JP6818674B2

JP6818674B2 - （４ｓ）−４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２，８−ジメチル−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミドを調製するための方法および医薬品有効成分としての使用のためのその精製

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Publication number: JP6818674B2
Application number: JP2017505480A
Authority: JP
Inventors: ヨハネス・プラツェク; グナー・ガルケ; アルフォンス・グリューネンベルク
Original assignee: バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト
Priority date: 2014-08-01
Filing date: 2015-07-29
Publication date: 2021-01-20
Anticipated expiration: 2035-07-29
Also published as: EP3174875B1; KR20250108757A; CA2956529A1; USRE49860E1; CN116655630B; CA3146285A1; RU2017106602A3; RU2729998C9; CN116655629A; KR20230066477A; US20190127369A1; BR112017001678A2; AU2015295376B2; ES2828704T3; SI3174875T1; KR102527893B1; JP2017522357A; MX2017001507A; UY36251A; CN106795155A

Description

本発明は、式（I）
の（4S）−4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2，8−ジメチル−1，4−ジヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボキサミドを調製するための新規かつ改善されたプロセスに関し、また、式（I）の（4S）−4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2，8−ジメチル−1，4−ジヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボキサミドの結晶多形Iの調製および使用にも関する。

式（I）の化合物は、ミネラルコルチコイド受容体の非ステロイド系（non−steriodal）のアンタゴニストとして作用し、例えば、心不全および糖尿病性腎症など、循環器障害および腎障害の予防法および／または治療のための薬剤として使用されることがある。

式（I）の化合物およびその調製プロセスは、国際公開第2008／104306号パンフレットおよびChemMedChem 2012，7，1385に記載されており、両方の刊行物に合成研究の詳細な議論が開示されている。そこに記載されている合成の不利な点は、多くのステップが非常に高い希釈度で、極めて過剰の試薬を用いて進められ、したがって全収率が比較的低くなるため、この合成が、さらに大規模なプロセスには不適当であるということである。さらに、多くの中間のクロマトグラフィー精製が必要であるが、これらは一般に、技術的に非常に手間がかかり、また、溶媒の多大な消費を伴い、これらは費用がかかるため可能であれば避けるべきである。一部の段階は、安全およびプロセス技術の困難さのため実現できない。

国際公開第2008／104306号パンフレット

ChemMedChem 2012，7，1385

したがって、臨床試験に有効成分を提供し、後の規制上の提出に利用できるようにするために、式（I）の化合物を、再現可能に、高い全収率、低い製造コストおよび高純度で与え、すべての規制要求事項を満たす、工業的に実行可能な合成が必要とされている。

本発明によって、前述の要求事項を満たす非常に効率的な合成が見出された。

刊行物ChemMedChem 2012，7，1385には、式（I）の化合物の研究規模の合成が開示されているが、この中で、式（I）の化合物は、バニリンから出発して10段階で調製されており、全収率は理論値の3．76％である。式（I）の化合物は、クロマトグラフィーによる分画を蒸発させることにより非晶質固体として得られた；多形の調整（polymorphic adjustment）のための最終段階の明確な結晶化プロセスについてはこれまで記述されていない。

以下のスキーム1は、式（I）の化合物を調製するための既知のプロセスを示す。

スキーム1：式（I）の化合物の研究規模の合成
3回のクロマトグラフィー精製が利用され、式（XIII）のラセミ混合物のエナンチオマーを分離するためのキラルクロマトグラフィーの段階も利用されている。一部の段階は、非常に高い希釈度で、非常に大量の試薬を用いて進められる。

例えば、ニトリル−アルデヒド中間体（VI）の調製の順序は特にこの合成において中心的役割を担うが、原子経済の点から容認できない。

さらに、このプロセスは、まず第一にトリフルオロメタンスルホン酸無水物［（III）＝＞（IV）］および過剰のtert−ブチルアクリレートなど、非常に高価な試薬が使用されているため、工業的規模に移すことができない。Heck反応（IV）＝＞（V）のスケールアップにおいて、プラスチックに似た残留物がタンク内で生成するが、これは過剰に使用されるtert−ブチルアクリレートの重合が原因である。これは工業的方法において容認できない。その理由は、攪拌機の破損の原因となる恐れがあり、攪拌機の機構内の残留物が硬くなりすぎて取り出せなくなる危険性があるためである。

その後の過ヨウ素酸ナトリウムおよび毒性が高い四酸化オスミウムを用いる二重結合の切断も避けるべきである。その理由は、記載されている実験条件下で反応の遅延が起こって強い発熱につながり、したがって暴走反応につながるためである。

スキーム2は、本発明による新規のプロセスを示し、このプロセスは、中間体のクロマトグラフィー精製なしで、式（I）の化合物を9段階、理論値の27．7％の全収率で与える。

スキーム2：式（I）の化合物を調製するための本発明によるプロセス。

メチルエステル（XV）およびアルデヒド（XVI）は単離されないが、溶液中でさらに直接反応し、その結果、単離されるのはわずか7段階になる。分取キラルHPLC法（例えば、SMB Technology、Varicol（登録商標））がエナンチオマー分離に利用される。

アルデヒド（VI）は文献（J．Med．Chem．2007，50，2468−2485）により既知であり、この合成の重要な中間体である。その一方で、市販の化合物を購入するという可能性もある。

4−シアノ−2−メトキシトルエン（VIa）から出発して、NBSを用いて二臭化物（VIb）が調製され、これがエタノール中、2．46当量の硝酸銀（水中）と反応して目標のアルデヒド（VI）になる。文献に記載のこの合成および研究規模の合成において記載されているプロセスは、数トン規模へのスケールアップには完全に不適当であり、したがって、より効率的で経済的により実行可能な新規の合成が大いに必要とされていた。

ハロ安息香酸（XIV）および（XIVa）
は比較的大量に市販されている。中間体（XV）および（XVI）
は単離されないが、さらに反応して溶液に溶解される、非常に効率的でより安価なプロセスが開発された。これは、各反応の収率および純度が非常に高い（理論値の＞95％）ときのみ可能である。メチルエーテルエステル（XV）は文献（Journal of Medicinal Chemistry，1992，vol．35，p．734−740）により既知であり、高揮発性で、健康に害があり、高価なヨウ化メチルを用いる反応により調製される。

本発明による新規のプロセスを用いて、不揮発性の安価な硫酸ジメチルを同様に使用できることを示すことができた。酸（XIV）から出発して、前記酸を、アセトン、2−ブタノン、THF、2−メチル−THF、DMF、DMAまたはNMPなどの溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸リチウム、N−メチルイミダゾール、トリエチルアミン、ピリジンまたは2，6−ルチジンなどの助剤の塩基を利用して、50〜100℃の温度で硫酸ジメチルと反応させ、メチルエーテルエステル（XV）を得る。当業者に既知の方法は、酸のエステル化およびフェノールのエーテル化である（Tetrahedron，2013，vol．69，p．2807−2815，Journal of the American Chemical Society，2013，vol．135，p．5656−5668）。アセトン中、還流下（56℃）で硫酸ジメチルおよび炭酸カリウムを用いる反応が特に好ましいことが明らかになっている。この場合、硫酸ジメチルは、沸騰している反応混合物に4時間にわたって加えられる。アセトンは蒸留除去され、トルエンで置換される（再蒸留）。ワークアップのために、水が加えられ（過剰の硫酸ジメチルを分解する。）、トルエン相が分離され、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗われ、続いてトルエン溶液は、一定の体積まで蒸留除去される（共沸乾燥、すなわち、その後の段階のために水を除去する役目を果たす）。溶液の内容物を測定すると、実質的に完全な変換（理論値の＞96％）を示す。臭素化合物の代わりに、臭素化合物と同一の変換が達成される塩素化合物を同様に用いてもよい。

アルデヒド（XVI）の調製は文献に記載されており、この例には以下が含まれる：Glaxo Group Limited米国特許出願公開第2008／312209（A1）号明細書（2008）、European Journal of Medicinal Chemistry，1986，vol．21，p．397−402、Journal of Medicinal Chemistry，1992，vol．35，p．734−740、Journal of Materials Chemistry，2011，vol．21，p．9523−9531。しかし、反応に用いられる出発材料は非常に高価であり、大量に得ることができないため、メチルエーテルエステル（XV）から出発する新規の方法が開発された。（XV）からアルデヒド（XVI）への変換は、トルエン中のREDAL（ナトリウムビス（2−メトキシエトキシ）アルミニウムジヒドリド）を用い、N−メチルピペラジンを加えることにより可能である。この方法は、文献（Synthesis 2003，No．6，823−828およびTetrahedron 57（2001）2701−2710）に記載されている。文献に記載の化学量論組成と同様に反応を行うと、アルデヒドに加えて別の化合物が混合物中に見られる。この化合物は、最大10％の過還元により生成される、対応するベンジルアルコールであることが明らかになった。REDALおよびN−メチルピペラジンの化学量論組成を1．21当量のREDAL＋1．28当量のN−メチルピペラジンに正確に調整して、その後の段階において結晶化を1％未満まで阻害するこの副生成物を減らすことができることが重要であることが明らかになった。この目的のために、0〜5℃のトルエン中の65％REDAL溶液が入れられ（好ましくは1．21当量）、1．28当量のN−メチルピペラジンが加えられる。こうして得られたN−メチルピペラジンを含むREDALの溶液は、トルエンに入れたブロモメチルエステル溶液（XIV）に約30分にわたって加えられ、続いて混合物は、0℃で1時間攪拌される。反応溶液は水／酸（好ましくは硫酸水溶液）中で反応が停止され、トルエン相が分離され、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗われる。トルエンは蒸留除去され、DMF（その後の段階の溶媒）中で再蒸留される。反応収率は概して理論値の＞94％である。塩素化合物を用いた対応する反応は同様に進み、収率は同等である。DMF溶液はその後の反応において直接用いられる。

別の合成過程では、当業者なら知っているそれ自体既知の方法でブロモアルデヒド（XVI）がニトリルに変換され（Synth．Commun．1994，887−890，Angew．Chemie 2003，1700−1703，Tetrahedron Lett．2007，2555−2557，Tetrahedron Lett．2004，1441−1444，JACS 2003，125，2890−2891，Journal of Organometallic Chemistry 689（2004），4576−4583）、ここでは、この場合、ニトリルアルデヒド（VI）が得られる。ブロモ化合物の場合、シアン化物源としてヘキサシアノ鉄酸カリウム＊3H₂Oを用いるパラジウム触媒反応を行うことが特に有利であることが判明している（Tetrahedron Lett．48（2007），1087−1090）。この目的のために、ブロモアルデヒド（XVI）がDMF（8〜10倍）に入れられ、0．22当量のヘキサシアノ鉄酸カリウム＊3H₂Oおよび1当量の炭酸ナトリウムが入れられ、次いで、0．005当量の酢酸パラジウムが加えられる。混合物は120℃まで3時間加熱される。溶液は20℃まで冷却され、次いで、水および酢酸エチルが加えられる。酢酸エチル相が分離され、水相が酢酸エチルで再び洗われ、次いで、合わせた酢酸エチル相がイソプロパノール中で再蒸留される。生成物は、沸騰温度での水沈殿により沈殿する。単離後、生成物は真空下で乾燥される。場合によっては、DMFに水を加えることにより生成物を直接沈殿させ、単離および乾燥後、その後の段階で直接用いた。反応収率は概して理論値の＞85％である。酢酸パラジウムは塩素化合物の変換に十分ではなく、Tetrahedron Lett．48（2007），1087−1090（文献において、収率はブロモ化合物使用ときよりも幾分低く、一般に理論値の80〜85％である。）に記載されているように、当業者なら知っているパラジウム触媒を用いることがこの場合有利であることが判明している。

ケイ皮酸エステル（VIIIa、b）は、式（VI）のアルデヒドから出発して、シアノエステル（VIII）：
とのクネーフェナーゲル反応により、E／Z混合物として得られる。

研究指示書（research directive）において、16．6倍のジクロロメタンおよび0．2当量のピペリジン／0．2当量の氷酢酸が水分離器を用いて20時間加熱された。水系ワークアップ後、溶媒を蒸発させた後に生成物をメタノールから結晶化させ、目標化合物は理論値の52％得られる。

反応は、好ましくは、水分離器を用い、沸騰しているジクロロメタン（10倍）中、5〜20mol％、好ましくは10mol％のピペリジン、および5〜20mol％、好ましくは5〜10mol％の氷酢酸を加えることにより進む。反応時間は4〜12時間であるが、好ましくは5〜6時間、特に好ましくは6時間である。1．0〜1．5当量、しかし好ましくは1．1〜1．35当量、または1．25当量〜1．35当量のシアノエステル（VII）が加えられる。特に好ましくは、1．1当量加えられる。シアノエステル（VII）の調製は、Pharmazie，2000，vol．55，p．747−750およびBioorg．Med．Chem．Lett．16，798−802（2006）に記載されている。完了後、反応物は20℃まで冷却され、有機相が水で2回洗われる。有機性の洗浄液が2−ブタノール中で再蒸留され、中間体を単離せずにE／Zケイ皮酸エステル混合物（VIIIa＋b）がその後の複素環（IX）との反応において直接用いられ、ジヒドロピリジン（X）：
を与える。

研究規模の合成における別の反応では、混合物が還流下、イソプロパノール中の複素環（IX）と共に40時間加熱された。

反応は、好ましくはイソプロパノール、イソブタノール、2−アミルアルコールまたはシクロヘキサノールなどの二級アルコール中、80〜160℃の温度、大気圧で行われてもよく、また、オートクレーブ（2〜10bar）中、反応時間8〜40時間、しかし好ましくは20〜25時間で、沸騰している2−ブタノール中、大気圧で、そうでなければ、イソプロパノール中、オートクレーブ（100℃、2〜10bar、好ましくは3〜5bar、8〜24時間）中で行われてもよいことが明らかになっている。ワークアップのために、混合物は0℃〜20℃まで冷却され、結晶が濾過により取り出されてイソプロパノールで洗われ、次いで乾燥される（真空中、60℃）。

環境上、経済的な理由でジクロロメタンの使用が省略されるべきである場合は、イソプロパノール中でケイ皮酸エステル（cinammic ester）（VIIIa、b）を調製することが有利であることが判明しており、この場合、アルデヒド（VI）がイソプロパノール（3〜9倍、好ましくは5〜7倍）に入れられ、5〜20mol％、好ましくは5〜10mol％、10mol％のピペリジン、および5〜20mol％、好ましくは5〜10mol％または10mol％の氷酢酸が加えられる。30℃で、1．0〜1．5当量、好ましくは1．1〜1．35当量、または1．35当量、特に好ましくは1．1当量のシアノエステル（VII）が3時間にわたって加えられ、任意選択で少量のイソプロパノールに溶解され、混合物が30℃で1時間攪拌される。ケイ皮酸エステル（cinammic ester）（VIIIa、b）は反応中に結晶化する。続いて生成物が濾過により取り出され、任意選択で冷却後、好ましくは0℃で、（0℃まで冷却された）少量のイソプロパノールで洗われ、上述のその後の反応において湿ったまま用いられる。収率は理論値の＞96％である。その後の反応は、好ましくは、（アルデヒド（VI）に対して）10〜15倍、好ましくは11〜12倍のイソプロパノール中、加圧下、100℃で20〜24時間実施される。反応の停止および冷却の後、濾過または遠心分離により生成物が単離される。続いて生成物は真空下、40〜90℃で乾燥される。ケイ皮酸エステル（cinammic ester）への変換は実質的に定量的に進むため、その後の段階のためのプロセスは、イソプロパノールで湿った生成物が使用できるので、それぞれの場合において複素環（heterocyle）（IX）の量を調整する必要もなく容易に標準化できる。収率は理論値の＞87％である。複素環（IX）は、例えば、Synthesis 1984，765−766に記載されているような既知の文献の方法により調製することができる。

ジヒドロピリジン（X）から出発して、酸触媒作用下、オルトエステル（式中、Rは−Hまたは−メチルである）：
との反応によりエチルエーテル（XI）が得られる。

研究規模の合成において、反応は、25倍のDMF中、20．2当量のオルトギ酸トリエチルおよび触媒量の濃硫酸を用いて135℃で行われた。混合物が濃縮乾固され、残留物がクロマトグラフィーにより精製され、収率は理論値の86％であった。この方法は、高い希釈度、および極めて大過剰に用いられる、低温で可燃性の高いオルトギ酸トリエチルの使用、およびその後のクロマトグラフィーのため、技術的方法として不適当である。

驚いたことに、反応は、ジメチルアセトアミド、NMP（1−メチル−2−ピロリドン）またはDMF（ジメチルホルムアミド）などの溶媒中、4〜10重量％、好ましくは6〜8重量％の濃硫酸を加えることにより、高濃度（反応物1gあたり最大1．5gの溶媒）で実施できることが明らかになった。驚いたことに、反応は、2．5〜5当量または5当量のオルトエステルでも進む。反応において対応するオルト酢酸トリエチルを使用することがはるかに好都合であることが明らかになっている。その理由は、はるかにきれいに反応する一方で、可燃性がはるかに低く、技術的方法に特に適切になるからである。反応は、好ましくは、DMA（ジメチルアセトアミド）および／またはNMP（1−メチル−2−ピロリドン）中、100〜120℃、好ましくは115℃の温度で行われる。実際の反応を開始する前に、前駆体からの存在するすべてのイソプロパノールの残留物を除去しなければ望ましくない副生成物が生じるため、残留物を除去するために、溶媒（DMAおよび／またはNMP）の一部を高温（真空下で100〜120℃）で蒸留除去することが有利であることが判明している。反応：1．5〜3時間、好ましくは2時間攪拌。ワークアップのために、水が混合物に直接加えられ、そこで生成物が結晶化する。特に安定した再現可能なプロセスにするために、水の一部（例えば、1／3）がまず加えられ、次いで、結晶種が入れられ、残量の水が加えられる。この手順は、最適な単離特性を示す同じ結晶多形が常に得られることを保証する。生成物は水で洗って乾燥される。収率は理論値の＞92％である。

エチルエーテル（XI）から出発して、アルカリけん化とその後の酸性のワークアップにより酸（XII）が得られる。

研究規模の合成において、けん化は、DME／水3：1の混合物中、高い希釈度（33．9倍）で行われた。この場合、処理量を増やして、引火点が非常に低く、したがって大規模な使用には特に重大であると見なされる用いたDME（ジメトキシエタン）を置換することが第一に不可欠であった。驚いたことに、THF／水の混合物中、非常に容易に高濃度で反応を実施できることも明らかになった。この目的のために、反応は、好ましくは、THF／水2：1の混合物（9倍）中で実施され、水酸化ナトリウム水溶液が0〜5℃で加えられ、次いで、混合物が0〜5℃で1〜2時間攪拌される。水酸化カリウム水溶液を用いることもできるが、好ましくはNaOHが用いられる。ワークアップのために、混合物はMTBE（メチルtert−ブチルエーテル）および酢酸エチルで抽出され、単離のためにpHが塩酸、硫酸またはリン酸などの鉱酸で、しかし好ましくは塩酸でpH6．5〜7．0またはpH7に調整される。次いで、混合物は、対応する酸の飽和アンモニウム塩溶液と、しかし好ましくは塩化アンモニウム溶液と混合され、そこで生成物が定量的に結晶化する。単離後、生成物は、水、および酢酸エチルまたはアセトニトリルまたはアセトンで、しかし好ましくはアセトニトリルで洗われ、真空下、40〜50℃で乾燥される。収率は実質的に定量的である（99％）。代替の好ましいワークアップ：代替のワークアップとして、トルエンが混合物に加えられ、酢酸ナトリウムが加えられ、混合物が20℃で攪拌され、次いで、相が分離され、水性相が10％塩酸水溶液を用いて0℃でpH6．5〜7．0に調整される（任意選択で、pH9．5〜10で結晶種が入れられてもよい）。混合物は短時間攪拌され、生成物が濾過により取り出されて少量の水およびトルエンで洗われ、真空下、40〜50℃で乾燥される。得られる収率はこの場合も定量的である。

酸からアミド（XIII）へのその後の変換が以下の研究段階において行われた：酸（XII）が約10倍のDMFに溶解され、1．25当量の1，1’−カルボジイミダゾールおよび0．1当量のDMAP（4−（ジメチルアミノ）ピリジン）が加えられ、混合物が室温で4時間攪拌された。続いて、25％溶液水溶液の形態の20当量のアンモニアが加えられ、この混合物は110℃まで予熱された油浴に移された。この手順において、比較的大量のアンモニアガスが瞬時に発生し、系から出る。加えて確実に圧力を急上昇させる。この混合物は約90倍の水に加えられ、酢酸ナトリウムを加えることによりpH7に調整された。沈殿生成物が濾過により取り出され、乾燥された（収率：理論値の59％）。徹底的な抽出（約100倍の酢酸エチル）により、母液から別の部分が単離された。この部分は、可燃性の高いジエチルエーテルと共に攪拌され、約14％のDMFを含んでいた。このような方法は、そのような方法で操業体制において実現できないことは明らかであり、したがって代替の手順が強く求められている。この部分の単離に要する努力は、この場合に単離される量に釣り合わない。

驚いたことに、THF中の酸（XII）の反応において、アミド（XIII）が溶液から直接結晶化し、高収率かつ高純度で得られることが明らかになった。この目的のために、THF中のカルボン酸（XII）が、DMAP触媒作用下（5〜15mol％、好ましくは10mol％）、1．1〜1．6当量、好ましくは1．3〜1．4当量の1，1’−カルボジイミダゾールと反応してイミダゾリドを与え、この反応は20〜50℃の間の温度で起こる。初めに20℃で開始し、次いで、この温度で1〜2時間攪拌し、次いで、50℃で2〜3時間さらに攪拌するのが好ましい方法であることが判明している。活性化完了後、3〜8当量、好ましくは4．5当量のヘキサメチルジシラザンが加えられ、混合物を還流下で16〜24時間、しかし好ましくは16時間沸騰させる。生じるジシリルアミド化合物はここで任意選択で単離することができるが、ワンポット反応で続けることが有利であることが判明している。したがって、反応が完了したら、混合物は0〜3℃まで冷却され、水の混合物が加えられ／またはTHFとの混合物中に加えられるが、（反応物に対して）0．5〜0．7倍の量の水の使用が有利であり、0．52倍の量の水が特に有利であることが判明している。水は直接加えたり、または体積でほぼ等量から2倍までの量のTHFとの混合物として加えたりすることができる。反応停止が完了後、混合物は還流下、合計で1〜3時間、好ましくは1時間加熱される。混合物は0℃まで冷却され、この温度で1〜5時間、好ましくは3時間攪拌され、次いで、濾過または遠心分離により生成物が単離される。生成物はTHFおよび水で洗われ、真空下、高温（30〜100℃、好ましくは60℃〜90℃、または40℃〜70℃）で乾燥される。収率は非常に高く、概して理論値の＞93％である。純度は概して＞99％である（HPLC、100％法）。化合物（XIII）は、オートクレーブ（約25〜30bar）内でアンモニアガスと反応させることにより直接得られてもよい。この目的のために、上述の予備活性化が行われ、反応混合物は、気体アンモニア下、加圧下で加熱される。反応が完了したら、混合物は冷却され、生成物が濾過により取り出される。こうして得られる収率および純度は同等である。

式（I）の化合物を得るために、アミド（XIII）のラセミ混合物は対掌体に分離されなければならない。発表されている研究規模の合成において、特異的に合成されたキラル相がこの目的のために用いられ（自社で調製）、これはキラルセレクターとしてN−（ジシクロプロピルメチル）−N²−メタクリロイル−D−ロイシンアミド（leucinamide）を含んでいた。このセレクターは多段階プロセスにおいて調製され、次いで、特殊なシリカゲル上で重合された。メタノール／酢酸エチルが溶離液として役目を果たした。この方法の主要な不利な点は、500＊63mmのクロマトグラフィーカラムにおける分離1回あたり30mgの非常に低い負荷量であり、したがって、数トンの範囲で対掌体の分離が実施できる、できるだけ効果的な分離方法を見出すことが必要とされていた。驚いたことに、市販の相で容易に分離を実施できることが明らかになった。これは、相Chiralpak（登録商標）AS−V、20μmの形態を取る。用いられた溶離液はメタノール／アセトニトリル60：40の混合物であった。この混合物は、蒸留によるワークアップ後に、同一組成（60：40は共沸混合物に対応する。）を有する溶離液として回収できるという主要な利点を有する。このようにして、分離の収率が理論値の＞47％（理論的には50％が可能。）である非常に効率的なプロセスが実現される。この場合、光学純度は＞93％ e．e．であるが、好ましくは＞98．5％ e．e．である。この場合、クロマトグラフィーは、従来のクロマトグラフィーカラムで行われてもよいが、好ましくはSMBまたはVaricol（登録商標）（Computers and Chemical Engineering 27（2003）1883−1901）などの当業者に既知の技術が用いられる。例えば、約500kgのラセミのアミド（XIII）がSMBシステムを用いて分離され、48％の収率が達成された。生成物は、メタノール／アセトニトリル60：40の混合物中の3〜8％、好ましくは5〜7％溶液として得られ、「最終処理」において直接用いることができる。他のアセトニトリルとメタノールの溶媒混合物比も考えられる（90：10〜10：90）。あるいは、しかし、SMB分離には10：90〜90：10の混合物比のアセトニトリル／エタノールなど、他の溶媒混合物を用いることもできる。特定の溶媒比は、部分的にSMBシステムの技術的特性に左右され、適切な場合は調整されなければならない（例えば、変動する流量、薄膜蒸発器による溶媒のリサイクル）。

式（I）の化合物は錠剤の形態で開発されたため、再現可能なバイオアベイラビリティが確保されるように、単離された式（I）の化合物が明確な結晶形で再現可能に単離されることが強く求められている。驚いたことに、メタノール、エタノール、THF、アセトニトリルおよびこれらの水との混合物から式（I）の化合物が結晶化されることが明らかになったが、この結晶化では、明確な252℃の融点を有するただ1つの多形Iが再現性よく生成される。利点として、エタノールまたは変性エタノールが用いられる。

最終的な結晶化プロセス：この目的のために、クロマトグラフィーからのメタノール／アセトニトリル60：40中の約5〜7％の生成物溶液（または、エタノール／アセトニトリルが用いられた場合、エタノール／アセトニトリル50：50の約3〜4％溶液）は、GMP技術的な理由から、まず粒子濾過され、続いてエタノールによる溶媒交換が実施され、好ましくはトルエンで変性させたエタノールが用いられる。この目的のために、溶液が繰り返し再蒸留、濃縮され、毎回新鮮なエタノールが加えられる。溶媒交換後、溶液相が沸点を通過するまで等量のエタノールが加えられ、次いで大気圧下で、またはわずかに減圧して体積で約3〜4倍に濃縮され、すると生成物が結晶化する。この生成物は0℃まで冷却され、次いで、結晶が単離され、真空下、40〜50℃で乾燥される。収率は概して理論値の＞90％である。達成される化学的純度は＞99．8％であり、内容物の約100％がICHガイドラインによる商品の基準に対応する。残留溶媒は、エタノールの場合、0．02％未満である。光学純度は＞＞99％ e．e．である。

本発明は、化合物のx線ディフラクトグラムが、8．5、14．1、17．2、19．0、20．5、25．6、26．5に2θ角のピークの最大を示すことを特徴とする多形Iの結晶形の式（I）
の化合物を提供する。

さらに本発明は、化合物のIRスペクトル（IR−ATR）が、3475、2230、1681、1658、1606、1572、1485、1255、1136および1031cm⁻¹にバンドの最大を示すことを特徴とする多形Iの結晶形の式（I）
の化合物を提供する。

さらに本発明は、化合物のラマンスペクトルが、3074、2920、2231、1601、1577、1443、1327、1267、827および155cm⁻¹にバンドの最大を示すことを特徴とする多形Iの結晶形の式（I）
の化合物を提供する。

さらに本発明は、1つまたは複数の多形中に、または溶媒和物として不活性溶媒中に存在する式（I）の化合物が、20℃〜120℃の温度で攪拌され、式（I）の化合物が、結晶多形Iで単離されることを特徴とする、多形Iの結晶形の式（I）の化合物を調製するためのプロセスを提供する。

多形Iの結晶形の式（I）の化合物を調製するためのプロセスに好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、THF、アセトニトリルおよびこれらの混合物である。エタノールまたは変性エタノールが特に好ましい。

多形Iの結晶形の式（I）の化合物を調製するためのプロセスに好ましい温度範囲は20℃〜90℃である。

さらに本発明は、障害の治療のための上述の多形（I）の結晶形の式（I）の化合物を提供する。

さらに本発明は、上述の多形（I）の結晶形の式（I）の化合物を含み、さらに大きな比率の他の任意の形態の上述の多形（I）の結晶形の式（I）の化合物を含まない医薬品を提供する。さらに本発明は、上述の多形（I）の結晶形中に存在する式（I）の化合物の総量に基づいて、90重量パーセントを超える上述の多形（I）の結晶形の式（I）の化合物を含む医薬品を提供する。

さらに本発明は、上述の多形Iの結晶形の式（I）の化合物の使用を提供する。循環器障害の治療のための医薬品を調製するために。

さらに本発明は、有効量の上述の多形（I）の結晶形の式（I）の化合物を投与することによる循環器障害の治療のための方法を提供する。

さらに本発明は、式（XIV）または式（XIVa）
の化合物が、硫酸ジメチルの添加により反応して、式（XV）または（XVa）
の化合物を与え、および、式（XV）または（XVa）の非単離メチルエステルが、1．21当量のREDAL（ナトリウムビス（2−メトキシエトキシ）アルミニウムジヒドリドおよび1．28当量のN−メチルピペラジンで還元されて、式（XVI）または（XVIa）
のアルデヒドを与え、および、アルデヒド（XVI）または（XVIa）が単離されずにさらに反応して、式（VI）
のニトリルを与えることを特徴とする、化合物（I）を調製するためのプロセスを提供する。

さらに本発明は、30℃のイソプロパノール（3〜7倍）、5〜10mol％のピペリジンおよび5〜10mol％の氷酢酸に溶解した式（VI）
の化合物が、式（VII）
の化合物と反応して、化合物（VIIIa＋b）を与えることを特徴とする、式（I）の化合物を調製するためのプロセスを提供する。

さらに本発明は、式（X）
の化合物が、攪拌中にジメチルアセトアミド中の2．5〜5当量のオルト酢酸トリエチルと100〜120℃で1．5〜3時間反応して、式（XI）
の化合物を与えることを特徴とする、式（I）の化合物を調製するためのプロセスを提供する。

さらに本発明は、式（XI）
の化合物が、THF／水混合物（2：1、9倍）中で水酸化ナトリウム水溶液によりけん化されて、式（XII）
の化合物を与えることを特徴とする、式（I）の化合物を調製するためのプロセスを提供する。

さらに本発明は、式（XII）
の化合物が、THF中のワンポット反応で第1にカルボジイミダゾールおよび触媒量の4−（ジメチルアミノ）ピリジンと反応し、第2のステップで還流下、ヘキサメチルジシラザンと共に16〜24時間加熱され、および第3のステップでTHFを含む水中または水中で加水分解されて、式（XIII）
の化合物を与えることを特徴とする、式（I）の化合物を調製するためのプロセスを提供する。

さらに本発明は、式（XIV）または式（XIVa）
の化合物が、硫酸ジメチルの添加により反応して、式（XV）または（XVa）
の化合物を与え、および、式（XV）または（XVa）の非単離メチルエステルが、1．21当量のREDAL（ナトリウムビス（2−メトキシエトキシ）アルミニウムジヒドリドおよび1．28当量のN−メチルピペラジンで還元されて、式（XVI）または（XVIa）
のアルデヒドを与え、および、アルデヒド（XVI）または（XVIa）が単離されずにさらに反応して、式（VI）
のニトリルを与え、および、30℃のイソプロパノール（3〜7倍）、5〜10mol％のピペリジンおよび5〜10mol％の氷酢酸に溶解した式（VI）
の化合物が、式（VII）
の化合物と反応して、化合物（VIIIa＋b）を与えることを特徴とする、式（I）の化合物を調製するためのプロセスを提供する。

さらに本発明は、30℃のイソプロパノール（3〜7倍）、5〜10mol％のピペリジンおよび5〜10mol％の氷酢酸に溶解した式（VI）
の化合物が、式（VII）
の化合物と反応して、化合物（VIIIa＋b）
を与えること、および、式（X）
の化合物が、攪拌中にジメチルアセトアミド中の2．5〜5当量のオルト酢酸トリエチルと100〜120℃で1．5〜3時間反応して、式（XI）
の化合物を与えることを特徴とする、式（I）の化合物を調製するためのプロセスを提供する。

さらに本発明は、式（X）
の化合物が、攪拌中にジメチルアセトアミド中の2．5〜5当量のオルト酢酸トリエチルと100〜120℃で1．5〜3時間反応して、式（XI）
の化合物を与えること、
および、式（XI）
の化合物が、THF／水混合物（2：1、9倍）中で水酸化ナトリウム水溶液によりけん化されて、式（XII）
の化合物を与えることを特徴とする、式（I）の化合物を調製するためのプロセスを提供する。

さらに本発明は、式（XI）
の化合物が、THF／水混合物（2：1、9倍）中で水酸化ナトリウム水溶液によりけん化されて、式（XII）
の化合物を与えること、
および、式（XII）
の化合物が、THF中のワンポット反応で第1にカルボジイミダゾールおよび触媒量の4−（ジメチルアミノ）ピリジンと反応し、第2のステップで還流下、ヘキサメチルジシラザンと共に16〜24時間加熱され、および第3のステップでTHFを含む水中または水中で加水分解されて、式（XIII）
の化合物を与えることを特徴とする、式（I）の化合物を調製するためのプロセスを提供する。

さらに本発明は、式（XIV）または式（XIVa）
の化合物が、硫酸ジメチルの添加により反応して、式（XV）または（XVa）
の化合物を与え、および、式（XV）または（XVa）の非単離メチルエステルが、1．21当量のREDAL（ナトリウムビス（2−メトキシエトキシ）アルミニウムジヒドリドおよび1．28当量のN−メチルピペラジンで還元されて、式（XVI）または（XVIa）
のアルデヒドを与え、および、アルデヒド（XVI）または（XVIa）が単離されずにさらに反応して、式（VI）
のニトリルを与え、および、30℃のイソプロパノール（3〜7倍）、5〜10mol％のピペリジンおよび5〜10mol％の氷酢酸に溶解した式（VI）
の化合物が、式（VII）
の化合物と反応して、化合物（VIIIa＋b）
を与えること、および、式（X）
の化合物が、攪拌中にジメチルアセトアミド中の2．5〜5当量のオルト酢酸トリエチルと100〜120℃で1．5〜3時間反応して、式（XI）
の化合物を与えることを特徴とする、式（I）の化合物を調製するためのプロセスを提供する。

さらに本発明は、30℃のイソプロパノール（3〜7倍）、5〜10mol％のピペリジンおよび5〜10mol％の氷酢酸に溶解した式（VI）
の化合物が、式（VII）
の化合物と反応して、化合物（VIIIa＋b）
を与えること、および、式（X）
の化合物が、攪拌中にジメチルアセトアミド中の2．5〜5当量のオルト酢酸トリエチルと100〜120℃で1．5〜3時間反応して、式（XI）
の化合物を与えること、
および、式（XI）
の化合物が、THF／水混合物（2：1、9倍）中で水酸化ナトリウム水溶液によりけん化されて、式（XII）
の化合物を与えることを特徴とする、式（I）の化合物を調製するためのプロセスを提供する。

さらに本発明は、式（X）
の化合物が、攪拌中にジメチルアセトアミド中の2．5〜5当量のオルト酢酸トリエチルと100〜120℃で1．5〜3時間反応して、式（XI）
の化合物を与えること、
および、式（XI）
の化合物が、THF／水混合物（2：1、9倍）中で水酸化ナトリウム水溶液によりけん化されて、式（XII）
の化合物を与えること、
および、式（XII）
の化合物が、THF中のワンポット反応で第1にカルボジイミダゾールおよび触媒量の4−（ジメチルアミノ）ピリジンと反応し、第2のステップで還流下、ヘキサメチルジシラザンと共に16〜24時間加熱され、および第3のステップでTHFを含む水中または水中で加水分解されて、式（XIII）
の化合物を与えることを特徴とする、式（I）の化合物を調製するためのプロセスを提供する。

さらに本発明は、式（XIV）または式（XIVa）
の化合物が、硫酸ジメチルの添加により反応して、式（XV）または（XVa）
の化合物を与え、および、式（XV）または（XVa）の非単離メチルエステルが、1．21当量のREDAL（ナトリウムビス（2−メトキシエトキシ）アルミニウムジヒドリドおよび1．28当量のN−メチルピペラジンで還元されて、式（XVI）または（XVIa）
のアルデヒドを与え、および、アルデヒド（XVI）または（XVIa）が単離されずにさらに反応して、式（VI）
のニトリルを与え、および、30℃のイソプロパノール（3〜7倍）、5〜10mol％のピペリジンおよび5〜10mol％の氷酢酸に溶解した式（VI）
の化合物が、式（VII）
の化合物と反応して、化合物（VIIIa＋b）
を与えること、および、式（X）
の化合物が、攪拌中にジメチルアセトアミド中の2．5〜5当量のオルト酢酸トリエチルと100〜120℃で1．5〜3時間反応して、式（XI）
の化合物を与えること、
および、式（XI）
の化合物が、THF／水混合物（2：1、9倍）中で水酸化ナトリウム水溶液によりけん化されて、式（XII）
の化合物を与えることを特徴とする、式（I）の化合物を調製するためのプロセスを提供する。

さらに本発明は、30℃のイソプロパノール（3〜7倍）、5〜10mol％のピペリジンおよび5〜10mol％の氷酢酸に溶解した式（VI）
の化合物が、式（VII）
の化合物と反応して、化合物（VIIIa＋b）
を与えること、および、式（X）
の化合物が、攪拌中にジメチルアセトアミド中の2．5〜5当量のオルト酢酸トリエチルと100〜120℃で1．5〜3時間反応して、式（XI）
の化合物を与えること、
および、式（XI）
の化合物が、THF／水混合物（2：1、9倍）中で水酸化ナトリウム水溶液によりけん化されて、式（XII）
の化合物を与えること、
および、式（XII）
の化合物が、THF中のワンポット反応で第1にカルボジイミダゾールおよび触媒量の4−（ジメチルアミノ）ピリジンと反応し、第2のステップで還流下、ヘキサメチルジシラザンと共に16〜24時間加熱され、および第3のステップでTHFを含む水中または水中で加水分解されて、式（XIII）
の化合物を与えることを特徴とする、式（I）の化合物を調製するためのプロセスを提供する。

さらに本発明は、式（XIV）または式（XIVa）
の化合物が、硫酸ジメチルの添加により反応して、式（XV）または（XVa）
の化合物を与え、および、式（XV）または（XVa）の非単離メチルエステルが、1．21当量のREDAL（ナトリウムビス（2−メトキシエトキシ）アルミニウムジヒドリドおよび1．28当量のN−メチルピペラジンで還元されて、式（XVI）または（XVIa）
のアルデヒドを与え、および、アルデヒド（XVI）または（XVIa）が単離されずにさらに反応して、式（VI）
のニトリルを与え、および、30℃のイソプロパノール（3〜7倍）、5〜10mol％のピペリジンおよび5〜10mol％の氷酢酸に溶解した式（VI）
の化合物が、式（VII）
の化合物と反応して、化合物（VIIIa＋b）
を与えること、および、式（X）
の化合物が、攪拌中にジメチルアセトアミド中の2．5〜5当量のオルト酢酸トリエチルと100〜120℃で1．5〜3時間反応して、式（XI）
の化合物を与えること、
および、式（XI）
の化合物が、THF／水混合物（2：1、9倍）中で水酸化ナトリウム水溶液によりけん化されて、式（XII）
の化合物を与えること、
および、式（XII）
の化合物が、THF中のワンポット反応で第1にカルボジイミダゾールおよび触媒量の4−（ジメチルアミノ）ピリジンと反応し、第2のステップで還流下、ヘキサメチルジシラザンと共に16〜24時間加熱され、および第3のステップでTHFを含む水中または水中で加水分解されて、式（XIII）
の化合物を与えることを特徴とする、式（I）の化合物を調製するためのプロセスを提供する。

結晶化プロセスは非常に堅牢であり、再現可能に多形Iの結晶形の式Iの化合物を与える（m．p．252℃）。驚いたことに、結晶化プロセスにおいて光学純度の低い材料を使用することもできて、93％ e．e．の材料でさえも結晶化後に＞99％ e．e．になることが明らかになった。

式（I）の化合物は一般に微粒子化され、医薬品中に配合される。多形Iの結晶形の式（I）の化合物は、（大気湿度が高くても）非常に良好な安定性を有し、何の問題もなく2年間を超えて保管できることが明らかになっている。

本発明による新規合成を用いると、非常に効率的に式（I）の化合物を調製することが可能である。先行技術と比べて本プロセスには、拡張性および技術的性能に関して大きな利点がある。全収率は発表データと比べて大幅に高く、有効成分の優れた純度も達成される。新規のプロセスは、多形Iの結晶形の式（I）の定義された化合物の再現可能で経済的な調製を可能にし、先行技術においてこのプロセスの存在はどこにも記述されていない。

本明細書に提示されている本発明によるプロセスを用いて、既に臨床試験用に200kgの材料の調製に成功している。

本発明による化合物、式（I）の化合物および多形Iの結晶形の式（I）の化合物は、ミネラルコルチコイド受容体のアンタゴニストとして作用し、予測できない有用で広範な薬理活性を示す。したがって、これらの化合物は、ヒトおよび動物における障害の治療および／または予防法のための医薬品としての使用に適している。

本発明の化合物は、様々な障害および疾患に関連する状態、特に、血漿中のアルドステロン濃度の上昇、またはレニン血漿濃度に対するアルドステロン血漿濃度の変化のいずれかにより特徴付けられる障害、またはこれらの変化に関連する障害の予防法および／または治療に適している。例には、以下が含まれる：特発性原発性アルドステロン症、副腎皮質過形成に関連する高アルドステロン症、副腎腺腫および／または副腎癌、肝硬変に関連する高アルドステロン症、心不全に関連する高アルドステロン症および本態性高血圧に関連する（相対的）高アルドステロン症。

本発明の化合物は、その作用機序から、突然心臓死で死亡するリスクが高い患者の突然心臓死の予防法にも適している。特にこれらは、例えば、以下の障害のいずれかに罹患した患者である：原発性および二次性高血圧症、鬱血性心不全あり、またはなしの高血圧性心疾患、治療抵抗性高血圧症、急性および慢性心不全、冠動脈性心疾患、安定および不安定狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、拡張型心筋症、遺伝性原発性心筋症、例えばブルガダ症候群、シャーガス病によって引き起こされる心筋症、ショック、動脈硬化症、心房性および心室性不整脈、一過性および虚血性発作、脳卒中、炎症性心血管障害、末梢および心臓血管障害、末梢血流障害、間欠性跛行などの動脈閉塞性障害、無症候性左室機能不全、心筋炎、心臓の肥大性変化、肺高血圧症、冠状動脈および末梢血管の攣縮、血栓症、血栓塞栓性障害ならびに血管炎。

本発明の化合物は、浮腫形成、例えば肺水腫、腎性浮腫または心不全に関連する浮腫、ならびに血栓溶解療法、経皮的血管形成術（PTA）および経皮的冠動脈形成術（PTCA）、心臓移植およびパイパス手術後などの再狭窄の予防法および／または治療のためにも使用することができる。

さらに本発明の化合物は、カリウム保持利尿薬としての使用、および電解質異常、例えば高カルシウム血症、高ナトリウム血症または低カリウム血症に適している。

本発明の化合物は、急性および慢性腎不全、高血圧性腎疾患、動脈硬化性腎炎（慢性および間質性）、腎硬化症、慢性腎機能不全および嚢胞性腎障害などの腎障害の治療、臓器移植の場合、例えば、シクロスポリンAなどの免疫抑制剤によって引き起こされ得る腎損傷の予防、ならびに腎癌に等しく適する。

さらに本発明の化合物は、真性糖尿病および糖尿病の後遺症、例えば神経障害および腎症の予防法および／または治療のために使用することができる。

本発明の化合物は、例えば真性糖尿病または高血圧によって引き起こされるミクロアルブミン尿、および蛋白尿の予防法および／または治療のためにも使用することができる。

本発明の化合物は、血漿グルココルチコイド濃度の上昇、または（例えば、心臓の）組織内のグルココルチコイド濃度の局所的上昇のいずれかに関連する障害の予防法および／または治療にも適している。例には、以下が含まれる：グルココルチコイドの過剰産生につながる副腎機能不全（クッシング症候群）、グルココルチコイドの過剰産生につながる副腎皮質腫瘍、およびACTH（副腎皮質刺激ホルモン）を自律的に産生し、したがって副腎皮質過形成につながり、クッシング病が起こる下垂体腫瘍。

さらに本発明の化合物は、肥満症、メタボリックシンドロームおよび閉塞性睡眠時無呼吸の予防法および／または治療のために使用することができる。

本発明の化合物は、例えば、ウイルス、スピロヘータ、菌類、バクテリアまたはマイコバクテリアによって引き起こされる炎症性障害、ならびに多発性関節炎、紅斑性狼瘡、動脈周囲炎または多発性動脈炎、皮膚筋炎、強皮症およびサルコイドーシスなど、原因不明の炎症性障害の予防法および／または治療のためにも使用することができる。

さらに本発明の化合物は、うつなどの中枢神経障害、不安および慢性痛、特に片頭痛の治療のため、ならびにアルツハイマー病およびパーキンソン症候群などの神経変性障害のために使用することができる。

本発明の化合物は、例えば、経皮的冠動脈形成術（PTCA）、ステントの植込、冠動脈内視鏡などの手順の後の血管損傷、パイパス手術後の再閉塞または再狭窄の予防法および／または治療、ならびに内皮機能不全、レイノー病、閉塞性血栓血管炎（バージャー症候群）および耳鳴症候群にも適している。

さらに本発明は、障害、特に上述の障害の治療および／または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。

さらに本発明は、障害、特に前述の障害の治療および／または予防のための医薬品を製造するための本発明による化合物の使用を提供する。

さらに本発明は、有効量の本発明による化合物のうちの少なくとも1つを使用して、障害、特に前述の障害の治療および／または予防のためのプロセスを提供する。

本発明による化合物は、単独で、または必要ならば他の活性化合物と組み合わせて使用することができる。さらに本発明は、特に前述の障害の治療および／または予防のための、本発明による化合物のうちの少なくとも1つと、1つまたは複数の別の活性化合物とを含む医薬品を提供する。組み合わせに適した活性化合物の好ましい例には以下が含まれる：
・血圧を低下させる活性化合物、例として、かつ好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンAII拮抗薬、ACE阻害薬、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害薬、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬およびRhoキナーゼ阻害薬の群からのもの；
・利尿薬、特にループ利尿薬、ならびにチアジドおよびチアジド様利尿薬；
・抗血栓薬、例として、かつ好ましくは、血小板凝集阻害薬、抗凝固薬または線維素溶解促進性物質の群からのもの；
・脂質代謝を変える活性物質、例として、かつ好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、例として、かつ好ましくは、HMG−CoA還元酵素阻害薬またはスクアレン合成阻害薬などのコレステロール合成阻害薬、ACAT阻害薬、CETP阻害薬、MTP阻害薬、PPAR−α、PPAR−γおよび／またはPPAR−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、高分子胆汁酸吸着薬、胆汁酸再吸収阻害薬およびリポタンパク質（a）アンタゴニストの群からのもの；
・有機硝酸塩およびNOドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1および吸入NO；
・陽性変力作用を有する化合物、例えば、強心配糖体（ジゴキシン）、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミンなどのβアドレナリンおよびドパミンアゴニスト；
・環状グアノシン一リン酸（cGMP）および／または環状アデノシン一リン酸（cAMP）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（PDE）1、2、3、4および／または5の阻害薬、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのPDE−5阻害薬、ならびにアムリノンおよびミルリノンなどのPDE3阻害薬；
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば「心房性ナトリウム利尿ペプチド」（ANP、アナリチド）、「B型ナトリウム利尿ペプチド」または「脳ナトリウム利尿ペプチド」（BNP、ネシリチド）、「C型ナトリウム利尿ペプチド」（CNP）およびウロジラチン；
・カルシウムセンシタイザー（好ましい例はレボシメンダンである。）；
・グアニル酸シクラーゼのNO非依存的だがヘム依存的な刺激物、特に国際公開第00／06568号パンフレット、国際公開第00／06569号パンフレット、国際公開第02／42301号パンフレットおよび国際公開第03／095451号パンフレットに記載の化合物など；
・グアニル酸シクラーゼのNO非依存的およびヘム非依存的な活性化剤、特に国際公開第01／19355号パンフレット、国際公開第01／19776号パンフレット、国際公開第01／19778号パンフレット、国際公開第01／19780号パンフレット、国際公開第02／070462号パンフレットおよび国際公開第02／070510号パンフレットに記載の化合物など；
・ヒト好中球エラスターゼ（HNE）の阻害薬、例えば、シベレスタットまたはDX−890（レルトラン（Reltran））；
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えばチロシンキナーゼ阻害薬、特に、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ；および／または
・心臓のエネルギー代謝に影響する化合物（好ましい例は、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジンである）。

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、利尿薬、例として、かつ好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド（chlorthiazide）、ヒドロクロロチアジド（hydrochlorthiazide）、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロリドまたはトリアムテレンと組み合わせて投与される。

血圧を低下させる薬剤は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンAII拮抗薬、ACE阻害薬、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害薬、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、Rhoキナーゼ阻害薬および利尿薬の群からの化合物を意味すると理解される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、カルシウム拮抗薬、例として、かつ好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物はアンジオテンシンAII拮抗薬（好ましい例は、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタンである。）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物はACE阻害薬、例として、かつ好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、エンドセリン拮抗薬、例として、かつ好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、レニン阻害薬（好ましい例は、アリスキレン、SPP−600、SPP−635、SPP−676、SPP−800またはSPP−1148である。）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、α1受容体遮断薬、例として、かつ好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、β受容体遮断薬、例として、かつ好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、rhoキナーゼ阻害薬、例として、かつ好ましくは、ファスジル、Y−27632、SLx−2119、BF−66851、BF−66852、BF−66853、KI−23095またはBA−1049と組み合わせて投与される。

抗血栓薬（antithrombotics）は、好ましくは、血小板凝集阻害薬、抗凝固薬または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味すると理解される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、血小板凝集阻害薬、例として、かつ好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、トロンビン阻害薬、例として、かつ好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、GPIIb／IIIaアンタゴニスト、例として、かつ好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、第Xa因子阻害薬、例として、かつ好ましくは、リバーロキサバン（BAY 59−7939）、DU−176b、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、PMD−3112、YM−150、KFA−1982、EMD−503982、MCM−17、MLN−1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR−126512またはSSR−128428と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ヘパリンまたは低分子量（LMW）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ビタミンK拮抗薬、例として、かつ好ましくは、クマリンと組み合わせて投与される。

脂質代謝調節薬（lipid metabolism modifier）は、好ましくは、CETP阻害薬、甲状腺受容体アゴニスト、HMG−CoA還元酵素阻害薬またはスクアレン合成阻害薬などのコレステロール合成阻害薬、ACAT阻害薬、MTP阻害薬、PPAR−α、PPAR−γおよび／またはPPAR−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、高分子胆汁酸吸着薬、胆汁酸再吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬およびリポタンパク質（a）アンタゴニストの群からの化合物を意味すると理解される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、CETP阻害薬、例として、かつ好ましくは、トルセトラピブ（CP−529 414）、JJT−705、BAY 60−5521、BAY 78−7499またはCETPワクチン（Avant）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、甲状腺受容体アゴニスト、例として、かつ好ましくは、D−チロキシン、3，5，3’−トリヨードチロニン（T3）、CGS 23425またはアキシチロム（axitirome）（CGS 26214）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、スタチンのクラスからのHMG−CoA還元酵素阻害薬、例として、かつ好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、スクアレン合成阻害薬、例として、かつ好ましくは、BMS−188494またはTAK−475と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ACAT阻害薬、例として、かつ好ましくは、アバシミベ、メリナミド、パクチミベ、エフルシミベまたはSMP−797と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、MTP阻害薬、例として、かつ好ましくは、インプリタピド、BMS−201038、R−103757またはJTT−130と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、PPAR−γアゴニスト、例として、かつ好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、PPAR−δアゴニスト（好ましい例は、GW−501516またはBAY 68−5042である。）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、コレステロール吸収阻害薬、例として、かつ好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、リパーゼ阻害薬、例として、かつ好ましくは、オルリスタットと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、高分子胆汁酸吸着薬、例として、かつ好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、胆汁酸再吸収阻害薬、例として、かつ好ましくは、ASBT（＝IBAT）阻害薬、例えばAZD−7806、S−8921、AK−105、BARI−1741、SC−435またはSC−635と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、リポタンパク質（a）アンタゴニスト、例として、かつ好ましくは、ゲムカベンカルシウム（CI−1027）またはニコチン酸と組み合わせて投与される。

さらに本発明は、本発明による少なくとも1つの化合物を、通常、1つまたは複数の不活性で非毒性の薬剤的に適した賦形剤と共に含む医薬品および上述の目的のためのその使用を提供する。

本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用することができる。この目的のために、これらの化合物は適した方法で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚（dermal）、経皮（transdermal）、結膜または耳の経路により、あるいは植込またはステントとして投与することができる。

本発明による化合物は、これらの投与経路のために、適した投与形態で投与することができる。

経口投与に適した投与形態は、先行技術により作用し、本発明による化合物を迅速に、かつ／または変更された方法で放出し、本発明による化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形態で含むもの、例えば、錠剤（非コーティングあるいは例えば、本発明による化合物の放出を制御する、胃液抵抗性または遅延溶解または不溶性コーティングによるコーティング錠）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。

非経口投与は、再吸収ステップ（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内の経路による。）を避けて、または再吸収（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮的または腹腔内の経路による。）を含めて実現することができる。非経口投与に適した投与形態には、溶液、懸濁液、乳剤、凍結乾燥物または無菌粉末の形態で注入および輸注するための製剤が含まれる。

他の投与経路については、適した例は、吸入可能な薬物形態（粉末吸入器、ネブライザーを含む。）、点鼻液、溶液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル、坐剤、耳または眼の製剤、膣用カプセル、水性懸濁液（ローション、振盪合剤）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、乳剤、ペースト、泡、散布粉末、植込またはステントである。

経口および非経口投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。

本発明による化合物は、述べた投与形態に変換することができる。この変換は、それ自体既知の方法で、不活性で非毒性の薬剤的に適した賦形剤と混合することによって行うことができる。これらの賦形剤には、キャリヤー（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体のポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレアート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然の高分子（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸などの酸化防止剤）、着色剤（例えば、酸化鉄などの無機顔料）ならびに矯味薬および／または矯臭薬が含まれる。

一般に、非経口投与の場合、有効な結果を達成するためには、約0．001〜1mg／kg体重、好ましくは約0．01〜0．5mg／kg体重の量を投与するのが有利であることが明らかになっている。経口投与の場合、用量は約0．01〜100mg／kg体重、好ましくは約0．01〜20mg／kg体重、非常に特に好ましくは0．1〜10mg／kg体重である。

それでも、適切な場合には、記載した量から逸脱する必要があることがあり、具体的には体重、投与経路、活性化合物に対する個々の応答、製剤の特性および投与を行う時間または間隔に応じる。したがって、場合によっては、前述の最小量より少なくても十分であることもある一方で、他の場合においては、述べた上限を超えなければならない。さらに多い量を投与する場合は、それを1日数回に分けて投与するとよいこともある。

多形Iの結晶形の式（I）の化合物のDSC（20Kmin⁻¹）およびTGAを示す図である。（4S）−4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2，8−ジメチル−1，4−ジヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボキサミド（1）の多形1の単結晶のX線を示す図である。多形Iの結晶形の式（I）の化合物のX線ディフラクトグラムを示す図である。多形Iの結晶形の式（I）の化合物のラマンスペクトルを示す図である。多形Iの結晶形の式（I）の化合物のFT赤外（IR）スペクトル（KBr）を示す図である。多形Iの結晶形の式（I）の化合物のFT赤外（IR）スペクトル（ATR）を示す図である。多形Iの結晶形の式（I）の化合物のFT近赤外（NIR）スペクトルを示す図である。多形Iの結晶形の式（I）の化合物のFT遠赤外（FIR）スペクトルを示す図である。多形Iの結晶形の式（I）の化合物の固体¹³C−NMRスペクトルを示す図である。空気湿度における多形Iの結晶形の式（I）の化合物の安定性を示す図である（x軸相対湿度（％）／y軸重量変化（％））。

以下の作業例により本発明を説明する。本発明は、実施例に限定されない。

特に記載のない限り、以下の試験および実施例におけるパーセントは重量パーセントであり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈率および濃度のデータはそれぞれの場合において体積に基づく。

実験の部
略記および頭字語：
MS：質量分析法による質量
HPLC：高性能液体クロマトグラフィー
DMF：ジメチルホルムアミド
トルエン中のRed−Al溶液：トルエン中のナトリウムビス（2−メトキシエトキシ）アルミニウムジヒドリド
THF：テトラヒドロフラン
Aqu．HCl：塩酸水溶液
DMAP：4−（ジメチルアミノ）ピリジン

実施例１
メチル4−ブロモ−2−メトキシベンゾアート（XV）
3．06kg（22．12mol）の炭酸カリウムを初めに3．6Lのアセトンに入れ、加熱還流した。この懸濁液に、7．8Lのアセトン中に懸濁させた1．2kgの4−ブロモ−2−ヒドロキシ安息香酸（5．53mol）を加え、さらに0．6Lのアセトンですすぐ。懸濁液を還流下、1時間加熱する（激しいガスの発生！）。次いで、沸騰している間、2．65kg（21．01mol）の硫酸ジメチルを4時間にわたって加える。引き続き混合物を還流下で2．5時間攪拌する。溶媒の大部分を（攪拌できる点まで）蒸留除去し、12Lのトルエンを加え、次いで、残存するアセトンを110℃で蒸留除去する。約3Lの留出物を蒸留除去し、別の3Lのトルエンを混合物に加えることにより、これを補った。混合物を20℃まで徐冷し、10．8Lの水を加え、激しく攪拌する。有機相を分離し、水性相を6．1Lのトルエンでもう1回抽出する。合わせた有機相を3Lの飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、トルエン相を約4Lまで濃縮する。一部を蒸発させることにより内容物を測定すると、結果は1．306kgの変換収量となる（理論値の96．4％）。溶液はその後の段階において直接用いられる。
HPLC法A：RT約11．9min。
MS（EIpos）：m／z＝245［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，CD₂Cl₂）：δ＝3．84（s，3H），3．90（s，3H），7．12−7．20（m，2H），7．62（d，1H）．

実施例２
4−ブロモ−2−メトキシベンズアルデヒド（XVI）
1．936kg（6．22mol）のトルエン中の65％ Red−Al溶液を1．25Lのトルエンと共に−5℃で入れる。この溶液に0．66kg（6．59mol）の1−メチルピペラジンを加え、これを150mLのトルエンですすぎ、温度を−7〜−5℃の間に保つ。次いで、混合物を0℃で30分間攪拌させる。次いで、この溶液を1．261kg（5．147mol）のメチル4−ブロモ−2−メトキシベンゾアート（XV）の溶液に加え、4Lのトルエンに溶解させ、温度を−8〜0℃に保つ。0．7Lのトルエンでさらに2回すすいだ後に、混合物を0℃で1．5時間攪拌する。ワークアップのために、溶液を0℃の冷硫酸水溶液に加える（12．5Lの水＋1．4kgの濃硫酸）。温度の上昇は最高でも10℃までにすべきである（ゆっくり添加）。必要であれば、さらに硫酸を加えることにより、pHをpH1に調整する。有機相を分離し、水性相を7．6Lのトルエンで抽出する。合わせた有機相を5．1Lの水で洗い、次いで、大幅に濃縮し、残留物を10LのDMFに取る。溶液を約5Lまで再び濃縮する。一部を蒸発させることにより内容物を測定すると、結果は1．041kgの変換収量となる（理論値の94．1％）。溶液はその後の段階において直接用いられる。
HPLC法A：RT約12．1min。
MS（EIpos）：m／z＝162［M＋H］^＋
¹H−NMR（CDCl₃，400MHz）：δ＝3．93（3H，s），7．17（2H，m），7．68（1H，d），10．40（1H，s）

実施例３
4−ホルミル−3−メトキシベンゾニトリル（VI）
4．5LのDMF中の溶液として719g（3．34mol）の4−ブロモ−2−メトキシベンズアルデヒド（XVI）を313g（0．74mol）のヘキサシアノ鉄酸カリウム（K₄［Fe（CN）₆］）および354g（3．34mol）の炭酸ナトリウムと共に入れ、別の1．2LのDMFおよび3．8g（0．017mol）の酢酸パラジウムを加える。混合物を120℃で3時間攪拌する。混合物を20℃まで徐冷し、5．7Lの水を混合物に加える。混合物を17Lの酢酸エチルで抽出し、水性相を17Lの酢酸エチルでもう1回洗う。有機相を合わせて大幅に濃縮し、5Lのイソプロパノールに取り、約2Lまで濃縮する。混合物を沸騰するまで加熱し、2Lの水を滴加する。混合物を50℃まで徐冷し、2Lの水を新たに加える。混合物を3℃まで冷却し、この温度で1時間攪拌する。生成物を濾過して取り出し、水で洗う（2回、1．2L）。生成物を真空下、40℃で乾燥する。
収量：469g（理論値の87％）のベージュ色の固体。
HPLC法A：RT約8．3min。
MS（EIpos）：m／z＝162［M＋H］＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝3．98（s，3H），7．53（d，1H），7．80（s，1H），7．81（d，1H），10．37（s，1H）．

実施例４
2−シアノエチル4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−2，8−ジメチル−5−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボキシラート（X）
変種A
1．035kg（6．422mol）の4−ホルミル−3−メトキシベンゾニトリル（VI）、1．246kg（8．028mol）の2−シアノエチル3−オキソブタノアート、54．6g（0．642mol）のピペリジンおよび38．5g（0．642mol）の氷酢酸を10Lのジクロロメタン中で還流下、水分離器を用いて6．5時間加熱する。混合物を室温まで徐冷し、有機相を2回、毎回5Lの水で洗う。次いで、ジクロロメタン相を大気圧で濃縮し、まだ攪拌できる残留物を15．47kgの2−ブタノールに取り、0．717kg（5．78mol）の4−アミノ−5−メチルピリドンを加える。内部温度が98℃に達するまで残存するジクロロメタンを蒸留除去する。引き続き混合物を還流下、20時間加熱する。混合物を0℃まで冷却し、この温度で4時間攪拌させ、生成物を濾過して取り出す。生成物を同伴ガス下の真空下、40℃で乾燥する。
収量：2．049kg（この成分は半化学量論的に用いられるため、4−アミノ−5−メチルピリドンに基づく理論値の87．6％）のうすい黄色の固体。
HPLC法A：RT約9．7min。
MS（EIpos）：m／z＝405［M＋H］^＋
¹H−NMR（300MHz，DMSO−d₆）：δ＝2．03（s，3H），2．35（s，3H），2．80（m，2H），3．74（s，3H），4．04（m，1H），4．11（m，1H），5．20（s，1H），6．95（s，1H），7．23（dd，1H），7．28−7．33（m，2H），8．18（s，1H），10．76（s，1H）．
変種B
1．344kg（8．34mol）の4−ホルミル−3−メトキシベンゾニトリル（VI）、71g（0．834mol）のピペリジンおよび50．1g（0．834mol）の氷酢酸を6Lのイソプロパノールに入れ、30℃で670mLのイソプロパノール中の1．747kg（11．26mol）の2−シアノエチル3−オキソブタノアートの溶液を3時間にわたって加える。次いで、混合物を30℃で1時間攪拌する。混合物を0〜3℃まで冷却し、0．5時間攪拌する。生成物を濾過して取り出し、毎回450mLの冷イソプロパノールで2回洗う。収率を求めるために、生成物を真空下、50℃で乾燥する（2．413kg、理論値の97％）；しかし、高収率のため、イソプロパノールで湿った生成物が概してさらに直接処理される。この目的のために、生成物を29Lのイソプロパノールに取り、1．277kg（7．92mol）の4−アミノ−5−メチルピリドンを加え、次いで、混合物を密閉容器内で約1．4barの正圧下、内部温度100℃まで24時間加熱する。次いで、混合物を勾配により5時間にわたって0℃まで冷却し、次いで、0℃で3時間攪拌する。次いで、生成物を濾過して取り出し、2．1Lの冷イソプロパノールで洗う。生成物を真空下、60℃で乾燥する。
収量：2．819kg（この成分は半化学量論的に用いられるため、4−アミノ−5−メチルピリドンに基づく理論値の88％）のうすい黄色の固体。
HPLC法A：RT約9．7min。
MS（EIpos）：m／z＝405［M＋H］^＋
¹H−NMR（300MHz，DMSO−d₆）：δ＝2．03（s，3H），2．35（s，3H），2．80（m，2H），3．74（s，3H），4．04（m，1H），4．11（m，1H），5．20（s，1H），6．95（s，1H），7．23（dd，1H），7．28−7．33（m，2H），8．18（s，1H），10．76（s，1H）．

実施例５
2−シアノエチル4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2，8−ジメチル−1，4−ジヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボキシラート（XI）
2．142kg（5．3mol）の2−シアノエチル4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−2，8−ジメチル−5−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボキシラート（X）および4．70kg（29mol）のオルト酢酸トリエチルを12．15Lのジメチルアセトアミドに溶解し、157．5gの濃硫酸を加える。混合物を115℃で1．5時間加熱し、次いで、50℃まで冷却する。50℃で、12．15Lの水を30分にわたって滴加する。添加完了後、混合物に10gの表題化合物（XI）と共に結晶種を入れ、別の12．15Lの水を30分にわたって50℃で滴加する。混合物を0℃まで冷却（勾配、2時間）し、0℃で2時間攪拌する。生成物を濾過して取り出し、毎回7．7Lの水で2回洗い、真空下、50℃で乾燥する。
収量：2114．2g（理論値の92．2％）のうすい黄色の固体。
HPLC法B：RT約10．2min。
MS（EIpos）：m／z＝433［M＋H］^＋
¹H−NMR（300MHz，DMSO−d₆）：δ＝1．11（t，3H），2．16（s，3H），2．42（s，3H），2．78（m，2H），3．77（s，3H），4．01−4．13（m，4H），5．37（s，1H），7．25（d，1H），7．28−7．33（m，2H），7．60（s，1H），8．35（s，1H）．
あるいは、反応はNMP（1−メチル−2−ピロリドン）中で行われてもよい
2−シアノエチル4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2，8−ジメチル−1，4−ジヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボキシラート（XI）
2．142kg（5．3mol）の2−シアノエチル4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−2，8−ジメチル−5−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボキシラート（X）および2．35kg（14．5mol）のオルト酢酸トリエチルを3．21kgのNMP（1−メチル−2−ピロリドン）に溶解し、157．5gの濃硫酸を加える。混合物を115℃で1．5時間加熱し、次いで、50℃まで冷却する。50℃で、2．2Lの水を30分にわたって滴加する。添加完了後、混合物に10gの表題化合物（XI）と共に結晶種を入れ、別の4．4Lの水を30分にわたって50℃で滴加する。混合物を0℃まで冷却（勾配、2時間）し、次いで、0℃で2時間攪拌する。生成物を濾過して取り出し、毎回4Lの水で2回洗い、真空下、50℃で乾燥する。
収量：2180．7g（理論値の95．1％）のうすい黄色の固体。
HPLC法B：RT約10．2min。

実施例６
4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2，8−ジメチル−1，4−ジヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボン酸（XII）
2．00kg（4．624mol）の2−シアノエチル4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2，8−ジメチル−1，4−ジヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボキシラート（XI）を12LのTHFおよび6Lの水の混合物に溶解し、0℃まで冷却する。0℃のこの溶液に、15分にわたって水酸化ナトリウム水溶液（0．82kgの45％NaOH水溶液（9．248mol）および4．23Lの水から調製）を滴加し、次いで、混合物を0℃で1．5時間攪拌する。混合物を毎回4．8Lのメチルtert−ブチルエーテルで2回抽出し、4．8Lの酢酸エチルで1回抽出物する。0℃の水溶液を希塩酸（0．371kgの37％HClおよび1．51Lの水から調製）を用いてpH7に調整する。溶液を20℃まで昇温させ、5．54Lの水中の2．05kgの塩化アンモニウムの水溶液を加える。溶液を20℃で1時間攪拌し、生成物を濾過し、毎回1．5Lの水で2回洗い、4Lのアセトニトリルで1回洗う。生成物を同伴ガス下、40℃で乾燥する。
収量：1736．9g（理論値の99％）のほぼ無色の粉末（非常に淡い黄色の色調）。
HPLC法C：RT：約6．8min。
MS（EIpos）：m／z＝380［M＋H］^＋
¹H−NMR（300MHz，DMSO−d₆）：δ＝1．14（t，3H），2．14（s，3H），2．37（s，3H），3．73（s，3H），4．04（m，2H），5．33（s，1H），7．26（m，2H），7．32（s，1H），7．57（s，1H），8．16（s，1H），11．43（br．s，1H）．
抽出にトルエンを用いる代替のワークアップ：
4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2，8−ジメチル−1，4−ジヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボン酸（XII）
2．00kg（4．624mol）の2−シアノエチル4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2，8−ジメチル−1，4−ジヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボキシラート（XI）を12LのTHFおよび6Lの水の混合物に溶解し、0℃まで冷却する。0℃のこの溶液に、15分にわたって水酸化ナトリウム水溶液（0．82kgの45％NaOH水溶液（9．248mol）および4．23Lの水から調製）を滴加し、次いで、混合物を0℃で1．5時間攪拌する。5Lのトルエンおよび381．3gの酢酸ナトリウムを加え、激しく攪拌する。相を安定させ、有機相を分離する。10％塩酸を用いて水性相をpH6．9に調整する（約pH9．5で溶液に10gの表題化合物と共に結晶種を入れる）。生成物の沈殿が完了後、混合物を0℃で1時間攪拌して濾過し、毎回4Lの水で2回洗い、毎回153mLのトルエンで2回洗う。生成物を同伴ガス下の真空下、40℃で乾燥する（窒素、200mbar。収量：1719．5g（理論値の98％）のほぼ無色の粉末（非常にかすかな黄色の色調）。
HPLC法C：RT：約6．8min．）

実施例７
4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2，8−ジメチル−1，4−ジヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボキサミド（XIII）
1．60kg（4．22mol）の4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2，8−ジメチル−1，4−ジヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボン酸（XII）および958g（5．91mol）の1，1−カルボジイミダゾールを8LのTHFに入れ、51g（0．417mol）のDMAPを20℃で加える。混合物を20℃で1時間攪拌し（ガスの発生！）、次いで、50℃まで2．5時間加熱する。2．973kg（18．42mol）のヘキサメチルジシラザンをこの溶液に加え、還流下で22時間沸騰させる。別の1．8LのTHFを加え、混合物を5℃まで冷却する。1．17LのTHFおよび835gの水の混合物を、温度が5〜20℃の間に保たれるように3時間にわたって加える。引き続き混合物を還流（relux）下で1時間沸騰させ、次いで、勾配（3時間）により0℃まで冷却し、この温度で1時間攪拌する。生成物を濾過して取り出し、毎回2．4LのTHFで2回洗い、毎回3．2Lの水で2回洗う。生成物を同伴ガス下の真空下、70℃で乾燥する。
収量：1．501kg（理論値の94％）のほぼ無色の粉末（非常にかすかな黄色の色調）。
HPLC法B：RT約6．7min。
MS（EIpos）：m／z＝379［M＋H］^＋
¹H−NMR（300MHz，DMSO−d₆）：δ＝1．05（t，3H），2．12（s，3H），2．18（s，3H），3．82（s，3H），3．99−4．07（m，2H），5．37（s，1H），6．60−6．84（m，2H），7．14（d，1H），7．28（dd，1H），7．37（d，1H），7．55（s，1H），7．69（s，1H）．

実施例８
アセトニトリル／メタノール40：60中の溶液としての（4S）−4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2，8−ジメチル−1，4−ジヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボキサミド（I）
SMBシステムによるエナンチオマー分離
供給溶液は、1リットルのメタノール／アセトニトリル60：40の混合物に溶解した50gのラセミの4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2，8−ジメチル−1，4−ジヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボキサミド（XIII）からなる濃度に対応する溶液である。
溶液を固定相：Chiralpak（登録商標）AS−V、20μmに基づくSMBシステムによりクロマトグラフにかける。圧力は30bar、溶離液としてメタノール／アセトニトリル60：40の混合物を用いる。
9．00kgの4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2，8−ジメチル−1，4−ジヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボキサミド（XII）をメタノール／アセトニトリル60：40からなる180Lの混合物に溶解し、SMBによりクロマトグラフにかける。生成物を含む分画を濃縮後、69．68リットルの6．2％溶液（4．32kgの（4S）−4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2，8−ジメチル−1，4−ジヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボキサミド（I）に対応する。）がアセトニトリル／メタノール40：60中の溶液として得られる。
収量：4．32kg（理論値の48％）、69．68リットルのアセトニトリル／メタノール40：60に溶解した無色の分画として。
エナンチオマー純度：＞98．5％ e．e．（HPLC、方法D）
サンプルを真空下で濃縮し、次が得られる：MS（EIpos）：m／z＝379［M＋H］^＋
¹H−NMR（300MHz，DMSO−d₆）：δ＝1．05（t，3H），2．12（s，3H），2．18（s，3H），3．82（s，3H），3．99−4．07（m，2H），5．37（s，1H），6．60−6．84（m，2H），7．14（d，1H），7．28（dd，1H），7．37（d，1H），7．55（s，1H），7．69（s，1H）．

実施例９
（4S）−4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2，8−ジメチル−1，4−ジヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボキサミド（I）
結晶化および多形の調整
アセトニトリル／メタノール40：60の混合物中の実施例8からの6．2％溶液64．52リットル（4．00kgの化合物1に対応する。）をフィルターカートリッジ（1．2um）に通して濾過し、続いて溶液がまだ攪拌できるように、250mbarで十分に濃縮した。トルエンで変性させた48Lのエタノールを加え、攪拌できる限界まで再び250mbarで蒸留した（エタノール中の再蒸留）。トルエンで変性させた別の48Lのエタノールを加え、次いで、全体積が約14Lに減少するまで大気圧で蒸留除去した（ジャケット温度98℃）。混合物を勾配（4時間）により0℃まで冷却し、0℃で2時間攪拌し、生成物を濾過して取り出した。生成物を毎回4Lの冷エタノールで2回洗い、次いで、真空下、50℃で乾燥した。
収量：3．64kg（理論値の91％）の無色の結晶性粉末。
エナンチオマー純度：＞＞99％ e．e．（HPLC法D）；保持時間／RRT：（4S）−4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2，8−ジメチル−1，4−ジヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボキサミド（1）約11min．RRT：1．00；（4R）−4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2，8−ジメチル−1，4−ジヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボキサミド（I）約9min．RRT：0．82
純度：＞99．8％（HPLC法B）、RT：約6．7min。
含有量：99．9％（外部標準に対して）
比旋光度（クロロホルム、589nm、19．7℃、c＝0．38600g／100mL）：−148．8°。
MS（EIpos）：m／z＝379［M＋H］^＋
¹H NMR（300MHz，DMSO−d₆）：δ＝1．05（t，3H），2．12（s，3H），2．18（s，3H），3．82（s，3H），3．99−4．07（m，2H），5．37（s，1H），6．60−6．84（m，2H），7．14（d，1H），7．28（dd，1H），7．37（d，1H），7．55（s，1H），7．69（s，1H）．

融点：252℃（多形Iの結晶形の式（I）の化合物）
多形Iの結晶形の式（I）の化合物の物理化学的な特徴付け
多形Iの結晶形の式（I）の化合物は、252℃、δH＝95〜113Jg⁻¹で融解する（加熱速度20Kmin⁻¹、図1）。

加熱速度に応じて融点の降下が観察された。

加熱速度が小さい（例えば、2Kmin⁻¹）と、分解が起こるため融点は低くなる。

その他の相転移は観察されなかった。最高175℃の温度までに約0．1％の質量損失が観察された。

安定性および吸湿
多形Iの結晶形の式（I）の化合物のサンプルを相対湿度85％および97％（25℃）で保管した。12カ月後にサンプルをDSC、TGAおよびXRPDにより評価した。12カ月後、いずれの場合も0．1％未満の質量変化が観察されている。これは、多形Iの結晶形の式（I）の化合物が、これらの保管条件下で著しい水の吸収を示さないことを意味する。DSC、TGAおよびXRPDによれば、多形Iの結晶形の式（I）の化合物に差異は存在しない。

式（I）の（4S）−4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2，8−ジメチル−1，4−ジヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボキサミドの医薬配合物
微粒子状の多形Iの結晶形の式（I）の化合物、ヒプロメロース5 cPおよびラウリル硫酸ナトリウムの粒状溶液を精製水中で調製した。

微結晶セルロース、ラクトース一水和物およびクロスカルメロースナトリウムを容器内または流動床造粒機内で混合した（プリミックス）。

プリミックスおよび粒状溶液を流動床造粒機内で造粒した。

滑沢剤ステアリン酸マグネシウムを加え、その後、粒状物を乾燥してふるいにかけた。こうして、プレスする準備ができている混合物が調製された。

プレスする準備ができている混合物を、ロータリー錠剤プレス機を用いて圧縮し、錠剤を得た。

均質なコーティング懸濁液を、ヒプロメロース、タルク、二酸化チタン、鉄黄、弁柄および精製水から調製した。適したコーティング装置内でコーティング懸濁液を錠剤に噴霧した。

HPLC条件／方法
方法A
YMC Hydrosphere C18
150＊4．6mm、3．0μm
25℃、1mL／min、270nm、4nm
0’：70％ TFA 0．1％＊；30％アセトニトリル
17’：20％ TFA 0．1％＊；80％アセトニトリル
18’：70％ TFA 0．1％＊；30％アセトニトリル
＊：水中のTFA
方法B
YMC Hydrosphere C18
150＊4．6mm、3．0μm
25℃、1mL／min．、255nm、6nm
0’：90％ TFA 0．1％；10％アセトニトリル
20’：10％ TFA 0．1％；90％アセトニトリル
18’：10％ TFA 0．1％；90％アセトニトリル
方法C
Nucleodur（登録商標）Gravity C18
150＊2mm、3．0μm
35℃；0．22mL／min．、255nm、6nm
溶液A：1Lの水中の0．58gのリン酸水素アンモニウムおよび0．66gのリン酸二水素アンモニウム（リン酸アンモニウム緩衝液pH7．2）
溶液B：アセトニトリル
0’：30％ B；70％ A
15’：80％ B；20％ A
25’：80％ B；20％ A
方法D
カラム長さ：25cm
内径：4．6mm
充填剤：Chiralpak（登録商標）IA、5μm
試薬：1．アセトニトリルHPLCグレード
2．メチルtert−ブチルエーテル（MTBE）、p．a．
試験溶液サンプルをアセトニトリルに1．0mg／mLの濃度で溶解する。
（例えば、正確に秤量され、25．0mLのアセトニトリルに溶解された約25mgのサンプル）。
溶離液A．アセトニトリル
B．メチルtert−ブチルエーテル（MTBE）、p．a．
流量0．8mL／min
カラムオーブン温度25℃
検出測定波長：255nm
バンド幅：6nm
注入量5μL
体積比90：10の溶離液AおよびBの混合組成
クロマトグラム運転時間30min
保持時間／RRT：
（4S）−4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2，8−ジメチル−1，4−ジヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボキサミド（1）約11min．RRT：1．00
（4R）−4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2，8−ジメチル−1，4−ジヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボキサミド（1）約9min．RRT：0．82

多形Iの結晶形の式（I）の化合物の格子定数
多形I
結晶系斜方晶系
空間群P2（1）2（1）2（1）
単位胞あたりの分子数
4
軸aの長さ［Å］7．8610（3）
軸bの長さ［Å］11．7797（6）
軸cの長さ［Å］20．1792（8）
α［°］90
β［°］90
γ［°］90
計算密度
（100K［g cm−3］とき）1．345

多形Iの結晶形の式（I）の化合物の測定におけるx線回折法の測定パラメータ
データセット名 2429−08a r2
スキャン軸 2θ−ω
開始位置［°2Th．］ 2．0000
終了位置［°2Th．］ 37．9900
ダイバージェンススクリーンのタイプ固定
ダイバージェンススクリーンのサイズ［°］ 1．0000
測定温度［℃］ 25
アノード材料 Cu
K−α1［Å］ 1．54060
発生装置設定 35mA，45kV
回折計タイプトランスミッション回折計
ゴニオメーター半径［mm］｛1｝
焦点−ダイバージェンススクリーン隙間［mm］｛1｝
一次ビームモノクロメーターあり
サンプル回転あり

多形Iの結晶形の式（I）の化合物の測定におけるIRおよびラマン分光法の測定条件：
IR：
測定器 Perkin Elmer Spectrum One
スキャン数｛1｝
分解能｛1｝｛2｝
手法ダイヤモンドATRユニット
ラマン：
測定器 Bruker Raman RFS 100／S
スキャン数｛1｝
分解能｛1｝｛2｝
レーザー出力｛1｝
レーザー波長｛1｝

Claims

式(I)
の化合物を調製するための方法であって、
式（XIV）又は式（XIVa）
の化合物が、硫酸ジメチルの添加によって反応して、式（XV）又は（XVa）
の化合物を与え、
式（XV）又は（XVa）の非単離メチルエステルが、1．21当量のREDAL（ナトリウムビス（2−メトキシエトキシ）アルミニウムジヒドリド）及び1．28当量のN−メチルピペラジンで還元されて、式（XVI）又は（XVIa）
のアルデヒドを与え、並びに、
式（XVI）又は（XVIa）のアルデヒドが単離されずにさらに反応して、式（VI）
のニトリルを与えること、
を特徴とする、方法。
請求項１に記載の式(I)
の化合物を調製するための方法であって、
30℃のイソプロパノール（3〜7倍）、5〜10mol％のピペリジン及び5〜10mol％の氷酢酸に溶解された式（VI）
の化合物が、式（VII）
の化合物と反応して、化合物（VIII a＋b）
の化合物を与える工程をさらに含むこと、
を特徴とする、方法。
請求項１又は２に記載の式(I)
の化合物を調製するための方法であって、
式（X）
の化合物が、ジメチルアセトアミド中の2．5〜5当量のオルト酢酸トリエチルと100〜120℃で1．5〜3時間攪拌しながら反応し、式（XI）
の化合物を与える工程をさらに含むこと、
を特徴とする、方法。
請求項１から３のいずれか一項に記載の式(I)
の化合物を調製するための方法であって、
式（XI）
の化合物が、THF／水混合物（2：1、9倍）中で水酸化ナトリウム水溶液によりけん化されて、式（XII）
の化合物を与える工程をさらに含むこと、
を特徴とする、方法。
請求項１から４のいずれか一項に記載の式(I)
の化合物を調製するための方法であって、
式（XII）
の化合物が、THF中のワンポット反応で第1にカルボジイミダゾール及び触媒量の4−（ジメチルアミノ）ピリジンと反応し、第2のステップで還流下、ヘキサメチルジシラザンと共に16〜24時間加熱され、及び第3のステップでTHFを含む水中又は水中で加水分解されて、式（XIII）
の化合物を与える工程をさらに含むこと、
を特徴とする、方法。
請求項１に記載の式(I)
の化合物を調製するための方法であって、
式（XIV）又は式（XIVa）
の化合物が、硫酸ジメチルの添加によって反応して、式（XV）又は（XVa）
の化合物を与え、
式（XV）又は（XVa）の非単離メチルエステルが、1．21当量のREDAL（ナトリウムビス（2−メトキシエトキシ）アルミニウムジヒドリド）及び1．28当量のN−メチルピペラジンで還元されて、式（XVI）又は（XVIa）
のアルデヒドを与え、
式（XVI）又は（XVIa）のアルデヒドが単離されずにさらに反応して、式（VI）
のニトリルを与え、並びに、
30℃のイソプロパノール（3〜7倍）、5〜10mol％のピペリジン及び5〜10mol％の氷酢酸に溶解された式（VI）
の化合物が、式（VII）
の化合物と反応して、化合物（VIII a＋b）
の化合物を与えること、
を特徴とする、方法。
請求項１に記載の式(I)
の化合物を調製するための方法であって、
30℃のイソプロパノール（3〜7倍）、5〜10mol％のピペリジン及び5〜10mol％の氷酢酸に溶解された式（VI）
の化合物が、式（VII）
の化合物と反応して、化合物（VIIIa＋b）
の化合物を与え、並びに、
式（X）
の化合物が、ジメチルアセトアミド中の2．5〜5当量のオルト酢酸トリエチルと100〜120℃で1．5〜3時間攪拌しながら反応し、式（XI）
の化合物を与える工程をさらに含むこと、
を特徴とする、方法。
請求項１に記載の式(I)
の化合物を調製するための方法であって、
式（X）
の化合物が、ジメチルアセトアミド中の2．5〜5当量のオルト酢酸トリエチルと100〜120℃で1．5〜3時間攪拌しながら反応し、式（XI）
の化合物を与え、並びに、
式（XI）
の化合物をTHF／水混合物（2：1、9倍）中で水酸化ナトリウム水溶液によりけん化し、式（XII）
の化合物を与える工程をさらに含むこと、
を特徴とする、方法。
請求項１に記載の式(I)
の化合物を調製するための方法であって、
式（XI）
の化合物がTHF／水混合物（2：1、9倍）中で水酸化ナトリウム水溶液によりけん化されて、式（XII）
の化合物を与え、並びに、
式（XII）
の化合物が、THF中のワンポット反応で第1にカルボジイミダゾール及び触媒量の4−（ジメチルアミノ）ピリジンと反応し、第2のステップで還流下、ヘキサメチルジシラザンと共に16〜24時間加熱され、及び第3のステップでTHFを含む水中又は水中で加水分解されて、式（XIII）
の化合物を与える工程をさらに含むこと、
を特徴とする、方法。
多形Iの結晶形の式（I）の化合物を調製するための方法であって、前記方法は、請求項１から9のいずれか一項に記載の方法にしたがって式（Ｉ）の化合物を得る工程を含み、1つまたは複数の多形中に、または溶媒和物として不活性溶媒中に存在する、得られた式（I）の化合物が、20℃〜120℃の温度で攪拌され、式（I）の化合物が、結晶多形Iで単離されることを特徴とし、化合物のCu-K α源を用いて測定されたｘ線ディフラクトグラムが、8．5、14．1、17．2、19．0、20．5、25．6、26．5に2θ角のピークの最大を示すことを特徴とする、方法。
請求項１０に記載の工程を含む医薬の製造方法。