ES2828704T3

ES2828704T3 - Procedimiento para la preparación de (4S)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-carboxamida y su purificación para su uso como principio activo farmacéutico

Info

Publication number: ES2828704T3
Application number: ES15742306T
Authority: ES
Inventors: Johannes Platzek; Gunnar Garke; Alfons Grunenberg
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2014-08-01
Filing date: 2015-07-29
Publication date: 2021-05-27
Anticipated expiration: 2035-07-29
Also published as: CA2956529A1; BR112017001678B1; DK3174875T3; RU2017106602A3; US20190127369A1; CN116655630A; MY198066A; CO2017000886A2; MX369467B; CL2017000263A1; KR20250108757A; CA3146285A1; JP2017522357A; KR20170040278A; CN116655627A; US20170217957A1; BR112017001678A2; JP6818674B2; AU2015295376B2; US10399977B2

Abstract

Procedimiento para la preparación del compuesto (I) **(Ver fórmula)** caracterizado porque el compuesto de fórmula (XIV) o de fórmula (XIVa) **(Ver fórmula)** con la adición de sulfato de dimetilo se transforma en el compuesto de fórmula (XV) o (XVa) **(Ver fórmula)** y los ésteres metílicos no aislados de fórmula (XV) o (XVa) se reducen con 1,21 eq. de REDAL (dihidruro de sodiobis-( 2-metoxi-etoxi)-aluminio y 1,28 eq. de N-metilpiperazina para dar el aldehído de fórmula (XVI) o (XVIa) **(Ver fórmula)** y el aldehído (XVI) o (XVIa) se transforma sin aislamiento posteriormente para dar el nitrilo de fórmula (VI) **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimiento para la preparación de (4S)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetiM,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-carboxamida y su purificación para su uso como principio activo farmacéutico

La presente invención se refiere a un procedimiento nuevo y mejorado para la preparación de (4S)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-carboxamida de fórmula (I)

así como a la preparación y al uso de la modificación cristalina I de (4S)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-carboxamida de fórmula (I).

El compuesto de fórmula (I) actúa como antagonista no esteroideo del receptor mineralocorticoide y puede emplearse como agente para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y renales como por ejemplo insuficiencias cardiacas y nefropatía diabética.

El compuesto de fórmula (I) y su procedimiento de preparación están descritos en el documento WO 2008/104306 y en ChemMedChem 2012, 7,1385, divulgándose en ambas publicaciones una discusión detallada de la síntesis de investigación. Una desventaja de la síntesis descrita allí es el hecho de que esta síntesis no es adecuada para otro procedimiento industrial ya que muchas etapas se llevan a cabo en muy alta dilución con excedentes reactivos muy altos y por lo tanto con rendimientos totales relativamente bajos. Además son necesarias muchas purificaciones intermedias cromatográficas que normalmente son muy costosas técnicamente y requieren un consumo alto de disolventes, son caras y por eso deberían evitarse de ser posible. Algunas etapas no se pueden llevar a la práctica por dificultades técnicas en cuanto a seguridad y de procedimiento.

Por tanto existe la necesidad de una síntesis industrialmente viable que suministre el compuesto de fórmula (I) de manera reproducible en rendimientos totales altos, bajos costes de producción y pureza alta y cumpliera con todos los requisitos regulatorios para abastecer los ensayos clínicos con principios activos y para utilizarlos en una presentación oficial posterior.

Con la presente invención se encontró una síntesis muy eficiente que permite satisfacer los requisitos anteriormente mencionados.

En la publicación ChemMedChem 2012, 7, 1385 en la que se da a conocer la síntesis de investigación del compuesto de fórmula (I) se produce partiendo de vainillina el compuesto de fórmula (I) en 10 pasos con un rendimiento total de 3,76 % de la teoría. Se obtuvo el compuesto de fórmula (I) a partir de la evaporación de fracciones cromatoqráficas como un sólido amorfo. No se ha descrito hasta el momento un procedimiento de cristalización definido de la última etapa para el ajuste de polimorfismo.

El siguiente esquema 1 muestra el procedimiento conocido para la preparación del compuesto de fórmula (I).

( M i l i

Esquema 1: Síntesis de la investigación del compuesto de fórmula (I)

Se utilizan 3 purificaciones cromatográficas, así como una etapa cromatográfica quiral para la separación de los enantiómeros del racemato de fórmula (XIII). Las etapas se dan en parte en dilución muy alta y bajo el uso de cantidades muy altas de reactivos.

Por lo tanto, en particular, la secuencia de la preparación de la etapa intermedia nitrilo-aldehído (VI), que ocupa un papel central en esta síntesis, no es aceptable desde el punto de vista átomo económico.

Además no se puede trasladar este procedimiento a una escala industrial ya que por un lado se usan reactivos muy caros, como anhídrido trifluorometanosulfónico [(III) => (IV)] y excedentes de éster terc-butílico del ácido acrílico. En el aumento a escala de la reacción de Heck (IV) => (V) en la caldera se forma un residuo similar al plástico que proviene de la polimerización del éster terc-butílico del ácido acrílico usado en exceso. Esto no es aceptable en la aplicación industrial ya que existe el peligro de que pueda provocar una fractura del agitador lo cual podría dar lugar fuertemente a residuos a eliminar en los agitadores.

También debe evitarse la escisión posterior del doble enlace con peryodato de sodio y el tetróxido de osmio altamente tóxico ya que bajo las condiciones de ensayo descritas se produce un retraso en la reacción y por causa de ello una fuerte reacción exotérmica y junto a esto se produce una huida.

El esquema 2 ilustra el nuevo procedimiento de acuerdo con la invención, el cual proporciona el compuesto de fórmula (I) en 9 etapas en 27,7 % del rendimiento total teórico sin una purificación cromatográfica de etapas intermedias.

El éster metílico (XV) así como el aldehído (XVI) no se aíslan sino que se convierten directamente en solución, de modo que resultan solo 7 etapas a aislar. Para la separación enantiomérica se usa un procedimiento de HPLC quiral preparativa (por ejemplo tecnología SMB, Varicol).

El aldehído (VI) se conoce por la bibliografía (J. Med. Chem. 2007, 50, 2468-2485) y representa una etapa intermedia importante de la síntesis. En la actualidad existe también la posibilidad de comprar el compuesto.

Partiendo de 4-ciano-2-metoxitolueno (Vía) con NBS se produce un dibromuro (VIb), el cual en etanol se convierte con 2,46 eq. de nitrato de plata (en agua) en el aldehído objetivo (VI). Esta síntesis descrita en la bibliografía así como el procedimiento descrito en la síntesis de investigación son completamente inadecuados para un aumento a escala de varias toneladas por lo que había una gran demanda de una nueva síntesis más eficiente y económicamente más favorable.

Los ácidos halobenzoicos (XIV) y (XIVa)

están disponibles comercialmente en grandes cantidades. Se ha desarrollado un procedimiento muy eficiente y económico en el cual las etapas intermedias (XV) y (XVI)

no se aíslan sino que, disueltas en solución, se transforman posteriormente. Esto solamente es posible porque el rendimiento y la pureza de la respectiva transformación es muy alta (> 95 % teoría.). El metil éter-éster (XV) se conoce por la bibliografía (Journal of Medicinal Chemistry, 1992, vol. 35, p. 734 - 740) y se realiza por la transformación con el yoduro de metilo altamente volátil, dañino para la salud y costoso.

Con el nuevo procedimiento de acuerdo con la invención se pudo demostrar que se puede usar en forma análoga el sulfato de dimetilo de baja volatilidad y de menor coste. Partiendo del ácido (XIV) se hace reaccionar en un disolvente como acetona, 2-butanona, THF, 2-metil-THF, DMF, DMA o NMP con sulfato de dimetilo con la ayuda de una base auxiliar como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de litio, N-metilimidazol, trietilamina, piridina, 2,6-lutidina, a temperaturas de 50-100 °C para dar el metil éter-éster (XV). Se trata aquí de un procedimiento de esterificación de ácidos y eterificación de fenoles conocido para el experto en la materia (Tetrahedron, 2013, vol. 69, p. 2807 -2815, Journal of the American Chemical Society, 2013, vol. 135, p. 5656-5668). Se destaca como especialmente preferente la transformación en acetona bajo reflujo (56 °C) mediante el uso de sulfato de dimetilo y carbonato de potasio. Para esto se dosifica sulfato de dimetilo en el intervalo de 4 horas a la mezcla de reacción en ebullición. La acetona se separa por destilación y se reemplaza por tolueno (nueva destilación). Para el procesamiento se añade agua (destrucción del sulfato de dimetilo excedente), se separa la fase de tolueno y se lava con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y a continuación se separa por destilación la solución de tolueno hasta llegar a un determinado volumen (sirve para el secado azeotrópico, es decir la eliminación de agua para la siguiente etapa). Una determinación del contenido de la solución muestra un volumen prácticamente completo (> 96 % de la teoría). En lugar del compuesto de bromo se puede usar análogamente el compuesto de cloro, los volúmenes generados son idénticos con el compuesto de bromo.

La preparación del aldehído (XVI) está descrita en la bibliografía, a modo de ejemplo se menciona: Glaxo Group Limited US2008/312209 Al, 2008, European Journal of Medicinal Chemistry, 1986, vol. 21, p. 397 - 402, Journal of Medicinal Chemistry, 1992, vol. 35, p. 734 - 740, Journal of Materials Chemistry, 2011, vol. 21, p. 9523 - 9531. Sin embargo las sustancias de partida empleadas en las transformaciones son muy caras y no están disponibles en grandes cantidades. Por este motivo se desarrolló un nuevo procedimiento partiendo del metil éter-éster (XV). La transformación de (XV) en aldehido (XVI) se logra con REDAL (dihidruro de sodio-bis-(2-metoxi-etoxi)-aluminio) en tolueno con la adición de N-metilpiperazina. Este procedimiento está descrito en la bibliografía (Synthesis 2003, n.° 6, 823-828 y Tetrahedron 57 (2001) 2701-2710). Si la reacción se realiza en forma análoga a la estequiometria indicada en la bibliografía, además del aldehído se encontrará otro compuesto en la mezcla de reacción. Se mostró que se trata del alcohol bencílico correspondiente, que se genera por el exceso de reducción hasta el 10 %. Se mostró que es importante ajustar exactamente la estequiometria del REDAL y N-metilpiperazina, 1,21 eq. de REDAL 1,28 eq. de N-metilpiperazina, así se logra reducir este derivado a < 1 %, el cual molesta en la siguiente etapa de la cristalización. Para ello se dispone una solución REDAL al 65 % en tolueno a 0-5 °C (preferentemente 1,21 eq.) y se dosifican 1,28 eq. de N-metilpiperazina. La solución de REDAL con N-metilpiperazina obtenida de esta forma se dosifica en el intervalo de aproximadamente 30 minutos a la solución de éster bromometílico (XIV) dispuesta en tolueno y a continuación se agita durante una hora a 0 °C. La solución de reacción se extingue en agua/ácido, preferentemente ácido sulfúrico acuoso y se separa la fase de tolueno y se lava con agua y solución de cloruro de sodio saturada. Se separa por destilación el tolueno y se destila en DMF (disolvente de la siguiente etapa). El rendimiento de la transformación por lo general es de > 94 % de la teoría. La transformación correspondiente con el compuesto de cloro transcurre análogamente, los rendimientos son equivalentes. La solución de DMF se emplea directamente en la reacción consecutiva.

En el transcurso posterior de la síntesis se transforma el bromoaldehído (XVI) de manera en si conocida de acuerdo con los métodos conocidos por el experto en la materia (Synth. Commun. 1994, 887-890, Angew. Chemie 2003, 1700 1703, Tetrahedron Lett. 2007, 2555-2557, Tetrahedron Lett. 2004, 1441-1444, JACS 2003, 125, 2890-2891, Journal of Organometallic Chemistry 689 (2004), 4576-4583) en el nitrilo, obteniéndose según esto el nitriloaldehído (VI). En el caso del compuesto de bromo se mostró como especialmente ventajoso realizar una reacción catalizada por paladio con hexacianoferrato de potasio* 3 H²O como fuente de cianuro (Tetrahedron Lett. 48 (2007), 1087-1090). Para ello se dispone el bromoaldehído (XVI) en DMF (8-10 veces), 0,22 eq. de hexacianoferrato de potasio* 3 H²O y 1 eq. de carbonato de sodio y a continuación se agregan 0,005 eq. de acetato de paladio. Se calienta durante 3 horas a 120 °C. La solución se enfría a 20 °C y se agrega a continuación agua y acetato de etilo. Se separa la fase de acetato de etilo, se lava posteriormente la fase de agua nuevamente con acetato de etilo y a continuación se destilan las fases de acetato de etilo combinadas en isopropanol. El producto se precipita mediante precipitación con agua en el punto de ebullición. Tras aislar se seca al vacio. En algunos casos, el producto se precipitó del DMF directamente mediante adición de agua y tras aislar y secar se usó directamente en la etapa siguiente. Los rendimientos en esta transformación por lo general son de > 85 % de la teoría. Para la reacción del compuesto de cloro no es suficiente el acetato de paladio, en este caso se mostró como ventajoso el uso de los catalizadores de paladio que el especialista conoce, tal como se describe en Tetrahedron Lett. 48 (2007), 1087-1090. Los rendimientos son algo menores que en el compuesto de bromo, por regla general del 80-85 % de la teoría.

El éster cinámico (VIII a,b) se obtiene partiendo del aldehído de fórmula (VI) en una reacción de Knoevenagel con el cianoéster (VIII) como mezcla E/Z:

En las instrucciones de la investigación se calentó en 16,6 veces diclorometano y 0,2 eq. de piperidina/0,2 eq. de ácido acético glacial durante 20 horas en el separador de agua. Después del procesamiento acuoso por evaporación del disolvente se cristalizó en metanol y se obtuvo el compuesto objetivo en el 52 % de la teoría.

La reacción transcurre preferentemente en diclorometano (10 veces) en ebullición con adición del 5-20 % en mol de piperidina, preferentemente del 10 % en mol y del 5-20 % en mol de ácido acético glacial, preferentemente del 5 - 10 % en mol en el separador de agua. El tiempo de reacción es de 4-12 h, preferentemente sin embargo de 5-6 h, y de manera especialmente preferente de 6 h. El cianoéster (VII) se añade en 1,0-1,5 eq, pero preferentemente de 1,1 a 1,35 eq. o de 1,25 eq. a 1,35 eq. De manera especialmente preferente 1,1 eq. La preparación del cianoéster (VII) está descrita en Pharmazie, 2000, vol. 55, p. 747 - 750 y Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 798-802 (2006). Después de finalizada la reacción se enfría hasta 20 °C y se lava la fase orgánica 2 veces con agua. El lavado orgánico se destila en 2-butanol y se usa la mezcla E/Z de éster cinámico (VIII a+b) sin aislamiento intermedio directamente en la reacción siguiente con el heterociclo (IX) para dar la dihidropiridina (X):

En la síntesis de la investigación se calentó bajo reflujo durante 40 horas para una reacción posterior con el heterociclo (IX) en isopropanol.

Se encontró que la reacción se puede realizar preferentemente en un alcohol secundario como isopropanol, isobutanol, alcohol 2-amilico, ciclohexanol a temperaturas de 80-160 °C, bajo presión normal así como en autoclave (2-10 bar), tiempo de reacción de 8-40 h, sin embargo se prefiere de 20-25 h en 2-butanol en ebullición bajo presión normal o sino en isopropanol en autoclave (100 °C, 2-10 bar, preferentemente 3-5 bar, 8-24 h). Para el procesamiento se enfría hasta de 0 °C a 20 °C, se separan por filtración los cristales y se lava posteriormente con isopropanol, a continuación se seca (a vacio, 60 °C).

Si por motivos económico ambientales se debe prescindir del uso de diclorometano, ha resultado ser ventajoso preparar el éster cinámico (VIII a,b) en isopropanol. Para ello se dispone el aldehído (VI) en isopropanol (3-9 veces, preferentemente 5-7 veces) y se agrega del 5-20 % en mol de piperidina, preferentemente del 5 - 10 % en mol, del 10 % en mol y del 5-20 % en mol de ácido acético glacial, preferentemente del 5 - 10 % en mol o del 10 % en mol. Se disuelven a 30 °C 1,0-1,5 eq, preferentemente 1,1 - 1,35 eq. o 1,35 eq., de manera especialmente preferentemente 1,1 eq. de cianoéster (VII), eventualmente en poco isopropanol, se dosifica durante 3 horas y se agita durante 1 hora a 30 °C. El éster cinámico (VIIla,b) se cristaliza durante la reacción. A continuación el producto se filtra, en caso dado después de enfriado, preferentemente a 0 °C, se lava con un poco de isopropanol (enfriado a 0 °C) y se emplea en forma húmeda en la reacción siguiente tal como se ha descrito anteriormente. El rendimiento es de > 96 % de la teoría. Preferentemente en la reacción posterior se trabaja en isopropanol 10-15 veces (con respecto a aldehído (VI)), preferentemente 11-12 veces a 100 °C bajo presión durante 20 - 24 horas. Después de finalizar la reacción y enfriar se aísla el producto por filtración o centrifugación. A continuación se seca a 40-90 °C a vacio. Dado que la conversión en el éster cinámico transcurre casi cuantitativamente se puede estandarizar el procedimiento fácilmente para la fase siguiente sin tener que ajustar la cantidad de heterociclo (IX) respectivamente, por este motivo se puede usar el producto isopropanol en forma húmeda. Los rendimientos son de > 87 % de la teoría. El heterociclo (IX) se puede producir según métodos conocidos por la bibliografía, tal como se describe por ejemplo en Synthesis 1984, 765-766.

Partiendo de dihidropiridina (X) se obtiene éter etílico (XI) mediante reacción con catálisis ácida con un ortoéster, donde R significa -H y -metilo:

En la síntesis de la investigación se transformó para ello en 25 veces DMF con 20,2 eq. de ortoformiato de trietilo, una cantidad catalítica de ácido sulfúrico concentrado a 135 °C. Se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó por cromatografía, rendimiento 86 % de la teoría. Este procedimiento no es adecuado para una aplicación industrial debido a la alta dilución y el uso de ortoformiato de trietilo altamente inflamable a baja temperatura, que se usa en cantidades muy altas, y a la posterior cromatografía.

Se ha encontrado sorprendentemente que la reacción se puede llevar a cabo mucho más concentradamente (hasta 1,5 g de disolvente en 1 g de producto de partida) en disolventes como dimetilacetamida, NMP (1-metil-2-pirrolidona), DMF (dimetilformamida) con adición del 4-10 % en peso de ácido sulfúrico concentrado, preferentemente del 6-8 % en peso. La reacción transcurre sorprendentemente ya con 2,5-5 eq. o 5 eq. de ortoéster. Se descubrió que es mucho más ventajoso usar el trietilortoacetato de etilo correspondiente en la reacción, ya que por un lado reacciona en forma más limpia y no es tan inflamable, lo que lo predestina especialmente para una aplicación industrial. La reacción se realiza preferentemente en DMA (dimetilacetamida) y/o NMP (1 -metil-2-pirrolidona), a temperaturas de 100-120 °C, preferentemente 115 °C. Ha demostrado ser ventajoso separar por destilación una parte del disolvente (DMA y/o NMP) a temperatura elevada (100-120 °C a vacío) antes de comenzar con la reacción en sí misma, para eliminar los residuos eventualmente presentes de isopropanol de la etapa anterior, ya que si no aparecen subproductos no deseados. Reacción: se agita durante 1,5-3 horas, preferentemente 2 horas. Para el procesamiento se añade agua directamente en la mezcla de reacción provocando la cristalización del producto. Para tener en mano un procedimiento especialmente estable y reproducible se dosifica primero una parte de agua (por ejemplo 1/3), después se inocula y se agrega el resto del agua. Este procedimiento garantiza que siempre se obtenga la misma modificación cristalina, la cual muestra el mejor comportamiento aislante. El producto se lava posteriormente con agua y se seca. El rendimiento es > 92 % de la teoría.

A partir del éter etílico (XI), el ácido (XII) se obtiene por saponificación alcalina y posterior procesamiento ácido:

En la síntesis de la investigación se realizó la saponificación con alta dilución (33,9 veces) en una mezcla de DME/agua 3:1. En este caso, en primer lugar se buscaba aumentar la producción y sustituir el DME (dimetoxietano) usado, que tiene un punto de inflamación muy bajo y por lo tanto su uso a gran escala es especialmente cítrico. Se encontró sorprendentemente que se puede llevar a cabo la reacción también muy fácilmente en mezclas de THF/agua en forma mucho más concentrada. Para ello se trabaja preferentemente en una mezcla de THF/agua 2:1 (9-veces), a 0-5 °C se agrega solución de hidróxido de sodio, a continuación se agita durante 1-2 horas a 0-5 °C. También se puede emplear solución de hidróxido de potasio, sin embargo preferentemente se emplea NaOH. Para el procesamiento se extrae con MTBE (metil-terc-butil éter) y acetato de etilo y para el aislamiento se ajusta con un ácido mineral, como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, sin embargo preferentemente ácido clorhídrico, hasta pH 6,5 - 7,0 o pH 7. A continuación se mezcla con solución de sal de amonio saturada del ácido correspondiente, pero preferentemente solución de cloruro amónico, después de lo cual el producto se cristaliza cuantitativamente. Después de aislar se lava posteriormente con agua y con acetato de etilo o acetonitrilo o acetona, pero preferentemente acetonitrilo y se seca a vacio a 40-50 °C. El rendimiento es casi cuantitativo (99 %). Procesamiento alternativo preferente: alternativamente se mezcla para el procesamiento con tolueno, se agrega acetato de sodio y se agita a 20 °C, a continuación se separan las fases y la fase acuosa se ajusta a 0 °C con ácido clorhídrico acuoso al 10 % hasta un pH 6,5 - 7,0 (con un pH 9,5 -10 eventualmente se puede inocular). La mezcla se agita brevemente y se filtra el producto, se lava con poca agua y tolueno y se seca a 40-50 °C a vacio. También en este caso los rendimientos obtenidos son cuantitativos.

La posterior transformación del ácido en la amida (XIII) se realizó en la investigación de la siguiente manera: se disolvió el ácido (XII) en aproximadamente 10 veces DMF, se agregaron 1,25 eq. de 1,1'-carbodiimidazol y 0,1 eq. de DMAP (4-(dimetilamino)-piridina) y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Luego se añadieron 20 eq. de amoniaco en forma de una solución acuosa al 25 % y se pasó esta mezcla a un baño de aceite previamente templado a 110 °C. En este procedimiento surgen instantáneamente grandes cantidades de gas amoniaco que se fugan del sistema y además originan un fuerte aumento de la presión. Se añadió aproximadamente 90 veces de agua y mediante adición de acetato de sodio sea ajustó hasta pH 7. El producto resultante se filtró y secó (rendimiento: 59 % de la teoría). De la solución alcalina madre se aisló otra cantidad parcial mediante extracción costosa (aproximadamente 100 veces de acetato de etilo), que se extrajo en éter dietílico altamente inflamable y que contenía aproximadamente el 14 % de DMF. Queda claro que este procedimiento de ninguna manera se puede realizar a nivel empresarial y por consiguiente hay una gran demanda de un procedimiento alternativo. El esfuerzo por aislar esa cantidad parcial no tiene relación alguna con la cantidad aislada.

Se encontró sorprendentemente que en la transformación del ácido (XII) en THF, la amida (XIII) puede cristalizarse directamente en la solución y mantener un alto rendimiento y pureza. Para ello se hace reaccionar el ácido carboxílico (XII) con 1,1 a 1,6 eq., preferentemente 1,3 -1,4 eq. de 1,1'-carbodiimidazol con catálisis con DMAP (5-15 % en mol, preferentemente 10 % en mol) en THF para dar la imidazolida, lo cual ocurre a temperaturas entre 20 y 50 °C, el procedimiento preferente ha demostrado ser empezar a 20 °C, continuar agitando durante de 1 a 2 horas a esta temperatura y después seguir agitando de 2 a 3 horas a 50 °C. Finalizada la activación se añaden 3-8 eq, preferentemente 4,5 eq. de hexametildisilazano y se lleva a ebullición durante 16-24 horas, sin embargo preferentemente durante 16 horas bajo reflujo. El compuesto disililamida que se produce en este caso puede aislarse eventualmente, pero se mostró como más ventajoso continuar con la reacción en un solo recipiente. Finalizada la reacción por lo tanto se enfría hasta 0 - 3 °C y se añade una mezcla de agua/o en mezcla con THF. Ha demostrado ser ventajoso utilizar una cantidad de agua de 0,5 a 0,7 veces (en relación con el producto de partida), particularmente ventajoso es una cantidad de agua de 0,52 veces. El agua se puede añadir directamente o en mezcla con un volumen aproximadamente individual o doble de THF. Finalizado el enfriamiento se calienta bajo reflujo en total durante 1-3 horas, preferentemente durante 1 hora. Se enfría hasta 0 °C y se agita durante 1-5 horas, preferentemente durante 3 horas a esta temperatura, luego se aísla el producto mediante filtración o centrifugación. Se lava con THF y agua y se seca a vacio a una temperatura mayor (de 30 a 100 °C, preferentemente a de 60 °C a 90 °C o a de 40 °C a 70 °C). Los rendimientos son muy altos y son generalmente > 93 % de la teoría. La pureza es generalmente > 99 % (HPLC, procedimiento 100 %). El compuesto (XIII) también puede obtenerse directamente por reacción con gas amoniaco en un autoclave (aprox. de 25 a 30 bar). Para ello se realiza la preactivación descrita anteriormente y se calienta luego bajo gas amoniaco bajo presión. Finalizada la reacción se enfría y se filtra el producto. El rendimiento y la pureza obtenidos de esta manera son comparables.

Con el fin de llegar al compuesto de fórmula (I) se debe separar la mezcla racémica de las amidas (XIII) en las antípodas. En la síntesis de investigación publicada se empleó para ello una fase quiral especialmente sintetizada (producción propia) que contenía como selector quiral N-(diciclopropilmetil)-N2-metacriloil-D-leucinamida. Este selector fue elaborado en una fase de varias etapas y luego se polimerizó sobre gel de sílice especial. Como eluyente sirvió metanol/acetato de etilo. Una desventaja importante de este procedimiento era la muy baja carga, 30 mg por separación en una columna cromatográfica de 500*63 mm, de manera que había una demanda muy grande de encontrar un procedimiento de separación lo más eficaz posible que permita realizar la separación de antípodas en el rango de varias toneladas. Para sorpresa se encontró que la separación también se puede realizar en una fase fácilmente disponible comercialmente. Según esto se trata de una fase Chiralpak AS-V, 20 |jm. Como eluyente se usó una mezcla de metanol/acetonitrilo 60:40. Esta mezcla tiene la gran ventaja que se puede recuperar como eluyente con idéntica composición (60:40 corresponde al azeótropo) después del procesamiento por destilación. De esta manera se logra un procedimiento muy eficiente en el cual el rendimiento de la separación es de > 47 % de la teoría (teóricamente es posible un 50 %). La pureza óptica es aquí de > 93 % de e.e., pero preferentemente de > 98,5 % de e.e. Según esto se puede realizar la cromatografía en una columna de cromatografía comercial, pero preferentemente se emplean técnicas conocidas por el experto como SMB o Varicol (Computers and Chemical Engineering 27 (2003) 1883-1901). Con un sistema SMB por ejemplo se pudo separar aproximadamente 500 kg de la amida racémica (XIII), lográndose un rendimiento del 48 %. El producto se propone como una solución al 3 -8 %, preferentemente al 5-7 % en una mezcla de metanol/acetonitrilo 60:40 y se puede utilizar directamente en el "final processing". También son posibles otras proporciones de mezclas de disolventes entre acetonitrilo y metanol (90:10 a 10:90). Sin embargo como alternativa se pueden usar otras mezclas de disolventes para la separación con SMB, como acetonitrilo/etanol en proporciones de mezcla de 10:90 a 90:10. La respectiva proporción de los disolventes depende en parte de las características técnicas del sistema SMB y eventualmente deben adaptarse (por ejemplo diferentes velocidades de flujo, reciclaje del disolvente en el evaporador de película fina).

Dado que el compuesto de fórmula (I) se desarrolla en forma de un comprimido hay una gran demanda para que el compuesto de fórmula (I) aislado se aísle en una forma cristalina definida de manera reproducible para poder garantizar una biodisponibilidad reproducidle. Se encontró sorprendentemente que el compuesto de fórmula (I) puede cristalizar en metanol, etanol, THF, acetonitrilo así como sus mezclas con agua, creándose en forma reproducible un polimorfo I que posee un punto de fusión definido de 252 °C. En forma ventajosa se utiliza etanol o etanol desnaturalizado.

Procedimiento de cristalización final: Para ello, por razones técnicas de GMP se somete la solución de producto a aproximadamente el 5-7 % que procede de la cromatografía en primer lugar a una filtración de partículas en metanol/acetonitrilo 60:40 (o en caso de que se trabajase en etanol/acetonitrilo, una solución aproximadamente al 3 4 % de etanol/acetonitrilo 50:50) y luego se realiza un cambio de disolvente a etanol, preferentemente se usa un etanol desnaturalizado con tolueno. Para ello se destila varias veces, se concentra y se agrega etanol fresco respectivamente. Después del intercambio se agrega tanto etanol hasta que a la temperatura de ebullición pasa una fase de solución y luego se concentra bajo presión normal o bajo presión levemente reducida a aproximadamente 3 a 4 veces su volumen, con ello cristaliza el producto. Se enfría hasta 0 °C, luego se aíslan los cristales y se secan a vacio a 40- 50 °C. Los rendimientos generalmente son > 90 % de la teoría. La pureza química obtenida es > 99,8 % y el contenido ~ 100 % corresponden a los criterios para los productos comerciales según la guía ICH. El disolvente residual, en este caso etanol, es < 0,02 %. La pureza óptica es >> 99 % de e.e.

Un objeto de la presente divulgación es el compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación I

caracterizado por que el diagrama de difracción de rayos X del compuesto muestra máximos de pico del ángulo 2 Theta a 8,5, 14,1, 17,2, 19,0, 20,5, 25, 6, 26, 5.

Otro objeto de la presente divulgación es el compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación I

caracterizado por que el espectro IR (IR-ATR) del compuesto muestra máximos de banda a 3475, 2230, 1681, 1658, 1606, 1572, 1485, 1255, 1136 y 1031 cm-1.

caracterizado por que el espectro Raman del compuesto muestra máximos de banda a 3074, 2920, 2231, 1601, 1577, 1443, 1327, 1267, 827 y 155 cm-1.

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación I, caracterizado por que el compuesto de fórmula (I) existente en una o varias modificaciones o como solvato en un disolvente inerte se agita a una temperatura de 20 °C - 120 °C y se aísla el compuesto de fórmula (I) en la modificación cristalina I.

Son disolventes preferidos para el procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación I: metanol, etanol, THF, acetonitrilo así como sus mezclas. Se prefiere especialmente etanol o etanol desnaturalizado.

Un intervalo de temperatura preferente para el procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación I es de 20 °C a 90 °C.

Otro objeto de la presente divulgación es un compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación (I) tal como se ha descrito anteriormente para el tratamiento de enfermedades.

Otro objeto de la presente divulgación es un fármaco que contiene un compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación (I) tal como se ha descrito anteriormente y sin proporciones mayores de otra forma del compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación (I) tal como se ha descrito anteriormente. Otro objeto de la presente divulgación es un fármaco que contiene un compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación (I) tal como se ha descrito anteriormente en más del 90 por ciento en peso, con respecto a la cantidad total del compuesto de fórmula (I) contenido, en forma cristalina de la modificación (I) tal como se ha descrito anteriormente.

Otro objeto de la presente divulgación es el uso del compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación (I) tal como se ha descrito anteriormente, para la preparación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

Otro objeto de la presente divulgación es el procedimiento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares mediante administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación (I) tal como se ha descrito anteriormente.

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación del compuesto (I), caracterizado por que el compuesto de fórmula (XIV) o de fórmula (XIVa)

con la adición de sulfato de dimetilo se transforma en el compuesto de fórmula (XV) o (XVa)

y los ésteres metílicos no aislados de fórmula (XV) o (XVa) se reducen con 1,21 eq. de REDAL (dihidruro de sodiobis-(2-metoxi-etoxi)-aluminio y 1,28 eq. de N-metilpiperazina para dar el aldehído de fórmula (XVI) o (XVIa)

y el aldehído (XVI) o (XVIa) se transforma sin aislamiento posteriormente para dar el nitrilo de fórmula (VI)

Otro objeto de la presente invención es un caracterizado por que el compuesto de fórmula

(V I)

disuelto en isopropanol (3-7-veces), del 5-10 % en mol de piperidina y del 5-10 % en mol de ácido acético glacial a 30 °C se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (VII)

para dar los compuestos (VlIIa+b)

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I), caracterizado por que el compuesto de fórmula (X)

se hace reaccionar con agitación con 2,5 - 5 eq. de trietilortoacetato de etilo en dimetilacetamida a de 100 a 120 °C durante de 1,5 a 3 horas para dar el compuesto de fórmula (XI)

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I), caracterizado por que el compuesto de fórmula (XI)

en una mezcla de THF/agua (2:1,9-veces) se saponifica con solución de hidróxido de sodio para dar el compuesto de fórmula (XII).

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I), caracterizado por que el compuesto de fórmula (XII)

se hace reaccionar en una reacción de un solo recipiente en THF en primer lugar con carbodiimidazol y cantidades catalíticas de 4-(dimetilamino)-piridina, en una segunda etapa se calienta bajo reflujo junto con hexametildisilazano durante de 16 a 24 horas y en una tercera etapa se hidroliza con THF y/o agua para dar el compuesto de fórmula (XIII) Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I), caracterizado por que el compuesto de fórmula (XIV) o de fórmula (XIVa)

y el compuesto de fórmula (VI)

para dar los compuestos (VlIIa+b)

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I), caracterizado por que el compuesto de fórmula (VI)

disuelto en isopropanol (3-7-veces), del 5-10 % en mol de piperidina y del 5-10 % en mol de ácido acético glacial a 30

para dar los compuestos (VIIIa+b)

y por que el compuesto de fórmula (X)

se hace reaccionar con agitación con 2,5 - 5 eq. de trietilortoacetato de etilo en dimetilacetamida a de 100 a 120 °C durante de 1,5 a 3 horas para dar. el compuesto de fórmula (XI)

y por que el compuesto de fórmula (XI)

en una mezcla de THF/agua (2:1,9-veces) se saponifica con solución de hidróxido de sodio para dar el compuesto de fórmula (XII)

y por que el compuesto de fórmula (XII)

se hace reaccionar en una reacción de un solo recipiente en THF en primer lugar con carbodiimidazol y cantidades catalíticas de 4-(dimetilamino)-piridina, en una segunda etapa se calienta bajo reflujo junto con hexametildisilazano durante de 16 a 24 horas y en una tercera etapa se hidroliza con THF y/o agua para dar el compuesto de fórmula (XIII)

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I), caracterizado por que el compuesto de fórmula (XIV) o de fórmula (XIVa)

y el aldehido (XVI) o (XVIa) se transforma sin aislamiento posteriormente para dar el nitrilo de fórmula (VI)

y el compuesto de fórmula (VI)

y por que el compuesto de fórmula (X)

y por que el compuesto de fórmula (X)

y por que el compuesto de fórmula (XI)

y por que el compuesto de fórmula (XI)

y por que el compuesto de fórmula (XII)

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I), caracterizado porque el compuesto de fórmula (XIV) o de fórmula (XIVa)

y el compuesto de fórmula (VI)

y por que el compuesto de fórmula (X)

y por que el compuesto de fórmula (XI)

(V I)

para dar los compuestos (VlIIa+b)

y por que el compuesto de fórmula (X)

(X).

y por que el compuesto de fórmula (XI)

y por que el compuesto de fórmula (XII)

y el compuesto de fórmula (VI)

(V II)

para dar los compuestos (VlIIa+b)

y por que el compuesto de fórmula (X)

y por que el compuesto de fórmula (XI)

y por que el compuesto de fórmula (XII)

El procedimiento de cristalización es muy robusto y proporciona de forma reproducible el compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación I (p.f. 252 °C). Sorprendentemente también es posible utilizar material con purezas ópticas más pequeñas en la cristalización, se pudo mostrar que incluso un material del 93 % de e.e. tras la cristalización da aún > 99 % de e.e. como resultado.

El compuesto de fórmula (I) generalmente se microniza y se formula en la farmacia. Se muestra que el compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación I posee muy buenas propiedades de estabilidad (aún con alta humedad del aire) y que puede almacenarse durante > 2 años sin problema.

Con la nueva síntesis de la invención se ha logrado producir el compuesto de fórmula (I) en forma muy eficiente. El procedimiento ofrece ventajas considerables frente al estado de la técnica en lo que refiere a la escalabilidad e implementación técnica. El rendimiento total comparado con datos publicados es significativamente más alto, además se logran excelentes purezas en el principio activo. El nuevo procedimiento permite la preparación reproducible y económica del compuesto definido de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación I, cuya existencia en el estado de la técnica aún no ha sido descrita en ninguna parte.

Con el procedimiento inventivo que aquí se presenta ya se han producido exitosamente 200 kg de material para ensayos clínicos.

El compuesto de fórmula (I) y el compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación I actúan como antagonistas del receptor mineralocorticoide y muestran un espectro de actividad farmacológico impredecible y valioso. Por lo tanto son adecuados para su uso como fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en seres humanos y animales.

Los compuestos divulgados son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de diversas enfermedades y estados relacionados con la enfermedad en especial de enfermedades que se caracterizan ya sea por un aumento de la concentración de aldosterona en el plasma o por un cambio en la concentración plasmática de aldosterona respecto a la concentración plasmática de la renina o están asociados con estos cambios. Por ejemplo se mencionan: hiperaldosteronismo primario idiopático, hiperaldosteronismo asociado con hiperplasia suprarrenal, adenomas suprarrenales y/o carcinomas suprarrenales, hiperaldosteronismo asociado a la cirrosis hepática, hiperaldosteronismo asociado con insuficiencia cardiaca así como hiperaldosteronismo (relativo) asociado a hipertensión esencial.

Además, los compuestos divulgados por su mecanismo de acción son aptos para la profilaxis de muerte súbita cardiaca en pacientes que tienen mayor riesgo de morir por muerte súbita cardíaca. Se trata en particular de pacientes que por ejemplo sufren las siguientes enfermedades: hipertensión primaria y secundaria, cardiopatía hipertensa con o sin insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión resistente al tratamiento, insuficiencia aguda y crónica, enfermedad coronaria, angina de pecho estable e inestable, isquemia del miocardio, infarto de miocardio, miocardiopatía dilatada, miocardiopatías primarias congénitas como por ejemplo síndrome de Brugada, cardiomiopatías originadas por la enfermedad de Chagas, traumas, arteriosclerosis, arritmia auricular y ventricular, ataques isquémicos y transitorios, accidentes cerebrovasculares, enfermedades cardiovasculares inflamatorias, enfermedades vasculares cardiacas y periféricas, trastornos circulatorios periféricos, enfermedades arteriales oclusivas tales como Claudicatio intermittens, disfunción ventricular izquierda asintomática, miocarditis, cambios hipertróficos del corazón, hipertensión pulmonar, espasmos de las arterias coronarias y periféricas, trombosis, trastornos tromboembólicos tales como vasculitis.

Además, los compuestos divulgados pueden usarse para la profilaxis y/o el tratamiento de formación de edemas, como por ejemplo edema pulmonar, edema renal o edema relacionado con insuficiencia cardiaca y de reestenosis, como después de terapias de trombólisis, angioplastias transluminales percutáneas (PTA) y angioplastias coronarias (PTCA), trasplantes de corazón así como cirugías de Bypass.

Además, los compuestos divulgados son adecuados para su uso como diurético de potasio y para el caso de desequilibrios electrolíticos como por ejemplo la hipercalcemia, hiponatremia o hipopotasemia.

Además, los compuestos divulgados también son adecuados para el tratamiento de enfermedades renales, como insuficiencia renal aguda y crónica, enfermedad renal hipertensa, nefritis arteriosclerótica (crónica e intersticial), nefroesclerosis, insuficiencia renal crónica y enfermedades renales quísticas, para la prevención de daños renales que, por ejemplo, pueden ser causados por inmunosupresores tales como ciclosporina A en trasplantes de órganos como también en caso de cáncer de riñón.

Los compuestos divulgados son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de diabetes mellitus y secuelas diabéticas tales como por ejemplo neuropatía y nefropatía.

Los compuestos divulgados pueden usarse además para la profilaxis y/o el tratamiento de microalbuminuria, causada por ejemplo por diabetes mellitus o hipertensión arterial, así como por la proteinuria.

Los compuestos divulgados también son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que van acompañadas ya sea por un aumento de la concentración de glucocorticoides en el plasma o por un aumento local de la concentración de glucocorticoides en el tejido (por ejemplo del corazón). A modo de ejemplo se mencionan: disfunción de la glándula suprarrenal lo que genera una sobreproducción de glucocorticoides (síndrome de Cushing), tumores en la corteza suprarrenal lo que provoca una sobreproducción de glucocorticoides así como tumores de la hipófisis que producen en forma autónoma ACTH (hormona corticotropina) y lo que conduce a hiperplasia suprarrenal con el resultado de la enfermedad de Cushing.

Además, los compuestos divulgados pueden usarse para la profilaxis y/o el tratamiento de obesidad, del síndrome metabólico y de apnea obstructiva del sueño.

Los compuestos divulgados pueden usarse además para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias causadas, por ejemplo, por virus, espiroquetas, hongos, bacterias o micobacterias así como de enfermedades inflamatorias de origen desconocido como por ejemplo poliartritis, lupus eritematoso, peri- o poliarteritis, dermatomiositis, esclerodermia y sarcoidosis.

Los compuestos divulgados pueden usarse además para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso, tales como depresiones, ansiedad y dolores crónicos en especial migraña, así como en enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer y el síndrome de Parkinson.

Los compuestos divulgados también son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de daños vasculares, por ejemplo después de intervenciones como angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), implantes de endoprótesis vascular, angioscopia coronaria, reoclusión o reestenosis después de la cirugía de Bypass, así como en disfunción endotelial, en caso de la enfermedad de Raynaud, en caso de la tromboangeítis oblitarante (síndrome de Buerger) y en caso de síndrome de Tinnitus.

Otro objeto de la divulgación es el uso de los compuestos divulgados para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.

Otro objeto de la divulgación es el uso de los compuestos divulgados para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.

Otro objeto de la divulgación es un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente, mediante el uso de una cantidad eficaz de al menos uno de los compuestos divulgados.

Los compuestos divulgados pueden usarse individualmente o si se requiere en combinación con otros principios activos. Otro objeto de la divulgación son fármacos que contienen al menos uno de los compuestos divulgados y uno o más principios activos adicionales, en especial para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas anteriormente. Como principios activos de combinación adecuados se mencionan a modo de ejemplo y preferentemente:

• principios activos reductores de la presión arterial, por ejemplo y preferentemente del grupo de los antagonistas del calcio, antagonistas de la angiotensina AII, inhibidores ACE, antagonistas de la endotelina, inhibidores de la renina, bloqueadores de los receptores alfa, bloqueadores de los receptores beta e inhibidores de la Rho-cinasa;

• diuréticos, en especial diuréticos del asa como tiazidas y diuréticos del tipo tiazida;

• agentes de acción antitrombótica, por ejemplo y preferentemente del grupo de los inhibidores de agregación de trombocitos, de los anticoagulantes o de las sustancias profibrinolíticas;

• agentes modificantes del metabolismo de lípidos, por ejemplo y preferentemente del grupo de los agonistas del receptor tiroideo, inhibidores de la síntesis de colesterol como por ejemplo y preferentemente inhibidores de la HMG-CoA-reductasa o de la síntesis de escualeno, de los inhibidores de la ACAT, inhibidores de CETP, inhibidores de la MTP, agonistas de PPAR-alfa, de PPAR-gamma y/o de PPAR-delta, inhibidores de la absorción del colesterol, inhibidores de la lipasa, adsorbentes poliméricos de ácidos biliares, inhibidores de reabsorción de ácido biliar y antagonistas de lipoproteína (a);

nitratos orgánicos y donadores de NO, como por ejemplo nitroprusiato de sodio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, molsidomina o SIN-1, así como NO inhalativo;

compuestos con efecto inotrópico positivo tales como glucósidos cardiacos (digoxina), agonistas beta-adrenérgicos y dopaminérgicos como isoproterenol, adrenalina, noradrenalina, dopamina y dobutamina;

compuestos que inhiben la degradación del monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) y/o monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), como por ejemplo inhibidores de fosfodiesterasas (PDE) 1, 2, 3, 4 y/o 5, en especial inhibidores PDE 5 como sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo e inhibidores PDE 3 como amrinona y milrinona;

péptidos natriuréticos, como por ejemplo "atrial natriuretic peptide" (ANP, anaritida), "B-type natriuretic peptide" o "brain natriuretic peptide" (BNPf nesiritida), "C-type natriuretic peptide" (CNP) y urodilatina;

sensibilizadores de calcio como por ejemplo y preferentemente levosimendán;

estimuladores NO-independientes pero hemo-dependientes de guanilato ciclasa como en particular los compuestos descritos en los documentos WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 y WO 03/095451;

activadores NO- y hemo-independientes de guanilato ciclasa, como en particular los compuestos descritos en los documentos WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 y WO 02/070510;

inhibidores de la elastasa neutrófila humana (HNE) como por ejemplo sivelestat o DX-890 (Reltran);

compuestos inhibidores de la cascada de transducción de señales como por ejemplo inhibidores de tirosina cinasa, en particular sorafenib, imatinib, gefitinib y erlotinib; y/o

compuestos que influyen en el metabolismo energético del corazón, por ejemplo y preferentemente etomoxir, dicloroacetato, ranolazina o trimetazidina.

En una forma preferente de realización, los compuestos divulgados se administran en combinación con un diurético como por ejemplo y preferentemente furosemida, bumetanida, torsemida, bendroflumetiazida, clorotiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, meticlotiazida, politiazida, triclormetiazida, clortalidona, indapamida, metolazona, quinetazona, acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida, glicerol, isosorbida, manitol, amilorida o triamtereno.

Entre los agentes antihipertensivos se entienden preferentemente compuestos del grupo de antagonistas del calcio, antagonistas de la angiotensina AII, inhibidores ACE, antagonistas de la endotelina, inhibidores de la renina, bloqueadores de los receptores alfa, bloqueadores de los receptores beta e inhibidores de la Rho-cinasa y diuréticos.

En una forma de realización preferente los compuestos divulgados se administran en combinación con un antagonista del calcio, tal como a modo de ejemplo y preferentemente nifedipino, amlodipino, verapamilo o diltiazem.

En una forma de realización preferente los compuestos divulgados se administran en combinación con un antagonista de la angiotensina AII, tal como a modo de ejemplo y preferentemente losartán, candesartán, valsartán, telmisartán o embusartán.

En una forma de realización preferente los compuestos divulgados se administran en combinación con un inhibidor ECA, tal como a modo de ejemplo y preferentemente enalaprilo, captoprilo, lisinoprilo, ramiprilo, delaprilo, fosinoprilo, quinaprilo, perindoprilo o trandoprilo.

En una forma de realización preferente los compuestos divulgados se administran en combinación con un antagonista de la endotelina, tal como a modo de ejemplo y preferentemente bosentán, darusentán, ambrisentán o sitaxsentán.

En una forma de realización preferente los compuestos divulgados se administran en combinación con un inhibidor de la renina, tal como a modo de ejemplo y preferentemente Aliskiren, SPP-600, SPP-635, SPP-676, SPP-800 o SPP-1148.

En una forma de realización preferente los compuestos divulgados se administran en combinación con un bloqueador de los receptores alfa-1, tal como a modo de ejemplo y preferentemente prazosina.

En una forma de realización preferente los compuestos divulgados se administran en combinación con un bloqueador de los receptores beta, tal como a modo de ejemplo y preferentemente propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol o bucindolol. En una forma de realización preferente los compuestos divulgados se administran en combinación con un inhibidor de la Rho-cinasa, tal como a modo de ejemplo y preferentemente Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 o BA-1049.

Por agentes de acción antitrombótica (agentes antitrombóticos) se entienden preferentemente los compuestos del grupo de los inhibidores de agregación de trombocitos, de los anticoagulantes o de las sustancias profibrinolíticas.

En una forma de realización preferente los compuestos divulgados se administran en combinación con un inhibidor de agregación de trombocitos, tal como a modo de ejemplo y preferentemente aspirina, clopidogrel, ticlopidina o dipiridamol.

En una forma de realización preferente los compuestos divulgados se administran en combinación con un inhibidor de trombina, tal como a modo de ejemplo y preferentemente ximelagatran, melagatran, bivalirudina o clexane.

En una forma de realización preferente los compuestos divulgados se administran en combinación con un antagonista de GPIIb/IIIa, tal como a modo de ejemplo y preferentemente tirofibán o abciximab.

En una forma de realización preferente los compuestos divulgados se administran en combinación con un inhibidor del factor Xa, tal como a modo de ejemplo y preferentemente rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 o SSR-128428.

En una forma de realización preferente los compuestos divulgados se administran en combinación con heparina o un derivado de la heparina "low molecular weight (LMW)".

En una forma de realización preferente los compuestos divulgados se administran en combinación con un antagonista de vitamina K, tal como a' modo de ejemplo y preferentemente cumarina.

Se entiende por agentes modificadores del metabolismo de lípidos preferentemente los compuestos del grupo de los inhibidores de CETP, agonistas del receptor tiroideo, inhibidores de la síntesis de colesterol tal como inhibidores de la HMG-CoA-reductasa o de la síntesis de escualeno, de los inhibidores ACAT, inhibidores MTP, agonistas de PPAR-alfa, de PPAR-gamma y/o de PPAR-delta, inhibidores de la absorción del colesterol, adsorbentes poliméricos de ácidos biliares, inhibidores de reabsorción de ácido biliar, inhibidores de la lipasa y antagonistas de lipoproteína (a).

En una forma de realización preferente los compuestos divulgados se administran en combinación con un inhibidor CETP, tal como a modo de ejemplo y preferentemente torcetrapib (CP-529414), JJT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 o vacuna de CETP (Avant).

En una forma de realización preferente los compuestos divulgados se administran en combinación con un agonista del receptor tiroideo, tal como a modo de ejemplo y preferentemente D-tiroxina, 3,5,3'-triyodotironina (T3), CGS 23425 o axitirome (CGS 26214).

En una forma de realización preferente los compuestos divulgados se administran en combinación con un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa de la clase de estatinas, tal como a modo de ejemplo y preferentemente lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina o pitavastatina.

En una forma de realización preferente los compuestos divulgados se administran en combinación con un inhibidor de la síntesis de escualeno, tal como a modo de ejemplo y preferentemente BMS-188494 o TAK-475.

En una forma de realización preferente los compuestos divulgados se administran en combinación con un inhibidor de ACAT, tal como a modo de ejemplo y preferentemente avasimibe, melinamida, pactimibe, eflucimibe o SMP-797.

En una forma de realización preferente los compuestos divulgados se administran en combinación con un inhibidor de MTP, tal como a modo de ejemplo y preferentemente implitapida, BMS-201038, R-103757 o JTT-130.

En una forma de realización preferente los compuestos divulgados se administran en combinación con un agonista de PPAR-gamma, tal como a modo de ejemplo y preferentemente pioglitazona o rosiglitazona.

En una forma de realización preferente los compuestos divulgados se administran en combinación con un agonista PPAR-delta, tal como a modo de ejemplo y preferentemente GW-501516 o BAY 68-5042.

En una forma de realización preferente los compuestos divulgados se administran en combinación con un inhibidor de la absorción del colesterol, tal como a modo de ejemplo y preferentemente ezetimiba, tiquesida o pamaquesida.

En una forma de realización preferente los compuestos divulgados se administran en combinación con un inhibidor de lipasa, tal como a modo de ejemplo y preferentemente orlistat.

En una forma de realización preferente los compuestos divulgados se administran en combinación con un adsorbente polimérico de ácidos biliares, tal como a modo de ejemplo y preferentemente colestiramina, colestipol, colesolvam, colestagel o colestimida.

En una forma de realización preferente los compuestos divulgados se administran en combinación con un inhibidor de reabsorción de ácido biliar, tal como a modo de ejemplo y preferentemente inhibidores ASBT (= IBAT) como por ejemplo AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 o SC-635.

En una forma de realización preferente los compuestos divulgados se administran en combinación con un antagonista de lipoproteína (a), tal como a modo de ejemplo y preferentemente gemcabeno calcio (Cl-1027) o ácido nicotínico.

Otro objeto de la presente divulgación son fármacos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención, generalmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados y su uso para los fines anteriormente mencionados.

Los compuestos divulgados pueden actuar sistémica y/o localmente. Para este propósito se pueden administrar de manera adecuada, por ejemplo por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica o como implante o endoprótesis vascular.

Para estas vías de administración, los compuestos divulgados pueden administrarse en formas de administración adecuadas.

Para la administración oral son apropiadas de acuerdo con el estado de la técnica formas de administración funcionales, que liberan los compuestos divulgados de manera rápida y/o modificada, que contienen los compuestos divulgados en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, como por ejemplo comprimidos (comprimidos no recubiertos y recubiertos, por ejemplo con recubrimientos resistentes a los jugos gástricos o de disolución retardada o insoluble, que controlan la liberación del compuesto divulgado), comprimidos o películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina dura o blanda) de desintegración rápida en la cavidad bucal, grageas, gránulos, microgránulos, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.

La administración parenteral puede tener lugar evitando una etapa de la reabsorción (por ejemplo por vía intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o con inclusión de una absorción (por ejemplo por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la administración parenteral sirven entre otras las formas de administración en base a preparados de inyección y de infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.

Para las demás formas de administración son adecuadas por ejemplo formas farmacéuticas para la inhalación (entre otros inhaladores de polvo, comprimidos, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparaciones para oídos y ojos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas de agitación), suspensiones lipófilas, ungüentos, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo emplastos), leche, pastas, espumas, polvos de espolvoreo, implantes o endoprótesis vascular.

Se prefieren las administraciones orales o parenterales, en especial la administración oral y la intravenosa.

Los compuestos divulgados se pueden trasladar a las formas de administración indicadas. Esto se puede hacer de manera conocida mezclando con coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. Estas sustancias incluyen entre otros vehículos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y agentes dispersantes o humectantes (por ejemplo dodecilsulfato sódico, oleato de polioxisorbitano), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina), estabilizadores (por ejemplo antioxidantes como por ejemplo ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos como por ejemplo óxidos de hierro) y correctores de sabor y/u olor.

En general se ha revelado como ventajoso administrar mediante administración parenteral cantidades de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg, preferentemente aproximadamente de 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal para lograr resultados eficaces. En el caso de administración oral la dosis es de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, preferentemente aproximadamente de 0,01 a 20 mg/kg y especialmente preferente de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.

Sin embargo puede ser necesario en caso dado desviarse de las cantidades mencionadas a saber, dependiendo del peso corporal, formas de administración, comportamiento individual frente al principio activo, tipo de preparación y el tiempo o intervalo en el que se realiza la administración. En algunos casos entonces puede ser suficiente con la cantidad mínima mencionada anteriormente, mientras que en otros casos se debe exceder al límite superior mencionado anteriormente. En caso de tener que administrarse cantidades mayores puede ser aconsejable dividirla y suministrar varias dosis individuales a lo largo del día.

Los siguientes ejemplos de realización ilustran la invención. La invención no se limita a los ejemplos.

Los datos de porcentaje en los siguientes ensayos y ejemplos son, a menos que se indique lo contrario, los porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las relaciones de disolventes, las relaciones de dilución y los datos de concentración de soluciones liquido/líquido se refieren al volumen respectivamente.

Parte experimental

Abreviaturas y acrónimos:

EM : masa de espectrometría de masas

HPLC: cromatografía de líquidos a alta resolución

DMF : dimetilformamida

Red-A1 solución en tolueno : dihidruro de sodio-bis-(2-metoxi-etoxi)-aluminio en tolueno

THF : tetrahidrofurano

HCl ac.: ácido clorhídrico acuoso

DMAP: 4-(dimetilamino)-piridina

Ejemplos

Ejemplo 1

4-Bromo-2-metoxibenzoato de metilo (XV)

Se disponen 3,06 kg (22,12 mol) de carbonato de potasio en 3,6 l de acetona y se calientan bajo reflujo. A esta suspensión se dosifican 1,2 kg de ácido 4-bromo-2-hidroxibenzoico (5,53 mol), suspendido en 7,8 l de acetona y se lava con 0,6 l de acetona. Se calienta durante una hora bajo reflujo (fuerte desprendimiento de gases). Luego se añade bajo ebullición 2,65 kg (21,01 mol) de sulfato de dimetilo durante 4 horas. Luego se agita durante 2,5 horas bajo reflujo. Por destilación se separa en gran medida el disolvente (hasta que sea agitable) y se agregan 12 l de tolueno, luego se separa por destilación la acetona restante a 110 °C. Se separan por destilación aproximadamente 3 l de producto destilado, y este se complementa añadiendo otros 3 l de tolueno a la mezcla de reacción. Se deja enfriar hasta 20 °C, se agregan 10,8 l de agua y se agita fuertemente. Se separa la fase orgánica y se extrae nuevamente la fase acuosa con 6,1 l de tolueno. Las fases orgánicas combinadas se lavan con 3 l de solución de cloruro de sodio saturada y se concentra la fase de tolueno hasta aproximadamente 4 1. Un análisis cuantitativo por evaporación de una cantidad parcial da convertido un rendimiento de 1,306 kg (96,4 % de la teoría). La solución se utiliza directamente en la siguiente etapa.

Procedimiento A de HPLC: RT aproximadamente 11,9 min.

EM (EIpos): m/z = 245 [M+H]+

RMN de 1H (400 MHz, CD²Ch): 8 = 3,84 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,12-7,20 (m, 2H), 7,62 (d, 1H).

Ejemplo 2

4-Bromo-2-metoxibenzaldehído (XVI)

Se disponen 1,936 kg (6,22 mol) de solución Red-A1 al 65 % en tolueno con 1,25 l de tolueno a -5 °C. A esta solución se dosifican 0,66 kg (6,59 mol) de 1-metilpiperazina y se lava con 150 ml de tolueno, dejando la temperatura entre -7 y -5 °C. Se agita durante 30 minutos a 0 °C. Se agrega luego esta solución a una solución de 1,261 kg (5,147 mol) de 4-bromo-2-metoxibenzoato de metilo (XV), disuelta en 4 l de tolueno, se mantiene la temperatura a -8 y 0 °C. Se lava dos veces con 0,7 l de tolueno y se agita durante 1,5 horas a 0 °C. Para el procesamiento se dosifica a un ácido sulfúrico acuoso frío a 0 °C (12,5 l de agua 1,4 kg de ácido sulfúrico conc.). La temperatura debería subir a como máximo 10 °C (dosificación lenta). El pH se ajusta eventualmente mediante adición de más ácido sulfúrico hasta pH 1. Se separa la fase orgánica y se extrae nuevamente la fase acuosa con 7,6 l de tolueno. Las fases orgánicas combinadas se lavan con 5,1 l de agua y luego se concentran en gran parte y el residuo se suspende con 10 l de DMF. Se vuelve a concentrar hasta un volumen aproximadamente de 5 I. Un análisis cuantitativo por evaporación de una cantidad parcial da convertido un rendimiento de 1,041 kg (94,1 % de la teoría). La solución se utiliza directamente en la siguiente etapa.

Procedimiento A de HPLC: RT aproximadamente 12,1 min.

EM (EIpos): m/z = 162 [M+H]+

RMN de 1H (CDCla, 400 MHz): 8 = 3,93 (3H, s), 7,17 (2H, m), 7,68 (1H, d), 10,40 (1H, s)

Ejemplo 3

4-Formil-3-metox¡benzon¡tr¡lo (VI)

Se disponen 719 g (3,34 mol) de 4-bromo-2-metoxibenzaldehído (XVI) como solución en 4,5 l de DMF con 313 g (0,74 mol) de hexacianoferrato de potasio (Ka[Fe(CN)6]) y 354 g (3,34 mol) de carbonato de sodio y otros 1,2 l de DMF y se agregan 3,8 g (0,017 mol) de acetato de paladio. Se agita durante 3 horas a 120 °C. Se deja enfriar hasta 20 °C y se agregan a la mezcla de reacción 5,7 l de agua. Se extrae con 17 l de acetato de etilo y nuevamente se lava la fase acuosa con 17 l de acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas y se concentran en gran parte, se suspenden con 5 l de isopropanol y se concentran hasta aproximadamente 2 l. Se calienta a ebullición y se agregan gota a gota 2 l de agua. Se deja enfriar hasta 50 °C y nuevamente se agregan 2 l de agua. Se enfría hasta 3 °C y se agita durante 1 hora a esta temperatura. Se separa por filtración el producto y se lava con agua (2 veces 1,2 I). Se seca a vacío a 40 °C.

Rendimiento: 469 g (87 % de la teoría) de un sólido color beige.

Procedimiento A de HPLC: RT aproximadamente 8,3 min.

EM (EIpos): m/z = 162 [M+H]

RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,98 (s, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 10,37 (s, 1H).

Ejemplo 4

4-(4-C¡ano-2-metox¡fen¡l)-2.8-d¡met¡l-5-oxo-1.4.5.6-tetrah¡dro-1.6-naftir¡d¡n-3-carbox¡lato de 2-cianoetilo (X)

Variante A

Se calientan bajo reflujo 1.035 kg (6. 422 mol) de 4-formil-3-metox¡benzon¡tr¡lo (VI). 1.246 kg (8.028 mol) de 3 oxobutanoato de 2-cianoetilo. 54.6 g (0.642 mol) de piperidina y 38.5 g (0.642 mol) de ácido acético glacial en 10 l de diclorometano durante 6.5 horas en un separador de agua. Se deja enfriar hasta temperatura ambiente y se lava la fase orgánica 2 veces con 5 l de agua cada vez. Luego se concentra la fase diclorometano bajo presión normal y se suspende el residuo agitable con 15.47 kg de 2-butanol y se agregan 0.717 kg (5.78 mol) de 4-amino-5-metilp¡r¡dona. El diclorometano residual se separa por destilación. hasta llegar a una temperatura interna de 98 °C. Luego se calienta durante 20 horas bajo reflujo. Se enfría hasta 0 °C. se deja agitar durante 4 horas a esa temperatura y el producto se filtra. Se seca a vacio a 40 °C bajo gas portador.

Rendimiento: 2.049 kg (87.6 % de la teoría con respecto a 4-amino-5-metilp¡r¡dona. ya que este componente se usa en cantidad deficiente) de un sólido de color amarillo claro.

Procedimiento A de HPLC: RT aproximadamente 9.7 min.

EM (Elpos): m/z = 405 [M+H]+

RMN de 1H (300 MHz. DMSO-d6): 8 = 2.03 (s. 3H). 2.35 (s. 3H). 2.80 (m. 2H). 3.74 (s. 3H). 4.04 (m. 1H). 4.11 (m. 1H).

5.20 (s. 1H). 6.95 (s. 1H). 7.23 (dd. 1H). 7.28-7.33 (m. 2H). 8.18 (s. 1H). 10.76 (s. 1H).

Variante B

Se disponen 1.344 kg (8.34 mol) de 4-formil-3-metox¡benzon¡tr¡lo (VI). 71 g (0.834 mol) de piperidina y 50.1 g (0.834 mol) de ácido acético glacial en 6 l de isopropanol y se dosifica a 30 °C en el intervalo de 3 horas una solución compuesta de 1.747 kg (11.26 mol) de 3-oxobutanoato de 2-cianoetilo en 670 ml de isopropanol. Se agita durante 1 hora a 30 °C. Se enfría hasta 0-3 °C y se agita durante 0.5 horas. Se filtra el producto y se lava 2 veces con 450 ml cada vez de isopropanol frío. Para la determinación del rendimiento se seca a vacio a 50 °C (2.413 kg. 97 % de la teoría); sin embargo por su alto rendimiento generalmente se sigue procesando directamente con el producto húmedo por el isopropanol. Para ello se suspende el producto con 29 l de isopropanol y se agregan 1.277 kg (7.92 mol) de 4-amino-5-metilpiridona y luego se calienta durante 24 h a 100 °C de temperatura interna bajo aproximadamente 1.4 bar de sobrepresión en un recipiente cerrado. Se enfría a través de una rampa durante 5 h hasta 0 °C. se agita durante 3 horas a 0 °C. Se filtra y se lava con 2.1 l de isopropanol frío. Se seca a vacío a 60 °C.

Rendimiento: 2.819 kg (88 % de la teoría con respecto a 4-amino-5-metilp¡r¡dona. ya que este componente se usa en cantidad deficiente) de un sólido de color amarillo claro.

Procedimiento A de HPLC: RT aproximadamente 9.7 min.

EM (Elpos): m/z = 405 [M+H]+

Ejemplo 5

4-(4-C¡ano-2-metox¡fen¡l)-5-etox¡-2.8-d¡met¡l-1.4-dih¡dro-1.6-naft¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de 2-cianoetilo (XI)

Se disuelven 2.142 kg (5.3 mol) de 4-(4-ciano-2-metox¡fen¡l)-2.8-d¡met¡l-5-oxo-1.4.5.6-tetrah¡dro-1.6-naft¡r¡d¡n-3-carboxilato de 2-cianoetilo (X) y 4.70 kg (29 mol) de ortoacetato de trietilo en 12.15 l de dimetilacetamida y se agregan 157.5 g de ácido sulfúrico concentrado. Se calienta durante 1.5 horas a 115 °C y se enfría luego hasta 50 °C. A 50 °C se agregan gota a gota 12.15 l de agua durante 30 minutos. Después de la adición se inocula con 10 g del compuesto del título (XI) y se agregan gota a gota otros 12.15 l de agua durante 30 minutos a 50 °C. Se enfría hasta 0 °C (rampa.

2 horas) y se agita 2 horas a 0 °C. Se filtra el producto y se lava 2 veces con 7.7 l de agua cada vez y se seca a vacio a 50 °C.

Rendimiento: 2114.2 g (92.2 % de la teoría) de un sólido de color amarillo claro.

Procedimiento B de HPLC: RT aproximadamente 10.2 min.

EM (EIpos): m/z = 433 [M+H]+

RMN de 1H (300 MHz. DMSO-d6): 8 = 1.11 (t. 3H). 2.16 (s. 3H). 2.42 (s. 3H). 2.78 (m. 2H). 3.77 (s. 3H). 4.01-4.13 (m.

4H). 5.37 (s. 1H). 7.25 (d. 1H). 7.28-7.33 (m. 2H). 7.60 (s. 1H). 8.35 (s. 1H).

Alternativamente la reacción puede llevarse a cabo en NMP (1-metil-2-pirrolidona)

Se disuelven 2.142 kg (5.3 mol) de 4-(4-ciano-2-metox¡fen¡l)-2.8-d¡met¡l-5-oxo-1.4.5.6-tetrah¡dro-1.6-naft¡r¡d¡n-3-carboxilato de 2-cianoetilo (X) y 2.35 kg (14.5 mol) de ortoacetato de trietilo en 3.21 kg de NMP (1-metil-2-pirrolidona) y se agregan 157.5 g de ácido sulfúrico concentrado. Se calienta durante 1.5 horas a 115 °C y se enfría luego hasta 50 °C. A 50 °C se agregan gota a gota 2.2 l de agua durante 30 minutos. Después de la adición se inoculan 10 g del compuesto del título (XI) y se agregan gota a gota otros 4.4 l de agua durante 30 minutos a 50 °C. Se enfría hasta 0 °C (rampa. 2 horas) y se agita durante 2 horas a 0 °C. Se filtra el producto. se lava 2 veces con 4 l de agua cada vez y se seca a vacio a 50 °C.

Rendimiento: 2180,7 g (95,1 % de la teoría) de un sólido de color amarillo claro.

Procedimiento B de HPLC: RT aproximadamente 10,2 min.

Ejemplo 6

Ácido 4-(4-c¡ano-2-metox¡fen¡l)-5-etox¡-2.8-d¡met¡l-1.4-dih¡dro-1.6-naft¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (XII)

Se disuelven 2,00 kg (4,624 mol) de 4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-carboxilato de 2-cianoetilo (XI) en una mezcla de 12 l de THF y 6 l de agua y se enfría hasta 0 °C. A esta solución se agrega gota a gota durante 15 minutos a 0 °C una solución de hidróxido de sodio (preparada a partir de 0,82 kg de NaOH ac. al 45 % (9,248 mol) y 4,23 l de agua y se agita durante 1,5 horas a 0 °C. Se extrae 2 veces con 4,8 l de metil-terc-butil éter cada vez y una vez con 4,8 l de acetato de etilo. La solución acuosa se ajusta a 0 °C con ácido clorhídrico diluido (preparado a partir de 0,371 kg de HCl al 37 % y 1,51 l de agua) hasta pH 7. Se deja calentar hasta 20 °C y se agrega una solución acuosa de 2,05 kg de cloruro de amonio en 5,54 l de agua. Se agita durante 1 hora a 20 °C, se filtra el producto y se lava 2 veces con 1,5 l de agua cada vez y una vez con 4 l de acetonitrilo. Se seca a vacío a 40 °C bajo gas portador.

Rendimiento: 1736, 9 g (99 % de la teoría) de un polvo casi incoloro (muy leve tinte amarillo).

Procedimiento C de HPLC: RT: aproximadamente 6,8 min.

EM (Elpos): m/z = 380 [M+H]+

RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,14 (t, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,04 (m, 2H), 5,33 (s, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 11,43 (s a, 1H).

Procesamiento alternativo con tolueno para la extracción:

Ácido 4-(4-c¡ano-2-metox¡fen¡l)-5-etox¡-2.8-d¡met¡l-1.4-d¡h¡dro-1.6-naft¡r¡d¡n-3-carboxíI¡co (XII)

Se disuelven 2,00 kg (4,624 mol) de 4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-carboxilato de 2-cianoetilo (XI) en una mezcla de 12 l de THF y 6 l de agua y se enfría hasta 0 °C. A esta solución se agrega por goteo durante 15 minutos a 0 °C una solución de hidróxido de sodio (preparada a partir de 0,82 kg de NaOH ac. al 45 % (9,248 mol) acuosa y 4,23 l de agua y se agita durante 1,5 horas a 0 °C. Se agregan 5 l de tolueno y 381,3 g de acetato de sodio y se agita fuertemente. Se dejan asentar las fases y se separa la fase orgánica. La fase acuosa se ajusta con ácido clorhídrico al 10 % hasta pH 6,9 (en aproximadamente pH 9,5 se inyectan 10 g del compuesto del título). Después de finalizada la precipitación del producto se agita durante una hora a 0 °C y luego se filtra y se lava 2 veces con 4 l de agua cada vez y 2 veces con 153 ml de tolueno cada vez. Se seca a vacío a 40 °C bajo gas portador (nitrógeno, 200 mbar. Rendimiento: 1719,5 g (98 % de la teoría) de un polvo casi incoloro (muy leve tinte amarillo). Procedimiento C de HPLC: RT: aproximadamente 6,8 min.)

Ejemplo 7

4-(4-C¡ano-2-metox¡fen¡l)-5-etox¡-2.8-d¡met¡l-1.4-d¡h¡dro-1.6-naft¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (XIII)

Se disponen 1,60 kg (4,22 mol) de ácido 4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-carboxílico (XII) y 958 g (5,91 mol) de 1,1-carbodiimidazol en 8 l de THF y a 20 °C se agregan 51 g (0,417 mol) de DMAP. Se agita durante una hora a 20 °C (desprendimiento de gases) y se calienta luego durante 2,5 horas a 50 °C. A esta solución se agregan 2,973 kg (18,42 mol) de hexametildisilazano y se lleva a ebullición durante 22 horas bajo reflujo. Se agregan otros 1,8 l de THF y enfría hasta 5 °C. Se agrega una mezcla de 1,17 l de THF y 835 g de agua durante 3 horas de manera que permanece la temperatura entre 5 y 20 °C. Luego se lleva a ebullición durante una hora bajo reflujo, se enfría entonces por medio de una rampa (3 horas) hasta 0 °C y se agita durante una hora a esta temperatura. Se filtra el producto y se lava 2 veces con 2,4 l de THF cada vez y 2 veces con 3,2 l de agua cada vez. Se seca a vacio a 70 °C bajo gas portador.

Rendimiento: 1,501 kg (94 % de la teoría) de un polvo casi incoloro (muy leve tinte amarillo).

Procedimiento B de HPLC: RT aproximadamente 6,7 min.

EM (EIpos): m/z = 379 [M+H]+

RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,05 (t, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,99-4,07 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 6, 60-6,84 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,69 (s, 1H).

Ejemplo 8

(4S)-4-(4-C¡ano-2-metox¡fen¡l)-5-etox¡-2.8-d¡met¡l-1.4-d¡h¡dro-1.6-naft¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (I) como solución en acetonitrilo/metanol 40:60

Separación enantiomérica en una unidad SMB

Como solución de alimentación se usa una solución correspondiente a una concentración compuesta por 50 g de racemato de 4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-carboxamida (XIII), disuelto en 1 litro de una mezcla que consiste en metanol/acetonitrilo 60:40.

Se cromatografía a través de una unidad SMB en una fase estacionaria: Chiralpak AS-V, 20 pm. La presión es de 30 bar, se usa una mezcla que consiste en metanol/acetonitrilo 60:40 como eluyente.

Se disuelven 9,00 kg de 4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-carboxamida (XII) en 180 l de una mezcla que consiste en metanol/acetonitrilo 60:40 y se cromatografían por medio de SMB. Después de concentrar las fracciones que contienen el producto se obtienen 69,68 litros de una solución al 6,2 % (equivale a 4,32 kg de (4S)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-carboxamida (I) como solución en acetonitrilo/metanol 40:60).

Rendimiento: 4,32 kg (48 % de la teoría), disuelto en 69,68 litros de acetonitrilo/metanol 40:60 como fracción incolora. Pureza enantiomérica: > 98,5 % de e.e. (HPLC, Procedimiento D)

Una muestra se concentra a vacio y da como resultado: EM (EIpos): m/z = 379 [M+H]+

RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,05 (t, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,99-4,07 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 6, 60-6, 84 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,69 (s, 1H).

Ejemplo 9

(4S)-4-(4-C¡ano-2-metox¡fen¡l)-5-etox¡-2.8-d¡met¡l-1.4-d¡h¡dro-1,6-naft¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (I)

Cristalización y ajuste de polimorfismo

Se filtraron a través de un filtro de cartucho (1,2 um) 64,52 litros de una solución al 6,2 % del ejemplo 8 en una mezcla de acetonitrilo/metanol 40:60 (equivale a 4,00 kg del compuesto 1) y luego se concentraron a 250 mbar de manera tal que la solución todavía se puede agitar. Se añadieron 48 l de etanol desnaturalizado con tolueno y se volvió a destilar a 250 mbar hasta llegar al límite de poder ser agitado (destilación en etanol). Se agregaron otros 48 l de etanol desnaturalizado con tolueno y luego se destiló a presión normal hasta llegar a un volumen total de aproximadamente 14 l (temperatura de la camisa 98 °C). Se enfrió mediante una rampa (4 horas) hasta 0 °C, se agitó durante 2 horas a 0 °C y se filtró el producto. Se lavó dos veces con 4 l de etanol frío cada vez y luego se secó a vacio a 50 °C.

Rendimiento: 3,64 kg (91 % de la teoría) de un polvo cristalino incoloro

Pureza enantiomérica: > 99 % de e.e. (Procedimiento D de HPLC); tiempos de retención/RRT: (4S)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-carboxamida (1) aproximadamente 11 min. RRT: 1,00; (4R)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-carboxamida (I) aproximadamente 9 min. RRT: 0,82

Pureza: > 99,8 % (Procedimiento B de HPLC), RT: aproximadamente 6,7 min.

Contenido: 99,9 % (contra patrón externo)

Rotación específica (cloroformo, 589 nm, 19,7 °C, c = 0.38600 g / 100 ml): -148,8°.

EM (EIpos): m/z = 379 [M+H]+

RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,05 (t, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,99-4,07 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 6,60-6,84 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,69 (s, 1H).

Punto de fusión: 252 °C (compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación I)

Caracterización físico-química del compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación I

El compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación I se funde a 252 °C, AH = 95113 Jg-1 (velocidad de calentamiento 20 Kmin-1, figura 1).

Se observó una depresión del punto de fusión en dependencia con la velocidad de calentamiento.

El punto de fusión disminuye con una velocidad de calentamiento menor (por ejemplo 2 Kmin'1) debido a la descomposición que se produce.

No se observaron otras transferencias de fase. Se observó una pérdida de masa de aproximadamente el 0,1 % hasta una temperatura de 175 °C.

Estabilidad y almacenamiento con humedad

Se almacenaron muestras del compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación I con el 85 % y el 97 % de humedad relativa del aire (25 °C). A los 12 meses se analizaron las muestras mediante DSC, TGA y XRPD. A los 12 meses se comprueba un cambio de masa en ambos casos de < 0,1 %. Quiere decir que el compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación I no muestra absorción de agua significativa en estas condiciones de almacenamiento. Según DSC, TGA y XRPD no hay diferencia con el compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación I.

Formulación farmacéutica de (4S)-4-(4-c¡ano-2-metox¡fen¡l)-5-etox¡-2.8-d¡met¡l-1.4-d¡h¡dro-1.6-naft¡r¡d¡n-3-carboxamida de fórmula (I)

Se preparó una solución de granulado del compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación I en forma micronizada, hipromelosa 5 cP, laurilsulfato de sodio en agua purificada.

Se mezclaron celulosa microcristalina, lactosa monohidratada y croscarmelosa sódica en un recipiente o granulador de lecho fluidizado (premezcla).

La premezcla y la solución de granulado se granularon en el granulador de lecho fluidizado.

Después de que se secó el granulado y se tamizó se agregó el lubricante estearato de magnesio. Con ello se preparó una mezcla lista para prensar.

Usando una prensa de comprimidos rotativa se prensó la mezcla lista para prensar para dar comprimidos.

Se preparó una suspensión de recubrimiento homogénea con hipromelosa, talco, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo, óxido de hierro rojo y agua purificada. En un dispositivo de recubrimiento adecuado se pulverizó la suspensión de recubrimiento sobre los comprimidos.

Condiciones/Procedimientos de HPLC

Procedimiento A

YMC Hydrosphere C18

150*4,6 mm, 3,0 pm

25°C, 1 ml/min , 270 nm, 4 nm

0' : 70% de TFA 0,1%*; 30% de acetonitrilo

17': 20% de TFA 0,1%; 80% de acetonitrilo

18': 70% de TFA 0,1 %; 30% de acetonitrilo

*: TFA en agua

Procedimiento B

YMC Hydrosphere C18

150*4,6 mm, 3,0 pm

25°C, 1 ml/min , 255 nm, 6 nm

0' : 90% de TFA 0,1%; 10% de acetonitrilo

20': 10% de TFA 0,1%; 90% de acetonitrilo

18': 10% de TFA 0,1 %; 90% de acetonitrilo

Procedimiento C

Nucleodur Gravity C18

150*2 mm, 3,0 pm

35°C, 0,22 ml/min. , 255 nm, 6 nm

solución A: 0,58 g de hidrogenofosfato de amonio y 0,66 g de dihidrogenofosfato de amonio en 1 l de agua (tampón fosfato de amonio pH 7,2)

solución B: acetonitrilo

0' : 30% de B; 70% de A

15' : 80% de B; 20% de A

25' : 80% de B; 20% de A

Procedimiento D

Longitud de columna: 25 cm

Diámetro interior: 4,6 mm

Relleno: Chiralpak IA, 5 pm

Reactivos: 1. acetonitrilo, para la HPLC

2. metil terc-butil éter (MTBE), p.a.

Solución de prueba. La muestra se disuelve en una concentración de 1,0 mg/ml en acetonitrilo.

(por ejemplo disolver aproximadamente 25 mg de muestra, pesado con exactitud, en acetonitrilo para dar 25,0 ml.)

Eluyente A. acetonitrilo

B. metil terc-butil éter (MTBE), p.a.

Caudal 0,8 ml/min

Temperatura de la estufa de la columna 25 °C

Detección de longitud de onda de medición: 255 nm

Ancho de banda: 6 nm

Volumen de inyección 5 pL

Composición del eluyente A y B, mezclar en la relación en volumen 90:10.

Duración del cromatograma 30 min

tiempos de retención/RRT:

(4S)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-carboxamida (1) aproximadamente 11 min. RRT: 1,00

(4R)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-carboxamida (1) aproximadamente 9 min. RRT: 0,82

Constantes de red del compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación I

Mod. I

Sistema cristalino ortorrómbico

Grupo espacial P2(1)2(1)2(1)

Moléculas por unidad

cell 4

Longitud del eje a [A] 7.8610(3)

Longitud del eje b [A] 11.7797(6)

Longitud del eje c [A] 20.1792(8)

a [°] 90

P [°] 90

Y [°] 90

Densidad calculada a

100 K [g cm-3] 1.345

Parámetros de medición de la difractometría de rayos X para medir el compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación I:

Nombre de registro 2429-08a r2

Eje de barrido 2Theta-Omega

Posición inicial [°2Th.] 2,0000

Posición final [°2Th.] 37,9900

Tipo de panel de divergencia fijo

Tamaño del panel de divergencia [°] 1,0000

Temperatura de la medición [°C] 25

Material del ánodo Cu

K-Alphal [A] 1,54060

Ajuste del generador 35 mA, 45 kV

Tipo de difractómetro difractómetro de transmisión Radio goniómetro [mm] 240,00

Distancia foco-panel de divergencia [mm] 91,00

Monocromador de haz primario sí

Rotación de la muestra sí

continuación

Condiciones de medición para la espectroscopia de IR y Raman para la medición del compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación I:

IR:

Aparato Perkin Elmer Spectrum One

Número de escaneos 32

Resolución 4 cm-1

Técnica Unidad Diamant ATR

Raman:

Aparato Bruker Raman RFS 100/S Número de escaneos 64 Resolución 2 - 4 cm-1

Potencia láser 350 mW

Longitud de onda de láser 1064 nm

Descripción de las figuras:

Figura 1: DSC (20 Kmin-1) y TGA del compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación I Figura 2: X-RAY de un monocristal de la modificación 1 (4S)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-carboxamida (1)

Figura 3: difractograma de rayos X del compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación I Figura 4: espectro Raman del compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación I

Figura 5: espectro de FT-infrarrojo (IR) (KBr) del compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación I

Figura 6: espectro de FT-infrarrojo (IR) (ATR) del compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación I

Figura 7: espectro de FT-infrarrojo cercano (NIR) del compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación I

Figura 8: espectro de FT-infrarrojo lejano (FIR) del compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación I

Figura 9: espectro de RMN de 13C de sólido del compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación I

Figura 10: estabilidad del compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación I bajo humedad del aire (eje x % de humedad relativa /eje y cambio de peso en %)

Claims

REIVINDICACIONES

1. Procedimiento para la preparación del compuesto (I)

caracterizado porque el compuesto de fórmula (XIV) o de fórmula (XIVa)

(V I)

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (XIV) o de fórmula (XIVa)

y el compuesto de fórmula (VI)

para dar los compuestos (VlIIa+b)

3. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque el compuesto de fórmula (XIV) o de fórmula (XIVa)

y el compuesto de fórmula (VI)

y por que el compuesto de fórmula (X)

4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, 2 y 3, caracterizado porque el compuesto de fórmula (XIV) o de fórmula (XIVa)

y los ésteres metílicos no aislados de fórmula (XV) o (XVa) se reducen con 1,21 eq. de REDAL (dihidruro de sodiobis-(2-metoxi-etoxi)-aluminio y 1,28 eq. de N-metilpiperazina para dar el aldehído de fórmula (XVI) o (XVIa) y el aldehido (XVI) o (XVIa) se transforma sin aislamiento posteriormente para dar el nitrilo de fórmula (VI)

y el compuesto de fórmula (VI)

y por que el compuesto de fórmula (X)

(X).

y por que el compuesto de fórmula (XI)

5. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1,2, 3 y 4, caracterizado porque el compuesto de fórmula (XIV) o de fórmula (XIVa)

y el compuesto de fórmula (VI)

para dar los compuestos (VlIIa+b)

y por que el compuesto de fórmula (X)

y por que el compuesto de fórmula (XII)

6. Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación I, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se prepara según un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 en una o varias modificaciones o como solvato y se agita en un disolvente inerte a una temperatura de 20°C - 120°C y el compuesto de fórmula (I) se aísla en la modificación cristalina I, que se caracteriza por un refractograma de rayos X medido con una fuente de rayos Cu-K alfa 1 y muestra máximos de pico del ángulo 2 Theta en 8,5, 14,1, 17,2, 19,0, 20,5, 25,6, 26,5.

7. Procedimiento para la preparación de un fármaco que comprende las etapas de la reivindicación 6.