JP6043785B2 - 注意欠陥障害の処置のための方法および組成物 - Google Patents

Description

関連出願への相互参照
本願は、２０１２年１月２６日に出願された米国仮特許出願第６１／５９１，１２９号、２０１１年１１月１８日に出願された米国仮特許出願第６１／５６１，７６３号、および２０１１年３月２３日に出願された米国仮特許出願第６１／４６６，６８４号への優先権の利益を主張し、これらの米国仮特許出願の内容は、その全体があらゆる目的のために本明細書中に参考として援用される。

発明の背景
注意障害−過活動性障害（ＡＤＨＤ）は、衝動性、過活動性および／または不注意などの症状を特徴とする発達障害である。過活動性はＡＤＨＤを有する小児によく見られるが、成人期には消失する傾向がある。しかしながら、ＡＤＨＤを有する小児の過半数は生涯にわたって、ある程度の注意欠陥症状を有し続ける。

刺激薬投薬法がＡＤＨＤのための薬理学的処置として広く使用されている。刺激薬は、短期間では、適切に選択された患者において安全であることがわかっており、５年間にわたる処置において耐容性は良好なようである。現在、米国においてＡＤＨＤまたはＡＤＤの処置における使用に承認されている有効な医薬品（ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｇｅｎｔ）は、主に、ドパミンまたはノルエピネフリン神経経路の作用因子である。承認されている薬剤としては、アンフェタミンおよびメチルフェニデート、デキストロアンフェタミンプロドラッグ、リスデキサンフェタミンジメシラートならびにアトモキセチン（ａｔｏｍｏｘｏｔｉｎｅ）の塩および異性体が挙げられる。

ＡＤＨＤおよび他のＣＮＳ刺激薬応答性の状態の処置の課題の１つは、患者において１日中、特に、学校または仕事のために認知能力および集中力が必要とされる午前中の時間帯、ならびに多くの場合で学生が宿題をする夕方または晩に有効濃度を送達し、維持することである。初期の製剤は、即放製剤の毎日２回の投与に依存するものであり、コンプライアンスに問題が生じていた。種々の長期作用性製剤が開発され、臨床試験で８〜１４時間有効であることが示されたものが現在、利用可能となっている（非特許文献１）。

Ｂｒａｍｓら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｏｐｉｎｉｏｎ，第２６巻 第８号，１８０９〜１８２５頁，２０１０年８月

概要
本開示の組成物および方法により、中枢神経系刺激薬に応答性の疾患または状態を処置するための新規な製剤および方法を提供する。かかる状態としては、限定されないが、注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害、ナルコレプシー、日中の過剰な眠気、大鬱病性障害、双極性鬱病、統合失調症の陰性症状、慢性疲労、化学療法に関連する疲労または無茶食い障害が挙げられる。該組成物および方法は、かかる処置を必要とする成人、小児および青年集団の処置に有効である。

本開示の組成物および方法により、単回用量が典型的には晩の就寝前に、あるいは１日のうちで長時間睡眠するいつ何時でも摂取され得、該薬物の放出が一例において４〜１２時間遅延され、次いで、制御された様式または持続的様式で放出されるという簡便な投与方法を提供する。一部の特定の実施形態では、該組成物は、ビーズまたはミニ錠剤などのコーティングされた粒子を含む水溶性カプセル剤である。このような粒子は、薬物含有コア上が外側の遅延放出コーティングと内側の持続放出コーティングでコーティングされている。遅延放出により、被験体は睡眠することが可能であり、該組成物の外側層が溶解して持続放出層がその完全性の一部を失い始めるにつれて、該薬物がゆっくり放出され始める。これにより、患者が通常どおりに目覚めて１日の準備をする場合であっても、低いが治療レベルの薬物が該患者の血清中にもたらされる。この緩慢放出後、該薬物放出速度は約８〜１０時間以上の期間にわたって増大し、典型的には１日のうちの活動時間中、治療量がもたらされ続ける。したがって、本明細書に開示の組成物および方法により、睡眠前に簡便に摂取され、かつ被験体が普通に目覚めたときから１日のうちの生産的時間中ずっと治療効果をもたらす単回用量が得られる。

本発明の組成物は１日１回の投薬量で有効であると記載しているが、必要に応じて医師の指示で、さらなる用量を投与してもよいことを理解されたい。本明細書における記載は、主として、午後９時前後から真夜中頃に就寝し、例えば６〜９時間眠る典型的なスケジュールを有する人の処置に関するものである。しかしながら、該組成物および方法の使用および有効性はかかるスケジュールに限定されず、異なる日常スケジュール、例えば、夜勤者、または睡眠パターンがより長い、より短い、もしくはより変動性の人での使用にも採用され得ることを理解されたい。

一部の特定の実施形態では、本明細書に開示の組成物としては、限定されないが、錠剤、ミニ錠剤またはビーズ（水溶性カプセルに内包）が挙げられる。ミニ錠剤またはビーズは、薬物含有コアまたは薬物コーティング不活性ビーズコアを含むものであり得、ここで、該薬物コアまたは薬物層にはまた、任意選択の崩壊剤、オスマジェント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）または細孔形成剤も含有させてもよい。一部の特定の実施形態では、該崩壊剤は超崩壊剤であり得る。一部の特定の実施形態では、該薬物層またはコアは、持続放出層によって被包されており、該層は、水分吸収と薬物放出の速度を制御する水不溶性で水透過性のポリマー層を含むものであり得る。外側の遅延放出層は持続放出層上にコーティングされる。該遅延放出層に溶解度がｐＨ依存性である（ｏｒ）可塑剤を含有させてもよい。したがって、遅延放出層は、５．０より低いｐＨの水溶液には不溶性であり、回腸（ｉｌｉｕｍ）または結腸内のより高いｐＨでは可溶性であるｐＨ依存性の層であってもよく、ｐＨ非依存性の層であってもよい。一部の特定の実施形態では、外側のｐＨ依存性の層は、回腸または結腸内のより高いｐＨにおいて溶解するものである。次いで、持続放出層が完全性を失うにつれて、該持続放出層が断裂し、該コア内に残存している薬物を放出する。

活性成分としては、ＡＤＤおよびＡＤＨＤまたはドパミンもしくはノルエピネフリン神経経路と関連している他の状態の処置に有効な中枢神経系刺激薬が挙げられる。該活性成分としては、限定されないが、アンフェタミンおよびアンフェタミン塩、例えば、デキストロアンフェタミンの塩、ならびにメチルフェニデートおよびその活性塩の活性異性体が挙げられ、これらはすべて、ラセミ混合物として使用してもよく、純粋な異性体（ｄ−トレオメチルフェニデートなど）として使用してもよい。また、本開示の組成物は、中枢神経系刺激薬の１種類以上のプロドラッグ、例えば限定されないが、例えば、ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンなどを含むアミノ酸コンジュゲート型活性成分を挙げることができる。

したがって、一部の特定の実施形態では、本開示の組成物および方法は、治療量の中枢神経系刺激薬、少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤および必要に応じて崩壊剤、オスマジェントまたは細孔形成剤を含むコア；該コアをコーティングしている持続放出層；ならびに該持続放出層を被包している遅延放出層を含む固形経口薬学的組成物であって、該組成物を擬似胃内環境（ｓｉｍｕｌａｔｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）に置いたとき、該持続放出層と遅延放出層の組合せにより３〜８、１０あるいはさらに１２〜１３時間の遅延をもたらし、この間に放出される中枢神経系刺激薬が１０％以下である固形経口薬学的組成物として記載され得る。擬似胃内環境という用語は、本明細書において、当該技術分野で理解されているその通常の意味を表すために用いていることを意図し、低ｐＨ（例えば１〜５）水性環境の後、約２時間までの期間の後、浸漬を伴うより高いｐＨの水性環境（例えば、ｐＨ６．８など）、あるいは低ｐＨの後、約６の中間ｐＨが続く３ステージ環境（該環境は約３７．０℃に維持される）を意図していると広い意味で理解されたい。あるいはまた、一部の特定の実施形態では、擬似胃内環境は、該組成物が０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．１，ｖ）の７００ｍｌの水溶液中に２時間まで、続いて、ｐＨ６．０のリン酸ナトリウムバッファー中に２〜６時間；続いて、ｐＨ７．２のリン酸ナトリウムバッファー中に６〜２０時間（ＮａＯＨを添加してｐＨを７．２に調整）に置かれ、攪拌を伴うＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉ（Ｂａｓｋｅｔｓ）であるとして記載される。

本明細書に開示の固形経口薬学的組成物はいずれも、コーティングされたビーズの形態であってもよく、錠剤またはミニ錠剤形態に圧縮されたものであってもよい。該ビーズまたはミニ錠剤は、次いで、投与のための水溶性ゼラチンカプセル剤に、または液剤もしくはゲル状懸濁剤に単回投与量で分配され得る。

また、本開示の組成物および方法の一態様は、治療量の中枢神経系刺激薬および少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤を含むコアと（ここで、該コアには崩壊剤、オスマジェントまたは細孔形成剤が実質的に含有されていない）；該コアをコーティングしている持続放出層と；該持続放出層を被包している遅延放出層とを含む固形経口薬学的組成物であって、該組成物を擬似胃内環境に置いたとき、該持続放出層と遅延放出層の組合せにより３〜１２時間の遅延をもたらし、この間に放出される中枢神経系刺激薬が１０％以下である固形経口薬学的組成物として記載され得る。

本開示の固形経口薬学的組成物は、該剤形のインビトロ溶出速度が、該組成物が０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．１，ｖ）の７００ｍｌの水溶液中に２時間まで、続いて、ｐＨ６．０のリン酸ナトリウムバッファー中に２〜６時間；続いて、ｐＨ７．２のリン酸ナトリウムバッファー中に６〜２０時間（ＮａＯＨを添加してｐＨを７．２に調整）、３７℃±０．５℃で置かれ、攪拌を伴うＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉ（Ｂａｓｋｅｔｓ）によって測定した場合、８時間後に放出される薬物が０〜約２０％であり、１０時間後に約２〜約３０％の放出であり、１２時間後に約１０〜約６５％の放出であり、１５時間後に４５％〜９５％の放出であり、各時間あたりに放出される活性成分の量が２０％放出〜６５％放出の間の期間から増大する製剤として記載され得る。また、本開示の組成物および方法は、該剤形のインビトロ溶出速度が、該組成物が０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．１，ｖ）の７００ｍｌの水溶液中に２時間まで、続いて、ｐＨ６．０のリン酸ナトリウムバッファー中に２〜６時間；続いて、ｐＨ７．２のリン酸ナトリウムバッファー中に６〜２０時間（ＮａＯＨを添加してｐＨを７．２に調整）、３７℃±０．５℃で置かれ、攪拌を伴うＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉ（Ｂａｓｋｅｔｓ）によって測定した場合、６時間後に放出される薬物が０〜約１０％であり、１０時間後に約１５〜約２８％の放出であり、１２時間後に約４０〜約６０％の放出であり、１５時間後に約８０％〜約９５％の放出であり、各時間あたりに放出される活性成分の量が２０％放出〜６５％放出の間の期間から増大する固形経口薬学的組成物として、あるいは該組成物が０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．１）の７００ｍｌの水溶液中に２時間まで、続いて、ｐＨ６．０のリン酸ナトリウムバッファー中に２〜６時間；続いて、ｐＨ７．２のリン酸ナトリウムバッファー中に６〜２０時間（ＮａＯＨを添加してｐＨを７．２に調整）、３７℃±０．５℃で置かれ、攪拌を伴うＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉ（Ｂａｓｋｅｔｓ）によって測定した場合、該組成物をヒトに投与したとき６時間以内に放出される薬剤が約１０％以下であり、１２時間以内に放出される薬剤が約５０％以下であり、投与後の時間に対する血漿濃度のプロットが投与後１２〜２０時間の間に単一の最大値を示すものとして記載される固形経口薬学的組成物として記載され得る。

また、本開示の固形経口薬学的組成物は、一部の特定の実施形態では実質的に球形のビーズである複数のコアペレットを含むものであってもよい。該コアは、本質的に中枢神経系刺激薬と１種類以上の賦形剤とからなるものであってもよく、または、該コアは、本質的に該刺激薬と、不活性なノンパレル（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）ビーズ上にコーティングされた１種類以上の賦形剤とからなるものであってもよい。このコアは、次いで２つ以上の放出制御層でコーティングされ、薬物送達のための粒子集団が作製される。しかしながら、より一貫性のあるコーティングおよび該粒子集団からの活性成分の再現可能な放出プロフィールを得るために、可能な程度まで平滑な球形のコアを提供することが好都合であることは、本開示の組成物および方法の一態様である。

また、本開示の固形経口薬学的組成物は、一般的にドパミンまたはノルエピネフリン神経経路に影響を及ぼす化学実体と定義され得る中枢神経系刺激薬を含む。好ましい薬学的活性成分としては、限定されないが、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、アンフェタミンおよびアンフェタミン塩（例えば、デキストロアンフェタミン塩）の活性異性体、メチルフェニデートおよびその活性塩、またはその組合せを含み、これらはすべて、ラセミ混合物、または純粋な異性体（ｄ−トレオメチルフェニデートなど）、あるいはその任意のプロドラッグまたは医薬品の塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔ）もしくは混合型の医薬品の塩として、単独または組み合わせて使用してもよい。また、本開示の組成物は、プロドラッグ、例えば限定されないが、アミノ酸をコンジュゲートした活性成分（ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンなど）を含むものであってもよい。該薬学的組成物のコアにおける好適な賦形剤としては、ポリビニルピロリドン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｏｎｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、スクロース、微晶質セルロースまたはその任意の組合せが挙げられ得る。

本開示の組成物の一態様は、遅延放出層が、５．５より低いｐＨの水性媒体に不溶性であるｐＨ依存性のポリマーまたはコポリマーを含むものであり得ることである。かかる遅延放出層としては、限定されないが、酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートトリマレテート（ｔｒｉｍａｌｅｔａｔｅ）、フタル酸ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、アクリルポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、シェラック、メタクリル酸コポリマー、オイドラギットＬ３０Ｄ、オイドラギットＬ１００、オイドラギットＦＳ３０Ｄ、オイドラギットＳ１００またはその任意の組合せが挙げられ得る。また、該遅延放出層に可塑剤も含めてもよく、あるいは一部の特定の実施形態では、該遅延放出層はメタクリル酸コポリマーＢ型、モノ−およびジグリセリド、セバシン酸ジブチルおよびポリソルベート８０を含むものであり得る。

本開示の固形経口薬学的組成物の一部の特定の実施形態では、持続放出層は水不溶性で水透過性のポリマーを含むものであり、さらに水溶性ポリマーが含まれていてもよい。一部の特定の実施形態では、該持続放出層は、限定されないが、セルロースエーテル誘導体、アクリル樹脂、第四アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸のエステルのコポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのコポリマーまたはその任意の組合せを含むものであり、あるいは、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セバシン酸ジブチルおよびステアリン酸マグネシウムを含むものであってもよい。

一部の特定の実施形態（ｅｍｏｄｉｍｅｎｔ）では、コアに崩壊剤を含めてもよく、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルファー化デンプン、変性デンプン、甘味料、クレイ、ベントナイト、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、セルロースポリアクリン（ｐｏｌｙａｃｒｉｌｉｎ）カリウム、アルギネート、デンプングリコール酸ナトリウム、ガム、寒天、グアール、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、トラガカント、クロスポビドンまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含めてもよい。また、該組成物に崩壊剤、オスマジェントまたは細孔形成剤を含めてもよく、これらは、塩、酸、塩基、キレート剤、塩化ナトリウム、塩化リチウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、硫酸リチウム、ポリオール、マンニトール、スルファトール（ｓｕｌｆａｔｏｌ）、キシリトール、炭水化物、カーボネート、ビカーボネート、電解質、塩化カリウム、亜硫酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム、ｄ−マンニトール、尿素、酒石酸、ラフィノース、スクロース、α−ｄ−ラクトース一水和物、グルコース、α−ヒドロキシ酸、クエン酸、アスコルビン酸、またはその任意の組合せであり得る。本開示のさらなる態様は、本開示の製剤が、カプサイシノイドまたはラウリル硫酸ナトリウムなどの鼻剌激物であり得る乱用抑止剤を含むものであり得ることである。

一部の特定の実施形態では、任意選択の崩壊剤、オスマジェントまたは細孔形成剤は重量基準でコアの０〜約７５％を構成する。また、該組成物は、コアと持続放出層の間に配置される膨潤性層またはシール層を含むものであり得る。該膨潤性層は、超崩壊剤、浸透圧剤またはその組合せを含むものであり得、一部の特定の実施形態では、親水性ポリマー（ポリエチレンオキシドなど）および結合剤を含むものであり、さらに、該膨潤性層と該持続放出層の間に薬物含有層を含んでいてもよく、該膨潤性層と該薬物含有層の間にシール部を含んでいてもよい。

一部の特定の実施形態では、本開示の組成物および方法は、本開示の固形経口薬学的組成物を経口投与する工程を含む、中枢神経系刺激薬の投与に応答性の障害または状態を有する被験体の状態の処置方法として記載され得る。該処置方法は、特定の患者の必要性に応じて１日あたり１個の剤形または２個を投与する工程を含むものであり得る。本開示の組成物および方法の一態様は、１日１回ベースでの剤形の投与により約４〜約１２時間の遅延放出、続いて、血漿濃度プロフィールの増大がもたらされ、該剤形の投与を開始して２４時間の期間の間に単一の最大血清濃度（Ｃｍａｘ）がもたらされ、これが投与の少なくとも１２時間後、少なくとも１４時間後または少なくとも１５時間後に現れることである。

また、本開示の組成物および方法は、一部の特定の実施形態では、治療量の中枢神経系刺激薬を含む固形経口薬学的組成物であって、ヒトに経口投与したとき４〜１２時間の遅延放出、７〜１２時間の間の中枢神経系刺激薬の血清濃度上昇および投与の１０〜１６時間後に最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす組成物として記載され得る。一部の特定の実施形態では、該血清濃度が単一の最大値を示す。

また、本開示の組成物および方法は、一部の特定の実施形態では、治療量の中枢神経系刺激薬と少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤とを含むコア（ここで、該コアには崩壊剤、オスマジェントまたは細孔形成剤が実質的に含有されていない）；該コアをコーティングしている持続放出層；および該持続放出層を被包している遅延放出層を含む固形経口薬学的組成物であって、該組成物を擬似胃内環境に置いたとき、該持続放出層と遅延放出層の組合せにより：平均３〜１２時間の遅延をもたらし、この間に放出される中枢神経系刺激薬が１０％以下であり、該擬似胃内環境に置かれてから８〜１６時間後に中枢神経系薬剤の平均放出漸増をもたらす固形経口薬学的組成物として記載され得る。

処置され得る状態または障害としては、限定されないが、注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害、日中の過剰な眠気、大鬱病性障害、双極性鬱病、統合失調症の陰性症状、慢性疲労、化学療法に関連する疲労または無茶食い障害が挙げられる。注意欠陥障害は、社会的、学究的または職業的機能発揮において支障をきたし、多くの場合、２つ以上の状況、例えば、学校（または職場）と家庭内において存在する過活動性、衝動性または不注意な症状を特徴とする。不注意なタイプでは、下記の症状：詳細／ケアレスミスに対する注意の欠落；持続的注意の欠落；他人の言うことをあまり聞かない人；作業を最後まで行なうことができない；組織適合が不充分（ｐｏｏｒ ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）；持続性の精神的努力を要する作業を避ける；ものをなくす；気が散り易い；および忘れっぽい、のうち少なくとも６つが少なくとも６ヶ月間持続している。過活動性−衝動性のタイプでは、下記の症状：落ち着きがない／じっとしていない（ｓｑｕｉｒｍｉｎｇ）；席を離れる；不適切なところで走る／よじ登る；静かな活動が困難；「動き回る（ｏｎ ｔｈｅ ｇｏ）」；過度にしゃべる；うっかり答える（ｂｌｕｒｔｉｎｇ ａｎｓｗｅｒ）；順番を待つことができない、および出しゃばり、のうち少なくとも６つが少なくとも６ヶ月間持続している。複合型は、不注意な行動と過活動性−衝動性行動の両方を含む。

処置という用語は、本明細書で用いる場合、いずれかの状態または障害の治癒または解消に限定されるものではなく、該用語は、特定の被験体の一定のマイルストーンまたは改善判定基準の達成に限定されるものでもなく、認知的または行動的機能、症状または副作用の低減に関して陽性効果を得る目的のための薬剤の投与を包含していることを理解されたい。かかる活動はすべて、改善（あれば）がすぐに観察可能または測定可能であれ、そうでなかれ処置とみなす。

例えば、ＣＮＳ刺激薬の投与に伴って一定の副作用が生じ得ることはよく知られている。このような副作用としては、限定されないが、頭痛、悪心、めまい感、顔面潮紅、食欲減退、不眠、腹部不快感（胃痛）、口渇、速い心臓の鼓動、神経質、気分のむら、被刺激性、体重減少、または単に気分がよくないという愁訴が挙げられ得る。本開示の製剤での処置により、活性薬剤が胃内に急速に放出される処置と比べて副作用の発生頻度または重症度の低減がもたらされることが想定される。そのため、処置には、該状態または障害の症状の低減だけでなく、副作用の低減も包含され得る。

本開示の組成物および活性薬剤は、「有効量」、「有効用量」または「治療有効量または用量」で投与される。薬物または薬理活性薬剤の「有効」量または「治療有効量」または用量により、無毒性だが所望の効果をもたらすのに充分な薬物または薬剤の量を意図する。本開示において、「有効量」は、処置対象の状態の１つ以上の症状が改善、改良または予防されるのに有効な組成物または活性薬剤の量である。「有効」である量は、個体の年齢および一般健康状態または具体的な活性薬剤に応じて被験体ごとに異なる。治療または有効用量もしくは量は医師によって決定され、多くの場合、有益性対副作用の最良バランスが達成されるまで漸増用量を投与することによって取得した経験的データに基づいている。

特に（ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ）ＡＤＨＤの処置のための本開示の組成物における有効用量としては、経口投薬によるこれらの状態の処置において有効であることが示された用量、例えば限定されないが、５、９、１０、１５、１８、２０、２５、２７、３０、３５、３６、４５または５４ｍｇを毎日１回または２回が挙げられる。また、ＡＤＨＤ以外の状態または症状には他の投薬量範囲が有効な場合もあり得、そのため、本開示の組成物における治療有効薬物濃度は、０．１〜１０００ｍｇ（該範囲内の任意の特定の濃度を含む）であり得ることを理解されたい。

本明細書で用いる場合、用語「薬学的に許容され得る塩」は、既報（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９８６，３３，２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９９７（１月），８６，１，１参照）の無毒性の薬学的に許容され得る塩をいう。しかしながら、当業者によく知られた他の塩も本開示の組成物の調製において有用であり得、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸が挙げられる。代表的な有機または無機塩基としては、限定されないが、塩基性またはカチオン性の塩、例えば、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が挙げられる。

また、本開示の組成物および方法は、一部の特定の実施形態では、治療量の中枢神経系刺激薬を含む固形経口薬学的組成物であって、ヒトに経口投与したとき３〜８時間の遅延放出、７〜１２時間の間の中枢神経系刺激薬の放出速度漸増および投与の１０〜１６時間後に血清濃度Ｃｍａｘをもたらし、放出後の時間に対する血清濃度のプロットが単一の最大値を示す組成物として記載され得る。該固形経口医薬品は、さらに、投与後６時間以内に放出される中枢神経系刺激薬が１０％以下であるものと規定され得る。

一部の特定の実施形態では、本開示の組成物および方法は、治療量の中枢神経系刺激薬と少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤を含むコア 該コアをコーティングしている持続放出層；および該持続放出層を被包している遅延放出層を含む固形経口薬学的組成物であって、ここで、該コアには崩壊剤、オスマジェントまたは細孔形成剤が実質的に含有されておらず；該組成物をヒトに投与したとき、該持続放出層と遅延放出層の組合せにより：平均３〜８時間の遅延をもたらし、この間に放出される中枢神経系刺激薬が１０％以下であり；吸収開始から投与後１２〜１６時間の期間までに中枢神経系薬剤の平均血清濃度上昇をもたらし、該血清濃度が単一の最大値を示す固形経口薬学的組成物として規定され得る。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
複数の粒子を含む固形経口薬学的組成物であって、
各々が：
治療量の中枢神経系刺激薬と少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤とを含むコア；
該コアを被包している持続放出層；および
該持続放出層を被包している遅延放出層
を含み、
ここで、該組成物は、該組成物を擬似胃内環境に置いたとき、該中枢神経系刺激薬の約１０％以下が放出される４〜１２時間の期間をもたらす、
固形経口薬学的組成物。
（項目２）
前記コアが、さらに崩壊剤、オスマジェントまたは細孔形成剤を含む、項目１に記載の固形経口薬学的組成物。
（項目３）
項目１に記載の固形経口薬学的組成物であって、剤形のインビトロ溶出速度が、８時間後に放出される薬物が０〜１０％であり、１０時間後に２〜３０％の放出であり、１２時間後に１５〜６０％の放出であり、１５時間後に４５％〜９５％の放出であり、ここで、７５０ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液中で７５ｒｐｍにて２時間、続いてｐＨ６．８のリン酸緩衝溶液および３７℃±０．５℃のＵＳＰ Ｐａｄｄｌｅ Ｍｅｔｈｏｄによって測定した場合、各時間に放出される薬物の量が２０％放出〜６５％放出の間の期間から増大する、項目１に記載の固形経口薬学的組成物。
（項目４）
項目３に記載の固形経口薬学的組成物であって、剤形のインビトロ溶出速度が、６時間後に放出される薬物が０〜１０％であり、１０時間後に１５〜２８％の放出であり、１２時間後に４０〜６０％の放出であり、１５時間後に８０％〜９５％の放出であり、ここで、該組成物が０．１Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ１．１の７００ｍｌの水溶液中に２時間まで、続いて、ｐＨ６．０のリン酸ナトリウムバッファー中に２〜６時間；続いて、ｐＨ７．２のリン酸ナトリウムバッファー中に６〜２０時間、３７℃±０．５℃で置かれるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉによって測定した場合、各時間あたりに放出される活性成分の量が２０％放出〜６５％放出の間の期間から増大する、固形経口薬学的組成物。
（項目５）
項目３に記載の固形経口薬学的組成物であって、６時間以内に放出される薬剤が１０％以下であり、１２時間以内に放出される該薬剤が５０％以下であり、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液中に２時間、続いて、ｐＨ６．８のリン酸緩衝溶液中に、３７℃±０．５℃で置かれたとき、および、ここで該組成物がヒトに投与されたとき、投与後の時間に対する血漿濃度のプロットが投与後１２〜２０時間の間に単一の最大値を示す、固形経口薬学的組成物。
（項目６）
前記コアが実質的に球形のビーズを含む、項目１に記載の固形経口薬学的組成物。
（項目７）
前記コアが、前記中枢神経系刺激薬と少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤を含む層でコーティングされたノンパレルビーズを含む、項目６に記載の固形経口薬学的組成物。
（項目８）
前記コアが、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メチルフェニデートまたはその任意の異性体、ラセミ混合物、プロドラッグもしくは医薬品の塩を含む、項目１に記載の固形経口薬学的組成物。
（項目９）
前記コアがアンフェタミンまたはその医薬品の塩を含む、項目８に記載の固形経口薬学的組成物。
（項目１０）
前記コアがデキストロアンフェタミンまたはその医薬品の塩を含む、項目８に記載の固形経口薬学的組成物。
（項目１１）
前記コアがメチルフェニデートまたはその医薬品の塩を含む、項目８に記載の固形経口薬学的組成物。
（項目１２）
前記コアがリスデキサンフェタミンジメシラートまたはその医薬品の塩を含む、項目８に記載の固形経口薬学的組成物。
（項目１３）
前記コアが、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、スクロース、微晶質セルロースおよびその任意の組合せから選択される１種類以上の賦形剤を含む、項目１に記載の固形経口薬学的組成物。
（項目１４）
前記薬学的に許容され得る賦形剤が微晶質セルロースである、項目１に記載の固形経口薬学的組成物。
（項目１５）
前記遅延放出層が、５．０より低いｐＨで水性媒体に不溶性であるｐＨ依存性のポリマーまたはコポリマーを含む、項目１に記載の固形経口薬学的組成物。
（項目１６）
前記遅延放出層が、酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートトリマレテート、フタル酸ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、アクリルポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、シェラック、メタクリル酸コポリマー、オイドラギットＬ３０Ｄ、オイドラギットＬ１００、オイドラギットＦＳ３０Ｄ、オイドラギットＳ１００またはその任意の組合せを含む、項目１に記載の固形経口薬学的組成物。
（項目１７）
前記遅延放出層が可塑剤を含む、項目１に記載の固形経口薬学的組成物。
（項目１８）
前記可塑剤がセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、鉱油、ヒマシ油または固定油である、項目１７に記載の固形経口薬学的組成物。
（項目１９）
前記遅延放出層がメタクリル酸コポリマーＢ型を含む、項目１０に記載の固形経口薬学的組成物。
（項目２０）
前記遅延放出層が、メタクリル酸コポリマーＢ型、モノ−およびジグリセリド、セバシン酸ジブチルならびにポリソルベート８０を含む、項目１０に記載の固形経口薬学的組成物。
（項目２１）
前記持続放出層が、水不溶性で水透過性のポリマーを含む、項目１に記載の固形経口薬学的組成物。
（項目２２）
前記持続放出層が、さらに水溶性ポリマーを含む、項目２１に記載の薬学的組成物。
（項目２３）
前記持続放出層が、セルロースエーテル誘導体、アクリル樹脂、第四アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸のエステルのコポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのコポリマーまたはその任意の組合せを含む、項目１に記載の固形経口薬学的組成物。
（項目２４）
前記持続放出層が、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含む、項目１に記載の固形経口薬学的組成物。
（項目２５）
前記崩壊剤、オスマジェント（ｏｓｍａｇｅｎ）または細孔形成体がコーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルファー化デンプン、変性デンプン、甘味料、クレイ、ベントナイト、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、セルロースポリアクリンカリウム、アルギネート、デンプングリコール酸ナトリウム、ガム、寒天、グアール、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、トラガカント、クロスポビドンまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、項目２に記載の固形経口薬学的組成物。
（項目２６）
前記崩壊剤、オスマジェントまたは細孔形成剤が、塩、酸、塩基、キレート剤、塩化ナトリウム、塩化リチウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、硫酸リチウム、ポリオール、マンニトール、スルファトール、キシリトール、炭水化物、電解質、塩化カリウム、亜硫酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム、ｄ−マンニトール、尿素、酒石酸、ラフィノース、スクロース、α−ｄ−ラクトース一水和物、グルコース、α−ヒドロキシ酸、クエン酸、アスコルビン酸、またはその任意の組合せである、項目２に記載の固形経口薬学的組成物。
（項目２７）
さらに乱用抑止剤を含む、項目１に記載の固形経口薬学的組成物。
（項目２８）
さらに鼻剌激物を含む、項目１に記載の固形経口薬学的組成物。
（項目２９）
前記鼻剌激物がカプサイシノイドまたはラウリル硫酸ナトリウムである、項目２８に記載の固形経口薬学的組成物。
（項目３０）
単回用量の項目１に記載の固形経口薬学的組成物を含む水溶性カプセル剤。
（項目３１）
単回用量が１〜５０ｍｇの中枢神経系刺激薬である、項目３０に記載の水溶性カプセル剤。
（項目３２）
さらに、前記薬物含有コアと前記持続放出層の間にシール部を含む、項目１に記載の固形経口薬学的組成物。
（項目３３）
中枢神経系刺激薬の投与に応答性の障害または状態を有する被験体の状態を処置する方法であって、有効量の項目１に記載の固形経口薬学的組成物を該被験体に経口投与する工程を含む、方法。
（項目３４）
前記有効量が１日に１回投与される、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
１日１回ベースでの有効用量の投与により４〜１２時間の前記中枢神経系刺激薬の遅延放出、続いて血漿濃度増大がもたらされ、該有効用量の投与を開始して２４時間の期間の間に単一の最大血清濃度（Ｃｍａｘ）がもたらされ、これが該投与の少なくとも１２時間後に現れる、項目３３に記載の方法。
（項目３６）
Ｃｍａｘが前記投与の少なくとも１４時間後に現れる、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
Ｃｍａｘが前記投与の１５時間後より後に現れる、項目３５に記載の方法。
（項目３８）
前記障害または状態が注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害、日中の過剰な眠気、大鬱病性障害、双極性鬱病、統合失調症の陰性症状、慢性疲労、化学療法に関連する疲労または無茶食い障害である、項目３３に記載の方法。
（項目３９）
治療量の中枢神経系刺激薬を含む固形経口薬学的組成物であって、ヒトに経口投与したとき４〜１２時間の該中枢神経系刺激薬の遅延放出および投与の１０〜１６時間後に最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらし、放出後の時間に対する該血清濃度のプロットが単一の最大値を示す、固形経口薬学的組成物。
（項目４０）
擬似胃内環境に置いたとき、６時間以内に前記中枢神経系刺激薬の約１０％以下が放出される、項目３９に記載の固形経口薬学的組成物。
（項目４１）
擬似胃内環境に置いたとき、８時間以内に前記中枢神経系刺激薬の約１０％以下が放出される、項目３９に記載の固形経口薬学的組成物。
（項目４２）
擬似胃内環境に置いたとき、１０時間以内に前記中枢神経系刺激薬の約１０％以下が放出される、項目３９に記載の固形経口薬学的組成物。
（項目４３）
擬似胃内環境に置いたとき、１２時間以内に前記中枢神経系刺激薬の約１０％以下が放出される、項目３９に記載の固形経口薬学的組成物。
（項目４４）
投与後６時間目の血清曲線下面積（ＡＵＣ_０〜６）が全ＡＵＣ_０〜∞の約２％未満である、項目３９に記載の固形経口薬学的組成物。
（項目４５）
投与後１０時間目の血清曲線下面積（ＡＵＣ_０〜１０）が全ＡＵＣ_０〜∞の約７％未満である、項目３９に記載の固形経口薬学的組成物。
（項目４６）
固形経口薬学的組成物であって、
治療量の中枢神経系刺激薬と少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤とを含むコア；
該コアをコーティングしている持続放出層；および
該持続放出層をコーティングしている遅延放出層
を含み、
ここで、該コアには崩壊剤、オスマジェントまたは細孔形成剤が実質的に含有されておらず；
さらに、該組成物がヒトに投与されたとき、投与の３〜１２時間後に血清中に該中枢神経系刺激薬の約１０％以下が検出可能であり、中枢神経系薬剤の血清濃度が吸収開始から投与後１２〜１６時間の期間までに増大する、固形経口薬学的組成物。
（項目４７）
中枢神経系刺激薬を含む固形経口薬学的組成物であって、剤形のインビトロ溶出速度が、８時間後に０〜１０％の薬物の放出であり、１０時間後に２〜３０％の放出であり、１２時間後に１５〜６０％の放出であり、１５時間後に４５％〜９５％の放出であり、ここで、該組成物が０．１Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ１．１の７００ｍｌの水溶液中に２時間まで、続いて、ｐＨ６．０のリン酸ナトリウムバッファー中に２〜６時間；続いて、ｐＨ７．２のリン酸ナトリウムバッファー中に６〜２０時間、３７℃±０．５℃で置かれるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉによって測定した場合、各時間に放出される活性成分の量が２０％放出〜６５％放出の間の期間から増大する、固形経口薬学的組成物。
（項目４８）
有効量の固形経口薬学的組成物を経口投与する工程を含む、中枢神経系刺激薬の投与に応答性の障害または状態を有する被験体の状態を処置する方法であって、
該組成物が、
治療量の中枢神経系刺激薬と少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤とを含むコア；
該コアをコーティングしている持続放出層；および
該持続放出層をコーティングしている遅延放出層
を含み、
さらに、該組成物がヒトに投与されたとき、投与の４〜１２時間後に血清中に該中枢神経系刺激薬の約１０％以下が検出可能である、
方法。
（項目４９）
該障害または状態が注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害、日中の過剰な眠気、大鬱病性障害、双極性鬱病、統合失調症の陰性症状、慢性疲労、化学療法に関連する疲労または無茶食い障害である、項目４８に記載の方法。

以下の図面は本明細書の一部を構成し、本発明の特定の態様のさらなる実例を示すために含めている。本開示は、この図面の１つ以上を本明細書に提示した具体的な実施形態の詳細な記載と組み合わせて参照することによって、より充分に理解され得る。
図１Ａは、持続放出層と遅延放出層に囲まれた薬物含有コアを有するビーズの薬学的組成物の模式図である。図１Ｂは、該持続放出層と該遅延放出層の間に配置された追加の膨潤性層を有する１Ａの組成物の模式図である。 図２Ａは、持続放出層と遅延放出層に囲まれた薬物含有コアを有するミニ錠剤の薬学的組成物の模式図である。図２Ｂは、該持続放出層と該遅延放出層の間に配置された追加の膨潤性層を有する２Ａの組成物の模式図である。 図３は、４つの層に囲まれたコア、不活性内部コア、膨潤型ポリマー、薬物層、持続放出層および腸溶層を含むビーズの薬学的組成物の模式図である。 図４は、ＤＯＥ１〜８の溶出プロフィールのグラフである。 図５は、ＤＯＥ９，１０，１１，３，４の溶出プロフィールのグラフである。 図６は、ＤＯＥ４の安定性溶出プロフィールのグラフである。 図７は、ＤＯＥ３の安定性溶出プロフィールのグラフである。 図８は、ＤＯＥ３（３ステージ）における腸溶コーティングの溶出プロフィールのグラフである。 図９は、ＤＯＥ３のコーティングの溶出のグラフである。 図１０は、ロット２００９−１３８−４５（重量増加３０％）の溶出プロフィールのグラフである。 図１１は、２週間の安定性溶出プロフィールのグラフである。 図１２は、５０℃で硬化させたＤＯＥ３（ロット２００９−１３８−４５）の溶出プロフィールのグラフである。 図１３は、５５℃で硬化させたＤＯＥ３（ロット２００９−１３８−４５）の溶出プロフィールのグラフである。 図１４は、５５℃で硬化させたＤＯＥ３（ロット２００９−１３８−４５）の溶出プロフィールの安定性に関するグラフである。 図１５は、８ヶ月安定なＤＯＥ３（ロット２００９−１３８−４５）の溶出プロフィールのグラフである。 図１６は、実施例１４〜１８に記載の製剤の溶出プロフィールのグラフである。 図１７は、実施例１４〜１８の製剤を摂取後の健常志願者の血清濃度のグラフである。 図１８は、図１７のデータを市販の製剤と比較したものである。

発明の詳細な説明
本開示により、１日のうちの活動時間中、治療量の薬物が維持されるように治療量の活性薬物を遅延および制御型放出パターンで送達する剤形を提供することによる注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）または中枢神経系刺激薬に応答性の他の状態もしくは障害の処置のための治療用組成物および方法を提供する。小児の患者（青年期の患者を含む）では、また成人でも、治療量は、起床の際および午前中、ならびに仕事または宿題をする必要がある午後の時間が望ましい。

本開示の製剤は、治療量の薬物を１回の投与で１日のうちで長期間にわたって提供することができるものである。該剤形は、遅延放出をもたらすものであり、患者が眠る前に簡便に投与され得るようになっている。投与後、最初の６〜８時間に少量割合の薬物が放出され得、そのため、患者は普通に目覚めたとき既に最小限量の治療用量を受けている。したがって、患者は、目覚めてから丸剤を摂取し、次いで、治療効果を受ける前に朝食をとって１日の準備を行なうことが必要とされるということが必要でなくなる。

また、本明細書に開示の製剤は、遅延期間後、次の８〜１６時間程度にわたって、または剤形の投与後１６時間まで薬物放出漸増ももたらす。したがって、該剤形は、遅延放出の後、添付の図面の図３と５に示されるようなシグモイド放出曲線が得られ得るものである。

中枢神経系刺激薬
刺激性の投薬物（例えば、メチルフェニデートおよびアンフェタミンならびにプロドラッグ）は、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）と診断された個体を処置するため、多くの場合で処方される。国立衛生試験所によると、刺激薬はすべて脳内のドパミンレベルを増大させることにより働く。ドパミンは、快楽、運動および注意と関連している脳内化学物質（または神経伝達物質）である。刺激薬の治療効果は、脳による自然な生成と同様のドパミンの緩慢で定常的な増大によって得られる。医師によって処方される用量は、低用量から開始し、治療効果が達成されるまで徐々に増大させる。

刺激薬でのＡＤＨＤの処置は、多くの場合、精神療法と組み合わせて、ＡＤＨＤの症状ならびに患者の自尊心、認知および社会や家族との相互関係の改善を補助する。最も一般的に処方される投薬物としては、アンフェタミンとメチルフェニデートが挙げられる。これらの投薬物は、ＡＤＨＤを有する個体に対して逆説的鎮静性の「集束（ｆｏｃｕｓｉｎｇ）」効果を有する。研究者らにより、メチルフェニデートによってドパミンの放出が増幅されるため、それにより弱いドパミンシグナルを有する個体において注意および集束が改善され得ると推測されている。

本開示の製剤および方法において有用なアンフェタミンとしては、アンフェタミンおよびその異性体、例えば、デキストロアンフェタミン、ｄ，ｌアンフェタミンならびにその薬学的に許容され得る塩（例えば、硫酸塩、サッカリン酸塩およびアスパラギン酸塩など）が挙げられる。アンフェタミンは、ＣＮＳ興奮活性を有する非カテコールアミンである交感神経様作用アミンである。末梢作用としては、収縮期および拡張期の血圧の上昇ならびに弱い気管支拡張ならびに呼吸興奮作用が挙げられる。

デキストロアンフェタミンは、化合物ｄ，ｌ−硫酸アンフェタミンの右旋性異性体であり、アンフェタミングループの交感神経様作用アミンである。化学的には、デキストロアンフェタミンはｄ−α−メチルフェネチルアミンである。デキストロアンフェタミンは本開示の実施において使用され得るが、デキストロアンフェタミンの種々の薬学的に許容され得る塩を使用してもよい。

メチルフェニデート
メチルフェニデートは別の中枢神経系（ＣＮＳ）刺激薬であり、１９６０年代以降、ＡＤＤ、ＡＤＨＤ、疲労およびナルコレプシーの処置に使用されている。メチルフェニデートは、右旋性および左旋性コンホメーションのラセミ混合物で、または純粋な右旋性異性体として処方され得る。メチルフェニデートは分子内に２つのキラル中心を有し、したがって、ｄトレオ異性体が富化されるようにさらに純化することもできる。メチルフェニデートの薬学的に許容され得る塩（塩酸メチルフェニデートなど）の使用も本開示によって想定される。

本開示の活性な薬学的成分を、ユーザーの体内で活性化されるプロドラッグとして存在させてもよいことを理解されたい。プロドラッグの形態の一例は、該活性成分にコンジュゲートさせたアミノ酸を有するものである。このアミノ酸が酵素的に切断されると活性薬物が放出される。リシル、イソロイシルまたはアスパルチルコンジュゲートを含むプロドラッグが、本開示の実施において有用であると想定される。

製剤
本開示の製剤は、初期の遅滞期、続いてシグモイド放出期を含む新規な放出プロフィールおよび血清プロフィールがもたらされるように設計される。このプロフィールをもたらすことによって、剤形により、１日１回摂取すると持続的で長期の治療効果がもたらされる。該剤形が放出前に胃を通過するという放出特性に基づき、本明細書に開示の製剤では、少なくとも下記の、胃を空にすることのばらつきが少ない、栄養状態（食後または空腹時）に対する依存性が低い、突然の用量ダンピングのリスクが低い、ならびに個体内および個体間のばらつきが少ないというさらなる利点が得られることが予測される。

剤形の第１の例は単一ビーズ集団であり、これは、該ビーズを内包するカプセル剤または液状もしくはゲル状懸濁剤で投与され得る。ビーズ構造１０の例を図１Ａ〜Ｂに模式的形態で示す。図１Ａにおいて、内側の円は薬物含有コアを表し、これは活性成分またはプロドラッグ、適切な賦形剤および必要に応じて超崩壊剤またはオスマジェントを含む。コアは、例えば、活性薬剤、崩壊剤、オスマジェントまたは細孔形成剤および結合剤を含むものであり得る。例示的なコアは、約２０〜２５％の活性薬剤、約４５〜６０％の微晶質セルロース、約１０〜３０％の塩化カリウムおよび約３〜５％の結合剤（例えば、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルセルロースなど）を含む。該薬物含有コアは、当該技術分野で知られたさまざまなプロセス、例えば、湿式造粒、押出しおよび球状化によって作製され得る。この実施形態では、２つの層がコアを被覆している。第１の層は持続放出層であり、外側の層は遅延放出層であり、これは必要に応じてｐＨ依存性である。一部の特定の実施形態では、図１Ａに示すコアは不活性なノンパレルビーズであり得る。内部コアは糖およびデンプンのビーズであり、あるいは微晶質セルロースで構成されたものであってもよい。該コアビーズの形成に適しており、薬学的に許容され得る任意の球形のビーズが使用され得る。かかる実施形態では、該コアの薬物と賦形剤はコアビーズ上に積層されて３層の製剤が得られている。

最外層１４は遅延放出または腸溶コーティングである。一部の特定の実施形態では、この層は、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、可塑剤および滑沢剤を含む。薬物放出遅延の期間は、水溶性ポリマーと不溶性ポリマーの比、可塑剤の濃度、滑沢剤の量、およびコーティングによる重量増加（これは３５〜４５％までであり得る）によって制御される。あるいはまた、この層は、５．０より上のｐＨで溶解するｐＨ依存性ポリマーである。

持続放出層１６はより緩慢な初期放出速度がもたらされるように設計され、速度は、該層が水性環境に曝露された後８〜１０時間までの期間にわたって増大する。薬物プロフィールの増大は、経時的に透過性が大きくなる膜によって得られ得る。持続放出層の例は、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、可塑剤および滑沢剤を含む。薬物放出速度は、水溶性ポリマーと水不溶性ポリマーの比を変えること、およびコーティング厚（重量増加１５〜４５％まで）を変えることによって制御または持続され得る。

代替の実施形態を図１Ｂに示す。この図では、超崩壊剤または浸透圧剤を含む膨潤性層１８が、該コアと該持続放出層の間に配置されている。

一部の特定の実施形態では、本開示の組成物および方法は、図３に示すような４層の製剤３０を含む。この製剤は、ノンパレルビーズの内部コア１５と、内側から外側に向かって膨潤型ポリマー層１８、薬物層１２、持続放出層１６およびｐＨ依存性遅延放出層１４（これはｐＨ依存性の層であり得る）として記載される４つの同心円層を含むものであり得る。

一部の特定の実施形態では、この４層組成物は段階的様式で作製され得る。第１工程では、エタノール中に結合剤とともに懸濁させた親水性ポリマーを、ノンパレルビーズ上に３０〜５０％の重量増加までコーティングする。一部の特定の実施形態において、ＰｏｌｙＯｘ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ ＳＦＰ（ＰＥＯ）（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙによって市販）は親水性ポリマーであり、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ ＬＦ）を結合剤として添加する。次いで、ＰｏｌｙＯｘ層をヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦなど）で１０％の重量増加までシールする。次いで、ＡＰＩをエタノール中に結合剤とともに懸濁させ、この層状ビーズ上にコーティングすると、該持続放出コーティングと該遅延放出コーティングが本明細書に記載のようにして適用される。

図２Ａ〜Ｂは、該コアがビーズではなくミニ錠剤２０である実施形態を表す。図２ＡとＢのコアおよび層は、任意選択の不活性コアがないこと以外は、図１Ａ〜Ｂのビーズ上の類似した番号を有する層と機能的に同じである。

種々の水溶性ポリマーが本開示の製剤において使用され得る。かかるポリマーとしては、限定されないが、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、エチレンオキシド−プロピレンオキシドコポリマー、ポリエチレン−ポリプロピレングリコール（例えば、ポロキサマー）、カルボマー、ポリカルボフィル、キトサン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシアルキルセルロース（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリレート、例えば、カルボマー、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリホスファジン、ポリオキサゾリジン、ポリヒドロキシアルキルカルボン酸、アルギン酸およびその誘導体（カラギーネート（ｃａｒｒａｇｅｅｎａｔｅ） アルギネート、アルギン酸アンモニウムおよびアルギン酸ナトリウムなど）、デンプンおよびデンプン誘導体、多糖類、カルボキシポリメチレン、ポリエチレングリコール、天然ガム（グアールガム、アカシアガム、トラガカントガム、カラヤガムおよびキサンタンガムなど）、ポビドン、ゼラチンなどが挙げられる。

一部の特定の実施形態では、少なくとも遅延放出層は、例えば、アクリルポリマー、アクリルコポリマー、メタクリルポリマーまたはメタクリルコポリマー、例えば限定されないが、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００−５５、オイドラギット（登録商標）Ｌ ３０ Ｄ−５５、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００、オイドラギット（登録商標）４１３５Ｆ、オイドラギット（登録商標）ＲＳ、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチル、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸無水物、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリメタクリル酸無水物ならびにメタクリル酸グリシジルコポリマー、アルキルセルロース、例えば、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、特定の置換型セルロースポリマー、例えば、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびに酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、および酢酸トリマレイン酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ポリエステル、ワックス、シェラック、ゼインなどの１種類以上のポリマーを含む。

オイドラギットはよく知られたポリマーであり、制御放出適用に有用なコポリマーである。腸溶コーティングのためのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）等級品は、メタクリル酸とメタクリレートのアニオン性ポリマーに基づくものである。これには官能基として−ＣＯＯＨが含まれている。これはｐＨ５．５〜ｐＨ７の範囲で溶解する。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ ３０ Ｄは、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸に基づくアニオン性コポリマーの水性分散体である。これは酸性媒体には不溶性であるが、ｐＨ７．０より上では塩の形成によって溶解する。オイドラギットＬ１００−５５およびＬ３０−５５は５．５より上のｐＨで溶解する。オイドラギットＬ１００およびＳ１００は６．０より上のｐＨで溶解する。

持続放出性のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）調合物は、活性成分の持続的制御放出を可能にするために多くの経口剤形に使用されている。薬物送達は、治療効果と患者のコンプライアンスの増大のために胃腸管全体において制御され得る。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ（易透過性）等級とＲＳ（難透過性）等級の種々のポリマーの組合せにより、特注の放出プロフィールが可能となり、所望の薬物送達性能を得るための広範な選択肢が可能となる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥポリマーは中性エステル分散体であり、可塑剤が必要とされず、マトリックス錠と持続放出コーティングの製造における造粒プロセスに特に適している。

例示的なオスマジェントまたは浸透圧剤としては、有機および無機化合物、例えば、塩、酸、塩基、キレート剤、塩化ナトリウム、塩化リチウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、亜硫酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム、ｄ−マンニトール、尿素、酒石酸、ラフィノース、スクロース、α−ｄ−ラクトース一水和物、グルコース、その組合せおよび当該技術分野で広く知られた他の同様のまたは等価な物質が挙げられる。

本明細書で用いる場合、用語「崩壊剤」は、固体塊（層）がより容易に分散または溶解されるより小さな粒子に破壊されることを促進させるために固形剤形において使用される化合物を意味することを意図する。例示的な崩壊剤としては、例であって限定されないが、デンプン（コーンスターチ、ジャガイモデンプン、そのアルファー化および変性デンプンなど）、甘味料、クレイ、ベントナイト、微晶質セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ^ＴＭ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、セルロースポリアクリンカリウム（例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ^ＴＭ）、アルギネート、デンプングリコール酸ナトリウム、ガム、寒天、グアール、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、トラガカント、クロスポビドンおよび当業者に知られた他の物質が挙げられる。超崩壊剤は速効型崩壊剤である。例示的な超崩壊剤としては、クロスポビドンおよび低置換度ＨＰＣが挙げられる。

好ましい実施形態では、可塑剤もまた経口剤形に含める。本発明における使用に適した可塑剤としては、限定されないが、低分子量ポリマー、オリゴマー、コポリマー、油類、有機低分子、脂肪族ヒドロキシルを有する低分子量ポリオール、エステル型可塑剤、グリコールエーテル、ポリ（プロピレングリコール）、マルチブロックポリマー、シングルブロックポリマー、低分子量ポリ（エチレングリコール）、クエン酸エステル型可塑剤、トリアセチン、プロピレングリコールおよびグリセリンが挙げられる。また、かかる可塑剤として、エチレングリコール、１，２−ブチレングリコール、２，３−ブチレングリコール、スチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコールおよび他のポリ（エチレングリコール）化合物、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ソルビトールラクテート、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチルならびにグリコール酸アリルも挙げられ得る。

また、本開示の組成物および方法の一態様は、該製剤または剤形に、粉末化形態の該製剤を押し込むこと、および吸入することによって活性成分の乱用を阻止または防止する１種類以上の成分を組み込んでもよいことである。したがって、鼻剌激物を、別個の層として、または外側層内に組み込むかのいずれかで、該剤形の持続放出層またはコアに含めてもよい。例示的な剌激物としては、限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウム（これはドデシル硫酸ナトリウムとも称される）またはカプサイシノイド（例えば、カプサイシンおよび合成カプサイシン）が挙げられる。一部の特定の実施形態では、該剤形には１〜１０％のラウリル硫酸ナトリウムが含まれている。

また、本開示の組成物に１種類以上の機能性賦形剤、例えば、滑沢剤、熱滑沢剤、酸化防止剤、緩衝剤、アルカリ化剤、結合剤、希釈剤、甘味料、キレート剤、着色剤、香味料、界面活性剤、可溶化剤、湿潤剤、安定剤、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、ワックス、親油性物質、吸収促進剤、保存料、吸収剤、架橋剤、生体接着性ポリマー、遅延剤、細孔形成体、および芳香剤を含めてもよい。

本発明において有用な滑沢剤または熱滑沢剤としては、限定されないが、脂肪酸エステル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ワックス、カルナウバワックス、蜜蝋、ビタミンＥスクシネート（ｖｉｔａｍｉｎｅ Ｅ ｓｕｃｃｕｎａｔｅ）、およびその組合せが挙げられる。

本明細書で用いる場合、用語「酸化防止剤」は、酸化を抑止し、したがって、組成物中の酸素フリーラジカルまたは遊離金属の存在による酸化による調製物の劣化を抑止するために使用される剤を意味することを意図する。かかる化合物としては、例であって限定されないが、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、次亜リン酸（ｈｙｐｏｐｈｏｐｈｏｒｏｕｓ ａｃｉｄ）、モノチオグリセロール、アスコルビン酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムならびに当業者に知られた他のものが挙げられる。他の好適な酸化防止剤としては、例えば、ビタミンＣ、重亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥおよびその誘導体、プロピルガレートまたはスルファイト誘導体が挙げられる。

本発明における使用に適した結合剤としては、蜜蝋、カルナウバワックス、パルミチン酸セチル、グリセロールベヘネート、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、微晶質ワックス、パラフィンワックス、ステアリン酸、ステアリル（ｓｔｅａｒｉｃ）アルコール、ステアレート６０００ ＷＬ１６４４、ゲルシア（ｇｅｌｕｃｉｒｅ）５０／１３、ポロキサマー１８８、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）２０００、３０００、６０００、８０００、１００００または２００００が挙げられる。

緩衝剤は、希釈の際または酸もしくはアルカリ添加の際のｐＨの変化を抑えるために使用される。かかる化合物としては、例であって限定されないが、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、一塩基性酢酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物、無機または有機酸の塩、無機または有機塩基の塩、ならびに当業者に知られた他のものが挙げられる。

本明細書で用いる場合、用語「アルカリ化剤」は、生成物の安定性のためのアルカリ性媒体を供給するために使用される化合物を意味することを意図する。かかる化合物としては、例であって限定されないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、およびトロラミンならびに当業者に知られた他のものが挙げられる。

例示的な結合剤としては：ポリエチレンオキシド；ポリプロピレンオキシド；ポリビニルピロリドン；ポリビニルピロリドン−コ−酢酸ビニル；アクリレートおよびメタクリレートコポリマー；ポリエチレン；ポリカプロラクトン；ポリエチレン−コ（ｃｏ）−ポリプロピレン；アルキルセルロースおよびセルロース系誘導体、例えば低置換度ＨＰＣ（Ｌ−ＨＰＣ、メチルセルロース；ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシブチルセルロース；ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えばヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース；デンプン、ペクチン；ＰＬＡおよびＰＬＧＡ、ポリエステル（シェラック）、ワックス、例えばカルナウバワックス、蜜蝋；多糖類、例えばセルロース、トラガカント、アラビアガム、グアールガム、およびキサンタンガムが挙げられる。

例示的なキレート剤としては、ＥＤＴＡおよびその塩、アルファヒドロキシ酸、例えば、クエン酸、ポリカルボン酸、ポリアミン、その誘導体、ならびに当業者に知られた他のものが挙げられる。

本明細書で用いる場合、用語「着色剤」は、固形（例えば、錠剤）薬学的調製物に色をつけるために使用される化合物を意味することを意図する。かかる化合物としては、例であって限定されないが、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ Ｇｒｅｅｎ Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ Ｏｒａｎｇｅ Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．８、カラメル、および酸化第二鉄（赤色）、他のＦ．Ｄ．＆Ｃ．色素ならびに天然着色剤、例えば、ブドウの皮のエキス、テンサイの赤い粉末、ベータカロテン、アナトー（ａｎｎａｔｏ）、カルミン、ウコン、パプリカ、ならびに当業者に知られた他の物質が挙げられる。着色剤の使用量は所望により異なる。

本明細書で用いる場合、用語「香味料」は、薬学的調製物に芳しい風味、多くの場合、香りをつけるために使用される化合物を意味することを意図する。例示的な着香剤または香味料としては、合成フレーバー油および着香用芳香族および／または天然油、植物、葉、花、果実などの抽出物ならびにその組合せが挙げられる。また、このようなものとしては、桂皮油、ウィンターグリーン油、ペパーミント油、チョウジ油、ベイ油、アニス油、ユーカリ、タイム油、ニオイヒバ油、ナツメグ油、セージ油、苦扁桃油およびカッシア油も挙げられ得る。他の有用なフレーバーとしては、バニラ、柑橘油、例えば、レモン、オレンジ、グレープ、ライムおよびグレープフルーツ、ならびにフルーツエッセンス、例えば、リンゴ、洋ナシ、ピーチ、イチゴ、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、アプリコットなどが挙げられる。特に有用であることがわかっているフレーバーとしては、市販のオレンジ、グレープ、チェリーおよび風船ガムフレーバーならびにその混合物が挙げられる。香味料の量は、いくつかの要素、例えば、所望される感覚刺激効果に依存し得る。フレーバーは当業者に所望される任意の量で存在する。具体的なフレーバーは、グレープおよびチェリーフレーバーならびに柑橘系フレーバー（オレンジなど）である。

好適な界面活性剤としては、ポリソルベート８０、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシマー、ラウリル硫酸ナトリウムまたは当該技術分野で知られた他のものが挙げられる。石鹸および合成デタージェントを界面活性剤として使用してもよい。好適な石鹸としては、脂肪酸のアルカリ金属、アンモニウム、およびトリエタノールアミン塩が挙げられる。好適なデタージェントとしては、カチオン性デタージェント、例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド、およびアルキルアミン酢酸塩；アニオン性デタージェント、例えば、アルキル、アリールおよびオレフィンスルホン酸塩、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリド硫酸塩、ならびにスルホスクシネート；非イオン性デタージェント、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリ（オキシエチレン）−ブロック−ポリ（オキシプロピレン）コポリマー；ならびに両性デタージェント、例えば、アルキルβ−アミノプロピオネートおよび２−アルキルイミダゾリン第四アンモニウム塩；ならびにその混合物が挙げられる。

湿潤剤は、液体の表面張力を低下させる剤である。湿潤剤としては、アルコール、グリセリン、タンパク質、ペプチド 水混和性溶媒、例えば、グリコール、親水性ポリマー ポリソルベート８０、ソルビタンモノオレエート、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミンの塩、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド、ならびにアルキルアミン酢酸塩；アニオン性デタージェント、例えば、アルキル、アリールおよびオレフィンスルホン酸塩、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリド硫酸塩、ならびにスルホスクシネート；非イオン性デタージェント、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリ（オキシエチレン）−ブロック−ポリ（オキシプロピレン）コポリマー；ならびに両性デタージェント、例えば、アルキルβ−アミノプロピオネートおよび２−アルキルイミダゾリン第四アンモニウム塩；ならびにその混合物が挙げられる。

可溶化剤としては、シクロデキストリン、ポビドン、その組合せ、および当業者に知られた他のものが挙げられる。

例示的なワックスとしては、カルナウバワックス、蜜蝋、微晶質ワックスおよび当業者に知られた他のものが挙げられる。

例示的な吸収促進剤としては、ジメチルスルホキシド、ビタミンＥ ＰＧＳ、コール酸ナトリウムおよび当業者に知られた他のものが挙げられる。

保存料としては、微生物の増殖を防止するために使用される化合物が挙げられる。好適な保存料としては、例であって限定されないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールならびに当業者に知られた他のものが挙げられる。

吸収剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂ^ＴＭ、Ｐｒｉｍｏｊｅｌ^ＴＭ）およびクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ^ＴＭ）、架橋ＰＶＰ（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ^ＴＭ ＸＬ １０）、ビーガム、クレイ、アルギネート、ＰＶＰ、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微晶質セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ^ＴＭ）、ポラクリリンカリウム（例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ^ＴＭ）、アルギン酸ナトリウム、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルファー化デンプン、変性デンプン、セルロース系剤、モンモリロナイトクレイ（例えば、ベントナイト）、ガム、寒天、イナゴマメガム、カラヤガム、ペクチン、トラガカント、ならびに当業者に知られた他の崩壊剤が挙げられる。

架橋剤は、該ポリマーの部分間に架橋を形成する任意の化合物と定義する。架橋剤としては、例であって限定されないが、有機酸、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸が挙げられ得る。好適な架橋剤としては、酒石酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸および当業者に知られた他のものが挙げられる。

生体接着性ポリマーとしては、ポリエチレンオキシド、ＫＬＵＣＥＬ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ＣＡＲＢＯＰＯＬ、ポリカルボフィル、ＧＡＮＴＲＥＺ、ポロキサマー、およびその組合せ、ならびに当業者に知られた他のものが挙げられる。

遅延剤は、製剤中の他の剤（例えば、加工処理に必要とされる他のポリマーおよび他の賦形剤）によって可塑化される前において４５℃より高い、または５０℃より高いガラス転移温度（Ｔｇ）を有する不溶性または溶けにくいポリマーである剤である。該賦形剤としては、ワックス、アクリル、セルロース誘導体、脂質、タンパク質、グリコールなどが挙げられる。

例示的な細孔形成体としては、水溶性ポリマー（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポロキサマー（ｐｏｌａｘａｍｅｒ）およびポビドンなど）；結合剤（例えば、ラクトース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウムなど；塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化マグネシウムなど）；その組合せならびに当該技術分野で広く知られた他の同様のまたは等価な物質が挙げられる。

本明細書で用いる場合、用語「甘味剤」は、調製物に甘味を付与するために使用される化合物を意味することを意図する。かかる化合物としては、例であって限定されないが、アスパルテーム、デキストロース、グリセリン、マンニトール、サッカリンナトリウム、ソルビトール、スクロース、フルクトースおよび当業者に知られた他のかかる物質が挙げられる。

医薬製剤の技術分野で使用される化合物は、一般的にさまざまな機能または目的を果たすものであることは理解されているはずである。したがって、本明細書において名称を示した化合物に１回だけしか言及していない場合、または本明細書において１つより多くの用語を定義するために用いられている場合、その目的または機能は、名称を示した該目的（１つもしくは複数）または機能（１つもしくは複数）のみに限定されると解釈されるべきでない。

本開示の組成物および方法の一態様は、本開示の医薬製剤が、インビボで、およびヒトに経口投与したとき新規な放出プロフィールをもたらすことである。該製剤は、一部の特定の実施形態において４〜１２時間の遅滞時間、続いて、その後の９時間にわたって漸増用量で薬物の８５％の放出をもたらすものである。

溶出プロフィールは、胃の環境、またはヒトによって嚥下された経口組成物が直面する環境を模倣するように設計された条件において得られる。胃内の滞留時間は種々であるが、典型的な試験では、該組成物は、胃酸中の滞留時間を模倣するために０．１Ｎ ＨＣｌの低ｐＨ溶液中に２時間置かれる。次いで、該組成物は、回腸および結腸の環境を模倣するためにより高いｐＨの水溶液中に約ｐＨ６で２〜６時間、続いて典型的にはｐＨ６．８に置かれる。本明細書で用いる場合、擬似胃内条件は、酸性の最初のステージとその後の通常のヒトの胃腸管のより高いｐＨステージの両方を包含している。

遅延期間後、血清濃度はおよそ９〜１０時間にわたって増大し、最大血清濃度（Ｃｍａｘ）に達する。この放出プロフィールに基づくと、午後９：００に摂取された用量は、６時間の遅延を伴って午前３時頃に薬物が放出され始め、約１６時間後に最大血清濃度に達する。この時点で、該薬物は吸収されたのと本質的に同じ速度で全身から排出される。

本開示の組成物および方法のさらなる態様は、遅滞時間中に該薬物がゆっくり放出され始め得ることである。この放出は、本明細書に記載の遅延放出層の組成によって決定される。遅滞時間中の少量放出の例は、３〜１２時間の遅滞中に放出される薬物が約１０％以下であるものである。また、該遅延放出層がより透過性になるにつれてより大きな割合１２％、１５％、１８％またはさらに２０％が放出されることがあり得ることを理解されたい。

したがって、本明細書において中枢神経系刺激薬に応答する状態、例えば、ＡＤＤ、ＡＤＨＤ、双極性鬱病、ナルコレプシー、睡眠障害および疲労の処置のためのかかる薬物の毎日１回投与のための薬学的調製物を開示する。投薬物は、就寝前に摂取して数時間の遅滞後に放出が開始され、そのため、患者には、目覚めて出勤または登校の準備中に治療効果を有するのに充分な量の薬物が吸収されているように製剤化される。該製剤のさらなる態様は、該薬物が１日を通して漸増用量で放出されて急性耐容効果（あれば）が解決され、治療レベルの薬物が維持されることである。

本開示の組成物および方法の一実施形態は、コアと該コアを被覆している２つ以上のコーティングを含む単一ビーズ集団またはミニ錠剤を被包しているカプセル剤を含む剤形である。内部コアは、活性な薬学的成分（ＡＰＩ）と１種類以上の賦形剤が含有されたビーズまたはミニ錠剤である。該コアは、持続放出層と外側の遅延放出層に被包されている。

一部の特定の実施形態では、該持続放出層は水溶性ポリマーと水不溶性ポリマーの組合せを含む。持続放出コーティングは、例えばポリエチレンオキシドとエチルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースとエチルセルロースの組合せが含有されたものであり得る。本開示の剤形に使用され得るエチルセルロース生成物はＥｔｈｏｃｅｌ^ＴＭである（Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙの商標で市販）。該持続放出層の溶出速度は、コーティングまたは層における水不溶性ポリマーに対する水溶性ポリマーの比を調整することにより制御され得る。水溶性ポリマーに対する水不溶性ポリマーの重量比は、例えば、９０：１０〜１０：９０、８０：２０〜２０：８０、７５：２５〜２５：７５、７０：３０〜３０：７０、６７．５：３３．５〜３３．５：６７．５ ６０：４０〜４０：６０、５６：４４〜４４：５６、または５０：５０に調整され得る。

また、該持続放出コーティングにクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）などの可塑剤を、ポリマーの組み合わせた重量の３％〜５０％のレベルで含有させてもよい。該コーティングに対する他の添加剤としては、二酸化チタン、タルク、コロイド状二酸化ケイ素（ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｄｉｏｘｉｄｅ）またはクエン酸が挙げられ得る。

持続放出層のいくつかの例を以下の表に示す。この種々の製剤には、水溶性ポリマーに対する水不溶性ポリマーの比を変更したもの、および該比率を逆にしたものが包含される。ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ（これは≧ｐＨ５．５で溶解する）の溶解を抑止し、かくして溶出曲線の最初の部分において遅滞をもたらすためにクエン酸を配合（ｆｏｒｍｕｌａ）に加え、フィルム内の微環境ｐＨを低く維持した。一部の特定の実施形態では、活性成分またはＡＰＩが持続放出層に含まれ得る。初期試験において、モデル薬物メトロニダゾールを微粉化し、懸濁物としてその製剤に添加した。しかしながら、開示した任意の適切なＡＰＩが持続放出層に添加され得る。

表２に示す例示的なコアを合成した。この例では、浸透圧剤を該コアに添加する。

表１の右側の列（Ｆ）に示した配合を有する持続放出層をＡＰＩ含有ビーズ上に合成した。配合は、該持続放出層に２５％の重量増加がもたらされた場合を２００９−０４３−１０Ａ、および該持続放出層に３５％の増加がもたらされた場合を２００９−０４３−１０と命名した。表１のＡおよびＢ列に示したさらなる層を合成した。Ｂ列のものは、Ａ列の配合を、コロイド状二酸化ケイ素を除き、可塑剤がポリマーレベルの５０％ｗ／ｗまで増大するように改変した。Ａ列に示したその他の比率はすべて維持した。

また、Ａ列の配合を表１のＣ列の持続放出層が得られるように改変した。この配合では、コロイド状二酸化ケイ素を除き、クエン酸を添加した。Ｅｔｈｏｃｅｌ：ＨＰＭＣＡＳ比を７５：２５から５６：４４に下げた。この配合では、微環境において低ｐＨがもたらされ、遅滞時間が増大することが予測された。２５％の重量増加がもたらされるように層状にした試料と、４５％の重量増加を有する別の試料を溶出試験に供した。

薬物またはＡＰＩを持続放出層に含めた持続放出層の別の実施形態を作製した。この層を表１のＤ列に示す。この配合では、ＥｔｈｏｃｅｌとＨＰＭＣＡＳの比は７５：２５であった。微粉化した薬物を懸濁物としてその配合に加えた。２５％の重量増加を有する試料を溶出試験に供した。

表２に示したコア錠を表１のＡ列のとおりに製剤化した持続放出層でコーティングした。この製剤では、初期緩慢薬物放出が示された（最初の３時間で３％）。

エチルセルロースに対するポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）の比が３７．５：６２．５の別の実施形態の持続放出コーティングを設計した。また、コーティングプロセスを改善するため、１つの試料に１０％でタルクも添加した。タルクの存在は薬物放出に影響しなかった。また、２５％の重量増加および４０％の重量増加を有して処理加工したこれらの製剤の放出プロフィールも決定した。該製剤は１時間の遅滞を示し、薬物は９時間以内に実質的に完全に放出された。

持続放出層と外側の遅延放出層とを有する単一集団のビーズまたはミニ錠剤を内包しているカプセル剤の本開示の組成物は、本明細書において、新規な放出特性を有し、ヒトに投与したとき吸収におけるばらつきが驚くほど低い有効な送達系であると示しているが、本開示に鑑みて代替の組成物も使用され得ることを理解されたい。

一部の特定の実施形態では、薬物含有コアビーズまたはミニ錠剤は、１種類以上の水不溶性ポリマー、１種類以上の水溶性ポリマーおよび本開示におけるような放出の前に所望の遅延または遅滞時間を得るためのシリコーン油を含む遅延放出層でコーティングされている。遅滞時間および放出は、２つの型のポリマーの割合と該層の厚さによって制御される。かかる実施形態（ｅｍｂｏｄｉｅｎｔ）において、該遅延放出層は、限定されないが、酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートトリマレテート、フタル酸ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、アクリルポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、シェラック、メタクリル酸コポリマー、オイドラギットＬ３０Ｄ、オイドラギットＬ１００、オイドラギットＦＳ３０Ｄ、オイドラギットＳ１００またはその任意の組合せを含むものであり得る。また、該遅延放出層に可塑剤も含めてもよく、あるいは一部の特定の実施形態では、該遅延放出層はメタクリル酸コポリマーＢ型、モノ−およびジグリセリド、セバシン酸ジブチルおよびポリソルベート８０を含むものであり得る。また、該遅延放出層は、セルロースエーテル誘導体、アクリル樹脂、第四アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸のエステルのコポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのコポリマーまたはその任意の組合せを含むものであり得る。該層に、さらに、シリコーン油の担体としてタルクなどの粉末構成要素を含めてもよい。

本発明の一部の特定の実施形態では、中枢神経系刺激薬を遅延型および／または制御放出型カプセル剤に含めてもよい。かかる実施形態において、水不溶性カプセル剤は、該薬物または活性薬剤が保持される１つ以上のコンパートメントを含む。さらに、１種類以上の吸収剤、超吸収剤またはオスマジェントを薬物含有コンパートメントに含める。また、該カプセル剤には、水溶性ポリマーで塞がれた１つ以上の（ｏｎｅ ｍｏｒｅ）孔であって、少なくとも１つが各コンパートメントおよびカプセル剤全体を被包している遅延放出層と流体により連通する孔も含める。

かかる実施形態において、初期遅延の長さは外側の遅延放出層の組成および厚さによって制御され得る。この層は、本明細書に開示したもののようなｐＨ依存性の層であってもよくｐＨ非依存性の層であってもよい。このカプセル剤がヒトに投与されると、該カプセル剤が胃腸管を通過するにつれて該遅延放出層は完全性を失い始める。該水溶性の塞栓部（ｐｌｕｇ）が露出して溶解すると、水性の流体が薬物含有コンパートメント（１つまたは複数）に進入し、吸収剤またはオスマジェントによって吸収され、かくして活性薬剤がカプセル剤から該孔を通して押し出される。この放出プロフィールは、所望のプロフィールが得られるような吸収剤またはオスマジェントの濃度および吸収特性によって制御され得る。

硫酸デキストロアンフェタミンペレットに対する持続放出コーティング
該薬物放出においてさらなる遅延が得られるように疎水性賦形剤が導入された本開示の製剤を作製する。可塑剤レベルはＥｔｈｏｃｅｌ^ＴＭレベルの７．２６％に維持する。該製剤を表３に示す。

これらの製剤を３０％の重量増加レベルまでコーティングし、試料を１０ｍｇ遊離基剤のカプセル剤用量（ｆｒｅｅ ｂａｓｅ ｃａｐｓｕｌｅ ｄｏｓｅ）での試験に供した。溶出試験は、ｐＨ７．０のバッファー中で７５ｒｐｍのパドル速度にて行なった。

ロット２００９−０６６−５１は、水溶性分に対する水不溶性分が８０：２０の比率を有する。これにより有意に速い放出プロフィールがもたらされる。ＡＰＩ放出は最初の１時間で２５％である。さらなる製剤ではタルクを除き、ステアリン酸マグネシウムに置き換えた。

ステアリン酸マグネシウムを含有させたロット２００９−０６６−５３では、初期放出は有意に遅かった。ロット−５９および−６４において、Ｅｔｈｏｃｅｌ^ＴＭレベルを上げ、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）レベルは下げるというさらなる変更を含めた。ロット−５９および−６４におけるＫｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥｔｈｏｃｅｌ^ＴＭの比は、それぞれ、８６：１４および９７：３である。この変更によりロット５３からの放出は遅くなると予測されたが、実際には、その溶解放出時間は増大した。ロット−６７には、ステアリン酸マグネシウムの減量およびＫｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥｔｈｏｃｅｌ^ＴＭ比の低減（８０：２０に戻した）を含めた。これによりモデルプロフィールよりも速い放出がもたらされた。

親水性可塑剤ＴＥＣを疎水性可塑剤であるセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）に置き換えると、初期放出前に有意に長い遅延がもたらされた。ロット２００９−０６６−６９は、ＤＢＳを可塑剤として使用した最初のロットであった。ＤＢＳを添加し、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）を除くと、初期薬物放出は８時間にわたって２％未満となった。

ロット２００９−０６６−７２では、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）を製剤に元通り添加した。Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥｔｈｏｃｅｌ^ＴＭの比は９５：５であった。溶出プロフィールはロット２００９−０６６−６９と同様であった。ロット２００９−０６６−７５では、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥｔｈｏｃｅｌ^ＴＭの比を９５：５から９０：１０に下げた。この変更では、先の２つの製剤と比べて異なる放出プロフィールはもたらされなかった。

ロット２００９−０６６−７８では、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥｔｈｏｃｅｌ^ＴＭの比を８０：２０に下げ、水溶性ポリマーのレベルを高くした。製剤２００９−０６６−７８では、４時間で２０％の薬物放出に続き、８０％を超える放出になるまで放出の増大が示された。

ＤＯＥ持続放出コーティング
実験計画（ＤＯＥ）は、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥｔｈｏｃｅｌ^ＴＭの比を：７０：３０、７５：２５、および８０：２０の３つの比率でセットアップした。コーティングを、１．０ｍｍ噴霧ノズルを有するＧＰＣＧ２で適用した。ＤＯＥコーティング実行には、６５０．０ｇのペレットを使用した。該ペレットは、８０％ｗ／ｗのプラセボペレットと２０％硫酸デキストロアンフェタミンペレットからなるものとした。該ペレットをＤ−硫酸アンフェタミンペレットが保持されるように希釈した。そのＤＯＥ製剤を表４に示す。各コーティング製剤は１２％ｗ／ｗ固形分を含有していた。溶媒は、脱イオン水に対するエタノールが９５：５の比からなるものとした。

各ＤＯＥ製剤を３０％の重量増加までコーティングし、次いで、試料をカプセル内に１３．６ｍｇ用量（１０．０ｍｇの遊離基剤用量に相当）を入れ、ｐＨ７．２リン酸バッファー中、７５ｒｐｍのパドル速度（これは、すべての溶出試験でのパドル速度とした）での溶出試験に供した。

持続放出コーティング調製物のための以下のような標準的な混合手順を開発した。エタノールを適切な大きさのビーカー内に投入する。このビーカーを、Ｃｏｗｌｅｓブレードを取り付けた実験室用混合器のもとに置く。混合速度を上げることによりボルテックスを起こし、Ｅｔｈｏｃｅｌ^ＴＭ、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）およびＤＢＳをこのエタノール中に投入する。混合器の速度をボルテックスがなくなるように下げ、該賦形剤を溶解するまで混合する。該賦形剤が溶解したら、ステアリン酸マグネシウムの添加のためにボルテックスを起こしてもよい。ステアリン酸マグネシウムを最低３０分間または凝集塊が存在しなくなるまで混合する。この混合分散液に脱イオン水を添加することがこのプロセスの最後の工程である。最初の８つのＤＯＥ溶出プロフィールを図４に示す。

図５に示されるように、ＤＯＥ９はＫｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥｔｈｏｃｅｌ^ＴＭの比率７５：２５を有するものであり、より速い溶解放出がもたらされた。ＤＯＥ１０では、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥｔｈｏｃｅｌ^ＴＭの比が８０：２０であり、ステアリン酸マグネシウムレベルを４０％ｗ／ｗ／から２５％ｗ／ｗに下げた。このような変更を行なうことにより、溶出プロフィールはモデルプロフィールよりもずっと右側にシフトする。ＤＯＥ１１製剤はロット２００９−０６６−７８と類似している（製剤に関する表３および表４参照）。ＤＯＥ１１、３および４はモデルプロフィールに近い放出プロフィールを有する。この３つはすべて、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥｔｈｏｃｅｌ^ＴＭの比率８０：２０を有するが、疎水性賦形剤のパーセントｗ／ｗが異なる。ＤＯＥ３コーティングがモデルに最も近いプロフィールであった。

ＤＯＥ３およびＤＯＥ４の安定性
安定性試験のため、１３．６ｍｇ（１０．０ｍｇの遊離基剤用量に相当）用量のカプセル剤をＨＤＰＥボトル内に入れ、４０℃／７５％ＲＨ、２５℃／６０％ＲＨ、および３０℃／６５％ＲＨの試験用安定性チャンバ内に入れた。また、カプセルなしのペレットも、開口容器試験のため４０℃／７５％ＲＨでＨＤＰＥボトル内に入れた。４０℃／７５％ＲＨでの開口容器試験のための２〜４週間後、該ペレットの溶出試験をｐＨ７．２のリン酸バッファー中で行なった。溶出結果を図６と図７に示す。

種々の安定時間点の溶出プロフィールはすべて、同様の薬物放出プロフィールを有し、持続放出コーティングが安定であることが示された。この開発の次の工程は、ｐＨ依存性コーティングを該持続放出コーティングの上面に付加することであった。

ｐＨ依存性コーティング
ｐＨ依存性コーティング試験には、ＤＯＥ３ペレットを使用した。１３．６ｍｇ用量（１０．０ｍｇの遊離基剤用量）の試料をカプセル内に入れた。溶出試験は、０．１Ｎ ＨＣｌ中で２時間（Ｔ＝０〜２時間）、次いで、ｐＨ６．０のリン酸バッファー中で４時間（Ｔ＝２〜６時間）、最後に残りの全時間はｐＨ７．０のリン酸バッファー中で行なった。製剤を表５に示す。

Ｓ １００コーティングは溶媒として９４．４％ｗ／ｗ対５．６％ｗ／ｗのアルコール／脱イオン水で作製されており、ＦＳ ３０ Ｄコーティングは水性のみである。溶出プロフィールを図８に示す。

ロット２００９−１０４−７８では、６時間の遅延に続いて速い放出が示された。次いで、１０％ｗ／ｗのＧＭＳ（Ｉｍｗｉｔｏｒ ９００ Ｋ）を有するＳ １００製剤をＤＯＥ３ペレット上にコーティングした。ロット２００９−１３８−２５Ｂでは、薬物放出の開始において遅延、続いてモデルプロフィールと同様の放出曲線が示される。

ｐＨ依存性／ＳＲでコーティングしたＤＯＥ３ペレット
ＤＯＥ３ ＳＲコーティング上のｐＨ依存性コーティングでの試験を、１００％活性コアペレットバッチ（プラセボペレットなし）で繰り返した。そのコーティングパラメータを表６に示す。

ＤＯＥ３コーティングの活性およびプラセボ希釈ペレットの溶出プロフィールを図９に示す。

次いで、ＧＭＳが含有されたｐＨ依存性コーティング（ロット２００９−１３８−４５）を持続放出ＤＯＥ３コーティング上にコーティングした。ペレットを３０％の重量増加までコーティングし、試料を２５％の重量増加で得た。該ペレットを１３．６ｍｇカプセル剤（１０．０ｍｇの遊離基剤）へと適量に分け、３ステージ溶出試験で試験した。そのコーティングパラメータを表７に示し、溶出プロフィールを図１０に示す。

１０時間の時間点で、ＤＯＥ３から薬物の２０％が放出されており、それは目標プロフィールと非常にマッチしていた。ＤＯＥ３（ロット２００９−１３８−４５）のペレットの一部を１３．６ｍｇ用量（１０ｍｇの遊離基剤用量に相当）までゼラチンカプセル内に封入し、安定状態にした。ボトルに１６個のカプセル剤を充填し、以下の条件：４つのボトルを４０℃／７５％相対湿度、４つのボトルを３０℃／６５％相対湿度、１つのボトルを２５℃／６０％相対湿度に置いた。１６個のカプセル剤と等価なペレットだけを内包する２つのボトルは、開口皿での促進試験のために４０℃／７５％相対湿度に置いた。２週間安定状態にした後、試料を開口容器、３０℃／６５％相対湿度および４０℃／７５％相対湿度から引き出した。これらの試料についての溶出プロフィールを図１１に示す。

２週間の開口容器ペレットは、４時間の時間点で薬物を放出し始めた。初期ペレットとその他の密閉容器試料では、６時間後の時間点まで薬物放出は始まらなかった。２つの密閉容器試料では、薬物の放出は該初期放出よりも遅かった。ペレットが湿気を吸収していることにより、ＧＭＳ（Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標））が不安定となってしまい、薬物の放出が該開口容器試験の場合においてより速くなってしまったと推測された。ＧＭＳの安定化を試みるため、ロット２００９−１３８−４５の試料を炉内に入れ、５０℃で１２時間、２４時間および４８時間硬化させた。その溶出結果を図１２に示す。

５０℃では、硬化時間は薬物放出に影響しなかった。別の硬化試験を、５５℃に設定した炉でセットアップした。ロット２００９−１３８−４５（ＤＯＥ３）の試料を２４、４８および１０８時間（４．５日間）硬化させた。その溶出プロフィールを図１３に示す。

５５℃でのペレットの硬化後の薬物放出は、時間に直接的に依存性ではなかった。５５℃で硬化させた試料では、ペレットをゼラチンおよびＨＰＭＣのカプセル内へと適量に分けた（１３．６ｍｇ／１０．０ｍｇの遊離基剤用量）。ＨＰＭＣカプセルには、過剰の湿気（あれば）を吸収させるために各ボトルに１グラムの乾燥剤を内包させる。試料を５０℃で硬化させ、ＨＰＭＣカプセルにのみ適量に分け、１グラムの乾燥剤とともに各ボトルに入れた。１６個のカプセル剤を各ボトル内に入れた。安定性条件を表８に示す。

２および４週間後、５５℃で硬化させた試料を引き出し、これらに対して溶出試験を行なった。安定性試料についての溶出結果を図１４に示す。

５５℃で硬化させてＨＰＭＣカプセル内に入れたペレットでは、初期、２週間および４週間の試料についての溶出プロフィールは同様の結果が得られた。これは、この条件下での生成物の安定性を示す。ゼラチン負荷カプセル剤では、２週間および４週間の試料における初期放出よりも少し遅い溶出プロフィールが得られた。

ロット２００９−１３８−４５（ＤＯＥ３，ＳＲおよびｐＨコーティングした）含有ＨＰＭＣカプセルを乾燥剤とともに４０℃／７５％ＲＨ（密閉容器）の安定性で８ヶ月間放置した。溶出試験のために試料を２、３および８ヶ月目に引き出した。Ｄ−硫酸アンフェタミンペレット含有ＨＰＭＣカプセルについての溶出プロフィールを図１５に示す。

加速安定性で８ヶ月間後、Ｄ−硫酸アンフェタミンは初期放出プロフィール（Ｔ＝０）と同様のプロフィールを有する。唯一の違いは７〜１０時間の間におけるより緩慢な放出である。

実施例１
本明細書に記載のコアペレットの例は下記の構成要素を含む（５ｋｇバッチで生成の場合）。

バッチサイズ ５，０００グラム
造粒媒体の固形分６％

加工処理では、余分量の水を造粒媒体中に添加する。水は乾燥ブレンドバッチサイズの４７．１２％である。造粒媒体は２５０６．０グラムであり、噴霧速度は４１８±２０ｇ／分である。

実施例２
コアペレットに適用する持続放出コーティングの例は下記の構成要素を用いて調製される。

コアバッチサイズ − １１００．０ｇ
コーティングによる重量増加 − ３０％
固形分 − １２．０％

実施例３
重量増加３０％で製剤化されるＳ１００ ｐＨ依存性コーティングは下記の構成要素を用いて製剤化される。

コーティングによる重量増加 − ３０％
固形分 − １０．０％
バッチサイズ − ７１５ｇ
コアペレット量 − ５５０ｇ

実施例４
重量増加５０％で製剤化されるＳ１００ ｐＨ依存性コーティングは下記の構成要素を含む。

コーティングによる重量増加 − ５０．０％
固形分 − １０．０％
バッチサイズ − ７１５ｇ
コアペレット量 − ５５０ｇ

実施例５
実施例１におけるようなペレットコア、実施例２におけるような持続放出コーティングおよび実施例３におけるような３０％の重量増加を有するｐＨ依存性コーティングを用いて製剤を作製した。

実施例６
実施例１におけるようなペレットコア、実施例２におけるような持続放出コーティングおよび実施例３のような５０％の重量増加を有するｐＨ依存性コーティングを用いて製剤を作製した。

実施例７
より速い放出プロフィールを得るため、水不溶性ポリマー（Ｅｔｈｏｃｅｌ）に対する水溶性ポリマー（Ｋｌｕｃｅｌ）の別の比を有する持続放出コーティングの例が下記の構成要素を用いて調製される。

コアバッチサイズ − １１００．０ｇ
コーティングによる重量増加 − ３０％
固形分 − １２．０％

実施例８
実施例１におけるようなペレットコア、実施例７におけるような持続放出コーティングおよび実施例３におけるような３０％の重量増加を有するｐＨ依存性コーティングを用いて製剤を作製した。

実施例９
実施例１におけるようなペレットコア、実施例７におけるような持続放出コーティングおよび実施例４におけるような５０％の重量増加を有するｐＨ依存性コーティングを用いて製剤を作製した。

実施例１０
本開示による持続放出コーティングの別の例が下記の構成要素を用いて調製される。

コアバッチサイズ − １１００．０ｇ
コーティングによる重量増加 − ３０％
固形分 − １２．０％

実施例１１
実施例１におけるようなペレットコア、実施例１０におけるような持続放出コーティングおよび実施例３におけるような３０％の重量増加を有するｐＨ依存性コーティングを用いて製剤を作製した。

実施例１２
デンプンもオスマジェントも含有しない本明細書に記載のコアペレットの例は下記の構成要素を含む（２ｋｇバッチで生成した場合）。このコアペレットを実施例１７〜２１において使用する。

実施例１３
緩慢放出製剤（１および２）２５％ＳＲ＋２０％または３０％のｐＨコーティングにおける使用のための本明細書に記載の緩慢持続放出コーティングの例

実施例１４
緩慢放出製剤（１および２）２５％ＳＲ＋２０％または３０％のｐＨコーティングにおける使用のための本明細書に記載の緩慢腸溶コーティングの例

実施例１５
中速度放出（ｍｅｄｉｕｍ ｒｅｌｅａｓｅ）製剤（１および２）２０％ＳＲ＋２０％または３０％のｐＨコーティングにおける使用のための本明細書に記載の中速度持続放出コーティングの例

実施例１６
急速放出製剤２０％ＳＲ＋２０％ｐＨコーティングのための急速放出コーティングの例

実施例１７
実施例１２に記載のコア、持続放出コーティングによる２５％の重量増加＋遅延放出（腸溶）コーティングによる２０％の重量増加を有する硫酸デキストロアンフェタミン組成物の例，３０ｍｇカプセル剤（緩慢放出製剤１）

実施例１８
実施例１２におけるようなコア、持続放出コーティングによる２５％の重量増加＋遅延放出（腸溶）コーティングによる３０％の重量増加を有する硫酸デキストロアンフェタミン組成物の例，３０ｍｇカプセル剤（緩慢放出製剤２）

実施例１９
実施例１２におけるようなコア、持続放出コーティングによる２０％の重量増加＋遅延放出（腸溶）コーティングによる２０％の重量増加を有する硫酸デキストロアンフェタミン組成物の例，３０ｍｇカプセル剤（中速度放出製剤１）

実施例２０
実施例１２におけるようなコア、持続放出コーティングによる２０％の重量増加＋遅延放出（腸溶）コーティングによる３０％の重量増加を有する硫酸デキストロアンフェタミン組成物の例，３０ｍｇカプセル剤（中速度放出製剤２）

実施例２１
実施例１２におけるようなコア、持続放出コーティングによる２０％の重量増加＋遅延放出（腸溶）コーティングによる２０％の重量増加を有する硫酸デキストロアンフェタミン組成物の例，３０ｍｇカプセル剤（急速放出製剤）

実施例２２
実施例１７〜２１に記載の５種類の製剤を記載の溶出試験に供した。溶出データを以下の表に示す。

溶出データのグラフを図１６に示す。このグラフでわかるように、該製剤は６〜１０時間の遅延放出の後、次の１０時間にわたって持続放出増大をもたらすものであった。

実施例２３
デキストロアンフェタミンの３０ｍｇカプセル剤の並行５アーム非盲検単回投与絶食試験を健常非喫煙者の男性被験体において実施し、各治験の間に実施例１３〜１７に記載の５種類の製剤を５６名の健常な男性志願者（年齢１８〜４５歳）に投与した。

該治験の間には５種類の製剤を経口投与した：
処置Ａ：１個の硫酸デキストロアンフェタミンカプセル剤，３０ｍｇ，ＣＩＩ（２０％ＳＲ，３０％ＥＲコート，中速度放出）；
処置Ｂ：１個の硫酸デキストロアンフェタミンカプセル剤，３０ｍｇ，ＣＩＩ（２５％ＳＲ，２０％ＥＲコート，緩慢放出）；
処置Ｃ：１個の硫酸デキストロアンフェタミンカプセル剤，３０ｍｇ，ＣＩＩ（２０％ＳＲ，２０％ＥＲコート，急速放出），
処置Ｄ：１個の硫酸デキストロアンフェタミンカプセル剤，３０ｍｇ，ＣＩＩ（２５％ＳＲ，３０％ＥＲコート，緩慢放出）；
処置Ｅ：１個の硫酸デキストロアンフェタミンカプセル剤，３０ｍｇ，ＣＩＩ（２０％ＳＲ，２０％ＥＲコート，中速度放出）。

薬剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）は毎日午前８時に投与し、血清アンフェタミン濃度を１時間ごとに２０時間測定した。バリデートされた方法（Ｄ２４ バージョン ００）を使用し、デキストロアンフェタミンとその内部標準アンフェタミン−ｄ５をヒト血漿（２００．０μＬ）から、エチレンジアミン四酢酸カリウム（Ｋ_２ＥＤＴＡ）を抗凝固剤として使用し、液−液抽出、窒素下でのエバポレーションおよび２００．０μＬの移動相（０．０５％トリフルオロ酢酸：アセトニトリル，８０：２０，ｖ／ｖ）中での再構成によって抽出した。この抽出物のアリコートを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムに注入し、ＨＳＩＤタンデム質量分析計を備えたＡＰＩ ３０００を用いて検出し、ピーク面積比法を用いて定量した。

方法の感度と選択性は、逆クロマトグラフィー条件下で規定の保持時間において、前駆物質から生成物への相違するイオン質量遷移をデキストロアンフェタミン（１３６．２→１１９．１）およびその内部標準アンフェタミン−ｄ５（１４１．２→１２４．１）について検出することにより達成した。

そのアッセイの評価（規定の判定基準を使用）を、ヒト血漿中のデキストロアンフェタミンについて０．２００ｎｇ／ｍＬ〜５１．２００ｎｇ／ｍＬの範囲を包含する８点較正曲線（濃度ゼロを除く）の作成により行なった。較正曲線の傾きと切片を加重線形回帰解析（１／濃度^２）によって求めた。２つの較正曲線および二連のＱＣ試料（３つの濃度レベルで）を各バッチの試験試料とともに解析した。ピーク面積比を使用し、該較正曲線から標準、品質管理試料および未知試験試料の濃度を求めた。

血清濃度を図１７に示す。この図において、１日の開始時刻を午後９時に設定している。図１８では、３種類の市販の製剤デキセドリン、アデロールＸＲおよびビバンセの薬物動態データのオーバーレイを図１７のデータに重ねている。

以下の表に示されるように、初期曝露０〜６時間および０〜１０時間では処置Ａで最も高く、これはこの製剤で観察された早期溶出と相関していた。０〜Ｔ_ｍａｘの曝露では処置Ａがその他の処置より僅かばかり高かったが、処置ＢおよびＣよりも変動性であった。処置ＣではＢよりも高かったが、より変動性であった。処置Ｄでは曝露０〜Ｔ_ｍａｘが比較的高かった（全ＡＵＣ_{０〜無限大}を考慮すると）が、処置ＤのＴ_ｍａｘ値はその他の処置よりも遅れて現れた。

これらの製剤で得られた初期曝露（０〜６および０〜１０）はＡＵＣ_{０〜無限大}と比べて非常に低く、以下の表にＡＵＣ_{０〜Ｔｍａｘ}とともに、５つの各処置のＡＵＣ_{０〜無限大}の平均値に対するこれらの部分曝露測定基準の平均値のパーセンテージに換算して示す。

曝露は、すべての処置（０〜６時間）で２％未満であり、ＡＵＣ（０〜１０時間）では処置Ａ（６．４％）以外は５％未満であった。

その試験中、１７名の被験体で合計２５例の有害事象（「ＡＥ」）が起こった。最も多く見られたＡＥを、各処置後に起こったＡＥの総数に対する分数で示す。

処置Ａ［硫酸デキストロアンフェタミンカプセル剤，３０ｍｇ，ＣＩＩ（２０％ＳＲ，３０％ｐＨコート，中速度放出）］、処置Ｃ［硫酸デキストロアンフェタミンカプセル剤，３０ｍｇ，ＣＩＩ（２０％ＳＲ，２０％ｐＨコート，急速放出）］および処置Ｄ［硫酸デキストロアンフェタミンカプセル剤，３０ｍｇ，ＣＩＩ（２５％ＳＲ，３０％ｐＨコート，緩慢放出）］の投与後では、１回より多くのＡＥは報告されなかった。

処置Ｂ（硫酸デキストロアンフェタミンカプセル剤，３０ｍｇ，ＣＩＩ（２５％ＳＲ，２０％ｐＨコート，緩慢放出）の投与後、最も多く見られたＡＥは頭痛（２／７）と傾眠（２／７）であった。

処置Ｅ［（硫酸デキストロアンフェタミンカプセル剤，３０ｍｇ，ＣＩＩ（２０％ＳＲ，２０％ｐＨコート，中速度放出）］の投与後、最も多く見られたＡＥは口渇（２／８）であった。

試験検査終了後は、ＡＥは報告されなかった。

５例のＡＥは該試験薬物に「おそらく」関連しており、１２例のＡＥは試験薬物に関連が「ないとはいえない」というものであった。この試験中にＡＥが起こった被験体はすべて完全に回復した。

重篤有害事象（ＳＡＥ）は報告されなかった。

実施例２４
メチルフェニデート組成物，５４ｍｇカプセル剤（緩慢放出製剤，ＳＲによる２５％の重量増加＋３０％のｐＨ依存性重量増加）

実施例２５
メチルフェニデート組成物，５４ｍｇカプセル剤（緩慢放出製剤，ＳＲによる２０％の重量増加＋２０％のｐＨ依存性重量増加）

本明細書に開示し、特許請求の範囲に示した組成物および方法はすべて、本開示に鑑みると必要以上に実験を行なうことなく作製および実施することができるものである。本発明の組成物および方法を好ましい実施形態に関して記載したが、当業者には、該組成物および／または方法に対して、ならびに本明細書に記載の方法の工程または工程シーケンスにおいて、本発明の概念、精神および範囲を逸脱することなく変形が適用され得ることが明らかであろう。より具体的には、化学的または生理学的に関連している特定の薬剤が本明細書に記載の薬剤の代わりとなり得るが、同じまたは同様の結果が得られ得ることが明らかであろう。当業者に明らかなかかる同様の代替物および変更はすべて、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の精神、範囲および概念に含まれるものとする。

Claims (35)

1. 中枢神経系刺激薬の投与に応答性の障害または状態を有する被験体の状態を処置するための、単回遅延放出投薬量で経口投与するための薬学的組成物であって、該組成物は、
   治療量のアンフェタミン、アンフェタミン塩、リスデキサンフェタミンジメシラート、またはそれらの組み合わせである中枢神経系刺激薬と少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤とを含むコア；
   該コアをコーティングしている持続放出層；および
   該持続放出層をコーティングしている遅延放出層
   を含み、
   該組成物は、
   （ｉ）アンフェタミン、アンフェタミン塩、リスデキサンフェタミンジメシラート、またはそれらの組み合わせの血漿濃度が、最大濃度（Ｃ_ｍａｘ）の１０％未満である少なくとも５時間の遅滞期；
   （ｉｉ）ＡＵＣ_０〜４８の約７％未満の投与後１０時間目の血漿曲線下面積（ＡＵＣ_０〜１０）
   を示し、そして
   （ｉｉｉ）Ｃ_ｍａｘまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）が投与の１２時間後から１９時間後の間であり、
   ここで、該持続放出層は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セバシン酸ジブチルおよびステアリン酸マグネシウムを含み、そしてここで、該遅延放出層は、メタクリル酸コポリマーＢ型、モノ−およびジグリセリド、およびポリソルベート８０を含む、
   組成物。
2. 前記有効量が一日に一回投与される、請求項１に記載の組成物。
3. 前記アンフェタミンが、アンフェタミン、薬学的なアンフェタミンの塩、デキストロアンフェタミンもしくはその薬学的に許容され得る塩、またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１に記載の組成物。
4. Ｃ_ｍａｘが、投与の１５時間後より後に生じる、請求項１に記載の組成物。
5. 前記障害または状態が、注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害、日中の過剰な眠気、大鬱病性障害、双極性鬱病、統合失調症の陰性症状、慢性疲労、化学療法に関連する疲労または無茶食い障害である、請求項１に記載の組成物。
6. 中枢神経系刺激薬の投与に応答性の障害または状態を有する被験体の状態を処置するための、経口投与のための組成物であって、該組成物は、
   治療量の中枢神経系刺激薬と少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤とを含むコア；
   該コアをコーティングしている持続放出層；および
   該持続放出層をコーティングしている遅延放出層
   を含み、
   さらに、該組成物がヒトに投与された場合、
   （ｉ）中枢神経系刺激薬の約１０％以下のＣ_ｍａｘが、投与の５時間後に血漿中で検出可能であり、
   （ｉｉ）投与後１０時間目の血漿曲線下面積（ＡＵＣ_０〜１０）がＡＵＣ_０〜４８の約７％未満であり、
   （ｉｉｉ）Ｃ_ｍａｘまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）が投与の１２時間後から１９時間後の間であり、
   ここで、該持続放出層は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セバシン酸ジブチルおよびステアリン酸マグネシウムを含み、そしてここで、該遅延放出層は、メタクリル酸コポリマーＢ型、モノ−およびジグリセリド、およびポリソルベート８０を含む、
   組成物。
7. 前記障害または状態が、注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害、日中の過剰な眠気、大鬱病性障害、双極性鬱病、統合失調症の陰性症状、慢性疲労、化学療法に関連する疲労または無茶食い障害である、請求項６に記載の組成物。
8. 前記中枢神経系刺激薬が、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メチルフェニデート、またはそれらの任意の異性体、ラセミ混合物、もしくは薬学的な塩である、請求項６に記載の組成物。
9. 前記中枢神経系刺激薬が、アンフェタミンまたはその薬学的な塩である、請求項６に記載の組成物。
10. 前記中枢神経系刺激薬が、デキストロアンフェタミンまたはその薬学的な塩である、請求項６に記載の組成物。
11. 前記中枢神経系刺激薬が、リスデキサンフェタミンジメシラートまたはその薬学的な塩である、請求項６に記載の組成物。
12. 前記有効量が、５ｍｇ〜５４ｍｇである、請求項６に記載の組成物。
13. 前記障害または状態が、注意欠陥障害または注意欠陥過活動性障害である、請求項１に記載の組成物。
14. 前記有効量が、５ｍｇ〜５４ｍｇである、請求項１３に記載の組成物。
15. 前記中枢神経系刺激薬が、メチルフェニデートまたはその薬学的な塩である、請求項６に記載の組成物。
16. 前記コアが実質的に球形のビーズを含む、請求項１に記載の組成物。
17. 前記コアが、硫酸デキストロアンフェタミンを含む、請求項１に記載の組成物。
18. 前記コアが、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、スクロース、微晶質セルロースおよびそれらの任意の組合せから選択される１種類以上の賦形剤を含む、請求項１に記載の組成物。
19. 前記薬学的に許容され得る賦形剤が微晶質セルロースである、請求項１に記載の組成物。
20. 前記コアが、前記アンフェタミンまたはその薬学的な塩と少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤とを含む層でコーティングされたノンパレルビーズを含む、請求項１に記載の組成物。
21. 前記遅延放出層が、さらにセバシン酸ジブチルを含む、請求項１または６に記載の組成物。
22. さらに乱用抑止剤を含む、請求項１に記載の組成物。
23. さらに鼻剌激物を含む、請求項１に記載の組成物。
24. 前記鼻剌激物がカプサイシノイドまたはラウリル硫酸ナトリウムである、請求項２３に記載の組成物。
25. 前記組成物が複数の粒子を含み、各粒子が前記コア、前記持続放出層、および前記遅延放出層を含む、請求項１に記載の組成物。
26. 前記複数の粒子が、単位用量水溶性カプセルに含有される、請求項２５に記載の組成物。
27. 前記単位用量が１ｍｇ〜１５０ｍｇのアンフェタミンまたはその薬学的な塩である、請求項２６に記載の組成物。
28. 前記粒子は、擬似胃内環境に置かれた場合、最初の５時間でアンフェタミンまたはその薬学的な塩の合計の１０％以下を放出する、請求項２５に記載の組成物。
29. 前記組成物が、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉによって測定される、０．１Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ１．１の７００ｍｌの水溶液中に２時間まで、続いて、ｐＨ６．０のリン酸ナトリウムバッファー中に２〜６時間；続いて、ｐＨ７．２のリン酸ナトリウムバッファー中に６〜２０時間、３７℃±０．５℃で置かれた場合、前記粒子は、最初の５時間以内にアンフェタミンまたはその薬学的な塩の合計の１０％以下を放出する、請求項２５に記載の組成物。
30. 投与後６時間目の血漿曲線下面積（ＡＵＣ_０〜６）が、Ｔ_ｍａｘでの総血漿曲線下面積ＡＵＣ_{０〜ｍａｘ}）の約５％未満である、請求項１に記載の組成物。
31. 単位用量のアンフェタミンまたはその薬学的な塩を含む水溶性カプセルであって、該組成物がヒト被験体に経口投与された場合、アンフェタミンまたはその薬学的な塩の血漿濃度が最大濃度（Ｃ_ｍａｘ）の１０％未満である少なくとも５時間の遅滞期が存在し、Ｃ_ｍａｘまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）が投与の１２時間後から１９時間後の間である、水溶性カプセル。
32. 前記単位用量が１ｍｇ〜１５０ｍｇのアンフェタミンまたはその薬学的な塩である、請求項３１に記載の水溶性カプセル。
33. 複数の粒子を含む固形経口薬学的組成物であって、各粒子は、
    治療量のデキストロアンフェタミンまたはその薬学的な塩と少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤とを含む実質的に球形のコア；
    該コアを被包し、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セバシン酸ジブチルおよび２５％〜５０％のステアリン酸マグネシウムを含む、持続放出層；ならびに
    該持続放出層を被包し、メタクリル酸コポリマーＢ型、モノ−およびジグリセリド、およびポリソルベート８０を含む、遅延放出層
    を含む、固形経口薬学的組成物。
34. 前記持続放出層が前記ビーズをコーティングして、１５％〜３５％の重量増加が達成され、前記遅延放出層がビーズをコーティングする該持続放出層をコーティングして、１５％〜３５％のさらなる重量増加が達成される、請求項３３に記載の固形経口薬学的組成物。
35. 複数の粒子を含む固形経口薬学的組成物であって、各々は、
    アンフェタミンまたはその薬学的な塩と少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤とを含むコア；
    該コアを被包している持続放出層；および
    該持続放出層を被包している遅延放出層
    を含み、
    該組成物が、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉによって測定される、０．１Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ１．１の７００ｍｌの水溶液中に２時間、続いて、ｐＨ６．０のリン酸ナトリウムバッファー中に４時間；続いて、ｐＨ７．２のリン酸ナトリウムバッファー中に６〜２０時間、３７℃±０．５℃で置かれた場合、該粒子は、０時間〜６時間にアンフェタミンまたはその薬学的な塩の合計の５％以下を放出し、０時間〜８時間にアンフェタミンまたはその薬学的な塩の合計の１０％以下を放出し、そして次の１０時間にわたって持続放出を示し、
    ここで、該持続放出層は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セバシン酸ジブチルおよびステアリン酸マグネシウムを含み、そしてここで、該遅延放出層は、メタクリル酸コポリマーＢ型、モノ−およびジグリセリド、およびポリソルベート８０を含む、
    固形経口薬学的組成物。

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