MX2007001058A - Formas de dosificacion con tableta nucleo recubierta entericamente. - Google Patents
Formas de dosificacion con tableta nucleo recubierta entericamente.Info
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Abstract
La presente invencion provee una forma de dosificacion farmaceutica para la administracion oral a un paciente, que comprende una tableta nucleo recubierta entericamente recubierta con un cuerpo anular de material en polvo comprimido o granulado. La presente invencion tambien provee una forma de dosificacion farmaceutica para la administracion conjunta de dos o mas ingredientes farmaceuticos activos. La presente invencion tambien provee un metodo que comprende administrar la forma de dosificacion de la presente invencion a un paciente con motilidad gastrica deteriorada, tal como un paciente con enfermedad de Parkinson.
Description
FORMAS DE DOSIFICACIÓN CON TABLETA NÚCLEO RECUBIERTA ENTÉRICAMENTE
Campo de la Invención
La presente invención se relaciona con formas de dosificación orales y más particularmente con formas con una tableta núcleo recubierta entéricamente.
Antecedentes de la invención
Adaptar la administración de fármacos a las necesidades de la terapia es una meta actual en el desarrollo de sistemas de administración de fármacos. Para algunas terapias, se desea un perfil de administración de liberación controlada.
Ciertos axiomas guían el desarrollo de los sistemas de administración de fármacos de liberación controlada. Uno de esos axiomas es que "más plano es mejor", es decir cuanto más plana sea la curva de administración en función del tiempo, mejor se comportará el sistema. En consecuencia se desean sistemas de administración que den esencialmente un perfil de liberación del orden de cero. La cantidad de fármaco liberada no depende de la cantidad que queda dentro del sistema de administración y se
mantiene constante durante todo el perfil de administración completo. Adaptar la administración de fármacos a las necesidades de la terapia es otro axioma de la mejora de la administración. Se pueden concebir terapias que necesitan un impulso repentino de fármaco después de varias horas de administración constante o un cambio en la velocidad de administración del fármaco después de varias horas.
Se necesitan formas de dosificación sólidas versátiles,
Extracto de la invención
En una realización, la presente invención proporciona una forma de dosificación farmacéutica para la administración oral a un paciente que comprende una tableta núcleo recubierta entéricamente que contiene un ingrediente farmacéutico activo recubierto con un cuerpo anular de material en polvo comprimido o granulado. Los ingredientes farmacéuticos activos incluyen, en forma no taxativa, metilfenidato, rasagilina, carbidopa y levodopa. La tableta núcleo puede contener además uno o más excipientes que incluyen, en forma no taxativa, lactosa anhidra, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa y crospovidona. El cuerpo anular puede contener uno o más excipientes que incluyen, en forma no
taxativa, polivinilpirrolidona, celulosa microcristalina, óxido de polietileno, y etilcelulosa. Preferentemente, el recubrimiento entérico impide la liberación del ingrediente farmacéutico activo en el estómago y permite la liberación del ingrediente farmacéutico activo en el intestino delgado.
La liberación de uno o más ingredientes activos desde la forma de dosificación se puede medir en un aparato de ensayos II estándar de la Farmacopea Estadounidense (USP) en 900 ml o 500 ml de 0,1 N HCl a 37°C con una velocidad de agitación de 50 revoluciones por minuto (ppm) .
En otra realización preferida, la presente invención provee un método que comprende administrar una forma de dosificación de la presente invención a un paciente con motilidad gástrica deteriorada. Un paciente con motilidad gástrica deteriorada puede ser, por ejemplo, un paciente con enfermedad de Parkinson. En esta realización, el ingrediente activo preferentemente es rosagilina .
En aún otra realización preferida, la presente invención provee una forma de dosificación farmacéutica para la administración conjunta de dos o más ingredientes farmacéuticos activos a un paciente que comprende una tableta núcleo recubierta
entéricamente que contiene uno o más ingredientes farmacéuticos activos del núcleo recubiertos con un cuerpo anular de material en polvo comprimido o granulado y que contiene uno o más ingredientes farmacéuticos activos anulares. Preferentemente, el ingrediente farmacéutico activo del núcleo es metilfenidato. Preferentemente el cuerpo anular contiene tanto carbidopa como levodopa. Preferentemente, uno o más ingredientes farmacéuticos activos se liberan en el intestino delgado y uno o más ingredientes farmacéuticos activos anulares se liberan en el estómago.
Breve descripción de las Figuras
La Figura 1 muestra vistas lateral, y superior de inferior de una forma de dosificación sólida con una tableta núcleo de ingrediente activo ahuecada en un cuerpo anular comprimido de material en polvo o granulado de acuerdo con la invención.
La Figura 2 es un gráfico de la velocidad promedio de la excreción de alendronato en la orina en humanos que han tomado una forma de dosificación de acuerdo con la presente invención que contiene 70 mg de alendronato y una forma de dosificación de 70 mg de alendronato monosódico del arte previo.
La Figura 3 es un gráfico de la velocidad de liberación de oxibutinina desde una forma de dosificación de acuerdo con la invención, en donde la velocidad de liberación se mantiene entre el 3% h"1 y el 12% h"1 durante siete horas o más.
La Figura 4 es un gráfico de la velocidad de liberación de oxibutinina desde una forma de dosificación de acuerdo con la invención. La proporción del hidrogel en la tableta núcleo se incrementa en relación con la forma de dosificación que produjo la Figura 3 que derivó en una velocidad de liberación máxima disminuida y una liberación prolongada entre el 3% y el 12% por hora durante doce horas.
La Figura 5 es un gráfico de la velocidad de liberación de oxibutinina desde una forma de dosificación de acuerdo con la invención, la proporción del hidrogel que inhibe la liberación en el cuerpo anular se incrementó en relación con la forma de dosificación que produjo la Figura 4. La velocidad de liberación máxima se redujo adicionalmente a menos del 7%h_1.
La figura 6 es un gráfico de la velocidad de liberación de carbidopa desde la tableta núcleo y de levodopa desde el cuerpo anular de una forma de dosificación de acuerdo con la presente
invención. La tableta núcleo tiene forma cilindrica y anular que tiene un orificio de 2,5 mm de diámetro a través de ella.
La Figura 7 es un gráfico de la velocidad de liberación de carbidopa desde la tableta núcleo y de levodopa desde el cuerpo anular de una forma de dosificación de acuerdo con la presente invención. La tableta núcleo de esta forma de dosificación tiene un orificio de 4,6 mm, de mayor tamaño que en la forma de dosificación que produjo la Figura 6, lo cual deriva en una mayor área superficial y una velocidad de liberación más rápida de carbidopa.
La Figura 8 es un gráfico de la velocidad de liberación de carbidopa desde la tableta núcleo y de levodopa desde el cuerpo anular de una forma de dosificación de acuerdo con la presente invención, la forma de dosificación que produjo esta figura tiene una tableta núcleo ovalada con un orificio de 3 mm a través de ella que derivó en una liberación similar a la tableta núcleo cilindrica con un orificio de 2,5 mm (Figura 6).
Descripción de las realizaciones preferidas
La forma de dosificación farmacéutica novedosa de la presente invención comprende una tableta núcleo que contiene un
ingrediente farmacéutico activo recubierto con un cuerpo anular compuesto de un material en polvo comprimido o granulado. La tableta núcleo tiene primera y segunda superficies opuestas y una superficie circunferencial. "Recubrir" significa que el cuerpo anular encierra la tableta núcleo y está en contacto con la tableta núcleo alrededor de su superficie circunferencial, pero deja las superficies opuestas de la tableta núcleo sustancialmente expuestas. La tableta núcleo contiene por lo menos un ingrediente farmacéutico activo, pero de otro modo su formulación no es crítica para la invención. La tableta núcleo puede formularse para diferentes perfiles de liberación, tales como liberación retardada, impulso o liberación por impulsos, liberación sostenida o de orden de cero. El cuerpo anular puede formularse para cumplir cualquiera de una variedad de propósitos, tales como retención gástrica, facilidad para tragar, enmascarar el sabor, y velocidad controlada de liberación del fármaco desde la tableta núcleo. El cuerpo anular puede contener o estar recubierto con un ingrediente activo conjunto.
Las formas de dosificación farmacéuticas de la presente invención se pueden elaborar usando los métodos y aparatos que se describen en las Publicaciones de Solicitudes de Patentes Estadounidenses Acta N° 10/379.338 (Publicación N° 2004-0052843) y Acta N°
10/419.536, Publicación N° 2003-0206954); ambas se incorporan como referencia en su totalidad.
Los términos "fármaco" e "ingrediente farmacéutico activo" incluyen ampliamente cualquier agente activo biológica, fisiológica, o farmacológicamente activo. Los ingredientes farmacéuticos activos que pueden administrarse en la forma de dosificación de la presente invención incluyen agonistas y antagonistas de receptores adrenérgicos; agonistas y antagonistas de receptores muscarínicos; agentes anticolinesterasa; agentes bloqueadores neuromusculares; agentes bloqueadores y estimulantes gangliónicos; fármacos simpatomiméticos; agonistas y antagonistas de receptores de serotonina; fármacos activos del sistema nervioso central tales como fármacos psicotrópicos, estimulantes del sistema nervioso central, fármacos antipsicóticos, fármacos antiansiedad, antidepresivos, fármacos antimaníacos, anestésicos, hipnóticos, sedantes, fármacos alucinógenos y fármacos antialucinógenos; fármacos antiepilépticos; fármacos contra la migraña; fármacos para el tratamiento de las enfermedades de Parkinson, de Alzheimer, y de Huntington; inhibidores de monoamina oxidasa (MAO) ; analgésicos; agentes antitusivos; fármacos antihistamínicos; antagonistas de receptor de Hi, H2 y H3; antagonistas de receptor de bradiquinina; agentes antiinflamatorios; NSAID; diuréticos; inhibidores de simporte de
Na+ -Cl"; agonistas y antagonistas de receptor de vasopresina; inhibidores de ACE; antagonistas de receptor de angiotensina; inhibidores de renina; bloqueadores del canal de calcio; antagonistas de receptor 3 adrenérgico; agentes antiplaquetas; agentes antitrombóticos; agentes antihipertensivos; vasodilatadores; inhibidores de fosfodiesterasa; fármacos antiarrítmicos; inhibidores de HMG CoA reductasa; inhibidores de H+, K+-ATPasa; prostaglandinas y análogos de prostaglandina; laxantes; agentes antidiarreicos; agentes antieméticos; agentes procinéticos; agentes antiparásitos tales como agentes antimalaria, agentes antibacterianos, fármacos para el tratamiento de infecciones potenciales y fármacos antihelmínticos; fármacos antimicrobianos tales como sulfonamidas, quinolonas, antibióticos de ß-lactama, aminoglicosidas, tetraciclinas, cloranfenicol y eritromicina; fármacos para el tratamiento de la tuberculosis, fármacos para el tratamiento de la lepra; agente antigúngicos; agentes antivirales; agentes antineoplásticos; innmunomoduladores; agentes hamtopoyéticos; factores de crecimiento; vitaminas; minerales; anticoagulantes; hormonas y antagonistas de hormonas tales como fármacos antitiroides, estrógenos, progestinas, andrógenos, esteroidies adrenocorticales e inhibidores de esteroides adrenocorticales; insulina; agentes hipoglucémicos;
inhibidores de la resorción de calcio; glucocorticoides, retinoides y antagonistas de metales pesados.
Los ingredientes farmacéuticos activos preferidos incluyen, en forma no taxativa, alendronato monohidratado, alendronato monosódico trihidratado, etidronato de sodio, risedronato de sodio, pamidronato, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno, oxaprozina, flubiprofeno, indometacina, sulindac, etodolac, ácido mefenámico, sodio de meclofenamato, tolmetina, cetorolac, diclofenac, piroxicam, meloxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, oxibutirina, alendronato, carbidopa, levodopa, metilfenidato, rasagilina, tizanida, sumatripan, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, isómeros, esteres y éteres de ellos, y mezclas de ellos.
El cuerpo anular puede estar formado por cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable en polvo o granulado y puede él mismo incluir un ingrediente farmacéutico activo. En particular, el cuerpo anular puede incluir diluyentes, ligantes, desintegradores, deslizantes, lubricantes, saborizantes, colorantes y similares. La formación de polvo y la granulación con excipientes convencionales y las técnicas para formar cuerpos comprimidos a partir de ellos con características dadas en términos de friabilidad, dureza y libertad de coronación está
dentro de los conocimientos de los expertos en el arte de la fabricación de tabletas.
Los excipientes preferidos para formar el cuerpo anular incluyen hidroxipropil celulosa (por ejemplo, Klucel®) , hidroxipropilmetil celulosa (por ejemplo, Methocel®) , celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®) , almidón, lactosa, azúcares, polivinilpirrolidona (por ejemplo, Kollidon®, Plasdone®) , fosfato de calcio y MicrocelLaclOO® (una mezcla 25:75 de celulosa microcristalina y lactosa) .
En la realización que se ilustra en la Figura 1, la tableta núcleo 1 que contiene el ingrediente farmacéutico activo está ahuecada en el cuerpo anular 2, que está compuesto de excipientes farmacéuticos no ulcerativos. La tableta "ahuecada" se adecúa especialmente bien para la administración oral de fármacos ulcerativos. Reduce la incidencia de la esofaguitis de comprimidos y la gastritis por contacto localizando el fármaco ulcerativo en una tableta núcleo que está protegida del contacto con la mucosa que recubre el tracto gastrointestinal. El ahuecamiento de la tableta núcleo no altera significativamente el perfil de la tableta núcleo porque una parte dimensionable de la superficie de la tableta núcleo está en comunicación de fluidos con el medio.
Tanto la tableta núcleo como el cuerpo anular pueden tener cualquier forma. Las formas específicas se pueden lograr usando punzones diseñados específicamente. Preferentemente, la tableta núcleo y el cuerpo anular tienen forma cilindrica. La tableta núcleo y el cuerpo anular pueden tener la misma forma o una forma diferente. Las superficies expuestas de la tableta núcleo pueden tener cualquier forma adecuada. Preferentemente, las superficies expuestas de la tableta núcleo son circulares u ovaladas.
Pasando nuevamente a la Figura 1, la tableta núcleo 1 tiene primera y segunda superficies opuestas 3 y 4 y una superficie circunferencial exterior 5 que se extiende entre las superficies opuestas. La tableta núcleo 1 preferentemente tiene forma cilindrica o de disco para facilitar la fabricación, pero no necesariamente es así. En una forma de dosificación para la administración a humanos, la distancia máxima a través de las superficies opuestas 3 o 4 es preferentemente de 2 mm a 12 mm, más preferentemente de 4 mm a 7 mm, más preferentemente de 5 mm. Las superficies opuestas 3 o 4 pueden ser planas, cóncavas o convexas y son preferentemente planas para soportar fuerzas de compresión axial modestas ejercidas por las superficies prensadoras planas durante la formación del cuerpo anular alrededor de la tableta núcleo.
En el contorno exterior, el cuerpo anular 2 tiene preferentemente forma cilindrica, pero puede tener cualquier corte transversal, tal como ovalado, elíptico u oblongo. El diámetro exterior preferentemente es de 5 mm a 15 mm, más preferentemente de 7 mm a 12 mm, más preferentemente de 9 mm. El diámetro interior puede tener cualquier tamaño hasta 2 mm menos que el diámetro exterior. Un diámetro interior estrecho menor que 2 mm puede hacer lenta la liberación del fármaco si un excipiente del cuerpo anular se hincha al entrar en contacto con el fluido gástrico. Sin embargo, en algunas realizaciones, un límite inferior de 0,5 mm puede aún ser útil. Preferentemente, el diámetro interior es de 3 mm o más.
El cuerpo anular 2 tiene primera y segunda caras anulares opuestas 6 y 7, una superficie circunferencial exterior 8 que se extiende entre las caras anulares desde sus bordes exteriores, y una superficie circunferencial interior 9 que se extiende entre las superficies anulares desde sus bordes interiores, definiendo así un anillo.
Como se observa mejor en la vista lateral (Figura IB) , la superficie circunferencial interior 9 del cuerpo anular 2 comprende tres segmentos longitudinales (axiales) . El primer y segundo segmentos 10 y 11 son extremos y no están en contacto con los costados de la tableta núcleo. Están separados por un tercer
segmento interno 12 que entra en contacto con la superficie circunferencial exterior 5 de la tableta núcleo 1. Las superficies opuestas 3 y 4 de la tableta núcleo en consecuencia están ahuecadas desde las caras anulares 6 y 7 del cuerpo anular. Las superficies opuestas 3 y 4 preferentemente están ahuecadas de 0,5 a 4 mm, más preferentemente 1,5 mm en relación con las caras anulares 6 y 7 del cuerpo anular (la distancia ahuecada corresponde a la longitud del segmento de extremo correspondiente) . La profundidad de la cavidad de las superficies 3 y 4 puede ser la misma o puede ser diferente.
Ahuecando la tableta núcleo que contiene el fármaco, se puede mitigar el daño potencial a la mucosa producido por el contacto de un agente activo ulcerativo con la mucosa ya que cualquier contacto entre la forma de dosificación y la mucosa es con una superficie del cuerpo anular hecho de componentes no ulcerativos. Sin embargo, una o ambas superficies opuestas 3 y 4 pueden lindar con las caras anulares 6 y 7 del cuerpo anular sin determinar el efecto cuando la forma de dosificación de la presente invención se utiliza para administrar fármacos no ulcerativos o cuando la tableta núcleo se protege de otro modo, por ejemplo con un recubrimiento .
Para comprender mejor la realización de la forma de dosificación ahuecada de la invención, es útil concebir la superficie 3 de la tableta núcleo y el primer segmento longitudinal 10 que definen un primer hueco 13. En forma similar, la superficie 4 de la tableta núcleo y el segundo segmento longitudinal 11 definen un segundo hueco 14. Los huecos 13 y 14 se llenan con fluido gástrico cuando la forma de dosificación se sumerge en el fluido gástrico después de llegar al estómago. El fluido gástrico pasa a través de los huecos para entrar en contacto con la tableta núcleo y el fármaco sale a través de los huecos después de disolverse. Los huecos 13 y 14 tienen preferentemente de 0,5 mm a 10 mm, más preferentemente de 3 mm a 6 mm y más preferentemente 4,5 mm de ancho (medidos paralelo a la primera y segunda superficies opuestas). La liberación del fármaco, en consecuencia, no ocurre por un mecanismo osmótico tal como ocurre con las formas de dosificación perforadas hechas usando el aparato de la Patente Estadounidense N° 5.071.607.
Las superficies opuestas 3 y 4 de la tableta núcleo de preferencia están sustancialmente expuestas, es decir no están sustancialmente cubiertas por el cuerpo anular. "Sustancialmente expuestas" significa que menos del 50% de cada una de las superficies opuestas está escondido u oculto de inspección visual por el cuerpo anular. Esas diferencias pueden derivar en un
segmento interior 12 que está desplazado de los segmentos de extremo 10 y 11, que, ellos mismos, pueden tener cortes transversales longitudinales diferentes, por ejemplo pueden tener diámetros diferentes, como se ilustra en la Figura 1. Alternativamente, el corte transversal del anillo definido por la superficie circunferencial interior 9 puede ser uniforme a través de su longitud. Aunque una parte de las superficies opuestas 3 y 4 pueden estar ocultas por el cuerpo anular éste no necesariamente no es el caso.
Además, la invención contempla que la velocidad de liberación del fármaco está determinada por la formulación y la forma de la tableta núcleo, no por la difusión del fármaco a través del cuerpo anular, que contribuye a la versatilidad de la forma de dosificación para perfiles de liberación diferentes. La tableta núcleo se puede formular para la liberación inmediata o controlada, que incluye la liberación sostenida y la liberación retardada. En realizaciones preferidas de esta invención, la tableta núcleo está recubierta entéricamente.
En una realización, la forma de dosificación farmacéutica es una forma de dosificación de liberación prolongada. El material del fármaco activo se administra a través de las superficies axiales expuestas de la tableta núcleo. Las superficies axiales expuestas
mantienen un corte transversal constante durante la administración del material activo, produciendo así un perfil de liberación de orden de cero. Para las aplicaciones de liberación prolongada, la tableta núcleo se puede formular para tener carácter erosionante o difusivo.
Una tableta de liberación prolongada preferentemente contiene un hidrogel tal como hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, etilcelulosa y similares. Optativamente, la tableta núcleo también contiene una sustancia que se disuelve más rápidamente como sucrosa comprimible para abrir poros en la matriz del hidrogel y modular así el asimiento del hidrogel sobre el ingrediente activo. En una forma de dosificación de liberación prolongada de orden de cero en donde el ingrediente activo está contenido en la tableta núcleo, el cuerpo anular se formula para disolverse aún más lentamente que la tableta núcleo de manera tal que el área superficial de la tableta núcleo se mantenga constante. Las mezclas de 1 parte de polietilenglicol (PEG) de peso molecular alto y 3-5 partes de etil celulosa mantienen su forma y rigidez en el agua durante el tiempo que les lleva a las matrices que se erosionan o se hinchan más convencionales liberar completamente el fármaco. Una composición especialmente preferida del cuerpo anular de una forma de dosificación de liberación prolongada de acuerdo con esta invención comprende 15-25 partes
de PEG 4000, 70-80 partes de etilcelulosa y 5 partes de polivinilpirrolidona. La velocidad de liberación del material activo desde la tableta núcleo de las formas de dosificación de liberación prolongada es inferior al 15% en peso por hora. Preferentemente, la velocidad de liberación es del 3% por hora al 12% en peso por hora. Las formas de dosificación liberación prolongada se adaptan para la liberación del material activo durante un período de por lo menos 4 horas, más preferentemente de por lo menos 7 hors, y más preferentemente de por lo menos 10 horas. La velocidad de liberación del ingrediente activo se mide en un aparato II de ensayo de soluciones estándar de la Farmacopea Estadounidense en una solución acuosa con tampón a 6,8 a 37°C con una velocidad de agitación de 50 revoluciones por minuto.
La tableta núcleo también puede ser una tableta bicapas donde cada capa contiene el mismo o diferentes fármacos y cada capa libera el fármaco a la misma o a diferentes velocidades. Una de las capas puede ser una capa de liberación intermedia y la otra una capa de liberación lenta, o ambas pueden ser capas de liberación lenta. La tableta núcleo se puede formular para ser una tableta de tres capas donde la capa central es un fármaco que se debe administrar después de un retardo. Las dos capas exteriores pueden ser capas de retardo o capas de administración
de fármaco con el mismo o con diferentes fármacos y con el mismo o con diferentes perfiles de liberación. La capa central puede contener nuevamente el mismo o diferentes fármacos comparada con las capas exteriores y puede tener un carácter de liberación controlada o de liberación inmediata. Por lo tanto, se puede tener liberación controlada de dos fármacos a su velocidad de liberación óptima y una liberación retardada o impulso retardado de un tercer fármaco. La invención que se describe actualmente por lo tanto da una amplia gama de capacidades de administración del fármaco que no enfrentan las formas de dosificación convencionales y mejora el rendimiento de otros sistemas de administración conocidos.
Las formas de dosificación de acuerdo con la invención también se pueden formular para administrar más de un ingrediente farmacéutico activo ubicando uno o más ingredientes farmacéuticos activos en la tableta núcleo y uno o más ingredientes farmacéuticos activos en el cuerpo anular. Esa disposición permite que la velocidad de liberación de cada ingrediente se controle en forma independiente mediante ajustes de la formulación a la parte de la forma de dosificación, es decir la tableta núcleo o el cuerpo anular, que contiene el fármaco que se está liberando demasiado lentamente o demasiado rápidamente. Además, el alcance de una de las partes se puede cambiar sin
ajustar las formulaciones. Por ejemplo, el material en polvo o granulado se puede prensar alrededor de la tableta núcleo en un cuerpo que tiene un corte transversal ovalado en lugar de un corte transversal circular para lograr una velocidad de liberación más rápida (que deriva del área superficial aumentada) . Además, la tableta núcleo puede tener un orificio que se extiende desde una cara axial a la otra para aumentar la superficie y aumentar así la velocidad de liberación. La velocidad de liberación puede controlarse además a través de diámetros en el diámetro del orificio.
En una realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica de esta invención tiene una tableta núcleo que está se recubre entéricamente antes de recubrirla con el cuerpo anular. El recubrimiento entérico de la presente invención puede ser cualquier recubrimiento entérico conocido en el arte, por ejemplo EUDRAGIT® L, EUDRAGIT® S, y ftalato de acetato de celulosa. Esos materiales del recubrimiento entérico son sensibles al pH y pueden soportar el contacto prolongado con los fluidos gástricos ácidos. En consecuencia, el recubrimiento entérico no se disuelve hasta después de pasar por el estómago pero se disuelve rápidamente en el medio moderadamente ácido a neutro del intestino delgado. El nivel del recubrimiento necesario para lograr el retardo del inicio de la liberación del
fármaco deseado se puede determinar rápidamente con la experimentación de un experto en el arte (véase, por ejemplo, Uni ted Sta tes Pha rma cope ia , 26th Rev. /Na tional Formulary, 21st Ed, 2002, <724> Drug Reléase, Delayed-Release (Enteric-Coated) Articles - General Drug Reléase Standard, 2160-2161; Pharjnaceu ical Dosage Forms and Drug Delivery Systems , H.C. Ansel, L.V. Alien, Jr., N.G. Popovich (Lippincott Williams & Wilkins, pub., 1999), Modified-Release Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 223, 231-240) .
Preferentemente, el recubrimiento entérico impide la liberación del ingrediente farmacéutico en el estómago y permite la liberación del ingrediente farmacéutico en el intestino delgado. Por lo tanto, la tableta núcleo recubierta entéricamente es útil para administrar fármacos que preferentemente se liberan en el intestino delgado. También, la tableta núcleo recubierta entéricamente es útil para administrar fármacos que preferentemente no se liberan en el estómago. Por ejemplo, cuando el ingrediente farmacéutico activo es un fármaco alternativo, el recubrimiento entérico protege al fármaco de la mucosa gastrointestinal .
Como se describió anteriormente, cada uno de la tableta núcleo y el cuerpo anular puede contener uno o más ingredientes activos.
Para la administración conjunta de más de un ingrediente farmacéutico activo, el recubrimiento entérico permite un sistema de administración del fármaco en donde un ingrediente farmacéutico activo del núcleo contenido en la tableta núcleo se libera en el intestino delgado, y un ingrediente farmacéutico activo anular contenido en el cuerpo anular se libera en el estómago. En esta realización, el ingrediente farmacéutico activo anular empieza a liberarse en las condiciones acidas del estómago, mientras que el ingrediente farmacéutico activo núcleo está protegido por el recubrimiento entérico. Luego, después de que la forma de dosificación pasa al intestino delgado, el ingrediente farmacéutico activo núcleo se libera. Cada uno de la tableta núcleo y el cuerpo anular puede formularse independientemente para liberar el ingrediente (s) farmacéutico activo que está dentro de ellos en forma inmediata o controlada.
En una realización preferida, el cuerpo anular se formula para la liberación gástrica de levodopa y carbidopa, y la tableta núcleo se formula para la liberación retardada de metilfenidato. Esta realización es útil para el tratamiento mejorado de la enfermedad de Parkinson como se describe en la Solicitud de Patente Provisoria Estadounidense 60/512.973, incorporada en la presente como referencia.
Cuando la tableta núcleo está recubierta entéricamente, la forma de dosificación es particularmente útil para la administración a un paciente con motilidad gástrica deteriorada. En ciertas enfermedades, tales como la enfermedad de Parkinson, se sabe que muchos pacientes sufren motilidad gástrica retardada. (Véase por ejemplo, R.F. Pfeiffer & E.M.M. Quigley, Gastrointestinal motili ty problems in patients wi th Parkinson ' s disease : Epidemiology , pa thophysiology and guidelines for management , CNS-Drugs 11(6): 435-448 (1999); W.H. Jost, Gastroin testinal motili ty problems in pa tients with Parkinson ' s disease : Effects of antiparkinsonian trea tment and guidelines for management, Drugs and Aging, 10(4): 249-258 (1997)). En pacientes con motilidad gástrica deteriorada, se puede retardar la salida de una forma de dosificación desde el estómago (vaciamiento gástrico retardado) o la forma de dosificación permanece en el estómago más tiempo que lo habitual (residencia gástrica prolongada) . El recubrimiento entérico puede fallar debido al vaciamiento gástrico retardado o a la residencia gástrica prolongada. El recubrimiento entérico se debilita por la exposición prolongada a los ácidos gástricos, especialmente en combinación con las fuerzas mecánicas de la agitación natural estomacal natural. En estas condiciones, el recubrimiento entérico puede gotear o fallar completamente. La falla parcial o completa de un recubrimiento entérico puede
producir consecuencias catastróficas porque gotea o vacía un fármaco en el estómago que no se desea que se libera en el estómago. Las consecuencias incluyen la inactivación del fármaco por los ácidos gástricos o morbilidad considerable. Como la tableta núcleo recubierta entéricamente de la presente invención está recubierta con el cuerpo anular, la tableta núcleo recubierta entéricamente está protegida contra las fuerzas mecánicas del estómago. Por lo tanto la presente invención ayuda a minimizar la falla del recubrimiento entérico.
En otra realización preferida, la tableta núcleo recubierta entéricamente de la presente invención se utiliza para administrar rasagilina a pacientes con enfermedad de Parkinson. Rasagilina es un inhibidor de monoamina oxidasa (MOA) que atraviesa la barrera del cerebro sanguíneo. Rasagilina permite que el cerebro utilice mejor la dopamina impidiendo el metabolismo destructivo de la dopamina. Para minimizar la inhibición periférica de MAO, rasagilina preferentemente se libera después de pasar a través del estómago. Cuando rasagilina se administra en una forma de dosificación recubierta entéricamente simple, el recubrimiento entérico puede fallar debido a la motilidad gástrica deteriorada asociada con la enfermedad de Parkinson. La presente invención minimiza la
amenaza de la falla del recubrimiento entérico recubriendo la tableta núcleo recubierta entéricamente en un cuerpo anular.
Habiéndose entonces descrito la presente invención con referencia a ciertas realizaciones preferidas, la invención se ilustra ahora con los siguientes ejemplos no taxativos.
EJEMPLOS Ejemplo 1 Tabletas de Alendronato Monosódico de Liberación Inmediata
Este ejemplo resume un estudio diseñado para determinar la velocidad y el nivel de absorción del sodio de alendronato en sujetos humanos al administrar una forma de dosificación farmacéutica sólida de la presente invención ("tableta protegida") .
Materiales y Métodos Se hicieron tabletas protegidas de la siguiente manera:
Tableta núcleo: 185,4 g de alendronato trihidatado (TEVA Assia Lted) y 2,6 g de xilitol (Damisco Sweeteners OY) se granularon con 20 g de agua en un granulador Diosna (modelo Pl/6) durante 3 minutos. El granulado se secó a 40°C durante una hora en un
secador de lecho fluidizado y se molió a través de un tamiz de 0,8 mm. El granulado se mezcló con 11 g de crospovidona NF (BASF Pharma) durante cinco minutos. Se agregó 1 gramo de estearato de magnesio NF/1EP (Mallinckrodt Inc) y el granulado se mezcló adicionalmente durante 0,5 minuto adicional. La mezcla se comprimió usando una máquina de tabletas de un solo punzón Manesty F3 equipada con un punzón biselado plano de 5 mm. El peso de la tableta fue 94,9 mg ± 1,0% RSD. La dureza de las tabletas núcleo fue 3-6 kP.
Tabletas Protegidas: Una mezcla de 94 gramos de sucrosa comprimible (Nu-Tab®, DMV International) y 5 gramos de celulosa microcristalina (Avicel® pHl02, FMC International) se mezclaron durante cinco minutos. Se agregó 1 gramo de estearato de magnesio (NF/EP, Mallinckrodt Inc) y la mezcla se mezcló durante otro medio minuto. Una máquina de fabricación de tabletas con un solo punzón Manesty f3 se equipó con un punzón de columna de resorte desviado y un montaje de punzón construido de acuerdo con la presente invención, la varilla núcleo se diseñó para una tableta núcleo circular de 5 mm y el troquel y los punzones para el cuerpo anular se diseñaron para producir una forma de dosificación farmacéutica sólida biselada plana, de 9 mm de diámetro, circular. El punzón superior tenía una protuberancia de
4,5 mm de diámetro y 1,2 mm de altura. La prensa para tabletas se operó y se produjeron las tabletas protegidas. El peso de la tableta fue de 474 mg ± 0,62% RSD y la dureza de las tabletas protegidas fue 12-15 kP. El contenido de alendronato trihidratado, expresado como un ácido alendrónico era 66,18 mg ± 1,38% RSD (182,4 mg de alendronato trihidratado que es equivalente a 70 mg de ácido alendrónico) .
La tableta núcleo que contiene el fármaco se ahuecó 1 mm desde la superficie del cuerpo anular.
Estudio de Farmacocinética
Se realizó un ensayo clínico en el que participaron doce (12) voluntarios humanos para demostrar la farmacocinética de una forma de dosificación de la presente invención que contiene 70 mg de alendronato. Su farmacocinética se comparó con la de una tableta de Fosalan® de 70 mg comercial del arte previo (Merck, Sharpe & Dohme) .
Método
El estudio tenía un diseño cruzado de 2 secuencias, de 2 períodos, de 2 tratamientos, de rótulo abierto, randomizado en condiciones de ayuno. Doce (12) voluntarios masculinos adultos sanos de 18-55 años fueron los sujetos del estudio. El estudio se dividió en primer y segundo períodos del estudio, cada uno de 36 horas de duración, con un período de "lavado" entre los períodos del estudio. Todos los sujetos que completaron ambos períodos del estudio estuvieron incluidos en el análisis. Se asignó a los sujetos a dos grupos al azar. A un grupo se le administró alendronato a través de la tableta protegida en el primer período y se le administró Fosalan control en el segundo período. El orden de la administración al segundo grupo se invirtió.
En ambos períodos, el alendronato se administró en ayunas. Se proveyó una comida estandarizada 4 horas después de la administración. Se proveyeron refrescos con un programa estandarizado que fue el mismo para todos los sujetos en ambos períodos del estudio. Se proveyó agua sin límite. Además, se alentó a los sujetos a beber por lo menos 200 ml de agua a intervalos regulares durante cada período del estudio.
La biodisponibilidad del alendronato se determinó midiendo los niveles acumulativos de alendronato segregados en la orina durante un período de 36 horas después de la ingestión oral de las tabletas del ensayo y control (en adelante "Aeo-36") • Se extrajo una muestra de orina inicial inmediatamente después de la administración. Se extrajeron muestras de orina en 11 puntos programados regularmente en el tiempo durante un período de ensayo de 36 horas. Todas las muestras de orina se analizaron por alendronato usando un ensayo de HPLC-FLR validado.
Resultados Los principales parámetros farmacocinéticos obtenidos de los análisis de las muestras de orina se recogen en la Tabla 1.
Tabla 1: Parámetros Farmacocinéticos
Parámetro Administración a Administración a través de tableta través de Fosalan protegida (control) Medio + SD CV (%) Medio ± SD CV (%)
Aeo-36 (µg) 113,6 77,2 67,9 102,6 36,8 36,8
Rmax (µg/h) 37,9 19,9 51,5 31,7 11,8 38,3
Tma? (h) 1,4 0,9 1,4 0,9
En la Tabla 2 se proporciona una comparación de los parámetros farmacocinéticos de la forma de dosificación de acuerdo con la invención, con los parámetros farmacocinéticos de la forma de dosificación del arte previo.
Tabla 2. Comparación de Farmacocinética de la Tableta Protegida con el Arte Previo Ae0-36 (mg) Rmax (mg/h) Promedio geométrico 0,99 1,12 de relación 90% Geométrico C.l. 73,31% a 128,79% 93,98% a 135,01%
C.V. Intrasujetos 37,45% 24,85%
Con la referencia a las Tablas 1 y 2, y a la Figura 2, se puede observar que el alendronato administrado a través de la forma de dosificación sólida de la presente invención da esencialmente los mismos resultados farmacocinéticos que la administración a través de Fosalan. La cantidad total de alendronato segregado en la orina durante 36 horas es esencialmente la misma para ambos tratamientos con las velocidades de excreción máximas (paralelas a Cmax en un estudio farmacocinético de niveles de fármaco en plasma) casi cercanas.
El perfil de excreción en la orina fue similar para todos los sujetos y en ambos tratamientos. La mayor parte de los sujetos tuvo su velocidad de excreción máxima (Rma?) entre una y dos horas. Para cinco sujetos, la Rmax ocurrió antes de 1 hora después de la administración cuando tomaron Fosalan. Cuatro de los sujetos experimentaron una Rmax en menos de una hora cuando tomaron la tableta protegida. Uno de los sujetos tuvo una Rmax en la tercera hora cuando tomó Fosalan mientras que dos de los sujetos tuvieron una Rmax en la tercera hora cuando tomaron la tableta protegida.
La cantidad total alendronato segregado estuvo en la gama de 36,9 µg a 158,6 µg cuando se administró Fosalan y de 30 µg a 284,4 µg cuando se administró la forma de dosificación sólida de la presente invención. Solamente en dos sujetos hubo más de dos veces la diferencia entre la cantidad total de alendronato segregado entre los dos tratamientos. Otro sujeto segregó una muy baja cantidad de alendronato sin importar cómo se administró.
La biodisponibilidad del aledronato administrado a través de la forma de dosificación sólida novedosa de la presente invención es equivalente a aquella del alendronato administrado mediante formas de dosificación del arte previo. Sin embargo, las forma de
dosificación del arte previo no provee ninguna protección contra el contacto del alendronato con las membranas mucosas del esófago y del estómago mientras que la forma de dosificación novedosa bioequivlaente de la presente invención logra ambas protecciones.
Perfil de Liberación del Fármaco
Se midió la disolución en una unidad de disolución aparato II de USP (Hanson B-3) a 37°C. El contenido de alendronato de las muestras tomadas a los 5, 10, 15 y 30 minutos se determinó mediante HPLC en una columna de anión usando la detección del índice refractario. Los resultados de la disolución se informan en la Tabla 3.
Tabla 3 Tiempo (m) Porcentaje Acumulativo de Liberación 5 48 10 70 15 85 30 98
Al cuerpo anular le tomó más de una hora disolverse.
Las tabletas se ensayaron en un estudio farmacocinético y demostraron ser bioequivalentes al alendronato disponible comercialmente (70 mg) .
Ejemplo 2 Tabletas de Oxibutinina de Liberación Prolongada (Liberación de Orden de Cero) La forma de dosificación de la presente invención se ajusta en forma única apara la liberación controlada prolongada, particularmente es necesario aproximar al orden de cero la liberación durante un período de tiempo prolongado. El fármaco se administra a través de las caras axiales del sistema de administración. Estas caras mantienen un corte transversal constante durante la administración del fármaco, ayudando así a lograr una velocidad de liberación del fármaco constante.
A. Tableta Núcleo Oxibutinina (50 g) se mezcló con lactosa anhidra (50 g) en un granulador de un recipiente Zanchetta Rotolab®. La solución de la granulación, 5% p/p de hidroxipropilcelulosa (Klucel® LF, 21 ml) , se agregó agitando a 500 rpm hasta que se logró la mezcla completa. La granulación se secó en el granulador de un recipiente a 45°C-50°C con raspado de gas durante un período de
tiempo de 20 minutos. El granulado se molió en una máquina de molido Quadro Cornil® usando un tamaño de tamiz de 1140 µm.
La oxibutinina granulada (27,6 g) se mezcló con hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, Methocel® K15M, 19 g) y sucrosa comprimible (Nu-Tab®, 52,4 g) . Se agregó 1 g de estearato de magnesio mezclando. La mezcla se comprimió len tabletas sobre una máquina para tabletas de un solo punzón Manesty f3 usando punzones biselados planos de 6 mm para producir tabletas que pesaban 110 mg y que tenían una dureza de 4 Kp.
B. Cuerpo anular que no se disuelve sobre Superficies Cilindricas
Se molió polietilenglicol (PEG 4000) y se pasó a través de un tamiz de 50 µm. El PEG 400 molido (24 g) se mezcló con polivinilpirrolidona (Povidone®, PVP K-30, 5 g) y etilcelulosa
(Ethocel® 7 cps, 71 g) durante 3 minutos. Se agregó estearato de magnesio (1 g) y la mezcla se mezcló durante otro 0,5 minuto. Las tabletas núcleo producidas anteriormente, se prensaron dentro del cuerpo anular usando esta mezcla y una herramienta de varilla de núcleo cargada con un resorte cilindrico exterior de 9 mm descrita previamente. El diámetro de la varilla de núcleo era de
4,5 mm. El punzón superior tenía una protuberancia de 5 mm de
diámetro que se ahusa a 4,5 mm en su superficie superior con una altura de 1,2 mm. El producto final, un cuerpo anular que recubre una tableta núcleo con caras axiales ahuecadas de 9 mm, un peso total de 350 mg y que contenía 15 mg de oxibutinina (Formulación A) .
C. Perfil de Liberación del Fármaco
El perfil de liberación del fármaco de oxibutinina desde el sistema de administración del Ejemplo 1 se ensayó en un aparato de ensayo II de disolución de USP usando 900 ml de tampón de fosfato a pH= 6,8 a 37°C, a 50 rpm. El contenido de oxibutinina de las muestras se determinó mediante un método de HPLC con detección de radiación ultravioleta. Los resultados se informan en la Tabla 4, a continuación, y se representan gráficamente en la Figura 3.
Tabla 4 Tiempo (h) Porcentaje Acumulativo de Liberación _ __
2 4,9 4 20,0 6 41,8 8 58,3 10 75,1 14 79,0 16 79,1 18 79,5
D. Control de la Liberación por Cambios en la Formulación de la Tableta Núcleo
El procedimiento precedente para la preparación de la tableta núcleo se repitió, usando 30 g de Methocel® K15M y 41,4 g de Nu-Tab®, mezclando entonces el contenido de HPMC que forma gel y diminuyendo el contenido de la sucrosa de disolución (Formulación B) . Los resultados del experimento de disolución se informan en la Tabla 5, a continuación, y se ilustran en la Figura 4.
Tabla 5 Tiempo (h) Porcentaje Acumulativo de Liberación
2 3,4 4 11,8 6 29,1 8 47,5 10 59,8 12 68,8 14 76,2 16 79,8 18 82,0
Se observó una lentificación significativa de la liberación del fármaco en las primeras diez horas.
E. Control de Liberación por Cambios en la Formulación del Cuerpo Anular
El procedimiento para la preparación de la Formulación B se repitió, donde el cuerpo anular contiene 14 g de PEG 4000 y 81 g de Ethocel® (Formulación C) . Los resultados del experimento de
disolución se muestran en la Tabla 6, a continuación y se ilustran en la Figura 5.
Tabla 6 Tiempo (h) Porcentaje Acumulativo de Liberación
2 1,2 4 7,8 6 20,5 8 30,5 10 39,6 12 46,1 14 51,5 16 55,5 18 58,0
Nuevamente, se observaron cambios significativos en la velocidad de liberación del fármaco, que demuestra que los cambios en la formulación de la tableta núcleo o el cuerpo anular pueden determinar al velocidad de liberación del material de fármaco activo.
Ejemplo 3 Liberación de Dos Fármacos a Velocidades Diferentes
El cuerpo anular y la tableta núcleo pueden formularse para contener diferentes fármacos y para liberar los fármacos con perfiles de liberación totalmente diferentes. Las velocidades de liberación pueden controlarse mediante la formulación de la tableta núcleo y el cuerpo anular y por sus geometrías. En este caso, hemos formulado un perfil de liberación inmediata de carbidopa en la tableta núcleo con liberación controlada de levodopa desde el cuerpo anular mientras se utiliza una tableta ovalada como el cuerpo anular alrededor de una tableta núcleo cilindrica u ovalada. Las tabletas núcleo, tanto cilindricas como ovaladas, eran ellas mismas huecas con un orificio en cada una de ellas.
A. Tabletas Núcleo Carbidopa (160 g) se mezcló con xilitol pretamizado (40 g) en un granulador Diosna pl/6. Se agregó agua (45 ml) como la solución de granulación. La mezcla se granuló durante 5 minutos a 500 rpm y se amasó adicionalmente a 800 rpm durante 1,5 minutos. El granulado se secó con aire a temperatura ambiente toda la noche y luego se molió, mientras aún estaba húmedo, a través de un tamiz de 1,6 mm. El granulado molido se secó en un lecho fluido durante
30 minutos a 40°C y luego se molió a través de un tamiz de 0,8 mm. Este granulado, 56,3 g, se mezcló con crospovidona (lOg) y MicroelLacl99® (32,7 g) durante tres minutos. Se agregó estearato de magnesio 81 g) a la mezcla que se mezcló adicionalmente durante 0,5 minuto. La mezcla se comprimió en una máquina de fabricación de tabletas de un solo punzón Manesty f3 usando tres punzones de varilla de núcleo diferentes para fabricar cilindros huecos de las siguientes dimensiones: Formulación D: diámetro exterior cilindrico 7,5 mm diámetro interior 2,5 mm Formulación E: diámetro exterior cilindrico 7,0 mm diámetro interior 4, 6 mm Formulación F: diámetro exterior ovalado 12 x 6 mm, diámetro interior 3 mm
Cada tableta contenía: 54 mg de carbidopa.
B. Cuerpo Anular Ovalado que no se disuelve, que contiene un fármaco
Levodopa (150 g) se mezcló con xilitol (75 g) e hidroxipropilcelulosa (Klucel® LF, 25 g) a 500 rpm durante 5 minutos. Se agregó etanol (50 ml) lentamente y el granulado se formó a 500 rpm durante 1,5 minutos. El granulado se secó con
aire toda la noche a temperatura ambiente y se molió a través de un tamiz de 0,8 mm.
El granulado de levodopa (44,4 g) se mezcló con etilcelulosa (Ethocel® 7 cps, 30 g) y Cellactose 80® (mezcla 25:75 de celulosa en polvo: lactosa para compresión directa, 24,6 g) durante tres minutos. Se agregó estearato de magnesio (1 g) y la mezcla se mezcló durante otro 1,5 minuto.
Las tabletas núcleo formadas previamente, las Formulaciones D, E y F se comprimieron en un cuerpo anular con forma ovalada sobre sus superficies radiales usando un punzón de núcleo cargado con un resorte con forma ovalada que se describió previamente, con dimensiones de 17,6 x 8,8 mm con una varilla de núcleo interno de 5 mm de diámetro y un punzón superior con una protuberancia de 5 mm de diámetro que se ahusa a 4 , 5 mm a su altura de 1,8 mm. El peso total de cada tableta fue de 750 mg y cada una contenía 200 mg de levodopa.
C. Perfil de Liberación del Fármaco
La disolución se llevó a cabo en 0,1 N HCl (900 ml) a 37°C en un aparato de ensayo II de disolución de USP a 50 rpm y las concentraciones de levodopa y carbidopa de cada muestra se
determinaron mediante HPLC. Los resultados de los experimentos de disolución se dan en las Tablas 7, 8 y 9 y se ilustran en las Figuras 6, 7 y 8.
Tabla 7 Resultados de disolución para la Formulación D Tiempo (h) Porcentaje Acumulativo de Liberación Levodopa (%) Carbidopa (%)
1 33 87 2 50 105 3 L6 4 70 6 81 8 94
Tabla 8 Resultados de disolución para la Formulación E Tiempo (h) Porcentaje Acumulativo de Liberación Levodopa (%) Carbidopa (%)
1 43 2 63 3 76 4 85 6 94 8 101
Tabla 9 Resultados de disolución para la Formulación F Tiempo (h) Porcentaje Acumulativo de Liberación Levodopa (%) Carbidopa (%)
1 40 95 2 61 103 3 72 4 88 93 81 8 99
Por lo tanto, dos fármacos con perfiles de liberación totalmente diferentes pueden administrarse con control independiente de la velocidad de liberación de cada fármaco. Se debe señalar que este control puede lograrse configurando y dimensionando la tableta núcleo, por ejemplo proveyéndola de un orificio de un tamaño o forma predeterminados, sin necesidad de un cambio en la formulación.
Ejemplo 4 Tableta núcleo de metilfenidato recubierta entéricamente en un cuerpo anular que contiene tanto levodopa como carbidopa
A. Tableta Núcleo
Granulado de Metilfenidato: Se mezclaron metilfenidato (150 gramos) , lactosa anhidra (420 gramos) e hidroxipropilcelulosa (Klucel LF®, 30 gramos) en un granulador de alto corte Diosna P 1/6 a 380 rpm durante 5 minutos. Se agregó agua purificada (60 gramos) durante el minuto siguiente mientras se continuaba granulando a 380 rpm. El granulado luego se amasó durante otros 10 segundos a la misma velocidad. El granulado formado se secó durante 30 minutos en un secador de lecho fluido Diosna Mini Lab
a menos del 2% de componentes volátiles a una temperatura de entrada de 50°C y un punto de referencia de ventilador del 40%. El contenido de componentes volátiles se ensayó a 105°C usando un aparato de ensayo Sartorius MA 30 LOD. El rendimiento del granulado seco fue de 586,9 gramos (98,4%).
El granulado secado luego se molió usando un triturador Erweka con un tamiz de 0,8 mm. El rendimiento del granulado molido fue de 583,5 gramos (99,4%).
Mezcla para fabricación de tabletas: Los granulados de metilfenidato, secos molidos (502,5 gramos) se mezclaron en el estado seco con Microcelac 100 LSP (178,6 gramos) e hidroxipropilemtilcelulosa (Methocel K15M®, 193,6 gramos) en un mezclador V de 5 litros durante 5 minutos. Se agregó estearato de magnesio NF/EP (5,3 gramos) y el mezclador V funcionó durante otro medio minuto. El rendimiento de la mezcla seca de polvos fue de 875,2 gramos.
Formación de Tabletas: Los polvos mezclados secos se prensaron en tabletas sobre una prensa para tabletas Kilian RTS 20 usando punzones de caras planas de 5 mm. Las tabletas pesaban un promedio de 71,8 mg (diseño 70 ± 3,5 mg) , tenían una dureza de 4
Kp (diseño 3-6 Kp) y un espesor de las tabletas de 2,65 mm (diseño 2,4-2,7 mm) . El peso de las tabletas producidas fue de 676, 9 gramos .
Recubrimiento entérico: Se colocó agua purificada (522 gramos) en un recipiente de mezcla. Se agregaron talco (19,2 gramos), citrato de trietilo (38,4 gramos), y la mezcla se agitó durante 15 minutos con una barra de agitación magnética. Se agregó Eudragit L-30 D55® (1639,6 gramos) y la mezcla se agitó suavemente. La mezcla de recubrimiento se pasó a través de un tamiz de 150 µ y luego se mezcló suavemente en forma continua.
Las tabletas núcleo de metilfenidato (676,9 gramos) se colocaron en el tambor de un recipiente recubridor perforado de Hi y se -calentaron a 30°C-32°C mientras el tambor giraba a 7 rpm. La mezcla de recubrimiento se asperjó sobre las tabletas en el recubridor perforado a 12 rpm manteniendo el lecho de la tableta a 30°C-32°C con al temperatura del aire de entrada fijada a 44°C hasta que se había agregado a las tabletas un promedio de 8 mg de recubrimiento por tableta. Las tabletas se secaron con aire en el tambor durante cinco minutos después de que detuvo la aspersión y posteriormente se secaron sobre una bandeja de aluminio en un
horno secador colocado a 40°C durante 24 horas. El rendimiento de las tabletas recubiertas entéricas fue de 729,3 gramos.
B. Cuerpo Anular Granulado de Carbidopa/Levodopa: Carbidopa (191,7 gramos), levodopa (708,3 gramos) y polivinilpirrolidona (Povidone K-30®, 100 gramos) se agregaron a un granulador de alto corte Diosna Pl/6 y se mezclaron durante 5 minutos a 260 rpm. Durante el minuto siguiente se agregó etanol (95%, 120 gramos) como solvente granulador mientras la masa se estaba mezclando a 260 rpm. La mezcla luego se amasó a 520 rpm durante 40 segundos. El granulado húmedo luego se molió a través de un tamiz de 2,5 mm en un molino Erweka y posteriormente se secó durante 35 minutos en un secador de lecho fluido Diosna Mini Lab a menos del 2,5% de componentes volátiles a una temperatura de entrada de 50°C y un punto de referencia de ventilador del 55%. El contenido de componentes volátiles se ensayó a 105°C usando un aparato de ensayos Sartorius MA 30. El rendimiento del granulado seco fue de 851,18 gramos (85,2%) . El granulado seco se molió una vez nuevamente en un Quadro Comil a través de un tamiz de 1143 µ para dar 820,2 gramos de granulado molido, seco.
Mezcla para fabricación de tabletas: El granulado de carbidopa/levodopa seco, molido (612 gramos) se colocó len un mezclador V de 5 litros. Se agregaron Microcelac 100® (427,5 gramos) , óxido de polietileno (Polyox WSR-N-750®, 300 gramos) y polivinilpirrolidona (Povidone K-30®, 150 gramos) y se mezclaron en el mezclador V durante 5 minutos. Se agregó estearato de magnesio NF/EP (10,5 gramos) y el mezclador V funcionó durante otro medio minuto. El rendimiento de la mezcla seca de polvos fue de 1493,5 gramos.
Formación de tabletas: Las tabletas núcleo de metilfenidato con recubrimiento entérico se agregaron al cargador de tabletas y la mezcla de carbidopa/levodopa se agregó al cargador de polvo de una prensa Manesty LP39 usando la herramienta de varilla de núcleo cargada con un resorte especial para fabricar las tabletas núcleo recubiertas con el cuerpo anular. El punzón era biselado plano de 11 mm de diámetro y con un orificio interior (para la varilla de núcleo) de 5,5 mm de diámetro. El punzón superior era biselado plano de 11 mm de diámetro con una protuberancia que tenía 1,2 mm de altura y 5,5 mm de diámetro con un ligero aguzamiento. Las tabletas finales formadas pesaron un promedio de 526,9 mg (diseño 530 ± 26 mg) , tenían una dureza de 4,4 Kp (diseño 3,48 Kp) y un espesor de la tableta de 5,9 mm (diseño 2,4
- 2,7 mm) . El peso de las tabletas producidas fue de 810,2 gramos.
Cada tableta contiene 130 mg de levodopa y 35 mg de carbidopa len el cuerpo anular y 10 mg de metilfenidato en la tableta núcleo recubierta entéricamente.
C. Liberación del Fármaco Las tabletas se ensayaron por la liberación del fármaco en un Aparato II de USP en 900 ml de HCl a 37°C y a 50 rpm durante 3 horas y luego con tampón de fosfato a pH=6,8 durante 4 horas adicionales. Las concentraciones de metilfenidato, levodopa y carbidopa se midieron mediante análisis de HPLC. Los resultados se dan en la Tabla 10. Se puede observar que el recubrimiento entérico ha impedido que el metilfenidato se libere durante las tres horas que el sistema está en el tampón ácido. Durante ese tiempo toda la levodopa y la carbidopa se han liberado. Cuando se transfiere a un tampón neutro el metilfenidato se libera durante pocas horas.
Tabla 10. Liberación acumulativa de metilfenidato, levodopa y carbidopa
n.m. = no medido
Ejemplo 5 Tableta núcleo de rasagilina recubierta entéricamente en un cuerpo anular de placebo
A. Tableta Núcleo
Granulado de rasagilina: Mesilato de rasagilina (40 gramos) y Microcelac 100® (360 gramos) se mezclaron en un granulador de alto corte Diosna P 1/6 a 380 rpm durante 5 minutos. Se agregó agua purificada (130 gramos) durante el minuto siguiente mientras se continuaba granulando a 380 rpm. El granulado luego se amasó
durante 1 minuto adicional a la misma velocidad. El granulado formado se secó durante 30 minutos en un secador de lecho fluido Diosna Mini Lab a menos del 1,5% de componentes volátiles a una temperatura de entrada de 60°C y un punto de referencia de ventilador del 50%. El contenido de componentes volátiles se ensayó a 105°C usando un aparato de ensayo Sartorius MA 30 LOD.
El granulado seco se molió usando un Quadro Comil con un tamiz de 1143µ. Se produjeron dos tabletas de manera tal de tener suficiente material para la etapa siguiente.
Mezcla para fabricación de tabletas: El granulado de rasagilina, seco, molido (558,0 gramos) se mezcló en el estado seco con Microcelac 100 USP (2049,6 gramos) y Crospovidona NF (53,7 gramos) en un mezclador V de 5 litros durante 5 minutos. Se agregó estearato de magnesio NF/EP (21,5 gramos) y el mezclador V funcionó durante otro medio minuto. El rendimiento de la mezcla seca de polvos fue de 2674,7 gramos.
Formación de tableta: El polvo mezclado seco se prensó en tabletas sobre una prensa para tabletas Kilian RTS 20 usando punzones biselados planos. Las tabletas pesaron un promedio de
75,0 mg, tenían una dureza de 8,7 Kp y un espesor de la tableta
de 2,75 mm. El peso de las tabletas producidas fue de 2238,7 gramos .
Recubrimiento entérico: Se colocó agua purificada (1044 gramos) en un recipiente mezclador. Se agregaron talco (38,4 gramos) y citrato de trietilo (38,4 gramos) y la mezcla se agitó durante 15 minutos con una barra de agitación magnética. Se agregó Eudragit L-30 D558r) y la mezcla se agitó suavemente.
Se colocaron tabletas núcleo de rasagilina (2238,7 gramos) en el tambor de un recubridor de recipiente perforado y se calentaron a 28°C-30°C mientras el tambor estaba girando a 7 rpm. La mezcla de recubrimiento se asperjó sobre las tabletas en el recubridor de recipiente perforado girando a 12 rpm manteniendo el lecho de la tableta a 28°C-30°C con la temperatura de aire de entrada ajustada a 60°C hasta que se ha agregado a las tabletas un promedio de 6,5 mg de recubrimiento entérico por tableta. Las tabletas se secaron con aire durante cinco minutos después de que se detuvo la aspersión y posteriormente se secaron sobre una bandeja de aluminio en un horno de secado colocado a 40°C durante 24 horas.
B. Cuerpo Anular
Mezcla para fabricación de tabletas: Se colocó óxido de polietileno (Polyox WSR-N-750®, 600 gramos), Microcelac 100® (486 gramos) , etilcelulosa (Ethocel 7 cps, 600 gramos) y polivinilpirrolidona (Povidone K-30®, 300 gramos) en un mezclador V de 5 litros y se mezcló durante 5 minutos. Se agregó estearato de magnesio NF/EP (14 gramos) y el mezclador V funcionó durante otro medio minuto. El rendimiento de la mezcla seca de polvos fue de 1990,1 gramos.
Formación de Tabletas: Las tabletas núcleo de rasagilina recubiertas entéricamente se agregaron al cargador de tabletas y la mezcla para fabricación de tabletas se agregó al cargador de polvo de una prensa Manesty LP39 usando una herramienta de varilla de núcleo cargada con un resorte especial para fabricar la tabletas con recubrimiento anular. El punzón inferior era biselado plano de 9 mm de diámetro y con un orificio interior (para la varilla de núcleo) de 5 mm de diámetro. El punzón superior era biselado plano de 9 mm de diámetro con una protuberancia que tenía 1,2 mm de altura y 5 mm de diámetro con un ligero aguzamiento. Las tabletas finales así formadas pesaron
un promedio de 310 mg, tenían una dureza de 6,4 Kp y n espesor de las tabletas de 5,4 mm.
Cada tableta contenía el equivalente de 1 mg de rasagilina como la sal de mesilato en la tableta núcleo recubierta entéricamente.
C. Liberación del fármaco Las tabletas se ensayaron por la liberación del fármaco en un Aparato II de USP en 900 ml de HCl a 37°C y a 50 rpm durante 3 horas y luego con tampón de fosfato a pH=6,8 durante 2 horas adicionales. La concentración de rasagilina se midió mediante análisis de HPLC. Los resultados se dan en la Tabla 11. En paralelo, también se ensayaron la tabletas núcleo recubiertas entéricamente antes de su inserción en el cuerpo anular. Estos resultados se dan en la Tabla 11. Se puede observar que el recubrimiento entérico ha impedido que la rasagilina se libere durante las tres horas que el sistema está en el tampón ácido en ambos casos. Cuando se transfiere a un tampón neutro la rasagilina se libera en forma inmediata. El cuerpo anular no ha dañado el recubrimiento entérico y su rendimiento y protege el recubrimiento entérico contra las fuerzas mecánicas en el tracto gastrointestinal .
Tabla 11. Liberación acumulativa de rasagilina
Habiéndose descrito la invención con referencia a ciertas realizaciones preferidas, otras realizaciones serán evidentes para los expertos en el arte a partir de esta descripción a la cual se refiere la invención. Se desea que la memoria descriptiva se considere solamente un ejemplo, el alcance y el espíritu de la invención está indicado por las reivindicaciones siguientes.
Claims (12)
1. Una forma de dosificación farmacéutica para la administración oral a un paciente, que comprende una tableta núcleo recubierta entéricamente que contiene un ingrediente farmacéutico activo recubierto con un cuerpo anular de material en polvo comprimido o granulado.
2. La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ingrediente farmacéutico activo se selecciona del grupo formado por metilfenidato, rasagilina, carbidopa, levodopa, y sales farmacéuticamente aceptables de ellas y solvatos de ellas.
3. la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el ingrediente farmacéutico activo es metilfenidato o rasagilina.
4. La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la tableta núcleo además contiene uno o más excipientes seleccionados del grupo formado por lactosa anhidra, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa y crospovidona .
5. La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el cuerpo anular además contiene uno o más excipientes seleccionados del grupo formado por polivinilpirrolidona, celulosa microcristalina, óxido de polietileno, y etilcelulosa.
6. La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el recubrimiento entérico impide la liberación del ingrediente farmacéutico activo en el estómago y permite la liberación del ingrediente farmacéutico activo en el intestino delgado.
7. La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde sustancialmente ninguno de los ingredientes farmacéuticos activos se libera durante por lo menos dos horas cuando la liberación se mide en el aparato II de la Farmacopea Estadounidense en 900 ml o 500 ml de 0,1 N ácido clorhídrico a 37°C con una velocidad de agitación de 50 revoluciones por minuto.
8. La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde sustancialmente ninguno de los ingredientes farmacéuticos activos se libera en tres horas cuando la liberación se mide en el aparato II de la Farmacopea Estadounidense en 900 ml o 500 ml de 0,1 N ácido clorhídrico a 37°C con una velocidad de agitación de 50 revoluciones por minuto.
9. La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde sustancialmente la totalidad de los ingredientes farmacéuticos activos se libera a pH > 7.
10. La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde la velocidad de liberación del ingrediente farmacéutico activo desde la forma de dosificación es sustancialmente igual a la velocidad de liberación desde una tableta núcleo sola, antes de recubrirla, cuando se miden cada uno independientemente en el aparato II de la Farmacopea Estadounidense a 37°C y a 50 revoluciones por minuto.
11. Un método de tratar a un paciente que sufre la enfermedad de Parkinson y que presenta motilidad gástrica deteriorada, que comprende el paso de administrar al paciente una forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1- O, que comprende una tableta núcleo recubierta entéricamente que comprende metilfenidato recubierta en un cuerpo anular de material en polvo comprimido o granulado y que comprende levodopa, carbidopa o ambas.
12. Una forma de dosificación farmacéutica para la administración conjunta de metilfenidato y una o ambas de levodopa y carbidopa a un paciente, que comprende una tableta núcleo recubierta entéricamente que comprende metilfenidato recubierta con un cuerpo anular de material en polvo comprimido o granulado y que comprende levodopa, carbidopa o ambas.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA | Abandonment or withdrawal |