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JP5639261B2 - ピラゾリルキノキサリンキナーゼ阻害剤 - Google Patents

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JP5639261B2 JP2013506755A JP2013506755A JP5639261B2 JP 5639261 B2 JP5639261 B2 JP 5639261B2 JP 2013506755 A JP2013506755 A JP 2013506755A JP 2013506755 A JP2013506755 A JP 2013506755A JP 5639261 B2 JP5639261 B2 JP 5639261B2
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Description

本発明は、新規なキノキサリン誘導体化合物、前記化合物を含んでなる医薬組成物、前記化合物の製造方法、および例えば癌などの疾患の治療における前記化合物の使用に関する。
本発明の第一の態様によれば、式（Ｉ）：
Figure 0005639261
 ［式中、
ｎは、０、１、２、３または４に等しい整数を表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６で置換されたヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１−６アルキルまたは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
各Ｒ１ａは独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたは−ＮＨ（Ｃ３−８シクロアルキル）で置換されたＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、および１個以上のフルオロ原子で置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
各Ｒ２は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル（ここで、各Ｃ１−４アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ヒドロキシハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルキル、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から選択され；あるいは２個のＲ２基が隣接する炭素原子と結合している場合には、それらは一緒になって式：
−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１７）２）ｐ−Ｏ−；
−Ｘ−ＣＨ＝ＣＨ−；または
−Ｘ−ＣＨ＝Ｎ−
（ここで、Ｒ１７は水素またはフッ素を表し、ｐは１または２を表し、ＸはＯまたはＳを表す）
の基を形成してもよく；
Ｒ３は、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいハロＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシで置換されたＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｒ９で置換されておりかつ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルケニル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２−６アルケニル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２−６アルキニル、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、１個または２個のハロゲンと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ１３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１−６アルキルまたは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ１３またはＲ１３で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４〜７員単環式ヘテロシクリルを表し；前記Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、４〜７員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルまたは−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ９は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノ、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル（ここで、各Ｃ１−４アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシハロＣ１−４アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−４アルキルで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルキル、Ｒ１６で置換されていてもよいフェニル、フェニルＣ１−６アルキル（ここで、前記フェニルはＲ１６で置換されていてもよい）、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５または６員芳香族単環式ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルはＲ１６で置換されていてもよい）から選択され；
あるいはＲ９の２個の置換基が同じ原子に結合している場合には、それらは一緒になってＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４〜７員飽和単環式ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルまたは−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１２は、水素、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１３は、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和４員〜６員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、各々独立にハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは−ＮＲ１４Ｒ１５から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、水素、またはハロＣ１−４アルキル、あるいはヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１６は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５を表す］
で示される化合物（その任意の互変異性形または立体化学的異性形を含む）、そのＮ−オキシド、その薬学上許容される塩またはその溶媒和物が提供される。
一つの実施態様では、式（Ｉ０）：
Figure 0005639261
 ｎは、０、１、２、３または４に等しい整数を表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６で置換されたヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１−６アルキルまたは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
各Ｒ２は独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル（ここで、各Ｃ１−４アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ヒドロキシハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルキル、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から選択され；
Ｒ３は、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシで置換されたＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルケニル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２−６アルケニル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２−６アルキニル、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、１個または２個のハロゲンと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ１３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１−６アルキルまたは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ１３またはＲ１３で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４〜７員単環式ヘテロシクリルを表し；前記Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、４〜７員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルまたは−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ９は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノ、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル（ここで、各Ｃ１−４アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシハロＣ１−４アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−４アルキルで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルキル、Ｒ１６で置換されていてもよいフェニル、フェニルＣ１−６アルキル（ここで、前記フェニルはＲ１６で置換されていてもよい）、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５または６員芳香族単環式ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルはＲ１６で置換されていてもよい）から選択される；
あるいはＲ９の２個の置換基が同じ原子に結合している場合には、それらは一緒になってＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４〜７員飽和単環式ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルまたは−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１２は、水素、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１３は、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和４〜６員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、各々独立にハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは−ＮＲ１４Ｒ１５から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、水素、またはハロＣ１−４アルキル、あるいはヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１６は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５を表す］
で示される化合物（その任意の立体化学的異性形を含む）、そのＮ−オキシド、その薬学上許容される塩またはその溶媒和物が提供される。
ＷＯ２００６／０９２４３０、ＷＯ２００８／００３７０２、ＷＯ０１／６８０４７、ＷＯ２００５／００７０９９、ＷＯ２００４／０９８４９４、ＷＯ２００９／１４１３８６、ＷＯ２００４／０３０６３５、ＷＯ２００８／１４１０６５、ＷＯ２０１１／０２６５７９、ＷＯ２０１１／０２８９４７およびＷＯ００／４２０２６は、それぞれ一連のヘテロシクリル誘導体を開示している。
発明の具体的説明
特に断りのない限り、本明細書の総ての節（本発明の使用、方法および他の態様を含む）において式（Ｉ）という場合には、本明細書で定義される他の部分式（例えば、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉ’’’、Ｉ０、Ｉ０’、Ｉ０’’、Ｉ０’’’）、サブグループ、選択肢、実施態様および例の総てに対する言及を含む。
本明細書において接頭の「Ｃｘ−ｙ」（ここで、ｘおよびｙは整数である）は、所与の基における炭素原子の数を意味する。従って、Ｃ１−６アルキル基は１〜６個の炭素原子を含み、Ｃ３−６シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を含み、Ｃ１−４アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を含むなどである。
本明細書において「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
本明細書において、基または基の一部としての「Ｃ１−４アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」とは、１〜４個または１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐した飽和炭化水素基を意味する。このような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはヘキシルなどが挙げられる。
本明細書において、基または基の一部としての「Ｃ２−４アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」とは、２〜４個または２〜６個の炭素原子を含み、かつ、炭素炭素二重結合を含む直鎖または分岐した炭化水素基を意味する。
本明細書において、基または基の一部としての「Ｃ２−４アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」とは、２〜４個または２〜６個の炭素原子を含み、かつ、炭素炭素三重結合を含む直鎖または分岐した炭化水素基を意味する。
「本明細書において、基または基の一部としてのＣ１−４アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」とは、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基または−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基（ここで、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−６アルキルは本明細書に定義される通り）を意味する。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられる。
本明細書において、基または基の一部としての「Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル」または「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル」とは、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基（ここで、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−６アルキルは本明細書に定義される通り）を意味する。このような基の例としては、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシメチル、ブトキシプロピルなどが挙げられる。
本明細書において「Ｃ３−８シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を意味する。このような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどが挙げられる。
本明細書において「Ｃ３−８シクロアルケニル」とは、炭素炭素二重結合を有する、３〜８個の炭素原子の単環式炭化水素環を意味する。
本明細書において、基または基の一部としての「ヒドロキシＣ１−４アルキル」または「ヒドロキシＣ１−６アルキル」とは、１以上の水素原子がヒドロキシル基で置換されている本明細書に定義されるＣ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキル基を意味する。従って、「ヒドロキシＣ１−４アルキル」または「ヒドロキシＣ１−６アルキル」とは、モノヒドロキシＣ１−４アルキル、モノヒドロキシＣ１−６アルキル、また、ポリヒドロキシＣ１−４アルキルおよびポリヒドロキシＣ１−６アルキルを含む。１個、２個、３個またはそれを越える水素原子がヒドロキシル基で置換されていてもよく、その場合には、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルは１個、２個、３個またはそれを越えるヒドロキシル基を持ち得る。このような基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。
本明細書において、基または基の一部としての「ハロＣ１−４アルキル」または「ハロＣ１−６アルキル」とは、１以上の水素原子がハロゲンで置換されている本明細書に定義されるＣ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキル基を意味する。従って、「ハロＣ１−４アルキル」または「ハロＣ１−６アルキル」とは、モノハロＣ１−４アルキル、モノハロＣ１−６アルキル、また、ポリハロＣ１−４アルキルおよびポリハロＣ１−６アルキルを含む。１個、２個、３個またはそれを越える水素原子がハロゲンで置換されていてもよく、その場合には、ハロＣ１−４アルキルまたはハロＣ１−６アルキルは１個、２個、３個またはそれを越えるハロゲンを持ち得る。このような基の例としては、フルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルなどが挙げられる。
本明細書において、基または基の一部としての「ヒドロキシハロＣ１−４アルキル」または「ヒドロキシハロＣ１−６アルキル」とは、１以上の水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、１以上の水素原子がハロゲンで置換されている本明細書に定義されるＣ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキル基を意味する。従って、「ヒドロキシハロＣ１−４アルキル」または「ヒドロキシハロＣ１−６アルキル」とは、１個、２個、３個またはそれを越える水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、１個、２個、３個またはそれを越える水素原子がハロゲンで置換されているＣ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキル基を意味する。
本明細書において、基または基の一部としての「ヒドロキシＣ１−４アルコキシ」または「ヒドロキシＣ１−６アルコキシ」とは、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基または−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基（ここで、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−６アルキル基は上記に定義される通りであり、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキル基の１以上の水素原子はヒドロキシル基で置換されている）を意味する。従って、「ヒドロキシＣ１−４アルコキシ」または「ヒドロキシＣ１−６アルコキシ」とは、モノヒドロキシＣ１−４アルコキシ、モノヒドロキシＣ１−６アルコキシ、また、ポリヒドロキシＣ１−４アルコキシおよびポリヒドロキシＣ１−６アルコキシを含む。１個、２個、３個またはそれを越える水素原子がヒドロキシル基で置換されていてもよく、その場合には、ヒドロキシＣ１−４アルコキシまたはヒドロキシＣ１−６アルコキシは１個、２個、３個またはそれを越えるヒドロキシル基を持ち得る。このような基の例としては、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシなどが挙げられる。
本明細書において、基または基の一部としての「ハロＣ１−４アルコキシ」または「ハロＣ１−６アルコキシ」とは、１以上の水素原子がハロゲンで置換されている本明細書に定義される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基または−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基を意味する。従って、「ハロＣ１−４アルコキシ」または「ハロＣ１−６アルコキシ」とは、モノハロＣ１−４アルコキシ、モノハロＣ１−６アルコキシ、また、ポリハロＣ１−４アルコキシおよびポリハロＣ１−６アルコキシを含む。１個、２個、３個またはそれを越える水素原子がハロゲンで置換されていてもよく、その場合には、ハロＣ１−４アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシは１個、２個、３個またはそれを越えるハロゲンを持ち得る。このような基の例としては、フルオロエチルオキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシなどが挙げられる。
本明細書において、基または基の一部としての「ヒドロキシハロＣ１−４アルコキシ」とは、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基（ここで、Ｃ１−４アルキル基は本明細書に定義される通りであり、１以上の水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、１以上の水素原子がハロゲンで置換されている）を意味する。従って、「ヒドロキシハロＣ１−４アルコキシ」とは、１個、２個、３個またはそれを越える水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、１個、２個、３個またはそれを越える水素原子がハロゲンで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基を意味する。
本明細書において、基または基の一部としての「ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル」とは、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基（ここで、Ｃ１−４アルキルは本明細書に定義される通りであり、これらのＣ１−４アルキル基の一方または双方において１以上の水素原子がハロゲンで置換されている）を意味する。従って、「ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル」とは、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基（ここで、これらのＣ１−４アルキル基の一方または双方において１個、２個、３個またはそれを越える水素原子がハロゲンで置換され、Ｃ１−４アルキルは本明細書に定義される通りである）を意味する。好ましくは、これらのＣ１−４アルキル基の一方において１以上の水素原子がハロゲンで置換されている。好ましくは、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルは、ハロＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルキルを意味する。
本明細書において「ヒドロキシハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル」とは、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基（ここで、Ｃ１−４アルキルは本明細書に定義される通りであり、これらのＣ１−４アルキル基の一方または双方において１以上の水素原子がヒドロキシル基で置換され、１以上の水素原子がハロゲンで置換されている）を意味する。従って、「ヒドロキシハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル」とは、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基（ここで、これらのＣ１−４アルキル基の一方または双方において１個、２個、３個またはそれを越える水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、１個、２個、３個またはそれを越える水素原子がハロゲンで置換され、Ｃ１−４アルキルは本明細書に定義される通りである）を意味する。
本明細書において「ヒドロキシＣ２−６アルケニル」とは、１以上の水素原子がヒドロキシル基で置換され、Ｃ２−６アルケニルが本明細書に定義される通りであるＣ２−６アルケニル基を意味する。
本明細書において「ヒドロキシＣ２−６アルキニル」とは、１以上の水素原子がヒドロキシル基で置換され、Ｃ２−６アルキニルが本明細書に定義される通りであるＣ２−６アルキニル基を意味する。
本明細書においてフェニルＣ１−６アルキルとは、１個のフェニル基で置換された本明細書に定義されるＣ１−６アルキル基を意味する。
本明細書においてシアノＣ１−４アルキルまたはシアノＣ１−６アルキルとは、１個のシアノ基で置換された本明細書に定義されるＣ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキル基を意味する。
本明細書において「ヘテロシクリル」とは、特に断りのない限り、芳香族環系と非芳香環系の双方を含むものとする。よって、例えば、「ヘテロシクリル基」とは、その範囲内に芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和および完全飽和ヘテロシクリル環系を含む。一般に、特に断りのない限り、このような基は単環式または二環式であり得、例えば３〜１２環員、より通常には５〜１０環員を含み得る。４〜７環員という場合には、その環に４個、５個、６個または７個の原子を含み、４〜６環員という場合には、その環に４個、５個または６個の原子を含む。単環式基の例としては、３、４、５、６、７および８環員、より通常には３〜７環員、好ましくは５、６または７環員、より好ましくは５または６環員を含む基がある。二環式基の例としては、８、９、１０、１１および１２環員、より通常には９または１０環員を含むものがある。本明細書においてヘテロシクリル基という場合には、このヘテロシクリル環は、特に断りのない限り、本明細書で述べた１以上の置換基で置換されていてもよい（すなわち、非置換または置換）。
前記ヘテロシクリル基は、５〜１２環員、より通常には５〜１０環員を有するヘテロアリール基であり得る。「ヘテロアリール」とは、本明細書では、芳香特性を備えたヘテロシクリル基を表して用いられる。「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの環が芳香族である限り、１以上の環が非芳香族である多環式（例えば、二環式）環系を包含する。このような多環式系では、前記の基は芳香環と結合していても非芳香環と結合していてもよい。
ヘテロアリール基の例としては、５〜１２環員、より通常には５〜１０環員を含む単環式基および二環式基がある。このヘテロアリール基は例えば、５員もしくは６員単環式環、または５員環と６員環の縮合物もしくは２つの縮合６員環もしくは２つの縮合５員環から形成された二環式構造であり得る。各環は、一般に窒素、硫黄および酸素から選択される約５個までのヘテロ原子を含み得る。一般にヘテロアリール環は４個までのヘテロ原子、より一般には３個までのヘテロ原子、より通常には２個まで、例えば、１個のヘテロ原子を含む。一つの実施態様では、このヘテロアリール環は少なくとも１個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環の窒素原子はイミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であってもよいし、あるいはインドールまたはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であってもよい。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、その環のアミノ基置換基を含めて５個未満である。
５員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられる。
６員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられる。
二環式ヘテロアリール基は例えば、
ａ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員環または６員環と縮合したベンゼン環；
ｂ）０、１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員環または６員環と縮合したピリジン環；
ｃ）０、１個または２個の環ヘテロ原子を含む５員環または６員環と縮合したピリミジン環；
ｄ）０、１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員環または６員環と縮合したピロール環；
ｅ）０、１個または２個の環ヘテロ原子を含む５員環または６員環と縮合したピラゾール環；
ｆ）０、１個または２個の環ヘテロ原子を含む５員環または６員環と縮合したイミダゾール環；
ｇ）０、１個または２個の環ヘテロ原子を含む５員環または６員環と縮合したオキサゾール環；
ｈ）０、１個または２個の環ヘテロ原子を含む５員環または６員環と縮合したイソキサゾール環；
ｉ）０、１個または２個の環ヘテロ原子を含む５員環または６員環と縮合したチアゾール環；
ｊ）０、１個または２個の環ヘテロ原子を含む５員環または６員環と縮合したイソチアゾール環；
ｋ）０、１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員環または６員環と縮合したチオフェン環；
ｌ）０、１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員環または６員環と縮合したフラン環；
ｍ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員環または６員環と縮合したシクロヘキシル環；および
ｎ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員環または６員環と縮合したシクロペンチル環
から選択される基であり得る。
別の５員環と縮合した５員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、イミダゾチアゾール（例えば、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール）およびイミダゾイミダゾール（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール）が挙げられる。
５員環と縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、イソベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ピラゾロピリミジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、トリアゾロピリミジン（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、ベンゾジオキソール、イミダゾピリジンおよびピラゾロピリジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）基が挙げられる。
２つの縮合６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられる。
芳香環と非芳香環を含む多環式ヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチエン、ジヒドロベンズフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロトリアゾロピラジン（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン）、インドリンおよびインダン基が挙げられる。
窒素含有ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含まなければならない。各環は、加えて、一般に窒素、硫黄および酸素から選択される約４個までの他のヘテロ原子を含み得る。一般に、ヘテロアリール環は、３個までのヘテロ原子、例えば、１個、２個または３個、より通常には２個までの窒素、例えば、１個の窒素を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であってもよいし、あるいはインドールまたはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であってもよい。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、その環のアミノ基置換基を含めて５個未満である。
窒素含有ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾリルおよびベンズイソチアゾール、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、インドリジニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニン［６−アミノプリン］、グアニン［２−アミノ−６−ヒドロキシプリン］）、インダゾリル、キノリジニル、ベンゾキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが挙げられる。
芳香環と非芳香環を含む窒素含有多環式ヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニルおよびインドリニルが挙げられる。
「非芳香族基」とは、特に断りのない限り、芳香特性を持たない不飽和環系、部分飽和および完全飽和ヘテロシクリル環系を包含する。「不飽和」および「部分飽和」とは、その環構造が二価以上の結合を共有する原子を含む、すなわち、その環が少なくとも１つの多価結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含む環を意味する。「完全飽和」とは、環原子間に多価結合が存在しない環を意味する。飽和ヘテロシクリル基としては、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンが挙げられる。部分飽和ヘテロシクリル基としては、ピラゾリン、例えば、２−ピラゾリンおよび３−ピラゾリンが挙げられる。
非芳香族ヘテロシクリル基の例としては、３〜１２環員、より通常には５〜１０環員を有する基がある。このような基は例えば単環式または二環式であり得、一般に、通常には窒素、酸素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子環員（より通常には、１、２、３または４個のヘテロ原子環員）を有する。ヘテロシクリル基は、例えば、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンの場合）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環状アミド部分（例えば、ピロリドンの場合）、環状チオアミド、環状チオエステル、環状尿素（例えば、イミダゾリジン−２−オンの場合）、環状エステル部分（例えば、ブチロラクトンの場合）、環状スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレンの場合）、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびそれらの組合せ（例えば、チオモルホリン）を含み得る。
特定の例としては、モルホリン、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピペリドン、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、アゼチジン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジンが挙げられる。一般に、好ましい非芳香族ヘテロシクリル基としては、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、モルホリン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジンなどの飽和基が挙げられる。
窒素含有非芳香族ヘテロシクリル環では、その環は少なくとも１個の環窒素原子を含んでいなければならない。複素環式基(heterocylic groups)は、例えば、環状アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環状アミド（ピロリジノン、ピペリドンまたはカプロラクタムなど）、環状スルホンアミド（イソチアゾリジン１，１−ジオキシド、［１，２］チアジナン１，１−ジオキシドまたは［１，２］チアゼパン１，１−ジオキシドなど）およびそれらの組合せを含み得る。窒素含有非芳香族ヘテロシクリル基の特定の例としては、アジリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、ジヒドロチアゾール、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、６Ｈ−１，２，５−チアジアジン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジンが挙げられる。
ヘテロシクリル基は、ビシクロアルカン、トリシクロアルカンのオキサ類似体およびアザ類似体（例えば、アダマンタンおよびオキサ−アダマンタン）などの多環式縮合環系または架橋環系であり得る。縮合環系と架橋環系の違いの説明は、Advanced Organic Chemistry, Jerry March,第4版, Wiley Interscience, 131-133頁, 1992を参照。
ヘテロシクリル基はそれぞれ非置換型であっても１以上の置換基で置換されていてもよい。例えば、ヘテロシクリル基は非置換型であっても１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクリル基が単環式または二環式である場合には、一般にそれは非置換型であるか、または１、２もしくは３個の置換基で置換されている。
本明細書において「アリール」とは、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチル基を含むカルボシクリル芳香族基を意味する。
一つの実施態様では、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６で置換されたヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキルを表す。
一つの実施態様では、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６で置換されたヒドロキシＣ１−６アルキル、または−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキルを表す。
一つの実施態様では、Ｒ１はを水素を表す。
一つの実施態様では、Ｒ１はＣ１−６アルキルを表す。Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２を表し得る。一つの実施態様では、Ｒ１は−ＣＨ３を表す。別の実施態様では、Ｒ１は−ＣＤ３を表す。
一つの実施態様では、Ｒ１はＣ２−４アルケニルを表す。Ｒ１は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２を表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ１はヒドロキシＣ１−６アルキルを表す。Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨを表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ１はハロＣ１−６アルキルを表す。Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣｌまたはＣＨ２ＣＨ２Ｂｒを表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ１はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）はを表す。Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキルを表す。
一つの実施態様において、Ｒ１が、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素を表す。Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し得る。
別の実施態様において、Ｒ１が、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ４およびＲ５の一方は水素を表し、他方はＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３を表す。Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３を表し得る。
別の実施態様において、Ｒ１が−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ４およびＲ５の一方は水素を表し、他方は−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３を表す）を表す。Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２を表し得る。
別の実施態様において、Ｒ１が、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ４およびＲ５の一方は水素を表し、他方は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルを表す。Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３を表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキルを表す。
一つの実施態様において、Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３を表す。Ｒ１は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２を表し得る。
別の実施態様において、Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ４およびＲ５の一方は水素を表し、他方はＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３を表す。Ｒ１は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３または−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３を表し得る。
別の実施態様において、Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ４およびＲ５の一方は水素を表し、他方はヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表す。Ｒ１は−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表し得る。
別の実施態様において、Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ４およびＲ５の一方は水素を表し、他方はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表す。Ｒ１は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表し得る。
別の実施態様では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し、Ｒ４およびＲ５の一方は水素を表し、他方はＲ１３で置換されたＣ１−６アルキルを表す。Ｒ１３は、少なくとも１個の窒素ヘテロ原子を含む飽和５員単環式ヘテロシクリル、例えば、ピロリジンを表し得る。Ｒ１は−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−（ピロリジン−１−イル）を表し得る。
別の実施態様において、Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ４およびＲ５の一方は水素を表し、他方は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルを表す。Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３を表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ１は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルを表す。Ｒ１は−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３を表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ１は−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５を表す。Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、例えば、Ｒ１４およびＲ１５は双方とも−ＣＨ３を表す。Ｒ１は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２を表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ１は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルを表す。Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３を表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ１は−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルを表す。Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（＝Ｏ）２−ＣＨ３を表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ１はＲ６を表す。Ｒ６は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和４員、５員または６員単環式ヘテロシクリルを表してよく、置換されていてもよい。
一つの実施態様において、Ｒ１がＲ６を表す場合、Ｒ６はピペリジニル、例えば、４−ピペリジニルを表す。
一つの実施態様において、Ｒ１がＲ６を表す場合、Ｒ６はテトラヒドロピラニル、例えば、２−テトラヒドロピラニルまたは４−テトラヒドロピラニルを表す。
一つの実施態様において、Ｒ１がＲ６を表す場合、Ｒ６はテトラヒドロフラニル、例えば、３−テトラヒドロフラニルを表す。
別の実施態様において、Ｒ１がＲ６を表す場合、Ｒ６は１個のヒドロキシＣ１−６アルキル基で置換されたアゼチジニルを表す。このヒドロキシＣ１−６アルキル基は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得る。Ｒ６は
Figure 0005639261
 を表し得る。
別の実施態様において、Ｒ１がＲ６を表す場合、Ｒ６は１個のＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基で置換されたピペリジニルを表す。Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基は（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり得る。Ｒ６は、窒素原子において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された４−ピペリジニルを表し得る。別の実施態様において、Ｒ１がＲ６を表す場合、Ｒ６は１個の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル基で置換されたピペリジニルを表す。この−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル基は−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３であり得る。Ｒ６は、窒素原子において−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３で置換された４−ピペリジニルを表し得る。別の実施態様において、Ｒ１がＲ６を表す場合、Ｒ６は１個のＣ１−６アルキル基で置換されたピペリジニルを表す。このＣ１−６アルキル基は−ＣＨ３であり得る。Ｒ６は、窒素原子において−ＣＨ３で置換された４−ピペリジニルを表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ１はＲ６で置換されたＣ１−６アルキルを表す。Ｒ６は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和４員、５員または６員単環式ヘテロシクリルを表してよく、置換されていてもよい。Ｒ６はピロリジニル、チオフェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルを表し得る。
Ｒ１は、それぞれ４−ピペリジニル、４−ピペラジニル、１−ピロリジニルまたは４−テトラヒドロピラニルで置換されたメチルまたはエチルを表し得る。Ｒ１はモルホリニルで置換されたプロピルを表してよく、ここで、モルホリニルはＮヘテロ原子を介してプロピルに連結されている。別の実施態様では、ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。この置換基は−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり得る。
Ｒ１は、窒素原子において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された４−ピペリジニル、窒素原子において−ＣＨ３で置換された４−ピペリジニル、窒素原子（Ｎ１）において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された４−ピペラジニル、窒素原子（Ｎ１）において−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換された４−ピペラジニル、窒素原子（Ｎ１）において−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換された４−ピペラジニル、４位において−ＯＨで置換された４−ピペリジニル、または４位において−Ｏ−ＣＨ３で置換された４−ピペリジニルでそれぞれ置換されたメチル、エチルまたはプロピルを表し得る。Ｒ１は、５位において塩素で置換された２−チオフェニルで置換されたメチルを表し得る。別の実施態様では、ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される２個の置換基で置換されていてもよい。この置換基は−ＯＨ、−ＯＣＨ３、（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり得る。Ｒ１は、窒素原子において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で、かつ、４位において−ＯＨで置換された４−ピペリジニルで置換されたメチルを表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキルを表す。Ｒ６は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和４員、５員または６員単環式ヘテロシクリルを表してもよく、置換されていてもよい。Ｒ６はピペラジニルまたはピロリジニルを表し得る。
一つの実施態様において、Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ６はピペラジニルを表す。Ｒ１は−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−（ピペラジン−４−イル）を表し得る。
別の実施態様において、Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ６は１個のＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基で置換されたピペラジニル、例えば、Ｃ（ＣＨ３）３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す。Ｒ１は、１位の窒素原子においてＣ（ＣＨ３）３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−（ピペラジン−４−イル）を表し得る。
別の実施態様において、Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ６は１個のヒドロキシル基で置換されたピロリジニルを表す。Ｒ１は３位において−ＯＨで置換された−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−（ピロリジン−１−イル）を表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ１はＲ６で置換されたヒドロキシＣ１−６アルキルを表し、Ｒ６は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和４員、５員または６員単環式ヘテロシクリルを表してもよく、置換されていてもよい。Ｒ６はピペリジニル、例えば、１−ピペリジニルを表し得る。Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−ピペリジン−１−イルを表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ１は−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキルを表す。Ｒ１は−ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３を表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ１はシアノＣ１−４アルキルを表す。Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮを表し得る。
一つの実施態様では、各Ｒ１ａは独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたは−ＮＨ（Ｃ３−８シクロアルキル）で置換されたＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、および１個以上のフルオロ原子で置換されたＣ１−４アルキルから選択される。
一つの実施態様では、各Ｒ１ａは独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−４アルキル、および１個以上のフルオロ原子で置換されたＣ１−４アルキルから選択される。
一つの実施態様では、１個または２個のＲ１ａは水素を表す。一つの実施態様では、各Ｒ１ａは水素を表す。
一つの実施態様では、１個または２個のＲ１ａはＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３を表す。一つの実施態様では、各Ｒ１ａはＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３を表す。
一つの実施態様では、１個または２個のＲ１ａはヒドロキシＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表す。
一つの実施態様では、１個または２個のＲ１ａはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２を表す。一つの実施態様では、１個または２個のＲ１ａは１個以上のフルオロ原子で置換されたＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＦ３を表す。
一つの実施態様では、
（ｉ）一方のＲ１ａは水素を表し、他方のＲ１ａはＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３を表し；
（ｉｉ）一方のＲ１ａは水素を表し、他方のＲ１ａはヒドロキシＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表し；
（ｉｉｉ）一方のＲ１ａは水素を表し、他方のＲ１ａは１個以上のフルオロ原子で置換されたＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＦ３を表し；または
（ｉｖ）各Ｒ１ａは独立にＣ１−４アルキルを表し、例えば、各Ｒ１ａは−ＣＨ３を表す。
一つの実施態様では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ１ａは水素またはメチルである。
一つの実施態様では、各Ｒ２は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキル、ＣＮＲ７Ｒ８で置換された１−４アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から選択され；あるいは２個のＲ２基が隣接する炭素原子と結合している場合には、それらは一緒になって式−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１７）２）ｐ−Ｏ−（ここで、Ｒ１７は水素またはフッ素を表し、ｐは１または２を表す）の基を形成してもよい。
一つの実施態様では、各Ｒ２は独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキル、ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から選択される。
一つの実施態様では、１以上のＲ２がヒドロキシルを表す。
一つの実施態様では、１以上のＲ２がハロゲン、例えば、フッ素、塩素または臭素を表す。
一つの実施態様では、１以上のＲ２がシアノを表す。
一つの実施態様では、１以上のＲ２がＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３を表す。
一つの実施態様では、１以上のＲ２がＣ２−４アルケニル、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２を表す。
一つの実施態様では、１以上のＲ２がＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−、（ＣＨ３）２ＣＨＯ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−またはＣＤ３Ｏ−を表す。
一つの実施態様では、１以上のＲ２がヒドロキシＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２ＯＨを表す。
一つの実施態様では、１以上のＲ２がヒドロキシＣ１−４アルコキシ、例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表す。
一つの実施態様では、１以上のＲ２がハロＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＦ３を表す。
一つの実施態様では、１以上のＲ２がハロＣ１−４アルコキシ、例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆまたは−Ｏ−ＣＨＦ２−を表す。一つの実施態様では、１以上のＲ２が−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆまたは−Ｏ−ＣＨＦ２または−ＯＣＦ３を表す。
一つの実施態様では、１以上のＲ２がＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表す。
一つの実施態様では、１以上のＲ２がＲ１３を表す。Ｒ１３は、２個の酸素ヘテロ原子を含む飽和５員単環式ヘテロシクリル、例えば、ジオキソラニル、特に２−ジオキソラニルを表し得る。
一つの実施態様では、１以上のＲ２が、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルコキシを表す。Ｒ１３はＣ３−８シクロアルキル、例えば、シクロプロピルを表し得る。１以上のＲ２は−ＯＣＨ２Ｃ３Ｈ５を表し得る。
一つの実施態様では、１以上のＲ２が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３を表す。Ｒ１３は、１個の窒素ヘテロ原子を含む飽和５員単環式ヘテロシクリル、例えば、ピロリジニルを表し得る。Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）−（１−ピロリジニル）を表し得る。
一つの実施態様では、１以上のＲ２が、−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキルを表す。一つの実施態様では、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素を表す。１以上のＲ２は−ＣＨ２ＮＨ２を表し得る。別の実施態様では、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立にＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ３を表す。１以上のＲ２は−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）を表し得る。
一つの実施態様では、１以上のＲ２が、−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルコキシを表す。一つの実施態様では、Ｒ７およびＲ８の一方は水素を表し、他方はＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３を表す。１以上のＲ２は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３を表し得る。一つの実施態様では、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素を表す。１以上のＲ２は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し得る。
一つの実施態様では、１以上のＲ２が−ＮＲ７Ｒ８を表す。一つの実施態様では、Ｒ７およびＲ８の一方は水素を表し、他方はＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３を表す。一つの実施態様では、Ｒ７およびＲ８はそれぞれＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３を表す。
一つの実施態様では、１以上のＲ２が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８を表す。一つの実施態様では、Ｒ７およびＲ８の一方は水素を表し、他方はＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３を表す。
一つの実施態様において、２個のＲ２基が隣接する炭素原子と結合している場合、それらは一緒になって式−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１７）２）ｐ−Ｏ−（式中、Ｒ１７は水素を表し、ｐは１を表す）の基を形成してもよい。
一つの実施態様では、ｎは０に相当する。一つの実施態様では、ｎは１に相当する。一つの実施態様では、ｎは２に相当する。一つの実施態様では、ｎは３に相当する。一つの実施態様では、ｎは４に相当する。
一つの実施態様では、ｎは１に相当する。Ｒ２は３位にあり得る。Ｒ２は、
（ｉ）ハロＣ１−４アルコキシ、例えば、−Ｏ−ＣＨＦ２；
（ｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−もしくは（ＣＨ３）２ＣＨＯ−；
（ｉｉｉ）シアノ；または
（ｉｖ）−ＮＲ７Ｒ８、例えば、−ＮＨＣＨ３
を表し得る。
一つの実施態様では、ｎは１に相当する。Ｒ２は３位にあり得る。Ｒ２はハロＣ１−４アルコキシ、例えば、−ＯＣＦ３を表し得る。
一つの実施態様では、ｎは１に相当する。Ｒ２は３位にあり得る。Ｒ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表し得る。一つの実施態様では、ｎは１に相当する。Ｒ２は３位にあり得る。Ｒ２は−ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立にＣ１−６アルキルである）、例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２を表し得る。
一つの実施態様では、ｎは２に相当する。一方のＲ２は３位にあってよく、他方は５位にあってよく、
（ｉ）各Ｒ２はＣ１−４アルコキシを表してよく、例えば、各Ｒ２はＣＨ３Ｏ−であってもよいし、または３位のＲ２は（ＣＨ３）２ＣＨＯ−であって５位のＲ２はＣＨ３Ｏ−であってもよいし、または３位のＲ２はＣＨ３Ｏ−であって５位のＲ２はＣＤ３Ｏ−であってもよく；
（ｉｉ）３位のＲ２はハロゲン、例えば、フッ素、塩素または臭素であってよく、５位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−、ＣＤ３Ｏ−またはＣＨ３ＣＨ２Ｏ−であってよく；
（ｉｉｉ）３位のＲ２はＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３であってよく、５位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−であってよく；
（ｉｖ）３位のＲ２はシアノを表してよく、５位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよく；
（ｖ）３位のＲ２はＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）を表してよく、５位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよく；
（ｖｉ）３位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよく、５位のＲ２は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を表してよく；
（ｖｉｉ）３位のＲ２はヒドロキシＣ１−４アルコキシ、例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表してよく、５位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよく；
（ｖｉｉｉ）３位のＲ２は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−（ピロリジン−１−イル）を表してよく、５位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよく；
（ｉｘ）３位のＲ２はＲ１３で置換されたＣ１−４アルコキシ、例えば、−ＯＣＨ２Ｃ３Ｈ５を表してよく、５位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよく；
（ｘ）３位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよく、５位のＲ２はＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルコキシ、例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表してよく；
（ｘｉ）３位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよく、５位のＲ２はＣ２−４アルケニル、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２を表してよく；
（ｘｉｉ）３位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよく、５位のＲ２はＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表してもよいし；または３位のＲ２はＣＨ３Ｏ−であってよく、５位のＲ２はＣＨ３ＯＣＨ２−であってよく；
（ｘｉｉｉ）３位のＲ２はＲ１３、例えば、２−ジオキソラニルを表してよく、５位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよく；
（ｘｉｖ）３位のＲ２はヒドロキシＣ１−４アルコキシ、例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表してよく、５位のＲ２はハロゲン、例えば、フッ素を表してよく；
（ｘｖ）３位のＲ２はハロＣ１−４アルコキシ、例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆを表してよく、５位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよく；
（ｘｖｉ）３位のＲ２はハロゲン、例えば、フッ素を表してよく、５位のＲ２は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３を表してよく；
（ｘｖｉｉ）３位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよく、５位のＲ２はハロゲン、例えば、フッ素を表してよく；または
（ｘｖｉｉｉ）３位のＲ２はヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＯＨを表してよく、５位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよい。
一つの実施態様では、ｎは２に相当する。一方のＲ２は３位にあってよく、他方は５位にあってよく：
（ｉ）３位のＲ２はヒドロキシルを表してよく、５位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよく；
（ｉｉ）各Ｒ２はハロゲン、例えば、塩素を表してよく；
（ｉｉｉ）３位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよく、５位のＲ２は−ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立にＣ１−６アルキルを表す）で置換されたＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２を表してよく；
（ｉｖ）３位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよく、５位のＲ２はハロＣ１−４アルコキシ、例えば、−ＯＣＨＦ２を表してよく；
（ｖ）３位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよく、５位のＲ２はハロＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨＦ２を表してよく；または
（ｖｉ）各Ｒ２はヒドロキシルを表してよい。
一つの実施態様では、ｎは２に相当する。一方のＲ２は３位にあってよく、他方は５位にあってよい。各Ｒ２はＣ１−４アルコキシを表してよく、例えば、各Ｒ２はＣＨ３Ｏ−、（ＣＨ３）２ＣＨＯ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−、ＣＤ３Ｏ−であり得る。一つの実施態様では、両Ｒ２が例えばＣＨ３Ｏ−またはＣＤ３Ｏ−である。一つの実施態様では、両Ｒ２がＣＨ３Ｏ−である。
一つの実施態様では、ｎは２に相当する。一方のＲ２は４位にあってよく、他方は５位にあってよい。各Ｒ２はＣ１−４アルコキシを表してよく、例えば、各Ｒ２はＣＨ３Ｏ−であり得る。
一つの実施態様では、ｎは２に相当する。一方のＲ２は５位にあってよく、他方は６位にあってよい。各Ｒ２はＣ１−４アルコキシを表してよく、例えば、各Ｒ２はＣＨ３Ｏ−であり得る。
一つの実施態様では、ｎは２に相当する。一方のＲ２は２位にあってよく、他方は５位にあってよく、
（ｉ）各Ｒ２はＣ１−４アルコキシを表してよく、例えば、各Ｒ２はＣＨ３Ｏ−であってよく；または
（ｉｉ）２位のＲ２はハロゲン、例えば、塩素であってよく、５位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよい。
一つの実施態様では、ｎは３に相当する。１つのＲ２は２位にあってよく、１つは３位にあってよく、もう１つは５位にあってよく、
（ｉ）２位のＲ２はハロゲン、例えば、塩素を表してよく、３位と５位のＲ２はそれぞれＣ１−４アルコキシを表してよく、例えば、これらの各Ｒ２はＣＨ３Ｏ−であってよく；または
（ｉｉ）２位のＲ２はＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３を表してよく、３位と５位のＲ２はそれぞれＣ１−４アルコキシを表してよく、例えば、これらの各Ｒ２はＣＨ３Ｏ−であってよい。
一つの実施態様では、ｎは３に相当する。１つのＲ２は３位にあってよく、１つは４位にあってよく、もう１つは５位にあってよく、
（ｉ）３位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよく、４位と５位のＲ２はそれぞれハロゲン、例えば、フッ素を表してよく；または
（ｉｉ）３位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよく、４位と５位のＲ２は一緒になって式−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１７）２）ｐ−Ｏ−（式中、Ｒ１７は水素を表し、ｐは１を表す）の基を形成してもよい。
一つの実施態様では、ｎは３に相当する。１つのＲ２は２位にあってよく、１つは３位にあってよく、もう１つは５位にあってよく、
（ｉ）２位のＲ２はハロゲン、例えば、フッ素を表してよく、３位と５位のＲ２はそれぞれＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよい。
一つの実施態様では、ｎは４に相当する。１つのＲ２は２位にあってよく、１つは３位にあってよく、１つは５位にあってよく、もう１つは６位にあってよく、２位と６位のＲ２はそれぞれハロゲン、例えば、塩素またはフッ素を表してよく、３位と５位のＲ２はそれぞれＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよい。
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい（例えば、置換された）ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、１個または２個のハロゲンと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されておりかつ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルケニル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｒ１３、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキルまたは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキルを表し得る。
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、１個または２個のハロゲンと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｒ１３またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキルを表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ３はＣ１−６アルキルを表す。Ｒ３は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２を表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ３は、ヒドロキシＣ１−６アルキルを表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨを表し得る。Ｒ３は、−ＣＤ２ＣＤ２ＯＨまたは−ＣＤ２ＣＤ２ＣＤ２ＯＨを表し得る。Ｒ３は、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨを表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ３は、ハロＣ１−６アルキルを表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌを表し得る。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｉを表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ３は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいハロＣ１−６アルキルを表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３を表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ３は、ヒドロキシハロＣ１−６アルキルを表し、例えば、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＦ３を表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ３はヒドロキシＣ２−６アルキニルを表し、例えば、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨを表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルを表し、例えば、Ｒ３は、ＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−を表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ３はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルを表し、ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＣＨ３を表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ３はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルを表し、ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３を表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ３は、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す。
一つの実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチルを表す。Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｃ３Ｈ５または−ＣＨ２Ｃ５Ｈ９を表し得る。
一つの実施態様において、Ｃ３−８シクロアルキルがシクロプロピルである場合、それは１個のヒドロキシＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２ＯＨで置換されている。
一つの実施態様において、Ｃ３−８シクロアルキルがシクロプロピルである場合、それは、１個の窒素ヘテロ原子を含む１個の６員芳香族単環式ヘテロシクリル、例えば、４−ピリジニルで置換されている。
別の実施態様において、Ｃ３−８シクロアルキルがシクロプロピルである場合、それは、１個のＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、例えば、ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されている。
一つの実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、窒素ヘテロ原子と酸素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、例えば、イソキサゾリルを表す。一つの実施態様では、ヘテロシクリルは、１個または２個のＣ１−４アルキル基、例えば、−ＣＨ３基で置換されている。Ｒ３は、３位において−ＣＨ３で置換された５−イソキサゾリルで置換されたメチル、または５位において−ＣＨ３で置換された３−イソキサゾリルで置換されたメチルを表し得る。
一つの実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、窒素ヘテロ原子と酸素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和６員単環式ヘテロシクリル、例えば、モルホリニルを表す。Ｒ３は、４−モルホリニルで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る。Ｒ３は、３−モルホリニルで置換されたメチルを表し得る。Ｒ３は、６−モルホリニルで置換されたメチルを表し得る。
一つの実施態様では、ヘテロシクリルは、１個または２個のＣ１−４アルキル基、例えば、−ＣＨ３基で置換されている。Ｒ３は、２位と６位において−ＣＨ３で置換された４−モルホリニルで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る。Ｒ３は、５位において２個の−ＣＨ３で置換された３−モルホリニルで置換されたメチルを表し得る。Ｒ３は、４位において−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換された６−モルホリニルで置換されたメチルを表し得る。一つの実施態様では、ヘテロシクリルは、１個のＣ１−４アルキル基、例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）２と１個の＝Ｏで置換されている。Ｒ３は、３位において＝Ｏで、かつ、４位において−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換された６−モルホリニルで置換されたメチルを表し得る。
別の実施態様では、ヘテロシクリルはフェニルＣ１−６アルキルで置換され、ここで、フェニルはＲ１６、例えば、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５で置換されていてもよい。Ｒ３は、４位において−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５で置換された２−モルホリニルで置換されたメチルを表し得る。
一つの実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個または２個の酸素ヘテロ原子を含む飽和または芳香族３員、４員、５員または６員単環式ヘテロシクリル、例えば、エチレンオキシド（オキシラニル）、トリメチレンオキシド（オキセタニル）、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニルまたはフラニルを表す。Ｒ３は、２−テトラヒドロフラニル、２−ジオキソラン、エチレンオキシド、２−フラニルまたは４−テトラヒドロピラニルで置換されたメチルであり得る。
一つの実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の酸素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい４員ヘテロシクリル、例えば、オキセタニルを表し、ヘテロシクリルは１個のＣ１−４アルキル基、例えば、−ＣＨ３で置換されている。Ｒ３は、３位において−ＣＨ３で置換された３−オキセタニルで置換されたメチルであり得る。
一つの実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の酸素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい４員ヘテロシクリル、例えば、オキセタニルを表し、ヘテロシクリルは−ＮＲ１４Ｒ１５基で置換された１個のＣ１−４アルキルで置換され、ここで、Ｒ１４およびＲ１５の一方は水素であり、他方はＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）２である。Ｒ３は、３位において−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２で置換された３−オキセタニルで置換されたメチルであり得る。
一つの実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個または２個の窒素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい芳香族６員単環式複素環、例えば、ピリジニルまたはピラジニルを表す。Ｒ３は、３−ピリジニルまたは２−ピラジニルで置換されたメチルを表し得る。Ｒ３は、４−ピリジニルで置換されたプロピルを表し得る。
一つの実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は２個の窒素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい芳香族６員単環式複素環、例えば、ピリミジニルを表す。Ｒ３は、２−ピリミジニルで置換されたメチルまたはプロピルを表し得る。
一つの実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい芳香族６員単環式ヘテロシクリル、例えば、１個のハロゲン、例えば、塩素または臭素で置換されたピリジニルを表す。Ｒ３は、６位において塩素で置換された３−ピリジニルまたは６位において臭素で置換された２−ピリジニルで置換されたメチルを表し得る。
一つの実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい芳香族６員単環式ヘテロシクリル、例えば、
（ｉ）１個のＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３（Ｒ３は、４位において−ＣＨ３で置換された６−ピリジニルで置換されたプロピルを表し得る）；または
（ｉｉ）１個のＣ１−４アルコキシ、例えば、−ＯＣＨ３（Ｒ３は、３位において−ＯＣＨ３で置換された２−ピリジニルで置換されたプロピルを表し得る。Ｒ３は、６位において−ＯＣＨ３で置換された２−ピリジニルで置換されたメチルを表し得る）；
（ｉｉｉ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換された１個のＣ１−４アルキル（一つの実施態様では、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ水素を表す。Ｒ３は、２位において−ＣＨ２ＮＨ２で置換された６−ピリジニルで置換されたメチルを表し得る）；または
（ｉｖ）１個の−ＮＲ１４Ｒ１５（一つの実施態様では、Ｒ１４およびＲ１５の一方は水素を表し、他方はＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３を表す。Ｒ３は、２位において−ＮＨＣＨ３で置換された６−ピリジニルで置換されたメチルを表し得る）
で置換されたピリジニルを表す。
一つの実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、２個の窒素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい芳香族６員単環式ヘテロシクリル、例えば、
（ｉ）１個または２個のＣ１−４アルコキシ基ｓ、例えば、−ＯＣＨ３（Ｒ３は、４位において−ＯＣＨ３で置換された２−ピリミジニルで置換されたプロピルを表し得る。Ｒ３は、４位と６位において−ＯＣＨ３で置換された２−ピリミジニルで置換されたメチルを表し得る）；
（ｉｉ）１個のヒドロキシル基、例えば、−ＯＨ（Ｒ３は、４位において−ＯＨで置換された２−ピリミジニルで置換されたプロピルを表し得る）
で置換されたピリミジニルを表す。
一つの実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、２個の窒素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和６員単環式ヘテロシクリル、例えば、ピペラジニルを表す。Ｒ３は、３−ピペラジニルで置換されたメチルを表し得る。
一つの実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、２個の窒素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和６員単環式ヘテロシクリル、例えば、Ｒ１３で置換されたピペラジニルを表し、例えば、前記Ｒ１３は、１個のＣ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３で置換されたピペリジニルを表す。Ｒ３は、１位において−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３で置換された４−ピペリジニルで４位において置換された１−ピペラジニルで置換されたエチルを表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ３がＲ９で置換されたＣ１−６アルキルを表し、Ｒ９は、２個の窒素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和６員単環式ヘテロシクリル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキルで置換されたピペラジニルを表す。Ｒ３は、４位において−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２で置換された１−ピペラジニルで置換されたエチルを表し得る。
一つの実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、置換されていてもよい１個の窒素ヘテロ原子を含む部分飽和６員単環式ヘテロシクリルを表す。Ｒ３は、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る。
別の実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和４員単環式ヘテロシクリル、例えば、アゼチジニルを表す。
別の実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子を含む飽和４員単環式ヘテロシクリル、例えば、アゼチジニルを表し、ヘテロシクリルは１個または２個のハロゲン、例えば、フッ素で置換されている。Ｒ３は、３位において２個のフッ素で置換された１−アゼチジニルで置換されたプロピルを表し得る。別の実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子を含む、飽和４員単環式ヘテロシクリル、例えば、アゼチジニルを表し、ヘテロシクリルは１個のヒドロキシル基で置換されている。Ｒ３は、３位において１個の−ＯＨで置換された１−アゼチジニルで置換されたプロピルを表し得る。
別の実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子を含む飽和５員単環式ヘテロシクリル、例えば、ピロリジニルを表す。Ｒ３は、１−ピロリジニルまたは２−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る。
別の実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子を含む飽和５員単環式ヘテロシクリル、例えば、ピロリジニルを表し、ヘテロシクリルは置換されている。例えば、ヘテロシクリルは、
ａ）１個または２個のハロゲン、例えば、フッ素（Ｒ３は、３位において２個のフッ素で置換された１−ピロリジニルまたは３位において１個のフッ素で置換された１−ピロリジニルで置換されたプロピルを表し得る）；
ｂ）１個のハロＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ（Ｒ３は、２位において−ＣＨ２Ｃｌで置換された１−ピロリジニルで置換されたプロピルを表し得る）；
ｃ）１個のヒドロキシル基（Ｒ３は、３位において−ＯＨで置換された１−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る）；
ｄ）１個の＝Ｏ基（Ｒ３は、エチルまたは２位において＝Ｏで置換された１−ピロリジニルで置換されたプロピルを表し得る）；
ｅ）１個の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル基（このＣ１−４アルキルは−ＣＨ３であり得る。Ｒ３は、３位において−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３で置換された１−ピロリジニルで置換されたプロピルを表し得る）；
ｆ）１個の−ＮＲ１４Ｒ１５基（一つの実施態様では、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ水素を表す。Ｒ３は、３位において−ＮＨ２で置換された１−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る。別の実施態様では、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、ヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３を表す。Ｒ３は、３位において−Ｎ（ＣＨ３）２で置換され１−ピロリジニルで置換されたエチルを表し得る。別の実施態様では、Ｒ１４およびＲ１５の一方は水素であり、他方はヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３である。Ｒ３は、３位において−ＮＨＣＨ３で置換された１−ピロリジニルで置換されたプロピルを表し得る）；
ｇ）１個または２個のＣ１−４アルキル基、例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２（Ｒ３は、２位において−ＣＨ３で置換された１−ピロリジニル、２位と５位において−ＣＨ３で置換された１−ピロリジニルまたは２位において２個の−ＣＨ３で置換された１−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る）；
ｈ）１個のカルボキシル基（Ｒ３は、２位において−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換された１−ピロリジニルで置換されたエチルを表し得る）；
ｉ）１個のヒドロキシＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（Ｒ３は、２位において−ＣＨ２ＯＨで置換された１−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る）；
ｊ）Ｒ１３（一つの実施態様では、Ｒ１３は、１個の窒素ヘテロ原子を含む飽和６員単環式ヘテロシクリルを表す。別の実施態様では、Ｒ１３は、１個の窒素ヘテロ原子と１個の酸素ヘテロ原子を含む飽和６員単環式ヘテロシクリルを表す。さらなる実施態様では、Ｒ１３は、１個の窒素ヘテロ原子と１個の酸素ヘテロ原子を含む飽和６員単環式ヘテロシクリルを表し、ヘテロシクリルは置換されており、例えば、２個のＣ１−６アルキル基、例えば、２個の−ＣＨ３基で置換されている。Ｒ３は、３位において１−ピペリジニルで置換された１−ピロリジニルで置換されたプロピル、または２位と６位において−ＣＨ３で置換された４−モルホリニルで３位において置換された１−ピロリジニルで置換されたプロピルを表し得る）；
ｋ）１個のシアノ基（Ｒ３は、３位において−ＣＮで置換された１−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る）；
ｌ）１個のシアノＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＮ（Ｒ３は、２位において−ＣＨ２ＣＮで置換された１−ピロリジニルで置換されたプロピルを表し得る。Ｒ３は、２位において−ＣＨ２ＣＮで置換された１−ピロリジニルで置換されたエチルを表し得る）；
ｍ）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−４アルキルで置換された１個のＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＦ３（Ｒ３は、２位において−ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＦ３で置換された１−ピロリジニルで置換されたプロピルを表し得る）；または
ｎ）１個のＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、例えば、（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣＨ３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒ３は、１位において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された２−ピロリジニルで置換された、または２位においてＣＨ３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された１−ピロリジニルで置換されたメチルまたはエチルを表し得る）
で置換されている。
別の実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子を含む飽和５員単環式ヘテロシクリル、例えば、ピロリジニルを表し、ヘテロシクリルは置換されている。例えば、ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素ヘテロ原子を含む６員芳香族単環式ヘテロシクリル、例えば、ピリジニルまたはピリミジニルで置換されており、かつ、Ｒ１６で置換されていてもよい。一つの実施態様では、Ｒ１６は、Ｃ１−４アルコキシ、例えば、−ＯＣＨ３を表す。Ｒ３は、３位において−ＯＣＨ３で置換された２−ピリジニルで１位において置換された３−ピロリジニルで置換されたメチルを表し得る。Ｒ３は、４位において−ＯＣＨ３で置換された２−ピリミジニルで１位において置換された３−ピロリジニルで置換されたメチルを表し得る。
別の実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子を含む飽和６員単環式ヘテロシクリル、例えば、ピペリジニルを表す。Ｒ３は、４−ピペリジニルまたは１−ピペリジニルで置換されたメチル、エチルまたはプロピルを表し得る。
別の実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、窒素ヘテロ原子を含む飽和６員単環式ヘテロシクリル、例えば、ピペリジニルを表し、ヘテロシクリルは置換されている。例えば、ヘテロシクリルは、
ａ）１個または２個のハロゲン、例えば、フッ素（Ｒ３は、４位において２個のフッ素で置換された１−ピペリジニルで置換されたエチルを表し得る）；
ｂ）１個のヒドロキシル基（Ｒ３は、４位において１個の−ＯＨで置換された１−ピペリジニルまたは４位において１個の−ＯＨで置換された４−ピペリジニルで置換されたメチルまたはエチルを表し得る）；
ｃ）１個の−ＮＲ１４Ｒ１５基（一つの実施態様では、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ水素を表す。Ｒ３は、３位または４位において−ＮＨ２で置換された１−ピペリジニルで置換されたエチルを表し得る。別の実施態様では、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、ヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３を表す。Ｒ３は、４位において−Ｎ（ＣＨ３）２で置換された１−ピペリジニルで置換されたエチルを表し得る）；
ｄ）１個または２個のＣ１−４アルキル基、例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２（Ｒ３は、２位において−ＣＨ３で置換された１−ピペリジニル、２位と６位において−ＣＨ３で置換された１−ピペリジニル、１位において−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換された４−ピペリジニル、１位において−ＣＨ３で置換された４−ピペリジニル、３位と５位において−ＣＨ３で置換された１−ピペリジニルで置換されたメチル、エチルまたはプロピルを表し得る）；
ｅ）１個のヒドロキシＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（Ｒ３は、４位において−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨで置換された１−ピペリジニル、４位において−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換された１−ピペリジニル；４位において−ＣＨ２ＯＨで置換された１−ピペリジニルで置換されたエチルを表し得る）；
ｆ）１個のシアノ基（Ｒ３は、３位において−ＣＮで置換された１−ピペリジニルで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る）；
ｇ）１個のＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、例えば、ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣＨ３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒ３は、４位においてＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された１−ピペリジニル、４−ピペリジニル、１位において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたで置換されたメチルまたはエチルを表し得る）；
ｈ）１個のＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、例えば、（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−と１個のヒドロキシル基（Ｒ３は、４位において−ＯＨでかつ１位において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された４−ピペリジニルで置換されたメチルを表し得る）；
ｉ）１個のＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、例えば、（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−と１個のＣ１−４アルコキシ基、例えば、−ＯＣＨ３（Ｒ３は、４位において−ＯＣＨ３でかつ１位において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された４−ピペリジニルで置換されたメチルを表し得る）；
ｊ）１個のＣ１−４アルコキシ基、例えば、−ＯＣＨ３（Ｒ３は、４位において−ＯＣＨ３で置換された１−ピペリジニルまたは４位において−ＯＣＨ３で置換された４−ピペリジニルで置換されたメチルまたはエチルを表し得る）；
ｋ）１個のハロＣ１−４アルキル基、例えば、−ＣＦ３（Ｒ３は、４位において−ＣＦ３で置換された１−ピペリジニルで置換されたプロピルを表し得る）；または
ｌ）１個の−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は双方とも水素を表す）（Ｒ３は、３位において−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２で置換された１−ピペリジニルで置換されたエチルを表し得る。Ｒ３は、２位において−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２で置換された１−ピペリジニルで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る）
で置換されている。
別の実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子を含む飽和６員単環式ヘテロシクリル、例えば、ピペリジニルを表し、ヘテロシクリルは置換されている。例えば、ヘテロシクリルは、
ａ）１個の＝Ｏ（Ｒ３は、４位において＝Ｏで置換された１−ピペリジニルで置換されたエチル、または２位において＝Ｏで置換された１−ピペリジニルで置換されたプロピルを表し得る）；
ｂ）−ＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は双方とも水素を表す）で置換された１個のＣ１−６アルキル（Ｒ３は、４位において−ＣＨ２ＮＨ２で置換された１−ピペリジニルで置換されたエチルを表し得る）
で置換されている。
別の実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子を含む飽和６員単環式ヘテロシクリル、例えば、ピペリジニルを表し、ヘテロシクリルは置換されている。例えば、ヘテロシクリルは、２個の窒素ヘテロ原子を含む６員芳香族単環式ヘテロシクリル、例えば、ピリミジニルで置換されており、かつ、Ｒ１６で置換されていてもよい。一つの実施態様では、Ｒ１６はＣ１−４アルコキシ、例えば、−ＯＣＨ３を表す。Ｒ３は、４位において−ＯＣＨ３で置換された２−ピリミジニルで１位において置換された４−ピペリジニルで置換されたメチルを表し得る。
別の実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含む５員環または６員環と縮合したベンゼン環を含む二環式ヘテロシクリルを表す。一つの実施態様では、二環式ヘテロシクリルは、１個の環ヘテロ原子を含む５員環と縮合したベンゼン環を含む。一つの実施態様では、環ヘテロ原子は窒素ヘテロ原子である。一つの実施態様では、二環式ヘテロシクリルは１個の環ヘテロ原子を含む５員環において２個の＝Ｏ基で置換されている。Ｒ３は、イソインドリル−１，３，−ジオン（例えば、イソインドール−２−イル−１，３−ジオン、フタリミジルとしても知られる）で置換されたエチル、プロピルまたはブチルを表し得る。Ｒ３は、イソインドリル−１，３，−ジオンで置換された−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−を表し得る。
一つの実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル（例えば、エチルまたはプロピル）を表す場合、Ｒ９は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい単環式ヘテロシクリル(heterocycl)を表す。一つの実施態様では、Ｒ９は、同じ原子に結合し一緒になってＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４〜７員飽和単環式ヘテロシクリルを形成する２個の置換基で置換された４員、５員または６員単環式飽和複素環を表し；かつ、Ｒ３は、同じ原子に結合し一緒になってＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４〜７員飽和単環式ヘテロシクリルを形成する２個の置換基で置換された４員、５員または６員単環式飽和複素環で置換されたＣ１−６アルキル（例えば、エチルまたはプロピル）を表す。例えば、Ｒ３は、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタンで置換されたエチルを表してよく、またはＲ３は、４位において１，４−ジオキソランで置換された１−ピペリジニルで置換されたエチルを表して例えば、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンを形成してもよい。
別の実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の硫黄ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、例えば、チオフェンを表す。Ｒ３は、２−チオフェニルで置換されたメチルを表し得る。一つの実施態様では、１個の硫黄ヘテロ原子を含む芳香族５員単環式ヘテロシクリルは、１個の塩素で置換されている。Ｒ３は、５位において塩素で置換された２−チオフェニルで置換されたメチルを表し得る。
別の実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の硫黄ヘテロ原子と１個の窒素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、例えば、チアゾールを表す。５員ヘテロシクリルは、例えば、１個のＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３で置換されていてもよい。Ｒ３は、２位において−ＣＨ３で置換された４−チアゾリルで置換されたメチルを表し得る。
別の実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、２個の窒素ヘテロ原子を含む飽和６員単環式ヘテロシクリル、例えば、ピペラジニルを表す。Ｒ３は、１−ピペラジニルで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る。
一つの実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、２個の窒素ヘテロ原子を含む飽和６員単環式ヘテロシクリル、例えば、ピペラジニルを表し、ヘテロシクリルは置換されている。例えば、ヘテロシクリルは、
ａ）１個のＣ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、例えば、ＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒ３は、４位においてＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された１−ピペラジニルで置換されたエチルを表し得る）；
ｂ）１個のヒドロキシＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（Ｒ３は、４位において−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換された１−ピペラジニルで置換されたエチルを表し得る）；
ｃ）１個または２個のＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３（Ｒ３は、３位と５位において−ＣＨ３で置換された１−ピペラジニルまたは４位において−ＣＨ３で置換された１−ピペラジニルで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る）；
ｄ）１個の＝Ｏ（Ｒ３は、３位において＝Ｏで置換された１−ピペラジニルで置換されたエチルを表し得る）；または
ｅ）１個の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３（Ｒ１３は、Ｃ３−８シクロアルキル、例えば、シクロプロピルであり得る。Ｒ３は、４位において−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３Ｈ５で置換された１−ピペラジニルで置換されたエチルを表し得る）
で置換されている。
一つの実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、２個の窒素ヘテロ原子を含む飽和６員単環式ヘテロシクリル、例えば、ピペラジニルを表し、ヘテロシクリルは置換されている。例えば、ヘテロシクリルは、２個のフェニルＣ１−６アルキル基（ここで、フェニルはＲ１６で置換されている）で置換されている。Ｒ１６は、Ｃ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表し得る。Ｒ３は、１位と４位においてメチルフェニル（ここで、フェニルは４位においてＣＨ３Ｏ−で置換されている）で置換された２−ピペラジニルで置換されたメチルを表し得る。
別の実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、４個の窒素ヘテロ原子を含む芳香族５員単環式ヘテロシクリル、例えば、テトラゾリルを表す。Ｒ３は、５−テトラゾリルで置換されたエチルを表し得る。
別の実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の酸素ヘテロ原子と２個の窒素ヘテロ原子を含む芳香族５員単環式ヘテロシクリル、例えば、１，３，４−オキサジアゾリルを表す。ヘテロシクリルは置換されていてもよい。例えば、ヘテロシクリルは１個の−ＮＲ１４Ｒ１５基（ここで、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ水素である）で置換されていてもよい。あるいは、Ｒ１４およびＲ１５の一方は水素であってよく、他方はヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表してよい。Ｒ３は、５位において−ＮＨ２で置換された２−（１，３，４−オキサジアゾリル）または５位において−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換された２−（１，３，４−オキサジアゾリル）で置換されたメチルを表し得る。
別の実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、２個の窒素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、例えば、ピラゾリルまたはイミダゾリルを表す。Ｒ３は、１−ピラゾリルまたは２−イミダゾリル(2-imidazoyl)で置換されたメチル、エチルまたはプロピルを表し得る。Ｒ３は、３−ピラゾリルまたは５−ピラゾリルで置換されたメチルを表し得る。ヘテロシクリルは置換されていてもよい。例えば、ヘテロシクリルは、１個または２個のＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３で置換されていてもよい。Ｒ３は、２位において−ＣＨ３で置換された１−イミダゾリル、１位と５位において−ＣＨ３で置換された３−ピラゾリル、２位と５位において−ＣＨ３で置換された１−イミダゾリル、２位と４位において−ＣＨ３で置換された１−イミダゾリル、１位において−ＣＨ３で置換された２−イミダゾリルまたは１位において−ＣＨ２ＣＨ３で置換された２−イミダゾリルで置換されたメチル、エチルまたはプロピルを表し得る。Ｒ３は、５位において−ＣＨ３で置換された２−イミダゾリルで置換されたメチルを表し得る。Ｒ３は、３位において−ＣＨ３で置換された１−ピラゾリルで置換されたエチルを表し得る。Ｒ３は、１位において−ＣＨ３で置換された４−ピラゾリルで置換されたメチルを表し得る。一つの実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、２個の窒素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、例えば、イミダゾリルを表す。ヘテロシクリルは置換されていてもよい。例えば、ヘテロシクリルは１個のＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３で、かつ、１個の−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されている。Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３を表す。Ｒ３は、３位において−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２で、かつ、５位において−ＣＨ３で置換された２−イミダゾリルで置換されたメチルを表し得る。
一つの実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、２個の窒素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、例えば、ピラゾリルを表す。ヘテロシクリルは置換されていてもよい。例えば、ヘテロシクリルはＲ１３で置換されている。Ｒ１３は、１個の酸素ヘテロ原子を含む飽和６員単環式ヘテロシクリルを表し得る。Ｒ３は、２位において２−テトラヒドロピランで置換された５−ピラゾリルで置換されたメチルを表し得る。Ｒ３は、１位において２−テトラヒドロピランで置換された３−ピラゾリルで置換されたメチルを表し得る。
一つの実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、２個の窒素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、例えば、イミダゾリルを表す。ヘテロシクリルは置換されていてもよい。例えば、ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されている。Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３を表す。Ｒ３は、１位において−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２で置換された２−イミダゾリル(2-imidazoyl)で置換されたメチルを表し得る。
別の実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、３個の窒素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、例えば、トリアゾリルを表す。Ｒ３は、４−（１，２，３−トリアゾリル）で置換されたメチルを表し得る。ヘテロシクリルは置換されていてもよい。例えば、ヘテロシクリルは、
ａ）１個のヒドロキシＣ１−４アルキル基、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（Ｒ３は、１位において−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換された４−（１，２，３−トリアゾリル）または２位において−ＣＨ２ＯＨで置換された４−（１，２，３−トリアゾリル）で置換されたメチルを表し得る）；または
ｂ）Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基で置換された１個のＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ３（Ｒ３は、１位において−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ３で置換された４−（１，２，３−トリアゾリル）で置換されたメチルを表し得る）
で置換されている。
別の実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、３個の窒素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、例えば、トリアゾリルを表す。Ｒ３は、１−（１，２，４−トリアゾリル）で置換されたエチルを表し得る。ヘテロシクリルは置換されていてもよい。例えば、ヘテロシクリルは、１個のＣ１−４アルキル基、例えば、−ＣＨ３で置換されている。Ｒ３は、３位において−ＣＨ３で置換された１−（１，２，４−トリアゾリル）で置換されたエチルまたはプロピルを表し得る。Ｒ３は、３位において−ＣＨ３で置換された２−（１，２，４−トリアゾリル）で置換されたエチルまたはプロピルを表し得る。
別の実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子と１個の酸素ヘテロ原子を含む飽和５員単環式ヘテロシクリル、例えば、オキサゾリジニルを表す。ヘテロシクリルは置換されていてもよく、例えば、１個の＝Ｏで置換されている。Ｒ３は、２位において＝Ｏで置換された３−オキサゾリジニルで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る。Ｒ３は、２位において＝Ｏで置換された５−オキサゾリジニルで置換されたメチルを表し得る。ヘテロシクリルは置換されていてもよく、例えば、１個の＝Ｏと１個のＣ１−６アルキルで置換されている。Ｒ３は、２位において＝Ｏで、かつ、３位において−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換された５−オキサゾリジニルで置換されたメチルを表し得る。
別の実施態様において、Ｒ３がＲ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子と１個の硫黄ヘテロ原子を含む飽和６員単環式ヘテロシクリル、例えば、チオモルホリニルを表す。ヘテロシクリルは置換されていてもよく、例えば、硫黄ヘテロ原子において２個の＝Ｏ基で置換されている。Ｒ３は、１位において２個の＝Ｏ基で置換された４−チオモルホリニルで置換されたプロピルを表し得る。
別の実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、２個の窒素ヘテロ原子を含む飽和７員単環式ヘテロシクリル、例えば、ホモピペラジニルを表す。Ｒ３は、１−ホモピペラジニルで置換されたエチルを表し得る。
別の実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子と１個の酸素ヘテロ原子を含む飽和７員単環式ヘテロシクリル、例えば、ホモモルホリニルを表す。Ｒ３は、ホモモルホリニルで置換されたエチルを表し得る。
別の実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、フェニルまたはナフチル、特に、フェニルを表す。Ｒ３は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５を表し得る。Ｒ９がフェニルまたはナフチル、特に、フェニルを表す場合、このフェニルまたはナフチル基は、例えば１個の塩素で置換されていてもよい。Ｒ３は、２位、３位または４位において塩素で置換されたフェニルで置換されたメチルを表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ３は、シアノＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮを表す。
一つの実施態様では、Ｒ３は、ヒドロキシル、ハロまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す。さらなる実施態様では、Ｒ３は、ヒドロキシルまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す。なおさらなる実施態様では、Ｒ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す。
一つの実施態様では、Ｒ３は、ヒドロキシル、ハロまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表し、ここで、Ｃ１−６アルキル基は直鎖アルキル基、例えば、２−エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルである。一つの実施態様では、Ｒ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−４アルキルを表す。一つの実施態様では、Ｒ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−４アルキルを表し、ここで、Ｃ１−４アルキル基は直鎖アルキル基、例えば、２−エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルである。一つの実施態様では、Ｒ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−４アルキルを表し、ここで、Ｃ１−４アルキル基はエチル基（−ＣＨ２ＣＨ２−）である。
一つの実施態様では、Ｒ３が、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ１０およびＲ１１は下記の意味を有する。
ａ）Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ水素を表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し得る。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＮＨ２を表し得る。
ｂ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方はＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２を表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＤ２−ＣＤ２−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２を表し得る。Ｒ３は、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２を表し得る。
ｃ）Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２を表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）を表し得る。Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３を表し得る。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２を表し得る。
ｄ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方はハロＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２または−ＣＨ２ＣＨ２Ｆを表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆを表し得る。ハロＣ１−６アルキルは−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｆを表し得る。Ｒ３は、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｆ、−ＣＤ２−ＣＤ２−ＣＤ２−ＮＨＣＨ２ＣＦ３を表し得る。
ｅ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅを表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を表し得る。
ｆ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３または−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２を表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２を表し得る。
ｇ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方は−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５を表し、ここで、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ、ヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３を表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２を表し得る。
ｈ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方はヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表し得る。
ｉ）Ｒ１０およびＲ１１の一方水素はを表し、他方は−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３を表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３を表し得る。
ｊ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６を表す。Ｒ６は、Ｃ３−８シクロアルキル、例えば、シクロプロピルを表し得る。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３Ｈ５を表し得る。あるいは、Ｒ６は、１個の窒素ヘテロ原子を含む飽和６員単環式ヘテロシクリル、例えば、ピペリジニルを表し得る。ヘテロシクリルは置換されていてもよく、例えば、１個のＣ１−６アルキル基、例えば、−ＣＨ３で置換されてＮ−メチルピペリジニルを形成している。Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ピペリジン−３−イル）を表してよく、ここで、ピペリジニルは１位において−ＣＨ３で置換されている。
ｋ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方はシアノＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮを表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮを表し得る。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮを表し得る。
ｌ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方はＲ６を表す。Ｒ６はＣ３−８シクロアルキル、例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチルを表してもよいし、あるいはＲ６は、１個の窒素ヘテロ原子を含む飽和６員単環式ヘテロシクリル、例えば、ピペリジニルを表してもよい。ヘテロシクリルは置換されていてもよく、例えば、４個のＣ１−６アルキル基、例えば、−ＣＨ３で置換されて例えば、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニルを形成している。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ３Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ５Ｈ９または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）を表し得る。例えば、ヘテロシクリルは１個の−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２で置換されていてもよい。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−（ピペリジン−４−イル）を表してよく、ここで、ピペリジニル(piperidnyl)は１位において−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２で置換されている。
ｍ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方はＲ６で置換されたＣ１−６アルキルを表す。Ｒ６は、Ｃ３−８シクロアルキル、例えば、シクロプロピルを表し得る。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ３Ｈ５を表し得る。あるいは、Ｒ６は、１個の酸素ヘテロ原子を含む飽和５員単環式ヘテロシクリルを表し得る。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（テトラヒドロフラン−２−イル）を表し得る。あるいは、Ｒ６は、１個の窒素ヘテロ原子を含む芳香族６員単環式ヘテロシクリルを表し得る。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（ピリジン−６−イル）を表し得る。
ｎ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方は−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１−６アルキル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３を表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＦ３を表し得る。
ｏ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方は−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキルを表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３を表し得る。あるいは
ｐ）Ｒ１０およびＲ１１の一方はＣ１−６アルキルを表し、他方はＲ６で置換されたＣ１−６アルキルを表す。Ｒ６は、フェニルを表し得る。Ｒ６は、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたフェニルを表してよく、ここで、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ水素を表す。一つの実施態様では、Ｒ１０およびＲ１１の一方は−ＣＨ３を表し、他方は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５を表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５を表し得る。一つの実施態様では、Ｒ１０およびＲ１１の一方は−ＣＨ（ＣＨ３）２を表し、他方は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５を表し、ここで、フェニルは４位において−ＮＨ２で置換されている。
一つの実施態様において、Ｒ３が、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ１０およびＲ１１は下記の意味を有する。
ａ）Ｒ１０およびＲ１１の一方はＣ１−６アルキル、例えば、ＣＨ（ＣＨ３）２を表し、他方は−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルを表し、ここで、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ水素を表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し得る。
ｂ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルを表し、ここで、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ水素を表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を表し得る。
ｃ）Ｒ１０およびＲ１１の一方はＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３を表し、他方はＣ１−６アルコキシ、例えば、−ＯＣＨ３を表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−ＯＣＨ３を表し得る。
ｄ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方はＣ１−６アルコキシ、例えば、−ＯＣＨ３を表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−ＯＣＨ３を表し得る。あるいは
ｅ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方はヒドロキシハロＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＦ３を表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨＯＨＣＦ３を表し得る。
ｆ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方はカルボキシル（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ）を表し；Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＯＨを表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ１０は、水素またはＣ１−６アルキル、例えば、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２を表す。一つの実施態様では、Ｒ１０は水素である。
一つの実施態様では、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、シアノＣ１−６アルキル、Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキルを表す。
一つの実施態様では、Ｒ１１は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２または−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、シクロプロピル、シクロペンチル、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニル、−ＣＨ２Ｃ３Ｈ５、−ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、−Ｃ（＝Ｏ）−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５を表す。
一つの実施態様では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ３Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ５Ｈ９、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＣＯ−（ピペリジン−３−イル）（ここで、ピペリジン−３−イルは１位において−ＣＨ３で置換されている）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ３Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２（テトラヒドロフラン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５を表す。
一つの実施態様では、Ｒ３は、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す。
一つの実施態様において、Ｒ３が、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ水素を表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＨ２を表し得る。
一つの実施態様において、Ｒ３が、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方はＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２を表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＨＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２を表し得る。
一つの実施態様において、Ｒ３が、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方はハロＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＦ３を表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＦ３を表し得る。
一つの実施態様において、Ｒ３が、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ１０およびＲ１１の一方はＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）２を表し、他方は−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１−６アルキル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２Ｃｌを表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃｌを表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ３はヒドロキシＣ１−６アルキルを表し、ここで、ヒドロキシＣ１−６アルキルとしては、−ＣＤ２ＣＤ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＤ２ＣＤ２ＣＤ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨが挙げられる。
一つの実施態様では、Ｒ３は、１個または２個のハロ原子と−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す。一つの実施態様では、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ水素を表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ２ＮＨ２を表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルを表す。Ｒ３は、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３を表し得る。Ｒ３は、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３を表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ３は、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキル（例えば、メチル）を表す。Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＯＣＨ３を表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す。
一つの実施態様において、Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｃ１−６アルキル基は直鎖アルキル基、例えば、ｎ−エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルである。一つの実施態様では、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキルを表す。一つの実施態様において、Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキルを表す場合、Ｃ１−４アルキル基は直鎖アルキル基、例えば、ｎ−エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルである。一つの実施態様において、Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｃ１−６アルキル基はエチル基（−ＣＨ２ＣＨ２−）である。
一つの実施態様において、Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ１０およびＲ１１は下記の意味を有する。
ａ）Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ水素を表す。Ｒ３は、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を表し得る。
ｂ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方はＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３を表す。Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３を表してよく、Ｃ１−６アルキルは−ＣＨ（ＣＨ３）２を表し得る。Ｒ３は、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２を表し得る。
ｃ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表す。Ｒ３は、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表し得る。
ｄ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方はＲ６で置換されたＣ１−６アルキルを表す。Ｒ６は、１個の窒素ヘテロ原子を含む飽和５員単環式複素環、例えば、ピロリジニルであり得る。あるいは、Ｒ６は、２個の窒素ヘテロ原子を含む芳香族５員単環式複素環、例えば、イミダゾリルであり得る。Ｒ３は、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−（ピロリジン−１−イル）または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−（イミダゾール−２−イル）を表し得る。
ｅ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方はヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表す。Ｒ３は、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表し得る。あるいは
ｆ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方は−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルを表し、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は双方とも水素である。Ｒ３は、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し得る。
一つの実施態様において、Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ１０およびＲ１１は下記の意味を有する。
ａ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方はハロＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＦ３を表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ２ＣＦ３を表し得る。
ｂ）Ｒ１０およびＲ１１の一方はＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３を表し、他方はＣ１−６アルコキシ、例えば、−ＯＣＨ３を表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−ＯＣＨ３を表し得る。
ｃ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方はＲ６を表す。Ｒ６は、１個または２個の窒素原子を含み、１個のＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい６員単環式ヘテロシクリルであり得る。Ｒ３は、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ピリジン−２−イル）（ここで、ピリジン−２−イルは３位において−ＯＣＨ３で置換されている）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ピリジン−６−イル）（ここで、ピリジン−６−イルは４位において−ＣＨ３で置換されている）または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ピリミジン−２−イル）（ここで、ピリミジン−２−イルは４位において−ＯＣＨ３で置換されている）を表し得る。Ｒ３は、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ピリジン−３−イル）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ピリジン−６−イル）または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ピリジン−４−イル）を表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ３は、カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキルを表す。Ｒ３は、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ３は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す。一つの実施態様では、Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方はＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３を表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３を表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ３は、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルを表す。一つの実施態様では、Ｒ１２は水素を表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３を表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ３は、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルを表す。一つの実施態様では、Ｒ１２は水素を表し、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ−ＣＨ３を表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２を表し得る。一つの実施態様では、Ｒ３は、Ｒ９で置換されており、かつ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す。
一つの実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されており、かつ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、６員不飽和環と縮合した５員不飽和環、例えば、ピリジン環と縮合したフラン環、またはピリジン環と縮合したピロール環を表し、ここで、ピロール環は１個のＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３で置換されていてもよい。一つの実施態様では、Ｒ９は、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジニルを表す。
一つの実施態様では、Ｒ３は、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す。
一つの実施態様において、Ｒ３が、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子を含む飽和５員単環式ヘテロシクリル、例えば、ピロリジニルを表す。Ｒ３は、−ＯＨおよび１−ピロリジニルで置換されたプロピルを表し得る。
一つの実施態様において、Ｒ３が、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子を含む飽和５員単環式ヘテロシクリル、例えば、ピロリジニルを表し、ヘテロシクリルは置換されている。例えば、ヘテロシクリルは、
ａ）２個のハロ、例えば、２個のフッ素（Ｒ３は、−ＯＨおよび１−ピロリジニルで置換されたプロピルを表してよく、ここで、１−ピロリジニルは３位において２個のフッ素で置換されている）；または
ｂ）シアノ基（Ｒ３は、−ＯＨおよび１−ピロリジニルで置換されたプロピルを表してよく、ここで、１−ピロリジニルは３位においてシアノ基で置換されている）
で置換されている。
一つの実施態様において、Ｒ３が、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子と１個の酸素ヘテロ原子を含む飽和６員単環式複素環、例えば、モルホリニルを表す。Ｒ３は、−ＯＨおよび４−モルホリニルで置換されたプロピルを表し得る。
一つの実施態様において、Ｒ３が、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子を含む飽和６員単環式複素環、例えば、ピペリジニルを表す。Ｒ３は、−ＯＨと１−ピペリジニルで置換されたプロピルを表し得る。
一つの実施態様において、Ｒ３が、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、３個の窒素ヘテロ原子を含む芳香族５員単環式複素環、例えば、１，２，４−トリアゾリルを表す。複素環は１個のＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３で置換されている。Ｒ３は、−ＯＨと、３位において−ＣＨ３で置換された２−（１，２，４−トリアゾリル）とで置換されたプロピルを表し得る。
一つの実施態様において、Ｒ３が、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、２個の窒素ヘテロ原子を含む芳香族５員単環式複素環、例えば、イミダゾリルを表す。複素環は１個のＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３で置換されていてもよい。Ｒ３は、−ＯＨと、２位において−ＣＨ３で置換された１−イミダゾリルとで置換されたプロピルを表し得る。
一つの実施態様において、Ｒ３が、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい二環式ヘテロシクリルを表し、前記二環式ヘテロシクリルは例えば２個の＝Ｏ基で置換されていてもよい。Ｒ３は、ヒドロキシルとイソインドール−１，３−ジオンで置換されたプロピルを表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ３は、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１２を表す。Ｒ１２は独立に、水素、およびＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２から選択され得る。Ｒ３は、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ−Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ−Ｈまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ（ＣＨ３）２）＝Ｎ−Ｏ−Ｈを表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ３は−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５を表し、ここで、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれＣ１−４アルキルであり得る。Ｒ３は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２であり得る。
一つの実施態様では、Ｒ３は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルを表す。Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３であり得る。
一つの実施態様では、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す。Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子を含む飽和５員単環式複素環、例えば、ピロリジニルを表し得る。Ｒ３は−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表してよく、Ｒ９は１−ピロリジニルである。
一つの実施態様では、Ｒ３は、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルケニルを表す。Ｒ９は、１個または２個の窒素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい芳香族６員単環式複素環、例えば、ピリジニルまたはピリミジニルを表し得る。ヘテロシクリルは、例えば、１個のＣ１−４アルキル置換基または１個のＣ１−４アルコキシ置換基、例えば、−ＣＨ３または−ＯＣＨ３で置換されていてもよい。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（２−ピリミジニル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（２−ピリミジニル）（ここで、２−ピリミジニルは４位において−ＯＣＨ３で置換されている）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（２−ピリジニル）（ここで、２−ピリジニルは４位において−ＣＨ３で置換されている）または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（２−ピリジニル）（ここで、２−ピリジニルは３位において−ＯＣＨ３で置換されている）を表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ３は、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニルを表す。Ｒ９は、２個の窒素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい芳香族５員単環式複素環、例えば、イミダゾリルを表し得る。ヘテロシクリルは置換されていてもよく、例えば、１個のＣ１−４アルキル置換基、例えば、−ＣＨ３で置換されている。Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−イミダゾリル）（ここで、２−イミダゾリルは１位において−ＣＨ３で置換されている）または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（５−イミダゾリル）（ここで、５−イミダゾリルは１位において−ＣＨ３で置換されている）を表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ３は、Ｒ９で置換されたをＣ２−６アルキニル表す。
一つの実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニルを表す場合、Ｒ９は、１個または２個の窒素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい芳香族６員単環式複素環、例えば、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルを表す。Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（４−ピリジニル）、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（３−ピリジニル）、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリジニル）、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリミジニル）、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（６−ピラジニル）を表し得る。
一つの実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニルを表す場合、Ｒ９は、１個または２個の窒素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい芳香族６員単環式複素環、例えば、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルを表し、ヘテロシクリルは置換されていてもよく、例えば、
ａ）１個のヒドロキシＣ１−４アルキル［Ｒ３は、２位または４位において−ＣＨ２ＯＨで置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（６−ピリジニル）を表し得る］；
ｂ）１個のＣ１−４アルコキシ、例えば、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３［Ｒ３は、６位において−ＯＣＨ３で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（４−ピリジニル）、３位または５位において−ＯＣＨ３で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリジニル）、４位または６位において−ＯＣＨ３で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリミジニル）、２位、４位または５位において−ＯＣＨ３で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（６−ピリジニル）、４位において−ＯＣＨ３で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（６−ピリミジニル）、６位において−ＯＣＨ３で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（５−ピラジニル）、６位において−ＯＣＨ２ＣＨ３で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリミジニル）、４位において−ＯＣＨ３で置換された−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリミジニル）、４位において−ＯＣＨ（ＣＨ３）２で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリミジニル）を表し得る］；
ｃ）１個のシアノ［Ｒ３は、２位または４位においてシアノで置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（６−ピリジニル）、５位または６位においてシアノで置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（４−ピリジニル）を表し得る］；
ｄ）１個の−ＮＲ１４Ｒ１５［Ｒ３は、２位または４位において−ＮＨ２で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（６−ピリジニル）、２位において−ＮＨ２で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（６−ピリミジニル）、３位において−ＮＨ２で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリジニル）、６位において−ＮＨ２で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（３−ピラジニル）、５位において−ＮＨＣＨ３で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（６−ピリジニル）を表し得る］；
ｅ）１個のＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３［Ｒ３は、３位または４位において−ＣＨ３で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（６−ピリジニル）、３位において−ＣＨ３で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリジニル）、４位において−ＣＨ３で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリミジニル）、６位において−ＣＨ２ＣＨ３で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリミジニル）を表し得る］；
ｆ）１個のＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３と１個の−ＮＲ１４Ｒ１５、例えば、−ＮＨ２［Ｒ３は、２位において−ＣＨ３で、かつ、４位において−ＮＨ２で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（６−ピリミジニル）を表し得る］；
ｇ）１個のハロゲン、例えば、−Ｃｌと１個の−ＮＲ１４Ｒ１５、例えば、−ＮＨ２［Ｒ３は、２位において−ＮＨ２で、かつ、４位において−Ｃｌで置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（６−ピリミジニル）を表し得る］；
ｈ）１個のハロゲン、例えば、−Ｂｒ、−Ｃｌまたは−Ｆ［Ｒ３は、３位において−Ｃｌで置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−ピラジニル）、５位において−Ｃｌで置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（３−ピラジニル）、３位において−Ｆで置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリジニル）、６位において−Ｂｒで置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（５−ピリジニル）を表し得る］；
ｉ）１個の−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５［Ｒ３は、４位において−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（６−ピリジニル）を表し得る］；
ｊ）１個のＣ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｒ３は、５位においてＣＨ３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（６−ピリジニル）、６位においてＣＨ３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリミジニル）を表し得る］；
ｋ）１個のハロＣ１−４アルキル［Ｒ３は、３位において−ＣＦ３で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリジニル）を表し得る］
で置換されている。
一つの実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニルを表す場合、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子と１個の硫黄ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、例えば、チアゾリルを表す。Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（５−チアゾリル）を表し得る。
一つの実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニルを表す場合、Ｒ９は、置換されていてもよいフェニルを表す。Ｒ３は−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（フェニル）であり得る。フェニルは、例えば、１個のＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。Ｒ３は−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（フェニル）を表してよく、ここで、フェニルは５位において−ＯＣＨ３で置換されている。
一つの実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニルを表す場合、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和４員単環式複素環、例えば、アゼチジニルを表す。ヘテロシクリルは、例えば、
ａ）１個のヒドロキシルと１個のＣ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｒ３は、１位において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で、かつ、３位において−ＯＨで置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（３−アゼチジニル）を表し得る］；
ｂ）１個のヒドロキシル［Ｒ３は、３位において−ＯＨで置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（３−アゼチジニル）を表し得る］
で置換されていてもよい。
一つの実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニルを表す場合、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和５員単環式複素環、例えば、ピロリジニルを表す。ヘテロシクリルは、例えば、
ａ）１個のヒドロキシルと１個のＣ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｒ３は、１位において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で、かつ、３位において−ＯＨで置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（３−ピロリジニル）を表し得る］；
ｂ）１個のヒドロキシル［Ｒ３は、３位において−ＯＨで置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（３−ピロリジニル）を表し得る］
で置換されていてもよい。
一つの実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニルを表す場合、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和６員単環式複素環、例えば、ピペリジニルを表す。Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（４−ピペリジニル）を表し得る。ヘテロシクリルは、例えば、
ａ）１個のヒドロキシル［Ｒ３は、４位におい−ＯＨで置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（４−ピペリジニル）を表し得る］；
ｂ）１個のＣ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｒ３は、１位において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（４−ピペリジニル）を表し得る］
で置換されていてもよい。
一つの実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニルを表す場合、Ｒ９は、１個の酸素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和５員単環式複素環、例えば、テトラヒドロフラニルを表す。ヘテロシクリルは、例えば、１個のヒドロキシルで置換されていてもよい。Ｒ３は、３位において−ＯＨで置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（４−テトラヒドロフラニル）を表し得る。
一つの実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニルを表す場合、Ｒ９は、１個の酸素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和６員単環式複素環、例えば、テトラヒドロピラニルを表す。ヘテロシクリルは、例えば、１個のヒドロキシルで置換されていてもよい。Ｒ３は、４位において−ＯＨで置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（４−テトラヒドロピラニル）を表し得る。
一つの実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニルを表す場合、Ｒ９は、Ｃ３−８シクロアルキル、例えば、シクロヘキシルを表す。Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（シクロヘキシル）を表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ３は、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル（例えば、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−）を表し、ここで、Ｒ９は、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記Ｃ３−８シクロアルキルまたは３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に、本明細書に定義される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてもよい。
一つの実施態様では、Ｒ３は、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル（例えば、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−）を表し、ここで、Ｒ９は、置換されていてもよい４〜８員の単環式または架橋ヘテロシクリルを表し、例えば、Ｒ９は、置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、または２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルを表す。
一つの実施態様では、Ｒ３は、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル（例えば、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−）を表し、ここで、Ｒ９は、
置換されていてもよい芳香族５員または６員単環式ヘテロシクリル、例えば、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニル；
置換されていてもよい飽和４員、５員または６員単環式ヘテロシクリル、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル；
置換されていてもよい６〜８員架橋ヘテロシクリル基、例えば、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；
Ｃ３−８シクロアルキル、例えば、シクロヘキシル
を表す。
一つの実施態様では、Ｒ３は、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル（例えば、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−）を表し、ここで、Ｒ９は、
２個の窒素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい芳香族５員単環式複素環、例えば、イミダゾリル；
１個の窒素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい芳香族６員単環式複素環、例えば、ピリジニル；
１個または２個の窒素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい芳香族６員単環式複素環、例えば、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニル；
１個の窒素ヘテロ原子と１個の硫黄ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、例えば、チアゾリル；
１個の窒素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和４員単環式複素環、例えば、アゼチジニル；
１個の窒素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和５員単環式複素環、例えば、ピロリジニル；
１個の酸素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和５員単環式複素環、例えば、テトラヒドロフラニル；
１個の酸素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和６員単環式複素環、例えば、テトラヒドロピラニル；
Ｃ３−８シクロアルキル、例えば、シクロヘキシル；または
６〜８員架橋ヘテロシクリル基、例えば、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル
を表す。
一つの実施態様において、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、置換されていてもよい６〜８員架橋ヘテロシクリル基、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルを表す。
一つの実施態様では、Ｒ３はＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルを表し、ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＣＨ３を表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ３は、Ｃ２−６アルケニルを表す。Ｒ３は、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２を表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ３は、Ｃ２−６アルキニルを表す。Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｈを表し得る。Ｒ３は、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ≡Ｃ−Ｈを表し得る。
一つの実施態様では、Ｒ３はＲ１３を表す。
一つの実施態様では、Ｒ３がＲ１３を表す場合、Ｒ１３は、１個の酸素ヘテロ原子を含む飽和４員単環式複素環を表す。Ｒ３は、３−オキセタニルを表し得る。
別の実施態様において、Ｒ３がＲ１３を表す場合、Ｒ１３は、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルを表す。例えば、Ｃ３−８シクロアルキルは１個のＮＲ１４Ｒ１５で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１４およびＲ１５の一方は水素を表し、他方はヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）２を表す。Ｒ３は、４位において−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されたシクロヘキサニルを表し得る。
本発明の一つの実施態様では、Ｒ３は、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表し、ここで、Ｒ９は、Ｒ１３で置換された飽和ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１３は、置換されていてもよい、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換された飽和ヘテロシクリルである。一つの実施態様では、Ｒ９は、Ｒ１３で置換されたピペラジニルであり、ここで、Ｒ１３は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたピペリジニルである。
本発明の一つの実施態様では、Ｒ３は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキルを表す。Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２を表し得る。
本発明の一つの実施態様では、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３を表し、各Ｒ１ａは水素を表し、ｎは２に等しい整数を表し、各Ｒ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表し、Ｒ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２を表す。
本発明のさらなる実施態様では、Ｒ１はＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３を表し、各Ｒ１ａは水素を表し、ｎは２に等しい整数を表し、各Ｒ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表し、Ｒ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＣＨ２ＣＦ３を表す。
本発明のさらなる実施態様では、Ｒ１はＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３を表し、各Ｒ１ａは水素を表し、ｎは２に等しい整数を表し、各Ｒ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表し、Ｒ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表す。
本発明の一つの実施態様では、Ｒ１はＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３を表し、各Ｒ１ａは水素を表し、ｎは２に等しい整数を表し、各Ｒ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表し、Ｒ３は、−Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、例えば、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリジニル）を表す。
本発明の一つの実施態様では、Ｒ１はＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３を表し、各Ｒ１ａは水素を表し、ｎは２に等しい整数を表し、各Ｒ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表し、Ｒ３は、−Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、例えば、３位において−ＯＣＨ３で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリジニル）を表す。
本発明の一つの実施態様では、Ｒ１はＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３を表し、各Ｒ１ａは水素を表し、ｎは２に等しい整数を表し、各Ｒ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＤ３Ｏ−を表し、Ｒ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表し、例えば、Ｒ３は−ＣＤ２−ＣＤ２−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２を表し得る。
本発明の一つの実施態様では、Ｒ１はＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３を表し、各Ｒ１ａは水素を表し、ｎは２に等しい整数を表し、各Ｒ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表し、Ｒ３は、−Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、例えば、２位において−ＮＨ２で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（６−ピリジニル）を表す。
本発明の一つの実施態様では、Ｒ１はＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３を表し、各Ｒ１ａは水素を表し、ｎは２に等しい整数を表し、各Ｒ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表し、Ｒ３は、−Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、例えば、４位において−ＯＣＨ３で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリミジニル）を表す。
本発明の一つの実施態様では、Ｒ１はＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）２を表し、各Ｒ１ａは水素を表し、ｎは２に等しい整数を表し、各Ｒ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＤ３Ｏ−を表し、Ｒ３は、−Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、例えば、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（４−ピリジニル）を表す。
本発明の一つの実施態様では、Ｒ１はＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）２を表し、各Ｒ１ａは水素を表し、ｎは２に等しい整数を表し、各Ｒ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表し、Ｒ３はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルを表し、ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＣＨ３で置換されていてもよい。
本発明の一つの実施態様では、Ｒ１はＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３を表し、各Ｒ１ａは水素を表し、ｎは２に等しい整数を表し、各Ｒ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表し、Ｒ３は、−Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、例えば、４位において−ＣＨ３で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（６−ピリジニル）を表す。
本発明の一つの実施態様では、Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し、各Ｒ１ａは水素を表し、ｎは２に等しい整数を表し、各Ｒ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表し、Ｒ３はヒドロキシハロＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＦ３を表す。
本発明の一つの実施態様では、Ｒ１はＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３を表し、各Ｒ１ａは水素を表し、ｎは４に等しい整数を表し、２個のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表し、２個のＲ２はハロゲン、例えば、Ｆを表し、Ｒ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）を表す。
本発明の一つの実施態様では、Ｒ１はＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３を表し、各Ｒ１ａは水素を表し、ｎは２に等しい整数を表し、各Ｒ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表し、Ｒ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表す。
さらなる実施態様では、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物は以下の化合物から選択されるか、または以下の化合物のうちの１つである：
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン（化合物８４）、
３−｛４−［３−（４−｛７−［（シクロプロピルメチル）（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１−オールまたはそのＨＣｌ塩（化合物１３０）、
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン（化合物４）、
２−［４−（７−｛（シクロプロピルメチル）［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノールまたはそのＨＣｌ塩（化合物１３１）、
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロプ−２−イン−１−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−アミン（化合物３００）、
１−（３−｛（３，５−ジメトキシフェニル）［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］アミノ｝プロピル）ピロリジン−２−オン（化合物１３２）、
（３Ｓ）−１−（２−｛（３，５−ジメトキシフェニル）［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］アミノ｝エチル）ピロリジン−３−カルボニトリル（化合物１３３）、
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−１，３−ジアミン（化合物５）、
２−（４−｛７−［（３，５−ジメトキシフェニル）｛２−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドまたはそのＨＣｌ塩（化合物１３４）、
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−Ｎ’−（１−メチルエチル）エタン−１，２−ジアミンまたはそのＨＣｌ塩（化合物１３５）、
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛３−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］キノキサリン−６−イル｝エタン−１，２−ジアミンまたはそのＨＣｌ塩（化合物１３６）、
（２Ｓ）−３−｛（３，５−ジメトキシフェニル）［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール（化合物９８）、
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミンまたはそのＨＣｌ塩（化合物１３７）、
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−アミン（化合物９９）、
３−｛（シクロプロピルメチル）［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］アミノ｝−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物１３８）、
１−｛（３，５−ジメトキシフェニル）［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］アミノ｝−３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］プロパン−２−オール（化合物１３９）、
３−［（２−｛（３，５−ジメトキシフェニル）［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］アミノ｝エチル）アミノ］プロパンニトリル（化合物１４０）、
４−｛（３，５−ジメトキシフェニル）［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］アミノ｝−２−メチルブタン−２−オール（化合物１４１）、
（２Ｓ）−１−｛（３，５−ジメトキシフェニル）［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］アミノ｝−３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］プロパン−２−オール（化合物１４２）、
Ｎ−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−アミン（化合物１４３）、
４−（２−｛（３，５−ジメトキシフェニル）［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］アミノ｝エチル）ピペラジン−２−オン（化合物１４４）、
（２Ｓ）−１−｛（３，５−ジメトキシフェニル）［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］アミノ｝−３−［（１−メチルエチル）アミノ］プロパン−２−オールまたはそのＨＣｌ塩（化合物１４５）、
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）キノキサリン−６−アミン（化合物１４６）、
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］キノキサリン−６−イル｝−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−１，３−ジアミンまたはそのＨＣｌ塩（化合物１４７）、
（２Ｒ＊）−３−｛（３，５−ジメトキシフェニル）［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］アミノ｝−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（相対立体化学）（化合物１４８）、
（２Ｓ＊）−３−｛（３，５−ジメトキシフェニル）［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］アミノ｝−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（相対立体化学）（化合物１４９）、
そのＮ−オキシド、その薬学上許容される塩またはその溶媒和物。
さらなる実施態様では、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物は以下の化合物から選択されるか、または以下の化合物のうちの１つである：
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−１，３−ジアミン（化合物５）、
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン（化合物４）、
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン（化合物８４）、
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］キノキサリン−６−イル｝−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−１，３−ジアミンまたはそのＨＣｌ塩（化合物１４７）、
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミンまたはそのＨＣｌ塩（化合物１３７）、
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛３−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］キノキサリン−６−イル｝エタン−１，２−ジアミンまたはそのＨＣｌ塩（化合物１３６）、
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−Ｎ’−（１−メチルエチル）エタン−１，２−ジアミンまたはそのＨＣｌ塩（化合物１３５）、
２−（４−｛７−［（３，５−ジメトキシフェニル）｛２−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドまたはそのＨＣｌ塩（化合物１３４）、
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロプ−２−イン−１−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−アミン（化合物３００）、
そのＮ−オキシド、その薬学上許容される塩またはその溶媒和物。
さらなる実施態様では、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物は以下の化合物から選択されるか、または以下の化合物のうちの１つである：
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−１，３−ジアミン（化合物５）、
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン（化合物４）、
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン（化合物８４）、
そのＮ−オキシド、その薬学上許容される塩またはその溶媒和物。
さらなる実施態様では、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物は以下の化合物から選択されるか、または以下の化合物のうちの１つである：
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］プロパン−１，３−ジアミン（化合物９３）、
２−（４−｛７−［（３，５−ジメトキシフェニル）｛２−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（化合物６９１）、
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−（３−｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝キノキサリン−６−イル）エタン−１，２−ジアミン（化合物６７８）、
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−ピリジン−２−イルプロプ−２−イン−１−イル）キノキサリン−６−アミン（化合物６９１）、
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３−メトキシピリジン−２−イル）プロプ−２−イン−１−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−アミン（化合物６５２）、
Ｎ−｛３，５−ビス［（２Ｈ３）メチルオキシ］フェニル｝−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］（２Ｈ４）エタン−１，２−ジアミン（化合物６１８）、
Ｎ−［３−（６−アミノピリジン−２−イル）プロプ−２−イン−１−イル］−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−アミン（化合物６８９）、
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−（４−メトキシピリミジン−２−イル）プロプ−２−イン−１−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−アミン（化合物６８８）、
Ｎ−｛３，５−ビス［（２Ｈ３）メチルオキシ］フェニル｝−３−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−（３−ピリジン−４−イルプロプ−２−イン−１−イル）キノキサリン−６−アミン（化合物６５３）、
１−［（３，５−ジメトキシフェニル）｛３−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］キノキサリン−６−イル｝アミノ］−３−メトキシプロパン−２−オールまたはその塩酸塩（化合物６５７）、
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［３−（４−メチルピリジン−２−イル）プロプ−２−イン−１−イル］キノキサリン−６−アミン（化合物６３４）、
３−［｛３−［１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］キノキサリン−６−イル｝（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールまたはその鏡像異性体（化合物６６０および６６１）、
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン（化合物６８７）、
そのＮ−オキシド、その薬学上許容される塩またはその溶媒和物。
本発明の一態様によれば、式（Ｉ）：
Figure 0005639261
 ［式中、
ｎは、０、１、２、３または４に等しい整数を表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６で置換されたヒドロキシＣ１−６アルキル、または−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
各Ｒ１ａは独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−４アルキル、および１個以上のフルオロ原子で置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
各Ｒ２は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキル、ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から選択され；あるいは２個のＲ２基が隣接する炭素原子と結合している場合には、それらは一緒になって式−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１７）２）ｐ−Ｏ−（ここで、Ｒ１７は水素またはフッ素を表し、ｐは１または２を表す）の基を形成してもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、１個または２個のハロゲンと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されておりかつ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルケニル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｒ１３またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキルまたは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ１３またはＲ１３で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４〜７員単環式ヘテロシクリルを表し；前記Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、４〜７員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立にシアノ、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルまたは−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ９は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノ、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル（ここで、各Ｃ１−４アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシハロＣ１−４アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−４アルキルで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルキル、Ｒ１６で置換されていてもよいフェニル、フェニルＣ１−６アルキル（ここで、フェニルはＲ１６で置換されていてもよい）、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員または６員芳香族単環式ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルはＲ１６で置換されていてもよい）から選択され；
あるいはＲ９の２個の置換基が同じ原子に結合している場合には、それらは一緒になってＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４〜７員飽和単環式ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルまたは−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１２は、水素、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１３は、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和４〜６員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、各々独立にハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは−ＮＲ１４Ｒ１５から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、水素、またはハロＣ１−４アルキル、あるいはヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１６は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５を表す］
で示される化合物（その任意の互変異性形または立体化学的異性形を含む）、そのＮ−オキシド、その薬学上許容される塩またはその溶媒和物が提供される。
一つの実施態様では、式（Ｉ０）：
Figure 0005639261
 ［式中、
ｎは、０、１、２、３または４に等しい整数を表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６で置換されたヒドロキシＣ１−６アルキル、または−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
各Ｒ２は独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキル、ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、１個または２個のハロゲンと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｒ１３、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ１３またはＲ１３で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４、５、６または７員単環式ヘテロシクリルを表し；前記Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、４、５、６または７員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルまたは−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ９は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、アリールまたは３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に１〜５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノ、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル（ここで、各Ｃ１−４アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシハロＣ１−４アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−４アルキルで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルキル、Ｒ１６で置換されていてもよいフェニル、フェニルＣ１−６アルキル（ここで、フェニルはＲ１６で置換されていてもよい）、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５または６員芳香族単環式ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルはＲ１６で置換されていてもよい）から選択され；
あるいはＲ９の２個の置換基が同じ原子に結合している場合には、それらは一緒になってＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４、５、６または７員飽和単環式ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルまたは−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１２は、水素、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１３は、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和４〜６員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、各々独立にハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは−ＮＲ１４Ｒ１５から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、水素、またはハロＣ１−４アルキル、またはヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１６は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５を表す］
で示される化合物（その任意の立体化学的異性形を含む）、そのＮ−オキシド、その薬学上許容される塩またはその溶媒和物が提供される。
一つの実施態様では、式（Ｉ０）：
Figure 0005639261
 ［式中、
ｎは、０、１、２、３または４に等しい整数を表し；
Ｒ１は、水素、
Ｃ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
Ｃ２−４アルケニル、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、
ヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、
ハロＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣｌまたはＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３または−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−（ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、
−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、
−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２、
−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、
−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、
Ｒ６、例えば、４−ピペリジニル、２−テトラヒドロピラニルまたは４−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロフラニル、１位において−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換された３−アゼチジニル、窒素原子において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された４−ピペリジニル、窒素原子において−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３で置換された４−ピペリジニル、窒素原子において−ＣＨ３で置換された４−ピペリジニル、
Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、それぞれ４−ピペリジニル、４−ピペラジニル、１−ピロリジニルまたは４−テトラヒドロピラニルで置換されたメチルまたはエチル；モルホリニルで置換されたプロピル（ここで、モルホリニルはＮヘテロ原子を介してプロピルに連結されている）；窒素原子において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された４−ピペリジニル、窒素原子において−ＣＨ３で置換された４−ピペリジニル、窒素原子において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された４−ピペラジニル、窒素原子において−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換された４−ピペラジニル、窒素原子において−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換された４−ピペラジニル、１位において−ＯＨで置換された１−ピペリジニル、１位において−Ｏ−ＣＨ３で置換された１−ピペリジニルでそれぞれ置換されたメチル、エチルまたはプロピル；５位において塩素で置換された２−チオフェニルで置換されたメチル；窒素原子において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で、かつ、４位において−ＯＨで置換された４−ピペリジニルで置換されたメチル、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−（ピペラジン−４−イル）、１位の窒素原子において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−（ピペラジン−４−イル）、３位において−ＯＨで置換された−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−（ピロリジン−１−イル）、
Ｒ６で置換されたヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば、１−ピペリジニルで置換された−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−、
−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、または
シアノＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ
を表し；
各Ｒ２は、
ヒドロキシル、
ハロゲン、例えば、フッ素、塩素または臭素、
シアノ、
Ｃ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３、
Ｃ２−４アルケニル、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２、
Ｃ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−、（ＣＨ３）２ＣＨＯ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−、ＣＤ３Ｏ−、
ヒドロキシＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２ＯＨ、
ヒドロキシＣ１−４アルコキシ、例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
ハロＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＦ３、
ハロＣ１−４アルコキシ、例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２Ｏ−または−ＯＣＦ３、
Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
Ｒ１３、例えば、２−ジオキソラニル、
Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルコキシ、例えば、−ＯＣＨ２Ｃ３Ｈ５、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−（１−ピロリジニル）、
ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、
ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルコキシ、例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、
−ＮＲ７Ｒ８、例えば、−ＮＨＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３
から独立に選択され、あるいは
２個のＲ２基は隣接する炭素原子と結合し、一緒になって式−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１７）２）ｐ−Ｏ−（ここで、Ｒ１７は水素を表し、ｐは１を表す）の基を形成し；
Ｒ３は、
Ｃ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
ヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＤ２ＣＤ２ＯＨ、−ＣＤ２ＣＤ２ＣＤ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、
ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＦ３、
ハロＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、
−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいハロＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、例えば、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、例えば、ＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＣＨ３、
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、例えば、−ＣＨ２ＣＨ（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、
Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、
−ＣＨ２−Ｃ３Ｈ５または−ＣＨ２Ｃ５Ｈ９、
−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−４−ピリジニルで置換されたシクロプロピルで置換されたＣ１−６アルキル、
３位において−ＣＨ３で置換された５−イソキサゾリルで置換された、または５位において−ＣＨ３で置換された３−イソキサゾリルで置換された、メチル
４−モルホリニルで置換されたエチルまたはプロピル、３−モルホリニルで置換されたメチル、６−モルホリニルで置換されたメチル、
２位と６位において−ＣＨ３で置換された４−モルホリニルで置換されたエチルまたはプロピル、
４位において−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５で置換された２−モルホリニルで置換されたメチル、５位において２個の−ＣＨ３で置換された３−モルホリニルで置換されたメチル、４位において−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換された６−モルホリニルで置換されたメチル、３位において＝Ｏで、かつ、４位において−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換された６−モルホリニルで置換されたメチル、４位において−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５で置換された２−モルホリニルで置換されたメチル、２−テトラヒドロフラニル、２−ジオキソラン、エチレンオキシド、２−フラニルまたは４−テトラヒドロピラニルで置換されたメチル、
３位において−ＣＨ３で置換された３−オキセタニルで置換されたメチル、３位において−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２で置換された３−オキセタニルで置換されたメチル、
４−ピリジニルで置換された３−ピリジニルまたは２−ピラジニルまたはプロピルで置換されたメチル、
２−ピリミジニルで置換されたメチルまたはプロピル、
６位において塩素で置換された３−ピリジニルで置換されたメチル、または６位において臭素で置換された２−ピリジニルで置換されたメチル、
４位において−ＣＨ３で置換された６−ピリジニルで置換されたプロピル、３位において−ＯＣＨ３で置換された６−ピリジニルで置換されたプロピル、６位において−ＯＣＨ３で置換された２−ピリジニルで置換されたメチル、２位において−ＣＨ２ＮＨ２で置換された６−ピリジニルで置換されたメチル、２位において−ＮＨＣＨ３で置換された６−ピリジニルで置換されたメチル、
４位において−ＯＣＨ３で置換された２−ピリミジニルで置換されたプロピル、４位と６位において−ＯＣＨ３で置換された２−ピリミジニルで置換されたメチル、４位において−ＯＨで置換された２−ピリミジニルで置換されたプロピル、
３−ピペラジニルで置換されたメチル、
１位において−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３で置換された４−ピペリジニルで４位において置換された１−ピペラジニルで置換されたエチル、４位において−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２で置換された１−ピペラジニルで置換されたエチル、
１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで置換されたエチルまたはプロピル、
アゼチジニルで置換されたＣ１−６アルキル、
３位において２個のフッ素で置換された１−アゼチジニルで置換されたプロピル、
３位において１個の−ＯＨで置換された１−アゼチジニルで置換されたプロピル、
１−ピロリジニルまたは２−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピル、
３位において２個のフッ素で置換された１−ピロリジニルで置換されたプロピル、または３位において１個のフッ素で置換された１−ピロリジニルで置換されたプロピル、
２位において−ＣＨ２Ｃｌで置換された１−ピロリジニルで置換されたプロピル、
３位において−ＯＨで置換された１−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピル、
２位において＝Ｏで置換された１−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピル、
３位において−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３で置換された１−ピロリジニルで置換されたプロピル、
３位において−ＮＨ２で置換された１−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピル、
３位において−Ｎ（ＣＨ３）２で置換された１−ピロリジニルで置換されたエチル、３位において−ＮＨＣＨ３で置換された１−ピロリジニルで置換されたプロピル、
ａ）２位において−ＣＨ３で置換された１−ピロリジニルで；ｂ）２位と５位において−ＣＨ３で置換された１−ピロリジニルで；またはｃ）２位において２個の−ＣＨ３で置換された１−ピロリジニルで、置換されたエチルまたはプロピル、
２位において−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換された１−ピロリジニルで置換されたエチル、
２位において−ＣＨ２ＯＨで置換された１−ピロリジニル、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨもしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換されたピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピル、
ａ）３位において１−ピペリジニルで置換された１−ピロリジニルで、またはｂ）２位と６位において−ＣＨ３で置換された４−モルホリニルで３位において置換された１−ピロリジニルで、置換されたプロピル、
３位において−ＣＮで置換された１−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピル、
２位において−ＣＨ２ＣＮで置換された１−ピロリジニルで置換されたプロピル、または２位において−ＣＨ２ＣＮで置換された１−ピロリジニルで置換されたエチル、
２位において−ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＦ３で置換された１−ピロリジニルで置換されたプロピル、
ａ）１位において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された２−ピロリジニルで、またはｂ）２位においてＣＨ３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された１−ピロリジニルで、置換されたメチルまたはエチル、３位において−ＯＣＨ３で置換された２−ピリジニルで１位において置換された３−ピロリジニルで置換されたメチル、または４位において−ＯＣＨ３で置換された２−ピリミジニルで１位において置換された３−ピロリジニルで置換されたメチル、
４−ピペリジニルまたは１−ピペリジニルで置換されたメチル、エチルまたはプロピル、
４位において２個のフッ素で置換された１−ピペリジニルで置換されたエチル、
ａ）４位において１個の−ＯＨで置換された１−ピペリジニルで、またはｂ）４位において１個の−ＯＨで置換された４−ピペリジニルで、置換されたメチルまたはエチル、
３位または４位において−ＮＨ２で置換された１−ピペリジニルで置換されたエチル、
４位において−Ｎ（ＣＨ３）２で置換された１−ピペリジニルで置換されたエチル、
ａ）２位において−ＣＨ３で置換された１−ピペリジニルで、ｂ）２位と６位において−ＣＨ３で置換された１−ピペリジニルで、ｃ）１位において−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換された４−ピペリジニルで、ｄ）１位において−ＣＨ３で置換された４−ピペリジニルで、ｅ）３位と５位において−ＣＨ３で置換された１−ピペリジニルで、置換されたメチル、エチルまたはプロピル、
ａ）４位において−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨで置換された１−ピペリジニルで、ｂ）４位において−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換された１−ピペリジニルで、ｃ）４位において−ＣＨ２ＯＨで置換された１−ピペリジニルで、置換されたエチル、
３位において−ＣＮで置換された１−ピペリジニルで置換されたエチルまたはプロピル、
ａ）４位においてＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された１−ピペリジニルで、またはｂ）１位において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された４−ピペリジニルで、置換されたメチルまたはエチル、
４位において−ＯＨで、かつ、１位において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された４−ピペリジニルで置換されたメチル、
４位において−ＯＣＨ３で、かつ、１位において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された４−ピペリジニルで置換されたメチル、
ａ）４位において−ＯＣＨ３で置換された１−ピペリジニルで、またはｂ）４位において−ＯＣＨ３で置換された４−ピペリジニルで、置換されたメチルまたはエチル、
４位において−ＣＦ３で置換された１−ピペリジニルで置換されたプロピル、
３位において−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２で置換された１−ピペリジニルで置換されたエチル、２位において−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２で置換された１−ピペリジニルで置換されたエチルもしくはプロピル、４位において＝Ｏで置換された１−ピペリジニルで置換されたエチル、または２位において＝Ｏで置換された１−ピペリジニルで置換されたプロピル、
４位において−ＣＨ２ＮＨ２で置換された１−ピペリジニルで置換されたエチル、
４位において−ＯＣＨ３で置換された２−ピリミジニルで１位において置換された４−ピペリジニルで置換されたメチル、
イソインドール−１、３−ジオンで置換されたエチル、プロピルまたはブチル、イソインドリル−１，３，−ジオンで置換された−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、
２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３．］ヘプタンで置換されたエチル、
１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンで置換されたエチル、
２−チオフェニルで置換されたメチル、
５位において塩素で置換された２−チオフェニルで置換されたメチル、
２位において−ＣＨ３で置換された４−チアゾリルで置換されたメチル、
１−ピペラジニルで置換されたエチルまたはプロピル、
４位においてＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された１−ピペラジニルで置換されたエチル、
４位において−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換された１−ピペラジニルで置換されたエチル、
ａ）３位と５位において−ＣＨ３で置換された１−ピペラジニルで、またはｂ）４位において−ＣＨ３で置換された１−ピペラジニルで、置換されたエチルまたはプロピル、
３位において＝Ｏで置換された１−ピペラジニルで置換されたエチル、
４位において−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３Ｈ５で置換された１−ピペラジニルで置換されたエチル、
１位と４位においてメチルフェニル（ここで、フェニルは４位においてＣＨ３Ｏ−で置換されている）で置換された２−ピペラジニルで置換されたメチル、５−テトラゾリルで置換されたエチル、
ａ）５位において−ＮＨ２で置換された２−（１，３，４−オキサジアゾリル(oxariazolyl)）で、またはｂ）５位において−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換された２−（１，３，４−オキサジアゾリル）で、置換されたメチル、
１−ピラゾリルまたは２−イミダゾリルで置換されたメチル、エチルまたはプロピル、３−ピラゾリルまたは５−ピラゾリルで置換されたメチル、ａ）２位において−ＣＨ３で置換された１−イミダゾリルで、ｂ）１位と５位において−ＣＨ３で置換された３−ピラゾリルで、ｃ）２位と５位において−ＣＨ３で置換された１−イミダゾリルで、ｄ）２位と４位において−ＣＨ３で置換された１−イミダゾリル、ｅ）１位において−ＣＨ３で置換された２−イミダゾリルで、またはｆ）１位において−ＣＨ２ＣＨ３で置換された２−イミダゾリルで、置換されたメチル、エチルまたはプロピル、５位において−ＣＨ３で置換された２−イミダゾリルで置換されたメチル、３位において−ＣＨ３で置換された１−ピラゾリルで置換されたエチル、
１位において−ＣＨ３で置換された４−ピラゾリルで置換されたメチル、３位において−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２で、かつ、５位において−ＣＨ３で置換された２−イミダゾリルで置換されたメチル、２位において２−テトラヒドロピランで置換された５−ピラゾリルで置換されたメチル、または１位において２−テトラヒドロピランで置換された３−ピラゾリルで置換されたメチル、１位において−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２で置換された２−イミダゾリルで置換されたメチル、
４−（１，２，３−トリアゾリル）で置換されたメチル、
ａ）１位において−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換された４−（１，２，３−トリアゾリル）で、またはｂ）２位において−ＣＨ２ＯＨで置換された４−（１，２，３−トリアゾリル）で、置換されたメチル、
１位において−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ３で置換された４−（１，２，３−トリアゾリル）で置換されたメチル、
１−（１，２，４−トリアゾリルで置換されたエチル、
３位において−ＣＨ３で置換された１−（１，２，４−トリアゾリル）で置換されたエチルまたはプロピル、
３位において−ＣＨ３で置換された２−（１，２，４−トリアゾリル）で置換されたエチルまたはプロピル、
２位において＝Ｏで置換された３−オキサゾリジニルで置換されたエチルまたはプロピル、２位において＝Ｏで置換された５−オキサゾリジニルで置換されたメチル、２位において＝Ｏで、かつ、３位において−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換された５−オキサゾリジニルで置換されたメチル、
１位において２個の＝Ｏ基で置換された４−チオモルホリニル，で置換されたプロピル、
１−ホモピペラジニルで置換されたエチル、
ホモモルホリニルで置換されたエチル、
−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、
２位、３位または４位において塩素、シアノＣ１−６アルキルで置換されたフェニルで置換されたメチル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、
−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＮＨ２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＤ２−ＣＤ２−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｆ、−ＣＤ２−ＣＤ２−ＣＤ２−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３Ｈ５、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ピペリジン−３−イル）（ここで、ピペリジニルは１位において−ＣＨ３で置換されている）、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ３Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ５Ｈ９または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−（ピペリジン−４−イル）（ここで、ピペリジニルは１位において−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２で置換されている）、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ３Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（テトラヒドロフラン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（ピリジン−６−イル）、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＦ３；
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、
｛Ｒ１０およびＲ１１の一方は−ＣＨ（ＣＨ３）２を表し、他方は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５（ここで、フェニルは４位において−ＮＨ２で置換されている）
−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−ＯＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−ＯＣＨ３、または
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨＯＨＣＦ３；
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＯＨ
を表す｝
ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＨＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、
１個または２個のハロゲンと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ２ＮＨ２、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキル（例えば、メチル）、例えば、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＯＣＨ３、
−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−（ピロリジン−１−イル）または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−（イミダゾール−２−イル）、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ピリジン−２−イル）（ここで、ピリジン−２−イルは３位において−ＯＣＨ３で置換されている）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ピリジン−６−イル）（ここで、ピリジン−６−イルは４位において−ＣＨ３で置換されている）または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ピリミジン−２−イル）（ここで、ピリミジン−２−イルは４位において−ＯＣＨ３で置換されている）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ピリジン−３−イル）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ピリジン−６−イル）または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ピリジン−４−イル）、
カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３、
−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３、
−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２、
Ｒ９で置換されており、かつ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル（Ｒ９は、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジニルを表す）、
ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキル｛例えば、
−ＯＨと１−ピロリジニルで置換されたプロピル、
−ＯＨと１−ピロリジニルで置換されたプロピル（ここで、１−ピロリジニルは３位において２個のフッ素で置換されている）、
−ＯＨと１−ピロリジニルで置換されたプロピル（ここで、１−ピロリジニルは３位においてシアノ基で置換されている）、
−ＯＨと４−モルホリニルで置換されたプロピル、
−ＯＨと１−ピペリジニルで置換されたプロピル、
−ＯＨと、３位において−ＣＨ３で置換された２−（１，２，４−トリアゾリル）とで置換されたプロピル、
−ＯＨと、２位において−ＣＨ３で置換された１−イミダゾリルとで置換されたプロピル、
−ＯＨとイソインドール−１，３−ジオンで置換されたプロピル｝、
−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１２、例えば、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ−Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ−Ｈまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ（ＣＨ３）２）＝Ｎ−Ｏ−Ｈ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２、
−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル｛例えば、
−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、
−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−（ピロリジン−１−イル）または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−（イミダゾール−２−イル）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２｝、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９（Ｒ９は１−ピロリジニルである）、
Ｒ９で置換されたＣ２−６アルケニル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（２−ピリミジニル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（２−ピリミジニル）（ここで、２−ピリミジニルは４位において−ＯＣＨ３で置換されている）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（２−ピリジニル）（ここで、２−ピリジニルは４位において−ＣＨ３で置換されている）または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（２−ピリジニル）（ここで、２−ピリジニルは３位において−ＯＣＨ３で置換されている）、
Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、例えば、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−イミダゾリル）（ここで、２−イミダゾリルは１位において−ＣＨ３で置換されている）または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（５−イミダゾリル）（ここで、５−イミダゾリルは１位において−ＣＨ３で置換されている）、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（４−ピリジニル）、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（３−ピリジニル）、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリジニル）、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリミジニル）、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（６−ピラジニル）、２位または４位において−ＣＨ２ＯＨで置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（６−ピリジニル）、６位において−ＯＣＨ３で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（４−ピリジニル）、３位または５位において−ＯＣＨ３で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリジニル）、４位または６位において−ＯＣＨ３で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリミジニル）、２位、４位または５位において−ＯＣＨ３で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（６−ピリジニル）、４位において−ＯＣＨ３で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（６−ピリミジニル）、６位において−ＯＣＨ３で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（５−ピラジニル）、６位において−ＯＣＨ２ＣＨ３で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリミジニル）、４位において−ＯＣＨ３で置換された−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリミジニル）、４位において−ＯＣＨ（ＣＨ３）２で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリミジニル）、２位または４位においてシアノで置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（６−ピリジニル）、５位または６位においてシアノで置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（４−ピリジニル）、２位または４位において−ＮＨ２で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（６−ピリジニル）、２位において−ＮＨ２で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（６−ピリミジニル）、３位において−ＮＨ２で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリジニル）、６位において−ＮＨ２で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（３−ピラジニル）、５位において−ＮＨＣＨ３で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（６−ピリジニル）、３位または４位において−ＣＨ３で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（６−ピリジニル）、３位において−ＣＨ３で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリジニル）、４位において−ＣＨ３で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリミジニル）、６位において−ＣＨ２ＣＨ３で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリミジニル）、２位において−ＣＨ３で、かつ、４位において−ＮＨ２で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（６−ピリミジニル）、２位において−ＮＨ２で、かつ、４位において−Ｃｌで置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（６−ピリミジニル）、３位において−Ｃｌで置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−ピラジニル）、５位において−Ｃｌで置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（３−ピラジニル）、３位において−Ｆで置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリジニル）、６位において−Ｂｒで置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（５−ピリジニル）、４位において−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（６−ピリジニル）、５位においてＣＨ３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（６−ピリジニル）、６位においてＣＨ３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリミジニル）、３位において−ＣＦ３で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリジニル）、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（５−チアゾリル）、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（フェニル）、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（フェニル）（ここで、フェニルは５位において−ＯＣＨ３で置換されている）、１位においてＣ（ＣＨ３）３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で、かつ、３位において−ＯＨで置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（３−アゼチジニル）、３位において−ＯＨで置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（３−アゼチジニル）、１位においてＣ（ＣＨ３）３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で、かつ、３位において−ＯＨで置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（３−ピロリジニル）、３位において−ＯＨで置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（３−ピロリジニル）、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（４−ピペリジニル）、４位において−ＯＨで置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（４−ピペリジニル）、１位においてＣ（ＣＨ３）３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（４−ピペリジニル）、３位において−ＯＨで置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（４−テトラヒドロフラニル）、４位において−ＯＨで置換された−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（４−テトラヒドロピラニル）、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（シクロヘキシル）、
Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル（Ｒ９は６〜８員架橋ヘテロシクリル基を表す）、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、例えば、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＣＨ３、
Ｃ２−６アルケニル、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、
Ｃ２−６アルキニル、例えば、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｈまたは−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ≡Ｃ−Ｈ、
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＯＣＨ３、または
Ｒ１３、例えば、３−オキセタニル、４位において−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されたシクロヘキサニル、
Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル（ここで、Ｒ９はＲ１３で置換された飽和ヘテロシクリルであり、Ｒ１３は、置換されていてもよい、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換された飽和ヘテロシクリルである。一つの実施態様では、Ｒ９はＲ１３で置換されたピペラジニルであり、ここで、Ｒ１３は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたピペリジニルである）、
Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル（ここで、Ｒ９はＲ１３で置換された飽和ヘテロシクリルであり、Ｒ１３は、置換されていてもよい、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換された飽和ヘテロシクリルである。一つの実施態様では、Ｒ９はＲ１３で置換されたピペラジニルであり、ここで、Ｒ１３は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたピペリジニルである）
を表す］
で示される化合物（その任意の立体化学的異性形を含む）、そのＮ−オキシド、その薬学上許容される塩またはその溶媒和物が提供される。
一つの実施態様では、式（Ｉ０）：
Figure 0005639261
 ［式中、
ｎは、０、１、２または３に等しい整数を表し；
Ｒ１は、水素、
Ｃ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
Ｃ２−４アルケニル、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、
ヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、
ハロＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣｌまたはＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３または−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−（ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、
−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、
−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２、
−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、
−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、
Ｒ６、例えば、２−テトラヒドロピラニル、１位において−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換された３−アゼチジニル、窒素原子において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された４−ピペリジニル、窒素原子において−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３で置換された４−ピペリジニル、
Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、それぞれ４−ピペリジニル、４−ピペラジニル、１−ピロリジニまたは４−テトラヒドロピラニルで置換された、メチルまたはエチル；モルホリニルで置換されたプロピル（ここで、モルホリニルはＮヘテロ原子を介してプロピルに連結されている）；窒素原子において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された４−ピペリジニル、窒素原子において−ＣＨ３で置換された４−ピペリジニル、窒素原子において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された４−ピペラジニル、窒素原子において−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換された４−ピペラジニル、窒素原子において−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換された４−ピペラジニル、１位において−ＯＨで置換された１−ピペリジニル、１位において−Ｏ−ＣＨ３で置換された１−ピペリジニルでそれぞれ置換されたメチル、エチルまたはプロピル；５位において塩素で置換された２−チオフェニルで置換されたメチル；窒素原子において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で、かつ、４位において−ＯＨで置換された４−ピペリジニルで置換されたメチル、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−（ピペラジン−４−イル）、１位の窒素原子においてＣ（ＣＨ３）３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−（ピペラジン−４−イル）、３位において−ＯＨで置換された−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−（ピロリジン−１−イル）、
Ｒ６で置換されたヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば、１−ピペリジニルで置換された−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−；または
−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３を表し；
各Ｒ２は独立に、
ハロゲン、例えば、フッ素、塩素または臭素、
シアノ、
Ｃ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３、
Ｃ２−４アルケニル、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２、
Ｃ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−、（ＣＨ３）２ＣＨＯ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−、ＣＤ３Ｏ−、
ヒドロキシＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２ＯＨ、
ヒドロキシＣ１−４アルコキシ、例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
ハロＣ１−４アルコキシ、例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２Ｏ−、
Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
Ｒ１３、例えば、２−ジオキソラニル、
Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルコキシ、例えば、−ＯＣＨ２Ｃ３Ｈ５、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−（１−ピロリジニル）、
ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、
ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルコキシ、例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、
−ＮＲ７Ｒ８、例えば、−ＮＨＣＨ３、または
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３
から選択され；
Ｒ３は、
Ｃ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
ヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、
ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＦ３、
ハロＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、例えば、ＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＣＨ３、
Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２−Ｃ３Ｈ５または−ＣＨ２Ｃ５Ｈ９、
−ＣＨ２ＯＨで置換されたシクロプロピルまたはＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキル、
３位において−ＣＨ３で置換された５−イソキサゾリルで置換された、または５位において−ＣＨ３で置換された３−イソキサゾリルで置換された、メチル、
４−モルホリニルで置換されたエチルまたはプロピル、
２位と６位において−ＣＨ３で置換された４−モルホリニルで置換されたエチルまたはプロピル、
４位において−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５で置換された２−モルホリニルで置換されたメチル、
２−テトラヒドロフラニル、２−ジオキソラン、エチレンオキシド、２−フラニルまたは４−テトラヒドロピラニルで置換されたメチル、
３位において−ＣＨ３で置換された３−オキセタニルで置換されたメチル、
３−ピリジニルまたは２−ピラジニルで置換されたメチル、
６位において塩素で置換された３−ピリジニルで置換されたメチル、または６位において臭素で置換された２−ピリジニルで置換されたメチル、
１位において−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３で置換された４−ピペリジニルで４位において置換された１−ピペラジニルで置換されたエチル、
１，２，３、６−テトラヒドロピリジンで置換されたエチルまたはプロピル、
アゼチジニルで置換されたＣ１−６アルキル、
３位において２個のフッ素で置換された１−アゼチジニルで置換されたプロピル、３位において１個の−ＯＨで置換された１−アゼチジニルで置換されたプロピル、
１−ピロリジニルまたは２−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピル、
３位において２個のフッ素で置換された１−ピロリジニルで置換されたプロピル、または３位において１個のフッ素で置換された１−ピロリジニルで置換されたプロピル、
２位において−ＣＨ２Ｃｌで置換された１−ピロリジニルで置換されたプロピル、
３位において−ＯＨで置換された１−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピル、
２位において＝Ｏで置換された１−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピル、
３位において−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３で置換された１−ピロリジニルで置換されたプロピル、
３位において−ＮＨ２で置換された１−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピル、３位において−Ｎ（ＣＨ３）２で置換された１−ピロリジニルで置換されたエチル、３位において−ＮＨＣＨ３で置換された１−ピロリジニルで置換されたプロピル、
ａ）２位において−ＣＨ３で置換された１−ピロリジニルで、ｂ）２位と５位において−ＣＨ３で置換された１−ピロリジニルで、またはｃ）２位において２個の−ＣＨ３で置換された１−ピロリジニルで、置換されたエチルまたはプロピル、
２位において−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換された１−ピロリジニルで置換されたエチル、
２位において−ＣＨ２ＯＨで置換された１−ピロリジニルで、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨもしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換されたピロリジニルで、置換されたエチルまたはプロピル、
ａ）３位において１−ピペリジニルで置換された１−ピロリジニルで、またはｂ）２位と６位において−ＣＨ３で置換された４−モルホリニルで３位において置換された１−ピロリジニルで、置換されたプロピル、
３位において−ＣＮで置換された１−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピル、２位において−ＣＨ２ＣＮで置換された１−ピロリジニルで置換されたプロピル、
２位において−ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＦ３で置換された１−ピロリジニルで置換されたプロピル、
ａ）１位において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された２−ピロリジニルで、またはｂ）２位においてＣＨ３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された１−ピロリジニルで、置換されたメチルまたはエチル、
４−ピペリジニルまたは１−ピペリジニルで置換されたメチル、エチルまたはプロピル、
４位において２個のフッ素で置換された１−ピペリジニルで置換されたエチル、
ａ）４位において１個の−ＯＨで置換された１−ピペリジニルで、またはｂ）４位において１個の−ＯＨで置換された４−ピペリジニルで、置換されたメチルまたはエチル、
３位または４位において−ＮＨ２で置換された１−ピペリジニルで置換されたエチル、
４位において−Ｎ（ＣＨ３）２で置換された１−ピペリジニルで置換されたエチル、
ａ）２位において−ＣＨ３で置換された１−ピペリジニルで、ｂ）２位と６位において−ＣＨ３で置換された１−ピペリジニルで、ｃ）１位において−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換された４−ピペリジニル、ｄ）１位において−ＣＨ３で置換された４−ピペリジニル、ｅ）３位と５位において−ＣＨ３で置換された１−ピペリジニルで、置換されたメチル、エチルまたはプロピル、
ａ）４位において−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨで置換された１−ピペリジニルで、ｂ）４位において−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換された１−ピペリジニルで、ｃ）４位において−ＣＨ２ＯＨで置換された１−ピペリジニルで、置換されたエチル、
３位において−ＣＮで置換された１−ピペリジニルで置換されたエチルまたはプロピル、
ａ）４位においてＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された１−ピペリジニルで、またはｂ）１位において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された４−ピペリジニルで、置換されたメチルまたはエチル、
４位において−ＯＨで、かつ、１位において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された４−ピペリジニルで置換されたメチル、
４位において−ＯＣＨ３で、かつ、１位において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された４−ピペリジニルで置換されたメチル、
ａ）４位において−ＯＣＨ３で置換された１−ピペリジニルで、またはｂ）４位において−ＯＣＨ３で置換された４−ピペリジニルで、置換されたメチルまたはエチル、
４位において−ＣＦ３で置換された１−ピペリジニルで置換されたプロピル、
３位において−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２で置換された１−ピペリジニルで置換されたエチル、
イソインドール−１，３−ジオンで置換されたエチル、プロピルまたはブチル、
２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３．］ヘプタンで置換されたエチル、
１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンで置換されたエチル、
２−チオフェニルで置換されたメチル、
５位において塩素で置換された２−チオフェニルで置換されたメチル、２位において−ＣＨ３で置換された４−チアゾリルで置換されたメチル、
１−ピペラジニルで置換されたエチルまたはプロピル、
４位においてＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された１−ピペラジニルで置換されたエチル、
４位において−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換された１−ピペラジニルで置換されたエチル、
ａ）３位と５位において−ＣＨ３で置換された１−ピペラジニルで、またはｂ）４位において−ＣＨ３で置換された１−ピペラジニルで、置換されたエチルまたはプロピル、
３位において＝Ｏで置換された１−ピペラジニルで置換されたエチル、
４位において−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３Ｈ５で置換された１−ピペラジニルで置換されたエチル、
５−テトラゾリルで置換されたエチル、
ａ）５位において−ＮＨ２で置換された２−（１，３，４−オキサジアゾリル(oxadiazoyl)）で、またはｂ）５位において−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換された２−（１，３，４−オキサジアゾリル(oxadiazoyl)）で、置換されたメチル、
１−ピラゾリル(pyrazoyl)または２−イミダゾリル(imidazoyl)で置換されたメチル、エチルまたはプロピル、
ａ）２位において−ＣＨ３で置換された１−イミダゾリル(imidazoyl)で、ｂ）１位と５位において−ＣＨ３で置換された３−ピラゾリル、ｃ）２位と５位において−ＣＨ３で置換された１−イミダゾリルで、ｄ）２位と４位において−ＣＨ３で置換された１−イミダゾリルで、ｅ）１位において−ＣＨ３で置換された２−イミダゾリルで、またはｆ）１位において−ＣＨ２ＣＨ３で置換された２−イミダゾリルで、置換されたメチル、エチルまたはプロピル、１位において−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２で置換された２−イミダゾリルで置換されたメチル、
４−（１，２，３−トリアゾリル）で置換されたメチル、
ａ）１位において−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換された４−（１，２，３−トリアゾリル）で、またはｂ）２位において−ＣＨ２ＯＨで置換された４−（１，２，３−トリアゾリル）で、置換されたメチル、
１位において−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ３で置換された４−（１，２，３−トリアゾリル）で置換されたメチル、
２位において＝Ｏで置換された３−オキサゾリジニルで置換されたエチルまたはプロピル、
１位において２個の＝Ｏ基で置換された４−チオモルホリニルで置換されたプロピル、
１−ホモピペラジニルで置換されたエチル、
−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、
２位、３位または４位において塩素で置換されたフェニルで置換されたメチル、
−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３Ｈ５−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ピペリジン−３−イル）（ここで、ピペリジニルは１位において−ＣＨ３で置換されている）；−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ３Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ５Ｈ９または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ３Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（テトラヒドロフラン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−（ピペリジン−４−イル）（ここで、ピペリジニルは１位において−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２で置換されている）、
ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＨＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＦ３、
１個または２個のハロゲンと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ２ＮＨ２、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、例えば、ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、
−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−（ピロリジン−１−イル）または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−（イミダゾール−２−イル）、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、
カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３、
−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３、
−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２、
ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキル｛例えば、
−ＯＨと１−ピロリジニルで置換されたプロピル、
−ＯＨと１−ピロリジニルで置換されたプロピル（ここで、１−ピロリジニルは３位において２個のフッ素で置換されている）、
−ＯＨと１−ピロリジニルで置換されたプロピル（ここで、１−ピロリジニルは３位においてシアノ基で置換されている）、
−ＯＨと４−モルホリニルで置換されたプロピル、
−ＯＨと１−ピペリジニルで置換されたプロピル、
−ＯＨとイソインドール−１，３−ジオンで置換されたプロピル｝
−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１２、例えば、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ−Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ−Ｈまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ（ＣＨ３）２）＝Ｎ−Ｏ−Ｈ、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル｛例えば、
−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、
−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−（ピロリジン−１−イル）または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−（イミダゾール−２−イル）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２｝、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９（Ｒ９は１−ピロリジニルである）、
Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、例えば、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−イミダゾリル）（ここで、２−イミダゾリルは１位において−ＣＨ３で置換されている）または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（５−イミダゾリル）（ここで、５−イミダゾリルは１位において−ＣＨ３で置換されている）、
Ｃ２−６アルケニル、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、
Ｃ２−６アルキニル、例えば、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｈ、
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＯＣＨ３、または
Ｒ１３．
を表す］
で示される化合物（その任意の立体化学的異性形を含む）が提供される。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ｉ０）の化合物は、式（Ｉ０’）：
Figure 0005639261
 （式中、ｎ、Ｒ２およびＲ３は本明細書に定義される通り）
の化合物（その任意の立体化学的異性形を含む）、そのＮ−オキシド、その薬学上許容される塩またはその溶媒和物である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ｉ０）の化合物は、式（Ｉ０’’）：
Figure 0005639261
 （式中、Ｒ２およびＲ３は本明細書に定義される通り）
の化合物（その任意の立体化学的異性形を含む）、そのＮ−オキシド、その薬学上許容される塩またはその溶媒和物である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ｉ０）の化合物は、式（Ｉ０’’’）：
Figure 0005639261
 （式中、Ｒ３は本明細書に定義される通り）
の化合物（その任意の立体化学的異性形を含む）、そのＮ−オキシド、その薬学上許容される塩またはその溶媒和物である。
一つの実施態様では、Ｒ３が上記実施態様のいずれかに定義される、特に、８６頁２０行目〜９２頁１７行目に定義される式（Ｉ０’’’）の化合物が提供される。
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、一方のＲ１ａが水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたは−ＮＨ（Ｃ３−８シクロアルキル）で置換されたＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、およびＣ１個以上のフルオロ原子で置換された１−４アルキルから選択され；他方のＲ１ａがＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたは−ＮＨ（Ｃ３−８シクロアルキル）で置換されたＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、および１個以上のフルオロ原子で置換されたＣ１−４アルキルから選択され、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書に定義される通りである化合物である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、各Ｒ１ａが独立にＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたは−ＮＨ（Ｃ３−８シクロアルキル）で置換されたＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、および１個以上のフルオロ原子で置換されたＣ１−４アルキルから選択され；他方のＲ１ａがＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたは−ＮＨ（Ｃ３−８シクロアルキル）で置換されたＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、および１個以上のフルオロ原子で置換されたＣ１−４アルキルから選択され；ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書に定義される通りである化合物である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、各Ｒ１ａが水素であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書に定義される通りである化合物である。
一つの実施態様では、Ｒ３定義内の総てのアルキル基がＣ１−４アルキル基である。
一つの実施態様では、Ｒ３定義内の総てのアルキル基が直鎖Ｃ１−６アルキル基、特に、直鎖Ｃ１−４アルキル基である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’）：
Figure 0005639261
 （式中、ｎ、Ｒ１ａ、Ｒ２およびＲ３は本明細書に定義される通り）
の化合物（その任意の立体化学的異性形を含む）、そのＮ−オキシド、その薬学上許容される塩またはその溶媒和物である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’’）：
Figure 0005639261
 （式中、Ｒ１ａ、Ｒ２およびＲ３は本明細書に定義される通り）
の化合物（その任意の立体化学的異性形を含む）、そのＮ−オキシド、その薬学上許容される塩またはその溶媒和物である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’’’）：
Figure 0005639261
 （式中、Ｒ１ａおよびＲ３は本明細書に定義される通り）
の化合物（その任意の立体化学的異性形を含む）、そのＮ−オキシド、その薬学上許容される塩またはその溶媒和物である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉ’’’）、（Ｉ０）、（Ｉ０’）、（Ｉ０’’）または（Ｉ０’’’）（式中、Ｒ３定義内の総てのアルキル基が直鎖Ｃ１−６アルキル基である）の化合物が提供される。一つの実施態様では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉ’’’）、（Ｉ０）、（Ｉ０’）、（Ｉ０’’）または（Ｉ０’’’）（式中、Ｒ３定義内の総てのアルキル基がＣ１−４アルキル基である）の化合物が提供される。一つの実施態様では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉ’’’）、（Ｉ０）、（Ｉ０’）、（Ｉ０’’）または（Ｉ０’’’）（式中、Ｒ３定義内の総てのアルキル基が直鎖Ｃ１−４アルキル基である）の化合物が提供される。
疑念を避けるため、ある置換基の一般的および特定の選択肢、実施態様および例のそれぞれは、本明細書に定義される他の１以上の、好ましくは総ての置換基の一般的および特定の選択肢、実施態様および例のそれぞれと組み合わせることができると理解されるべきであり、このような実施態様は総て本出願に包含される。
式（Ｉ）の化合物の製造方法
この節では、本出願の他の総ての節と同様に、特に断りのない限り、式（Ｉ）という場合には、本明細書に定義される他の総てのサブグループおよびその例も含む。
一般に、式（Ｉ）の化合物は、下記反応スキーム１に従って製造することができる。
スキーム１
Figure 0005639261
スキーム１において、式（ＩＶ）の中間体は、式（ＩＩ）（式中、Ｗ１およびＷ２はそれぞれ独立に好適な脱離基、例えば、ハロ、例えば、クロロまたはブロモなどを表す）の中間体と式（ＩＩＩ）の中間体とを、好適な触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または酢酸パラジウム（ＩＩ）、好適な塩基、例えば、炭酸ナトリウム、好適なリガンド、例えば、トリフェニルホスフィン、および好適な溶媒または溶媒混合物、例えば、エチレングリコールジメチルエーテルおよび水の存在下で反応させることによって製造される。式（ＩＩ）（Ｗ１はクロロであり、Ｗ２はブロモである）の中間体は、７−ブロモ−２（１Ｈ）−キノキサリンオンとオキシ塩化リン、あるいはまた塩化チオニルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとを、好適な溶媒、例えば、トルエン中で反応させることによって製造することができる。式（ＩＶ）の中間体はまた、７−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリンと中間体Ｗ１０−Ｒ１（式中、Ｗ１０は好適な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモなどを表す）を反応させることによって製造することもできる。式（ＩＶ）（式中、Ｒ１置換基は好適な保護基を有する）の中間体は、７−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリンを中間体Ｗ１０−Ｒ１−Ｐ（式中、Ｐは好適な保護基、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３を表す）と反応させること以外は同様のプロトコールに従って製造することができる。次に、次工程で式（ＩＶ）の中間体と式（Ｖ）の中間体とを、好適な触媒、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、好適な塩基、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはＣｓ２ＣＯ３、好適なリガンド、例えば、１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］、および好適な溶媒または溶媒混合物、例えば、ジオキサンまたはエチレングリコールジメチルエーテルおよび水の存在下でさらに反応させると、式（ＶＩ）の中間体が得られる。次に、この式（ＶＩ）の中間体と、式（ＶＩＩ）（式中、Ｗ３は好適な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモを表し、ＲｘおよびＲｙはＣ１−４アルキルを表し、ＲｚはＣ１−４アルキルまたはフェニルを表し、例えば、ＲｘおよびＲｙはＣＨ３を表し、ＲｚはＣ（ＣＨ３）３またはフェニルを表す）の中間体とを、好適な塩基、例えば、水素化ナトリウム、および好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下で反応させると、式（ＶＩＩＩ）の中間体を得ることができる。式（ＶＩＩＩ）の中間体または式（ＶＩＩＩ）の中間体（ここで、Ｒ１置換基は好適な保護基を有する）はまた、式（ＩＶ）の中間体または式（ＩＶ）の中間体（ここで、Ｒ１置換基は好適な保護基を有する）と式（ＸＸＩＩＩ’）（式中、Ｒ３ａ’は−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｓｉ（Ｒｘ）（Ｒｙ）（Ｒｚ）を表す）の中間体とを、好適な触媒、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、好適なリガンド、例えば、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、好適な塩基、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、および好適な溶媒、例えば、１，２−ジメトキシエタンの存在下で反応させることによって製造することもできる。式（ＶＩＩＩ）の中間体は、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下でテトラブチルフッ化アンモニウムと反応させることによって、Ｒ３が−Ｃ１−６アルキル−ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ａ）で表される）、またはＲ１置換基が好適な保護基を有する式（Ｉ−ａ）の化合物に変換することができる。このタイプの反応はまた、好適な酸、例えば、酢酸またはＨＣｌ、および好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサンの存在下で行うこともできる。あるいは、式（ＶＩ）の中間体を式（ＶＩＩ’）（式中、Ｗ３は好適な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモなどを表す）の中間体と、好適な塩基、例えば、水素化ナトリウム、および好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下で反応させると式（ＸＸＶ）の中間体を得ることができ、これを好適な酸、例えば、ＨＣｌ、および好適な溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノールまたはイソプロパノールの存在下で脱保護すると、式（Ｉ−ａ）の化合物を得ることができる。式（Ｉ−ａ）の化合物または式（Ｉ−ａ）の化合物（ここで、Ｒ１置換基は好適な保護基を有する）と塩化メタンスルホニルとを、好適な塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、および好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランの存在下で反応させると、式（ＩＸ）の中間体（メシル酸誘導体）または式（ＩＸ’）の中間体（塩化物誘導体）または式（ＩＸ）もしくは（ＩＸ’）の中間体（ここで、Ｒ１置換基は好適な保護基を有する）を得ることができる。次に、式（ＩＸ）または（ＩＸ’）の中間体と式（Ｘ）の中間体を反応させて、Ｒ３がＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ｂ）で表される）またはＲ１置換基が好適な保護基を有する式（Ｉ−ｂ）の化合物を得ることができる。この反応は場合により、好適な塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３または水素化ナトリウム、および場合により好適な溶媒、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−ピロリジノン、好適なアルコール、例えば、１−ブタノールなどの存在下で行ってもよい。このタイプの反応はまた、式（Ｘ）の中間体の好適な塩、例えば、式（Ｘ）の中間体のＨＣｌ塩を用いて行うこともでき、あるいはヨウ化カリウムの存在下で行ってもよい。このようにして、Ｒ３がヨードＣ１−６アルキルを表す化合物を得ることができる。Ｒ１置換基が好適な保護基を有する式（Ｉ−ｂ）の化合物は、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下で好適な酸、例えば、トリフルオロ酢酸と反応させることにより、式（Ｉ−ｂ）の化合物内で変換することができる。
式（ＩＸ）の中間体はまた、好適な溶媒、例えば、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリジノン、またはアルコール、例えば、１−ブタノールの存在下、場合により、ヨウ化カリウムまたは好適な塩基、例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３もしくはトリエチルアミンの存在下で、Ｒ９の定義内の好適な窒素含有環（該環は式（ＸＸＩ）で表される）または式（ＸＸＩ）の中間体の好適な塩と反応させて、式（Ｉ−ｄ）の化合物を得ることもできる。式（ＩＸ）の中間体はまた、好適な塩基、例えば、水素化ナトリウム、および好適な溶媒、例えば、ジメチルアセトアミドの存在下で、Ｐが好適な保護基、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３を表す式（Ｘ−ａ）の中間体と反応させて式（ＸＸＸ）の中間体を得ることもでき、これを、好適な酸、例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸、および好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはアルコール、例えば、メタノールの存在下で式（Ｉ−ｂ−１）の化合物へと脱保護することができる。式（ＸＸＸ）の中間体はまた、式（ＶＩ）の中間体と、式Ｗ６−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１０Ｐ（式中、Ｗ６は好適な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモなどまたは、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３を表し、Ｐは上記で定義される通りである）の中間体とを、好適な塩基、例えば、水素化ナトリウム、および好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下で反応させることによって製造することもできる。あるいは、式（１−ｄ）または（１−ｂ−１）の化合物はまた、式（ＶＩ）の中間体と、式Ｗ６−Ｃ１−６アルキル−Ｎ環またはＷ６−Ｃ１−６アルキル−ＮＨＲ１０（式中、Ｗ６は上記で定義される通り）の中間体とをそれぞれ反応させることによって製造することもできる。
式（ＶＩ）の中間体を、Ｗ６−Ｒ３ａ（ここで、Ｗ６は好適な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモなど、または−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３を表し、Ｒ３ａは置換されていてもよいＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２−Ｃ３Ｈ５を表すと、好適な塩基、例えば、水素化ナトリウムまたはＣｓ２ＣＯ３、および好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはアセトニトリルの存在下で反応させると、式（Ｉ−ｃ）の化合物を得ることができる。このようにして、Ｒ３が−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２を表す式（Ｉ−ｃ）の化合物はまた、式（ＶＩ）の中間体と塩化ジメチルスルファモイルとを、好適な塩基、例えば、ＮａＨ、および好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で反応させることによって製造することもできる。
Ｒ３ａが−ＣＨ２−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ’）（Ｒ’’）（式中、Ｒ’は置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、Ｒ’’は水素または置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表す）を表す式（Ｉ−ｃ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ｃ−１）で表される）は、式（ＶＩ）の中間体と式（ＸＸＩＩ）の中間体とを、好適な塩基、例えば、水素化ナトリウム、Ｃｓ２ＣＯ３または水酸化カリウム、および好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたは水の存在下で反応させることによって製造することができる。
式（ＩＶ）の中間体をまた、好適な触媒、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、好適な塩基、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、好適なリガンド、例えば、１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、および好適な溶媒、例えば、ジオキサンの存在下で式（ＸＸＩＩＩ）の中間体と反応させて式（Ｉ−ｃ）の化合物を得ることもできる。
Ｒ１１がアミノで置換されたＣ１−６アルキルである式（Ｉ−ｂ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ｂ−２）で表される）もまた、下記反応スキーム１Ａに従って製造することができる。
スキーム１Ａ
Figure 0005639261
スキーム１Ａにおいて、式（Ｉ−ｂ−１）の化合物を、好適な塩基、例えば、炭酸カリウム、および好適な溶媒、例えば、アセトニトリルの存在下でＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミドと反応させると式（ＸＸＸＶＩ）の中間体を得ることができ、これを、好適な溶媒、例えば、アルコール、例えば、エタノールの存在下でヒドラジと反応させることによって、式（Ｉ−ｂ−２）の化合物に変換することができる。
Ｒ１が水素である式（Ｉ−ｂ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ｂ−３）で表される）は、反応スキーム１Ａ１に従って製造することができる。
スキーム１Ａ１
Figure 0005639261
スキーム１Ａ１において、式（Ｉ−ａ−１）の中間体を、好適な塩基、例えば、トリエチルアミン、および好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下で塩化メタンスルホニルと反応させると、Ｒｕが−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３を表す式（ＩＸ−１）の中間体が得られ、これを、好適な溶媒、例えば、アセトニトリルの存在下で、式（Ｘ）の中間体と反応させることによって式（Ｉ−ｂ−３）の化合物に変換する。
スキーム１ａおよびスキーム１ａ１の反応においてどの条件において、また、どのＲ１ａ定義に関して保護基が実施する反応に適当であり得るかを認識することは当業者の知識の範囲内にあると考えられる。例えば、Ｒ１ａの定義内のヒドロキシル基は第３級ブチルジメチルシリル部分で保護することができ、Ｒ１ａの定義内のＮＨ基は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３基で保護することができる。
また、適当な脱保護反応を認識することも当業者の知識の範囲内にあると考えられる。
Ｒ３が置換されていてもよいＣ２−６アルキニルを表す式（Ｉ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ｋ）で表される）は、反応スキーム１Ｂに従って製造することができる。
スキーム１Ｂ
Figure 0005639261
スキーム１Ｂにおいて、式（ＶＩ）の中間体と式Ｗ１１−Ｒ３ｂ（式中、Ｒ３ｂは置換されていてもよいＣ２−６アルキニルを表し、Ｗ１１は好適な脱離基、例えば、ハロ、例えば、クロロ、または−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３を表す）の中間体とを、好適な塩基、例えば、ＮａＨ、および好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で反応させる。Ｗ１１が−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３を表す中間体Ｗ１１−Ｒ３ｂは、対応するアルコール誘導体と塩化メタンスルホニルとを、好適な塩基、例えば、トリエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジン、および好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下で反応させることによって製造することができる。
Ｒ３ｂがヒドロキシルで置換されたＣ２−６アルキニルを表す式（Ｉ−ｋ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ｋ−１）で表される）は、下記反応スキーム１Ｃに従って製造することができる。
スキーム１Ｃ
Figure 0005639261
スキーム１Ｃにおいて、式（ＶＩ）の中間体と式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体とを、好適な塩基、例えば、ＮａＨ、および好適な溶媒、例えば、Ｎ，ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で反応させると式（ＶＩＩＩ’）の中間体が得られ、これを、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下、好適な酸、例えば、トリフルオロ酢酸と反応させることによって、式（Ｉ−ｋ−１）の化合物に変換する。
Ｒ３ｂがＣ２−６アルキニルを表す式（Ｉ−ｋ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ｋ−２）で表される）は、下記反応スキーム１Ｄに従って製造することができる。
スキーム１Ｄ
Figure 0005639261
スキーム１Ｄにおいて、式（Ｉ−ｋ−２）の化合物は、式（ＸＸＸＸＩＩ）の中間体を好適な塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３、および好適な溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノールなどの存在下で脱保護することによって製造される。前記式（ＸＸＸＸＩＩ）の中間体は、式（ＶＩ）の中間体とＷ１３−Ｃ２−６アルキニル−Ｓｉ（ＣＨ３）３とを、好適な塩基、例えば、ＮａＨ、および好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で反応させることによって製造うすることができる。
Ｒ３が−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたエチルを表す式（Ｉ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ｌ）で表される）は、下記反応スキームに従って製造することができる。
スキーム１Ｅ
Figure 0005639261
スキーム１Ｅにおいて、式（ＶＩ）の中間体とジ（Ｃ１−６アルキル）ビニルホスホネートとを、好適な触媒、例えば、トリ−Ｎ−ブチルホスフィン、および好適な溶媒、例えば、アセトニトリルの存在下で反応させると、式（Ｉ−ｌ）の化合物が得られる。
式（ＶＩ）の中間体はまた、下記反応スキーム２に従って製造することもできる。
スキーム２
Figure 0005639261
スキーム２において、式（ＸＩＩ）の中間体は、式（ＸＩ）（式中、Ｗ１は好適な脱離基、例えば、ハロ、例えば、クロロなどを表す）の中間体と式（ＩＩＩ）の中間体とを、好適な触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、好適な塩基、例えば、Ｎａ２ＣＯ３、および好適な溶媒または溶媒混合物、例えば、エチレングリコールジメチルエーテルおよび水の存在下で反応させることによって製造される。次の工程で、式（ＸＩＩ）の中間体を、好適な触媒、例えば、ニッケル、および好適な溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノール、またはテトラヒドロフラン、またはその混合物の存在下で水素化して式（ＸＩＩＩ）の中間体を得る。式（ＸＩＩＩ）の中間体はまた、式（ＩＶ）の中間体とＮＨ４ＯＨとをＣｕ２Ｏの存在下で反応させることによっても製造することができる。次の工程で、式（ＸＩＩＩ）の中間体と式（ＸＩＶ）（式中、Ｗ５は好適な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモなどを表す）の中間体とを、好適な触媒、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、好適な塩基、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、好適なリガンド、例えば、１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］、および好適な溶媒、例えば、エチレングリコールジメチルエーテルまたはジオキサンの存在下で反応させると、式（ＶＩ）の中間体が得られる。この反応はまた、触媒としてＰｄ２（ｄｂａ）３、リガンドとしてＸｐｈｏｓ、好適な塩基、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、および好適な溶媒、例えば、アルコール、例えば、ブタノールの存在下で行ってもよい。
Ｒ１が水素である式（ＩＶ）の中間体は、Ｒ１が水素以外である式（ＩＶ）の中間体（該Ｒ１はＲ１’で表される）へと、Ｗ１４−Ｒ１’（式中、Ｗ１４は好適な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモである）と、好適な塩基、例えば、ＮａＨ、および好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で反応させることによって変換することができる。
あるいは、式（ＶＩ）の中間体はまた、下記反応スキーム３に従って製造することもできる。
スキーム３
Figure 0005639261
スキーム３において、式（ＸＶ）の中間体と式（Ｖ）の中間体とを、好適な触媒、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、好適な塩基、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、好適なリガンド、例えば、１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］、および好適な溶媒、例えば、エチレングリコールジメチルエーテルの存在下で反応させると、式（ＸＶＩ）の中間体が得られる。次の工程で、式（ＸＶＩ）の中間体とＰ（＝Ｏ）Ｃｌ３またはクロロスクシンイミドとを、場合により溶媒、例えば、アセトニトリルの存在下で反応させると式（ＸＶＩＩ）の中間体が得られ、これを、好適な触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、好適な塩基、例えば、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４の存在下、場合により好適なリガンド例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、および好適な溶媒、例えば、エチレングリコールジメチルエーテルの存在下で、式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることによって式（ＶＩ）の中間体に変換する。
上記の反応において、式（ＩＩＩ）の中間体は、その保護形態、例えば、
Figure 0005639261
 で反応させることができる。得られた式（ＶＩ）の保護された中間体は、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下でテトラブチルフッ化アンモニウムと反応させることによって脱保護型の−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ中間体に変換することができる。前記−Ｃ１−６アルキル−ＯＨは、まず、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨと塩化メタンスルホニルとを、好適な塩基、例えば、トリエチルアミン、および好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下で反応させ、次に、得られた中間体とジ−ｔｅｒｔ−ブチル−イミノカルボキシレートとを、好適な塩基、例えば、ＮａＨ、および好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で反応させた後に好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、好適な酸、例えば、トリフルオロ酢酸と反応させることによって−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ２に変換することができる。
あるいは、式（ＶＩＩＩ）の中間体はまた、下記反応スキーム４に従って製造することもできる。
スキーム４
Figure 0005639261
スキーム４において、式（ＸＶＩＩ）の中間体と式（ＶＩＩ）の中間体とを、好適な塩基、例えば、水素化ナトリウム、および好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で反応させると、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体が得られる。次に、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体と式（ＩＩＩ）の中間体とを、好適な触媒、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、好適な塩基、例えば、Ｋ３ＰＯ４、好適なリガンド、例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−ビフェニルまたはＳ−Ｐｈｏｓ、および好適な溶媒、例えば、ジオキサンまたは水またはその混合物の存在下で反応させることができる。
式（ＶＩＩＩ’）の中間体は、下記反応スキーム４Ａに従って製造することができる。
スキーム４Ａ
Figure 0005639261
スキーム４Ａにおいて、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体と式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体とを、好適な触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルフィスフィン）パラジウム(tetrakis(triphenylphisphine)palladium)（０）、および好適な溶媒、例えば、トルエンの存在下で反応させる。
式（ＶＩＩＩ’）の中間体は、下記反応スキーム４Ｂに従ってさらに反応させることもできる。
スキーム４Ｂ
Figure 0005639261
スキーム４Ｂにおいて、Ｒ１が水素を表す式（ＶＩＩＩ’）の中間体（該中間体は式（ＶＩＩＩ’−ａ）で表される）は、Ｒ１がハロＣ１−６アルキルを表す式（ＶＩＩＩ’）の中間体（該中間体は式（ＶＩＩＩ’−ｂ）で表される）へと、好適な塩基、例えば、ＮａＨ、および好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、Ｗ１２−Ｃ１−６アルキル−ハロ（式中、Ｗ１２は好適な脱離基、例えば、ハロ、例えば、クロロを表し）と反応させることによって変換することができる。前記式（ＶＩＩＩ’−ｂ）の中間体は、好適な塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３、および好適な溶媒、例えば、アセトニトリルの存在下で、置換されていてもよいＲ６と反応させることによって、Ｒ１が置換されていてもよいＲ６を表す式（ＶＩＩＩ’−ｃ）の中間体に変換することができる。式（ＶＩＩＩ’−ｃ）の中間体において、Ｒ６が式（ＶＩＩＩ’−ｃ−１）の中間体の場合と同様にヒドロキシル基を有する場合、該ヒドロキシル基は、好適な塩基、例えば、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、および好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下でＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ１２と反応させることによって、好適な保護基Ｐ、例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで保護することができ、これによって式（ＶＩＩＩ’−ｃ−２）の中間体が得られ、これを、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下でテトラブチルフッ化アンモニウムと反応させることによって式（ＸＸＸＩＸ）の中間体に変換することができる。該式（ＸＸＸＩＸ）の中間体は、好適な塩基、例えば、トリエチルアミン、および好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下で塩化メタンスルホニルと反応させることによって式（ＸＸＸＸ）の中間体に変換することができ、これを、好適な溶媒、例えば、アセトニトリル中で式（Ｘ）の中間体と反応させることによって式（ＸＸＸＸＩ）の中間体に変換することができる。次に、該式（ＸＸＸＸＩ）の中間体は、好適な塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３、および好適な溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノールなどの存在下で脱保護して式（Ｉ−ｂ−４）の化合物を得ることができる。
式（ＶＩＩＩ’）の中間体はまた、スキーム１に示されるような反応スキームに従って反応させて本発明の化合物を製造することもできる。どの条件において、また、どのＲ１ａ定義に関して保護基が実施する反応に適当であり得るかを認識することは当業者の知識の範囲内にあると考えられる。例えば、Ｒ１ａの定義内のヒドロキシル基は第３級ブチルジメチルシリル部分で保護することができ、Ｒ１ａの定義内のＮＨ基は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３基で保護することができる。
また、適当な脱保護反応を認識することも当業者の知識の範囲内にあると考えられる。
Ｒ３が置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ｃ）で表される）はまた、下記反応スキーム５に従って製造することもできる。
スキーム５
Figure 0005639261
スキーム５において、式（ＸＶＩＩ）の中間体とＷ６−Ｒ３ａ（式中、Ｗ６は好適な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモなどを表し、Ｒ３ａは置換されていてもよいＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２−Ｃ３Ｈ５を表す）とを、好適な塩基、例えば、水素化ナトリウム、および好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で反応させると、式（ＸＩＸ）の中間体が得られる。次の工程で、式（ＸＩＸ）の中間体と式（ＩＩＩ）の中間体とを、好適な触媒、例えば、テトラキス（トリフェニル）ホスフィンパラジウムまたはＰｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、好適なリガンド、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、好適な塩基、例えば、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４、および好適な溶媒、例えば、エチレングリコールジメチルエーテルまたはジオキサンまたは水の存在下で反応させる。
あるいは、式（Ｉ−ｃ）の化合物はまた、下記反応スキーム６に従って製造することもできる。
スキーム６
Figure 0005639261
スキーム６において、式（ＩＶ）の中間体とＲ３ａ−ＮＨ２とを、好適な触媒、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、好適な塩基、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、および好適なリガンド、例えば、１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］の存在下で反応させると式（ＸＸ）の中間体が得られ、これを、次の工程で、好適な触媒、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはＰｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、好適なリガンド、例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−トリス−イソプロピル−ビフェニルまたは１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］、好適な塩基、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、および好適な溶媒、例えば、エチレングリコールジメチルエーテルの存在下で式（ＸＩＶ）の中間体と反応させる。
Ｒ３が、５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾリルで置換されたＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物は、下記反応スキーム７に従って製造することもできる。
スキーム７
Figure 0005639261
スキーム７において、式（Ｉ−ｈ）の化合物とＮＨ２−ＮＨ２とを、好適な溶媒、例えば、アルコール、例えば、エタノールの存在下で反応させると式（ＸＸＸＩ）の中間体が得られ、これを、次の工程で、好適な塩基、例えば、ＮａＨＣＯ３、および好適な溶媒、例えば、水またはジオキサンの存在下でＷ８−ＣＮ（式中、Ｗ８は好適な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモを表す）と反応させる。
Ｒ３が、３，３−ジメチル−モルホリンで置換されたＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物は、下記反応スキーム７Ａに従って製造することができる。
スキーム７Ａ
Figure 0005639261
スキーム７Ａにおいて、式（Ｉ−ｊ’’）の化合物と２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールとを、好適な塩基、例えば、ＮａＨの存在下、および好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で反応させると式（ＸＸＸＩＩ）の中間体が得られ、このＮＨ２部分を、好適な溶媒、例えば、ジオキサン、および好適な塩基、例えば、ＮａＨＣＯ３の存在下で例えば、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることによって好適な保護基Ｐ、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３で保護すると、式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体が得られる。次の工程で、前記中間体と塩化メタンスルホニルとを、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン、および好適な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で反応させると式（ＸＸＸＩＶ）の中間体が得られ、これを、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下で好適な酸、例えば、トリフルオロ酢酸と反応させることによって式（ＸＸＸＶ）の中間体に変換する。式（ＸＸＸＶ）の中間体を、好適な溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノールの存在下で好適な塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンと反応させることによって式（Ｉ−ｊ’）の化合物に変換する。
上記ですでに示したように、式（Ｉ）の化合物または上記中間体のいくつかは、対応する保護化合物を脱保護することによって製造することができる。他の保護−脱保護反応を下記反応スキーム８に示す。
スキーム８
Figure 0005639261
スキーム８において、Ｒ１がヒドロキシＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ｅ）で表される）は、好適な酸、例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸、または好適な脱シリル化剤、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム、および好適な溶媒、アルコール、例えば、メタノール、またはテトラヒドロフランの存在下で式（ＸＸＶＩ）の中間体を脱保護することによって製造することができる。式（ＸＸＶＩ）の中間体は、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ｆ）で表される）と、式（ＸＸＩＶ）（式中、Ｗ９は好適な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモなどを表し、Ｐは好適な保護基、例えば、−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）２（Ｃ（ＣＨ３）３）または
Figure 0005639261
 を表す）の中間体とを、好適な塩基、例えば、水素化ナトリウムまたはＫ２ＣＯ３、および好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルの存在下で反応させることによって製造することができる。
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６（式中、Ｒ６は窒素原子を介してＣ（＝Ｏ）部分と連結された適当な窒素含有環である）で置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ｇ）で表される）は、式（ＸＸＩＸ）の中間体と式（ＸＸＩ）の中間体とを、好適なペプチドカップリング試薬、例えば、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌの存在下で反応させることによって製造することができる。式（ＸＸＩＸ）の中間体は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体とＬｉＯＨとを、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたは水の存在下で反応させることによって製造することができる。式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、式（Ｉ−ｆ）の化合物と式（ＸＸＶＩＩ）（式中、Ｗ９は上記で定義される通り）の中間体とを、好適な塩基、例えば、水素化ナトリウム、および好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で反応させることによって製造することができる。
式（Ｉ−ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩＸ）の中間体から出発して、好適なペプチドカップリング試薬、例えば、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ、および好適な塩基、例えば、トリエチルアミン、および好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下でＮＨＲ４Ｒ５と反応させることによって製造することができる。
さらなる保護−脱保護反応もまた、下記反応スキーム９で概略を示すように使用することができる。
スキーム９
Figure 0005639261
スキーム９においては、下記の反応条件が当てはまる。
Ａ；好適な塩基、例えば、水素化ナトリウム、および好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下。
Ｂ：好適な触媒、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、好適な塩基、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、好適なリガンド、例えば、１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］、および好適な溶媒、例えば、ジオキサンまたはエチレングリコールジメチルエーテルの存在下。
Ｃ：好適な触媒、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、好適な塩基、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、好適なリガンド、例えば、１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］、および好適な溶媒、例えば、ジオキサンまたはエチレングリコールジメチルエーテルの存在下。
Ｄ：好適な塩基、例えば、トリエチルアミン、および好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下。
Ｅ：好適な塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３、および好適な溶媒、例えば、１−メチル−２−ピロリジノンの存在下。
Ｆ：ヒドラジン一水和物、および好適な溶媒、例えば、アルコール、例えば、エタノールの存在下。
Ｇ：好適な塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３、および好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下。
どの条件において、また、その分子のどの部分に保護基が適当であり得るかを認識することは当業者の知識の範囲内にあると考えられる。例えば、Ｒ１置換基もしくはピラゾール部分上の保護基、またはＲ３置換基もしくはＲ２置換基上の保護基、またはその組合せ。当業者ならば、最も実行性の高い保護基、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは
Figure 0005639261
 またはＯ−Ｓｉ（ＣＨ３）２（Ｃ（ＣＨ３）３）または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を認識することができると考えられる。
本発明はまた、重水素含有化合物も含んでなる。これらの重水素含有化合物は、合成プロセス中に適当な重水素含有中間体を使用することによって製造することができる。例えば、式（ＩＶ−ａ）：
Figure 0005639261
 の中間体は、好適な塩基、例えば、炭酸セシウム、および好適な溶媒、例えば、アセトニトリルの存在下で、ヨードメタン−Ｄ３と反応させることによって、式（ＩＶ−ｂ）：
Figure 0005639261
 の中間体に変換することができる。
式（Ｉ）の化合物はまた、当技術分野で公知の反応または官能基転移によってそれぞれ他のものに変換することもできる。
例えば、Ｒ１がテトラヒドロピラニルを表す式（Ｉ）の化合物は、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、またはアルコール、例えば、メタノール、イソプロパノールなどの存在下で、好適な酸、例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸と反応させることによって、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ｒ１またはＲ３がモノハロアルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、場合により、好適な塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＫ２ＣＯ３または水素化ナトリウムの存在下、および場合により、好適な溶媒、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノンの存在下で、式（ＸＸＩ）の中間体と反応させることによって、Ｒ１またはＲ３が、本明細書の上記で式（ＸＸＩ）の中間体により定義され窒素原子によりＣ１−６アルキル部分に連結されている環部分で置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ｒ１またはＲ３がＣ１−６アルキル−ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物は、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下および触媒量のアルコール、例えば、エタノールの存在下で三フッ化ジエチルアミノ硫黄と反応させることによって、Ｒ１またはＲ３がＣ１−６アルキル−Ｆを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。同様に、Ｒ１またはＲ３が、Ｒ６またはＲ９（ここで、該Ｒ６またはＲ９はＯＨで置換されている）で置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下で三フッ化ジエチルアミノ硫黄と反応させることによって、Ｒ１またはＲ３が、Ｒ６またはＲ９（ここで、該Ｒ６またはＲ９はＦで置換されている）で置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ｒ１またはＲ３が、Ｒ６またはＲ９（ここで、該Ｒ６またはＲ９は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されている）で置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下でＬｉＡｌＨ４と反応させることによって、Ｒ１またはＲ３が、Ｒ６またはＲ９（ここで、該Ｒ６またはＲ９は−ＣＨ２−ＯＨで置換されている）で置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ｒ３が、１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イルで置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、好適な溶媒、例えば、アルコール、例えば、エタノールの存在下でヒドラジン一水和物と反応させることによって、Ｒ３が、アミノで置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ｒ１またはＲ３が、アミノで置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、好適な塩基、例えば、トリエチルアミン、および好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下でＣｌ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルと反応させることによって、Ｒ１またはＲ３が、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ｒ１またはＲ３が、ハロで置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、ＮＨＲ４Ｒ５またはＮＨＲ１０Ｒ１１と、このようなアミノを過剰量で用いるか、または好適な塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３、および好適な溶媒、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは１−メチル−ピロリジノンの存在下であるかのいずれかで反応させることによって、Ｒ１またはＲ３が、ＮＲ４Ｒ５またはＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物は、好適な塩基、例えば、水素化ナトリウムまたはＫ２ＣＯ３またはトリエチルアミンまたは４−ジメチルアミノ−ピリジンまたはジイソプロピルアミン、および好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルまたはジクロロメタンの存在下で、ポリハロＣ１−６アルキル−ＷまたはポリヒドロキシＣ１−６アルキル−ＷまたはＣ１−６アルキル−ＷまたはＷ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５またはＷ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｗは好適な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモなどを表す）と反応させることによって、Ｒ１がポリハロＣ１−６アルキルまたはポリヒドロキシＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物はまた、好適な塩基、例えば、水素化ナトリウム、および好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下でＷ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）２（Ｃ（ＣＨ３）３）と反応させることによって、Ｒ１がＣ１−６アルキル−ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物に変換することもできる。
Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物はまた、好適な塩基、例えば、トリエチルアミン、および好適な溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノールの存在下でＣ１−６アルキル−ビニルスルホンと反応させることによって、または好適な脱プロトン化薬剤、例えば、ＮａＨ、および好適な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド(dimethyformamide)の存在下でＣ１−６アルキル−２−ブロモエチルスルホンと反応させることによって、Ｒ１が、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたエチルを表す式（Ｉ）の化合物に変換することもできる。
Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２
Figure 0005639261
 を表す式（Ｉ）の化合物へと、好適な塩基、例えば、水素化ナトリウム、および好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、
Figure 0005639261
 と反応させることによって変換することもできる（ここで、
Figure 0005639261
 は、Ｒ６の定義内の好適な窒素含有環を表す）。
Ｒ１が、Ｒ６（ここで、該Ｒ６は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されている）で置換されたＣ１−６アルキルを表すか、またはＲ３が、Ｒ９（ここで、該Ｒ９は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されている）で置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、好適な酸、例えば、ＨＣｌ、および好適な溶媒、例えば、ジオキサン、アセトニトリルまたはアルコール、例えば、イソプロピルアルコールと反応させることによって、Ｒ６またはＲ９が置換されていない式（Ｉ）の化合物に変換することができる。Ｒ１が、Ｒ６（ここで、該Ｒ６は、−ＣＨ２−ＯＨで置換された窒素原子を含んでなる環部分である）で置換されたＣ１−６アルキルを表すか、またはＲ３が、Ｒ９（ここで、該Ｒ９は−ＣＨ２−ＯＨで置換された窒素原子を含んでなる環部分である）で置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下で水酸化ナトリウムと反応させることによって、Ｒ６またはＲ９が置換されていない式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ｒ１が、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキルを表すか、またはＲ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物（ここで、該Ｒ６または該Ｒ９は置換されてない）は、好適な塩基、例えば、水素化ナトリウム、および好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下でＷ−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｗは上記で定義される通り）と反応させることによって、前記Ｒ６または前記Ｒ９がＣ１−６アルキルで置換されている式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ｒ１またはＲ３がヒドロキシＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下でデス・マーチン・ペルヨージナンと反応させることによって、対応するカルボニル化合物に変換することができる。
Ｒ１が、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキルを表すか、またはＲ３が、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物（ここで、該Ｒ６または該Ｒ９はＣ１−６アルキル−ハロで置換されている）は、好適な溶媒、例えば、水またはアルコール、例えば、エタノールの存在下でシアン化ナトリウムと反応させることによって、前記Ｒ６または前記Ｒ９がＣ１−６アルキル−ＣＮで置換されている式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ｒ１が、Ｒ６（ここで、該Ｒ６は置換されていない）で置換されたＣ１−６アルキルを表すか、またはＲ３が、Ｒ９（ここで、該Ｒ９は置換されていない）で置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはアルコール、例えば、メタノールの存在下でホルムアルデヒドまたはアセトンおよびＮａＢＨ３ＣＮと反応させることによって、前記Ｒ６またはＲ９が−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されている式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ｒ１が、ＯＨで置換されたＲ６置換基を含むか、またはＲ３が、ＯＨで置換されたＲ９置換基を含む式（Ｉ）の化合物は、好適な塩基、例えば、水素化ナトリウム、および好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下でＷ−Ｃ１−６アルキルと反応させることによって、Ｒ６またはＲ９置換基がＣ１−６アルキルオキシで置換された式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルオキシで置換されたＲ６置換基を含むか、またはＲ３が、Ｃ１−６アルキルオキシで置換されたＲ９置換基を含む式（Ｉ）の化合物は、好適な酸、例えば、塩酸と反応させることによって、Ｒ６またはＲ９置換基が−ＯＨで置換された式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ｒ１が、ハロで置換されたＲ６置換基を含むか、またはＲ３が、ハロで置換されたＲ９置換基を含む式（Ｉ）の化合物は、好適な溶媒(sovent)、例えば、１−メチル−ピロリジノン中でＮＨＲ１４Ｒ１５と反応させることによって、Ｒ６またはＲ９置換基が−ＮＲ１４Ｒ１５で置換された式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下でＬｉＯＨと反応させることによって、Ｒ３が、ＣＯＯＨで置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。Ｒ３が、ＣＯＯＨで置換されたＣ１−６アルキルを表す前記式（Ｉ）の化合物は、好適なペプチドカップリング試薬、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、好適な塩基、例えば、トリエチルアミン、および好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下でＮＨ（Ｓｉ（ＣＨ３）３）２またはＭｅＮＨ３ ＋Ｃｌ−またはＮＨＲ１０Ｒ１１と反応させることによって、Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物はまた、好適な溶媒、例えば、トルエンおよびヘプタンの存在下、Ｎ２下でエチレンジアミンおよびトリメチルアルミニウムと反応させることによって、Ｒ３が、２−イミダゾリルで置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に変換することもできる。この、Ｒ３が、２−イミダゾリルで置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、水酸化ナトリウムと反応させることによって、Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２で置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。Ｒ３が、ＣＯＯＨで置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物はまた、カルボニルジイミダゾール、および好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下でジメチルヒドロキシルアミンと反応させることによって、Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）で置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に変換することもできる。
Ｒ３が、
Figure 0005639261
 で置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、好適な酸、例えば、トリフルオロ酢酸、および好適な溶媒、例えば、ジオキサンまたは水と反応させることによって、Ｒ３が、２ＯＨで置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。これらの、Ｒ３が、
Figure 0005639261
 で置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物はまた、場合により、好適な塩基、例えば、水素化ナトリウムまたはＮａ２ＣＯ３またはトリエチルアミンまたはＫＩの存在下、および好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアルコール、例えば、１−ブタノールまたはエタノールの存在下で、ＮＨ２Ｒ１０Ｒ１１（場合により、塩形態、例えば、ＮＨＲ１０Ｒ１１＋Ｃｌ−）と反応させることによって、Ｒ３が、ＯＨとＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に変換することもできる。
Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−３アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、好適な溶媒、例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランの存在下でヨードメタンおよびＭｇ粉末と反応させることによって、Ｒ３が、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨで置換されたＣ１−３アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−５アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中でＬｉＡｌＨ４と反応させることによって、Ｒ３が、−ＯＨで置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ｒ３が、−ＯＨで置換されたＣ１−５アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、好適な塩基、例えば、ＮａＨ、および好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下でＣｌ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルと反応させることによって、Ｒ３が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−５アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ｒ３が−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２を表す式（Ｉ）の化合物は、過マンガン酸カリウム、および好適な溶媒、例えば、アセトンまたは水と反応させることによって、Ｒ３が−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルで置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、好適な塩基、例えば、ピリジン、および好適な溶媒、例えば、アルコール、例えば、エタノールの存在下でヒドロキシルアミンと反応させることによって、Ｒ３が、−Ｃ（Ｃ１−４アルキル）＝Ｎ−ＯＨで置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ｒ３が、ＮＨ２で置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、好適なペプチドカップリング試薬、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミドの存在下、場合により、好適な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、対応するＣＯＯＨ類似体、例えば、Ｒ６−ＣＯＯＨまたはＣＦ３−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−ＣＯＯＨなどと反応させることによって、Ｒ３が、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６でまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルでまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ポリヒドロキシＣ１−６アルキルでまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキルでまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ポリヒドロキシポリハロＣｖアルキルで置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。Ｒ３が、ＮＨ２で置換されたＣ１−６アルキルを表す前記式（Ｉ）の化合物はまた、好適な塩基、例えば、トリエチルアミン、および好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下で無水トリフルオロ酢酸と反応させることによって、Ｒ３が、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３で置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に変換することもできる。Ｒ３が、ＮＨ２で置換されたＣ１−６アルキルを表す、前記式（Ｉ）の化合物はまた、好適な塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３、および好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジオキサンの存在下で、ポリハロＣ１−６アルキル−Ｗ（ここで、Ｗは上記で定義される通り）、例えば、ヨード−２−フルオロエタンと反応させることによって、Ｒ３が、−ＮＨ−ポリハロＣ１−６アルキル、例えば、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆで置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に変換することもできる。
Ｒ３が、シアノで置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、アジ化ナトリウムおよびＮＨ４ ＋Ｃｌ−と反応させることによって、Ｒ３が、テトラゾリルで置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ｒ３が−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｈを表す式（Ｉ）の化合物は、ＣｕＩおよび好適な塩基、例えば、ジイソプロピルアミン、および好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン(tetroydrofuran)の存在下でアジド酢酸エチルと反応させることによって、Ｒ３が
Figure 0005639261
 を表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ｒ３が−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｈを表す式（Ｉ）の化合物は、好適な触媒、例えば、ＣｕＳＯ４およびＬアスコルビン酸ナトリウム、好適な酸、例えば、酢酸、および好適な溶媒、例えば、ジオキサンの存在下で、アジ化ナトリウムおよびホルムアルデヒドと反応させることによって、Ｒ３が
Figure 0005639261
 を表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ｒ３がＣ２−６アルキニルを表す式（Ｉ）の化合物は、好適な触媒、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、好適な助触媒、例えば、ＣｕＩ、好適な塩基、例えば、トリエチルアミン、および好適な溶媒、例えば、ジメチルスルホキシドの存在下で、Ｗ−Ｒ９（ここで、Ｗは上記で定義される通り）と反応させることによって、Ｒ３が、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニルを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ｒ３が、ハロで置換されたＲ９を含んでなる式（Ｉ）の化合物は、好適な溶媒、例えば、１−メチル−２−ピロリジノンの存在下でＮＨＲ１４Ｒ１５と反応させることによって、Ｒ３が、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＲ９を含んでなる式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ｒ３がＣ２−６アルキニルを含んでなる式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が、好適な触媒、例えば、パラジウム／炭素、および好適な溶媒、例えば、酢酸エチルの存在下でＣ２−６アルキルを含んでなる式（Ｉ）の化合物へと水素化することができる。
Ｒ３がＣ２−６アルキニルを含んでなる式（Ｉ）の化合物は、好適な触媒、例えば、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒、および好適な溶媒、例えば、酢酸エチルの存在下で、Ｒ３がＣ２−６アルケニルを含んでなる式（Ｉ）の化合物へと水素化することができる。
Ｒ３が、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下でブロモトリメチルシランと反応させることによって、Ｒ３が、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ｒ９置換基が＝Ｏで置換されている式（Ｉ）の化合物は、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、好適な還元剤、例えば、ＬｉＡｌＨ４と反応させることによって、対応する還元型Ｒ９置換基に変換することができる。
Ｒ３が−ＮＨＲ１０を含んでなる式（Ｉ）の化合物は、好適な塩基、例えば、トリエチルアミン、および好適な溶媒、例えば、アセトニトリルの存在下で、対応するＷ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（置換されていてもよい）（ここで、Ｗは好適な脱離基、例えば、ハロ、例えば、クロロなどを表す）と反応させることによって、Ｒ３が−ＮＲ１０−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（置換されていてもよい）を含んでなる式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ｒ３が、ＮＲ１０（ベンジル）で置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下で１−クロロエチルクロロホルメートと反応させることによって、Ｒ３が、ＮＨＲ１０で置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ｒ１が非置換ピペリジンを表す式（Ｉ）の化合物は、好適な塩基、例えば、炭酸カリウム、および好適な溶媒、例えば、アセトニトリルの存在下でヨードメタンと反応させることによって、Ｒ１が１−メチル−ピペリジンを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物は、好適な塩基、例えば、炭酸カリウム、および好適な溶媒、例えば、アセトニトリルの存在下で、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｗ（ここで、Ｗは好適な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモなどを表す）と反応させることによって、Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ｒ２がハロ、例えば、ブロモを表す式（Ｉ）の化合物は、好適な触媒、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３および好適なリガンド、例えば、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの存在下、好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、青酸亜鉛と反応させることによって、Ｒ２がシアノを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
シアノである前記Ｒ２置換基は、ＮＨ３およびニッケルの存在下で水素化することによって−ＣＨ２−ＮＨ２に変換することができる。
Ｒ２が−ＯＣＨ３を表す式（Ｉ）の化合物は、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下で三臭化ホウ素と反応させることによって、Ｒ２が−ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ｒ２が−ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物は、好適な塩基、例えば、炭酸カリウム、および好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下でメチルヨウ素と反応させることによって、Ｒ２が−ＯＣＨ３を表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ｒ２が水素を表す式（Ｉ）の化合物は、トリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミケタールと反応させることによって、Ｒ２が−ＣＨＯＨ−ＣＦ３を表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
本発明のさらなる態様は、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の製造方法であり、その方法は、
（ｉ）式（ＸＸＸ）：
Figure 0005639261
 ｛式中、Ｐは好適な保護基、例えば、ブチルオキシカルボニル基（−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３）を表す｝
の化合物を、好適な酸、例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸の存在下で脱保護すること；または
（ｉｉ）式（ＩＸ）もしくは（ＩＸ’）：
Figure 0005639261
 の化合物またはその保護形態と、適宜置換されたアミンまたはその反応性誘導体、例えば、ＮＨＲ１０Ｒ１１（Ｘ）、ＮＨＲ１０Ｐ（Ｘ−ａ）または
Figure 0005639261
 とを、例えば、密閉容器中、好適な塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下、かつ／または溶媒、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下もしくは不在下で反応させること；または
（ｉｉｉ）式（ＶＩ）：
Figure 0005639261
 の化合物またはその保護形態と、式Ｗ６−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１０Ｐ（式中、Ｐは好適な保護基を表し、Ｗ６は好適な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモなど、または−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３を表す）の化合物とを、好適な塩基、例えば、水素化ナトリウム、および好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下で反応させた後、Ｐを除去し、さらに場合により、存在するさらなる保護基を除去すること；または
（ｉｖ）式（ＶＩ）：
Figure 0005639261
 の化合物またはその保護形態と、式Ｗ６−Ｃ１−６アルキル−ＮＨＲ１０（式中、Ｗ６は好適な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモなど、または−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３を表す）の化合物とを、好適な塩基、例えば、水素化ナトリウム、および好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下で反応させること；
（ｖ）式（ＸＸＸＶＩ）：
Figure 0005639261
 の化合物とヒドラジンとを、好適な溶媒、例えば、アルコール、例えば、エタノールの存在下で反応させること；または
（ｖｉ）式（ＩＸ−１）の化合物と式（Ｘ）の中間体
Figure 0005639261
 （式中、Ｒｕは−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３を表す）
とを、好適な溶媒、例えば、アセトニトリルの存在下で反応させること；
（ｖｉｉ）式（ＶＩ）：
Figure 0005639261
 の化合物と、式Ｗ１１−Ｒ３ｂ（式中、Ｒ３ｂは、置換されていてもよいＣ２−６アルキニルを表し、Ｗ１１は好適な脱離基、例えば、ハロ、例えば、クロロ、または−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３を表す）の中間体とを、好適な塩基、例えば、ＮａＨ、および好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で反応させること；
（ｖｉｉｉ）式（ＶＩＩＩ’）：
Figure 0005639261
 （式中、ＲｘおよびＲｙはＣ１−４アルキルを表し、ＲｚはＣ１−４アルキルまたはフェニルを表す）
の化合物と好適な酸、例えば、トリフルオロ酢酸とを、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下で反応させること；
（ｖｉｉｉ）式（ＸＸＸＸＩＩ）：
Figure 0005639261
 の化合物を、好適な塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３、および好適な溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノールなどの存在下で脱保護すること；
（ｉｘ）式（ＶＩ）：
Figure 0005639261
 化合物とジ（Ｃ１−６アルキル）ビニルホスホネートとを、好適な触媒、例えば、トリ−Ｎ−ブチルホスフィン、および好適な溶媒、例えば、アセトニトリルの存在下で反応させること；
（ｘ）式（ＸＸＸＸＩ）：
Figure 0005639261
 の化合物を、好適な塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３、および好適な溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノールなどの存在下で脱保護すること；
（ｘｉ）式（ＸＩＸ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 0005639261
 とを、好適な触媒、例えば、テトラキス（トリフェニル）ホスフィンパラジウムまたはＰｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、好適なリガンド、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、好適な塩基、例えば、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４、および好適な溶媒、例えば、エチレングリコールジメチルエーテルまたはジオキサンまたは水の存在下で反応させること；
（ｘｉｉ）式（ＸＸ）の化合物と式（ＸＩＶ）の化合物
Figure 0005639261
 （式中、Ｒ３ａは置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す）
とを、好適な触媒、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはＰｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、好適なリガンド、例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−トリス−イソプロピル−ビフェニルまたは１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］、好適な塩基、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、および好適な溶媒、例えば、エチレングリコールジメチルエーテルの存在下で反応させること；
（ｘｉｉｉ）式（ＸＸＸＩ）：
Figure 0005639261
 の化合物とＷ８−ＣＮ（式中、Ｗ８は好適な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモを表す）とを、好適な塩基、例えば、ＮａＨＣＯ３、および好適な溶媒、例えば、水またはジオキサンの存在下で反応させること；
（ｘｉｖ）式（ＸＸＸＶ）：
Figure 0005639261
 の化合物と好適な塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンとを、好適な溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノールの存在下で反応させること；
（ｘｖ）式（ＸＸＶＩ）：
Figure 0005639261
 （式中、Ｐは好適な保護基、例えば、−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）２（Ｃ（ＣＨ３）３）または
Figure 0005639261
 を表す）
の化合物を、好適な酸、例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸、または好適な脱シリル化剤、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム、および好適な溶媒、アルコール、例えば、メタノール、またはテトラヒドロフランの存在下で脱保護すること；
（ｘｖｉ）式（ＸＸＩＸ）の化合物と式（ＸＸＩ）の化合物
Figure 0005639261
 とを、好適なペプチドカップリング試薬、例えば、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌの存在下で反応させること；
（ｘｖｉｉ）式（ＸＸＩＸ）：
Figure 0005639261
 の化合物とＮＨＲ４Ｒ５とを、好適なペプチドカップリング試薬、例えば、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ、および好適な塩基、例えば、トリエチルアミン、および好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下で反応させること；
（ｘｖｉｉｉ）下記化合物：
Figure 0005639261
 とＮＨＲ７Ｒ８とを、好適な塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３、および好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下で反応させること；
（ｘｖｉｉｉ）下記化合物：
Figure 0005639261
 を、ヒドラジン一水和物、および好適な溶媒、例えば、アルコール、例えば、エタノールの存在下で脱保護すること；
（ここで、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ１０およびｎは本明細書に定義される通り）；および場合により、その後、式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること
を含んでなる。
さらなる実施態様は、式（ＶＩ）の化合物の合成方法である：
Figure 0005639261
 １）式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の中間体とを、好適な触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または酢酸パラジウム（ＩＩ）、好適な塩基、例えば、炭酸ナトリウム、好適なリガンド、例えば、トリフェニルホスフィン、および好適な溶媒または溶媒混合物、例えば、エチレングリコールジメチルエーテルおよび水の存在下で反応させ（ここで、Ｗ１およびＷ２はそれぞれ独立に好適な脱離基、例えば、ハロ、例えば、クロロまたはブロモを表す）；その後、
２）式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の中間体とを、好適な触媒、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、好適な塩基、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはＣｓ２ＣＯ３、好適なリガンド、例えば、１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］、および好適な溶媒または溶媒混合物、例えば、ジオキサンまたはエチレングリコールジメチルエーテルおよび水の存在下で反応させ｛ここで、場合により、Ｗ１がクロロであり、Ｗ２がブロモである式（ＩＩ）の中間体は、好適な溶媒、例えば、トルエン中で、７−ブロモ−２（１Ｈ）−キノキサリノンをオキシ塩化リンと、あるいはまた塩化チオニルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させることによって製造されるか、
またはその逆であり、式（ＩＩ）の化合物を、まず、式（Ｖ）の中間体と反応させ、その後、上記の方法を用いて式（ＩＩＩ）の中間体と反応させる）。
さらなる実施態様では、本発明は新規な中間体を提供する。一つの実施態様では、本発明は、式（ＩＩ）〜（ＸＸＸＩ）の新規な中間体を提供する。別の実施態様では、本発明は、式（ＶＩ）または式（ＩＸ）の新規な中間体を提供する。別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｉ）の化合物を提供する。
薬学上許容される塩、その溶媒和物または誘導体
この節では、本出願の他の総ての節と同様に、特に断りのない限り、式（Ｉ）という場合には、本明細書に定義される他の総てのそのサブグループ、選択肢、実施態様および例に対する言及を含む。
特に断りのない限り、特定の化合物をいう場合には、例えば下記に述べられるようなそのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護形態；好ましくは、そのイオン形態、または塩もしくは互変異性体もしくは異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物；およびより好ましくは、そのイオン形態、または塩もしくは互変異性体もしくは溶媒和物もしくは保護形態、いっそうより好ましくは、その塩または互変異性体または溶媒和物も含む。式（Ｉ）の化合物の多くは、塩、例えば、酸付加塩、またはある特定の場合には、有機塩基および無機塩基の塩、例えば、カルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩の形態で存在し得る。このような塩は総て本発明の範囲内にあり、式（Ｉ）の化合物という場合には、それらの化合物の塩形態を含む。当然のことながら、「誘導体」という場合には、そのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護形態に対する言及を含む。
本発明の一態様によれば、本明細書に定義される化合物、またはその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドまたは溶媒和物が提供される。本発明のさらなる態様によれば、本明細書に定義される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物およびサブグループという場合には、その化合物の塩または溶媒和物または互変異性体またはＮ−オキシドをそれらの範囲内に含む。
本発明の化合物の塩形態は一般に薬学上許容される塩であり、薬学上許容される塩の例はBerge et al. (1977) "Pharmaceutically Acceptable Salts," J.Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19に記載されている。しかしながら、薬学上許容されない塩も中間体形態として製造されてよく、これらは次に薬学上許容される塩に変換され得る。例えば本発明の化合物の精製または分離において有用であり得るこのような薬学上許容されない塩形態も本発明の一部をなす。
本発明の塩は、PharmaceuticalSalts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002に記載されている方法などの通常の化学法により、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸型または遊離塩基型を、水中または有機溶媒中、または両者の混合物中で、適当な塩基または酸と反応させることによって製造することができ、一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が用いられる。本発明の化合物は、塩が形成される酸のｐＫａに応じて一塩または二塩として存在し得る。
酸付加塩は、無機および有機双方の多様な酸を伴って形成できる。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、酪酸、（＋）樟脳酸、カンファー−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−二スルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、ナフタレン−２−スルホン酸）、ナフタレン−１，５−二スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）、ウンデシレン酸および吉草酸からなる群から選択される酸、ならびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂により形成される塩が挙げられる。
塩の１つの特定の群は、酢酸、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、酪酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸から形成される塩からなる。酸付加塩の別の群としては、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、クエン酸、ＤＬ−乳酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、塩酸、グルタミン酸、ＤＬ−リンゴ酸、メタンスルホン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸および酒石酸から形態される塩が挙げられる。
化合物が陰イオン性であるか、または陰イオン性となり得る官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−となり得る）を有する場合には、塩は、好適な陽イオンを伴って形成できる。好適な無機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類陽イオン、ならびにＡｌ３＋などの他の陽イオンが挙げられる。好適な有機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４ ＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２ ＋、ＮＨＲ３ ＋、ＮＲ４ ＋）が挙げられる。
いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸に由来するのものがある。一般的な第４級アンモニウムイオンの一例として、Ｎ（ＣＨ３）４ ＋がある。
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含む場合、これらは、例えば当業者に周知の方法に従ったアルキル化剤との反応により、第４級アンモニウム塩を形成し得る。このような第４級アンモニウム化合物も式（Ｉ）の範囲内にある。また、アミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物はＮ−オキシドも形成し得る。本明細書においてアミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物という場合には、Ｎ−オキシドも含む。化合物がいくつかのアミン官能を含む場合には、１以上の窒素原子を酸化して、Ｎ−オキシドが形成され得る。Ｎ−オキシドの特定の例として、窒素含有複素環の第３級アミンまたは窒素原子のＮ−オキシドがある。Ｎ−オキシドは、対応するアミンを、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で処理することによって形成できる（例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages.参照）。より具体的には、Ｎ−オキシドは、L.W.Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)の方法によって製造することができ、この方法では、アミン化合物を、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中でｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる。
本発明の化合物は例えば、水と（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。本明細書において、「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合を含む、種々の程度のイオン結合および共有結合が含まれる。ある特定の場合には、例えば、１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれている場合の溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」とは、溶液相溶媒和物と分離可能な溶媒和物の双方を包含するものとする。好適な溶媒和物の限定されない例としては、本発明の化合物と、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンなどとの組合せが挙げられる。本発明の化合物は、それらが溶液中にある際にそれらの生物学的効果を発揮し得る。
溶媒和物は製薬化学において周知である。溶媒和物は、物質の製造プロセス（例えば、それらの精製に関する）、物質の保存（例えば、その安定性）および物質の取扱いのしやすさにとって重要であると考えられ、しばしば、化学合成の単離または精製段階の一部として形成される。当業者ならば、標準的かつ長く用いられている技術によって、ある化合物を製造するために使用した単離条件または精製条件により水和物が形成されたか他の溶媒和物が形成されたかを決定することができる。このような技術の例としては、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線結晶学（例えば、単結晶Ｘ線結晶学またはＸ線粉末回折）および固体ＮＭＲ（ＳＳ−ＮＭＲ、Ｍａｇｉｃ Ａｎｇｌｅ Ｓｐｉｎｎｉｎｇ ＮＭＲまたはＭＡＳ−ＮＭＲとしても知られる）が挙げられる。このような技術は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＰＬＣおよびＭＳと同様に、熟練の化学者の分析ツールキットの一部である。あるいは、当業者ならば、特定の溶媒和物に必要とされる量の溶媒を含む結晶化条件を用いて溶媒和物を意図的に形成させることができる。その後、上記の標準的方法を用いて、溶媒和物が形成されたかどうかを確認することができる。また、式（Ｉ）には、本化合物の任意の錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体もしくは包接体、または金属との錯体）が包含される。
さらに、本発明の化合物は１以上の多形（結晶）または非晶質形態を有する場合があり、それ自体、本発明の範囲内に含まれるものとする。
式の（Ｉ）の化合物は、多数の異なる幾何異性型および互変異性型で存在することができ、式（Ｉ）の化合物という場合には、このような形態の総てが含まれる。疑念を避けるため、化合物は、いくつかの幾何異性型または互変異性型のうちの１つで存在でき、１つのみが具体的に記載または示されている場合にも、他の総てのものがやはり式（Ｉ）に含まれる。互変異性型の他の例としては、例えば、ケト型、エノール型、およびエノレート型があり、例えば、次の互変異性体対：ケト／エノール（下記に示す）、イミン／エタミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／エネジアミン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、およびニトロ／アシ−ニトロなどの場合がある。
Figure 0005639261
式（Ｉ）の化合物が１以上のキラル中心を含み、かつ、２以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、式（Ｉ）の化合物という場合には、特に断りのない限り、その総て光学異性型（例えば、鏡像異性体、エピマーおよびジアステレオ異性体）を、個々の光学異性体として、または２以上の光学異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物）として含む。これらの光学異性体はそれらの光学活性（すなわち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体として）特徴付けおよび同定することができるか、あるいは、それらの絶対的立体化学から、Cahn, Ingold and Prelog（Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114参照、また、Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415も参照）によって開発された「ＲおよびＳ」命名法を用いて特徴付けることができる。光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体上でのクロマトグラフィー）をはじめとするいくつかの技術によって分離することができ、このような技術は当業者に周知のものである。キラルクロマトグラフィーの別法として、光学異性体を、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、および（−）−カンファースルホン酸などのキラル酸を用いてジアステレオ異性体塩を形成させ、優先的結晶化によりそのジアステレオ異性体を分離した後、それらの塩を解離させて遊離塩基の個々の鏡像異性体を得ることによって分離することができる。
式（Ｉ）の化合物が２以上の光学異性型で存在する場合、鏡像異性体対のうち一方の鏡像異性体は他方の鏡像異性体よりも、例えば生物活性の点で優位性を示すことがある。従って、ある状況では、鏡像異性体対の一方のみ、または複数のジアステレオ異性体の１つのみを治療薬として使用するのが望ましい場合がある。よって、本発明は、１以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含有し、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在している組成物を提供する。一般的な一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的に全部）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在することができる。
本発明の化合物は、１以上の同位体置換を有する化合物を含み、特定の元素をいう場合には、その範囲内にその元素の総ての同位体を含む。例えば、水素の場合、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素の場合は、それらの範囲内にそれぞれ１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃと、１６Ｏおよび１８Ｏを含む。これらの同位体は放射性であっても非放射性であってもよい。本発明の一つの実施態様では、これらの化合物は非放射性同位体を含む。このような化合物は治療用として好ましい。しかしながら、別の実施態様では、これらの化合物は１以上の放射性同位体を含んでもよい。このような放射性同位体を含む化合物は診断上有用であり得る。
カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステル、例えば、カルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルも、式（Ｉ）に包含される。本発明の一つの実施態様では、式（Ｉ）はその範囲内に、カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルを含む。本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）はその範囲内に、カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルを含まない。エステルの例としては、基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ１−６アルキル基、ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−６アルキル基である）を含む化合物が挙げられる。エステル基の特定の例としては、限定されるものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられる。アシルオキシ（逆エステル）基の例は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）で表される。アシルオキシ基の特定の例としては、限定されるものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈおよび−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが挙げられる。
例えば、いくつかのプロドラッグは、有効化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される代謝上不安定なエステル）である。「プロドラッグ」とは、例えば、in vivoで式（Ｉ）の生物学的に活性な化合物に変換される化合物を意味する。代謝の際、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂して活性薬物となる。このようなエステルは、例えば、親化合物におけるカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のいずれかのエステル化により形成でき、適当であれば、親化合物に存在するいずれかの他の反応基を予め保護し、その後、必要に応じて脱保護する。
このような代謝上不安定なエステルの例としては、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのものが挙げられ、ここで、Ｒは、Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）；Ｃ１−６アミノアルキル［例えば、アミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）；およびアシルオキシ−Ｃ１−７アルキル［例えば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１−アセトキシエチル；１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボニルオキシエチル；１−（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；および１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル］である。また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されて有効化合物を生じるか、またはさらなる化学反応により有効化合物を生じる（例えば、antigen-directed enzyme pro-drug therapy（ＡＤＥＰＴ）、gene-directed enzyme pro-drug therapy（ＧＤＥＰＴ）およびligend-directed enzyme pro-drug therapy（ＬＩＤＥＰＴ）などの場合）化合物である。例えば、プロドラッグは、糖誘導体または他の配糖体であってもよいし、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）
本明細書に記載される本発明の化合物は、ある特定のチロシンキナーゼの活性を阻害または調整し、従って、これらの化合物はチロシンキナーゼ、特に、ＦＧＦＲにより媒介される病態または症状の治療または予防、特に、治療に有用である。
ＦＧＦＲ
線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）ファミリーのタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）受容体は、有糸分裂、創傷治癒、細胞分化および血管新生、ならびに発生を含む、多様な一連の生理学的機能を調節する。正常および悪性双方の細胞成長ならびに増殖は、自己分泌因子ならびにパラ分泌因子として働く細胞外シグナル伝達分子であるＦＧＦの局部的濃度の変化によって影響を受ける。自己分泌ＦＧＦシグナル伝達は、ステロイドホルモン依存性癌からホルモン非依存性状態への進行において特に重要である可能性がある。ＦＧＦおよびそれらの受容体はいくつかの組織および細胞系統において高レベルで発現され、過剰発現が悪性表現型に関与するものと考えられている。さらに、いくつかの癌遺伝子は、増殖因子受容体をコードする遺伝子のホモログであり、ヒト膵臓癌においてＦＧＦ依存性シグナル伝達が異常に活性化されている可能性がある(Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1 (105-117); Korc M. et al Current Cancer Drug Targets 2009 9:5 (639-651))。
２つの原型メンバーとして、酸性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦまたはＦＧＦ１）と塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦまたはＦＧＦ２）があり、これまでに少なくとも２０の異なるＦＧＦファミリーメンバーが確認されている。ＦＧＦに対する細胞応答は、１〜４の番号（ＦＧＦＲ１〜ＦＧＦＲ４）が付けられた高親和性トランスメンブランタンパク質チロシンキナーゼ線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の４つのタイプを介して伝達される。
このキナーゼは内皮細胞を増殖させる他、多くの腫瘍種で活性化されていることから、ＦＧＦＲ１経路が断たれると腫瘍細胞の増殖に影響をきたすはずである。腫瘍関連血管におけるＦＧＦＲ１の過剰発現および活性化は、腫瘍血管新生におけるこれらの分子の役割を示唆した。
最近の研究では、古典的小葉癌腫(ＣＬＣ)におけるＦＧＦＲ１発現と腫瘍形成能の関連が示された。ＣＬＣは全乳癌の１０〜１５％を占め、一般に、エストロゲン受容体の発現を保持したままｐ５３およびＨｅｒ２発現を欠く。８ｐ１２−ｐ１１.２の遺伝子増幅がＣＬＣ症例の約５０％で証明されており、これは、ＦＧＦＲ１の発現増強と関連することが示された。ＦＧＦＲ１に対するｓｉＲＮＡまたは該受容体の小分子阻害剤を用いた予備試験は、この増幅を持つ細胞株が、特にこのシグナル伝達経路の阻害に感受性であることを示した。横紋筋肉腫（ＲＭＳ）は、おそらく骨格筋形成の際の異常な増殖および分化によって起こる最も多い小児軟組織肉腫である。ＦＧＦＲ１は原発性横紋筋肉腫で過剰発現され、５’ＣｐＧ島のメチル化不足およびＡＫＴ１、ＮＯＧおよびＢＭＰ４遺伝子の異常発現に関連している。
線維芽細胞増殖因子受容体２は、酸性および／または塩基性線維芽細胞増殖因子、ならびにケラチノサイト増殖因子リガンドに対して高親和性を有する。線維芽細胞増殖因子受容体２はまた、骨芽細胞の成長および分化の際にＦＧＦの強力な造骨作用を伝搬する。複雑な機能的変化をもたらす線維芽細胞増殖因子受容体２における突然変異は、頭蓋縫合の異常な骨化（頭蓋骨癒合）を誘発することが示されており、膜内骨形成におけるＦＧＦＲシグナル伝達の主要な役割を暗示している。例えば、早期頭蓋縫合骨化を特徴とするアペール（ＡＰ）症候群では、ほとんどの症例は線維芽細胞増殖因子受容体２において機能獲得をもたらす突然変異に関連している。さらに、症候群性頭蓋癒合症患者における突然変異スクリーニングは、いくつかの再発性ＦＧＦＲ２突然変異が重篤型のプファイファー症候群を説明することを示す。ＦＧＦＲ２の特定の突然変異としては、ＦＧＦＲ２におけるＷ２９０Ｃ、Ｄ３２１Ａ、Ｙ３４０Ｃ、Ｃ３４２Ｒ、Ｃ３４２Ｓ、Ｃ３４２Ｗ、Ｎ５４９Ｈ、Ｋ６４１Ｒが挙げられる。
アペール症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン−ワイス症候群、ベーレ−スチーブンソン脳回状頭皮症候群、およびプファイファー症候群をはじめとする、ヒト骨格発達におけるいくつかの重篤な異常が、線維芽細胞増殖因子受容体２における突然変異の発生に関連している。総てではないがほとんどのプファイファー症候群（ＰＳ）症例もまた、線維芽細胞増殖因子受容体２遺伝子のde novo突然変異によって起こり、最近、線維芽細胞増殖因子受容体２の突然変異がリガンド特異性を支配する原則の１つを打ち破ることが示された。すなわち、線維芽細胞増殖因子受容体の２つの突然変異スプライス型ＦＧＦＲ２ｃとＦＧＦＲ２ｂが、非定型ＦＧＦリガンドに結合して、それにより活性化される能力を獲得した。このリガンド特異性の欠如は異常なシグナル伝達をもたらし、これらの疾病症候群の重篤な表現型は線維芽細胞増殖因子受容体２の異所性リガンド依存的活性化によって起こることが示唆される。
染色体転座または点突然変異などのＦＧＦＲ３受容体チロシンキナーゼの遺伝子異常は、ＦＧＦＲ３受容体の異所的発現または脱調節、構成的活性化をもたらす。このような異常は、一部の多発性骨髄腫、ならびに膀胱癌、肝細胞癌、口腔扁平上皮癌および子宮頸癌に関連している。従って、ＦＧＦＲ３阻害剤は多発性骨髄腫、膀胱癌および子宮頸癌の治療に有用であろう。ＦＧＦＲ３はまた膀胱癌、特に、浸潤性膀胱癌において過剰発現される。ＦＧＦＲ３は多くの場合、尿路上皮癌（ＵＣ）における突然変異によって活性化される。発現増強は突然変異と関連づけられた（突然変異体腫瘍の８５％が高レベルの発現を示した）だけでなく、多くの筋肉浸潤性腫瘍を含む、検出可能な突然変異を持たない腫瘍の４２％も過剰発現を示した。
ＦＧＦＲ４の過剰発現は前立腺癌および甲状腺癌の双方で予後の悪さに関連づけられている。さらに、生殖細胞系多形（Ｇｌｙ３８８Ａｒｇ）は、肺癌、乳癌、結腸癌、肝臓癌（ＨＣＣ）および前立腺癌の頻度上昇に関連がある。さらに、末端切断型のＧＦＲ４（キナーゼドメインを含む）は、下垂体腫瘍の４０％に存在するが、正常組織には存在しないことも見出されている。ＦＧＦＲ４の過剰発現は肝臓腫瘍、結腸腫瘍および肺腫瘍で見出されている。ＦＧＦＲ４は結腸直腸癌および肝臓癌に関連づけられており、この場合、そのリガンドＦＧＦ１９の発現が上昇している場合が多い。
線維性症状は、線維性組織の異常なまたは過度の沈着によって起こる大きな医学的問題である。これは、肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性線維症、関節リウマチをはじめとする多くの疾患、ならびに創傷治癒の自然のプロセスで起こる。病的線維症の機構は十分理解されていないが、線維芽細胞の増殖および細胞外マトリックスタンパク質（コラーゲンおよびフィブロネクチンを含む）の沈着に関与する種々のサイトカイン（腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）およびトランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦβ）を含む）の作用から生じると思われる。この結果、組織構造および機能の変化とその後の病状が生じる。
いくつかの前臨床試験では、肺線維症の前臨床モデルにおける線維芽細胞増殖因子のアップレギュレーションが実証されている。ＴＧＦβ１およびＰＤＧＦは線維化プロセスに関与していることが報告されており、さらに発表された研究では、ＦＧＦの上昇およびその結果としての線維芽細胞増殖の増加が、ＴＧＦβ１上昇に応答している可能性が示唆されている。特発性肺線維症（ＩＰＦ）などの症状の線維化機構を標的とすることの潜在的治療利益が、報告された抗線維化剤ピルフェニドンの臨床効果によって示唆される。特発性肺線維症（原因不明維化肺胞炎とも呼ばれる）は、肺の瘢痕形成に関わる進行性の症状である。徐々に肺胞が線維性組織に取って代わられるようになり、それらの組織の、血流へ酸素を運搬する能力の不可逆的損失が起こる。この症状の徴候としては、息切れ、慢性的空咳、疲労、胸痛および食欲減退、その結果としての急な体重減少が挙げられる。この症状は極めて重篤で、５年後死亡率がおよそ５０％である。
従って、ＦＧＦＲを阻害する化合物は、腫瘍において、特に血管新生を阻害することにより、成長を妨げ、またはアポトーシスを誘発する手段を提供する上で有用となる。よって、これらの化合物は癌などの増殖性障害を治療または予防する上で有用となると考えられる。特に、受容体チロシンキナーゼの活性化突然変異体または受容体チロシンキナーゼのアップレギュレーションを伴う腫瘍は、これらの阻害剤に特に感受性がある可能性がある。本明細書で述べた特定のＲＴＫのイソ型のいずれかの活性化突然変異体を有する患者もまた、ＲＴＫ阻害剤による治療が特に有用であることが見出せるであろう。
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦＲ）
慢性増殖性疾患は、炎症状態および／もしくは増殖状態に寄与または維持することができる、あるいは血管の侵入的増殖により組織破壊をもたらす顕著な血管新生を伴う場合が多い。
血管新生は一般に、新たなまたは代替の血管の発生、すなわち、新血管新生を表して用いられる。これは胚において血管が確立される必要かつ正常な生理学的プロセスである。血管新生は一般に、排卵、月経および創傷治癒の部位以外、ほとんどの正常な成体組織では起こらない。しかしながら、多くの疾患が、持続的かつ制御を欠いた血管新生を特徴とする。例えば、関節炎では、新しい毛細血管が関節に侵入し、軟骨を破壊する。糖尿病（および多くの異なる眼疾患）では、新しい血管が黄斑または網膜または他の眼の構造に侵入し、失明を招くことがある。アテローム性動脈硬化症のプロセスも血管新生に関連づけられている。腫瘍成長および転移も血管新生に依存することが分かっている。
主要な疾患に血管新生が関与しているという認識は、血管新生の阻害剤を特定および開発する研究を伴ってきた。これらの阻害剤は一般に、血管新生シグナルによる内皮細胞の活性化；分解酵素の合成および放出；内皮細胞の移動；内皮細胞の増殖；ならびに尿細管の形成などの血管新生カスケードにおける別個の標的に応じて分類される。従って、血管新生は多くの段階で起こり、これらの様々な段階において血管新生を遮断する働きをする化合物を発見および開発する試みが進行中である。
多様な機構で働く血管新生の阻害剤は癌および転移症、眼疾患、関節炎および血管腫などの疾患において有用であるという教示が公開されている。
ポリペプチドである血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は、in vitroにおいて内皮細胞に対して有糸分裂促進性があり、in vivoにおいて血管新生応答を刺激する。ＶＥＧＦはまた、不適切な血管新生にも関連づけられている。ＶＥＧＦＲはタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）である。ＰＴＫは、細胞機能に関与するタンパク質の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒し、従って、細胞の増殖、生存および分化を調節する。
ＶＥＧＦに対する３つのＰＴＫ受容体が同定されている：ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）；ＶＥＧＦＲ−２（Ｆｌｋ−１またはＫＤＲ）およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）。これらの受容体は血管新生に関与し、シグナル伝達に関わる。特に興味深いものがＶＥＧＦＲ−２であり、これは主として内皮細胞で発現される膜貫通型受容体ＰＴＫである。ＶＥＧＦによるＶＥＧＦＲ−２の活性化は、腫瘍の血管新生を誘導するシグナル伝達経路における重要な段階である。ＶＥＧＦの発現は腫瘍細胞では構成的である場合があり、また、ある種の刺激に応答して調節もされ得る。このような１つの刺激が低酸素であり、この場合には、ＶＥＧＦの発現は、腫瘍および関連の宿主組織の双方でアップレギュレーションされる。ＶＥＧＦリガンドは、その細胞外ＶＥＧＦ結合部位と結合することによってＶＥＧＦＲ−２を活性化する。これはＶＥＧＦＲの受容体二量体化およびＶＥＧＦＲ−２の細胞内キナーゼドメインにおけるチロシン残基の自己リン酸化をもたらす。このキナーゼドメインは、ＡＴＰからチロシン残基にリン酸基を転移する働きをし、従って、ＶＥＧＦＲ−２の下流のシグナル伝達タンパク質に結合部位を提供し、最終的には血管新生の誘導に至る。
ＶＥＧＦＲ−２のキナーゼドメイン結合部位における阻害はチロシン残基のリン酸化を遮断し、血管新生の誘導を妨げる働きをする。
血管新生は、血管新生因子と呼ばれる種々のサイトカインにより媒介される生理学的な新血管形成プロセスである。固形腫瘍におけるその潜在的な病態生理学的役割が３０年以上鋭意研究されているが、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）および他の悪性血液性障害における血管新生の増長が認識されたのは最近になってからである。ＣＬＬ患者の骨髄およびリンパ節の双方における種々の試験法によって血管新生レベルの上昇が文献で報告されている。この疾患の病態生理における血管新生の役割はまだ完全に解明されていないが、いくつかの血管新生因子がこの疾患の進行に役割を果たしていることを示唆する試験データがある。また、血管新生の生体マーカーがＣＬＬにおいて予後に適切であることも示された。このことは、ＶＥＧＦＲ阻害剤がＣＬＬなどの白血病患者にとっても有益であり得ることを示している。
腫瘍塊が臨界サイズを超えるためには、付随する血管を発達させなければならない。腫瘍血管を標的とすれば腫瘍の拡大が限定され、有用な癌療法となり得ると提案されている。腫瘍の成長を観察したところ、腫瘍特異的な血管がなければ、小さな腫瘍塊がある組織に存続し得ることが示された。血管形成のない腫瘍の成長停止は腫瘍の中心部の低酸素状態の影響のためとされている。さらに最近では、種々の血管新生促進因子および抗血管新生因子が同定され、腫瘍塊における血管新生刺激と阻害剤の正常な比率の乱れが自律的血管形成を説明するというプロセスである「血管新生スイッチ」の概念に至っている。血管新生スイッチは、悪性化、すなわち、癌遺伝子の活性化および腫瘍抑制遺伝子の欠如を駆動する同じ遺伝子変異によって支配されていると思われる。いくつかの増殖因子は血管新生の正のレギュレーターとして働く。これらの中でも主要なものとして、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、およびアンギオゲニンがある。トロンボスポンジン（Ｔｓｐ−１）、アンギオスタチンおよびエンドスタチンなどのタンパク質は、血管新生の負のレギュレーターとして働く。
マウスモデルにおいて、ＶＥＧＦＲ１が阻害されずにＶＥＧＦＲ２が阻害されると、血管新生スイッチ、持続的血管新生および最初の腫瘍成長が著しく妨げられる。初期の成長抑制の後、治療中に腫瘍が再成長することから、後期の腫瘍では、ＶＥＧＦＲ２遮断に対する耐性表現型が出現した。このＶＥＧＦ遮断に対する耐性は、ＶＥＧＦに依存せず、低酸素状態により媒介される、ＦＧＦファミリーメンバーをはじめとする他の血管新生促進因子の誘導に関連する腫瘍血管新生の再活性化を含む。これらの他の血管新生促進シグナルは、ＦＧＦ遮断がＶＥＧＦ阻害にもかかわらず進行を損なうことから、回避期における腫瘍の再血管形成および再成長に機能的に関連づけられる。
第２相試験において、ｐａｎ−ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤ＡＺＤ２１７１で処置した患者において膠芽腫血管の正常化の証拠がある。血管正常化のＭＲＩ判定と循環バイオマーカーの併用は、抗血管新生薬に対する応答を評価するための有効な手段となる。
ＰＤＧＦＲ
悪性腫瘍は、制御を欠いた細胞増殖の産物である。細胞成長は、成長促進因子と成長阻害因子の間の微妙なバランスによって制御されている。正常な組織では、これらの因子の生産および活性が、制御および調節された様式で成長する分化細胞を生じ、器官の正常な健全性および機能が維持される。悪性細胞はこの制御を逃れ、本来のバランスが乱れ（種々の機構による）、調節を欠いた異常な細胞増殖が起こる。腫瘍発生において重要な増殖因子は血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）であり、これには、細胞表面チロシンキナーゼ受容体（ＰＤＧＦＲ）を介してシグナルを伝達し、成長、増殖および分化を含む種々の細胞機能を刺激するペプチド増殖因子ファミリーが含まれる。
選択的阻害剤の利点
示差的選択性特性を備えたＦＧＦＲキナーゼ阻害剤の開発は、疾患がＦＧＦＲの脱調節により引き起こされる患者群においてこれらの標的化薬を使用する新たな機会を提供する。他のキナー、特にＶＥＧＦＲ２およびＰＤＧＦＲ−βに対して低い阻害作用を示す化合物は示差的な副作用または毒性特性を得る機会を与え、従って、これらの適応症のより効果的な治療を見込める。ＶＥＧＦＲ２およびＰＤＧＦＲ−βの阻害剤は、それぞれ高血圧または浮腫などの毒性に関連している。ＶＥＧＦＲ２阻害剤の場合、この高血圧作用は用量を制限する場合が多く、ある特定の患者集団においては禁忌となる場合があり、臨床管理を必要とする。
生物活性および治療的使用
本発明の化合物およびそのサブグループは、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害または調整活性、および／または血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害または調整活性、および／または血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害または調整活性を持ち、本明細書に記載の病態または症状の予防または治療に有用となる。さらに、本発明の化合物およびそのサブグループは、キナーゼにより媒介される疾患または症状の予防または治療に有用となる。癌などの病態または症状の予防または治療という場合には、それらの範囲内に癌の緩和またはその罹患率の低減も含む。
本明細書において、キナーゼの活性に対して適用される「調整」とは、タンパク質キナーゼの生物活性レベルの変化を定義するものとする。従って、調整は、関連するタンパク質キナーゼ活性の増大または低下を果たす生理学的変化を包含する。後者の場合、その調整は「阻害」と言える。その調整は直接的に起こるものでも間接的に起こるものでもよく、いずれの機構によって、また、いずれの生理学的レベル（例えば、遺伝子発現のレベル（例えば、転写、翻訳および／または翻訳後修飾を含む）、キナーゼ活性レベルに直接的または間接的に働く調節要素をコードする遺伝子の発現レベルを含む）で媒介されてもよい。従って、調整はキナーゼの発現の増強／抑制、または過剰発現もしくは過少発現｛例えば、遺伝子増幅（すなわち、多重遺伝子コピー）および／または転写作用による発現の増強もしくは低下を含む｝、ならびにタンパク質キナーゼの活性亢進（または活性低下）および活性化（不活性化）（突然変異による活性化（不活性化）を含む）を意味し得る。「調整された(modulated)」、「調整する(modulating)」および「調整する(modulate)」も相応に解釈されるべきである。
本明細書において、例えば本明細書に記載されるキナーゼとともに用いられる（また、例えば、種々の生理学的プロセス、疾患、病態、症状、療法、処置または介入に対して適用される）「媒介される」とは、この用語が適用される種々のプロセス、疾患、病態、症状、処置および介入が、キナーゼが生物学的役割を果たすものであるように限定的に機能を果たすことを意図する。この用語が疾患、病態または症状に適用される場合、キナーゼによって果たされる生物学的役割は直接的なものでも間接的なものでもよく、その疾患、病態または症状（またはその病因もしくは進行）の徴候の発現に必要かつ／または十分なものであり得る。よって、キナーゼ活性（および特に、異常なレベルのキナーゼ活性、例えば、キナーゼの過剰発現）は、必ずしもその疾患、病態または症状の最も近い原因である必要はなく、むしろ、キナーゼにより媒介される疾患、病態または症状は、問題のキナーゼが部分的に関与するだけの多因性病因および複雑な進行を有するものを含むと考えられる。この用語が治療、予防または介入に適用される場合、このキナーゼによって果たされる役割は直接的なものでも間接的なものでもあり得、治療、予防の実施または介入の転帰に必要かつ／または十分なものであり得る。よって、キナーゼにより媒介される病態または症状には、特定の癌薬剤または治療に対する耐性の発生が含まれる。
従って、例えば、本発明の化合物は、癌の緩和またはその罹患率の低減に有用であり得る。
より詳しくは、式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループは、ＦＧＦＲの阻害剤である。例えば、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３および／またはＦＧＦＲ４、特に、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２およびＦＧＦＲ３から選択されるＦＧＦＲに対して活性を有し、あるいは特に、式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループはＦＧＦＲ４の阻害剤である。
好ましい化合物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３およびＦＧＦＲ４から選択される１以上のＦＧＦＲを阻害する化合物である。本発明の好ましい化合物は、ＩＣ５０値が０．１μＭ未満であるものである。
本発明の化合物はまた、ＶＥＧＦＲに対しても活性を有する。
さらに、本発明の化合物の多くは、ＶＥＧＦＲ（特に、ＶＥＧＦＲ２）および／またはＰＤＧＦＲに比べてＦＧＦＲ１、２、および／または３、および／または４に選択性を示し、このような化合物は本発明の好ましい実施態様に相当する。特に、本化合物は、ＶＥＧＦＲ２を越える選択性を示す。例えば、本発明の化合物の多くの、ＦＧＦＲ１、２および／または３および／または４に対するＩＣ５０値は、ＶＥＧＦＲ（特に、ＶＥＧＦＲ２）および／またはＰＤＧＦＲ Ｂに対するＩＣ５０の１０分の１〜１００分の１の間である。特に、好ましい本発明の化合物は、ＦＧＦＲ、特に、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３および／またはＦＧＦＲ４に対して、ＶＥＧＦＲ２の少なくとも１０倍高い活性または阻害を示す。より好ましくは、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ、特に、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３および／またはＦＧＦＲ４に対して、ＶＥＧＦＲ２の少なくとも１００倍高い活性または阻害を示す。これは本明細書に記載の方法を用いて測定することができる。
ＦＧＦＲ、および／またはＶＥＧＦＲキナーゼの調整または阻害におけるそれらの活性の結果として、本化合物は、特に血管新生の阻害によって、新生物の成長を妨げる、またはアポトーシスを誘発する手段を提供する上で有用となる。従って、本化合物は、癌などの増殖性障害を治療または予防する上で有用となると考えられる。さらに、本発明の化合物は、増殖、アポトーシスまたは分化の障害が存在する疾患の治療に有用であり得る。
特に、ＶＥＧＦＲの活性化突然変異体またはＶＥＧＦＲのアップレギュレーションを伴う腫瘍、および血清乳酸デヒドロゲナーゼレベルの上昇を伴う患者は、本発明の化合物に特に感受性がある可能性がある。本明細書で述べた特定のＲＴＫのイソ型のいずれかの活性化突然変異体を有する患者もまた、本発明の化合物による治療が特に有用であることが見出せるであろう。例えば、クローン始原細胞がＶＥＧＦＲを発現すると考えられる急性白血病細胞におけるＶＥＧＦＲの過剰発現。また、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４などのＦＧＦＲのイソ型のいずれかの活性化突然変異体またはアップレギュレーションもしくは過剰発現を伴う特定の腫瘍は本発明の化合物に特に感受性がある可能性があり、従って、このような特定の腫瘍を有する、本明細書で述べた患者はもまた、本発明の化合物による治療が特に有用であることが見出せるであろう。この処置は、本明細書で述べたものなどの受容体チロシンキナーゼの１つの突然変異形態に関連するか、またはそれに向けられることが好ましい可能性がある。このような突然変異を伴う腫瘍の診断は、ＲＴＰＣＲおよびＦＩＳＨなどの当業者に公知でありかつ本明細書に記載される技術を用いて行うことができる。
治療（または抑制）可能な癌の例としては、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、直腸腺癌および直腸腺腫などの結腸直腸癌）、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌（例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌）、食道癌、頭頚部癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、外分泌膵臓癌）、胃癌、消化管癌（胃癌としても知られる）（例えば、消化管間質腫瘍）、子宮頚癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌、または皮膚癌（例えば、扁平上皮癌または隆起性皮膚線維肉腫）；リンパ系の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫）、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫またはバーケットリンパ腫；骨髄系の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄増殖性障害、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群または前骨髄球性白血病；多発性骨髄腫；甲状腺瀘胞癌；間葉由来の腫瘍（例えば、ユーイング肉腫）、例えば、線維肉腫または横紋筋肉種；中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫（多形性膠芽腫など）または神経鞘腫；黒色腫；精上皮種；奇形癌；骨肉種；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；甲状腺濾胞癌；またはカポジ肉腫が挙げられる。
ある種の癌は特定の薬物による処置に耐性がある。これは腫瘍のタイプによるものであり得、またはその化合物処置によって起こり得る。これに関して、多発性骨髄腫という場合には、ボルテゾミブ感受性多発性骨髄腫または不応性多発性骨髄腫を含む。同様に、慢性骨髄性白血病という場合には、イミタニブ(imitanib)感受性慢性骨髄性白血病および不応性慢性骨髄性白血病を含む。慢性骨髄性白血病はまた、慢性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病またはＣＭＬとしても知られる。同様に、急性骨髄性白血病はまた、急性骨髄芽球性白血病、急性顆粒球性白血病、急性非リンパ性白血病またはＡＭＬとも呼ばれる。
本発明の化合物はまた、骨髄増殖性疾患など、前悪性であれ安定性であれ、異常な細胞増殖の造血系疾患の処置にも使用可能である。骨髄増殖性疾患（「ＭＰＤ」）は、過剰な細胞が生産される骨髄の疾患群である。それらは骨髄異形成症候群に関連し、それに進行し得る。骨髄増殖性疾患には、真性赤血球増加症、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症が含まれる。さらなる造血系障害としては、好酸球増加症候群がある。Ｔ細胞リンパ増殖性疾患としては、ナチュラルキラー細胞に由来するものが含まれる。
さらに、本発明の化合物は、消化管癌（胃癌としても知られる）、例えば、消化管間質腫瘍にも使用可能である。消化管癌は、食道、胃、肝臓、胆管系、膵臓、腸および肛門を含む消化管の悪性症状を意味する。
よって、異常な細胞成長を含んでなる疾患または症状を治療するための本発明の医薬組成物、使用または方法において、一つの実施態様では、異常な細胞成長を含んでなる疾患または症状は癌である。
癌の特定のサブセットには、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮頚癌、前立腺癌および甲状腺癌、肺癌、乳癌および結腸癌が含まれる。
癌のさらなるサブセットには、多発性骨髄腫、膀胱癌、肝細胞癌、口腔扁平上皮癌および子宮頚癌が含まれる。
ＦＧＦＲ（例えばＦＧＦＲ１）阻害活性を有する本発明の化合物は、乳癌、特に、古典的小葉癌（ＣＬＣ）の治療または予防に特に有用であり得る。
本発明の化合物はＦＧＦＲ４活性を有するので、前立腺癌または下垂体癌の治療にも有用であり得、あるいは乳癌、肺癌、前立腺癌、肝臓癌（ＨＣＣ）または肺癌の治療にも有用であり得る。
特に、ＦＧＦＲ阻害剤としての本発明の化合物は、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌癌、結腸直腸癌、および口腔扁平上皮癌の治療に有用である。
癌のさらなるサブセットは、多発性骨髄腫、子宮内膜癌、膀胱癌、子宮頚癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌および甲状腺癌である。
特に、本発明の化合物は、多発性骨髄腫（特に、ｔ（４；１４）転座を有するか、またはＦＧＦＲ３を過剰発現する多発性骨髄腫）、前立腺癌（ホルモン不応性前立腺(prostrate)癌）、子宮内膜癌（特に、ＦＧＦＲ２の活性化突然変異を有する子宮内膜腫瘍）および乳癌（特に、小葉乳癌）の治療に有用である。
特に、本化合物は、ＣＬＣ（古典的小葉癌）などの小葉癌の治療に有用である。
本化合物はＦＧＦＲ３に対して活性を有するので、多発性骨髄腫および膀胱癌の治療に有用である。
特に、本化合物は、ｔ（４；１４）転座陽性多発性骨髄腫の治療に有用である。
一つの実施態様では、本化合物は、肉腫の治療に有用であり得る。一つの実施態様では、本化合物は、肺癌、例えば、扁平上皮癌の治療に有用であり得る。
本化合物はＦＧＦＲ２に対して活性を有するので、子宮内膜癌、卵巣癌、胃癌および結腸直腸癌の治療に有用である。ＦＧＦＲ２はまた上皮性卵巣癌でも過剰発現され、従って、本発明の化合物は上皮性卵巣癌などの卵巣癌の治療に特に有用であり得る。
一つの実施態様では、本化合物は、肺癌、特に、ＮＳＣＬＣ、扁平上皮癌、肝臓癌、腎臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、前立腺癌の治療に有用であり得る。
本発明の化合物はまた、ＶＥＧＦＲ２阻害剤またはＶＥＧＦＲ２抗体（例えば、アバスチン）で予備処置された腫瘍の治療にも有用であり得る。
特に、本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ２耐性腫瘍の治療に有用であり得る。ＶＥＧＦＲ２阻害剤および抗体は甲状腺癌および腎細胞癌の治療に用いられており、従って、本発明の化合物はＶＥＧＦＲ２耐性甲状腺癌および腎細胞癌の治療に有用であり得る。
これらの癌は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４から選択されるいずれか１以上のＦＧＦＲ、例えば、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３から選択される１以上のＦＧＦＲの阻害に感受性のある癌であり得る。
特定の癌がＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲシグナル伝達の阻害に感受性があるかどうかは、以下に示す細胞増殖アッセイの手段により、または「診断方法」と題された節に示されている方法により判定することができる。
本発明の化合物、特に、ＦＧＦＲ、またはＶＥＧＦＲ阻害活性を有する化合物は、高レベルのＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲの存在に関連する、またはそれを特徴とするタイプの癌、例えば、本出願の導入の節にこれに関して言及された癌の治療または予防に特に有用であり得る。
本発明の化合物は、成人集団の治療に有用であり得る。本発明の化合物は小児集団の治療にも有用であり得る。
数種のＦＧＦＲ阻害剤は他の抗癌薬と併用可能であることが見出された。例えば、アポトーシスを誘発する阻害剤と、種々の機構を介して細胞成長を調節する働きをする別の薬剤とを組合せ、従って、癌発生の固有の特徴のうち２つを処置することが有益であり得る。このような組合せの例は下記に示されている。
本発明の化合物は、ＩＩ型または非インスリン依存性糖尿病、自己免疫疾患、頭部外傷、脳卒中、癲癇、神経変性疾患（アルツハイマーなど）、運動ニューロン疾患、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症およびピック病などの増殖の障害から起こる他の症状、例えば、自己免疫疾患および神経変性疾患の治療に有用であり得る。
本発明の化合物が有用であり得る病態および症状の１つのサブグループは、炎症性疾患、心血管疾患および創傷治癒からなる。
ＦＧＦＲおよびＶＥＧＦＲはまた、アポトーシス、血管新生、増殖、分化および転写に役割を果たすことも知られており、従って、本発明の化合物は、癌以外の下記疾患；慢性炎症性疾患、例えば、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫介在性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性糖尿病、湿疹過敏感反応、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、および上気道疾患；心血管疾患、例えば、心肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症；神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血傷害関連心筋梗塞、脳卒中および再潅流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘発性またはアルコール関連肝疾患、血液疾患、例えば、慢性貧血および再生不良性貧血；筋骨格系の変性疾患、例えば、骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患および癌性疼痛の治療にも有用であり得る。
さらに、ＦＧＦＲ２の突然変異は、ヒトの骨格発達におけるいくつかの重篤な異常に関連しており、従って、本発明の化合物は、頭蓋縫合の異常な骨化（頭蓋骨癒合）、アペール（ＡＰ）症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン−ワイス症候群、ベーレ−スチーブンソン脳回状頭皮症候群およびプファイファー症候群をはじめとするヒトの骨格発達における異常の治療に有用であり得る。
ＦＧＦＲ（例えば、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３）阻害活性を有する本発明の化合物は、骨格疾患の治療または予防に特に有用であり得る。特定の骨格疾患は、軟骨形成不全または致死性小人症（致死性骨異形成症としても知られる）である。
ＦＧＦＲ（例えば、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３）阻害活性を有する本発明の化合物は、進行性の線維症が徴候である病理の治療または予防に特に有用であり得る。本発明の化合物が有用であり得る線維化症状には、線維性組織の異常なまたは過度の沈着を示す疾患、例えば、肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性線維症、関節リウマチ、ならびに創傷治癒の自然のプロセスが含まれる。特に、本発明の化合物はまた、肺線維症、特に、特発性肺線維症の治療にも有用であり得る。
腫瘍関連血管におけるＦＧＦＲおよびＶＥＧＦＲの過剰発現および活性化もまた、腫瘍血管新生の誘導の回避および混乱における本発明の化合物の役割を示唆した。特に、本発明の化合物は、癌、転移症、白血病（例えば、ＣＬＬ）、眼疾患（例えば、加齢性黄斑変性、特に、滲出型加齢性黄斑変性）、虚血性増殖性網膜症（例えば、未熟児網膜症（ＲＯＰ）および糖尿病性網膜症）、関節リウマチおよび血管腫の治療に有用であり得る。
ＦＧＦＲ１−４、ＶＥＧＦＲおよび／またはＰＤＧＦＲ Ａ／Ｂの阻害剤としての本発明の化合物の活性は、下記の例に示されるアッセイを用いて測定することができ、ある化合物によって示される活性のレベルは、ＩＣ５０値として定義することができる。本発明の好ましい化合物は、ＩＣ５０値が１μＭ未満、より好ましくは０．１μＭ未満である化合物である。
本発明は、ＦＧＦＲ阻害または調整活性を有し、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病態または症状の予防または治療に有用であり得る化合物を提供する。
一つの実施態様では、薬剤として用いる、療法に用いるための本明細書に定義される化合物が提供される。さらなる実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病態または症状の予防または治療、特に、治療に用いるための本明細書に定義される化合物が提供される。
従って、例えば、本発明の化合物は、癌の緩和またはその罹患率の低減に有用であり得る。よって、さらなる実施態様では、癌の予防または治療、特に、治療に用いるための本明細書に定義される化合物が提供される。一つの実施態様では、本明細書に定義される化合物は、ＦＧＦＲ依存性癌の予防または治療に用いるためのものである。一つの実施態様では、本明細書に定義される化合物は、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される癌の予防または治療に用いるためのものである。
よって、本発明は、とりわけ、以下を提供する。
・ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病態または症状を予防または治療する方法であって、それを必要とする被験体に本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。
・本明細書に記載される病態または症状を予防または治療する方法であって、それを必要とする被験体に本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。
・癌を予防または治療する方法であって、それを必要とする被験体に本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。
・ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病態または症状を緩和する、またはその罹患率を低減する方法であって、それを必要とする被験体に本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。
・ＦＧＦＲキナーゼを阻害する方法であって、該キナーゼと本明細書に定義される式（Ｉ）のキナーゼ阻害化合物を接触させることを含んでなる方法。
・本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を用いてＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することによって、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調整する方法。
・ＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することにより、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）の調整剤として用いるための本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物。
・癌の予防または治療、特に、癌の治療に用いるための本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物。
・ＦＧＦＲの調整剤（例えば、阻害剤）として用いるための本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物。
・ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病態または症状の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物（該化合物は本明細書に定義される式（Ｉ）を有する）の使用。
・本明細書に記載される病態または症状の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
・癌の予防または治療、特に、治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
・ＦＧＦＲの活性を調整する（例えば、阻害する）ための薬剤の製造における、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
・ＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することにより、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調整するための薬剤の製造における、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
・ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションを特徴とする疾患または症状の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
・癌（この癌は、ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションを特徴とするものである）の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
・ＦＧＦＲ３キナーゼの遺伝子異常を有する部分集団から選択される患者の癌の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
・ＦＧＦＲ３キナーゼの遺伝子異常を有する部分集団の一部を形成すると診断された患者の癌の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
・ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションを特徴とする疾患または症状を予防または治療する方法であって、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。
・ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションを特徴とする疾患または症状を緩和する、またはその罹患率を低減する方法であって、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。
・癌に罹患しているか、または癌に罹患している疑いのある患者において癌を予防または治療する（または緩和する、もしくはその罹患率を低減する）方法であって、（ｉ）患者に対して、その患者がＦＧＦＲ３遺伝子の遺伝子異常を有するかどうかを判定するための診断試験を行うこと；および（ｉｉ）患者が前記変異体を有する場合に、その後、その患者に、ＦＧＦＲ３キナーゼ阻害活性を有する本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。
・ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションを特徴とする病態または症状を予防または治療する（または緩和する、もしくはその罹患率を低減する）方法であって、（ｉ）患者に対して、ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションに特徴的なマーカーを検出するための診断試験を行うこと、および（ｉｉ）その診断試験がＦＧＦＲキナーゼのアップレギュレーションを示す場合に、その後、その患者に、ＦＧＦＲキナーゼ阻害活性を有する本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。
一つの実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患は、腫瘍学関連疾患（例えば、癌）である。一つの実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患は、非腫瘍学関連疾患（例えば、本明細書に開示されている、癌を除く任意の疾患）。一つの実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患は、本明細書に記載される症状である。一つの実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患は、本明細書に記載される骨格系症状である。ヒトの骨格発達における特定の異常には、頭蓋縫合の異常な骨化（頭蓋骨癒合）、アペール（ＡＰ）症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン−ワイス症候群、ベーレ−スチーブンソン脳回状頭皮症候群、プファイファー症候群、軟骨形成不全および致死性小人症（致死性骨異形成症としても知られる）が含まれる。
突然変異キナーゼ
薬剤耐性キナーゼ突然変異は、キナーゼ阻害剤で処置された患者集団において生じ得る。これらは、１つには、療法に用いた特定の阻害剤と結合または相互作用するタンパク質領域において起こる。このような突然変異は、問題のキナーゼと結合し、阻害する阻害剤の能力を低減または増強する。これは、阻害剤と相互作用するか、または該阻害剤と標的との結合を補助するのに重要なアミノ酸残基のいずれかで起こり得る。突然変異アミノ酸残基と相互作用する必要なく標的キナーゼと結合する阻害剤は、おそらく、その突然変異によって影響を受けず、依然としてその酵素の有効な阻害剤であるであろう。
胃癌患者サンプルにおける研究では、ＦＧＦＲ２における２つの突然変異、すなわち、エキソンＩＩＩａにおけるＳｅｒ１６７ＰｒｏおよびエキソンＩＩＩｃにおけるスプライス部位突然変異９４０−２Ａ−Ｇの存在が示された。これらの突然変異は、頭蓋骨癒合症候群を引き起こす生殖細胞系活性化突然変異と同一であり、供試した原発性胃癌組織の１３％に見られた。さらに、ＦＧＦＲ３における活性化突然変異も供試患者サンプルの５％に見られ、ＦＧＦＲの過剰発現はこの患者群の予後の悪さと相関していた。
さらに、ＦＧＦＲで見られた染色体転座または点突然変異もあり、これらは機能獲得型、過剰発現型、または構成的活性型の生物学的状態を生じさせる。
よって、本発明の化合物は、ＦＧＦＲなどの突然変異した分子標的を発現する癌に関して特定の適用を見出せる。このような突然変異を伴う腫瘍の診断は、ＲＴＰＣＲおよびＦＩＳＨなどの当業者に公知でありかつ本明細書に記載される技術を用いて行うことができる。
ＦＧＦＲのＡＴＰ結合部位における保存されているトレオニン残基の突然変異が阻害剤耐性をもたらすことが示唆されている。アミノ酸バリン５６１は、ＦＧＦＲ１ではメチオニンに突然変異し、これは、選択的阻害剤に対する耐性を付与することが示されているＡｂｌ（Ｔ３１５）およびＥＧＦＲ（Ｔ７６６）で見られた、すでに報告されている突然変異に相当する。ＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍに関するアッセイデータは、この突然変異が、野生型と比較して、チロシンキナーゼ阻害剤に対する耐性を付与したことを示した。
診断方法
式（Ｉ）の化合物の投与前に、患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾病または症状が、ＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲに対して活性を有する化合物による処置に感受性があるものかどうかを判定するために患者をスクリーニングすることができる。
例えば、患者から採取した生体サンプルを分析し、その患者が罹患している、または罹患している可能性のある癌などの症状または疾病が、ＦＧＦＲおよび／もしくはＶＥＧＦＲのレベルもしくは活性のアップレギュレーション、または正常なＦＧＦＲおよび／もしくはＶＥＧＦＲ活性へ向かう経路の増感、またはこれらの増殖因子シグナル伝達経路（例えば、増殖因子リガンドレベルまたは増殖因子リガンド活性）のアップレギュレーション、またはＦＧＦＲおよび／もしくはＶＥＧＦＲ活性化の下流の生化学経路のアップレギュレーションをもたらす、遺伝子異常または異常なタンパク質発現を特徴とするものかどうかを判定することができる。
ＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲシグナルの活性化または増感をもたらすこのような異常の例としては、アポトーシス経路の欠如もしくは阻害、その受容体もしくはリガンドのアップレギュレーション、またはその受容体もしくはリガンドの突然変異体（例えば、ＰＴＫ変異体）の存在が挙げられる。ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４の突然変異体、またはＦＧＦＲ１のアップレギュレーション、特に、過剰発現、またはＦＧＦＲ２もしくはＦＧＦＲ３の機能獲得型突然変異体を伴う腫瘍は、ＦＧＦＲ阻害剤に特に感受性があり得る。
例えば、ＦＧＦＲ２に機能獲得を生じさせる点突然変異がいくつかの症状で確認されている。特に、ＦＧＦＲ２の活性化突然変異は子宮内膜腫瘍の１０％に確認された。
さらに、ＦＧＦＲ３受容体チロシンキナーゼの遺伝子異常、例えば、ＦＧＦＲ３受容体の異所発現または脱調節、構成的活性化をもたらす染色体転座または点突然変異が確認され、多発性骨髄腫、膀胱癌および子宮頚癌の一部と関連づけられている。ＰＤＧＦ受容体の特定の突然変異Ｔ６７４Ｉがイマチニブ処置患者で確認されている。さらに、小葉乳癌（ＣＬＣ）症例の約５０％で８ｐ１２−ｐ１１．２の遺伝子増幅が示されたが、これは、ＦＧＦＲ１の発現増強と関連があることが示されている。ＦＧＦＲ１に対するｓｉＲＮＡ、またはこの受容体の小分子阻害剤を用いた予備研究では、この増幅を有する細胞系統がこのシグナル伝達経路の阻害に特に感受性があることが示された。
あるいは、患者から採取した生体サンプルを、ＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲの負のレギュレーターまたはサプレッサーの欠損に関して分析してもよい。本明細書において、「欠損」とは、レギュレーターまたはサプレッサーをコードする遺伝子の欠失、その遺伝子の末端切断（例えば、突然変異による）、その遺伝子の転写産物の末端切断、またはその転写産物の不活性化（例えば、点突然変異による）または別の遺伝子産物の隔離を包含する。
アップレギュレーションとは、発現増強または過剰発現、（遺伝子増幅（すなわち、多重遺伝子コピー）および転写作用による発現増加を含む）、および活性亢進および活性化（突然変異による活性化を含む）を含む。従って、患者に対して、ＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲのアップレギュレーションに特徴的なマーカーを検出するための診断試験を行うことができる。診断とは、スクリーニングを含む。マーカーとしては、例えば、ＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲの突然変異を同定するためのＤＮＡ組成の測定をはじめとする遺伝マーカーを含む。また、マーカーとしてはＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲのアップレギュレーションに特徴的なマーカーを含み、上述のタンパク質の酵素活性、酵素レベル、酵素状態（例えば、リン酸化されているか、されていないか）およびｍＲＮＡレベルが含まれる。
これらの診断試験およびスクリーニングは一般に、腫瘍生検サンプル、血液サンプル（解離させた腫瘍細胞の単離および富化）、糞便生検、痰、染色体分析、胸膜液、腹水、頬側スミア(buccal spear)、生検または尿から選択される生体サンプルに対して行う。
突然変異およびタンパク質のアップレギュレーションの同定および分析の方法は当業者に周知である。スクリーニング方法としては、限定されるものではないが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）またはin situハイブリダイゼーション、例えば、蛍光in situハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）などの標準的な方法が挙げられる。
ＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲにおける突然変異を有する個体の同定は、その患者がＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲ阻害剤による処置に特に好適であることを意味し得る。優先的には、処置前に腫瘍をＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲ変異体が存在するかどうかスクリーニングすればよい。このスクリーニングプロセスは一般に、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析、または突然変異体特異的抗体を含む。さらに、このような突然変異を伴う腫瘍の診断は、ＲＴ−ＰＣＲおよびＦＩＳＨなどの当業者に公知でありかつ本明細書に記載される技術を用いて行うことができる。
さらに、例えば、ＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲ２の突然変異形態は、ＰＣＲおよび以上に記載されているようなＰＣＲ産物を直接配列決定するための方法を用いて、例えば、腫瘍生検の直接配列決定によって同定することができる。当業者ならば、上述のタンパク質の過剰発現、活性化または突然変異を検出するためのこのような周知の技術が総て本場合に適用可能であることが分かるであろう。
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングでは、腫瘍におけるｍＲＮＡのレベルは、そのｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作出した後、そのｃＤＮＡをＰＣＲにより増幅することにより評価する。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、および増幅条件は当業者に公知である。核酸の操作およびＰＣＲは、例えば、Ausubel, F. M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc.、またはInnis, M. A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diegoに記載されているような標準的方法により行う。核酸技術を含む反応および操作はまた、Sambrook et al., (2001), 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Pressに記載されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲ用の市販キット（例えば、Roche Molecular biochemicals）、または米国特許第４，６６６，８２８号；同第４，６８３，２０２号；同第４，８０１，５３１号；同第５，１９２，６５９号；同第５，２７２，０５７号；同第５，８８２，８６４号および同第６，２１８，５２９号に示されている方法が使用でき、これらは引用することにより本明細書の一部とされる。ｍＲＮＡの発現を評価するためのin situハイブリダイゼーション技術の例としては、蛍光in situハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）がある（Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152:649参照）。
一般に、in situハイブリダイゼーションは以下の主要工程を含む：（１）分析する組織の固定；（２）標的核酸の接近性を高めるため、また、非特異的結合を軽減するためのサンプルのプレハイブリダイゼーション処理；（３）その核酸混合物と生体構造または組織中の核酸とのハイブリダイゼーション；（４）ハイブリダイゼーションで結合しなかった核酸断片を除去するためのハイブリダイゼーション後洗浄；および（５）ハイブリダイズした核酸断片の検出。このような適用で用いるプローブは一般に、例えば放射性同位体または蛍光リポーターで標識される。好ましいプローブは、ストリンジェント条件下で標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションを可能とするに十分な長さ、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチド〜約１０００またはそれを越えるヌクレオチドである。ＦＩＳＨを行うための標準的方法は、Ausubel, F. M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series :Methods in Molecular Medicineに記載されている。
遺伝子発現プロファイリング法は、DePrimo et al., (2003), BMC Cancer, 3:3に記載されている。要するに、このプロトコールは次の通りである：第一鎖ｃＤＮＡ合成を誘導するための（ｄＴ）２４オリゴマーを用い、全ＲＮＡから二本鎖ｃＤＮＡを合成した後、ランダムヘキサマープライマーを用いて第二鎖ｃＤＮＡを合成する。この二本鎖ｃＤＮＡを、ビオチン化リボヌクレオチドを用いるｃＲＮＡのin vitro転写の鋳型として用いる。Affymetrix (Santa Clara, CA, USA)が記載しているプロトコールに従い、ｃＲＮＡを化学的にフラグメント化した後、ヒトゲノムアレイ上で一晩ハイブリダイズさせる。
あるいは、これらのｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物を、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いる固相イムノアッセイ、ウエスタンブロット法、二次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび特定のタンパク質を検出するための当技術分野で公知の他の方法により評価してもよい。検出方法には、部位特異的抗体の使用が含まれる。当業者ならば、ＦＧＦＲおよび／もしくはＶＥＧＦＲのアップレギュレーションの検出、またはＦＧＦＲおよび／もしくはＶＥＧＦＲ変異体または突然変異体の検出のためのこのような周知の技術を総て認識している。
ＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲなどのタンパク質の異常なレベルは、標準的な酵素アッセイ、例えば、本明細書に記載されているアッセイを用いて測定することができる。また、活性化または過剰発現は組織サンプル、例えば、腫瘍組織において、Chemicon Internationalから提供されているものなどのアッセイを用いてチロシンキナーゼ活性を測定することにより検出することもできる。問題のチロシンキナーゼをサンプル溶解液から免疫沈降させ、その活性を測定する。
ＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲ（そのイソ型を含む）の過剰発現または活性化を測定するための別法としては、微細血管密度の測定が含まれる。これは例えば、Orre and Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8)が記載している方法を用いて測定することができる。アッセイ方法はまたマーカーの使用も含み、例えば、ＶＥＧＦＲの場合には、これらにはＣＤ３１、ＣＤ３４およびＣＤ１０５が含まれる。
よって、これらの技術は総て、本発明の化合物による処置に特に好適な腫瘍を同定するためにも使用可能である。
本発明の化合物は、突然変異ＦＧＦＲを有する患者の処置に特に有用である。ＦＧＦＲ３におけるＧ６９７Ｃ突然変異は口腔扁平上皮細胞癌(oral squamous cell carcmonas)の６２％に見られ、キナーゼ活性の構成的活性化を引き起こす。また、ＦＧＦＲ３の活性化突然変異が膀胱癌症例においても確認されている。これらの突然変異は、存在度は異なるが、Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７２Ｃ、Ｓ３７３Ｃ、Ｙ３７５Ｃ、Ｋ６５２Ｑの６種類があった。さらに、ＦＧＦＲ４におけるＧｌｙ３８８Ａｒｇ多形が、前立腺癌、結腸癌、肺癌、肝臓癌（ＨＣＣ）および乳癌の頻度上昇および急速進行性に関与していることが判明した。
よって、さらなる態様において、本発明は、スクリーニングを受け、ＦＧＦＲに対して活性を有する化合物による処置に感受性があると思われる疾患または症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者における病態または症状の治療または予防を目的とする薬剤の製造のための、本発明による化合物の使用を含む。
患者がスクリーニングを受ける特定の突然変異としては、ＦＧＦＲ３におけるＧ６９７Ｃ、Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７２Ｃ、Ｓ３７３Ｃ、Ｙ３７５Ｃ、Ｋ６５２Ｑ突然変異、およびＦＧＦＲ４におけるＧｌｙ３８８Ａｒｇ多形が挙げられる。
別の態様において、本発明は、ＦＧＦＲ遺伝子の変異体（例えば、ＦＧＦＲ３におけるＧ６９７Ｃ突然変異、およびＦＧＦＲ４におけるＧｌｙ３８８Ａｒｇ多形）を有する部分集団から選択される患者における癌の予防または治療に用いるための本発明の化合物を含む。
血管正常化のＭＲＩ判定（例えば、ＭＲＩグラジェントエコー、スピンエコーならびに血液量、、相対的血管サイズおよび血管透過性を測定するためのコントラスト強調）と循環バイオマーカー（循環始原細胞（ＣＰＣ）、ＣＥＣ、ＳＤＦ１およびＦＧＦ２）を併用して、本発明の化合物による処置に関してＶＥＧＦＲ２耐性腫瘍の確認を行うこともできる。
医薬組成物および組合せ
それらの有用な薬理学的特性からして、対象化合物は投与目的で種々の医薬形に処方することができる。
一つの実施態様では、医薬組成物（例えば、処方物）は、少なくとも１種類の本発明の有効化合物を、１以上の薬学上許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、増量剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知の他の材料、および場合により他の治療薬または予防薬とともに含んでなる。
本発明の医薬組成物を調製するためには、有効成分としての本発明の化合物の有効量を薬学上許容される担体と合わせて緊密な混合物するが、この担体は、投与に望まれる製剤の形態によって多様な形態をとってよい。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、眼投与、耳投与、直腸投与、膣内投与または経皮投与に好適ないずれの形態であってもよい。これらの医薬組成物は好ましくは経口投与、直腸投与、経皮投与または非経口注射による投与に好適な単位投与形であることが望ましい。例えば、組成物を経口投与形に調製する際には、経口液体製剤、例えば、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤および溶液の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコールなど；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体のような通常の製薬媒体のいずれを使用してもよい。
投与が容易なため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位投与形と言え、この場合には、明らかに固体製薬担体が使用される。非経口組成物の場合には、担体は通常無菌水を少なくとも大部分含んでなるが、例えば溶解度を助けるために他の成分をふくんでもよい。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液または生理食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる注射用溶液を調製してもよい。また、注射用懸濁液を調製してもよく、この場合には、適当な液体担体、沈殿防止剤などを使用すればよい。経皮投与に好適な組成物では、担体は場合により、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を、場合により、任意の性質の好適な添加剤（これらの添加剤は皮膚に著しく有害な影響を及ぼさない）と組み合わせて含んでなる。前記添加剤は皮膚への投与を助け、かつ／または所望の組成物を調製する助けとなり得る。これらの組成物は、種々の方法で、例えば、経皮パッチとして、スポットオン製剤として、軟膏として投与することができる。上述の医薬組成物は、投与の容易さと用量の均一性のために単位投与形として処方することが特に有利である。本明細書および特許請求の範囲で用いられる単位投与形とは、単位用量として好適な物理的に別個の単位を意味し、各単位は所望の治療効果をもたらすよう計算された所定量の有効成分を、必要な製薬担体とともに含有する。このような単位投与形の例としては、錠剤（割線入り錠剤またはコーティング錠剤）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、ウエハース、注射用溶液または懸濁液、小さじ一杯、大さじ一杯など、ならびにその分割された複数量がある。
上述の医薬組成物は、投与の容易さと用量の均一性のために単位投与形として処方することが特に有利である。本明細書および特許請求の範囲で用いられる単位投与形とは、単位用量として好適な物理的に別個の単位を意味し、各単位は所望の治療効果をもたらすよう計算された所定量の有効成分を、必要な製薬担体とともに含有する。このような単位投与形の例としては、錠剤（割線入り錠剤またはコーティング錠剤）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、ウエハース、注射用溶液または懸濁液、小さじ一杯、大さじ一杯など、ならびにその分割された複数量がある。
本発明の化合物は、その抗腫瘍活性を発揮するのに十分な量で投与される。
当業者ならば、以下に示される試験結果から有効量を容易に決定することができる。一般に、治療上有効な量は０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、特に、０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられる。必要な用量は１回、２回、３回、４回またはそれを越える部分用量として、その日の中で適当な間隔をおいて投与することが適当であり得る。前記部分用量は、例えば、単位投与形当たりに０．５〜５００ｍｇ、特に、１ｍｇ〜５００ｍｇ、さらに特には、１０ｍｇ〜５００ｍｇの有効成分を含有する単位投与形として処方することができる。
投与様式に応じて、本医薬組成物は好ましくは、０．０５〜９９重量％、より好ましくは、０．１〜７０重量％、いっそうより好ましくは、０．１〜５０重量％の本発明の化合物と、１〜９９．９５重量％、より好ましくは、３０〜９９．９重量％、いっそうより好ましくは、５０〜９９．９重量％の薬学上許容される担体とを含んでなる（なお、ペーセンテージは総て、組成物の総重量に対するものである）。
本発明の別の態様として、特に薬剤として用いるため、より具体的には、癌または関連の疾患の処置に用いるためには、本発明の化合物と他の抗癌薬との組合せが考えられる。
上記症状の処置のため、本発明の化合物は有利には、１以上の他の薬剤、より詳しくは、抗癌薬または癌療法のアジュバントと組み合わせて使用することができる。抗癌薬またはアジュバント（その療法における補助薬）の例としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：
・白金配位化合物、例えば、シスプラチン（場合により、アミフォスチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンと組み合わせてもよい）；
・タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子（アブラキサン（商標））またはドセタキセル；
・トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、カンプトテシン化合物、例えば、イリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、トポテカンｈｃｌ；
・トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、抗腫瘍性エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド；
・抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン；
・抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン；
・アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン（メルファラン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イフォスファミド（場合により、メスナ、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テロゾロミド(telozolomide)、ウラシルと組み合わせてもよい）；
・抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（場合により、デクスラゾキサン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシンと組み合わせてもよい）；
・ＩＧＦ−１受容体を標的とする分子、例えば、ピクロポドフィリン(picropodophilin)；
・テトラカルシン誘導体、例えば、テトロカルシンＡ；
・グルココルチコイド(glucocorticoiden)、例えば、プレドニゾン；
・抗体、例えば、トラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ(nofetumomab)、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ ３２８；
・エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調整剤またはエストロゲン合成阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス、ラロキシフェンまたはレトロゾール；
・アロマターゼ阻害剤、例えば、エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール(etrazole)、テストラクトンおよびボロゾール；
・分化誘導薬、例えば、レチノイド、ビタミンＤまたはレチノイン酸およびレチノイン酸代謝遮断薬（ＲＡＭＢＡ）、例えば、アキュテイン；
・ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アザシチジンまたはデシタビン；
・葉酸拮抗薬、例えば、プレメトレキセド(premetrexed)二ナトリウム；
・抗生物質、例えば、アンチノマイシン(antinomycin)Ｄ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミトラマイシン；
・代謝拮抗物質、例えば、クロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシドまたはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン；
・アポトーシス誘導薬および抗血管新生薬、例えば、Ｂｃｌ−２阻害剤、例えば、ＹＣ １３７、ＢＨ ３１２、ＡＢＴ ７３７、ゴシポール、ＨＡ １４−１、ＴＷ ３７またはデカン酸；
・チューブリン結合剤、例えば、コンブレスタチン、コルヒチンまたはノコダゾール；
・キナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（マルチターゲットキナーゼ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤）、例えば、フラボペリドール(flavoperidoｌ)、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、二トシル酸ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、テムシロリムス；
・ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、チピファルニブ；
・ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ ９０１２２８）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ−２６４８１５８５、トリコスタチンＡ、ボリノスタット；
・ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えば、ＰＳ−３４１、ＭＬＮ．４１またはボルテゾミブ；
・ヨンデリス；
・テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン；
・マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、バチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタット；
・組換えインターロイキン、例えば、アルデスロイキン、デニロイキンディフチトクス、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、ペグインターフェロンα２ｂ；
・ＭＡＰＫ阻害剤；
・レチノイド、例えば、アリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン；
・三酸化ヒ素；
・アスパラギナーゼ；
・ステロイド、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（デカノエート、フェンプロピオネート）、デキサメタゾン；
・ゴナドトロピン放出ホルモン作用薬または拮抗薬、例えば、アバレリクス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド；
・サリドマイド、レナリドマイド；
・メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ；
・ＢＨ３ミメティクス、例えば、ＡＢＴ−７３７；
・ＭＥＫ阻害剤、例えば、ＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０；
・コロニー刺激因子類似体、例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；エリスロポエチンまたはその類似体（例えば、ダルベポエチンα）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロネート、ゾレンドロン酸；フェンタニル；ビスホスホネート；パリフェルミン；
・ステロイド系シトクロムＰ４５０ １７α−ヒドロキシラーゼ−１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えば、アビラテロン、酢酸アビラテロン。
本発明の化合物はまた、放射線療法および化学療法に腫瘍細胞を増感させる上での治療適用を持つ。
従って、本発明の化合物は「放射線増感剤」および／もしくは「化学療法増感剤」として使用可能であり、または別の「放射線増感剤」および／もしくは「化学療法増感剤」と組み合わせて与えることができる。
本明細書において「放射線増感剤」とは、電磁放射線に対する細胞の感受性を高めるために、かつ／または電磁放射線で処置可能な疾患の治療を増進するために、治療上有効な量で動物に投与される分子、好ましくは、低分子量分子と定義される。
本明細書において「化学療法増感剤」とは、化学療法に対する細胞の感受性を高めるため、かつ／または化学療法薬で処置可能な疾患の治療を増進するために、治療上有効な量動物に投与される分子、好ましくは、低分子量分子と定義される。
放射線増感剤の作用様式のいくつかの機構が文献で提案されており、下記のものが含まれる：低酸素細胞放射線増感剤（例えば、２−ニトロイミダゾール化合物、および二酸化ベンゾトリアジン化合物）は酸素を模倣するか、あるいはまた低酸素下で生体還元剤のように振る舞う；非低酸素細胞放射線増感剤（例えば、ハロゲン化ピリミジン）はＤＮＡ塩基の類似体であり得、癌細胞のＤＮＡに優先的に組み込まれ、それにより、ＤＮＡ分子の放射線誘発破断を促進し、かつ／または通常のＤＮＡ修復機構を妨げる；そして、他の様々な可能性のある作用機序が疾患の処置における放射線増感剤に対して仮定されている。
多くの癌処置プロトコールは、これまでのところ、放射線増感剤をＸ線照射と併用している。Ｘ線活性化放射線増感剤の例としては、限定されるものではないが、下記のもの：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ １０６９、ＳＲ ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、およびそれらの治療上有効な類似体および誘導体が挙げられる。
癌の光線力学療法（ＰＤＴ）では、増感剤の放射線アクチベーターとして可視光を用いる。光線力学的放射線増感剤の例としては、限定されるものではないが、下記のもの：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィリン、フェオボルビド−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、およびそれらの治療上有効な類似体および誘導体が挙げられる。
放射線増感剤は、限定されるものではないが、標的細胞への放射線増感剤の組み込みを促進する化合物；標的細胞への治療薬、栄養および／または酸素の流入を制御する化合物；さらなる放射線の存在下または不在下で腫瘍に作用する化学療法薬；または癌もしくは他の疾患を処置するための他の治療上有効な化合物をはじめとする、治療上有効な量の１以上の他の化合物と併用投与することができる。化学療法増感剤は、限定されるものではないが、標的細胞への化学療法増感剤の組み込みを促進する化合物；標的細胞への治療薬、栄養および／または酸素の流入を制御する化合物；腫瘍に作用する化学療法薬；または癌もしくは他の疾患を処置するための他の治療上有効な化合物をはじめとする、治療上有効な量の１以上の他の化合物と併用投与することができる。
カルシウム拮抗薬、例えば、ベラパミルは、認可された化学療法薬に耐性のある腫瘍細胞において化学療法感受性を確立するため、および薬物感受性悪性疾患においてこのような化合物の有効性を増強するために、抗悪性腫瘍薬と組み合わせることが有用である。
それらの有用な薬理学的特性からして、本発明による組合せの成分、すなわち、１以上の他の薬剤と本発明による化合物は、投与目的で種々の医薬形に処方することができる。これらの成分は個々の医薬組成物として別個に処方してもよいし、または全成分を含有する単位医薬組成物として処方してもよい。
よって、本発明はまた、１以上の他の薬剤と本発明による化合物とを、製薬担体とともに含んでなる医薬組成物に関する。
本発明はさらに、腫瘍細胞の成長を阻害するための医薬組成物の製造における、本発明による組合せの使用に関する。
本発明はさらに、癌に罹患している患者の処置において同時、個別または逐次使用するための組合せ製剤としての、第１の有効成分としての本発明による化合物とさらなる有効成分としての１以上の抗癌薬を含有する製品に関する。
１以上の他の薬剤と本発明による化合物は、同時に（例えば、別個にもしくは単一の組成物として）またはいずれかの順序で逐次に投与することができる。後者の場合には、２以上の化合物を、有利な作用または相乗作用が達成されるに十分な期間内に、十分な量および様式で投与する。投与の好ましい方法および順序、ならびにその組合せの各成分の個々の用量および投与計画は、投与される特定の他の薬剤および本発明の化合物、それらの投与経路、処置される特定の腫瘍、および処置される特定の宿主によって異なると考えられる。最適な投与方法、投与順序、用量および投与計画は当業者により、従来の方法および本明細書に示される情報に照らして容易に決定することができる。
組合せとして与えられる本発明による化合物と１以上の他の抗癌薬の重量比は当業者により決定可能である。この比および正確な用量および投与頻度は、使用する本発明による特定の化合物および他の抗癌薬、処置される特定の症状、処置される症状の重篤度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時間および健康状態、投与様式ならびに他の投薬によって異なると考えられ、当業者に周知のように、個々を考慮すればよい。さらに、有効１日量は、被験体の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて増減可能であるのは明白である。本式（Ｉ）の化合物と他の抗癌薬の特定の重量比は、１／１０〜１０／１、さらに特には、１／５〜５／１、いっそう特には、１／３〜３／１の範囲であり得る。
白金配位化合物は有利には、１クールの処置につき、体表面積の１〜５００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば、５０〜４００ｍｇ／ｍ２の用量で、特にシスプラチンの場合には約７５ｍｇ／ｍ２、カルボプラチンの場合には約３００ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。
タキサン化合物は有利には、１クールの処置につき、体表面積の５０〜４００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば、７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で、特に、パクリタキセルの場合には約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２、ドセタキセルの場合には約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。
カンプトテシン化合物は有利には、１クールの処置につき、体表面積の０．１〜４００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば、１〜３００ｍｇ／ｍ２の用量で、特に、イリノテカンの場合には約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２、トポテカンの場合には約１〜２ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。
抗腫瘍性ポドフィロトキシン誘導体は有利には、１クールの処置につき、体表面積の３０〜３００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば、５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で、特に、エトポシドの場合には約３５〜１００ｍｇ／ｍ２、テニポシドの場合には約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。
抗腫瘍性ビンカアルカロイドは有利には、１クールの処置につき、体表面積の２〜３０ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）の用量で、特に、ビンブラスチンの場合には約３〜１２ｍｇ／ｍ２の用量で、ビンクリスチンの場合には約１〜２ｍｇ／ｍ２の用量で、ビノレルビンの場合には約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。
抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体は有利には、１クールの処置につき、体表面積の２００〜２５００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば、７００〜１５００ｍｇ／ｍ２の用量で、特に、５−ＦＵの場合には２００〜５００ｍｇ／ｍ２の用量で、ゲムシタビンの場合には約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の用量で、カペシタビンの場合には約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。
ナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤は有利には、１クールの処置につき、体表面積の１００〜５００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば、１２０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量で、特に、シクロホスファミドの場合には約１００〜５００ｍｇ／ｍ２の用量で、クロラムブシルの場合には約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの用量で、カルムスチンの場合には約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量で、ロムスチンの場合には約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。
抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体は有利には、１クールの処置につき、体表面積の１０〜７５ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば、１５〜６０ｍｇ／ｍ２の用量で、特に、ドキソルビシンの場合には約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の用量で、ダウノルビシンの場合には約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の用量で、イダルビシンの場合には約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。
抗エストロゲン作用薬は有利には、特定の薬剤および処置される症状に応じて１日約１〜１００ｍｇの用量で投与する。タモキシフェンは有利には、１日２回、５〜５０ｍｇ、好ましくは、１０〜２０ｍｇの用量で経口投与し、この療法を治療効果を達成および維持するに十分な時間継続する。トレミフェンは有利には、１日１回、約６０ｍｇの用量で経口投与し、この療法を治療効果を達成および維持するに十分な時間継続する。アナストロゾールは有利には、１日１回、約１ｍｇの用量で経口投与する。ドロロキシフェンは有利には、１日１回、約２０〜１００ｍｇの用量で経口投与する。ラロキシフェンは有利には、１日１回、約６０ｍｇの用量で経口投与する。エキセメスタンは有利には、１日１回、約２５ｍｇの用量で経口投与する。
抗体は有利には、体表面積の約１〜５ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）の用量で、または異なる場合には当技術分野で公知のように投与する。トラスツズマブは有利には、１クールの処置につき、体表面積の１〜５ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、特に２〜４ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。
これらの用量は１クールの処置につき例えば１回、２回またはそれを越える回数で投与してもよく、例えば、７日おき、１４日おき、２１日おきまたは２８日おきに繰り返すことができる。
式（Ｉ）の化合物、その薬学上許容される付加塩、特に、薬学上許容される酸付加塩、および立体異性形は、標識化合物と他の分子、ペプチド、タンパク質、酵素または受容体との複合体の形成を検出または同定するために使用可能であるという点で、有用な診断特性を持ち得る。
この検出または同定方法は、放射性同位体、酵素、蛍光物質、発光物質などのような標識薬剤で標識された化合物を使用することができる。放射性同位体の例としては、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３Ｈおよび１４Ｃが挙げられる。酵素は通常、適当な基質のコンジュゲーションによって検出可能とされ、この酵素が次に検出可能な反応を触媒する。その例としては、例えば、β−ガラクトシダーゼ、β−グルコシダーゼ、アルカリ性ホスファターゼ、ペルオキシダーゼおよびリンゴ酸デヒドロゲナーゼ、好ましくは、セイヨウワサビペルオキシダーゼが挙げられる。発光物質としては、例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、エクオリンおよびルシフェラーゼが挙げられる。
生体サンプルは、身体組織または体液と定義することができる。体液の例としては、脳脊髄液、血液、血漿、血清、尿、痰、唾液などがある。
一般合成経路
以下、実施例により本発明を説明するが、これらは単に例であって、特許請求の範囲を何ら限定するものではない。
実験の部
以下、「ＣＨ３ＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＴＢＡＦ」はテトラブチルフッ化アンモニウムを意味し、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウムを意味し、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「ＨＯＢｔ」は１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを意味し、「ＤＰＰＰ」は１，３−プロパンジイルビス［ジフェニルホスフィンを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＮＨ４Ｃｌ」は塩化アンモニウムを意味し、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロピルアミンを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＮａＨ」は水素化ナトリウムを意味し、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を意味し、「ＨＯＡｃ」は酢酸を意味し、「ＰＰｈ３」はトリフェニルホスフィンを意味し、「ＮＨ４ＯＨ」は水酸化アンモニウムを意味し、「ＴＢＤＭＳＣｌ」はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを意味し、「Ｓ−Ｐｈｏｓ」はジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−ホスフィンを意味し、「Ｘ−Ｐｈｏｓ」はジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−ホスフィンを意味し、「Ｎａ２ＳＯ４」は硫酸ナトリウムを意味し、「ｉ−ＰｒＯＨ」は２−プロパノールを意味し、「ｔ−ＢｕＯＨ」は２−メチル−２−プロパノールを意味し、「Ｋ３ＰＯ４」はリン酸カリウムを意味し、ＭＰは融点を意味する。
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
ａ−１）中間体１の製造
Figure 0005639261
７−ブロモ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（４７．２ｇ；２１０ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（４７０ｍＬ）に加えた。この反応混合物を１００℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、および蒸発乾固させた。粗生成物をＤＣＭに取り、氷、水およびＫ２ＣＯ３粉末に注いだ。この混合物をセライトで濾過した。このセライトをＤＣＭで２回洗浄した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて４９ｇ（９６％）の中間体１（灰色の固体）を得た。ＭＰ＝１４６℃。
あるいはまた、中間体１は下記の手順を用いて製造した：塩化チオニル（４０７．５ｍＬ；５．５９ｍｏｌ）、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３４．６ｍＬ；０．４５ｍｏｌ）を、トルエン（７．６１Ｌ）中、７−ブロモ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（５００ｇ；２．２４ｍｏｌ）の混合物に滴下した。この反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した後、３５℃に冷却し、注意深く水に注いだ。この二相混合物を３０分間撹拌した後、デカントした。有機層を蒸発乾固させ、残渣をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル中で結晶化させ、濾過し、沈殿をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、乾燥させて４０７ｇ（７４．７％）の中間体１を得た。濾液を蒸発させ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル中で再結晶化させて７２ｇ（１３．２％）の中間体１の第二の画分を得た。
Figure 0005639261
ｂ−１）中間体２の製造
Ｎ２下、エチレングリコールジメチルエーテル（２００ｍＬ）中、中間体１（２０ｇ；８２．１ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１７．１ｇ；８２．１ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４１．１ｍＬ；８２．１ｍｍｏｌ）を、１５分間窒素をバブリングさせることにより脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９５ｇ；０．８２ｍｍｏｌ）を加え、１５時間、還流下で加熱した。この反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると２９．９ｇとなった。この粗化合物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、１０００ｇ ＭＡＴＲＥＸ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９８％ＤＣＭ／２％ＣＨ３ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、乾固するまで濃縮して１９．５ｇ（８２％）の中間体２を得た。ＭＰ＝１７２℃。
あるいはまた、中間体２は下記の手順を用いて製造した：中間体１（５０２ｇ；２．０６ｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４５０．４２ｇ；２．１６ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０．８２ｇ；０．０４１ｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）を、炭酸ナトリウム（２４０．３７ｇ；２．２６７ｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（５．４８Ｌ）および水（１．１３Ｌ）の混合物に加えた。この反応混合物を還流下で２０時間撹拌した後、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４２．９ｇ；０．２０６ｍｏｌ）を加え、この反応混合物を完全に変換するまで（４時間）還流した。この反応混合物を水に注ぎ、室温で２時間撹拌し、濾過し、沈殿を水で洗浄した。次に、この沈殿をメタノール中で摩砕し、濾過した。沈殿をメタノールで洗浄し、乾燥させて５３２．２ｇ（８９％）の中間体２（灰白色粉末）を得た。
Figure 0005639261
ｃ−１）中間体３の製造
Figure 0005639261
 ジオキサン（５００ｍＬ）中、中間体２（２０ｇ；６９．２ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシアニリン（１０．６ｇ；６９．２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０ｇ；０．２１ｍｏｌ）および１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン（２．２ｇ；３．５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２流下、室温で脱気した。１０分後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．７８ｇ；３．５ｍｍｏｌ）をＮ２流下、室温で少量ずつ加えた。この反応混合物を９０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃとで分液した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して４０ｇの粗化合物を得た。この残渣をＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ（３／７）に取り、この混合物を３０分間撹拌した。沈殿を濾別し、乾燥させて２０ｇの中間体３（褐色固体）を得た。濾液を蒸発乾固させて４０ｇの粗化合物を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４５０ｇ ＭＡＴＲＥＸ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９８％ＤＣＭ／２％ＣＨ３ＯＨ）により精製した。純粋な画分を濃縮して４．２ｇの中間体３（褐色固体）を得た。ＭＰ＝１９９℃（ＤＳＣ）。全体の収率＝９６．８％。
Figure 0005639261
あるいはまた、中間体３は下記の手順を用いて製造した。
１，２−ジメトキシエタン（１．１Ｌ）中、中間体２（８０ｇ；２７７ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシアニリン（４７．６ｇ；３０４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１０８．２ｇ；３３２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２流下、８０℃で撹拌した後、室温まで冷却した（溶液Ａ）。Ｎ２下、別のフラスコで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．６２ｇ；２．８ｍｍｏｌ）およびラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１．７６ｇ；２．８ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１５分間撹拌した後、３５℃で溶液Ａに加えた。この新たな反応混合物を８０℃で２０時間撹拌し、５０℃に冷却し、水を加えた（１．１１Ｌ）。この反応混合物に中間体３の結晶を播種し、過剰な水（０．５５Ｌ）を加えた後に室温まで冷却した。沈殿を濾別し、水で洗浄した後、イソプロピルアルコール中で再結晶させた（種結晶を含む）。沈殿を濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させて７９．２ｇ（７９．２％）の中間体３を得た。
あるいはまた、中間体３は下記の手順を用いて製造した。
ａ−２）中間体４の製造
Figure 0005639261
 エチレングリコールジメチルエーテル（３３０ｍＬ）中、２−クロロ−７−ニトロキノキサリン（２７．８ｇ、１３３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３０．４ｇ、１４６ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６６．３ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を１５分間Ｎ２で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で７時間加熱した。この反応物を水に注いだ。沈殿を濾別し、ＥｔＯＡｃに取った後、濾過し、真空下で乾燥させて３１．４ｇ（９３％）の中間体４（黄色固体）を得た。ＭＰ＝２３１℃（ＤＳＣ）。
Figure 0005639261
ｂ−２）中間体５の製造
Figure 0005639261
 ＣＨ３ＯＨ（３８０ｍＬ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）中、中間体４（１５．７ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１６ｇ）の混合物を３バール圧下で一晩水素化した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、これをＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ（５０／５０）で３回、次いでＭｅＯＨ／アセトンの混合物で数回洗浄した。合わせた濾液を乾固するまで蒸発させて１３．１ｇ（９５％）の中間体５（褐色固体）を得た。ＭＰ＝２４０℃（ＤＳＣ）。
Figure 0005639261
あるいはまた、中間体５は下記の手順を用いて製造した。
２００ｍＬのステンレス鋼オートクレーブに、Ｎ２雰囲気下、中間体２（５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）およびＣｕ２Ｏ（０．１ｇ）を装填した。オートクレーブを閉じ、１５０℃の温度で１６時間反応を行った。この反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を乾固するまで蒸発させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ、Ｅｋａ ｎｏｂｅｌ；移動相９０％重炭酸アンモニウム０．２５％水溶液／１０％水から１００％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収して２．４ｇ（６１．６％）の中間体５を得た。
ｃ−２）中間体３の製造
Figure 0005639261
 以下の量で３回実験を行った。
エチレングリコールジメチルエーテル（４０ｍＬ）中、中間体５（２．１２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゼン（２．２５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．７１ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）および１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］（０．２９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間Ｎ２で脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をマイクロ波照射下、１３５℃で６０分間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃに注いだ。後処理のためにこれら３回の実験を合わせた。この混合物をセライトで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて１１．３ｇの粗化合物を得た。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、（４５０ｇ）ＭＡＴＲＥＸ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９５％ＤＣＭ／５％ｉＰｒＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて７．６ｇ（７４％）の中間体３（褐色固体）を得た。
Figure 0005639261
ａ−４）中間体６の製造
Figure 0005639261
 ０℃にて、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、３−クロロ−５−メトキシベンゼンメタノール（２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）に、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（２．０９６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、次いでイミダゾール（２．５ｇ、３６．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温までゆっくり温め、一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。２相を分離し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して油状物を得、これは静置すると固化した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、９０ｇ；移動相３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ペンタン）により精製した。これらの画分を回収し、溶媒を蒸発させて２．５６ｇ（７７％）の中間体６を得た。
ｂ−４）中間体７の製造
Figure 0005639261
 ｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中、中間体６（１．３９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、中間体５（０．７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．２８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（０．３３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をマイクロ波照射下、１００℃で３時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、濾液を最初の容量の約１／３まで濃縮した。Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを加え、有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ Ｃ１８ ＨＳ ＢＤＳ １００Ａ ８ｍｕ（Ｓｈａｎｄｏｎ）；移動相７０％ ０．２５％重炭酸アンモニウム水溶液／３０％ＣＨ３ＣＮから１０％ ０．２５％アンモニウム重炭酸水溶液／９０％ＣＨ３ＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて４１８ｍｇの中間体７を得た。
ａ−５）中間体８の製造
Figure 0005639261
 ジオキサン（１２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中、中間体１３（下記参照）（９．４５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）、１−（１−メチルエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８．４８ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１５．８８ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（１．２３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２流下、室温で脱気した。１０分後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．７３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を８０℃で一晩加熱した後、室温まで冷却し、氷水に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（２０．２ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、１０００ｇ ＭＡＴＲＥＸ；移動相９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて１０ｇ（８５％）の中間体８を得た。
実施例Ａ２
中間体９の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、５℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６０ｍＬ）中、中間体３（８ｇ；２２．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（１．７７ｇ；４４．２７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した。次に、Ｎ２流下、５℃にて、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（９．５ｍＬ；４４．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した後、室温まで温め、一晩撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固させ、１７ｇの残渣を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２００ｇ；移動相勾配１００％ＤＣＭから９６％ＤＣＭ／４％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して１１ｇ（９５％）の中間体９を得た。
あるいはまた、中間体９は下記の手順を用いて製造した。
ａ）中間体４０の製造
Figure 0005639261
 １，２−ジメトキシエタン（２Ｌ）中、３，５−ジメトキシフェニルアミン（２５０ｇ；１．６３ｍｏｌ）、炭酸セシウム（３１９ｇ；０．９８ｍｏｌ）および水（０．３３Ｌ）の混合物を６０℃に加熱した。次に、カルボノクロリド酸，２−クロロエチルエステル（２５０ｇ；１．７５ｍｏｌ）をこの温度で１時間かけて滴下した。水（１．３Ｌ）中、水酸化カリウム（４５８ｇ；８．２ｍｏｌ）の溶液を一度に加えた。この反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した後、ディーン・スターク・トラップを用い、１００℃に加熱して１，２−ジメトキシエタンを留去した。残渣を５０℃に冷却し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１．１４Ｌ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を乾固するまで蒸発させた。残渣をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルとヘプタンの混合物中で結晶化させた。沈殿を濾別し、乾燥させて２４１．８ｇ（７５％）の中間体４０を得た。
ｂ）中間体４１のの製造
Figure 0005639261
 室温にて、ＤＣＭ（３．３Ｌ）中、中間体４０（３２７．４ｇ；１．６６ｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（１２４．３ｇ；１．８２５ｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（２６２．７ｇ；１．７４ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で１０分かけて少量ずつ加えた。反応が完了したところで、水（３．３Ｌ）を加え、有機層をデカントし、水（３．３Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液をシリカゲルで濾過し、濃縮して４９６ｇ（９５．９％）の中間体４１を得、そのまま次の工程に用いた。
ｃ）中間体９の製造
Figure 0005639261
 不活性雰囲気下、室温にて、１，２−ジメトキシエタン（１．４Ｌ）中、中間体２（１００ｇ；３４６ｍｍｏｌ）、中間体４１（１１８．５ｇ；３８０．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３５ｇ；４１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２−ジメトキシエタン（５２ｍＬ）中、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．１６ｇ；５．２ｍｍｏｌ）、ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４．４ｇ；６．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を８０℃で１時間加熱し、この温度で２時間撹拌し、一晩還流した。次に、室温で水（０．５Ｌ）およびＤＣＭ（１．５Ｌ）を加え、有機層を分離し、水で洗浄し、乾固するまで蒸発させて粗中間体９（２１１ｇ）を得、これをそのまま次の工程に用いることができる。
実施例Ａ３
中間体１０の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、５℃にて、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中、化合物１（１０ｇ；２４．６６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８．５８ｍＬ；６１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（３．８ｍＬ；４９．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５℃で１時間、その後、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた（３０℃）。残渣を、ＤＩＰＥを加えることによって沈殿させた。この固体を濾過し、乾燥後に１０．０９ｇ（９４％）の中間体１０（赤色固体）を得た。ＭＰ＝１６１℃（コフラー）。
Figure 0005639261
実施例Ａ４
ａ−１）中間体１１の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、５℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中、中間体３（５ｇ；１３．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．１ｇ；２７．６７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した後、Ｎ２流下、５℃にて、（３−ブロモプロポキシ）（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（６．４１ｍＬ、２７．６７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した後、室温まで温め、一晩撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させて粗残渣（９．１ｇ）を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ；移動相勾配１００％ＤＣＭから９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨ）により精製し、純粋な画分の濃縮後に７ｇ（９４％）の中間体１１を得た。
あるいはまた、中間体１１は下記の手順を用いて製造した。
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中、中間体３（１３０ｇ；０．３６ｍｏｌ）の冷却（−２℃）溶液に、ＮａＨ（３１．６５ｇ、油中６０％ｗ／ｗ；０．７９ｍｏｌ）を１５分かけて少量ずつ加えた。この反応混合物を−２℃で３０分間撹拌した後、（３−ブロモプロポキシ）（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（１００．２ｇ；０．４ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をさらに−２℃で１．５時間、およびこの冷却システムを除去した後に室温で一晩撹拌した。次に、この反応混合物を水（２．５Ｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（１Ｌ）を加え、ｐＨを酢酸で６に調整した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで濃縮して１６７．２ｇ（８７％）の中間体１１を得た。
Figure 0005639261
あるいはまた、中間体１１は下記の手順を用いて製造した。
ａ−２）中間体１２の製造
Figure 0005639261
 エチレングリコールジメチルエーテル（４００ｍＬ）中、７−ブロモ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（２５ｇ；０．１１ｍｏｌ）、３，５−ジメトキシアニリン（２０．４２ｇ；０．１３３ｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３２ｇ；０．３３３ｍｏｌ）、１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］（６．９ｇ；０．０１１ｍｏｌ）を１０分間Ｎ２で脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．５ｇ；０．０１１ｍｏｌ）を加え、この混合物を５時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を１５０ｍＬまで真空濃縮した。残渣を撹拌下で氷水（１．５Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた（１００ｍＬ）。この懸濁液を室温で一晩撹拌し、沈殿を濾別し、水、次いでＣＨ３ＣＮで洗浄し、乾燥させて３３ｇの中間体１２を得た。
ｂ−２−ａ）中間体１３の製造
Figure 0005639261
 中間体１２（３０ｇ；０．１ｍｏｌ）を室温にてオキシ塩化リン（４１５ｍＬ）に少量ずつ加えた。次に、この反応混合物を８０℃で加熱し、この温度で４０分間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、オキシ塩化リンを真空下で除去した。残渣をＫ２ＣＯ３水溶液に注意深く注いだ。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４５０ｇ；移動相勾配１００％ＤＣＭから９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて２２．６ｇ（７０％）の中間体１３を得た。ＭＰ＝１３７℃（コフラー）。
あるいはまた、中間体１３は下記の手順を用いて製造した。
ｂ−２−ｂ）室温にて、ジオキサン（５００ｍＬ）中、ＰＰｈ３（２２．０５ｇ、８４．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１１．２３ｇ；８４．０８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を３０分間撹拌した。中間体１２（５ｇ；１６．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５時間還流させた後、室温まで冷却し、撹拌下、Ｅｔ３Ｎ（１０ｍＬ）で塩基性とした。この懸濁液を一晩撹拌し、不溶性材料を濾去した。濾液を濃縮し、残渣（３５ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４００ｇ；移動相１００％ＤＣＭ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させて２ｇ（３７％）の中間体１３を得た。
ｃ−２）中間体１４の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、５℃にて、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、中間体１３（９ｇ；２８．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．４８ｇ；３７．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した後、Ｎ２流下、５℃にて、（３−ブロモプロポキシ）（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（８．５８ｍＬ；３７．１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した後、室温まで温め、４時間撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（１７．５ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、１０００ｇ、ＭＡＴＲＥＸ；移動相９８％ＤＣＭ／２％シクロヘキサン）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて１３．３ｇ（９５％）の中間体１４を得た。
Figure 0005639261
ｄ−２）中間体１１の製造
Figure 0005639261
 ジオキサン（３８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中、中間体１４（１５．５ｇ；３１．８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９．９ｇ；４７．６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１３．５ｇ；６３．５ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（１．３ｇ；３．２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２流下、室温で撹拌した。１０分後、Ｎ２流下、室温にて、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．４５ｇ；１．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。この混合物をセライトで濾過した。セライトをＤＣＭで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて２１ｇ（９９％）の中間体１１を得た。
Figure 0005639261
実施例Ａ５
ａ）中間体１５の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、５℃にて、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中、化合物３（９．６ｇ、２２．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．９６ｍＬ、５７．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（３．５３ｍＬ、４５．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を１時間撹拌して、室温まで昇温させた。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。粗残渣をＤＩＰＥに取った。沈殿を濾過し、乾燥後に１０．５ｇ（９２％）の中間体１５を得た。
ｂ）中間体１６の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２下、５℃にて、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、化合物２（０．９８ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．０９ｍＬ、１５．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化メタンスルホニル（０．９７ｍＬ、１２．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で３時間撹拌した。溶液を室温で蒸発させて１．３８ｇの中間体１６を得た。この残渣を精製せずに次の工程に用いた。
Figure 0005639261
ｃ）中間体１４３の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、５℃にて、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、化合物３８９（１．５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４０．９５ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（５１９μＬ、６．７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５℃で１時間、その後、室温で３６時間撹拌した。水およびＤＣＭを加え、有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をアセトニトリルおよびＥｔ２Ｏから結晶化させた。生じた固体を濾過し、乾燥させて６２２ｍｇ（３５％）の黄色固体中間体１４３を得た。
実施例Ａ６
ａ−１）中間体１７の製造
Figure 0005639261
 ０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１Ｌ）中、中間体１７ａ（１００ｇ；０．２０１ｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチルエステルＮ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−カルバミン酸（４８．０３ｇ；０．２４１ｍｏｌ）の溶液に、ヘプタン中、ＮａＨ（１６．８８ｇ；０．４２ｍｏｌ）の懸濁液をゆっくり加えた。この反応混合物を１時間０℃で撹拌し、１時間室温まで温め、室温で５時間撹拌した。この反応混合物を水（１Ｌ）で注意深く急冷し、この溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、デカントし、蒸発乾固させた。残渣をトルエンに溶解させ、有機層を水で洗浄し、蒸発乾固させて１４７ｇの中間体１７を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。
あるいはまた、中間体１７は下記の手順を用いて製造した。
ａ−２）５℃にて、ＤＭＦ（４７ｍＬ）中、中間体３（４．５ｇ；１２．４７ｍｍｏｌ）および中間体６９（５．０２ｇ；１４．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１ｇ；２４．９４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を６０℃で１時間加熱した後、室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を同様に調製した生成物画分（１．４ｇの中間体３を使用）と合わせた後、シリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５／４０μｍ）移動相勾配９９％ＤＣＭ／１％ＣＨ３ＯＨから９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させて５．８ｇ（７７％）の中間体１７を得た。ＭＰ＝１１３℃。
Figure 0005639261
実施例Ａ７
ａ）中間体１８の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、５℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中、中間体３（５ｇ；１３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（８３０ｍｇ；２０．７５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した後、Ｎ２流下、５℃にて、２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの溶液（３．５ｍＬ；２０．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した後、室温まで温めた。この反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて８．４６ｇの中間体１８を得た。
Figure 0005639261
Figure 0005639261
実施例Ａ８
ａ）中間体１９の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２下、５℃にて、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、中間体１３（５．８ｇ；１８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（８８２ｍｇ；２２．０４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を２０分間撹拌し、（ブロモメチル）シクロプロパン（２．２ｍＬ；２２．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を５℃でさらに２０分間、その後、室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させて６．７ｇ（９８％）の中間体１９を得た。
ｂ）中間体２０の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、室温にて、ジオキサン（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中、中間体１９（３ｇ；８．１ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（２．８６ｇ；９．７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．４４ｇ；１６．２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．３３ｇ；０．８１１ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌した。１０分後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．３ｇ；０．４１ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加え、この混合物を８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、この混合物をセライトの層で濾過した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した後、濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ ＭＥＲＣＫ；移動相０．０５％ＮＨ４ＯＨ／９９％ＤＣＭ／１％ｉＰｒＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させて１．４８ｇ（３６％）の中間体２０を得た。
Figure 0005639261
実施例Ａ９
ａ−１）中間体２１の製造
Figure 0005639261
 エチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍＬ）中、７−ブロモ−２−クロロキノキサリン（１０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１１．４２ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（２０．５ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）を１５分間Ｎ２で脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、還流下で２０時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃに注いだ。沈殿を濾過し、真空下で乾燥させて１２ｇ（８４％）の中間体２１を得た。
あるいはまた、中間体２１は下記の手順を用いて製造した。
ａ−２）トルエン（４ｍＬ）中、７−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン（４１０ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．１６ｍＬ；１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５．５５μｌ；０．０７５ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を２日間６０℃に加熱した後、室温まで冷却し、乾固するまで蒸発させて５５０ｍｇの中間体２１を得た。
ｂ）中間体２２の製造
Figure 0005639261
 エチレングリコールジメチルエーテル（４５ｍＬ）中、中間体２１（１．５ｇ；４．２ｍｍｏｌ）、アニリン（０．５８ｍＬ；６．２３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２ｇ；１２．５ｍｍｏｌ）および１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］（２６０ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間Ｎ２で脱気した後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９３．７ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４時間還流した。Ｈ２Ｏ／氷を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、９０ｇ；移動相勾配９９％ＤＣＭ／１％ＭｅＯＨから９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、乾固するまで溶媒を蒸発させて１．１ｇ（７０％）の中間体２２を得た。画分（０．７ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｓｉｌｉｃａ ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ；移動相勾配１００％ＤＣＭから０．４％ＮＨ４ＯＨ／９６％ＤＣＭ／４％ＣＨ３ＯＨ）により再精製した。純粋な画分を回収し、乾固するまで溶媒を蒸発させて０．０７１ｇ（４．５％）の中間体２２を得た。
ｃ）化合物１２３の製造
Figure 0005639261
 ５℃にて、ＤＭＦ（１４ｍＬ）中、中間体２２（０．９ｇ；２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１１６．３ｍｇ；２．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を３０分間撹拌した。（ブロモメチル）シクロプロパン（０．２８ｍＬ；２．９ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を５℃で１時間、その後、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、３０ｇ、１５〜４０μｍ；移動相９８％ＤＣＭ／２％ＣＨ３ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、乾固するまで溶媒を蒸発させて０．５ｇ（４８％）の化合物を得た。画分（０．４ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ＳｉＯＨ、１０μｍ、６０ｇ、ＰｈａｒｍＰｒｅｐ ＭＥＲＣＫ；移動相９９％ＤＣＭ／１％ＭｅＯＨ）により再精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて８５ｍｇ（８％）の化合物１２３を得た。
ｄ）化合物５４の製造
Figure 0005639261
 ５℃にて、ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中、化合物１２３（８５ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ｉ−ＰｒＯＨ（８０μｌ ５／６Ｎ；０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５℃で４時間撹拌した。ジエチルエーテル（８ｍＬ）を加え、この混合物を３０分間撹拌した後、沈殿を濾過し、真空下で乾燥させて５８ｍｇ（７１％）の化合物５４を得た。ＭＰ＝１３８℃（コフラー）。
ｅ）中間体２３の製造
Figure 0005639261
 この反応は窒素雰囲気下で行った。５℃にて、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、化合物５４（０．２５ｇ；０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．０５８ｇ；１．４６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を３０分間撹拌した後、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．２３ｍＬ；１．４６ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を室温でさらに一晩撹拌した。この反応混合物を炭酸カリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ ３０ｇ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９９％ＤＣＭ／１％ＣＨ３ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、乾固するまで溶媒を蒸発させて２５０ｍｇ（７２％）の中間体２３を得た。
Figure 0005639261
Ｂ１４Ａに従って化合物６９１を製造するために用いた中間体６９１
Figure 0005639261
 も同様にして製造した。
ＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）中、化合物１３７（ＨＣｌ塩）（２ｇ；４．６ｍｍｏｌ）、２−ブロモエトキシ−ｔ−ブチルジメチルシラン（１．３ｍＬ；７．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３ｇ；９．３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２４時間撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を合わせ、分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（１２．３ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、４５０；移動相勾配０．５％ＮＨ４ＯＨ／９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨから０．５％ＮＨ４ＯＨ／９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して６ｇの中間体６９１を得た。
実施例Ａ１０
中間体２４の製造
Figure 0005639261
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中、中間体６５（１．１ｇ；２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．３４ｇ；４．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、Ｈ２ＯおよびＨＣｌを加えた。沈殿を濾過し、乾燥させて９７６ｍｇ（９４％）の中間体２４を得た。
Figure 0005639261
実施例Ａ１１
中間体２５の製造
Figure 0005639261
 エチレングリコール−ジメチルエーテル（１５ｍＬ）中、中間体２（１ｇ；０．３５ｍｍｏｌ）、シクロプロパンメチルアミン（０．５１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］（０．２１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間Ｎ２で脱気した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４７％Ｐｄ）（７７．６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をマイクロ波照射下で３０分間、１３５℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した後、Ｋ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ；移動相勾配１０％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発させて７１０ｍｇ（７４％）の中間体２５を得た。ＭＰ＝１４９℃（コフラー）。
実施例Ａ１２
ａ）中間体２６の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２下、５℃にて、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、化合物２４（０．１３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（６１μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を１０℃で１．５時間撹拌した。この溶液を氷水に注ぎ、有機層を抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、室温で蒸発乾固させて１３７ｍｇの中間体２６を得た。
ｂ）中間体２７の製造
Figure 0005639261
 １−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）中、中間体２６（０．３１ｇ；０．０００６ｍｏｌ）、フタルイミド（０．１７ｇ、０．００１２ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２１ｇ；０．００１５ｍｏｌ）の溶液を１５０℃で１５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭに取った後、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０％）を加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ＳｉＯＨ、１０μｍ、６０ｇ ＰｈａｒｍＰｒｅｐ ＭＥＲＣＫ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９９％ＤＣＭ／１％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて２１２ｍｇ（６３％）の中間体２７を得た。
実施例Ａ１３
ａ）中間体２８の製造
Figure 0005639261
 ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中、化合物６５（３．７１ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（２．５７ｍＬ、０．０８３ｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流下で一晩撹拌した。ヒドラジン一水和物（２．５７ｍＬ、０．０８３ｍｏｌ）を再び加え、この混合物を１５時間還流した。室温まで冷却した後、沈殿を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて２．６ｇ（７２％）の中間体２８を得た。
実施例Ａ１４
ａ）中間体２９の製造
Figure 0005639261
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、化合物１０７（０．６３ｇ；１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．０７７ｇ；２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を１０℃で６０分間撹拌した後、ブロモ酢酸エチル（０．１６ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣（１ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させて０．５５ｇ（７５％）の中間体２９を得た。
実施例Ａ１５
ａ）中間体３０の製造
Figure 0005639261
 ジオキサン（１２ｍＬ）中、中間体２（７００ｍｇ；２．４ｍｍｏｌ）、中間体３９（７８１ｍｇ；２．６６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６９８ｍｇ；７．３ｍｍｏｌ）、１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］（１５１ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２流下、室温で脱気した。１０分後、Ｎ２流下、室温で酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０９ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応は、マイクロ波照射下、１３０℃で１時間行った。この反応混合物を氷水に注ぎ、セライトで濾過した。セライトをＤＣＭで洗浄した。有機層をデカントし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ ＭＥＲＣＫ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９７％ＤＣＭ／３％ｉＰｒＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて３２０ｍｇ（２６％）の中間体３０を得た。
ｂ）中間体３１の製造
Figure 0005639261
 ＨＣｌ（３Ｎ）（１０．９６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中、中間体３０（３００ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を６５℃で２時間、その後、７０℃で６時間撹拌し、氷に注いだ。この溶液をＫ２ＣＯ３粉末で塩基性とし、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて２７０ｍｇ（９８％）の中間体３１を得た。
実施例Ａ１６
ａ）中間体３２の製造
Figure 0005639261
 トルエン（２５ｍＬ）中、３，５−ジメトキシアニリン（５ｇ、３２．６４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、無水酢酸（３．２４ｍＬ）を１０分かけて少量ずつ加えた。室温で１７時間撹拌した後、石油エーテルを加え、沈殿を吸引濾過により回収し、真空下で乾燥させた。粗生成物（６．１ｇ、９６％）をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。
ｂ）中間体３３の製造
Figure 0005639261
 Ｎ−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド（中間体３２）（１５ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、３２％塩酸水溶液（４１ｍＬ、４６１ｍｍｏｌ）を加えた。水（４ｍＬ）中、塩素酸ナトリウム（３．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３粉末で塩基性とした。沈殿を濾別し、水で洗浄した。
残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ ＭＥＲＣＫ；移動相８０％ＤＣＭ／２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、８．８ｇ（５０％）の中間体３３を得た。
ｃ）中間体３４の製造
Figure 0005639261
 ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中、Ｎ−（２−クロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド（中間体３３）（８．８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（１０．７ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１８時間加熱還流した。冷却したところで水（およそ３０ｍＬ）を加え、真空下でＥｔＯＨを除去した。残渣を水とジエチルエーテルとで分液した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して７ｇ（９７％）の中間体３４（白色固体）を得た。
実施例Ａ１７
中間体３５の製造
Figure 0005639261
 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、２，４−ジメトキシ−６−ニトロトルエン（２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびニッケル（２ｇ）の混合物を３バール圧下で６時間水素化した。生成物をセライトパッドで濾過し、これをＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０／５０）溶液で３回洗浄した。合わせた濾液を乾固するまで蒸発させて１．６８ｇ（９９％）の中間体３５を得た。
実施例Ａ１８
ａ）中間体３６のの製造
Figure 0005639261
 ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中、３−アミノ−５−メトキシ−安息香酸（３００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−β−ジメチルアミノカルボジイミド塩酸塩（４１３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、およびエチルアミン（２．７ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２Ｍ）の混合物を室温で一晩撹拌した。真空下で溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭと水とで分液した。有機層を分離し、水層をさらなるＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて１５０ｍｇ（４３％）の中間体３６（無色の油状物）を得た。
ｂ）中間体１３５の製造
Figure 0005639261
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中、３−アミノ−５−フルオロ安息香酸（１０ｇ；６４．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中メチルアミン（９６．７ｍＬ；１９３．４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４．８ｇ；７７．４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０．５ｇ；７７．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。
水層を濃ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで蒸発させて５ｇの３−アミノ−５−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（中間体１３５）を得た。
実施例Ａ１９
中間体３７の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、５℃にて、ＤＣＭ（８ｍＬ）中、化合物１２４（０．１５９ｍｍｏｌ；９０ｍｇ）の溶液に、トルエン中のデオキソフルオル溶液（０．４７８ｍｍｏｌ；０．１７６ｍＬ）を滴下した。５分後、ＥｔＯＨ（１滴）を加えた。この混合物を５℃で１時間、その後、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３で塩基性とし、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣（０．０９０ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５／４０μｍ、３０ｇ；移動相勾配１００％ＤＣＭから９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．０７０ｇ、７７％）をジエチルエーテル／ＣＨ３ＣＮから結晶化させ、濾過し、真空下で乾燥させて０．０５５ｇ（６０％）の中間体３７を得た。
実施例Ａ２０
中間体３８の製造
Figure 0005639261
 丸底フラスコにて、３，５−ジメトキシベンズエナミン（５００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、３−オキセタノン（５８８ｍｇ、８．１６ｍｍｏｌ）および酢酸（３７４μＬ、６．５３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２１ｍＬ）に希釈した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４１０ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、３Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水とＤＣＭとで分液した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣（１ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ；移動相１００％ＤＣＭ）により精製した。目的画分を回収し、溶媒を蒸発させて３７７ｍｇ（５５％）の中間体３８（無色の油状物）を得た。
実施例Ａ２１
中間体３９の製造
Figure 0005639261
 室温にて、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中、３，５−ジメトキシアニリン（３．７ｇ、２４．１５ｍｍｏｌ）、１，４−シクロヘキサンジオンモノ−エチレンケタール（１５ｇ、９６．６ｍｍｏｌ）および酢酸（５．５ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．５５ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）を加えた（発熱が見られた）。この反応混合物を一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾燥させた。残渣（２１ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯ２、１５〜４０μｍ、９０ｇ；移動相勾配１００％ＤＣＭから７％ＣＨ３ＯＨ／９３％ＤＣＭ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させて４．２ｇ（５９％）の中間体３９を得た。
実施例Ａ２２
中間体４２の製造
Figure 0005639261
 ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中、３−ブロモ−５−メトキシフェノール（３．１２ｇ；１５．４ｍｍｏｌ）、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．６６ｍＬ；１６．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６３ｇ；１１．８ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩加熱した。この溶液を冷却し、この混合物を冷水に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた（５．５ｇ）。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２００ｇ；移動相８０％シクロヘキサン／２０ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて３．７ｇ（７３％）の中間体４２を得た。
実施例Ａ２３
中間体４３の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、５℃にて、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、３−ブロモ−５−メトキシフェノール（３．５ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．０３ｇ、２５．８６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で０．５時間撹拌した後、Ｎ２流下、５℃にて、重水素化ヨードメタン溶液（１．２９ｍＬ、２０．６９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した後、室温まで温め、２時間撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて４ｇの中間体４３を得、それ以上精製せずに次の工程に用いた。
実施例Ａ２４
中間体４４の製造
Figure 0005639261
 ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中、３−ブロモ−５−メトキシフェノール（２ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−フルオロエタン（１．５６ｇ、０．０１２ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩加熱した。この溶液を冷却し、この混合物を冷水に注ぎ、生成物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させて２．２７ｇの中間体４４を得、それ以上精製せずに次の工程に用いた。
実施例Ａ２５
中間体４５の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２下、１０℃にて、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、３−ブロモ−５−メトキシフェノール（５．６ｇ、２７．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒューニッヒ(Hunig’s)塩基（９．６４ｍＬ；５５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。塩化２−メトキシエトキシメチル（ＣＡＳ ３９７０−２１−６）（６．３ｍＬ、５５．１６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液を冷水に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させて８ｇ（９９．６％）の中間体４５を得、それ以上精製せずに次の工程に用いた。
実施例Ａ２６
中間体４６の製造
Figure 0005639261
 ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中、３−ブロモ−５−メトキシフェノール（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（０．２１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６３ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２４時間加熱した。この溶液を冷却し、この混合物を冷水に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させて３５０ｍｇ（９７％）の中間体４６を得、それ以上精製せずに次の工程に用いた。
実施例Ａ２６Ａ
中間体１３６の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、５℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中、（３−クロロ−５−メトキシフェニル）メタノール（２．９ｇ；１６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．７４ｇ；１８．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した。次に、Ｎ２流下、５℃にて、ヨウ化エチル（０．９６ｍＬ；１２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させて０．８ｇ（２５％）の中間体１３６を得た。
実施例Ａ２７
ａ）中間体６６の合成
Figure 0005639261
 ＤＭＳＯ（１４０ｍＬ）中、（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２０ｇ；７９ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルアミン（３１ｍＬ；３９５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、この混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで蒸発させて１９．５ｇ（９１％）の中間体６６を得た。
ｂ）中間体６７の合成
Figure 0005639261
 ＤＣＭ（９０ｍＬ）中、中間体６６（９ｇ；３３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．９６；３６．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６ｍＬ；４３．１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（２０２ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭおよび水で希釈した。有機層をデカントし、水、ＨＣｌ溶液（０．５Ｎ）およびＫ２ＣＯ３水溶液（１０％）で順次洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで蒸発させて１１．３ｇ（９２％）の中間体６７を得た。
ｃ）中間体６８の合成
Figure 0005639261
 ＴＨＦ（８０ｍＬ）中、中間体６７（１０．８ｇ；２９．１ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍの溶液３４．９ｍＬ；３４．９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、この反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μＭ、８０ｇ；移動相勾配９９％ＤＣＭ／１％ＭｅＯＨから９６％ＤＣＭ／４％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、乾固するまで蒸発させて３．６５ｇ（４９％）の中間体６８を得た。
ｄ）中間体６９の合成
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、５℃にて、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、中間体６８（１ｇ；３．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８１１μＬ；５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（４３１μＬ；５．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を乾固するまで蒸発させ、得られた中間体６９をそれ以上精製せずに次の工程に用いた。
実施例Ａ２８
ａ）中間体７０の製造
Figure 0005639261
 この実験は下記の量で５回行った。
Ｎ２流下、５℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（１．５４ｍＬ；１６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．２５ｇ；５．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で１５分間撹拌した。次に、Ｎ２流下、５℃にて、化合物７６（１．４ｇ；３．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させて１０．５ｇの残渣を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ；移動相１％ＮＨ４ＯＨ／９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して３．６ｇ（４２％）の中間体７０を得た。
ｂ）中間体７１の製造
Figure 0005639261
 ジオキサン（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中、中間体７０（０．６２ｇ；１．１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．１９ｇ；２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４ｇ；１．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．８ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ、５μｍ １５０×３０ｍｍ；移動相０．２％ＮＨ４ＯＨ／９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて０．５９ｇ（８５％）の中間体７１を得た。
ｃ）中間体７２の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、５℃にて、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中、中間体７１（２．７ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８６ｍＬ；１３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．９６ｍＬ；１２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を１８時間撹拌して、室温まで昇温させた。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣（４．１ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４５０ｇ；移動相０．２％ＮＨ４ＯＨ／９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて３ｇ（１００％）の中間体７２を得た。
ｄ）中間体７３の製造
Figure 0005639261
 ０℃にて、ＤＣＭ（１２．５ｍＬ）中、中間体７２（０．６ｇ；０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．９７ｍＬ；１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。この混合物をＮａＨＣＯ３で塩基性とし、有機層を分離し、で乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて５９７ｍｇの中間体７３を得、それ以上精製せずに次の工程に用いた。
実施例Ａ２９
中間体７４の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、５℃にて、ＤＣＭ（２４０ｍＬ）中、化合物６０６（６ｇ；１４．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ；７１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（３．３２ｍＬ；４２．９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５℃で１時間撹拌し、１時間室温まで昇温させた。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させて９．６ｇの中間体７４を得、それ以上精製せずに次の工程に用いた。
実施例Ａ３０
ａ）中間体７５の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、５℃にて、アセトン（６０ｍＬ）中、４，４，５，５−テトラメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４ｇ；２０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１１．４ｇ；８２．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で１５分間撹拌した。次に、Ｎ２流下、５℃にて、アセトアミド、２−ブロモ−Ｎ−メチル（６．３ｇ；４１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を６５℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した。沈殿を濾別し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を乾固するまで蒸発させ、ＤＩＰＥ／ジエチルエーテルに取り、室温で１５分間撹拌した。沈殿を濾別し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を乾固するまで蒸発させて９ｇの中間体７５を得、それ以上精製せずに次の工程に用いた。
ｂ）中間体７６の製造
Figure 0005639261
 ジオキサン（１４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中、中間体１４（５．７ｇ；１１．７ｍｍｏｌ）、中間体７５（Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−アセトアミド）（６．２ｇ；２３．５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７．５ｇ；３５．２ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．４８２ｇ；１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２流下、室温で撹拌した。１０分後、Ｎ２流下、室温にて、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１ｇ；１．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を８０℃で４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（８．３ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、２０〜４０μｍ、４５０ｇ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して３．５ｇ（５１％）の中間体７６を得た。
実施例Ａ３１
中間体７７の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、５℃にて、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、化合物６１４（１．５ｇ；３．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２ｍＬ；１５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．７３ｍＬ；９．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５℃で１時間撹拌し、１時間室温まで昇温した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させて２．５ｇの中間体７７を得、それ以上精製せずに次の工程に用いた。
実施例Ａ３２
ａ）中間体７８の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中、７−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン（１．５ｇ；５．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．４４ｇ；１０．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で１５分間撹拌した。次に、Ｎ２流下、５℃にて、カルバミン酸，Ｎ−（３−ブロモプロピル）−１，１−ジメチルエチルエステル（２．６ｇ；１０．９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて１．３ｇの中間体７８を得、それ以上精製せずに次の工程に用いた。
ｂ）中間体７９の製造
Figure 0005639261
 不活性雰囲気下、室温にて(to room temperature)、ジメトキシエタン（５０ｍＬ）中、中間体４１（３．３ｇ；１０．６ｍｍｏｌ）、中間体７８（４．２ｇ；９．６３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．８ｇ；１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（０．１１ｇ；０．４８ｍｍｏｌ）、ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．３ｇ；０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を８５℃で３日間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、１０％Ｋ２ＣＯ３およびＥｔＯＡｃを加えた。この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（８．５ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、２０〜４０μｍ、４５０ｇ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して３．３ｇ（５２％）の中間体７９を得た。
ｃ）中間体８０の製造
Figure 0005639261
 室温にて、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、中間体７９（３．３ｇ；５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（５．５ｍＬ；５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３で塩基性とし、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテル／ＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈殿を濾別し、真空乾燥させて２ｇ（７３％）の中間体８０を得た。
ｄ）中間体８１の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、５℃にて、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、中間体８０（２ｇ；３．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５４ｍＬ；１８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．８５ｍＬ；１０．９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５℃で１時間撹拌し、２時間室温まで昇温させた。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させて２．５ｇの中間体８１を得、それ以上精製せずに次の工程に用いた。
ｅ）中間体８２の製造
Figure 0005639261
 アセトニトリル（２５ｍＬ）中、中間体８１（２．５ｇ；４ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（５．２ｍＬ；５９．９ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉容器にて１００℃で１８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣（３ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、２０〜４０μｍ、４５０ｇ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して１．１ｇ（４７％）の中間体８２を得た。
実施例Ａ３３
ａ）中間体８３の製造
Figure 0005639261
 ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中、５−ブロモ−ベンゼン−１，３−ジオール（７．３ｇ；３８．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３７．７５ｇ；１１５．９ｍｍｏｌ）およびヨードメタン−Ｄ３（４．８ｍＬ；７７．２５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて５．３ｇの中間体８３を得、それ以上精製せずに次の工程に用いた。
ｂ）中間体８４の製造
Figure 0005639261
 不活性雰囲気下、室温にて(to room temperature)、ジオキサン（１５０ｍＬ）中、中間体５（２ｇ；１０．６ｍｍｏｌ）、中間体８３（２．４５ｇ；１１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔブトキシド（２．６４ｇ；２７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（０．２１ｇ；０．９ｍｍｏｌ）、ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．５７ｇ；０．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を１００℃で４日間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（６ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。
残渣（４ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別し、真空乾燥させて３．６ｇ（９０％）の中間体８４を得た。ＭＰ：１９８℃（ＤＳＣ）。
ｃ）中間体８５の製造
Figure 0005639261
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の中間体８４（０．４９ｇ；１．３５ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（０．１０７ｇ；２．６９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した。次に、Ｎ２流下、５℃にて、重水素化（２−ブロモエトキシ）（１，１−ジメチルエチル）ジメチル−シラン（ＣＡＳ ８６８６４−６０−０の重水素化型；技術分野で公知の重水素化法によって製造）（０．６５ｇ；２．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて０．８８ｇの中間体８５を得、それ以上精製せずに次の工程に用いた。
実施例Ａ３４
中間体８６の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、５℃にて、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、化合物６１７（０．２９４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４９ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．１７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５℃で１時間撹拌し、１時間室温まで昇温した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させて０．４５ｇの中間体８６を得。それ以上精製せずに次の工程に用いた。
実施例Ａ３５
中間体８７の製造
Figure 0005639261
 ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中、化合物４（１．３ｇ；２．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（１．５６ｇ；５．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．８０５ｇ；５．８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。残渣（０．５６６ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、５０ｇ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９６％ＤＣＭ／４％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて１．２６ｇ（３４％）の中間体８７を得た。
実施例Ａ３６Ａ
中間体８８の製造
Figure 0005639261
 トルエン（３ｍＬ）中、中間体８８ｂ
Figure 0005639261
 （Ａ４ｃ−２参照）（０．５３ｇ；１．１ｍｍｏｌ）、１，３，５−トリメチル−４−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール(Synthesis, (13), 1949-1958; 2001)（１．３３ｇ；３．３３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６４ｇ；０．０５５ｍｍｏｌ）の混合物を、ワンシングルモードマイクロ波(one single mode microwave)(Biotage)を用いて、１６０℃で４０分間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、乾固するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、４０μｍ；移動相勾配９０％ＤＣＭ／１０％ヘプタンから１００％ＤＣＭ、その後、９９％ＤＣＭ／１％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して０．４１ｇ（６８％）の中間体８８を得た。
中間体８８ｂ
Figure 0005639261
 ＴＨＦ（２５ｍｌ）中、中間体８８ｂ（２．７４２ｍｍｏｌ；１．３０ｇ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（３．０１６ｍｍｏｌ；３．０１６ｍｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯ２＝３０ｇ−１５／４０μｍ；溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２ １００からＣＨ２Ｃｌ２ ９８／ＭｅＯＨ ２）により精製して中間体８８ａを得た。
上記プロトコールで使用可能な別のピラゾール誘導体は次のように製造することができる。
Ａ）
ａ）中間体１２５の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、−７８℃にて、ＴＨＦ（６６ｍＬ）中、１−メチルピラゾール（４ｇ；４８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中１．６ＭのＮ−ブチルリチウム（３３．５ｍＬ；５３．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃で撹拌した後、−７８℃でこの溶液に（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１２．５ｍＬ；５８．５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。この反応混合物の温度を室温まで昇温し、１８時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（１６ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、１０００ｇ；移動相６５％ヘプタン／３５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して３ｇ（２５％）の中間体１２５を得た。
ｂ）中間体１２６の製造
Figure 0005639261
 ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）中、中間体１２５（２．６ｇ；１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、９５％過臭化臭化ピリジニウム（３．５ｇ；１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間、および室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水および１０％Ｋ２ＣＯ３に注いだ。ＤＣＭを加え、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣（２．５ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、２０〜４０μｍ、３００ｇ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して２ｇ（９２％）の中間体１２６を得た。
ｃ）中間体１２７の製造
Figure 0005639261
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中、中間体１２６（２ｇ；９．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１．９ｇ；１２．７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．６ｇ；２３．４ｍｍｏｌ）を順次加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を水で急冷し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をデカントし、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ、１０〜４０μｍ、９０ｇ；移動相１００％ＤＣＭから９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して２．８ｇ（９０％）の中間体１２７を得た。
ｄ）中間体１２８の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、−７８℃にて、Ｅｔ２Ｏ（１．５ｍＬ）中、中間体１２７（０．１０２ｇ；０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中１．６ＭのＮ−ブチルリチウム（０．２２ｍＬ；０．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を３０分間撹拌した後、この溶液に塩化トリブチルスズ（０．０９５ｍＬ；０．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．１６０ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ＳｉＯＨ、１０μｍ、６０ｇ；移動相８０％ヘプタン／２０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して０．０５５ｇ（３２％）の中間体１２８を得た。
Ｂ）
ａ）中間体１２９の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、−７８℃にて、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、１−メチルピラゾール（３ｍＬ；３５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中１．６ＭのＮ−ブチルリチウム（２５ｍＬ；４０．２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃で撹拌した後、−７８℃でこの溶液にエシェンモーザー(Eschenmoser’s)塩（８．１ｇ；４３．８５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。この反応混合物の温度を室温まで昇温し、１８時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて３．１ｇの中間体１２９を得た。
ｂ）中間体１３０の製造
Figure 0005639261
 ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中、中間体１３０（３ｇ；２１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、９５％過臭化臭化ピリジニウム（６．９ｇ；２１．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間、および室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水および１０％Ｋ２ＣＯ３に注いだ。ＤＣＭを加え、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣（３．１ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、２０〜４０μｍ、４５０ｇ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して１．３５ｇ（２９％）の中間体１３０を得た。
ｃ）中間体１３１の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、−７８℃にて、Ｅｔ２Ｏ／ＴＨＦ（１／２）（３ｍＬ）中、中間体１３０（０．２５ｇ；１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中１．６ＭのＮ−ブチルリチウム（０．８ｍＬ；１．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を３０分間撹拌した。この溶液に塩化トリブチルスズ（１．５８ｍＬ；５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させて０．５２ｇの中間体１３１を得、それ以上精製せずに次の工程に用いた。
実施例Ａ３６Ｂ
中間体８９の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、５℃にて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、化合物６２２（０．１８５ｇ；０．４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ；０．９８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．００５ｇ；０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０６６ｍＬ；０．８５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物の温度を２時間室温まで昇温した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させて０．２６ｇ（黄色油状物）の中間体８９を得、それ以上精製せずに次の工程に用いた。
実施例Ａ３７
中間体９１の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、５℃にて、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、１−ピペリジンカルボン酸，４−（３−ヒドロキシ−１−プロピン−１−イル）−，１，１−ジメチルエチルエステル（２ｇ；８．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８ｍＬ；１２．８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０．４ｇ；８５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（１ｍＬ；１２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物の温度を１８時間室温まで昇温した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させて１．４１ｇの中間体９１を得、それ以上精製せずに次の工程に用いた。
実施例Ａ３８
中間体９２の製造
Figure 0005639261
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の中間体３（１ｇ；３．０ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（０．２４ｇ；６．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。次に、Ｎ２流下、２−ブチン−１−オール，４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−，１−メタンスルホネート（４．２ｇ；１５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（４．２ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、３００ｇ；移動相６０％ヘプタン／４％ＭｅＯＨ／３６％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して０．１８５ｇ（１１％）の中間体９２を得た。
実施例Ａ３９
中間体９３の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、５℃にて、ＤＣＭ（４００ｍＬ）中、化合物２（１０ｇ；２５．５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４．９ｍＬ；１７８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（９．９ｍＬ；１２７．７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させて１７．６ｇの中間体９３を得、それ以上精製せずに次の工程に用いた。
実施例Ａ４０
中間体９４の製造
Figure 0005639261
 ジオキサン（１Ｌ）および水（１２０ｍＬ）中、
Figure 0005639261
 （Ａ４ｃ−２参照）（９．５ｇ；２０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４．３ｇ；２２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８．５ｇ；４０ｍｍｏｌ）を１５分間Ｎ２で脱気した後、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．８３ｇ；２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７．６ｇ；６．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で１５時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加え、セライト（登録商標）パッドで濾別した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣（１８．５ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ ２０〜４５μｍ、１０００ｇ；移動相９６％ＤＣＭ／４％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して５．１ｇ（５１％）の中間体９４を得た。
実施例Ａ４１
ａ）中間体９５の製造
Figure 0005639261
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の中間体９４（２ｇ；４ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（０．２ｇ；４．７５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。次に、Ｎ２流下で１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．５ｍＬ；４．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて２．５ｇの中間体９５を得、それ以上精製せずに次の工程に用いた。
ｂ）中間体９６の製造
Figure 0005639261
 ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中、中間体９５（１．１ｇ；１．４８ｍｍｏｌ）、１−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジン（０．４０７ｇ；２．９５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．９２ｇ；１４．７４ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させて０．９ｇの中間体９６を得、それ以上精製せずに次の工程に用いた。
ｃ）中間体９７の製造
Figure 0005639261
 中間体９６（０．５６ｇ；０．８３ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．１２ｍＬ；１．６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２７ｍＬ；１．９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０１ｇ；０．０８３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２流下、５℃にてＤＣＭ（１０ｍＬ）中で撹拌した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させて０．８５ｇの中間体９７を得、それ以上精製せずに次の工程に用いた。
ｄ）中間体９８の製造
Figure 0005639261
 室温にて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、中間体９７、（０．７５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、１０％Ｋ２ＣＯ３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。ＤＣＭおよび少量のＭｅＯＨを加えた後、不溶性画分を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣と沈殿を合わせ、ＤＣＭに溶解させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．５ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、９０ｇ；移動相０．３％ＮＨ４ＯＨ／９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨから１％ＮＨ４ＯＨ／９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して０．２３８ｇ（４７％）の中間体９８を得た。
ｅ）中間体９９の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、５℃にて、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、中間体９８（０．１９ｇ；０．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ；０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．１ｍＬ；１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させて０．５１ｇの中間体９９−ＡＡＡを得、それ以上精製せずに次の工程に用いた。
ｆ）中間体１００の製造
Figure 0005639261
 アセトニトリル（１ｍＬ）中、中間体９９（０．５１ｇ；０．２６ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（５．９ｍＬ；６８．９ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉容器にて１００℃で１２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣（０．５９ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３０ｇ；移動相０．７％ＮＨ４ＯＨ／９３％ＤＣＭ／７％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して０．０９ｇ（５４％）の中間体１００を得た。
実施例Ａ４２
ａ）中間体１０１の製造
Figure 0005639261
 エチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍＬ）中、中間体５（３ｇ；１３．３ｍｍｏｌ）、中間体４５（３．９ｇ；１３．３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．９ｇ；４０ｍｍｏｌ）および１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン（０．８３ｇ；１．３３ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間Ｎ２で脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３ｇ；１．３３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を９０℃で２時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、Ｈ２ＯおよびＤＣＭに注いだ。この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾別した。濾液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固して５ｇの粗化合物を得た。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４０ｇ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて３．６ｇ（６２％）の中間体１０１を得た。
ｂ）中間体１０２の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、５℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中、中間体１０１（２ｇ；４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．３７ｇ；９．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で３０分間撹拌した。次に、Ｎ２流下、５℃にて、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１．３ｍＬ；６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させて３ｇの中間体１０２を得た。
ｃ）中間体１０３の製造
Figure 0005639261
 室温にて、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、中間体１０２（３ｇ；５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（５ｍＬ；５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、１０％Ｋ２ＣＯ３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発乾固させた。残渣（３ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４０ｇ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して２．２ｇ（６１％）の中間体１０３を得た。
ｄ）中間体１０４の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、５℃にて、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、中間体１０３（２．２ｇ；４．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６ｍＬ；１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．７ｍＬ；９．２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させて２．８ｇの中間体１０４を得、それ以上精製せずに次の工程に用いた。
ｅ）中間体１０５の製造
Figure 0005639261
 アセトニトリル（１５ｍＬ）中、中間体１０４（２ｇ；３．６ｍｍｏｌ）および２−プロパンアミン（１．６ｍＬ；１７．９ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉容器にて１００℃で１８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブライン(bine)で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣（２．２ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４０ｇ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して０．８ｇ（４３％）の中間体１０５を得た。
実施例Ａ４３
中間体１０７の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、５℃にて、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、化合物６２５（０．６９ｇ；１．２ｍｍｏｌ）（中間体４１および中間体１０６から出発しＡ２ｃ）に記載の手順に従って製造された
Figure 0005639261
 から出発し、Ｂ３９に記載の手順に従って製造）、トリエチルアミン（０．４ｍＬ；３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．１９ｍＬ；２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させて０．８ｇの中間体１０７を橙色の油状物として得、それ以上精製せずに次の工程に用いた。
中間体１０７は、Ｂ３（１番目の別法プロトコール）に記載の手順に従って化合物６５０に変換した。
実施例Ａ４３Ａ
中間体１０６の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、５℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中、７−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン（１．６ｇ；６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．３ｇ；７．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した。次に、Ｎ２流下、５℃にて、４−メチルスルホニルオキシ−１−ピペリジンカルボキシレートＣＡＳ［１４１６９９−５９−４］（３．５ｇ；１２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を１８時間１００℃で撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（８．４ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ、ＳｉＯＨ、２０〜４０μｍ；４５０ｇ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して３．７ｇ（６７％）の中間体１０６（黄色油状物）を得た。
実施例Ａ４４
中間体１０９の製造
Figure 0005639261
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の中間体１０８
Figure 0005639261
 （１．５ｇ；３．７ｍｍｏｌ）（Ａ３３ｂに記載の手順に従って製造）に、ＮａＨ（０．２９ｇ；７．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、Ｎ２流下、５℃にて、３−ブロモ−（１−トリメチルシリル）−１−プロピン（１．６ｍＬ；１０．２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（２ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、８０ｇ；移動相９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨ）により精製して１．４ｇの中間体１０９を得た。
実施例Ａ４５
中間体１１０の製造
Figure 0005639261
 ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中、化合物４（０．５ｇ；１．２ｍｍｏｌ）、臭化４−ニトロベンジル（０．２９ｇ；１．３５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２４ｇ；５１．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４８時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。残渣（０．８ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ＳｉＯＨ、５μｍ；１５０＊３０ｍｍ；移動相勾配７１％ヘプタン／１％ＭｅＯＨ／２８％ＥｔＯＡｃから２０％ＭｅＯＨ／８０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて０．３４ｇ（５２％）の中間体１１０を得た。
実施例Ａ４６
ａ）中間体１１３の製造
Figure 0005639261
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の７−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾリル−４−イル）キノキサリン（３ｇ；１１ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（０．５２ｇ；１３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した。次に、Ｎ２流下、５℃にて、４−ブロモメチルテトラヒドロピラン（２．４ｍＬ；１３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した後、室温とし、１８時間撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離しおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥおよびＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させて２．６ｇ（６４％）の中間体１１３を得た。
ｂ）中間体１１２の製造
Figure 0005639261
 不活性雰囲気下、室温にて(to room temperature)、ジオキサン（４０ｍＬ）中、中間体１１３（２．６ｇ；７．０ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシアニリン（１ｇ；７．０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔブトキシド（２ｇ；２１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（０．０８ｇ；０．３５ｍｍｏｌ）、ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．２２ｇ；０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（３．５ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、移動相９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して１．６ｇ（６３％）の中間体１１２を得た。
実施例Ａ４７
ａ）中間体１１４の製造
Figure 0005639261
 ジオキサン（２００ｍＬ）および水（８０ｍＬ）中、中間体１３（９ｇ；２８．５ｍｍｏｌ）、中間体１３２（２０．９ｇ；５７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１２．１ｇ；５７ｍｍｏｌ）を１５分間Ｎ２で脱気した後、Ｓ−Ｐｈｏｓ（１．２ｇ；２．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加え、セライト（登録商標）パッドで濾別した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣（２８ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ ２０〜４５μｍ、１０００ｇ；移動相９９％ＤＣＭ／１％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して１３．６ｇ（９２％）の中間体１１４を得た。
中間体１３２
Figure 0005639261
 は、下記のように製造した。
Ｎ２流下、室温にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中、４，４，５，５テトラメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１０ｇ；５１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７７．３ｍｍｏｌ；３ｇ）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した。次に、Ｎ２流下、室温にて、（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１８．５ｍＬ；７７．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて２３．８ｇ（７０％）の中間体１３２を得、それ以上精製せずに用いた。
中間体
Figure 0005639261
 は、上記中間体１１４のプロトコールに従って製造した。
ｂ）中間体１１５の製造
Figure 0005639261
 室温にて、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中、中間体１１４（１２．５ｇ；２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（２４ｍＬ；２４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、１０％Ｋ２ＣＯ３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別し、乾燥させて８．８ｇ（９０％）の中間体１１５を得た。ＭＰ：１１８℃（コフラー）。
ｃ）中間体１１６の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、５℃にて、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中、中間体１１５（２ｇ；５．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．９ｍＬ；３４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（１．９ｍＬ；２４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させて３．４ｇの中間体１１６を得それ以上精製せずに次の工程に用いた。
ｄ）中間体１１７の製造
Figure 0005639261
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−イミノ（２．３ｇ；１０．４ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（０．４２ｇ；１０．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を１０℃で３０分間撹拌した。次に、Ｎ２流下で、中間体１１６（２．５ｇ；５．２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、５０℃で４時間撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（４ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ；８０ｇ；移動相９８％ＤＣＭ／２０％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して１．７ｇ（５４％）の中間体１１７を得た。
ｅ）中間体１１８の製造
Figure 0005639261
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、中間体１１７（１．５ｇ；２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ；３９．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で５時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、１０％Ｋ２ＣＯ３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃを加えた。層を分離した後、水層を乾固するまで蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに熔解させた。沈殿を濾去し、濾液を乾固するまで蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させた。沈殿を濾去し、濾液を乾固するまで蒸発させて０．４５ｇ（４５％）の中間体１１８を得た。ＭＰ：９６℃（コフラー）。
実施例Ａ４８
ａ）中間体１１９の製造
Figure 0005639261
 ０℃にて、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中、３−アミノ−５−メトキシ安息香酸（１０ｇ；５９．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（２６ｍＬ；３５９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿を濾別し、ＤＩＰＥで洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させて８．６ｇ（７９％）の中間体１１９（白色固体）を得た。
ｂ）中間体１２０の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、０℃にて、乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、中間体１１９（８．６２ｇ；３９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中２．４Ｍのリチウム溶液（３５．８ｍＬ；８５．９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌで処理し、０℃で１０分間撹拌した。沈殿を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣（６ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２００ｇ；移動相勾配１００％ＤＣＭからＤＣＭ中７％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して３．２６ｇの中間体１２０を得た。
ｃ）中間体１２１の製造
Figure 0005639261
 不活性雰囲気下、室温にて(to room temperature)、ｔ−ＢｕＯＨ（８０ｍＬ）中、中間体２（３．５２ｇ；１２．２ｍｍｏｌ）、中間体１２０（３．３ｇ；１７．４５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１．９ｇ；３６．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリス（ジベンジルアセトン）パラジウム（０）（１．１２ｇ；１．２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（１．２８ｇ；２．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を、ワンシングルモードマイクロ波を用い、１０５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水（４００ｍＬ）に注ぎ、１５分間撹拌した。沈殿を濾別し、水で洗浄した。沈殿をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）に溶解させ、不溶性生成物を濾別し、乾燥させて４．７ｇの中間体１２１を得、それ以上精製せずに次の工程に用いた。
ｄ）中間体１２２の製造
Figure 0005639261
 ＴＨＦ（２７０ｍＬ）中、中間体１２１（４．７ｇ；１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（５．６５ｇ；６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過した。濾液を蒸発させて１．５ｇ（３２％）の中間体１２２を得、それ以上精製せずに次の工程に用いた。
ｅ）中間体１２３の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）およびＤＩＰＥ中４％チオフェン溶液０．２ｍＬに、中間体１２２（０．３ｇ；０．６４ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（０．１４ｇ；１．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７５気圧のＨ２雰囲気下、５０℃にて、１当量の水素が吸収されるまで撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過した。濾液を蒸発させて０．３５４ｇの中間体１２３を得た。
実施例Ａ４９
中間体１２４の製造
Figure 0005639261
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、３−ブロモ−５−メトキシフェノール（２ｇ；９．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．４ｇ；１９．７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２流下で１時間脱気した後、酢酸−２−クロロ−２，２−ジフルオロ−ナトリウム塩（５．３ｇ；３４．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１２０℃で２日間撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（２．５ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ；移動相勾配９５％ヘプタン／５％ＥｔＯＡｃから９０％ヘプタン／１０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して０．５６ｇ（２３％）の中間体１２４を得た。
実施例Ａ５０
ａ）中間体１３３の製造
Figure 0005639261
 ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中、２−クロロ−４−メトキシピリミジン（１．２４ｇ；８．５ｍｍｏｌ）、４−ピペリジンメタノール（１．２ｇ；１０．２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．４ｇ；１７．０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣（１．８ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、４０ｇ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９９％ＤＣＭ／１％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して１．６ｇ（８３％）の中間体１３３を得た。
ｂ）中間体１３４の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、５℃にて、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、中間体１３３（０．５４ｇ；２．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４ｍＬ；１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．９４ｍＬ；１２．１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣（１．１ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、４０ｇ；移動相９９％ＤＣＭ／１％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して０．５ｇ（６９％）の中間体１３４を得た。
この中間体を化合物８３９の製造に用いた。
実施例Ａ５１
ａ）中間体１３７の製造
Figure 0005639261
 ４−メチル−１−ジメチルスルファモイルイミダゾール（２．９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０５ｍＬ）に希釈した。得られた溶液を−７８℃に冷却し、シクロヘキサン中２ＭのＮブチルリチウム（１１．７ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、Ｎ Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．６ｍＬ、９８．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、１時間で室温まで昇温した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で中和した後、水およびＥｔＯＡｃに注いだ。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して３．７ｇの中間体１３７を得た。
ｂ）中間体１３８の製造
Figure 0005639261
 中間体１３７（３．７ｇ；１７ｍｍｏｌ）の混合物をＭｅＯＨ（３２ｍＬ）に溶解させた。次に、この反応混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．６ｇ；１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。その後、この反応混合物を濃縮し、水およびＥｔＯＡｃに注いだ。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して２．９ｇ（７８％）の中間体１３８を得た。これをそれ以上精製せずにそのまま次の工程で用いた。
ｃ）中間体１３９の製造
Figure 0005639261
 中間体１３８（３．２ｇ；１４．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２６ｍＬ）およびＮ Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）に溶解させた。次に、この溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（４．１ｍＬ；２８．６ｍｍｏｌ）、次いで塩化メタンスルホニル（１．３ｍＬ；１７．２ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１．８ｇ；４３ｍｍｏｌ）を順次加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に注いだ。有機層をブラインで１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣（３．５ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（移動相勾配１００％ＤＣＭから０．１％ＮＨ４ＯＨ／９９％ＤＣＭ／１％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて２．２ｇ（７０％）の中間体１３９を得、化合物６９５の製造に用いた。
実施例Ａ５２
Figure 0005639261
 の製造
ＤＣＭ（３５０ｍＬ）中、３，５−ジメトキシボロン酸（１８．５ｇ；１０１．５ｍｍｏｌ）、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジンメタンアミン（１６．６ｇ；６１．７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１８．５ｇ；１０１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５９．８ｍＬ；４２５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を乾固するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（移動相勾配８９％石油エーテル／１１％酢酸エチルから４５％石油エーテル／５５％酢酸エチル）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて３．８ｇ（１９％）の化合物を得た。
実施例Ａ５３
中間体１４２の製造
Figure 0005639261
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中、中間体１５（１．８ｇ；３．６ｍｍｏｌ）およびグリシンｔｅｒｔブチルエステル（２．５ｇ；１８ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉試験管にて８０℃で６時間撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（２．５２ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ ２０〜４５μｍ、４５０ｇ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９６％ＤＣＭ／４％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して０．９６ｇ（５０％）の中間体１４２を得、それ以上精製せずに次の工程に用いた。
Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１の製造
Figure 0005639261
 室温にて、ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中、中間体９（２０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（３８．５ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ；）を滴下した。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３で塩基性とし、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させて１１．７ｇ（７５％）の化合物１を得た。ＭＰ＝１５３℃（ＤＳＣ）。
あるいは、化合物１を下記の手順を用いて製造した。
５２５ｇ（１．０１ｍｏｌ）の中間体９をＴＨＦ（０．８９Ｌ）、酢酸（２．６８Ｌ）および水（０．８９Ｌ）の混合物に溶解させ、この反応混合物をアルコールへ完全に変換されるまで５０℃で撹拌した。この反応混合物を乾固するまで蒸発させた。残渣をＤＣＭ（３．６８Ｌ）および水（３．６８Ｌ）に取り、この混合物のｐＨを、アンモニアを用いて７に調整した。層を分離した。水層をＤＣＭ（０．５Ｌ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣をトルエンから結晶化させた。沈殿を濾別し、トルエンで洗浄し、乾燥させて２０４ｇ（収率４９．８％）の化合物１を得た。
ａ）化合物２の製造
Figure 0005639261
 ジオキサン（２５ｍＬ）中、中間体４７（１．５０ｇ；２．４７６ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ３Ｎ（２ｍＬ）の混合物を７０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、この混合物をＫ２ＣＯ３（１０％）水溶液で塩基性とした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。この化合物をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させて０．７９０ｇ（８１％）の化合物２を得た。ＭＰ＝１６９℃（ＤＳＣ）。
実施例Ｂ２
ａ）化合物３の製造
Figure 0005639261
 室温にて、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、中間体１１（６．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１４．６ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。この混合物をＫ２ＣＯ３（１０％）水溶液で塩基性とし、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させて７．８ｇの粗化合物を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４５０ｇ ＭＡＴＲＥＸ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発させて４．９ｇ（９６％）の化合物３を得た。化合物をＥｔ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮから結晶化させ、沈殿を濾過し、乾燥させて４．３７ｇ（８５％）の化合物３を得た。ＭＰ＝１６８℃（コフラー）。
あるいはまた、化合物３を下記の手順を用いて製造した。
酢酸（８４６ｍＬ）、ＴＨＦ（２８２ｍＬ）および水（２８２ｍＬ）の混合物に中間体１１（１６７．２ｇ；３１３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で１８時間撹拌し、乾固するまで蒸発させた。この粗化合物３をそれ以上精製せずに中間体１７ａの製造に用いた。
あるいはまた、化合物３を下記の手順Ｂ２ｂを用いて製造した。
ｂ）１０℃にて、ＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）中、中間体１８（８．５ｇ；１６．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ｉ−ＰｒＯＨ（１１．３ｍＬ；５６．５ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温で１時間撹拌した。この溶液に氷水を加え、これをＮＨ４ＯＨで塩基性とした。生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２００ｇ；移動相９７％ＤＣＭ／３％ＣＨ３ＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させて３．７ｇ（５２％）の化合物３と１．２ｇの不純な画分を得た。この不純な画分をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ ＭＥＲＣＫ；移動相０．５％ＮＨ４ＯＨ／９７％ＤＣＭ／３％ＣＨ３ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて７００ｍｇ（１０％）の化合物３を得た。
実施例Ｂ３
化合物４の製造
Figure 0005639261
 中間体１０（８．７ｇ；１７．９９ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（６１．３ｍＬ、７１９．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉容器にて９０℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、この混合物を乾固するまで蒸発させた。ＤＣＭおよび水を加え、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（８ｇ）をＥｔ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮから結晶化させ、濾過し、真空下６０℃で乾燥させて６．６８ｇ（８３％）の化合物４を得た。ＭＰ＝１４２℃（ＤＳＣ）。
あるいは、化合物４を下記の手順を用いて製造した。
アセトニトリル（２．６６Ｌ）中、中間体１０（３２２ｇ；６６６ｍｍｏｌ）および２−プロパンアミン（１９６．８ｇ；３．３ｍｏｌ）の混合物を、密閉容器にて１００℃で１８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、その最初の容量の約３０％まで濃縮した。水（１．５Ｌ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２．５Ｌ）およびＮａＨＣＯ３（５０ｇ）を加えた。層を分離し、有機層を、水（１Ｌ）中５０ｇのＮａＨＣＯ３からなる溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルで濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣を２−プロパノールから結晶化させた。沈殿を濾別し、真空乾燥させて２５７．２ｇ（８６．５％）の化合物４を得た。
あるいは、化合物４を下記の手順を用いて製造した。
不活性雰囲気下、２℃にて、ＴＨＦ（３８７ｍＬ）および水（６ｍＬ）中、水酸化カリウム（４６．６ｇ；８３０ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体３（２０．０ｇ；５５．３ｍｍｏｌ）、次いで臭化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム（９．０６ｇ；２７．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した後、Ｎ−（２−クロロエチル）−２−プロパンアミンＨＣｌ（ＣＡＳ［６３０６−６１−２］）を少量ずつ加え、その後、完全に変換されるまで５０℃とした。水を加え、層を分離し、有機層を濃縮し、ＤＣＭ／水に取り、ＨＣｌで中性ｐＨに中和した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで蒸発させて２６．６ｇの化合物４を得た。
ＨＣｌ塩（．１ＨＣｌ）としての化合物４を下記の手順を用いて製造した。
２−メチルテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）およびＫＯＨ（１４０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に水（３０ｍＬ）を加えた。次に、中間体３（６０ｇ、１６６ｍｍｏｌ））および臭化テトラブチルアンモニウム（１３．４ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を撹拌しながら５０℃で１時間加熱した。次に、Ｎ−（２−クロロエチル）−２−プロパンアミンＨＣｌ（ＣＡＳ［６３０６−６１−２］）（４８ｇ、２９９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を５０℃で１８時間撹拌した。変換が完了したところで、この反応混合物に水（６００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を濃縮した。残渣を２−プロパノール（１２０ｍＬ）に溶解し、６０℃で２−プロパノール中ＨＣｌを加えた。冷却後、ＨＣｌ塩を濾過により単離した。真空乾燥炉にて５０℃で乾燥させた後、ＨＣｌ塩が収率８３％で得られた（化合物４ａ）。
５１．６９ｇ（１０７ｍｍｏｌ）の、前工程からのＨＣｌ塩に水（２５８ｍＬ）およびＤＣＭ（２５８ｍＬ）を加えた。この反応混合物のｐＨを、水酸化アンモニウム（１７．２５ｍＬ）を用いてｐＨ＝９．５になるよう調整した。層を分離し、有機層を濃縮した。残渣を２−プロパノール（２５８ｍＬ）から結晶化させた。真空下、５０℃で乾燥させた後、化合物４を収率９１％（４３．４ｇ）で得た。
実施例Ｂ３Ａ
化合物６の製造
Figure 0005639261
 １−ブタノール（２２０ｍＬ）中、中間体４８（７．２ｇ；１２．７ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（７．３ｇ；５０．７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６．７２ｇ；６３．４２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２．１ｇ；１２．７ｍｍｏｌ）を１５時間９０℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ／Ｋ２ＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、３５〜４０μｍ、Ｇｒａｃｅ Ｒｅｓｏｌｖ；移動相勾配１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて３．２ｇ（４４％）の化合物６を得た。
実施例Ｂ３Ｂ
化合物５８０の製造
Figure 0005639261
 １−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）中、中間体１０（２．８ｇ；５．８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４−５］デカン（１．５ｇ；１８ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉試験管にて、ワンシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用い、１４０℃で１時間加熱した。この反応混合物を乾固するまで蒸発させた。粗生成物（６ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ ３００ｇ；移動相０．２％ＮＨ４ＯＨ／９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、乾固するまで溶媒を蒸発させて１．９ｇ（６１％）の化合物５８０を得た。
実施例Ｂ３Ｃ
化合物６６６および６６５の製造
Figure 0005639261
 １−ブタノール（１２ｍＬ）中、中間体１０（０．３ｇ；０．６ｍｍｏｌ）、２−ピペリジン−２−カルボキサミド（０．３２ｇ；２．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．１ｇ；０．６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．４１ｇ；４．４ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で４日間撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣（０．３３ｇ）を分取ＬＣ（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ、ＳｉＯＨ １５〜４０μＭ、３０ｇ、移動相勾配０．１％ＮＨ４ＯＨ／９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨから０．１％ＮＨ４ＯＨ／９６％ＤＣＭ／４％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。第一の生成物（０．１ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。この沈殿を濾過し、乾燥させて０．０８１ｇ（２５％）の化合物６６５を得た。ＭＰ：２０６℃（コフラー）。第二の生成物（０．１ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。この沈殿を濾過し、乾燥させて０．０８２ｇ（２５％）の化合物６６６を得た。ＭＰ：１６３℃（コフラー）。
実施例Ｂ３Ｄ
化合物６７７の製造
Figure 0005639261
 トリエチルアミン（１５ｍＬ；１０７．５ｍｍｏｌ）中、中間体１０（１．３ｇ；２．７ｍｍｏｌ）、メトキシルアミン塩酸塩（２．３ｇ；２６．９ｍｍｏｌ）を、密閉試験管にて９０℃で５時間加熱した。この反応物を氷水に注いだ。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（２ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ；移動相９６％ＤＣＭ／４％ｉ−ＰｒＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。残渣（０．３８ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させて０．３２ｇ（２７％）の化合物６７７を得た。ＭＰ：１７７℃（ＤＳＣ）。
実施例Ｂ３Ｅ
化合物９２３（遊離塩基）および化合物８８６（ＨＣｌ塩）の製造
Figure 0005639261
 および
Figure 0005639261
 （ＨＣｌ塩として）
アセトニトリル(aetonitrile)（４ｍＬ）中、中間体１０（１．０ｇ；２．０７ｍｍｏｌ）および３−ピロリン（６２８μＬ、８．３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波バイオタージ装置にて９０℃で９０分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、この混合物を乾固するまで蒸発させた。ＤＣＭおよび水を加え、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（５μｍ、移動相：勾配ＮＨ４ＯＨ０．２％／ＤＣＭ９８％／ＭｅＯＨ２％からＮＨ４ＯＨ０．８％／ＤＣＭ９２％／ＭｅＯＨ８％）に付した。溶出画分を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解させ、曝気下、室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて黄色泡沫を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ １０μｍ ６０ｇ、移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨ）に付した。目的生成物画分を蒸発させて１００ｍｇ（１１％）の化合物９２３を得た。この化合物をＭｅＯＨ中でＨＣｌ塩に変換した。沈殿を濾別し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて４１ｍｇ（４％）の化合物８８６を得た。
実施例Ｂ３Ｆ
化合物８９１および８９４の製造
化合物８９１
Figure 0005639261
 ＨＣｌおよび
化合物８９４
Figure 0005639261
 （ＨＣｌ塩として）
ならびに化合物９２４および９２５の製造
化合物９２４
Figure 0005639261
 および
化合物９２５
Figure 0005639261
 イソプロピルアミン（８．０６ｍＬ、９４．６ｍｍｏｌ）中、中間体１４３（６２２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉容器にて１２０℃で４８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭを加えた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて黄色油状物を得た。この残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（５μｍ、移動相：勾配１００％ＤＣＭから０．７％ＮＨ４ＯＨ／９３％ＤＣＭ／７％ＭｅＯＨ）により精製した。目的生成物画分を回収し、蒸発させて３３ｍｇ（６％）の化合物９２４と４０ｍｇ（７％）の化合物９２５を得た。化合物９２４をＭｅＯＨ中でＨＣｌ塩に変換した。沈殿を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて２５ｍｇ（４％）の化合物８９１を得た。化合物９２５をＭｅＯＨ中でＨＣｌ塩に変換した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏ中で摩砕し、濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて５１ｍｇ（７％）の残渣を得た。この画分をＭｅＯＨに取り、室温で１０分間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させた。生成物を摩砕し、乾燥させて２４ｍｇ（３％）の化合物８９４を得た。
実施例Ｂ４
ａ）化合物５の製造
Figure 0005639261
 ２，２，２−トリフルオロエチルアミン（２ｍＬ；２５ｍｍｏｌ）中、中間体１７ａ（０．２ｇ；０．４０２ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉試験管にて９０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ＳｉＯＨ、１０μｍ、６０ｇ ＰｈａｒｍＰｒｅｐ ＭＥＲＣＫ；移動相９８％ＤＣＭ／２％ＣＨ３ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．１４ｇ、６９％）をＤＩＰＥ／ジエチルエーテル／ペンタン（１／１／１）から結晶化させた。沈殿を濾過し、真空下で乾燥させて０．１３４ｇ（６７％）の化合物５を得た。ＭＰ＝１２６℃（ＤＳＣ）。
あるいはまた、化合物５を下記の手順Ｂ４ｂを用いて製造した。
ｂ）室温にて、ＣＨ３ＯＨ（１２０ｍＬ）中、中間体１７（９．４９ｍｍｏｌ；５．７ｇ）の溶液に、３Ｍ ＨＣｌ（６０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を６０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、Ｋ２ＣＯ３（１０％）の氷冷溶液に注いだ。この混合物を３０分間撹拌し、有機層をデカントし、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＨＰＬＣにより精製した。残渣（５．３ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ ＭＥＲＣＫ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９８％ＤＣＭ／２％ＣＨ３ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。この油状残渣（３．９３ｇ、８３％）をＤｉＰＥ／ジエチルエーテル／ＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈殿を濾別し、乾燥させて３．７ｇ（７８％）の化合物５を得た。
あるいはまた、化合物５を下記の手順を用いて製造した。
ＤＣＭ（２．２４Ｌ）中、中間体１７（２６８．５ｇ；４４７ｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５Ｌ）の混合物を、室温で１８時間、その後、５０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を乾固するまで蒸発させ、トルエン（０．３Ｌ）に取り、再び蒸発させた。残渣をＤＣＭ（３Ｌ）および水（２Ｌ）に溶解させ、ｐＨをアンモニアで中性に調整した。層を分離し、水層をＤＣＭ（０．３Ｌ）で抽出し、有機層を合わせ、乾固するまで蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）に溶解させ、シリカゲル（２７５ｇ）の混合物とともに１時間撹拌した。シリカゲルを濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を乾固するまで蒸発させて２２６ｇの化合物５を得た。それを２−プロパノールから結晶化させ、濾過し、乾燥させて１８０．８ｇ（８０％）の化合物５を得た。
実施例Ｂ４Ａ
化合物７
Figure 0005639261
 および化合物８
Figure 0005639261
 の製造
室温にて、乾燥ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中、中間体１０（２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．８６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水エチルアルコール中のメチルアミン溶液（５．１５ｍＬ、３３％ｗ／ｗ、４１．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を密閉容器にて８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（１．８５ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ ＭＥＲＣＫ；移動相勾配０．１％ＮＨ４ＯＨ／９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨから０．１％ＮＨ４ＯＨ／９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて０．３０ｇの画分Ｉ（１５％）および１．２５ｇの画分ＩＩ（７２％）を得た。画分Ｉをジエチルエーテルから結晶化させ、濾過し、真空下で乾燥させて０．２４０ｇ（１２％）の化合物７を得た。ＭＰ＝１６０〜１６２℃。画分ＩＩをＤＣＭおよびＫ２ＣＯ３（１０％）水溶液に取った。この混合物を１時間撹拌した後、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をジエチルエーテル／ＣＨ３ＣＮから結晶化させ、濾過し、真空下６０℃で乾燥させて１．０５ｇ（５９％）の化合物８を得た。ＭＰ＝１８０〜１８２℃（コフラー）。
実施例Ｂ４Ｂ
化合物６７９の製造
Figure 0005639261
 １−メチル−２−ピロリジノン（１ｍＬ）中、Ａ３に従って製造した中間体３−｛（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］アミノ｝プロピルメタンスルホネート（０．３５ｇ；０．７２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−２−ピロリジンメタノール（０．１ｍＬ；１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ；２．９ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉試験管にて１４０℃で数日間加熱した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．１２ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ ５μｍ；移動相勾配０．５２％ＮＨ４ＯＨ／９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨから０．８％ＮＨ４ＯＨ／９２％ＤＣＭ／８％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して０．０３１ｇ（９％）の化合物６７９を得た。
実施例Ｂ４Ｃ
化合物６９４の製造
Figure 0005639261
 （ＨＣｌ塩として）
Ｎ２流下、５℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中、２−ピロリジノン（０．４６ｍＬ；５．９ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（０．２４ｇ；５．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した後、Ａ５に従って製造した中間体
Figure 0005639261
 （１ｇ；２ｍｍｏｌ）をＮ２流下、５℃にて加えた。この反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。この反応物を氷水に注いだ。沈殿を濾過し、水で洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．８ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。残渣をイソプロピルアルコールに溶解させ、０℃で撹拌した後、０．５ｍＬのＨＣｌ ｉ−ＰｒＯＨ ５Ｎを滴下した。ジエチルエーテルを加え、この溶液を０℃で１時間撹拌し、沈殿を濾過し、乾燥させて０．３３ｇ（２６％）の化合物６９４を得た。ＭＰ：１９７℃（ＤＳＣ）。
実施例Ｂ５
化合物９の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２下、５℃にて、ＤＭＦ（８５ｍＬ）中、中間体４９（３ｇ；６．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．５５６ｇ；１３．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を３０分間撹拌した。１−ブロモ−３−クロロプロパン（２ｍＬ；２０．９ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温で１５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ／Ｋ２ＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、９０ｇ ＭＥＲＣＫ；移動相勾配１００％ＤＣＭから９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて２．９４ｇ（８６％）の化合物９を得た。
ａ）化合物１０の製造
Figure 0005639261
 ５℃にて、ＤＭＦ（５２ｍＬ）中、中間体３（４．１８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（９２５ｍｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を５℃で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（１３．５ｍＬ）中、４−（フェニルメチル）−２−モルホリンメタノール２−メタンスルホネート（４．９５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。この混合物を水に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ ＭＥＲＣＫ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨ）により精製した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて２．７４ｇ（４３％、純度９０％）の黄色泡沫を得た。サンプル（４４０ｍｇ）をアキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＡＭＩＮＯ ６μｍ １５０×２１．２ｍｍ；移動相０．３％２−プロピルアミン／２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ２）により精製した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて３５６ｍｇの残渣を得、これをＤＣＭ／アセトン／ジエチルエーテルで結晶化させた。沈殿を濾別し、乾燥させて１８８ｍｇの化合物１０を得た。ＭＰ＝１３４℃（コフラー）。
ｂ−１）化合物１１の製造
Figure 0005639261
 テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中、中間体３（６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で気泡が見られなくなるまで撹拌し、０℃に冷却し、ヨウ化メチル（０．０８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して３８ｍｇ（５４％）の化合物１１（黄色粉末）を得た。
ｂ−２）化合物１２の製造
Figure 0005639261
 テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中、中間体３（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジド（トルエン中０．５Ｍ、１２ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、臭化プロピル（０．３０ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を室温でさらに３時間撹拌し、ＤＣＭおよび水で希釈した。この固体残渣を濾過により取り出し、ＭｅＯＨに溶解させ、他の有機抽出液と合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後濃縮した。粗残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して１０ｍｇ（９％）の化合物１２（黄色粉末）を得た。
ｂ−３）化合物１３の製造
Figure 0005639261
 ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中、中間体３（５０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２６ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メチルプロパン（９５ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）の混合物を加熱した。この反応混合物をＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙマイクロ波にて１００℃で１時間加熱した。冷めたところで、この反応混合物をＤＣＭと水とで分液した。有機層を分離し、水層をさらなるＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して５ｍｇ（９％）の化合物１３（黄色粉末）を得た。
実施例Ｂ６
化合物１４
Figure 0005639261
 および化合物１４ａ
Figure 0005639261
 （ＨＣｌ塩として）
の製造
Ｎ２流下、５℃にて、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、中間体８（２．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５１３．５ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した後、Ｎ２流下、５℃にて、グリシジルメチルエーテル（１．１ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５℃で１時間撹拌し、室温まで温めた。この反応物を８０℃で５時間撹拌した。反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ ＭＥＲＣＫ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９７．５％ＤＣＭ／２．５％ＭｅＯＨ）により精製した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて０．６６ｇ（２１．５％）の化合物１４を得、これをＭｅＯＨ中のＨＣｌ／２−プロパノール（５〜６Ｎ）でそのＨＣｌ塩に変換した。この混合物を蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル中で摩砕し、濾過し、乾燥させて０．４８８ｇ（１５％）の化合物１４ａ（０．９５当量ＨＣｌ）（ｍｐ＝１１０℃、コフラー）を得た。
実施例Ｂ７
化合物１５の製造
Figure 0005639261
 ５℃にて、ＣＨ３ＯＨ（６５ｍＬ）中、中間体５０（２ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｎ ＨＣｌ（１３．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２．５時間撹拌した後、６０℃で一晩加熱した。この溶液を氷水に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３（１０％）水溶液で塩基性とした。この生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４５０ｇ ＭＡＴＲＥＸ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９６％ＤＣＭ／４％ＭｅＯＨ）により精製した。目的画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をアキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＤＩＥＴＨＹＬＡＭＩＮＯＰＲＯＰＹＬ ５μｍ １５０×２１．２ｍｍ；移動相０．３％２−プロピルアミン／８０％ＣＯ２／２０％ＭｅＯＨ）により精製した。目的画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化させ、沈殿を濾別し、乾燥させて７６０ｍｇ（５３％）の化合物１５を得た。ＭＰ＝１２１℃（ＤＳＣ）。
実施例Ｂ８
化合物１６の製造
Figure 0005639261
 １０℃にて、ＣＨ３ＯＨ（６ｍＬ）中、中間体５１（０．２５ｇ、０．０００４ｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ｉ−ＰｒＯＨ（０．３３ｍＬ、０．００１７ｍｏｌ）を滴下した。次に、この混合物を３時間撹拌した。この溶液を濃縮し、氷水に取り、ＮＨ４ＯＨで塩基性とし、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ ３０ｇ；移動相１％ＮＨ４ＯＨ／９２％ＤＣＭ／８％ＭｅＯＨ）により精製した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて１３８ｍｇ（７８％）の化合物１６を得た。ＭＰ＝８０℃（コフラー）。
実施例Ｂ９
ａ）化合物１７の製造
Figure 0005639261
 室温にて、ジオキサン（２０ｍＬ）中、中間体２０（１．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を７０℃で一晩加熱した。この反応物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、この混合物をＫ２ＣＯ３（１０％）水溶液で塩基性とした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。化合物をジエチルエーテルから結晶化させ、濾過し、真空下６０℃で乾燥させて１ｇ（８３％）の化合物１７を得た。ＭＰ＝１５８〜１６０℃（コフラー）。
あるいはまた、化合物１７を下記の手順Ｂ９ｂを用いて製造した。
ｂ）Ｎ２下、エチレングリコールジメチルエーテル（３０ｍＬ）中、中間体１９（３．０ｇ；８．１ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．９ｇ；９．７ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（６．１ｍＬ；１２．２ｍｍｏｌ）を、１０分間窒素ガスを通すことにより脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．７５ｇ；０．６５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１５時間、還流下で加熱した。残渣を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、９０ｇ；移動相勾配１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）１５〜４０μｍ、９０ｇ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。得られた残渣をＤＩＰＥ中で結晶化させ、濾過し、乾燥させて１．６６ｇ（５１％）の化合物１７を得た。
あるいはまた、化合物１７を下記の手順Ｂ９ｃを用いて製造した。
ｃ）ジオキサン（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中、中間体１９（３．３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチルエステル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸（３．１５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．７９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．３７ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２流下、室温で撹拌した。１０分後、室温にて、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４０８ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この混合物を８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、この混合物をセライトの層で濾過した。このセライトをＥｔＯＡｃで洗浄した後、濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５／４０μｍ ３０ｇ ＭＥＲＣＫ；移動相勾配１００％ＤＣＭから９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨ）により精製した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて３．３０ｇ（７３％）の化合物１７を得た。
実施例Ｂ１０
化合物１８の製造
Figure 0005639261
 ５℃にて、ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中、中間体２３（２５０ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、５／６Ｎ ＨＣｌ／ｉ−ＰｒＯＨ（２１３μｌ；１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５℃で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏおよび氷を加えた。Ｋ２ＣＯ３（１０％）水溶液をｐＨが塩基性となるまで加え、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルに取り、濾過し、真空下で乾燥させて６４ｍｇ（３１％）の化合物１８を得た。ＭＰ＝１３２℃（コフラー）。
実施例Ｂ１１
化合物１９の製造
Figure 0005639261
 ３Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）およびジオキサン（１７ｍＬ）中、中間体５２（０．９９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。この溶液をＫ２ＣＯ３（１０％）水溶液で塩基性とし、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ ３０ｇ ＭＥＲＣＫ；移動相勾配１００％ＤＣＭから９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させて７８２ｍｇ（９７％）の化合物１９を得た。ＭＰ＝１３０℃（コフラー(Kofler)）。
実施例Ｂ１２
化合物２０の製造
Figure 0005639261
 室温にて、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、中間体２４（０．２３ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、３−ピロリジノール（０．０６１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１０５ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ３−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン塩酸塩（１：１）（０．１２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を１５時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＤＩＰＥ中で結晶化させ、濾過し、乾燥させた。生成物画分をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ＳｉＯＨ、１０μｍ ６０ｇ、ＰｈａｒｍＰｒｅｐ ＭＥＲＣＫ；移動相０．５％ＮＨ４ＯＨ／９４％ＤＣＭ／６％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣をＤＩＰＥで結晶化させ、濾過し、乾燥させて１８６ｍｇ（７０％）の化合物２０を得た。ＭＰ＝２０３．４℃（ＤＳＣ）。
ａ）化合物２１の製造
Figure 0005639261
 室温にて、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、中間体５３（５５０ｍｇ；０．９８ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（３２９ｍｇ；４．８８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．９５ｍＬ；６．８３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９８ｍｇ；１．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ３−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン塩酸塩（１：１）（２２７ｍｇ；１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０時間撹拌した後、２日間撹拌そ、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３０ｇ Ｍｅｒｃｋ；移動相勾配１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて７６ｍｇ（１７％）の化合物２１を得、これをジエチルエーテル中で結晶化させて５９ｍｇ（１３％）の化合物２１を得た。ＭＰ＝２０４．５℃（ＤＳＣ）。
また、化合物２１は、対応する−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）３中間体から、例えば実施例Ｂ２などの上記の手順に従って製造することもできる。
実施例Ｂ１３
化合物２２の製造
Figure 0005639261
 エチレングリコールジメチルエーテル（３ｍＬ）中、中間体２５（０．４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−イソプロポキシベンゼン（０．４６ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０３２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］（０．４１３ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分間Ｎ２で脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（４７％Ｐｄ）（０．０３２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をマイクロ波照射下、１３５℃で６０分間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ／Ｋ２ＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ ３０ｇ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９９％ＤＣＭ／１％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８ ５μｍ ３０＊１５０ｍｍ；移動相勾配４０％０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液／６０％ＣＨ３ＣＮから１００％ＣＨ３ＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．１８７ｇ）をＤＩＰＥ／ペンタン（８０／２０）から結晶化させた後、沈殿を濾過し、真空下で乾燥させて０．１２８ｇ（２２％）の化合物２２を得た。ＭＰ＝１０９℃（ＤＳＣ）。
実施例Ｂ１４
化合物２３の製造
Figure 0005639261
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、中間体５４（０．４ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（０．７３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で２時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。残渣（０．４ｇ）をまずシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ３００ｇ ＭＥＲＣＫ；移動相勾配９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨから９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。次に、この残渣をアキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＡＭＩＮＯ ６μｍ １５０×２１．２ｍｍ；移動相０．３％２−プロピルアミン／８０％ＣＯ２／２０％ＥｔＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．１６５ｇ、５１％）をＤＩＰＥから結晶化させ、沈殿を濾過し、真空下で乾燥させて０．１５０ｇ（４６％）の化合物２３を得た。ＭＰ＝１３４℃（コフラー）。
実施例Ｂ１４Ａ
化合物６９１の製造
Figure 0005639261
 室温にて、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、中間体６９１（５ｇ；８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１２．７ｍＬ；１２．７ｍｍｏｌ）中、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液を滴下した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３で塩基性とし、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣（３．５ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別し、真空乾燥させて３．２ｇ（８０％）の化合物６９１を得た。ＭＰ：９９℃（ＤＳＣ）。
実施例Ｂ１５
化合物２４の製造
Figure 0005639261
 １０℃にてＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）中、中間体５５（１８３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ｉ−ＰｒＯＨ（２７６μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を滴下した後、この混合物を３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、沈殿を濾過し、乾燥させて１２６ｍｇ（７６％）の化合物２４を得た。ＭＰ＝８０℃。
実施例Ｂ１６
化合物２５の製造
Figure 0005639261
 （ＨＣｌ塩として）
ピロリジン（３０ｍＬ）中、中間体１６（１．３７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、乾固するまで蒸発させた。残渣をＤＣＭおよびＨ２Ｏに取った。有機層をＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（３ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、９０ｇ ＭＥＲＣＫ；移動相勾配９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨから９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて遊離塩基を得た。残渣をｉ−ＰｒＯＨに溶解させた後、５℃にて１．０４ｍＬの５Ｎ ＨＣｌ／Ｉ−ＰｒＯＨ（４当量）を滴下した。この塩を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、真空下６０℃で乾燥させて０．５３ｇ（４０％）の化合物２５を得た。ＭＰ＝２５９℃（ＤＳＣ）。
実施例Ｂ１７
化合物２６の製造
Figure 0005639261
 ジオキサン（８ｍＬ）中、中間体５６（０．３ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を滴下した。この溶液を７０℃で３時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、この混合物をＫ２ＣＯ３（１０％）水溶液で塩基性とした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．１９ｇ）をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、真空下で乾燥させて０．１１２ｇ（５６％）の化合物２６を得た。ＭＰ＝２０２℃（ＤＳＣ）。
実施例Ｂ１８
化合物２７の製造
Figure 0005639261
 中間体５７（０．４２５ｇ；０．８８ｍｍｏｌ）、３Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）およびジオキサン（８ｍＬ）を一晩６０℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏに注ぎ、Ｋ２ＣＯ３で塩基性とした。この生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させて３２２ｍｇ（９５％）の化合物２７を得た。ＭＰ＝１７８℃（ＤＳＣ）。
実施例Ｂ１９
化合物２８の製造
Figure 0005639261
 ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中、中間体５８（０．３ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）およびアンバーリスト１５イオン交換樹脂（０．０３ｇ）の混合物を４５℃で３時間撹拌した。この樹脂を濾過した。濾液を水に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３（１０％）水溶液で塩基性とした。ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．２ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３０ｇ ＭＥＲＣＫ；移動相勾配９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨから９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．１８ｇ）をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮ（８０／２０）から結晶化させた。沈殿を濾別し、真空下で乾燥させて０．１１４ｇ（５２％）の化合物２８を得た。ＭＰ＝１４２℃（ＤＳＣ）。
実施例Ｂ２０
化合物２９の製造
Figure 0005639261
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中、中間体２６（０．１４ｇ、０．０００３ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１ｇ、０．０００７ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（４．８ｍＬ、０．００９７ｍｏｌ）中、２Ｍメチルアミン溶液を加えた。この溶液を密閉試験管にて２４時間１００℃に加熱した後、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ／ＮａＣｌに注いだ。この混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ，１５〜４０μｍ、３０ｇ；移動相、９５％ＤＣＭ，−５％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて１０３ｍｇ（８６％）の化合物２９を得た。ＭＰ＝８０℃（コフラー）。
実施例Ｂ２１
化合物３０の製造
Figure 0005639261
 １０℃にて、ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中、中間体５９（０．３１ｇ、０．０００５ｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ｉ−ＰｒＯＨ（０．４ｍＬ、０．００２ｍｏｌ）を滴下し、この混合物を２時間撹拌した。溶液を蒸発乾固させた後、残渣を氷水に取り、ＮＨ４ＯＨで塩基性とし、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｓｉｌｉｃａ ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ）；移動相勾配０．２％ＮＨ４ＯＨ／９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨから１．１％ＮＨ４ＯＨ／８９％ＤＣＭ／１１％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて１０６ｍｇ（４７％）の化合物３０を得た。ＭＰ＝８０℃（コフラー）。
実施例Ｂ２２
化合物３１の製造
Figure 0005639261
 室温にて、ジオキサン（８ｍＬ）中の中間体２８（０．４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）に、臭化シアノゲン（０．０９９ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、Ｈ２Ｏ（蒸留したもの、４．８ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（０．０７７５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに取り、濾過し、乾燥させて０．４２ｇ（９９％）の化合物３１を得た。ＭＰ＝２５４℃（コフラー）。
実施例Ｂ２３
化合物３２の製造
Figure 0005639261
 ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、中間体２７（０．２１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（８１μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、蒸発させ、残渣を水に注いだ。水層をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１０ｇ；移動相９５％ＤＣＭ−５％ＭｅＯＨ−０．５％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて９７ｍｇ（５９％）の化合物３２を得た。ＭＰ＝８０℃（コフラー）。
実施例Ｂ２４
化合物３３の製造
Figure 0005639261
 ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中、中間体３１（２７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセテートヒドロボレート(sodium triacetatohydroborate)（３１２ｍｇ、１．４７５ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（１００μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を室温で２４時間撹拌した。イソプロピルアミン（５００μｌ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、ナトリウムトリアセテートヒドロボレート（３１２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２４時間撹拌した。１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液を加えた。この反応混合物をＤＣＭで２回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣（４３７ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｓｉｌｉｃａ ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ 移動相勾配０．２％ＮＨ４ＯＨ／９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨから０．８％ＮＨ４ＯＨ／９２％ＤＣＭ／８％ＭｅＯＨ）により精製した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて１１３ｍｇの化合物３３（シス）を得た。
実施例Ｂ２５
化合物３４の製造
Figure 0005639261
 中間体２９（０．５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ中４０％メチルアミン（２８ｍＬ、０．３３ｍｏｌ）を密閉試験管にてジオキサン（２０ｍＬ）中、１２０℃で５時間加熱した。この溶液を冷却し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｓｉｌｉｃａ ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ；移動相勾配０．２％ＮＨ４ＯＨ／９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨから１．４％ＮＨ４ＯＨ／８６％ＤＣＭ／１４％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。生成物をジエチルエーテルで結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させて１１８ｍｇ（３１％）の化合物３４を得た。ＭＰ＝１７４℃（ＤＳＣ）。
実施例Ｂ２６
化合物３５の製造
Figure 0005639261
 中間体６０（２６８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物にＴＨＦ（２０ｍＬ）、次いで、フッ化テトラブチルアンモニウム（２．５３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液；２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮した。ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを加え、二相を分離した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ Ｃ１８ ＨＳ ＢＤＳ １００Ａ ８ｍｕ（Ｓｈａｎｄｏｎ）；移動相勾配９０％ ０．２５％重炭酸アンモニウム水溶液／１０％ＣＨ３ＣＮから１００％ＣＨ３ＣＮ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解させ、凍結乾燥させて５５ｍｇの化合物３５を得た。
実施例Ｂ２７
化合物３６の製造
Figure 0005639261
 ジオキサン（１０ｍＬ）中、７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン（５２１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、中間体３８（３７７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５２０ｍｇ、５．４ｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２流下、室温で脱気した。１０分後、Ｎ２流下、室温にて、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４７％Ｐｄ）（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］（５６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を９０℃で一晩加熱した後、室温まで冷却し、水とＤＣＭとで分液した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３０ｇ 移動相９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣を再びアキラル超臨界流体クロマトグラフィー（２ ＥＴＨＹＬＰＹＲＩＤＩＮＥ ６μｍ １５０×２１．２ｍｍ；移動相０．３％２−プロピルアミン／１５％ＭｅＯＨ／８５％ＣＯ２）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに取り、濾過し、乾燥させて０．２０９ｇ（２７％）の化合物３６を得た。ＭＰ＝１６４℃（コフラー）。
実施例Ｂ２７Ａ
化合物９２０の製造
Figure 0005639261
 乾燥ジオキサン（４０ｍＬ）中、中間体
Figure 0005639261
 （Ａ５２参照）（０．５ｇ；１．５ｍｍｏｌ）、中間体２（０．３６ｇ；１．３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３６ｇ；１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２流下、室温で脱気した。１０分後、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（５０ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１５ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水とブラインの混合物に注ぎ、セライト（登録商標）パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させて１．１ｇの残渣を得た。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（５μｍ、移動相：勾配７１％ヘプタン／１％ＭｅＯＨ／２８％ＡｃＯＥｔから２０％ＭｅＯＨ／８０％ＡｃＯＥｔ）により精製した。目的画分を回収し、蒸発させて２４０ｍｇの残渣を得た。この残渣をＥｔ２Ｏに取り、濾過し、乾燥させて１４４ｍｇの化合物９２０を得た。ｍｐ＝１２３℃（ＤＳＣ）。
実施例Ｂ２８
化合物３７の製造
Figure 0005639261
 ０℃にて、アセトン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中、化合物５１（０．３２６ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）の溶液に、過マンガン酸カリウム（０．１１７ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した後、氷水に注いだ。ＤＣＭを加え、この混合物をセライト層で濾過した。有機層を抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。残渣（０．２３ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ＳｉＯＨ、１０μｍ、６０ｇ ＰｈａｒｍＰｒｅｐ ＭＥＲＣＫ；移動相９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて０．１５０ｇの化合物３７を得、これをＤＩＰＥ中で結晶化させ、濾過し、乾燥させて０．１３９ｇ（４０％）の化合物３７を得た。ＭＰ＝１５４℃（ＤＳＣ）。
実施例Ｂ２９
化合物３８の製造
Figure 0005639261
 ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中、中間体６２（３．９ｇ、８．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を水で急冷し、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。この固体残渣をジエチルエーテルに取り、沈殿を濾別し、乾燥させて２．８４ｇ（８５％）の化合物３８を得た。ＭＰ＝１６８℃（コフラー）。
実施例Ｂ３０
化合物３９
Figure 0005639261
 および化合物４０
Figure 0005639261
 （ＨＣｌ塩として）
の製造
３，５−ジメチルピペリジン（５ｍＬ）中、中間体１０（３６５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を一晩８０℃に加熱した。その後、この溶液に５ｍＬの３，５−ジメチルピペリジンを加え、８０℃で５時間加熱した。この溶液を蒸発乾固させた後、残渣をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣（８５３ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｓｉｌｉｃａ ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ；移動相勾配０．１％ＮＨ４ＯＨ／９９％ＤＣＭ／１％ＭｅＯＨから０．８％ＮＨ４ＯＨ／９２％ＤＣＭ／８％ＭｅＯＨ）により精製した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて４１．８ｍｇ（１１％）の画分Ｉと１１５．７ｍｇ（３１％）の化合物３９を得た。ＭＰ＝８０℃（コフラー）（ガム質）。画分Ｉをイソプロピルアルコールに溶解させた。この混合物を０℃で撹拌した後、この混合物に５Ｎイソプロピルアルコール中ＨＣｌ ６７μＬ（４当量）を滴下した。この溶液にジエチルエーテルを加え、０℃で１時間撹拌した。沈殿を濾過し、乾燥させて３８．３ｍｇ（１０％）の化合物４０を得た。ＭＰ＝８０℃（コフラー）（ガム質）。
実施例Ｂ３１
化合物４１の製造
Figure 0005639261
 ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、中間体３７（０．２２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（０．０８５ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。残渣（０．２５０ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ＳｉＯＨ、１０μｍ、６０ｇ ＰｈａｒｍＰｒｅｐ ＭＥＲＣＫ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９６％ＤＣＭ／４％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．１２０ｇ、７０％）をジエチルエーテル／ＣＨ３ＣＮから結晶化させ、濾過し、真空下６０℃で乾燥させて０．１１０ｇ（６５％）の化合物４１を得た。ＭＰ１６８℃（コフラー）；１６９℃（ＤＳＣ）。
実施例Ｂ３２
化合物３３
Figure 0005639261
 および化合物４３
Figure 0005639261
 の製造
ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中、中間体３１（２７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（１００μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を室温で２４時間撹拌した。イソプロピルアミン（５００μｌ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２４時間撹拌した。１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液を加えた。この反応混合物をＤＣＭで２回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣（４３７ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｓｉｌｉｃａ ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ；移動相勾配０．２％ＮＨ４ＯＨ／９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨから０．８％ＮＨ４ＯＨ／９２％ＤＣＭ／８％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて１１３ｍｇ（３８％）の化合物３３と４２ｍｇ（１４％）の化合物４３を得た。
実施例Ｂ３３
化合物６０４の製造
Figure 0005639261
 メタノール（７．５ｍＬ）中、中間体７３（０．６ｇ；０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８６ｍＬ；５．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７３ｍＬ；５．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８０℃で１５時間撹拌し、室温まで冷却し、ＤＣＭおよび水で希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ＳｉＯＨ、１０μｍ、６０ｇ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．２５ｇ、５９％）をジエチルエーテル／ＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈殿を濾別し、真空下で乾燥させて２１５ｍｇ（５１％）の化合物６０４を得た。ＭＰ：１５７℃（ＤＳＣ）。
実施例Ｂ３４
化合物６０５の製造
Figure 0005639261
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）にＮａＨ（１．１ｇ；２７．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、数分後にＮ２流下、５℃にて、中間体３（５ｇ；１３．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で３０分間撹拌した。次に、Ｎ２流下、５℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中、エチル−２−ブロモプロピオネート（３．６ｍＬ；２７．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。この反応物を氷水に注いだ。沈殿を濾過し、水で洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（７．５１ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、２０〜４０μｍ、４５０ｇ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して５．３ｇ（８４％）の化合物６０５を得た。
実施例Ｂ３５
化合物６０７（鏡像異性体混合物）の製造
Figure 0005639261
 ＣＨ３ＣＮ（１１０ｍＬ）中、中間体７４（８ｇ；１６．０８ｍｍｏｌ）およびカリウムフタルイミド（６ｇ；３２．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、ワンシングルモードマイクロ波を用いて１２０℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。沈殿を濾過し、水およびＤＣＭで洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて７．４ｇの化合物６０７を得、それ以上精製せずに次の工程に用いた。
実施例Ｂ３６
化合物３１３の製造
Figure 0005639261
 室温にて、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中、中間体７６（３．５ｇ；５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（７．７ｍＬ；７．７ｍｍｏｌ）中、１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム溶液を滴下した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３で塩基性とし、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣（４．４ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別し、真空乾燥させて２．６２ｇ（９３％）の化合物３１３を得た。ＭＰ：１７６℃（ＤＳＣ）。
実施例Ｂ３７
化合物６１５の製造
Figure 0005639261
 アセトニトリル（３０ｍＬ）中、中間体７７（２ｇ；３．６ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（１．５５ｇ；１８ｍｍｏｌ）の混合物を密閉容器にて１００℃で１８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣（２．５ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、２０〜４０μｍ、４５０ｇ；移動相０．５％ＮＨ４ＯＨ／９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。残渣（０．８５ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させ、沈殿を濾別し、真空乾燥させて０．７６ｇ（４１％）の化合物６１５を得た。ＭＰ：１３４℃（ＤＳＣ）。
実施例Ｂ３８
化合物６１６の製造
Figure 0005639261
 １０℃にて、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、中間体８２の溶液に、トリフルオロ酢酸（６．５ｍＬ；８４．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭに取り、１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別し、真空乾燥させて０．６５ｇ（６５％）の化合物６１６を得た。ＭＰ：１７０℃（コフラー）。
実施例Ｂ３９
化合物６１７の製造
Figure 0005639261
 室温にて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、中間体８５（０．８８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１．８２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３で塩基性とし、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。
残渣（０．６８ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ＳｉＯＨ、１０μｍ、６０ｇ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。残渣（０．５４ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別し、真空乾燥させて０．４４４ｇ（６５％）の化合物６１７を得た。ＭＰ：１４９℃（ＤＳＣ）。
実施例Ｂ４０
化合物６１８の製造
Figure 0005639261
 アセトニトリル（１４ｍＬ）中、中間体８６（０．４４６ｇ；０．９１ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（６．２ｍＬ；７２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、ワンシングルモードマイクロ波を用い、密閉容器にて１４０℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣（０．４２３ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ＳｉＯＨ、１０μｍ、６０ｇ；移動相０．５％ＮＨ４ＯＨ／９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。残渣（０．３ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させ、沈殿を濾別し、真空乾燥させて０．２１ｇ（５２％）の化合物６１８を得た。ＭＰ：１３９℃（ＤＳＣ）。
実施例Ｂ４１
化合物６１９の製造
Figure 0005639261
 （ＨＣｌ塩として）
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中、中間体８７（１．２６ｇ；０．９９ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（０．２２ｍＬ；７．０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。残渣（０．５６６ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相勾配０．２％ＮＨ４ＯＨ／９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨから１．２％ＮＨ４ＯＨ／８８％ＤＣＭ／１２％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．３８５ｇ、７７％）をイソプロピルアルコールに溶解させた。この反応混合物を０℃で撹拌した後、この溶液に５Ｎイソプロピルアルコール中のＨＣｌ ０．６ｍＬを滴下した。この溶液にジエチルエーテルを加え、０℃で１時間撹拌した。沈殿を濾別し、真空乾燥させて０．４２ｇ（６９％）の化合物６１９を得た。ＭＰ：２１０℃（コフラー）。
実施例Ｂ４２
ａ）化合物６２０の製造
Figure 0005639261
 ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中、中間体１０（１．４ｇ；２．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔブチル（１Ｓ，４Ｓ）−（−）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．６９ｇ；３．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．８ｇ；５．８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４８時間撹拌した。
この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。残渣（１．６ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４５０ｇ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９４％ＤＣＭ／６％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．７４ｇ）を超臨界流体クロマトグラフィー（ＡＭＩＮＯ ６μｍ、１５０×２１．１ｍｍ；移動相９０％ＣＯ２／１０％ＭｅＯＨ）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．６ｇ、３６％）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別し、真空乾燥させて０．４４４ｇ（２６％）の化合物６２０を得た。ＭＰ：１１４℃（コフラー）。
ｂ）化合物６２１の製造
Figure 0005639261
 （ＨＣｌ塩として）
５℃にて、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中、化合物６２０（０．３５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ−ＰｒＯＨ中５Ｎ ＨＣｌ溶液（０．４８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下した後、この混合物を室温で３日間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、沈殿を濾別し、真空下で乾燥させて０．３３ｇ（９４％）の化合物６２１を得た。ＭＰ：＞２６０℃（コフラー）。
実施例Ｂ４３
化合物６２２の製造
Figure 0005639261
 室温にて、ＴＨＦ（６ｍＬ）中、中間体８８（０．４３ｇ；０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１．１ｍＬ；１．１ｍｍｏｌ）滴下した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を氷水に注いだ。沈殿を濾別し、水およびＣＨ３ＣＮで洗浄し、乾燥させて０．１３ｇ（４０％）の化合物６２２を得た。ＭＰ：１９０℃（コフラー）。
実施例Ｂ４４
化合物６２３の製造
Figure 0005639261
 （ＨＣｌ塩として）
アセトニトリル（２ｍＬ）中、中間体８９（０．２６ｇ；０．４３ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（５ｍＬ）の混合物を、密閉容器にて９０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、洗浄、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣（０．２８ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３０ｇ；移動相０．４％ＮＨ４ＯＨ／９６％ＤＣＭ／４％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。残渣（０．１５６ｇ、７７％）をＣＨ３ＣＮに溶解させた。この溶液にイソプロピルアルコール中５Ｎ ＨＣｌを滴下した。溶媒を蒸発させ、真空乾燥させて０．１６２ｇ（７０％）の化合物６２３を得た。ＭＰ：１３３℃（コフラー）。
実施例Ｂ４５
化合物６３０の製造
Figure 0005639261
 Ｎ Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６ｍＬ）中の中間体３（２．４ｇ；６．６６ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（０．５４ｇ；１３．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、Ｎ２流下、５℃にて、中間体９１（２．２ｍＬ；１０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（４．２ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、３００ｇ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９８．５％ＤＣＭ／１．５％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して０．７９３ｇ（２１％）の化合物６３０を得た。ＭＰ：６７℃（コフラー）。
実施例Ｂ４６
化合物６３２の製造
Figure 0005639261
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中、中間体９２（０．１３５ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０７３ｍＬ；０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．１５１ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨＳｉＯＨ、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相勾配７０％ヘプタン／２％ＭｅＯＨ／２８％ＥｔＯＡｃから２０％ＭｅＯＨ／８０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。残渣（０．０４ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させて０．０３３ｇ（３１％）の化合物６３２を得た。ＭＰ：１５６℃（ＤＳＣ）。
実施例Ｂ４７
化合物６３８の製造
Figure 0005639261
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の中間体３（３ｇ；８．３ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（０．６５ｇ；１６．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を１０℃で３０分間撹拌した。次に、Ｎ２流下、３−クロロ−３−メチル−１−ブチン（１．２ｇ；１０．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で４８時間撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（４ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（移動相勾配７１％ヘプタン／１％ＭｅＯＨ／２８％ＥｔＯＡｃから２０％ＭｅＯＨ／８０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して０．１５２ｇ（４％）の化合物６３８を得、それ以上精製せずに次の工程に用いた。
実施例Ｂ４７Ａ
化合物９１９の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、５℃にて、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、中間体３（１．１ｇ；３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．２４ｇ；６．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で３０分間撹拌した。次に、Ｎ２流下、５℃にて、（４−クロロ−２−ブチン−１−イル）−ベンゼン（１ｇ；６．１ｍｍｏ））の溶液を滴下した。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ３００ｇ、移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ／９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨ）により精製した。目的画分を回収し、蒸発させて０．６６ｇの残渣を得、次ぎにこれをアキラル超臨界流体クロマトグラフィー（５μｍ、移動相６０％ＣＯ２／４０％ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ５０／５０ｖ／ｖ混合物）により精製した。目的画分を回収し、蒸発させて２８２ｍｇ（１９％）の化合物９１９を得た。この画分をＥｔ２Ｏから結晶化させて１４３ｍｇの化合物９１９（ｍｐ＝１３０℃）を得た。
実施例Ｂ４８
化合物６４１の製造
Figure 0005639261
 １−ＢｕＯＨ（１２ｍＬ）中、中間体１７ａ（０．３ｇ；０．６ｍｍｏｌ）、グリシンアミド塩酸塩（０．２ｇ；１．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．１ｇ；０．６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３２ｇ；３．０ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で１８時間撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．２８ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ ５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相勾配０．２％ＮＨ４ＯＨ／９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨから０．９％ＮＨ４ＯＨ／９１％ＤＣＭ／９％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。残渣（０．１００ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させて０．０８１ｇ（２８％）の化合物６４１を得た。ＭＰ：１５５℃（ＤＳＣ）。
実施例Ｂ４９
化合物１３７の製造
Figure 0005639261
 アセトニトリル（５００ｍＬ）中、中間体９３（１２．８ｇ；２３．４ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（６１ｍＬ；５００ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉容器にて１００℃で１８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルで濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣（１３ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ ２０〜４０μｍ、１０００ｇ；移動相０．５％ＮＨ４ＯＨ／９５％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して８ｇ（５５％）の遊離塩基を得、これを化合物１３７としてのそのＨＣｌ塩に変換した。
実施例Ｂ５０
化合物２の製造
Figure 0005639261
 室温にて、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中、中間体９４（１０．２ｇ；２０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（３０．３ｍＬ；３０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、１０％Ｋ２ＣＯ３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別し、乾燥させて５．９ｇ（７５％）の化合物２を得た。ＭＰ：１６９℃（ＤＳＣ）。
実施例Ｂ５１
化合物６４４の製造
Figure 0005639261
 （ＨＣｌ塩として）
ＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）中、中間体１００（０．０９ｇ；０．１４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０５８ｇ；０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣（０．２ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、３０ｇ；移動相０．５％ＮＨ４ＯＨ／９３％ＤＣＭ／７％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。残渣をＥｔＯＨ／ＣＨ３ＣＮに溶解させ、ＨＣｌ／ｉ−ＰｒＯＨ ５Ｎで酸性化した。沈殿を濾別し、乾燥させて０．０５３ｇ（４６％）の化合物６４４をクロルヒドレートとして得た。
実施例Ｂ５２
化合物９３の製造の別法
Figure 0005639261
 （２８０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、水酸化カリウム（２７．４ｇ；４１５ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１．３４ｇ；４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体３（１０ｇ；２７．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した後、３−ブロモプロピルアミン塩酸塩（９．７ｇ；４４．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（２０ｇ）をクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ ２０〜４５μｍ、１０００ｇ；移動相１％ＮＨ４ＯＨ／９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させて１０．５ｇ（９０％）の化合物９３を得た。ＭＰ：１７８℃（ＤＳＣ）。
実施例Ｂ５３
化合物６４５の製造
Figure 0005639261
 １０℃にて、ＣＨ３ＯＨ（２５ｍＬ）中、中間体１０５（０．８ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ−ＰｒＯＨ中５Ｎ ＨＣｌ溶液（２．５ｍＬ；１２．５ｍｍｏｌ）を滴下した後、この混合物を室温で１８時間撹拌した。この赤い沈殿を濾過し、ジエチルエーテルですすぎ、乾燥させた。沈殿をＤＣＭに取り、１Ｍ ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、真空下で乾燥させて０．２２ｇ（３４％）の化合物６４５を得た。ＭＰ：１８８℃（ＤＳＣ）。
実施例Ｂ５４
化合物６４６の製造
Figure 0005639261
 １０℃にて、ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中、中間体
Figure 0005639261
 （０．８ｇ；１．４ｍｍｏｌ）（Ａ４２ａ−ｃで中間体１０３に関して記載した手順に従って製造）の溶液に、ｉ−ＰｒＯＨ中５Ｎ ＨＣｌ溶液（１．１ｍＬ；５．７ｍｍｏｌ）を滴下した後、この混合物を１８時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭに取り、１Ｍ水酸化ナトリウム(hydroxide de sodium)溶液で洗浄し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣（１．３ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ、ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ；移動相０．５％ＮＨ４ＯＨ／９３％ＤＣＭ／７％ＭｅＯＨから１％ＮＨ４ＯＨ／９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルから結晶化させ、沈殿を濾過し、真空下で乾燥させて０．１１ｇ（１９％）の化合物６４６を得た。ＭＰ：１２５℃（コフラー）。
実施例Ｂ５５
化合物６４７の製造
Figure 0005639261
 （ＨＣｌ塩として）
１０℃にて、ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中、中間体
Figure 0005639261
 （０．５ｇ；０．８ｍｍｏｌ）（Ａ４２ｅで中間体１０５に関して記載した手順に従って製造）の溶液に、ｉ−ＰｒＯＨ中５Ｎ ＨＣｌ溶液（０．７ｍＬ；３．４ｍｍｏｌ）を滴下した後、この混合物を１８時間撹拌した。この反応混合物を乾固するまで蒸発させ、残渣をＤＣＭに取り、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性とした。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣をジエチルエーテルおよび１ｍＬの３Ｎ ＨＣｌから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させて０．２ｇ（４９％）の化合物６４７を得た。ＭＰ：１３３℃（コフラー）。
実施例Ｂ５６
化合物６５５の製造
Figure 0005639261
 ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中、中間体１０９（１．４ｇ；２．７ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（０．３８ｇ；２．７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで蒸発させて１．２ｇの化合物６５５を得た。
実施例Ｂ５７
化合物６５８の製造
Figure 0005639261
 耐圧容器（３バール）にて、触媒としてラネーニッケル（０．４ｇ；６．８８ｍｍｏｌ）を用い、室温にてＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で中間体１１０（０．４ｇ；０．６７ｍｍｏｌ）を水素化した。５時間後、セライト（登録商標）パッドで触媒を濾去し、濾液を乾固するまで真空下で濃縮した。残渣(resiude)（０．３２ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ＳｉＯＨ、１０μｍ、６０ｇ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣（０．１９ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させて０．１６ｇ（４２％）の化合物６５８を得た。ＭＰ：１５２℃（ＤＳＣ）。
実施例Ｂ５８
化合物６５９の製造
Figure 0005639261
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体１１１
Figure 0005639261
 （０．６６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）（中間体１１２から出発してＡ４４に記載の手順に従って製造）に、Ｋ２ＣＯ３（０．１７ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮおよびジエチルエーテルから結晶化させ、沈殿を濾過し、乾燥させて０．２５ｇ（４４％）の化合物６５９を得た。ＭＰ：１０６℃（ＤＳＣ）。
実施例Ｂ５９
化合物６６０および６６１の製造
Figure 0005639261
 化合物６６０
Figure 0005639261
 および化合物６６１
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の中間体１１８（０．９５ｇ；２．４ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（０．１９ｇ；４．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した。次に、Ｎ２流下、５℃にて、１，２−エポキシ−３，３，３−トリフルオロプロパン（０．４ｍＬ；４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した後、室温まで昇温して１８時間撹拌し、さらに６０℃で３時間撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（１．４４ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ、ＳｉＯＨ ２０〜４５μｍ、４５０ｇ、移動相勾配０．５％ＮＨ４ＯＨ／９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨから１％ＮＨ４ＯＨ／８８％ＤＣＭ／１２％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発させて１．４４ｇの残渣を得た。これらの鏡像異性体をキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ；移動相０．３％２−プロピルアミン／５５％ＣＯ２／４５％ＭｅＯＨ）により分離した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。第一の溶出鏡像異性体（０．１５ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させて０．１１ｇ（９％）の化合物６６０（Ｒ＊、ＭＰ＝１５４℃（ＤＳＣ））を得た。第二の溶出鏡像異性体（０．１５ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させて０．１１６ｇ（１０％）の化合物６６１（Ｓ＊、ＭＰ＝１５１℃（ＤＳＣ））を得た。
実施例Ｂ５９Ａ
化合物９２６（遊離塩基）および８９２（ＨＣｌ）の製造
化合物９２６
Figure 0005639261
 および化合物８９２
Figure 0005639261
 （ＨＣｌ塩として）
下記の反応を２回行った：Ｎ２流下、５℃にて、ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中、中間体３（９ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２．０ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した後、Ｎ２流下、５℃にて、１．２−エポキシ−３−メチルブタン（５．３ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した後、８０℃で３時間撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて褐色油状物を得た。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ ２０〜４５μｍ、移動相（０．１％ＮＨ４ＯＨ／９７．５％ＤＣＭ／２．５％ＭｅＯＨ）により精製した。目的生成物画分を回収し、蒸発させて１．２ｇ（１１％）の化合物３８９と３．３６ｇ（２５％）の化合物９２６を得た。このうち後の画分をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ ２０〜４５μｍ ４５０ｇ、移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨ）により再精製した。この生成物画分を回収し、蒸発させて１．１ｇ（８％）の化合物９２６を得た。画分（３００ｍｇ）をＭｅＯＨ中でＨＣｌ塩に変換した。固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて１５９ｍｇの赤色粉末の化合物８９２を得た。
実施例Ｂ６０
化合物６６４の製造
Figure 0005639261
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の中間体３（０．５ｇ；１．４ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（０．１１ｇ；２．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した。次に、Ｎ２流下、５℃にて、塩化ジメチルスルファモイル（０．３ｍＬ；２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した後、室温まで昇温し、６時間撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．８ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ ５μｍ、１５０×３０ｍｍ、移動相勾配１００％ＤＣＭから０．４％ＮＨ４ＯＨ／９６％ＤＣＭ／４％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発させた。残渣（０．０５ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させて０．０４６ｇ（７％）の化合物６６４を得た。ＭＰ：８０℃（コフラー）。
実施例Ｂ６１
化合物６６７および６６８の製造
Figure 0005639261
 化合物６６７および化合物６６８
１−メチル−２−ピロリジノン（３５ｍＬ）中、中間体１０（１ｇ；２ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．３５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．７２ｇ；５．２ｍｍｏｌ）の溶液を１３５℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣（１．８ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ ２０〜４５μｍ、４５０ｇ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．７２ｇ）をキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ；移動相０．３％２−プロピルアミン／５０％ＣＯ２／５０％イソプロパノール）により分離した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。第一の生成物をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させて０．２５ｇ（２６％）の化合物６６７を得た。ＭＰ：１８１℃（ＤＳＣ）。
第二の生成物をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させて０．２７ｇ（２８％）の化合物６６８を得た。ＭＰ：１３７℃（ＤＳＣ）。
実施例Ｂ６２
化合物６６９の製造
Figure 0005639261
 この実験は下記の量で６回行った。
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中、中間体３（０．５ｇ；１．４ｍｍｏｌ）、ジエチル（ビニル）ホスホネート（０．５ｍＬ；３ｍｍｏｌ）およびトリ−Ｎ−ブチルホスフィン（０．０３５ｍＬ；０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉試験管にて１４０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭおよび水で希釈した。有機層を分離し、合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣（７ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ ２０〜４５μｍ、４５０ｇ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９５％ＤＣＭ／５％ｉＰｒＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（３．１ｇ）をＣＨ３ＣＮおよびジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別し、乾燥させて０．８８ｇ（２１％）の化合物６６９を得た。ＭＰ：１２２℃（ＤＳＣ）。
実施例Ｂ６３
化合物６９３の製造
Figure 0005639261
 （ＨＣｌ塩として）
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中、Ｂ３Ｂに記載のプロトコールに従って製造された
Figure 0005639261
 （１．２ｇ；２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（７ｍＬ；９４．７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＮＨ４ＯＨで塩基性とした。この生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化させ、沈殿を濾別した。この沈殿をイソプロピルアルコールに溶解させ、０℃で撹拌した後、０．８ｍＬの５Ｎ ＨＣｌ ｉ−ＰｒＯＨを滴下した。ジエチルエーテルを加え、この溶液を０℃で１時間撹拌した。沈殿を濾過し、乾燥させて０．４８ｇ（３５％）の化合物６９３を得た。ＭＰ：１５１℃（ＤＳＣ）。
実施例Ｂ６４
化合物８４６の製造
Figure 0005639261
 室温にて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中、中間体１４２（０．７２ｇ；１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０８５ｇ；２．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を７０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を乾固するまで蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに取った。沈殿を濾別し、真空下で乾燥させて０．５７７ｇ（８８％）の化合物８４６を得た。ＭＰ：１７０℃（コフラー）。
実施例Ｂ６５
化合物７６３の製造
Figure 0005639261
 反応を密閉試験管にてマイクロ波装置（ｂｉｏｔａｇｅ）行った。
トルエン（２．６ｍｌ）中、中間体８８ａ（１９８．６ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、中間体１３１（５２０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１．８９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を１６０℃で４０分間撹拌した。トルエン（２．６ｍｌ）を加え、この反応混合物を１６０℃で４０分間撹拌した。水を加え、この反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾燥させて黄色の油状物を得た。この油状物をＣＨ３ＣＮから結晶化させた。これらの結晶を乾燥させ（室温）て化合物７６３を黄色粉末として得た。ＭＰ：１７６℃。
Ｃ．変換反応
変換１
化合物４４ａ
Figure 0005639261
 および化合物４４
Figure 0005639261
 （ＨＣｌ）
の製造
ＣＨ３ＯＨ（７０ｍＬ）中、化合物６（３．２ｇ；５．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（５．５３ｍＬ；２７．６５ｍｍｏｌ）を加え、８時間６０℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏに注ぎ、Ｋ２ＣＯ３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ ３０ｇ ＭＥＲＣＫ；移動相勾配１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。目的画分を回収し、溶媒を蒸発させた。化合物４４ａ １．９５ｇ（７１％）をジイソプロピルアルコールおよびＨＣｌ（アルコール中５〜６Ｎ）（３ｍＬ）に溶解させ、３０分間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルに結晶化させて１．５３７ｇ（４７％）の化合物４４を得た。ＭＰ＝２１５．２９℃（ＤＳＣ）。
変換２
化合物４５の製造
Figure 0005639261
 ピロリジン（５０ｍＬ）中の化合物９（３．０２ｇ；５．９５ｍｍｏｌ）を７０℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、蒸発乾固させた。残渣をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（４．０４ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、９０ｇ；移動相勾配１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。目的画分を回収し、溶媒を蒸発させて１．８３ｇ（５７％）の化合物４５を得た。
変換２Ａ
化合物３４４の製造
Figure 0005639261
 （ＨＣｌ塩として）
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中、化合物３１０（０．９３ｇ；２．１ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．５２ｍＬ；６．４ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３ｇ；２．２ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．９ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ、５μｍ；移動相勾配０．２％ＮＨ４ＯＨ／９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨから１．３％ＮＨ４ＯＨ／８７％ＤＣＭ／１３％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。残渣（０．５２ｇ）をＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌ／２−プロパノールで塩酸塩に変換した。Ｅｔ２Ｏを加え、沈殿を３０分間撹拌し、濾別し、乾燥させて０．５５ｇ（４７％）の化合物３４４を得た。ＭＰ：１６２℃（ＤＳＣ）。
変換２Ｂ
化合物６９２および５６３の製造
Figure 0005639261
 （ＨＣｌ塩として）
Figure 0005639261
 （ＨＣｌ塩として）
Ｎ２流下、５℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中、２，４−ジメチルイミダゾール（０．３ｇ；３ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（０．１３ｇ；３．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で３０分間撹拌した後、Ｎ２流下、５℃にて化合物２３６（１ｇ；２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。この反応物を氷水に注いだ。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（１．８ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ；移動相０．５％ＮＨ４ＯＨ／９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。残渣（１ｇ）をアキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＡＭＩＮＯ ６μｍ；移動相０．３％イソプロピルアミン／１５％ＭｅＯＨ／８５％ＣＯ２）により精製した。純粋な画分を回収し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。第一の画分（０．４４ｇ）をさらにシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ、５μｍ；移動相勾配０．４％ＮＨ４ＯＨ／９６％ＤＣＭ／４％ＭｅＯＨから１．５％ＮＨ４ＯＨ／８５％ＤＣＭ／１５％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。残渣（０．３８ｇ）をアセトンに溶解させた後、ジオキサン中４ＮのＨＣｌを滴下した。ジエチルエーテルを加え、沈殿を濾過し、乾燥させて０．３９ｇ（２７％）の化合物６９２を得た。ＭＰ：１５７℃（ＤＳＣ）。
第二の画分をＣＨ３ＣＮに溶解させた後、ジオキサン中４ＮのＨＣｌを滴下した。沈殿を濾過し、乾燥させて０．１１ｇ（８％）の化合物５６３を得た。ＭＰ：２０１℃（ＤＳＣ）。
Figure 0005639261
 は、上記のプロトコールに従って製造することができる。
変換３
化合物４６の製造
Figure 0005639261
 ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中、化合物４７（０．４２０ｇ；０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．１５ｍＬ；４．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で２４時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、蒸発させ、残渣を水に注いだ。有機層をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｓｉｌｉｃａ ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ；移動相勾配０％ＮＨ４ＯＨ／１００％ＤＣＭ／０％ＭｅＯＨから０．８％ＮＨ４ＯＨ／９２％ＤＣＭ／８％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、乾固するまで溶媒を蒸発させて５６ｍｇ（７１％）の化合物４６を得た。
変換４
化合物４８の製造
Figure 0005639261
 ５℃にて、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、化合物９３（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０９３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、真空下で乾燥させて１１８ｍｇ（４０％）の化合物４８を得た。ＭＰ＝１８９℃（ＤＳＣ）。
変換５
ａ）化合物５０の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２下、５℃にて、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、化合物１７（０．３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４４．８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を３０分間撹拌した後、１，２−ジブロモエタン（０．１９４ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ／Ｋ２ＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ ＭＥＲＣＫ；移動相勾配１００％ＤＣＭから９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固して０．２３６ｇ（６３％）の化合物５０を得た。
ｂ）化合物５２の製造
Figure 0005639261
 ＤＭＦ（９ｍＬ）中、化合物１７（２１４ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−メチル−２−プロパノール（０．１３ｍＬ；１．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４７ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）を７２時間、１２０℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ／Ｋ２ＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（２７７ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３０ｇ；移動相勾配１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣（２２６ｍｇ）をジエチルエーテル中で結晶化させて１７８ｍｇ（９０％）の化合物５２を得た。ＭＰ＝１５９℃（ＤＳＣ）。
ｃ）化合物５３の製造
Figure 0005639261
 ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中、化合物５４（１３０ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（２３．７μｌ；０．３８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０５．３ｍｇ；０．７６ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。ヨードメタン（２３．７μｌ；０．３８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０５．３ｍｇ；０．７６ｍｍｏｌ）を追加し、この反応混合物をさらに８時間還流した。この反応混合物を水に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾別し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３０ｇ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで結晶化させ、濾過し、乾燥させて２９ｍｇ（２１％）の化合物５３を得た。
ｄ）化合物５５の製造
Figure 0005639261
 ＤＭＦ（６ｍＬ）中、化合物１７（０．３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．５９ｇ、１．４９５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した後、１−（２−オキシラニルメチル）−ピペリジン（０．３１６ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５℃で１時間、さらに９０℃で一晩撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、乾固するまで濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ＳｉＯＨ、１０μｍ、６０ｇ ＰｈａｒｍＰｒｅｐ ＭＥＲＣＫ；移動相０．７％ＮＨ４ＯＨ／９３％ＤＣＭ／７％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて０．０４５ｇ（１１％）の化合物５５を得た。
ｅ）化合物５６の製造
Figure 0005639261
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、化合物１７（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１７９．３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した後、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．９６ｍＬ、０４．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、乾固するまで濃縮して２．１ｇの粗残渣を得た。室温にて、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、上記残渣の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（３．７５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で５時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ ５０ｇ；移動相勾配１００％ＤＣＭから９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて１．３ｇ（７７％）の化合物５６を得、これをＥｔ２Ｏ中で摩砕し、濾過し、真空下６０℃で乾燥させて１．２２ｇ（７３％）の化合物５６を得た。ＭＰ＝１４７．５℃（ＤＳＣ）。
ｆ）化合物５７の製造
Figure 0005639261
 ＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）中、化合物１６（０．０２ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、メチルビニルスルホン（３３μＬ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１５．５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射下、３０分間１２０℃に加熱した。この混合物を蒸発乾固させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３０ｇ；移動相９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨ／０．５％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。目的画分を回収し、溶媒を蒸発させて２２．３ｍｇ（９０％）の化合物５７を得た。ＭＰ＝８０℃（コフラー）。
ｇ）化合物５８の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、５℃にて、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、化合物１７（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−メチルアミノピリジン（０．００４５ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１０４ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ジメチルスルファモイル（０．０６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５／４０μｍ、３０ｇ ＭＥＲＣＫ；移動相勾配１００％ＤＣＭから９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨ）により精製した。目的画分を回収し、溶媒を蒸発させた。化合物をジエチルエーテルから結晶化させ、濾過し、真空下６０℃で乾燥させて０．０６５ｇ（３４％）の化合物５８を得た。ＭＰ＝１６３℃（ＤＳＣ）。
ｈ）化合物５９の製造
Figure 0005639261
 化合物６０（化合物１２７から変換７の反応に従って製造）（０．０７３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃にて、この溶液に塩化メタンスルホニル（０．０３５ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を一晩撹拌した。水およびＤＣＭを加えた。有機層をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（０．１ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３０ｇ ＭＥＲＣＫ；移動相９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．０８９ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、真空下で乾燥させて０．０４ｇ（４７％）の化合物５９を得た。ＭＰ＝２００℃（コフラー）。
ｉ）化合物５１の製造
Figure 0005639261
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中、化合物１７（０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を５℃にて３０分間撹拌した後、臭化アリル（０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで蒸発させて６０ｍｇ（１００％）の化合物５１を得た。
変換６
化合物６１の製造
Figure 0005639261
 ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中、化合物５０（０．３１９ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３４７ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、２Ｍ ＴＨＦ中メチルアミン（０．９４ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を８０℃で１５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ／Ｋ２ＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ＳｉＯＨ、１０μｍ、６０ｇ ＰｈａｒｍＰｒｅｐ ＭＥＲＣＫ；移動相勾配０．２％ＮＨ４ＯＨ／９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨから０．２％ＮＨ４ＯＨ／９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。生成物をＤＩＰＥおよびペンタンで結晶化させ、濾過し、乾燥させて１５７ｍｇ（５５％）の化合物６１を得た。ＭＰ＝１０３℃（ＤＳＣ）。
変換７
化合物６２の製造
Figure 0005639261
 化合物６３（０．２８０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、３Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）およびジオキサン（４ｍＬ）を５時間６０℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏに注ぎ、Ｋ２ＣＯ３で塩基性とした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＤＩＰＥおよびジエチルエーテルで結晶化させ、濾過し、乾燥させて１００ｍｇ（４３％）の化合物６２を得た。ＭＰ＝２２１℃（ＤＳＣ）。
変換８
化合物６４の製造
Figure 0005639261
 室温にて、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中、化合物６５（２３０ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（４３ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を乾固するまで蒸発させた。残渣を水に取り、この混合物を３Ｎ ＨＣｌで酸性化した。撹拌後、沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて０．２０６ｇ（８８％）の化合物６４を得た。
変換９
化合物６６の製造
Figure 0005639261
 Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中、化合物６７（０．２４５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、青酸亜鉛（０．０９３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２４ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、亜鉛（０．０１７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０３６ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で１時間加熱した。この反応物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．２７ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３０ｇ ＭＥＲＣＫ；移動相勾配９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨから９４％ＤＣＭ／６％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．２ｇ、９２％）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、真空下で乾燥させて０．０４６ｇ（２１％）の化合物６６を得た。ＭＰ＝１４３℃。
変換１０
化合物６８の製造
Figure 0005639261
 （ＨＣｌ塩として）
アンモニアおよびＭｅＯＨ（７Ｎ溶液４ｍＬ）中、化合物６６（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびニッケル（０．１ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、触媒としてニッケルを用い、室温にて３時間２気圧のＨ２下で水素化した。触媒をセライトで濾過することにより除去し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣（０．１ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３０ｇ ＭＥＲＣＫ；移動相勾配９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨから９４％ＤＣＭ／６％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．０７５ｇ、７４％）をｉＰｒＯＨに溶解させ、５℃にて０．１１ｍＬのＨＣｌ ５Ｎ／ｉＰｒＯＨを滴下した。この塩を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、真空下６０℃で乾燥させて０．０３２ｇ（２９％）の化合物６８を得た。
変換１１
化合物６９の製造
Figure 0005639261
 ＤＭＦ（８０ｍＬ）中、化合物６４（Ｌｉ塩）（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリメチル−Ｎ−（トリメチルシリル）シランアミン（０．５ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ３−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン塩酸塩（１：１）（３６５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３１８ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３３ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣（１６７ｍｇ）をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させて１４１ｍｇ（２９％）の化合物６９を得た。ＭＰ＝２６４℃（ＤＳＣ）。
変換１２
化合物７０の製造
Figure 0005639261
 （ＨＣｌ塩として）
イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）中、化合物７１（２７７ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．４９６ｍＬ；２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５０℃で４時間、次いで７０℃で４時間加熱した。この混合物をＨ２Ｏに注ぎ、Ｋ２ＣＯ３で塩基性とした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、ＭＥＲＣＫ；移動相勾配１００％ＤＣＭから８０％ＤＣＭ／２０％ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（１１０ｍｇ）をジイソプロピルアルコールに溶解させ、ＨＣｌ（イソプロピルアルコール中５〜６Ｎ ０．２ｍＬ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、蒸発乾固させた。その後、残渣をジエチルエーテル中で結晶化させて１１０ｍｇ（３９％）の化合物７０を得た。Ｍ．Ｐ＝１６３℃（ＤＳＣ）。
変換１３
化合物７２の製造
Figure 0005639261
 室温にて、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中、化合物７３（化合物１２８から変換７の反応に従って製造）（０．１５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（０．０４５ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を水に注いだ。有機層をＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾別し、乾固するまで蒸発させた。残渣（０．１ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３０ｇ ＭＥＲＣＫ；移動相勾配９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨから８０％ＤＣＭ／２０％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（６０ｍｇ、３９％）をＤＩＰＥ／ジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、真空下で乾燥させて０．０４６ｇ（３０％）の化合物７２を得た。ＭＰ＝１２０℃（コフラー）。
変換１４
化合物７４の製造
Figure 0005639261
 ＤＣＭ（１４ｍＬ）中、化合物６４（０．１４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（０．０５２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ３−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン塩酸塩（１：１）（０．０７７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０６８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３２５ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｓｉｌｉｃａ ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ；移動相勾配０％ＮＨ４ＯＨ／１００％ＤＣＭ／０％ＭｅＯＨから０．７％ＮＨ４ＯＨ／９３％ＤＣＭ／７％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、真空下６０℃で乾燥させて０．０７８ｇ（５４％）の化合物７４を得た。ＭＰ＝２５２〜２５４℃（コフラー）。
変換１５
化合物７５の製造
Figure 0005639261
 Ｈ２Ｏ（１９．５ｍＬ）およびジオキサン（８０ｍＬ）中、化合物７６（２ｇ；４．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０７ｍＬ；１４．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５時間加熱還流し、Ｈ２Ｏに注ぎ、Ｋ２ＣＯ３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、３５〜４０μｍ、８０ｇ Ｇｒａｃｅ Ｒｅｓｏｌｖ；移動相勾配１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（２．１ｇ）をＥｔ２ＯおよびＣＨ３ＣＮで結晶化させて１．６１ｇ（７７％）の化合物７５を得た。ＭＰ＝１８７℃（ＤＳＣ）。
変換１６
化合物７５の製造
Figure 0005639261
 ０℃にて、アセトン（８ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）中、化合物１２１（０．２８ｇ、０．０００７ｍｏｌ）の溶液に、過マンガン酸カリウム（０．１１ｇ、０．７ｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で４時間撹拌した後、氷水に注いだ。ＤＣＭを加え、この混合物をセライト層で濾過した。有機層を抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。残渣（２００ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｓｉｌｉｃａ ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ；移動相勾配０．２％ＮＨ４ＯＨ／９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨから１．１％ＮＨ４ＯＨ／８９％ＤＣＭ／１１％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（１００ｍｇ、３３％）をＣＨ３ＣＮ／ジエチルエーテルから結晶化させたて７７ｍｇ（２５％）の化合物７５を得た。ＭＰ＝１８６℃（ＤＳＣ）。
変換１７
化合物７８の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２下、室温にて、ジエチルエーテル（２ｍＬ）中、Ｍｇ（０．１９６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨードメタン（０．５ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を非常にゆっくり加えた。グリニャール試薬で出発した場合、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、この反応物を３０分間撹拌した。この混合物を、Ｎ２下、室温にて、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中、化合物６５（０．２４０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。この反応混合物を２時間還流した後、室温まで冷却した。この混合物をＨ２Ｏ／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させて粗残渣（０．２４８ｇ）を得、これを超臨界流体クロマトグラフィー（ＣＹＡＮＯ ６μｍ １５０×２１．１ｍｍ；移動相０．３％イソプロピルアミン／７％ＭｅＯＨ／９３％ＣＯ２）により精製した。純粋な画分を蒸発させて９０ｍｇの化合物７８を得、Ｅｔ２Ｏ中で結晶化させて５７ｍｇ（２４％）の化合物７８を得た。ＭＰ＝１６２℃（ＤＳＣ）。
変換１８
化合物７９ａ
Figure 0005639261
 および化合物７９
Figure 0005639261
 （ＨＣｌ塩として）
の製造
ＤＭＦ（８ｍＬ）中、化合物７６（０．５０５ｇ；１．２１ｍｍｏｌ）および２Ｍ ＴＨＦ中メチルアミン（６．０５ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉容器にて１００℃で１５時間加熱し、室温まで冷却し、Ｈ２ＯおよびＫ２ＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ ３０ｇ ＭＥＲＣＫ；移動相勾配１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を蒸発させて０．４０６ｇ（７５％）の化合物７９ａを得、これをジイソプロピルアルコールに溶解させた。ＨＣｌ（５〜６Ｎ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、蒸発乾固させた。その後、残渣をＥｔ２Ｏ中で結晶化させて０．４ｇ（６２％）の化合物７９を得た。ＭＰ＝２２４℃（ＤＳＣ）。
変換１９
化合物８０
Figure 0005639261
 （Ｅ−異性体）
および化合物８１
Figure 0005639261
 （Ｚ−異性体）
の製造
室温にて、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中、化合物８２（０．１３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１３ｍＬ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０４３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ＳｉＯＨ、１０μｍ、６０ｇ ＰｈａｒｍＰｒｅｐ ＭＥＲＣＫ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨ）により精製した。２種類の異なる残渣を回収し、それぞれについて溶媒を蒸発させた。第一の残渣をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮ（９０／１０）から結晶化させた。沈殿を濾過し、真空下で乾燥させて０．０８７ｇ（６４％）の化合物８０（Ｅ−異性体）を得た。ＭＰ＝１４４℃（コフラー）。
第二の残渣（０．０６８ｇ）をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮ（９０／１０）から結晶化させた沈殿を濾過し、真空下で乾燥させて０．０５１ｇ（３８％）の化合物８１（Ｚ−異性体）を得た。ＭＰ＝１９９℃（コフラー）。
変換２０
化合物８３の製造
Figure 0005639261
 室温にて、ＤＭＦ（８ｍＬ）中、化合物８４（２２３ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩（１：１）（１４８．８ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１２ｍｇ；０．６１５ｍｍｏｌ）、４−メチルポルホリン（１８２μｌ；１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ３−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン塩酸塩（１：１）（１２９ｍｇ；０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２４時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ／Ｋ２ＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ＳｉＯＨ、１０μｍ、６０ｇ ＰｈａｒｍＰｒｅｐ ＭＥＲＣＫ；移動相０．５％ＮＨ４ＯＨ／９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中で結晶化させて１２２ｍｇ（４２％）の化合物８３を得た。ＭＰ１４２℃（ＤＳＣ）。
変換２１
化合物８５の製造
Figure 0005639261
 ０℃にて、Ｎ２下、ＤＣＭ（４ｍＬ）中、化合物５６（０．２５０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．２２４ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（１０％）水溶液を加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（２４６ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｓｉｌｉｃａ ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ；移動相勾配０％ＮＨ４ＯＨ／１００％ＤＣＭ／０％ＭｅＯＨから０．３％ＮＨ４ＯＨ／９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣（５８ｍｇ）をＤＩＰＥで結晶化させ、濾過し、乾燥させて３６ｍｇ（１４％）の化合物８５を得た。
変換２２
化合物８６の製造
Figure 0005639261
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、化合物１２２（０．５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．２３５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１９４ｍｇ；３．６２ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で７２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離した。水層を３Ｎ ＨＣｌで酸性化した。ＥｔＯＡｃを加え、この混合物を撹拌した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．４２ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ＳｉＯＨ、１０μｍ、６０ｇ ＰｈａｒｍＰｒｅｐ ＭＥＲＣＫ；移動相９３％ＤＣＭ／７％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．１１０ｇ、２０％）をジエチルエーテル／ＣＨ３ＣＮから結晶化させ、濾過し、真空下６０℃で乾燥させて０．０７０ｇ（１２％）の化合物８６を得た。ＭＰ＝１９６℃（ＤＳＣ）。
変換２３
化合物８７の製造
Figure 0005639261
 ０℃にて、ＤＣＭ（１４ｍＬ）中、化合物８８（５５０ｍｇ；１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２７６μｌ；２．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ／Ｋ２ＣＯ３に注いだ。有機層を抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（６２９ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ＳｉＯＨ、１０μｍ、６０ｇ ＰｈａｒｍＰｒｅｐ ＭＥＲＣＫ；移動相０．５％ＮＨ４ＯＨ／９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（１００ｍｇ）をアキラル超臨界流体クロマトグラフィー（２ ＥＴＨＹＬＰＹＲＩＤＩＮＥ ６μｍ １５０×２１．２ｍｍ；移動相０．３％２−プロピルアミン／８７％ＣＯ２／１３％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．０８ｇ）をＥｔ２Ｏ中で結晶化させて７２ｍｇ（１５％）の化合物８７を得た。
変換２４
化合物８９の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２下、５℃にて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、化合物９０（０．２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（０．０３１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を５℃で３時間撹拌した。−５℃にて、この混合物にＥｔＯＡｃ、次いでＨ２Ｏを滴下した。この懸濁液をショートセライトパッドに通した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｓｉｌｉｃａ ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ；移動相勾配０％ＮＨ４ＯＨ／１００％ＤＣＭ／０％ＭｅＯＨから０．８％ＮＨ４ＯＨ／９２％ＤＣＭ／８％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、真空下で乾燥させて７３ｍｇ（４０％）の化合物８９を得た。ＭＰ＝１２６℃（ＤＳＣ）。
変換２５
化合物９１の製造
Figure 0005639261
 ５℃にて、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中、化合物３８（１．１０５ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸エチル（１．３８ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（５２．６９７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８２９ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ ＭＥＲＣＫ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨ）により精製した。これらの画分を回収して４３０ｍｇの残渣を得、これをさらにアキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＡＭＩＮＯ ６μｍ １５０×２１．２ｍｍ；移動相０．３％２−プロピルアミン／９０％ＣＯ２／１０％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させて２つの画分を得た。
第一の画分（９０ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ／ＤｉＰＥから結晶化させた。沈殿を濾別し、乾燥させて７４ｍｇ（５％）の化合物９１を得た。ＭＰ＝８８℃（ＤＳＣ）。第二の画分からは３６０ｍｇ（２５％）の化合物９１が得られた。
変換２６
化合物９２の製造
Figure 0005639261
 ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、化合物９３（７４０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５４ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（０．３７ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌを室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＫ２ＣＯ３（１０％）水溶液、次いで水で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（８００ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３０ｇ；移動相０．２％ＮＨ４ＯＨ／９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（７３０ｍｇ）をジエチルエーテル／ＤＩＰＥから結晶化させて４６５ｍｇ（５１％）の化合物９２を得た。ＭＰ＝１３９℃（ＤＳＣ）。
変換２７
化合物３００の製造
Figure 0005639261
 ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中、化合物３８（１．３８ｇ；３．４６ｍｍｏｌ）、２−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．４５ｇ；２．１６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．０ｍＬ；２１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２下で脱気した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（３０４ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（４１ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ ＭＥＲＣＫ；移動相０．４％ＮＨ４ＯＨ／９６％ＤＣＭ／４％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。次に、残渣（７８０ｍｇ）をアキラル超臨界流体クロマトグラフィー（２ ＡＭＩＮＯ ６μｍ １５０×２１．２ｍｍ；移動相０．３％２−プロピルアミン／８０％ＣＯ２／２０％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固して４３０ｍｇ（４１％）の化合物３００を得た。この画分をＣＨ３ＣＮに取った。沈殿を濾別し、乾燥させて３７７ｍｇ（３６％）の化合物３００を得た。ＭＰ＝１９２℃（ＤＳＣ）。
変換２８
化合物９４の製造
Figure 0005639261
 ３Ｍ ＮａＯＨ（７ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）中、化合物１０９（２．５ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃを加えた。ｐＨを、３Ｎ ＨＣｌを加えることにより４．５に調整した。有機層をデカントし、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯＨから結晶化させた。沈殿を濾別し、ＥｔＯＨ、次いでジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて２．０２ｇ（８６％）の化合物９４を得た。ＭＰ＝１０１℃（ＤＳＣ）。
変換２９
化合物９５ａ
Figure 0005639261
 および化合物９５
Figure 0005639261
 （ＨＣｌ塩として）
の製造
ＤＣＭ（４ｍＬ）中、化合物９３（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（０．０８５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ３−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン塩酸塩（１：１）（０．０８３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０７３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０７５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．２５０ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ＳｉＯＨ、１０μｍ、６０ｇ ＰｈａｒｍＰｒｅｐ ＭＥＲＣＫ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。化合物９５ａをＣＨ３ＣＮに溶解させ、５℃に冷却し、５Ｎ ＨＣｌ／ｉＰｒＯＨの溶液（０．３ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温で乾固するまで蒸発させた。この混合物をジエチルエーテルに取り、その後、沈殿を濾別し、真空下６０℃で乾燥させて０．１７２ｇ（８０％）の化合物９５を得た。
変換３０
化合物９６の製造
Figure 0005639261
 室温にて、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中、化合物７０（０．２ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトン（０．３２２ｍＬ、４．３６１ｍｍｏｌ）を得た。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５５ｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。アセトン（０．１２９ｍＬ、１．７４５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５５ｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で週末にわたって撹拌した。この混合物を氷に注いだ後、有機層をＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾別し、乾固するまで蒸発させた。残渣（２５４ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ Ｍｅｒｃｋ；移動相勾配１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ／１０％ＣＨ３ＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。生成物（２３６ｍｇ）をＤＩＰＥで結晶化させ、濾過し、乾燥させて１８６ｍｇ（８５％）の化合物９６を得た。ＭＰ＝１６８℃（ＤＳＣ）。
変換３１
化合物９７
Figure 0005639261
 および化合物９８
Figure 0005639261
 （＊は相対立体化学を意味する）
の製造
化合物７５の鏡像異性体（５．４ｇ）をキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ；移動相０．３％２−プロピルアミン／４０％ＣＯ２／６０％ＭｅＯＨ）により分離した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。第一の溶出鏡像異性体（２．１ｇ）をジエチルエーテル中で結晶化して１．９６５ｇ（３６％）の化合物９７（Ｒ＊、ＭＰ＝１８８℃（ＤＳＣ））を得た。第二の鏡像異性体（２．１ｇ）をジエチルエーテル中で結晶化して２ｇ（３７％）の化合物９８（Ｓ＊、ＭＰ＝１８６℃（ＤＳＣ））を得た。
変換３２
化合物９９の製造
Figure 0005639261
 ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中、化合物１００（０．５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で一晩加熱した。この混合物を氷に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３で塩基性とし、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで蒸発させて０．４ｇ（９９％）の化合物９９を得た。
変換３３
化合物１０１の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、５℃にて、ＤＭＦ（４ｍＬ）中、化合物９９（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０５４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した後、Ｎ２流下、５℃にて、ヨードメタン（６８μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌した。この反応物を氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣（０．７１ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｓｉｌｉｃａ ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ；移動相勾配０．２％ＮＨ４ＯＨ／９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨから０．８％ＮＨ４ＯＨ／９２％ＤＣＭ／８％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を乾固するまで蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化させ、乾燥させて０．１７２ｇ（４２％）の化合物１０１を得た。ＭＰ＝１８６℃、（コフラー）。
変換３４
化合物１０２の製造
Figure 0005639261
 室温にて、１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中の化合物８４（２．２ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．９６１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）に、３，３−ビス（ブロモメチル）オキセタン（１．５９２ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を還流下で７日間撹拌した後、室温まで冷却した。この混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（移動相勾配９９％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中のＮＨ３溶液１％から９７．５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中のＮＨ３溶液２．５％）により精製した。純粋な画分を回収し、減圧下で濃縮して８８０ｍｇ（３３％）の化合物１０２を得た。
変換３５
化合物１０３の製造
Figure 0005639261
 （ＨＣｌ塩として）
室温にて、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中、化合物１０４（０．５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化ナトリウム（０．０９４ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を６０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、溶液をＫ２ＣＯ３（１０％）水溶液で塩基性とした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．６３ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ＳｉＯＨ、１０μｍ ６０ｇ ＰｈａｒｍＰｒｅｐ ＭＥＲＣＫ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて０．３７ｇの化合物（７５％）を得た。この化合物をさらにキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ；移動相０．３％２−プロピルアミン／６０％ＥｔＯＨ／４０％ＣＯ２）により精製した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．２４０ｇ、４９％）をＣＨ３ＣＮに溶解させ、５℃に冷却した。５℃にて、５Ｎ ＨＣｌ／ｉ−ＰｒＯＨの溶液（０．２８ｍＬ）を滴下した。この溶液を乾固するまで蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、真空下６０℃で乾燥させて０．２５０ｇ（４２％）の化合物１０３を得た。
化合物１０５の製造
Figure 0005639261
 （ＨＣｌ塩として）
ａ−１）中間体６３
Figure 0005639261
 および化合物１２６
Figure 0005639261
 の製造
Ｎ２流下、５℃にて、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、化合物１０８（５８０ｍｇ；１．１５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．４ｍＬ；２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．１８ｍＬ；２．３１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて０．６５ｇ（９７％）の中間体６３および化合物１２６を得た。
ａ−２）室温にてＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中、中間体６３（０．６５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化ナトリウム（０．１１０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を６０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、この溶液をＫ２ＣＯ３（１０％）水溶液で塩基性とした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｓｉｌｉｃａ ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ；移動相勾配０％ＮＨ４ＯＨ／１００％ＤＣＭから０．５％ＮＨ４ＯＨ／９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨ）により精製した。これらの画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をさらにキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ；移動相０．３％２−プロピルアミン／４０％ＥｔＯＨ／６０％ＣＯ２）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．２２０ｇ、３８％）をＣＨ３ＣＮに溶解させ、５℃に冷却した。５℃にて、５Ｎ ＨＣｌ／ｉＰｒＯＨの溶液（０．２５８ｍＬ）を滴下し、この混合物を乾固するまで蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、真空下６０℃で乾燥させて０．２１５ｇ（３２％）の化合物１０５を得た。
変換３６
化合物１０９の製造
Figure 0005639261
 ５℃にて、ジオキサン（１．５ｍＬ）中、ホルムアルデヒド（０．６５ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（７４μｌ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（８４．１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１５分間撹拌し、ジオキサン（１．５ｍＬ）中化合物３８（３１０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を５℃で１０分間撹拌した後、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（３４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、次いで硫酸銅水溶液（０．５３ｍＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。水を加え、この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させて３６７ｍｇ（１００％）の化合物１０９を得た。
変換３７
化合物１１０の製造
Figure 0005639261
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、化合物１１１（化合物１２９から変換５ａの反応に従って製造）（１７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（３７μｌ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で９０分間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。この残渣にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加え、この溶液を１時間４０℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させて赤色固体を得た。残渣（１７０ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ Ｃ１８ ＨＳ ＢＤＳ １００Ａ ８ｍｕ（Ｓｈａｎｄｏｎ）；移動相勾配８０％ ０．５％炭酸アンモニウム水溶液／２０％ＭｅＯＨから２０％ ０．５％炭酸アンモニウム水溶液／８０％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて６４ｍｇ（４４％）の化合物１１０を得た。
変換３８
化合物８２の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、０℃にて、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１１３（０．５９ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）に、デス・マーチン・ペルヨージナン（５．１６ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌し、氷に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３（１０％）水溶液で塩基性とした。有機層をＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾別し、乾固するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ；移動相勾配９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨから９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて０．４７ｇ（６５％）の化合物８２を得た。
変換３９
化合物１１４の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、５℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中、化合物１１５（５００ｍｇ；０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１０４ｍｇ；２．６１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した後、５℃にて、ヨードメタンの溶液（０．１６ｍＬ；２．６１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣（０．５５ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５／４０μｍ、３０ｇ；移動相勾配１００％ＤＣＭから９６％ＤＣＭ／４％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて０．３９ｇ（７６％）の化合物１１４を得た。
変換４０
化合物１１６の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、５℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、化合物１１７（０．５１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０６６ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を５℃で１時間撹拌した後、５℃にて、ヨードメタン（０．１０３ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した後、室温まで温めた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５／４０μｍ、３０ｇ ＭＥＲＣＫ；移動相勾配１００％ＤＣＭから９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて０．４００ｇ（７６％）の化合物１１６を得た。
変換４１
ａ）化合物１１８の製造
Figure 0005639261
 氷浴上で冷却したエチレンジアミン（０．２２６ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）および乾燥トルエン（１５ｍＬ）の撹拌混合物に、窒素下で、ヘプタン中トリメチルアルミニウム（１Ｍ、４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で６０分間撹拌した後、乾燥トルエン（７ｍＬ）中の化合物６５（３００ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間加熱還流した後、室温まで冷却した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を注意深く加えた。この混合物を室温で５分間撹拌した後、セライトで濾過した。有機層を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィーで精製した。目的画分を回収し、溶媒を蒸発させて化合物１１８（（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−６−イル］−アミン）（１００ｍｇ）を得た。
ｂ）化合物１１９の製造
Figure 0005639261
 化合物１１８を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）中で一晩１００℃に加熱して開環反応を促進した。１，４−ジオキサンを加え（５ｍＬ）、この反応を１００℃でさらに１０時間続けた。この反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＭｅＯＨ中の塩酸を加え、生成物をジエチルエーテルで沈殿させた。明赤色固体を濾過により単離し、真空炉内で乾燥させて化合物１１９（Ｎ−（２−アミノ−エチル）−２−｛（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−６−イル］−アミノ｝−アセトアミド）（８０ｍｇ）を得た。
変換４２
化合物１２０の製造
Figure 0005639261
 ジオキサン（３ｍＬ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、化合物８４（３６ｍｇ、０．８９ｍｏｌ、１当量）の溶液に、１−ヨード−２−フルオロエタン（１６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５．５時間９０℃に加熱し、さらなる量のＤＭＦを加え（１．５ｍＬ）、この反応混合物を１．５時間１００℃に加熱した。減圧下で溶媒を除去し、この反応混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗混合物をＨＰＬＣにより精製して化合物１２０（１７ｍｇ）を得た。
変換４３
化合物１２４の製造
Figure 0005639261
 Ｎ−メチル−ピロリドン（５ｍＬ）中、化合物７６（０．２５４ｇ；０．６０８ｍｍｏｌ）、カリウムフタルイミド（０．６８ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波照射下、１５０℃で１．５時間加熱した。この溶液を冷却し、この混合物を冷水に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固して化合物１２４を得、それ以上精製せずに次の工程に用いた。
変換４４
化合物１２５の製造
Figure 0005639261
 化合物１２４をヒドラジン一水和物（０．５７ｍＬ；１８．２５ｍｍｏｌ）とともに、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中、８０℃で５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、蒸発させ、残渣を水に注いだ。有機層をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させて４００ｍｇの粗生成物を得た。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ＳｉＯＨ、１０μｍ、６０ｇ、ＰｈａｒｍＰｒｅｐ ＭＥＲＣＫ；移動相０．５％ＮＨ４ＯＨ／９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発させて１４０ｍｇ（５３％）の化合物１２５を得た。ＭＰ＝９９℃（ＤＳＣ）。
変換４５
化合物６０６の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、０℃にて、乾燥ＴＨＦ（１０５ｍＬ）中、水素化リチウムアルミニウム（０．７８９ｇ；２０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥ＴＨＦ（１０５ｍＬ）中、化合物６０５（５．３ｇ；１１．５５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この反応混合物にＥｔＯＡｃを滴下した後、水を滴下した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣（５ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、１０００ｇ；移動相勾配０．１％ＮＨ４ＯＨ／９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨから０．１％ＮＨ４ＯＨ／９４％ＤＣＭ／６％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。残渣（４ｇ、７５％）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾別し、真空下で乾燥させて３．５ｇ（６５％）の化合物６０６を得た。ＭＰ：９７℃（ＤＳＣ）。
変換４６
化合物６０８、６０９、６１０、６１１の製造
Figure 0005639261
 （＊は相対立体化学を意味する）
ＥｔＯＨ（２４０ｍＬ）中、化合物６０７（７．４ｇ；６．７４ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（２．５２ｍＬ；８０．９４ｍｍｏｌ）を８０℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。ＤＣＭを加え、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。残渣（５．１ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ；ＳｉＯＨ ２０〜４５μｍ；４５０ｇ；移動相０．５％ＮＨ４ＯＨ／９３％ＤＣＭ／７％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて１．１ｇの画分Ｉ＝化合物８９６（鏡像異性体混合物）と１．１ｇの画分ＩＩ＝化合物８９７（鏡像異性体混合物）を得た。
画分ＩおよびＩＩの鏡像異性体をキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ；移動相０．３％２−プロピルアミン／６０％ＣＯ２／４０％イソプロパノール）により分離した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。画分Ｉの第一の溶出鏡像異性体（０．５２ｇ）をＣＨ３ＣＮ中で結晶化させて０．３２５ｇ（１２％）の化合物６０８（Ｒ＊、ＭＰ＝１５９℃（ＤＳＣ））を得た。画分Ｉの第二の鏡像異性体（０．５３ｇ）をＣＨ３ＣＮ中で結晶化させて０．２８４ｇ（１０％）の化合物６０９（Ｓ＊、ＭＰ＝１５５℃（ＤＳＣ））を得た。
画分ＩＩの第一の溶出鏡像異性体（０．４７ｇ）をＣＨ３ＣＮ／ジエチルエーテル中で結晶化させて０．３２７ｇ（１２％）の化合物６１０（Ｒ＊、ＭＰ＝１５０℃（ＤＳＣ））を得た。画分ＩＩの第二の鏡像異性体（０．４７５ｇ）をＣＨ３ＣＮ中で結晶化させて０．２５８ｇ（９％）の化合物６１１（Ｓ＊、ＭＰ＝１４８℃（ＤＳＣ））を得た。
変換４７
ａ）化合物６１２の製造
Figure 0005639261
 ０℃にて、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、化合物２０２の溶液に、三臭化ホウ素（１１．５５ｍＬ；１１．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を室温までゆっくり昇温し、３日間撹拌した。この反応物を０℃のＭｅＯＨで急冷した。その後、飽和ＮＨ３溶液を加えてこの反応混合物を中和した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（１ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ；移動相０．２５％（ＮＨ４）２ＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して０．１６０ｇ（２２％）の化合物６１２を得た。
ｂ）化合物６１３の製造
Figure 0005639261
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中、化合物６１２（０．０８０ｇ；０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．０５７ｇ；０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、この反応混合物にメチルヨウ素(methyl iodine)（０．０１３ｍＬ；０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４日間撹拌した。この反応混合物を減圧下で最初の容量のおよそ１／３まで濃縮した。残渣を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．０５ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ；移動相０．２５％（ＮＨ４）２ＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。残渣（０．０２５ｇ）をキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ Ｄｉａｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２０×２５ ０ｍｍ；移動相ＣＯ２／０．２％２−プロピルアミン含有ＭｅＯＨ）により分離した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて０．００７ｇ（９％）の化合物６１３を得た。
変換４８
化合物６２５の製造
Figure 0005639261
 ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中、化合物６２４（０．７３ｇ；１．５４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２１３ｇ；１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（０．０９６ｍＬ；１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．６６６ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ＳｉＯＨ、１０μｍ、６０ｇ；移動相勾配０．５％ＮＨ４ＯＨ／９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨから１％ＮＨ４ＯＨ／９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して０．３ｇ（３８％）の化合物６２５を得た。ＭＰ：１５６℃（ＤＳＣ）。
変換４９
ａ）化合物６２６の製造
Figure 0005639261
 化合物３８（２ｇ；５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解させた後、この溶液を−７８℃に冷却し、ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（３．１ｍＬ；５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−３０℃までゆっくり昇温し、４５分間撹拌した。−７８℃にて、この反応混合物に、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−アゼチジノン（０．７１５ｇ；４．１７ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した後、この反応混合物を１時間、室温まで昇温した。この溶液を氷水に注ぎ、ＮＨ４Ｃｌ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（２．８６ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４５０ｇ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９６％ＤＣＭ／４％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して０．３４３ｇ（１５％）の化合物６２６を得た。
ｂ）化合物６２７の製造
Figure 0005639261
 化合物６２６（０．１７ｇ；０．３ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ；１７．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を７０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、蒸発させた。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加え、ＮＨ４ＯＨで塩基性とした。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．３５ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３０ｇ；移動相０．５％ＮＨ４ＯＨ／９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して０．０４８ｇ（３４％）の化合物６２７を得た。
変換５０
化合物６２８および６２９の製造
Figure 0005639261
Figure 0005639261
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物１４（０．５ｇ；１．１ｍｍｏｌ）にＮａＨ（０．２２ｇ；５．５６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、Ｎ２流下、５℃にて、塩化アセチル（０．８ｍＬ；１１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．５１ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ ５μｍ、２５０×３０ｍｍ；移動相勾配１００％ＤＣＭから０．５％ＮＨ４ＯＨ／９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して２２０ｍｇの生成物を得た。これらの鏡像異性体をキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ；移動相６０％ＣＯ２／４０％イソプロパノール）により分離した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。第一の溶出鏡像異性体（０．１０５ｇ）をジエチルエーテル中で結晶化させて０．０５０ｇ（９％）の化合物６２８（Ｓ＊、ＭＰ＝１２２℃）を得た。第二の鏡像異性体（０．０９６ｇ）をジエチルエーテル中で結晶化して０．０５１ｇ（９％）の化合物６２９（Ｒ＊、ＭＰ＝１２４℃）を得た。
変換５１
化合物６３１の製造
Figure 0005639261
 （ＨＣｌ塩として）
ＤＣＭ（７ｍＬ）中、化合物６３０（０．４ｇ；０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５２ｍＬ；６．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加え、Ｋ２ＣＯ３で塩基性とした。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．５ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３０ｇ；移動相０．５％ＮＨ４ＯＨ／９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。この残渣（０．４１ｇ）にイソプロピルアルコール中５ＮのＨＣｌを滴下した。アセトンおよびジエチルエーテルを加えた。沈殿を濾別し、真空乾燥させて０．３８３ｇ（９８％）の化合物６３１を得た。ＭＰ：１８９℃（コフラー）。
変換５２
化合物６３３の製造
Figure 0005639261
 ＤＣＭ（６０ｍＬ）中、化合物２９７（２．４ｇ；５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’カルボニルジイミダゾール（１．１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。次に、この反応混合物(the recation mixture)を室温で１時間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６５ｇ；６．６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で７２時間撹拌した。この反応混合物を水で急冷し、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（２．６ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、３００ｇ；移動相０．３％ＮＨ４ＯＨ／９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して０．１８５ｇ（１１％）を得た。残渣（０．５ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させて０．２８ｇ（１１％）の化合物６３３を得た。ＭＰ：１３０℃（ＤＳＣ）。
変換５３
化合物６３５の製造
Figure 0005639261
 大気圧下、触媒としてＰｄ／Ｃ（０．０５ｇ）を用い、化合物６３４（０．２６ｇ；０．５３ｍｍｏｌ）を室温、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中で水素化した。１８時間後、触媒をセライト（登録商標）パッドで濾去し、濾液を乾固するまで真空濃縮した。残渣（０．２５６ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨＳｉＯＨ、５μｍ、１５０＊３０ｍｍ；移動相勾配１００％ＤＣＭから０．８％ＮＨ４ＯＨ／９２％ＤＣＭ／８％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。残渣（０．０８５ｇ）をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させて０．０７５ｇ（２９％）の化合物６３５を得た。ＭＰ：１１０℃（ＤＳＣ）。
変換５４
化合物６３７および６３６の製造
Figure 0005639261
 大気圧下、触媒としてＬｉｎｄｌａｒ触媒（０．０７５ｇ）を用い、化合物６３４（０．３８ｇ；０．７８ｍｍｏｌ）を室温、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中で水素化した。９時間後、触媒をセライト（登録商標）パッドで濾去し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を乾固するまで真空濃縮した。残渣（０．４７４ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨＳｉＯＨ、５μｍ、１５０＊３０ｍｍ；移動相勾配１００％ＤＣＭから０．８％ＮＨ４ＯＨ／９２％ＤＣＭ／８％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して２つの画分を得た。第一の画分（０．１３５ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させて０．０９９ｇ（２６％）の化合物６３６（Ｚ）を得た。ＭＰ：＞２６０℃（コフラー）。第二の画分をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させて０．０４８ｇ（１３％）の化合物６３７（Ｅ）を得た。ＭＰ：８０℃（コフラー）。
変換５５
化合物６４０の製造
Figure 0005639261
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、化合物８０９（０．２４ｇ；０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０５４ｇ；０．４８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１０℃で２時間撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．４４ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ ５μｍ、１５０＊３０ｍｍ；移動相勾配７０％ヘプタン／２％ＭｅＯＨ／２８％ＥｔＯＡｃから２０％ＭｅＯＨ／８０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。残渣（０．１３２ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させて０．０８７ｇ（３７％）の化合物６４０を得た。ＭＰ：２４１℃（ＤＳＣ）。
変換５６
化合物６４２の製造
Figure 0005639261
 ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中、化合物１３７（０．５１ｇ；１．１ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロピオニトリル（０．１１ｍＬ；１．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．８ｇ；５．６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で６時間撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．５ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ ５μｍ、１５０＊３０ｍｍ；移動相勾配０．２％ＮＨ４ＯＨ／９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨから０．９％ＮＨ４ＯＨ／９１％ＤＣＭ／９％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。残渣（０．３５ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させて０．２５７ｇ（４７％）の化合物６４２を得た。ＭＰ：１２７℃（ＤＳＣ）。
変換５７
化合物６４３の製造
Figure 0005639261
 （ＨＣｌ塩として）
Ｎ２流下、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中、化合物１３７（０．５ｇ；１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（０．１９ｍＬ；２．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．６１；２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４６ｍＬ；２．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２４時間撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（２ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ５μｍ、１５０＊３０ｍｍ；移動相０．５％ＮＨ４ＯＨ／９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。残渣（０．１９ｇ）をＭｅＯＨに溶解させ、２．３ｍＬのＨＣｌ ｉ−ＰｒＯＨを加えた後、このクロルヒドレートをジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別し、乾燥させて０．１７８ｇ（２５％）の化合物６４３を得た。ＭＰ：１６０℃（コフラー）。
変換５８
化合物６４８の製造
Figure 0005639261
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、化合物２９７（１．６５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１．４ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（３．２ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ Ｓｉｌｉｃａ ２０×４０；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、真空下６０℃で乾燥させて１．１５ｇ（６５％）の化合物６４８を得た。ＭＰ＝１９６℃（ＤＳＣ）。
変換５９
化合物６５１の製造
Figure 0005639261
 ０〜５℃にて、ＤＣＭ（５．２ｍＬ）中、化合物６５０（０．４４ｇ；０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸(Trifluroacetic acid)（１ｍＬ；１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した後、１０％Ｋ２ＣＯ３で急冷した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣（０．４５ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ Ｓｉｌｉｃａ １５×４０；３０ｇ、移動相１％ＮＨ４ＯＨ／９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル／ＣＨ３ＣＮから結晶化させ、濾過し、真空下６０℃で乾燥させて０．２６ｇ（７２％）の化合物６５１を得た。ＭＰ＝１２２℃（コフラー）。
変換６０
化合物６５２の製造
Figure 0005639261
 ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中、化合物３８（１ｇ；３．５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−メトキシピリジン（０．２５ｇ；０．３５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．０ｍＬ；２１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２流下で脱気した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．２５ｇ；０．３６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０３４ｇ；０．１８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で４０分間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾別した。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（１．４ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、２０〜４０μｍ、４５０ｇ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させて０．６ｇ（６５％）の化合物６５２を得た。ＭＰ：１４４℃（ＤＳＣ）。
変換６１
化合物６５６および６５７の製造
Figure 0005639261
 （ＨＣｌ塩として）（ＨＣｌ塩として）
化合物１４ａ（３．４ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ／９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣（１ｇ）をキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ；移動相４０％２−プロピルアミン／６０％ＣＯ２）により分離した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。第一の溶出鏡像異性体（０．５ｇ）をジエチルエーテルに溶解させ、ｉ−ＰｒＯＨ中５当量のＨＣｌを加え、室温で１８時間撹拌した。沈殿を濾過し、乾燥させて０．２９ｇ（８％）の化合物６５６（Ｒ＊、ＭＰ＝９５℃（コフラー））を得た。第二の鏡像異性体（０．５５ｇ）をアキラルＳＦＣ（ＡＭＩＮＯ ６μｍ １５０＊２１．２ｍｍ、移動相９０％ＣＯ２／１０％ＭｅＯＨ）により精製した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．４７ｇ）をジエチルエーテルに溶解させ、ｉ−ＰｒＯＨ中５当量のＨＣｌを加え、室温で１８時間撹拌した。沈殿を濾過し、乾燥させて０．３６ｇ（１１％）の化合物６５７（Ｓ＊、ＭＰ＝１１０℃（コフラー））を得た。
変換６２
化合物６６３の製造
Figure 0005639261
 ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）中の化合物６６２（０．２５ｇ；０．４９ｍｍｏｌ）（１２．２ｍＬ；１２．２ｍｍｏｌ）を６０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、乾固するまで蒸発させた。次に、残渣をＤＣＭに取り、１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し(separted)、および乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．２ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ ５μｍ、１５０＊３０ｍｍ、移動相勾配０．２％ＮＨ４ＯＨ／９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨから１．１％ＮＨ４ＯＨ／８９％ＤＣＭ／１１％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させて０．１ｇ（４１％）の化合物６６３を得た。ＭＰ：２００℃（ＤＳＣ）。
変換６３
化合物６７０の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、０℃にて、ＴＨＦ（２０．５ｍＬ）中、化合物１２５（１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’カルボニルジイミダゾール（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣（１．３ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、３００ｇ；移動相０．２％ＮＨ４ＯＨ／９６％ＤＣＭ／４％ｉＰｒＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．９８ｇ）をＣＨ３ＣＮおよびジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別し、乾燥させて０．８ｇ（６４％）の化合物６７０を得た。ＭＰ：１５７℃（ＤＳＣ）。
変換６４
化合物６７１および６７２の製造
Figure 0005639261
Figure 0005639261
 １−メチル−２−ピロリジノン（４ｍＬ）中、化合物７６（１．５ｇ；３．６ｍｍｏｌ）および３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３．７ｍＬ；２８．９ｍｍｏｌ）の混合物を、ワンシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用い、密閉試験管にて１４０℃で４０分間加熱した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。粗生成物（２．１ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ ３００ｇ；移動相０．５％ＮＨ４ＯＨ／９３％ＤＣＭ／７％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。残渣（１ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｃｙａｎｏ ６μｍ １５０＊２１ｍｍ；移動相９０％ＣＯ２／１０％ＥｔＯＨ）により精製した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。第一の異性体（０．３ｇ）をＣＨ３ＣＮ／ジエチルエーテル中で結晶化して０．２６ｇ（１５％）の化合物６７１を得た。ＭＰ＝１４４℃（ＤＳＣ）。第二の異性体（０．３４ｇ）をＣＨ３ＣＮ／ジエチルエーテル中で結晶化して０．２６ｇ（１５％）の化合物６７２を得た。ＭＰ＝１９４℃（ＤＳＣ）。
変換６５
化合物６７３の製造
Figure 0005639261
 １−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）中、化合物５８４（０．６４ｇ；１．２ｍｍｏｌ）および２Ｍ ＴＨＦ中メチルアミン（３ｍＬ；６ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉試験管にて１４０℃で２４時間加熱した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。粗生成物（１ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（５μｍ；移動相勾配１００％ＤＣＭから０．６％ＮＨ４ＯＨ／９４％ＤＣＭ／６％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。残渣をアセトンおよびジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させて０．３４ｇ（５８％）の化合物６７３を得た。ＭＰ：１８０℃（コフラー）。
変換６６
ａ）化合物６７４の製造
Figure 0005639261
 窒素下、０℃にて、アセトニトリル（４０ｍｌ）中、化合物４０９（１．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１４ｍｌ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化クロロアセチル（０．２３ｍＬ；２．９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物(The rection mixture)を室温で２時間、次いで１１０℃で一晩撹拌した。水を加え、この反応混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾燥させて１．５ｇの化合物６７４を得、それ以上精製せずに次の工程で用いた。
ｂ）化合物６７５の製造
Figure 0005639261
 イソプロパノール（５８ｍＬ）およびＴＨＦ（５８ｍＬ）中、化合物６７４（２．６ｇ；４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔブトキシドを少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した後、を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。粗生成物（２．１ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２０〜４５μｍ ４５０ｇ；移動相勾配０．２％ＮＨ４ＯＨ／９６．５％ＤＣＭ／３．５％ＭｅＯＨから１％ＮＨ４ＯＨ／８９％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。残渣（０．６１ｇ）をジエチルエーテルおよびＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させて０．４９ｇ（２１％）の化合物６７５を得た。ＭＰ：１８７℃（コフラー）。
ｃ）化合物６７６の製造
Figure 0005639261
 Ｎ２流下、０〜５℃の間で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、化合物６７４（０．２５ｇ；０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（０．０２８ｇ；０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０〜５℃の間で１時間撹拌した。この反応混合物にＥｔＯＡｃを滴下した後、水を滴下した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。粗生成物（１ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（５μｍ；移動相勾配１００％ＤＣＭから０．６％ＮＨ４ＯＨ／９４％ＤＣＭ／６％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。残渣（０．１５５ｇ）をアキラル超臨界流体クロマトグラフィー（２−エチルピリジン ６μｍ；移動相０．３％イソプロピルアミン／２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ２）により精製した。純粋な画分を回収し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。
残渣（０．０５３ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ １０ｇ；移動相勾配１００％ＤＣＭから０．６％ＮＨ４ＯＨ／９４％ＤＣＭ／６％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、乾固するまで溶媒を蒸発させて０．０４３ｇ（１８％）の化合物６７７を得た。ＭＰ：８８℃（コフラー）。
変換６７
ａ）化合物６７８の製造
Figure 0005639261
 この実験は下記の量で３回行った。
ＣＨ３ＣＮ（３３ｍＬ）中、化合物１３７（ＨＣｌ塩）（１ｇ；２．３ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチル−メチルスルホン（０．５ｍＬ；２．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．６ｇ；４．６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（５．２ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、４５０；移動相勾配０．５％ＮＨ４ＯＨ／９６％ＤＣＭ／４％ＭｅＯＨから０．５％ＮＨ４ＯＨ／９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。残渣（３．２ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させて２．２ｇ（７８％）の化合物６７８を得た。ＭＰ：１４８℃（ＤＳＣ）。
変換６８
ａ）化合物６８０の製造
Figure 0005639261
 トリフルオロ酢酸（２８．５ｍＬ）中の化合物６８１（０．９７ｇ；１．４ｍｍｏｌ）を、密閉試験管にて１００℃で２４時間加熱した。この反応混合物を乾固するまで蒸発させた。粗生成物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３で塩基性とした。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（１．２ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、３００ｇ；移動相勾配０．５％ＮＨ４ＯＨ／９２％ＤＣＭ／８％ＭｅＯＨから０．５％ＮＨ４ＯＨ／９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。残渣（０．４ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ １０μｍ、６０ｇ；移動相０．５％ＮＨ４ＯＨ／９３％ＤＣＭ／７％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。残渣をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させて０．２９ｇ（４５％）の化合物６８０を得た。ＭＰ：１６７℃（ＤＳＣ）。
変換６９
ａ）化合物６８２の製造
Figure 0005639261
 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、化合物１０（１．５ｇ；２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム／炭素（０．６５ｇ；６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３バール下、室温で撹拌した。２４時間後、触媒をセライト（登録商標）パッドで濾別し、濾液を濃縮した。残渣（１．２ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ ２０〜４０μｍ、４５０ｇ；移動相勾配０．２％ＮＨ４ＯＨ／９６％ＤＣＭ／４％ＭｅＯＨから０．２％ＮＨ４ＯＨ／９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。残渣（０．２５ｇ）をアキラル超臨界流体クロマトグラフィー（２−エチルピリジン ６μｍ；移動相０．３％イソプロピルアミン／２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ２）により精製した。純粋な画分を回収し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルおよびＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈殿を濾別し、乾燥させて０．１５ｇ（１２％）の化合物６８２を得た。ＭＰ：１４９℃（コフラー）。
変換７０
ａ）化合物６８３の製造
Figure 0005639261
 ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、化合物８４（１ｇ；２．５ｍｍｏｌ）および１．２−エポキシ−３．３．３−トリフルオロプロパン（０．４ｍＬ；４．９ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、乾固するまで蒸発させた残渣（１．６ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ；移動相勾配０．１％ＮＨ４ＯＨ／９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨから０．１％ＮＨ４ＯＨ／９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。残渣（０．５６ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させて０．２ｇ（１６％）の化合物６８３を得た。ＭＰ：１２３℃（ＤＳＣ）。
変換７１
化合物６８５の製造
Figure 0005639261
 （ＨＣｌ塩として）
５℃にて、ＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）中、化合物６８６（０．９ｇ；１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、５／６Ｎ ｉ−ＰｒＯＨ中５ＮのＨＣｌ溶液（２．４ｍＬ；１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５℃にて２時間、次いで室温で１５時間撹拌した。沈殿を濾別し、真空下で乾燥させて０．４２５ｇ（５２％）の化合物６８５を得た。ＭＰ＝２０３℃（コフラー）。
変換７２
化合物６９６の製造
Figure 0005639261
 （ＨＣｌ塩として）
ＣＨ３ＣＮ（３７ｍＬ）中、化合物６９５（１．９ｇ；３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（ジオキサン中４Ｍ）（６．８ｍＬ；２７．２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注いだ。沈殿を濾過し、乾燥させて０．３ｇ（１５％）の化合物６９６を得た。ＭＰ：１８８℃（コフラー）。
変換７３
化合物９０２の製造
Figure 0005639261
 ＨＢｒ
無水ＤＣＭ（４ｍｌ）中、化合物６６９（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびブロモトリメチルシラン（３．１６ｍｌ、２３．９７５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＭｅＯＨ−水（１：１、１０ｍｌ）で希釈し、２０分間撹拌した。沈殿を濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄し、乾燥させて１４９ｍｇ（８２％）の化合物９０２を得た。
変換７４
化合物９０６の製造
Figure 0005639261
 ０℃にて、トリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミケタール（３１１μＬ、３．２５ｍｍｏｌ）に化合物９３（３４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で４時間３０分撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（５μｍ 移動相勾配０．２％ＮＨ４ＯＨ／９８％ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨから１．３％ＮＨ４ＯＨ／８７％ＤＣＭ／１３％ＭｅＯＨ）により精製した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて４１ｍｇを得た。残渣(residuet)をＥｔ２Ｏに取り、濾過し、乾燥させて２９ｍｇの化合物９０６を得た。
変換７５
化合物９１８の製造
Figure 0005639261
 １−メチル−２−ピロリジノン（１１ｍＬ）中、化合物５８４（３９７ｍｇ；０．７５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ溶液３ｍＬ；６ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉試験管にて１４０℃で２４時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を乾固するまで蒸発させて６０７ｍｇの残渣を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、９０ｇ、移動相ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９８／２／０．１）により精製した。目的画分を回収し、蒸発乾固させて４６１ｍｇの残渣を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（５μｍ、移動相勾配１００％ＤＣＭから０．６％ＮＨ４ＯＨ／９４％ＤＣＭ／６％ＭｅＯＨ）により再精製した。目的画分を回収し、蒸発乾固させて３９０ｍｇを得た。この残渣をアキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ジエチルアミノプロピル ５μｍ、移動相０．３％イソプロピルアミン／９２％ＣＯ２／８％ＭｅＯＨ）により精製した。目的画分を回収し、蒸発乾固させて２３３ｍｇの残渣を得、これをＥｔ２Ｏから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させて２１１ｍｇ（５７％）の化合物９１８を得た。
変換７６
化合物７５７の製造
Figure 0005639261
 ５℃にて、Ｎ２雰囲気下、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、化合物４（２ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（４４７．８３ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１０℃で３０分間撹拌した後、ヨードメタン（０．３３５ｍｌ、５．３７５ｍｍｏｌ）を滴下した(asdded dropwise)。この反応混合物を室温まで冷却し、室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ＋ＮａＣｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させて２ｇの残渣を得た。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９６／４／０．１）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させて２画分：１．０５ｇの化合物７５７と０．３ｇの化合物７５７を得た。
下記の化合物は、適当であれば別の出発材料を用い、上記実施例の１つの反応プロトコールに従って製造した。ＮＭＲ＊で示されているものは、下記のＮＭＲデータを有する。
この表において、＝ＣｏＸ（または＝ＢＸ）は、この化合物の製造が変換Ｘ（または方法ＢＸ）に記載されていることを示す。
この表において、〜ＣｏＸ（または〜ＢＸ）は、この化合物が変換Ｘ（または方法ＢＸ）に従って製造されることを示す。
当業者に理解されるように、示されているプロトコールを用いて合成された化合物は溶媒和物、例えば水和物として存在してもよく、かつ／または残留溶媒もしくは若干の不純物を含み得る。塩形態として単離された化合物は整数の化学量、すなわち、一塩もしくは二塩、または中間型の化学量であり得る。
Figure 0005639261
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分析の部
ＬＣ／ＧＣ／ＮＭＲ
一般手順Ａ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置を備えた四連ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（特に断りのない限り４０℃に設定）、ダイオードアレイデテクター（ＤＡＤ）および下記の個々の方法において指定されたカラムを備えたを含むＡｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行った。このカラムからの流れをＭＳ分光計に分割導入した。ＭＳデテクターはエレクトロスプレーイオン化源で構成された。質量スペクトルは、滞留時間０．１秒を用い、１秒に１００〜１０００回のスキャンを行うことにより取得した。キャピラリーニードル電圧を３ｋＶとし、イオン源温度を１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データの取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行った。
方法１
一般手順Ａに加え、逆相ＨＰＬＣを、Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）にて流速１．６ｍｌ／分で行った。３種類の移動相（移動相Ａ：９５％２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用いて、１００％Ａから６．５分で１％Ａ、４９％Ｂおよび５０％Ｃへ、１分で１％Ａおよび９９％Ｂへの勾配条件とし、これらの条件を１分間保持し、１００％Ａで１．５分間、再平衡化した。１０μｌの注入量を用いた。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードの場合には１０Ｖ、ネガティブイオン化モードの場合には２０Ｖとした。
方法２
一般手順Ａに加え、カラムヒーターを４５℃に設定した。逆相ＨＰＬＣを、Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）にて流速１．６ｍｌ／分で行った。２種類の移動相（移動相Ａ：７０％メタノール＋３０％Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ／メタノール９５／５中０．１％ギ酸）を用いて、１００％Ｂから９分で５％Ｂ＋９５％Ａへの勾配条件とし、これらの条件を３分間保持した。１０μｌの注入量を用いた。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードの場合には１０Ｖ、ネガティブイオン化モードの場合には２０Ｖとした。
方法３
一般手順Ａに加え、逆相ＨＰＬＣを、Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）にて流速１．６ｍｌ／分で行った。３種類の移動相（移動相Ａ：９５％２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用いて、１００％Ａから６．５分で５０％Ｃへ、１分で１００％Ｂへの勾配条件とし、１００％Ａで１．５分間、再平衡化した。１０μｌの注入量を用いた。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードの場合には１０Ｖ、ネガティブイオン化モードの場合には２０Ｖとした。
方法９
一般手順Ａに加え、逆相ＨＰＬＣを、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ−ＲＰ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）にて流速０．８ｍｌ／分で行った。２種類の移動相（移動相Ａ：１００％７ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を用いて、８０％Ａおよび２０％Ｂ（０．５分間保持）から４．５分で９０％Ｂへ、４分間９０％Ｂの勾配条件とし、最初の条件で３分間再平衡化した。５ｍｌの注入量を用いた。コーン電圧は、ポジティブおよびネガティブイオン化モードで２０Ｖとした。質量スペクトルは、スキャン間隔(interscan delay)０．３秒を用い、０．４秒に１００〜１０００回のスキャンを行うことにより取得した。
方法１０
一般手順Ａに加え、逆相ＨＰＬＣを、Ｘｔｅｒｒａ−ＲＰ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）にて流速０．８ｍｌ／分で行った。２種類の移動相（移動相Ａ：１００％７ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を用いて、８０％Ａ、２０％Ｂ（０．５分間保持）から４．５分で８０％Ａ、２０％Ｂへの勾配条件とし、４分間１０％Ａおよび９０％Ｂで保持し、最初の条件で３分間再平衡化した。１０ｍｌの注入量を用いた。コーン電圧は、ポジティブおよびネガティブイオン化モードで２０Ｖとした。質量スペクトルは、スキャン間隔０．３秒を用い、０．４秒に１００〜１０００回のスキャンを行うことにより取得した。
一般手順Ｂ
ＬＣ測定は、二連ポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレイデテクター（ＤＡＤ）および下記の個々の方法において指定されたカラムを含むＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）を用いて行った。このカラムからの流れをＭＳ分光計に分割導入した。ＭＳデテクターはエレクトロスプレーイオン化源で構成された。質量スペクトルは、滞留時間０．０２秒を用い、０．１８秒に１００〜１０００回のスキャンを行うことにより取得した。キャピラリーニードル電圧を３．５ｋＶとし、イオン源温度を１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データの取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行った。
方法４
一般手順Ｂに加え、逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー：Ultra Performance Liquid Chromatography）を、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ）にて流速０．８ｍｌ／分で行った。２種類の移動相（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ／メタノール９５／５中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：メタノール）を用いて、１．３分で９５％Ａおよび５％Ｂから５％Ａおよび９５％Ｂへの勾配条件とし、０．２分間保持した。０．５μｌの注入量を用いた。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードの場合には１０Ｖ、ネガティブイオン化モードの場合には２０Ｖとした。
方法５
一般手順Ｂに加え、逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）を、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ）にて流速０．８ｍｌ／分で行った。２種類の移動相（Ｈ２Ｏ／アセトニトリル９５／５中２５ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル）を用いて、１．３分で９５％Ａおよび５％Ｂから５％Ａおよび９５％Ｂへの勾配条件とし、０．３間保持した。０．５μｌの注入量を用いた。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードの場合には３０Ｖ、ネガティブイオン化モードの場合にも３０Ｖとした。
一般手順Ｃ
ＬＣ測定は、脱気装置を備えた二連ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイデテクター（ＤＡＤ）および下記の個々の方法において指定されたカラムを含むＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行い、カラムは４０℃の温度に保持する。このカラムからの流れをＭＳデテクターに導入した。ＭＳデテクターはエレクトロスプレーイオン化源で構成された。質量スペクトルは、滞留時間０．０２秒を用い、０．１８秒に１００〜１０００回のスキャンを行うことにより取得した。キャピラリーニードル電圧を３ｋＶとし、イオン源温度をＱｕａｔｔｒｏ（Ｗａｔｅｒｓ製の三連四重極式質量分析計）において１３０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データの取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行った。
方法６
一般手順Ｃに加え、逆相ＵＰＬＣを、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ）にて流速０．３５ｍｌ／分で行った。２種類の移動相（移動相Ａ：９５％７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を用いて、３．５分で９０％Ａおよび１０％Ｂ（０．５分間保持）から８％Ａおよび９２％Ｂへの勾配条件とし、２分間保持し、０．５分で最初の条件に戻し、１．５分間保持した。２μｌの注入量を用いた。コーン電圧は、ポジティブおよびネガティブイオン化モードで２０Ｖとした。質量スペクトルは、スキャン間隔０．１秒を用い、０．２秒に１００〜１０００回のスキャンを行うことにより取得した。
方法７
一般手順Ｃに加え、逆相ＵＰＬＣを、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ）にて流速０．３４３ｍｌ／分で行った。２種類の移動相（移動相Ａ：９５％７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を用いて、２．１８分で８４．２％Ａおよび１５．８％Ｂ（０．４９分間保持）から１０．５％Ａおよび８９．５％Ｂへの勾配条件とし、０．７３分で最初の条件に戻し、０．７３分間保持した。２ｍｌの注入量を用いた。コーン電圧は、ポジティブおよびネガティブイオン化モードで２０Ｖとした。質量スペクトルは、スキャン間隔０．１秒を用い、０．２秒に１００〜１０００回のスキャンを行うことにより取得した。
一般手順Ｄ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置を備えた四連ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイデテクター（ＤＡＤ）および下記の個々の方法において指定されたカラムを含むＡｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ ２７９５（Ｗａｔｅｒ（水））システムを用いて行い、カラムは３０℃の温度に保持する。このカラムからの流れをＭＳデテクターに導入した。ＭＳデテクターはエレクトロスプレーイオン化源で構成された。キャピラリーニードル電圧を３ｋＶとし、イオン源温度をＬＣＴ（Ｗａｔｅｒｓ製のＴｉｍｅ ｏｆ Ｆｌｉｇｈｔ Ｚｓｐｒａｙ質量分析計）において１００℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データの取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行った。
方法８
一般手順Ｄに加え、逆相ＨＰＬＣを、Ｓｕｐｅｌｃｏ Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８カラム（２．７μｍ、３．０×５０ｍｍ）にて流速０．７ｍｌ／分で行った。２種類の移動相（移動相Ａ：１００％７ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を用いて、２．５分で８０％Ａおよび２０％Ｂ（０．５分間保持）から５％Ａおよび９５％Ｂへの勾配条件とし、４．５分間保持し、１．５分で最初の条件に戻し、１分間保持した。５ｌの注入量を用いた。コーン電圧は、ポジティブおよびネガティブイオン化モードで２０Ｖとした。質量スペクトルは、スキャン間隔０．３秒を用い、０．４秒に１００〜１０００回のスキャンを行うことにより取得した。
表Ａ１：物理化学データ
ある化合物に対して物理化学データを複数回得た場合には、全てのデータを示す。
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ＮＭＲデータ
下記のＮＭＲ実験は、周囲温度にて、内部重水素ロックを用い、５００ＭＨｚの場合には逆三重共鳴（１Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ ＴＸＩ）プローブヘッド、また４００ＭＨｚの場合には逆二重共鳴（１Ｈ、１３Ｃ、ＳＥＩ）プローブヘッドを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ５００およびＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ ４００分光計を用い手行った。化学シフト（δ）は１００万分の１（ｐｐｍ）で報告する。
化合物１３１
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.01 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.38 - 6.49 (m, 3H), 4.82 (br. s., 2H), 4.23 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.71 - 3.75 (m, 5H), 3.69 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 1.05 - 1.26 (m, 1H), 0.42 - 0.51 (m, 2H), 0.16 - 0.25 (m, 2H)
化合物１４９
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.00 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.80 (br. s., 1H), 6.49 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.42 (br. s., 1H), 4.15 - 4.31 (m, 2H), 3.89 - 4.00 (m, 4H), 3.74 (s, 6H)
化合物１４８
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.00 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.80 (br. s., 1H), 6.49 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.42 (br. s., 1H), 4.15 - 4.31 (m, 2H), 3.89 - 4.00 (m, 4H), 3.74 (s, 6H)
化合物１４７
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.76 (br. s., 1H), 9.01 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.8, 9.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.36 - 6.51 (m, 3H), 4.58 (spt, J = 6.6 Hz, 1H), 4.03 - 4.19 (m, 2H), 3.93 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.09 - 3.20 (m, 2H), 2.08 (td, J = 7.3, 14.5 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
化合物１４６
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.99 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.65 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.51 - 8.56 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.37 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (s, 6H)
化合物１４５
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.98 (br. s., 2H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2.6, 9.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.17 (br. s., 1H), 3.88 - 3.99 (m, 6H), 3.75 (s, 6H), 3.30 (td, J = 6.3, 11.9 Hz, 1H), 3.02 - 3.16 (m, 1H), 2.96 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6H)
化合物１４４
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.96 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.27 (dd, J = 2.7, 9.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.38 - 6.41 (m, 1H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.14 (br. s., 2H), 3.01 (s, 2H), 2.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.2 Hz, 2H）
化合物１４３
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.96 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.32 - 6.42 (m, 1H), 3.98 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.35 - 3.43 (m, 4H), 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H)
化合物１４２
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2.7, 9.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.38 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.83 - 4.00 (m, 5H), 3.69 - 3.78 (m, 7H), 3.19 - 3.31 (m, 2H), 2.68 - 2.78 (m, 1H), 2.66 (td, J = 6.1, 12.1 Hz, 1H), 2.30 - 2.40 (m, 1H)
化合物１４１
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.34 - 6.44 (m, 3H), 4.49 (s, 1H), 3.84 - 3.99 (m, 5H), 3.74 (s, 6H), 1.66 - 1.86 (m, 2H), 1.16 (s, 6H)
化合物１４０
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.41 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 3.83 - 3.96 (m, 5H), 3.74 (s, 6H), 2.82 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.22 (br. s., 1H)
化合物１３９
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2.7, 9.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.38 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.83 - 4.00 (m, 5H), 3.69 - 3.78 (m, 7H), 3.19 - 3.31 (m, 2H), 2.68 - 2.78 (m, 1H), 2.66 (td, J = 6.1, 12.1 Hz, 1H), 2.30 - 2.40 (m, 1H)
化合物１３７
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.10 (br.s., 3H), 8.49 (s, 2H), 7.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.7, 9.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.35 (m, 1H), 3.15 (br. s., 2H), 1.25 (d, J=6.1 Hz, 6H)
化合物番号９８
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.95 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.37 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.79 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 3.6, 14.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (br. s., 1H), 3.73 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 8.1, 14.9 Hz, 1H), 3.36 - 3.48 (m, 2H)
化合物１３６
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.03 (br.s., 2H), 8.58 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.5, 9.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.19 - 4.21 (m, 2H), 4.10 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 2.8, 11.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.31 - 3.38 (td, J = 6.1, 11.7, 1H), 3.27 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.14 - 3.18 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.43 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.18 - 1.37 (m, 8H)
化合物１３５
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.03 (br.s., 2H), 8.62 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.5, 9.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H), 4.12 - 4.27 (m, 4H), 3.30 - 3.43 (m, 1H), 3.07 - 3.19 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 6H)
化合物１３４
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.05 (s, 1H), 8.93 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.29 - 3.42 (m, 1H), 3.16 (br. s., 2H), 2.64 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
化合物番号５
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.40 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.11 - 3.28 (m, 2H), 2.68 - 2.72 (m,, 2H), 2.39 - 2.48 (m, 1H), 1.78 (quin, J = 7.1 Hz, 2H)
化合物１３３
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.97 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 2.5, 9.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.29 - 6.49 (m, 3H), 3.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.19 - 3.29 (m, 1H), 2.70 - 2.85 (m, 5H), 2.42 - 2.46 (m, 1H), 2.10 - 2.24 (m, 1H), 1.88 - 1.98 (m, 1H)
化合物１３２
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.96 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.8, 9.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.41 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.23 - 3.32 (m, 4H), 2.23 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.84 (m,2H)
化合物番号３００
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.05 (s, 1H), 8.54 - 8.63 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 6.42 - 6.47 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.53 (s, 3H)
化合物番号４
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.40 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 2.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.70 (m, 1H), 1.69 (br. s., 1H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 6H)
化合物番号８４
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.94 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.5, 9.30 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.38 - 6.42 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 2.80 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.55 (br. s., 2H)
化合物１３０
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.00 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.7, 9.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.38 - 6.47 (m, 3H), 5.55 (br.s., 1H), 4.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.62 - 3.91 (m, 12H), 3.36 - 3.55 (m, 6H), 3.09 - 3.31 (m, 4H), 2.28 - 2.38 (m, 2H), 1.75 - 1.97 (m, 2H), 1.10 - 1.23 (m, 1H), 0.43 - 0.52 (m, 2H), 0.15 - 0.24 (m, 2H)
下記のＮＭＲ実験は、内部重水素ロックを用い、４核（１Ｈ、１３Ｃ、１９Ｆ、３１Ｐ）プローブヘッドを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＡＶ４００分光計を用いて行った。化学シフト（δ）は１００万分の１（ｐｐｍ）で報告する。
化合物１３８
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.07 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.56-8.47 (1H, m), 8.27-8.21 (1H, m), 7.87 (1H, d), 7.54-7.47 (1H, m), 7.43-7.32 (3H, m), 7.27-7.18 (1H, m), 3.98-3.89 (3H, m), 3.83 (2H, d), 2.76 (3H, d), 1.23-1.13 (1H, m), 0.50-0.41 (2H, m), 0.22-0.14 (2H, m).
化合物番号９９
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.89 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.23 (1H, s), 7.79 (1H, d), 7.41 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 7.01 (2H, s), 6.53 (2H, s), 6.47-6.40 (1H, m), 4.57 (2H, s), 4.01 (3H, s), 3.77 (7H, s).
化合物２００
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.96 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.25 (1H, dd), 7.11 (1H, d), 6.46-6.36 (3H, m), 3.99-3.82 (5H, m), 3.75 (6H, s), 1.23 (3H, t).
化合物２０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):: 8.92 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.20 (1H, s), 7.76 (1H, d), 6.99 (1H, dd), 6.81 (2H, dd), 6.64 (1H, d), 3.92 (6H, d), 3.88-3.73 (5H, m), 1.24 (3H, t).
化合物１１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.98 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 6.43 (2H, d), 6.40 (1H, t), 3.94 (3H, s), 3.74 (6H, s), 3.41 (3H, s).
化合物２０２
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.96 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.26 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 6.42 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.82-3.70 (8H, m), 1.24-1.12 (1H, m), 0.53-0.43 (2H, m), 0.26-0.16 (2H, m).
化合物１２
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.96 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.26 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 6.41 (3H, dd), 3.93 (3H, s), 3.79 (2H, t), 3.75 (6H, s), 1.73-1.63 (2H, m), 0.96 (3H, t)
化合物２０４
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.00-8.94 (1H, m), 8.59-8.53 (1H, m), 8.25-8.18 (1H, m), 7.77 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 6.44 (2H, d), 6.40 (1H, t), 4.03 (2H, t), 3.94 (3H, s), 3.74 (6H, s), 3.60 (2H, t), 3.29 (3H, s).
化合物１３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.97 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 6.41 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.74 (6H, s), 3.69 (2H, d), 2.09-1.97 (1H, m), 0.98 (6H, d).
化合物２０５
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (1H, s), 8.60-8.54 (1H, m), 8.22 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.36 (1H, dd), 7.24 (1H, d), 6.48 (2H, d), 6.40 (1H, t), 6.32 (1H, s), 5.25 (2H, s), 3.97-3.89 (3H, m), 3.78-3.69 (7H, m), 3.29 (3H, s), 2.18 (3H, s).
薬理学の部
生物学的アッセイＡ
ＦＧＦＲ１（酵素アッセイ）
最終反応容量３０μＬで、ＦＧＦＲ１（ｈ）（２５ｎｇ／ｍｌ）を、化合物の存在下、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、６ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、０．０１％トリトン−Ｘ−１００、５００ｎＭ Ｂｔｎ−Ｆｌｔ３および５μＭ ＡＴＰとともにインキュベートした（最終１％ＤＭＳＯ）。室温で６０分間インキュベーションを行った後、反応を２．２７ｎＭ ＥＵ−抗Ｐ−Ｔｙｒ、７ｍＭ ＥＤＴＡ、３１．２５ｎＭ ＳＡ−ＸＬ−６６５および０．０２％ＢＳＡ（室温で６０分間与えた）を用いて停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナル（ｅｘ３４０ｎｍ、Ｅｍ６２０ｎｍ、ｅｍ６５５ｎｍ）を測定し、結果をＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、ＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値の算出に用いた。
ＦＧＦＲ２（酵素アッセイ）
最終反応容量３０μＬで、ＦＧＦＲ２（ｈ）（１５０ｎｇ／ｍｌ）を、化合物の存在下、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、６ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、０．０１％トリトン−Ｘ−１００、５００ｎＭ Ｂｔｎ−Ｆｌｔ３および０．４μＭ ＡＴＰとともにインキュベートした（最終１％ＤＭＳＯ）。室温で６０分間インキュベーションを行った後、反応を２．２７ｎＭ ＥＵ−抗Ｐ−Ｔｙｒ、７ｍＭ ＥＤＴＡ、３１．２５ｎＭ ＳＡ−ＸＬ−６６５および０．０２％ＢＳＡ（室温で６０分間与えた）を用いて停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナル（ｅｘ３４０ｎｍ、Ｅｍ６２０ｎｍ、ｅｍ６５５ｎｍ）を測定し、結果を（相対蛍光単位）で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、ＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値の算出に用いた。
ＦＧＦＲ３（酵素アッセイ）
最終反応容量３０μＬで、ＦＧＦＲ３（ｈ）（４０ｎｇ／ｍｌ）を、化合物の存在下、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、６ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、０．０１％トリトン−Ｘ−１００、５００ｎＭ Ｂｔｎ−Ｆｌｔ３および２５μＭ ＡＴＰとともにインキュベートした（最終１％ＤＭＳＯ）。室温で６０分間インキュベーションを行った後、反応を２．２７ｎＭ ＥＵ−抗Ｐ−Ｔｙｒ、７ｍＭ ＥＤＴＡ、３１．２５ｎＭ ＳＡ−ＸＬ−６６５および０．０２％ＢＳＡ（室温で６０分間与えた）を用いて停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナル（ｅｘ３４０ｎｍ、Ｅｍ６２０ｎｍ、ｅｍ６５５ｎｍ）を測定し、結果を（相対蛍光単位）で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、ＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値の算出に用いた。
ＦＧＦＲ４（酵素アッセイ）
最終反応容量３０μＬで、ＦＧＦＲ４（ｈ）（６０ｎｇ／ｍｌ）を、化合物の存在下、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、６ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、０．０１％トリトン−Ｘ−１００、５００ｎＭ Ｂｔｎ−Ｆｌｔ３および５μＭ ＡＴＰとともにインキュベートした（最終１％ＤＭＳＯ）。室温で６０分間インキュベーションを行った後、反応を２．２７ｎＭ ＥＵ−抗Ｐ−Ｔｙｒ、７ｍＭ ＥＤＴＡ、３１．２５ｎＭ ＳＡ−ＸＬ−６６５および０．０２％ＢＳＡ（室温で６０分間与えた）を用いて停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナル（ｅｘ３４０ｎｍ、Ｅｍ６２０ｎｍ、ｅｍ６５５ｎｍ）を測定し、結果をＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、ＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値の算出に用いた。
ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）（酵素アッセイ）
最終反応容量３０μＬで、ＫＤＲ（ｈ）（１５０ｎｇ／ｍｌ）を、化合物の存在下、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、６ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、０．０１％トリトン−Ｘ−１００、５００ｎＭ Ｂｔｎ−Ｆｌｔ３および３μＭ ＡＴＰとともにインキュベートした（最終１％ＤＭＳＯ）。室温で１２０分間インキュベーションを行った後、反応を２．２７ｎＭ ＥＵ−抗Ｐ−Ｔｙｒ、７ｍＭ ＥＤＴＡ、３１．２５ｎＭ ＳＡ−ＸＬ−６６５および０．０２％ＢＳＡ（室温で６０分間与えた）を用いて停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナル（ｅｘ３４０ｎｍ、Ｅｍ６２０ｎｍ、ｅｍ６５５ｎｍ）を測定し、結果をＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、ＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値の算出に用いた。
Ｂａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ１（ＩＬ３含有またはＩＬ３不含）（細胞増殖アッセイ）
３８４ウェルプレートにて、ＤＭＳＯ中の化合物希釈液１００ｎｌを噴霧した後、２００００細胞／ウェルのＢａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ１トランスフェクト細胞を含有する５０μｌの細胞培養培地（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン）を加えた。細胞を３７℃および５％ＣＯ２のインキュベーターに入れた。２４時間後、これらのウェルに１０μｌのアラマーブルー溶液（０．５ｍＭ Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、０．５ｍＭ Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６、０．１５ｍＭレサズリンおよび１００ｍＭリン酸バッファー）を加え、３７℃および５％ＣＯ２で４時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーにてＲＦＵ（相対蛍光単位）（ｅｘ．５４０ｎｍ、ｅｍ．５９０ｎｍ）を測定した。
このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、ＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値の算出に用いた。対比スクリーンとして、同じ実験を１０ｎｇ／ｍｌネズミＩＬ３の存在下で行った。
Ｂａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ３（ＩＬ３含有またはＩＬ３不含）（細胞増殖アッセイ）
３８４ウェルプレートにて、ＤＭＳＯ中の化合物希釈液１００ｎｌを噴霧した後、２００００細胞／ウェルのＢａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ３トランスフェクト細胞を含有する５０μｌの細胞培養培地（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン）を加えた。細胞を３７℃および５％ＣＯ２のインキュベーターに入れた。２４時間後、これらのウェルに１０μｌのアラマーブルー溶液（０．５ｍＭ Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、０．５ｍＭ Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６、０．１５ｍＭレサズリンおよび１００ｍＭリン酸バッファー）を加え、３７℃および５％ＣＯ２で４時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーにてＲＦＵ（相対蛍光単位）（ｅｘ．５４０ｎｍ、ｅｍ．５９０ｎｍ）を測定した。
このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、ＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値の算出に用いた。対比スクリーンとして、同じ実験を１０ｎｇ／ｍｌネズミＩＬ３の存在下で行った。
Ｂａ／Ｆ３−ＫＤＲ（ＩＬ３含有またはＩＬ３不含）（細胞増殖アッセイ）
３８４ウェルプレートにて、ＤＭＳＯ中の化合物希釈液１００ｎｌを噴霧した後、２００００細胞／ウェルのＢａ／Ｆ３−ＫＤＲトランスフェクト細胞を含有する５０μｌの細胞培養培地（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン）を加えた。細胞を３７℃および５％ＣＯ２のインキュベーターに入れた。２４時間後、これらのウェルに１０μｌのアラマーブルー溶液（０．５ｍＭ Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、０．５ｍＭ Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６、０．１５ｍＭレサズリンおよび１００ｍＭリン酸バッファー）を加え、３７℃および５％ＣＯ２で４時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーにてＲＦＵ（相対蛍光単位）（ｅｘ．５４０ｎｍ、ｅｍ．５９０ｎｍ）を測定した。
このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、ＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値の算出に用いた。対比スクリーンとして、同じ実験を１０ｎｇ／ｍｌネズミＩＬ３の存在下で行った。
Ｂａ／Ｆ３−Ｆｌｔ３（ＩＬ３含有またはＩＬ３不含）（細胞増殖アッセイ）
３８４ウェルプレートにて、ＤＭＳＯ中の化合物希釈液１００ｎｌを噴霧した後、２００００細胞／ウェルのＢａ／Ｆ３−Ｆｌｔ３トランスフェクト細胞を含有する５０μｌの細胞培養培地（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン）を加えた。細胞を３７℃および５％ＣＯ２のインキュベーターに入れた。２４時間後、これらのウェルに１０μｌのアラマーブルー溶液（０．５ｍＭ Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、０．５ｍＭ Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６、０．１５ｍＭレサズリンおよび１００ｍＭリン酸バッファー）を加え、３７℃および５％ＣＯ２で４時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーにてＲＦＵ（相対蛍光単位）（ｅｘ．５４０ｎｍ、ｅｍ．５９０ｎｍ）を測定した。
このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、ＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値の算出に用いた。対比スクリーンとして、同じ実験を１０ｎｇ／ｍｌネズミＩＬ３の存在下で行った。
上記のアッセイにおける本発明の化合物のデータを表Ａ２に示す。
Figure 0005639261
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生物学的アッセイＢ
ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ２およびＰＤＧＦＲのin vitroキナーゼ阻害活性アッセイ
終濃度の２倍に調製した酵素（Ｕｐｓｔａｔｅから入手）を、適当なアッセイバッファー中、試験化合物、ビオチン化Ｆｌｔ３基質（ビオチン−ＶＡＳＳＤＮＥＹＦＹＶＤＦ）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．）およびＡＴＰとともにインキュベートした（表１）。反応を、７００ｒｐｍのプレートシェーカー上、室温で、３時間（ＦＧＦＲ３）、１時間（ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲ−β）行った後、３５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ８（ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ２）または５５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ８（ＰＤＧＦＲ−β）で停止させた。その後、５倍検出混合物（ＦＧＦＲ３の場合には、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．１％ＢＳＡ、１１．３４ｎＭ Ｅｕ−抗ｐＹ（ＰＹ２０）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、７４ｎＭ ＳＡ−ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ）、ＶＥＧＦＲ２の場合には、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１％ＢＳＡ、１１．３４ｎＭ Ｅｕ−抗ｐＹ（ＰＹ２０）、１８７．５ｎＭ ＳＡ−ＸＬ６６５、およびＰＤＧＦＲ−βの場合には、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１％ＢＳＡ、１１．３４ｎＭ Ｅｕ−抗ｐＹ（ＰＴ６６）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、３７５ｎＭ ＳＡ−ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ）を各ウェルに加え、プレートを密閉し、７００ｒｐｍのプレートシェーカー上、室温で１時間インキュベートした。次に、このプレートをＰａｃｋａｒｄ ＦｕｓｉｏｎプレートリーダーまたはＢＭＧ Ｐｈｅｒａｓｔａｒ（いずれもＴＲＦモード）で読み取った。
表１：ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ２およびＰＤＧＦＲ−βアッセイのための最終アッセイ条件
Figure 0005639261
キナーゼアッセイバッファーは以下の通りであった。
Ａ：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、６ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％トリトンＸ−１００
Ｂ：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、６ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％トリトンＸ−１００、０．１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム
Ｃ：２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．０１％トリトンＸ−１００、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム
上記のアッセイにおける本発明の化合物のＦＧＦＲ３およびＶＥＧＦＲ２データを表Ａ２に示す。
Ｂａ／Ｆ３−ＴＥＬ−ＦＧＦＲ３およびＢａ／Ｆ３（ＷＴ）細胞増殖アッセイ
安定トランスフェクトされたＢａ／Ｆ３−ＴＥＬ−ＦＧＦＲ３細胞を、底が透明な黒い９６ウェル組織培養プレートの、１０％ＦＢＳおよび０．２５ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８を含有するＲＰＭＩ培地に、５×１０３細胞／ウェル（２００μｌ／ウェル）の密度で入れた。親の野生型Ｂａ／Ｆ３細胞（ＤＳＭＺ番号：ＡＣＣ３００）を、底が透明な黒い９６ウェル組織培養プレートの、１０％ＦＢＳおよび２ｎｇ／ｍｌマウスＩＬ−３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｅｍｓ）を含有するＲＰＭＩ培地に、２．５×１０３細胞／ウェル（２００μｌ／ウェル）の密度で入れた。プレートをインキュベーターに一晩入れた後、翌日、化合物を加えた。化合物の希釈液を１０ｍＭで始めてＤＭＳＯで作製し、ウェル中でアッセイにおけるＤＭＳＯ終濃度が０．１％となるように希釈した。化合物を細胞上に７２時間放置した後、プレートをインキュベーターから取り出し、２０μｌのアラマーブルー（商標）（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）を各ウェルに加えた。プレートを４〜６時間インキュベーターに入れた後、Ｆｕｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐａｃｋａｒｄ）にて５３５ｎｍ（励起）／５９０ｎｍ（発光）でプレートを読み取った。阻害が高ければ、ＩＣ５０を決定することができる。
上記のアッセイにおける本発明の化合物のデータを表Ａ３に示す。
表Ａ３
Figure 0005639261
Figure 0005639261
Figure 0005639261

Claims (44)

  1. 式（Ｉ）で示される化合物（その任意の互変異性形または立体化学的異性形を含む）、そのＮ−オキシド、その薬学上許容される塩またはその溶媒和物：
    Figure 0005639261
     ［式中、
    ｎは、０、１、２、３または４に等しい整数を表し；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６で置換されたヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１−６アルキルまたは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
    各Ｒ１ａは独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたは−ＮＨ（Ｃ３−８シクロアルキル）で置換されたＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、および１個以上のフルオロ原子で置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
    各Ｒ２は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル（ここで、各Ｃ１−４アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ヒドロキシハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルキル、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から選択され；あるいは２個のＲ２基が隣接する炭素原子と結合している場合には、それらは一緒になって式：
    −Ｏ−（Ｃ（Ｒ１７）２）ｐ−Ｏ−；
    −Ｘ−ＣＨ＝ＣＨ−；または
    −Ｘ−ＣＨ＝Ｎ−
    （ここで、Ｒ１７は水素またはフッ素を表し、ｐは１または２を表し、ＸはＯまたはＳを表す）
    の基を形成してもよく；
    Ｒ３は、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいハロＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシで置換されたＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｒ９で置換されておりかつ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルケニル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２−６アルケニル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２−６アルキニル、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、１個または２個のハロゲンと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ１３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１−６アルキルまたは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
    Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ１３またはＲ１３で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
    Ｒ６は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４〜７員単環式ヘテロシクリルを表し；前記Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、４〜７員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルまたは−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
    Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルを表し；
    Ｒ９は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノ、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル（ここで、各Ｃ１−４アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシハロＣ１−４アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−４アルキルで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルキル、Ｒ１６で置換されていてもよいフェニル、フェニルＣ１−６アルキル（ここで、前記フェニルはＲ１６で置換されていてもよい）、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５または６員芳香族単環式ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルはＲ１６で置換されていてもよい）から選択され；
    あるいはＲ９の２個の置換基が同じ原子に結合している場合には、それらは一緒になってＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４〜７員飽和単環式ヘテロシクリルを形成してもよく；
    Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルまたは−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
    Ｒ１２は、水素、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し；
    Ｒ１３は、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和４員〜６員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、各々独立にハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは−ＮＲ１４Ｒ１５から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、水素、またはハロＣ１−４アルキル、またはヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し；
    Ｒ１６は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５を表す］。
  2. Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６で置換されたヒドロキシＣ１−６アルキル、または−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキルを表し；各Ｒ１ａが水素であり；Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルまたは−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
  3. 各Ｒ１ａが水素である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１がＣ１−６アルキルを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１がＣＨ３−またはＣＤ３−を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ２が独立にハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｒ１３、Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキル、ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ２がＣ １−４ アルコキシを表す、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ２がＣＨ３Ｏ−またはＣＤ３Ｏ−を表す、請求項６または７に記載の化合物。
  9. Ｒ３がＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、１個または２個のハロゲンと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＲ１３を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ１がＣ１−６アルキルを表し、各Ｒ１ａが水素であり、ｎが２に等しい整数を表し、各Ｒ２がＣ１−４アルコキシを表し、Ｒ３が−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ１０が水素またはＣ１−６アルキルを表し、Ｒ１１が水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、シアノＣ１−６アルキル、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１−６アルキル、または−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキルを表す、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ１０が水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２を表し、Ｒ１１が水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３もしくは−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２もしくは−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、シクロプロパン、シクロペンタン、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン、−ＣＨ２Ｃ３Ｈ５、−ＣＨ２−テトラヒドロフラン、−Ｃ（＝Ｏ）−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５を表す、請求項１０に記載の化合物。
  13. Ｒ１が−ＣＨ３を表し、各Ｒ１ａが水素であり、ｎが２に等しい整数を表し、各Ｒ２がＣＨ３Ｏ−を表し、Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２を表す、請求項１０に記載の化合物。
  14. Ｒ１が−ＣＨ３を表し、各Ｒ１ａが水素であり、ｎが２に等しい整数を表し、各Ｒ２がＣＨ３Ｏ−を表し、Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＣＨ２ＣＦ３を表す、請求項１０に記載の化合物。
  15. Ｒ１が−ＣＨ３を表し、各Ｒ１ａが水素であり、ｎが２に等しい整数を表し、各Ｒ２がＣＨ３Ｏ−を表し、Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表す、請求項１０に記載の化合物。
  16. Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−１，３−ジアミンである、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミンである、請求項１に記載の化合物。
  18. Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミンである、請求項１に記載の化合物。
  19. 請求項１〜１８のいずれか一項に定義される化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。
  20. 請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物と、１以上の抗癌薬との、組み合わせ物。
  21. 前記１以上の抗癌薬がキナーゼ阻害剤を含む、請求項２０に記載の組み合わせ物。
  22. 癌に罹患している患者の処置において、同時、個別または逐次使用するための組合せ製剤としての、第１の有効成分としての請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物と、さらなる有効成分としての１以上の抗癌薬とを含有する、製品。
  23. 前記１以上の抗癌薬がキナーゼ阻害剤を含む、請求項２２に記載の製品。
  24. 請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
    （ｉ）式（ＸＸＸ）：
    Figure 0005639261
     （式中、Ｐは好適な保護基を表す）
    の化合物を好適な酸の存在下で脱保護すること、または
    （ｉｉ）式（ＩＸ）または（ＩＸ’）：
    Figure 0005639261
     の化合物またはその保護形態と、適宜置換されたアミンまたはその反応性誘導体とを、好適な塩基の存在下、および／または溶媒の存在下もしくは不在下で反応させること；あるいは
    （ｉｉｉ）式（ＶＩ）：
    Figure 0005639261
     の化合物またはその保護形態と、式Ｗ６−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１０Ｐ（式中、Ｐは好適な保護基を表し、Ｗ６は好適な脱離基を表す）とを、好適な塩基および好適な溶媒の存在下で反応させた後、Ｐを除去し、場合により存在するさらなる保護基を除去すること；あるいは
    （ｉｖ）式（ＶＩ）：
    Figure 0005639261
     の化合物またはその保護形態と、式Ｗ６−Ｃ１−６アルキル−ＮＨＲ１０（式中、Ｗ６は好適な脱離基を表す）の化合物とを、好適な塩基および好適な溶媒の存在下で反応させること；
    （ｖ）式（ＸＸＸＶＩ）：
    Figure 0005639261
     の化合物とヒドラジンとを、好適な溶媒の存在下で反応させること；
    （ｖｉ）式（ＩＸ−１）の化合物と式（Ｘ）の中間体：
    Figure 0005639261
     （式中、Ｒｕは−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３を表す）とを、好適な溶媒の存在下で反応させること；
    （ｖｉｉ）式（ＶＩ）：
    Figure 0005639261
     の化合物と、式Ｗ１１−Ｒ３ｂ（式中、Ｒ３ｂは置換されていてもよいＣ２−６アルキニルを表し、Ｗ１１は好適な脱離基を表す）の中間体とを、好適な塩基および好適な溶媒の存在下で反応させること；
    （ｖｉｉｉ）式（ＶＩＩＩ’）：
    Figure 0005639261
     （式中、ＲｘおよびＲｙはＣ１−４アルキルを表し、ＲｚはＣ１−４アルキルまたはフェニルを表す）
    の化合物と好適な酸とを、好適な溶媒の存在下で反応させること；
    （ｖｉｉｉ）式（ＸＸＸＸＩＩ）：
    Figure 0005639261
     の化合物を、好適な塩基および好適な溶媒の存在下で脱保護すること；
    （ｉｘ）式（ＶＩ）：
    Figure 0005639261
     の化合物とジ（Ｃ１−６アルキル）ビニルホスホネートとを、好適な触媒および好適な溶媒の存在下で反応させること；
    （ｘ）式（ＸＸＸＸＩ）：
    Figure 0005639261
     （式中、Ｐは好適な保護基を表す）
    の化合物を、好適な塩基および好適な溶媒の存在下で脱保護すること；
    （ｘｉ）式（ＸＩＸ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物：
    Figure 0005639261
     （式中、Ｒ ３ａ は置換されていてもよいＣ １−６ アルキルを表す）
    を、好適な触媒、好適なリガンド、好適な塩基、および好適な溶媒の存在下で反応させること；
    （ｘｉｉ）式（ＸＸ）（式中、Ｒ３ａは置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す）の化合物と式（ＸＩＶ）（式中、Ｗ ５ は好適な脱離基を表す）の化合物：
    Figure 0005639261
     とを、好適な触媒、好適なリガンド、好適な塩基、および好適な溶媒の存在下で反応させること；
    （ｘｉｉｉ）式（ＸＸＸＩ）：
    Figure 0005639261
     の化合物とＷ８−ＣＮ（式中、Ｗ８は好適な脱離基を表す）とを、好適な塩基および好適な溶媒の存在下で反応させること；
    （ｘｉｖ）式（ＸＸＸＶ）：
    Figure 0005639261
     の化合物と好適な塩基とを、好適な溶媒の存在下で反応させること；
    （ｘｖ）式（ＸＸＶＩ）：
    Figure 0005639261
     （式中、Ｐは好適な保護基を表す）の化合物を、好適な酸、または好適な脱シリル化剤、および好適な溶媒の存在下で脱保護すること；
    （ｘｖｉ）式（ＸＸＩＸ）の化合物と式（ＸＸＩ）の化合物：
    Figure 0005639261
     とを、好適なペプチドカップリング試薬の存在下で反応させること；
    （ｘｖｉｉ）式（ＸＸＩＸ）：
    Figure 0005639261
     の化合物とＮＨＲ４Ｒ５とを、好適なペプチドカップリング試薬および好適な塩基および好適な溶媒の存在下で反応させること；
    （ｘｖｉｉｉ）下記化合物：
    Figure 0005639261
     とＮＨＲ７Ｒ８とを、好適な塩基および好適な溶媒の存在下で反応させること；
    （ｘｖｉｉｉ）下記化合物：
    Figure 0005639261
     を、ヒドラジン一水和物および好適な溶媒の存在下で脱保護すること；
    （なお、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ１０ 、Ｒ １１ およびｎは請求項１に定義される通り）；および
    その後、場合により、式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること
    を含んでなる、方法。
  25. 前記（ｉｉ）において、適宜置換されたアミンまたはその反応性誘導体が、ＮＨＲ １０ Ｒ １１ （Ｘ）、ＮＨＲ １０ Ｐ（Ｘ−ａ）（ここで、Ｐは好適な保護基を表す）およびＲ ９ の定義内の好適な窒素含有環：
    Figure 0005639261
     から選択される、請求項２４に記載の方法。
  26. 請求項１〜１９のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物を含んでなる、医薬組成物。
  27. ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病態または症状の予防または治療に用いるための、請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. 癌の予防または治療に用いるための、請求項２６に記載の医薬組成物。
  29. 癌が、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、および口腔扁平上皮癌から選択される、請求項２８に記載の医薬組成物。
  30. 癌が、肺癌、扁平上皮癌、肝臓癌、腎臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、および前立腺癌から選択される、請求項２８に記載の医薬組成物。
  31. 肺癌がＮＳＣＬＣである、請求項３０に記載の医薬組成物。
  32. 癌が多発性骨髄腫である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  33. 癌がｔ（４；１４）転座陽性多発性骨髄腫である、請求項３２に記載の医薬組成物。
  34. 癌が膀胱癌である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  35. 癌がＦＧＦＲ３染色体転座を有する膀胱癌である、請求項３４に記載の医薬組成物。
  36. 癌がＦＧＦＲ３点突然変異を有する膀胱癌である、請求項３４に記載の医薬組成物。
  37. 癌が、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４の突然変異体を伴う腫瘍である、請求項２８に記載の医薬組成物。
  38. 癌が、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３の機能獲得型突然変異体を伴う腫瘍である、請求項２８に記載の医薬組成物。
  39. 癌が、ＦＧＦＲ１の過剰発現を伴う腫瘍である、請求項２８に記載の医薬組成物。
  40. 癌が尿路上皮癌である、請求項２８に記載の医薬組成物。
  41. 癌腫の予防または治療に用いるための請求項２６に記載の医薬組成物であって、癌腫が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、食道癌、頭頚部癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、消化管癌（胃癌としても知られる）、子宮頚癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌、または皮膚癌、リンパ系の造血系腫瘍、骨髄系の造血系腫瘍、多発性骨髄腫、甲状腺瀘胞癌、間葉由来の腫瘍、中枢または末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮種、奇形癌、骨肉種、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、またはカポジ肉腫である、医薬組成物。
  42. 多形性膠芽腫の治療のための、請求項４１に記載の医薬組成物。
  43. １以上の抗癌薬とともに用いられる、癌の治療に用いるための請求項２６に記載の医薬組成物。
  44. １以上の抗癌薬とともに用いられ、該１以上の抗癌薬がキナーゼ阻害剤を含む、癌の治療に用いるための請求項２６に記載の医薬組成物。
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