MX2008014059A

MX2008014059A - Formas de dosificacion solida de liberacion modificada en el orden de cero.

Info

Publication number: MX2008014059A
Application number: MX2008014059A
Authority: MX
Inventors: Suneel Kumar Rastogi; Justin Clark Meadows; Vishal Kumar Gupta
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 2006-05-09
Filing date: 2007-05-09
Publication date: 2008-11-14
Also published as: EP2457563A1; JP2009536654A; PL2457562T3; PL2457563T3; US20090110728A1; EP2457563B1; EP2457562B1; WO2007133583A2; AU2007249947B2; AU2007249947A1; WO2007133583A3; ES2626632T3; EP2457562A1; ES2627127T3; EP2020995A2; US20190358164A1; CA2651798A1; MX350380B; CA2651798C

Abstract

La invención comprende una forma de dosificación sólida para la distribución de fármacos solubles en agua. La forma de dosificación sólida comprende un núcleo de matriz que contiene el agente farmacéutico y un material hidrófobo, y un recubrimiento que contiene un agente formador de poros hidrófilo y un polímero hidrófobo. La forma de dosificación presenta un perfil de liberación en el orden cero al disolverse.

Description

FORMAS DE DOSIFICACION SOLIDA DE LIBERACION MODIFICADA EN EL ORDEN DE CERO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a formas de dosificación sólidas de liberación modificada adecuadas para la administración de una amplia gama de fármacos solubles en agua a una velocidad de liberación en el orden de cero y a un proceso para elaborarlas. Más específicamente, la invención se refiere a tabletas de liberación modificada que tienen un núcleo de matriz que contiene clorhidrato de metilfenidato rodeado por un recubrimiento de liberación modificada. ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las formas de dosificación de liberación modificada, que son bien conocidas en la técnica, liberan su contenido de fármaco gradualmente y durante un período prolongado después de que el fármaco hace contacto con una solución acuosa (por ejemplo, disolución in vitro) , o el líquido gastrointestinal {in vivo). Estas formas de dosificación son aconsejables para tratar diversas enfermedades porque la concentración deseada del fármaco se mantiene in vivo durante períodos más largos en comparación con las formas de dosificación de liberación inmediata, permitiendo una administración menos frecuente. En muchas formulaciones de dosificación de liberación Ref.196617 prolongada, la velocidad de liberación del fármaco aumenta inicialmente rápidamente seguida de una disminución de dicha velocidad de liberación. Este tipo de liberación del fármaco se categoriza como liberación del primer orden. Dichas formulaciones pueden no producir niveles uniformes de concentración del fármaco en el torrente sanguíneo durante un periodo prolongado. Asimismo se conocen en la técnica formas de dosificación de liberación en el orden de cero. El término "liberación en el orden de cero", "disolución en el orden de cero" o "velocidad en el orden de cero" se refieren a una velocidad de liberación de un fármaco desde la forma de dosificación sólida después de entrar en contacto con un ambiente acuoso, que es uniforme o casi uniforme durante un período dado, independientemente de la concentración del fármaco en la forma de dosificación. Las formas de dosificación de liberación en el orden de cero permiten generalmente una menor frecuencia de administración en comparación con las formas de dosificación de liberación menos sostenida o más desigual, mejorando de este modo el cumplimiento terapéutico del paciente. Las formas de dosificación con liberación en el orden de cero proporcionan en general un máximo valor terapéutico con efectos colaterales mínimos. Aunque dichas formas de dosificación son ventajosas, ha sido difícil formular fármacos muy solubles en agua en tales formas de dosificación porque los fármacos son susceptibles a un fenómeno conocido como "descarga de fármaco". La forma de dosificación puede liberar el fármaco rápidamente a una concentración elevada, "descargando" efectivamente el fármaco en el torrente sanguíneo y, potencialmente, sobredosificando al paciente. Los sistemas de matriz recubiertos se crearon con la finalidad de lograr una liberación en el orden de cero de diversos agentes activos. Woodall y otros, "Matrix Tablets Containing a Zero Order Dissolution Profile," The AAPS Journal, Vol. 7, N° 2, Resumen W5253 (2005) publican cinéticas en el orden de cero para un comprimido de matriz recubierto con un aumentos de peso de 3% o 5% de etilcelulosa . Porter y otros, "Modified Reléase Matrix Tablets Coated with a Modified-Release Film Coating: Comparison of Regular Tablets with a Mini-tablet Multiparticulate System," AAPS PharmSci, Vol. 4, N° 4, Resumen T3352 (2002) describen núcleos de matriz que contienen maleato de clorfeniramina y HPMC, recubiertos con una dispersión acuosa de etilcelulosa ( SURELEASE™) , modificados con un sistema polimérico soluble en agua (OPADRY™) , que se ha informado que presentan una cinética en el orden de cero. El núcleo de matriz de una forma de dosificación de liberación modificada se prepara a menudo mediante un proceso de granulación húmeda. La granulación húmeda puede incluir la molienda de los fármacos y otros ingredientes, la preparación de un aglutinante, la mezcla del aglutinante con los ingredientes molidos para formar una masa húmeda, el tamizado grueso de la masa húmeda, el secado de la masa húmeda para formar gránulos, el tamizado de los gránulos, la mezcla de los gránulos sometidos a tamizado con lubricantes u otros excipientes, la extrusión de la mezcla y la compresión para obtener una forma de dosificación sólida. La granulación húmeda es un proceso costoso, lento, que requiere muchos pasos de procesamiento e importantes bienes de capital. La patente de los Estados Unidos N° 6,673,367 informa la liberación controlada de metilfenidato desde perlas recubiertas con un recubrimiento de liberación sostenida producido por diversos métodos de granulación. Alternativamente, el clorhidrato de metilfenidato se mezcla con Lactosa DT, Methocel, talco, estearato de magnesio y opcionalmente Eudragit L 100-55 y se comprime directamente en forma de tabletas sin recubrir. El metilfenidato y el clorhidrato de metilfenidato son psicoestimulantes prescritos para el tratamiento del trastorno por déficit de atención (TDA) , el trastorno psiquiátrico más común en niños. El trastorno se caracteriza por falta de atención e impulsividad y puede estar presente con hiperactividad (THDA) asi como con problemas cognitivos y de aprendizaje. Se cree que el mecanismo de acción del metilfenidato incluye el bloqueo de la captación de mayores niveles de dopamina y norepinefriña extracelulares en los transportadores de las terminales nerviosas. El fármaco es un estimulante suave del sistema nervioso central con efectos más prominentes sobre las actividades mentales que sobre las habilidades motrices. Se ha informado que las formas convencionales de metilfenidato presentan niveles sanguíneos máximos entre 1 hora y 3 horas y tienen una vida media de 2 a 4 horas en los adultos y los niños. Las formulaciones de metilfenidato con características de liberación inmediata, como Ritalina™, se administran habitualmente en la mañana y la tarde para asegurar que el niño reciba una dosis adecuada durante un período de 8 a 12 horas. Esto requiere la administración durante el horario escolar, que preferentemente se evita para mejorar el cumplimiento terapéutico del paciente y los posibles errores de dosificación. El cumplimiento terapéutico del paciente puede ser un problema en las escuelas que prohiben a los niños tomar medicamentos durante el horario escolar o que requieren que la administración sea únicamente durante las horas en que hay una enfermera presente. Además, la liberación rápida del fármaco en el torrente sanguíneo da lugar a una dosis máxima durante un período breve del día con un descenso de la dosis posteriormente. Es preferible una liberación considerablemente uniforme del fármaco para que éste afecte al niño esencialmente de manera uniforme a lo largo de todo el día. Existe una forma comercial de metilfenidato de liberación sostenida (Ritalina™ SR) , pero se ha informado que es menos eficaz para el manejo del comportamiento en la mañana temprano y que no es más eficaz que las formas de dosificación de liberación inmediata como Ritalina™. Los efectos colaterales adversos del uso de metilfenidato incluyen hipertensión, taquicardia, angina, artralgia, discinesia, fiebre, erupción cutánea o urticaria, trombocitopenia, visión borrosa u otros cambios en la visión, convulsiones, calambres musculares, síndrome de Tourette, psicosis tóxica o pérdida de peso. Los efectos a largo plazo del metilfenidato en los niños no han sido bien establecidos. Por lo tanto, es deseable mantener una concentración plasmática más uniforme en el torrente sanguíneo en el transcurso del horario escolar para evitar dichos efectos colaterales. También es deseable limitar el uso del fármaco a las horas en las que es más necesario para restringir aún más el riesgo de efectos colaterales. Existe la necesidad de una forma de dosificación oral de liberación en el orden de cero de clorhidrato de metilfenidato u otros fármacos solubles en agua, con una liberación del fármaco de 6 a 10 horas, para su administración una vez al día. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En resumen, la presente invención apunta a una forma de dosificación sólida que comprende un núcleo de matriz y un recubrimiento de liberación modificada. El núcleo de matriz comprende un material hidrófobo y un agente farmacéutico soluble en agua. El recubrimiento de liberación modificada rodea el núcleo de matriz y comprende un polímero hidrófobo y un agente formador de poros hidrófilo. La forma de dosificación sólida es capaz de liberar el agente farmacéutico a una velocidad en el orden de cero durante un período de al menos cuatro horas después de la administración a un sujeto. Otro aspecto de la presente invención apunta a un método de elaboración de una forma de dosificación sólida mediante mezcla de un material hidrófobo, entre aproximadamente 2 y 14% en peso de un agente farmacéutico soluble en agua, un agente farmacéutico soluble en agua, un relleno opcional, un modificador de la liberación opcional, un lubricante opcional y un deslizante opcional para formar una mezcla; y la compresión de la mezcla. Aún otra modalidad de la invención apunta a un método de elaboración de una forma de dosificación sólida mediante la mezcla de un material hidrófobo, un agente farmacéutico soluble en agua, un relleno opcional, un modificador de la liberación opcional, un lubricante opcional y un deslizante opcional para formar una mezcla, la compresión de la mezcla para formar un núcleo de matriz, el recubrimiento del núcleo de matriz para formar un recubrimiento de barrera rodeando el núcleo de matriz, el secado del recubrimiento de barrera, el recubrimiento del núcleo de matriz, recubierto con un recubrimiento de barrera, con un recubrimiento de liberación modificada y el secado del recubrimiento de liberación modificada para formar la forma de dosificación sólida. El recubrimiento de barrera comprende un polímero soluble en agua, y el recubrimiento de liberación modificada comprende un polímero hidrófobo y un agente formador de poros hidrófilo. La forma de dosificación sólida es capaz de liberar el agente farmacéutico a una velocidad en el orden de cero durante un período de al menos cuatro horas después de la administración a un sujeto. Todavía otra modalidad de la invención apunta a un método de elaboración de una forma de dosificación sólida mediante la mezcla de un material hidrófobo, un agente farmacéutico soluble en agua, un relleno opcional, un modificador de la liberación opcional, un lubricante opcional y un deslizante opcional para formar una mezcla, la compresión de la mezcla para formar un núcleo de matriz, el recubrimiento del núcleo de matriz con un recubrimiento de liberación modificada rodeando el núcleo de matriz y el secado del recubrimiento de liberación modificada para formar la forma de dosificación sólida. El recubrimiento de liberación modificada comprende un polímero hidrófobo y un agente formador de poros hidrófilo. La forma de dosificación sólida es capaz de liberar el agente farmacéutico a una velocidad en el orden de cero durante un período de al menos cuatro horas después de la administración a un sujeto. BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1A es una gráfica que ilustra el porcentaje de clorhidrato de metilfenidato disuelto como una función del tiempo para las tabletas de núcleo de matriz sin recubrir, según se describe en el Ejemplo 1. La Figura IB es una representación gráfica de ln (100 - % de clorhidrato de metilfenidato disuelto) como una función del tiempo que indica una liberación del fármaco de primer orden para las tabletas sin recubrir. La Figura 2A es una gráfica que ilustra el porcentaje de clorhidrato de metilfenidato disuelto como una función del tiempo para las tabletas recubiertas (etilcelulosa : hipromelosa - 70:30), según se describe en el Ejemplo 1. La Figura 2B es una representación gráfica de ln (100 - % de clorhidrato de metilfenidato disuelto) como una función del tiempo que indica una liberación del fármaco en el orden de cero para las tabletas recubiertas (etilcelulosa : hipromelosa - 70:30). La Figura 3 es una gráfica que ilustra el porcentaje de clorhidrato de metilfenidato disuelto como una función del tiempo, según se describe en el Ejemplo 2 para las tabletas de núcleo de matriz sin recubrir. La Figura 4A es una gráfica del porcentaje de clorhidrato de metilfenidato disuelto como una función del tiempo, según se describe en el Ejemplo 2 para las tabletas recubiertas (etilcelulosa : hipromelosa - 70:30) que contienen behenato de glicerilo. La Figura 4B es una representación gráfica de ln (100 - % de clorhidrato de metilfenidato disuelto) como una función del tiempo e indica una liberación del fármaco en el orden de cero para las tabletas con 6% y 8% de recubrimiento que contienen behenato de glicerilo. La Figura 5A es una gráfica del porcentaje de clorhidrato de metilfenidato disuelto como una función del tiempo, según se describe en el Ejemplo 3 para las tabletas recubiertas (etilcelulosa : hipromelosa - 80:20) La Figura 5B es una representación gráfica de ln (100 - % de clorhidrato de metilfenidato disuelto) como una función del tiempo que indica una liberación del fármaco en el orden de cero para las tabletas con 4% de recubrimiento de liberación modificada (etilcelulosa : hipromelosa - 80:20). La Figura 6 es una gráfica del porcentaje de clorhidrato de metilfenidato disuelto como una función del tiempo, según se describe en el Ejemplo 4 para las tabletas recubiertas con etilcelulosa : hipromelosa 95:5. Las Figuras 7 y 8 son gráficas del porcentaje de clorhidrato de metilfenidato disuelto como una función del tiempo, según se describe en el Ejemplo 5 para las tabletas con 4% de recubrimiento sellador de hipromelosa (etilcelulosa : hipromelosa - 70:30). La Figura 9 es una gráfica del porcentaje de clorhidrato de metilfenidato disuelto como una función del tiempo, según se describe en el Ejemplo 5 para las tabletas con 4% de recubrimiento sellador de hipromelosa (etilcelulosa : triacetina : hipromelosa - 70:3.5:26.5). Las Figuras 10 y 11 son gráficas de la friabilidad como una función de la dureza para las tabletas de núcleo de matriz sin recubrir según se describen en el Ejemplo 6, donde 0.80% es el limite USP para 100 revoluciones. Las Figuras 12 y 13 son gráficas del porcentaje de clorhidrato de metilfenidato disuelto como una función del tiempo, según se describe en el Ejemplo 6 para las tabletas de núcleo de matriz sin recubrir de diversas durezas formadas bajo diversas fuerzas de compresión. Las Figuras 14 y 15 son gráficas del porcentaje de clorhidrato de metilfenidato disuelto como una función del tiempo, según se describe en el Ejemplo 8 para las tabletas sobrecubiertas de clorhidrato de metilfenidato . DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona una forma de dosificación sólida de liberación modificada de un ingrediente farmacéutico muy soluble en agua, como el metilfenidato o una de sus sales, que presenta una cinética en el orden de cero al disolverse. Dicha forma de dosificación elimina la necesidad de la administración dos veces al día, mejora la probabilidad del cumplimiento terapéutico del paciente y establece una dosis del fármaco considerablemente uniforme en todo el periodo de 6 a 10 horas de eficacia siguiente a su administración. También previene o reduce al mínimo el riesgo de absorción rápida y sobredosis accidental debido a la disolución inadecuada de la forma de dosificación. En el improbable caso de que se rompa el recubrimiento de la forma de dosificación, la liberación del fármaco desde el núcleo todavía es controlada por el material hidrófobo de la matriz. Es más, la forma de dosificación sólida se puede elaborar fácilmente en condiciones ambientales con mínimos requerimientos en cuanto a pasos de procesamiento y equipo. La forma de dosificación sólida de la invención comprende un núcleo de matriz, un recubrimiento de barrera opcional y un recubrimiento de liberación modificada. El núcleo de matriz está compuesto de un agente farmacéuticamente activo soluble en agua, un material hidrófobo y excipientes opcionales como rellenos, modificadores de la liberación, lubricantes, deslizantes y similares. Si no hay un recubrimiento de barrera presente, el recubrimiento de liberación modificada rodea el núcleo de matriz. El recubrimiento de liberación modificada está compuesto de un polímero hidrófobo, un agente formador de poros hidrófilo, y un plastificante opcional. La expresión "agentes formadores de poros" incluye materiales que se pueden disolver, extraer o filtrar del recubrimiento de liberación modificada en el ambiente de uso. En una modalidad de la invención, la forma de' dosificación sólida incluye un recubrimiento de barrera rodeando el núcleo de matriz. El recubrimiento de barrera, también descrito aquí como un recubrimiento sellador, está compuesto de un polímero soluble en agua y sirve como barrera entre el agente farmacéutico en el núcleo de matriz y el recubrimiento de liberación modificada. Se ha descubierto que dicho barrera puede ser eficaz para mantener la integridad del comprimido de matriz así como del recubrimiento de liberación modificada en un comprimido sometido a las condiciones de almacenamiento convencionales, según se describe más adelante en el ejemplo 3. Las formas de dosificación sólida de la presente invención proporcionan una liberación en el orden de cero del agente farmacéutico luego de la disolución. Cuando la forma de dosificación se expone a los líquidos digestivos u otros líquidos, el líquido se difunde a través del recubrimiento de liberación modificada, disolviendo el agente formador de poros hidrófilo para formar poros o canales en el recubrimiento de liberación modificada. El líquido sigue difundiéndose a través del recubrimiento de barrera (si está presente) y el núcleo de matriz, disolviendo el agente farmacéutico incluido en el núcleo de matriz. El agente farmacéutico se desplaza a través de los poros del recubrimiento de liberación modificada fuera de la forma de dosificación . El núcleo de matriz incluye un agente farmacéuticamente activo, un material hidrófobo y rellenos, modificadores de la liberación, lubricantes y deslizantes opcionales. El agente farmacéuticamente activo que está dentro del núcleo de matriz puede ser cualquier compuesto farmacológicamente activo soluble en agua. Los ejemplos de dichos agentes activos adecuados en la presente invención incluyen antihistamínicos, antibióticos, antituberculosos, agentes colinérgicos, antimuscarínicos, simpaticomiméticos , simpaticolíticos , fármacos autonómicos, preparaciones de hierro, hemostáticos, medicamentos para problemas cardíacos, antihipertensivos, vasodilatadores, antiinflamatorios no esferoides, agonistas opiáceos, anticonvulsivos, tranquilizantes, estimulantes, barbitúricos , sedantes, expectorantes, antieméticos, medicamentos para el aparato digestivo, antagonistas de metales pesados, antitiroideos, relajantes del músculo liso genitourinario y vitaminas. Los agentes activos adecuados solubles en agua incluyen, pero no exclusivamente, sulfato de abacavir, aciclovir, ácido aminocaproico, alendronato sódico, clorhidrato de amitriptilina, anfetamina, acetaminofeno, alopurinol, amoxicilina, atenolol, sulfato de atropina, azitromicina, balsalazida, clorhidrato de benzepril, fumarato de bisoprolol, clorhidrato de bupropión, buformina, calaciclovir, captopril, cefprozil, clorhidrato de cetrizina, cimetidina, ciprofloxacina, clindamicina, maleato de clorfeniramina, clorhidrato de clorpromazina , clorhidrato de clomipramina, clorhidrato de clonidina, bisulfato de clopidogrel, cloxacilina sódica, fosfato de codeina, colchicinas, ciclofosfamida, citrato de dietilcarbamazina, diltiazem, doxiciclina, doxepina, DL-metionina, eprosartán, clorhidrato de etembutol, etosuximida, eritromicina, fexofenadina, sulfato ferroso, clorhidrato de fluoxetina, fluvastatina , fosinopril sódico, gabapentina, clorhidrato de hidralazina, bitartrato de hidrocodona, clorhidrato de hidroxicina, hidroxiurea, sulfato de indinavir, isoniazida, mononitrato de isosorbide, lactobionato, lamivudina, clorhidrato de levamisol, levofloxacina, lisinopril, losartán potásico, clorhidrato de metformina, metilfenidato, clorhidrato de metilfenidato, tartrato de metoprolol, clorhidrato de minociclina, montelukast sódico, naproxeno sódico, bromuro de neostigmina, nicotinamida, niacina, nifurtimox, clorhidrato de nortriptilina , olanzepina, cloruro de oxibutinina, penicilamina, penicilina V potásica, fenitoina sódica, fenformina, pramipexol, pravastatina sódica, cloruro de potasio, fosfato de primaquina, prometazina, clorhidrato de prometazina, clorhidrato de propanolol, clorhidrato de propoxifeno, clorhidrato de pseudoefedrina, bromuro de piridostigmina , clorhidrato de piridoxina, clorhidrato de quinapril, quetiapina, ramipril, clorhidrato de ranitidina, reboxetina, risedronato sódico, maleato de rosiglitazona, sildenafil, valproato sódico, sulfato de salbutamol, estavudina, sumanirol, succinato de sumatriptán, clorhidrato de terazosina, clorhidrato de tetraciclina, maleato de timolol, clorhidrato de tramadol, clorhidrato de valaciclovir, vancomicina, clorhidrato de venlafaxina, clorhidrato de verapamilo, warfarina sódica o sus combinaciones. Los fármacos muy solubles en agua, como el metilfenidato y sus sales incluido el clorhidrato de metilfenidato, son los que más se benefician de la forma de dosificación de la invención. El agente farmacéutico está presente en una cantidad entre aproximadamente 2% en peso y aproximadamente 25% en peso del peso total del núcleo de matriz sin recubrir, preferentemente entre aproximadamente 4% en peso y aproximadamente 16% en peso, y más preferentemente entre aproximadamente 5% en peso y aproximadamente 11% en peso . El material hidrófobo dentro del núcleo de matriz actúa como un retardador de la velocidad de liberación. El material hidrófobo puede ser cualquier material hidrófobo que no se dilate. Los ejemplos no limitantes de materiales hidrófobos adecuados incluyen un glicérido (por ejemplo, behenato de glicerilo, trimiristato de glicerilo, trilaureato de glicerilo, triestearato de glicerilo, monoestearáto de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo o triacetato de glicerilo) , un aceite de ricino hidrogenado, un aceite vegetal hidrogenado, una celulosa insoluble en agua (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa, nitrocelulosa, diacetato de celulosa o triacetato de celulosa) , una cera o una sustancia similar a cera (por ejemplo, cera carnauba, cera de ásteres de cetilo, cera de abeja, cera de castor, cera emulsionante catiónica, cera emulsionante de cetrimida, una cera emulsionante, cera microcristalina, una cera no iónica, una cera emulsionante no iónica, parafina, cera de petróleo, cera ceresina de petróleo, cera de esperma de ballena, cera blanca o cera amarilla) , una grasa, un aceite, un ácido graso, un emulsionante, un almidón modificado, un alcohol graso, una proteina (por ejemplo, zeina) , laca o un polímero (por ejemplo, una poliolefina, un poliuretano, un cloruro de polivinilo, un acetato de polivinilo, un polímero del ácido acrílico o un polímero del ácido metacrílico) . Estos y otros materiales hidrófobos adecuados se describen en Kibbe, Authur H., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3a Ed. (2000) y Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. (1990), y se incorporan aquí por referencia. Preferentemente el material hidrófobo es etilcelulosa, como AQUALON™ TIO EC, y/o behenato de glicerilo, como COMPRITOL™ 888 ATO. El material hidrófobo está presente en una cantidad entre aproximadamente 10% en peso y aproximadamente 50% en peso del peso total del núcleo de matriz sin recubrir, preferentemente entre aproximadamente 12% en peso y aproximadamente 40% en peso, y más ' preferentemente entre aproximadamente 19% en peso y aproximadamente 30% en peso. El núcleo de matriz también puede incluir un modificador de la liberación para modificar la velocidad de liberación del agente farmacéutico del núcleo de matriz. Los ejemplos de modificadores de la liberación incluyen, pero no exclusivamente, celulosas hidrófilas (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa , hipromelosa, ftalato de hipromelosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxietilcelulosa, carboximetil hidroxietil celulosa, etil hidroxietil celulosa, etil metil celulosa, metil hidroxietil celulosa o propil hidroximetil celulosa) ; sacáridos (por ejemplo, pululano, dextrina, sacarosa, glucosa, fructosa, manitol, lactosa, mañosa, galactosa o sorbitol) ; polisacáridos (por ejemplo, polidextrosa, goma guar, hidroxipropilguar, alginato, polisorbato, goma xantano o carboximetil hidroxipropil guar) , polivinilpirrolidona y zeina. Los modificadores de la liberación preferidos incluyen hidroxipropilcelulosa de alta viscosidad (KLUCEL™ HXF) e hidroxipropilcelulosa de baja viscosidad (KLUCEL™ EF) . Cuando se incluye, el modificador de la liberación está presente en una cantidad hasta aproximadamente 40% en peso, entre aproximadamente 5% en peso y aproximadamente 20% en peso, entre aproximadamente 3% en peso y aproximadamente 17% en peso del peso total del núcleo no recubierto de matriz, preferentemente entre aproximadamente 4% en peso y aproximadamente 14% en peso, y más preferentemente entre aproximadamente 5% en peso y aproximadamente 10% en peso. En algunas modalidades, el modificador de la liberación está presente en una cantidad entre aproximadamente 10% en peso y aproximadamente 17% en peso. El núcleo de matriz de las formas de dosificación sólidas de la presente invención puede incluir al menos un relleno farmacéuticamente aceptable como excipiente. El término "rellenos" como se usa aquí significa los rellenos o aglutinantes que se usan para la producción farmacéutica corriente e incluye los excipientes que facilitan el flujo y la compresión de los materiales en polvo y le dan resistencia a las formas de dosificación sólidas. Los siguientes son ejemplos no limitantes de rellenos adecuados que se pueden usar en el núcleo de matriz de la presente invención: celulosa microcristalina, citrato de sodio, fosfato dicálcico, dióxido de silicio coloidal, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, lactitol, dextrosa, acacia, hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, almidón y almidón pregelatinizado, con celulosa microcristalina, como PROSOLV™ HD90, que se prefiere en algunas modalidades. El relleno puede estar presente en una cantidad hasta aproximadamente 75% del peso total del núcleo de matriz sin recubrir. El contenido de relleno en el núcleo de matriz se puede aumentar o disminuir basándose en diversos factores como la carga de agente farmacéutico, la solubilidad del agente farmacéutico y el perfil de liberación deseado. Cuando se incluye un relleno, el relleno está generalmente presente en una cantidad entre aproximadamente 50% y aproximadamente 75%, preferentemente entre aproximadamente 50% en peso y aproximadamente 70% en peso, y más preferentemente entre aproximadamente 50% en peso y aproximadamente 65% en peso o incluso entre aproximadamente 50% en peso y aproximadamente 58% en peso. El núcleo de matriz de la forma de dosificación sólida de la presente invención puede incluir además al menos un lubricante farmacéuticamente aceptable como excipiente. El término "lubricante" como se usa aquí incluye excipientes que reducen la fricción, el calor y el desgaste cuando se aplican como un recubrimiento superficial a partes móviles dentro del equipo que se usa para fabricar las matrices, como los moldes y los punzones. Los lubricantes adecuados incluyen, ya sea individualmente o en combinación, un glicérido (por ejemplo, behenato de glicerilo (por ejemplo, Compritol™ 888 ATO) , trimiristato de glicerilo, trilaureato de glicerilo, triestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo o triacetato de glicerilo) ; ácido esteárico y sus sales, incluidos los estearatos de magnesio, calcio, aluminio, cinc y sodio; aceites vegetales hidrogenados (por ejemplo, Sterotex™) ; sílice coloidal; talco; ceras; ácido bórico; benzoato de sodio; acetato de sodio; fumarato de sodio; DL-leucina; polietilenglicol (por ejemplo, Carbo ax™ 4000 y Carbo ax™ 6000); oleato de sodio; lauril sulfato de sodio; y lauril sulfato de magnesio. El lubricante se selecciona preferentemente del grupo que consiste en las sales del ácido esteárico como estearato de calcio y estearato de magnesio, el ácido esteárico, el estearilfumarato de sodio, los polietilenglicoles sólidos, el lauril sulfato de sodio y sus mezclas. El estearato de magnesio es un lubricante particularmente preferido. Cuando está presente, la cantidad de lubricante en el núcleo de matriz es entre aproximadamente 0.5% en peso y aproximadamente 5% en peso del peso total del núcleo de matriz sin recubrir, preferentemente entre aproximadamente 0.5% en peso y aproximadamente 3% en peso, y más preferentemente entre aproximadamente 1% en peso y aproximadamente 2% en peso. El núcleo de matriz también puede incluir un deslizante para mejorar el flujo de la mezcla por la tolva usada para fabricar las matrices. Los deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio coloidal (como Cab-O-Sil™, M5), silicato de aluminio, talco, celulosa en polvo, trisilicato de magnesio, dióxido de silicio, caolín, monoestearato de glicerol, estearatos metálicos como el estearato de magnesio, dióxido de titanio y almidón. El dióxido de silicio coloidal es un deslizante preferido. Cuando está presente, la cantidad de deslizante en el núcleo de matriz es entre aproximadamente 1% en peso y aproximadamente 10% en peso del peso total del núcleo de matriz sin recubrir, preferentemente entre aproximadamente 2% en peso y aproximadamente 7% en peso, y más preferentemente entre aproximadamente 2% en peso y aproximadamente 4% en peso.

Se conocen en la técnica farmacéutica otros excipientes que se pueden usar en el núcleo de matriz, como colorantes, saborizantes, edulcorantes y estabilizadores, y se pueden usar en las composiciones de la presente invención. En algunas modalidades, el núcleo de matriz comprende entre aproximadamente 10 y aproximadamente 50% en peso de material hidrófobo, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 25% en peso de agente farmacéutico soluble en agua, hasta aproximadamente 5% en peso de lubricante, hasta aproximadamente 75% en peso de relleno, hasta aproximadamente 25% en peso de modificador de la liberación y hasta aproximadamente 10% en peso de deslizante. En algunas otras modalidades, el núcleo de matriz comprende entre aproximadamente 12 y aproximadamente 40% en peso de material hidrófobo, entre aproximadamente 4 y aproximadamente 16% en peso de agente farmacéutico soluble en agua, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 3% en peso de lubricante, entre aproximadamente 50 y aproximadamente 70% en peso de relleno, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 20% en peso de modificador de la liberación, y hasta aproximadamente 7% en peso de deslizante. Aún en otras modalidades, el núcleo de matriz comprende entre aproximadamente 19 y aproximadamente 30% en peso de material hidrófobo, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 11% en peso de agente farmacéutico soluble en agua, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2% en peso de lubricante, entre aproximadamente 50 y aproximadamente 58% en peso de relleno, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 17% en peso de modificador de la liberación, y hasta aproximadamente 4% en peso de deslizante. El recubrimiento de barrera de la forma de dosificación sólida, si se incluye, comprende un polímero soluble en agua y antiadherentes opcionales o potenciadores de la viscosidad opcionales. El polímero soluble en agua del recubrimiento de barrera puede ser cualquier polímero soluble en agua y es preferentemente un polímero muy soluble en agua. Los materiales adecuados que se pueden usar como recubrimiento de barrera incluyen hipromelosa, ftalato de hipromelosa, metilcelulosa , carboximetilcelulosa sódica, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa , carboximetil hidroxietil celulosa, etil hidroxietil celulosa, etil metil celulosa, hidroxietil metil celulosa, hidroximetilcelulosa, hidroximetil propil celulosa, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona , un óxido de polialquileno, un polialquilenglicol , un polímero del ácido acrílico, un copolímero de acetato de vinilo, un polisacárido, un copolímero del ácido metacrílico o un copolímero de anhídrido maleico/éter metil vinílico. En una modalidad, el recubrimiento de barrera contiene hipromelosa. Cuando está presente, el recubrimiento de barrera se usa en una cantidad que representa un aumento de peso entre aproximadamente 2.0% en peso y aproximadamente 6.0% en peso del peso total del núcleo de matriz sin recubrir, preferentemente entre aproximadamente 3% en peso y aproximadamente 5% en peso, y más preferentemente entre aproximadamente 3.5% en peso y aproximadamente 4.5% en peso. En algunas modalidades, el recubrimiento de barrera puede incluir un antiadherente para reducir la aglomeración del recubrimiento durante la aplicación. Los ejemplos no limitantes de antiadherentes que se pueden usar en el recubrimiento de barrera incluyen talco, monoestearato de glicerilo, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico y sus mezclas. Cuando está presente, la cantidad de antiadherente en el recubrimiento de barrera es entre aproximadamente 5% en peso y aproximadamente 50% en peso basado en el peso total del recubrimiento de barrera. En la técnica farmacéutica se conocen otros excipientes que se pueden usar en el recubrimiento de barrera, como los modificadores de la viscosidad, y se pueden usar en las composiciones de la presente invención. El recubrimiento de liberación modificada incluye un polímero hidrófobo, un agente formador de poros hidrófilo, y plastificantes y antiadherentes opcionales. Se puede usar cualquier polímero hidrófobo en el recubrimiento de liberación modificada de la forma de dosificación sólida. Se prefieren los polímeros que no se hinchan. Los polímeros hidrófobos adecuados que se pueden usar en el recubrimiento de liberación modificada de la presente invención incluyen, pero no exclusivamente, etilcelulosa , acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa, nitrocelulosa, cloruro de polivinilo, acetato de polivinilo, polimetilmetacrilato, polietilacrilato, poliacrilatos , polimetacrilatos como Eudragit™ (un copolímero de metacrilato de amonio que se puede obtener de Rohm Pharma, Darmstadt, Alemania) , cloruro de polivinilo, polietileno, polipropileno, poliisobutileno, poli etilmetacrilato de trimetilamonio o un polímero o copolímero en bloque de éstos. El polímero hidrófobo está presente en una cantidad entre aproximadamente 5% en peso y aproximadamente 70% en peso del peso total del recubrimiento de liberación modificada, preferentemente entre aproximadamente 20% en peso y aproximadamente 60% en peso, y más preferentemente entre aproximadamente 25% en peso y aproximadamente 55% en peso. La etilcelulosa es un polímero hidrófobo preferido que se puede usar en el recubrimiento de liberación modificada. La etilcelulosa puede ser una dispersión corriente de etilcelulosa que contiene etilcelulosa, un plastificante adecuado, y estabilizantes. Un ejemplo de una dispersión de etilcelulosa de calidad adecuado se puede obtener de Colorcon Inc. de West Point, Pa . , con el nombre comercial SURELEASE™, que contiene aproximadamente 25% en peso de sólidos. Se puede usar cualquier agente formador de poros hidrófilo en el recubrimiento de liberación modificada y puede ser sólido o liquido. Los agentes formadores de poros adecuados incluyen, pero no exclusivamente, un polímero (por ejemplo, polivinilpirrolidona , un óxido de polialquileno o un polialquilenglicol ) , una celulosa o un éter de celulosa (por ejemplo, hipromelosa, ftalato de hipromelosa, met ilcelulosa , carboximetilcelulosa sódica, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetil hidroxietil celulosa, etil hidroxietil celulosa, etil metil celulosa, hidroxietil metil celulosa, hidroximetilcelulosa o hidroximetil propil celulosa) , una proteína, un derivado proteico, un sacárido (por ejemplo, pululano, dextrina, sacarosa, glucosa, fructosa, manitol, lactosa, mañosa, galactosa o sorbitol) , un polisacárido (por ejemplo, polidextrosa, goma guar, hidroxipropilguar , alginato, goma xantano o carboximetil hidroxipropil guar) , una sal de un metal alcalino (por ejemplo, carbonato de litio, cloruro de sodio, bromuro de sodio, cloruro de potasio, sulfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio o citrato de sodio) . El agente formador de poros hidrófilo está presente en una cantidad entre aproximadamente 30% en peso y aproximadamente 95% en peso del peso total del recubrimiento de liberación modificada, preferentemente entre aproximadamente 40% en peso y aproximadamente 80% en peso, y más preferentemente entre aproximadamente 45% en peso y aproximadamente 75% en peso. Preferentemente, el agente formador de poros es una hidroxialquil alquil celulosa, carboximetilcelulosa o una de sus sales, como hidroxietil metil celulosa, hipromelosa, carboximetilcelulosa o carboximetilcelulosa sódica. Muy preferentemente, el componente soluble en agua es hipromelosa, como OPADRY™ (comercializada por Colorcon, West Point, Pa. ) . En algunas modalidades, el recubrimiento de liberación modificada puede incluir un antiadherente para reducir la aglomeración del recubrimiento durante la aplicación. Los ejemplos no limitantes de antiadherentes que se pueden usar en el recubrimiento de liberación modificada incluyen talco, monoestearato de glicerilo, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico y sus mezclas. Cuando está presente, la cantidad de antiadherente en el recubrimiento de liberación modificada es entre aproximadamente 5% en peso y aproximadamente 50% en peso basado en el peso total del recubrimiento de liberación modificada . En una modalidad, el recubrimiento de liberación modificada incluye SURELEASE™ (que se puede obtener de Colorcon) como el polímero hidrófobo y OPADRY™ (que se puede obtener de Colorcon) como el agente formador de poros. Se evaluaron relaciones en peso de 70:30, 80:20, 90:10 y 95:5 entre SURELEASE™ y OPADRY™, pero los recubrimientos con 80% o más de SURELEASE™ presentaron una liberación variable en algunos recubrimientos. Cuando los núcleos se recubren con etilcelulosa e hipromelosa en relaciones menores de 80:20, se logra el perfil deseado de liberación del fármaco con características en el orden de cero. En algunos casos, el recubrimiento de liberación modificada contiene entre aproximadamente 5 y aproximadamente 70% en peso de polímero hidrófobo, entre aproximadamente 30 y aproximadamente 95% en peso de agente formador de poros hidrófilo, hasta aproximadamente 40% en peso de plastificante y hasta 50% en peso de antiadherente . En otros casos, el recubrimiento de liberación modificada incluye entre aproximadamente 20 y aproximadamente 60% en peso de polímero hidrófobo, entre aproximadamente 40 y aproximadamente 80% en peso de agente formador de poros hidrófilo, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 35% en peso de plastificante, y hasta 20% en peso de antiadherente. Aún en otros casos, el recubrimiento de liberación modificada comprende entre aproximadamente 25 y aproximadamente 55% en peso de polímero hidrófobo, entre aproximadamente 45 y aproximadamente 75% en peso de agente formador de poros hidrófilo, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 30% en peso de plastificante, y hasta 10% en peso de antiadherente . En una modalidad de la invención, la relación en peso entre polímero hidrófobo y agente formador de poros hidrófilo es entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 9:1, entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 4:1, entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 3:1, y preferentemente entre aproximadamente 1.25:1 y aproximadamente 2.33:1. En los resultados del ejemplo 3, se descubrió que el recubrimiento polimérico de mezclas de los polímeros etilcelulosa hidrófoba e hipromelosa hidrófila es susceptible de resquebrajamiento de la película. Esto puede dar lugar a cambios en el perfil de disolución al almacenar. Se puede evitar el resquebrajamiento de la película impartiéndole flexibilidad al recubrimiento de liberación modificada y/o agregando plastificante . SURELEASE™ y OPADRY™ ambos contienen algo de plastificante . No obstante, se agrega una cantidad adicional de al menos aproximadamente 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10% en peso o más de plastificante para evitar el resquebrajamiento del recubrimiento en condiciones de almacenamiento, según se muestra por los resultados del ejemplo 3. Se puede usar cualquier plastificante para los recubrimientos de las tabletas. Los ejemplos de plastificantes son triacetina, abietato de metilo, citrato de acetil tributilo, citrato de acetil trietilo, adipato de diisooctilo, oleato de amilo, ricinoleato de butilo, benzoato de bencilo, ésteres de butilo y glicol de ácidos grasos, carbonato de butilo y diglicol, oleato de butilo, estearato de butilo, adipato de di ( ß-metoxietilo) , sebacato de dibutilo, tartrato de dibutilo, adipato de diisobutilo, adipato de dihexilo, di (2-etilbutirato) de trietilenglicol, di (2-etilhexoato) de polietilenglicol , monolaureato de diet ilenglicol , éster de polietileno monomérico, éster metílico de rosina hidrogenado, oleato de metoxietilo, estearato de butoxietilo, butil ftalil butil glicolato, tributirato de glicerol, dipelargonato de trietilenglicol, ß-(p-ter-amilfenoxi) etanol, ß- (p-ter-butilfenoxi) etanol, acetato de ß- (p-ter-butilfenoxietilo) , bis ^-p-ter-butilfenoxidietil ) éter , alcanfor, un hidrocarburo a base de petróleo, ftalato de diamilo, (diamilfenoxi ) etanol, óxido de difenilo, hidrobietilalcohol , becolín, citrato de acetil tributilo, polietilenglicol, aceite de ricino soplado o triacetato de glicerilo. En una modalidad el plastificante fue triacetina. Cuando está presente, la cantidad de plastificante agregada en el recubrimiento de liberación es entre aproximadamente 3% en peso y aproximadamente 20% en peso del peso total del recubrimiento de liberación modificada, preferentemente entre aproximadamente 4% en peso y aproximadamente 15% en peso, y más preferentemente entre aproximadamente 5% en peso y aproximadamente 10% en peso. Cuando está presente, la cantidad de plastificante total en el recubrimiento de liberación es entre aproximadamente 20% en peso y aproximadamente 40% en peso del peso total del recubrimiento de liberación modificada, preferentemente entre aproximadamente 20% en peso y aproximadamente 35% en peso, y más preferentemente entre aproximadamente 20% en peso y aproximadamente 30% en peso. La forma de dosificación sólida de la invención puede incluir opcionalmente un sobre recubrimiento para proporcionar una dosis de descarga inicial de un agente farmacéutico. El sobre recubrimiento contiene cualquier agente farmacéutico, un polímero soluble en agua, un antiadherente opcional, un plastificante opcional, un estabilizante opcional y un potenciador de la viscosidad opcional. El sobre recubrimiento, si está presente, se aplica al comprimido de núcleo de matriz, opcionalmente recubierto con recubrimiento de barrera, recubierto con recubrimiento de liberación modificada. Los ejemplos de dichos agentes activos incluyen cualquier fármaco insoluble en agua, así como cualquier fármaco soluble en agua como los mencionados precedentemente con relación al agente farmacéutico del núcleo de matriz. En algunos casos, se prefiere un agente farmacéutico soluble en agua en el sobre recubrimiento. En algunas modalidades, el agente farmacéutico dentro del sobre recubrimiento es el mismo agente farmacéutico incluido en el núcleo de matriz. En otras modalidades, el agente farmacéutico dentro del sobre recubrimiento es diferente del agente farmacéutico incluido en el núcleo de matriz. En algunas modalidades, el agente farmacéutico no es muy soluble en agua y forma una suspensión en lugar de una solución con el polímero soluble en agua. El tamaño de partícula del agente farmacéutico y de otros componentes sin disolver en dicha- suspensión de sobre recubrimiento puede estar en el intervalo del micrómetro para minimizar la sedimentación de estos componentes en la suspensión y para mantener una suspensión homogénea. El polímero soluble en agua del sobre recubrimiento puede ser cualquier polímero soluble en agua y preferentemente es un polímero muy soluble en agua. Los materiales adecuados que se pueden usar en el sobre recubrimiento incluyen hipromelosa, ftalato de hipromelosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetil hidroxietil celulosa, etil hidroxietil celulosa, etil metil celulosa, hidroxietil metil celulosa, hidroximetilcelulosa, hidroximetil propil celulosa, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, un óxido de polialquileno, un polialquilenglicol , un polímero del ácido acrílico, un copolimero de acetato de vinilo, un polisacárido, un copolimero del ácido metacrílico o un copolimero de anhídrido maleico/éter metil vinílico. En algunas modalidades, el sobre recubrimiento contiene hipromelosa. Cuando está presente, el sobre recubrimiento se usa en una cantidad que representa un aumento de peso entre aproximadamente 2% en peso y aproximadamente 25% en peso del peso total de la forma de dosificación sólida sobre recubierta, preferentemente entre aproximadamente 4% en peso y aproximadamente 12% en peso, y más preferentemente entre aproximadamente 5% en peso y aproximadamente 6.5% en peso. El sobre recubrimiento puede contener un plastificante . Se puede usar cualquier plastificante para los recubrimientos del comprimido. Los ejemplos de plastificantes son los descritos precedentemente para el sobre recubrimiento. En algunas modalidades, el plastificante es triacetina o polietilenglicol . Cuando está presente, la cantidad de plastificante en el sobre recubrimiento es entre aproximadamente 5% en peso y aproximadamente 30% en peso del peso total del sobre recubrimiento. En algunas modalidades, el sobre recubrimiento puede incluir un antiadherente para reducir la aglomeración del recubrimiento durante la aplicación. Los ejemplos no limitantes de antiadherentes que se pueden usar en el sobre recubrimiento incluyen talco, monoestearato de glicerilo, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico y sus mezclas. Cuando está presente, la cantidad de antiadherente en el sobre recubrimiento es entre aproximadamente 5% en peso y aproximadamente 50% en peso basado en el peso total del sobre recubrimiento. El sobre recubrimiento puede incluir un estabilizante opcional para minimizar o evitar la degradación del agente farmacéutico en el sobre recubrimiento. Se puede usar cualquier compuesto farmacéuticamente aceptable que reduzca al mínimo la degradación del agente farmacéutico en el sobre recubrimiento. Por ejemplo, se puede usar un compuesto ácido como el ácido clorhídrico o el ácido fumárico para estabilizar el agente farmacéutico cuando el agente farmacéutico es más estable a pH ácido. Por ejemplo, se puede usar un ácido para estabilizar el metilfenidato . Un experto en la técnica podría identificar fácilmente los estabilizantes adecuados para los agentes activos particulares de las formas de dosificación de la invención. Cuando está presente, la cantidad de estabilizante en el sobre recubrimiento es entre aproximadamente 1% en peso y aproximadamente 10% en peso basado en el peso total del sobre recubrimiento . El sobre recubrimiento también puede incluir un potenciador de la viscosidad opcional para reducir la sedimentación del agente farmacéutico en el sobre recubrimiento, en particular cuando el sobre recubrimiento se aplica como una suspensión en lugar de como una solución. Los ejemplos no limitantes de potenciadores de la viscosidad que se pueden usar en el sobre recubrimiento incluyen un azúcar (dextrosa, glucosa y sacarosa) , un derivado de la celulosa como carboximetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa de sodio o de calcio, un polisacárido, una pectina, agar, carragenano, una goma hidrófila como la goma de acacia, la goma guar, la goma arábiga y la goma xantano, ácido alginico, un alginato, dextrina, una resina carbómero y sus mezclas. Cuando está presente, la cantidad de potenciador de la viscosidad en el sobre recubrimiento es entre aproximadamente 2% en peso y aproximadamente 20% en peso basado en el peso total del sobre recubrimiento . Cuando la forma de dosificación sólida está sobre recubierta según se describe aquí, la velocidad de liberación del fármaco ya no es más en el orden de cero cuando se usa en el sobre recubrimiento el mismo fármaco que está dentro del núcleo de matriz. Cuando en el núcleo de matriz se usa un fármaco diferente del que se usa en el sobre recubrimiento, la velocidad de liberación del fármaco que está dentro del núcleo de matriz es en el orden de cero, pero la velocidad de liberación del fármaco del fármaco que está en el sobre recubrimiento no es en el orden de cero. En algunos casos, el sobre recubrimiento contiene entre aproximadamente 25% en peso y aproximadamente 77% en peso de agente farmacéutico, entre aproximadamente 23% en peso y aproximadamente 75% en peso de polímero soluble en agua, hasta aproximadamente 50% en peso de antiadherente, hasta aproximadamente 10% en peso de estabilizante y hasta aproximadamente 20% en peso de potenciador de la viscosidad. En otros casos, el sobre recubrimiento incluye entre aproximadamente 36% en peso y aproximadamente 45% en peso del agente farmacéutico, entre aproximadamente 55% y aproximadamente 64% en peso del polímero soluble en agua, hasta aproximadamente 5% en peso del antiadherente, hasta aproximadamente 1% en peso del estabilizante y hasta aproximadamente 2% en peso del potenciador de la viscosidad. En algunas modalidades, la relación en peso entre el polímero soluble en agua y el agente farmacéutico en el sobre recubrimiento es entre aproximadamente 0.3:1 y aproximadamente 3.0:1, preferentemente entre aproximadamente 1.2:1 y aproximadamente 1.8:1. El núcleo de matriz, el sobre recubrimiento, el recubrimiento de liberación modificada y/o el recubrimiento de barrera pueden incluir otros excipientes convencionales conocidos en la técnica. Mediante la selección y la combinación de excipientes, se pueden proporcionar formas de dosificación sólidas que presenten un mejor rendimiento en lo que se refiere a, entre otras propiedades, eficacia, biodisponibilidad, tiempo de depuración, estabilidad, seguridad, perfil de disolución, perfil de desintegración y/u otras propiedades farmacocinéticas, químicas y/o físicas.

Cuando la composición se formula como un comprimido, la combinación de los excipientes seleccionados proporciona tabletas que pueden presentar una mejora en, entre otras propiedades, el perfil de disolución, la dureza, la resistencia a la rotura por compresión y/o la friabilidad. Las formas de dosificación sólidas se pueden formular en una diversidad de estructuras o formas físicas, incluidos las tabletas, las pastillas, las tabletas oblongas y similares. No es necesaria una geometría especializada del núcleo de matriz en la presente invención. El núcleo de matriz puede tener cualquier forma conocida en la industria farmacéutica y adecuada para la administración de fármacos, como forma esférica, cilindrica, o cónica. Se prefieren las tabletas . Las formulaciones de metilfenidato de la presente invención se pueden administrar a los niños y los adultos y su acción tiene preferentemente una duración de aproximadamente 6 horas y de no más de aproximadamente 10 horas. La formulación de metilfenidato de la invención se debe tomar en el desayuno y está diseñada para eliminar la necesidad de la administración en la escuela o el trabajo durante el almuerzo. Si un paciente requiere más de 10 horas de tratamiento por día debe tomar otra dosis de metilfenidato de liberación inmediata en la cena. Si el paciente requiere tratamiento de 24 horas debe tomar otra dosis de la formulación de la invención en la cena. Las formas de dosificación sólidas de la presente invención se elaboran mediante un método sencillo en condiciones ambientales sin el uso de equipo de fabricación costoso. Otros métodos, como la granulación húmeda, son más costosos, lentos, incluyen más excipientes y requieren más bienes de capital. El método proporciona facilidad de fabricación y liberación del fármaco de manera sustancialmente lineal durante un periodo prolongado. El método comprende la mezcla del material hidrófobo, entre aproximadamente 4 y 14% en peso del agente farmacéutico soluble en agua, el relleno opcional, el modificador de la liberación opcional, el lubricante opcional y el deslizante opcional para formar una mezcla y la compresión de 1.a mezcla. En una modalidad, la mezcla comprende no más de aproximadamente 9, 10, 11, 12 ó 13% en peso de agente farmacéutico soluble en agua. La mezcla se puede preparar y/o comprimir en condiciones ambientales. Cualquier método convencional de compresión directa es adecuado para preparar el núcleo de matriz. Si la forma de dosificación va a incluir un recubrimiento de barrera, el núcleo de matriz se recubre con un polímero soluble en agua, opcionalmente mezclado con un antiadherente, para formar un recubrimiento de barrera rodeando el núcleo de matriz. Los métodos de recubrimiento son bien conocidos en la técnica. Una vez que el recubrimiento de barrera está seco, se lo recubre con el recubrimiento de liberación modificada. Una vez seco el recubrimiento de liberación modificada, la forma de dosificación se puede almacenar. La forma de dosificación sólida es capaz de liberar el agente farmacéutico a una velocidad en el orden de cero durante un periodo de al menos 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 horas después de la administración a un sujeto. Si no se incluye un recubrimiento de barrera, el recubrimiento de liberación modificada se aplica al núcleo de matriz y se seca para formar la forma de dosificación sólida. Si la forma de dosificación va a incluir un sobre recubrimiento, el núcleo de matriz, recubierto con recubrimiento de liberación modificada, se recubre con una mezcla del agente farmacéutico soluble en agua, el polímero soluble en agua, el antiadherente opcional, el estabilizante opcional y el potenciador de la viscosidad opcional, y se seca. Se pueden usar los métodos de recubrimiento convencionales. La forma de dosificación sobre recubierta se puede almacenar. En una modalidad, el agente farmacéutico activo se coloca en un mezclador en V o similar con el material hidrófobo, el relleno opcional, el modificador de la liberación opcional, el lubricante opcional y el deslizante opcional y se mezcla durante varios minutos en condiciones ambientales. La mezcla se comprime usando una compresora Korsch PH 106 u otros equipos de compresión corrientes en condiciones ambientales sin usar calor ni solvente para formar el núcleo de matriz. Después se recubre el núcleo de matriz con el recubrimiento de barrera opcional y/o el recubrimiento de liberación modificada usando un equipo para aplicar recubrimiento Vector Hi-coater u otro equivalente. Por ejemplo, el clorhidrato de metilfenidato se coloca en un mezclador en V con etilcelulosa y celulosa microcristalina con sílice y se mezcla durante cinco minutos. Posteriormente, se agrega dióxido de silicio coloidal como deslizante y la mezcla se mezcla durante otros cinco minutos. La mezcla se comprime en una compresora Korsch PH 106 en condiciones ambientales. El núcleo de matriz resultante se recubre después con un recubrimiento opcional de hipromelosa y/o un recubrimiento de liberación modificada que contiene hipromelosa, etilcelulosa y triacetina opcional, usando un equipo para aplicación de recubrimiento Vector Hi-coater. Ejemplos Se estipulan los ejemplos no limitantes siguientes para ilustrar aún más la presente invención. Los técnicos con experiencia deben percibir que las técnicas descritas en los ejemplos siguientes representan los enfoques que los inventores encontraron que funcionan bien en la práctica de la invención y por lo tanto se puede considerar que constituyen ejemplos de modalidades para practicarla. Sin embargo, los técnicos con experiencia deben, a la luz de la presente divulgación, percibir que se pueden hacer muchos cambios en las modalidades especificas que se divulgan y todavía obtener un resultado similar o parecido sin apartarse del espíritu y el alcance de la invención. Ejemplo 1 Se colocó clorhidrato de metilfenidato en un mezclador en V con etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y celulosa microcristalina con sílice y se mezcló durante cinco minutos. Posteriormente, se agregó estearato de magnesio como lubricante y la mezcla se mezcló durante otros cinco minutos. Después, la mezcla se comprimió usando una compresora Korsch PH 106 en condiciones ambientales para formar un núcleo de matriz. El núcleo de matriz contenía los ingredientes de la tabla siguiente.

El clorhidrato de metilfenidato fue el agente farmacéutico soluble en agua, la etilcelulosa fue el material hidrófobo, la hidroxipropilcelulosa de alta viscosidad fue el modificador de la liberación, la celulosa microcristalina con sílice fue un relleno y el estearato de magnesio se usó como lubricante . En una modalidad, las tabletas no se recubrieron.

Las características de liberación de las tabletas se analizaron colocando las tabletas en solución acuosa de ácido fórmico al 0.1% (pH 2.6). Se usó el aparato de paletas de la USP a 50 rpm para mezclar las tabletas en la solución ácida. Se usó un volumen total de 500 mi de los medios de disolución. A los 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas y 12 horas, se determinó la cantidad de clorhidrato de metilfenidato disuelto en cada corrida del ensayo. Los resultados experimentales se ilustran en la Figura 1A y se determinaron por espectroscopia ultravioleta a 200 nm. La figura IB es una representación gráfica de ln (100 -% de clorhidrato de metilfenidato disuelto) como una función del tiempo e indica una liberación del fármaco de primer orden para las tabletas de núcleo de matriz sin recubrir. En otra modalidad, los núcleos de matriz se recubrieron con un recubrimiento de liberación modificada que contenía 70% de SURELEASE™ y 30% de OPADRY™ (contenido de sólido % p/p) . Las tabletas se recubrieron con cantidades variables de recubrimiento, hasta 8% en peso basado en el aumento de peso del comprimido y algunas tabletas no se recubrieron. La cantidad preferida de recubrimiento para lograr un perfil de liberación en el orden de cero se determinó experimentalmente colocando las tabletas en solución acuosa de ácido fórmico al 0.1% (pH 2.6). Se usó el aparato de paletas de la USP a 50 rpm para mezclar las tabletas en la solución ácida. Se usó un volumen total de 500 mi de los medios de disolución. A los 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas y 12 horas, se determinó la cantidad de clorhidrato de metilfenidato disuelto en cada corrida del ensayo. Los resultados experimentales se ilustran en la Figura 2A y se determinaron por espectroscopia ultravioleta a 200 nm. La figura 2B es una representación gráfica de ln (100 - % de clorhidrato de metilfenidato disuelto) como una función del tiempo e indica una liberación del fármaco en el orden de cero para las tabletas recubiertas. Ejemplo 2 Se elaboró un núcleo de matriz según el método de producción del Ejemplo 1. El núcleo de matriz contenia los ingredientes de la tabla siguiente. Ingrediente Peso (mg) Clorhidrato de metilfenidato 21 Behenato de glicerilo (COMPRITOL™ 888 ATO) 31.25 Hidroxipropilcelulosa (KLUCEL™ EF) 12.25 Celulosa microcristalina con sílice (PROSOLV™ HD90) 185.25 Dióxido de silicio coloidal 5.0 Total 255 El clorhidrato de metilfenidato fue el agente farmacéutico soluble en agua, la hidroxipropilcelulosa de baja viscosidad se usó como un modificador de la liberación, el behenato de glicerilo se agregó como material hidrófilo y como lubricante, la celulosa microcristalina con sílice fue un relleno y el dióxido de silicio coloidal se usó como deslizante . En una modalidad, las tabletas no se recubrieron.

Las características de liberación de las tabletas se analizaron colocando las tabletas en la solución acuosa de ácido fórmico al 0.1% (pH 2.6). Se usó el aparato de paletas de la USP a 50 rpm para mezclar las tabletas en la solución ácida. Se usó un volumen total de 500 mi de los medios de disolución. A los 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas y 12 horas, se determinó la cantidad de clorhidrato de metilfenidato disuelto en cada corrida del ensayo. Los resultados experimentales se ilustran en la Figura 3 y se determinaron por espectroscopia ultravioleta a 200 nm. En otra modalidad, los núcleos de matriz se recubrieron con un recubrimiento que contenía 70% de SURELEASE™ y 30% de OPADRY™ (contenido de sólido % p/p) . Las tabletas se recubrieron con cantidades variables de recubrimiento, hasta 8% en peso basado en el aumento de peso del comprimido y algunas tabletas no se recubrieron. La cantidad preferida de recubrimiento para lograr un perfil de liberación en el orden de cero se determinó experimentalmente colocando las tabletas en solución acuosa de ácido fórmico al 0.1% (pH 2.6) . Se usó el aparato de paletas de la USP a 50 rpm para mezclar las tabletas en la solución ácida. Se usó un volumen total de 500 mi de los medios de disolución. A los 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas y 12 horas, se determinó la cantidad de clorhidrato de metilfenidato disuelto en cada corrida del ensayo. Los resultados experimentales se ilustran en la figura 4A y se determinaron por espectroscopia ultravioleta a 200 nm. La Figura 4B es una representación gráfica de ln (100 - % de clorhidrato de metilfenidato disuelto) como una función del tiempo e indica una liberación del fármaco en el orden de cero para las tabletas con 6% y el 8% de recubrimiento. Ejemplo 3 Después de que se formaron los núcleos de matriz del Ejemplo 1, se recubrieron con un recubrimiento que comprendía 80% de SURELEASE™ y 20% de OPADRY™ (contenido de sólido % p/p) . Las tabletas se recubrieron con cantidades variables de recubrimiento, hasta 8% en peso basado en el aumento de peso del comprimido y algunas tabletas no se recubrieron. La cantidad preferida de recubrimiento para lograr un perfil de liberación en el orden de cero se determinó experimentalmente colocando las tabletas en solución acuosa de ácido fórmico al 0.1% (pH 2.6). Se usó el aparato de paletas de la USP a 50 rpm para mezclar las tabletas en la solución ácida. Se usó un volumen total de 500 mi de los medios de disolución. A los 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas y 12 horas, se determinó la cantidad de clorhidrato de metilfenidato disuelto en cada corrida del ensayo. Los resultados experimentales se ilustran en la Figura 5A y se determinaron por espectroscopia ultravioleta a 200 nm. La figura 5B es una representación gráfica de ln (100 - % de clorhidrato de metilfenidato disuelto) como una función del tiempo que indica una liberación del fármaco en el orden de cero para las tabletas con 4% de recubrimiento. Se supone que las tabletas que tienen un 6% u 8% de recubrimiento polimérico habrían presentado un perfil de liberación en el orden de cero si las pruebas se hubieran extendido más allá de 12 horas . Ejemplo 4 Después de que se formaron los núcleos de matriz del ejemplo 1, se recubrieron con un recubrimiento que comprendía 95% de SURELEASE™ y 5% de OPADRY™ (contenido de sólido % p/p) . Las tabletas se recubrieron con cantidades variables de recubrimiento, hasta 6% en peso basado en el aumento de peso del comprimido y algunas tabletas no se recubrieron. La cantidad preferida de recubrimiento para lograr un perfil de liberación en el orden de cero se determinó experimentalmente colocando las tabletas en solución acuosa de ácido fórmico al 0.1% (pH 2.6). Se usó el aparato de paletas de la USP a 50 rpm para mezclar las tabletas en la solución ácida. Se usó un volumen total de 500 mi de los medios de disolución. A los 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas y 12 horas, se determinó la cantidad de clorhidrato de metilfenidato disuelto en cada corrida del ensayo. Los resultados experimentales se ilustran en la Figura 6 y se determinaron por espectroscopia ultravioleta a 200 nm. Se supone que las tabletas que tienen un , 5 ó 6% de recubrimiento polimérico habrían presentado un perfil de liberación en el orden de cero si las pruebas se hubieran extendido más allá de 12 horas . Ejemplo 5 Las tabletas de núcleo de matriz se prepararon como en el Ejemplo 1. Éstas se recubrieron con una mezcla de etilcelulosa e hipromelosa en una relación 70:30 p/p. Las tabletas se colocaron en una estufa a una temperatura de 50°C hasta 7 días. Se compararon los perfiles de disolución de las tabletas antes y después de calentarlos en estufa. Las tabletas de matriz sin recubrir proporcionaron un perfil de disolución con una cinética de primer orden. Cuando estas tabletas de matriz se recubrieron hasta un aumento de peso total de al menos 6% en peso, se observó una velocidad de disolución del fármaco más lenta con características en el orden de cero. Sin embargo, cuando las tabletas recubiertas se colocaron en una estufa a 50°C, la velocidad de disolución aumentó y la forma del perfil revirtió a una cinética de primer orden. Esto fue atribuible a la rotura observada del recubrimiento polimérico próxima a los bordes de la banda central de las tabletas. Como resultado de la falla del recubrimiento, la forma del perfil de liberación del fármaco de las tabletas recubiertas adquirió la de las matrices de núcleo. La ruptura de la película de polímero puede ser resultado de uno o más de los siguientes: (i) fragilidad de la película de polímero híbrido; (ii) expansión del núcleo del comprimido durante el calentamiento en estufa y/o la disolución in vitro; y (iii) no uniformidad del espesor de la capa de polímero debido al recubrimiento preferencial en las caras superior e inferior de la superficie del comprimido. Este efecto sobre el perfil de disolución se eliminó optimizando el nivel de plastificante, que aumentó la flexibilidad de la película. La uniformidad del espesor del recubrimiento se mejoró mediante el diseño apropiado del herramental del comprimido. Otras maneras de prevenir dicho resquebrajamiento es aplicar un recubrimiento de barrera antes de la aplicación del recubrimiento de liberación modificada. El mismo aparato de recubrimiento que se usó en los ejemplos previos se usó para aplicar el recubrimiento de barrera y después el recubrimiento de liberación modificada. Las tabletas se recubrieron con 4% en peso de recubrimiento de barrera, basado en el aumento de peso del núcleo de matriz y o bien 4% en peso o bien 6% en peso de recubrimiento de liberación modificada, basado en el aumento de peso del comprimido, y algunos tabletas no se recubrieron. En la Figura 8, las tabletas con 6% de recubrimiento de liberación modificada no se curaron (es decir, no se calentaron a 50°C) , o se curaron a 50°C durante 1 día, o se curaron a 50°C durante 7 días. La cantidad preferida de recubrimiento para lograr un perfil de liberación en el orden de cero se determinó experimentalmente colocando las tabletas en solución acuosa de ácido fórmico al 0.1% (pH 2.6) . Se usó el aparato de paletas de la USP a 50 rpm para mezclar las tabletas en la solución ácida. Se usó un volumen total de 500 mi de los medios de disolución. A los 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas y 12 horas, se determinó la cantidad de clorhidrato de metilfenidato disuelto en cada corrida del ensayo. Los resultados experimentales se ilustran en las Figuras 7 y 8 y se determinaron por espectroscopia ultravioleta a 200 nm. La observación visual reveló que el recubrimiento permaneció intacto durante todo el proceso de disolución. En otra modalidad, las tabletas que tenían un núcleo de matriz que contenía etilcelulosa e hipromelosa en una relación de 1:3, un recubrimiento de liberación modificada y un recubrimiento de barrera se prepararon como se describió antes, excepto que el 6% de recubrimiento de liberación modificada incluyó etilcelulosa, triacetina e hipromelosa en una relación de 70:3,5:26,5. Los resultados se ilustran en la Figura 9. El agregado de un plastificante al recubrimiento de liberación modificada aumentó la flexibilidad del recubrimiento en las tabletas curados a 50°C. Ejemplo 6 Se elaboró un núcleo de matriz según el método de producción del Ejemplo 1. El núcleo de matriz contenía los ingredientes de la tabla siguiente.

(PROSOLV™ HD90) Estearato de magnesio 3 0 Total 300 300 La friabilidad de las tabletas sin recubrir se evaluó usando un probador de friabilidad USP a 100 revoluciones a diferentes valores de dureza para ambas formulaciones. Los resultados se muestran en las figuras 10 y 11, en que "kP" indica kilo libras), una unidad de fuerza para expresar la dureza o la fuerza de rotura por compresión de las tabletas farmacéuticos y "kN" indica a kilo Newtons, una unidad de fuerza de compresión. Las tabletas de núcleo de matriz sin recubrir preparadas con diversas durezas y bajo diversas fuerzas de compresión también se colocaron en solución acuosa de ácido fórmico al 0.1% (pH 2.6). Se usó el aparato de paletas de la USP a 50 rpm para mezclar las tabletas en la solución ácida. Se usó un volumen total de 500 mi de los medios de disolución. A los 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas y 12 horas, se determinó la cantidad de clorhidrato de metilfenidato disuelto en cada corrida del ensayo. Los resultados experimentales se ilustran en las Figuras 12 y 13 y se determinaron por espectroscopia ultravioleta a 200 nm. Ejemplo 7 Los núcleos de matriz sin recubrir se prepararon como en el Ejemplo 1 de modo de contener los ingredientes siguientes. Al disolverse, los núcleos de matriz mostraron una disolución similar a la informada para otros núcleos de matriz de la invención.

Ejemplo 8 Se prepararon tabletas de núcleo de matriz que incluían un recubrimiento de barrera y después se recubrieron con un recubrimiento de liberación modificada como se describe en los ejemplos anteriores. Después estos tabletas se sobre recubrieron con una solución de sobre recubrimiento y se secaron. Las tabletas sobre recubiertos se recubrieron posteriormente con un recubrimiento de color y se secaron para formar el comprimido final. Las formulaciones se prepararon de modo que contuvieran los ingredientes que se indican a continuación: Peso de Peso de Ingrediente Fórmula C Fórmula D (mg) (mg) Núcleo de matriz Clorhidrato de metilfenidato 21 21 Hidroxipropilcelulosa (KLUCEL™ HXF) 25 25 Etilcelulosa (AQUALON™ TIO EC) 75 75 Celulosa microcristalina con 126.5 126.5 sílice (PROSOLV™ HD90) Estearato de magnesio 2.5 2.5 Recubrimiento de barrera OPADRY™ TRANSPARENTE 10.4 10.4 Recubrimiento de liberación modificada SURELEASE™ TRANSPARENTE 11.6 20.3 Triacetina 0.6 1.0 OPADRY™ TRANSPARENTE 4.4 7.7 Sobre recubrimiento Clorhidrato de metilfenidato 6 6 OPADRY™ TRANSPARENTE 9.8 10.5 Recubrimiento de color OPADRY™ II GRIS 9.1 9.5 Total 301.9 315.4 Peso de Peso de Ingrediente Fórmula E Fórmula F (mg) (mg) Núcleo de matriz Clorhidrato de metilfenidato 42 42 Las tabletas de las fórmulas E y F y de la fórmula C se colocaron en solución acuosa de ácido clorhídrico al 0.1% (pH 3.0) . Se usó el aparato de paletas de la USP a 50 rpm para mezclar las tabletas en la solución ácida. Se usó un volumen total de 500 mi de los medios de disolución. A los 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas y 12 horas, se determinó la cantidad de clorhidrato de metilfenidato disuelto en cada corrida del ensayo. Los resultados experimentales se ilustran en las figuras 14 y 15, respectivamente y se determinaron por espectroscopia ultravioleta a 200 nm. Cuando se introducen elementos de la presente invención o sus modalidades preferidas, los artículos "un (a)", "el," "la" y "dicho (a)" tienen la intención de indicar que hay uno o más de los elementos. Los términos "que comprende (n) ", "incluido (s) o incluida ( s )" , "que tiene (n) " y "que contiene (n) " pretenden ser inclusivos y significan que puede haber otros elementos diferentes de los elementos mencionados . Considerando lo anterior, se verá que se logran los varios objetivos de la invención y se alcanzan otros resultados ventajosos. Como existen varios cambios posibles que se podrían hacer a los métodos antedichos sin apartarse del alcance de la invención, se pretende que todo el material contenido en la descripción y el que se muestra en cualquiera de las figuras adjuntas se interpretará como ilustrativo y no en sentido limitante. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. - Una forma de dosificación sólida caracterizada porque comprende: un núcleo de matriz que comprende un material hidrófobo y un agente farmacéutico soluble en agua; y un recubrimiento de liberación modificada rodeando el núcleo de matriz, donde el recubrimiento de liberación modificada comprende un polímero hidrófobo y un agente formador de poros hidrófilo; donde la forma de dosificación sólida es capaz de liberar el agente farmacéutico a una velocidad de liberación en el orden de cero durante un período de al menos cuatro horas después de la administración a un sujeto.
2. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada porque comprende además un recubrimiento de barrera entre el recubrimiento de liberación modificada y el núcleo de matriz de modo que el recubrimiento de barrera rodee el núcleo de matriz y el recubrimiento de liberación modificada rodee el recubrimiento de barrera.
3. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 caracterizada porque es capaz de liberar el agente farmacéutico a una velocidad de liberación en el orden de cero durante un periodo de al menos 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 horas después de la administración a un sujeto.
4. - La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque la forma de dosificación sólida es capaz de liberar el agente farmacéutico a una velocidad de liberación en el orden de cero en el lapso entre aproximadamente seis y aproximadamente diez horas después de la administración a un sujeto.
5. - La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque el agente farmacéutico soluble en agua comprende sulfato de abacavir, aciclovir, ácido aminocaproico, alendronato sódico, clorhidrato de amitriptilina, anfetamina, acetaminofeno, alopurinol, amoxicilina, atenolol, sulfato de atropina, azitromicina, balsalazida, clorhidrato de benzepril, fumarato de bisoprolol, clorhidrato de bupropión, buformina, calaciclovir, captopril, cefprozil, clorhidrato de cetrizina, cimetidina, ciprofloxacina, clindamicina, maleato de clorfeniramina, clorhidrato de clorpromazina, clorhidrato de clomipramina, clorhidrato de clonidina, bisulfato de clopidogrel, cloxacilina sódica, fosfato de codeina, colchicinas, ciclofosfamida, citrato de dietilcarbamazina, diltiazem, doxiciclina, doxepina, DL-metionina, eprosartán, clorhidrato de etembutol, etosuximida, eritromicina, fexofenadina, sulfato ferroso, clorhidrato de fluoxetina, fluvastatina, fosinopril sódico, gabapentina, clorhidrato de hidralazina, bitartrato de hidrocodona, clorhidrato de hidroxicina, hidroxiurea, sulfato de indinavir, isoniazida, mononitrato de isosorbida, lactobionato, lamivudina, clorhidrato de levamisol, levofloxacina, lisinopril, losartán potásico, clorhidrato de metformina, metilfenidato, clorhidrato de metilfenidato, tartrato de metoprolol, clorhidrato de minociclina, montelukast sódico, naproxeno sódico, bromuro de neostigmina, nicotinamida, niacina, nifurtimox, clorhidrato de nortriptilina, olanzepina, cloruro de oxibutinina, penicilamina, penicilina V potásica, fenitoina sódica, fenformina, pramipexol, pravastatina sódica, cloruro de potasio, fosfato de primaquina, prometazina, clorhidrato de prometazina, clorhidrato de propanolol, clorhidrato de propoxifeno, clorhidrato de pseudoefedrina, bromuro de piridostigmina, clorhidrato de piridoxina, clorhidrato de quinapril, quetiapina, ramipril, clorhidrato de ranitidina, reboxetina, risedronato sódico, maleato de rosiglitazona, sildenafil, valproato sódico, sulfato de salbutamol, estavudina, sumanirol, succinato de sumatriptán, clorhidrato de terazosina, clorhidrato de tetraciclina, maleato de timolol, clorhidrato de tramadol, clorhidrato de valaciclovir , vancomicina, clorhidrato de venlafaxina, clorhidrato de verapamilo, warfarina sódica o sus combinaciones.
6. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 5 caracterizada porque el agente farmacéutico soluble en agua es clorhidrato de metilfenidato .
7. - La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque el material hidrófobo comprende un glicérido, aceite de ricino hidrogenado, un aceite vegetal hidrogenado, una celulosa insoluble en agua, una cera, una sustancia similar a la cera, una grasa, un aceite, un ácido graso, un emulsionante, un almidón modificado, un alcohol graso, una proteina, laca o un polímero.
8. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 7 caracterizada porque el glicérido comprende behenato de glicerilo, trimiristato de glicerilo, trilaureato de glicerilo, triestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo o triacetato de glicerilo .
9.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 7 caracterizada porque la cera comprende cera carnauba, cera de ésteres de cetilo, cera de abeja, cera de castor, cera emulsionante catiónica, cera emulsionante de cetrimida, una cera emulsionante, cera microcristalina, una cera no iónica, una cera emulsionante no iónica, parafina, cera de petróleo, cera ceresina de petróleo, cera de esperma de ballena, cera blanca o cera amarilla.
10.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 7 caracterizada porque la celulosa insoluble en agua comprende etilcelulosa, acetato de celulosa, acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa, nitrocelulosa, diacetato de celulosa o triacetato de celulosa.
11.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 7 caracterizada porque el material hidrófobo comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en una poliolefina, un poliuretano, un cloruro de polivinilo, un acetato de polivinilo, un polímero del ácido acrílico, un polímero del ácido metacrilico y sus mezclas.
12.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque el polímero hidrófobo comprende etilcelulosa, acetato de celulosa, acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa, nitrocelulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, un copolímero de metacrilato, cloruro de polivinilo, acetato de polivinilo, polimetilmetacrilato, polietilacrilato, cloruro de polivinilo, polietileno, polipropileno, poliisobutileno, polietilmetacrilato de trimetilamonio o un polímero o copolímero en bloque de éstos.
13.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 12 caracterizada porque el polímero hidrófobo comprende etilcelulosa .
14.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque el agente formador de poros hidrófilo comprende un polímero, una celulosa, un éter de celulosa, una proteína, un derivado proteico, un sacárido, un polisacárido o una sal de un metal alcalino.
15.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 14 caracterizada porque el agente formador de poros hidrófilo comprende una celulosa seleccionada del grupo que consiste en hipromelosa, ftalato de hipromelosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetil hidroxietilcelulosa, etil hidroxietilcelulosa, etil metil celulosa, hidroxietil metil celulosa, hidroximetil celulosa e hidroximetil propil celulosa.
16.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 15 caracterizada porque el agente formador de poros hidrófilo comprende hipromelosa.
17.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 15 caracterizada porque el agente formador de poros hidrófilo comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en polivinilpirrolidona, un óxido de polialquileno y un polialquilenglicol .
18. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 15 caracterizada porque el agente formador de poros hidrófilo comprende un polisacárido seleccionado del grupo que consiste en polidextrosa, goma guar, hidroxipropilguar , alginato, goma xantano y carboximetil hidroxipropil guar.
19. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 15 caracterizada porque el agente formador de poros hidrófilo comprende un sacárido seleccionado del grupo que consiste en pululano, dextrina, sacarosa, glucosa, fructosa, manitol, lactosa, mañosa, galactosa y sorbitol.
20. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 15 caracterizada porque el agente formador de poros hidrófilo comprende una sal de un metal alcalino seleccionada del grupo que consiste en carbonato de litio, cloruro de sodio, bromuro de sodio, cloruro de potasio, sulfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio y citrato de sodio.
21. - La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque el núcleo de matriz comprende entre aproximadamente 10 y aproximadamente 50% en peso de material hidrófobo, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 25% en peso de agente farmacéutico soluble en agua, hasta aproximadamente 5% en peso de lubricante, hasta aproximadamente 75% en peso de relleno, hasta aproximadamente 25% en peso de modificador de la liberación y hasta aproximadamente 10% en peso de deslizante .
22. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 20 caracterizada porque el núcleo de matriz comprende entre aproximadamente 12 y aproximadamente 40% en peso de material hidrófobo, entre aproximadamente 4 y aproximadamente 16% en peso de agente farmacéutico soluble en agua, entre aproximadamente 0.5% en peso y aproximadamente 3% en peso de lubricante, entre aproximadamente 50 y aproximadamente 70% en peso de relleno, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 20% en peso de modificador de la liberación, y entre aproximadamente 2 y aproximadamente 7% en peso de deslizante.
23. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 21 caracterizada porque el núcleo de matriz comprende entre aproximadamente 19 y aproximadamente 30% en peso de material hidrófobo, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 11% en peso de agente farmacéutico soluble en agua, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2% en peso de lubricante, entre aproximadamente 50 y aproximadamente 58% en peso de relleno, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 17% en peso de modificador de la liberación, y entre aproximadamente 2 y aproximadamente 4% en peso de deslizante.
24. - La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque el núcleo de matriz incluye un relleno compuesto de celulosa microcristalina, citrato de sodio, fosfato dicálcico, dióxido de silicio coloidal, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona , lactitol, dextrosa, acacia, hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, almidón o almidón pregelatinizado.
25. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 24 caracterizada porque el relleno comprende celulosa microcristalina.
26. - La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque el núcleo de matriz incluye un modificador de la liberación compuesto de una celulosa hidrófila, un sacárido, un polisacárido, polivinilpirrolidona o zeína.
27. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 26 caracterizada porque el modificador de la liberación comprende celulosa hidrófila seleccionada del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, ftalato de hipromelosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxietilcelulosa, carboximetil hidroxietil celulosa, etil hidroxietil celulosa, etil metil celulosa, hidroxietil metil celulosa o hidroximetil propil celulosa.
28. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 26 caracterizada porque el modificador de la liberación comprende el sacárido seleccionado del grupo que consiste en pululano, dextrina, sacarosa, glucosa, fructosa, manitol, lactosa, mañosa, galactosa y sorbitol.
29. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 26 caracterizada porque el modificador de la liberación comprende el polisacárido seleccionado del grupo que consiste en polidextrosa, goma guar, hidroxipropilguar, alginato, polisorbato, goma xantano y carboximetil hidroxipropil guar.
30. - La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque el núcleo de matriz incluye un lubricante compuesto de un glicérido, un estearato metálico, talco, ácido esteárico, benzoato de sodio, cloruro de sodio, leucina, polietilenglicol, lauril sulfato de magnesio, un aceite vegetal hidrogenado, sílice coloidal, una cera, ácido bórico, acetato de sodio, fumarato de sodio, DL-leucina, oleato de sodio o lauril sulfato de sodio.
31. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 30 caracterizada porque el lubricante comprende el glicérido seleccionado del grupo que consiste en behenato de glicerilo, trimiristato de glicerilo, trilaureato de glicerilo, triestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo y triacetato de glicerilo .
32.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 30 caracterizada porque el lubricante comprende el estearato metálico seleccionado del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de cinc, estearato de calcio, estearato de sodio y estearato de aluminio .
33.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque el núcleo de matriz incluye un deslizante compuesto de dióxido de silicio coloidal, silicato de aluminio, talco, celulosa en polvo, trisilicato de magnesio, dióxido de silicio, caolín, monoestearato de glicerol, un estearato metálico, dióxido de titanio o almidón.
34. - La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque el recubrimiento de liberación modificada comprende además un plastificante .
35. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 34 caracterizada porque el plastificante comprende triacetina, abietato de metilo, citrato de acetil tributilo, citrato de acetil trietilo, adipato de diisooctilo, oleato de amilo, ricinoleato de butilo, benzoato de bencilo, ésteres de butilo y glicol de ácidos grasos, carbonato de butilo y diglicol, oleato de butilo, estearato de butilo, adipato de di ( ß-metoxietilo) , sebacato de dibutilo, tartrato de dibutilo, adipato de diisobutilo, adipato de dihexilo, di (2-etilbutirato) de trietilenglicol, di (2-etilhexoato) de polietilenglicol, monolaureato de dietilenglicol , éster de polietileno monomérico, éster metílico de rosina hidrogenado, oleato de metoxietilo, estearato de butoxietilo, butil ftalil butil glicolato, tributirato de glicerol, dipelargonato de trietilenglicol, ß-(p-ter-amilfenoxi) etanol, ß- (p-ter-butilfenoxi) etanol, acetato de ß- (p-ter-butilfenoxietilo) , bis ^-p-ter-butilfenoxidietil ) éter, alcanfor, un hidrocarburo a base de petróleo, ftalato de diamilo, (diamilfenoxi ) etanol, óxido de difenilo, hidrobietilalcohol, becolina, citrato de acetil tributilo, polietilenglicol, aceite de ricino soplado o triacetato de glicerilo.
36. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 35 caracterizada porque el plastificante comprende triacetina.
37. - La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque el recubrimiento de liberación modificada comprende además un antiadherente .
38.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque el recubrimiento de liberación modificada comprende entre aproximadamente 5 y aproximadamente 70% en peso de polímero hidrófobo, entre aproximadamente 30 y aproximadamente 95% en peso de agente formador de poros hidrófilo, hasta aproximadamente 40% en peso de plastificante y hasta 50% en peso de antiadherente .
39. - La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque el recubrimiento de liberación modificada comprende entre aproximadamente 20 y aproximadamente 60% en peso de polímero hidrófobo, entre aproximadamente 40 y aproximadamente 80% en peso de agente formador de poros hidrófilo, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 35% en peso de plastificante, y hasta 20% en peso de antiadherente .
40. - La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque el recubrimiento de liberación modificada comprende entre aproximadamente 25 y aproximadamente 55% en peso de polímero hidrófobo, entre aproximadamente 45 y aproximadamente 75% en peso de agente formador de poros hidrófilo, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 30% en peso de plastificante, y hasta 10% en peso de antiadherente.
41. - La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38 caracterizada porque el recubrimiento de liberación modificada comprende al menos 20% en peso de plastificante .
42. - La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque la relación en peso entre polímero hidrófobo y agente formador de poros hidrófilo es entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 9:1.
43. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 42 caracterizada porque la relación en peso entre polímero hidrófobo y agente formador de poros hidrófilo es entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 4:1.
44. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 43 caracterizada porque la relación en peso entre polímero hidrófobo y agente formador de poros hidrófilo es entre aproximadamente 1.25:1 y aproximadamente 2.33:1.
45. - La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 44 caracterizada porque el recubrimiento de barrera comprende un polímero soluble en agua.
46.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 45 caracterizada porque el polímero soluble en agua comprende hipromelosa, ftalato de hipromelosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetil hidroxietil celulosa, etil hidroxietil celulosa, etil metil celulosa, hidroxietil metil celulosa, hidroximetilcelulosa, hidroximetil propil celulosa, alcohol polivinilico, polivinilpirrolidona, un óxido de polialquileno, un polialquilenglicol, un polímero del ácido acrílico, un copolimero de acetato de vinilo, un polisacárido, un copolimero del ácido metacrílico o un copolimero de anhídrido maleico/éter metil vinílico.
47. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 45 caracterizada porque el recubrimiento de barrera comprende hipromelosa.
48. - La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 45 a 47 caracterizada porque el recubrimiento de barrera comprende además un antiadherente .
49.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 48 caracterizada porque el recubrimiento de barrera representa un aumento de peso entre aproximadamente 2 y aproximadamente 6% en peso basado en el peso total del núcleo de matriz.
50.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 49 caracterizada porque el recubrimiento de barrera representa un aumento de peso entre aproximadamente 3 y aproximadamente 5% en peso basado en el peso total del núcleo de matriz.
51.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 50 caracterizada porque el recubrimiento de barrera representa un aumento de peso entre aproximadamente 3.5 y aproximadamente 4.5% en peso basado en el peso total del núcleo de matriz.
52.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque comprende además un sobre recubrimiento rodeando el recubrimiento de liberación modificada, donde el sobre recubrimiento comprende un agente farmacéutico y un polímero soluble en agua.
53. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 52 caracterizada porque el agente farmacéutico es un agente farmacéutico soluble en agua.
54. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 53 caracterizada porque el agente farmacéutico soluble en agua del sobre recubrimiento es el mismo que el del núcleo de matriz.
55. - La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 54 caracterizada porque el polímero soluble en agua comprende hipromelosa, ftalato de hipromelosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetil hidroxietil celulosa, etil hidroxietil celulosa, etil metil celulosa, hidroxietil metil celulosa, hidroximetilcelulosa, hidroximetil propil celulosa, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, un óxido de polialquileno, un polialquilenglicol , un polímero del ácido acrílico, un copolimero de acetato de vinilo, un polisacárido, un copolimero del ácido metacrílico o un copolimero de anhídrido maleico/éter metil vinílico.
56. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 55 caracterizada porque el sobre recubrimiento comprende hipromelosa.
57. - La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 56 caracterizada porque el sobre recubrimiento comprende además un antiadherente .
58. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 57 caracterizada porque el antiadherente comprende talco, monoestearato de glicerilo, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico o sus mezclas.
59. - La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 58 caracterizada porque el sobre recubrimiento comprende además un potenciador de la viscosidad.
60. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 59 caracterizada porque el potenciador de la viscosidad comprende un azúcar, un derivado de la celulosa, un polisacárido, una pectina, agar, carragenano, una goma hidrófila, ácido algínico, un alginato, dextrina, una resina carbómero o sus mezclas.
61. - La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 60 caracterizada porque el sobre recubrimiento comprende además un estabilizante.
62. - La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 61 caracterizada porque el sobre recubrimiento comprende además un plastificante .
63.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 62 caracterizada porque el plastificante comprende triacetina, abietato de metilo, citrato de acetil tributilo, citrato de acetil trietilo, adipato de diisooctilo, oleato de amilo, ricinoleato de butilo, benzoato de bencilo, ésteres de butilo y glicol de ácidos grasos, carbonato de butilo y diglicol, oleato de butilo, estearato de butilo, adipato de di ( ß-metoxietilo) , sebacato de dibutilo, tartrato de dibutilo, adipato de diisobutilo, adipato de dihexilo, di (2-etilbutirato) de trietilenglicol, di (2-etilhexoato) de polietilenglicol , monolaureato de dietilenglicol, éster de polietileno monomérico, éster metílico de rosina hidrogenado, oleato de metoxietilo, estearato de butoxietilo, butil ftalil butil glicolato, tributirato de glicerol, dipelargonato de trietilenglicol, ß- (p-ter-amilfenoxi ) etanol , ß- (p-ter-butilfenoxi ) etanol , acetato de ß- (p-ter-butilfenoxietilo) , bis(|3-p-ter-butilfenoxidietil) éter, alcanfor, un hidrocarburo a base de petróleo, ftalato de diamilo, (diamilfenoxi) etanol, óxido de difenilo, hidrobietilalcohol, becolina, citrato de acetil tributilo, polietilenglicol , aceite de ricino soplado o triacetato de glicerilo.
64. - La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 63 caracterizada porque el sobre recubrimiento representa un aumento de peso entre aproximadamente 2 y aproximadamente 25% en peso basado en el peso total de la forma de dosificación sólida.
65. - La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 64 caracterizada porque el sobre recubrimiento comprende entre aproximadamente 25% en peso y aproximadamente 77% en peso de agente farmacéutico, entre aproximadamente 23% en peso y aproximadamente 75% en peso de polímero soluble en agua, hasta aproximadamente 50% en peso de antiadherente, hasta aproximadamente 10% en peso de estabilizante y hasta aproximadamente 20% en peso de potenciador de la viscosidad.
66. - La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 65 caracterizada porque el sobre recubrimiento comprende entre aproximadamente 36% en peso y aproximadamente 45% en peso de agente farmacéutico, entre aproximadamente 55% en peso y aproximadamente 64% en peso de polímero soluble en agua, hasta aproximadamente 5% en peso de antiadherente, hasta aproximadamente 1% en peso de estabilizante y hasta aproximadamente 2% en peso de potenciador de la viscosidad.
67. - La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 66 caracterizada porque la relación en peso entre el polímero soluble en agua y el agente farmacéutico es entre aproximadamente 0.3:1 y aproximadamente 3.0:1.
68.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 67 caracterizada porque la relación en peso entre el polímero soluble en agua y el agente farmacéutico es entre aproximadamente 1.2:1 y aproximadamente 1.8:1 69. - La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque está en forma de una tableta. 70. - Un método de fabricación de una forma de dosificación sólida caracterizado porque comprende: mezclar un material hidrófobo, entre aproximadamente 2 y 14% en peso de un agente farmacéutico soluble en agua, un relleno opcional, un lubricante opcional y un deslizante opcional para formar una mezcla; y comprimir la mezcla. 71. - El método de conformidad con la reivindicación 70 caracterizado porque la mezcla comprende no más de aproximadamente 9, 10, 11, 12 ó 13% en peso del agente farmacéutico soluble en agua. 72. - El método de conformidad con la reivindicación 70 caracterizado porque la mezcla comprende entre aproximadamente 4 y aproximadamente 14% en peso del agente farmacéutico soluble en agua. 73. - El método de conformidad con la reivindicación 72 caracterizado porque la mezcla comprende entre aproximadamente 5 y aproximadamente 11% en peso del agente farmacéutico soluble en agua. 74. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 70 a 73 caracterizado porque la mezcla se forma en condiciones ambientales. 75. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 70 a 74 caracterizado porque la mezcla se comprime en condiciones ambientales. 76. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 70 a 75 caracterizado porque la mezcla se comprime para formar un núcleo de matriz, y el método comprende además los pasos de recubrimiento del núcleo de matriz para formar un recubrimiento de barrera rodeando el núcleo de matriz, secado del recubrimiento de barrera, recubrimiento del núcleo de matriz, recubierto con recubrimiento de barrera, con un recubrimiento de liberación modificada y secado del recubrimiento de liberación modificada para formar la forma de dosificación sólida, donde el recubrimiento de barrera comprende un polímero soluble en agua, el recubrimiento de liberación modificada comprende un polímero hidrófobo y un agente formador de poros hidrófilo, y la forma de dosificación sólida es capaz de liberar el agente farmacéutico a una velocidad en el orden de cero durante un período de al menos cuatro horas después de la administración a un sujeto. 77. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 70 a 75 caracterizado porque la mezcla se comprime para formar un núcleo de matriz y el método comprende además los pasos de recubrimiento del núcleo de matriz para formar un recubrimiento de liberación modificada rodeando el núcleo de matriz y el secado del recubrimiento de liberación modificada para formar la forma de dosificación sólida, donde el recubrimiento de liberación modificada comprende un polímero hidrófobo y un agente formador de poros hidrófilo, y la forma de dosificación sólida es capaz de liberar el agente farmacéutico a una velocidad en el orden de cero durante un período de al menos cuatro horas después de la administración a un sujeto. 78. - El método de conformidad con la reivindicación 76 ó 77 caracterizado porque comprende además los pasos de recubrimiento de la forma de dosificación sólida con un sobre recubrimiento, en donde el sobre recubrimiento comprende un polímero soluble en agua y un agente farmacéutico. 79.- Un método para la elaboración de una forma de dosificación sólida caracterizado porque comprende: mezclar un material hidrófobo, entre aproximadamente 2 y 25% en peso de un agente farmacéutico soluble en agua, un relleno opcional, un lubricante opcional y un deslizante opcional para formar una mezcla; comprimir la mezcla para formar un núcleo de matriz; recubrir el núcleo de matriz para formar un recubrimiento de barrera rodeando el núcleo de matriz; secar el recubrimiento de barrera; recubrir el núcleo de matriz recubierto con recubrimiento de barrera con un recubrimiento de liberación modificada; y secar el recubrimiento de liberación modificada para formar la forma de dosificación sólida, donde el recubrimiento de barrera comprende un polímero soluble en agua, el recubrimiento de liberación modificada comprende un polímero hidrófobo y un agente formador de poros hidrófilo, y la forma de dosificación sólida es capaz de liberar el agente farmacéutico a una velocidad en el orden de cero durante un período de al menos cuatro horas después de la administración a un sujeto. 80. - Un método para la fabricación de una forma de dosificación sólida caracterizado porque comprende: mezclar un material hidrófobo, entre aproximadamente 2 y 25% en peso de un agente farmacéutico soluble en agua, un relleno opcional, un lubricante opcional y un deslizante opcional para formar una me z c 1 a ; comprimir la mezcla para formar un núcleo de mat ri z ; recubrir el núcleo de matriz para formar un recubrimiento de liberación modificada rodeando el núcleo de matriz; y secar el recubrimiento de liberación modificada para formar la forma de dosificación sólida, donde el recubrimiento de liberación modificada comprende un polímero hidrófobo y un agente formador de poros hidrófilo, y la forma de dosificación sólida es capaz de liberar el agente farmacéutico a una velocidad en el orden de cero durante un período de al menos cuatro horas después de la administración a un sujeto. 81. -El método de conformidad con la reivindicación 77 ó 79 caracterizado porque se fabrica la forma de dosificación sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a
69. 82.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 70 a 81 caracterizado porque se fabrica la forma de dosificación sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 69.