ES2742409T3

ES2742409T3 - Inhibidores de quinasa de pirazolilquinoxalina

Info

Publication number: ES2742409T3
Application number: ES16207610T
Authority: ES
Inventors: Gordon Saxty; Christopher William Murray; Valerio Berdini; Gilbert Ebai Besong; Christopher Charles Frederick Hamlett; Christopher Norbert Johnson; Steven John Woodhead; Michael Reader; David Charles Rees; Laurence Anne Mevellec; Patrick René Angibaud; Eddy Jean Edgard Freyne; Tom Cornelis Hortense Govaerts; Johan Erwin Edmond Weerts; Timothy Pietro Suren Perera; Ronaldus Arnodus Hendrika Joseph Gilissen; Berthold Wroblowski; Jean Fernand Armand Lacrampe; Alexandra Papanikos; Olivier Alexis Georges Querolle
Original assignee: Astex Therapeutics Ltd
Current assignee: Astex Therapeutics Ltd
Priority date: 2010-04-30
Filing date: 2011-04-28
Publication date: 2020-02-14
Anticipated expiration: 2031-04-28
Also published as: HUE033702T2; SMT202100662T1; BR112012027509B1; US20130072457A1; TWI545122B; KR101933843B1; PL3590934T3; DK3590934T3; MX2012012414A; NO2025011I1; PL3178818T3; SG10201708578QA; NZ602726A; LTPA2025509I1; SG184966A1; LT3590934T; EA023222B8; KR101889565B1; JO3366B1; KR20180093134A

Abstract

Un compuesto de fórmula (VI):**Fórmula** incluyendo cualquier forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica de los mismos, en la que n representa un número entero igual a 0, 1, 2, 3 o 4; R1 representa hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, cianoalquilo C1-4, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en donde cada alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo C1-6 sustituido con -NR4R5, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-alquilo C1-6, - S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con - S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1- 6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR12- S(=O)2-NR14R15, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R6, hidroxialquilo C1-6 sustituido con R6, alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3, aquilo C1-6 sustituido con -P(=O)(OH)2 o alquilo C1-6 sustituido con -P(=O)(Oalquilo C1-6)2; cada R1a se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con amino o mono- o di(alquil C1-4)amino o -NH(cicloalquilo C3-8), cianoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de flúor; cada R2 se selecciona independientemente de hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, hidroxiC1-4alquilo, hidroxiC1-4alcoxi, haloC1-4alquilo, haloC1-4alcoxi, hidroxihaloC1-4alquilo, hidroxihaloalcoxi C1-4, alcoxiC1-4 alquiloC1-4, haloalcoxiC1-4 alquiloC1-4, alcoxiC1-4 alquiloC1-4 en donde cada alquilo C1-4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, hidroxihaloalcoxiC1-4 alquiloC1-4, R13, alquilo C1-4 sustituido con R13, alquilo C1-4 sustituido con -C(=O)-R13, alcoxi C1-4 sustituido con R13, alcoxi C1-4 sustituido con -C(=O)-R13, -C(=O)- R13, alquilo C1-4 sustituido con -NR7R8, alquilo C1-4 sustituido con -C(=O)-NR7R8, alcoxi C1-4 sustituido con -NR7R8, alcoxi C1-4 sustituido con -C(=O)-NR7R8, -NR7R8 y -C(=O)-NR7R8; o cuando dos grupos R2 están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse juntos para formar un radical de fórmula: -O-(C(R17)2)p-O-; -X-CH=CH-; o -X-CH = N-; en donde R17 representa hidrógeno o flúor, p representa 1 o 2 y X representa O o S; R4 y R5 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxiloalquilo C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en donde cada alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2- alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con-S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH- S(=O)2-NR14R15, R13 o alquilo C1-6 sustituido con R13; R6 representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; dicho cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente y cada uno independientemente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de ciano, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6, alquilo C1-6-OC(=O)-, - NR14R15, -C(=O )-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR14R15, -S(=O)2alquilo C1-6, -S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2- alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-NR14R15; R7 y R8 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxilaloalquilo C1-6 o alcoxi C1-6 alquilo C1-6; R12 representa hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4; R13 representa cicloalquilo C3-8 o un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde dicho cicloalquilo C3-8 o heterociclilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, -C(=O)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o -NR14R15; R14 y R15 representan cada uno independientemente hidrógeno o haloalquilo C1-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, alcoxi C1-4, amino o mono o di(alquil C1-4)amino.

Description

DES Inhibidores de quinasa de pirazolilquinoxalina

Campo de la invención

La invención se refiere a compuestos de fórmula (VI). compuestos derivados de quinoxalina, que son útiles en Sumario de la invención

La invención está definida por las reivindicaciones adju Todos los aspectos y realizaciones que no están cubie presente divulgación y no forman parte de la invención. De acuerdo con un primer aspecto de la descripción, se CIÓN

compuestos son útiles para la preparación de nuevos tamiento de enfermedades, por ejemplo cáncer.

La descripción que sigue está sujeta a esta limitación. por las reivindicaciones son meramente aspectos de la

orcionan compuestos de fórmula (I):

Incluyendo cualquier forma tautomérica o estereoquímic

n representa un número entero igual a 0, 1, 2, 3 o 4;

R¹representa hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, cianoalquilo C1-4, alcoxi C^alquilo C ^ e n el que cada al grupos hidroxilo, alquilo C1-6 sustituido con -NR⁴R⁵, alq S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1-6 s S(=O)2-haloalquilo C1.6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O ⁶, alquilo C1.6 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1-6 C1-6 sustituido con R⁶, alquilo C1.6 sustituido con -C(=O)-con -Si(CHa)a, alquilo C1-6 sustituido con -P(=O)(OH)2 o

cada R1a se selecciona independientemente de hidróge amino o mono- o di(alquilo C ^am in o o -NH(cicloalquil sustituido con uno o más átomos fluoro;

cada R²se selecciona independientemente entre hidrox alcoxi C1.4, hidroxialquilo C1.4, hidroxialcoxi C1-4, haloalq 4alcoxi, alcoxiC^1-4alquiloC^1-4, haloalcoxiC1-4C1-4alquilo, opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos sustituido con R¹³, alquilo C1.4 sustituido con -C(=O)-R C(=O)-R¹³, -C(=O)-R¹³, alquilo C1.4 sustituido con NR sustituido con -NR⁷R⁸, alcoxi C1.4 sustituido con -C(=O)-unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden tomar

-O-(C(R¹⁷)²)p-O-;

-X-CH=CH-; o

-X-CH=N-; en el que R¹⁷representa hidrógeno o flúor, p

R³representa hidroxilo, alcoxi C1-6, hidroxi alcoxi C1-6, a alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6 opcionalmente sustituido sustituido con -O-C(=O)-alquilo C1.6, hidroxialquenilo C2 ⁶, alquilo C1.6 sustituido con carboxilo, alquilo C1-6 sustitu O-alquilo C1-6, alquilo C1.6 sustituido con alcoxi C1-6 alqu C1-6C(=O)-, alquilo C1.6 sustituido con -O-C(=O)-C-alquil opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hi con alcoxi C1-6, alquinilo C2-6 sustituido con alcoxi C1.6, O-C(=O)-alquilo C1.6, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O) sustituido con R⁹, alquinilo C2-6 sustituido con R⁹, alquil nte isomérica de los mismos, en la que

oxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, C1-6 puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos 1-6 sustituido con -C(=O)-NR⁴R⁵, -S(=O)2-alquilo C1-6, -ido con -S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -¹⁴R¹⁵, alquilo C1.6 sustituido con -NH-S(=O)2- alquilo C1-ilo C1.6 sustituido con -NR¹²-S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, R⁶, alquilo idroxialquilo C1-6 sustituido con R⁶, alquilo C1.6 sustituido lo C1.6 sustituido con -P(=O)(Oalquilo ^ -6)2;

lquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, alquilo C1.4 sustituido con 8), cianoalquilo C1-4, alcoxi C1.4 alquilo C1.4 y alquilo C1.4

alógeno, ciano, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, 1.4, haloalcoxi C1.4, hidroxihaloalquilo C1.4, hidroxihaloC1-xiC^1-4alquiloC^1-4en el que cada alquilo C1.4 puede xilo, hidroxihaloalcoxi C1-4 C^alquilo, R¹³, alquilo C1.4 oxi C1.4 sustituido con R¹³, alcoxi C1.4 sustituido con -alquilo C1.4 sustituido con -C(=O)-NR⁷R⁸, alcoxi C1.4 ⁸, -Nr 7R8 y -C(=O)-NR⁷R⁸; o cuando dos grupos R²están conjunto para formar un radical de fórmula:

esenta 1 o 2 y X representa O o S;

C1-6 sustituido con -NR¹⁰R¹¹, alquilo C1.6, alquenilo C2-6, -O-C(=O)-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1.6 opcionalmente roxialquinilo C2-6, hidroxihaloalquilo C1.6, cianoalquilo C1. on -C(=O)-alquilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido con -C(=O)-1-6-O-C(=O)-, alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-6alquilo 6, alcoxi C1-6alquilo C1.6 en el que cada alquilo C1-6 puede lo o con -O-C(=O)-alquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido C1.6 sustituido con R⁹y opcionalmente sustituido con -alquilo C1.6 sustituido con hidroxilo y R⁹, alquenilo C2-6 6 sustituido con -NR¹⁰R¹¹, alquenilo C2-6 sustituido con -NR¹⁰R¹¹, alquinilo C2-6 sustituido con -NR¹⁰R¹¹, alquilo con uno o dos halógenos y -NR¹⁰R¹¹, alquilo Ci ^-6-C(R¹²) C1-6 sustituido con -O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹, -S(=O)2-alquilo sustituido con -S(=O)2-alquilo C1.6, alquilo C1.6 sustituid S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1.6 sustituido con -NR¹²-S( haloalquilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido con -NR¹²-S(=O)2-C1.6 sustituido con -P(=O)(O alquilo C1-e)2;

R⁴y R⁵representan cada uno independientemente hidroxihaloalquilo C1.6, alcoxi C1-6alquiloC1-6 en el que ca o dos grupos hidroxilo, -S(=O)2-alquilo C1.6, -S(=O)2-ha S(=O)2-alquilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1.6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1.6, alquil sustituido con -NH-S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, R¹³o alquilo C1.6 su

R⁶representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; di monocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente y cada sustituyentes, siendo cada sustituyente independientem hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-6, halógeno, haloalq C1.6, alquilo C1-6-O-C(=O)-, -NR¹⁴R¹⁵, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, a -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, -S(=O)2-alquilo C1.6, -S(=O)2-haloalquil alquiloC1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquil sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1.6, alquilo C1.6 sustit con -NH-S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵;

R⁷y R⁸representan cada uno independientemente

hidroxihaloalquilo C1-6 o alcoxi C1-@alquilo C1.6.

R⁹representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, feni miembros que contiene al menos un heteroátomo s cicloalquenilo C3-8, fenilo, naftilo o heterociclilo monocícli cada uno independientemente sustituido con 1, 2, 3, 4 o seleccionado entre =O, alquilo C1-4, hidroxilo, carboxilo C(=O)-, alquilo C1-4 sustituido con alquilo C1-4-O-C(=O)-alquilo C1.4 puede opcionalmente estar sustituido hidroxihaloalquilo C1-4, -NR¹⁴R¹⁵, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, alqui C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, alcoxi C1.4, -S(=O)2-alquilo C1.4, -S(=O)2 S(=o )2-NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1.4 sustituido con -NH-S(=O)2-C1.4, alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵opcionalmente sustituido con R¹⁶, fenilalquilo C1.6 en heterociclilo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros q O o S, en el que dicho heterociclilo está opcionalmente están unidos al mismo átomo, pueden tomarse en conju miembros que contiene al menos un heteroátomo selecc

R¹⁰y R¹¹representan cada uno independientemente hi sustituido con -NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1-6 sustituido co hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-@alquilo sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, R6, alquilo C hidroxialquilo C1-6, -C(=O)-haloalquiloC1-6, -C(=O)- hidrox alquilo C1.6, -S(=O)2-haloalquilo C1.6, -S(=O)2 -Nr ¹⁴R¹⁵, sustituido con -S(=O)2-haloalquilo C1.6, alquilo C1-6 sus S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1.6 sustituido con -NH-S(= NR¹⁴R¹⁵;

R¹²representa hidrógeno o alquilo C1.4 opcionalmente s

R¹³representa cicloalquilo C3-8 o un heterociclilo monoc heteroátomo seleccionado entre N, O o S, en el q opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada alquilo C1-6, -C(=O)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o -NR¹⁴R¹⁵;

R¹⁴y R¹⁵representan cada uno independientemente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo,

R¹⁶representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1.4, al ustituido con hidroxilo y -NR¹⁰R¹¹, alquilo C1-6 sustituido -R¹², alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, alquilo -S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2-NR¹⁴-R¹⁵, alquilo C1-6 -S(=O)2 haloalquilo C1.6, alquilo C1-6 sustituido con -alquilo C1-6, alquilo C1.6 sustituido con -NH-S(=O)2-R¹⁵, R¹³, alquilo C1-6 sustituido con -P(=O)(OH)2 o alquilo

geno, alquilo C1-6, hidroxialquiloC1-6, haloalquiloC1-6, lquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno uilo C1.6, -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1-6 sustituido con -lquilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1.6, alquilo C1-6 o con R¹³;

rociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene al icloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heterociclilo independientemente está sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 seleccionado entre ciano, alquilo C1-6 cianoalquilo C1-6, 1.6, hidroxihaloalquilo C1.6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-@alquilo C1.6 sustituido con -NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1.6 sustituido con 6, -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1-6 con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1.6 o alquilo C1.6 sustituido

eno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1.6, haloalquilo C1.6,

aftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 onado de N, O o S, estando dicho cicloalquilo C3-8, bicíclico de 3 a 12 miembros cada uno opcionalmente y tituyentes, siendo cada sustituyente independientemente roxialquilo C1-4, ciano, cianoalquilo C1-4, alquilo C1-4-O-ilo C1-4-C(=O)-, alcoxi C1.4 alquilo C1-4 en el que cada uno o dos grupos hidroxilo, halógeno, haloalquilo C1-4, .4 sustituido con -NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1-4 sustituido con -lquilo C1.4, -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1.4 sustituido con -C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo , -C(=O)-R¹³, C1.4 alquilo sustituido con R¹³, fenilo e el fenilo está opcionalmente sustituido con R¹⁶, un ntiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, ituido con R¹⁶; o cuando dos de los sustituyentes de R⁹ra formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 o entre N, O o S;

no, carboxilo, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquilo C1-6 (=O)-NR¹⁴R¹⁵, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar stituido con R⁶, -C(=O)-R⁶, -C(=O)-alquilo C1.6, -C(=O)-alquilo C1.6, alquilo C1-6sustituido con -Si(CH3)3, -S(=O)2-ilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1.6, alquilo C1.6 o con -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1.6 sustituido con -NH-loalquilo C1.6 o alquilo C1.6 sustituido con -NH-S(=O)2-

ido con alcoxi C1-4;

saturado de 4 a 6 miembros que contiene al menos un icho cicloalquilo C3-8 o heterociclilo monocíclico está dependientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo,

geno, o haloalquilo C1-4, o alquilo C1.4 opcionalmente i C1-4, amino o mono o di(alquilo e xa m in o ;

1.4, -NR¹⁴R¹⁵o -C(=O)NR¹⁴R¹⁵;

los N-óxidos de los mismos, sales farmacéuticamente a En una realización se proporcionan compuestos de fórm bles de los mismos o solvatos de los mismos. I0):

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomér

n representa un número entero igual a 0, 1, 2, 3 o 4;

R¹representa hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, hidr C1.6 alquilo C1-6en el que cada alquilo C1-6 puede opciona C1-6 sustituido con -NR⁴R⁵, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-alq alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1-6 con -NH-S(=O)2 haloalquilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido alquilo C1.6 sustituido con -C(=O)-R⁶, hidroxialquilo C1-6 s C1-6 sustituido con -P(=O)(OH)2 o alquilo C1.6 sustituido

cada R²se selecciona independientemente de halógen hidroxialquilo C1.4, hidroxialcoxi C1.4, haloalquilo C1.4, h alcoxi C1.4 alquilo C1.4, haloalcoxi C1-4 alquilo C1.4, a opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hi sustituido con R¹³, alquilo C1-4 sustituido con -C(=O)-R C(=O)-R¹³, -C(=O)-R¹³, alquilo C1.4 sustituido con -N sustituido con -NR⁷R⁸, alcoxi C1.4 sustituido con -C(=O)-

R³representa hidroxilo, alcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1.6, C alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, hidroxialquilo C1.6, hidro cianoalquilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido con carboxilo, sustituido con -C(=O)-O-alquilo C1.6, alquiloC1-6 sustituid con alcoxi C1-6-alquilo C1.6 -C(=O)-, alquilo C1-6 sustituid C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o d alquinilo C2-6 sustituido con alcoxi C1-6, alquilo C1.6 sustit sustituido con hidroxilo y R⁹, alquenilo C2-6 sustituido con -NR¹⁰R¹¹, alquenilo C2-6 sustituido con -NR¹⁰R¹¹, C1-6 hidroxilo y -NR¹⁰R¹¹, alquilo C1-6 sustituido con uno o do C1.6 sustituido con -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, alquilo C1.6 sustit haloalquiloC1-6, -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1.6 sustituido haloalquilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-NR¹⁴R C1.6 sustituido con -NH-S(=O)2- haloalquilo C1.6, alquil sustituido con -P(=O)(OH)2 o alquilo C1.6 sustituido con -

R⁴y R⁵representan independientemente hidrógeno, alq C1.6, alcoxi C1-6alquilo C1.6 en el que cada alquilo C1-6 hidroxilo, -S(=O) alquilo C1-6, -S(=O)2-haloalquilo C1.6, -S alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquilo C1.6, C1 sustituido con -NH-S(=O)-C1-6alquilo, alquilo C1.6 sustitui -NH-S(=O)2-N¹⁴R¹⁵, R¹³o alquilo C1.6 sustituido con R¹³;

R⁶representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; di monocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente y cada sustituyentes, siendo cada sustituyente independientem hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-6, halógeno, haloalq C1.6, alquilo C1.6- O-C(=O)-, -NR¹⁴R¹⁵, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, S(=O)2-C1-6alquilo, -S(=O)2-haloalquilo alquiloC1-6, alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2 -haloalquil sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1.6 alquilo C1-6 sustit con -NH-S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵;

R ⁷y R ⁸representan independientemente hidrógeno, alqu e los mismos, en la que

quilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi te estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo )-NR⁴R⁵, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-haloalquilo C1-6, -1.6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquilo C1.6, tuido con -NH-S(=O)2-alquilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido NR¹²-S(=O)2-NR14R15, R⁶, alquilo C1-6 sustituido con R⁶, ido con R⁶, alquilo C1.6 sustituido con -Si (CH3)3, alquilo P(=O)(Oalquilo C1-6)2;

no, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1.4, lcoxi C1-4, hidroxihaloalquilo C1.4, hidroxihaloalcoxi C1.4, C1.4 alquilo C1.4, en el que cada alquilo C1-4 puede lo, hidroxihalo C^alcoalcoxialquilo C1-4, R¹³, alquilo C1.4 coxi C1-4 sustituido con R¹³, alcoxi C1-4 sustituido con -alquilo C1.4 sustituido con -C(=O)-NR⁷R⁸, alcoxi C1.4 ⁸, -NR⁷R⁸o -C(=O)-NR⁷R⁸;

oxi sustituido con -NR¹⁰R¹¹, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, uenilo C2-6, hidroxialquinilo C2-6, hidroxihaloalquilo C1.6, ilo C1-6 sustituido con -C(=O)-alquilo C1.6, alquilo C1-6 n alcoxi C1.6 alquilo C1-6-O-C(=O)-, alquilo C1.6 sustituido -O-C(=O)-alquilo 1-6, alquilo C1.6 en el que cada alquilo upos hidroxilo, alquenilo C2-6 sustituido con alcoxi C1-6, con R⁹, alquilo C1.6 sustituido con -C(=O)-R⁹, alquilo C1.6 alquinilo C2-6 sustituido con R⁹, alquilo C1.6 sustituido con ilo sustituido con -NR¹⁰R¹¹, alquilo C1.6 sustituido con lógenos y -NR¹⁰R¹¹, -alquilo C1-6-C(R¹²)=NO-R¹², alquilo con O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹, -S(=O)2-alquilo C1.6, -S(=O)2--S(=O)2-alquilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-lquilo C1-6 sustituido con -NR¹²-S(=O)2-alquilo C1.6, alquilo sustituido con -NR¹²-S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, R¹³, alquilo C1-6 )(Oalquilo C1-6)2;

1.6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1.6, hidroxihaloalquilo e opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos 2-NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1.6 sustituido con-S(=O)2-C1-6alquilo, quilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1.6 n -NH-S(=O)2-haloalquilo C1.6, alquiloC1-6 sustituido con

rociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene al cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heterociclilo dependientemente estando sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 seleccionado entre ciano, alquilo C1-6 cianoalquilo C1-6, C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1.6, alcoxi C1-@alquilo o C1.6 sustituido con -NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1.6 sustituido con , -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-, alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1.6 con -NH-S(=O)2 -haloalquilo C1.6 o alquilo C1.6 sustituido

1-6, hidroxialquilo C1.6, haloalquilo C1.6, hidroxihaloalquilo C1-6 o alcoxi C1-6;

R⁹representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, feni miembros que contiene al menos un heteroátomo selec ⁸, fenilo, naftilo o sustituyentes monocíclicos o bicíclicos uno independientemente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 seleccionado entre =O, alquilo C1-4, hidroxilo, carboxilo C(=O)-, alquilo C1-4 sustituido con alquilo-C1-4-O-C(=O) alquilo C1-4 puede estar opcionalmente sustituido co hidroxihaloalquilo C1-4, -NR¹⁴R¹⁵, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, alqu C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, alcoxi C1.4, -S(=O)2-alquilo C1.4, -S(=O)2 S(=o )2-NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1.4 sustituido con -NH-S(=O)2-a C1.4, C1-4alquilo sustituido con -NH-S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, opcionalmente sustituido con R¹⁶, fenilalquilo C1-6 en heterociclilo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros O o S, en el que dicho heterociclilo está opcionalmente están unidos al mismo átomo, pueden tomarse en conju miembros que contiene al menos un heteroátomo selec

R¹⁰y R¹¹representan cada uno independientemente hi con -NR¹⁴R¹⁵, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidrox C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o do R⁶, -C(=O)-alquilo C1.6, -C(=O)-hidroxialquilo C1.6, -C(= sustituido con -Si(CH3)3, -S(=O)2-alquilo C1.6, -S(=O)2-h S(=O)2-alquilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1.6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1.6, alquil ⁶sustituido con -NH-S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵;

R¹²representa hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente s

R¹⁴y R¹⁵representan cada uno independientemente sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi

R¹⁶representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-4, al

los N-óxidos de los mismos, sales farmacéuticamente a

Los documentos WO2006/092430, W02008/0037 WO2009/141386, WO 2004/030635, WO 2008/141065, cada uno una serie de derivados de heterociclilo.

El documento WO2008/078091 describe compuestos enfermedades, por ejemplo, cáncer.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de la fór menos que el contexto indique otra cosa, las referencia (incluyendo los usos, métodos y otros aspectos de la in (por ejemplo I', I", I"', I⁰, I⁰', I⁰", I⁰'"), subgrupos, preferenc documento.

El prefijo "Cx-y" (donde x e y son números enteros) com átomos de carbono en un grupo dado. Así, un grupo cicloalquilo C3-6 contiene de 3 a 6 átomos de carbono, u sucesivamente.

El término "halo" o "halógeno" tal como se usa en el pre o yodo.

El término “alquilo C1-4", o “alquilo C1-6", tal como se util grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado que con grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, naftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 do de N, O o S, dicho cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-a 12 miembros siendo cada uno opcionalmente y cada uyentes, siendo cada sustituyente independientemente roxialquilo C1-4, ciano, cianoalquilo C1-4, alquilo C1-4-O--4alquilo-C(=O)-, alcoxi C1-4-alquilo C1-4 en el que cada o o dos grupos hidroxilo, halógeno, haloalquilo C1.4, 1.4 sustituido con -NR¹⁴R¹⁵, alquiloC1-4 sustituido con -alquilo C1.4, -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, C^alquilo sustituido con -o C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo , -C(=O)-R¹³, alquilo C1-4 sustituido con R¹³, fenilo ue el fenilo está opcionalmente sustituido con R¹⁶, un ontiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, tituido con R¹⁶; o cuando dos de los sustituyentes de R⁹ara formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 do entre N, O o S;

eno, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido alquilo C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1.6 en el que cada alquilo pos hidroxilo, R⁶, alquilo C1.6 sustituido con R⁶, -C(=O)-aloalquiloC1-6, -C(=o)-hidroxihaloalquilo C1.6, alquiloC1-6 quilo C1.6, -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1.6 sustituido con -lquilo C1.6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, 6 sustituido con -NH-S(= O)2-haloalquilo C1.6 o alquilo C1.

ido con alcoxi C1.4;

saturado de 4 a 6 miembros que contiene al menos un icho cicloalquilo C3-8 o heterociclilo monocíclico está independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo,

geno, o haloalquilo C1-4, o alquilo C1.4 opcionalmente lcoxi C1-4, amino o mono o di(alquilo C1-4)amino;

C1.4, -NR¹⁴R¹⁵o -C(=O) NR¹⁴R¹⁵;

bles de los mismos o solvatos de los mismos.

WO01/68047, W02005/007099, WO2004/098494, 011/026579, WO 2011/028947 y WO 00/42026 divulgan

vados heterocíclicos bicíclicos, para el tratamiento de

(VI) como se define en las reivindicaciones adjuntas. A a fórmula (I) en todas las secciones de este documento ión) incluyen referencias a todas las demás subfórmulas realizaciones y ejemplos como se definen en el presente

usa en el presente documento, se refiere al número de o C1-6 contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo po alcoxi C1-4 contiene de 1 a 4 átomos de carbono, y así

documento se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo

quí como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un de 1 a 4 o 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales , isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo y similares.

El término “alquenilo C2-4-o “alquenilo C2-6", tal como se un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que contiene enlace carbono-carbono.

El término “alquinilo C2-4" o “alquinilo C2-6", tal como se util grupo hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 4 carbono-carbono.

El término “alcoxi C1-4" o “alcoxi CW’, tal como se utiliza a -O-alquilo C1-4 o un grupo -O-alquilo C1-6 en el que alq documento. Ejemplos de tales grupos incluyen metoxi, et

El término “alcoxi C^ alquilo C1-4" o “alcoxi C^alquilo CW se refiere a un grupo alquilo C1-4-O-alquilo C1-4 o un grup ⁶son como se definen en el presente documento.

propoximetilo, butoxipropilo y similares.

El término “cicloalquilo C3-8", tal como se utiliza en el p monocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono.

ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo y similare

El término “cicloalquenilo C3-8”, tal como se utiliza en el monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono que tiene un do

El término “hidroxialquilo CW’ o “hidroxialquilo C1-6’’, tal parte de un grupo, se refiere a un grupo alquilo C1-4 o a átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo hidroxi incluyen por lo tanto monohidroxialquilo C1-4, mon polihidroxialquilo C1-6. Puede haber uno, dos, tres o más modo que el hidroxialquilo C1-4 o hidroxialquilo C1-6 pued tales grupos incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipro

El término “haloalquilo C W o “haloalquilo CW , tal como de un grupo, se refiere a un grupo alquilo C1-4 o alquilo C1 hidrógeno se reemplaza con un halógeno. Por lo tant monohaloalquilo C1-4, monohaloalquilo C1-6 y también poli tres o más átomos de hidrógeno sustituidos por un halóge tener uno, dos, tres o más halógenos. Ejemplos de tal trifluoroetilo y similares.

El término “hidroxihaloaquilo CW’ o “hidroxihalcoalquilo grupo, se refiere a un grupo alquilo C1-4 o alquilo C1-6 c hidrógeno se reemplaza con un hidroxilo y uno o más de término “hidroxihaloalquilo CW’ o “hidroxihaloalquilo CW el que uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno están su de hidrógeno están sustituidos por un halógeno.

El término hidroxialcoxi C1-4 o hidroxialcoxi C1-6, tal como a un grupo -O-alquilo C1-4 o un grupo -O-alquilo C1-6 en anteriormente y uno o más de un átomo de hidrógeno del hidroxilo. El término hidroxialcoxi C1-4 o hidroxialcoxi C1-6 i C1-6 y también polihidroxialcoxi C1-4 y polihidroxialcoxi C1 sustituidos con un grupo hidroxilo de modo que el hidrox más grupos hidroxilo. Ejemplos de tales grupos incluyen

El término “haloalcoxi C1-4" o haloacoxi C1-6, tal como se un grupo, se refiere a un grupo -O-alquilo C1-4 o un grup átomo de hidrógeno está sustituido por un halógeno. P 'incluyen monohaloalcoxi C1-4, monohaloalcoxi C1-6 y ta uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno sustituidos p C1-6 puede tener uno, dos, tres o más halógenos. Ejem trifluorometoxi y similares.

El término “hidroxihaloalcoxi CW’, tal como se utiliza en se refiere a un grupo -O-alquilo C1-4 en el que el grupo al un átomo de hidrógeno está sustituido por un grupo hidr iza aquí como un grupo o parte de un grupo, se refiere a 2 a 4 o 2 a 6 átomos de carbono y que contiene un doble

aquí como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un 2 a 6 átomos de carbono y que contiene un triple enlace

como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo C1-4 y alquilo C1-6 son como se definen en el presente , propoxi, butoxi y similares.

l como se utiliza aquí como un grupo o parte de un grupo, lquilo C^alquilo O-C1-6en el que alquilo C1-4 y alquilo C1-mplos de tales grupos incluyen metoxietilo, etoxietilo,

ente documento, se refiere a un anillo de hidrocarburo plos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,

sente documento, se refiere a un anillo de hidrocarburo enlace carbono-carbono.

o se utiliza en el presente documento como un grupo o ilo C1-6 como se define aquí en el que uno o más de un Los términos “hidroxialquilo CW’ o “hidroxialquilo CW’ droxialquilo C1-6 y también polihidroxialquilo C1-4 y mos de hidrógeno sustituidos con un grupo hidroxilo, de ener uno, dos, tres o más grupos hidroxilo. Ejemplos de o y similares.

utiliza en el presente documento como un grupo o parte como se define aquí en el que uno o más de un átomo de el término “haloalquilo C W o “haloalquilo CW’ incluye loalquilo C1-4 y polihaloalquilo C1-6. Puede haber uno, dos, , de modo que el haloalquilo C1-4 o haloalquilo C1-6 puede grupos incluyen fluoroetilo, fluorometilo, trifluorometilo o

’, tal como se utiliza aquí como un grupo o parte de un o se define aquí en el que uno o más de un átomo de átomo de hidrógeno está sustituido por un halógeno. El refiere por tanto a un grupo alquilo C1-4 o alquilo C1-6 en uidos por un grupo hidroxilo y uno, dos, tres o más átomos

utiliza aquí como un grupo o parte de un grupo, se refiere que el alquilo C1-4 y alquilo C1-6 es como se ha definido upo alquilo C1-4 o alquilo C1-6 está sustituido por un grupo uye por lo tanto monohidroxialcoxi C1-4, monohidroxialcoxi Puede haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno oxi C1-4 o hidroxialcoxi C1-6 pueda tener uno, dos, tres o roximetoxi, hidroxietoxi, hidroxipropoxi y similares.

liza en el presente documento como un grupo o parte de O-alquilo C1-6 como se define aquí en el que más de un lo tanto, los términos "haloalcoxi CW’ o “haloalcoxi C1-6 én polihaloalcoxi C1-4 y polihaloalcoxi C1-6. Puede haber n halógeno, de modo que el haloalcoxi C1-4 o haloalcoxi s de tales grupos incluyen fluoroetiloxi, difluorometoxi o

resente documento como un grupo o parte de un grupo, ilo C1-4 es como se define aquí y en el que uno o más de lo y uno o más de un átomo de hidrógeno está sustituido por un halógeno. Por lo tanto, el término “hidroxialcoalc dos, tres o más átomos de hidrógeno se reemplazan con se reemplazan con un halógeno.

El término “haloalcoxi C1-4 alquilo C1-4”, tal como se utili grupo alquilo C1-4-O-alquilo C1-4 en el que alquilo C1-4 es c alquilo C1-4, uno o más de un átomo de hidrógeno está s C1-4 alquilo C1-4” se refiere a un grupo alquilo C1-4-O-alqui dos o tres átomos de hidrógeno están sustituidos por u Preferiblemente, en uno de los grupos alquilo C1-4, un halógeno. Preferiblemente, haloalcoxi C1-4 alquilo C1-4 sig

El término hidroxihaloalcoxialquilo C1-4 alquilo C1-4tal co alquilo C1-4-O-alquilo C1-4 en el que alquilo C1-4 es com alquilo C1-4 un átomo de hidrógeno está sustituido por un sustituido por un halógeno. Por lo tanto, el término hidroxi C1-4-O-alquilo C1-4 en el que en uno o ambos de los grup hidrógeno por un grupo hidroxilo y uno, dos, tres o más que alquilo C1-4 es como se define aquí.

El término "hidroxialquenilo C2-6" tal como se utiliza en el el que uno o más de un átomo de hidrógeno está reem como se define aquí.

El término "hidroxialquinilo C2-6" tal como se utiliza en el que uno o más de un átomo de hidrógeno está reemplaz se define aquí.

El término fenilalquilo C1-6 tal como se utiliza en el pres define aquí que está sustituido con un grupo fenilo.

El término cianoalquilo C1-4 o cianoalquilo C1-6, tal como alquilo C1-4 o alquilo C1-6 como se define aquí que está s

El término "heterociclilo" tal como se utiliza en el presen incluye sistemas de anillo aromáticos y no aromáticos. A de su alcance sistemas de anillos heterocíclicos aromát totalmente saturados. En general, a menos que el context o bicíclicos y pueden contener, por ejemplo, de 3 a 12 anillo. La referencia a 4 a 7 miembros de anillo incluye 4, de anillo incluye 4, 5 o 6 átomos en el anillo. Ejemplos d y 8 miembros de anillo, más usualmente 3 a 7, y preferi o 6 miembros de anillo. Ejemplos de grupos bicíclicos son y más usualmente 9 o 10 miembros de anillo. Cuand heterociclilo puede, a menos que el contexto indique lo co o sustituido) por uno o más sustituyentes como se discut

Los grupos heterociclilo pueden ser grupos heteroarilo q 5 a 10 miembros de anillo. El término "heteroarilo" se utiliz aromático. El término "heteroarilo" abarca sistemas de más anillos son no aromáticos, con la condición de que al el grupo puede estar unido por el anillo aromático, o por

Ejemplos de grupos heteroarilo son grupos monocíclico anillo, y más usualmente de cinco a diez miembros de monocíclico de cinco miembros o seis miembros o una cinco y seis miembros o dos anillos fusionados de seis anillo puede contener hasta aproximadamente cinco het y oxígeno. Típicamente, el anillo de heteroarilo con heteroátomos, más habitualmente hasta 2, por ejempl heteroarilo contiene al menos un átomo de nitrógeno en pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o nitrógeno indol o pirrol. En general, el número de átom incluyendo cualquier sustituyente del grupo amino del an

Ejemplos de grupos heteroarilo de cinco miembros in imidazol, furazán, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol, C W se refiere a un grupo -O-alquilo C1-4 en el que uno, grupo hidroxilo y uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno

aquí como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un o se define aquí y en el que en uno o ambos de los grupos ituido por un halógeno. Por lo tanto, el término “haloalcoxi C1-4 en el que uno o ambos de los grupos alquilo C1-4 uno, alógeno y en el que alquilo C1-4 es como se define aquí.

más de un átomo de hidrógeno se reemplaza con un ica alquilo C1-4 sustituido con haloalcoxi C1-4.

se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo e define aquí y en el que en uno o ambos de los grupos upo hidroxilo y uno o más de un átomo de hidrógeno está loalcoxialquilo C1-4 alquilo C1-4 se refiere a un grupo alquilo alquilo C1-4 se sustituyen uno, dos, tres o más átomos de mos de hidrógeno se reemplazan por un halógeno y en el

esente documento se refiere a un grupo alquenilo C2-6 en zado con un grupo hidroxilo y en el que alquenilo C2-6 es

sente documento se refiere a un grupo alquinilo C2-6 en el con un grupo hidroxilo y en el que alquinilo C2-6 es como

te documento se refiere a un grupo alquilo C1-6 como se

utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo ituido con un grupo ciano.

documento, a menos que el contexto indique lo contrario, por ejemplo, el término "grupo heterociclilo" incluye dentro s, no aromáticos, insaturados, parcialmente saturados y dique lo contrario, dichos grupos pueden ser monocíclicos mbros de anillo, más usualmente de 5 a 10 miembros de 6 o 7 átomos en el anillo y la referencia a 4 a 6 miembros rupos monocíclicos son grupos que contienen 3, 4, 5, 6, 7 ente 5, 6 o 7 miembros de anillo, más preferiblemente 5 uellos que contienen 8, 9, 10, 11 y 12 miembros de anillo, aquí se hace referencia a grupos heterociclilo, el anillo ario, estar opcionalmente sustituido (es decir, no sustituido quí.

tienen de 5 a 12 miembros de anillo, más usualmente de quí para designar un grupo heterociclilo que tiene carácter llos policíclicos (por ejemplo, bicíclicos) en los que uno o nos un anillo sea aromático. En tales sistemas policíclicos, anillo no aromático.

bicíclicos que contienen de cinco a doce miembros de llo. El grupo heteroarilo puede ser, por ejemplo, un anillo ructura bicíclica formada a partir de anillos fusionados de mbros, o dos anillos fusionados de cinco miembros. Cada átomos típicamente seleccionados entre nitrógeno, azufre drá hasta 4 heteroátomos, más típicamente hasta 3 un único heteroátomo. En una realización, el anillo de anillo. Los átomos de nitrógeno en los anillos heteroarilo dina, o esencialmente no básicos como en el caso de un de nitrógeno básicos presentes en el grupo heteroarilo, , será menor que cinco.

en, pero no se limitan a, grupos pirrol, furano, tiofeno, zol, tiadiazol, isotiazol, pirazol, triazol y tetrazol.

Ejemplos de grupos heteroarilo de seis miembros incluye y triazina.

Un grupo heteroarilo bicíclico puede ser, por ejemplo, un a) un anillo de benceno fusionado con un anillo de 5 o 6 b) un anillo de piridina fusionado con un anillo de 5 o 6 c) un anillo de pirimidina fusionado con un anillo de 5 o 6 d) un anillo de pirrol fusionado con un anillo de 5 o 6 mie e) un anillo de pirazol fusionado con un anillo de 5 o 6 m f) un anillo de imidazol fusionado con un anillo de 5 o 6 g) un anillo de oxazol fusionado con un anillo de 5 o 6 m h) un anillo de isoxazol fusionado con un anillo de 5 o 6 i) un anillo de tiazol fusionado con un anillo de 5 o 6 mie j) un anillo de isotiazol fusionado con un anillo de 5 o 6 k) un anillo de tiofeno fusionado a un anillo de 5 o 6 mie l) un anillo de furano fusionado con un anillo de 5 o 6 mi m) un anillo ciclohexilo fusionado con un anillo de 5 o 6 n) un anillo de ciclopentilo fusionado con un anillo de 5 o Ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos q anillo de cinco miembros incluyen, pero no se limita imidazoimidazol (por ejemplo imidazo [1,2-a] imidazol). Ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos qu de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, gr isobenzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, benzoisoti isoindolina, purina (por ejemplo, adenina, guanina), indaz triazolopirimidina (por ejemplo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piri ejemplo, pirazolo [1,5-a] piridina).

Ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos qu pero no se limitan a grupos quinolina, isoquinolina, croma benzodioxano, quinolizina, benzoxazina, benzodiazina, naftiridina y pteridina.

Ejemplos de grupos heteroarilo policíclicos que contiene tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, dihidroben benzo[1,3]dioxol, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano, tetrah triazolo [4,3-a] pirazina), indolina e indano.

Un anillo heteroarilo que contiene nitrógeno debe conten anillo puede contener hasta cuatro otros heteroátomos t Típicamente, el anillo heteroarilo contendrá hasta 3 het nitrógenos, por ejemplo un solo nitrógeno. Los átomos como en el caso de un imidazol o piridina, o esencialme En general, el número de átomos de nitrógeno básic sustituyente del grupo amino del anillo, será menor que Ejemplos de grupos heteroarilo que contienen nitrógen oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatriazolilo, isoxa pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo (por ejem isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benziso isoindolilo, indolizinilo, isoindolinilo, purinilo (por ejemplo indazolilo, quinolizinilo, benzoxazinilo, benzodiazinilo, pir naftiridinilo y pteridinilo.

pero no se limitan a piridina, pirazina, piridazina, pirimidina

upo seleccionado entre:

embros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo;

mbros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo;

iembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo;

ros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo;

bros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo;

mbros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo;

bros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo;

mbros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo;

ros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo;

mbros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo;

ros que contiene 0, 1,2 o 3 heteroátomos en el anillo;

bros que contiene 0, 1,2 o 3 heteroátomos de anillo;

mbros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos en el anillo; y miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo. contienen un anillo de cinco miembros fusionado con otro a, imidazotiazol (por ejemplo, imidazo [2,1 -b] tiazol) e

ontienen un anillo de seis miembros fusionado a un anillo s benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, benzoxazol, l, isobenzofurano, indol, isoindol, indolizina, indolina, pirazolopirimidina (por ejemplo, pirazolo[1,5-a] pirimidina), ina), benzodioxol, imidazopiridina y pirazolopiridina (por

ntienen dos anillos fusionados de seis miembros incluyen, tiocromano, cromeno, isocromeno, cromano, isocromano, ridopiridina, quinoxalina, quinazolina, quinolina, ftalazina,

n anillo aromático y un anillo no aromático incluyen grupos ieno, dihidrobenzfurano, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, otriazolopirazina (por ejemplo 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]

l menos un átomo de nitrógeno en el anillo. Además, cada amente seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno. átomos, por ejemplo 1, 2 o 3, más habitualmente hasta 2 nitrógeno en los anillos heteroarilo pueden ser básicos, no básicos como en el caso de un nitrógeno indol o pirrol. presentes en el grupo heteroarilo, incluyendo cualquier o.

cluyen, pero no se limitan a, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, ilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, pirazolilo, pirazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), tetrazolilo, quinolinilo, ol, benzotiazolilo y bencilotiazol, indolilo, 3H indolilo, denina[6-aminopurina], guanina[2-amino-6-hidroxipurina]), piridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, ftalazinilo, Ejemplos de grupos heteroarilo policíclicos que contien aromático incluyen tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroqui

El término "grupo no aromático" abarca, a menos que el sin carácter aromático, sistemas de anillo heterociclilo "insaturado" y "parcialmente saturado" se refieren a anil átomos que comparten más de un enlace de valencia, ejemplo un enlace C=C, CeC o N=C. El término "total múltiples entre átomos del anillo. Los grupos heteroc piperazina. Los grupos heterociclilo parcialmente sat pirazolina.

Ejemplos de grupos heterociclilo no aromáticos son grup de 5 a 10 miembros de anillo. Tales grupos pueden ser 1 a 5 miembros de anillo de heteroátomo (más habit usualmente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azu unidades estructurales éter cíclicas (por ejemplo, como cíclicas (por ejemplo, como en tetrahidrotiofeno y ditian en pirrolidina), unidades estructurales amida cíclicas (po cíclicos, ureas cíclicas (por ejemplo, como en imidazolid como en butirolactona), sulfonas cíclicas (por ejemplo, co cíclicas y combinaciones de los mismos (por ejemplo, ti

Ejemplos particulares incluyen morfolina, piperidina ( piperidinilo), piperidona, pirrolidina (por ejemplo, 1 -pirr pirano (2H-pirano 4H-pirano), dihidrotiofeno, dihi tetrahidrotiofeno, dioxano, tetrahidropirano (por ejemplo, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazona, piperazi general, los grupos heterocíclicos no aromáticos pr pirrolidina, azetidina, morfolina, piperazina y N-alquil pip

En un anillo heterocíclico no aromático que contiene nitró en el anillo. Los grupos heterocíclicos pueden conten ejemplo, como en pirrolidina), amidas cíclicas (tales com cíclicas (tales como un isotiazolidina1,1-dióxido, [1, combinaciones de los mismos. Ejemplos particulares de incluyen aziridina, morfolina, tiomorfolina, piperidina ( piperidinilo), pirrolidina (por ejemplo 1 pirrolidinilo, 2 pirr imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 6H-1,2,5-tiadiazi alquilpiperazinas tales como N-metilpiperazina.

Los grupos heterociclilo pueden ser sistemas de anillos f como los análogos de oxa y aza de bicicloalcanos, tricicl una explicación de la distinción entre sistemas de a Chemistry, by Jerry March, 4a Edición, Wiley Interscienc

Los grupos heterociclilo pueden estar no sustituidos o s los grupos heterociclilo pueden estar no sustituidos o heterociclilo es monocíclico o bicíclico, típicamente está

El término "arilo" tal como se utiliza en el presente docu grupos fenilo, naftilo, indenilo y tetrahidronaftilo.

En una realización, R¹representa hidrógeno, alquil hidroxihaloalquilo C1-6, cianoalquilo C1-4, alcoxi C^ alquil sustituido con uno o dos hidroxilo, alquilo C1-6 sustituido C1-6 alquilo, -S(=O)2-haloC1-6alquilo, -S(=O)(=O)2-NR¹⁴R sustituido con -S(=O)2-haloC1-6alquilo, C^alquilo sustit S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(= NR-mr i⁵, R⁶, alquilo C1-6 sustituido con R⁶, C^alquilo su ⁶alquilo sustituido con -Si(CH3)3, alquilo C1-6 sustituido c C^1-6)².

En una realización, R¹representa hidrógeno, alquilo C1-⁶alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcional C1-6 sustituido con NR⁴R⁵, alquilo C1-6 sustituido con -C( sustituido con -S(=O)2-C1-6alquilo, alquilo C1-6 sustituido trógeno que contienen un anillo aromático y un anillo no lo e indolinilo.

exto indique lo contrario, sistemas de anillos insaturados lmente saturados y totalmente saturados. Los términos n los que la estructura o estructuras anulares contienen ecir, el anillo contiene al menos un enlace múltiple, por te saturado" se refiere a anillos donde no hay enlaces saturados incluyen piperidina, morfolina, tiomorfolina, s incluyen pirazolinas, por ejemplo 2-pirazolina y 3-

ue tienen de 3 a 12 miembros de anillo, más usualmente cíclicos o bicíclicos, por ejemplo, y típicamente tienen de ente 1, 2, 3 o 4 miembros de anillo de heteroátomo), Los grupos heterociclilo pueden contener, por ejemplo, trahidrofurano y dioxano), unidades estructurales tioéter nidades estructurales amina cíclicas (por ejemplo, como mplo, como en pirrolidona), tioamidas cíclicas, tioésteres ona), unidades estructurales éster cíclicas (por ejemplo, n sulfolano y sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas olina).

jemplo 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-ilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), pirrolidona, azetidina, irano, dihidrofurano, dihidrotiazol, tetrahidrofurano, trahidropiranilo), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, N-alquil piperazinas tales como N-metil piperazina. En os incluyen grupos saturados tales como piperidina, nas.

, el anillo debe contener al menos un átomo de nitrógeno or ejemplo, unidades estructurales amina cíclicas (por pirrolidinona, piperidona o caprolactama), sulfonamidas azinano 1,1 -dióxido o [1,2] tiazepano 1,1 -dióxido) y os heterocíclicos no aromáticos que contienen nitrógeno ejemplo 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-ilo y 3 pirrolidinilo), pirrolidona, dihidrotiazol, imidazolina, -pirazolina, 3-pirazolina, pirazolidina, piperazina y N-

ados policíclicos o sistemas de anillos puenteados tales nos (por ejemplo, adamantano y oxa-adamantano). Para fusionados y puenteados, véase Advanced Organic ginas 131-133, 1992.

uidos por uno o más grupos sustituyentes. Por ejemplo, ituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes. Cuando el grupo ustituido o tiene 1, 2 o 3 sustituyentes.

o se refiere a grupos carbociclil aromáticos que incluyen

-6, alquenilo C2-4, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar R⁴R⁵, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR⁴R⁵, S(=O)2-quilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 con -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1-6 sustituido con -NH-aloalquilo C1-6, C^alquilo sustituido con -NR¹²-S(=O)2-o con -C(=O)-R⁶, hidroxiC^alquilo sustituido con R⁶, C1-P(=O)(OH)2 o alquilo C1-6 sustituido con -P(=O)(O alquilo

uenilo C2-4, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo NR⁴R⁵, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, C^alquilo NH-S(=O)2-alquilo C1-6, R⁶, alquilo C1-6 sustituido con R⁶, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R⁶, hidroxialquilo C1-6 En una realización R¹representa hidrógeno.

En una realización R¹representa alquilo C1-6. R¹CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2. En una realiz CD³.

En una realización R¹representa alquenilo C2-4. R¹pued En una realización, R¹representa hidroxialquilo C1-CH²CHOHCH²OH.

En una realización R¹representa haloalquilo C1.6. R¹pu En una realización R¹representa alcoxi C1-6 alquilo

sustituido con uno o dos grupos hidroxilo. R¹puede repr En una realización R¹representa alquilo C1.6 sustituido En una realización, cuando R¹representa alquilo C1-6 su R¹puede representar -CH2CH2NH2 o -CH2CH2CH2NH2. En otra realización cuando R¹representa alquilo C1-6 su otro representa alquilo C1-6, por ejemplo -CH3. R¹puede En otra realización cuando R¹representa alquilo C1.6 su otro representa -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵en el que R¹⁴y R¹⁵re hidroxilo, por ejemplo CH3. R¹puede representar -CH2C En otra realización cuando R¹representa alquilo C1.6 su otro representa -S(=O)2-alquilo C1.6. R¹puede represent En una realización R¹representa alquilo C1-6 sustituido c En una realización, cuando R¹representa alquilo C1-6 alquilo C1-6, por ejemplo -CH3. R¹puede representar -C En otra realización, cuando R¹representa alquilo C1-hidrógeno y el otro representa alquilo C1-6, por eje C(CH³)²C(=O)NHCH³.

En otra realización, cuando R¹representa alquilo C1-hidrógeno y el otro representa hidroxialquilo C1-C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OH o -CH2C(=O)NHCH2CH2O En otra realización cuando R¹representa alquilo C1-6 hidrógeno y el otro representa alcoxi C1-6 alquilo C1.6 en con uno o dos grupos hidroxilo, por ejemplo -CH2CH2 C(CH³)²C(=O)NHCH²CH²OCH³.

En otra realización, cuando R¹representa alquilo C1-hidrógeno y el otro representa alquilo C1-6 sustituido c saturado de 5 miembros que contiene al menos un h representar -CH2-C(=O)-ⁿH-CH2-CH2 -(pirrolidin-1-ilo). En otra realización, cuando R¹representa alquilo C1-hidrógeno y el otro representa alquilo C1-6 sustit CH²CH²CH²NHCH²CH²-S(=O)²-CH³.

En una realización R¹representa -S(=O)2-alquilo C1-6. R En una realización R¹representa -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵R¹⁴sustituido con hidroxilo, por ejemplo R¹⁴y R¹⁵pueden rep En una realización R¹representa alquilo C1-6 sustituido c CH³.

En una realización R¹representa alquilo C1-6 sustit CH²CH²NH-S(=O)²-CH³.

tuido con R⁶, o alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3.

e representar -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -R¹representa -CH3. En otra realización R¹representa -

presentar-CH2-CH=CH2.

¹puede representar -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH o

representar -CH2CH2F, CH2CH2CH2Cl o CH2CH2Br.

n el que cada alquilo C1.6 puede opcionalmente estar tar -CH2CH2OCH3.

NR⁴R⁵

do con -NR⁴R⁵, R⁴y R⁵representan cada uno hidrógeno.

do con -NR⁴R⁵, uno de R⁴y R⁵representa hidrógeno y el esentar -CH2CH2NHCH3.

do con -NR⁴R⁵, uno de R⁴y R⁵representa hidrógeno y el ntan cada uno alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con H-S(=O)2N(CH3)2.

do con -NR⁴R⁵, uno de R⁴y R⁵representa hidrógeno y el H2CH2NHS(=O)2CH3.

C(=O)-NR⁴R⁵.

tuido con -C(=O)-NR⁴R⁵, R⁴y R⁵representan cada uno =O)N(CH3)2.

stituido con -C(=O)-NR⁴R⁵, uno de R⁴y R⁵representa -CH3. R¹puede representar -CH2C(=O)NHCH3 o -

stituido con -C(=O)-NR⁴R⁵, uno de R⁴y R⁵representa por ejemplo -CH2CH2OH. R¹puede representar -

tituido con -C(=O)-NR⁴R⁵, uno de R⁴y R⁵representa e cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido 3. R¹puede representar -CH2C(=O)NHCH2CH2OCH3 o -

tituido con -C(=O)-NR⁴R⁵, uno de R⁴y R⁵representa R¹³. R¹³puede representar un heterociclilo monocíclico oátomo de nitrógeno, por ejemplo pirrolidina. R¹puede

tituido con -C(=O)-NR⁴R⁵, uno de R⁴y R⁵representa con -S(=O)2-alquilo C1.6. R¹puede representar -

de representar -S(=O)2-CH3.

pueden representar cada uno alquilo C1-4 opcionalmente ntar ambos -CH3. R¹puede representar -S(=O)2-N(CH3)2. (=O)2-alquilo C1.6. R¹puede representar -CH2CH2S(=O)2-

con -NH-S(=O)2-alquilo C1.6. R¹puede representar -En una realización R¹representa R⁶. R⁶puede represen que contiene al menos un heteroátomo seleccionado en

En una realización, cuando R¹representa R⁶, R⁶repres

En una realización, cuando R¹representa R⁶, R⁶repre tetrahidropiranilo.

En una realización, cuando R¹representa R⁶, R⁶repres

En otra realización, cuando R¹representa R⁶, R⁶repres grupo hidroxialquilo C1.6 puede ser -CH2CH2OH. R⁶pue

En otra realización cuando R¹representa R⁶, R⁶repres El grupo alquilo C1-6-O-C(=O)- puede ser (CH3)3C-O-C(= de nitrógeno con (CH3)3C-O-C(=O)-. En otra realización por un grupo -S(=O)2-alquilo C1-6. El grupo -S(=O)2-a piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con -S representa piperidinilo sustituido con un grupo alquilo C1 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con -C

En una realización R¹representa alquilo C1-6 sustituid saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene al meno opcionalmente estar sustituido. R⁶puede representa tetrahidropiranilo. R¹puede representar metilo o etil pirrolidinilo o 4-tetrahidropiranilo. R¹puede representar p al propilo a través del heteroátomo N. En otra realizaci seleccionado entre halógeno, alquilo C1-6, hidroxilo, sustituyente puede ser -Cl, -CH3, -OH, -CH2CH2OH, -C

R¹puede representar metilo, etilo o propilo cada uno s con (CH3)3CO-C(=O)-, 4-piperidinilo sustituido en el áto de nitrógeno (N1) con (CH3)3C-OC(=O)-, 4-piperazinilo piperazinilo sustituido en el átomo de nitrógeno (N1) con -Oh , o 4-piperidinilo sustituido en la posición 4 por -O sustituido en la posición 5 con cloro. En otra realización seleccionados entre hidroxilo, alcoxi C1-6, alquilo C1-6-C(=O)-. R¹puede representar metilo sustituido con 4-pi C(=O)- y en la posición 4 por -OH.

En una realización, R¹representa alquilo C1-6 sustit monocíclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que contien puede opcionalmente estar sustituido. R⁶puede repres

En una realización, cuando R¹representa alquilo C1-6 s representar -C(CH³)²-C(=O)-(piperazin-4-ilo).

En otra realización cuando R¹representa alquilo C1-6 s con un grupo alquilo C1-6-OC(=O)-, por ejemplo C(CH3)3 ilo) sustituido en el átomo de nitrógeno en la posición 1

En otra realización, cuando R¹representa alquilo C1-6 por un grupo hidroxilo. R¹puede representar -CH²-C(=

En una realización R¹representa hidroxialquilo C1-6 sustit saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene al menos un puede estar sustituido. R⁶puede representar piperi CH²CHOHCH²-piperidin-1-ilo.

En una realización R¹representa alquilo C1-6 sustituido un heterociclilo monocíclico saturado de 4, 5 o 6 miembros N, O o S, que puede opcionalmente estar sustituido.

piperidinilo, por ejemplo 4-piperidinilo.

ta tetrahidropiranilo, por ejemplo 2-tetrahidropiranilo o 4-

tetrahidrofuranilo, por ejemplo 3-tetrahidrofuranilo.

a azetidinilo sustituido con un grupo hidroxialquilo C1-6. El representar

piperidinilo sustituido por un grupo alquilo C1-6-O-C(=O)-. . R⁶puede representar 4-piperidinilo sustituido en el átomo ndo R¹representa R⁶, R⁶representa piperidinilo sustituido lo C1.6 puede ser -S(=O)2CH3. R⁶puede representar 4-)2CH3. En otra realización, cuando R¹representa R⁶, R⁶l grupo alquilo C1-6 puede ser -CH3. R⁶puede representar

n R⁶. R⁶puede representar un heterociclilo monocíclico n heteroátomo seleccionado entre N, O o S, que puede irrolidinilo, tiofenilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, ada uno sustituido con 4-piperidinilo, 4-piperazinilo, 1-ilo sustituido con morfolinilo donde el morfolinilo está unido el heterociclilo puede estar sustituido por un sustituyente roxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 -O-C(=O)-. El H2CH2OH, -OCH3, (CH3)3C-O-C(=O)-.

uido con 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno e nitrógeno con -CH3, 4-piperazinilo sustituido en el átomo tituido en el átomo de nitrógeno (N1) con -CH2CH2OH, 4-H2CH2CH2OH, 4-piperidinilo sustituido en la posición 4 por 3. R¹puede representar metilo sustituido con 2-tiofenilo heterociclilo puede estar sustituido por dos sustituyentes =O)-. El sustituyente puede ser -OH, -OCH3, (CH3)3C-O-idinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con (CH3)3C-O-

con -C(=O)-R⁶R⁶puede representar un heterociclilo menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, que r piperazinilo o pirrolidinilo.

tuido con -C(=O)-R⁶, R⁶representa piperazinilo. R¹puede

ituido con -C(=O)-R⁶, R⁶representa piperazinilo sustituido C(=O)-R¹puede representar -C(CH³)²-C(=O)-(piperazin-4-C(CH3)3-O-C(=O)-.

ituido con -C(=O)-R⁶, R⁶representa pirrolidinilo sustituido irrolidin-1-ilo) sustituido en la posición 3 por -OH.

o con R⁶, R⁶puede representar un heterociclilo monocíclico teroátomo seleccionado entre N, O o S, que opcionalmente lo, por ejemplo 1 -piperidinilo. R¹puede representar -

-Si(CH3)3. R¹puede representar -CH2Si(CH3)3.

En una realización, R¹representa cianoalquilo C1-4. R¹p En una realización cada R1a se selecciona independient C1-4 sustituido con amino o mono- o di(alquilo C1-4)amin C1-4, y alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de fl En una realización cada R1a se selecciona independiente C1-4 sustituido con di(alquilo C1-4)amino y alquilo C1-4 sus En una realización uno o dos R1a representan hidrógeno En una realización uno o dos R1a representan alquilo C representa alquilo C1-4, por ejemplo -CH3.

En una realización uno o dos R1a representan hidroxialq En una realización uno o dos R1a representan alquilo C1-4 En una realización uno o dos R1a representan alquilo C CF3.

En una realización:

(i) un R1a representa hidrógeno y el otro R1a representa (ii) un R1a representa hidrógeno y el otro R1a represe CH²CH²CH²OH;

(iii) un R1a representa hidrógeno y el otro R1a represent ejemplo -CF3; o

(iv) cada R1a representa independientemente alquilo C1-En una realización, R¹es metilo y R1a es hidrógeno o m En una realización, cada R²se selecciona independient C2-4, alcoxi C1.4, hidroxialquilo C1.4, hidroxialcoxi C1.4, hal C1-4 sustituido con R¹³, -c (=O)-R13, alquilo C1.4 sustituido NR⁷R⁸; o cuando dos grupos R²están unidos a átomo formar un radical de fórmula -O-(C(R¹⁷)2)p-O- en la que En una realización, cada R²se selecciona independient C1-4, hidroxialquilo C1-4, hidroxialcoxi C1.4, haloalcoxi C1. C(=O)-R¹³, alquilo C1.4 sustituido con NR⁷R⁸, alcoxi C1.4 En una realización uno o más R²representan hidroxilo. En una realización uno o más R²representan halógeno, En una realización uno o más R²representan ciano.

En una realización uno o más R²representan alquilo C1-En una realización, uno o más R²representan alquenilo En una realización uno o más R²representan alcoxi C1-4 En una realización uno o más R²representan hidroxialq En una realización uno o más R²representan hidroxialco En una realización uno o más R²representan haloalquilo En una realización, uno o más R²representan haloalcoxi uno o más R²representa -OCH2CH2F o -O-CHF2 o -OC En una realización, uno o más R²representan alcoxi C1-En una realización uno o más R²representan R¹³. R¹³miembros que contiene dos heteroátomos de oxígeno, p En una realización uno o más R²representan C1-4 alcoxi representar -CH2CH2CN.

nte de hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquilo H(cicloalquilo C3-8), cianoalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo

e entre hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquilo o con uno o más átomos de fluoro.

una realización, cada R1a representa hidrógeno.

or ejemplo -CH3, -CH2CH3. En una realización cada R1a

1-4, por ejemplo -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH. tuido con di(alquilo C1-4)amino, por ejemplo -CH2N(CH3)2. stituido con uno o más átomos de fluoro, por ejemplo -

lo C1-4, por ejemplo -CH3, -CH2CH3;

idroxialquilo C1-4, por ejemplo -CH2OH, -CH2CH2OH, -

uilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de fluoro, por

r ejemplo cada R1a representa -CH3.

te entre hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alquenilo ilo C1-4, haloalcoxi C1.4, alcoxi C1.4 alquilo C1.4, R¹³, alcoxi R⁷R⁸, alcoxi C1-4 sustituido con NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸y -C(=O)-carbono adyacentes, pueden tomarse en conjunto para presenta hidrógeno o flúor y p representa 1 o 2.

te de halógeno, ciano, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alcoxi oxi C1.4 alquilo C1-4 R¹³, alcoxi C1.4 sustituido con R¹³, -uido con NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸o -C(=O)-NR⁷R⁸;

jemplo flúor, cloro o bromo.

ejemplo -CH3.

por ejemplo -CH=CH2.

ejemplo CH3O-, (CH3)2CHO-, CH3CH2O- o CD3O-.

1-4, por ejemplo -CH2OH.

-4, por ejemplo-OCH2CH2OH.

por ejemplo -CF3.

por ejemplo -OCH2CH2F o -O-CHF2-. En una realización,

ilo C1.4 , por ejemplo -CH2CH2OCH3.

representar un heterociclilo monocíclico saturado de 5 emplo dioxolanilo, particularmente 2-dioxolanilo.

tuido con R¹³. R¹³puede representar cicloalquilo C3-8, por ejemplo ciclopropilo. Uno o más R²pueden representar-En una realización uno o más R²representan -C(=O)-R¹³de 5 miembros que contiene un heteroátomo de nitróge pirrolidinilo).

En una realización uno o más R²representan alquilo C1-4 cada uno hidrógeno. Uno o más R²pueden representaruno independientemente alquilo C1-6, por ejemplo -CH2N(CH2CH3)2, -CH2N(CH3)2 o -CH2N(CH2CH3)(CH3). En una realización, uno o más R²representan alcoxi C1 representa hidrógeno y el otro representa alquilo C1-OCH2CH2NHCH3. En una realización, R⁷y R⁸represent OCH²CH²NH².

En una realización uno o más R²representan -NR⁷R⁸. otro representa alquilo C1-6, por ejemplo -CH3. En una ejemplo -CH3.

En una realización uno o más R²representan -C(=O)-N y el otro representa alquilo C1-6, por ejemplo -CH3.

En una realización cuando dos grupos R²están unidos a para formar un radical de fórmula -O-(C(R¹⁷)2)p-O- en la En una realización n es igual a 0. En una realización n es n es igual a 3. En una realización n es igual a 4.

En una realización n es igual a 1. R²puede estar en la p (i) haloalcoxi C1-4, por ejemplo -O-CHF2;

(ii) alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O- o (CH3)2CHO-;

(iii) ciano; o

(iv) -NR⁷R⁸, por ejemplo -NHCH³.

En una realización n es igual a 1. R²puede estar en la p OCF³.

En una realización n es igual a 1. R²puede estar en la po . En una realización n es igual a 1. R²puede estar en representan cada uno independientemente alquilo C1-6, En una realización n es igual a 2. Un R²puede estar en (i) cada R²puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo, (CH3)2CHO- y el R²en la posición 5 puede ser CH3O-, o 5 puede ser CD3O-;

(ii) el R²en la posición 3 puede representar halógeno, p representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-, CD3O- o CH (iii) el R²en la posición 3 puede representar alquilo C1-4, alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-;

(iv) el R²en la posición 3 puede representar ciano, y el CH³O-;

(v) el R²en la posición 3 puede representar alquilo C1-4 -CH2N(CH2CH3)2 o -CH2N(CH2CH3)(CH3), y R²en la pos (vi) el R²en la posición 3 puede representar alcoxi C1-4, -C(=O)-NR⁷R⁸, por ejemplo -C(=O)NHCH3 o -C(=O)NH2; (vii) el R²en la posición 3 puede representar hidroxial puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-;

2C3H5.

puede representar un heterociclilo monocíclico saturado or ejemplo pirrolidinilo. R²puede representar-C(=O)-(1-

uido con -NR⁷R⁸. En una realización, R⁷y R⁸representan H2. En otra realización, R⁷y R⁸pueden representar cada H3 o -CH3. Uno o más R²pueden representar -

stituido con -NR⁷R⁸. En una realización uno de R⁷y R⁸r ejemplo -CH3. Uno o más R²pueden representar -ada uno hidrógeno. Uno o más R²pueden representar -

na realización uno de R⁷y R⁸representa hidrógeno y el ación, cada uno de R⁷y R⁸representa alquilo C1-6, por

En una realización uno de R⁷y R⁸representa hidrógeno

os de carbono adyacentes, pueden tomarse en conjunto R¹⁷representa hidrógeno y p representa 1.

l a 1. En una realización n es igual a 2. En una realización

ón 3. R²puede representar

ón 3. R²puede representar haloalcoxi C1-4, por ejemplo -

n 3. R²puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-osición 3. R²puede representar -NR⁷R⁸donde R⁷y R⁸jemplo -N(CH3)2.

sición 3 y el otro puede estar en la posición 5:

R²puede ser CH3O-, o el R²en la posición 3 puede ser ²en la posición 3 puede ser CH3O- y el R²en la posición

mplo flúor, cloro o bromo, y el R²en la posición 5 puede O-;

ejemplo -CH3, y el R²en la posición 5 puede representar

la posición 5 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo

tuido con NR⁷R⁸, por ejemplo -CH2NH2 o -CH2N(CH3)2 o 5 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-;

jemplo CH3O-, y el R²en la posición 5 puede representar

C1-4, por ejemplo -OCH2CH2OH, y el R²en la posición 5 (viii) el R²en la posición 3 puede representar -C(=O)-R¹³puede representar C1-4 alcoxi, por ejemplo CH3O-;

(ix) R²en la posición 3 puede representar alcoxi C1-4 susti 5 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-;

(x) el R²en la posición 3 puede representar alcoxi C1-4, p alcoxi C1-4 sustituido con NR⁷R⁸, por ejemplo-OCH2CH2N (xi) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi C1-4, p alquenilo C2-4, por ejemplo -CH=CH2;

(xii) el R²en la posición 3 puede representar alcoxi C1-4, p alcoxi C1-4 alquilo C1-4, por ejemplo -CH2CH2OCH3, o el puede ser CH3OCH2-;

(xiii) el R²en la posición 3 puede representar R¹³, por eje alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-;

(xiv) el R²en la posición 3 puede representar hidroxialc puede representar halógeno, por ejemplo flúor;

(xv) el R²en la posición 3 puede representar haloalcoxi representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-;

(xvi) el R²en la posición 3 puede representar halógeno, -C(=O)-NR⁷R⁸, por ejemplo -C(=O)NHCH3;

(xvii) el R²en la posición 3 puede representar alcoxi C1-4, halógeno, por ejemplo flúor; o

(xviii) el R²en la posición 3 puede representar hidroxialq representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-.

En una realización n es igual a 2. Un R²puede estar en l (i) el R²en la posición 3 puede representar hidroxilo y el CH³O-;

(ii) cada R²puede representar halógeno, por ejemplo clor (iii) el R²en la posición 3 puede representar alcoxi C1-4, p alquilo C1-4 sustituido con -NR⁷R⁸, en el que R⁷y R⁸pue por ejemplo -CH2N(CH2CH3)2;

(iv) el R²en la posición 3 puede representar alcoxi C1-4, p haloalcoxi C1-4, por ejemplo -OCHF2;

(v) el R²en la posición 3 puede representar alcoxi C1-4, p haloalquilo C1-4, por ejemplo -CHF2; o

(vi) cada R²puede representar hidroxilo.

En una realización n es igual a 2. Un R²puede estar en l puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo cada R²p realización, ambos R²son por ejemplo CH3O-, o CD3O-.

En una realización n es igual a 2. Un R²puede estar en l puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo cada R²pued En una realización n es igual a 2. Un R²puede estar en l puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo cada R²pued En una realización n es igual a 2. Un R²puede estar en l (I) cada R²puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo ca (ii) el R²en la posición 2 puede ser halógeno, por ejemp 4, por ejemplo CH3O-.

r ejemplo -C(=O)-(pirrolidin-1-ilo) y el R²en la posición 5

o con R¹³, por ejemplo -OCH2C3H5, y el R²en la posición

emplo CH3O-, y el R²en la posición 5 puede representar 3 u -OCH2CH2NH2;

emplo CH3O-, y el R²en la posición 5 puede representar

jemplo CH3O-, y el R²en la posición 5 puede representar la posición 3 puede ser CH3O- y el R²en la posición 5

2-dioxolanilo, y el R²en la posición 5 puede representar

1-4, por ejemplo -OCH2CH2OH, y el R²en la posición 5

por ejemplo -OCH2CH2F, y el R²en la posición 5 puede

ejemplo flúor, y el R²en la posición 5 puede representar

jemplo CH3O-, y el R²en la posición 5 puede representar

1-6, por ejemplo -CH2OH, y el R²en la posición 5 puede

sición 3 y el otro puede estar en la posición 5:

la posición 5 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo

jemplo CH3O- y el R²en la posición 5 puede representar representar cada uno independientemente alquilo C1-6,

emplo CH3O-, y el R²en la posición 5 puede representar

mplo CH3O-, y el R²en la posición 5 puede representar

sición 3 y el otro puede estar en la posición 5. Cada R²ser CH3O-, (CH3)2CHO-, CH3CH2O-, CD3O-. En una na realización, ambos R²son CH3O-.

sición 4 y el otro puede estar en la posición 5. Cada R²CH3O-.

sición 5 y el otro puede estar en la posición 6. Cada R²CH3O-.

ición 2 y el otro puede estar en la posición 5:

²puede ser CH3O-; o

loro, y el R²en la posición 5 puede representar alcoxi C1-En una realización n es igual a 3. Un R²puede estar en estar en la posición 5:

(i) el R²en la posición 2 puede representar halógeno, p representar cada uno alcoxi C1-4, por ejemplo, cada uno

(ii) el R²en la posición 2 puede representar alquilo C1-4, representar cada uno alcoxi C1-4, por ejemplo, cada uno

En una realización n es igual a 3. Un R²puede estar en estar en la posición 5:

(i) el R²en la posición 3 puede representar alcoxi C1-4, p representar cada uno halógeno, por ejemplo flúor; o;

(ii) el R²en la posición 3 puede representar alcoxi C1-4, tomarse en conjunto para formar un radical de fórmu representa 1.

En una realización n es igual a 3. Un R²puede estar en estar en la posición 5: (i) el R²en la posición 2 pueden r y la posición 5 pueden representar cada uno alcoxi C1-4,

En una realización n es igual a 4. Un R²puede estar e estar en la posición 5 y uno puede estar en la posición cada uno halógeno, por ejemplo cloro o flúor, el R²en la C1-4, por ejemplo CH3O-.

R³puede representar alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6opcionalmente sustituido (por ejemplo, s -C(=O)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6- alquilo C1-6 en el que ca o dos grupos hidroxilo, C^alcoxiC^alquilo en el que c o dos grupos hidroxilo o con -O-C(=O)-alquilo C1-6, alqui alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y -NR¹⁰R¹¹, alquilo C ⁶sustituido con -C(=O)-O-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustitu alquilo C1-6 sustituido con -O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹, alquilo C1-con -NR¹²-S(=O)²-NR¹⁴R¹⁵, C1-6alquilo sustituido con R⁹C1-6 sustituido con hidroxilo y R⁹, -alquilo C1-6-C(R¹²)=n ⁶alquilo, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, alq R⁹, hidroxialcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, R¹³, al C1-6 sustituido con -P(=O)(OC alquilo C1-6)2.

R³puede representar alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hid -C(=O)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el que cad dos grupos hidroxilo, alquilo C1-6 sustituido con R⁹, al hidroxilo y -NR¹⁰R¹¹, alquilo C1-6 sustituido con uno o d NR¹⁰R¹¹, alquilo C1-6 sustituido con carboxilo, alquilo C1--NR¹²-S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -N alquilo C1-6-C(R¹²)=NO-R¹², alquilo C1-6 sustituido con -C2-6 sustituido con R⁹, hidroxialcoxi C1-6, alquenilo C2-6, a C^1-6-C(=O)-.

En una realización R³representa alquilo C1-6. R³puede

En una realización, R³representa hidroxialquilo C1-CH2CHOHCH3, -CH2CHOHCH2CH3, -CH2CHOHCH CH2C(CH3)2OH. R³puede representar-CD2CD2OH o -C

En una realización R³representa haloalquilo C1-6. R³puede representar -CH2CH2F o -CH2CH2I.

En una realización R³representa haloalquilo C1-6 op representar -CH2CH(CF3)-O-C(=O)CH3.

En una realización R³representa hidroxihaloalquilo C1-6,

En una realización R³representa hidroxialquinilo C2-6, CEC-C(CH³)²OH.

sición 2, uno puede estar en la posición 3 y uno puede

mplo cloro, el R²en la posición 3 y la posición 5 pueden stos R²puede ser CH3O-; o

emplo -CH3, el R²en la posición 3 y la posición 5 pueden stos R²puede ser CH3O-.

sición 3, uno puede estar en la posición 4 y uno puede

plo CH3O-, el R²en la posición 4 y la posición 5 pueden

emplo CH3O-, R²en la posición 4 y la posición 5 pueden -(C(R¹⁷)2)pO- en la que R¹⁷representa hidrógeno y p

sición 2, uno puede estar en la posición 3 y uno puede entar halógeno, por ejemplo flúor, el R²en la posición 3 jemplo CH3O-.

osición 2, uno puede estar en la posición 3, uno puede R²en la posición 2 y la posición 6 pueden representar ión 3 y la posición 5 pueden representar cada uno alcoxi

xihaloalquilo C1-6, hidroxialquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, do) con -O-C(=O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con quilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno ^alquilo puede opcionalmente estar sustituido con uno -6 sustituido con R⁹, alquilo C1-6 sustituido con -NR¹⁰R¹¹, stituido con uno o dos halógenos y -NR¹⁰R¹¹, alquilo C1-on -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, alquilo C1-6 sustituido con carboxilo, tituido con -NR²-S(=O)2-alquilo C1-6, C1-6alquilo sustituido ionalmente sustituido con -O-C(=O)-alquilo C1-6, alquilo , -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, C1-6alquilo sustituido con -S(=O)2-C1-1-6 sustituido con -C(=O)-R⁹, alquinilo C2-6 sustituido con C1-6sustituido con alcoxi C1-6-alquilo C1-6-C(=O)- o alquilo

loalquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con ilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o C1-6 sustituido con -NR¹⁰R¹¹, alquilo C1-6 sustituido con lógenos y -NR¹⁰R¹¹, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-tituido con -O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹, alquilo C1-6 sustituido con (=O)2-NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y R⁹, -NR¹⁰R¹¹, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R⁹, alquinilo lo C2-6, R¹³o alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-6 alquilo

sentar -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 o -CH2CH(CH3)2.

puede representar -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -)2, -CH2CH2C(OH)(CH3)2, -CH2CHOHCH2OH o -2CD2OH. R³puede representar -CH(CH3)CH2OH.

e representar -CH2CH2CH2Cl o -CH2CH2CH2CH2Cl. R³

mente sustituido con -O-C(=O)-alquilo C1-6. R³puede

ejemplo R³puede representar -CH2CHOHCF3.

jemplo R³puede representar CH2-CEC-CH2OH o -CH2-En una realización R³representa alquilo C1-6 sustituido c C(=O)-CH²-, (CH³)²CH-C(=O)-CH²-.

En una realización R³representa alcoxi C1-6alquilo C1.6 e con uno o dos grupos hidroxilo. R³puede representar -C

En una realización R³representa alcoxi C^alquilo C1-6e con uno o dos grupos hidroxilo o con -O-C(=O)-alquilo

En una realización, R³representa alquilo C1-6 sustituido

En una realización cuando R³representa alquilo C1.6 su sustituido, por ejemplo ciclopropilo o ciclopentilo. R³pue

En una realización en la que el cicloalquilo C3-8 es ciclop CH²OH.

En una realización en la que el cicloalquilo C3-8 es ciclopr de 6 miembros que contiene un heteroátomo de nitróge

En otra realización en la que el cicloalquilo C3-8 es ciclopr CH³CH²-O-C(=O)-.

En una realización cuando R³representa alquilo C1-6 s aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que ejemplo isoxazolilo. En una realización, el heterociclilo grupos -CH3. R³puede representar metilo sustituido co sustituido con 3-isoxazolilo sustituido en la posición 5 co

En una realización cuando R³representa alquilo C1-6 s saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que ejemplo morfolinilo. R³puede representar etilo o propi sustituido con 3-morfolinilo. R³puede representar metilo

En una realización, el heterociclilo está sustituido con puede representar etilo o propilo sustituido por 4-morfo representar metilo sustituido con 3-morfolinilo sustituido sustituido por 6-morfolinilo sustituido en la posición 4 po con un grupo alquilo C1-4, por ejemplo c H(CH3)2 y un sustituido en la posición 3 por =O y en la posición 4 por

En otra realización, el heterociclilo está sustituido con fe con R¹⁶, por ejemplo -CH2-C6H5. R³puede representar -CH²-C⁶H⁵.

En una realización cuando R³representa alquilo C1-6 s saturado o aromático de 3, 4, 5 o 6 miembros que contie etileno (oxiranil), óxido de trimetileno (oxetanilo), tetrahi ser metilo estar sustituido con 2-tetrahidrofuranilo, 2-dio

En una realización cuando R³representa alquilo C1-6 su opcionalmente sustituido que contiene un heteroátom sustituido con un grupo alquilo C1-4, por ejemplo -CH3. posición 3 por-CH3.

En una realización cuando R³representa alquilo C1-6 su opcionalmente sustituido que contiene un heteroátom sustituido con un alquilo C1-4 sustituido con un grupo -N alquilo C1-4, por ejemplo -CH(CH3)2. R³puede ser metil CH²NHCH(CH³)².

En una realización cuando R³representa alquilo C1-6 aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que piridinilo o pirazinilo. R³puede representar metilo sustitui sustituido con 4-piridinilo.

En una realización cuando R³representa alquilo C1-6 aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido

pirimidinilo. R³puede representar metilo o propilo sustitu (=O)-alquilo C1-6, por ejemplo R³puede representar CH3-

ue cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido H2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3 o -CH2CHOHCH2OCH3.

ue cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido ³puede representar -CH2CH(-O-C(=O)CH3)CH2OCH3.

R⁹.

do con R⁹, R⁹representa cicloalquilo C3-8 opcionalmente presentar -CH2-C3H5 o -CH2C5H9.

o está sustituido con un hidroxialquilo C1-4, por ejemplo -

está sustituido por un heterociclilo monocíclico aromático or ejemplo 4-piridinilo.

está sustituido con un alquilo C1-6-O-C(=O)-, por ejemplo

uido con R⁹, R⁹representa un heterociclilo monocíclico iene un heteroátomo de nitrógeno y uno de oxígeno, por sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-4, por ejemplo isoxazolilo sustituido en la posición 3 con -CH3 o metilo H3.

uido con R⁹, R⁹representa un heterociclilo monocíclico ene un heteroátomo de nitrógeno y uno de oxígeno, por ustituido con 4-morfolinilo. R³puede representar metilo tituido con 6-morfolinilo.

o dos grupos alquilo C1-4, por ejemplo grupos -CH3. R³sustituido en las posiciones 2 y 6 por -CH3. R³puede la posición 5 por dos -CH3. R³puede representar metilo (CH3)2. En una realización el heterociclilo está sustituido R³puede representar metilo sustituido por 6-morfolinilo CH3)2.

uilo C1-6, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido sustituido por 2-morfolinilo sustituido en la posición 4 por

uido con R⁹, R⁹representa un heterociclilo monocíclico no o dos heteroátomos de oxígeno, por ejemplo óxido de ranilo, dioxolanilo, tetrahidropiranilo o furanilo. R³puede o, óxido de etileno, 2-furanilo o 4-tetrahidropiranilo.

do con R⁹, R⁹representa un heterociclilo de 4 miembros oxígeno, por ejemplo oxetanilo, y el heterociclilo está ede ser metilo sustituido con 3-oxetanilo sustituido en la

do con R⁹, R⁹representa un heterociclilo de 4 miembros oxígeno, por ejemplo oxetanilo, y el heterociclilo está ¹⁵en el que uno de R¹⁴y R¹⁵es hidrógeno y el otro es stituido con 3-oxetanilo sustituido en la posición 3 por -

tuido con R⁹, R⁹representa un heterociclo monocíclico tiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo on 3-piridinilo o 2-pirazinilo. R³puede representar propilo

tuido con R⁹, R⁹representa un heterociclo monocíclico contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo con 2-pirimidinilo.

En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 su aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que c sustituido con un halógeno, por ejemplo cloro o bromo. R3 en la posición 6 por cloro o 2-piridinilo sustituido en la po

En una realización cuando R³representa alquilo C1-6 su aromático de ⁶miembros opcionalmente sustituido que c sustituido con:

(i) un alquilo C1-4, por ejemplo -CH3. R³puede representa por -CH3; o

(ii) un alcoxi C1-4, por ejemplo -OCH3. R³puede represen ³por -OCH3. R³puede representar metilo sustituido con

(iii) un alquilo C1-4 sustituido por -NR14R15 En una realiz representar metilo sustituido con 6-piridinilo sustituido en

(iv) un -NR¹⁴R¹⁵En una realización, uno de R¹⁴y R¹⁵ejemplo -CH3. R³puede representar metilo sustituido con

En una realización cuando R³representa alquilo C1-6 su aromático de ⁶miembros opcionalmente sustituido q pirimidinilo, sustituido con:

(i) uno o dos grupos alcoxi C1-4, por ejemplo -OCH3. R³pu en la posición ⁴por -OCH3. R³puede representar metilo por -OCH3;

(ii) un grupo hidroxilo, por ejemplo -OH. R³puede repr posición ⁴por -OH.

En una realización cuando R³representa alquilo C1-6 su saturado de ⁶miembros opcionalmente sustituido qu piperazinilo. R³puede representar metilo sustituido con ³

En una realización cuando R³representa alquilo C1-6 su saturado de ⁶miembros opcionalmente sustituido qu piperazinilo sustituido con R13, por ejemplo representand alquil-C(=O)-, por ejemplo -C(=O)-CH3. R³puede represe ⁴con ⁴-piperidinilo sustituido en la posición ¹con -C(=O)

En una realización cuando R³representa alquilo C1-6 su saturado de ⁶miembros opcionalmente sustituido qu piperazinilo sustituido con alquilo C1-4 sustituido con -C piperazinilo sustituido en la posición ⁴con -CH2C(=O)NH

En una realización cuando R³representa alquilo C1-6 su parcialmente saturado de ⁶miembros que contiene un sustituido. R³puede representar etilo o propilo sustituido

En otra realización cuando R³representa alquilo C1-6 su saturado de ⁴miembros opcionalmente sustituido que co

En otra realización, cuando R³representa alquilo C1-6 s saturado de ⁴miembros que contiene un heteroátomo sustituido con uno o dos halógenos, por ejemplo flúor. sustituido en la posición ³por dos flúor. En otra realizac representa un heterociclilo monocíclico saturado de ⁴ejemplo azetidinilo, y el heterociclilo está sustituido con u ¹-azetidinilo sustituido en la posición ³por un -OH.

En otra realización cuando R³representa alquilo C1-6 su saturado de ⁵miembros que contiene un heteroátomo etilo o propilo sustituido con ¹-pirrolidinilo o ²-pirrolidinilo.

En otra realización cuando R³representa alquilo C1-6 su saturado de ⁵miembros que contiene un heteroátomo sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido co tuido con Rg, Rg representa un heterociclilo monocíclico tiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo piridinilo, ede representar metilo sustituido con ³-piridinilo sustituido ión 6 por bromo.

tuido con Rg, Rg representa un heterociclilo monocíclico tiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo piridinilo,

propilo sustituido con ⁶-piridinilo sustituido en la posición ⁴

r propilo sustituido con ²-piridinilo sustituido en la posición iridinilo sustituido en la posición ⁶por -OCH3;

ión, R14 y R15 representan cada uno hidrógeno. R3 puede posición 2 por -CH2NH2; o

presenta hidrógeno y el otro representa alquilo C1-4, por -piridinilo sustituido en la posición ²por -NHCH3.

tuido con Rg, Rg representa un heterociclilo monocíclico contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo

e representar propilo sustituido con ²-pirimidinilo sustituido tituido con ²-pirimidinilo sustituido en las posiciones ⁴y ⁶

entar propilo sustituido con ²-pirimidinilo sustituido en la

tuido con Rg, Rg representa un heterociclilo monocíclico contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo iperazinilo.

tuido con Rg, Rg representa un heterociclilo monocíclico contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo icho R¹³piperidinilo que está sustituido con un grupo C1-4-r etilo sustituido con ¹-piperazinilo sustituido en la posición H3.

tuido con Rg, Rg representa un heterociclilo monocíclico contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo )-NR14R15 R3 puede representar etilo sustituido con ¹-(CH3)2.

tuido con Rg, Rg representa un heterociclilo monocíclico teroátomo de nitrógeno que puede opcionalmente estar n ¹,²,³,⁶-tetrahidropiridina.

tuido con Rg, Rg representa un heterociclilo monocíclico iene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo azetidinilo.

ituido con Rg, Rg representa un heterociclilo monocíclico nitrógeno, por ejemplo azetidinilo, y el heterociclilo está ³puede representar propilo sustituido con ¹-azetidinilo , cuando R³representa alquilo C1-6 sustituido con Rg, Rg embros que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por rupo hidroxilo. R³puede representar propilo sustituido con

tuido con Rg, Rg representa un heterociclilo monocíclico nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo. R³puede representar

tuido con Rg, Rg representa un heterociclilo monocíclico nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo, y el heterociclilo está a) uno o dos halógenos, por ejemplo flúor. R3 puede re posición ³por dos flúor o con ¹-pirrolidinilo sustituido en

b) un haloalquilo C1-4, por ejemplo -CH2CL R3 puede re posición 2 por -CH2Cl;

c) un grupo hidroxilo. R3 puede representar etilo o propil OH;

d) un grupo =O. R3 puede representar etilo o propilo sust

e) un grupo -S(=O)2-C-i_4 alquilo y el alquilo C1-4 pued pirrolidinilo sustituido en la posición ³por -S(=O)2-CH3;

f) un grupo -NR¹⁴R¹⁵En una realización, R¹⁴y R¹⁵re propilo sustituido con ¹-pirrolidinilo sustituido en la posi cada uno independientemente alquilo C1-4 opcionalm representar etilo sustituido con ¹-pirrolidinilo sustituido e y R15 es hidrógeno y el otro es alquilo C1-4 opcional representar propilo sustituido con ¹-pirrolidinilo sustituid

g) uno o dos grupos alquilo C1-4, por ejemplo -CH3 o -C pirrolidinilo sustituido en la posición ²con -CH3, ¹-pirroli pirrolidinilo sustituido en la posición ²con dos -CH3;

h) un grupo carboxilo. R³puede representar etilo sustitui

i) un hidroxialquilo C1-4, por ejemplo -CH2OH, -C(CH3 sustituido con ¹-pirrolidinilo sustituido en la posición ²co

j) R13. En una realización R¹³representa un heterocic heteroátomo de nitrógeno. En otra realización R¹³repres contiene un heteroátomo de nitrógeno y uno de oxígeno monocíclico saturado de ⁶miembros que contiene un h está sustituido, por ejemplo, sustituido con dos grupos al propilo sustituido con ¹-pirrolidinilo sustituido en la posic sustituido en la posición ³por ⁴-morfolinilo sustituido en

k) un grupo ciano. R³puede representar etilo o propilo s

l) un cianoalquilo C1-4, por ejemplo -CH2CN. R³puede r posición ²por -CH2CN. R³puede representar etilo sustit

m) un alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo propilo sustituido con ¹-pirrolidinilo sustituido en la posici

n) un alquilo C1-6-O-C(=O)-, por ejemplo (CH3)3C-O-C sustituido por ²-pirrolidinilo sustituido en la posición ¹p en la posición ²por CH3-O-C(=O)-.

En otra realización cuando R³representa alquilo C1-6 s saturado de ⁵miembros que contiene un heteroátomo sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido c contiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, por ejem En una realización R¹⁶representa alcoxi C1-4, por eje pirrolidinilo sustituido en la posición ¹por ²-piridinilo susti sustituido por ³-pirrolidinilo sustituido en la posición ¹po

En otra realización cuando R³representa alquilo C1-6 s saturado de ⁶miembros que contiene un heteroátomo metilo, etilo o propilo sustituido con ⁴-piperidinilo o ¹-pip

En otra realización cuando R³representa alquilo C1-6 s saturado de ⁶miembros que contiene un heteroátomo sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido co

a) uno o dos halógenos, por ejemplo flúor. R³puede posición ⁴por dos flúor;

ntar propilo sustituido con ¹-pirrolidinilo sustituido en la osición ³por un flúor;

ntar propilo sustituido con ¹-pirrolidinilo sustituido en la

tituido con ¹-pirrolidinilo sustituido en la posición ³por -

o con ¹-pirrolidinilo sustituido en la posición ²por =O;

-CH3. R³puede representar propilo sustituido con ¹-

ntan cada uno hidrógeno. R³puede representar etilo o ³con -NH2. En otra realización, R¹⁴y R¹⁵representan sustituido con hidroxilo, por ejemplo -CH3. R³puede posición ³con -N(-CH3)2. En otra realización, uno de R¹⁴sustituido con hidroxilo, por ejemplo -CH3. R³puede la posición ³con -NHCH3;

)2. R³puede representar etilo o propilo sustituido con ¹-sustituido en la posición ²y la posición ⁵con -CH3 o ¹-

n ¹-pirrolidinilo sustituido en la posición ²con -C(=O)OH;

o -CH2CH2OH. R³puede representar etilo o propilo H2OH;

monocíclico saturado de ⁶miembros que contiene un un heterociclilo monocíclico saturado de ⁶miembros que una realización adicional R¹³representa un heterociclilo átomo de nitrógeno y uno de oxígeno, y el heterociclilo C1-6, por ejemplo dos grupos -CH3. R³puede representar ³por ¹-piperidinilo, o propilo sustituido con ¹-pirrolidinilo osiciones ²y ⁶por -CH3;

ido con ¹-pirrolidinilo sustituido en la posición ³por -CN;

entar propilo sustituido con ¹-pirrolidinilo sustituido en la con ¹-pirrolidinilo sustituido en la posición ²por -CH2CN;

por ejemplo -CH2NH-S(=O)2-CF3. R³puede representar por -CH2NH-S(=O)2-CF3; o

o CH3-O-C(=O)-. R3 puede representar metilo o etilo H3)3C-O-C(=O)- o sustituido por ¹-pirrolidinilo sustituido

ido con R9, R⁹representa un heterociclilo monocíclico itrógeno, por ejemplo pirrolidinilo, y el heterociclilo está heterociclilo monocíclico aromático de ⁶miembros que iridinilo o pirimidinilo, y opcionalmente sustituido con R¹⁶-OCH3. R³puede representar metilo sustituido por ³-en la posición ³por -OCH3. R³puede representar metilo irimidinilo sustituido en la posición ⁴por OCH3.

ido con R9, R⁹representa un heterociclilo monocíclico itrógeno, por ejemplo piperidinilo. R³puede representar ilo

ido con R9, R⁹representa un heterociclilo monocíclico itrógeno, por ejemplo piperidinilo, y el heterociclilo está

sentar etilo sustituido con ¹-piperidinilo sustituido en la b) un grupo hidroxilo. R3 puede representar metilo o etilo -OH o ⁴-piperidinilo sustituido en la posición ⁴por un -O

c) un grupo -NR14R15 En una realización, R14 y R15 re sustituido por ¹-piperidinilo sustituido en la posición ³representan cada uno independientemente alquilo C1-4 puede representar etilo sustituido con ¹-piperidinilo sustit

d) uno o dos grupos alquilo C1-4, por ejemplo -CH3 o -CH por ¹-piperidinilo sustituido en la posición ²por -CH3, ¹-p ⁴-piperidinilo sustituido en la posición ¹por -CH(CH3)2, ⁴sustituido en la posición ³y la posición ⁵por -CH3;

e) un hidroxialquilo C1-4, por ejemplo -CH2OH, -C(CH3)O piperidinilo sustituido en la posición ⁴por -C(CH3)2OH, piperidinilo sustituido en la posición ⁴por -CH2OH;

f) un grupo ciano. R³puede representar etilo o propilo su

g) un alquilo C1-6-O-C(=O)-, por ejemplo CH3CH2-O-C(=O metilo o etilo sustituido con ¹-piperidinilo sustituido en la la posición ¹por (CH3)3C-O-C(=O)-;

h) un alquilo C1-6-O-C(=O)-, por ejemplo (CH3)3-C-O-C(= con ⁴-piperidinilo sustituido en la posición ⁴por -OH y en

i) un alquilo C1-6-O-C(=O)-, por ejemplo (CH3)3C-O-C( representar metilo sustituido con ⁴-piperidinilo sustituido C(=O)-;

j) un grupo alcoxi C1-4, por ejemplo -OCH3. R³puede re en la posición ⁴por -OCH3 o ⁴-piperidinilo sustituido en l

k) un grupo haloalquilo C1-4, por ejemplo -CF3. R³puede la posición ⁴por -CF3; o

l) un -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵donde R¹⁴y R¹⁵representan am piperidinilo sustituido en la posición ³por -C(=O)-NH2. R³sustituido en la posición ²por -C(=O)-NH2.

a) un =O. R³puede representar etilo sustituido por ¹-pipe por ¹-piperidinilo sustituido en la posición ²por =O;

b) un alquilo C1-6 sustituido con -NR¹⁴R¹⁵donde R¹⁴y R sustituido con ¹-piperidinilo sustituido en la posición ⁴po

En otra realización cuando R³representa alquilo C1-6 s saturado de ⁶miembros que contiene un heteroátomo sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido co contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejempl realización R¹⁶representa alcoxi C1-4, por ejemplo -OC sustituido en la posición ¹por ²-pirimidinilo sustituido en

En otra realización cuando R³representa alquilo C1-6 su contiene un anillo bencénico fusionado a un anillo de ⁵o En una realización, el heterociclilo bicíclico contiene un contiene ¹heteroátomo de anillo. En una realización, el una realización, el heterociclilo bicíclico está sustituido c heteroátomo de anillo. R³puede representar etilo, prop isoindol-²-il-¹,³-diona, también conocido como ftalimi isoindolil-¹,³,-diona.

En una realización cuando R³representa alquilo C1-6 (po heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido que co En una realización R⁹representa un heterociclo satur stituido por ¹-piperidinilo sustituido en la posición ⁴por un

esentan cada uno hidrógeno. R3 puede representar etilo la posición ⁴por -NH2. En otra realización, R14 y R15 ionalmente sustituido con hidroxilo, por ejemplo -CH3. R3 o en la posición ⁴por -N(CH3)2;

3)2. R³puede representar metilo, etilo o propilo sustituido ridinilo sustituido en la posición ²y la posición ⁶por -CH3, eridinilo sustituido en la posición ¹por -CH3, ¹-piperidinilo

-CH2CH2OH. R³puede representar etilo sustituido con ¹-iperidinilo sustituido en la posición ⁴por -CH2CH2OH; ¹-

uido con ¹-piperidinilo sustituido en la posición ³con -CN;

(CH3)3C-O-C(=O)- o CH3-O-C(=O)-. R³puede representar sición ⁴por CH3CH2-O-C(=O)-, ⁴-piperidinilo sustituido en

y un grupo hidroxilo. R³puede representar metilo sustituido posición ¹por (CH3)3C-O-C(=O)-;

- y un grupo C1-4 alcoxi, por ejemplo -OCH3. R³puede la posición ⁴por -OCH3 y en la posición ¹por (CH3^C-O-

sentar metilo o etilo sustituido con ¹-piperidinilo sustituido osición ⁴por -OCH3;

presentar propilo sustituido con ¹-piperidinilo sustituido en

hidrógeno. R³puede representar etilo sustituido con ¹-ede representar etilo o propilo sustituido con ¹-piperidinilo

ituido con R9, R⁹representa un heterociclilo monocíclico nitrógeno, por ejemplo piperidinilo, y el heterociclilo está

inilo sustituido en la posición ⁴por =O, o propilo sustituido

epresentan ambos hidrógeno. R³puede representar etilo H2NH2.

tuido con R9, R⁹representa un heterociclilo monocíclico nitrógeno, por ejemplo piperidinilo, y el heterociclilo está n heterociclilo aromático monocíclico de ⁶miembros que irimidinilo y opcionalmente sustituido con R¹⁶En una R³puede representar metilo sustituido por ⁴-piperidinilo posición ⁴por -OCH3.

tuido con R9, R⁹representa un heterociclilo bicíclico que miembros que contiene ^{1 , 2}o ³heteroátomos en el anillo. illo de benceno fusionado a un anillo de ⁵miembros que teroátomo del anillo es un heteroátomo de nitrógeno. En dos grupos =O en el anillo de ⁵miembros que contiene un o butilo sustituido con isoindolil-¹,³,-diona (por ejemplo, ). R³puede representar -CH(CH3)CH2- sustituido con

jemplo etilo o propilo) sustituido con R9, R⁹representa un ene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S.

monocíclico de ⁴, ⁵o ⁶miembros sustituido con dos sustituyentes que están unidos al mismo átomo y que se saturado de 4 a 7 miembros que contiene al menos un alquilo C1-6 (por ejemplo etilo o propilo) sustituido con u sustituido con dos sustituyentes que están unidos al m heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que o S. Por ejemplo R³puede representar etilo sustituido co etilo sustituido con 1 -piperidinilo sustituido en la posición aza-espiro[4.5] decano.

En otra realización cuando R³representa alquilo C1-6 su aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que c puede representar metilo sustituido con 2-tiofenilo. En u miembros que contiene un heteroátomo de azufre está su con 2-tiofenilo sustituido en la posición 5 por cloro.

En otra realización, cuando R³representa alquilo C1-6 su aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que c ejemplo tiazol. El heterociclilo de 5 miembros puede esta CH3. R³puede representar metilo sustituido con 4-tiazolilo

En otra realización, cuando R³representa alquilo C1-6 su saturado de 6 miembros que contiene dos heteroátomos etilo o propilo sustituido con 1 -piperazinilo. En una realiza representa un heterociclilo monocíclico saturado de 6 mi ejemplo piperazinilo, y el heterociclilo está sustituido. Por

a) un alquilo C-m -C(=O)-, por ejemplo CH3-C(=O)-. R³pu en la posición 4 por CH3-C(=O)-;

b) un hidroxialquilo C1-4, por ejemplo -CH2CH2OH. R³pu en la posición 4 por -CH2CH2OH;

c) uno o dos alquilo C1-4, por ejemplo -CH3. R³puede repr en las posiciones 3 y 5 por -CH3 o 1 -piperazinilo sustituido

d) un =O. R³puede representar etilo sustituido con 1 -pipe

e) un -C(=O)-R¹³. R¹³puede ser C3-scicloalquilo, por ejem piperazinilo sustituido en la posición 4 por -C(=O)-C3H5.

En una realización cuando R³representa alquilo C1-6 su saturado de 6 miembros que contiene dos heteroátomos sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido con con R¹⁶R¹⁶puede representar alcoxi C1-4, por ejempl piperazinilo sustituido en la posición 1 y 4 por metilfenilo e

En otra realización, cuando R³representa alquilo C1-6 su aromático de 5 miembros que contiene cuatro hetero representar etilo sustituido con 5-tetrazolilo.

En otra realización cuando R³representa alquilo C1-6 su aromático de 5 miembros que contiene un oxígeno y dos El heterociclilo puede estar sustituido. Por ejemplo, el het el que cada uno de R¹⁴y R¹⁵es hidrógeno. Alternativame representar alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidro sustituido con 2-(1,3, 4-oxadiazolilo) sustituido en la po posición 5 por -NH-CH2CH2OH.

En otra realización cuando R³representa alquilo C1-6 su aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que co o imidazolilo. R³puede representar metilo, etilo o pro representar metilo sustituido con 3-pirazolilo o 5-pirazolil heterociclilo puede estar sustituido con uno o dos alquilo metilo, etilo o propilo sustituido con 1 -imidazolilo sustitui posiciones 1 y 5 por -CH3, 1 -imidazolilo sustituido en las posiciones 2 y 4 por -CH3, 2-imidazolilo sustituido en la p por -CH2CH3. R³puede representar metilo sustituido con an en conjunto para formar un heterociclilo monocíclico eroátomo seleccionado entre N, O o S; y R³representa eterociclo saturado monocíclico de 4, 5 o 6 miembros o átomo y que se toman en conjunto para formar un ntiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O 2-oxa-6-aza-espiro[3.3] heptano o R³puede representar por 1,4-dioxolano, por ejemplo para formar 1,4-dioxa-8-

uido con R⁹, R⁹representa un heterociclilo monocíclico tiene un heteroátomo de azufre, por ejemplo tiofeno. R³realización, el heterociclilo monocíclico aromático de 5 uido con un cloro. R³puede representar metilo sustituido

uido con R⁹, R⁹representa un heterociclilo monocíclico tiene un heteroátomo de azufre y uno de nitrógeno, por ustituido con, por ejemplo, un alquilo C1-4, por ejemplo -stituido en la posición 2 por -CH3.

uido con R⁹, R⁹representa un heterociclilo monocíclico nitrógeno, por ejemplo piperazinilo. R³puede representar n cuando R³representa alquilo C1-6 sustituido con R⁹, R⁹bros que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por mplo, el heterociclilo está sustituido con:

representar etilo sustituido con 1 -piperazinilo sustituido

ntar etilo o propilo sustituido con 1 -piperazinilo sustituido la posición 4 por -CH3;

inilo sustituido en la posición 3 por =O; o

ciclopropilo. R³puede representar etilo sustituido con 1-

uido con R⁹, R⁹representa un heterociclilo monocíclico nitrógeno, por ejemplo piperazinilo, y el heterociclilo está grupos fenilalquilo C1-6 en los que el fenilo está sustituido CH3O-. R³puede representar metilo sustituido con 2-l que el fenilo está sustituido en la posición 4 por CH3O-

uido con R⁹, R⁹representa un heterociclilo monocíclico mos de nitrógeno, por ejemplo tetrazolilo. R³puede

uido con R⁹, R⁹representa un heterociclilo monocíclico eroátomos de nitrógeno, por ejemplo 1, 3, 4-oxadiazolilo. ciclilo puede estar sustituido con un grupo -NR¹⁴R¹⁵, en , uno de R¹⁴y R¹⁵puede ser hidrógeno y el otro puede o, por ejemplo -CH2CH2OH. R³puede representar metilo ión 5 por -NH2 o 2-(1,3,4-oxadiazolilo) sustituido en la

uido con R⁹, R⁹representa un heterociclilo monocíclico ne dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo pirazolilo sustituido con 1 -pirazolilo o 2-imidazolilo. R³puede El heterociclilo puede estar sustituido. Por ejemplo, el 1-4, por ejemplo -CH3 o -CH2CH3. R³puede representar en la posición 2 por -CH3, 3-pirazolilo sustituido en las osiciones 2 y 5 por -CH3, 1 -imidazolilo sustituido en las ión 1 por -CH3 o 2-imidazolilo sustituido en la posición 1 midazolilo sustituido en la posición 5 por -CH3. R³puede representar etilo sustituido con ¹-pirazolilo sustituido en l con ⁴-pirazolilo sustituido en la posición ¹por -CH3. En con R9, R⁹representa un heterociclilo monocíclico arom dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo imidazoli heterociclilo está sustituido con un alquilo C1-4, por ej representar cada uno alquilo C1-4, por ejemplo -CH3. R³p en la posición ³por-S(=O)2-N(CH3)2 y en la posición ⁵p

En una realización cuando R³representa alquilo C1-6 s aromático de ⁵miembros opcionalmente sustituido q pirazolilo. El heterociclilo puede estar sustituido. Por e representar un heterociclilo monocíclico saturado de ⁶m representar metilo sustituido con ⁵-pirazolilo sustituido e metilo sustituido con ³-pirazolilo sustituido en la posición

En una realización cuando R³representa alquilo C1-6 s aromático de ⁵miembros opcionalmente sustituido q imidazolilo. El heterociclilo puede estar sustituido. Por e R14 y R15 pueden representar cada uno alquilo C1-4 opci hidroxilo, alcoxi C1-4, amino o mono o di(alquilo C1-4)ami con ²-imidazol sustituido en la posición ¹por -S(=o )2-N(

En otra realización, cuando R³representa alquilo C1-6 s aromático de ⁵miembros opcionalmente sustituido que c R³puede representar metilo sustituido con ⁴-(¹,²,³-triaz heterociclilo está sustituido con

a) un grupo hidroxialquilo C1-4, por ejemplo -CH2CH2OH. sustituido en la posición ¹por -CH2CH2OH o ⁴-(¹,²,³-tria

b) un alquilo C1-4 sustituido con un grupo alquilo C1-representar metilo sustituido con ⁴-(¹, ², ³-triazolilo) sust

En otra realización cuando R³representa alquilo C1-6 s aromático de ⁵miembros opcionalmente sustituido que c R³puede representar etilo sustituido con ¹-(¹,²,⁴-triazo heterociclilo está sustituido con un grupo alquilo C1-4, por con ¹-(¹,²,⁴-triazolilo) sustituido en la posición ³por -CH triazolilo) sustituido en la posición ³por -CH3.

En otra realización cuando R³representa alquilo C1-6 s saturado de ⁵miembros que contiene un heteroátomo heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo sustitui con ³-oxazolidinilo sustituido en la posición ²por =O. sustituido en la posición ²por =O. El heterociclilo puede C1-6. R3 puede representar metilo sustituido con ⁵-oxazoli -CH(CH³)².

En otra realización, cuando R³representa alquilo C1-6 s saturado de ⁶miembros que contiene un heteroátomo heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo, sustituid representar propilo sustituido con ⁴-tiomorfolinilo sustitui

En otra realización, cuando R³representa alquilo C1-6 s saturado de ⁷miembros que contiene dos heteroáto representar etilo sustituido con ¹-homopiperazinilo.

En otra realización cuando R³representa alquilo C1-6 s saturado de ⁷miembros que contiene un heteroátomo R³puede representar etilo sustituido con homomorfolinil

En otra realización, cuando R³representa alquilo C1-6 s fenilo. R3 puede representar -CH2-C6H5. Cuando R9 rep naftilo puede estar sustituido, por ejemplo por un cloro. R la posición ², ³o ⁴por cloro.

En una realización R³representa cianoalquilo C1-6, por ej sición ³por -CH3. R3 puede representar metilo sustituido realización cuando R³representa alquilo C1-6 sustituido de ⁵miembros opcionalmente sustituido que contiene l heterociclilo puede estar sustituido. Por ejemplo, el o -CH3, y con un -S(=O)2-NR¹⁴R15. R¹⁴y R¹⁵pueden representar metilo sustituido con ²-imidazolilo sustituido H3.

ido con R9, R⁹representa un heterociclilo monocíclico ontiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo lo, el heterociclilo está sustituido con R¹³R¹³puede ros que contiene un heteroátomo de oxígeno. R³puede posición ²por ²-tetrahidropirano. R³puede representar r ²-tetrahidropirano.

ido con R9, R⁹representa un heterociclilo monocíclico ontiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo lo, el heterociclilo está sustituido con -S(=O)2-NR14R15 ente sustituido con un sustituyente seleccionado entre or ejemplo -CH3. R³puede representar metilo sustituido 2.

uido con R9, R⁹representa un heterociclilo monocíclico ne tres heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo triazolilo. ) El heterociclilo puede estar sustituido. Por ejemplo, el

uede representar metilo sustituido con ⁴-(¹,²,³-triazolilo) o) sustituido en la posición ²por -CH2OH; o

C(=O)-, por ejemplo -CH2-C(=O)-OCH2CH3. R³puede o en la posición ¹por -CH2-C(=O)-OCH2CH3.

ido con R9, R⁹representa un heterociclilo monocíclico ne tres heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo triazolilo. El heterociclilo puede estar sustituido. Por ejemplo, el plo -CH3. R³puede representar etilo o propilo sustituido puede representar etilo o propilo sustituido con ²-(¹,²,⁴-

ido con R9, R⁹representa un heterociclilo monocíclico itrógeno y uno de oxígeno, por ejemplo oxazolidinilo. El n un =O. R³puede representar etilo o propilo sustituido puede representar metilo sustituido con ⁵-oxazolidinilo sustituido, por ejemplo, sustituido con un =O y un alquilo o sustituido en la posición ²por =O y en la posición ³por

uido con R9, R⁹representa un heterociclilo monocíclico itrógeno y uno de azufre, por ejemplo tiomorfolinilo. El n dos grupos =O en el heteroátomo de azufre. R³puede la posición ¹por dos grupos =O.

uido con R9, R⁹representa un heterociclilo monocíclico de nitrógeno, por ejemplo homopiperazinilo. R³puede

ido con R9, R⁹representa un heterociclilo monocíclico trógeno y uno de oxígeno, por ejemplo homomorfolinilo.

ido con R9, R⁹representa fenilo o naftilo, en particular nta fenilo o naftilo, en particular fenilo, el grupo fenilo o ede representar metilo sustituido con fenilo sustituido en

lo -CH2CH2CN o -CH2CH2CH2CN.

En una realización, R³representa alquilo C1-6 sustituido R³representa alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo o -NR sustituido con -NR¹⁰R¹¹.

En una realización R³representa alquilo C1-6 sustituido es un grupo alquilo de cadena lineal, por ejemplo 2-etilo C1-4 sustituido con -NR¹⁰R¹¹. En una realización R³repr alquilo C1-4 es un grupo alquilo de cadena lineal, po representa alquilo C1-4 sustituido con -NR¹⁰R¹¹, en el qu

En una realización cuando R³representa alquilo C1-significados:

a) cada uno de R¹⁰y R¹¹representan hidrógeno.

CH2CH2CH2CH2NH2. R³puede representar -CH2CH(CH

b) uno de R¹⁰y R¹¹representa hidrógeno y el otro repres puede representar -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2CH2NHC NHCH(CH³)²o -CH²CH²CH²NHCH(CH³)². R³puede rep

c) cada uno de R¹⁰y R¹¹representa independientemen representar -CH2CH2N(CH2CH3)2, -CH2CH2N(CH2CH3 independientemente alquilo C1-6, por ejemplo

CH²CH²N(CH³)CH(CH³)²;

d) uno de R¹⁰y R¹¹representa hidrógeno y el otro repr CH2CH2F. R³puede representar -CH2CH2CH2NHCH2CF C1.6 puede ser -C(CH3)2CH2F. R³puede represen CH²CH²NHCH²CF³, -CH²CH²CH²NHCH²CHF²-CH CH²CH²CH²NHC(CH³)²CH²F, -CD²-CD²-CD²-NHCH²CF

e) uno de R¹⁰y R¹¹representa hidrógeno y el otro repre representar -CH2CH2NH-C(=O)-CH3;

f) uno de R¹⁰y R¹¹representa hidrógeno y el otro repre CH2CH3 o -S(=O)2-CH(CH3)2. R³puede representa CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3 o -CH2CH2NH-S(=O)2-CH(

g) uno de R¹⁰y R¹¹representa hidrógeno y el otro repres alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo, po N(CH3)2 o -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2;

h) uno de R¹⁰y R¹¹representa hidrógeno y el otro repre representar -CH2CH2NHCH2CH2OH;

i) uno de R¹⁰y R¹¹representa hidrógeno y el otro rep C(OH)(CH3)CF3. R³puede representar -CH2CH2CH2N CF³;

j) uno de R¹⁰y R¹¹representa hidrógeno y el otro repr ejemplo ciclopropilo. R³puede representar -CH2CH2N heterociclilo monocíclico saturado de 6 miembros que c El heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo susti N-metilpiperidinilo. R³puede representar -CH²CH²NH-C posición 1 por -CH3;

k) uno de R¹⁰y R¹¹representa hidrógeno y el otro repr representar -CH2CH2NHCH2CH2CNR³puede represent

l) uno de R¹⁰y R¹¹representa hidrógeno y el otro repre ciclopropilo o ciclopentilo, o R⁶puede representar un he un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo piperidinilo. con cuatro grupos alquilo C1-6, por ejemplo -CH3 para representar -CH2CH2NHC3H5, -CH2CH2NHC5H9 o -CH heterociclilo puede estar sustituido por un -S(=O)2N CH²CH²NH-(piperidin-4-ilo) donde el piperidilo está susti

m) uno de R¹⁰y R¹¹representa hidrógeno y el otro re cicloalquilo C3-8, por ejemplo ciclopropilo. R³puede re hidroxilo, halo o -NR¹⁰R¹¹. En una realización adicional, . En una realización adicional R³representa alquilo C1-6

hidroxilo, halo o -NR¹⁰R¹¹, en el que el grupo alquilo C1-6 ropilo, n-butilo. En una realización, R³representa alquilo a -NR¹⁰R¹¹sustituido con alquilo C1-4, en el que el grupo mplo 2-etilo, n-propilo, n-butilo. En una realización R³rupo alquilo C1.4 es un grupo etilo (-CH2CH2-).

tituido con -NR¹⁰R¹¹, R¹⁰y R¹¹tienen los siguientes

uede representar -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2 o -2, -CH(CH3)CH2NH2;

alquilo C1-6, por ejemplo -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. R³CH2CH2NHCH2CH3, -CH2CH2NHCH (CH3)2, -CD2-CD2-tar -CH(CH³)CH²NHCH(CH³)²;

quilo C1-6, por ejemplo -CH2CH3 o -CH(CH3)2. R³puede (CH3)2). Cada uno de R¹⁰y R¹¹puede representar . R3 puede representar -CH2CH2N(CH3)2 o -

ta haloalquilo C1-6, por ejemplo -CH2CF3, -CH2CHF2 o -H2CH2NHCH2CHF2 o -CH2CH2NHCH2CH2F. Halo alquilo -CH(CH3)CH2NHCH2CF3, -CH2CH(CH3) NHCH2CF3, -NHCH²CH²CF³, -CH²CH²CH²NHCH²CHF², -

-C(=O)-alquilo C1.6, por ejemplo -C(=O) - Me. R³puede

-S(=O)2-alquilo C1.6, por ejemplo -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-H2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -;

-S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, donde R¹⁴y R¹⁵representan cada uno mplo -CH3. R³puede representar -CH2CH2NH-S(=O)2-

a hidroxialquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH2OH. R³puede

nta -C(=O)-hidroxihaloalquilo C1.6, por ejemplo -C(=O)-=O)-C(OH)(CH3) CF3 o -CH2CH2NHC(=O)-C(OH)(CH3)

a -C(=O)-R⁶R⁶puede representar cicloalquilo C3-8, por =O)-C3H5. Alternativamente, R⁶puede representar un e un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo piperidinilo. con un grupo alquilo C1-6, por ejemplo -CH3 para formar (piperidin-3-ilo) donde el piperidinilo está sustituido en la

ta cianoalquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH2CN. R³puede 2CH2CH2NHCH2CH2CN;

R⁶R⁶puede representar cicloalquilo C3-8, por ejemplo iclilo monocíclico saturado de 6 miembros que contiene terociclilo puede estar sustituido, por ejemplo sustituido ar por ejemplo 2,2,6,6-tetrametil-piperidinilo. R³puede 2NH- (2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilo). Por ejemplo, el ¹⁵, por ejemplo -S(=O)2NH2. R³puede representar -en la posición 1 por -S(=O)2NH2;

nta alquilo C1-6 sustituido con R⁶R⁶puede representar ntar -CH2CH2NHCH2C3H5. Alternativamente, R⁶puede representar un heterociclilo monocíclico saturado de 5 representar -CH²CH²NHCH²-(tetrahidrofuran-2-ilo). A monocíclico aromático de 6 miembros que contien CH2CH2NHCH2-(piridin-6-ilo);

n) uno de R¹⁰y R¹¹representa hidrógeno y el otro rep puede representar -CH2CH2NHC(=O)-CF3 o -CH2CH2C

o) uno de R¹⁰y R¹¹representa hidrógeno y el otro repres -CH2CH2NHCH2Si(CH3)3; o

p) uno de R¹⁰y R¹¹representa alquilo C1-6 y el otro re fenilo. R⁶puede representar fenilo sustituido con -NR¹⁴una realización uno de R¹⁰y R¹¹representa -CH3 y el (CH3)CH2-C6H5. En una realización, uno de R¹⁰y R¹¹re el fenilo está sustituido en la posición 4 por -NH2.

En una realización cuando R³representa alquilo C1-significados:

a) uno de R¹⁰y R¹¹representa alquilo C1-6, por ejempl NR¹⁴R¹⁵en el que R¹⁴y R15 representan cada un CH²CH²CH²NH²;

b) uno de R¹⁰y R¹¹representa hidrógeno y el otro repre y R¹⁵representan cada uno hidrógeno. R³

CH²CH²NHCH²C(=O)NH²;

c) uno de R¹⁰y R¹¹representa alquilo C1-6, por ejemplo puede representar -CH2CH2CH2N(CH3)-OCH3.

d) uno de R¹⁰y R¹¹representa hidrógeno y el otro repre CH2CH2NH-OCH3; o

e) uno de R¹⁰y R¹¹representa hidrógeno y el otro repre puede representar -CH2CH2NHCH2CHOHCF3.

f) uno de R¹⁰y R¹¹representa hidrógeno y el otro repre CH²CH²CH²NHCOOH.

En una realización R¹⁰representa hidrógeno o alquilo una realización R¹⁰es hidrógeno.

En una realización R¹¹representa hidrógeno, alquilo C1 S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, hidroxialquilo C1.6, -C(=O)-hidroxihaloal C1.6 sustituido con R⁶, -C=O)-haloalquilo C1.6, alquilo C1.

En una realización R¹¹representa hidrógeno, -CH3, -CH -CH³, -S(=O)²-CH³, -S (=O)²-CH²CH³, -S(=O)²-CH(CH C(=O)-ciclopropilo, -CH2CH2CN, ciclopropilo, cicl tetrahidrofuranilo, -C(=O)-(1 -metil-piperidin-3-ilo), -C(=O

En una realización R³representa -CH2CH2NH2, -CH²CH²CH²NHCH³, -CH²CH²NHCH²CH³, -CH²CH²NH CH2CH2N2CH2CH2, o -CH2CH2NHCH2CH2F, -CH2 CH²CH²NH-S(=O)²-CH(CH³)², -CH²CH²NH-S(=O)²-CH²CH²NHCH²CH²OH, -CH²CH²CH²NH-C(=O)-C(O CH2CH2NH5H9, -CH²CH²-NHCO-(piperidin-3-ilo) donde CH2CH2NHCH2C3H5, -CH2CH2NH3H5, -CH2CH2N CH2CH2NHCH2 (tetrahidrofuran-2-CH²CH2NHCH2} Si(C

En una realización R³representa alquilo C1-6 sustituido

En una realización, cuando R³representa alquilo C1-6 representa hidrógeno. R³puede representar -CH2CHOH

En una realización cuando R³representa alquilo C1-6 su hidrógeno y el otro representa alquilo C1-6, por ejemplo -o -CH²CHOHCH²NHCH(CH³)².

ros que contiene un heteroátomo de oxígeno. R³puede tivamente, R⁶puede representar un heterociclilo heteroátomo de nitrógeno. R³puede representar -

ta -C(=O)-haloalquilo C1-6, por ejemplo -C(=O)-CF3. R³(=O) -CF3;

lquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3. R³puede representar

ta alquilo C1.6 sustituido con R⁶. R⁶puede representar n el que R¹⁴y R¹⁵representan cada uno hidrógeno. En presenta -CH2-C6H5. R³puede representar - CH2CH2N nta -CH(CH3)2 y el otro representa -CH2-C6H5 en el que

tituido con -NR¹⁰R¹¹, R¹⁰y R¹¹tienen los siguientes

(CH3)2 y el otro representa alquilo C1-6 sustituido con -rógeno. R³puede representar -CH2CH2N(CH(CH3)2),

alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵en el que R¹⁴e representar -CH2CH2CH2NHCH2C(=O)NH2 o -

y el otro representa alcoxi C1.6, por ejemplo -OCH3. R³

C1-6 alcoxi, por ejemplo -OCH3. R³puede representar -

hidroxihaloalquilo C1-6, por ejemplo -CH2CHOHCF3. R³

carboxilo (es decir -C(=O)-OH); R³puede representar -

or ejemplo hidrógeno, -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En

loalquilo C1.6, -C(=O) -alquilo C1.6, -S(=O)2-alquilo C1.6, -C1.6, -C(=O)-R⁶, cianoalquilo C1.6, R⁶, -C(=O)-R⁶, alquilo ituido con -Si(CH3)3.

o -CH (CH3)2, -CH2CF3, -CH2CHF2 o -CH2CH2F, -C(=O) (=O)²-N(CH³)², -CH²CH²OH, -C(=O)-C(OH)(CH³)CF³, -ilo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilo, -CH2C3H5, -CH2-, -CH2Si(CH3)3, -CH2-C6H5

H2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -³)², -CH²CH²CH²NHCH(CH³)², -CH²CH²N(CH²(CH³)², -H-C(=O)-(CH3)2-CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3, -(CH³)², -CH²CH²CH²NH-S (=O)²-N(CH³)², -³) CF³, -CH²CH²NHC (=O)-C(OH)(CH³)CF³, eridin-3-ilo está sustituido en la posición 1 por -CH3, -, -CH²CH²NH-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilo), --CH²CH²N(CH³)²(CH)²C⁶H⁵.

droxilo y -NR¹⁰R¹¹.

uido con hidroxilo y -NR¹⁰R¹¹, cada uno de R¹⁰y R¹¹H2.

o con hidroxilo y -NR¹⁰R¹¹, uno de R¹⁰y R¹¹representa CH(CH3)2. R³puede representar -CH2CHOHCH2NHCH3 En una realización cuando R³representa alquilo C1-6 sus hidrógeno y el otro representa haloalquilo C1-6, por ejempl

En una realización cuando R³representa alquilo C1-6 sus alquilo C1-6, por ejemplo -CH(CH3)2, y el otro representa -representar-CH2CHOHCH2N(CH(CH3)2)-C(=O)CH2Cl.

En una realización R³representa hidroxialquilo C1-6, en el -CD²CD²CD²OH, -CH²CHOHCH³, -CH²CHOHCH²C CH2CHOHCH2OH o -CH2C(CH3)2OH.

En una realización R³representa alquilo C1-6 sustituido co cada uno de R¹⁰y R¹¹representa hidrógeno. R³puede re

En una realización, R³representa alquilo C1-6 sustituido c O-CH2CH3 o -CH2CH2-C(=O)-O-CH2CH3R³puede repres

En una realización, R³representa alquilo C1-6 (por ejem puede representar-CH2-C(=O)-CH2OCH3.

En una realización, R³representa alquilo C1-6 sustituido c

En una realización cuando R³representa alquilo C1-6 sust alquilo de cadena lineal, por ejemplo n-etilo, n-propilo, ncon -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵En una realización cuando R³repr alquilo C1-4 es un grupo alquilo de cadena lineal, por eje representa alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, el

En una realización cuando R³representa alquilo C1-6 su significados:

a) R¹⁰y R¹¹representan cada uno hidrógeno. R³puede r

b) uno de R¹⁰y R¹¹representa hidrógeno y el otro repre CH²C(=O)NHCH³; alquilo C1.6 puede ser -CH(CH CH²CH²C(=O)NHCH(CH³)²;

c) uno de R¹⁰y R¹¹representa hidrógeno y el otro repr puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos g CH²C(=O)-NHCH²CH²OCH³;

d) uno de R¹⁰y R¹¹representa hidrógeno y el otro represe monocíclico saturado de 5 miembros que contiene Alternativamente R⁶puede ser un heterociclo monocíclic de nitrógeno, por ejemplo imidazolilo. R³puede represe NH-CH²CH²-(imidazol-2-ilo);

e) uno de R¹⁰y R¹¹representa hidrógeno y el otro repres representar -CH2C(=O)-NHCH2CH2OH; o

f) uno de R¹⁰y R¹¹representa hidrógeno y el otro repres son ambos hidrógeno. R³puede representar -CH2C(=O)-

En una realización cuando R³representa alquilo C1-6 su significados:

a) uno de R¹⁰y R¹¹representa hidrógeno y el otro re representar -CH2CH2C(=O)-NHCH2CF3;

b) uno de R¹⁰y R¹¹representa alquilo C1.6, por ejemplo -puede representar -CH2CH2C(=O)N(CH3)-OCH3.

c) uno de R¹⁰y R¹¹representa hidrógeno y el otro repre miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y puede representar -CH2C(=O)NH-(piridin-2-ilo) en el que CH2C(=O)NH-(piridin-6-ilo) en el que el piridin-6-ilo está s 2-ilo) en el que el pirimidin-2-ilo está sustituido en la p (piridin-3-ilo), -CH2C(=O)NH-(piridin-6-ilo) o -CH²C(=O)N ido con hidroxilo y -NR¹⁰R¹¹, uno de R¹⁰y R¹¹representa H2CF3. R³puede representar -CH2CHOHCH2NHCH2CF3.

ido con hidroxilo y -NR¹⁰R¹¹, uno de R¹⁰y R¹¹representa O) -haloalquilo C1-6, por ejemplo -C(=O)-CH2Cl. R³puede

hidroxialquilo C1-6 incluye -CD2CD2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH²CHOHCH(CH³)², -CH²CH²C (OH) (CH³)²,

uno o dos átomos de halo y -NR¹⁰R¹¹. En una realización, sentar -CH2CHFCH2NH2.

-C(=O)-O-alquiloC1-6. R³puede representar -CH2C(=O)-ar-CH(CH3)C(=O)-O-CH2CH3.

metilo) sustituido con alcoxi C1-6-alquiloC1-6-C(=O)-. R³

-C(=O)-NR¹⁰R¹¹.

ido con -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, el grupo alquilo C1-6 es un grupo lo. En una realización R³representa alquilo C1-4 sustituido enta alquilo C1-4 sustituido con -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, el grupo n-etilo, n-propilo, n-butilo. En una realización cuando R³po alquilo C1-6 es un grupo etilo (-CH2CH2-).

uido con -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, R¹⁰y R¹¹tienen los siguientes

esentar -CH2C(=O)NH2;

ta alquilo C1-6, por ejemplo -CH3. R³puede representar -R³puede representar-CH²C(=O)NHCH(CH³)²o -

nta alcoxi C1-6 alquilo C1.6 en el que cada alquilo C1-6 os hidroxilo, por ejemplo -CH2 R³puede representar -

alquilo C1-6 sustituido con R⁶. R⁶puede ser un heterociclo heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo. romático de 5 miembros que contiene dos heteroátomos r -CH²C(=O)-NH-CH²CH²-(pirrolidin-1-ilo) o -CH2C(=O) -

a hidroxi C1-6 alquilo, por ejemplo -CH2CH2OH. R³puede

a alquilo C1-6 sustituido con -NR¹⁴R¹⁵en el que R¹⁴y R¹⁵CH2CH2NH2.

ido con -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, R¹⁰y R¹¹tienen los siguientes

senta haloalquilo C1-6, por ejemplo -CH2CF3. R³puede

3 y el otro representa alcoxi C1-6, por ejemplo -OCH3. R³

ta R⁶R⁶puede ser un heterociclilo monocíclico de seis cionalmente sustituido con un alquilo C1-6 o alcoxi C1-6. R³piridin-2-ilo está sustituido en la posición 3 por -OCH3, -ituido en la posición 4 por -CH3 o -CH2C(=O)NH-(pirimidinión 4 por -OCH3. R³puede representar -CH2C(=O)NH-piridin-4-ilo).

En una realización, R³representa alquilo C1-6 sustituid CH²CH²C(=O)OH.

En una realización R³representa alquilo C1-6 sustituido c representa hidrógeno y el otro representa alquilo C1-6, p NHCH³.

En una realización R³representa alquilo C1-6 sustituid representa hidrógeno. R³puede representar -CH2CH2N S(=O)2-CH(CH3)2 o -CH2CH2NH-S(=O)-CH2CH3.

En una realización R³representa alquilo C1-6 sustituido co hidrógeno y R¹⁴y R¹⁵representan cada un -CH3. CH²CH²CH²NH-S(=O)²-N (CH³)².

En una realización R³representa alquilo C1.6 sustituido co

En una realización cuando R³representa alquilo C1-6 sustit C1.6, R⁹representa un anillo insaturado de 5 miembros fu un anillo furano fusionado a un anillo de piridina, o un a anillo de pirrol está opcionalmente sustituido con un alqui 1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, 1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo

En una realización R³representa alquilo C1-6 sustituido co

En una realización cuando R³representa alquilo C1-6 s monocíclico saturado de 5 miembros que contiene un he representar propilo sustituido con -OH y 1 -pirrolidinilo.

En una realización cuando R³representa alquilo C1-6 s monocíclico saturado de 5 miembros que contiene un heterociclilo está sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo e

a) dos halos, por ejemplo dos flúor. R³puede represen pirrolidinilo está sustituido en la posición 3 por dos flúor; o

b) un grupo ciano. R³puede representar propilo sustituido en la posición 3 por un grupo ciano.

En una realización cuando R³representa alquilo C1-6 s monocíclico saturado de 6 miembros que contiene un morfolinilo. R³puede representar propilo sustituido con -O

En una realización cuando R³representa alquilo C1-6 s monocíclico saturado de 6 miembros que contiene un he representar propilo sustituido con -OH y 1 -piperidinilo.

En una realización cuando R³representa alquilo C1-6 s monocíclico aromático de 5 miembros que contiene tres heterociclo puede estar sustituido por un alquilo C1-4, por OH y 2-(1,2,4-triazolilo) sustituido en la posición 3 por -C

En una realización cuando R³representa alquilo C1-6 s monocíclico aromático de 5 miembros que contiene do heterociclo puede estar sustituido por un alquilo C1-4, por OH y 1 -imidazolilo sustituido en la posición 2 por -CH3.

En una realización, cuando R³representa alquilo C1-6 s bicíclico opcionalmente sustituido que contiene un hetero sustituido por ejemplo con dos grupos =O. R³puede repr

En una realización R³representa -C1-6alquil-C(R¹²)=N-O-y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, CH2C(CH3)=NO-H, -CH2C(CH2OCH3)=N-O-H o -CH2C(C

En una realización R³representa -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, dond S(=O)²-N(CH³)².

En una realización R³representa alquilo C1-6 sustituido co on carboxilo. R³puede representar-CH2C(=O)OH o -

-O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹. En una realización uno de R¹⁰y R¹¹ejemplo -CH3. R³puede representar -CH2CH2-OC(=O)-

on -NR¹²-S(=O)2-alquilo C1-6. En una realización, R¹²(=O)2-CH3, -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2NH-

R¹²-S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵En una realización R¹²representa puede representar -CH2CH2NH-S(=O)2-N(c H3)2 o -

⁹y opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-alquilo C1.6.

con R⁹y opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-alquilo nado a un anillo insaturado de 6 miembros, por ejemplo de pirrol fusionado a un anillo de piridina, en el que el 1-4, por ejemplo -CH3. En una realización R⁹representa uro[3,2-b]piridinilo.

idroxilo y R⁹

uido con hidroxilo y R⁹, R⁹representa un heterociclilo átomo de nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo. R³puede

uido con hidroxilo y R⁹, R⁹representa un heterociclilo teroátomo de nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo, y el sustituido con

propilo sustituido con -OH y 1 -pirrolidinilo donde el 1-

-OH y 1 -pirrolidinilo donde el 1 -pirrolidinilo está sustituido

tuido con hidroxilo y R⁹, R⁹representa un heterociclo roátomo de nitrógeno y uno de oxígeno, por ejemplo 4-morfolinilo.

tuido con hidroxilo y R⁹, R⁹representa un heterociclo átomo de nitrógeno, por ejemplo piperidinilo. R³puede

tuido con hidroxilo y R⁹, R⁹representa un heterociclo roátomos de nitrógeno, por ejemplo 1, 2, 4-triazolilo. El plo -CH3. R³puede representar propilo sustituido con -

tuido con hidroxilo y R⁹, R⁹representa un heterociclo eteroátomos de nitrógeno, por ejemplo imidazolilo. El plo -CH3. R³puede representar propilo sustituido con -

tuido con hidroxilo y R⁹, R⁹representa un heterociclilo o de nitrógeno, dicho heterociclilo bicíclico puede estar tar propilo sustituido con hidroxilo e isoindol-1,3- diona.

R¹²puede elegirse independientemente entre hidrógeno r ejemplo -CH3 o -CH(CH3)2. R³puede representar -H3)2)=N-O-H.

⁴y R¹⁵pueden ser cada uno alquilo C1-4. R³puede ser -

(=O)2-alquilo C1-6. R³puede ser -CH2CH2-S(=O)2-CH3.

En una realización, R³representa alquilo C1-6 sustit monocíclico saturado de 5 miembros que contiene un representar -CH2-C(=O)-R⁹y R⁹es 1 -pirrolidinilo.

En una realización, R³representa alquenilo C2-6 sustitui aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que piridinilo o pirimidinilo. El heterociclilo puede estar sust alcoxi, por ejemplo -CH3 o -OCH3. R³puede representa el que el 2-pirimidinilo está sustituido en la posición 4 p sustituido en la posición 4 por -CH3 o -CH²CH=CH-(2-pi por -OCH3.

En una realización, R³representa alquinilo C2-6 sustituid 5 miembros aromático opcionalmente sustituido que con El heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo, sus puede representar -CH²-CEC-(2-imidazolilo) en el que el CEC-(5-imidazolilo) en el que el 5-imidazolilo está sustit En una realización, R³representa alquinilo C2-6 sustituid En una realización cuando R³representa alquinilo C2-aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo. R³puede representar piridinil), -CH²-CEC-2-pirimidinilo), -CH2-CEC-(6-pirazinil En una realización cuando R³representa alquinilo C2-aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo y el heterociclilo puede a) un hidroxialquilo C1-4. R³puede representar -CH2-CE b) un alcoxi C1-4, por ejemplo -OCH3, -OCH2CH3. R³pue 6 con -OCH3, -CH²-CEC-(2-piridinilo) sustituido en la po la posición 4 o 6 con -OCH3,

-CH2-CEC-(6-piridinilo) sustituido en la posición 2, 4 o 5 CH2-CEC-(6-pirimidinilo) sustituido en la posición 4 con -CH²-CEC-(5-pirazinilo) sustituido en la posición 6 con --CH²-CEC-(2-pirimidinilo) sustituido en la posición 6 co -C(CH³)²-CEC-(2-pirimidinilo) sustituido en la posición 4 -CH²-CEC-(2-pirimidinilo) sustituido en la posición 4 con c) un ciano. R³puede representar -CH2-CEC-(6-piridin piridinilo) sustituido en la posición 5 o 6 con ciano;

d) un -NR¹⁴R¹⁵. R³puede representar -CH2-CEC-(6-piri pirimidinilo) sustituido en la posición 2 con -NH2, CH²-CEC-(3-pirazinilo) sustituido en la posición 6 con -NH2, -e) un alquilo C1-4, por ejemplo -CH3 o -CH2CH3. R³pued 3 o 4 con -CH3, -CH²-C=C-(2-piridinilo) sustituido en la posición 4 con -CH3, -CH2-C=C-(2-pirimidinilo) sustituid f) un alquilo C1.4, por ejemplo -CH3 y un -NR¹⁴R¹⁵, por sustituido en la posición 2 con -CH3 y en la posición 4 c g) un halógeno, por ejemplo -Cl y un -NR¹⁴R¹⁵, por ej sustituido en la posición 2 con -NH2 y en la posición 4 c h) un halógeno, por ejemplo -Br, -Cl o -F. R³puede repr -Cl, -CH²-CEC-(3-pirazinilo) sustituido en la posición 5 c -F, -CH²-CEC-(5-piridinilo) sustituido en la posición 6 co i) un -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵. R³puede representar -CH2-C=C-( con -C(=O)-R⁹. R⁹puede representar un heterociclo átomo de nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo. R³puede

n R⁹R⁹puede representar un heterociclo monocíclico iene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo , por ejemplo con un alquilo C1-4 o un sustituyente C1-4 ²CH=CH-(2-pirimidinilo), -CH²CH=CH-(2-pirimidinilo) en H3, -CH²CH=CH-(2-piridinil) en el que el 2-piridinilo está o) en el que el 2-piridinilo está sustituido en la posición 3

R⁹. R⁹puede representar un heterociclo monocíclico de dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo imidazolilo. o con un sustituyente alquilo C1-4, por ejemplo -CH3. R³idazolilo está sustituido en la posición 1 por -CH3 o -CH2-n la posición 1 por -CH3.

R⁹.

tuido con R⁹, R⁹representa un heterociclo monocíclico iene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo CEC-(4-piridinilo), -CH²-CEC-(3-piridinilo), -CH²-CeC-(2-

tuido con R⁹, R⁹representa un heterociclo monocíclico iene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo sustituido, por ejemplo sustituido por:

iridinilo) sustituido en la posición 2 o 4 con -CH2OH;

resentar -CH²-CEC-(4-piridinilo) sustituido en la posición 3 o 5 con -OCH3, CH²-CEC-(2-pirimidinilo) sustituido en

-OCH3,

3,

,

H2CH3,

OCH3

(CH3)2;

ustituido en la posición 2 o 4 con ciano, -CH²-C^eC-(4-

sustituido en la posición 2 o 4 con -NH2, -CH2-C^eC-(6-(2-piridinilo) sustituido en la posición 3 con -NH2, -CH2-EC-(6-piridinilo) sustituido en la posición 5 con -NHCH3, resentar -CH2-CEC-(6-piridinilo) sustituido en la posición ión 3 con -CH3, CH²-C=C-(2-pirimidinilo) sustituido en la posición 6 con -CH2CH3,

lo -NH2. R³puede representar -CH2-CEC-(6-pirimidinilo) H2;

-NH2. R³puede representar -CH2-CEC-(6-pirimidinilo) ,

ar -CH²-CEC-(2-pirazinilo) sustituido en la posición 3 con l, -CH²-CE-C-(2-piridinilo) sustituido en la posición 3 con

dinil) sustituido en la posición 4 con -C(=O)-NH2; j) un alquilo Ci-4-O-C(=O)-. R³puede representar -CH2-C= -CH²-CEC-(²-pinm¡dm¡lo) sustituido en la posición ⁶con C

k) un haloalquilo C1-4. R³puede representar -CH²-CEC-(²

En una realización cuando R³representa alquinilo C2-6 s aromático de ⁵miembros opcionalmente sustituido que ejemplo tiazolilo. R³puede representar -CH²-CEC-(⁵-tiazo

En una realización cuando R³representa alquinilo C2-6 sustituido. R³puede ser -CH2-CEC-(fenilo). El fenilo pued representar -CH2-CEC-(fenilo) donde el fenilo está sustitui

En una realización cuando R³representa alquinilo C2-6 s saturado de ⁴miembros opcionalmente sustituido que co El heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo con:

a) un hidroxilo y un alquilo Ci-4-O-C(=O)-. R³puede repr por (CH3)3C-O-C(=O) - y en la posición ³por -OH;

b) un hidroxilo. R³puede representar -CH²-CEC-(³-azetidi

En una realización cuando R³representa alquinilo C2-6 s saturado de ⁵miembros opcionalmente sustituido que co El heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo con:

a) un hidroxilo y un alquilo Ci-4-O-C(=O)-. R³puede repr por (CH3)3C-O-C(=O)- y en la posición ³por -OH;

b) un hidroxilo. R³puede representar -CH²-CEC-(³-pirroli

En una realización cuando R³representa alquinilo C2-6 s saturado de ⁶miembros opcionalmente sustituido que co R³puede representar -CH²-CEC-(⁴-piperidinilo). El hetero

a) un hidroxilo. R³puede representar -CH²-CEC-(⁴-piperid

b) un alquilo C1-4-O-C(=O)-. R³puede representar -CH²-C C(=O) -.

En una realización cuando R³representa alquinilo C2-6 s saturado de ⁵miembros opcionalmente sustituido q tetrahidrofuranilo. El heterociclilo puede estar sustituido, CEC-(⁴-tetrahidrofuranilo) sustituido en la posición ³por -

En una realización cuando R³representa alquinilo C2-6 s saturado de ⁶miembros opcionalmente sustituido q tetrahidropiranilo. El heterociclilo puede estar sustituido, CEC-(⁴-tetrahidropiranilo) sustituido en la posición ⁴por -

En una realización cuando R³representa alquinilo C2-6 sust ciclohexilo. R³puede representar -CH2-CEC-(ciclohexilo).

En una realización R³representa alquinilo C2-6 (por ejem cicloalquilo C3-8 o heterociclilo monocíclico o bicíclico de seleccionado de N, O o S, dicho cicloalquilo C3-8 o hetero opcionalmente y cada uno independientemente estando s

En una realización, R³representa alquinilo C2-6 (por ejem un heterociclilo monocíclico o puenteado opcionalmente azetidinilo, pirrolidinilo o imidazolilo opcionalmente susti tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o ²,⁵-diaza-biciclo[².²

En una realización, R³representa alquinilo C2-6 (por ejem

En donde R⁹representa

- un heterociclilo monocíclico aromático de ⁵o ⁶miembro piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo.

(6-piridinil) sustituido en la posición ⁵con CH3-O-C(=O)-, -OC(=O)-;

idinilo) sustituido en la posición ³con -CF3.

ituido con R⁹, R⁹representa un heterociclilo monocíclico tiene un heteroátomo de nitrógeno y uno de azufre, por ).

stituido con R⁹, R⁹representa un fenilo opcionalmente estar sustituido, por ejemplo con un alcoxi C1-4. R³puede en la posición ⁵por -OCH3.

ituido con R⁹, R⁹representa un heterociclo monocíclico ene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo azetidinilo.

ntar -CH²-CEC-(³-azetidinilo) sustituido en la posición ¹

o) sustituido en la posición ³por -OH.

ituido con R⁹, R⁹representa un heterociclo monocíclico ne un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo.

ntar -CH²-CEC-(³-pirrolidinilo) sustituido en la posición ¹

ilo) sustituido en la posición ³por -OH.

ituido con R⁹, R⁹representa un heterociclo monocíclico ne un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo piperidinilo. lilo puede estar sustituido, por ejemplo con:

lo) sustituido en la posición ⁴por -OH;

-(⁴-piperidinilo) sustituido en la posición ¹por (CH3)3C-O-

ituido con R⁹, R⁹representa un heterociclo monocíclico contiene un heteroátomo de oxígeno, por ejemplo r ejemplo con un hidroxilo. R³puede representar -CH2-.

ido con R⁹, R⁹representa un cicloalquilo C3-8, por ejemplo

, -CH2-CEC-) sustituido con R⁹, en el que R⁹representa a ¹²miembros que contiene al menos un heteroátomo lilo monocíclico o bicíclico de ³a ¹²miembros cada uno ituido con ¹, ², ³, ⁴o ⁵sustituyentes como se define aquí.

, -CH2-CEC-) sustituido con R⁹, en el que R⁹representa stituido de ⁴a ⁸miembros, por ejemplo R⁹representa do, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperidinilo, heptanilo.

, -CH2-CEC-) sustituido con R⁹

pcionalmente sustituido, por ejemplo imidazolilo, tiazolilo, - un heterociclilo monocíclico saturado de ⁴, ⁵o ⁶

pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiran - un grupo heterociclilo puente con ⁶a ⁸miembros o heptanilo.

- un cicloalquilo C3-8, por ejemplo ciclohexilo.

En una realización, R³representa alquinilo C2-6 (por eje - un heterociclo monocíclico aromático de ⁵miembros nitrógeno, por ejemplo imidazolilo,

- un heterociclo monocíclico aromático de ⁶miembros nitrógeno, por ejemplo piridinilo,

- un heterociclo monocíclico aromático de ⁶miembros o de nitrógeno, por ejemplo piridinilo, pirimidinilo o pirazinil - un heterociclilo monocíclico de ⁵miembros aromátic nitrógeno y uno de azufre, por ejemplo tiazolilo,

- un heterociclo monocíclico de ⁴miembros saturado nitrógeno, por ejemplo azetidinilo,

- un heterociclo monocíclico de ⁵miembros saturado nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo,

- un heterociclo monocíclico de ⁵miembros saturado oxígeno, por ejemplo tetrahidrofuranilo,

- un heterociclo monocíclico saturado de ⁶miembros oxígeno, por ejemplo tetrahidropiranilo,

- un cicloalquilo C3-8, por ejemplo ciclohexilo o

- un grupo heterociclilo puenteado de ⁶a ⁸miembros, p En una realización, cuando R³representa alquilo C1-6 sust de ⁶a ⁸miembros opcionalmente sustituido, por ejem con -C(=O)-O-C4 alquilo.

En una realización, R³representa alquiloxi C1-6 alquilo sustituido con uno o dos grupos hidroxilo. R³puede repr En una realización, R³representa alquenilo C2-6. R³pue En una realización, R³representa alquinilo C2-6. R³pue Ce CH.

En una realización R³representa R¹³.

En una realización cuando R³representa R¹³, R¹³repres contiene un heteroátomo de oxígeno. R³puede represe En otra realización, cuando R³representa R¹³, R¹³represe el cicloalquilo C3-8 puede estar sustituido con un NR¹⁴representa alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con ciclohexanilo sustituido en la posición ⁴por -NH-CH(CH3 En una realización R³representa alquilo C1-6 sustituido p R¹³, en el que R¹³es un heterociclilo saturado que está alquilo C1-6. En una realización, R⁹es piperazinilo sustitui alquilo C1-6.

En una realización R³representa alquilo C1-6 sustitui CH²CH²P(=O)(OCH²CH³)².

En una realización de la invención R¹representa alquil representa un número entero igual a ²y cada R²represe ros opcionalmente sustituido, por ejemplo azetidinilo,

almente sustituido, por ejemplo ²,⁵-diaza-biciclo[².².¹]

-CH2-CEC-) sustituido con R⁹, donde R⁹representa

nalmente sustituido que contiene dos heteroátomos de

onalmente sustituido que contiene un heteroátomo de

almente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos

ionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de

onalmente sustituido que contiene un heteroátomo de

mplo ²,⁵-diazabiciclo[².².¹]heptanilo.

con R⁹, R⁹representa un grupo heterociclilo puenteado ,⁵-diaza-biciclo[².².¹]heptanilo opcionalmente sustituido

en el que cada alquilo C1-6 opcionalmente puede estar ar-CH2CHOHCH2OCH3.

presentar -CH2-CH=CH2.

presentar -CH2-C=C-H. R³puede representar -C(CH3)2-

un heterociclo monocíclico saturado de ⁴miembros que -oxetanilo.

n cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido. Por ejemplo, onde uno de R¹⁴y R¹⁵representa hidrógeno y el otro xilo, por ejemplo -CH (CH3)2. R³puede representar

, en el que R⁹es un heterociclilo saturado sustituido por nalmente sustituido, por ejemplo sustituido por -C(=O)-r R¹³, en el que R¹³es piperidinilo sustituido por -C(=O)-

on -P(=O)(OC-alquilo C1-6)2. R³puede representar -

6, por ejemplo -CH³, cada R1a representa hidrógeno, n lcoxi C1-4, por ejemplo CH3O- y R³representa alquilo C1-6 sustituido con -NR10R11, por ejemplo -CH2CH2NHCH(CH3 En otra realización R1 representa alquilo C1-6, por ejemp número entero igual a ²y cada R2 representa alcoxi C1-4, p -NR10R11, por ejemplo -CH2CH2-CH2-NHCH2CF3.

En otra realización R1 representa alquilo C1.6, por ejemp número entero igual a ²y cada R2 representa alcoxi C1-4, p -NR10R11, por ejemplo -CH2CH2NH2.

En una realización R1 representa alquilo C1-6, por ejemp número entero igual a ²y cada R2 representa alcoxi C1-4, con -R9, por ejemplo -CH2-CEC-(²-piridinilo).

En una realización R1 representa alquilo C1-6, por ejemp número entero igual a ²y cada R2 representa alcoxi C1-4, con -R9, por ejemplo -CH2-CEC-(²-piridinilo) sustituido en l En una realización R1 representa alquilo C1-6, por ejemp número entero igual a ²y cada R2 representa alcoxi C1-4, con -NR10R11, por ejemplo R3 puede representar -CD2-CD2 En una realización R1 representa alquilo C1-6, por ejemp número entero igual a ²y cada R2 representa alcoxi C1-4, con -R9, por ejemplo -CH2-CEC-(6-piridinilo) sustituido en l En una realización R1 representa alquilo C1.6, por ejemp número entero igual a ²y cada R2 representa alcoxi C1-4, con -R9, por ejemplo -CH2-CEC-(²-pirimidinilo) sustituido e En una realización R1 representa alquilo C1-6, por ejemplo -número entero igual a ²y cada R2 representa alcoxi C1-4, con -R9, por ejemplo -CH2-CEC-(⁴-piridinilo).

En una realización R1 representa alquilo C1.6, por ejemplo -número entero igual a ²y cada R2 representa alcoxi C1-4, que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido 6, por ejemplo -CH2CHOHCH2OCH3.

En una realización R1 representa alquilo C1-6, por ejemp número entero igual a ²y cada R2 representa alcoxi C1-4, con -R9, por ejemplo -CH2-CEC-(6-piridinilo) sustituido en l En una realización R1 representa alquilo C1-6 sustituido con hidrógeno, n representa un número entero igual a ²y representa hidroxihaloalquilo C1.6, por ejemplo -CH2CHOH En una realización R1 representa alquilo C1.6, por ejempl número entero igual a ⁴y dos R2 representan alcoxi C1-4, ejemplo F, y R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -NR1 En una realización R1 representa alquilo C1.6, por ejempl número entero igual a ²y cada R2 representa alcoxi C1-4, con -NR10R11, por ejemplo -CH2CH2CH2NH2.

En una realización adicional, el compuesto de fórmula (I compuestos o es uno de los siguientes compuestos:

N-(³,⁵-dimetoxifenil)-N-[³-(¹-metil-¹H-pirazol-⁴-il)quinoxali

³-{⁴-[³-(⁴-{⁷-[(ciclopropilmetil)(³,⁵-dimetoxifenil)amino]qui o sal de HCl del mismo (compuesto ^{1 3 0})

N-(³,⁵-dimetoxifenil)-N'-(¹-metiletil)-N-[³-(¹-metil-¹H-pirazo

²-[⁴-(⁷-{(Ciclopropilmetil)[³-(²-hidroxietoxi)-⁵-metoxifenil]a mismo (compuesto ^{1 3 1})

N-(³,⁵-dimetoxifenil)-N-[³-(¹-metil-¹H-imidazol-²-il)prop-²-i H3, cada R1a representa hidrógeno, n representa un

emplo CH3O-, R3 representa alquilo C1-6 sustituido con

H3, cada R1a representa hidrógeno, n representa un

emplo CH3O-, R3 representa alquilo C1-6 sustituido con

H3, cada R1a representa hidrógeno, n representa un

jemplo CH3O-, y R3 representa alquinilo C2-6 sustituido

H3, cada R1a representa hidrógeno, n representa un

jemplo CH3O- y R3 representa alquinilo C2-6 sustituido

sición ³por -0CH3.

H3, cada R1a representa hidrógeno, n representa un

ejemplo CD3O-, y R3 representa alquilo C1-6 sustituido

CH(CH3)2.

H3, cada R1a representa hidrógeno, n representa un

jemplo CH3O- y R3 representa alquinilo C2-6 sustituido

sición ²por -NH2.

H3, cada R1a representa hidrógeno, n representa un

jemplo CH3O- y R3 representa alquinilo C2-6 sustituido

posición ⁴por -OCH3.

H3)2, cada R1a representa hidrógeno, n representa un

jemplo CD3O-, y R3 representa alquinilo C2-6 sustituido

H3)2, cada R1a representa hidrógeno, n representa un

ejemplo CH3O-, y R3 representa alquilo C1.6 C1.6 en el

uno o dos grupos hidroxilo o con -O-C(=O) -alquilo C1.

H3, cada R1a representa hidrógeno, n representa un

jemplo CH3O-, y R3 representa alquinilo C2-6 sustituido

sición ⁴por -CH3.

R5, por ejemplo -CH2CH2CH2NH2, cada R1a representa

R2 representa alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-, y R3

H3, cada R1a representa hidrógeno, n representa un

ejemplo CH3O-, y dos R2 representan halógeno, por

por ejemplo -CH2CH2NH(CH(CH3)2).

H3, cada R1a representa hidrógeno, n representa un

ejemplo CH3O- y R3 representa alquilo C1-6 sustituido

o se define aquí se selecciona entre los siguientes

l]etano-¹,²-diamina (compuesto ^{8 4})

in-²-il}-¹H-pirazol-¹-il) propil]piperazin-¹-il}propan-¹-ol

l)quinoxalin-⁶-il]etano-¹,²-diamina (compuesto ⁴)

}quinoxalin-²-il)-¹H-pirazol-¹-il]etanol o sal de HCl del

l]-³-(¹-metil-¹H-pirazol-⁴-il)quinoxalin-⁶-amina

(compuesto ^{3 0 0})

¹- (³-{(³,⁵-dimetoxifenil)[³-(¹-metil-¹H-pirazol-⁴-il)quinox (³S)-¹-(²-{(³,⁵-dimetoxifenil)[³-(¹-metil-¹H-pirazol-⁴-il)qu ^{1 3 3})

N-(³,⁵-dimetoxifenil)-N-[³-(¹-metil-¹H-pirazol-⁴-il)quinoxal (compuesto ⁵)

²- (⁴-{⁷-[(³,⁵-dimetoxifenil){²-[(¹-metiletil)amino]etil}ami HCl del mismo (compuesto ^{1 3 4})

N-(³,⁵-dimetoxifenil)-N-[³-(¹-etil-¹H-pirazol-⁴-il)quinoxalin mismo (compuesto ^{1 3 5})

N-(³,⁵-dimetoxifenil)-N'-(¹-metiletil)-N-{³-[¹-(tetrahidro-²H diamina o sal de HCl del mismo (compuesto ^{1 3 6})

(²S)-³-{(³,⁵-dimetoxifenil)[³-(¹-metil-¹H-pirazol-⁴-il)quino N-(³,⁵-dimetoxifenil)-N'-(¹- metiletil)-N-[³-(¹H-pirazol-⁴-il) (compuesto ^{1 3 7})

N-(³,⁵-dimetoxifenil)-N-(¹H-imidazol-²-ilmetil)-³-(¹-metil-¹

³- {(Ciclopropilmetil)[³-(¹-metil-¹H-pirazol-⁴-il)quinoxalin

¹-{(³,⁵-Dimetoxifenil)[³-(¹-metil-¹H-pirazol-⁴-il)quinoxalin-(compuesto ^{1 3 9})

³- [(²-{(³,⁵-Dimetoxifenil)[³-(¹-metil-¹H-pirazol-⁴-il)quino

⁴- {(³,⁵-Dimetoxifenil)[³-(¹-metil-¹H-pirazol-⁴-il)quinoxali (²S)-¹-{(³,⁵-Dimetoxifenil)[³-(¹-metil-¹H-pirazol-⁴-il)quin (compuesto ^{1 4 2})

N-[²-(⁴-acetilpiperazin-¹-il)etil]-N-(³,⁵-dimetoxifenil)-³-(¹-

⁴-(²-{(³,⁵-dimetoxifenil)[³-(¹-metil-¹H-pirazol-⁴-il)quinoxal (²S)-¹-{³,⁵-dimetoxifenil)[³-(¹-metil-¹H-pirazol-⁴-il)quino HCl del mismo (compuesto ^{1 4 5})

N-(³,⁵-dimetoxifenil)-³-(¹-metil-¹H-pirazol-⁴-il)-N-(pirazin-N-(³,⁵-Dimetoxifenil)-N-{³-[¹-(¹-metiletil)-¹H-pirazol-⁴-il]q sal de HCl del mismo (compuesto ^{1 4 7})

(²R*)-³-{³,⁵-Dimetoxifenil)[³-(¹-metil-¹H-pirazol-⁴-il)quin relativa) (Compuesto ^{1 4 8})

(²S*)-³-{³,⁵-Dimetoxifenil)[³-(¹-metil-¹H-pirazol-⁴-il)quin relativa) (compuesto ^{1 4 9});

un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente ac En una realización adicional, el compuesto de fórmula compuestos o es uno de los siguientes compuestos:

N-(³,⁵-Dimetoxifenil)-N'-(¹-metiletil)-N-[³-(¹-metil-¹H-pira N-(³,⁵-Dimetoxifenil)-N-[³-(¹-metil-¹H-pirazol-⁴-il)quinoxal N-(³,⁵-Dimetoxifenil)-N-{³-[¹-(¹-metiletil)-¹H-pirazol-⁴-il]q sal de HCl del mismo (compuesto ^{1 4 7})

⁶-il]amino}propil)pirrolidin-²-ona (compuesto ^{1 3 2})

lin-⁶-il]amino}etil)pirrolidina-³-carbonitrilo (compuesto

il]-N'-(²,²,²-trifluoroetil)propano-¹,³-diamina

inoxalin-²-il}-¹H-pirazol-¹-il)-N-metilacetamida o sal de

-N'-(¹-metiletil)etano-¹,²-diamina o sal de HCl del

n-⁴-ilmetil)-¹H-pirazol-⁴-il]quinoxalina-⁶-il}etano-¹,²-

⁶-il]amino}propano-¹,²-diol (compuesto ^{9 8})

oxalin-⁶-il]etano-¹,²-diamina o sal de HCl del mismo

razol-⁴-il)quinoxalin-⁶-amina (compuesto ^{9 9})

amino}-⁵-fluoro-N-metilbenzamida (compuesto ^{1 3 8})

amino}-³-[(²,²,²-trifluoroetil)amino]propano-²-ol

-⁶-il]amino}etil)amino]propanonitrilo (compuesto ^{1 4 0})

il]amino}-²-metilbutano-²-ol (compuesto ^{1 4 1})

-⁶-il]amino}-³-[(²,²,²-trifluoroetilo)amino]propan-²-ol

-¹H-pirazol-⁴-il)quinoxalin-⁶-amina (compuesto ^{1 4 3})

il]amino}etil)piperazin-²-ona (compuesto ^{1 4 4})

⁶-il]amino}-³-[(¹-metiletil)amino]propano-²-ol o sal de

etil)quinoxalin-⁶-amina (compuesto ^{1 4 6})

alin-⁶-il}-N'-(²,²,²-trifluoroetil)propano-¹,³-diamina o

-⁶-il]amino}-¹,¹,¹-trifluoropropan-²-ol (estereoquímica

le de los mismos o un solvato de los mismos.

mo se define aquí se selecciona entre los siguientes

-il]-N'-(²,²,²-trifluoroetil)propano-¹,³-diamina

-il)quinoxalin-⁶-il] etano-¹,²-diamina (compuesto ⁴)

-il]etano-¹,²-diamina (compuesto ^{8 4})

alin-⁶-il}-N'-(²,²,²-trifluoroetil)propano-¹,³-diamina o N-(³,⁵-dimetoxifenil)-N'-(¹-metiletil)-N-[³-(¹H-pirazol-⁴-il) (compuesto ^{1 3 7})

N-(³,⁵-dimetoxifenil)-N'-(¹-metiletil)-N-{³-[¹-(tetrahidro-²diamina o sal de HCl del mismo (compuesto ^{1 3 6})

N-(³,⁵-dimetoxifenil)-N-[³-(¹-etil-¹H-pirazol-⁴-il)quinoxali mismo (compuesto ^{1 3 5})

²-(⁴-{⁷-[(³,⁵-dimetoxifenil){²-[(¹-metiletil)amino]etil}amin HCl del mismo (compuesto ^{1 3 4})

N-(³,⁵-dimetoxifenil)-N-[³-(¹-metil-¹H-imidazol-²-il)prop-²(compuesto ^{3 0 0});

un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente a En una realización adicional, el compuesto de fórmula compuestos o es uno de los siguientes compuestos:

N-(³,⁵-Dimetoxifenil)-N-[³-(¹-metil-¹H-pirazol-⁴-il)quinox (compuesto ⁵)

N-(³,⁵-dimetoxifenil)-N'-(¹-metiletil)-N-[³-(¹-metil-¹H-pira N-(³,⁵-dimetoxifenil)-N-[³-(¹-metil-¹H-pirazol-⁴-il)quinoxa un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente a En una realización adicional, el compuesto de fórmula compuestos o es uno de los siguientes compuestos:

N-(³,⁵-dimetoxifenil)-N-[³-(¹-metil-¹H-pirazol-⁴-il)quinoxa

²- (⁴-{⁷-[(³,⁵-Dimetoxifenil){²-[(¹-metiletil)amino]etil}am N-(³,⁵-dimetoxifenil)-N'-(¹-metiletil)-N-(³-{¹-[²-(metilsulfo (compuesto ^{6 7 8})

N-(³,⁵-dimetoxifenil)-³-(¹-metil-¹H-pirazol-⁴-il)-N-(³-piridi N-(³,⁵-dimetoxifenil)-N-[³-(³-metoxipiridin-²-il)prop-²-in-^{1 6 5 2})

N-[³,⁵-bis[(²H³)metiloxi]fenil}-N'-(¹-metiletil)-N-[³-(¹-metil (compuesto ^{6 1 8})

N-[³-(⁶-aminopiridin-²-il)prop-²-in-¹-il]-N-(³,⁵-dimetoxife ^{6 8 9})

N-(³,⁵-dimetoxifenil)-N-[³-(⁴-metoxipirimidin-²-il)prop-²-i (compuesto ^{6 8 8})

N-[³,⁵-bis[(²H³)metiloxi]fenil}-³-[¹-(¹-metiletil)-¹H-pirazol-(compuesto ^{6 5 3})

¹-[(³,⁵-dimetoxifenil)-{³-[¹-(¹-metiletil)-¹H-pirazol-⁴-il]qui clorhídrico; (compuesto ^{6 5 7})

N-(³,⁵-dimetoxifenil)-³-(¹-metil-¹H-pirazol-⁴-il)-N-[³-(⁴-m ^{6 3 4})

³- [{³-[¹-(³-aminopropil)-¹H-pirazol-⁴-il]quinoxalin-⁶-il}(³o un enantiómero de los mismos (compuesto ^{6 6 0}y ^{6 6 1}) N-(²,⁶-difluoro-³,⁵-dimetoxifenil)-N'-(¹-metiletil)-N-[³-(¹-(compuesto ^{6 8 7});

un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente a oxalin-⁶-il]etano-¹,²-diamina o sal de HCl del mismo

ran-⁴-ilmetil)-¹H-pirazol-⁴-il]quinoxalina-⁶-il}etano-¹,²-

il]-N'-(¹-metiletil)etano-¹,²-diamina o sal de HCl del

inoxalin-²-il}-¹H-pirazol-¹-il)-N-metilacetamida o sal de

¹-il]-³-(¹-metil-¹H-pirazol-⁴-il)quinoxalin-⁶-amina

able de los mismos o un solvato de los mismos.

como se define aquí se selecciona entre los siguientes

⁶-il]-N'-(²,²,²-trifluoroetil)propano-¹,³-diamina

⁴-il)quinoxalin-⁶-il]etano-¹,²-diamina (compuesto ⁴)

⁶-il]etano-¹,²-diamina (compuesto ^{8 4});

able de los mismos o un solvato de los mismos.

como se define aquí se selecciona entre los siguientes

⁶-il]propano-¹,³-diamina; (compuesto ^{9 3})

quinoxalin-²-il}-¹H-pirazol-¹-il)etanol; (Compuesto ^{6 9 1}) til]-¹H-pirazol-⁴-il}quinoxalin-⁶-il)etano-¹,²-diamina;

-ilprop-²-in-¹-il)quinoxalin-⁶-amina; compuesto ^{6 9 1})

³-(¹-metil-¹H-pirazol-⁴-il)quinoxalin-⁶-amina; (compuesto

-pirazol-⁴-il)quinoxalin-⁶-(²H⁴)etano-¹,²-diamina;

-(¹-metil-¹H-pirazol-⁴-il)quinoxalin-⁶-amina; (compuesto

il]-³-(¹-metil-¹H-pirazol-⁴-il)quinoxalin-⁶-amina;

-N-(³-piridin-⁴-ilprop-²-yn-¹-il)quinoxalin-⁶-amina;

lin-⁶-il}amino]-³-metoxipropan-²-ol; o su sal de ácido

iridin-²-il)prop-²-in-¹-il]quinoxalin-⁶-amina; (compuesto

imetoxifenil)amino]-¹,¹,¹-trifluoropropan-²- ol ;

-¹H-pirazol-⁴-il)quinoxalin-⁶-il]etano-¹,²-diamina

able de los mismos o un solvato de los mismos.

De acuerdo con un aspecto de la descripción, se propor n compuestos de fórmula (I):

Incluyendo cualquier forma tautomérica o estereoquímic

n representa un número entero igual a ⁰, ¹, ², ³o ⁴;

R¹representa hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, hid ⁶alquilo C1-6alquilo en el que cada alquilo C^puede op alquilo C1-6 sustituido con -NR⁴R⁵, alquilo C1-6 sustituido ⁶alquilo sustituido con-S(=O)2-C1-6alquilo, alquilo C1.6 sus con R⁶, alquilo C1.6 sustituido con -C(=O) con R⁶, hidro Si(CHa)a;

cada R1a se selecciona independientemente entre hidróg di(alquilo C1-4)amino y alquilo C1.4 sustituido con uno o

cada R²se selecciona independientemente de hidroxil hidroxialquilo C1.4, hidroxialcoxi C1-4, haloalquilo C1.4, hal R13, -C(=O)-R13, alquilo C1-4 sustituido con NR7R8, alcoxi dos grupos R²están unidos a átomos de carbono adyac fórmula -O-(C(R¹⁷)2)p-O- en la que R¹⁷representa hidró

R³representa alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxihalo C1.6 opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-C1-6alquilo, C1.6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente e ⁶alquilo en el que cada C^alquilo puede estar opciona C(=O)-C1-6alquilo, alquilo C1.6 sustituido con R⁹, alquilo C1 y -NR¹⁰R¹¹, alquilo C1.6 sustituido con uno o dos halógen ⁶, alquilo C1-6 sustituido con -O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹, alquilo C(=O)-NR¹⁰R¹¹, alquilo C1.6 sustituido con -NR¹²-S(=O)2-alquilo C1.6 sustituido con y R⁹y opcionalmente sustituido y R⁹, alquilo C1-6-C(R¹²)=N-O-R¹², -S(=O)2-NR⁴R¹⁵, C^al con -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, alquilo C1.6 sustituido con -C(=O)-R⁹, hidroxiC1-6alcoxi, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, R¹³o al C1.6 sustituido con - P(=O)(Oalquilo C1-6)2

R⁴y R⁵representan cada uno independientemente

hidroxihaloalquilo C1.6, alcoxi C^alquilo C1-6en el que ca o dos grupos hidroxilo, -S(=O)-alquilo C1.6, -S(=O)2-ha S(=O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(=O)2-h alquilo C1.6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1.6, alquil sustituido con -NH-S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, R¹³o alquilo C1-6 sus

R⁶representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; di monocíclico de ⁴a ⁷miembros, opcionalmente y cada sustituyentes, siendo cada sustituyente independientem hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C1.6, halógeno, haloalq C1.6, alquilo C1-6-O-C(=O)-, -NR¹⁴R¹⁵, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, a -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, S(=O)2-C1-6alquilo, -S(=O)2-haloC1-6alq ⁶alquilo, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquilo sustituido con -NH-S(=O)2-C1-6alquilo, alquilo C1-6 sustit con -NH(=O)-NH-S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵;

R⁷y R⁸representan cada uno independientemente te , isomérica de los mismos, en la que

quilo C1-6, haloalquilo C1-6, cianoalquilo C1-4, alcoxilo C1-lmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, C(=O)-NR⁴R⁵, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, C1-o con -NH-S(=O)2-alquilo C1.6, R⁶, alquilo C1.6 sustituido alquilo sustituido con R⁶, o alquilo C1.6 sustituido con -

alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, alquilo C1.4 sustituido con tomos de fluoro;

alógeno, ciano, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alcoxi C1.4, xi C1.4, alcoxi C1.4 alquilo C1.4, R ¹³, ⁴alcoxi sustituido con sustituido con NR7R8, -NR7R8y -C(=O)-NR7R8; o cuando , pueden tomarse en conjunto para formar un radical de o flúor y p representa ¹o ²;

lo C1-6, hidroxialquinilo C1.6, haloalquilo C1.6, haloalquilo lquilo sustituido con -C(=O)-C1-6alquilo, alcoxi C1-@alquilo sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, C1-6alcoxiC1-te sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -O-stituido con -NR¹⁰R¹¹, alquilo C1.6 sustituido con hidroxilo -NR¹⁰R¹¹, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-O-alquilo C1. sustituido con carboxilo, alquilo C1-6 sustituido con -O-lo C1.6, alquilo C1.6 sustituido con -NR¹²-S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, -O-C(=O)-C1-6alquilo, alquilo C1.6 sustituido con hidroxilo sustituido con -S(=O)2-C1-6alquilo, alquilo C1-6 sustituido quenilo C2-6 sustituido con R⁹, C2-6alkynyl sustituido con C1.6sustituido con alcoxi C1-6alquilo C1-6-C(=O)-o alquilo

geno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1.6, haloalquilo C1.6, lquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno uilo C1-6, -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, C1-6alquilo sustituido con -uilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, 6 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1.6, alquilo C1.6 o con R¹³;

rociclilo monocíclico de ⁴a ⁷miembros que contiene al cicloalquilo C3-8,cicloalquenilo C3-8, fenilo, heterociclilo independientemente están sustituidos con ¹, ², ³, ⁴o ⁵seleccionado entre ciano, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, C1-6, hidroxihaloalquilo C1.6, alcoxi C1.6, alcoxi C1-6alquilo C1.6 sustituido con -NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, C^alquilo sustituido con -S(=O)2-C1-alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, C1-6alquilo con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1.6 o alquilo C1.6 sustituido

geno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1.6, haloalquilo C1.6, hidroxihaloalquMo C1-6 o alcoxi C1-6 alquilo Ci-a;

R⁹representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fen miembros que contiene al menos un heteroátomo selec C3-8, fenilo, naftilo o heterociclilos monocíclicos o bicícli independientemente sustituido con ¹, ², ³, ⁴o ⁵s seleccionado entre =O, alquilo C1-4, hidroxilo, carboxil C(=O)-, alquilo C1-4 sustituido con alquilo C1-4-O-C(=O)-, alquilo C1-4 puede ser opcionalmente sustituido con hidroxihaloalquMo C1.4, -n R¹⁴R¹⁵, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, alqu C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, alcoxi C1.4, -S(=O)2-alquilo C1.4, -S(=O)2-S(=o )2-NR¹⁴R¹⁵, C1-4alquilo sustituido con -NH-S(=O)2-C1-4, alquilo C1.4 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquil alquilo C1.4 sustituido con R¹³, fenilo opcionalmente s opcionalmente sustituido con R¹⁶, un heterociclilo mono heteroátomo seleccionado entre N, O o S, en el que dich dos de los sustituyentes de R⁹están unidos al mismo át monocíclico saturado de ⁴a ⁷miembros que contiene a

R¹⁰y R¹¹representan cada uno independientemente h con -NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR¹⁴R alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1.6 en el que cada alqui grupos hidroxilo, R⁶, alquilo C1-6 sustituido con R⁶, -C(= haloalquilo C1.6, -C(=O)-hidroxihaloalquilo C1.6, alquilo haloalquilo C1.6, -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1.6 sustituido haloalquilo C1.6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR¹⁴C1.6 sustituido con NH-S(=O)2-haloalquilo C1.6 o alquilo C

R¹²representa hidrógeno o alquilo C1.4 opcionalmente s

R¹³representa cicloalquilo C3-8 o un heterociclilo monoc heteroátomo seleccionado entre N, O o S, en el q opcionalmente sustituido con ¹, ²o ³sustituyentes cada alquilo C1-6, -C(=O)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o -NR¹⁴R¹⁵

R¹⁴y R¹⁵representan cada uno independientemente sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidrox

R¹⁶representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-4, al

los N-óxidos de los mismos, las sales farmacéuticament

En una realización se proporciona un compuesto de fór aftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de ³a ¹²do entre N, O o S, dichos cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo e ³a ¹²miembros cada uno opcionalmente y cada uno yentes, siendo cada sustituyente independientemente roxialquilo C1-4, ciano, cianoalquilo C1-4, alquilo C1-4-O-ilo C1-4-O-C(=O)-, alcoxi C1-4 alquilo C1-4 en el que cada o dos grupos hidroxilo, halógeno, haloalquilo C1-4, 1.4 sustituido con -NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1.4 sustituido con -lquilo C1.4, -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, C1-4alquilo sustituido con -lquilo, alquilo C1.4 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo 4 sustituido con -NH-S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, R¹³, -C(=O)-R¹³, uido con R¹⁶, fenilalquilo C1.6 en el que el fenilo está aromático de ⁵o ⁶miembros que contiene al menos un erociclilo está opcionalmente sustituido con R¹⁶; o cuando pueden tomarse en conjunto para formar un heterociclilo nos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S;

eno, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido loalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, -6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos ⁶, -C(=O)-alquilo C1.6, -C(=O)-hidroxialquilo C1-6, -C(=O)-sustituido con -Si(CH3)3, S(=O)2-alquilo C1.6, -S(=O)2--S(=O)2-alquilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1.6 sustituido con -NH-S(=O)2alquilo C1-6, alquilo stituido con -NH-S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵

ido con alcoxi C1-4;

saturado de ⁴a ⁶miembros que contiene al menos un icho cicloalquilo C3-8 o heterociclilo monocíclico está independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo,

ógeno, o haloalquilo C1-4, o alquilo C1-4 opcionalmente lcoxi C1-4, amino o mono- o di(alquilo C1-4)amino;

C1.4, -NR¹⁴R¹⁵o -C(=O)NR¹⁴R¹⁵;

ptables de los mismos o los solvatos de los mismos.

(I⁰):

Incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomé

n representa un número entero igual a ⁰, ¹, ², ³o ⁴;

R¹representa hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, hi que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustitu -NR⁴R⁵, alquilo C1.6 sustituido con -C(=O)-NR⁴R⁵, -S(= S(=O)2-alquilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido con -NH-S(= sustituido con -C(=O)-R⁶, hidroxialquilo C1-6 sustituido c

cada R²se selecciona independientemente entre halóge C1.4, hidroxialcoxi C1.4, haloalcoxi C1-4, alcoxi C1.4 alquilo 4 sustituido con NR⁷R⁸, alcoxi C1-4 sustituido con NR⁷R⁸, de los mismos, en la que

alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el on uno o dos grupos hidroxilo, alquilo C1-6 sustituido con lquilo C1.6, S(=O)2-N¹⁴N¹⁵, alquilo C1.6 sustituido con -quilo C1.6, R⁶, alquilo C1-6 sustituido con R⁶, alquilo C1.6 , o alquilo C1.6 sustituido con -Si(CH3)3;

iano, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alcoxi C1-4, hidroxialquilo R¹³, alcoxi C1.4 sustituido con R¹³, C(=O)-R¹³, alquilo C1.

⁷R⁸o -C(=O)-NR⁷R⁸;

R³representa alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxihalo alquilo C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el que cada alquil grupos hidroxi, alquilo C1-6 sustituido con R⁹, alquilo C1-6 -NR¹⁰R¹¹, alquilo C1-6 sustituido con uno o dos halógeno alquilo C1-6 sustituido con -O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹, alquilo C1-6 n R¹⁰R¹¹, alquilo C1-6 sustituido con -NR¹²-S(=O)2-alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y R⁹, -alquilo C1-6-C(R¹²)=N-sustituido con -C(=O)-R⁹, alquinilo C2-6 sustituido con R⁹C1.6 sustituido con alcoxi C1-6alquilo C1.6- C(=O)

R⁴y R⁵representan independientemente hidrógeno, alqu C1.6, alcoxi C1-6alquilo C1-6en el que cada alquilo C1-6 hidroxilo, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-haloalquilo C1.6, -C1-6alquilo sustituido con -S(=O)2-haloC1-6alquilo, alquilo -NH-S(=O)2-alquilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido con -NH-S NR¹⁴R¹⁵, R¹³o alquilo C1.6 sustituido con R¹³;

R⁶representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; di monocíclico de ⁴, ⁵, ⁶o ⁷miembros, opcionalmente y c o ⁵sustituyentes, siendo cada sustituyente independient hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-6, halógeno, haloal C1.6, alquilo C1-6-O-C(=O)-, -NR¹⁴R¹⁵, C(=O)-NR¹⁴R¹⁵-, a -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, -S(=O)2-alquilo C1.6, -S(=O)2-haloalquil alquilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-haloalqui C1.6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1. sustituido con -NH-S (=O)2-NR¹⁴R¹⁵;

R⁷y R⁸representan independientemente hidrógeno, alqu C1.6 o alcoxi C1-6 alquilo C1.6;

R⁹representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de un heterociclilo de ³a ¹²miembros heterociclilo monocí independientemente sustituido con ¹a ⁵sustituyentes, entre =O, alquilo C1-4, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo 4 sustituido con alquilo C1-6-O-C(=O)-, alquilo C1-4-C(=O opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos NR¹⁴R¹⁵, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1.4 sustituido con -N 4, -S(=O)2-alquilo C1.4, -S(=O)2-haloalquilo C1.4, -S(=O)2-C1-4 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1.4, alquilo C sustituido con -NH-S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, R¹³, -C(=O)-R¹³, al con R¹⁶, fenilalquilo C1.6 en el que el fenilo está opci aromático de ⁵o ⁶miembros que contiene al menos u heterociclilo está opcionalmente sustituido con R¹⁶; o c átomo, pueden tomarse en conjunto para formar un het contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N

R¹⁰y R¹¹representan cada uno independientemente hi con -NR¹⁴R¹⁵, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidrox C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o do R⁶, -C(=O)-alquilo C1.6, -C(=O)-hidroxialquilo C1.6, -C(= sustituido con -Si(CH3)3, -S(=O)2-alquilo C1.6, -S(=O)2 S(=O)2-alquilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1.6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1.6, alquil sustituido con -NH-S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵;

R¹²representa hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente su

R¹³representa cicloalquilo C3-8 o un heterociclilo monoc heteroátomo seleccionado de N, O o S, en el que dicho c sustituido con ¹, ²o ³sustituyentes cada uno independi ⁶, -(C=O)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o -NR¹⁴R¹⁵;

R¹⁴y R¹⁵representan cada uno independientemente sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi o C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos tuido con -NR¹⁰R¹¹, alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y R¹⁰R¹¹, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-O-alquilo C1-6, tuido con carboxilo, alquilo C1-6 sustituido con -O-C(=O)-alquilo C1-6 sustituido con -NR¹²-S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, alquilo ², alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, alquilo C1-6 oxialcoxi C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, R¹³, o alquilo

1.6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1.6, hidroxihaloalquilo e opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos 2-Nr ¹⁴R¹⁵, C1-6alquilo sustituido con -S(=O)2-C1-6alquilo, ustituido con -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1.6sustituido con 2-haloalquilo C1.6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-

ociclilo monocíclico de ⁴, ⁵, ⁶o ⁷miembros que contiene cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heterociclilo uno independientemente están sustituidos con ¹, ², ³, ⁴te seleccionado de ciano, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, C1-6, hidrohaloalquilo C1.6, alcoxi C1.6, alcoxi C^alquilo C1.6 sustituido con -NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1.6 sustituido con 6, -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-.6, alquilo C1-6 substituido con -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, alquilo tituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1.6 o alquilo C1.6

1-6, hidroxialquilo C1.6, haloalquilo C1.6, hidroxihaloalquilo

heterociclilo monocíclico o bicíclico de ³a ¹²miembros o S, dichos cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo o o bicíclico estando cada uno opcionalmente y cada uno do cada sustituyente independientemente seleccionado ciano, cianoalquilo C1-4, alquilo C1-4-O-C(=O)-, alquilo C1-lcoxi C1.4 alquilo C1.4 en el que cada alquilo C1-4 puede ilo, halógeno, haloalquilo C1-4 hidroxihaloalquilo C1.4, -¹⁵, alquilo C1.4 sustituido con -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, alcoxi C 1 R¹⁵, alquilo C1.4 sustituido con -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, alquilo ustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1-4, alquilo C1.4 C1.4 sustituido con R¹³, fenilo opcionalmente sustituido mente sustituido con R¹⁶, un heterociclilo monocíclico eroátomo seleccionado entre N, O o S, en el que dicho dos de los sustituyentes de R⁹están unidos al mismo clilo monocíclico saturado de ⁴, ⁵, ⁶o ⁷miembros que S;

no, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido alquilo C1-6, alcoxi C^alquilo C1-6 en el que cada alquilo pos hidroxilo, R⁶, alquilo C1-6 sustituido con R⁶, -C(=O)-oalquilo C1.6, -C(=O)-hidroxihaloalquilo C1.6, alquilo C1-6 lquilo C1.6, -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1-6 sustituido con quilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido con -S (=O)2-NR¹⁴R¹⁵, sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1.6 o alquilo C1.6

ido con alcoxi C1.4;

saturado de ⁴a ⁶miembros que contiene al menos un quilo C3-8 o heterociclilo monocíclico está opcionalmente ente seleccionado entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-

geno, o haloalquilo C1-4, o alquilo C1-4 opcionalmente coxi C1-4, amino o mono- o di(alquilo e x a m in o ; R16 representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-4, al y un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente En una realización se proporciona un compuesto de fór C1-4, -NR14R15 o C(=O) NR14R15;

table de los mismos o un solvato de los mismos. (I0):

Incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomé n representa un número entero igual a ⁰, ¹, ², ³o ⁴;

R1 representa hidrógeno,

alquilo C1-6, por ejemplo -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CH2CH2 alquenilo C2-4, por ejemplo -CH2-CH=CH2,

Hidroxialquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH2OH, -CH2C(CH3) -CH2CH2F, CH2CH2CH2Cl o CH2CH2Br,

Alcoxi C1-6 alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede por ejemplo -CH2CH2OCH3,

alquilo C1-6 sustituido con -NR⁴R⁵, por ejemplo -CH2C S(=O)²N(CH³)², -CH²CH²NH-S(=O)²CH³,

alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR⁴R⁵, por ejemplo -C -C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OH or-CH2C(=O)NHC C(CH³)²C(=O)NHCH²CH²OCH³, -CH²-C(=O)-NH-CH²-C -S(=O)2-alquilo C1-6, por ejemplo -S(=O)2-CH3

-S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, por ejemplo -S(=O)2-N(CH3)2

alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, por ejemp alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-6, por ej R⁶, por ejemplo ⁴-piperidinilo, ²-tetrahidropiranilo o ⁴-tet la posición ¹por -CH2CH2OH, ⁴-piperidinilo sustituido e sustituido en el átomo de nitrógeno con -S(=O)2CH3, ⁴-pi C1-6sustituido con R⁶, por ejemplo metilo o etilo cada un tetrahidropiranilo; propilo sustituido con morfolinilo dond N; metilo, etilo o propilo cada uno sustituido con ⁴-pipe C(=O)-, ⁴-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógen con (CH3)3C-O-C(=O)-, ⁴-piperazinilo sustituido en el áto el átomo de nitrógeno con -CH2CH2CH2OH, ¹-piperidinil en la posición ¹por -O-CH3; metilo sustituido con ²-tiofe ⁴-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con (C alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R⁶, por ejemplo -C(CH de nitrógeno en la posición ¹por (CH3)3C-OC(=O)-, -C hidroxialquilo C1-6 sustituido con R⁶, por ejemplo -CH2CH alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3, por ejemplo -CH2Si( cianoalquilo C1.4, por ejemplo -CH2CH2CN;

cada R²se selecciona independientemente entre

e los mismos, en la que

CH²CH(CH³)², -CH(CH³)², -CH²CH(CH³)²,

o CH2 o CH2CHOHCH2OH, haloalquilo C1-6, por ejemplo

nalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo,

H2 o -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NH-

=O)N(CH3)2,-CH2C(=O)NHCH3 o -C(CH3)2C(=O)NHCH3, 2OH, -CH2C(=O)NHCH2CH2OCH3 oirrolidin-¹-ilo),-CH²CH²CH²NHCH²CH²-S(=O)²-CH³,

H2CH2S(=O)2-CH3

o -CH2CH2NH-S(=O)2-CH3,

ropiranilo, ⁴-tetrahidrofuranilo, ³-azetidinilo sustituido en tomo de nitrógeno con (CH3)3C-O-C(=O)-, ⁴-piperidinilo nilo sustituido en el átomo de nitrógeno con -CH3, alquilo tituido con ⁴-piperidinil, ⁴-piperazinilo, ¹-pirrolidinilo o ⁴-orfolinilo está unido al propilo a través del heteroátomo ilo sustituido en el átomo de nitrógeno con (CH3)3C-O--CH3, ⁴-piperazinilo sustituido en el átomo de nitrógeno e nitrógeno con -CH2CH2OH, ⁴-piperazinilo sustituido en tituido en la posición ¹por -OH, ¹-piperidinilo sustituido ustituido en la posición ⁵con cloro; metilo sustituido con -O-C(=O)- y en la posición ⁴por -OH,

(=O)-(piperazin-4-(piperazin-4-ilo) sustituido en el átomo =O)-(pirrolidin-1-ilo) sustituido en la posición ³por -OH, H2- sustituido con ¹-piperidinilo,

3, o

hidroxilo,

halógeno, por ejemplo flúor, cloro o bromo,

ciano,

alquilo C1-4, por ejemplo -CH3

alquenilo C2-4, por ejemplo -CH=CH2

alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-, (CH3)2CHO-, CH3CH2O-, Hidroxialquilo C1-4, por ejemplo -CH2OH,

Hidroxialquilo C1-4, por ejemplo -OCH2CH2OH,

Haloalquilo C1-4, por ejemplo -CF3

Haloalcoxi C1-4, por ejemplo -OCH2CH2F, CHF2O- o -OC alcoxi C1-4 alquilo C1-4 , por ejemplo -CH2CH2OCH3,

R¹³, por ejemplo ²-dioxolanilo,

alcoxi C1-4 sustituido con R¹³, por ejemplo -OCH2C3H5,

-C(=O)-R¹³, por ejemplo -C(=O)-(¹-pirrolidinilo),

alquilo C1-4 sustituido con NR⁷R⁸, por ejemplo -CH2N(CH alcoxi C1-4 sustituido con NR⁷R⁸, por ejemplo -OCH2CH2 -NR⁷R⁸, por ejemplo -NHCH3 o -N(CH3)2,

-C(=O)-NR⁷R⁸; por ejemplo -C(=O)-NHCH3, o

dos grupos R²están unidos a átomos de carbono adyac -O en el que R¹⁷representa hidrógeno y p representa ¹; R³representa

alquilo C1-6, por ejemplo -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 o hidroxialquilo C1-6, por ejemplo, -CH2CH2OH, -CH2CH2O -CH2CH2C(OH)(CH3)2,-CH2CHOHCH2OH, -CH2C(CH3) hidroxihaloalquilo C1-6, por ejemplo -CH2CHOHCF3,

haloalquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH2CH2C -CH2 opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-alquilo C1-6, por ejemplo CH2 -CEC-CH2OH o-CH2 -CEC-C(CH3)2OH,

alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)- alquilo C1-6, por ejemp alcoxi C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalme -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3 o-CH2CHOHCH2OC alcoxi C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalme C(=O)-alquilo C1.6, por ejemplo -CH2CH(-O-C(=O)CH3)C alquilo C1-6 sustituido con R⁹, por ejemplo -CH2-C3H5 o -alquilo C1-6 sustituido con ciclopropilo sustituido con -CH metilo sustituido con ⁵-isoxazolilo que está sustituido en sustituido en la posición ⁵por -CH3,

etilo o propilo sustituido con ⁴-morfolinilo, metilo sustitui etilo o propilo sustituido con ⁴-morfolinilo que está sustit metilo sustituido con 2-morfolinilo que está sustituido en O-,

)2, CH2N(CH3)2 o CH2N(CH2CH3)(CH3),

y juntos forman un radical de fórmula -O-(C(R¹⁷)2)p

CH(CH³)²

2CHOHCH3,-CH2CHOHCH2CH3, -CH2CHOHCH(CH3)2, -CD2CD2OH, -CD²CD²CD²OH, o-CH(CH3)CH2OH,

H2CH2Cl, -CH2CH2F o -CH2CH2I, haloalquilo C1-6 plo -CH2CH(CF3)-O-C(=O)CH3, hidroxialquinilo C2-6, por

3-C(=O)-CH2-, (CH3)2CH-C(=O)-CH2-,

tar sustituido con uno o dos grupos hidroxi, por ejemplo

star sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -O-H3,

H9,

CH³CH²-O-C(=O)-⁴-piridinilo,

sición ³con -CH3. o sustituido con ³-isoxazolilo que está

n ³-morfolinilo, metilo sustituido con ⁶-morfolinilo,

n las posiciones ²y ⁶por -CH3,

sición 4 por -CH2-C6H5 metilo sustituido por 3-morfolinilo sustituido en la posición ⁵por dos -CH3, metilo sustituid metilo sustituido con ⁶-morfolinilo sustituido en la posició con ²-morfolinilo sustituido en la posición ⁴por -CH2-C6H de etileno, ²-furanilo, o ⁴-tetrahidropiranilo,

metilo sustituido con ³-oxetanilo que está sustituido en l metilo sustituido con ³-oxetanilo sustituido en la posición metilo sustituido con ³-piridinilo o ²-pirazinilo o propilo s metilo o propilo sustituido con ²-pirimidinilo,

metilo sustituido con ³-piridinilo que está sustituido en l está sustituido en la posición ⁶por bromo,

propilo sustituido con ⁶-piridinilo sustituido en la posició posición ³por -OCH3, metilo sustituido con ²-piridinilo s piridinilo sustituido en la posición ²por -CH2NH2, metil NHCH³,

propilo sustituido con ²-pirimidinilo sustituido en la posici en las posiciones ⁴y ⁶por -OCH3, propilo sustituido con metilo sustituido con ³-piperazinilo,

metilo sustituido con ³-piperazinilo,

etilo sustituido con ¹-piperazinilo que está sustituido en l C(=O)-CH3, etilo sustituido con ¹-piperazinilo sustituido etilo o propilo sustituido con ¹, ², ³, ⁶-tetrahidropiridina, alquilo C1-6 sustituido con azetidinilo,

propilo sustituido con ¹-azetidinilo que está sustituido en propilo sustituido con ¹-azetidinilo que está sustituido e pirrolidinilo o ²-pirrolidinilo,

propilo sustituido con ¹-pirrolidinilo que está sustituido pirrolidinilo que está sustituido en la posición ³por un flú propilo sustituido con ¹-pirrolidinilo que está sustituido e etilo o propilo sustituido con ¹-pirrolidinilo que está sustit etilo o propilo sustituido con ¹-pirrolidinilo que está sustit propilo sustituido con ¹-pirrolidinilo que está sustituido e etilo o propilo sustituido con ¹-pirrolidinilo que está sustit etilo sustituido con ¹-pirrolidinilo que está sustituido en la que está sustituido en la posición ³con-NHCH3,

etilo o propilo sustituido con a) ¹-pirrolidinilo que está s sustituido en la posición ²y la posición ⁵con -CH3; o c CH³,

etilo sustituido con ¹-pirrolidinilo que está sustituido en l etilo o propilo sustituido con ¹-pirrolidinilo que está sustit sustituido con -C(CH3)2OH o -CH2CH2OH,

propilo sustituido con a) ¹-pirrolidinilo que está sustituido sustituido en la posición ³por ⁴-morfolinilo sustituido en etilo o propilo sustituido con ¹- pirrolidinilo que está susti propilo sustituido con 1 -pirrolidinilo que está sustituido e r ⁶-morfolinilo sustituido en la posición ⁴por -CH(CH3)2, por =O y en la posición ⁴por CH(CH3)2, metilo sustituido etilo sustituido con ²-tetrahidrofuranilo, ²-dioxolano, óxido

sición ³por -CH3,

or -CH2NHCH(CH3)2,

ido con ⁴-piridinilo

sición ⁶por cloro o metilo sustituido con ²-piridinilo que

or -CH3, propilo sustituido con ⁶-piridinilo sustituido en la uido en la posición ⁶por -OCH3, metilo sustituido con ⁶-stituido con ⁶-piridinilo sustituido en la posición ²por -

por -OCH3, metilo sustituido con ²-pirimidinilo sustituido irimidinilo sustituido en la posición ⁴por -OH,

sición ⁴por ⁴-piperidinilo sustituido en la posición ¹por -posición ⁴con -CH2C(=O )NH-CH(CH3)2.

osición ³por dos flúor,

posición ³por un -OH, etilo o propilo sustituido con ¹-

la posición ³por dos flúor o propilo sustituido con ¹-

posición ²por -CH2Cl,

en la posición ³por -OH,

en la posición ²por =O,

posición ³por -S(=O)2-CH3,

en la posición ³con -NH2,

ición ³con -N(CH3)2, propilo sustituido con ¹-pirrolidinilo

uido en la posición ²con -CH3; b) ¹-pirrolidinilo que está irrolidinilo que está sustituido en la posición ²con dos -

sición ²con -C(=O)OH,

en la posición ²por -CH2OH o con pirrolidinilo que está

la posición ³por ¹-piperidinilo, o b) ¹-pirrolidinilo que está posiciones ²y ⁶por -CH3,

o en la posición ³por -CN,

posición 2 por -CH2CN, o etilo sustituido con 1 -pirrolidinilo sustituido en la posición 2 por -CH2CN,

propilo sustituido con ¹-pirrolidinilo que está sustituido e metilo o etilo sustituido por a) ²-pirrolidinilo que está susti que está sustituido en la posición ²por CH3-O-C(=O)-, por ²-piridinilo sustituido en la posición ³por -OCH3 o m ²-pirimidinilo sustituido en la posición ⁴por -OCH3,

metilo, etilo o propilo sustituido con ⁴-piperidinilo o ¹-pip etilo sustituido con ¹-piperidinilo que está sustituido en l metilo o etilo sustituido por a) ¹-piperidinilo que está sust sustituido en la posición ⁴por un -OH,

etilo sustituido con ¹-piperidinilo que está sustituido en l etilo sustituido con ¹-piperidinilo que está sustituido en l metilo, etilo o propilo sustituido por a) ¹-piperidinilo que está sustituido en la posición ²y la posición ⁶por -CH CH(CH3)2, d) ⁴-piperidinilo que está sustituido en la po posición ³y en la posición ⁵por -CH3,

etilo sustituido con a) ¹-piperidinilo que está sustituido sustituido en la posición ⁴por -CH2CH2OH, c) ¹-piperi sustituido con ¹-piperidinilo que está sustituido en la pos metilo o etilo sustituido con a) ¹-piperidinilo que está piperidinilo que está sustituido en la posición ¹por (CH3 metilo sustituido con ⁴-piperidinilo que está sustituido en

metilo sustituido con ⁴-piperidinilo que está sustituido e (=O)-,

metilo o etilo sustituido con a) ¹-piperidinilo que está sus sustituido en la posición ⁴por -OCH3,

propilo sustituido con ¹-piperidinilo que está sustituido e etilo sustituido con ¹-piperidinilo que está sustituido en piperidinilo sustituido en la posición ²por -C(=O)-NH2, e =O, o propilo sustituido por ¹-piperidinilo sustituido en la etilo sustituido con ¹-piperidinilo sustituido en la posición metilo sustituido con ⁴-piperidinilo sustituido en la posici etilo, propilo o butilo sustituido con isoindol-¹,³-diona, -C etilo sustituido con ²-oxa-⁶-azaespiro[³.³.]heptano,

etilo sustituido con ¹,⁴-dioxa-⁸-aza-espiro[⁴.⁵]decano, metilo sustituido con ²-tiofenilo,

metilo sustituido con ²-tiofenilo que está sustituido en la metilo sustituido con ⁴-tiazolilo que está sustituido en la etilo o propilo sustituido con ¹-piperazinilo,

etilo sustituido con ¹-piperazinilo que está sustituido en etilo sustituido con ¹-piperazinilo que está sustituido en etilo o propilo sustituido con a) 1 -piperazinilo que está que está sustituido en la posición 4 por -CH3,

osición ²por -CH2NH-S(=O)2-CF3,

en la posición ¹por (CH3)3C-O-C(=O)- o b) ¹-pirrolidinilo o sustituido con ³-pirrolidinilo sustituido en la posición ¹ustituido con ³-pirrolidinilo sustituido en la posición ¹por

ilo,

ición ⁴por dos flúor,

o en la posición ⁴por un -OH o b) ⁴-piperidinilo que está

ición ³o la posición ⁴por -NH2,

ición ⁴por -N(CH3)2,

sustituido en la posición ²por -CH3, b) ¹-piperidinilo que ⁴-piperidinilo que está sustituido en la posición ¹por -n ¹por -CH3, e) ¹-piperidinilo que está sustituido en la

a posición ⁴por -C(CH3)2OH, b) ¹-piperidinilo que está que está sustituido en el ⁴por -CH2OH, etilo o propilo ³con -CN,

ituido en la posición ⁴por CH3CH2-O-C(=O)-, o b) ⁴--C(=O),

sición ⁴por -OH y en la posición ¹por (CH3)3CO-C(=O)-

osición ⁴por -OCH3 y en la posición ¹por (CH3)3C-O-C

o en la posición ⁴por -OCH3 o b) ⁴-piperidinilo que está

osición ⁴por -CF3,

sición ³por -C(=O)-NH2, etilo o propilo sustituido con ¹-ustituido con ¹-piperidinilo sustituido en la posición ⁴por ción ²por =O,

r -CH2NH2,

por ²-pirimidinilo sustituido en la posición ⁴por -OCH3, 3)CH2-sustituido con isoindolil-¹,³,-diona,

ción ⁵por cloro,

ión ²por -CH3,

sición ⁴por CH3-C(=O) -,

sición ⁴por -CH2CH2OH,

uido en las posiciones 3 y 5 por -CH3 o b) 1 -piperazinilo etilo sustituido con 1-piperazinilo que está sustituido en l etilo sustituido con ¹-piperazinilo que está sustituido en l metilo sustituido con ²-piperazinilo sustituido en la posic la posición ⁴por CH3O, etilo sustituido con ⁵-tetrazolilo, metilo sustituido con a) ²-(¹,³,³-oxadiazolilo) que está s que está sustituido en la posición ⁵por NH-CH2CH2OH, metilo, etilo o propilo sustituido con ¹-pirazolilo o ²-imida metilo, etilo o propilo sustituido con a) ¹-imidazolilo que está sustituido en las posiciones ¹y ⁵por -CH3, c) ¹-imi d) ¹-imidazolilo que está sustituido en las posiciones ²y ¹por -CH3 o f) ²-imidazolilo que es sustituido en la posició en la posición ⁵por -CH3 etilo sustituido con ¹-pirazolilo metilo sustituido con ⁴-pirazolilo sustituido en la posición posición ³por -S(=O)2-N(CH3)2 y en la posición ⁵por -C ²por ²-tetrahidropirano o metilo sustituido con ³-piraz sustituido con ²-imidazolilo que está sustituido en la posi metilo sustituido con ⁴-(¹, ², ³-triazolilo),

metilo sustituido con a) ⁴-(¹,²,³-triazolilo) que está sustit que está sustituido en la posición ²por -CH2OH ,

metilo sustituido con ⁴-(¹,²,³-triazolilo) que está sustitui etilo sustituido con ¹-(¹, ², ⁴-triazolilo,

etilo o propilo sustituido con ¹-(¹,²,⁴-triazolilo) sustituido etilo o propilo sustituido con ²-(¹,²,⁴-triazolilo) sustituido etilo o propilo sustituido con ³-oxazolidinilo que está s oxazolidinilo sustituido en la posición ²por =O, metilo su y en la posición ³por -CH(CH3)2,

propilo sustituido con ⁴-tiomorfolinilo que está sustituido etilo sustituido con ¹-homopiperazinilo,

etilo sustituido con homomorfolinilo,

-CH2-C6H5,

metilo sustituido con fenilo que está sustituido en la CH2CH2CN o -CH2CH2CH2CN, alquilo C1.6 sustituido c CH2CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NH CH²CH²CH²NHCH(CH³)²-CH(CH³)CH²NHCH(CH³)², CH²CH²N(CH³)²o -CH²CH²N(CH³)CH(CH³)², -CH²CH²NHCH²CH²F,-CH(CH³)CH²NHCH²CF³,

CH²CH²CH²NHCH²CHF²-CH²CH²NHCH²CH²CF³, -CH CD²-CD²-NHCH²CF³, -CH²CH²NH-C(=O)-CH³, -CH²CH S(=O)2-CH2CH3 o -CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2, -CH2 CH2CH2NHCH2CH2OH, -CH2CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)( C(=O)-C3H5, -CH2CH2NH-C(=O)- (piperidina-³-ilo) dond CH2CH2NHCH2CH2CN, -CH2CH2CH2NHCH2CH2CN, -tetrametil-piperidina-⁴-ilo)-CH²CH²NH-(piperidina-⁴-ilo) S(=O)2NH2, -CH2CH2NHCH2C3H5, -CH²CH²NHCH²CH²CH²NHC(=O)-CF³o -CH²CH²CH²NHC(=O)-CF³; -C uno de R¹⁰y R¹¹representa -CH(CH3)2 y el otro represen ⁴por -NH2, -CH²CH²N(CH(CH³)²)CH²CH²,

-CH2CH2CH2NHCH2C(=O)NH2 o -CH2CH2NHCH2C(=O) -CH²CH²CH²N(CH³)-OCH³,

ición 3 por =O,

ición ⁴por -C(=O)-C3H5

y ⁴por metilfenilo en el que el fenilo está sustituido en

ido en la posición ⁵por -NH2 o b) ²-(¹,³,³-oxadiazolilo)

, metilo sustituido con ³-pirazolilo o ⁵-pirazolilo,

sustituido en la posición ²por -CH3, b) ³-pirazolilo que ilo que está sustituido en las posiciones ²y ⁵por -CH3, -CH3, e) ²-imidazolilo que está sustituido en la posición or -CH2CH3, metilo sustituido con ²-imidazolilo sustituido uido en la posición ³por -CH3

r -CH3 metilo sustituido con ²-imidazolilo sustituido en la etilo sustituido con ⁵-pirazolilo sustituido en la posición ustituido en la posición ¹por ²-tetrahidropirano metilo ¹por -S(=O)2-N(CH3)2

en la posición ¹por -CH2CH2OH o b) ⁴- (¹,²,³-triazolilo)

la posición ¹por -CH2C(=O)-OCH2CH3,

posición ³por-CH3,

ido en la posición ²por =O, metilo sustituido con ⁵-do con ⁵-oxazolidinilo sustituido en la posición ²por =O

posición ¹por dos grupos =O,

ón ², ³o ⁴por cloro, cianoalquilo C1-6, por ejemplo -R¹⁰R¹¹, por ejemplo -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -H3, -CH²CH²NHCH(CH³)², -CD²-CD²-NHCH(CH³)², -²CH²N(CH²CH³)², -CH²CH²N(CH²CH³)(CH(CH³)²), -H2CH2NHCH2CF3, -CH2CH2NHCH2CHF2 o -²CH(CH³)NHCH²CF³, -CH²CH²NHCH²CF³,-CH²NHCH²CHF²,-CH²CH²CH²NHC(CH³)²CH²F, -CD²-S(=O)²-CH³, -CH²CH²CH²NH-S(=O)²-CH³, -CH²CH²NH-H-S(=O)2-N(CH3)2 o -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2, -F3 o -CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3, -CH2CH2NH-piperidinilo está sustituido en la posición ¹por -CH3, -H2NHC3H5, -CH2CH2NHC5H9 o -CH²CH²NH-(²,²,⁶,⁶-e el piperidinilo está sustituido en la posición ¹por -ahidrofurano-²-ilo), -CH2CH2NHCH2-(piridin-6-ilo), -²NHCH²Si(CH³)³, -CH²CH²N(CH³)CH²-C⁶H⁵,

H2-C6H5 en el que el fenilo está sustituido en la posición -CH2CH2NH-OCH3, o

-CH2CH2NHCH2CHOHCF3;

-CH2CH2CH2NHCOOH.

alquilo C i^-6sustituido con hidroxilo y -NR¹⁰R¹¹, p CH²CHOHCH²NHCH(CH³)²,-CH²CHOHCH²NHCH²CF³, sustituido con uno o dos halógenos y -NR¹⁰R¹¹, por eje alquilo C1-6 sustituido con -C(=O) -O-alquilo C1.6, por eje CH(CH³)C(=O)-O-CH²CH³,

alquilo C1-6 (por ejemplo metilo) sustituido con alcoxi C1 ⁶alquilo sustituido con -O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹, por ejemplo -o -CH²CH²C(=O)NHCH(CH³)², -CH²-C(=O)-NHCH²CH²NH-CH²CH²-(imidazol-2-il), -CH2-C(=O)-NHCH2CH2OH, CH²CH²C(=O)N(CH³)-OCH³,-CH²C(=O)NH-(piridin-2-il) -OCH3, -CH2C(=O)NH-(piridin-6-ilo) en donde el piridin-(pirimidin-²-il) en el que el pirimidin-²-ilo está sustitui CH2C(=O)NH-(piridin-6-ilo) o -CH²C(=O)NH-(piridin-4-ilo alquilo C1.6 sustituido con carboxilo, por ejemplo -CH2 OC(=O)-NR¹⁰R¹¹, por ejemplo -CH2CH2-O-C(=O)-NHC ejemplo -CH²CH²NH-S(=O)²-CH³, -CH²CH²CH²NH-S(= CH²CH³,

alquilo C1.6 sustituido con -N R ¹²-S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, por eje N(CH³)²,

alquilo C1-6 sustituido con R⁹y opcionalmente sustituid b]piridinilo, ¹-metil^-1H-pirrolo[³,²,b]piridinilo o furo[³,²-b alquilo C1.6 sustituido con hidroxilo y R⁹, por ejemplo

propilo sustituido con -OH y ¹-pirrolidinilo,

propilo sustituido con -OH y ¹-pirrolidinilo donde el ¹-pirr propilo sustituido con -OH y ¹-pirrolidinilo donde el ¹-pirr propilo sustituido con -OH y ⁴-morfolinilo,

propilo sustituido con -OH y ¹-piperidinilo,

propilo sustituido con -OH y ²-(¹,²,⁴-triazolilo) sustituid imidazolilo sustituido en la posición ²por -CH3, propilo s -alquilo C1-6-C(R¹²)=N-O-R¹², por ejemplo -CH2C(CH3)2 H-S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, por ejemplo -S(=O)2-N(CH3)2, alquilo S (=O)2-CH3, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, -CH²C(=O)NH²,

-CH²C(=O)NHCH³,

-CH²C(=O)-NHCH²CH²OCH³,

-CH²C(=O)-NH-CH²CH²-(pirrolidin-1-ilo) o -CH²C(=O) CH²C(=O)-NHCH²CH²NH²,

alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R⁹, por ejemplo -CH2C por ejemplo, -CH²CH=CH-(2-pirimidinilo), -CH²CH=CH-( posición ⁴por -OCH3, -CH²CH=CH-(2-piridinilo) en el q CH²CH=CH-(2-piridinilo) en el que el ²-piridinilo está sus alquinilo C2-6 sustituido con R⁹, por ejemplo -CH²-C=C-( posición ¹por -CH3 o -CH²-C=C-(5-imidazolilo) donde el C=C-(⁴-piridinilo), -CH²-C=C-(3-piridinilo), -CH²-C=C-(2-CH2-C=C-(6-piridinil) sustituido en la posición ²o ⁴co emplo -CH2CHOHCH2NH2, -CH2CHOHCH2NHCH3 o H²CHOHCH²N(CH(CH³)²)-C(=O)CH²Cl, alquilo C1.6 CH2CHFCH2NH2,

-CH2-C(=O)-O-CH2CH3 o -CH2CH2-C(=O)-O-CH2CH3, -

ilo-C1-6-C(=O)-, por ejemplo -CH2-C(=O)-CH2OCH3, C1. C(=O)NH2, -CH2-C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)NHCH(CH3)2 , -CH²-C(=O)-NH-CH²CH²-(pirrolidin-1-il) o -CH2-C(=O)-2-C(=O)-NHCH2CH2NH2, -CH2CH2C(=O)-NHCH2CF3 -que el pirimidin-²-ilo está sustituido en la posición ³por á sustituido en la posición ⁴por -CH3 o -CH2C(=O)Nhla posición ⁴por -OCH3, -CH²C(=O)NH-piridin-3-il), -

)OH o -CH2CH2C(=O)OH, alquilo C1.6 sustituido con -lquilo C1.6 sustituido con -NR¹²-S(=O)2-alquilo C1.6, por ³, -CH²CH²NH-S(=O)²-CH(CH³)²o -CH2CH2NH-S(=O)2-

-CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2 o -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-

-O-C(=O)-alquilo C1.6, R⁹representa ¹H-pirrolo [³,²-nilo,

ilo está sustituido en la posición ³por dos flúor,

ilo está sustituido en la posición ³por un grupo ciano,

la posición ³por -CH3, propilo sustituido con -OH y ¹-ido con -OH e isoindol-¹,³-diona,

H, -CH2C(CH2OCH3)=N-O-H o -CH2C(CH(CH3)2)=N-O-ustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH2-jemplo

CH²CH²-(imidazol-2-ilo), -CH2C(=O)-NHCH2CH2OH, -

R⁹y R⁹es ¹-pirrolidinilo, alquenilo C2-6 sustituido con R⁹, midinilo) en el que el ²-pirimidinilo está sustituido en la ²-piridinilo está sustituido en la posición ⁴por -CH3 o -o en la posición ³por -OCH3,

dazolilo) en el que el ²-imidazolilo está sustituido en la idazolilo está sustituido en la posición ¹por -CH3, -CH2-nil), -CH²-C=C-(2-pirimidinilo), -CH2-C=C-(6-pirazinilo)-2OH, -CH²-C=C-(4-piridinilo) sustituido en la posición 6 con -OCH3, -CH²-CEC-(2-pindirnlo) sustituido en la posici -CH²-CEC-(²-pinm¡dm¡lo) sustituido en la posición ⁴o ⁶c -CH2-CEC-(6-piridinilo) sustituido en la posición ², ⁴o ⁵-CH2-CEC-(6-pirimidinilo) sustituido en la posición ⁴con -CH²-CEC-(⁵-pirazinilo) sustituido en la posición ⁶con --CH²-CEC-(²-pirimidinilo) sustituido en la posición ⁶con -C(CH³)²-CEC-(²-pirimidinilo) sustituido en la posición ⁴-CH²-CEC-²-pirimidinilo) sustituido en la posición ⁴con --CH2-CEC-(6-piridinilo) sustituido en la posición ²o ⁴co -CH²-CEC-(⁴-piridinilo) sustituido en la posición ⁵o ⁶co -CH2-CEC-(6-piridinilo) sustituido en la posición ²o ⁴co -CH2-CEC-(6-pirimidinilo) sustituido en la posición ²con -CH2- C=C-(²piridinilo) sustituido en la posición ³con -NH2, -CH2-CEC-(6-piridinilo) sustituido en la posición ⁵c -CH2-CEC-(6-piridinilo) sustituido en la posición ³o ⁴co -CH²-CEC-(²-piridinilo) sustituido en la posición ³con -C -CH3, -CH²-CEC-(²-pirimidinilo) sustituido en la posición -CH2-CEC-(⁶-pirimidinilo) sustituido en la posición ²con -CH2-CEC-(⁶-pirimidinilo) sustituido en la posición ²con -CH²-CEC-(²-pirazinilo) sustituido en la posición ³con -C -CH²-CEC-(²-piridinilo) sustituido en la posición ³con -F, -CH2-CEC-(6-piridinilo) sustituido en la posición ⁴con -C -CH2-CEC-(6-piridinilo) sustituido en la posición ⁵co posición ⁶con CH3-O-C(=O)-;

-CH²-CEC-(²-piridinilo) sustituido en la posición ³con -C -CH²-C=C-(⁵-tiazolil),

-CH2-C=C-(fenilo),

-CH2-CEC-(fenilo) donde el fenilo está sustituido en la po -CH²-CEC-(³-azetidinilo) sustituido en la posición ¹por C -CH²-CEC-(³-azetidinilo) sustituido en la posición ³por --CH²-CEC-(³-pirrolidinilo) sustituido en la posición ¹por -CH²-C=C-(³-pirrolidinil) sustituido en la posición ³por --CH²-CEC-(⁴-piperidinilo),

-CH²-CEC-(⁴-piperidinilo) sustituido en la posición ⁴por --CH²-CEC-(⁴-piperidinilo) sustituido en la posición ¹por -CH²-CEC-(⁴-tetrahidrofuranilo) sustituido en la posición -CH²-CEC-(⁴-tetrahidropiranilo) sustituido en la posición -CH2-CEC-(ciclohexilo),

3 o 5 con -OCH3,

-OCH3,

H3,

3,

H2CH3,

-OCH3,

(CH3)2;

no,

no;

2,

-CH²-CEC-(³-pirazinilo) sustituido en la posición ⁶con -NHCH3,

3,

-CH2- C=C-(²-pirimidinilo) sustituido en la posición ⁴con n -CH2CH3,

3 y en la posición ⁴con -NH2,

2 y en la posición ⁴con -Cl,

H²-CEC-(³-pirazinilo) sustituido en la posición ⁵con -Cl, ²-CEC-(⁵-piridinilo) sustituido en la posición ⁶con -Br;

-NH2;

3-O-C(=O)-, -CH²-CEC-(²-pirimidinilo) sustituido en la

n ⁵por -O-CH3,

3)3-O-C(=O) - y en la posición ³por -OH,

3)3-O-C(=O)- y en la posición ³por -OH,

,

3)3-O-C(=O) -,

r -OH,

alquilo C1-6 sustituido con R⁹, R⁹representa un grupo diazabiciclo [².².¹] heptanilo opcionalmente sustituido c alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con u alquenilo C2-6, por ejemplo -CH2-CH=CH2

alquinilo C2-6, por ejemplo -CH2-CEC-H o -C(CH3)2-Ce C-alquilo C1.6 sustituido con alcoxi C^alquilo C1.6 -C(=O)-, R¹³, por ejemplo ³-oxetanilo, ciclohexanilo sustituido en alquilo C1-6 sustituido con R⁹, en el que R⁹es un he heterociclilo saturado que está opcionalmente sustitui realización, R⁹es piperazinilo sustituido por R¹³, en el q alquilo C1.6 sustituido con R⁹, en el que R⁹es un het heterociclilo saturado que está opcionalmente sustitui realización, R⁹es piperazinilo sustituido por R¹³, en el q En una realización se proporciona un compuesto de fór ciclilo puenteado de ⁶a ⁸miembros, por ejemplo ^{2 , 5}-(=O)-O-alquilo, alquiloxi C1-6alquilo C1-6 en el que cada os grupos hidroxilo, por ejemplo -CH2CHOHCH2OCH3,

jemplo -CH2-C(=O)-CH2OCH3, o

sición ⁴por -NH-CH(CH3)2,

clilo saturado sustituido con R¹³, en el que R¹³es un or ejemplo sustituido por -C(=O)-alquilo C1-6. En una ³es piperidinilo sustituido por -C(=O)-alquilo C1.6,

lilo saturado sustituido con R¹³, en el que R¹³es un or ejemplo sustituido por -C(=O)-alquilo C1-6. En una ³es piperidinilo sustituido por -C(=O)-alquilo C1-6.

Io):

Incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomé n representa un número entero igual a ⁰, ^{1 , 2}o ³;

R¹representa hidrógeno,

alquilo C1.6, por ejemplo CH3, -CD3, -CH2CH3, -CH2CH2 alquenilo C2-4, por ejemplo -CH2-CH=CH2

hidroxialquilo C1.6, por ejemplo -CH2CH2OH, -CH2C(C CH2CH2F, CH2CH2CH2Cl o CH2CH2Br,

alcoxi C1-6 alquilo C1.6 en el que cada alquilo C1.6 puede por ejemplo -CH2CH2CH3,

alquilo C1.6 sustituido con -NR⁴R⁵, por ejemplo -CH2 S(=O)²N(CH³)², -CH²CH²NH-S(=O)²N(CH³)²,

alquilo C1.6 sustituido con -C(=O)-NR4R⁵, por ejemplo -C -C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OH o -CH2C(=O)N C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OCH3, -CH²-C(=O)-NH-CH²-C S(=O)2-alquilo C1-6, por ejemplo -S(=O)²-CH³,

-S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, por ejemplo -S(=O)²-N(CH³)²,

alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1.6, por ejem alquilo C1.6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1.6, por ej R⁶, por ejemplo ²-tetrahidropiranilo, ³-azetidinilo sustitu en el átomo de nitrógeno con (CH3)3C-O-C(=O)-, ⁴-piper alquilo C1-6 sustituido con R⁶, por ejemplo metilo o et pirrolidinilo o ⁴-tetrahidropiranilo; propilo sustituido con del heteroátomo N; metilo, etilo o propilo cada uno sustit (CH3)3C-O-C(=O)-, ⁴-piperidinilo sustituido en el átomo el mismo, en el que

CH²CH(CH³)², -CH(CH³)²,-CH²CH(CH³)²,

H o CH2CHOHCH2OH, haloalquilo C1.6, por ejemplo -

almente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo,

H2 o -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NH-

O)N(CH3)2, -CH2C(=O)NHCH3 o -C(CH3)2C(=O)NHCH3 H2OH, -CH2C(=O)NHCH2CH2OCH3 o -irrolidin-¹-ilo), -CH2CH2CH2NHCH2CH2-S(=O)2-CH3, -

H2CH2S(=O)2-CH3,

-CH2CH2NH-S(=O)2-CH3,

la posición ¹por -CH2CH2OH, ⁴-piperidinilo sustituido o sustituido en el átomo de nitrógeno con -S(=O)2CH3, da uno sustituido con ⁴-piperidinilo, ⁴-piperazinilo, ¹-linilo donde el morfolinilo está unido al propilo a través on ⁴-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con rógeno con -CH3, ⁴-piperazinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con (CH3)3C-O-C(=O)-, ⁴-piperazinilo sustituid sustituido en el átomo de nitrógeno con -CH2CH2CH2OH, sustituido en la posición ¹por -O-CH3; metilo sustituido sustituido con ⁴-piperidinilo sustituido en el átomo de nitr alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R⁶, por ejemplo -C sustituido en el átomo de nitrógeno en la posición ¹por la posición ³por -OH,

hidroxialquilo C1-6 sustituido con R⁶, por ejemplo -CH2CH alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3, por ejemplo -CH2Si(C cada R²se selecciona independientemente entre

halógeno, por ejemplo flúor, cloro o bromo,

ciano,

alquilo C1-4, por ejemplo -CH3,

alquenilo C2-4, por ejemplo -CH=CH2,

alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-, (CH3)2CHO-, CH3CH2O-, C1.4, por ejemplo -OCH2CH2OH, haloalcoxi C1.4, por ejem R¹³, por ejemplo ²-dioxolanilo,

alcoxi C1-4 sustituido con R¹³, por ejemplo -CH2CH2OCH3, alcoxi C1-4 sustituido con R¹³, por ejemplo -OCH2C3H5,

-C(=O)-R¹³, por ejemplo -C(=O)-(¹-pirrolidinilo),

alquilo C1.4 sustituido con NR⁷R⁸, por ejemplo CH2N(CH2 alcoxi C1-4 sustituido con NR⁷R⁸, por ejemplo -OCH2CH2N -C(=O)-NR⁷R⁸; por ejemplo -C(=O)-NHCH3;

R³representa

alquilo C1-6, por ejemplo -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 o -CH²CH²CH²OH, -CH²CHOHCH³,-CH²CHOHCH²C CH2CHOHCH2OH o -CH2C(CH3)2OH,

hidroxialcoalquilo C1.6, por ejemplo -CH2CHOHCF3,

haloalquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH2CH2Cl o -CH2CH2C alquilo C1.6 sustituido con -C(=O)-alquilo C1.6, por ejemplo alcoxi C1.6 alquilo C1-6en el que cada alquilo C1-6 puede por ejemplo -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3 o-CH2CH alquilo C1-6 sustituido con R⁹, por ejemplo -CH2-C3H5 o -C alquilo C1-6 sustituido con ciclopropilo sustituido por -CH2 metilo sustituido con ⁵-isoxazolilo que está sustituido en l sustituido en la posición ⁵por -CH3,

etilo o propilo sustituido con ⁴-morfolinilo

etilo o propilo sustituido con ⁴-morfolinilo que está sustitu metilo sustituido con ²-morfolinilo que está sustituido en l metilo sustituido con ²-tetrahidrofuranilo, ²-dioxolano, óxi metilo sustituido con ³-oxetanilo que está sustituido en la el átomo de nitrógeno con -CH2CH2OH, ⁴-piperazinilo eridinilo sustituido en la posición ¹por -OH, ¹-piperidinilo ²-tiofenilo sustituido en la posición ⁵con cloro; metilo o con (CH3)3C-O-C(=O)- y en la posición ⁴por -OH,

³)²-C(=O)-(piperazin-⁴-ilo), -C(CH³)²=O)(piperazin-⁴-ilo) 3)3-O-C(=O)-, -CH²-C(=O)-(pirrolidin-¹-ilo) sustituido en

H2- sustituido con ¹-piperidinilo; o

3;

-, hidroxialquilo C1.4, por ejemplo -CH2OH, hidroxialcoxi -OCH2CH2F o CHF2O-,

2, -CH2N(CH3)2 o -CH2N(CH2CH3)(CH3),

-NR⁷R⁸, por ejemplo -NHCH3, o

CH(CH3)2, hidroxialquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH2OH, -CH²CHOHCH(CH³)², -CH²CH²C(OH)(CH³)²,-

H2Cl,

3-C(=O)-CH2-, (CH3)2CH-C(=O)-CH2-,

nalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxi, H2OCH3,

5H9,

CH3CH2-O-C(=O)-sición ³con -CH3. o sustituido con ³-isoxazolilo que está

en las posiciones ²y ⁶por -CH3

sición ⁴por -CH2-C6H5

e etileno, ²-furanilo o ⁴-tetrahidropiranilo,

ición ³por -CH3.

metilo sustituido con ³-piridinilo o ²-pirazinilo.

metilo sustituido con ³-piridinilo que está sustituido en la está sustituido en la posición ⁶por bromo,

etilo sustituido con ¹-piperazinilo que está sustituido en la ¹por -C(=O)-CHa,

etilo o propilo sustituido con ¹, ², ³, ⁶-tetrahidropiridina, alquilo C1-6 sustituido con azetidinilo,

propilo sustituido por ¹-azetidinilo que está sustituido en que está sustituido en la posición ³por un -OH,

etilo o propilo sustituido con ¹-pirrolidinilo o ²-pirrolidinilo, propilo sustituido con ¹-pirrolidinilo que está sustituido pirrolidinilo que está sustituido en la posición ³por un flú propilo sustituido con ¹-pirrolidinilo que está sustituido en etilo o propilo sustituido con ¹-pirrolidinilo que está sustit etilo o propilo sustituido con ¹-pirrolidinilo que está sustit propilo sustituido con ¹-pirrolidinilo que está sustituido en etilo o propilo sustituido con ¹-pirrolidinilo que está sustitui que está sustituido en la posición ³con -N(CH3)2, propilo ³con-NHCH³,

etilo o propilo sustituido con a) ¹-pirrolidinilo que está su sustituido en la posición ²y la posición ⁵con -CH3; o c) CH³,

etilo sustituido con ¹-pirrolidinilo que está sustituido en la etilo o propilo sustituido con ¹-pirrolidinilo que está sustit sustituido con -C(CH3)2OH o -CH2CH2OH,

propilo sustituido con a) ¹-pirrolidinilo que está sustituido sustituido en la posición ³por ⁴-morfolinilo sustituido en l etilo o propilo sustituido con ¹-pirrolidinilo que está sus pirrolidinilo que está sustituido en la posición ²por -CH2C propilo sustituido con ¹-pirrolidinilo que está sustituido en metilo o etilo sustituido por a) ²-pirrolidinilo que está sustit que está sustituido en la posición ²por CH3-O-C(=O)-metilo, etilo o propilo sustituido con ⁴-piperidinilo o ¹-pipe etilo sustituido con ¹-piperidinilo que está sustituido en la metilo o etilo sustituido por a) ¹-piperidinilo que está susti sustituido en la posición ⁴por un -OH,

etilo sustituido con ¹-piperidinilo que está sustituido en la etilo sustituido con ¹-piperidinilo que está sustituido en la metilo, etilo o propilo sustituido por a) ¹-piperidinilo que e está sustituido en la posición ²y la posición ⁶por -CH3 CH(CH3)2, d) ⁴-piperidinilo que está sustituido en la pos posición ³y la posición ⁵por -CH3,

etilo sustituido con a) ¹-piperidinilo que está sustituido sustituido en la posición ⁴por -CH2CH2OH, c) ¹-piperidi sustituido con ¹-piperidinilo que está sustituido en la posi osición ⁶por cloro o metilo sustituido con ²-piridinilo que

sición ⁴por ⁴-piperidinilo que está sustituido en la posición

posición ³por dos flúor, propilo sustituido por ¹-azetidinilo

la posición ³por dos flúor o propilo sustituido con ¹-

posición ²por -CH2Cl,

o en la posición ³por -OH,

o en la posición ²por =O,

posición ³por -S (=O)2-CH3,

en la posición ³con -NH2, etilo sustituido con ¹-pirrolidinilo tituido con ¹-pirrolidinilo que está sustituido en la posición

tuido en la posición ²con -CH3; b) ¹-pirrolidinilo que está pirrolidinilo que está sustituido en la posición ²con dos -

sición ²con -C(=O)OH,

o en la posición ²por -CH2OH o con pirrolidinilo que está

ido en la posición ³por -CN, propilo sustituido con ¹-

posición ²por -CH2NH-S(=O)2-CF3,

o en la posición ¹por (CH3)3C-O-C-(=O)- o b) ¹-pirrolidinilo

inilo,

sición ⁴por dos flúor,

do en la posición ⁴por un -OH o b) ⁴-piperidinilo que está

sición ³o la posición ⁴por -NH2,

sición ⁴por -N(CH3)2,

sustituido en la posición ²por -CH3, b) ¹-piperidinilo que ) ⁴-piperidinilo que está sustituido en la posición ¹con -ón ¹por -CH3, e) ¹-piperidinilo que está sustituido en la

la posición ⁴por -C(CH3)2OH, b) ¹-piperidinilo que está o que está sustituido en el ⁴por -CH2OH, etilo o propilo n ³con -CN,

metilo o etilo sustituido con a) ¹-piperidinilo que está piperidinilo que está sustituido en la posición ¹por (CH3 metilo sustituido con ⁴-piperidinilo que está sustituido en

metilo sustituido con ⁴-piperidinilo que está sustituido e (=O)-,

propilo sustituido con ¹-piperidinilo que está sustituido e etilo sustituido con ¹-piperidinilo que está sustituido en l etilo, propilo o butilo sustituido con isoindol-¹,³-diona,

etilo sustituido con ²-oxa-⁶-aza-espiro[³.³.]heptano,

etilo sustituido con ¹,⁴-dioxa-⁸-aza-espiro[⁴.⁵]decano,

metilo sustituido con ²-tiofenilo,

metilo sustituido con ²-tiofenilo que está sustituido en la sustituido en la posición ²por -CH3,

etilo o propilo sustituido con ¹-piperazinilo,

etilo sustituido con ¹-piperazinilo que está sustituido en etilo sustituido con ¹-piperazinilo que está sustituido en etilo o propilo sustituido con a) ¹-piperazinilo que está s que está sustituido en la posición ⁴por -CH3,

etilo sustituido con ¹-piperazinilo que está sustituido en etilo sustituido con ¹-piperazinilo que está sustituido en etilo sustituido con ⁵-tetrazolilo,

metilo sustituido con a) ²-(¹,³,⁴-oxadiazolilo) que está s que está sustituido en la posición ⁵por NH-CH2CH2OH, metilo, etilo o propilo sustituido con ¹-pirazolilo o ²-imid metilo, etilo o propilo sustituido con a) ¹-imidazolilo que está sustituido en las posiciones ¹y ⁵por -CH3, c) ¹-im d) ¹-imidazolilo que está sustituido en las posiciones ²y ¹por -CH3 o f) ²-imidazolilo que es sustituido en la po está sustituido en la posición ¹por -S(=O)2-N(CH3)2,

metilo sustituido con ⁴-(¹, ², ³-triazolilo),

metilo sustituido con a) ⁴-(¹,²,³-triazolilo) que está susti que está sustituido en la posición ²por -CH2OH ,

metilo sustituido con ⁴-(¹,²,³-triazolilo) que está sustitui sustituido con ³-oxazolidinilo que está sustituido en la p propilo sustituido con ⁴-tiomorfolinilo que está sustituido etilo sustituido con ¹-homopiperazinilo,

-CH2-C6H5,

metilo sustituido con fenilo que está sustituido en la posi alquilo C1-6 sustituido con -NR10R11, por ejemplo CH2CH2NHCH3, -CH2CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NHCH2 stituido en la posición ⁴por CH3CH2-O-C(=O)-, o b) ⁴--O-C(-O),

posición ⁴por -OH y en la posición ¹por (CH3)3CO-C(=O)-

a posición ⁴por-OCH3 y en la posición ¹por (CH3)3C-O-C

uido en la posición ⁴por -OCH3 o b) ⁴-piperidinilo que está

a posición ⁴por -CF3,

osición ³por -C(=O)-NH2,

sición ⁵por cloro, metilo sustituido con ⁴-tiazolilo que está

posición ⁴por CH3-C(=O) -,

posición ⁴por -CH2CH2OH,

tituido en las posiciones ³y ⁵por -CH3 o b) ¹-piperazinilo

posición ³por =O,

posición ⁴por -C(=O)-C3H5.

tituido en la posición ⁵por -NH2 o b) ²-(¹,³,⁴-oxadiazolilo)

lilo,

tá sustituido en la posición ²por -CH3, b) ³-pirazolilo que zolilo que está sustituido en las posiciones ²y ⁵por -CH3, por -CH3, e) ²-imidazolilo que está sustituido en la posición ión ¹por -CH2CH3, metilo sustituido con ²-imidazolilo que

do en la posición ¹por -CH2CH2OH o b) ⁴-(¹,²,³-triazolilo)

en la posición ¹por -CH2C(=O)-OCH2CH3, etilo o propilo ción ²por =O,

la posición ¹por dos grupos =O,

n ², ³o ⁴por cloro,

2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2 o -CH2CH2CH2CH2NH2, -3, -CH2CH2NHCH(CH3)2 o -CH2CH2CH2NHCH(CH3)2, - CH²CH²N(CH²CH³)²,-CH²CH²N(CH²CH³)(CH(CH³)²),

CH2CH2NHCH2CH2F, -CH²CH²NH-C(=O)-CH³, -CH²CH S(=O)2-CH2CH3 o -CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2 -CH2 CH2CH2NHCH2CH2OH, -CH2CH2CH2NHC(=O)-C(OH)( C(=O)-C³H⁵-CH²CH²NH-C(=O)-(piperidin-³-ilo) donde CH2CH2NHCH2CH2CN -CH2CH2NHC3H5, -CH2CH2N CH2CH2NHCH2C3H5, -CH²CH²NHCH²-(tetrahidrofurano-CH2CH2NHCH2Si(CH3)3,-CH2CH2N(CH3)CH2-CaH5, -CH en la posición ¹por -S(=O)2NH2,

alquilo C1.6 sustituido con hidroxilo y -NR¹⁰R¹¹, po CH²CHOHCH²NHCH(CH³)²,-CH²CHOHCH²NHCH²CF³, alquilo C1.6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR¹⁰R alquilo C1.6 sustituido con -C(=O)-O-alquilo C1.6, por eje ⁶alquilo sustituido con -O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹, por ej NHCH2CH2OCH3, -CH²-C(=O)NHCH³-CH²-(pirrolidin-NHCH²CH²NH²OH, -CH²-C(=O)-NHCH²CH²NH²,

alquilo C i^-6sustituido con carboxilo, por ejemplo -CH2 OC(=O)-NR¹⁰R¹¹, por ejemplo -CH2CH2-O-C(=O)-NHC ejemplo -CH²CH²NH-S(=O)²-CH³, -CH²CH²CH²NH-S(=O CH²CH³,

alquilo C i^-6sustituido con -NR2-S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, por eje N(CH³)²,

alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y R⁹, por ejemplo

propilo sustituido con -OH y ¹-pirrolidinilo,

propilo sustituido con -OH y ¹-pirrolidinilo en el que el ¹-p sustituido con -OH y ¹-pirrolidinilo donde el ¹-pirrolidinil sustituido con -OH y ⁴-morfolinilo,

propilo sustituido con -OH y ¹-piperidinilo,

propilo sustituido con -OH y isoindol-¹,³-diona,

alquilo C1-6-C(R¹²)=N-O-R¹², por ejemplo -CH2C(CH3)=N alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, por ejemplo -CH²C(=O)NH²,

-CH²C(=O)NHCH³,

-CH²C(=O)-NHCH²CH²OCH³,

-CH²C(=O)-NH-CH²CH²-(pyrrolidin-¹-il) o -CH²C( CH²C(=O)-NHCH²CH²NH²,

alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R⁹, por ejemplo -CH2 por ejemplo -CH²-CEC-(²-imidazolilo) en el que el ²-imi (⁵-imidazolilo) en el que el ⁵-imidazolilo está sustituido e alquenilo C2-6, por ejemplo -CH2-CH=CH2,

alquinilo C2-6, por ejemplo -CH2-CEC-H,

alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1.6 alquilo C1-6-C(=O)-, R¹³.

En una realización, el compuesto de fórmula (I) o fórmul 2CH2CH2NHCH2CF3, -CH2CH2NHCH2CHF2 o--S(=O)²-CH³,-CH²CH²CH²NH-S(=O)²-CH³, -CH2CH2NH-H-S(=O)2-N(CH3)2 o -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2-F3 o -CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3-CH2CH2NH-eridinilo es sustituido en la posición ¹por -CH3;-9 o -CH²CH²NH-(²,²,⁶,⁶-tetrametil-piperidin-⁴-ilo), -, -CH2CH2NHC(=O)-CF3 o -CH2CH2CH2NHC(=O)-CF3,-NH-(piperidin-⁴-ilo) donde el piperidinilo está sustituido

mplo -CH2CHOHCH2NH2,-CH2CHOHCH2NHCH o -

or ejemplo -CH2CHFCH2NH2,

CH2-C(=O)-O-CH2CH3 o CH2CH2-C(=O)-O-CH2CH3, C1.

-CH2-C(=O)NH2, -CH2-C(=O)NHCH3, -CH2-C(=O)--CH²-C(=O)-NH-CH²CH²-(imidazol-²-il), -CH2-C(=O)-

)OH o -CH2CH2C(=O)OH, alquilo C i^-6sustituido con -lquilo C i^-6sustituido con -NR¹²-S(=O)2-alquilo C i^-6, por ³, -CH²CH²NH-S(=O)²-CH(CH³)²o -CH2CH2NH-S(=O)2-

-CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2 o -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-

inilo está sustituido en la posición ³por dos flúor, propilo á sustituido en la posición ³por un grupo ciano, propilo

, -CH2C(CH2OCH3)=N-O-H o -CH2C(CH(CH3)2)=N-O-H

NH-CH²CH²-(imidazol-²-il),-CH²C(=O)-NHCH²CH²OH,-

)-R⁹y R⁹es ¹-pirrolidinilo, C2-6alkynyl sustituido con R⁹, lo está sustituido en la posición ¹por -CH3 o -CH2-CEC-osición ¹por -CH3,

jemplo -CH2-C(=O)-CH2OCH3, o

es un compuesto de fórmula (I0):

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomér y un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente n, R²y R³son como se definen en el presente document En una realización, el compuesto de fórmula (I) o fórmul el mismo;

table de los mismos o un solvato de los mismos, donde es un compuesto de fórmula (I0'')

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomér y un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente En donde R²y R³son como se definen en el presente d En una realización, el compuesto de fórmula (I) o fórmul el mismo;

table de los mismos o un solvato de los mismos, ento.

es un compuesto de fórmula (I0"’)

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomér y un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente que R³es como se define aquí.

Una realización se proporciona un compuesto de fórmu realizaciones anteriores, en particular como se define en En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un co 4, hidroxialquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con amino cianoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4y alquilo C1-4 s selecciona de alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquilo C1-(cicloalquilo C3-8), cianoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1 en el que n, R¹, R²y R³son como se definen en el prese En una realización el compuesto de fórmula (I) es un com entre alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido C3-8), cianoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4y alquilo C1 selecciona de alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, alquilo C1 el mismo;

ptable de los mismos o un solvato de los mismos, en el

"’) en la que R³es como se define en cualquiera de las áginas ⁸⁶línea ^{2 0}a página ⁹²línea ^{1 7}.

sto en el que R1a se selecciona de hidrógeno, alquilo Ciono- o di(alquilo C ^ am in o o -NH(cicloalquilo C3-8), ido con uno o más átomos de fluoro; Y el otro R1a se ituido con amino o mono- o di(alquilo C ^ am in o o -NH lquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de fluoro; y ocumento.

to en el que cada R1a se selecciona independientemente amino o mono- o di(alquilo C ^ am in o o -NH(cicloalquilo tituido con uno o más átomos de fluoro; y el otro R1a se stituido con amino o mono- o di(alquilo C ^ am in o o - NH(cicloalquilo C3-8), cianoalaquilo C1-4, alcoxi C1-4alquilo y en la que n, R¹, R²y R³son como se definen en el prese En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un co R²y R³son como se definen en el presente documento.

En una realización, cada grupo alquilo dentro de la definic En una realización, cada grupo alquilo dentro de la defin grupo alquilo C1-4 lineal.

En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un co 4, y alquilo C1-4sustituido con uno o más átomos de fluoro; e documento.

uesto en el que cada R1a es hidrógeno; y en el que n, R¹,

de R³es un grupo alquilo C1-4.

ón de R³es un grupo alquilo C ^1-6lineal, en particular un

esto de fórmula (I'):

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isoméri y un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente a n, R1, R²y R³son como se definen en el presente docume En una realización el compuesto de fórmula (I) es un com del mismo;

ptable de los mismos o un solvato de los mismos, donde o.

esto de fórmula (I")

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isoméri y un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente a R1a, R²y R³son como se definen en el presente documen En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un co del mismo;

ptable de los mismos o un solvato de los mismos, donde .

esto de fórmula (I"')

y un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente que R1a y R³es como se define aquí.

En una realización se proporciona un compuesto de fórmu alquilo dentro de la definición de R³es un grupo alquilo eptable de los mismos o un solvato de los mismos, en el

(I), (I'), (I"), (I'"), (I0), (I0'), (I0'') o (I0'") en el que cada grupo lineal. En una realización se proporciona un compuesto de fórmula (I), (I'), (I"), (I'''), (I0), (I0'), (I0'') o (I0'") en el que alquilo C1-4. En una realización se proporciona un compue cada grupo alquilo dentro de la definición de R3 es un gru Para evitar dudas, debe entenderse que cada preferen sustituyente se puede combinar con cada preferencia, re preferiblemente, todos los demás sustituyentes como se por esta solicitud.

Métodos para la preparación de compuestos de fórmula ( En esta sección, como en todas las demás secciones de las referencias a la fórmula (I) también incluyen todos los aquí.

En general, los compuestos de fórmula (I) se pueden pre da grupo alquilo dentro de la definición de R3 es un grupo de fórmula (I), (I'), (I"), (I'''), (I0), (I0'), (I0'') o (I0'") en el que alquilo C1-4 lineal.

, realización y ejemplo generales y específicos para un ación y ejemplo generales y específicos para uno o más, inen aquí y que todas estas realizaciones son abarcadas

ta solicitud, a menos que el contexto indique lo contrario, os subgrupos y ejemplos de los mismos como se definen

ar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción ¹.

En el esquema ¹, se prepara un compuesto intermedio d de fórmula (II) en donde W1 y W2 representan cada uno por ejemplo halo, por ejemplo cloro o bromo y similares catalizador adecuado, tal como por ejemplo tetrakis(tri rmula (IV) haciendo reaccionar un compuesto intermedio dependientemente un grupo saliente adecuado, tal como on un intermedio de fórmula (III) en la presencia de un ilfosfina)paladio (⁰) o acetato de paladio (II), una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato de sodio, un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tal como un intermedio de fórmula (II) en donde W1 es cloro y W2 con oxicloruro de fósforo, o alternativamente con cloruro tal como, por ejemplo tolueno. Un compuesto interm reaccionar ⁷-bromo-²-(¹H-pirazol-⁴-il)quinoxalina con un adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo brom que el sustituyente R¹lleva un grupo protector adecuado en el que se hace reaccionar ⁷-bromo-²-(¹H-pirazolrepresenta un grupo protector adecuado, tal como por eje (IV) se hace reaccionar adicionalmente en una etapa sig catalizador adecuado, tal como por ejemplo acetato d Cs2CO3, un ligando adecuado, tal como por ejemplo ¹,¹'-o mezcla de disolventes adecuado, tal como por eje resultado un compuesto intermedio de fórmula (VI).

después con un intermedio de fórmula (VII) en donde W3 halo, por ejemplo bromo y donde Rx y Ry representan al y Ry representan CH3 y Rz representa C(CH3)3 o fenilo, hidruro de sodio y un disolvente adecuado, tal como por como resultado un compuesto intermedio de fórmul compuestos intermedios de fórmula (VIII) en los que el prepararse también haciendo reaccionar un compuesto fórmula (IV) en el que el sustituyente R¹lleva un grupo p que R3a representa alquilo C1-6-O-Si(Rx)(Ry)(Rz) en la p acetato de paladio (II), un ligando adecuado, tal como po base adecuada, tal como por ejemplo Cs2CO3, y un disol compuestos intermedios de fórmula (VIII) pueden ser representa -alquilo C1-6-OH, representados por la fórmul R¹lleva un grupo protector adecuado, por reacción con adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. Este t un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido acéti tetrahidrofurano o dioxano. Alternativamente, un interm fórmula (VII') en donde W3 representa un grupo saliente similares, en la presencia de una base adecuada, tal co tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida o N,N-dimet de fórmula (XXV) que puede entonces desprotegerse e HCl, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo compuesto de fórmula (I-a). Los compuestos de fórmula R¹lleva un grupo protector adecuado se pueden hacer una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamin disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometa de fórmula (IX) (derivado de mesilato) o un intermedio d (IX) o (IX') en la que el sustituyente R¹lleva un grupo pueden hacerse reaccionar después con un intermedio que R³representa alquilo C1-6sustituido con NR¹⁰R¹¹, es o compuestos de fórmula (I-b) en la que el sustituyente realizarse opcionalmente en la presencia de una base a hidruro de sodio y opcionalmente un disolvente adecuad N,N-dimetilformamida, ¹-metilpirrolidinona, un alcohol reacción también se puede realizar con una sal adecua intermedio de fórmula (X), o se puede realizar en la p obtener compuestos en los que R³representa yodoal sustituyente R¹lleva un grupo protector adecuado pue reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemp adecuado, tal como por ejemplo diclorometano.

Los intermedios de fórmula (IX) también pueden reaccio la definición de R⁹, estando dicho anillo representado p fórmula (XXI), en la presencia de un disolvente adecuad un alcohol, por ejemplo ¹-butanol, opcionalmente en la p por ejemplo Na2CO3, K2CO3 o trietilamina, dando como fórmula (IX) también pueden reaccionar con un intermed adecuado, tal como por ejemplo -C(=O)-O-C(CH3)3, en hidruro de sodio, y un disolvente adecuado, tal com compuesto intermedio de fórmula (XXX) que puede des de un ácido adecuado tal como por ejemplo HCl o áci ndo adecuado, tal como por ejemplo trifenilfosfina, y un ejemplo etilenglicol dimetilétery agua. Se puede preparar romo haciendo reaccionar ⁷-bromo-²(¹H)-quinoxalinona ionilo y N,N-dimetilformamida en un disolvente adecuado, de fórmula (IV) también puede prepararse haciendo rmedio W10-R1 en el que W10 representa un grupo saliente similares. Un compuesto intermedio de fórmula (IV) en el puede preparar de acuerdo con el mismo protocolo, pero quinoxalina con un intermedio W10-R¹-P en la que P o -C(=O)-O-C(CH3)3. El compuesto intermedio de fórmula te con un intermedio de fórmula (V) en la presencia de un ladio (II), una base adecuada, tal como tert-butóxido o '-binaftaleno]-²,²'-diilbis[^{1 , 1}-difenilfosfina], y un disolvente dioxano o etilenglicol dimetiléter y agua, dando como intermedio de fórmula (VI) puede hacerse reaccionar esenta un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo C1-4 y Rz representa alquilo C1-4 o fenilo, por ejemplo Rx presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo plo N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida, dando III). Los compuestos intermedios de fórmula (VIII) o tituyente R¹lleva un grupo protector adecuado pueden ermedio de fórmula (IV) o un compuesto intermedio de ctor adecuado con un intermedio de fórmula (XXIII') en la ncia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, mplo el ²,²'-bis(difenilfosfino)-¹,¹'-binaftilo racémico, una e adecuado, tal como por ejemplo ¹,²-dimetoxietano. Los vertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R³a) o compuestos de fórmula (I-a) en la que el sustituyente ruro de tetrabutilamonio en la presencia de un disolvente de reacción también puede realizarse en la presencia de HCl, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo de fórmula (VI) puede reaccionar con un intermedio de ecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo y por ejemplo hidruro de sodio, y un disolvente adecuado, tamida, dando como resultado un compuesto intermedio presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo lcohol, por ejemplo metanol o isopropanol, para dar un o compuestos de fórmula (I-a) en los que el sustituyente cionar con cloruro de metanosulfonilo en la presencia de iisopropiletanamina o N,N-dimetil-⁴-aminopiridina, y un tetrahidrofurano, para dar como resultado un intermedio rmula (IX') (derivado de cloruro) o intermedios de fórmula tector adecuado. Los intermedios de fórmula (IX) o (IX') rmula (X) para obtener un compuesto de fórmula (I) en la do representados dichos compuestos por la fórmula (I-b) lleva un grupo protector adecuado. Esta reacción puede ada, tal como por ejemplo trietilamina, K2CO3, Na2CO3 o l como por ejemplo acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, uado, por ejemplo ¹-butanol y similares. Este tipo de el intermedio de fórmula (X), por ejemplo, sal de HCl del ncia de yoduro de potasio. De esta manera se pueden C1-6. Los compuestos de fórmula (I-b) en los que el ser convertidos en un compuesto de fórmula (I-b) por cido trifluoroacético, en la presencia de un disolvente

con un anillo adecuado que contiene nitrógeno dentro de fórmula (XXI) o una sal adecuada de un intermedio de l como por ejemplo acetonitrilo, ¹-metil-²-pirrolidinona, o ncia de yoduro de potasio o una base adecuada, tal como ltado un compuesto de fórmula (I-d). Los intermedios de e fórmula (X-a) en la que P representa un grupo protector resencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, r ejemplo dimetilacetamida, dando como resultado un egerse a un compuesto de fórmula (I-b-¹) en la presencia rifluoroacético, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano o un alcohol, por ejemplo metan pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto i alquilo C-i^-6-NR¹⁰P en el que W⁶representa un grupo salie y similares, o -O-S(=O)2-CH3, y P es como se ha definid como por ejemplo hidruro de sodio y un disolvent dimetilacetamida. Alternativamente, los compuestos de f reaccionar respectivamente un intermedio de fórmula (VI alquilo C1-6-NHR10 donde W⁶es como se definió anterior

Los intermedios de fórmula (VI) pueden reaccionar con tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo y si opcionalmente sustituido, tal como por ejemplo -CH2-C3 ejemplo hidruro de sodio o Cs2CO3, y un disolvente ad dimetilacetamida o acetonitrilo, dando como resultado u pueden preparar compuestos de fórmula (I-c) en la qu compuesto intermedio de fórmula (VI) con cloruro de di como por ejemplo NaH, y un disolvente adecuado, tal co

Compuestos de fórmula (I-c) en la que R3a representa opcionalmente sustituido y R'' representa hidrógeno o al dichos compuestos por Fórmula (I-c-¹), puede preparars intermedio de fórmula (XXII) en la presencia de una base hidróxido de potasio y un disolvente adecuado, tal com acetonitrilo o agua.

Los intermedios de fórmula (IV) también pueden reaccio un catalizador adecuado, tal como por ejemplo acetato de adecuada, tal como por ejemplo tert-butóxido de sodi binaftaleno]-²,²'-diilbis[¹,¹-difenilfosfina] o ²-diciclohe adecuado, tal como por ejemplo dioxano, dando como re

Los compuestos de fórmula (I-b) en la que R¹¹es alqu compuestos por la fórmula (I-b-²), pueden prepararse ta Los compuestos intermedios de fórmula (XXX) también medio de fórmula (VI) con un intermedio de fórmula W⁶-adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo teriormente, en la presencia de una base adecuada, tal decuado, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o N,N-ula (¹-d) o ⁽¹-b-¹) también pueden prepararse haciendo n un intermedio de fórmula W⁶-alquilo C^-N-ciclo o W⁶-te.

3a en donde W⁶representa un grupo saliente adecuado, res, o -O-S(=O)2-CH3, y R3a representa alquilo C1-6 en la presencia de una base adecuada, tal como por ado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, N,N-mpuesto de fórmula (I-c). De esta manera, también se ³representa -S(=O)2-N(CH3)2 haciendo reaccionar un ilsulfamoilo, en la presencia de una base adecuada, tal por ejemplo N,N-dimetilformamida.

H2-C(OH)(R')(R'') en el que R' representa alquilo C1-4 o C1-4 opcionalmente sustituido, estando representados aciendo reaccionar el intermedio de fórmula (VI) con un cuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, Cs2CO3 o r ejemplo N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida,

con un intermedio de fórmula (XXIII) en la presencia de adio (II) o tris(dibencilidenacetona)dipaladio (O), una base n ligando adecuado, tal como por ejemplo ¹,¹'-[¹,¹'-sfino-²'-(N,N-dimetilamino)bifenilo, y un disolvente ado un compuesto de fórmula (I-c).

C1-6 sustituido con amino, siendo representados dichos n de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción ¹A.

En el Esquema ¹A, se hace reaccionar un compuesto de f de una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato acetonitrilo, dando como resultado un compuesto inte compuesto de fórmula (I-b-²) por reacción con hidrazina ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol.

Los compuestos de fórmula (I-b) en la que R¹es hidróge (I-b-³) que pueden ser preparados de acuerdo con el Esq ula (I-b-¹) con N-(³-bromopropil) ftalimida en la presencia otasio, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo dio de fórmula (XXXVI) que puede convertirse en un la presencia de un disolvente adecuado, tal como por

siendo representados dichos compuestos por la fórmula a de reacción ¹A ¹.

En el Esquema ¹A ¹, se hace reaccionar un intermedio de de una base adecuada, tal como por ejemplo trietil diclorometano dando como resultado un intermedio de fó convierte en un compuesto de fórmula (I-b-³) por reacci disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo.

Se considera que está dentro del conocimiento del expe definiciones de R1a en las reacciones del Esquema ¹a y reacciones que se van a llevar a cabo. Por ejemplo, un gr con un tert-butildimetilsililo; un grupo NH dentro de la defi C(CH³)³.

También se considera que está dentro del conocimien desprotección apropiadas.

Los compuestos de fórmula (I) en la que R³representa alq dichos compuestos de fórmula (I-k), pueden prepararse d mula (I-a-¹) con cloruro de metanosulfonilo en la presencia na, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo ula (IX-¹) en la que Ru representa -O-S(=O)2-CH3, que se con un intermedio de fórmula (X) en la presencia de un

en la materia reconocer en qué condición y para cuales Esquema ¹a ¹un grupo protector ser apropiado para las hidroxilo dentro de la definición de R1a puede protegerse ión de R1a puede estar protegido con un grupo -C(=O)-O-

del experto en la técnica reconocer las reacciones de

ilo C2-6 opcionalmente sustituido, pudiendo representarse cuerdo con el Esquema de reacción ¹B.

En el Esquema ¹B, se hace reaccionar un compuesto in R3b en la que R3b representa alquinilo C2-6 opcionalmente como por ejemplo halo, por ejemplo cloro, o -O-S(=O)2-ejemplo NaH, y un disolvente adecuado, tal como por eje Wn representa -O-S(=O)2-CH3, se puede preparar hacie cloruro de metanosulfonilo en la presencia de una dimetilaminopiridina y un disolvente adecuado, tal como

Los compuestos de fórmula (I-k), en la que R3b re representarse dichos compuestos por la fórmula (I-k-¹), p de reacción ¹C.

medio de fórmula (VI) con un intermedio de fórmula W11-stituido y W11 representa un grupo saliente adecuado tal 3, en la presencia de una base adecuada, tal como por lo N,N-dimetilformamida. El intermedio W n-R3b en el que o reaccionar el correspondiente derivado de alcohol con se adecuada, tal como por ejemplo trietilamina o ⁴-ejemplo diclorometano.

senta alquinilo C2-6 sustituido con hidroxilo, pudiendo den ser preparados de acuerdo con el siguiente Esquema

En el Esquema ¹C, se hace reaccionar un intermedio d presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo dimetilformamida, dando como resultado un compuest compuesto de fórmula (I-k-¹) por reacción con un ácido presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemp

Los compuestos de fórmula (I-k), en la que R3b represent por la fórmula (I-k-²), pueden ser preparados de acuerdo rmula (VI) con un intermedio de fórmula (XXXVIII) en la H, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-intermedio de fórmula (VIII'), que se convierte en un cuado, tal como por ejemplo ácido trifluoroacético, en la tetrahidrofurano.

lquinilo C2-6, pudiendo representarse dichos compuestos n el siguiente Esquema de reacción ¹D.

Esquema

En el Esquema ¹D, se prepara un compuesto de fórmula la presencia de una base adecuada, tal como por ejempl alcohol , por ejemplo, metanol y similares. Dicho inte reaccionar un intermedio de fórmula (VI) con W13-C2-6 al como por ejemplo NaH, y un disolvente adecuado, tal co

Los compuestos de fórmula (I), en la que R³repre representarse dichos compuestos de fórmula (II), puede reacción ¹E.

(I-k-2)

-²) desprotegiendo un intermedio de fórmula (XXXXII) en 2CO3, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un dio de fórmula (XXXXII) se puede preparar haciendo inil-Si(CH3)3 en la presencia de una base adecuada, tal por ejemplo N,N-dimetilformamida.

ta etilo sustituido con -P(=O)(OC1-6alquil)2, pudiendo er preparados de acuerdo con el siguiente Esquema de

En el esquema ¹E, se hace reaccionar un intermedio de f de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo tri-N-acetonitrilo dando como resultado un compuesto de fórm

Los compuestos intermedios de fórmula (VI) también se siguiente.

ula (VI) con di(alquilo C1-6)vinilfosfonato en la presencia lfosfina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo (I-I).

den preparar de acuerdo con el Esquema de reacción 2

En el Esquema ², se prepara un intermedio de fórmula donde W1 representa un grupo saliente adecuado, tal c intermedio de fórmula (III) en la presencia d tetrakis(trifenilfosfina)paladio (⁰), una base adecuada, t adecuado, tal como por ejemplo etilenglicol dimetiléter y en un paso siguiente a un intermedio de fórmula (XIII) ejemplo níquel, y un disolvente adecuado, tal como por o mezclas de los mismos.

Los compuestos intermedios de fórmula (XIII) tambié intermedio de fórmula (IV) con NH4OH en la presencia d fórmula (XIII) se hace reaccionar con un intermedio d adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo brom como por ejemplo acetato de paladio (II), una base adec adecuado, tal como por ejemplo ¹,¹'-[¹,¹'-binaftaleno]-²,²por ejemplo etilenglicol dimetiléter o dioxano, dando co reacción también se puede realizar en la presencia de adecuada, tal como por ejemplo Cs2CO3, y un disolven butanol.

Los compuestos intermedios de fórmula (IV) en la que fórmula (IV) en la que R¹es distinto de hidrógeno, estand el que W14 es un grupo saliente adecuado, tal como por e adecuada, tal como por ejemplo NaH, y un disolvente ad

Los compuestos intermedios de fórmula (VI) pueden Esquema de reacción 3.

) haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XI) en por ejemplo halo, por ejemplo, cloro y similares, con un n catalizador adecuado, tal como por ejemplo mo por ejemplo Na2CO3, y un disolvente o disolvente a. El producto intermedio de fórmula (XII) se hidrogena la presencia de un catalizador adecuado, tal como por plo un alcohol, por ejemplo, metanol, o tetrahidrofurano,

pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto 2O. En una etapa siguiente, el compuesto intermedio de mula (XIV) en donde W5 representa un grupo saliente imilares, en la presencia de un catalizador adecuado, tal , tal como por ejemplo tert-butóxido de sodio, un ligando lbis[¹,¹-difenilfosfina], y un disolvente adecuado, tal como esultado un compuesto intermedio de fórmula (VI). Esta dba)3 como catalizador, Xphos como ligando, una base ecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo,

hidrógeno pueden ser convertidos en un intermedio de presentado dicho R¹por R1', por reacción con W14-R1' en lo halo, por ejemplo bromo, en la presencia de una base do, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida.

pararse alternativamente de acuerdo con el siguiente

En el Esquema ³, se hace reaccionar un intermedio de fó de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo acetat tert-butóxido, un ligando adecuado, tal como por ejem disolvente adecuado, tal como por ejemplo etilenglicol di fórmula (XVI). En una etapa siguiente, el compuesto inte clorosuccinimida, opcionalmente en la presencia de un resultado un compuesto intermedio de fórmula (XVII) que con un intermedio de fórmula (III) en la presencia de (trifenilfosfina)paladio (⁰) o tris(dibencilidenacetona)dipal o K3PO4, opcionalmente en la presencia de un ligando dimetoxibifenilo, y un disolvente adecuado, tal como por

En la reacción anterior, un compuesto intermedio de fór por ejemplo

ula (XV) con un intermedio de fórmula (V) en la presencia e paladio (II), una base adecuada, tal como por ejemplo ¹,¹'-[¹,¹'-binaftaleno]-²,²'-diilbis[¹,¹-difenilfosfina], y un iléter, dando como resultado un compuesto intermedio de edio de fórmula (XVI) se hace reaccionar con P(=O) Ch o olvente, tal como por ejemplo acetonitrilo, dando como convierte en un intermediario de fórmula (VI) por reacción n catalizador adecuado, tal como por ejemplo tetrakis o (⁰), una base adecuada, tal como por ejemplo Na2CO3 ecuado, tal como por ejemplo ²-diciclohexilfosfino-²',⁶'-plo etilenglicol dimetiléter.

la (III) puede reaccionar en su forma protegida, tal como

El intermedio protegido resultante de fórmula (VI) se pue reacción con fluoruro de tetrabutilamonio, en la pres tetrahidrofurano. Dicho alquilo C1-6-OH puede convertirs C1-6-OH con cloruro de metanosulfonilo en la presencia d disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano butiliminocarboxilato en la presencia de una base adecua como por ejemplo N,N-dimetilformamida, seguido de re trifluoroacético, en un disolvente adecuado, tal como por

Los compuestos intermedios de fórmula (VIII) pueden Esquema de reacción 4.

convertir en el alquilo C1-6-OH desprotegido mezclado por ia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo n alquilo C1-6-NH2 haciendo reaccionar primero el alquilo na base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, y un eguido de la reacción del intermedio obtenido con di-terttal como por ejemplo NaH, y un disolvente adecuado, tal ión con un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido mplo diclorometano.

epararse alternativamente de acuerdo con el siguiente

En el Esquema ⁴, se hace reaccionar un intermedio de fór de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de dimetilformamida, dando como resultado un compuesto fórmula (XVIII) se puede entonces hacer reaccionar con u adecuado, tal como por ejemplo Pd2(dba)3, una base ad tal como por ejemplo ²-diciclohexilfosfino-²',⁶'-dimetoxiejemplo dioxano o agua o mezclas de los mismos.

Los compuestos intermedios de fórmula (VIII') se pueden ⁴A.

la (XVII) con un intermedio de fórmula (VII) en la presencia io, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-ermedio de fórmula (XVIII). El compuesto intermedio de termedio de fórmula (III) en la presencia de un catalizador ada, tal como por ejemplo K3PO4, un ligando adecuado, nilo o S-Phos, y un disolvente adecuado, tal como por

eparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción

En el Esquema ⁴A, se hace reaccionar un intermedio d (XXXVII) en la presencia de un catalizador adecuado, t órmula (XVIII) con un compuesto intermedio de fórmula como por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio (⁰), y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno.

Los compuestos intermedios de fórmula (VIII') se pueden Esquema de reacción ⁴B.

Esquema ⁴B er reaccionar adicionalmente de acuerdo con el siguiente

(X X X X I)

En el Esquema ⁴B, los intermedios de fórmula (VIII') en la intermedios por la fórmula (VIII'-a), pueden ser convertidos haloalquilo C1-6, siendo dichos intermedios representado ⁶en el que W12 representa un grupo saliente adecuado, ta de una base adecuada, tal como por ejemplo NaH, dimetilformamida. Dichos intermedios de fórmula (VIII'-b) en la que R¹representa un R⁶opcionalmente sustituido, p de una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3, y Cuando en un intermedio de fórmula (VIII'-c) el R⁶lleva u ¹), entonces dicho grupo hidroxilo puede estar protegido p alquilo C1-6, por reacción con alquilo C1-6-C(=O)-W12, en trietilamina, ⁴-dimetilaminopiridina y un disolvente adec resultado un compuesto intermedio de fórmula (VIII-c-²) mediante reacción con fluoruro de tetrabutilamonio en la tetrahidrofurano. Dicho intermedio de fórmula (XXXIX) se reacción con cloruro de metanosulfonilo en la presencia un disolvente adecuado, tal como por ejemplo dicloromet (XXXXI) por reacción con un intermedio de fórmula (X) en Dicho intermedio de fórmula (XXXXI) se puede desprot presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo alcohol, por ejemplo, metanol y similares.

Los compuestos intermedios de fórmula (VIII') también p se define aquí de acuerdo con los esquemas de reacción e R¹representa hidrógeno, siendo representados dichos un intermedio de fórmula (VIII') en la que R¹representa la fórmula (VIII'-b) por reacción con W12- halo alquilo C1-omo por ejemplo halo, por ejemplo cloro, en la presencia un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-den ser convertidos en un intermedio de fórmula (VIII'-c) reacción con R⁶opcionalmente sustituido en la presencia disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo. rupo hidroxilo como en un intermedio de fórmula (VIII'-cun grupo protector adecuado P, tal como para -O-C(=O)-presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo o, tal como por ejemplo diclorometano, dando como puede convertirse en un intermedio de fórmula (XXXIX) sencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo uede convertir en un intermedio de fórmula (XXXX) por una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, y , que puede ser convertido en un intermedio de fórmula disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo. er entonces en un compuesto de fórmula (I-b-⁴) en la O3, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un

en hacerse reaccionar para preparar compuestos como sentados en el Esquema ¹. Se considera que está dentro del conocimiento del experto en la técnica reconocer en q protector puede ser apropiado para las reacciones que de de la definición de R1a puede protegerse con un tert-butildi estar protegido con un grupo -C(=O)-O-C(CH3)3.

También se considera que está dentro del conocimiento d de desprotección apropiadas.

Los compuestos de fórmula (I) en la que R³representa dichos compuestos por la fórmula (I-c), pueden ser pre reacción ⁵.

condición y para las cuáles definiciones de R1a un grupo llevarse a cabo. Por ejemplo, un grupo hidroxilo dentro tilsililo; un grupo NH dentro de la definición de R1a puede

persona experta en la técnica reconocer las reacciones

ilo C1-6 opcionalmente sustituido, siendo representados dos también de acuerdo con el siguiente Esquema de

En el Esquema ⁵, se hace reaccionar un compuesto inter un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, opcionalmente sustituido, tal como por ejemplo -CH2-C3 ejemplo hidruro de sodio, y un disolvente adecuado, t resultado un compuesto intermedio de fórmula (XIX). E intermedio de fórmula (XIX) con un compuesto intermedio tal como por ejemplo tetrakis(trifenil)fosfinapaladio o P adecuado, tal como ²-diciclohexilfosfino-²',⁶'-dimetoxibife K3PO4, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo et

Los compuestos de fórmula (I-c) pueden prepararse al reacción ⁶.

io de fórmula (XVII) con W⁶-R3a en donde W⁶representa ejemplo bromo y similares, y R3a representa alquilo C1-6 en la presencia de una base adecuada, tal como por como por ejemplo N,N-dimetilformamida, dando como na etapa siguiente, se hace reaccionar el compuesto fórmula (III) en la presencia de un catalizador adecuado, dba)3(tris(dibencilidenacetona)dipaladio (⁰)), un ligando , una base adecuada, tal como por ejemplo Na2CO3 o glicol dimetiléter o dioxano o agua.

ativamente de acuerdo con el siguiente Esquema de

En el Esquema ⁶, se hace reaccionar un intermedio de adecuado, tal como por ejemplo acetato de paladio (II), sodio y un ligando adecuado, tal como por ejemplo ¹,¹resultado un compuesto intermedio de fórmula (XX) que de fórmula (XIV) en la presencia de un catalizador adecu (tris(dibencilideno acetona)dipaladio (⁰)), un ligando adec bifenilo o ¹,¹'-[¹,¹'-binaftaleno]-²,²,-diilbis [¹,¹-difenilfosfi de sodio y un disolvente adecuado, tal como, por ejempl

Los compuestos de fórmula (I) en la que R³es alquilo C i^-6de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción ⁷.

ula (IV) con R³a-NH2 en la presencia de un catalizador a base adecuada, tal como por ejemplo tert-butóxido de ,¹'-binaftaleno]-²,²'-diilbis[¹,¹-difenilfosfina], dando como ace reaccionar en una etapa siguiente con un intermedio , tal como por ejemplo acetato de paladio (II) o Pd2(dba)3 o tal como por ejemplo ²-diciclohexilfosfino- tris-isopropiluna base adecuada, tal como por ejemplo tert-butóxido ilenglicol dimetiléter.

tituido con ⁵-amino-¹,³,⁴-oxadiazolilo pueden prepararse

En el Esquema ⁷, se hace reaccionar un compuesto de adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo, fórmula (XXXI), que después se hace reaccionar en una e saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejem por ejemplo NaHCO3, y un disolvente adecuado, tal com

Los compuestos de fórmula (I) en la que R³es alquilo C1 acuerdo con el siguiente Esquema de reacción ⁷A.

ula (I-h) con NH2-NH2 en la presencia de un disolvente nol, dando como resultado un compuesto intermedio de a siguiente con W⁸-CN, en donde W⁸representa un grupo bromo, en la presencia de una base adecuada, tal como r ejemplo agua o dioxano.

ustituido con ³,³-dimetil-morfolina pueden prepararse de

En el Esquema ⁷A, se hace reaccionar un compuesto de de una base adecuada, tal como por ejemplo NaH y en la N,N-dimetilformamida dando como resultado un compu NH2 está protegida por un grupo protector P adecuado, tal ejemplo, bicarbonato de di-tert-butilo en la presencia de base adecuada, tal como por ejemplo NaHCO3, dando siguiente etapa, dicho intermedio se hace reaccionar con adecuado, tal como por ejemplo diclorometano, y una ba resultado un compuesto intermedio de fórmula (XXXIV) reacción con un ácido adecuado, tal como por ejempl adecuado, tal como por ejemplo diclorometano. El co compuesto de fórmula (I-j') por reacción con una base trietilamina en la presencia de un disolvente adecuado, ta

Como ya se ha mostrado anteriormente, los compues anteriormente se pueden preparar desprotegiendo los co protección-desprotección se muestran en el siguiente Es mula (I-j") con ²-amino-²-metil-¹-propanol en la presencia esencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo intermedio de fórmula (XXXII), cuya unidad estructural mo por ejemplo -C(=O)-O-C(CH3)3, por reacción con, por isolvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano, y una mo resultado un intermedio de fórmula (XXXIII). En la oruro de metanosulfonilo en la presencia de un disolvente adecuada, tal como por ejemplo trietilamina dando como e se convierte en un intermedio de fórmula XXXV) por ácido trifluoroacético, en la presencia de un disolvente esto intermedio de fórmula (XXXV) se convierte en un ecuada, tal como por ejemplo N,N-diisopropiletilamina y omo por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol.

de fórmula (I) o algunos de los intermedios descritos spondientes compuestos protegidos. Otras reacciones de ma de reacción ⁸.

Esq a ⁸

En el Esquema ⁸, los compuestos de fórmula (I) en la dichos compuestos por la fórmula (I-e), se pueden prep presencia de un ácido adecuado tal como por ejemplo H tal como por ejemplo fluoruro de tetrabutilamonio, y un dis o tetrahidrofurano. Los compuestos intermedios de fór compuesto de fórmula (I) en la que R¹es hidrógeno, rep (XXIV) en donde Wg representa un grupo saliente adecua y P representa un grupo protector adecuado, tal como po R ¹representa hidroxialquilo C1-6, siendo representados r desprotegiendo un intermedio de fórmula (XXVI) en la o ácido trifluoroacético, o un agente desililante adecuado, ente adecuado, tal como un alcohol, por ejemplo metanol, la (XXVI) se pueden preparar haciendo reaccionar un entados por la fórmula (I-f), con un intermedio de fórmula tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo y similares, jemplo -O-Si(CH3)2(C(CH3)3) o

en la presencia de una base adecuada, tal como por eje como por ejemplo N,N-dimetilformamida o acetonitrilo. C 6 sustituido con -C(=O)-R6 en el que R6 es un anillo apropi átomo de nitrógeno, estando representados dichos co reaccionar un intermedio de fórmula (XXIX) con un int acoplamiento peptídico adecuados tales como ¹-hidro HCl. Los intermedios de fórmula (XXIX) se pueden prep con LiOH en la presencia de un disolvente adecuado, tal de fórmula (XXVIII) se pueden preparar haciendo rea intermedio de fórmula (XXVII) en donde Wg es como s adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio dimetilformamida.

Los compuestos de fórmula (I-i) se pueden preparar par NHR4R5 en la presencia de reactivos de acoplamiento pe dimetilaminopropil)-³-etil carbodiimida HCl y una base a como por ejemplo diclorometano.

Otras reacciones de protección-desprotección pueden u siguiente.

o hidruro de sodio o K2CO3, y un disolvente adecuado, tal puestos de fórmula (I) en la que R1 representa alquilo C1-o que contiene nitrógeno unido al resto C(=O) a través del uestos por la fórmula (I-g), puede prepararse haciendo edio de fórmula (XXI) en la presencia de reactivos de enzotriazol y ¹-(³-dimetilaminopropil)-³-etil carbodiimida r haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XXVIII) mo por ejemplo tetrahidrofurano o agua. Los intermedios onar un compuesto de fórmula (I-f) con un compuesto ha definido anteriormente, en la presencia de una base un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-

do de un intermedio de fórmula (XXIX) por reacción con icos adecuados tales como ¹-hidroxi-benzotriazol y ¹-(³-uada, tal como trietilamina, y un disolvente adecuado, tal

se también como se indica en el Esquema de reacción ⁹

En el Esquema ⁹, se aplican las siguientes condiciones d A; en la presencia de una base adecuada, tal como por e por ejemplo N,N-dimetilformamida.

B: en la presencia de un catalizador adecuado, tal como como por ejemplo tert-butóxido de sodio, un ligando adec eacción:

plo hidruro de sodio, y un disolvente adecuado, tal como

r ejemplo acetato de paladio (II), una base adecuada, tal do, tal como por ejemplo ¹,¹-[¹,¹-binaftaleno]-²,²-diilbis

[¹,¹-difenMfosfina], y un disolvente adecuado, tal como po C: en la presencia de un catalizador adecuado, tal como como por ejemplo tert-butóxido de sodio, un ligando adec [¹,¹-difenilfosfina], y un disolvente adecuado, tal como po D: en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo diclorometano.

E: en la presencia de una base adecuada, tal como por eje ¹-metil-²-pirrolidinona.

F: en la presencia de monohidrato de hidrazina, y un ejemplo, etanol.

G: en la presencia de una base adecuada, tal como p ejemplo tetrahidrofurano.

Se considera que está dentro del conocimiento del exper de la molécula puede ser apropiado un grupo protector. unidad estructural pirrazol, o un grupo protector en el sus mismos. También se considera que el experto en la téc como por ejemplo -C(=O)-O-alquilo C1-4 o

jemplo dioxano o etilenglicol dimetiléter.

r ejemplo acetato de paladio (II), una base adecuada, tal do, tal como por ejemplo ¹,¹-[¹,¹-binaftaleno]-²,²-diilbis jemplo dioxano o etilenglicol dimetiléter.

plo trietilamina, y un disolvente adecuado, tal como por

lo K2CO3, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo

lvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por

jemplo K2CO3, y un disolvente adecuado, tal como por

en la técnica reconocer en qué condición y en qué parte ejemplo, un grupo protector en el sustituyente R¹o en la yente R³o en el sustituyente R²o combinaciones de los es capaz de reconocer el grupo protector más factible,

o O-Si(CH³)²(C(CH³)³) o -CH2-O-CH2CH2-O-CH3.

La presente invención también comprende compuesto preparar usando los intermedios deuterados apropiados d fórmula (IV-a)

deuterados. Estos compuestos deuterados se pueden nte el proceso de síntesis. Por ejemplo, un intermedio de

puede convertirse en un intermedio de fórmula (IV-b)

por reacción con yodometano-D³en la presencia de una un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo

Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser conve o transformaciones de grupos funcionales.

Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en la que R¹compuesto de fórmula (I) en la que R¹representa hidrógen HCl o ácido trifluoroacético, en la presencia de un disolve o un alcohol, por ejemplo metanol, isopropanol y similare

Los compuestos de fórmula (I) en los que R¹o R³re compuesto de fórmula (I) en la que R ¹o R³representan como se ha definido anteriormente por el compuesto int átomo de nitrógeno, por reacción con un intermedio de adecuada, tal como por ejemplo trietilamina o K2CO3 o disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, N

Los compuestos de fórmula (I) en la que R¹o R³represen se adecuada, tal como por ejemplo carbonato de cesio, y

dos entre sí mediante reacciones conocidas en la técnica

presenta tetrahidropiranilo pueden ser convertidos en un por reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemplo adecuado, tal como por ejemplo diclorometano, dioxano,

sentan monohaloalquilo, pueden ser convertidos en un lquilo C1-6 sustituido con una unidad estructural de anillo edio de fórmula (XXI) y unido al resto alquilo C1-6 por el mula (XXI) opcionalmente en la presencia de una base idruro de sodio y opcionalmente en la presencia de un dimetilformamida o ¹-metil-²-pirrolidinona.

alquilo C1-6-OH, pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R¹o R³representan alquilo C1 presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemp de un alcohol, tal como por ejemplo etanol. De maner representan alquilo C1-6 sustituido con R⁶o R⁹donde compuesto de fórmula (I) donde R¹o R³representan alquil con F, por reacción con trifluoruro de dietilaminoazufre ejemplo diclorometano.

Los compuestos de fórmula (I) en la que R¹o R³represen sustituido con -C(=O)-O-alquilo C1-6, pueden ser conve representan alquilo C1-6 sustituido con R⁶o R⁹, en el que en la presencia de un disolvente adecuado tal como por

Los compuestos de fórmula (I) en la que R³representa a ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que con monohidrato de hidrazina en la presencia de un disolv etanol.

Los compuestos de fórmula (I) en la que R¹o R³represen en un compuesto de fórmula (I) en la que R¹o R³repres reacción con Cl-S(=O)2-alquilo C1-6 en la presencia de

disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano

Los compuestos de fórmula (I) en la que R¹o R³represe en un compuesto de fórmula (I) en la que R¹o R³represen con NHR⁴R⁵O NHR¹⁰R¹¹, ya sea utilizando dicho amino como por ejemplo K2CO3, y un disolvente adecuado, ta metilpirrolidinona.

Los compuestos de fórmula (I) en la que R ¹representa hid (I) en la que R¹representa polihaloalquilo C1-6 o polihidroxi C1-6, por reacción con polihaloalquilo C1-6-W o polihidro S(=O)2-alquilo C1.6 en donde W representa un grupo salie y similares, en la presencia de una base adecuada, tal co dimetilaminopiridina o diisopropilamina, y un disolvente acetonitrilo o diclorometano.

Los compuestos de fórmula (I) en la que R¹representa h de fórmula (I) en la que R¹representa alquilo C1-6-OH, m la presencia de una base adecuada, tal como por ejempl ejemplo N, N-dimetilformamida.

Los compuestos de fórmula (I) en la que R¹representa h de fórmula (I) en la que R¹representa etilo sustituido con -en la presencia de una base adecuada, tal como por ej ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol o por reacción agente desprotonante adecuado, tal como por ejempl dimetiformamida.

Los compuestos de fórmula (I) en la que R¹representa h de fórmula (I) en la que R¹representa -CH2-CHOH-CH2

por reacción con

por reacción con trifluoruro de dietilaminoazufre en la iclorometano y en la presencia de cantidades catalíticas milar, un compuesto de fórmula (I) en la que R¹o R³o R⁹está sustituido con OH, se puede convertir en un 1-6 sustituido con R⁶o R⁹, en el que R⁶o R⁹está sustituido la presencia de un disolvente adecuado, tal como por

alquilo C1-6 sustituido con R⁶o R⁹, en el que R⁶o R⁹está os en un compuesto de fórmula (I) en la que R¹o R³o R⁹está sustituido con -CH2-OH por reacción con LiAlH4 plo tetrahidrofurano.

lo C1-6 sustituido con ¹,³-dioxo-²H-isoindol-²-ilo, pueden representa alquilo C1-6 sustituido con amino, por reacción e adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo

alquilo C1-6sustituido con amino, pueden ser convertidos a alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-6, por base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, y un

alquilo C1-6 sustituido con halo, pueden ser convertidos alquilo C1-6 sustituido con NR⁴R⁵o NR¹⁰R¹¹, por reacción ran exceso o en la presencia de una base adecuada, tal mo por ejemplo acetonitrilo, N,N-dimetilacetamida o ¹-

eno, pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula ilo C1-6 o alquilo C1-6 o -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵o -S=O)2-alquilo uilo C1-6-W o alquilo C1-6 -W o W-S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵o W-adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo por ejemplo hidruro de sodio o K2CO3 o trietilamina o ⁴-ecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida o

geno también pueden ser convertidos en un compuesto ante reacción con W-alquilo C1-6-O-Si(CH3)2(C(CH3)3) en idruro de sodio, y un disolvente adecuado, tal como por

geno, también pueden ser convertidos en un compuesto O)2-alquilo C1-6, por reacción con alquilo C1-6-vinilsulfona, lo trietilamina, y un disolvente adecuado, tal como por n alquilo C ^1-6-²-bromoetilsulfona en la presencia de un aH, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo

geno también pueden ser convertidos en un compuesto

en la presencia de una base adecuada, tal como por ejem ejemplo N,N-dimetilformamida, en la que

hidruro de sodio, y un disolvente adecuado, tal como por

representa un anillo adecuado que contiene nitrógeno d

Los compuestos de fórmula (I) en la que R¹representa a -C(=O)-O-alquilo C1-6 o -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵o donde R³re sustituido con -C(=O)-O-alquilo C1.6 o -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, R⁶o R⁹no está sustituido, por reacción con un ácido ad tal como por ejemplo dioxano, acetonitrilo o un alcohol, (I) en la que R¹representa alquilo C1-6sustituido con R⁶, e un átomo de nitrógeno que está sustituido con -CH2-OH dicho R⁹es una unidad estructural de anillo que compre puede convertirse en un compuesto de fórmula (I) en la sodio, en la presencia de un disolvente adecuado, tal co

Los compuestos de fórmula (I) en la que R ¹represent sustituido con R⁹, en el que dicho R⁶o dicho R⁹no está s (I) en el que dicho R⁶o dicho R⁹está sustituido con alqui se definió anteriormente, en la presencia de una bas disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilfo

Los compuestos de fórmula (I) en la que R¹o R³re compuesto carbonílico correspondiente, mediante reacc disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometan

Los compuestos de fórmula (I) en la que R¹represent sustituido con R⁹, en el que dicho R⁶o R⁹está sustituido c de fórmula (I) en la que dicho R⁶o R⁹está sustituido c presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejem

Los compuestos de fórmula (I) en la que R ¹represent sustituido o en el que R³representa alquilo C1-6 sustitu convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R⁶formaldehído o acetona y NaBH3CN, en la presencia de o un alcohol, por ejemplo metanol.

Los compuestos de fórmula (I) en la que R¹contiene u sustituyente R⁹sustituido con OH, pueden ser convertid o R⁹está sustituido con alquiloxi C1-6, por reacción con W por ejemplo hidruro de sodio, y un disolvente adecuado,

Los compuestos de fórmula (I) en la que R¹contiene un s un sustituyente R⁹sustituido con alquiloxi C1-6, pueden sustituyente R⁶o R⁹está sustituido con -OH por rea clorhídrico.

Los compuestos de fórmula (I) en la que R¹contiene un sustituyente R⁹sustituido con halo pueden ser converti R⁶o R⁹está sustituido con -NR¹⁴R¹⁵por reacción con N metilpirrolidinona.

Los compuestos de fórmula (I) en la que R³representa convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que con LiOH en la presencia de un disolvente adecuado, t fórmula (I) en la que R³representa alquilo C1-6 sustituid fórmula (I) en la que R³representa alquilo C1-6 sustituido reacción con NH(Si(CH3)3)2 o MeNH3+Cl' o NHR¹⁰R¹¹adecuados tales como por ejemplo ¹-(³-dimetilaminopr adecuada, tal como por ejemplo trietilamina y un disol dimetilformamida. Los compuestos de fórmula (I) en la q C1-6, también pueden ser convertidos en un compuesto con ²-imidazolil, por reacción bajo N2 con etilendiamina tal como por ejemplo tolueno y heptano. Este compuesto con ²-imidazolilo, se puede convertir en un compuesto con -C(=O)-NH-(CH2)2-NH2 por reacción con hidróxido de ro de la definición de R⁶.

uilo C1-6 sustituido con R⁶, en el que R⁶está sustituido con senta alquilo C1-6sustituido con R⁹en el que dicho R⁹está ede convertirse en un compuesto de fórmula (I) en la que uado, tal como por ejemplo HCl y un disolvente adecuado, r ejemplo alcohol isopropílico. Los compuestos de fórmula el que R⁶es una unidad estructural de anillo que comprende onde R³representa alquilo C1-6 sustituido con R⁹en el que e un átomo de nitrógeno que está sustituido con -CH2-OH, e R⁶o R⁹no está sustituido, por reacción con hidróxido de por ejemplo tetrahidrofurano.

lquilo C1-6 sustituido con R⁶o R³representa alquilo C1-6 ituido pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula C1-6, por reacción con W-alquilo C1-6 en el que W es como adecuada. Tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un amida.

sentan hidroxialquilo C1-6, pueden ser convertidos en el con peryodinano de Dess-Martin, en la presencia de un

alquilo C1-6 sustituido con R⁶o R³representa alquilo C1-6 alquilo C1-6-halo, pueden ser convertidos en un compuesto alquilo C1-6-CN, por reacción con cianuro de sodio, en la o agua o un alcohol, por ejemplo etanol.

alquilo C1-6 sustituido con R⁶en el que dicho R⁶no está con R⁹en el que dicho R⁹está sin sustituir, pueden ser R⁹está sustituido con -CH3 o -CH(CH3)2, por reacción con disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano

ustituyente R⁶sustituido con OH o donde R³contiene un en un compuesto de fórmula (I) en la que el sustituyente R⁶lquilo C1-6, en la presencia de una base adecuada, tal como l como por ejemplo N,N-dimetilformamida.

ituyente R⁶sustituido con alquiloxi C1-6 o donde R³contiene r convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que el ón con un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido

stituyente R⁶sustituido con halo o en el que R³contiene un en un compuesto de fórmula (I) en la que el sustituyente ¹⁴R¹⁵en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo ¹-

quilo C1-6 sustituido con -C(=O)-O-alquilo C1-6, pueden ser representa alquilo C1-6 sustituido con COOH, por reacción omo por ejemplo tetrahidrofurano. Dichos compuestos de con COOH, pueden ser convertidos en un compuesto de -C(=O)-NH2 o -C(=O)-NHCH3 o -C(=O)NR¹⁰R¹¹, mediante n la presencia de reactivos de acoplamiento peptídicos l)-³-etilcarbodiimida HCl y ¹-hidroxibenzotriazol, una base te adecuado tal como por ejemplo diclorometano o N,N-R³representa alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-O-C alquilo fórmula (I) en la que R³representa alquilo C1-6 sustituido rimetilaluminio en la presencia de un disolvente adecuado, e fórmula (I) en la que R³representa alquilo C1-6 sustituido fórmula (I) en la que R³representa alquilo C1-6 sustituido dio. Los compuestos de fórmula (I) en la que R³representa alquilo C1-6 sustituido con COOH, también pueden ser representa alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-N(CH3)(OC carbonildiimidazol y un disolvente adecuado, tal como po

Los compuestos de fórmula (I) en la que R³representa al

pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemplo á ejemplo dioxano o agua. Estos compuestos de fórmula (I

también pueden ser convertidos en un compuesto de fór y NR¹⁰R¹¹, por reacción con NH2R¹⁰R¹¹opcionalment opcionalmente en la presencia de una base adecuada, ta o Kl, y en la presencia de un disolvente adecuado, tal ejemplo ¹-butanol o etanol.

Los compuestos de fórmula (I) en la que R³representa convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R³reacción con yodometano y Mg en polvo, en la presencia o tetrahidrofurano.

Los compuestos de fórmula (I) en la que R³representa convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R³LiAlH4 en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo t

Los compuestos de fórmula (I) en la que R³representa a compuesto de fórmula (I) en la que R³representa alquilo C(=O)-alquilo C1-6 en la presencia de una base adecuad como por ejemplo tetrahidrofurano.

Los compuestos de fórmula (I) en la que R³representa -fórmula (I) en la que R³representa -CH2-CHOH-CH2-O adecuado, tal como por ejemplo acetona o agua.

Los compuestos de fórmula (I) en la que R³representa convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R³por reacción con hidroxilamina, en la presencia de una b adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo

Los compuestos de fórmula (I) en la que R³representa a compuesto de fórmula (I) en la que R³representa alquil C1-6 o con -NH-C(=O)-polihidroxialquilo C1-6 o c polihidroxipolihaloCvalquilo, por reacción con el análog C(CH3)(OH)-COOH y similares, en la presencia de reac hidroxi-benzotriazol y ¹-(³-dimetilamino)propil)carbodiimi como por ejemplo trietilamina. Dichos compuestos de fó NH2, también pueden ser convertidos en un compuesto con NH-C(=O)-CF3, por reacción con anhídrido trifluoroa ejemplo trietilamina, y un disolvente adecuado, tal como (I) en la que R³representa alquilo C1-6 sustituido con NH2, (I) en la que R³representa alquilo C1-6 sustituido con reacción con polihaloalquilo C1-6-W, con W como se ha d presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo

dimetilformamida o dioxano.

Los compuestos de fórmula (I) en la que R³representa al compuesto de fórmula (I) en la que R³representa alquilo y NH4+C en la presencia de un disolvente adecuado, tal vertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R³or reacción con dimetilhidroxilamina, en la presencia de mplo diclorometano.

C1-6 sustituido con

que R³representa alquilo C1-6 sustituido con ²OH, por trifluoroacético, y un disolvente adecuado, tal como por la que R³representa alquilo C1-6 sustituido con

(I) en la que R³representa alquilo C1-6 sustituido con OH forma de sal, tal como por ejemplo NHR¹⁰R11+Cl-, mo por ejemplo hidruro de sodio o Na2CO3 o trietilamina o por ejemplo N,N-dimetilformamida o un alcohol, por

ilo C1-3 sustituido con -C(=O)-O-alquilo C1-6, pueden ser esenta alquilo C1-3 sustituido con -C(CH3)2-OH, mediante disolvente adecuado, tal como por ejemplo éter dietílico

ilo C1-5 sustituido con -C(=O)-O-alquilo C1-6, pueden ser resenta alquilo C1-6 sustituido con -OH, por reacción con hidrofurano.

o C1-5 sustituido con -OH, pueden ser convertidos en un sustituido con -O-C(=O)-alquilo C1-6 por reacción con Cll como por ejemplo NaH, y un disolvente adecuado, tal

-CH=CH2, pueden ser convertidos en un compuesto de r reacción con permanganato potásico y un disolvente

ilo C1-6 sustituido con -C(=O)-C-alquilo C1-4, pueden ser esenta alquilo C1-6 sustituido con -C(alquilo C1-4)=N-OH, adecuada, tal como por ejemplo piridina, y un disolvente l.

o C1-6 sustituido con NH2, pueden ser convertidos en un 6 sustituido con -NH-C(=O)-R⁶o con -NH-C(=O)-alquilo -NH-C(=O)-polihaloalquilo C1-6 o con -NH-C(=O)-OOH correspondiente, por ejemplo R⁶-COOH o CF3-de acoplamiento peptídicos adecuados tales como ¹-pcionalmente en la presencia de una base adecuada, tal la (I) en la que R³representa alquilo C1-6 sustituido con rmula (I) en la que R³representa alquilo C1-6 sustituido o, en la presencia de una base adecuada, tal como por jemplo tetrahidrofurano. Dichos compuestos de fórmula ién pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula -polihaloalquilo C1-6, por ejemplo, -NH-CH2-CH2-F, por do anteriormente, por ejemplo, yodo-²-fluoroetano, en la 3, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-

C1-6 sustituido con ciano, pueden ser convertidos en un sustituido con tetrazolilo por reacción con azida de sodio o por ejemplo N,N-dimetilformamida.

Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa fórmula (I) en la que R3 representa

H2-C=CH, pueden ser convertidos en un compuesto de

por reacción con azidoacetato de etilo en la presenc diisopropilamina, y un disolvente adecuado, tal como por Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa fórmula (I) en la que R3 representa

de CuI y una base adecuada, tal como por ejemplo mplo tetrahidrofurano.

H2-C=CH, pueden ser convertidos en un compuesto de

por reacción con azida de sodio y formaldehído, en la p CuSO4 y L ascorbato sódico, un ácido adecuado, tal co como por ejemplo dioxano.

Los compuestos de fórmula (I) en la que R³representan fórmula (I) en la que R³representa alquinilo C2-6 sustitui definió anteriormente, en la presencia de u diclorobis(trifenilfosfina)paladio, un cocatalizador adecua trietilamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejem

Los compuestos de fórmula (I) en la que R³compren compuesto de fórmula (I) en la que R³comprende R⁹presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejem

Los compuestos de fórmula (I) en la que R³comprende fórmula (I) en la que R³comprende alquilo C2-6 en la pr paladio sobre carbón vegetal, y un disolvente adecuado,

Los compuestos de fórmula (I) en la que R³comprende fórmula (I) en la que R³comprende alquenilo C2-6 en la p un catalizador de Lindlar, y un disolvente adecuado, tal c

Los compuestos de fórmula (I) en la que R³representa convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R³re con bromotrimetilsilano en la presencia de un disolvente

Los compuestos de fórmula (I) en los que el sustituyent correspondiente sustituyente R⁹reducido por reacción co en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahid

Los compuestos de fórmula (I) en la que R³comprende -(I) en la que R³comprende -NR¹⁰-(C=O) -alquilo C1-6 op W-(C=O)-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido en el qu ejemplo halo, por ejemplo cloro y similares, en la presenc y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitri

Los compuestos de fórmula (I) en la que R³representa alq en un compuesto de fórmula (I) en la que R³repres cloroformiato de ¹-cloroetilo en la presencia de un disolve

Los compuestos de fórmula (I) en la que R¹represen compuesto de fórmula (I) en la que R¹representa ¹-metil una base adecuada, por ejemplo carbonato de potasio, y

Los compuestos de fórmula (I) en la que R ¹representa hi (I) en la que R¹representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido en el que W representa un grupo saliente a similares, en la presencia de una base adecuada, tal adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo.

encia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo por ejemplo ácido acético, y un disolvente adecuado, tal

uinilo C2-6, pueden ser convertidos en un compuesto de con R9, por reacción con W-R⁹en el que W es como se catalizador adecuado, tal como por ejemplo tal como CuI, una base adecuada, tal como por ejemplo dimetilsulfóxido.

R⁹sustituido con halo, pueden ser convertidos en un stituido con -NR¹⁴R¹⁵por reacción con NHR¹⁴R¹⁵en la ¹-metil-²-pirrolidinona.

quinilo C2-6, se pueden hidrogenar en un compuesto de ncia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo como por ejemplo acetato de etilo.

quinilo C2-6, se pueden hidrogenar en un compuesto de sencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo o por ejemplo acetato de etilo.

uilo C1-6 sustituido con -P(=O)(alquilo C1-6)2 pueden ser esenta alquilo C1-6sustituido con -P(=O)(OH)2 por reacción cuado, tal como por ejemplo diclorometano.

R⁹está sustituido con =O, pueden ser convertidos en el n agente reductor adecuado, tal como por ejemplo LiAlH4 urano.

R¹⁰pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula nalmente sustituido, por reacción con el correspondiente representa un grupo saliente adecuado, tal como por de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina,

C1-6 sustituido con NR¹⁰(bencilo) pueden ser convertidos ta alquilo C1-6 sustituido con NHR10, por reacción con e adecuado, tal como por ejemplo diclorometano.

piperidina no sustituida, pueden ser convertidos en un eridina, por reacción con yodometano en la presencia de disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo.

geno pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula stituido, por reacción con alquilo C1-6-W opcionalmente uado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo y mo por ejemplo carbonato de potasio, y un disolvente Los compuestos de fórmula (I) en la que R²representa compuesto de fórmula (I) en la que R²representa ciano catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd2(dba bis(difenilfosfino)ferroceno, en la presencia de un disolve

Dicho sustituyente R²que es ciano se puede convertir en -

Los compuestos de fórmula (I) en los que R²representa -(I) en la que R²representa -OH por reacción con tribrom como por ejemplo diclorometano.

Los compuestos de fórmula (I) en la que R²representa -en la que R²representa -OCH3 por reacción con metily ejemplo carbonato de potasio, y un disolvente adecuado,

Los compuestos de fórmula (I) en la que R²representa hid (I) en la que R²representa -CHOH-CF3 por reacción con

Un aspecto adicional de la descripción es un procedimien se define aquí, cuyo procedimiento comprende:

(i) desproteger un compuesto de fórmula (XXX) en la ejemplo un grupo butiloxicarbonilo (-CO2C(CH3)3) en la p trifluoroacético ácido;

alo, por ejemplo bromo, pueden ser convertidos en un or reacción con cianuro de cinc, en la presencia de un y un ligando adecuado, tal como por ejemplo ¹,¹-adecuado, tal como por ejemplo N, N-dimetilformamida.

2-NH2 por hidrogenación en la presencia de NH3 y níquel.

H3 pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula de boro en la presencia de un disolvente adecuado, tal

pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) o en la presencia de una base adecuada, tal como por como por ejemplo N,N-dimetilformamida.

eno, pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula luoroacetaldehído metilhemicetal.

para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como

e P representa un grupo protector adecuado, tal como por encia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo HCl o

(X X o

(ii) la reacción de un compuesto de fórmula (IX) o (IX'):

( IX ) :

o una forma protegida del mismo, con una amina aprop como por ejemplo NHR¹⁰R¹¹(X), NHR10P (X-a) o

u e s C I

amente sustituida o un derivado reactivo del mismo, tal por ejemplo en un recipiente sellado, en la presencia de y/o en la presencia o ausencia de un disolvente tal como (iii) la reacción de un compuesto de fórmula (VI):

a base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio etonitrilo, N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida;

o una forma protegida del mismo, con un compuesto de fó protector adecuado y W⁶representa un grupo saliente a similares, o -O-S(=O)2-CH3, en la presencia de una ba disolvente adecuado, por ejemplo N,N-dimetilformamida opcionalmente la eliminación de cualquier grupo protecto

(iv) la reacción de un compuesto de fórmula (VI):

ula W⁶-alquilo C1-6-NR¹⁰P en el que P representa un grupo cuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo, bromo y adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un N,N-dimetilacetamida, seguido de la eliminación de P y icional presente; o

o un protegido de los mismos, con un compuesto de fórm saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemp una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida;

(v) la reacción de un compuesto de fórmula (XXXVI) W⁶-alquilo C1-6-NHR10 en el que W⁶representa un grupo bromo y similares, o -O-S(=O)2-CH3, en la presencia de sodio, y un disolvente adecuado, por ejemplo N,N-

con hidrazina en la presencia de un disolvente adecuado, (vi) la reacción de un compuesto de fórmula (IX-¹) en la l como por ejemplo un alcohol, por ejemplo, etanol; e Ru representa -O-S(=O)2-CH3,

con un intermedio de fórmula (X) en la presencia de un d (vii) la reacción de un compuesto de fórmula (VI)

lvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo;

con un intermedio de fórmula W n-R3b en la que R3b repres ta alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido y W11 representa un grupo saliente adecuado tal como por ejemplo halo, p base adecuada, tal como por ejemplo NaH, y un disolvent (viii) la reacción de un compuesto de fórmula (VIII') en l C1-4 o fenilo,

ejemplo, cloro o -O-S(=O)2-CH3, en la presencia de una decuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida;

ue Rx y Ry representan alquilo C1-4, y Rz representa alquilo

con un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido triflu como por ejemplo tetrahidrofurano;

(viii) desproteger un compuesto de fórmula (XXXXII)

acético, en la presencia de un disolvente adecuado, tal

En la presencia de una base adecuada, tal como por ejem un alcohol, por ejemplo, metanol y similares;

(ix) la reacción de un compuesto de fórmula (VI)

K2CO3, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo

con di(alquilo C1-6)vinilfosfonato en la presencia de un cat un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo; ador adecuado, tal como por ejemplo tri-N-butilfosfina, y (x) desproteger un compuesto de fórmula (XXXXI)

en la presencia de una base adecuada, tal como por eje un alcohol, por ejemplo, metanol y similares;

(xi) la reacción de un compuesto de fórmula (XIX) con u o K2CO3, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo

mpuesto de fórmula (III)

en la presencia de un catalizador adecuado, tal co (tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)), un ligando adecu base adecuada, tal como por ejemplo Na2CO3 o K3PO4, dimetilétero dioxano o agua;

(xii) la reacción de un compuesto de fórmula (XX) en la un compuesto de fórmula (XIV)

por ejemplo tetrakis(trifenil)fosfinapaladio o Pd2(dba)3 o, tal como 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo, una n disolvente adecuado, tal como por ejemplo etilenglicol

R3a representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, con

en la presencia de un catalizador adecuado, tal c (tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)), un ligando adec bifenilo o 1,1'-[1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[1,1-difenilfosfin de sodio, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo

(xiii) la reacción de un compuesto de fórmula (XXXI) o por ejemplo acetato de paladio (II) o Pd2(dba)3 o tal como por ejemplo 2-diciclohexilfosfino-tris-isopropiluna base adecuada, tal como por ejemplo tert-butóxido ilenglicol dimetiléter;

Con W⁸-CN, donde W⁸representa un grupo saliente adecuad presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo Na agua o dioxano;

(xiv) la reacción de un compuesto de fórmula (XXXV)

tal como por ejemplo halo, por ejemplo, bromo, en la O3, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo

con una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-diisopropil adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo, met (xv) desproteger un compuesto de fórmula (XXVI) e ejemplo -O-Si(CH³)²(C(CH³)³) o

lamina y trietilamina, en la presencia de un disolvente

l;

a que P representa un grupo protector adecuado tal como por en la presencia de un ácido adecuado, tal como por ej adecuado, tal como por ejemplo fluoruro de tetrabutila ejemplo, metanol, o tetrahidrofurano;

(xvi) la reacción de un compuesto de fórmula (XXIX) co plo HCl o ácido trifluoroacético, o un agente deshilante io, y un disolvente adecuado, tal como un alcohol, por n compuesto de fórmula (XXI)

en la presencia de reactivos de acoplamiento peptídi dimetilaminopropil)-³-etilcarbodiimida HCl;

(xvii) la reacción de un compuesto de fórmula (XXIX) adecuados tales como, ¹-hidroxi-benzotriazol y ¹-(³-

con NHR4R5 en la presencia de reactivos de acoplamient (³-dimetilaminopropil)-³-etilcarbodiimida HCl y una base tal como por ejemplo diclorometano;

(xviii) hacer reaccionar el siguiente compuesto

eptídico adecuados tales como ¹-hidroxi-benzotriazol y ¹-ecuada, tal como trietilamina, y un disolvente adecuado,

Con NHR7R8 en la presencia de una base adecuada, tal c por ejemplo tetrahidrofurano;

(xviii) desproteger el siguiente compuesto

o por ejemplo K2CO3, y un disolvente adecuado, tal como en la presencia de monohidrato de hidrazina, y un disolve etanol;

en el que R1, R1a, R2, R10, y n son como se definen en el compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula ( Otra realización es un procedimiento para la síntesis de adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo, esente documento; y opcionalmente después convertir un ompuesto de fórmula (VI) en la que:

¹) se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) con u adecuado, tal como por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)p como por ejemplo carbonato de sodio, un ligando adec mezcla de disolventes adecuado, tal como por ejemplo et cada uno independientemente un grupo saliente adecuad y luego

²) se hace reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con u adecuado, tal como por ejemplo acetato de paladio (II), u un ligando adecuado, tal como por ejemplo ¹,¹'-[¹,¹'-binaf de disolventes adecuado, tal como por ejemplo dioxano o en el que opcionalmente el compuesto intermedio de fó haciendo reaccionar ⁷-bromo-²(¹H)-quinoxalinona con o y N,N-dimetilformamida en un disolvente adecuado, tal co o viceversa, en el que un compuesto de fórmula (II) se después se hace reaccionar con un intermedio de fórmul La invención proporciona un nuevo intermedio de fórm novedoso intermedio de fórmula (II) -(XXXI). En otra real de fórmula (IX). En otra realización, la descripción propor Aspectos y realizaciones adicionales de la descripción se

¹. Un compuesto de fórmula (I):

termedio de fórmula (III) en la presencia de un catalizador io (⁰) o acetato de paladio (II), una base adecuada, tal o, tal como por ejemplo trifenilfosfina, y un disolvente o nglicol dimetiléter y agua; en donde W1 y W2, representan tal como por ejemplo halo, por ejemplo cloro o bromo;

ntermedio de fórmula (V) en la presencia de un catalizador ase adecuada, tal como tert-butóxido de sodio o Cs2CO3, no]-²,²'-diilbis[¹,¹-difenilfosfina], y un disolvente o mezcla ilenglicol dimetiléter y agua;

ula (II) en donde W1 es cloro y W2 es bromo se prepara oruro de fósforo, o alternativamente con cloruro de tionilo , por ejemplo, tolueno;

e reaccionar primero con un intermedio de fórmula (V) y II) usando los métodos descritos anteriormente.

(VI). En una realización, la descripción proporciona un ción, la descripción proporciona un novedoso intermedio na un compuesto de fórmula (I-a) -(I-i).

ponen en las siguientes cláusulas:

incluyendo cualquier forma tautomérica o estereoquími n representa un número entero igual a ⁰, ¹, ², ³o ⁴;

R ¹representa hidrógeno, alquilo C i^-6, alquenilo C^2-4, cianoalquilo C ^1-4, alcoxiC^1-6alquiloC^1-6en donde cada al grupos hidroxilo, alquilo C ^1-6sustituido con -NR⁴R⁵, al S(=O)²-haloalquilo C ^1-6, -S(=O)²-NR¹⁴R ¹⁵, alquilo C ^1-6s S(=O)²haloalquilo C ^1-6, alquilo C ^1-6sustituido con -S(=O alquilo C ^1-6sustituido con -NH-S(=O)²-haloalquilo C ^1-6, a ⁶sustituido con R⁶, alquilo C ^1-6sustituido con -C(=O)-con -Si(CH³)3, alquilo C ^1-6sustituido con -P(=O)(OH)²o cada R1a se selecciona independientemente de hidróg amino o mono- o di(alquil C ^1-4)amino o -NH(cicloalquil sustituido con uno o más átomos de flúor;

cada R²se selecciona independientemente de hidroxil alcoxi C ^1-4, hidroxiC^1-4alquilo, hidroxiC^1-4alcoxi, haloC^1-4a C 1-4, alcoxiC^1-4alquiloC1-4, haloalcoxiC^1-4alquiloC1-4, alc opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo R ¹³, Alquilo C ^1-4sustituido con -C(=O)-R¹³, alcoxi C ^1-4su R ¹³, alquilo C ^1-4sustituido con- NR⁷R⁸, alquilo C ^1-4susti sustituido con -NR⁷R⁸, alcoxi C1-4 sustituido con -C(=O)-unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden toma -O-(C(R¹⁷)²)p-O-;

-X-CH = CH-; o

-X-CH = N-; en donde R ¹⁷representa hidrógeno o flúor, y X representa O o S;

R³representa hidroxilo, alcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6, a alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido sustituido con -OC(=O)-alquilo C1-6, hidroxialquenilo C2 alquilo C1-6 sustituido con carboxilo, alquilo C1-6 sustituid alquiloC^1-6, alquilo C ^1-6sustituido con alcoxi C ^1-6alquilo ⁶-C(=O)-, alquilo C ^1-6sustituido con -OC(=O)-alquilo C ^1-opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo C ^1-6, alquinilo C^2-6sustituido con alcoxi C ^1-6, alquilo C ¹alquilo C ^1-6, alquilo C ^1-6sustituido con -C(=O)-R⁹, alquilo R⁹, alquinilo C^2-6sustituido con R⁹, alquilo C ^1-6sustituido C^2-6sustituido con -NR¹⁰R ¹¹, alquilo C ^1-6sustituido co halógenos y -NR¹⁰R ¹¹, -alquilo C ^1-6-C (R¹²) = NO-R¹², al con -OC(=O)-NR¹⁰R ¹¹, -S(=O)²-alquilo C ^1-6, -S(=O)²-h S(=O)²- alquilo C ^1-6, alquilo C ^1-6sustituido con -S(=O)²-alquilo C ^1-6sustituido con -NR¹²-S(=O)²-alquilo C ^1-6, alq ⁶sustituido con -NR¹²-S(=O)²-NR¹⁴R¹⁵, R ¹³, alquilo C P(=O)(Oalquilo C1-6)2;

R⁴y R⁵representan cada uno independientemente hidroxiloalquilo C ^1-6, alcoxi C ^1-6alquilo C ^1-6en donde cad dos grupos hidroxilo, -S(=O)²-alquiloC^1-6, -S(=O)²-haloa alquilo C ^1-6, alquilo C ^1-6sustituido con -S(=O)²-haloalqui nte isomérica del mismo, en donde

roxialquilo C i^-6, haloalquilo C i^-6, hidroxihaloalquilo C i^-6, C ^1-6puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos C ^1-6sustituido con -C(=O)-NR⁴R⁵, -S(=O)²-alquilo C ^1-6, -ido con -S(=O)²-alquilo C ^1-6, alquilo C ^1-6sustituido con -R¹⁴R ¹⁵, alquilo C ^1-6sustituido con -NH-S(=O)²-alquilo C ^1-6, C ^1-6sustituido con -NR¹²-S(=O)²-NR¹⁴R ¹⁵, R⁶, alquilo C 1-idroxialquilo C ^1-6sustituido con R⁶, alquilo C ^1-6sustituido ilo C ^1-6sustituido con -P(=O)(Oalquilo C ^1-6)²;

alquilo C ^1-4, hidroxialquilo C ^1-4, alquilo C ^1-4sustituido con ^-8), cianoalquilo C ^1-4, alcoxi C ^1-4alquilo C ^1-4y alquilo C ^1-4

alógeno, ciano, alquilo C ^1-4, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, o, haloalcoxi C ^1-4, hidroxihaloalquilo C ^1-4, hidroxihaloalcoxi ^1-4alquiloC^1-4en donde cada alquilo C ^1-4puede estar roxihaloalcoxiC^1-4alquiloC1-4, ^R13, alquilo C ^1-4sustituido con ido con R ¹³, alcoxi C ^1-4sustituido con -C(=O)-R¹³, -C(=O)-con -C(=O)-NR⁷R⁸, alcoxi C ^1-4

⁸, -NR⁷R⁸y -C(=O)-NR⁷R⁸; o cuando dos grupos R²están ntos para formar un radical de fórmula:

presenta ¹o ²

C1-6 sustituido con-NR¹⁰R¹¹, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, -OC(=O)-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 opcionalmente droxialquinilo C2-6, hidroxilaloalquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, n -C(=O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-O-OC(=O)-, alquilo C ^1-6sustituido con alcoxiC^1-6alquilo C ¹-oxi C ^1-6alquilo C ^1-6en donde cada alquilo C ^1-6puede estar n -OC(=O)-alquilo C ^1-6, alquenilo C^2-6sustituido con alcoxi tituido con R⁹y opcionalmente sustituido con -OC(=O)-sustituido con hidroxilo y R⁹, alquenilo C^2-6sustituido con -NR¹⁰R¹¹, alquenilo C^2-6sustituido con -NR¹⁰R¹¹, alquinilo roxilo y -NR¹⁰R¹¹, alquilo C ^1-6sustituido con uno o dos C ^1-6sustituido con -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, alquilo C ^1-6sustituido uilo C ^1-6, -S(=O)²-NR¹⁴R¹⁵, alquilo C ^1-6sustituido con -lquilo C ^1-6, alquilo C ^1-6sustituido con -S(=O)²-NR¹⁴R¹⁵, ^1-6sustituido con -NH-S(=O)²-haloalquilo C ^1-6, alquilo C 1-stituido con -P(=O)(OH)²o alquilo C ^1-6sustituido con -

geno, alquilo C ^1-6, hidroxialquilo C^1-6, haloalquilo C ^1-6, uilo C ^1-6puede estar opcionalmente sustituido con uno o C^1-6, -S(=O)²-NR¹⁴R¹⁵, alquilo C ^1-6sustituido con -S(=O)²-^.6, alquilo C ^1-6sustituido con -S(=O)²-NR¹⁴R¹⁵, alquilo C 1- ⁶sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustitui con -NH- S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, R¹³o alquilo C i^-6sustituido con

R⁶representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, he menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; dicho monocíclico de ⁴a ⁷miembros, opcionalmente y cada sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente indepe hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-6, halógeno, haloalquil C1-6, alquilo C1-6-OC(=O)-, -NR¹⁴R¹⁵, -C(=O )-NR¹⁴R¹⁵, alqui -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, -S(=O)2-alquilo O1.6, -S(=O)2-haloalquilo S(=O)2alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-haloa alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1.6, alquilo C ⁶sustituido con -NH-S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵;

R⁷y R⁸representan cada uno independientemente hidr hidroxilaloalquilo C1.6 o alcoxilo C1.6 alquilo C1.6;

R⁹representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccion ⁸, fenilo, naftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de independientemente sustituido con ¹, ², ³, ⁴o ⁵sustituye de = O, alquilo C1-4, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-4, sustituido con alquilo C1-4-OC(=O)-, alquilo C1-4-C(=O)-, alc opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, h C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, alquilo O1.4 sustituido con-NR¹⁴R¹⁵, alquilo 4alquilo, -S(=O)2-haloC1-4alquilo, -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, alquilo con -NH- S(=O)2-alquilo C1.4, alquilo C1.4 sustituido con -N S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, R¹³, - C(=O)-R¹³, alquilo C1.4 sustituido con C1-6 en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con R¹⁶que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N sustituido con R¹⁶; o cuando dos de los sustituyentes de R⁹formar un heterociclilo monocíclico saturado de ⁴a ⁷miem de N, O o S;

R¹⁰y R¹¹representan cada uno independientemente hidró sustituido con -NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1-6 sustituido con hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1.6, alcoxi C1-6alquilo C1.6 do con uno o dos grupos hidroxilo, R⁶, alquilo C1-6 sustituido co C1.6, -C(=O)-haloalquilo C1.6, -C(=O)-hidroxihaloalquilo C1-6, S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1.6 sustit S(=O)2-haloalquilo C1.6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-⁶, alquilo C1.6 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1.6 o a

R¹²representa hidrógeno o alquilo C1.4 opcionalmente susti

R¹³representa cicloalquilo C3-8 o un heterociclilo monocíclic heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde dicho ciclo sustituido con ^{1 , 2}o ³sustituyentes seleccionados cada un -C(=O)-alquilo O1.6, alcoxi O1.6 o -NR¹⁴R¹⁵;

R¹⁴y R¹⁵representan cada uno independientemente hid sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, alc

R¹⁶representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alcox

un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptabl

². Un compuesto de acuerdo con la cláusula ¹en haloalquilo C1-6, alcoxilo C1.6 alquilo C1-6 en donde cada al dos grupos hidroxilo, alquilo C1-6 sustituido con -NR⁴R⁵, alq -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-alquilo alquilo C1-6 sustituido con R⁶, alquilo O1-6 sustituido con -C( sustituido con -Si(OH3)3; en donde cada R1a es hid independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cianoalquilo sustituido con -O(=O)-NR¹⁴R¹⁵, haloalquilo O1.6, hidroxialqui ⁶alquilo O1.6 en donde cada alquilo C1-6 puede estar opcional C1-6 sustituido con R⁶, -C(=O)-R⁶, -O(=O)-alquilo O1-6, -O hidroxihaloalquilo O1.6, alquilo C1-6 sustituido con -Si(OH3) n -NH-S(=O)2-haloalquilo C i^-6, alquilo C i^-6sustituido

iclilo monocíclico de ⁴a ⁷miembros que contiene al

oalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-6, fenilo, heterociclilo

independientemente sustituido con ¹, ², ³, ⁴o ⁵

ntemente de ciano, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6,

, hidroxihaloalquilo C1.6, alcoxi C1.6, alcoxi O^alquilo

1.6 sustituido con -NR¹⁴R¹⁵, alquilo O1.6 sustituido con

6, -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵, alquilo O1.6 sustituido con -o C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵,

stituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1.6 o alquilo C1.

o, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1.6, haloalquilo C1-6,

o o heterociclilo monocíclico o bicíclico de ³a ¹²

de N, O o S, dicho cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo O3-¹²miembros, cada uno opcionalmente y cada uno

cada sustituyente seleccionado independientemente

, cianoalquilo C1-4, alquilo C1-4-OC(=O)-, alquilo C1-4

-4 alquilo C1.4 en donde cada alquilo C1.4 puede estar

no, haloalquilo C1-4, hidroxiloalquilo C1-4, -NR¹⁴R¹⁵, -ustituido con -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, O^alcoxi, -S(=O)2-C1-ustituido con -s (=O)2-NR¹⁴R¹⁵alquilo C1.4 sustituido

O)2-haloalquilo C1.4, alquilo C1.4 sustituido con -NH-fenilo opcionalmente sustituido con R¹⁶, fenil alquilo

heterociclilo monocíclico aromático de ⁵o ⁶miembros

o S en donde dicho heterociclilo está opcionalmente

unidos al mismo átomo, pueden tomarse juntos para

que contiene al menos un heteroátomo seleccionado

, carboxilo, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquilo C1-6

O)-NR¹⁴R¹⁵, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6,

ada alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido

-C(=O)-R⁶, -C(=O )-alquilo C1-6, -C(=O)-hidroxialquilo

o C1-6 sustituido con -Si(CH3)3, -S(=O)2-alquilo C1.6, -con -S(=O)2-alquilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido con -R¹⁵, alquilo C1.6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo O1-C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-NR¹⁴R¹⁵;

con alcoxi C1-4;

urado de ⁴a ⁶miembros que contiene al menos un

lo C3-8 o heterociclilo monocíclico está opcionalmente

ependientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6,

o, o haloalquilo C1-4, o alquilo C1.4 opcionalmente

1-4, amino o mono o di(alquil C1-4)amino;

, -NR¹⁴R¹⁵o -C(=O) NR¹⁴R¹⁵;

mismo o un solvato del mismo.

e R¹representa hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, C1.6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o

1.6 sustituido con -C(=O)-NR⁴R⁵, -S(=O)2-alquilo C1.6,

alquilo O1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1.6, R⁶,

⁶, hidroxialquilo C1-6 sustituido con R⁶, o alquilo O1.6

o; en donde R¹⁰y R¹¹representan cada uno

, alquilo O1.6 sustituido con -NR¹⁴R¹⁵, alquilo C1-6

uilo O1-6, hidroxialoalquilo C1-6, alcoxi O1.6, alcoxi O1.

e sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, R⁶, alquilo

-hidroxialquilo O1.6, -C(=O)-haloalquilo O1.6, -O(=O)-(=O)2-alquilo O1.6, -S(=O)2-haloalquilo O1.6, -S(=O)2-Nr ¹⁴r ¹⁵, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, 6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo Ci-6 sustituido S(=O)2-haloalquilo Ci-6 o alquilo Ci-6 sustituido con-NH-

³. Un compuesto de acuerdo con la cláusula i en donde

⁴. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las

⁵. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las

⁶. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera independientemente de halógeno, ciano, alquilo C1-4, al haloalcoxi C1.4, alcoxiCi-4 alquiloCi-4 ri³, alcoxi C1.4 susti alcoxi Ci-4 sustituido con NR⁷R8, -n R⁷R⁸y -C(=O)-NR⁷R

⁷. Un compuesto de acuerdo con la cláusula ⁶en donde

8. Un compuesto de acuerdo con la cláusula 6 o la cláus

⁹. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de la hidroxialquilo Ci-6, hidroxiloalquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, a Ci-6 en donde cada alquilo Ci-6 puede estar opcionalm sustituido con R9, alquilo Ci-6 sustituido con -Nr ¹⁰R¹¹, sustituido con uno o dos halógenos y -NR10Ri i , alquilo C con -OC(=O)-NR10Ri i , alquilo Ci-6 sustituido con carboxil Ci-6 sustituido con-NR12-S(=O)2-NRi4Ri5, alquilo Ci-6 sust C i^-6sustituido con -C(=O)-NR¹⁰Ri i , alquilo C i^-6sustituid Ci-⁶, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o r¹³.

^{1 0}. Un compuesto de acuerdo con la cláusula i en d representa un número entero igual a ²y cada R2 repres n r 10r 11.

^{1 1}. Un compuesto de acuerdo con la cláusula ¹⁰en do hidrógeno, alquilo Ci-⁶, haloalquilo Ci-⁶, -C(=O)-alquilo C -C(=O)-hidroxihaloalquiloCi-⁶, -C(=O)-R6, cianoalquiloCi alquilo C i^-6sustituido con -Si(CH3)3.

^{1 2}. Un compuesto de acuerdo con la cláusula ¹⁰en do R¹¹representa hidrógeno, -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2, --S(=O)2-CH2CH3, -S(=O)2-CH(CH3)2, -S(=O)2-N (CH3)2, CH2CH2CN, ciclopropano, ciclopentano, ²,²,⁶,⁶-tetram metil-piperidin-³-il), -C(=O)-CF³, -CH2Si(CH3)3, o -CH2-C

^{1 3}. Un compuesto de acuerdo con la cláusula ¹⁰en do un número entero igual a ²y cada R2 representa CH3O-,

^{1 4}. Un compuesto de acuerdo con la cláusula ¹⁰en do un número entero igual a ²y cada R2 representa CH3O-,

^{1 5}. Un compuesto de acuerdo con la cláusula ¹⁰en do un número entero igual a ²y cada R2 representa CH3O-,

^{1 6}. Un compuesto como se define en cualquiera de l aceptable del mismo.

^{1 7}. Un proceso para la preparación de un compuesto de

(i) desproteger un compuesto de fórmula (XXX) en dond un ácido adecuado,

o C1-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo Ci-NH-S(=O)2-alquilo Ci-6, alquilo Ci-6 sustituido con -NH-2-NR14R15

R1a es hidrógeno.

ulas anteriores en donde R1 representa alquilo Ci-6.

ulas anteriores en donde R1 representa CH3- o CD3-.

s cláusulas anteriores en donde R²se selecciona lo C2-4, alcoxi C1-4, hidroxiCi-4alquilo, hidroxialcoxi C1.4, con R13, -C(=O)-Ri3, alquilo C1-4 sustituido con NR⁷R8,

epresenta alquiloxi Ci-⁶.

en donde R2 representa CH3O- o CD3O-.

usulas anteriores en donde R3 representa alquilo Ci-6, Ci-6 sustituido con -C(=O)-alquilo Ci-6, alcoxi Ci-ealquilo sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo Ci-6 lo Ci-6 sustituido con hidroxilo y -NRi0R1 i , alquilo Ci-6 stituido con -C(=O)-O-alquilo Ci-6, alquilo Ci-6 sustituido uilo Ci-6 sustituido con -NRi2-S(=O)2-alquilo Ci-6, alquilo con hidroxilo y R9, -alquilo Ci-6-C (Ri2) = NO-R12, alquilo -C(=O)-R9, alquinilo C2-6 sustituido con R9, hidroxialcoxi

R1 representa alquilo Ci-6, cada Ria es hidrógeno, n alcoxi C1-4, y R3 representa alquilo Ci-6 sustituido con -

ⁱ⁰representa hidrógeno o alquilo Ci-⁶, y R¹¹representa S(=O)2-alquilo Ci-⁶, -S(=O)2-NR¹⁴R15, hidroxialquilo Ci-⁶, , alquilo C i^-6sustituido con R6, -C(=O)-haloalquiloCi-⁶, o

ⁱ⁰representa hidrógeno, -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2 y F3, -CH2CHF2 o - CH2CH2F, -C(=O)-CH³, -S(=O)²-CH³, H2OH, -C(=O)-C (OH) (CH3)CF3, -C(=O)-ciclopropilo, -peridina, -CH²C ³H⁵, -CH2-tetrahidrofurano, -C(=O)-(¹-

1 representa -CH3, cada Ria es hidrógeno, n representa representa-CH2CH2NHCH(CH3)2.

¹representa -CH3, cada Ria es hidrógeno, n representa epresenta -CH2CH2-CH2-NHCH2CF3.

¹representa -CH3, cada Ria es hidrógeno, n representa epresenta -CH2CH2NH2.167

usulas i a ¹⁵o una sal o solvato farmacéuticamente

ula (I) como se define aquí, cuyo proceso comprende:

presenta un grupo protector adecuado, en presencia de

o

(ii) la reacción de un compuesto de fórmula (IX) o (IX'):

o una forma protegida del mismo, con una amina aprop como por ejemplo NHR¹⁰R ¹¹(X), NHR10P (X-a) o un anillo amente sustituida o un derivado reactivo del mismo, tal ecuado que contiene nitrógeno dentro de la definición de

(XXI), por ejemplo en un recipiente sellado, en presencia solvente; o

(iii) la reacción de un compuesto de fórmula (VI):

una base adecuada, y/o en presencia o ausencia de un

o una forma protegida del mismo, con un compuesto d grupo protector adecuado y W⁶representa un grupo sali solvente adecuado, seguido de la eliminación de P y presente; o

(iv) la reacción de un compuesto de fórmula (VI):

rmula W⁶-alquilo C1-6-NR10P en donde P representa un te adecuado, en presencia de una base adecuada, y un ionalmente eliminar cualquier grupo protector adicional

o uno protegido del mismo, con un compuesto de fórmu saliente adecuado, en presencia de una base adecuada, (v) la reacción de un compuesto de fórmula (XXXVI)

W6-alquilo C ¹-⁶-NHR¹⁰en donde W⁶representa un grupo n solvente adecuado;

con hidrazina en presencia de un solvente adecuado;

(vi) la reacción de un compuesto de fórmula (IX-¹) en d e Ru representa -O-S(=O)2-CH3,

con un intermedio de fórmula (X) en presencia de un solv (vii) la reacción de un compuesto de fórmula (VI)

te adecuado;

con un intermedio de fórmula W11-R3b en donde R3 repres un grupo saliente adecuado, en presencia de una base a (viii) la reacción de un compuesto de fórmula (VIII') en do C1-4 o fenilo,

ta opcionalmente alquinilo C2-6 sustituido y W11 representa uada y un solvente adecuado; 10

e Rx y Ry representan alquilo C 1-4, y Rz representa alquilo

con un ácido adecuado, en presencia de un sol (viii) desproteger un compuesto de fórmula (X te adecuado; XII)

en presencia de una base adecuada y un solve (ix) la reacción de un compuesto de fórmula ( adecuado;

con di(alquil C1-6)vinilfosfonato en presencia de (x) desproteger un compuesto de fórmula (XX catalizador adecuado y un solvente adecuado; I)

en presencia de una base adecuada y un solvente adecua (xi) la reacción de un compuesto de fórmula (XIX) con u ;

ompuesto de fórmula (¹¹¹)

en presencia de un catalizador adecuado, un ligando adec (xii) la reacción de un compuesto de fórmula (XX) en do un compuesto de fórmula (XIV)

do, una base adecuada y un solvente adecuado;

e R³representa alquilo C i^-6opcionalmente sustituido, con

en presencia de un catalizador adecuado, un ligando adec (xiii) la reacción de un compuesto de fórmula (XXXI) do, una base adecuada y un solvente adecuado;

con W⁸-CN, en donde W⁸representa un grupo saliente ad adecuado;

(xiv) la reacción de un compuesto de fórmula (XXXV) uado, en presencia de una base adecuada y un solvente

con una base adecuada en presencia de un solven (xv) desproteger un compuesto de fórmula (XXVI) adecuado;

donde P representa un grupo protector adecuado,

en presencia de un ácido adecuado, o un agente d (xvi) la reacción de un compuesto de fórmula (XX ililante adecuado, y un solvente adecuado; con un compuesto de fórmula (XXI)

en presencia de reactivos de acoplamiento de pépt (xvii) la reacción de un compuesto de fórmula (XX s adecuados; )

con NHR⁴R⁵en presencia de reactivos de acoplamiento adecuado;

(xviii) hacer reaccionar el siguiente compuesto

péptidos adecuados y una base adecuada, y un solvente

con NHR⁷R⁸en presencia de una base adecuada y un so (xviii) desproteger el compuesto a continuación

nte adecuado;

en presencia de monohidrato de hidrazina y un solvente en donde R1, R1a, R2, R3, R¹⁰y n son como se definen a fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I).

^{1 8}. Una composición farmacéutica que comprende un co cláusulas ¹a ^{1 6}.

^{1 9}. Un compuesto como se define en cualquiera de las cl ^{2 0}. Un compuesto como se define en cualquiera de las c un estado o condición de enfermedad mediada por una q ^{2 1}. Un compuesto como se define en cualquiera de las c cáncer.

^{2 2}. Uso de un compuesto como se define en cualquiera d para la profilaxis o el tratamiento de un estado o condició ^{2 3}. Uso de un compuesto como se define en cualquiera d para la profilaxis o el tratamiento del cáncer.

^{2 4}. Uso de un compuesto como se define en cualquiera d para la profilaxis o el tratamiento de un estado o condició ^{2 5}. Un método para la profilaxis o el tratamiento de un e FGFR, cuyo método comprende administrar a un sujeto q en cualquiera de las cláusulas ¹a ^{1 6}.

Sustancias, Solvatos o Derivados Farmacéuticamente Ac cuado;

; y opcionalmente después de convertir un compuesto de

uesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las

sulas ¹a ¹⁶para uso en terapia.

sulas ¹a ¹⁶para uso en la profilaxis o el tratamiento de asa FGFR.

sulas ¹a ¹⁶para uso en la profilaxis o el tratamiento del

s cláusulas ¹a ¹⁶para la fabricación de un medicamento e enfermedad mediada por una quinasa FGFR.

s cláusulas ¹a ¹⁶para la fabricación de un medicamento

s cláusulas ¹a ¹⁶para la fabricación de un medicamento e enfermedad como se describe en este documento.

do o condición de enfermedad mediado por una quinasa lo necesite un compuesto de la fórmula (I) como se define

tables

En esta sección, como en todas las demás secciones de las referencias a la fórmula (I) incluyen referencias a todo de los mismos como se definen en el presente document

A menos que se especifique lo contrario, una referencia sales, solvatos, isómeros, tautómeros, N-óxidos, ésteres, por ejemplo, como se describe a continuación; preferible N-óxidos o solvatos de los mismos; y más preferibleme formas protegidas de los mismos, aún más preferiblemen compuestos de la fórmula (I) pueden existir en forma de s sales de bases orgánicas e inorgánicas tales como sa compuestos de la fórmula (I) incluyen las formas de s "derivados" incluyen referencias a formas iónicas, s profármacos, isótopos y formas protegidas de los mismos

De acuerdo con un aspecto de la descripción se proporci N-óxido o solvato del mismo. De acuerdo con un aspect como se define aquí o una sal o solvato del mismo. Las r mismos como se definen aquí incluyen dentro de su al compuestos.

Las formas de sal de los compuestos como se definen a se discuten ejemplos de sales farmacéuticamente acept Salts", J. Pharm. Sci., Vol. ^{6 6}, págs. ¹-^{1 9}. Sin embargo, l pueden prepararse como formas intermedias que pu aceptables. Tales formas de sales no farmacéuticamente o separación de los compuestos como se definen aquí.

Las sales como se definen aquí se pueden sintetizar a part básica o ácida por métodos químicos convencionales Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Edi Hardcover, ^{3 88}pages, August ^{2 0 0 2}. Generalmente, tale de ácido o base libres de estos compuestos con la base en una mezcla de los dos; generalmente, se usan me isopropanol o acetonitrilo. Los compuestos como se defi del pKa del ácido a partir del cual se forma la sal.

Las sales de adición ácida pueden formarse con una am Ejemplos de sales de adición ácidas incluyen sales for ácido acético, ²,²-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbi benzoico, ⁴-acetamidobenzoico, butanoico, (+)-canfóric caproico, caprílico, cinámico, cítrico, ciclámico, d hidroxietanosulfónico, fórmico, fumárico, galactárico, gent D-glucurónico), glutámico (por ejemplo, L-glutámico), hidróxido, isetiónico, láctico (por ejemplo, (+)-L-láctico, malónico, (±)-DL-mandélico, metanosulfónico, naftalenos disulfónico, ¹-hidroxi-²-naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, piroglutámico, pirúvico, salicílico, ⁴-amino-salicílico, seb tiociánico, toluenosulfónico (por ejemplo, p-toluenosulfóni y resinas de intercambio catiónico.

Un grupo particular de sales consiste en sales formadas nítrico, sulfúrico, cítrico, láctico, succínico, maleico, máli metanosulfónico (mesilato), etanosulfónico, naftalenosul glucurónico y lactobiónico. Otro grupo de sales de adici adípico, ascórbico, aspártico, cítrico, DL-láctico, fumárico, málico, metanosulfónico, sebácico, esteárico, succínico y

Si el compuesto es aniónico, o tiene un grupo funcional COO-), entonces se puede formar una sal con un catió incluyen, pero no se limitan a, iones de metales alcalino tales como Ca2+ y Mg2+, y otros cationes tales como Al3+ no se limitan a, iones de amonio (es decir, NH4+) y iones NR4+).

Ejemplos de algunos iones de amonio sustituidos a diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamin ta solicitud, a menos que el contexto indique lo contrario, s otros subgrupos, preferencias, realizaciones y ejemplos

un compuesto particular también incluye formas iónicas, rofármacos, isótopos y formas protegidas de los mismos, te, las formas iónicas, o sales o tautómeros o isómeros o , las formas iónicas, o sales o tautómeros o solvatos o las sales o tautómeros o solvatos de los mismos. Muchos s, por ejemplo sales de adición ácida o, en ciertos casos, de carboxilato, sulfonato y fosfato. Las referencias a de los compuestos. Se apreciará que las referencias a s, solvatos, isómeros, tautómeros, N-óxidos, ésteres,

un compuesto como se define aquí o una sal, tautómero, dicional de la descripción, se proporciona un compuesto rencias a compuestos de la fórmula (I) y subgrupos de los ce las sales o solvatos o tautómeros o N-óxidos de los

í son típicamente sales farmacéuticamente aceptables, y les en Berge et al. (^{1 9 7 7}) "Pharmaceutically Acceptable sales que no son farmacéuticamente aceptables también n ser luego convertidas en sales farmacéuticamente ptables, pueden ser útiles, por ejemplo, en la purificación

el compuesto original que contiene una unidad estructural les como métodos descritos en Pharmaceutical Salts: ), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: ³-^{9 0 6 3 9}-^{0 2 6}-⁸, ales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico, o s no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, aquí pueden existir como mono- o di-sales dependiendo

a variedad de ácidos, tanto inorgánicos como orgánicos. as con un ácido seleccionado del grupo que consiste en (por ejemplo L-ascórbico), L-aspártico, bencenosulfónico, alcanforsulfónico, (+)-(¹S)-canfor-¹⁰-sulfónico, cáprico, cilsulfúrico, etano-¹,²-disulfónico, etanosulfónico, ²-o, glucoheptónico, D-glucónico, glucurónico (por ejemplo xoglutárico, glicólico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, )-DL-láctico), lactobiónico, maleico, málico, (-)-L-málico, ónico (por ejemplo, naftaleno-²-sulfónico), naftaleno-¹,⁵-ótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiónico, L-co, esteárico, succínico, sulfúrico, tánico, (+)-L-tartárico, , undecilénico y valérico, así como aminoácidos acilados

partir de ácidos acético, clorhídrico, yodhídrico, fosfórico, isetiónico, fumárico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, ico, valérico, acético, propanoico, butanoico, malónico, ácido incluye sales formadas a partir de ácidos acético, ucónico, glucurónico, hipúrico, clorhídrico, glutámico, DL-rtárico.

e puede ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -decuado. Ejemplos de cationes inorgánicos adecuados ales como Na+ y K+, cationes de metales alcalinotérreos jemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero amonio sustituidos (por ejemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+,

cuados son los derivados de: etilamina, dietilamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, así c de un ion de amonio cuaternario común es N(CH3)4+.

Cuando los compuestos de fórmula (I) contienen una fun ejemplo por reacción con un agente alquilante de acuerd Tales compuestos de amonio cuaternario están dentro d que contienen una función amina también pueden form compuesto de fórmula (I) que contiene una función amina varias funciones amina, uno o más átomos de nitróg particulares de N-óxidos son los N-óxidos de una amina contiene nitrógeno. Los N-óxidos pueden formarse por oxidante tal como peróxido de hidrógeno o un perácido ( Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, ⁴a Edición, preparar N-óxidos mediante el procedimiento de LW Dea de amina se hace reaccionar con ácido m-cloroperoxibenz diclorometano.

Los compuestos como se definen aquí pueden formar sol orgánicos comunes. Como se usa en el presente docume compuestos como se definen aquí con una o más mol variables de unión iónica y covalente, incluyendo enlaces de aislamiento, por ejemplo cuando una o más molécula cristalino. El término "solvato" pretende abarcar tanto solv no limitativos de solvatos adecuados incluyen compu isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, áci se definen aquí pueden ejercer sus efectos biológicos mi

Los solvatos son bien conocidos en química farmacéutica de una sustancia, por ejemplo, en relación con su purifi estabilidad) y la facilidad de manipulación de la sustan aislamiento o purificación de una síntesis química. Una p técnicas estándar y de uso prolongado si un hidrato u otr condiciones de purificación utilizadas para preparar un c termogravimétrico (TGA), calorimetría de barrido dif cristalografía de rayos X de un solo cristal o difracción de r conocida como RMM de rotación en ángulo mágico o herramientas analíticas estándar del químico experto c experta puede deliberadamente formar un solvato usand disolvente requerido para el solvato particular. A conti anteriormente, para establecer si se han formado solv complejos (por ejemplo, complejos de inclusión o clatrat con metales) de los compuestos.

Además, los compuestos como se definen aquí pueden t

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en un tautómeras, y las referencias a los compuestos de la fór

Para evitar dudas, cuando un compuesto puede existir en y sólo se ha descrito o mostrado específicamente una, t Otros ejemplos de formas tautómeras incluyen, por ejem siguientes pares tautómeros: ceto/enol (ilustrado amidina/enediaminas, nitroso/oxima, tiocetona/enotiol, y o aminoácidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo

amina, pueden formar sales de amonio cuaternario, por on métodos bien conocidos por el experto en la materia. alcance de la fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) N-óxidos. Una referencia de la presente invención a un mbién incluye el N-óxido. Cuando un compuesto contiene se pueden oxidar para formar un N-óxido. Ejemplos ciaria o de un átomo de nitrógeno de un heterociclo que atamiento de la amina correspondiente con un agente ejemplo, un ácido peroxicarboxílico); véase por ejemplo ley Interscience, páginas. Más particularmente, se pueden (Syn. Comm. (^{1 9 7 7}), ⁷, ^{5 0 9}-^{5 1 4}) en el que el compuesto o (MCPBA), por ejemplo, en un disolvente inerte tal como

os, por ejemplo con agua (es decir, hidratos) o disolventes , el término "solvato" significa una asociación física de los las de disolvente. Esta asociación física implica grados hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será susceptible e disolvente se incorporen en la red cristalina del sólido s en fase de disolución como solvatos aislables. Ejemplos os como se definen aquí en combinación con agua, acético o etanolamina y similares. Los compuestos como ras están en solución.

ueden ser importantes para los procesos de preparación ión, el almacenamiento de la sustancia (por ejemplo, su y a menudo se forman como parte de las etapas de ona experta en la técnica puede determinar por medio de lvato se ha formado por las condiciones de aislamiento o puesto dado. Ejemplos de tales técnicas incluyen análisis ncial (DSC), cristalografía de rayos X (por ejemplo, os X de polvo) y RMN de estado sólido (SS-RMN, también AS-RMN). Tales técnicas forman parte del conjunto de o RMN, IR, HPLC y MS. Alternativamente, la persona ndiciones de cristalización que incluyen una cantidad del ación, se pueden usar los métodos estándar descritos s. También se incluyen en la fórmula (I) cualesquiera con compuestos tales como ciclodextrinas, o complejos

r una o más formas polimorfas (cristalinas) o amorfas.

ero de diferentes isómeros geométricos, y las formas a (I) incluyen todas estas formas.

a de varias formas geométricas isoméricas o tautoméricas s las otras son sin embargo abarcadas por la fórmula (I). , formas ceto, enol y enolato, como en, por ejemplo, los continuación), imina/enamina, amida/imino alcohol, o/acinitro.

Cuando los compuestos de fórmula (I) contienen uno o isómeros ópticos, las referencias a compuestos de fór ejemplo, enantiómeros, epímeros y diastereoisómeros), ejemplo, mezclas racémicas) de dos o más isómeros ópt isómeros ópticos pueden caracterizarse e identificarse centros quirales y pueden existir en forma de dos o más a (I) incluyen todas sus formas isoméricas ópticas (por sea como isómeros ópticos individuales, o mezclas (por s, a menos que el contexto lo requiera de otro modo. Los r su actividad óptica (es decir, como isómeros y - o isómeros d y l) o pueden caracterizarse en términos de desarrollada por Cahn, Ingold y Prelog, véase Advanced Sons, New York, ^{1 9 9 2}, páginas ^{1 0 9}-^{1 1 4}, y véase tambié ⁵, ^{3 8 5}-^{4 1 5}. Los isómeros ópticos se pueden separar me (cromatografía sobre un soporte quiral) y tales técnica alternativa a la cromatografía quiral, los isómeros óptico ácidos quirales tales como ácido (+) tartárico, ácido mandélico, ácido (-)-málico y ácido (-)-canforsulfónico, se y disociando después las sales para dar el enantiómero

Cuando los compuestos de la fórmula (I) existen como par de enantiómeros puede presentar ventajas sobre biológica. Por lo tanto, en ciertas circunstancias, puede s par de enantiómeros, o solo uno de una pluralidad de dia composiciones que contienen un compuesto de fórmula ^{5 5}% (por ejemplo, al menos ^{6 0}%, ^{6 5}%, ^{7 0}%, ^{7 5}%, ^{8 0}%, como un único isómero óptico (por ejemplo enantiómer más (por ejemplo, sustancialmente toda) de la cantidad t un único isómero óptico (por ejemplo enantiómero o dias

Los compuestos como se definen aquí incluyen compue a un elemento particular incluye dentro de su alcance to hidrógeno incluye dentro de su ámbito ¹H, ²H (D) y ³H incluyen dentro de su alcance, respectivamente, ¹²C, ¹³C radioactivos. En una realización de la invención, los com son preferidos para uso terapéutico. Sin embargo, en radioisótopos. Los compuestos que contienen tales radi

Los ésteres tales como ésteres de ácidos carboxílicos y un grupo de ácido carboxílico o un grupo hidroxilo tambié (I) incluye dentro de su alcance ésteres de compuestos grupo hidroxilo. En otra realización, la fórmula (I) no inclu (I) que llevan un grupo ácido carboxílico o un grupo hidr grupo -C(=O)OR, donde R es un sustituyente éster, po grupo arilo C5-20, preferiblemente un grupo alquilo C1-6. limitan a, -C(=O)⁰c H³, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH están representados por -OC(=O)R, en el que R es un su heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferiblemente incluyen, pero no se limitan a, -OC(=O) CH3 (acet OC(=O)CH²Ph.

Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del comp metabólicamente lábil). Por "profármacos" se entiende un compuesto biológicamente activo de la fórmula (I). D para producir el fármaco activo. Tales ésteres pueden f grupos de ácido carboxílico (-C(=O)OH) en el compuest cualquier otro grupo reactivo presente en el compuesto

Ejemplos de tales ésteres metabólicamente lábiles inclu (por ejemplo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, dietilamino)etilo; ²-(⁴-morfolino)etilo); y aciloxialquilo C acetoximetilo; ¹-acetoxietilo; ¹-(¹-metoxi-¹-metil)etil-car ¹-isopropoxi-carboniloxietilo; ciclohexil-carboniloximetilo; ciclohexiloxi-carboniloxietilo; (⁴-tetrahidropiraniloxi) car tetrahidropiranil) carboniloximetilo; y ¹-(⁴-tetrahidropira algunos profármacos para producir el compuesto activ adicional, produce el compuesto activo (por ejemplo, antígeno (ADEPT), la terapia con profármacos enzimát enzimática dirigida a un ligando (LIDEPT), etc.). Por eje conjugado de glicósido, o puede ser un derivado de éste

Proteínas tirosina quinasas (PTK)

Los compuestos como se definen aquí inhiben o modula compuestos serán útiles en el tratamiento o profilaxi condiciones mediadas por dichas tirosina quinasas, en p stereoquímica absoluta usando la nomenclatura “R y S ” anic Chemistry by Jerry March, ⁴a Edición, John Wiley & hn, Ingold & Prelog (^{1 9 6 6}) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., e una serie de técnicas que incluyen cromatografía quiral n bien conocidas por el experto en la técnica. Como eden separarse formando sales diastereoisoméricas con piroglutámico, ácido (-)-di-toluoil-L-tartárico, ácido (+)-ndo los diastereoisómeros por cristalización preferencial idual de la base libre.

o más formas ópticas isoméricas, un enantiómero en un ro enantiómero, por ejemplo, en términos de actividad eseable utilizar como agente terapéutico sólo uno de un eoisómeros. Por consiguiente, la descripción proporciona ue tiene uno o más centros quirales, en las que al menos , ^{9 0}% o ^{9 5}%) del compuesto de fórmula (I) está presente iastereoisómero). En una realización general, el ^{9 9}% o del compuesto de fórmula (I) puede estar presente como oisómero).

con una o más sustituciones isotópicas, y una referencia los isótopos del elemento. Por ejemplo, una referencia al De forma similar, las referencias a carbono y oxígeno C y ¹⁶O y ¹⁸O. Los isótopos pueden ser radioactivos o no tos no contienen isótopos radiactivos. Tales compuestos realización, el compuesto puede contener uno o más opos pueden ser útiles en un contexto de diagnóstico.

es de aciloxi de los compuestos de fórmula (I) que llevan incluyen en la fórmula (I). En una realización, la fórmula la fórmula (I) que llevan un grupo ácido carboxílico o un entro de su alcance ésteres de compuestos de la fórmula . Ejemplos de ésteres son compuestos que contienen el mplo, un grupo alquilo C1-6, un grupo heterociclilo o un plos particulares de grupos éster incluyen, pero no se -C(=O)OPh. Ejemplos de grupos aciloxi (éster inverso) yente aciloxi, por ejemplo, un grupo alquilo C1-7, un grupo rupo alquilo C1-7. Ejemplos particulares de grupos aciloxi -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph, y -

activo (por ejemplo, un éster fisiológicamente aceptable jemplo cualquier compuesto que se convierte in vivo en te el metabolismo, el grupo éster (-C(=O)OR) se escinde rse por esterificación, por ejemplo, de cualquiera de los iginal, con, cuando sea apropiado, protección previa de al, seguida de desprotección si es necesario.

los de la fórmula -C(=O)OR en la que R es: alquilo C1-6 ; C1-6 aminoalquilo [por ejemplo,., aminoetilo; ²-(N,N-por ejemplo, aciloximetilo; aciloxietilo; pivaloiloximetilo; oxietilo; ¹-(benzoiloxi)etilo; isopropoxi-carboniloximetilo; clohexil-carboniloxietilo; ciclohexiloxicarboniloximetilo; ¹-loximetilo; ¹-(⁴-tetrahidropiraniloxi) carboniloxietilo; (⁴-carboniloxietilo. También se activan enzimáticamente un compuesto que, después de una reacción química o en la terapia con prófármacos enzimática dirigida al dirigida a genes (GDEPT) y la terapia con profármacos , el profármaco puede ser un derivado de azúcar u otro aminoácido.

actividad de ciertas tirosina quinasas y, por lo tanto, los n particular el tratamiento, de estados patológicos o ular FGFR.

FGFR

La familia del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) diversidad de funciones fisiológicas incluyendo mito angiogénesis y desarrollo. Tanto el crecimiento celula afectados por cambios en la concentración local de FG factores autocrinos, así como paracrinos. La señalizació la progresión de los cánceres dependientes de hormon FGF y sus receptores se expresan a niveles aument sobreexpresión contribuye al fenotipo maligno. Ademá codifican receptores de factor de crecimiento, y existe dependiente de FGF en cáncer de páncreas humano (Kn ^{1 1 7}) Korc M. et al., Current Cancer Drug Targets ^{2 0 0 9 9}

Los dos miembros prototípicos son el factor de creci crecimiento de fibroblastos básico (bFGF o FGF²), y has la familia de FGF. La respuesta celular a FGFs se tra crecimiento de fibroblastos de proteína tirosina quinas FG FR ⁴).

La interrupción de la vía FG FR ¹debe afectar a la prolife muchos tipos de tumores, además de la proliferación d F G FR ¹en la vasculatura asociada al tumor ha sugerido

Un estudio reciente ha mostrado un vínculo entre la expr clásicos (CLC). Los CLC representan el ¹⁰-^{1 5}% de todo de p⁵³y Her²mientras que mantienen la expresión del de ⁸p¹²-p^{11 . 2}en ~^{5 0}% de los casos de CLC y se aumentada de FG FR ¹. Los estudios preliminares con pequeña del receptor, mostraron que las líneas celula sensibles a la inhibición de esta vía de señalización.

pediátrico más frecuente que probablemente resulte de l esquelética. Se F G FR ¹sobreexpresa en los tumores pr de una isla ⁵'CpG y expresión anormal de los genes AK

El receptor ²del factor de crecimiento de fibroblastos tie ácidos y/o básicos, así como por los ligandos de factor crecimiento de los fibroblastos también propaga los pote y la diferenciación de los osteoblastos. Se demostró que los fibroblastos, que conducen a alteraciones funcionale craneales (craneosinostosis), lo que implica un papel i intramembranosa. Por ejemplo, en el síndrome de Apert craneal, la mayoría de los casos se asocian con mutacio del factor de crecimiento fibroblástico ². Además, el mu que el número de mutaciones recurrentes de FG FR ²ex particulares de FG FR ²incluyen W^{2 9 0}C, D^{3 2 1}A, Y ^{3 4 0}C,

Varias anomalías graves en el desarrollo del esqueleto h cutis gyrata de Beare-Stevenson y Pfeiffer están asocia de crecimiento de fibroblastos ². La mayoría, si no todos por la mutación de novo del gen del receptor ²del fa demostrado que las mutaciones en el receptor ²del fac cardinales que rigen la especificidad del ligando. A sabe crecimiento de fibroblastos, FG FR ²c y FG FR ²b, han ad de FGF atípicos. Esta pérdida de especificidad de ligando severos de estos síndromes de la enfermedad resultan ²del factor de crecimiento de fibroblastos.

Las aberraciones genéticas de la tirosina quinasa del r mutaciones puntuales, dan lugar a receptores FG FR ³e activos. Tales anormalidades están vinculadas a un su escam osas de la vejiga, hepatocelular, oral y carcino serían útiles en el tratamiento de carcinomas de miel sobreexpresado en el cáncer de vejiga, en particular en el por mutación en el carcinoma urotelial (UC). El aumento mutantes mostraron expresión de alto nivel), pero tambi sobreexpresión, incluyendo muchos tumores invasores receptores de proteína tirosina quinasa (PTK) regula una sis, cicatrización de heridas, diferenciación celular y rmal como maligno, así como la proliferación, se ven oléculas de señalización extracelular que actúan como FGF autocrina puede ser particularmente importante en teroideas a un estado independiente de hormonas. Los en varios tejidos y líneas celulares y se cree que la número de oncogenes son homólogos de genes que otencial para la activación aberrante de la señalización et al., Pharmacology and Therapeutics ^{2 0 1 0 125 : 1}(^{10 5} ^{3 9}-^{6 5 1})).

o de fibroblastos ácido (aFGF o FG F¹) y el factor de fecha, se han identificado al menos veinte miembros de ite a través de cuatro tipos de receptores de factor de alta afinidad (FGFR) numerados de ¹a ⁴(FG FR ¹a

n de células tumorales, ya que esta quinasa se activa en células endoteliales. La sobreexpresión y activación de apel para estas moléculas en la angiogénesis tumoral.

de FG FR ¹y la tumorigenicidad en carcinomas lobulares cánceres de mama y, en general, carecen de expresión tor de estrógeno. Se demostró una amplificación génica ostró que esto estaba relacionado con una expresión si dirigido contra FG FR ¹, o un inhibidor de molécula ue albergaban esta amplificación eran particularmente bdomiosarcoma (RMS) es el sarcoma de tejido blando liferación y diferenciación anormal durante la miogénesis ios de rabdomiosarcoma y se asocia con hipometilación NOG y BMP⁴.

ta afinidad por los factores de crecimiento de fibroblastos recimiento de queratinocitos. El receptor ²del factor de efectos osteogénicos de los FGF durante el crecimiento mutaciones en el receptor ²del factor de crecimiento de mplejas, inducen una osificación anormal de las suturas tante de la señalización del FGFR en la formación ósea ), caracterizado por la osificación prematura de la sutura untuales que generan ganancia de función en el receptor o en pacientes con craneosinostosis sindrómicas indica las formas graves del síndrome de Pfeiffer. Mutaciones ^{4 2}R, C ^{3 4 2}S, C ^{3 4 2}W, N^{5 4 9}H, K^{6 4 1}R en FGFR ².

no, como síndromes de Apert, Crouzon, Jackson-Weiss, on la ocurrencia de mutaciones en el receptor del factor asos de síndrome de Pfeiffer (PS) también son causados de crecimiento de fibroblastos, y recientemente se ha e crecimiento de fibroblastos rompen una de las reglas s formas de empalme mutante de receptor de factor de do la capacidad de unirse a y ser activados por ligandos duce a señalización aberrante y sugiere que los fenotipos activación dependiente del ligando ectópico del receptor

or FGFR ³, tales como translocaciones cromosómicas o sados o desregulados ectópicamente, constitutivamente junto de mielomas múltiples y en carcinoma de células cervicales. Por consiguiente, los inhibidores de FG FR ³múltiple, vejiga y cervicales. El FGFR ³también está cer de vejiga invasivo. El FGFR ³se activa con frecuencia expresión se asoció con la mutación (^{8 5}% de los tumores l ^{4 2}% de los tumores sin mutación detectable mostraron ulares.

La sobreexpresión de FGFR ⁴se ha relacionado con un tiroides. Además, un polimorfismo de la línea germinal ( de pulmón, mama, colon, hígado (HCC) y próstata. Ade FG FR ⁴(incluyendo el dominio quinasa) está presente e el tejido normal. Se ha observado una sobreexpresión d ha sido implicado en el cáncer colorrectal y el cáncer de con frecuencia.

Las afecciones fibróticas son un problema médico impo fibroso. Esto ocurre en muchas enfermedades, incluye fibrosis sistémica, artritis reumatoide, así como el proces fibrosis patológica no se conocen completamente, pero s (incluyendo el factor de necrosis tumoral (TNF), los fa crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor d proliferación de fibroblastos y la deposición de proteínas d lo que resulta en la alteración de la estructura y función d

Una serie de estudios preclínicos ha demostrado la sob modelos preclínicos de fibrosis pulmonar. Se ha infor fibrogénico y trabajos adicionales publicados sugieren proliferación de fibroblastos, puede ser en respuesta a T mecanismo fibrótico en condiciones tales como la fibrosi informado del agente antifibrótico pirfenidona. La fibro fibrosante criptogénica) es una condición progresiva Gradualmente, los sacos de aire de los pulmones son re causando una pérdida irreversible de la capacidad del síntomas de la condición incluyen dificultad para respira apetito, resultando en una rápida pérdida de peso. La con de mortalidad después de ⁵años.

Como tales, los compuestos que inhiben FGFR serán úti o inducir la apoptosis en tumores, particularmente inh compuestos resultarán útiles en el tratamiento o preve particular, los tumores con mutantes de activación de la tirosina quinasas receptoras pueden ser particularmente activación de cualquiera de las isoformas de las RTK encontrar también que el tratamiento con inhibidores de

Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGFR)

Las enfermedades proliferativas crónicas se acompañan a, o mantener, un estado inflamatorio y/o proliferativo, proliferación invasiva de vasos sanguíneos.

La angiogénesis se usa generalmente para describir el neovascularización. Es un proceso normal y necesario fi embrión. La angiogénesis no ocurre, en general, en la

sitios de ovulación, menstruación y cicatrización de herid angiogénesis persistente y no regulada. Por ejemplo, e articulación y destruyen el cartílago. En la diabetes (y en invaden la mácula o la retina u otras estructuras oculares ha relacionado con la angiogénesis. Se ha encontrado q de la angiogénesis.

El reconocimiento de la implicación de la angiogénesi investigación para identificar y desarrollar inhibidores de l en respuesta a dianas discretas en la cascada de la angio una señal angiogénica; síntesis y liberación de enzimas d de células endoteliales; y formación de túbulos capilares. y están en marcha intentos para descubrir y desarrollar estas diversas etapas.

Hay publicaciones que enseñan que los inhibidores de la son beneficiosos en enfermedades tales como cáncer y

El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), un p y estimula las respuestas angiogénicas in vivo. El VEGF al pronóstico tanto en carcinomas de próstata como de ^{3 8 8}Arg) se asocia con una mayor incidencia de cánceres s, también se ha encontrado que una forma truncada de ^{4 0}% de los tumores pituitarios pero no está presente en GFR⁴en tumores de hígado, colon y pulmón. El FGFR ⁴ígado, donde la expresión de su ligando FG F ¹⁹se eleva

nte debido a la deposición anormal o excesiva de tejido o cirrosis hepática, glomerulonefritis, fibrosis pulmonar, atural de cicatrización de heridas. Los mecanismos de la cree que resultan de las acciones de diversas citoquinas res de crecimiento de fibroblastos (FGF), el factor de crecimiento transformante beta (TGFp) implicados en la a matriz extracelular (incluyendo colágeno y fibronectina), os tejidos y la subsecuente patología.

regulación de factores de crecimiento de fibroblastos en o que TGFpl y PDGF están implicados en el proceso la elevación de FGF y el consiguiente aumento en la pl elevado. El potencial beneficio terapéutico de dirigir el ulmonar idiopática (IPF) es sugerido por el efecto clínico pulmonar idiopática (también conocida como alveolitis e implica la formación de cicatrices en el pulmón. plazados por tejido fibrótico, que se vuelve más grueso, jido para transferir oxígeno al torrente sanguíneo. Los tos seca crónica, fatiga, dolor en el pecho y pérdida de ión es extremadamente grave con aproximadamente ^{5 0}%

para proporcionar un medio para prevenir el crecimiento ndo la angiogénesis. Por lo tanto, se anticipa que los n de trastornos proliferativos tales como cánceres. En irosina quinasas receptoras o la sobrerregulación de las nsibles a los inhibidores. Los pacientes con mutantes de pecíficas discutidas en el presente documento pueden es particularmente beneficioso.

enudo de angiogénesis profunda, lo que puede contribuir lo que conduce a la destrucción tisular a través de la

arrollo de vasos sanguíneos nuevos o de reemplazo, o lógico mediante el cual se establece la vasculatura en el oría de los tejidos adultos normales, siendo excepciones Sin embargo, muchas enfermedades se caracterizan por a artritis, nuevos vasos sanguíneos capilares invaden la has enfermedades oculares diferentes), los nuevos vasos pueden causar ceguera. El proceso de aterosclerosis se el crecimiento tumoral y la metástasis son dependientes

n enfermedades mayores se ha acompañado de una ngiogénesis. Estos inhibidores se clasifican generalmente nesis, tales como la activación de células endoteliales por radativas; migración de células endoteliales; proliferación r lo tanto, la angiogénesis se produce en muchas etapas puestos que trabajen para bloquear la angiogénesis en

giogénesis, que trabajan a través diversos mecanismos, tástasis, enfermedades oculares, artritis y hemangioma.

éptido, es mitogénico para las células endoteliales in vitro bién se ha relacionado con la angiogénesis inapropiada.

Las VEGFR son proteínas tirosina quinasas (PTK). Las tirosina específicas en proteínas implicadas en la funció diferenciación celular.

Se han identificado tres receptores PTK para VEGF: VE Estos receptores están implicados en la angiogénesis y p es el VEGFR-², que es un receptor transmembrana

activación de VEGFR ^{- 2}por VEGF es un paso crítico en l tumoral. La expresión de VEGF puede ser constitutiva positivamente en respuesta a ciertos estímulos. Uno de está regulada positivamente tanto en el tumor como en l VEGFR ^{- 2}por unión con su sitio de unión a VEGF extr VEGFRs y autofosforilación de residuos de tirosina en el quinasa opera para transferir un fosfato de ATP a los re señalizar proteínas corriente abajo de VEGFR ^{- 2}conduci

La inhibición en el sitio de unión del dominio de quinasa d y serviría para interrumpir el inicio de la angiogénesis.

La angiogénesis es un proceso fisiológico de nueva form llamadas factores angiogénicos. Aunque su posible funció estudiada durante más de ³décadas, el aumento de la a trastornos hematológicos malignos se ha reconocido má sido documentado por diversos métodos experimentales pacientes con CLL. Aunque el papel de la angiogénes dilucidado, los datos experimentales sugieren que varios la enfermedad. Los marcadores biológicos de la angiogé CLL. Esto indica que los inhibidores de VEGFR también como CLL.

Para que una masa tumoral alcance un tamaño crítico, d que apuntar a una vasculatura tumoral limitaría la expansi observaciones de crecimiento tumoral han indicado que ninguna vasculatura específica del tumor. La detención d a los efectos de la hipoxia en el centro del tumor. Más r proangiogénicos y antiangiogénicos que han llevado al co interrupción de la relación normal de estímulos angio vascularización autónoma. El interruptor angiogénico pa que conducen a la conversión maligna: la activación de Varios factores de crecimiento actúan como reguladores de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de Proteínas como la trombospondina (Tsp-¹), la angiostatin la angiogénesis.

La inhibición de VEGFR²pero no de V EG FR ¹interrumpe persistente y el crecimiento tumoral inicial en un modelo fenotípica al bloqueo de VEGFR ², a medida que los tum período inicial de supresión del crecimiento. Esta resis angiogénesis tumoral, independiente del VEGF y asocia proangiogénicos, incluyendo miembros de la familia funcionalmente implicadas en la revascularización y revita de FGF afecta la progresión a pesar de la inhibición de V

Existe evidencia de normalización de los vasos sanguíne la tirosina quinasa del receptor pan-VEGF, AZD^{2 1 7 1}, en de la normalización de los vasos en combinación con b evaluar la respuesta a los agentes antiangiogénicos.

PDGFR

Un tumor maligno es el producto de la proliferación celul un delicado equilibrio entre factores promotores del creci producción y la actividad de estos factores da lugar a cé regulada lo que mantiene la integridad y el funcionamien control; el equilibrio natural es perturbado (a través de u crecimiento de células aberrantes. Un factor de crecimien crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) que compre K catalizan la fosforilación de unidades estructurales de elular, regulando así el crecimiento, la supervivencia y la

R ^-1(Flt-¹); VEGFR ^{- 2}(Flk^-1o KDR) y VEGFR ^{- 3}(Flt-⁴). icipan en la transducción de la señal. De particular interés expresado principalmente en células endoteliales. La ía de transducción de señales que inicia la angiogénesis e las células tumorales y también puede ser regulada es estímulos es la hipoxia, donde la expresión de VEGF ejidos asociados del huésped. El ligando de VEGF activa lular. Esto conduce a la dimerización de receptores de minio de quinasa intracelular de VEGFR-². El dominio de uos de tirosina, proporcionando así sitios de unión para o finalmente a la iniciación de la angiogénesis.

EGFR ^{- 2}bloquearía la fosforilación de residuos de tirosina

ón de vasos sanguíneos mediado por diversas citoquinas isiopatológica en los tumores sólidos ha sido ampliamente iogénesis en la leucemia linfocítica crónica (CLL) y otros ecientemente. Un aumento del nivel de angiogénesis ha to en la médula ósea como en los ganglios linfáticos de en la fisiopatología de esta enfermedad aún no se ha ctores angiogénicos juegan un papel en la progresión de sis también demostraron ser de relevancia pronóstica en eden ser beneficiosos para pacientes con leucemia tales

e desarrollar una vasculatura asociada. Se ha propuesto del tumor y podría ser una terapia para el cáncer útil. Las ueñas m asas tumorales pueden persistir en un tejido sin crecimiento de tumores no vascularizados se ha atribuido entemente, se han identificado una variedad de factores epto de "interruptor angiogénico", un proceso en el que la icos e inhibidores en una masa tumoral permite una e ser gobernado por las mismas alteraciones genéticas cogenes y la pérdida de genes supresores de tumores. sitivos de la angiogénesis. Entre estos, destacan el factor ecimiento fibroblástico básico (bFGF) y la angiogenina. la endostatina funcionan como reguladores negativos de

otablemente la conmutación angiogénica, la angiogénesis ratón. En tumores de etapa tardía, emergió la resistencia s volvieron a crecer durante el tratamiento después de un cia al bloqueo del VEGF implica la reactivación de la con la inducción inducida por hipoxia de otros factores el FGF. Estas otras señales proangiogénicas están ación de tumores en la fase de evasión, ya que el bloqueo F.

de glioblastoma en pacientes tratados con un inhibidor de estudio de fase ². La determinación por imágenes de RM arcadores circulantes proporciona un medio eficaz para

no controlada. El crecimiento celular está controlado por ento e inhibidores del crecimiento. En el tejido normal la as diferenciadas que crecen de una manera controlada y normales del órgano. La célula maligna ha evadido este variedad de mecanismos) y no regulado, y se produce el de importancia en el desarrollo de tumores es el factor de una familia de factores de crecimiento de péptidos que señalizan a través de receptores de tirosina quinasa de celulares incluyendo crecimiento, proliferación y diferenci

Ventajas de un inhibidor selectivo

El desarrollo de inhibidores de quinasa de FGFR con u oportunidad para usar estos agentes dirigidos en subg desregulación de FGFR. Los compuestos que presentan particular VEGFR²y PDGFR-beta, ofrecen la oportunida toxicidad y, como tales, permiten un tratamiento más ef PDGFR-beta están asociados con toxicidades tales com inhibidores de VEGFR ²este efecto hipertensivo suele se poblaciones de pacientes y requiere tratamiento clínico.

Actividad Biológica y Usos Terapéuticos

Los compuestos como se definen aquí y sus subgrupos tie de crecimiento de fibroblastos (FGFR) y/o actividad inhibi (VEGFR), y/o inhibidor del receptor del factor de crecimie y que será útil para prevenir o tratar estados o afeccio Además, los compuestos como se definen aquí, y sus enfermedades o estados mediados por las quinasas. Las estado de enfermedad o condición tal como cáncer in incidencia de cáncer.

Como se usa en el presente documento, el término "mo pretende definir un cambio en el nivel de actividad biológi cambios fisiológicos que afectan un aumento o disminu último caso, la modulación puede describirse como "inhib y puede estar mediada por cualquier mecanismo y a cu expresión génica (incluyendo por ejemplo transcripció expresión de genes que codifican elementos reguladore actividad de quinasa. Por lo tanto, la modulación puede subexpresión de una quinasa, incluyendo la amplificació aumentada o disminuida por un efecto transcripcional, así quinasa(s) (incluyendo (des)activación) por mutación(es). interpretarse en consecuencia.

Tal como se usa en el presente documento, se pretende conjunción con una quinasa como se describe aquí ( enfermedades, estados, condiciones, terapias, tratamient los diversos procesos, enfermedades, estados, condici término son aquellos en los que la quinasa juega un pap enfermedad, estado o condición, el papel biológico des puede ser necesario y/o suficiente para la manifestación etiología o progresión). Por lo tanto, la actividad de quinas por ejemplo sobreexpresión de quinasa) no necesariame condición: más bien, se contempla que las enfermedad aquellos que tienen etiologías multifactoriales y progresi parcialmente involucrada. En los casos en que el términ desempeñado por la quinasa puede ser directo o indirect del tratamiento, la profilaxis o el resultado de la intervenci por una quinasa incluye el desarrollo de resistencia a cua

Así, por ejemplo, los compuestos como se definen aquí p

Más particularmente, los compuestos de las fórmulas (I) compuestos como se definen aquí tienen actividad contr seleccionados de FG FR ¹, FGFR²y FG FR ³; o en part inhibidores de FGFR ⁴.

Los compuestos preferidos son compuestos que inhiben y FGFR⁴. Los compuestos preferidos como se definen a |jM.

Los compuestos como se definen aquí también tienen ac

Además, muchos de los compuestos como se definen a perficie celular (PDGFR) y estimulan diversas funciones ón.

erfil de selectividad diferenciado proporciona una nueva os de pacientes cuya enfermedad es impulsada por la a acción inhibidora reducida en quinasas adicionales, en de tener un efecto secundario diferenciado o un perfil de ivo de estas indicaciones. Los inhibidores de VEGFR²y ipertensión o edema, respectivamente. En el caso de los mitante de la dosis, puede estar contraindicado en ciertas

n actividad inhibidora o moduladora del receptor del factor a o moduladora del receptor del factor endotelial vascular derivado de plaquetas (PDGFR) o actividad moduladora, de la enfermedad descritos en el presente documento. bgrupos, serán útiles en la prevención o tratamiento de ferencias a la prevención o profilaxis o tratamiento de un yen dentro de su alcance el alivio o la reducción de la

ación", tal como se aplica a la actividad de una quinasa, de la proteína quinasa. Por lo tanto, la modulación abarca de la actividad de proteína quinasa relevante. En este n". La modulación puede surgir directa o indirectamente, uier nivel fisiológico, incluyendo, por ejemplo, a nivel de traducción y/o modificación postraducción), a nivel de ue actúan directa o indirectamente sobre los niveles de plicar una expresión elevada o suprimida o una sobre- o énica (es decir, copias múltiples de genes) y/o expresión mo hiper(o hipo)actividad y (des)activación de la proteína s términos "modulado", "modulador" y "modulado" deben

el término "mediado", tal como se utiliza, por ejemplo, en aplicado por ejemplo a diversos procesos fisiológicos, o intervenciones) opere de manera limitada de modo que s, tratamientos e intervenciones a los que se aplica el biológico. En los casos en que el término se aplica a una peñado por una quinasa puede ser directo o indirecto y los síntomas de la enfermedad, estado o condición (o su y en particular los niveles aberrantes de actividad quinasa, debe ser la causa proximal de la enfermedad, estado o estados o condiciones mediadas por quinasa incluyen s complejas en las que la quinasa en cuestión está solo e aplica al tratamiento, profilaxis o intervención, el papel puede ser necesario y/o suficiente para el funcionamiento Por lo tanto, un estado de enfermedad o estado mediado ier fármaco o tratamiento de cáncer en particular.

en ser útiles para aliviar o reducir la incidencia de cáncer.

s subgrupos son inhibidores de FGFRs. Por ejemplo, los G FR ¹, FG FR ², FG FR ³y/o FG FR ⁴, y en particular FGFR lar los compuestos de fórmula (I) y sus subgrupos son

o más FGFR seleccionados de FG FR ¹, FGFR ², FG FR ³í son aquellos que tienen valores de CI50 inferiores a ^{0 , 1}

dad contra VEGFR.

exhiben selectividad para los FGFR ¹, ², y/o ³, y/o ⁴en comparación con VEGFR (en particular VEGFR²) y/o preferida de la descripción. En particular, los compuestos compuestos como se definen aquí tienen valores de CI50 una centésima de IC50 frente a VEGFR (en particular VE definen aquí tienen al menos ¹⁰veces más actividad co FG FR ³y/o FGFR ⁴que VEGFR ². Más preferiblemente, actividad ^{10 0}veces mayor contra o de inhibición de F VEGFR ². Esto se puede determinar usando los métodos

Como consecuencia de su actividad en la modulación o serán útiles para proporcionar un medio para preve particularmente inhibiendo la angiogénesis. Por lo tant tratamiento o prevención de trastornos proliferativos tales aquí podrían ser útiles en el tratamiento de enfermedade diferenciación.

En particular, los tumores con mutantes activadores de V elevados de lactato deshidrogenasa sérica pueden ser p aquí. Los pacientes con mutantes de activación de cualq la presente invención pueden encontrar también que el particularmente beneficioso. Por ejemplo, la sobreexpr progenitor clonal puede expresar VEGFR. Además, tumo o sobreexpresión de cualquiera de las isoformas de FGFR particularmente sensibles a los compuestos como se defi presente documento con tales tumores particulares tambi con los compuestos como se definen aquí. Se puede pref mutada de una de las tirosina quinasas receptoras, tal co tumores con tales mutaciones podría realizarse usando describe aquí, tales como RTPCr y FISH.

Ejemplos de cánceres que pueden ser tratados (o inhibid un carcinoma de vejiga, mama, colon (por ejemplo ca adenoma de colon), riñón, epidermis, hígado, pulmón (p pequeñas y carcinomas de pulmón de células no pequeña (por ejemplo carcinoma pancreático exocrino), estómago (por ejemplo, tumores del estroma gastrointestinal), cérvix, de células escam osas o dermatofibrosarcoma protubera leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica células B grandes), linfoma de células T, linfoma de H hematopoyético de linaje mieloide, por ejemplo leuce mielomonocítica crónica (CMML), trastorno mieloprolifera leucemia promielocítica; mieloma múltiple; cáncer tiroid sarcoma de Ewing), por ejemplo fibrosarcoma o rabdomi por ejemplo astrocitoma, neuroblastoma, glioma (tal c seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xeroderma sarcoma de Kaposi.

Ciertos cánceres son resistentes al tratamiento con fárm puede surgir debido al tratamiento con el compuesto. E mieloma múltiple sensible al bortezomib o mieloma múlti mielógena crónica incluyen leucemia mielógena crónica s La leucemia mielógena crónica también se conoce como LMC. Asimismo, la leucemia mielógena aguda, tambi granulocítica aguda, leucemia aguda no linfocítica o LMA.

Los compuestos como se definen aquí también pueden de proliferación anormal de células ya sean premalignas enfermedades mieloproliferativas ("MPD") son un grupo células en exceso. Están relacionados y pueden evoluci mieloproliferativas incluyen policitemia vera, tromboc hematológico es el síndrome hipereosinofílico. Las enfer de células asesinas naturales.

Además, los compuestos como se definen aquí pueden gástrico), por ejemplo, tumores estromales gastrointesti malignas del tracto gastrointestinal, incluyendo el esófag intestinos y el ano.

GFR y tales compuestos representan una realización hiben selectividad sobre VEGFR ². Por ejemplo, muchos nte a FG FR ^{1 , 2}y/o ³y/o ⁴que están entre una décima y ²) y/o PDGFR B. En particular, Los compuestos como se a o de inhibición de FGFR en particular FG FR ¹, FGFR ², compuestos como se definen aquí tienen al menos una en particular FG FR ¹, FGFR ², FG FR ³y/o FGFR ⁴que scritos en el presente documento.

ibición de FGFR, y/o VEGFR quinasas, los compuestos el crecimiento o inducir la apoptosis de neoplasias, se anticipa que los compuestos resultarán útiles en el mo cánceres. Además, los compuestos como se definen n las que existe un trastorno de proliferación, apoptosis o

FR o sobrerregulación de VEGFR y pacientes con niveles icularmente sensibles a los compuestos como se definen ra de las isoformas de los RTK específicos discutidos en tamiento con los compuestos como se definen aquí es n de VEGFR en células de leucemia aguda donde el particulares con mutantes activadores o sobrerregulación les como FG FR ¹, FGFR²o FG FR ³o FGFR ⁴pueden ser aquí y, por lo tanto, los pacientes como se discute en el pueden encontrar tratamiento particularmente beneficioso que el tratamiento esté relacionado o dirigido a una forma se discute en el presente documento. El diagnóstico de nicas conocidas por un experto en la técnica y como se

incluyen, pero no se limitan a, un carcinoma, por ejemplo nomas colorrectales como adenocarcinoma de colon y ejemplo, adenocarcinoma, cáncer de pulmón de células esófago, cabeza y cuello, vesícula biliar, ovario, páncreas áncer gastrointestinal (también conocido como gástrico) dometrio, tiroides, próstata o piel (por ejemplo, carcinoma ; un tumor hematopoyético de linaje linfoide, por ejemplo nica, linfoma de células B (por ejemplo, linfoma difuso de kin, linfoma no Hodgkin, o linfoma de Burkett; un tumor s, leucemias mielógenas agudas y crónicas, leucemia , síndrome mieloproliferativo, síndrome mielodisplásico o folicular; un tumor de origen mesenquimal (por ejemplo rcoma; un tumor del sistema nervioso central o periférico, o glioblastoma multiforme) o schwannoma; melanoma; gmentoso; queratoctantoma; cáncer tiroideo folicular; o

os particulares. Esto puede ser debido al tipo de tumor o ste sentido, las referencias al mieloma múltiple incluyen refractario. De forma similar, las referencias a leucemia sible a imitanib y leucemia mielógena crónica refractaria. cemia mieloide crónica, leucemia granulocítica crónica o se denomina leucemia mieloblástica aguda, leucemia

rse en el tratamiento de enfermedades hematopoyéticas stables tales como enfermedades mieloproliferativas. Las enfermedades de la médula ósea en las que se producen ar hacia el síndrome mielodisplásico. Las enfermedades mia esencial y mielofibrosis primaria. Otro síntoma ades linfoproliferativas de células T incluyen las derivadas

rse para cáncer gastrointestinal (también conocido como es. El cáncer gastrointestinal se refiere a las afecciones el estómago, el hígado, el sistema biliar, el páncreas, los Por lo tanto, en las composiciones farmacéuticas, usos o condición que comprende crecimiento celular anómalo, la anormal en una realización es un cáncer.

Los subconjuntos particulares de cánceres incluyen carci tiroides, cánceres de pulmón, de mama y de colon.

Otro subconjunto de cánceres incluye mieloma múlti carcinomas cervicales.

El compuesto como se define aquí, que tiene activi particularmente útil en el tratamiento o prevención del cá (CLC).

Como los compuestos como se definen aquí tienen acti cánceres de próstata o pituitaria, o serán útiles en el trat próstata, cáncer de hígado (HCC) o cáncer de pulmón.

En particular, los compuestos como se definen aquí como múltiple, trastornos mieloproliferatotivos, cáncer de end pulmón, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer gást orales.

Otros subconjuntos de cáncer son mieloma múltiple, cánc cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de mama,

En particular, los compuestos como se definen aquí son mieloma múltiple con translocación t(⁴;^{1 4}) o sobreexpresi refractarios a hormonas), cáncer de endometrio (en part en FG FR ²) y cáncer de mama (en particular cáncer de m

En particular, los compuestos son útiles en el tratamiento clásico).

Como los compuestos tienen actividad contra FG FR ³, se vejiga.

En particular, los compuestos son útiles para el tratamien

En una realización, los compuestos pueden ser útiles compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de cánc

Como los compuestos tienen actividad contra FGFR ², ováricos, gástricos y colorrectales. El FGFR ²también está los compuestos como se definen aquí pueden ser espe como cáncer de ovario epitelial.

En una realización, los compuestos pueden ser útiles par carcinoma de células escam osas, cáncer de hígado, c colorrectal, cáncer de próstata.

Los compuestos como se definen aquí también pueden se de VEGFR ²o anticuerpo VEGFR²(por ejemplo, Avastin)

En particular, los compuestos como se definen aquí pu VEGFR ². Los inhibidores de VEGFR²y anticuerpos se de células renales, por lo tanto los compuestos como se d de células tiroideas y renales resistentes a VEGFR².

Los cánceres pueden ser cánceres que son sensibles a FGFR ², FG FR ³, FG FR ⁴, por ejemplo, uno o más FGFR

El hecho de que un cáncer particular sea o no sensible determinar mediante un ensayo de crecimiento celular c se expone en la sección titulada "Métodos de diagnóstico

Los compuestos como se definen aquí, y en particular l VEGFR, pueden ser particularmente útiles en el trata caracterizado por la presencia de niveles elevados de F étodos de esta descripción para tratar una enfermedad o fermedad o condición que comprende crecimiento celular

as de mieloma múltiple, vejiga, cervical, de próstata y de

, vejiga, hepatocelular, carcinoma epidermoide oral y

d inhibidora de FGFR, tal como FG FR ¹, puede ser r de mama en particular Carcinomas Lobulares Clásicos

ad de FGFR ⁴, también serán útiles en el tratamiento de iento de cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de

hibidores de FGFR son útiles en el tratamiento de mieloma etrio, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer de o, cáncer colorrectal, y carcinoma de células escam osas

de endometrio, cáncer de vejiga, cáncer de cuello uterino, cer colorrectal y carcinomas tiroideos.

tiles en el tratamiento de mieloma múltiple (en particular de FG FR ³), cáncer de próstata (carcinomas de próstata lar tumores endometriales con mutaciones de activación a lobular).

carcinomas lobulares tales como CLC (carcinoma lobular

útiles en el tratamiento de mieloma múltiple y cáncer de

del mieloma múltiple positivo a la translocación t(⁴; ^{1 4}).

ra el tratamiento de sarcoma. En una realización, los e pulmón, por ejemplo, carcinoma de células escam osas. án útiles en el tratamiento de cánceres endometriales, breexpresado en el cáncer de ovario epitelial, por lo tanto camente útiles en el tratamiento de cáncer de ovario tal

l tratamiento de cáncer de pulmón, en particular NSCLC, er de riñón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer

tiles en el tratamiento de tumores pretratados con inhibidor

en ser útiles en el tratamiento de tumores resistentes a n en el tratamiento de carcinomas de células tiroideas y en aquí pueden ser útiles en el tratamiento de carcinomas

nhibición de uno o más FGFR seleccionados de F G FR ¹, eccionados de FG FR ¹, FG FR ²o FGFR ³.

inhibición de la señalización FGFR o VEGFR se puede o se expone a continuación o mediante un método como

compuestos que tienen FGFR, o actividad inhibidora de nto o prevención de cánceres de un tipo asociado o R, o VEGFR, por ejemplo los cánceres referidos en este contexto en la sección introductoria de esta solicitud.

Los compuestos como se definen aquí pueden ser útiles como se definen aquí pueden ser útiles para el tratamien

Se ha descubierto que algunos inhibidores de FGFR pu Por ejemplo, puede ser beneficioso combinar un inhibidor un mecanismo diferente para regular el crecimiento celular del cáncer. Ejemplos de tales combinaciones se exponen

Los compuestos como se definen aquí pueden ser úti trastornos en la proliferación tales como la diabetes m autoinmunes, traumatismo craneal, accidente cerebrova como Alzheimer, enfermedad neuronal, parálisis supran de Pick, por ejemplo, enfermedades autoinmunes y enfer

Un subgrupo de estados de enfermedad y condiciones e útiles consiste en enfermedades inflamatorias, enfermed

También se sabe que el FGFR y el VEGFR juegan un diferenciación y la transcripción y por lo tanto los compu tratamiento de las siguientes enfermedades distintas del lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis mediada p inflamatoria intestinal, diabetes mellitus autoinmune, rea y enfermedad del tracto respiratorio superior; enferme reestenosis, aterosclerosis; trastornos neurodegenerat relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclero espinal y degeneración cerebelar; glomerulonefritis; sín infartos de miocardio, lesiones por accidente cerebrova hepáticas inducidas por toxinas o alcohólicas, enfermed aplásica; enfermedades degenerativas del sistema

rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis quística, escler

Además, las mutaciones de FGFR²están asociadas c humano y por lo tanto los compuestos como se definen desarrollo del esqueleto humano, incluyendo la osifica síndrome de Apert (AP), síndrome de Crouzon, síndro Stevenson cutis gyrate y síndrome de Pfeiffer.

El compuesto como se define aquí, que tiene FGFR tal particularmente útil en el tratamiento o prevención de l particulares son acondroplasia o enanismo tanatofórico (t

El compuesto como se define aquí, que tiene actividad i puede ser particularmente útil en el tratamiento o preve síntoma. Las condiciones fibróticas en las que los compue de enfermedades incluyen las que presentan deposición hepática, glomerulonefritis, fibrosis pulmonar, fibrosis sis cicatrización de heridas. En particular, los compuestos tratamiento de la fibrosis pulmonar en particular en la fibr

La sobreexpresión y activación de FGFR y VEGFR en papel para los compuestos como se definen aquí en la tumoral. En particular, los compuestos como se definen a leucemias tales como CLL, enfermedades oculares tale particular la forma húmeda de degeneración macular rel tales como retinopatía de premadurez (ROP) y retinopatí

La actividad de los compuestos como se definen aquí co medirse usando los ensayos expuestos en los ejemplos m dado puede definirse en términos del valor de IC50. Los c que tienen un valor de IC50 inferior a ¹pM, más preferible

La descripción proporciona compuestos que tienen activid en la prevención o el tratamiento de estados patológicos

En una realización, se proporciona un compuesto com medicamento. En una realización adicional, se proporcion ra el tratamiento de la población adulta. Los compuestos e la población pediátrica.

n usarse en combinación con otros agentes anticáncer. e induce apoptosis con otro agente que actúa a través de atando así dos de los rasgos característicos del desarrollo continuación.

en el tratamiento de otras afecciones que resultan de tus tipo II o no dependiente de insulina, enfermedades ular, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas tales ear progresiva, degeneración corticobasal y enfermedad dades neurodegenerativas.

os que los compuestos como se definen aquí pueden ser s cardiovasculares y cicatrización de heridas.

pel en la apoptosis, la angiogénesis, la proliferación, la os como se definen aquí también podrían ser útiles en el ncer; enfermedades inflamatorias crónicas, por ejemplo autoinmunidad, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad nes de hipersensibilidad al eczema, asma, EPOC, rinitis des cardiovasculares, por ejemplo hipertrofia cardiaca, s, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, demencia lateral amiotrópica, retinitis pigmentosa, atropia muscular mes mielodisplásicos, lesiones isquémicas asociadas a lar y reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades s hematológicas, por ejemplo, anemia crónica y anemia sculoesquelético, por ejemplo, osteoporosis y artritis, is múltiple, enfermedades renales y dolor por cáncer.

varias anomalías graves en el desarrollo del esqueleto í podrían ser útiles en el tratamiento de anomalías en el anormal de las suturas craneales (craneosinostosis), de Jackson-Weiss, síndrome de síndrome de Beare-

mo actividad inhibidora de FGFR ²o FGFR ³, puede ser enfermedades esqueléticas. Enfermedades esqueléticas bién conocida como displasia tanatofórica).

ibidora de FGFR tal como de FG FR ¹, FGFR²o FG FR ³, ón en patologías en las que la fibrosis progresiva es un s como se definen aquí pueden ser útiles en el tratamiento ormal o excesiva de tejido fibroso, por ejemplo en cirrosis ica, artritis reumatoide, así como el proceso natural de omo se definen aquí también pueden ser útiles en el s pulmonar idiopática.

asculatura asociada a tumores también ha sugerido un revención y la interrupción del inicio de la angiogénesis pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer, metástasis, omo degeneración macular relacionada con la edad en onada con la edad, retinopatías isquémicas proliferativas iabética, artritis reumatoide y hemangioma.

inhibidores de FG FR ¹-⁴, VEGFR y/o PDGFR A/B puede adelante y el nivel de actividad exhibido por un compuesto puestos preferidos como se definen aquí son compuestos nte inferior a ^0.1pM.

inhibidora o moduladora de FGFR y que pueden ser útiles stados mediados por FGFR quinasas.

se define aquí para uso en terapia, para su uso como n compuesto como se define aquí para uso en la profilaxis o tratamiento, en particular en el tratamiento, de un estad

Así, por ejemplo, los compuestos como se definen aquí p Por lo tanto, en una realización adicional, se proporciona o tratamiento, en particular el tratamiento, de cáncer. En uso en la profilaxis o tratamiento de cáncer dependiente aquí es para uso en la profilaxis o tratamiento de cáncer

Por consiguiente, la descripción proporciona in te r a lia :

- Un método para la profilaxis o tratamiento de un estado método que comprende administrar a un sujeto que lo ne

- Un método para la profilaxis o tratamiento de un estad método comprende administrar a un sujeto que lo necesit

- Un método para la profilaxis o tratamiento de cáncer, m un compuesto de fórmula (I) como se define aquí.

- Un método para aliviar o reducir la incidencia de un es FGFR, método que comprende administrar a un sujeto q aquí.

- Un método para inhibir una quinasa FGFR, método que inhibidor de quinasa de fórmula (I) como se define aquí.

- Un método para modular un proceso celular (por eje quinasa usando un compuesto de fórmula (I) como se def

- Un compuesto de fórmula (I) como se define aquí para s división celular) inhibiendo la actividad de una FGFR qui

- Un compuesto de fórmula (I) como se define aquí para tratamiento de cáncer.

- Un compuesto de fórmula (I) como se define aquí para

- El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define a o tratamiento de un estado o condición de enfermedad fórmula (I) como se define aquí.

- El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define a o el tratamiento de un estado o condición de enfermedad

- El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define a o tratamiento, en particular el tratamiento, de cáncer.

- El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define a ejemplo inhibir) la actividad de FGFR.

- Uso de un compuesto de fórmula (I) como se define a proceso celular (por ejemplo división celular) inhibiendo l

- El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se defin o tratamiento de una enfermedad o afección caracteriz ejemplo FG FR ¹o FG FR ²o FG FR ³o FGFR ⁴).

- El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define a o tratamiento de un cáncer, siendo el cáncer uno que se (por ejemplo FG FR ¹o FGFR ²o FG FR ³o FGFR ⁴).

- El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define a o tratamiento de cáncer en un paciente seleccionado d FG FR ³quinasa.

- El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define a o tratamiento de cáncer en un paciente que ha sido d aberraciones genéticas de FG FR ³quinasa.

- Un método para la profilaxis o tratamiento de una enfer e enfermedad o estado mediado por una FGFR quinasa. en ser útiles para aliviar o reducir la incidencia de cáncer. compuesto como se define aquí para uso en la profilaxis a realización, el compuesto como se define aquí es para FGFR. En una realización, el compuesto como se define diado por FGFR quinasas.

ondición de enfermedad mediado por una FGFR quinasa, ite un compuesto de fórmula (I) como se define aquí.

condición de enfermedad como se describe aquí, cuyo n compuesto de la fórmula (I) como se define aquí.

do que comprende administrar a un sujeto que lo necesite

o de enfermedad o estado mediado por una quinasa de lo necesite un compuesto de la fórmula (I) como se define

mprende poner en contacto la quinasa con un compuesto

o, división celular) inhibiendo la actividad de una FGFR aquí.

so como un modulador de un proceso celular (por ejemplo a.

o en la profilaxis o tratamiento de cáncer, en particular el

como un modulador (por ejemplo inhibidor) de FGFR.

í para la fabricación de un medicamento para la profilaxis diado por una FGFR quinasa, teniendo el compuesto la

í para la fabricación de un medicamento para la profilaxis mo se describe aquí.

í para la fabricación de un medicamento para la profilaxis

para la fabricación de un medicamento para modular (por

í en la fabricación de un medicamento para modular un ctividad de una FGFR quinasa.

quí para la fabricación de un medicamento para profilaxis a por una sobrerregulación de una FGFR quinasa (por

í para la fabricación de un medicamento para la profilaxis acteriza por una sobrerregulación de una FGFR quinasa

í para la fabricación de un medicamento para la profilaxis una subpoblación que posee aberraciones genéticas de

í para la fabricación de un medicamento para la profilaxis nosticado como parte de una subpoblación que posee

ad o afección caracterizada por una sobrerregulación de una quinasa FGFR (por ejemplo, FG FR ¹o FGFR ²o F compuesto de fórmula (I) como se define aquí.

- Un método para aliviar o reducir la incidencia de una en de una quinasa FGFR (por ejemplo, FG FR ¹o FG FR ²o compuesto de fórmula (I) como se define aquí.

- Un método para la profilaxis o tratamiento de (o alivio sufre o de quien se sospecha que padece cáncer; métod diagnóstico para determinar si el paciente posee una a posee dicha variante, a continuación administrar al paci tiene actividad inhibidora de FG FR ³quinasa.

- Un método para la profilaxis o tratamiento de (o alivio enfermedad caracterizada por una sobrerregulación de u FGFR ⁴); que comprende (i) someter a un paciente a característico de la sobrerregulación de una quinasa FG donde la prueba diagnóstica es indicativa de una sobrerr paciente un compuesto de fórmula (I) como se define aqu

En una realización, la enfermedad mediada por las quinas (por ejemplo, cáncer). En una realización, la enferme relacionada con la oncología (por ejemplo, cualquier enf cáncer). En una realización, la enfermedad mediada po documento. En una realización, la enfermedad mediada p en el presente documento. Las anomalías particulares e anormal de las suturas craneales (craneosinostosis), el sí de Jackson-Weiss, el síndrome de Beare-Stevenson c enanismo tanatofórico (también conocido como displasia

Quinasas mutadas

Las mutaciones de quinasa resistentes a fármacos puede de quinasa. Estas ocurren, en parte, en las regiones de la usado en la terapia. Dichas mutaciones reducen o aumen en cuestión. Esto puede ocurrir en cualquiera de los resid importantes para soportar la unión de dicho inhibidor a l requerir la interacción con el residuo de aminoácido mu mantendrá como un inhibidor efectivo de la enzima.

Un estudio en muestras de pacientes con cáncer gás S er^{1 6 7}Pro en el exón IIIa y una mutación del sitio de idénticas a las mutaciones activadoras de la línea germina en el ¹³% de los tejidos de cáncer gástrico primario estu FG FR ³en el ⁵% de las muestras de pacientes ensayad un mal pronóstico en este grupo de pacientes.

Además, existen translocaciones cromosómicas o muta lugar a estados biológicos de ganancia de función, sobre

Por lo tanto, los compuestos como se definen aquí enc expresan una diana molecular mutada tal como FGFR realizarse usando técnicas conocidas por un experto en FISH.

Se ha sugerido que las mutaciones de un residuo de resultarían en resistencia a inhibidores. El aminoácido v corresponde a mutaciones previamente descritas encon conferir resistencia a inhibidores selectivos. Los datos de confería resistencia a un inhibidor de tirosina quinasa en

Métodos de diagnóstico

Antes de la administración de un compuesto de fórmula enfermedad o afección de la que el paciente está o pued con un compuesto que tiene actividad Contra FGFR, y/o

Por ejemplo, se puede analizar una muestra biológica R ³o FGFR ⁴), comprendiendo el método administrar un

medad o afección caracterizada por una sobrerregulación FR ³o FGFR ⁴), comprendiendo el método administrar un

educción de la incidencia de) cáncer en un paciente que ue comprende (i) someter a un paciente a una prueba de ración genética del gen FGFR ³; y (ii) donde el paciente e un compuesto de fórmula (I) como se define aquí que

reducción de la incidencia de) un estado o condición de FGFR quinasa (por ejemplo FG FR ¹o FGFR ²o FG FR ³o na prueba de diagnóstico para detectar un marcador (por ejemplo FG FR ¹o FG FR ²o FG FR ³o FG FR ⁴) y (ii) lación de una quinasa FGFR, administrando después al ue tiene actividad inhibidora de FGFR quinasa.

de FGFR es una enfermedad relacionada con la oncología mediada por FGFR quinasas es una enfermedad no edad descrita en el presente documento que excluya el GFR quinasas es una condición descrita en el presente las quinasas FGFR es una condición esquelética descrita l desarrollo del esqueleto humano incluyen la osificación rome de Apert (AP), el síndrome de Crouzon, el síndrome gyrate, el síndrome de Pfeiffer, la acondroplasia y el atofórica).

urgir en poblaciones de pacientes tratadas con inhibidores oteína que se unen o interactúan con el inhibidor particular la capacidad del inhibidor para unirse e inhibir la quinasa s de aminoácidos que interaccionan con el inhibidor o son iana. Un inhibidor que se une a una quinasa objetivo sin o probablemente no será afectado por la mutación y se

o mostró la presencia de dos mutaciones en FGFR ², palme ^{9 4 0}-²A-G en el exón IIIc. Estas mutaciones son ue causan síndromes de craneosinotosis y se observaron dos. Además, se observaron mutaciones activadoras en y la sobreexpresión de FGFRs se ha correlacionado con

nes puntuales que se han observado en FGFR que dan resados o constitutivamente activos.

rarán aplicación particular en relación con cánceres que l diagnóstico de tumores con tales mutaciones podría técnica y como se describe aquí, tales como RTPCR y

nina conservado en el sitio de unión a ATP de FGFR na ⁵⁶¹ha sido mutado a una metionina en FG FR ¹que das en Abl (T^{3 1 5}) y EGFR (T^{7 6 6}) que han demostrado sayo para FG FR ¹V⁵⁶¹M mostraron que esta mutación paración con el de tipo salvaje.

), un paciente puede ser cribado para determinar si una star sufriendo es una que sería susceptible al tratamiento GFR.

ada de un paciente para determinar si una afección o enfermedad, tal como cáncer, de la que el paciente está una anormalidad genética o una expresión anormal de la o actividad de FGFR y/o VEGFR o a la sensibilización de sobrerregulación de estas vías de señalización del factor crecimiento o actividad del ligando del factor de crecimie abajo de FGFR, y/o activación de VEGFR.

Ejemplos de tales anormalidades que dan como resulta VEGFR incluyen pérdida o inhibición de vías apoptóticas de variantes mutantes de los receptores o ligandos, por F G FR ¹, FGFR ²o FG FR ³o FGFR ⁴o sobrerregulación, ganancia de función de FG FR ²o FG FR ³pueden ser par

Por ejemplo, se han identificado mutaciones puntuales q de condiciones. En particular, se han identificado mut endometriales.

Además, se han identificado aberraciones genéticas translocaciones cromosómicas o mutaciones puntuales q expresados o desregulados ectópicamente, y están relaci de vejiga y cervicales. Se ha identificado una mutación p con imatinib. Además, se demostró una amplificación ge mama lobular (CLC), y se demostró que estaba relaci preliminares con ARNsi dirigido contra FG FR ¹, o un inhi líneas celulares que albergaban esta amplificación era señalización.

Alternativamente, se puede analizar una muestra biológi regulador o supresor negativo de FGFR o VEGFR. En el de un gen que codifica el regulador o supresor, el trunca del producto transcrito del gen o la inactivación del product por otro producto génico.

El término sobrerregulación incluye expresión elevada o s múltiples copias de genes) y expresión aumentada p incluyendo activación por mutaciones. De este modo, el detectar un marcador característico de la sobrerregulaci cribado. Por marcador se incluyen marcadores genéticos ADN para identificar mutaciones de FGFR y/o VEGFR. característicos de la regulación de FGFR y/o VEGFR, inc enzimático (por ejemplo, fosforilado o no) y niveles de AR

Las pruebas de diagnóstico y las cribas se realizan típic de biopsia de tumor, muestras de sangre (aislamiento y e heces, esputo, análisis cromosómico, líquido pleural, líqu

Los métodos de identificación y análisis de las mutacion un experto en la técnica. Los métodos de cribado podría como reacción en cadena de la polimerasa de transcriptas in situ fluorescente (FISH).

La identificación de un individuo portador de una mutació particularmente adecuado para el tratamiento con un i seleccionados preferentemente para la presencia de un proceso de selección implicará típicamente secuenciació anticuerpo específico mutante. Además, el diagnóstico d técnicas conocidas por un experto en la técnica y como s

Además, las formas mutantes de, por ejemplo FGFR o por ejemplo, biopsias de tumores usando PCR y método ha descrito anteriormente. El experto en la técnica recono de la sobreexpresión, activación o mutaciones de las pro el presente caso.

En la criba por RT-PCR, se evalúa el nivel de ARNm en amplificación del ADNc por PCR. Los métodos de amplifi para la amplificación, son conocidos por un experto en la llevan a cabo por métodos estándar, como se describe puede estar sufriendo, es aquella que se caracteriza por oteína que conduce a una sobrerregulación de los niveles a vía a la actividad normal de FGFR, y/o VEGFR, o a una crecimiento tales como niveles de ligandos del factor de o a la sobrerregulación de una vía bioquímica corriente

la activación o sensibilización de la señal de FGFR y/o obrerregulación de los receptores o ligandos o presencia emplo, variantes de PTK. Los tumores con mutantes de particular la sobreexpresión de FG FR ¹, o mutantes de larmente sensibles a los inhibidores de FGFR.

engendran ganancia de función en FGFR²en una serie nes activadoras en FGFR²en el ^{1 0}% de los tumores

la tirosina quinasa del receptor FGFR ³tales como dan lugar a receptores FG FR ³constitutivamente activos, adas con un subgrupo de mielomas múltiples, carcinomas icular T^{6 7 4}I del receptor de PDGF en pacientes tratados tica de ⁸p¹²-p^{11 . 2}en ~^{5 0}% de los casos de cáncer de da con una mayor expresión de FG FR ¹. Los estudios or de molécula pequeña del receptor, mostraron que las articularmente sensibles a la inhibición de esta vía de

tomada de un paciente para determinar la pérdida de un sente contexto, el término "pérdida" abarca la eliminación ento del gen (por ejemplo por mutación), el truncamiento ranscripto (por ejemplo, por mutación puntual) o secuestro

reexpresión, incluyendo amplificación de genes (es decir, un efecto transcripcional, e hiperactividad y activación, iente puede someterse a una prueba de diagnóstico para de FGFR y/o VEGFR. El término diagnóstico incluye el e incluyen, por ejemplo, la medición de la composición de término marcador también incluye marcadores que son endo la actividad enzimática, niveles enzimáticos, estado de las proteínas anteriormente mencionadas.

ente en una muestra biológica seleccionada de muestras quecimiento de células tumorales de vertido), biopsias de peritoneal, frotis bucales, biopsia u orina.

y la sobrerregulación de las proteínas son conocidos por ncluir, pero no están limitados a, métodos estándar tales inversa (RT-PCR) o hibridación in situ tal como hibridación

FGFR y/o VEGFR puede significar que el paciente sería ibidor de FGFR, y/o VEGFR. Los tumores pueden ser ariante de FGFR, y/o VEGFR antes del tratamiento. El irecta, análisis de microarreglos de oligonucleótidos o un umores con tales mutaciones podría realizarse utilizando escribe aquí, tales como RT-PCR y FISH.

FR², pueden identificarse por secuenciación directa de, ara secuenciar productos de PCR directamente como se á que todas las técnicas bien conocidas para la detección as anteriormente mencionadas podrían ser aplicables en

umor creando una copia de ADNc del ARNm seguida de ión por PCR, la selección de cebadores y las condiciones cnica. Las manipulaciones de ácidos nucleicos y PCR se or ejemplo en Ausubel, F.M. et al., eds. (^{2 0 0 4}) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., methods and applications, Academic Press, San Diego. R are also described in Sambrook et al., (^{2 0 0 1}), ³rd Ed, M Laboratory Press. Alternativamente, se puede usar un kit Molecular Biochemicals), o metodología como se expone ⁴,^{8 0 1},^{5 3 1}; ⁵,^{1 9 2},^{6 5 9}, ⁵,^{2 7 2},^{0 5 7}, ⁵,^{8 8 2 , 8 6 4}y ⁶,^{2 1 8},^{5 2 9}técnica de hibridación in situ para evaluar la expresión (véase Angerer (^{1 9 8 7}) Meth. Enzymol., ^{1 5 2}:^{6 4 9}).

Generalmente, la hibridación in situ comprende las siguie tratamiento de prehibridación de la muestra para aumen uniones no específicas; (³) hibridación de la mezcla de ác biológico; (⁴) lavados post-hibridación para eliminar los fr detección de los fragmentos de ácido nucleico hibridad típicamente, por ejemplo, con radioisótopos o informador largas, por ejemplo, de aproximadamente ^{5 0}, ¹⁰⁰o ^{2 0 0}n permitir la hibridación específica con los ácidos nucleico para llevar a cabo FISH se describen en Ausubel, F.M. e John Wiley & Sons Inc y Fluorescence In Situ Hybridizat Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, ²nd ed.; Methods in Molecular Medicine.

Los métodos para el perfilamiento de la expresión génica En resumen, el protocolo es el siguiente: se sintetiza ADN (dT^{) 24}para cebar la primera síntesis de la cadena de A con cebadores hexámeros aleatorios. El ADNc de doble c ARNc usando ribonucleótidos biotinilados. El ARNc se descritos por Affymetrix (Santa Clara, CA, EE.UU.), y lue

Alternativamente, los productos proteicos expresados inmunohistoquímica de muestras tumorales, inmuno inmunoprecipitación Western, electroforesis bidimension otros métodos conocidos en la técnica para la detección d el uso de anticuerpos específicos del sitio. El experto en l para la detección de la sobrerregulación de FGFR y/o V VEGFR podrían ser aplicables en el presente caso.

Los niveles anormales de proteínas tales como FGFR convencionales, por ejemplo, los ensayos descritos en el podría detectarse en una muestra de tejido, por ejemplo, con un ensayo tal como el de Chemicon International. La del lisado de la muestra y su actividad sería medida.

Métodos alternativos para la medición de la sobreexpresi de los mismos, incluyen la medición de la densidad de métodos descritos por Orre y Rogers (Int. J Cancer (^{1 9 9 9}uso de marcadores, por ejemplo, en el caso de VEGFR,

Por lo tanto, todas estas técnicas podrían usarse también tratamiento con los compuestos como se definen aquí.

Los compuestos como se definen aquí son particularmen mutado. La mutación G^{6 9 7}C en FG FR ³se observa en provoca la activación constitutiva de la actividad de quin identificado en casos de carcinoma de vejiga. Estas mutac R^{2 4 8}C, S ^{2 4 9}C, G ^{3 7 2}C, S ^{3 7 3}C, Y ^{3 7 5}C, K^{6 5 2}Q. Adem FG FR ⁴está asociado con una mayor incidencia y agresi cáncer de mama.

Por lo tanto, en un aspecto adicional, la descripción inc fabricación de un medicamento para el tratamiento o profi que ha sido sometido a cribado y de quien se ha determina o afección que sería susceptible de tratamiento con un co

Mutaciones particulares para las que un paciente se so S ^{3 7 3}C, Y ^{3 7 5}c , mutaciones K^{6 5 2}Q en Fg F r ³y polimorf

En otro aspecto, la descripción incluye un compuesto co Innis, M.A. et al., eds. (^{1 9 9 0}) PCR Protocols: a guide to tions and manipulations involving nucleic acid techniques cular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor onible comercialmente para RT-PCR (por ejemplo Roche las Patentes de los Estados Unidos ⁴,^{6 6 6},^{8 2 8}; ⁴,^{6 8 3},^{2 0 2}; incorporadas aquí como referencia. Un ejemplo de una ARNm sería hibridación in situ con fluorescencia (FISH)

s etapas principales: (¹) fijación del tejido por analizar; (²) la accesibilidad del ácido nucleico diana y para reducir s nucleicos con el ácido nucleico en la estructura o tejido entos de ácido nucleico no unidos en la hibridación, y (⁵) Las sondas utilizadas en tales aplicaciones se marcan fluorescentes. Las sondas preferidas son suficientemente eótidos a aproximadamente ^{10 00}o más nucleótidos, para iana bajo condiciones restrictivas. Los métodos estándar ., eds. (^{2 0 0 4}) Protocolos Actuales en Biología Molecular, : Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular BN: ¹-^{5 9 2 5 9}-^{7 6 0}-²; March ^{2 0 0 4}, pps. ^{0 7 7}-^{0 8 8}; Series:

tán descritos (DePrimo et al., (^{2 0 0 3}), BMC Cancer, ³:³). e doble cadena a partir del ARN total usando un oligómero , seguido por la síntesis de la segunda cadena de ADNc ena se utiliza como molde para la transcripción in v itro de agmentó químicamente de acuerdo con los protocolos se hibridó durante la noche en Human Genome Arrays.

partir de los ARNm se pueden ensayar mediante sayo en fase sólida con placas de microtitulación, n gel de SDS-poliacrilamida, ELISA, citometría de flujo y roteínas específicas. Los métodos de detección incluirían ateria reconocerá que todas las técnicas bien conocidas FR o la detección de variantes o mutantes de FGFR y/o

VEGFR pueden medirse usando ensayos enzimáticos sente documento. La activación o sobreexpresión también tejido tumoral. Midiendo la actividad de tirosina quinasa osina quinasa de interés sería inmunoprecipitada a partir

o activación de FGFR o VEGFR incluyendo las isoformas icrovasos. Esto puede medirse, por ejemplo, usando los ^{8 4}(²) ^{1 01}-⁸). Los métodos de ensayo también incluyen el os incluyen CD^{3 1}, CD³⁴y CD^{1 0 5}.

ra identificar tumores particularmente adecuados para el

tiles en el tratamiento de un paciente que tiene un FGFR ^{6 2}% de los carcimonas de células escam osas orales y . Las mutaciones activadoras de FG FR ³también se han es eran de ⁶clases con diferentes grados de prevalencia: , se ha encontrado que un polimorfismo Gly^{3 8 8}Arg en ad de cáncer de próstata, colon, pulmón, hígado (HCC) y

e el uso de un compuesto como se define aquí para la is de un estado o afección de enfermedad en un paciente que padece, o está en riesgo de sufrir de una enfermedad uesto que tenga actividad contra FGFR.

ete a cribado incluyen G^{6 9 7}C, R^{2 4 8}C, S ^{2 4 9}C, G ^{3 7 2}C, o Gly^{3 8 8}Arg en f G f R⁴.

se define aquí para uso en la profilaxis o tratamiento de cáncer en un paciente seleccionado de una subpoblación G^{6 9 7}C en polimorfismo FG FR ³y Gly^{3 8 8}Arg en FG FR ⁴).

La determinación por imágenes RM de la normalización imágenes de resonancia magnética, eco de giro y pote tamaño relativo del vaso y la permeabilidad vascular) en SD F ¹, y FGF²) también puede usarse para identificar t compuesto como se define aquí.

Composiciones y combinaciones farmacéuticas

En vista de sus propiedades farmacológicas útiles, los pr farmacéuticas para fines de administración.

En una realización, la composición farmacéutica (por eje de la invención junto con uno o más vehículos, adyuvan estabilizadores, conservantes, lubricantes u otros mat opcionalmente otros agentes terapéuticos o profilácticos.

Para preparar las composiciones farmacéuticas, se com aquí, como ingrediente activo, en mezcla íntima con un una amplia variedad de formas dependiendo de la fo composiciones farmacéuticas pueden estar en cualquier intranasal, oftálmica, ótica, rectal, intravaginal o tr deseablemente en forma de dosificación unitaria ade percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, al pueden emplearse cualquiera de los medios farmacéutic alcoholes y similares en el caso de preparaciones líq soluciones; o vehículos sólidos tales como almidon desintegrantes y similares en el caso de polvos, píldoras,

Debido a su facilidad de administración, los comprimidos oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviam parenterales, el vehículo usualmente comprenderá agua e ingredientes, para ayudar a la solubilidad, por ejemplo. P que el portador comprende solución salina, solución de prepararse también suspensiones inyectables en cuyo agentes de suspensión y similares. En las composicion comprende opcionalmente un agente potenciador d opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cu causan un efecto deletéreo significativo a la piel. Dichos a ser útiles para preparar las composiciones deseadas. maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, ventajoso formular las composiciones farmacéuticas me para facilidad de administración y uniformidad de dosifica la especificación y en las reivindicaciones, se refiere a uni conteniendo cada unidad una cantidad predeterminad terapéutico deseado en asociación con el vehículo far dosificación son comprimidos (incluyendo comprimidos polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, c de los mismos.

Es especialmente ventajoso formular las composicione unidad de dosificación para facilidad de administració dosificación, tal como se utiliza en la especificación y discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo activo, calculada para producir el efecto terapéutico dese Ejemplos de tales formas unitarias de dosificación son co cápsulas, pastillas, paquetes de polvo, obleas, solucion similares, y múltiplos segregados de los mismos.

El compuesto como se define aquí se administra en una

Los expertos en la técnica podrían determinar fácilmen presentados a continuación. En general se contempla qu a ¹⁰⁰mg/kg de peso corporal, y en particular de ^{0 . 00 5}administrar la dosis requerida como una, dos, tres, cuatr e posee una variante del gen FGFR (por ejemplo mutación

e los vasos (por ejemplo, utilizando eco de gradiente en ción del contraste para medir el volumen sanguíneo, el mbinación con biomarcadores circulantes (CPCs), CECs, ores resistentes a VEGFR²para el tratamiento con un

ntes compuestos se pueden formular en diversas formas

o, formulación) comprende al menos un compuesto activo , excipientes, diluyentes, agentes de carga, reguladores, ales bien conocidos por los expertos en la técnica y

a una cantidad eficaz de un compuesto como se define hículo farmacéuticamente aceptable, que puede adoptar a de preparación deseada para la administración. Las ma adecuada para administración oral, parenteral, tópica, sdérmica. Estas composiciones farmacéuticas están ada, preferiblemente, para administración oral, rectal, eparar las composiciones en forma de dosificación oral, usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, as orales tales como suspensiones, jarabes, elíxires y azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes psulas y comprimidos.

las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación e vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones ril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros en prepararse soluciones inyectables, por ejemplo, en las cosa o una mezcla de solución salina y glucosa. Pueden aso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, adecuadas para administración percutánea, el vehículo a penetración y/o un agente humectante adecuado, uier naturaleza en proporciones menores, aditivos que no ivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden tas composiciones se pueden administrar de diversas o una mancha, como un ungüento. Es especialmente onadas anteriormente en forma de unidad de dosificación n. La forma unitaria de dosificación, tal como se utiliza en es físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, e ingrediente activo calculada para producir el efecto éutico requerido. Ejemplos de tales formas unitarias de urados o recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes de araditas, cucharadas y similares, y múltiplos segregados

farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de y uniformidad de dosificación. La forma de unidad de las reivindicaciones, se refiere a unidades físicamente da unidad una cantidad predeterminada de ingrediente o, en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. imidos (incluyendo comprimidos con rayas o recubiertos), o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y

tidad suficiente para ejercer su actividad antitumoral.

la cantidad eficaz a partir de los resultados de ensayo na cantidad terapéuticamente eficaz sería de ^{0 . 00 5}mg/kg g/kg a ¹⁰mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado más subdosis a intervalos apropiados a lo largo del día.

Dichas subdosis se pueden formular como formas de d mg, en particular de ¹mg a ^{5 00}mg, más en particul dosificación unitaria.

Dependiendo del modo de administración, la composici en peso, más preferiblemente de ^0.1a ^{7 0}% en peso, incl como se define aquí, y de ¹a ^{9 9}.^{9 5}% en peso, m preferiblemente de ⁵⁰a ^{9 9}.⁹% en peso de un vehículo fa en el peso total de la composición.

Como otro aspecto de la presente descripción, se prevé otro agente anticanceroso, especialmente para uso tratamiento de cáncer o enfermedades relacionadas.

Para el tratamiento de las condiciones anteriores, lo ventajosamente en combinación con uno o más age anticáncer o coadyuvantes en la terapia del cáncer. Ejem en la terapia) incluyen, pero no se limitan a:

- compuestos de coordinación de platino, por ejemplo cis o oxaliplatino;

- compuestos de taxano, por ejemplo paclitaxel, partícul - inhibidores de la topoisomerasa I, tales como com topotecán, topotecán hcl;

- inhibidores de topoisomerasa II tales como epipodo ejemplo etopósido, fosfato de etopósido o tenipósido;

- alcaloides antitumorales vinca, por ejemplo vinblastina, - derivados de nucleósidos antitumorales, por ejemplo capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina;

- agentes alquilantes tales como mostaza de nitróge carmustina, tiotepa, melfalán (melfalán), lomustina, al opcionalmente en combinación con mesna, pipobroman - derivados de antraciclina antitumorales, por ejemplo con dexrazoxano, doxilo, idarrubicina, mitoxantrona, epi - moléculas que se dirigen al receptor de IGF^-1por ejem - derivados de tetracarcina, por ejemplo tetrocarcina A; - glucocorticoides por ejemplo prednisona;

- anticuerpos, por ejemplo trastuzumab (anticuerpo HE ozogamicina, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, ale panitumumab, tositumomab, CNTO ^{3 2 8};

- antagonistas de receptores de estrógenos o modulad síntesis de estrógenos, por ejemplo tamoxifeno, fulvestr - inhibidores de la aromatasa tales como exemestano, a - agentes diferenciadores tales como retinoides, vitamin del ácido retinoico (RAMBA), por ejemplo acutano;

- inhibidores de ADN metiltransferasa, por ejemplo, azac - antifolatos por ejemplo disodio premetrexed;

- antibióticos, por ejemplo, antinomicina D, bleomicina, levamisol, plicamicina, mitramicina;

- antimetabolitos, por ejemplo clofarabina, aminopterin floxuridina, pentostatina, tioguanina;

icación unitarias, por ejemplo, que contienen de ^{0 . 5}a ^{50 0}de ¹⁰mg a ^{5 00}mg de ingrediente activo por forma de

armacéutica comprenderá preferiblemente de ^{0 . 0 5}a ^{9 9}% más preferiblemente de ^0.1a ^{5 0}% en peso del compuesto preferiblemente de ³⁰a ^{9 9}.⁹% en peso, incluso más acéuticamente aceptable, basándose todos los porcentajes

a combinación de un compuesto como se define aquí con o medicamento, más específicamente para uso en el

ompuestos como se definen aquí se pueden emplear s medicinales, más particularmente, con otros agentes s de agentes anticáncer o adyuvantes (agentes de soporte

ino opcionalmente combinado con amifostina, carboplatino

e paclitaxel ligadas a proteínas (Abraxane™) o docetaxel; estos de camptotecina, por ejemplo, irinotecán, SN-^{3 8},

toxinas antitumorales o derivados de podofilotoxina, por

cristina o vinorrelbina;

-fluorouracilo, leucovorina, gemcitabina, gemcitabina hcl,

o nitrosourea, por ejemplo ciclofosfamida, clorambucilo, tamina, busulfán, dacarbazina, estramustina, ifosfamida rocarbazina, estreptozocina, telozolomida, uracilo;

norrubicina, doxorrubicina opcionalmente en combinación icina, epirrubicina hcl, valrubicina;

picropodofilina;

, rituximab (anticuerpo CD^{2 0}), gemtuzumab, gemtuzumab zumab, eculizumab, ibritumomab tiuxetan, nofetumomab,

s selectivos de receptores de estrógenos o inhibidores de toremifeno, droloxifeno, faslodex, raloxifeno o letrozol;

trozol, letrazol, testolactona y vorozol;

o ácido retinoico y agentes bloqueadores del metabolismo

ina o decitabina;

itomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina,

itosina arabinósido o metotrexato, azacitidina, citarabina, - agentes inductores de apoptosis y agentes antiangiogé BH ^{3 1 2}, ABT ^{7 3 7}, gosipol, HA ¹⁴-¹, TW ³⁷o ácido deca - agentes aglutinantes de tubulina, por ejemplo combrest - inhibidores de la quinasa (por ejemplo, inhibidores de (inhibidores de la quinasa múltiples), inhibidores de mT gefitinib, dasatinib, lapatinib, ditosilato de lapatinib, sorafe - inhibidores de farnesiltransferasa, por ejemplo tipifarnib; - inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), por ej (SAHA), depsipéptido (FR ^{9 0 1 2 2 8}), NVP-LAQ^{8 2 4}, R^{3 0 6 4}- Inhibidores de la vía ubiquitina-proteasoma por ejemplo - Yondelis;

- inhibidores de la telomerasa, por ejemplo telomestatina; - Inhibidores de la metaloproteinasa matriz, por ejemplo - Interleucinas recombinantes, por ejemplo aldesleucina peginterferón alfa ²b

- Inhibidores de MAPK

- Retinoides, por ejemplo, alitretinoína, bexaroteno, tretin - Trióxido de arsénico

- Asparaginasa

- Esteroides, por ejemplo, propionato de dromosta fenpropionato), dexametasona

- Agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de acetato de histrelina, acetato de leuprolida

-Talidomida, lenalidomida

- Mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademasa, - miméticos BH³, por ejemplo ABT^{- 73 7}

- Inhibidores de MEK por ejemplo PD^{9 8 0 5 9}, AZD^{6 2 4 4}, C - análogos del factor estimulador de colonias, por ejempl análogos (por ejemplo darbepoetina alfa); Interleucina bisfosfonato; palifermina.

- un inhibidor de la ^{1 7}alfa-hidroxilasa-^{1 7},^{2 0}-liasa del cit acetato de abiraterona.

Los compuestos como se definen aquí también tienen tumorales para radioterapia y quimioterapia.

Por lo tanto, los compuestos como se definen a "quimiosensibilizadores" o se pueden administrar "quimiosensibilizador".

El término "radiosensibilizador", tal como se usa en preferiblemente una molécula de bajo peso molecular, eficaces para aumentar la sensibilidad de las células enfermedades que son tratables con radiación ionizante. El término "quimiosensibilizador", tal como se utiliza aquí, de bajo peso molecular, administrada a animales en sensibilidad de las células a la quimioterapia y/o promo agentes quimioterapéuticos.

s tales como inhibidores de Bcl-², por ejemplo YC ^{1 3 7}, o;

, colchicinas o nocodazol;

FR (receptor del factor epitelial de crecimiento), MTKI por ejemplo flavoperidol, mesilato de imatinib, erlotinib, sunitinib, temsirolimus;

lo butirato de sodio, ácido suberoilanilida hidroxamida JN J-^{2 6 4 8 1 5 8 5}, tricostatina A, vorinostat;

^{3 4 1}, MLN ^.41o bortezomib;

astat, marimastat, prinostat o metastat.

nileucina diftitox, interferón alfa ²a, interferón alfa ²b,

na, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato,

dotropina, por ejemplo, abarelix, acetato de goserelina,

spargasa, rasburicasa

^{4 0}

rastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoyetina o sus ; oprelvekin; zoledronato, ácido zoledrónico; fentanilo;

mo P^{4 5 0}esteroidal (CYP^{1 7}), por ejemplo abiraterona,

icaciones terapéuticas en la sensibilización de células

se pueden usar como "radiosensibilizadores" y/o combinación con otro "radiosensibilizador" y/o

presente documento, se define como una molécula, inistrada a animales en cantidades terapéuticamente diación ionizante y/o para promover el tratamiento de

efine como una molécula, preferiblemente una molécula tidades terapéuticamente eficaces para aumentar la el tratamiento de enfermedades que son tratables con Se han sugerido, en la bibliografía, varios mecanismos par radiosensibilizadores de células hipóxicas (por ejemplo, benzotriazina) que imitan oxígeno o se comportan alter radiosensibilizadores de células no hipóxicas (por ejempl de ADN y preferiblemente incorporarse en el a Dn de célu por radiación de moléculas de ADN y/o prevenir los m posibles mecanismos de acción han sido planteados para

Muchos protocolos de tratamiento del cáncer emplea radiación de rayos X. Ejemplos de radiosensibilizadores siguientes: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonida ^{1 0 6 9}, SR ^{4 2 3 3}, EO⁹, RB ^{6 1 4 5}, nicotinamida, ⁵-bromodeoxicitidina, fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxi derivados de los mismos. La terapia fotodinámica (TFD radiación del agente sensibilizador. Ejemplos de radiose se limitan a: derivados de hematoporfirina, Photofrin, der a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftal efectivos de los mismos.

Los radiosensibilizadores se pueden administrar conjunt más de otros compuestos, incluyendo pero sin limit radiosensibilizadores a las células diana; compuestos q oxígeno a las células diana; agentes quimioterapéuticos otros compuestos terapéuticamente eficaces para tratar e

Los quimiosensibilizadores se pueden administrar conjun más de otros compuestos, incluyendo pero sin limit quimiosensibilizadores a las células diana; compuestos oxígeno a las células diana; agentes quimioterapéu terapéuticamente eficaces para tratar el cáncer u otra enfe se encuentran útiles en combinación con agentes anti tumorales resistentes a agentes quimioterapéuticos ace neoplasias malignas sensibles a fármacos.

En vista de sus propiedades farmacológicas útiles, los co decir, uno o más agentes medicinales y el compuesto c farmacéuticas para fines de administración. Los compo farmacéuticas individuales o en una composición farmacé

Por lo tanto, la presente descripción se refiere también a agentes medicinales y el compuesto como se define aquí

La presente descripción se refiere además al uso de una de una composición farmacéutica para inhibir el crecimie

La presente descripción se refiere además a un producto como se define aquí y como ingrediente activo adicion combinada para uso simultáneo, separado o secuencial e

El uno o más agentes medicinales y el compuesto como s ejemplo, en composiciones separadas o unitarias) o secu o más compuestos se administrarán dentro de un perío asegurar que se consiga un efecto ventajoso o sinérgico preferidos y las respectivas cantidades de dosificación dependerán del otro agente medicinal particular y el com administración, del tumor particular y el huésped partic administración y las cantidades de dosificación y régimen técnica usando métodos convencionales y en vista de la

La proporción en peso del compuesto como se definen a como una combinación puede ser determinada por el exp y la frecuencia de administración dependen del com anticancerígeno utilizado, de la afección particular que s edad, peso, sexo, la dieta, el tiempo de administración y l de administración, así como otros medicamentos que el in en la técnica. Además, es evidente que la cantidad diaria respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la eval l modo de acción de los radiosensibilizadores incluyendo: puestos de ²-nitroimidazol y compuestos de dióxido de ivamente como agentes biorreductores bajo hipoxia; los pirimidinas halogenadas) pueden ser análogos de bases cancerosas y, de este modo, promover la rotura inducida nismos normales de reparación de ADN; y varios otros radiosensibilizadores en el tratamiento de la enfermedad.

ctualmente radiosensibilizadores en conjunción con la adiológicos activados incluyen, pero no se limitan a, los pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU modesoxiuridina BUdR), ⁵-yododesoxiuridina (IUdR), a, cisplatino, y análogos terapéuticamente eficaces y e los cánceres emplea luz visible como activador de la ilizadores fotodinámicos incluyen los siguientes, pero no dos de benzoporfirina, etioporfirina de estaño, foborbidanina de zinc y análogos y derivados terapéuticamente

ente con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o e a: compuestos que promueven la incorporación de controlan el flujo de agentes terapéuticos, nutrientes y/o e actúan sobre el tumor con o sin radiación adicional; u áncer u otras enfermedades.

ente con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o e a: compuestos que promueven la incorporación de controlan el flujo de agentes terapéuticos, nutrientes y/o os que actúan sobre el tumor u otros compuestos edad. Los antagonistas de calcio, por ejemplo verapamilo, oplásicos para establecer quimiosensibilidad en células dos y para potenciar la eficacia de tales compuestos en

onentes de las combinaciones como se definen aquí, es o se definen aquí pueden formularse en diversas formas tes se pueden formular por separado en composiciones ica unitaria que contiene todos los componentes.

na composición farmacéutica que comprende uno o más to con un vehículo farmacéutico.

binación de acuerdo con la descripción en la fabricación de células tumorales.

e contiene como primer ingrediente activo un compuesto uno o más agentes anticáncer, como una preparación el tratamiento de pacientes que padecen cáncer.

definen aquí se pueden administrar simultáneamente (por ialmente en cualquier orden. En este último caso, los dos y en una cantidad y manera que sean suficientes para e apreciará que el método y el orden de administración regímenes para cada componente de la combinación esto como se define aquí que se administra, de su vía de r que se está tratando. El método óptimo y el orden de ueden ser fácilmente determinados por los expertos en la ormación aquí expuesta.

í y el uno o más agentes anticancerígenos cuando se da o en la técnica. Dicha proporción y la dosificación exacta sto particular como se define aquí y del otro agente stá tratando, de la gravedad de la afección tratada, de la ondición física general del paciente en particular, el modo iduo puede tomar, como es bien conocido por los expertos ctiva puede disminuirse o aumentarse dependiendo de la ción del médico que prescribe los compuestos como se definen aquí. Una relación en peso particular para el pre puede variar de ^{1 / 10}a ¹⁰/¹, más en particular de ^{1 / 5}a ⁵

El compuesto de coordinación de platino se administra ve (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo d dosificación de aproximadamente ⁷⁵mg/m²y para ca tratamiento.

El compuesto de taxano se administra ventajosamente en de área de superficie corporal, por ejemplo de ⁷⁵a ^{2 5 0}

aproximadamente ^{17 5}a ^{2 5 0}mg/m²y para docetaxel en

El compuesto de camptotecina se administra ventajosam (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo de ¹a ^{3 0 0}m aproximadamente ^{10 0}a ^{3 5 0}mg/m²y para topotecán en

El derivado de podofilotoxina antitumoral se administra v cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por eje una dosificación de aproximadamente ³⁵a ^{10 0}mg/m²curso de tratamiento.

El alcaloide antitumoral vinca se administra ventajosam (mg/m2) de área de superficie corporal, particularmente p ¹²mg/m2, para vincristina en una dosificación de aproxim de aproximadamente ¹⁰a ³⁰mg/m²por curso de tratami

El derivado de nucleósido antitumoral se administra vent cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ej una dosificación de ^{2 0 0}a ^{5 00}mg/m2, para gemcitabina e para capecitabina en aproximadamente ^{1 00 0}a ^{2 5 0 0}mg

Los agentes alquilantes tales como la mostaza nitrogen dosificación de ¹⁰⁰a ^{5 00}mg por metro cuadrado (mg particularmente para ciclofosfamida en una dosificación en una dosificación de aproximadamente ^0.1a ^{0 . 2}mg/kg, ^{15 0}a ^{2 0 0}mg/m2, y para la lomustina en una dosifica tratamiento.

El derivado de antraciclina antitumoral se administra ve cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por eje en una dosificación de aproximadamente ^{4 0}a ⁷⁵mg/m2, ^{2 5}a ^{4 5}mg/m2, y para idarrubicina en una dosificación d

El agente antiestrógeno se administra ventajosamente e dependiendo del agente particular y de la afección que s oralmente en una dosificación de ⁵a ⁵⁰mg, preferible durante un tiempo suficiente para conseguir y mant ventajosamente oralmente en una dosificación de apro durante un tiempo suficiente para conseguir y mant ventajosamente por vía oral en una dosificación de aproxi ventajosamente oralmente en una dosificación de apro administra ventajosamente por vía oral en una dosificació se administra ventajosamente oralmente en una dosificac

Los anticuerpos se administran ventajosamente en una d (mg/m2) de área de superficie corporal, o como se conoc ventajosamente en una dosis de ¹a ⁵mg por metro cuad de ²a ⁴mg/m²por curso de tratamiento. Estas dosificaci o más por curso de tratamiento, que puede repetirse por

Los compuestos de fórmula (I), las sales de adición farm de ácido farmacéuticamente aceptables, y las formas est diagnóstico valiosas en el sentido de que pueden usarse un compuesto marcado y otras moléculas, péptidos, prot

Los métodos de detección o identificación pueden utiliza tales como radioisótopos, enzimas, sustancias fluorescen incluyen ¹²⁵I, ¹³¹I, 3H y ¹⁴C. Las enzimas se hacen usual e compuesto de fórmula (I) y otro agente anticanceroso ún más en particular de ^{1 / 3}a ³/¹.

samente en una dosis de ¹a ^{50 0}mg por metro cuadrado a ^{4 0 0}mg/m2, particularmente para cisplatino en una latino en aproximadamente ^{3 00}mg/m²por curso de

dosificación de ⁵⁰a ^{4 0 0}mg por metro cuadrado (mg/m2) 2, particularmente para paclitaxel en una dosificación de ximadamente ⁷⁵a ^{15 0}mg/m²por curso de tratamiento.

en una dosificación de ^0.1a ^{4 0 0}mg por metro cuadrado 2, particularmente para irinotecán en una dosificación de ximadamente ¹a ²mg/m²por curso de tratamiento.

osamente en una dosificación de ³⁰a ^{3 0 0}mg por metro de ⁵⁰a ^{2 5 0}mg/m2, particularmente para etopósido en a tenipósido en aproximadamente ⁵⁰a ^{2 5 0}mg/m²por

en una dosificación de ²a ³⁰mg por metro cuadrado vinblastina en una dosificación de aproximadamente ³a ente ¹a ²mg/m2, y para vinorelbina en una dosificación .

mente en una dosificación de ^{2 0 0}a ^{2 5 0 0}mg por metro lo de ^{7 00}a ^{15 00}mg/m2, particularmente para ⁵-FU en a dosificación de aproximadamente ^{8 00}a ^{12 00}mg/m2y or curso de tratamiento.

o la nitrosourea se administran ventajosamente en una de superficie corporal, por ejemplo ^{12 0}a ^{2 0 0}mg/m2, proximadamente ¹⁰⁰a ^{5 00}mg/m2, para el clorambucil a la carmustina en una dosificación de aproximadamente de aproximadamente ¹⁰⁰a ¹⁵⁰mg/m²por curso de

samente en una dosificación de ¹⁰a ⁷⁵mg por metro o de ¹⁵a ^{6 0}mg/m2, particularmente para doxorrubicina daunorrubicina en una dosificación de aproximadamente oximadamente ¹⁰a ¹⁵mg/m²por curso de tratamiento.

a dosificación de aproximadamente ¹a ^{10 0}mg diarios á tratando. El tamoxifeno se administra ventajosamente e ¹⁰a ²⁰mg dos veces al día, continuando la terapia un efecto terapéutico. El toremifeno se administra damente ^{6 0}mg una vez al día, continuando la terapia un efecto terapéutico. El anastrozol se administra amente ¹mg una vez al día. El droloxifeno se administra adamente ^{2 0 - 1 0 0}mg una vez al día. El raloxifeno se aproximadamente ⁶⁰mg una vez al día. El exemestano de aproximadamente ^{2 5}mg una vez al día.

ación de aproximadamente ¹a ⁵mg por metro cuadrado la técnica, si es diferente. El trastuzumab se administra (mg/m2) de área de superficie corporal, particularmente s se pueden administrar por ejemplo una vez, dos veces plo cada ⁷, ^{1 4}, ²¹o ^{2 8}días.

ticamente aceptables, en particular las sales de adición isoméricas de las mismas pueden tener propiedades de detectar o identificar la formación de un complejo entre s, enzimas o receptores.

puestos que están marcados con agentes marcadores sustancias luminosas, etc. Ejemplos de los radioisótopos e detectables por conjugación de un sustrato apropiado que, a su vez, cataliza una reacción detectable. Ejempl beta-glucosidasa, fosfatasa alcalina, peroxidasa y mala picante. Las sustancias luminosas incluyen, por ejem luciferasa.

Las muestras biológicas pueden definirse como tejido c son líquido cefalorraquídeo, sangre, plasma, suero, orina

Rutas Sintéticas Generales

Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención pe reivindicaciones de ninguna manera.

Los ejemplos que no están comprendidos en el alcance referencia, que no forman parte de la invención. Parte acetonitrilo, “DCM” significa diclorometano, “TBAF” signi de potasio, “M gSO/ significa sulfato de magnesio, 'MeO acetato de etilo, 'Et3N' significa trietilamina, 'HOBt' propanodiilbis[difenilfosfina, 'DIPE' significa éter diisoprop de amonio, 'Pd(PPh3)4' significa tetrakis(trifenilfosfina)p 'DMF' significa N,N-dimetilformamida, 'NaH'

tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (⁰), 'HOAc' significa á hidróxido de amonio, 'TBDMSCI' significa cloruro d dimetoxi[¹,¹'-bifenil]-²-il)-fosfina, X-Phos significa dicicl significa sulfato de sodio, 'i-PrOH' significa ²-propanol, ' de potasio, MP significa punto de fusión.

A. Preparación de los intermedios

Ejemplo A ¹

a-¹) Preparación del intermedio ¹

de los mismos incluyen, por ejemplo, beta-galactosidasa, deshidrogenasa, preferiblemente peroxidasa de rábano , luminol, derivados de luminol, luciferina, aequorina y

poral o fluidos corporales. Ejemplos de fluidos corporales sputo, saliva y similares.

son sólo ejemplos y no pretenden limitar el alcance de las

las reivindicaciones deben entenderse como ejemplos de perimental En lo sucesivo, el término “CH3CN” significa a fluoruro de tetrabutilamonio, “K2CO3” significa carbonato significa metanol, 'EtOH' significa etanol, 'EtOAc' significa gnifica ¹-hidroxi-¹H-benzotriazol, 'DPPP' significa ¹,³ co, 'THF' significa tetrahidrofurano, 'NH4Cl' significa cloruro dio, 'DIPEA' significa N-etil-N^{- ( 1}-metiletil) ²-propilamina, nifica hidruro de sodio, 'Pd2(dba)3' significa do acético, 'PPh3' significa trifenilfosfina, 'NH4OH' significa tert-butildimetilsililo, 'S-Phos' significa diciclohexil(²',⁶'-xil[²',⁴',⁶'-tris(¹-metiletil)[¹,¹'-bifenil]-²-il]-fosfina, 'Na2SO4' uOH' significa ²-metil-²-propanol, 'K3PO4' significa fosfato

Se añadió ⁷-bromo-²(¹H)-quinoxalinona (^{4 7 . 2}g, ^{2 1 0}m se agitó a ^{1 00}°C durante ²horas, se enfrió hasta temp bruto se recolectó en DCM y se vertió sobre hielo, agua se lavó dos veces con DCM. La capa orgánica se decan para dar ^{4 9}g (^{9 6}%) del intermedio ¹(sólido gris). MP=^{1 4}

Alternativamente se preparó también el Intermedio ¹usa

Se añadieron gota a gota cloruro de tionilo (^{4 0 7 . 5}mL, ^{5 . 5}a una mezcla de ⁷-bromo-²(¹H)-quinoxalinona ^{( 50 0}g, ^{2 . 2}a ^{8 0}°C durante ¹⁷horas, luego se enfrió a ^{3 5}°C y se ve durante ³⁰minutos y después se decantó. La capa orgá metilterbutílico, se filtró y el precipitado se lavó con metil-¹. El filtrado se evaporó y se recristalizó en metil-tert-butil del intermedio ¹.

b-¹) Preparación del intermedio ²

l) a oxicloruro de fósforo ^{( 4 7 0}ml). La mezcla de reacción tura ambiente y se evaporó hasta sequedad. El producto polvo de K2CO3. La mezcla se filtró sobre Celite. La Celite se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad °C.

o el siguiente procedimiento:

moles), luego N,N-dimetilformamida (^{3 4 . 6}mL, ^{0 . 4 5}moles) moles) en tolueno (^{7 . 61}L). La mezcla de reacción se agitó cautelosamente sobre agua. La mezcla bifásica se agitó a se evaporó a sequedad y el residuo se cristalizó en éter t-butil-éter y se secó para dar ^{4 0 7}g (^{7 4}.⁷%) del intermedio er para proporcionar una segunda fracción de ⁷²g (^{1 3}.²%)

Bajo N2, el intermedio ^{1 ( 20}g, ^{82 . 1}mmol), ¹-metil-⁴-(⁴,⁴,⁵mmol), una solución acuosa de carbonato de sodio ²M desgasificaron burbujeando nitrógeno durante ¹⁵minut mmol) y se calentó a reflujo durante ¹⁵horas. La mezcl capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evap -tetrametil-¹,³,²-dioxaborolan-²-il)-¹H-pirazol (^17.1g; ^{82 .1 1 . 1}mL, ^{82 .1}mmol) en etilenglicol dimetiléter ^{( 20 0}mL) se Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (⁰) (^{0 . 95}g, ^{0 . 8 2}de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La hasta sequedad para dar ^{2 9 . 9}g. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (SiO de NH4OH, ^{9 8}% de DCM, ²% de CH3OH). Se recolecta para dar ^{19 . 5}g (^{8 2}%) de producto intermedio ². MP=^{1 7 2}

El Intermedio ²también se preparó alternativamente util mol), ¹-metil-⁴-(⁴,⁴,⁵,⁵-tetrametil-¹,³,²-dioxaborolan-²-il) mol) y acetato de paladio (II) a una mezcla de carbonato agua (^{1 . 13}L). La mezcla de reacción se agitó a reflujo tetrametil-¹,³,²-dioxaborolan-²-il)-¹H-pirazol (^{4 2 . 9}g; ^{0 . 2}conversión completa ^{( 4}horas). La mezcla de reacción ambiente, se filtró y el precipitado se lavó con agua.

precipitado se lavó con metanol y se secó para dar ^{5 32 . 2}regular, ^{20 - 4 5}|jm, ^{1 00 0}g de MATREX, fase móvil ⁰.¹% las fracciones puras y se concentraron hasta sequedad

ndo el siguiente procedimiento: Intermedio ^{1 ( 50 2}g; ^{2 . 06}-pirazol (^{4 5 0 . 4 2}g, ^{2 . 16}mol), trifenilfosfina (^{10 . 8 2}g, ^{0 . 041}sodio (^{2 4 0 . 3 7}g; ^{2 . 2 6 7}mol), ¹,²-dimetoxietano (^{5 . 4 8}L) y rante ^{2 0}horas, después se añadieron ¹-metil-⁴-(⁴,⁴,⁵,⁵-mol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta la vertió en agua, se agitó durante ²horas a temperatura recipitado se trituró entonces en metanol y se filtró. El (^{8 9}%) del intermedio ²(polvo blanquecino).

c-¹) Preparación del intermedio ³

Una mezcla del intermedio ^{2 ( 20}g, ^{6 9 . 2}mmol), ³,⁵-dime ^{0 . 21}mol) y ¹,¹'-[¹,¹'-binaftaleno]- ²,²'-diilbis[¹,¹-difenilfo temperatura ambiente bajo flujo de N2. Después de ¹⁰

en porciones a temperatura ambiente bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambien orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se fi Este residuo se recolectó en DCM/Et2O (³/⁷) y la mezcl filtración y se secó para dar ²⁰g del compuesto intermedi para dar ^{4 0}g de un compuesto bruto que se purificó por ^{4 5 0}g de MATREX, fase móvil ⁰.¹% de NH4OH, ^{9 8}% de para dar ^{4 , 2}g del intermedio ³(sólido marrón). MP=^{1 9 9}°

Rendimiento total = ^{9 6},⁸%.

ianilina (^{10 . 6}g, ^{6 9 . 2}mmol), tert-butóxido de sodio ^{( 20}g, a(^{2 . 2}g, ^{3 . 5}mmol) en dioxano ^{( 5 00}ml) se desgasificó a utos, se añadió acetato de paladio (II) (^{0 . 78}g, ^{3 . 5}mmol) ezcla de reacción se calentó a ^{9 0}°C durante la noche. La y se sometió a partición entre agua y EtOAc. Las capas ron y se concentraron para dar ^{4 0}g de compuesto bruto. e agitó durante ³⁰minutos. El precipitado se separó por (sólido de color marrón). El filtrado se evaporó a sequedad matografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, ^{2 0 - 4 5}jm, M, ²% de CH3OH). Las fracciones puras se concentraron DSC).

Alternativamente se preparó también el Intermedio 3 us

Se agitó una mezcla del intermedio 2 (80 g, 277 mmol), (108.2 g, 332 mmol) en 1,2-dimetoxietano (1,1 L) a 80°C (solución A). En otro matraz bajo N², se agitó una me (difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (1.76 g, 2.8 mmol) A a 35°C. La nueva mezcla de reacción se agitó a 80°C La mezcla de reacción se sembró con cristales del inte temperatura ambiente. El precipitado se separó por fil isopropílico (con siembra). El precipitado se separó p proporcionar 79.2 g (79.2%) del intermedio 3.

El Intermedio 3 también se preparó alternativamente us

a-2) Preparación del intermedio 4

el siguiente procedimiento.

imetoxianilina (47.6 g, 304 mmol) y carbonato de cesio flujo de N²y luego se enfrió hasta temperatura ambiente de acetato de paladio (II) (0.62 g, 2.8 mmol) y 2,2'-bis C durante 15 minutos y después se añadió a la solución te 20 horas, se enfrió a 50°C y se añadió agua ( 1 , 11 L). io 3 y se añadió agua extra (0.55 L) antes de enfriar a n y se lavó con agua, luego se recristalizó en alcohol tración, se lavó con éter diisopropílico y se secó para

el siguiente procedimiento.

2-cloro-7-nitroquinoxalina (27.8 g, 133 mmol), 1-metil-4 146 mmol), una solución acuosa de Na²CO³2M (6 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol 30.4 g, L, 133 mmol) en etilenglicol dimetiléter (330 mL) se desgasificaron con N²durante 15 minutos. Se añadió tetr de reacción se calentó a 100°C durante 7 horas. La reacci se recolectó con EtOAc, después se filtró y se secó a vac M P=231°C (DSC).

s(trifenilfosfina)paladio (0) (1.5 g, 1.33 mmol) y la mezcla se vertió en agua. El precipitado se separó por filtración, para dar 31.4 g (93%) del intermedio 4 (sólido amarillo).

b-2) Preparación del intermedio 5

Una mezcla del intermedio 4 (15.7 g, 61.5 mmol) y níquel R bajo una presión de 3 bars durante la noche. La mezcla veces con CH³OH/DCM (50/50), luego varias veces con evaporaron hasta sequedad para dar 13.1 g (95%) del int ey (16 g) en CH³OH (380 mL) y THF (60 mL) se hidrogenó reacción se filtró sobre un lecho de Celite que se lavó 3 mezcla de MeOH/acetona. Los filtrados combinados se edio 5 (sólido marrón). MP=240°C (DSC).

Alternativamente se preparó también el Intermedio 5 usan Se cargó un autoclave de acero inoxidable de 200 mL en (100 mL) y Cu²O (0.1 g). El autoclave se cerró y la reacci 150°C . La mezcla de reacción se extrajo con DCM, la cap filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se purific 5 |jm, Eka nobel; fase móvil, de 90% de una solución al hasta MeOH al 100%. Se recolectaron las fracciones pur c-2) Preparación del intermedio 3

el siguiente procedimiento.

ósfera de N²con intermedio 2 (5 g, 17.3 mmol), NH⁴OH se llevó a cabo durante 16 horas a una temperatura de rgánica se lavó con agua, se secó (MgSO⁴) y se filtró. El or cromatografía sobre gel de sílice (Kromasil C 18 100A 25% de bicarbonato de amonio en agua, MeOH al 10% ara dar 2.4 g (61.6%) del intermedio 5.

El experimento se realizó 3 veces con la siguiente cantida Una mezcla del compuesto intermedio 5 (2.12 g, 9.4 mm butóxido de sodio (2.71 g, 28.3 mmol) y 1,1',[1,1'-binafta etilenglicol dimetiléter (40 mL) se desgasificó con N²dur 1-bromo-3,5-dimetoxibenceno (2.25 g, 10.4 mmol), terto]-2,2'-diilbis[1,1-difenilfosfina] (0.29 g, 0.47 mmol) en e 10 minutos. Se añadió acetato de paladio (II) (0.21 g, 0.94 mmol) y la mezcla se calentó a 135 °C durante 60 m hasta temperatura ambiente, se vertió en H²O y EtOAc.

Los 3 experimentos se combinaron para la elaboración. L

El filtrado se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas evaporaron a sequedad para dar 11.3 g del compuesto sílice (SiOH irregular, 20-45 pm, (450 g) de MATREX, fa recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolv marrón).

tos bajo irradiación con microondas. La mezcla se enfrió

ezcla se filtró sobre Celite.

ombinadas se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se to. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de móvil 0.1% de NH⁴OH, 95% de DCM, 5% de iPrOH). Se te, proporcionando 7.6 g (74%) del intermedio 3 (sólido

a-4) Preparación del intermedio 6

Se añadió cloruro de tert-butildimetMsiMlo (2.096 g, 13.9 DCM (40 mL) a 0°C, seguido de imidazol (2.5 g, 36..85 a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La Se separaron las 2 fases, se secó la fase orgánica (Mg por reposo. El residuo se purificó por cromatografía sobr EtOAc, pentano al 70%). Se recolectaron las fraccione intermedio 6.

b-2) Preparación del intermedio 7

ol) a 3-cloro-5-metoxibencemetanol (2 g, 11.6 mmol) en les). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a de reacción se sometió a partición entre EtOAc y agua. se filtró y se concentró para dar un aceite que solidificó de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 90 g, fase móvil 30% e evaporó el disolvente, produciendo 2.56 g (77%) del

El compuesto intermedio 6 (1.39 g, 3.9 mmoles), el i tris(dibenzilidenoacetona)dipaladio (0.28 g, 0.3 mmol) y 100°C bajo irradiación con microondas durante 3 horas. se concentró hasta -1/3 del volumen inicial. Se añadieron se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromat (Shandon); gradiente de fase móvil de 70% de una sol CH³CN hasta 10% de una solución al 0.25% de bicarbo fracciones puras y se evaporó el disolvente, produciend

a-5) Preparación del intermedio 8

edio 5 (0.7 g, 3.1 mmoles), C s²CO³(3 g, 0.3 mmol), os (0.33 g, 0.68 mmol) en t-BuOH (20 mL) se agitaron a ezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado y EtOAc y la fase orgánica se separó, se secó (MgSO⁴), ía sobre gel de sílice (Hyperprep C 18 HS BDS 100A 8mu n al 0.25% de bicarbonato de amonio en agua/30% de de amonio en agua/90% de CH³CN). Se recolectaron las mg del intermedio 7.

Una mezcla del intermedio 13 (véase más adelante) ( dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (8.48 g, 35.9 mmol), fosfat [1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (1.23 g, 3.0 mmol) en dioxano (1 bajo flujo de N². Después de 10 minutos, se añadió Pd(P se calentó después a 80°C durante la noche, después s hielo. Se añadió EtOAc y la capa orgánica se lavó con evaporó el disolvente. El residuo (20.2 g) se purificó por 1000 g de MATREX, fase móvil 95% de DCM, 5% de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 10 g

Ejemplo A2

Preparación del intermedio 9

g, 29.9 mmol), 1-(1-metiletN)-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-potasio (15.88 g, 74.8 mmol) y diciclohexil (2,6'-dimetoxi L) y H²O (25 mL) se desgasificó a temperatura ambiente ⁴( 1.73 g, 1.5 mmol) en porciones. La mezcla de reacción frió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua con a, luego con salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se atografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 pm, H, 0.1% de NH⁴OH). Se recolectaron las fracciones del ) del intermedio 8.

Se añadió NaH (1.77 g, 44.27 mmol) a una solución del ml) a 5°C bajo flujo de N². La mezcla de reacción se agit (2-bromoetoxi)-tert-butildimetilsilano (9.5 ml; 44.27 mmo 1 hora a 5°C, se dejó calentar hasta temperatura ambie con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se se evaporó el disolvente a sequedad para dar 17 g de un re irregular, 15-40 |jm, 200 g, gradiente de fase móvil desd Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron Alternativamente también se preparó el Intermedio 9 us a) Preparación del intermedio 40

edio 3 (8 g, 22.13 mmol) en N,N-dimetilformamida (160 C durante 1 hora. A continuación, se añadió gota a gota °C bajo flujo N². La mezcla de reacción se agitó durante se agitó durante la noche. La reacción se vertió en agua se lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se que se purificó por cromatografía sobre sílica gel (SiOH % de d C m hasta 96% de DCM, 4% de MeOH).

11 g (95%) de intermedio 9.

el siguiente procedimiento.

Se calentó a 60°C una mezcla de 3,5-dimetoxifenilami agua (0.33 L) en 1,2-dimetoxietano (2 L). Después se a gota a gota a esta temperatura durante 1 hora. Se añadi 8.2 mol) en agua (1.3 litros). La mezcla de reacción se para separar por destilación el 1,2-dimetoxietano usand extrajo con metil-tert-butil éter ( 1.14 L). La capa orgánic evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en un separó por filtración y se secó para proporcionar 241.8 g

b) Preparación del intermedio 41

0 g, 1.63 mol), carbonato de cesio (319 g, 0.98 mol) y ácido clorhídrico, éster 2-cloroetílico (250 g, 1.75 mol) una porción una solución de hidróxido de potasio (458 g, a 60°C durante 30 minutos, luego se calentó a 100°C a trampa Dean-Starck. El residuo se enfrió a 50°C y se lavó con agua, se secó (MgSO⁴), se filtró y el filtrado se zcla de metil-tert-butil-éter y heptano. El precipitado se ) del intermedio 40.

Se añadió TBDMSCI (262.7 g, 1.74 mol) en porciones d del intermedio 40 (327.4 g, 1.66 mol) e 1-H-imidazol (1 Después de completarse la reacción, se añadió agua (3 se secó (MgSO⁴), se filtró y el filtrado se filtró sobre gel d 41, se utilizó crudo para la siguiente etapa.

c) Preparación del intermedio 9

e 10 minutos, bajo una atmósfera de N², a una solución g; 1.825 mol) en DCM (3.3 L) a temperatura ambiente.

la capa orgánica se decantó, se lavó con agua (3.3 L), ce y se concentró para dar 496 g (95.9% ) del intermedio

Bajo una atmósfera inerte, se añadió una solución de ac -1,1'-binaftilo racémico (4.4 g, 6.9 mmol) en 1,2-dimetox mmoles), intermedio 41 ( 118.5 g, 380.5 mmoles) y carb L). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 1 h a reflujo durante la noche. A continuación se añadieron a orgánica se separó, se lavó con agua y se evaporó hasta (211 g) que se puede usar directamente en la siguiente e

Ejemplo A3

Preparación del intermedio 10

o de paladio (II) ( 1.16 g, 5.2 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino) no (52 mL) a una solución del intermedio 2 (100 g, 346 to de cesio ( 135 g; 415 mmol) en 1,2-dimetoxietano (1.4 se agitó a esta temperatura durante 2 horas y se calentó a (0.5 L) y DCM (1.5 L) a temperatura ambiente y la capa uedad para proporcionar el compuesto intermedio 9 bruto a.

Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (3.8 ml, mmol) y Et³N (8.58 ml; 61.67 mmol) en DCM (250 mL) a durante 1 hora, después 1 hora a temperatura ambiente. DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO⁴), se residuo se precipitó por adición de DIPE. El sólido se filtró intermedio 10 (sólido rojo). M P=161°C (Kofler).

.33 mmoles) a una solución del compuesto 1 (10 g, 24.66 C bajo flujo de N². La mezcla de reacción se agitó a 5°C mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió tró y se evaporó el disolvente hasta sequedad (30°C). El duciendo, después de secado, 10.09 g (94%) de producto

Ejemplo A4

a-1) Preparación del intermedio 11

Se añadió NaH (1.1 g, 27.67 mmol) a una solución del i mL) a 5°C bajo flujo de N². La mezcla de reacción se agit bromopropoxi)(1,1-dimetiletil)dimetilsilano (6.41 ml, 27.67 durante 1 hora a 5°C, luego se calentó a temperatura am agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se s hasta sequedad para dar un residuo bruto (9.1 g). La puri 15-40 |jm, gradiente de fase móvil desde 10o% DC concentración de las fracciones puras 7 g (94%) del inter

Alternativamente se preparó también el Intermedio 11 us

Se añadió NaH (31.65 g, 60% p/p en aceite, 0.79 mol) en de la mezcla intermedia 3 (130 g, 0.36 mol) en N,N-dime 30 minutos antes de añadir el compuesto intermedio 17 mol). La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a -2 ambiente después de la eliminación del sistema de refri agua (2.5 L, se añadió DCM (1 L) y el pH se ajustó a 6 c se lavó con agua, se secó (MgSO⁴), se filtró y se conc intermedio 11.

rmedio 3 (5 g, 13.83 mmol) en N,N-dimetilformamida (80 5°C durante 1 hora y después se añadió gota a gota (3-mol) a 5°C bajo flujo de N². La mezcla de reacción se agitó nte y se agitó durante la noche. La reacción se vertió en aró, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente ción por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, a 98% DCM, 2% MeOH) proporcionó después de la dio 11.

o el siguiente procedimiento.

rciones durante 15 minutos a una solución enfriada (2°C) cetamida. La mezcla de reacción se agitó a -2°C durante 3-bromopropoxi)(1,1-dimetiletil)dimetilsilano (100.2 g; 0.4 durante 1.5 horas y durante toda la noche a temperatura ación. La mezcla de reacción se vertió a continuación en ácido acético. Las capas se separaron, la capa orgánica ró hasta sequedad para proporcionar 167.2 g (87%) del

Alternativamente se preparó también el Intermedio 11 us a-2) Preparación del intermedio 12

o el siguiente procedimiento.

7-bromo-2(1H)-quinoxalinona (25 g, 0.11 mol), 3,5-dimet g, 0.333 moles) 1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[1,1-difenilfosf desgasificaron con N²durante 10 minutos. Se añadió ace a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfri vacío hasta 150 mL. El residuo se vertió sobre agua hel suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la anilina (20.42 g, 0.133 moles), tert-butóxido de sodio (32 ] (6.9 g; 0.011 mol) en etilenglicol dimetiléter (400 ml) se o de paladio (II) (2.5 g; 0.011 mol) y la mezcla se calentó asta temperatura ambiente y el disolvente se concentró a a (1.5 L) bajo agitación y se añadió EtOAc (100 mL). La che y el precipitado se separó por filtración, se lavó con agua, después con CH³CN y se secó dando 33 g del int b-2-a) Preparación del intermedio 13

edio 12.

El intermedio 12 se anadió (30 g; 0.1 mol) por partes continuación, la mezcla de reacción se calentó a 80°C se enfrió hasta temperatura ambiente y el oxicloruro de f sobre una solución acuosa de K²CO³. La capa acuosa s

La capa orgánica se secó (MgSO⁴), se filtró y se evapor gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 450 g, fase móvil recolectaron las fracciones de producto y se evaporó el (Kofler).

Alternativamente se preparó también el Intermedio 13 u

b-2-b) Se anadió N-clorosuccinimida ( 11.23 g, 84.08 m g, 84.08 mmol) en dioxano (500 mL). La mezcla de reac (5 g, 16.8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a ambiente y se basificó con Et³N (10 mL) bajo agitación. se eliminó por filtración. El filtrado se concentró y el re (SiOH irregular, 15-40 pm, 400 g, fase móvil 100% de

sequedad, produciendo 2 g (37%) del intermedio 13.

c-2) Preparación del intermedio 14

emperatura ambiente a oxicloruro de fósforo (415 mL). A e agitó a esta temperatura durante 40 minutos. La mezcla oro se eliminó a vacío. El residuo se vertió cuidadosamente extrajo con DCM.

a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre radiente de 100% DCM a 98% de DCM, 2% de MeOH). Se olvente, para dar 22.6 g (70%) de intermedio 13. M P=137°C

do el siguiente procedimiento.

) a temperatura ambiente a una suspensión de PPh³(22.05 n se agitó durante 30 minutos. S e anadió el Intermedio 12 lujo durante 5 horas, después se enfrió hasta temperatura suspensión se agitó durante la noche y el material insoluble uo (35 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice ). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporaron a

Se anadió NaH (1.48 g, 37.1 mmol) en porciones a una s a 5°C bajo flujo de N². La mezcla de reacción se agitó a bromopropoxi)(1,1-dimetiletil)dimetilsilano (8.58 mL; 37.1 durante 1 hora a 5°C, luego se dejó calentar hasta tem vertió en agua con hielo y se anadió EtOAc. La capa or filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (17.5 g) se 20-45 pm, 1000 g, MATREX, fase móvil 98% de DCM, 2 evaporó el disolvente, produciendo 13.3 g (95%) del int ción del intermedio 13 (9 g, 28.50 mmol) en DMF (100 mL) C durante 1 hora, a continuación se anadió gota a gota (3-mol) a 5°C bajo flujo de N². La mezcla de reacción se agitó atura ambiente y se agitó durante 4 horas. La reacción se ica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴), se rificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, de ciclohexano). Se recolectaron las fracciones puras y se edio 14.

d-2) Preparación del intermedio 11

Una mezcla del intermedio 14 (15.5 g, 31.8 mmol), 1-metil g, 47.6 mmol), fosfato de potasio (13.5 g, 63.5 mmol) y mmol) en dioxano (380 mL) y H²O (150 mL) se agitó a tem se añadió Pd²(dba⁾³(1.45 g, 1.6 mmol) en porciones a te se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacció helada. La mezcla se filtró sobre Celite. La Celite se lavó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente, proporciona (4,4,5,5 tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) 1 H pirazol (9.9 iciclohexil(2,6'-dimetoxi[1,1'-bifenM]-2-il)fosfina (1.3 g, 3.2 ratura ambiente bajo flujo de N². Después de 10 minutos, eratura ambiente bajo flujo de N². La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua n DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó 21 g (99%) del intermedio 11.

Ejemplo A5

a) Preparación del intermedio 15

Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (3.53 mimóles) y trietilamina (7.96 mL, 57.21 mmoles) en DCM agitó durante 1 hora permitiendo que la temperatura sub vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgá disolvente a sequedad. El residuo bruto se recolectó en D 10.5 g (92%) del intermedio 15.

b) Preparación del intermedio 16

.77 mmol) a una solución del compuesto 3 (9.6 g, 22.88 mL) a 5°C bajo un flujo de N². La mezcla de reacción se hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se se separó, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el El precipitado se filtró produciendo, después de secado,

Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.97 2.50 mmoles) y Et³N (2.09 mL, 15.02 mmol) en DCM (50 durante 3 horas. La solución se evaporó a temperatura a purificación para la siguiente etapa.

.52 mmoles) a una suspensión del compuesto 2 (0.98 g, 5°C bajo N². La mezcla se agitó a temperatura ambiente nte dando 1.38 g de intermedio 16. El residuo se usó sin

c) Preparación del intermedio 143

Se anadio gota a gota cloruro de metanosulfomlo (519 pl, mmol), trietilamina (1.2 mL, 8.4 mmol), 4-dimetilaminopir flujo de N². La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante añadieron agua y DCM y la capa orgánica se lavó con ag residuo se cristalizó en acetonitrilo y Et²O. El sólido resul amarillo intermedio 143.

Ejemplo A⁶

a-1) Preparación del intermedio 17

mimóles) a una solución del compuesto 389 (1.5 g, 3.35 a (40.95 mg, 0.335 mmol) en DCM (50 mL) a 5°C bajo ora, luego a temperatura ambiente durante 36 horas. Se se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente. El e se filtró y se secó para dar 622 mg (35%) de un sólido

Se añadió lentamente NaH (16.88 g, 0.42 mol) en suspe 0.201 mol)) y éster de 1,1 -dimetiletilo N-(2,2,2-trifluoroetil L) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora 1 hora y se agitó a temperatura ambiente durante 5 hora agua (1 L) y la solución se extrajo dos veces con DCM. decantaron y se evaporaron a sequedad. El residuo se evaporó a sequedad para proporcionar 147 g de interm etapa.

Alternativamente se preparó también el Intermedio 17 us

a-2) NaH (1 g, 24.94 mmol) se añadió en porciones a una 69 (5.02 g, 14.96 mmol) en DMF (47 mL) a 5°C. La mezcl enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió sobre agua se lavó con agua y luego con salmuera, se secó (MgSO⁴), con una fracción de producto preparada análogamente cromatografía sobre gradiente de fase móvil de gel de síl al 1% hasta 97% de DCM/3% de MeOH). Se recolectaron g (77%) del intermedio 17. M P=113°C .

n en heptano a una solución del intermedio 17 a (100 g; rbámico (48.03 g, 0.241 mol) en N,N-dimetilacetamida (1 C, se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante a mezcla de reacción se extinguió cuidadosamente con capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se lvió en tolueno, la capa orgánica se lavó con agua y se 17 que se usó sin purificación adicional en la siguiente

o el siguiente procedimiento

ción del intermedio 3 (4.5 g; 12.47 mmol) y el intermedio e reacción se calentó a 60°C durante 1 hora, después se da y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se decantó, iltró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se combinó izando 1.4 g de intermedio 3) y después se purificó por (SiOHr irregular, 15/40 pm) desde 99% de DCM/CH³OH fracciones puras y se evaporaron a sequedad dando 5.8

Ejemplo A7

a) Preparación del intermedio 18

Se añadió NaH (830 mg, 20.75 mmol) a una solución del i mL) a 5°C bajo flujo de N². La mezcla de reacción se agit solución de 2-(3-bromopropoxi)tetrahidro-2H-pirano (3.5 se agitó durante 1 hora a 5°C, después se dejó cale temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se ve se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴), se fil 18.

rmedio 3 (5 g; 13.84 mmol) en N,N-dimetilformamida (150 5°C durante 1 hora y después se añadió gota a gota una 20.75 mmol) a 5°C bajo flujo de N². La mezcla de reacción r hasta temperatura ambiente. La reacción se agitó a en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica y se evaporó el disolvente para dar 8.46 g del intermedio

Ejemplo A8

a) Preparación del intermedio 19

Se añadió NaH (882 mg, 22.04 mmoles) en porciones a (100 ml) bajo N²a 5°C. La mezcla de reacción s (bromometil)ciclopropano (2.2 mL; 22.04 mmoles). La a solución del intermedio 13 (5.8 g, 18.4 mmol) en DMF agitó durante 20 minutos y se añadió gota a gota zcla se agitó durante otros 20 minutos a 5°C, luego a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de orgánica se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó a sequ b) Preparación del intermedio 20

cción se vertió en H²O y se extrajo con EtOAc. La capa d, produciendo 6.7 g (98%) del intermedio 19.

Una mezcla del éster de pinacol de ácido 19 (3 g, 8.1 potasio (3.44 g; 16.2 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-di (6 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0.3 g, 0.41 mmol) en 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfri añadió EtOAc y la mezcla se filtró a través de una capa extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (MgS por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15 de DCM, 1% de iPrOH). Se recolectaron las fracciones de intermédiate 20.

), 1-Boc-pirazol-4-borónico (2.86 g; 9.7 mmol), fosfato de xibifenilo (0.33 g, 0.811 mmol) en dioxano (60 mL) y H²O jo de N². Después de 10 minutos, se añadió rciones a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a sta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. Se Celite. El Celite se lavó con EtOAc, después el filtrado se , se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó pm, 300 g de MERCK, fase móvil 0.05% de NH⁴OH, 99% s y se evaporaron a sequedad, produciendo 1.48 g (36%)

Ejemplo A9

a-1) Preparación del intermedio 21

7-bromo-2-cloroquinoxalina (10 g, 41.1 mmol), 1-(tetra il)-1H-pirazol ( 11.42 g, 41.1 mmol), carbonato de sodio se desgasificaron con N²durante 15 minutos, se añadi reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfr precipitado se filtró y se secó a vacío para dar 12 g (84

Alternativamente se preparó también el Intermedio 21 u

a-2) Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (5.55 quinoxalina (410 mg, 1.5 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano se calentó a 60°C durante 2 días, luego se enfrió h o-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-(20.5 mL, 41.1 mmol) en etilenglicol dimetiléter (100 mL) gota a gota Pd(PPh³)⁴, (1.4 g, 1.2 mmol) y se calentó a asta temperatura ambiente, se vertió en H²O y EtOAc. El el intermedio 21.

o el siguiente procedimiento.

.075 mmol) a una solución de 7-bromo-2-(1H-pirazol-4-il) mL, 1.8 mmol) en tolueno (4 mL) y la mezcla de reacción temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad, produciendo 550 mg del intermedio 21. b) Preparación del intermedio 22

Una mezcla del intermedio 21 (1.5 g, 4.2 mmol), anilina ( y 1,1'-[1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis [1,1-difenilfosfina] (2 desgasificó con N²durante 30 minutos, y después se añ de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. Se añ orgánica se lavó con H²O, una solución acuosa saturada hasta sequedad. El producto bruto se purificó por cromat gradiente de fase móvil de 99% de DCM/1% de MeOH a las fracciones puras y se evaporó el disolvente hasta purificó una fracción (0.7 g) mediante cromatografía sob de fase móvil de 100% de DCM a 0.4% de NH⁴OH, 96 puras y se evaporó el disolvente hasta sequedad, dando

c) Preparación del compuesto 123

L, 6.23 mmol), tert-butóxido de sodio (1.2 g, 12.5 mmol) g, 0,42 mmol) en etilenglicol dimetiléter (45 mL) se acetato de paladio (II) (93.7 mg, 0.42 mmol). La mezcla H²O/hielo y el producto se extrajo con EtOAc. La capa aCl, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente fía sobre gel de sílice (SiOH irregular de 15-40 pm, 90 g, de DCM/3% de MeOH/⁰.¹% de NH⁴OH). Se recolectaron edad, obteniéndose 1.1 g (70%) del intermedio 22. Se l de sílice (Sunfire Silica 5 pm 150 x 30.0 mm, gradiente DCM, 4% de CH³OH). Se recolectaron las fracciones 1 g (4.5%) del intermedio 22.

Se añadió NaH ( 116.3 mg, 2.9 mmol) en porciones a una a 5°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minut gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h mezcla de reacción se vertió en H²O y se extrajo dos v acuosa saturada de NaCl, se secó (MgSO⁴), se filtró y s purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irreg recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolve repurificó una fracción (0.4 g) mediante cromatografía s MERCK, fase móvil 99% de DCM, 1% de MeOH). Se r proporcionando 85 mg (8%) del compuesto 123.

d) Preparación del compuesto 54

ción del intermedio 22 (0.9 g, 2.4 mmol) en DMF (14 mL) e añadió (bromometil)ciclopropano (0.28 mL, 2.9 mmol) 5°C, luego a temperatura ambiente durante la noche. La con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución poró el disolvente hasta sequedad. El producto bruto se 30 g, 15-40 pm, fase móvil 98% DCM/CH³OH al 2%). Se hasta sequedad para dar 0.5 g (48%) de compuesto. Se gel de sílice (SiOH esférico, 10 pm, 60 g, PharmPrep ctaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,

A 5°C, se añadió HCl/i-PrOH (80 pL 5/6N, 0.4 mmol) a u (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante durante 30 minutos, después se filtró el precipitado y se lución del compuesto 123 (85 mg, 0.2 mmol) en CH³OH as. Se añadió éter dietílico (8 mL) y la mezcla se agitó ó al vacío, produciendo 58 mg (71% ) del compuesto 54 M P=138°C (Kofler).

e) Preparación del intermedio 23

La reacción se realizó en atmósfera de nitrógeno. S e aña del compuesto 54 (0.25 g; 0.73 mmol) en DMF (5 mL) a después se añadió gota a gota 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro agitó de nuevo durante la noche a temperatura ambiente. carbonato de potasio y se extrajo con EtOAc. La capa orgá El producto bruto se purificó por cromatografía sobre ge NH⁴OH, 99% DCM, 1% CH³OH). Se recolectaron las fra produciendo 250 mg (72%) del intermedio 23.

NaH (0.058 g, 1.46 mmol) en porciones a una solución C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, -pirano (0.23 mL; 1.46 mmol) y la mezcla de reacción se mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de a se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó hasta sequedad. e sílice (SiOH irregular, 15-40 pm 30g, fase móvil 0.1% ones puras y se evaporó el disolvente hasta sequedad,

Intermedio 691

utilizado para preparar el compuesto 691 de acuerdo con El experimento se realizó 4 veces con las siguientes canti Una mezcla del compuesto 137 (sal de HCl) (2 g, 4.6 m K²CO³(1,3 g, 9,3 mmol) en CH³CN (80 mL) se agitó a 80° y se añadió EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo (12.3 g) 40 |jm, 450, gradiente de fase móvil de 0.5% de NH⁴OH, 97 y 10% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y s Ejemplo A 10

Preparación del intermedio 24

A, se preparó de una manera análoga:

es.

), 2-bromoetoxi-t-butil dimetilsilano (1.3 ml, 7.4 mmol) y urante 24 horas. La reacción se vertió en agua con hielo pararon y se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO⁴), purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 15 de DCM, 3% de MeOH a 0.5% de NH⁴OH, 90% de DCM concentraron para dar 6 g del intermedio 691

A una solución del intermedio 65 ( 1.1 g, 2.25 mmol) en THF 15 ml) y H²O (15 mL) se añadió monohidrato de hidróxido de litio (0.34 g, 4.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se añadieron H²O y HCl. El precipitado se filtró y se sec rante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó THF proporcionando 976 mg (94%) del intermedio 24.

Ejemplo A 11

Preparación del intermedio 25

Una solución del intermedio 2 (1 g, 0.35 mmol), ciclopro 2,2'-diilbis[1,1 -difenilfosfina] (0.215 g, 0.35 mmol) y tert-b ( 15 mL) se desgasificó con N²durante 10 minutos. A co mg, 0.35 mmol) y la reacción se calentó bajo irradiación reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, después EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH ir 95% de DCM/5% de MeOH/0.1% de NH⁴OH). Se recolect mg (74%) del intermedio 25. MP=149°C (Kofler).

Ejemplo A 12

a) Preparación del intermedio 26

ometilamina (0.51 g, 6.9 mmol) de 1,1'-[1,1'-binaftaleno]-xido de sodio (1.0 g, 10.4 mmol) en etilenglicol-dimetiléter uación se añadió acetato de paladio (II) (47% Pd) (77.6 microondas a 135 °C durante 30 minutos. La mezcla de vertió en una solución acuosa de K²CO³y se extrajo con gSO⁴), se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo ular, 15-40 pm, fase móvil, gradiente de 10% de DCM a n las fracciones puras y se evaporaron, produciendo 710

Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (61 pl, mmol), Et³N (0.18 ml, 1.3 mmol) en DCM (10 mL) a 5°C solución se vertió en agua helada, la capa orgánica se temperatura ambiente, proporcionando 137 mg del inter 8 mmoles) a una solución del compuesto 24 (0.13 g, 0.26 jo N². La solución se agitó durante 1.5 horas a 10°C. La trajo, se secó (MgSO⁴) y se evaporó hasta sequedad a io 26.

b) Preparación del intermedio 27

Se calentaron a 150°C una solución del intermedio 26 (0.21 g, 0.0015 mol) en 1 -metil-2-pirrolidinona (10 mL) ambiente y se evaporó a sequedad. El residuo se reco K²CO³(^{1 0}%).

La capa orgánica se separó, se secó (MgSO⁴), se filtró y El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de síli móvil 0.1% de NH⁴OH/^{9 9}% de DCM/1% de MeOH). S disolvente, obteniéndose 212 mg (63%) del intermedio 2 Ejemplo A 13

a) Preparación del intermedio 28

g, 0.0006 mol), ftalimida (0.17 g, 0.0012 mol) y K²CO³ante 15 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura con DCM, después se añadió una solución acuosa de

vaporó a sequedad.

iOH esférico, 10 |jm, 60 g de PharmPrep MERCK, fase colectaron las fracciones del producto y se evaporó el

Se añadió monohidrato de hidrazina (2.57 mL, 0.083 mo EtOH (35 mL). La mezcla se agitó durante la noche a re mL, 0.083 moles) y la mezcla se sometió a reflujo dura precipitado se separó por filtración, se lavó con EtOH y s Ejemplo A 14

a) Preparación del intermedio 29

a una solución del compuesto 65 (3.71 g, 8.29 mmol) en . Se añadió nuevamente monohidrato de hidrazina (2.57 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el có para dar 2.6 g (72%) del intermedio 28.

Se añadió NaH (0.077 g, 2 mmol) en porciones a una sol La mezcla se agitó a 10°C durante 60 minutos, despué mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente dur extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agu sequedad. El residuo (1 g) se cristalizó en éter dietílico. de intermediario 29.

del compuesto 107 (0.63 g, 1.2 mmol) en DMF (10 mL). añadió bromoacetato de etilo (0.16 mL, 1.45 mmol). La 2 horas. La mezcla se vertió en agua y el producto se lmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó hasta ecipitado se filtró y se secó, proporcionando 0.55 g (75%) Ejemplo A 15

a) Preparación del intermedio 30

Una mezcla del intermedio 2 (700 mg, 2.4 mmol), se aña sodio (698 mg, 7.3 mmol), 1,1'-[1,1'-binaft:aleno]-2'-dMlb se desgasificó a temperatura ambiente bajo flujo de N². mg, 0.48 mmol) a temperatura ambiente bajo flujo de 130°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió e DCM. La capa orgánica se decantó, se secó (MgSO⁴), s sobre sílica gel (SiOH irregular, 15-40 pm, 300 g de m E r Se recolectaron las fracciones del producto y se evaporó

b) Preparación del intermedio 31

on el intermedio 39 (781 mg, 2.66 mmol), tert-butóxido de 1 -difenilfosfina] ( 151 mg, 0.24 mmol) en dioxano (12 mL) ués de 10 minutos, se añadió acetato de paladio (ll) (109 a reacción se realizó bajo irradiación con microondas a ua con hielo y se filtró sobre Celite. La Celite se lavó con tró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía fase móvil 0.1% de NH⁴OH, 97% de DCM, 3% de iPrOH). isolvente, obteniéndose 320 mg (26%) del intermedio 30.

Se agitó el intermedio 30 (300 mg, 0.598 mmol) en HCl horas, luego durante ⁶horas a 70°C y se vertió sobre hie con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO⁴), se filtró y Ejemplo A 16

a) Preparación del intermedio 32

) (10.96 ml, 33 mmol) y THF (10 mL) a 65°C durante 2 a solución se hizo básica con polvo de K²CO³y se extrajo vaporó, produciendo 270 mg (98%) del intermedio 31.

Se añadió anhídrido acético (3.24 ml) en porciones dimetoxianilina (5 g, 32.64 mmol) en tolueno (25 mL). De añadió éter de petróleo y el precipitado se recolectó por f g, 96%) se usó en la siguiente etapa sin purificación adic

b) Preparación del intermedio 33

ante diez minutos a una suspensión agitada de 3,5-és de agitar a temperatura ambiente durante 17 horas, se ción por succión y se secó al vacío. El producto bruto (6.1 l.

Se disolvió N-(3,5-dimetoxi-fenil)-acetamida (intermedio a 0°C y se añadió una solución acuosa al 32% de ácid clorato de sodio (3.5 g, 33 mmol) en agua (4 mL). La mez se vertió en hielo y agua y se hizo básica con polvo de (15 g, 76.8 mmol) en AcOH (50 mL). La solución se enfrió orhídrico (41 mL, 461 mmol). Se añadió una solución de se agitó durante 30 minutos a 0°C. La mezcla de reacción O³. El precipitado se separó por filtración y se lavó con agua.

El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de síl 80% de DCM, EtOAc al 20%) para dar 8.8 g (50%) del i c) Preparación del intermedio 34

SiOH irregular, 15-40 |jm, 300 g de MERCK, fase móvil edio 33.

Se añadió hidróxido de potasio (10.7 g, 192 mmol) (intermedio 33) (8.8 g, 38.3 mmol) en EtOH (500 mL) y durante 18 horas. Al enfriar, se añadió agua (aproxima sometió a partición a continuación entre agua y éter dietí se concentró para proporcionar 7 g (97%) del intermedio

Ejemplo A 17

Preparación del intermedio 35

a solución de N-(2-cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-acetamida a (50 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo ente 30 mL) y el EtOH se retiró al vacío. El residuo se La capa orgánica se separó, se secó (MgSO⁴), se filtró y sólido blanco).

Se hidrogenó una mezcla de 2,4-dimetoxi-6-nitrotolueno presión de 3 bars durante 6 horas. El producto se filtró s de MeOH/DCM (50/50). Los filtrados combinados se eva 35.

Ejemplo A 18

a) Preparación del intermedio 36

, 10.1 mmol) y níquel (2 g) en MeOH (30 mL) bajo una un lecho de Celite que se lavó 3 veces con una solución on hasta sequedad para dar 1.68 g (99%) del intermedio

Una mezcla de ácido 3-amino-5-metoxibenzoico (300 clorhidrato de N-etil-N'-p-dimetilaminocarbodiimida (413 dimetilformamida (6 ml) se agitó a temperatura ambiente se sometió a partición entre DCM y agua. La capa orgáni Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na²SO ⁴) y columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 2%/ se evaporó el disolvente, produciendo 150 mg (43%) del b) Preparación del intermedio 135

1.8 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (292 mg, 2.1 mmol), 2.1 mmol) amina (2.7 ml, 5.4 mmol, 2 M en MeOH) en te la noche. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo e separó y la capa acuosa se extrajo con DCM adicional.

oncentraron. El residuo se purificó por cromatografía en . Se recolectaron las fracciones de producto deseado y puesto intermedio 36 (aceite incoloro).

Una mezcla de ácido 3-amino-5-fluorobenzoico (10 g, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida en N,N-dimetilformamida (150 mL) se agitó a temperatur en una solución de hidróxido de sodio 1 N y se añadió (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente.

5 mmol), metilamina en THF (96.7 mL, 193.4 mmol), g, 77.4 mmol) 1-hidroxibenzotriazol (10.5 g, 77,4 mmol), biente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó La capa acuosa se neutralizó con HCl concentrado y se e La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró metoxi-N-metil-benzamida (intermedio 135).

Ejemplo A 19

Preparación del intermedio 37

ajo con EtOAc.

se evaporó hasta sequedad para dar 5 g de 3-amino-5-

Se añadió gota a gota una solución de desoxoflúor en tol 124 (0.159 mmol; 90 mg) en DCM (8 mL) a 5°C bajo fluj La mezcla se agitó a 5°C durante 1 hora, y después du reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró

El residuo obtenido (0.090 g) se purificó por cromatografí 30 g, gradiente de fase móvil desde 100% DCM hasta producto y se evaporó el disolvente. El residuo (0.070 g, al vacío, produciendo 0.055 g (60%) del compuesto inter

Ejemplo A20

Preparación del intermedio 38

no (0.478 mmol, 0.176 mL) a una solución del compuesto e N². Después de 5 minutos, se añadió EtOH (una gota). te toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de zcla se basificó con K²CO³al 10% y la capa orgánica se e evaporó el disolvente.

n columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15/40 pm, DCM/MeOH al 3%). Se recolectaron las fracciones de ) se cristalizó en éter dietílico/CH³CN, se filtró y se secó dio 37.

En un matraz de fondo redondo, se diluyeron 3,5-dimeto 8.16 mmol) y ácido acético (374 pL, 6.53 mmol) en MeO La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente de sodio (410 mg, 6.53 mmol) en MeOH (5 mL) y la m ambiente. A continuación, se añadió NaOHaN (15 mL) y l mezcla de reacción se sometió a partición entre agua concentró. El residuo (1 g) se purificó por cromatografía s DCM). Se recolectaron las fracciones deseadas y se intermedio 38 (aceite incoloro).

Ejemplo A21

Preparación del intermedio 39

enzenamina (500 mg, 3.26 mmol), 3-oxetanona (588 mg, 21 mL).

rante 1 hora. A continuación, se añadió cianoborohidruro la de reacción se agitó durante la noche a temperatura ezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La CM. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se e gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, fase móvil 100% poró el disolvente, proporcionando 377 mg (55%) del

Se añadió cianoborohidruro de sodio (4.55 g, 72.5 mmol 1,4-ciclohexanodiona monoetilen cetal (15 g, 96.6 mmol temperatura ambiente (se observó exotermicidad). La m solución acuosa de NaHCO³y la mezcla se extrajo dos ve con salmuera, se secaron (MgSO⁴), se filtraron y se secaro sobre gel de sílice (SO ²irregular, 15-40 pm, 90 g, gradie DCM). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporar Ejemplo A22

Preparación del intermedio 42

una solución de 3,5-dimetoxianilina (3.7 g, 24.15 mmol), ácido acético (5.5 mL, 96 mmol) en CH³CN (50 mL) a a de reacción se agitó durante la noche. Se añadió una con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron El residuo (21 g) se purificó por cromatografía en columna de fase móvil de 100% de DCM a 7% de CH³OH/^{9 3}% de a sequedad para dar 4.2 g (59%) del intermedio 39.

Se calentó una solución de 3-bromo-5-metoxifenol (3.12 g 16.9 mmol) y K²CO³(1.63 g, 11.8 mmol) 80°C en CH³CN se vertió en agua enfriada, el producto se extrajo con EtO filtró y se evaporó a sequedad (5.5 g). El residuo se purifi 40 pm, 200 g, fase móvil 80% de ciclohexano, 20 EtOAc). disolvente, proporcionando 3.7 g (73%) del intermedio 42.

Ejemplo A23

Preparación del intermedio 43

.4 mmol), 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano (2.66 ml, mL) durante la noche. La solución se enfrió y la mezcla la capa orgánica se lavó con H²O y se secó (MgSO⁴), se por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15 recolectaron las fracciones del producto y se evaporó el

Se añadió hidruro de sodio (1.03 g, 25.86 mmol) a una sol (20 mL) a 5°C bajo flujo de N². La mezcla de reacción se a una solución de yodometano deuterado (1.29 mL, 20.69 durante 1 hora a 5°C, luego se dejó calentar hasta tempe vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgá filtró y se evaporó el disolvente para dar 4 g del interme etapa.

Ejemplo A24

Preparación del intermedio 44

n de 3-bromo-5-metoxifenol (3.5 g, 17.24 mmol) en DMF a 5°C durante 0.5 horas, después se añadió gota a gota ol) a 5°C bajo flujo de N². La mezcla de reacción se agitó ura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se a se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴), se 43, utilizado sin purificación adicional para la siguiente

Se calentó una solución de 3-bromo-5-metoxifenol (2 g, 9. (1.4 g, 10 mmol) a 80°C en CH³CN (30 mL) durante la enfriada, y el producto se extrajo con Et²O. La capa orgá para dar 2.27 g del compuesto intermedio 44 utilizado sin Ejemplo A25

Preparación del intermedio 45

mol), 1-bromo-2-fluoroetano (1.56 g, 0.012 mol) y K²CO³he. La solución se enfrió y la mezcla se vertió en agua se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó hasta sequedad rificación adicional para la siguiente etapa.

Bajo N²a 10°C, se añadió base de Hunig (9.64 mL, 55 27.58 mmol) en THF (100 mL). Se añadió cloruro de 2-solución se agitó a temperatura ambiente durante la no extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO⁴), compuesto intermedio 45 utilizado sin purificación adicio

Ejemplo A26

Preparación del intermedio 46

mmol) a una solución de 3-bromo-5-metoxifenol (5.6 g, xietoximetilo (CAS 3970-21-6) (6.3 ml, 55.16 mmol) y la La solución se vertió en agua enfriada, y el producto se filtró y se evaporó a sequedad para dar 8 g (99.6%) del para la siguiente etapa.

Se calentó una solución de 3-bromo-5-metoxifenol (0.3 (1.63 g, 12 mmol) a 80°C en CH³CN (20 mL) durante 24 La solución se enfrió y la mezcla se vertió en agua enfri lavó con H²O y se secó (MgSO⁴), se filtró y se evapo intermedio 46 utilizado sin purificación adicional para la s Ejemplo A26A

Preparación del intermedio 136

Se añadió NaH (0.74 g, 18.4 mmol) a una solución de dimetilformamida (30 mL) a 5°C bajo flujo de N². La mez se añadió gota a gota yoduro de etilo (0.96 mL, 12.0 m calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmu sequedad para dar 0.8 g (25%) del intermedio 136.

Ejemplo A27

a) Síntesis del intermedio 66

.5 mmol), 2-yodopropano (0.21 mL, 1.6 mmol) y K²CO³as.

, el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se asta sequedad para dar 350 mg (97%) del compuesto ente etapa.

cloro-5-metoxifenil) metanol (2.9 g, 16.7 mmol) en N,N-e reacción se agitó a 5°C durante 1 hora. A continuación ) a 5°C bajo flujo de N². La mezcla de reacción se dejó oras. La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente a

Se calentó una mezcla de (3-bromopropoxi)-tert-butildi 395 mmol) en DMSO (140 mL) a 80°C durante 18 horas. se añadió agua y la mezcla se extrajo con Et²O. La ca sequedad para proporcionar 19.5 g (91%) del intermedio

b) Síntesis del compuesto intermedio 67

silano (20 g, 79 mmol) y 2,2,2-trifluoroetilamina (31 mL, ezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, orgánica se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó hasta Se añadieron di-tert-butil-bicarbonato (7.96; 36.5 mmol), tr (202 mg, 1.7 mmol) a una solución del intermedio ^{6 6}; (9 agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó sucesivamente con agua, una solución de HCl (0.5 N) y secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó hasta sequedad para

c) Síntesis del intermedio ^{6 8}

ilamina ^{( 6}mL, 43.11 mmol) y N,N-dimetil-4-aminopiridina 3.16 mmol) en DCM (90 mL). La mezcla de reacción se n DCM y agua. La capa orgánica se decantó, se lavó solución acuosa de K²CO³(10%). La capa orgánica se oporcionar 11.3 g (92%) del intermedio 67.

Se agitó una mezcla del intermedio 67 (10.8 g, 29.1 mmo M en THF, 34.9 mmol) en THF (80 mL) a temperatura a reacción se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH i DCM, 1% de MeOH a 96% de DCM, 4% de MeOH). Se sequedad para proporcionar 3.65 g (49%) de intermediari

d) Síntesis del intermedio 69

fluoruro de tetrabutilamonio (34.9 mL de una solución 1 iente durante la noche. Se añadió agua y la mezcla de gSO⁴), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo ular, 15-40 j M, 80 g, fase móvil, gradiente de 99% de colectaron las fracciones puras y se evaporaron hasta ⁸.

Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (431 j L, y trietilamina (811 j L, 5.8 mmol) en DCM (15 mL) a 5°C minutos a temperatura ambiente.

La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el in la siguiente etapa.

Ejemplo A28

a) Preparación del intermedio 70

mmol) a una solución del intermedio ^{6 8}(1 g, 3.9 mmol) flujo de N². La mezcla de reacción se agitó durante 30 edio 69 resultante se usó sin purificación adicional para

El experimento se ha realizado 5 veces con cantidad la si Se añadió NaH (0.25 g, 5.4 mmol) a una solución de dimetilformamida (12 mL) a 5°C bajo flujo de N².

La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 15 minut añadió gota a gota a 5°C bajo flujo de N². La mezcla de ente.

mino-2-metil-1-propanol (1.54 ml, 16.1 mmol) en N,N-

A continuación, el compuesto 76 (1.4 g, 3.35 mmol) se cción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se vertió en agua co lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evap que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiO de DCM, 10% de MeOH). Se recolectaron las fracciones 70.

b) Preparación del intermedio 71

ielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se el disolvente a sequedad para dar 10.5 g de un residuo rregular, 15-40 |jm, 300 g, fase móvil 1% de NH⁴OH, 90% uras y se concentraron dando 3.6 g (42%) de intermedio

Se añadió bicarbonato de di-tert-butilo (0.24 g, 1.1 mmol) a (0.19 g, 2.3 mmol) en dioxano (15 mL) y agua (15 mL). L La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se aña filtró y se evaporó el disolvente a sequedad. El residuo (0 5 jm 150*30 mm, fase móvil 0.2% NH⁴OH, 98% DCM, 2 el disolvente para dar 0.59 g (85%) del intermedio 71.

c) Preparación del intermedio 72

a solución del intermedio 70 (0.62 g, 1.1 mmol) y NaHCO³ezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO⁴), se g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, eOH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó

Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,96 mmol) y trietilamina (1.86 mL, 13.35 mmol) en DCM (25 durante 18 horas permitiendo que la temperatura subiera agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se sep sequedad. El residuo (4.1 g) se purificó por cromatografí móvil 0.2% de NH⁴OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). Se para dar 3 g (100%) de intermedio 72.

d) Preparación del intermedio 73

12 ,4 mmol) a una solución del intermedio 71 (2,7 g, 4,45 ) a 5°C bajo flujo de N². La mezcla de reacción se agitó emperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en , se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente a obre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 jm , 450 g, fase olectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente

Se añadió ácido trifluoroacético (0.97 mL, 13.1 mmol) (12.5 mL) a 0°C. La reacción se agitó a temperatura amb DCM.

La mezcla se basificó con una solución de NaHCO³y la evaporó el disolvente para dar 597 mg del intermedio 73 Ejemplo A29

Preparación del intermedio 74

solución del intermedio 72 (0.6 g, 0.87 mmol) en DCM durante 1 hora. La mezcla se vertió en hielo y se añadió

orgánica se separó, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se zado sin purificación adicional para la siguiente etapa.

Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (3.32 mmol) y trietilamina (10 mL, 71.5 mmol) en DCM (240 durante 1 hora a 5°C y se dejó subir a temperatura am agua con hielo y se añadió DCM. La capa orgánica se s sequedad para dar 9.6 g del compuesto intermedio 74 u

Ejemplo A30

a) Preparación del intermedio 75

2.9 mmol) a una solución del compuesto 606 (6 g, 14.3 5°C bajo un flujo de N². La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió sobre , se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente a o sin purificación adicional para la siguiente etapa.

Se añadió NaH ( 11.4 g, 82.5 mmol) en porciones a dioxaborolano (4 g, 20.6 mmol ) en acetona (60 mL) a durante 15 minutos. A continuación, se añadió gota a go flujo de N². La mezcla de reacción se agitó a 65°C durant ambiente. El precipitado se separó por filtración y se lavó en DIPE/éter dietílico y se agitó a temperatura ambient se lavó con DCM. El filtrado se evaporó hasta sequ purificación adicional para la siguiente etapa.

b) Preparación del intermedio 76

solución de 4,4,5,5-tetrametil-2-(1H-pirazol-4-il)-1,3,2-bajo flujo de N². La mezcla de reacción se agitó a 5°C tamida, 2-bromo-N-metilo (6.3 g, 41.3 mmol) a 5°C bajo oras. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura CM. El filtrado se evaporó hasta sequedad, se recolectó nte 15 minutos. El precipitado se separó por filtración y para proporcionar 9 g del intermedio 75 utilizado sin

Una mezcla del intermedio 14 (5.7 g; 11.7 mmol), inter -1H-acetamida ) (6.2 g, 23.5 mmol), fosfato de potasio il)fosfina (0.482 g; 1.2 mmol) en dioxano (140 mL) y H²Después de 10 minutos, se añadió Pd²(dba⁾³(1 g, 1.2 La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 4 horas y se vertió en agua con hielo. La mezcla se filtró sobre lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evapor 75 (N-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) , 35.2 mmol) y diciclohexil(2',6'-dimetoxi [1,1'-bifenil]-2-mL) se agitó a temperatura ambiente bajo flujo de N². en porciones a temperatura ambiente bajo flujo de N². ezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente cho de Celite®, se lavó con DCM. La capa orgánica se isolvente. El residuo (8.3 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-40 |jm, 450 g, fase las fracciones puras y se concentraron para dar 3.5 g (51 Ejemplo A31

Preparación del intermedio 77

óvil 0.1% NH⁴OH, 98% DCM, 2% MeOH). Se recolectaron ) del intermedio 76.

Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.73 mmol) y trietilamina (2,2 mL, 15.7 mmol) en DCM (40 m durante 1 hora a 5°C y se dejó que la temperatura sub reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. L evaporó el disolvente hasta sequedad para dar 2.5 g del para la siguiente etapa.

Ejemplo A32

a) Preparación del intermedio 78

9.4 mmol) a una solución del compuesto 614 ( 1.5 g, 3.15 a 5°C bajo un flujo de N². La mezcla de reacción se agitó a a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de capa orgánica se separó, se secó (MgSO⁴), se filtró y se mpuesto intermedio 77 utilizado sin purificación adicional

Se añadió NaH (0.44 g, 10.9 mmol) en porciones a una s mmol) en N,N-dimetilformamida (40 ml) a 0°C bajo flujo Después, se añadió gota a gota ácido carbámico, éster bajo flujo de N². La mezcla de reacción se agitó a tempe vertió en agua con hielo, se añadió EtOAc. La capa or (MgSO⁴), se filtró y se evaporó para proporcionar 1.3 g de para la siguiente etapa.

b) Preparación del intermedio 79

ción de 7-bromo-2-(1H-pirazol-4-il) quinoxalina (1.5 g, 5.45 La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 15 minutos. -(3-bromopropil)-1,1-dimetiletilo (2.6 g, 10.9 mmol) a 5°C ura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se nica se separó, se lavó con agua, éter dietílico, se secó ompuesto intermedio 78 utilizado sin purificación adicional

Bajo una atmósfera inerte, se añadió una solución de ac 1,1'-binaftilo racémico (0.3 g, 0.48 mmol) a temperatura intermedio 78 (4.2 g, 9.63 mmol) y carbonato de cesio reacción se agitó a 85°C durante 3 días. La mezcla de r agua helada, se añadió K²CO³al 10% y se añadió Et orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtr cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-40 Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron

c) Preparación del intermedio 80

ato de paladio (0.11 g, 0.48 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-biente a una solución del intermedio 41 (3.3 g, 10.6 mmol), 8 g, 11.6 mmol) en dimetoxietano (50 mL). La mezcla de cción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en . La mezcla se filtró sobre un lecho de Celite®. La capa se evaporó el disolvente. El residuo (8.5 g) se purificó por , 450 g, fase móvil 0.1% NH⁴OH, 97% DCM, 3% MeOH). a dar 3.3 g (52%) del intermedio 79.

Se añadió gota a gota una solución 1 M de fluoruro de tetr intermedio 79 (3.3 g, 5 mmol) en THF (60 mL) a temperatu ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua con al 10% y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, sequedad. El residuo se cristalizó en éter dietílico/CH³CN. proporcionar 2 g (73%) del intermedio 80.

d) Preparación del intermedio 81

tilamonio en THF (5.5 mL, 5.5 mmol) a una solución del ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ielo y se añadió EtOAc. La mezcla se basificó con K²CO³secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente hasta precipitado se separó por filtración, se secó a vacío para

Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.85 ml, mmol) y trietilamina (2.54 mL, 18.2 mmol) en DCM (50 mL durante 1 hora a 5°C y se dejó que la temperatura subier reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La evaporó el disolvente a sequedad para dar 2.5 g del comp la siguiente etapa.

e) Preparación del intermedio 82

.9 mmoles) a una solución del intermedio 80 (2 g, 3.65 5°C bajo un flujo de N². La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de pa orgánica se separó, se secó (MgSO⁴), se filtró y se to intermedio 81 utilizado sin purificación adicional para

Se calentó una mezcla del intermedio 81 (2.5 g, 4 mmol) e a 100°C en un recipiente sellado durante 18 horas. La me mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se añadió E de NaHCO³, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-40 pm al 5%). Se recolectaron las fracciones puras y se concentr

Ejemplo A33

a) Preparación del intermedio 83

opropilamina (5.2 ml, 59.9 mmol) en acetonitrilo (25 mL) a de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La Ac. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución sta sequedad. El residuo (3 g) se purificó mediante 50 g, fase móvil de NH⁴OH al 0.1% , d C m al 95%, MeOH n para dar 1.1 g (47%) del intermedio 82.

Se agitó una mezcla de 5-bromo-benceno-1,3-diol (7.3 g, yodometano-D3 (4.8 mL, 77.25 mmol) en CH³CN (150 mL) hasta temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo y se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente para p adicional para la siguiente etapa.

.6 mmol), carbonato de cesio (37.75 g, 115.9 mmol) e 80°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió añadió EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, orcionar 5.3 g del intermedio 83 utilizado sin purificación b) Preparación del intermedio 84

Bajo una atmósfera inerte, se añadió una solución de a 1,1'-binaftilo racémico (0.57 g, 0.9 mmol) a temperatura intermedio 83 (2.45 g, 11 mmol) y tert-butóxido de sod reacción se agitó a 100°C durante 4 días. La mezcla de agua con hielo y se añadió EtOAc. La mezcla se filtró salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el dis sílica gel (SiOH irregular, 15-40 pm, 300 g, fase móvil fracciones puras y se concentraron. El residuo (4 g) se cr se secó a vacío para proporcionar 3.6 g (90%) del inter

c) Preparación del intermedio 85

to de paladio (0.21 g, 0.9 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-iente a una solución de intermedio 5 (2 g, 10.6 mmol), .64 g, 27.4 mmol) en dioxano (150 mL). La mezcla de ción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en re un lecho de Celite®. La capa orgánica se lavó con nte. El residuo (6 g) se purificó por cromatografía sobre NH⁴OH, 97% DCM, 3% MeOH). Se recolectaron las zó en éter dietílico. El precipitado se separó por filtración, 84. MP: 198°C (DSC)

Se añadió NaH (0.107 g, 2.69 mmol) en porciones al int mL). La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 1 ho bromoetoxi)(1,1-dimetiletil)dimetil-silano deuterado (versi de deuteración conocido en la técnica) (0.65 g, 2.7 mmol) hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, proporcionar 0.88 g del intermedio 85 utilizado sin purific

Ejemplo A34

Preparación del intermedio 86

dio 84 (0.49 g, 1.35 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 continuación, se añadió gota a gota una solución de (2-euterada de CAS 86864-60-0, preparada por el método C bajo flujo de N². La mezcla de reacción se dejó calentar eacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. ecó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente para adicional para la siguiente etapa.

Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.17 mmol) y trietilamina (0.49 mL, 3.5 mmol) en DCM (5 m durante 1 hora a 5°C y se dejó que la temperatura sub reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. L evaporó el disolvente hasta sequedad para dar 0.45 g de para la siguiente etapa.

Ejemplo A35

Preparación del intermedio 87

1 mmol) a una solución del compuesto 617 (0.294 g, 0.7 5°C bajo un flujo de N². La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de pa orgánica se separó, se secó (MgSO⁴), se filtró y se puesto intermedio 86 utilizado sin purificación adicional

Se agitó una mezcla del compuesto 4 (1.3 g, 2.9 mmol), g, 5.8 mmol) en CH³CN (100 mL) a 80°C durante 48 ambiente, se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente hasta seque sílica gel (SiOH, 15-40 pm, 50 g, fase móvil 0.1% NH⁴O producto y se evaporó el disolvente para dar 1.26 g (34%

Ejemplo A36A

Preparación del intermedio 88

3-bromopropil)ftalimida (1.56 g, 5.8 mmol) y K²CO³(0.805 as. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó . El residuo (0.566 g) se purificó por cromatografía sobre 6% DCM, 4% MeOH). Se recolectaron las fracciones del el intermedio 87.

Una mezcla del intermedio 88b

(véase A4c-2) (0.53 g, 1.1 mmol), 1,3,5-trimetil-4-(tributil g 3.33 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.064 g; minutos usando un microondas de un solo modo (Bio ambiente y se evaporó hasta sequedad. El residuo se p 40 pm, gradiente de fase móvil de 90% de DCM, 10% d MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concen

Intermedio 88b

annil)-1H-pirazol (Synthesis, (13), 1949-1958, 2001) (1.33 055 mmol) en tolueno (3 mL) se agitó a 160°C durante 40 e). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura icó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, eptano a 100% de DCM, después 99% de DCM y 1% de ron para dar 0.41 g (68%) del intermedio 88.

solución de fluoruro de tetrabutilamonio (3.016 mmol; 3. mmol; 1.30 g) en THF (25 mL). La mezcla de reacción s de reacción se vertió en agua helada, se añadió EtOAc (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (s íO2=30 g -15/40 |jm). Eluyente: CH²Ch 100 a CH²Ch

Los derivados de pirazol alternativos que pueden usarse

A)

a) Preparación del intermedio 125

ml) gota a gota a una solución del intermedio 88b (2.742 itó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó urificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eOH 2, dando el intermedio 88a.

el protocolo anterior pueden prepararse como sigue:

Se añadió N-butil-litio 1.6 M en hexano (33.5 ml, 53.6 mmol) en THF (66 ml) a -78°C bajo flujo de N². La bromoetoxi)-tert-butildimetilsilano (12.5 ml, 58.5 mmol) a de la mezcla de reacción se dejó subir hasta temperatur

La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (16 g) se 45 jm, 1000 g, fase móvil 65% de heptano, 35% EtOAc) dar 3 g (25%) del intermedio 125.

b) Preparación del intermedio 126

l) gota a gota a una solución de 1-metilpirazol (4 g, 48.8 la de reacción se agitó a 0°C, después se añadió (2-olución a -78°C y se agitó durante 1 hora. La temperatura biente y se agitó durante 18 horas.

ió EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO⁴), icó por cromatografía sobre sílica gel (SiOH irregular, 20 recolectaron las fracciones puras y se concentraron para

Se añadió perbromuro de bromuro de piridinio al 95% 10.8 mmol) en MeOH (130 mL). La mezcla de reacción s 18 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se vertió se separó, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el dis El residuo (2.5 g) se purificó por cromatografía sobre ge de NH⁴OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). Se recolectar del intermedio 126.

c) Preparación del intermedio 127

g, 10.8 mmol) a una solución del intermedio 125 (2.6 g, itó a 0°C durante 1 hora y temperatura ambiente durante gua y K²CO³al 10% . S e añadió DCM y la capa orgánica nte a sequedad.

sílice (SiOH irregular, 20-40 jm , 300 g, fase móvil 0.1% s fracciones puras y se concentraron para dar 2 g (92%)

Se añadieron sucesivamente cloruro de tert-butildimetil solución del intermedio 126 (2 g; 9.75 mmol) en N,N-dim 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua y agua, después con salmuera, se secó (MgSO⁴), se cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, 10-40 jm, 90 g, Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron (1.9 g, 12.7 mmol), imidazol (1.6 g, 23.4 mmol) a una rmamida (7 mL). Se agitó a temperatura ambiente durante trajo con Et²O. La capa orgánica se decantó, se lavó con y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por e móvil de 100% de DCM a 97% de DCM, 3% de MeOH).

dar 2.8 g (90%) del intermedio 127.

d) Preparación del intermedio 128

Se añadió gota a gota N-butil-litio 1.6 M en hexano (0.2 0.32 mmol) en Et²O (1.5 ml) a -78°C bajo flujo N². La añadió cloruro de tributilestaño (0.095 mL, 0.35 mmol) horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hi (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad de sílice (SiOH esférico, 10 pm, 60 g, fase móvil 80% de y se concentraron para dar 0.055 g (32%) del intermedio

B)

a) Preparación del intermedio 129

l, 0.35 mmol) a una solución del intermedio 127 (0.102 g, la de reacción se agitó durante 30 minutos, después se solución y se agitó a temperatura ambiente durante 18 y se añadió Et²O. La capa orgánica se separó, se secó residuo (0.160 g) se purificó por cromatografía sobre gel tano, EtOAc al 20%). Se recolectaron las fracciones puras .

Se añadió N-butil-litio 1.6 M en hexano (25 mL, 40.2 m mmol) en THF (50 mL) a -78°C bajo flujo de N². La mez Eschenmoser (8.1 g, 43.85 mmol) a la solución a -78°C reacción se dejó subir hasta temperatura ambiente y se agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se para proporcionar 3.1 g del intermedio 129.

b) Preparación del intermedio 130

gota a gota a una solución de 1-metilpirazol (3 mL, 35.5 de reacción se agitó a 0°C, después se añadió la sal de se agitó durante 1 hora. La temperatura de la mezcla de itó durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en aró, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente

Se añadió perbromuro de bromuro de piridinio al 95% (6 mmol) en MeOH (200 mL). La mezcla de reacción se agi horas. El disolvente se evaporó y el residuo se vertió en separó, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolv El residuo (3,1 g) se purificó por cromatografía sobre ge NH4OH, 97% d C m , 3% MeOH). Se recolectaron las fr intermedio 130.

c) Preparación del intermedio 131

, 21.6 mmol) a una solución del intermedio 130 (3 g, 21.6 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 18 a y K²CO³al 10% . S e añadió DCM y la capa orgánica se a sequedad.

sílice (SiOH irregular, 20-40 pm, 450 g, fase móvil 0 ,1% ones puras y se concentraron para dar 1,35 g (29%) del Se añadió N-butil-litio gota a gota 1.6 M en hexano (0.8 1.15 mmol) en Et²O/THF (1/2) (3 mL) a -78°C bajo un flu La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. A mmoles) a la solución y se agitó a temperatura ambient con hielo y se añadió Et²O. La capa orgánica se sepa sequedad para dar 0.52 g del intermedio 131 utilizado si Ejemplo A36B

Preparación del intermedio 89

L, 1.26 mmol) a una solución del intermedio 130 (0.25 g, e N².

inuación se añadió cloruro de tributilestaño (1.58 ml, 5.8 rante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente a urificación adicional para la siguiente etapa.

Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.66 0.43 mmol), trietilamina (0.14 mL, 0.98 mmol) y 4 dimetil un flujo de N². La temperatura de la mezcla de reacción La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad para purificación adicional para la siguiente etapa.

Ejemplo A37

Preparación del producto intermedio 91

0.85 mmol) a una solución del compuesto 622 (0.185 g, nopiridina (0.005 g, 0.043 mmol) en THF (5 mL) a 5°C bajo dejó subir hasta temperatura ambiente durante 2 horas.

dió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO⁴), 0.26 g (aceite amarillo) del intermedio 89 utilizado sin

Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1 ml, dimetiletil éster de ácido 1-piperidincarboxílico (2 g, 8.5 (10.4 g, 85 mmol) en DCM (20 mL) a 5°C bajo un flujo hasta temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcl capa orgánica se separó, se secó (MgSO⁴), se filtró y compuesto intermedio 91 utilizado sin purificación adicio Ejemplo A38

Preparación del intermedio 92

8 mmol) a una solución de 4-(3-hidroxi-1-propin-1-il)-1,1 -l), trietilamina (1.8 ml, 12.8 mmol) y 4-dimetilaminopiridina ². La temperatura de la mezcla de reacción se dejó subir e reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La evaporó el disolvente a sequedad para dar 1.41 g del para la siguiente etapa.

Se añadió NaH (0.24 g, 6.0 mmol) en porciones al inter mezcla de reacción se agitó a 10°C durante 1 hora. De dimetilsilil]oxi]-, 1-metanosulfonato (4.2 g, 15.0 mmol) b ambiente durante 18 horas. La reacción se vertió en agu se lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se e cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular de 15-4 de EtOAc). Se recolectaron las fracciones puras y se co

Ejemplo A39

io 3 (1 g, 3.0 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 mL). La és se añadió gota a gota 2-butin-1-ol, 4-[[(1,1 -dimetiletil) lujo de N². La mezcla de reacción se agitó a temperatura n hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó y oró el disolvente. El residuo (4.2 g) se purificó mediante m, 300 g, fase móvil 60% de heptano, 4% de MeOH, 36% traron para dar 0.185 g (11% ) del intermedio 92.

Preparación del intermedio 93

Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (9.9 m mmol), trietilamina (24.9 mL, 1788 mmol) en DCM (400 a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de r orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evap intermedio 93 utilizado sin purificación adicional para la s

Ejemplo A40

Preparación del intermedio 94

7.7 mmol) a una solución del compuesto 2 (10 g, 25.55 a 5°C bajo un flujo de N². La mezcla de reacción se agitó ión se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa el disolvente a sequedad para dar 17.6 g del compuesto ente etapa.

(véase A4c-2)(9.5 g, 20 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(1H-potasio (8.5 g, 40 mmol) en dioxano (1 L) y agua (120 añadieron S-Phos (0.83 g, 2 mmol) y Pd²(dba⁾³(7.6 g; 6 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta tempera hielo, se añadió EtOAc y se filtró en un lecho de Celite®. (MgSO⁴), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El resid (SiOH irregular de 20-45 pm, 1000 g, fase móvil 96% de se concentraron para dar 5.1 g (51% ) de intermedio 94.

Ejemplo A41

a) Preparación del intermedio 95

ol-4-il)-1,3,2-dioxaborolano (4.3 g, 22 mmol) ), fosfato de se desgasificaron con N²durante 15 minutos, luego se mol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua con capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (18.5 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice , 4% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y

Se añadió NaH (0.2 g, 4.75 mmol) en porciones al inter o 94 (2 g, 4 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 mL). La mezcla de reacción se agitó a 10°C durante 1 hora. A co mL, 4.75 mmol) bajo flujo de N². La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa se filtró y se evaporó el disolvente para proporcionar adicional para la siguiente etapa.

b) Preparación del intermedio 96

uación se añadió gota a gota 1-bromo-3-cloropropano (0.5 gitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción nica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴), g del compuesto intermedio 95 utilizado sin purificación

Se agitó una mezcla del intermedio 95 ( 1.1 g, 1.48 mm (1.92 g, 14.74 mmol) en CH³CN (10 mL) a 90°C durante y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó para dar 0,9 g del compuesto intermedio 96 utilizado sin c) Preparación del intermedio 97

1 -(2-hidroxiletil) piperazina (0.407 g, 2.95 mmol), K²CO³horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo gSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad ificación adicional para la siguiente etapa.

Se agitó una mezcla del compuesto intermedio 96 (0. trietilamina (0.27 mL, 1.9 mmol) y 4-dimetilaminopiridina N². La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambien helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se para dar 0.85 g del compuesto intermedio 97 utilizado si

d) Preparación del intermedio 98

g, 0.83 mmol), cloruro de acetilo (0.12 ml, 1.66 mmol), 01 g, 0.083 mmol) en DCM (10 mL) a 5°C bajo un flujo de urante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua ó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad rificación adicional para la siguiente etapa.

Se añadió gota a gota una solución 1 M de fluoruro de t intermedio 97 (0.75 g, 0.84 mmol) en THF (5 mL) a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se v añadió EtOAc.

La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, s sequedad. S e añadieron DCM y algo de MeOH, despué filtrado. El residuo y el precipitado se combinaron y se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente hast sobre gel de sílice (SiOH, 15-40 pm, 90 g, fase móvil de 0 90% de DCM y 10% de MeOH).

Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron

e) Preparación del intermedio 99

butilamonio en THF (2.5 ml, 2.5 mmol) a una solución del peratura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a ó en agua con hielo, se basificó con K²CO³al 10% y se

ecó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente hasta separó por filtración la fracción insoluble y se evaporó el lvieron en DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se quedad. El residuo (0.5 g) se purificó por cromatografía de NH⁴OH, 97% de DCM, 3% de MeOH a 1% de NH⁴OH,

dar 0.238 g (47%) del intermedio 98.

Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.1 mmol) y trietilamina (0.11 mL, 0.78 mmol) en DCM (5 m 10°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió e se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente a purificación adicional para la siguiente etapa.

f) Preparación del intermedio 100

.3 mmol) a una solución del intermedio 98 (0.19 g, 0.26 5°C bajo un flujo de N². La mezcla de reacción se agitó a a helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, edad para dar 0.51 g del intermedio 99-AAA utilizado sin

Se calentó una mezcla del intermedio 99 (0.51 g, 0.26 mL) a 100°C en un recipiente sellado durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, se (MgSO⁴), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El resi (siOH irregular, 15-40 pm, 30 g, fase móvil 0.7% NH⁴OH y se concentraron para dar 0.09 g (54%) del intermedio

Ejemplo A42

a) Preparación del intermedio 101

l) e isopropilamina (5.9 mL, 68.9 mmol) en acetonitrilo (1 ezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. ó DCM. La capa orgánica se separó, se lavó, se secó (0.59 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice DCM, 7% MeOH). Se recolectaron las fracciones puras

Una mezcla del intermedio 5 (3 g, 13.3 mmol), intermedi y 1,1'-[1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[1,1-difenilfosfina (0. desgasificó con N²durante 10 minutos. Se añadió acet 90°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temper por filtración sobre un lecho de Celite®.

El filtrado se extrajo con DCM. Las capas orgánicas co sequedad para dar 5 g de compuesto bruto. El residuo pm, 40 g, fase móvil 0.1% de NH⁴OH, 97% de DCM, 3% el disolvente, proporcionando 3.6 g (62%) del intermedi

b) Preparación del intermedio 102

(3.9 g; 13.3 mmol), tert-butóxido de sodio (3.9 g, 40 mmol) , 1.33 mmol) en etilenglicol dimetiléter (100 mL) se de paladio (II) (0.3 g, 1.33 mmol) y la mezcla se agitó a ambiente, se vertió en H²O y DCM. La mezcla se separó

adas se secaron (MgSO⁴), se filtraron y se evaporaron a rificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, 20-45 eOH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó .

Se añadió NaH (0.37 g, 9.2 mmol) en porciones a un dimetilformamida (20 mL) a 5°C bajo flujo de N². La m continuación se añadió (2-bromoetoxi)-tert-butildimetilsilan mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperat añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con sal hasta sequedad para dar 3 g del intermedio 102.

c) Preparación del intermedio 103

solución del intermedio 101 (2 g, 4.6 mmol) en N,N-la de reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos. A 1.3 mL, 6.0 mmol) gota a gota a 5°C bajo flujo de N². La ambiente. La reacción se vertió en agua con hielo y se era, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente

Se añadió gota a gota una solución 1 M de fluoruro de te intermedio 102 (3 g, 5 mmol) en THF (50 mL) a temperatu ambiente durante 15 horas. La mezcla se vertió en agua c La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se sec residuo (3 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sí DCM, 5% MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y s d) Preparación del intermedio 104

butilamonio en THF (5 mL, 5 mmol) a una solución del ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura hielo, se basificó con K²CO³al 10% y se añadió EtOAc.

(MgSO⁴) y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El e (SiOH, 15-40 pm, 40 g, fase móvil 0.1% NH⁴OH, 95% concentraron para dar 2.2 g (61%) del intermedio 103.

Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.7 ml mmol), trietilamina (1.6 ml, 11.5 mmol) en DCM (30 mL) a 10°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en a se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente a purificación adicional para la siguiente etapa.

e) Preparación del intermedio 105

.2 mmol) a una solución del intermedio 103 (2.2 g, 4.6 C bajo un flujo de N². La mezcla de reacción se agitó a a helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, uedad para dar 2.8 g del intermedio 104 utilizado sin

Se calentó una mezcla de intermedio 104 (2 g, 36 mmo.l) a 100°C en un recipiente sellado durante 18 horas. La me -propanamina (1.6 L 17.9 mmol) en acetonitrilo ( 15 mL) la de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se añad secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó hasta sequedad. sílice (SiOH, 15-40 |jm, 4o g, fase móvil 0.1% NH⁴OH, 9 se concentraron para dar 0.8 g (43%) del intermedio 105

Ejemplo A43

Preparación del intermedio 107

OAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se iduo (2.2 g) se purificó por cromatografía sobre gel de CM, 5% MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y

Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.19 mmol) (preparada de acuerdo con el procedimiento desc .4 mmol) a una solución del compuesto 625 (0.69 g, 1.2 n B39 a partir de

que se prepara de acuerdo con el procedimiento des trietilamina (0.4 mL; 3 mmol) en DCM (10 L a 5°C bajo ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se ve separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disol aceite de color naranja usado sin purificación adicional El compuesto intermedio 107 se convirtió en compuesto protocolo alternativo).

Ejemplo A43A

Preparación del intermedio 106

en A2c) a partir del intermedio 41 e intermedio 106), jo de N². La mezcla de reacción se agitó a temperatura n agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se a sequedad para dar 0.8 g del intermedio 107 como un a siguiente etapa.

de acuerdo con el procedimiento descrito en B3 (primer

Se añadió NaH (0.3 g, 7.2 mmol) en porciones a una solu en N,N-dimetilformamida (100 mL) a 5°C bajo flujo de N²

La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 1 hora. piperidincarboxilato de metilo CAS (141699-59-4) (3.5 g, agitó durante 18 horas a 100°C. La reacción se vertió separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtr cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, irregular, 20-40 Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron

Ejemplo A44

e 7-bromo-2-(1H-pirazol-4-il)quinoxalina (1.6 g, 6 mmol)

ontinuación se añadió gota a gota 4-metilsulfoniloxi-1-mmol) a 5°C bajo flujo de N². La mezcla de reacción se ua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se evaporó el disolvente. El residuo (8.4 g) se purificó por 450 g, fase móvil 0.1% NH⁴OH, 98% DCM, 2% MeOH). ar 3.7 g (67%) de intermedio 106 (aceite amarillo).

Preparación del intermedio 109

Se añadió NaH (0.29 g, 7.4 mmol) en porciones al inter 108

(1.5 g, 3.7 mmol) (preparado de acuerdo con el proced La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos.

1-propino (1.6 mL, 10.2 mmol) a 5°C bajo flujo de N². La se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc.

La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se (2 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Si para dar 1.4 g del intermedio 109.

Ejemplo A45

Preparación del intermedio 110

to descrito en A33b) en N,N-dimetilformamida (25 mL). ntinuación se añadió gota a gota 3-bromo-(1 -trimetilsilil)-la de reacción se agitó a 5°C durante 1 hora. La reacción

(MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo -40 pm, 80 g de fase móvil 98% de DCM, 2% de MeOH)

Se agitó una mezcla del compuesto 4 (0.5 g, 1.2 mmol), g, 51.8 mmol) en CH³CN (20 mL) a temperatura ambie temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo y s salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el d cromatografía sobre gel de sílice (SiOH Stability, 5 pm, de MeOH, 28% de EtOAc a 20% de MeOH, 80% de EtO Se recolectaron las fracciones del producto y se evapor Ejemplo A46

a) Preparación del intermedio 113

uro de 4-nitrobencilo (0.29 g, 1.35 mmol) y K²CO³(0.24 urante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta adió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con ente hasta sequedad. El residuo (0.8 g) se purificó por 30 mm, gradiente de fase móvil de 71% de heptano, 1%

isolvente para dar 0.34 g (52%) del intermedio 110.

Se añadió NaH (0.52 g, 13 mmol) en porciones a 7-br dimetilformamida (30 mL). La mezcla de reacción se agit bromometiltetrahidropirano (2.4 mL, 13 mmol) a 5°C bajo hora, después se dejó a temperatura ambiente y se agitó se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó disolvente. El residuo se cristalizó en DIPE y CH³CN.

intermedio 113.

b) Preparación del intermedio 112

-2-(1H-pirazolil-4-il)quinoxalina (3 g, 11 mmol) en N,N-5°C durante 1 hora. Después se añadió gota a gota 4-o de N². La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 1 rante 18 horas. La reacción se vertió en agua con hielo y n salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el recipitado se filtró y se secó para dar 2.6 g (64%) del

Bajo una atmósfera inerte, se añadió una solución de ac 1,1'-binaftilo racémico (0.22 g, 0.35 mmol) a temperatura 3,5-dimetoxianilina (1 g, 7.0 mmol) y tert-butóxido de sodi se agitó a 90°C durante 18 horas. La mezcla de reacció con hielo y se añadió DCM. La mezcla se filtró sobre un le (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (3 15-40 |jm, fase móvil 98% de DCM, 2% de MeOH).

Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron p

Ejemplo A47

a) Preparación del intermedio 114

o de paladio (0.08 g, 0.35 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-iente a una solución de intermedio 113 (2.6 g, 7.0 mmol), g, 21 mmol) en dioxano (40 mL). La mezcla de reacción enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua de Celite®. La capa orgánica se lavó con agua, se secó ) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH,

dar 1.6 g (63%) del intermedio 112.

El Intermedio 13 (9 g, 28,. mmol), el intermedio 132 (20.9 (200 mL) y agua (80 mL) se desgasificaron con N²durant y Pd²(dba⁾³( 1.3 g, 1.4 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacció un lecho de Celite®. La capa orgánica se separó, se lavó sequedad. El residuo (28 g) se purificó por cromatografía móvil 99% DCM, 1% MeOH). Se recolectaron las fracc intermedio 114.

Intermedio 132

7 mmol), fosfato de potasio ( 12.1 g, 57 mmol) en dioxano minutos y luego se añadieron S-Phos (1.2 g, 2.9 mmol) entó a 80°C durante ⁶horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se añadió EtOAc y se filtró en salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó hasta bre gel de sílice (SiOH Irregular 20-45 jm , 1000 g, fase es puras y se concentraron para dar 13.6 g (92%) del

se preparó como sigue: Se añadió NaH (77.3 mimóles, 1,3,2-dioxaborolano (10 g; 51.5 mmol) en N,N-dimetilfor reacción se agitó a temperatura ambiente durante ¹hora A continuación, se añadió gota a gota una solución de ( temperatura ambiente bajo flujo de N². La mezcla de re capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (70%) de compuesto intermedio 132 usado sin purificaci El intermedio

g) a una solución de 4,4,5,5 tetrametil-2-(1H-pirazol-4-il)-mida (150 mL) a temperatura ambiente bajo flujo de N². La

romopropoxi)-tert-butildimetilsilano (18.5 ml, 77.3 mmol) a ión se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La gSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente para dar 23.8 g adicional.

se preparó de acuerdo con el protocolo anterior para el i b) Preparación del intermedio 115

rmedio 114.

Se añadió gota a gota una solución 1 M de fluoruro de t intermedio 114 (12.5 g, 24 mmol) en THF (250 mL) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se añadió EtOAc.

La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se s El residuo se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se del intermedio 115. MP: 118 °C (Kofler).

c) Preparación del intermedio 116

abutilamonio en THF (24 mL, 24 mmol) a una solución del emperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a tió en agua con hielo, se basificó con K²CO³al 10% y se

(MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad. paró por filtración y se secó para proporcionar ^{8 . 8}g (90%)

Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1.9 mmol), trietilamina (4.9 mL, 34.5 mmol) en DCM (80 mL temperatura ambiente durante 3 horas.

La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad para dar adicional para la siguiente etapa.

d) Preparación del intermedio 117

4.7 mmol) a una solución del intermedio 115 (2 g, 5.0 °C bajo un flujo de N². La mezcla de reacción se agitó a

ió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO⁴), del compuesto intermedio 116 utilizado sin purificación

Se añadió NaH (0.42 g, 10.4 mmol) en porciones dimetilformamida (40 mL). La mezcla de reacción se ag 116 (2.5 g, 5.2 mmol) se añadió gota a gota bajo flujo d durante 18 horas, después se agitó a 50°C durante 4 hor

La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se (4 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1 recolectaron las fracciones puras y se concentraron par

e) preparación del intermedio 118

tert-butil-iminocarboxilato (2.3 g, 10.4 mmol) en N,N-10°C durante 30 minutos. A continuación, el intermedio La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc.

(MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo pm, 80 g, fase móvil 98% de DCM, 20% de MeOH). Se 1,7 g (54%) del intermedio 117.

Se añadió ácido trifluoroacético (3 mL, 39.7 mmoles) a mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente duran

La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se separaron y luego la capa acuosa se evaporó hasta s separó por filtración y el filtrado se evaporó hasta seque por filtración y el filtrado se evaporó hasta sequedad p (Kofler).

Ejemplo A48

a) Preparación del intermedio 119

lución del intermedio 117 (1.5 g, 2.5 mmol) en DCM (20 horas.

icó con K²CO³al 10%, se añadió EtOAc. Las capas se ad. El residuo se disolvió en MeOH. El precipitado se El residuo se disolvió en DCM. El precipitado se separó roporcionar 0.45 g (45%) del intermedio 118. MP: 96°C

Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (26 mL, 359 m 59.82 mmol) en MeOH (150 mL) a 0°C. La mezcla de r precipitado se separó por filtración, se lavó con DIPE y una solución de ácido 3-amino-5-metoxibenzoico (10 g, ón se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El có a vacío a 50°C para dar ^{8 . 6}g (79%) del intermedio 119 (un sólido blanco).

b) Preparación del intermedio 120

Se añadió gota a gota una solución de litio 2.4 M en THF g, 39.6 mmol) en THF seco (150 mL) a 0°C bajo un flu temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató c se separó por filtración y se lavó con EtOAc. Se separó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad.

El residuo (6 g) se purificó por cromatografía sobre gel 7% de MeOH en d C m ). Se recolectaron las fracciones p

c) Preparación del intermedio 121

mL, 85.9 mmol) a una solución del intermedio 119 (8.62 N². La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a H⁴Cl y se agitó durante 10 minutos a 0°C. El precipitado ltrado y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó

lice (200 g, gradiente de fase móvil de 100% de DCM a y se concentraron para dar 3.26 g del intermedio 120.

Bajo una atmósfera inerte, se añadió gota a gota una so 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenilo (1.28 compuesto intermedio 2 (3.52 g, 12.2 mmol), intermedio mmol) en t-BuOH (80 ml). La mezcla de reacción se agi modo. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperat durante 15 minutos. El precipitado se separó por filtración (95/5) y el producto insoluble se separó por filtración purificación adicional para la siguiente etapa.

d) Preparación del intermedio 122

n de tris(dibencilacetona)paladio (0) ( 1.12 g, 1.2 mmol), 2.7 mmol) a temperatura ambiente a una solución de (3.3 g, 17.45 mmol) y carbonato de cesio ( 11.9 g, 36.49 105°C durante 1 hora usando un microondas de un solo mbiente, se vertió en agua helada (400 mL) y se agitó lavó con agua. El precipitado se disolvió en DCM/MeOH secó para dar 4.7 g del intermedio 121 utilizado sin

Se añadió MnO²(5.65 g, 65 mmol) a una solución del i de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 Celite®. El filtrado se evaporó para dar 1.5 g (32%) d siguiente etapa.

e) Preparación del intermedio 123

edio 121 (4.7 g, 13 mmol) en THF (270 mL). La mezcla ras. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de ermedio 122 utilizado sin purificación adicional para la

Se añadieron el intermedio 122 (0.3 g, 0.64 mmol) y diet una solución al 4% de tiofeno en DIPE en MeOH/THF 10 bajo atmósfera de 75 atm H²hasta que se absorbió 1 eq un lecho de Celite®. El filtrado se evaporó para dar 0.35 Ejemplo A49

na (0.14 g, 1.9 mmol) a Pd/C al 10% (0.05 g) y 0.2 ml de ) bajo flujo de N². La mezcla de reacción se agitó a 50°C ente de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró sobre el intermedio 123.

Preparación del intermedio 124

Se desgasificó una mezcla de 3-bromo-5-metoxifenol (2 dimetilformamida (20 mL) y agua (4 mL) bajo flujo de N²2-cloro-2,2-difluoroacético (5.3 g, 34.5 mmol). La mezcl vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa org filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (2.5 g) se pur 40 |jm, 300 g, gradiente de fase móvil de 95% de hepta recolectaron las fracciones puras y se concentraron par

Ejemplo A50

a) Preparación del intermedio 133

.8 mmol), carbonato de cesio (6.4 g, 19.7 mmol) en N,N-ante 1 hora, después se añadió la sal de sodio de ácido reacción se agitó a 120°C durante 2 días. La reacción se se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴), se por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15 EtOAc al 5% hasta 90% de heptano, EtOAc al 10%). Se 0.56 g (23%) del intermedio 124.

Se agitó a 80°C una mezcla de 2-cloro-4-metoxipirimidi y K²CO³(2.4 g, 17.0 mmol) en CH³CN durante 18 horas DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), s g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Si MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se conce

b) Preparación del intermedio 134

.24 g, 8.5 mmol), 4-piperidinmetanol (1.2 g, 10.25 mmol) mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió ó y se evaporó el disolvente a sequedad. El residuo (1.8 -40 jm, 40 g, fase móvil 0.1% NH⁴OH, 99% DCM, 1% on para dar 1.6 g (83%) de intermedio 133.

Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0.94 ml, 12.1 mm mmol), trietilamina (2.4 mL, 16.9 mmol) en DCM (15 mL 10°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente a se gel de sílice (SiOH 15-40 jm , 40 g, fase móvil de 99% y se concentraron para dar 0.5 g (69%) del intermedio 1

Este compuesto intermedio se usó en la preparación del

Ejemplo A51

a) Preparación del intermedio 137

ta a gota a una solución del intermedio 133 (0.54 g, 2.42 °C bajo un flujo de N². La mezcla de reacción se agitó a a helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, ad. El residuo (1.1 g) se purificó por cromatografía sobre M, 1% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras

puesto 839.

Se diluyó 4-metil-1-dimetilsulfamoilimidazol (2.9 g, 15.6 l) en THF (105 mL).

La solución resultante se enfrió hasta -78°C y se añad mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a -78°C, lueg de reacción se neutralizó con una solución acuosa de N se secó (MgSO⁴), se filtró y se concentró para proporcio

b) Preparación del intermedio 138

ta a gota N-butil-litio 2M en ciclohexano ( 11.7 ml, 18.7 a -78°C, se añadió N N-dimetilformamida (7.6 ml, 98.0 ejó subir a temperatura ambiente en 1 hora. La mezcla y después se vertió en agua y EtOAc. La capa orgánica .7 g del intermedio 137.

Se disolvió una mezcla del intermedio 137 (3.7 g, 17 m se enfrió a 0°C y se añadió borohidruro de sodio (0.6 g, la mezcla de reacción se concentró, se vertió en agua concentró para proporcionar 2.9 g (78%) del intermedio purificación adicional.

c) Preparación del intermedio 139

n MeOH (32 ml). A continuación, la mezcla de reacción ol). La mezcla se agitó durante 1 hora a 0°C. Después, Ac. La capa orgánica se secó (MgSO⁴), se filtró y se Se usó directamente en la siguiente etapa sin ninguna

Se disolvió el Intermedio 138 (3.2 g, 14.3 mmol) en THF se enfrió a 0°C y se añadieron sucesivamente trietilami ( 1.3 mL, 17.2 mmol) y cloruro de litio (1.8 g, 43 mmol). La mezcla de reacción se vertió en EtOAc y agua. La ca se filtró y se concentró. El residuo (3.5 g) se purificó por 100% de DCM a 0.1% de NH⁴OH, 99% de DCM, 1% de disolvente para proporcionar 2.2 g (70%) del intermedio

Ejemplo A52

Preparación de

l) y N N-dimetilformamida (13 ml). Después, la solución 1 ml, 28,6 mmol) seguida de cloruro de metanosulfonilo ezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. gánica se lavó una vez con salmuera, se secó (MgSO⁴), atografía sobre gel de sílice (gradiente de fase móvil de H). Se recolectaron las fracciones puras, se evaporó el tilizado para preparar el compuesto 695.

Una mezcla de ácido 3,5-dimetoxiborónico (18.5 g, 101 g; 61.7 mmol), acetato de cobre (II) (18.5 g, 101.5 mmol) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla s purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente etilo a 45% de éter de petróleo/55% de acetato de etilo). para dar 3.8 g (19%) del compuesto.

Ejemplo A53

Preparación del intermedio 142

ol), 1-(2,2,2-trifluoroetil)-4-piperidinometanamina (16.6 tilamina (59.8 mL, 425 mmol) en DCM (350 mL) se agitó y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se se móvil de 89% de éter de petróleo/11% de acetato de olectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente

Se agitó una mezcla del intermedio 15 (1.8 g, 3.6 mm dimetilformamida (25 mL) a 80°C durante ⁶horas en u añadió EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó disolvente. El residuo (2.52 g) se purificó por cromatograf NH⁴OH, 96% DCM, 4% MeOH). Se recolectaron las fr intermedio 142 usado sin purificación adicional para la si

B. Preparación de los compuestos

Ejemplo B1

Preparación del compuesto 1

éster tert-butílico de glicina (2.5 g, 18 mmol) en N,N-o sellado. La reacción se vertió en agua con hielo y se salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el bre gel de sílice (SiOH 20-45 |jm, 450 g, fase móvil 0.1% nes puras y se concentraron para dar 0.96 g (50%) del nte etapa.

Se añadió gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (38.5 mmol) en THF (350 mL) a temperatura ambiente. La m horas. La mezcla se vertió en agua con hielo y se añadi orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Mg a partir de éter dietílico, se filtró y se secó al vacío, prop

El compuesto 1 se preparó alternativamente usando el intermedio 9 en una mezcla de THF (0.89 L), ácido acéti 50°C tras la conversión completa al alcohol. La mezcla d en DCM (3.68 L) y agua (3.68 L) y el pH de la mezcla se capa acuosa se extrajo con DCM (0.5 L) y las capas or evaporaron hasta sequedad. El residuo se cristalizó en tolueno y se secó para proporcionar 204 g (49.8% de re

a) Preparación del compuesto 2

38.5 mmoles) a una solución del intermedio 9 (20 g, 38.5 de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 OAc. La mezcla se basificó con K²CO³al 10% y la capa , se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró nando 11.7 g (75%) del compuesto 1. M P=153°C (DSC).

iente procedimiento. Se disolvieron 525 g (1.01 mol) de .68 L) y agua (0.89 L) y la mezcla de reacción se agitó a cción se evaporó hasta sequedad. El residuo se recolectó stó a 7 utilizando amoníaco. Las capas se separaron. La as se combinaron, se secaron (MgSO⁴), se filtraron y se eno. El precipitado se separó por filtración, se lavó con iento) del compuesto 1.

Se calentó una mezcla del intermedio 47 (1.50 g, 2.476 noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatu mezcla se basificó con una solución acuosa de K²CO³( secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente. El co al vacío, proporcionando 0.790 g (81% ) del compuesto 2

Ejemplo B2

a) Preparación del compuesto 3

l), HCl 3N (2 mL) en dioxano (25 mL) a 70°C durante la biente y se vertió en agua helada. Se añadió EtOAc y la ). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se esto se trituró a partir de éter dietílico, se filtró y se secó =169°C (DSC).

Se añadió gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (14.6 mmol) en THF (100 mL) a temperatura ambiente. La me noche. La mezcla se vertió en agua con hielo y se añadi K²CO³(10%) y la capa orgánica se separó, se lavó con s a sequedad para dar 7.8 g de compuesto bruto, que se 20-45 |jm, 450 g de MATREX, fase móvil 0 ,1% de NH⁴OH puras y se evaporaron para dar 4.9 g (96%) del compuest se filtró y se secó para dar 4.37 g (85%) del compuesto

El compuesto 3 se preparó alternativamente usando el s 313 mmol) a una mezcla de ácido acético (846 mL), THF 18 horas y se evaporó hasta sequedad. El compuesto compuesto intermedio 17a.

El compuesto 3 se preparó alternativamente usando el s PrOH ( 11.3 mL, 56.5 mmol) a una solución del interme mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambient NH⁴OH. El producto se extrajo con DCM. La capa orgáni se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH ir 3%, NH⁴OH al 0.1%). Se recolectaron las fracciones pur del compuesto 3 y 1,2 g de una fracción impura. Esta fra (SiOH irregular, 15-40 jm, 300 g de MERCK, fase móvil las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando 7

Ejemplo B3

Preparación del compuesto 4

14.6 mmol) a una solución del intermedio 11 (6.5 g, 12.2 de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la OAc. La mezcla se basificó con una solución acuosa de era, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente icó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, % de DCM, 3% de MeOH). Se recolectaron las fracciones El compuesto se cristalizó en Et²O/CH³CN, el precipitado P=168°C (Kofler).

nte procedimiento. S e añadió el Intermedio 11 (167.2 g; mL) y agua (282 mL) y la mezcla se agitó a 50°C durante to 3 se usó sin purificación adicional para preparar el

ente procedimiento B2b. b) Se añadió gota a gota HCl/i-8 (8.5 g; 16.87 mmol) en CH³OH (100 mL) a 10°C, y la e añadió agua helada a la solución que se basificó con e secó (MgSO⁴) y se evaporó hasta sequedad. El residuo lar, 15-40 jm, 200 g, fase móvil, DCM al 97%, CH³OH al se evaporaron a sequedad para proporcionar 3.7 g (52%) n impura se purificó por cromatografía sobre gel de sílice H al 0.5%, Dc M al 97%, CH³OH al 3%). Se recolectaron g (10%) del compuesto 3.

Se calentó una mezcla del intermedio 10 (8.7 g, 17.99 m 3 horas en un recipiente sellado. La mezcla de reacción hasta sequedad. Se añadieron DCM y agua y la capa org y se evaporó el disolvente. El residuo (8 g) se cristalizó e 6.68 g (83%) del compuesto 4. M P=142°C (DSC).

El compuesto 4 se preparó alternativamente usando el si

Se calentó una mezcla del intermedio 10 (322 g, 666 m L) a 100°C en un recipiente sellado durante 18 horas. La se concentró hasta aproximadamente el 30% de su volu (2.5 L) y NaHCO³(50 g). Las capas se separaron, la capa en agua (1 L), se secó (MgSO⁴), se filtró sobre gel de s partir de 2-propanol. El precipitado se separó por filtrac compuesto 4.

El compuesto 4 se preparó alternativamente usando el si

Se añadieron el Intermedio 3 (20.0 g, 55.3 mmol), luego atmósfera inerte a una solución de hidróxido de potasio ( se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de e isopropilamina (61.3 mL, 719.68 mmol) a 90°C durante nfrió hasta temperatura ambiente y la mezcla se evaporó a se separó, se lavó con agua, se secó (MgSO⁴), se filtró O/CH³CN, se filtró y se secó a vacío a 60°C, produciendo

nte procedimiento.

y 2-propanamina (196.8 g, 3.3 mol) en acetonitrilo (2.66 zcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y inicial. Se añadieron agua (1.5 L), 2-metiltetrahidrofurano ánica se lavó con una solución hecha de 50 g de NaHCO³y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó a se secó al vacío para proporcionar 257.2 g (86.5%) del

nte procedimiento.

uro de tetra-N-butilamonio (9.06 g, 27.7 mmol) a 2°C en g, 830 mmol) en THF (387 mL) y agua (6 mL). La reacción dición en porciones de HCl N-(2-cloroetil)-2-propanamina (CAS [6306-61-2]), y a continuación a 50°C tras la conve concentró la capa orgánica, se recolectó en DCM/agua, lavó con agua, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó h

Se preparó el compuesto 4 como una sal de HCl (0.1 H de 2-metiltetrahidrofurano (1.5 L) y KOH (140 g, 250 intermedio 3 (60 g, 166 mmol) y bromuro de tetrabutilam ¹hora mientras se agitaba. Después se añadió N-(²-clor en 1 porción. La mezcla se agitó durante 18 horas a 50° mL) a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y propanol (120 mL) y se añadió HCl en 2-propanol a 60 Después de secar a 50°C en un horno de secado al v (compuesto 4a).

A 51.69 g (107 mmol) de la sal de HCl de la etapa ante mezcla de reacción se ajustó usando hidróxido de amo capa orgánica se concentró. El residuo se cristalizó a p vacío se obtuvo el compuesto 4 con un rendimiento del

Ejemplo B3A

Preparación del compuesto ⁶

n completa. Se añadió agua, se separaron las capas y se e neutralizó con HCl hasta pH neutro. La capa orgánica se a sequedad para dar 26.6 g del compuesto 4.

usando el siguiente procedimiento. A una mezcla agitada ol) se añadió agua (30 mL). Después se añadieron el o (13.4 g, 41 mmol) y la mezcla se calentó a 50°C durante l)-²-propanamina HCl (CAS [6306-61-2]) (48 g, 299 mmol) Cuando se completó la conversión, se añadió agua (600 capa orgánica se concentró. El residuo se disolvió en 2 Después de enfriar, la sal de HCl se aisló por filtración. ío se obtuvo la sal de HCl con un rendimiento del 83%

r se añadió agua (258 mL) y DCM (258 mL). El pH de la (17.25 mL) hasta pH = 9.5. Las capas se separaron y la r de 2-propanol (258 mL). Después de secar a 50°C bajo (43.4 g).

El Intermedio 48 (7.2 g, 12.7 mmol), clorhidrato de 3,3-dif g; 63.42 mmol), yoduro de potasio (2.1 g, 12.7 mmol) en La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se ve se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó hasta sequedad (SiOH irregular, 35-40 pm, Grace Resolv, gradiente de f 0.1% de NH⁴OH). Se recogió la fracción de producto de del compuesto ⁶.

Ejemplo B3B

Preparación del compuesto 580

ropirrolidina (7.3 g, 50.7 mmol), carbonato de sodio (6.72 butanol (220 mL) se calentaron a 90°C durante 15 horas.

en H²O/K²CO³y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica l residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice e móvil de 100% de DCM a 95% de DCM, 5% de MeOH, da y se evaporó el disolvente, obteniéndose 3.2 g (44%)

Una mezcla del intermedio 10 (2.8 g, 5,8 mmoles) y 1,4 pirrolidinona (10 mL) en un tubo sellado se calentó a 140 EXP 60) durante 1 hora. La mezcla de reacción se eva cromatografía sobre gel de sílice (15-40 pm 300 g, fas recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolve

Ejemplo B3C

Preparación del compuesto ^{6 6 6}y 665

oxa-8-azaspiro[4-5]decano (1.5 g, 18 mmol) en 1-metil-2-usando un microondas de un solo modo (Biotage Initiator ó hasta sequedad. El producto bruto ^{( 6}g) se purificó por móvil, NH⁴OH al 0.2%, DCM al 95%, MeOH al 5%). Se hasta sequedad para dar 1.9 g (61%) del compuesto 580.

Una mezcla del compuesto intermedio 10 (0.3 g, 0.6 m potasio (0.1 g, 0.6 mmol) y carbonato de sodio (0.41 g, 4 La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtO se filtró y se evaporó hasta sequedad. S e purificó el res |jM, 30 g, gradiente de fase móvil de 0.1% de NH⁴OH, 9 MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se evapo dietílico. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.081 producto (0.1 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipit 666. MP: 163°C (Kofler).

Ejemplo B3D

Preparación del compuesto 677

-piperidin-2-carboxamida (0.32 g, 2.5 mmol), yoduro de ol) en 1-butanol (12 mL) se agitó a 85°C durante 4 días. capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴), (0.33 g) mediante LC preparativa (SiOH irregular 15-40 e DCM, 2% de MeOH a 0.1% de NH⁴OH, 96% de DCM, disolvente. El primer producto (0.1 g) se cristalizó en éter %) del compuesto 665. MP: 206°C (Kofler). El segundo e filtró y se secó para dar 0.082 g (25%) del compuesto

Se calentaron el intermedio 10 (1.3 g, 2.7 mmol), clorh mL, 107.5 mmol) a 90°C durante 5 horas en un tubo sel se separó y se lavó con agua, se secó (MgSO⁴), se filt cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, 15-40 jm , 300 las fracciones puras y se concentraron. El residuo (0.3 secó para proporcionar 0.32 g (27%) del compuesto 67

Ejemplo B3E

Preparación del compuesto 923 (base libre) y el compu de metoxilamina (2.3 g, 26.9 mmol) en trietilamina (15 La reacción se vertió en agua helada. La capa orgánica e evaporó el disolvente. El residuo (2 g) se purificó por e móvil, 96% de DCM, 4% de i-PrOH). Se recolectaron e cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se 177°C (DSC).

86 (sal de HCl)

como una sal de HCl

Se calentó una mezcla del intermedio 10 (1.0 g, 2.07 m 90°C durante 90 minutos en un dispositivo Biotage de mi ambiente y la mezcla se evaporó hasta sequedad. Se ag con agua, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el dis sílice (5 jm , fase móvil: gradiente de NH⁴OH al 0.2%, D Las fracciones eluidas se evaporaron y el residuo se disol de aire durante 24 horas. El disolvente se evaporó para sobre gel de sílice (SiOH 10 jm 60 g, fase móvil 0.1% deseadas se evaporaron para proporcionar 100 mg (11% de HCl en MeOH. El filtrado se separó por filtración, se la 886.

Ejemplo B3F

Preparación del compuesto 891 y 894

) y 3-pirrolina (628 jL , 8,3 mmol) en acetonitrilo (4 mL) a ondas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura aron DCM y agua y se separó la capa orgánica, se lavó ente. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de 98%, MeOH 2% a NH⁴OH 0.8%, DCM 92%, MeOH 8%). en DCM, y se agitó a temperatura ambiente bajo burbujeo ar una espuma amarilla que se sometió a cromatografía ⁴OH, 98% DCM, 2% MeOH). Las fracciones de producto e compuesto 923. Este compuesto se convirtió en la sal con MeOH y se secó para dar 41 mg (4%) del compuesto

.HCl y

como una sal de HCl

y preparación del compuesto 924 y 925 y

Se calentó una mezcla del intermedio 143 (622 mg, 1.2 recipiente sellado durante 48 horas. La mezcla de reac adicional. La capa orgánica se lavó con agua, se secó ( amarillo.

Este residuo se purificó por cromatografía sobre gel de de NH⁴OH, 93% de DCM, 7% de MeOH). Las fraccio proporcionando 33 mg (⁶%) del compuesto 924 y 40 m sal de HCl en MeOH. El filtrado se separó por filtración, s 891. El compuesto 925 se convirtió en una sal de HCl Et²O, se separó por filtración, se lavó con Et²O y se sec desde MeOH, y se agitó durante 10 minutos a temperatur se trituró y se secó, para dar 24 mg (3%) del compuesto

Ejemplo B4

a) Preparación del compuesto 5

l) en isopropilamina (8.06 ml, 94.6 mmol) a 120°C en un se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió DCM ⁴), se filtró y se evaporó el disolvente para dar un aceite

(5 pm, fase móvil: gradiente de 100% de DCM a 0.7% de producto deseadas se recogieron y se evaporaron ) del compuesto 925. El compuesto 924 se convirtió en ó con Et²O y se secó para dar 25 mg (4%) del compuesto eOH. El disolvente se evaporó, el residuo se trituró en a dar 51 mg (7%) de residuo. Esta fracción se recolectó biente. El disolvente se evaporó a sequedad. El producto

Se calentó una solución del intermedio 17 a (0.2 g, 0.402 un tubo sellado durante 12 horas. La mezcla de reacció helada. Se añadió EtOAc y la capa orgánica se separó, el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía so MERCK, fase móvil, 98% de DCM, 2% de CH³OH). Se El residuo (0.14 g, 69%) se cristalizó en DIPE/éter dietíl proporcionando 0.134 g (67%) del compuesto 5, MP = 1

El compuesto 5 se preparó alternativamente usando el s una solución del intermedio 17 (9.49 mmol) en CH³OH calentó a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución helada de K²CO³(10%). L decantó, se lavó con agua, se secó (MgSO⁴), se filtró y residuo (5.3 g) se purificó por cromatografía sobre gel móvil 0.1% de NH⁴OH, 98% de DCM, 2% de CH³OH sequedad. El residuo aceitoso (3.93 g, 83%) se cristaliz filtración y se secó, proporcionando 3.7 g (78%) del com

El compuesto 5 se preparó alternativamente usando el 17 (268.5 g, 447 moles) y ácido trifluoroacético (0.5 L) e continuación a 50°C durante 1 hora. La mezcla de reacc L) y se evaporó de nuevo. El residuo se disolvió en DC Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo c evaporaron hasta sequedad. El residuo se disolvió en E de sílice (275 g). El gel de sílice se separó por filtración para dar 226 g del compuesto 5. Se cristalizó a partir de 2 ol) en 2,2,2-trifluoroetilamina (2 mL, 25 mmol) a 90°C en enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua ó con salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el de sílice (Sepheric SiOH, 10 pm, 60 g de PharmPrep ectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. entano (1/1/1). El precipitado se filtró y se secó al vacío, (DSC).

nte procedimiento B4b. b) Se añadió HCl 3M (60 mL) a mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se nfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con DCM y zcla se agitó durante 30 minutos y la capa orgánica se vaporó a sequedad. El residuo se purificó por HPLC. El lice (SiOH irregular, 15-40 pm, 300 g de MERCK, fase recolectaron las fracciones puras y se evaporaron a DiPE/éter dietílico/CH³CN. El precipitado se separó por to 5.

ente procedimiento. Se agitó una mezcla del intermedio M (2.24 L) a temperatura ambiente durante 18 horas y a e evaporó hasta sequedad, se recolectó en tolueno (0.3 ) y agua (2 L) y el pH se ajustó a neutro con amoníaco. CM (0.3 L) y las capas orgánicas se combinaron y se (1.5 L) y se agitó durante 1 hora con una mezcla de gel lavó con EtOAc y el filtrado se evaporó hasta sequedad anol, se filtró y se secó para proporcionar 180.8 g (80%) del compuesto 5.

Ejemplo B4A

Preparación del compuesto 7

Se añadió gota a gota una solución de metilamina en a suspensión de intermedio 10 (2 g, 4.1 mmol), K²CO³( ambiente. La mezcla se calentó a 80°C durante la noc hasta temperatura ambiente y se vertió en agua con hiel salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el diso gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 300 g de MERC 5% de MeOH a 0.1% de NH⁴OH, 90% de DCM, MeOH). disolventes, obteniéndose 0.30 g de fracción I (15% ) y dietílico, se filtró y se secó al vacío, proporcionando 0.2 se recolectó con DCM y una solución acuosa de K²CO³orgánica se separó, se secó (MgSO⁴), se filtró y s dietílico/CH³CN, se filtró y se secó a vacío a 60°C, dand

Ejemplo B4B

Preparación del compuesto 679

l etílico absoluto (5.15 mL, 33% p/p, 41.4 mmol) a una g, 20.7 mmol) en CH³CN seco (40 mL) a temperatura un recipiente sellado. La mezcla de reacción se enfrió añadió EtOAc y la capa orgánica se separó, se lavó con e. El residuo (1.85 g) se purificó por cromatografía sobre diente de fase móvil de 0.1% de NH⁴OH, 95% de DCM, colectaron las fracciones deseadas y se evaporaron los de fracción II (72%). La fracción I se cristalizó en éter (12% ) del compuesto 7. MP = 160-162°C . La fracción II ). La mezcla se agitó durante 1 hora, después la capa poró el disolvente. El producto se cristalizó en éter g (59%) del compuesto 8. MP = 180-182°C (Kofler).

Una mezcla del intermedio de metanosulfonato de 3-{ il]amino}propilo preparado de acuerdo con A3 0.35 g; trietilamina (0.4 mL, 2.9 mmol) se calentó en 1 -metil-2-pi

La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió Et secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente. El res (SiOH 5 pm, gradiente de fase móvil de 0.52% de NH⁴DCM y 8% de MeOH). Se recolectaron las fracciones p ro-5-metoxifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-mol), (S)-(+)-2-pirrolidina metanol (0.1 mL, 1 mmol) y inona (1 mL) a 140°C durante días en un tubo sellado.

La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se (0.12 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice 8% de DCM, 2% de MeOH a 0.8% de NH⁴OH, 92% de se concentraron para dar 0.031 g (9%) del compuesto 679.

Ejemplo B4C

Preparación del compuesto 694 A

como una sal de HCl se añadió NaH (0.24 g, 5.9 mmol) dimetilformamida (30 mL) a 5°C bajo flujo de N². La mezcl porciones a 2 pirrolidinona (0.46 mL, 5.9 mmol) en N,N-e reacción se agitó a 5°C durante 1 hora, luego se mezcló

preparado de acuerdo con A5 (1 g, 2 mmol) a 5°C bajo temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La re lavó con agua. La capa orgánica se separó y se lavó con El residuo (0.8 g) se purificó por cromatografía sobre gel NH⁴OH, 97% DCM, 3% MeOH). Se recolectaron las fra alcohol isopropílico y se agitó a 0°C, luego se añadieron g y la solución se agitó a 0°C durante 1 hora y el precipita 694. MP: 197°C (DSC).

Ejemplo B5

Preparación del compuesto 9

jo de N². La mezcla de reacción se dejó calentar hasta ión se vertió en agua helada. Se filtró un precipitado, se ua, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente. sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 300 g, fase móvil 0.1% ones puras y se concentraron. El residuo se disolvió en a gota 0.5 mL de HCl i-PrOH 5N. Se añadió éter dietílico se filtró y se secó para dar 0.33 g (26%) del compuesto

Se añadió NaH (0.556 g, 13.9 mmol) a una solución del N². La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. mmol) y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperat con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO⁴), se filtró y mediante cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregul 100% de DCM a 97% de DCM, 3% de MeOH, 0.1% de N y se evaporó el disolvente, obteniéndose 2.94 g (86%) de ermedio 49 (3 g; 6.95 mmol) en DMF (85 mL) a 5°C bajo añadió gota a gota 1-bromo-3-cloropropano (2 mL; 20.9 ambiente, después se vertió en H²O/K²CO³y se extrajo evaporó hasta sequedad. El residuo obtenido se purificó e 15-40 pm, 90 g de MERCK, gradiente de fase móvil de OH). Se recolectaron las fracciones de producto deseado ompuesto 9.

a) Preparación del compuesto 10

Se anadió NaH (925 mg, 23.1 mmol) en porciones a un mL) a 5°C. La mezcla se agitó a 5°C durante 30 minutos, (fenilmetil)-2-morfolino-metanol (4.95 g, 17.3 mmol) en durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua y el prod

La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó ( por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15 de DCM, 3% de MeOH). Se recogió la fracción de prod (43%, pureza 90%) de una espuma amarilla. Se purifi supercrítico aquiral (AMINO 6 pm 150 x21.2 mm, fase mó y se evaporó el disolvente, dando 356 mg de un residuo se separó por filtración y se secó para dar 188 mg del c

b-1) Preparación del compuesto 11

lución del intermedio 3 (4.18 g, 11.6 mmol) en DMF (52 pués se anadió una solución de 2-metanosulfonato de 4-F (13.5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 60°C se extrajo con EtOAc.

O⁴), se filtró y se evaporó. El residuo obtenido se purificó pm, 300 g de MERCK, fase móvil 0.1% de NH⁴OH, 97% deseada y se evaporó el disolvente, produciendo 2.74 g na muestra (440 mg) mediante cromatografía de fluido .2% de propilamina al 0.3%, MeOH al 20%, CO²al 80%) e cristalizó con DCM/acetona/éter dietílico. El precipitado esto 10. MP = 134°C (Kofler).

A una solución del intermedio 3 (67 mg, 0.18 mmol) en t suspensión se agitó a temperatura ambiente hasta que gota yoduro de metilo (0.08 mL, 1.3 mmol). La mezcla d se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa org bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice amarillo).

b-2) Preparación del compuesto 12

idrofurano (4 mL) se anadió NaH (12 mg, 0.28 mmol). La observaron burbujas, se enfrió a 0°C y se anadió gota a cción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a se separó, se secó (Na²SO ⁴) y se concentró. El residuo a proporcionar 38 mg (54%) del compuesto 11 (polvo

A una solución del intermedio 3 (100 mg, 0.277 mmol) potasio (0.5 M en tolueno, 12 mg, 0.831 mmol). La mez minutos y se anadió gota a gota bromuro de propilo (0.30 durante 3 horas más y se diluyó con DCM y agua. El res combinó con los otros extractos orgánicos, se secó (Mg cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 10

b-3) Preparación del compuesto 13

etrahidrofurano (3 mL) se anadió hexametildisilazida de de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente sólido se eliminó por filtración, se disolvió en MeOH y se y después se concentró. El residuo bruto se purificó por %) del compuesto 12 (polvo amarillo).

Se calentó una mezcla del producto intermedio 3 (50 mg bromo-2-metil propano (95 mg, 0.693 mmol) en CH³CN CEM Discovery a 100°C durante 1 hora. Al enfriar, la me capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con (MgSO⁴) y se concentraron. El residuo bruto se purificó compuesto 13 (polvo amarillo).

Ejemplo B⁶

Preparación del compuesto 14

139 mmol), carbonato de cesio (226 mg, 0.693 mmol) y 1-mL). La mezcla de reacción se calentó en un microondas de reacción se sometió a partición entre DCM y agua. La M adicional. Las capas orgánicas combinadas se secaron cromatografía sobre gel de sílice para dar 5 mg (9%) del

y el compuesto 14a

como una sal de HCl

Se añadió NaH (513.5 mg, 12.8 mmol) en porciones a u a 5°C bajo flujo de N². La mezcla de reacción se agitó a ml, 12.8 mmol) gota a gota a 5°C bajo flujo de N². La m dejó calentar hasta temperatura ambiente. La reacción s con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromato MERCK, fase móvil 0.1% de NH⁴OH, 97.5% de DCM, deseado y se evaporó el disolvente dando 0.66 g (21.5 HCl/2-propanol (5-6N) en MeOH. La mezcla se evaporó secó para dar 0.488 g (15% ) del compuesto 14a (0.95 e

Ejemplo B7

Preparación del compuesto 15

olución del intermedio ⁸(2.5 g, 6.4 mmol) en DMF (25 mL) durante 1 hora, después se añadió glicidil metil éter ( 1.1 la de reacción se agitó durante 1 hora a 5°C, después se itó a 80°C durante 5 horas. La reacción se vertió en agua , se lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se fía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 300 g de de MeOH). Se recolectaron las fracciones de producto del compuesto 14 que se convirtió en su sal de HCl con l sólido resultante se trituró en éter dietílico, se filtró y se Cl) (MPf = 110 °C , Kofler).

Se añadió HCl 3N (13.5 ml) a una solución del intermedio reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 hor se vertió en agua helada y se basificó con una solución a capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO⁴), se fil cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 | DCM, 4% de MeOH). Se recolectaron las fracciones des cromatografía líquida supercrítica aquiral sobre (DIETI propilamina, 80% CO², 20% MeOH). Se recolectaron las se cristalizó en CH³CN/DIPE, el precipitado se separó compuesto 15. MP = 121°C (DSC).

Ejemplo B8

Preparación del compuesto 16

(2 g, 2.98 mmol) en CH³OH (65 mL) a 5°C. La mezcla de después se calentó a 60°C durante la noche. La solución sa de K²CO³(10%). El producto se extrajo con DCM. La se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por 450 g de MATREX, fase móvil 0.1% de NH⁴OH, 96% de as y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por INOPROPILO 5 jm 150 x21.2 mm; fase móvil 0.3% 2-cciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo filtración y se secó, proporcionando 760 mg (53%) del

Se añadió gota a gota HCl/i-PrOH (0.33 mL, 0.0017 mo CH³OH (6 mL) a 10°C. A continuación, la mezcla se agitó La solución se concentró, se recolectó con agua helada, capa orgánica se secó (MgSO⁴) y se evaporó.

El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílic 92% de DCM, 8% de MeOH). Se recogió la fracción de p 138 mg (78%) del compuesto 16, MP = 80°C (Kofler).

Ejemplo B9

a) Preparación del compuesto 17

una solución del intermedio 51 (0.25 g, 0.0004 mol) en rante 3 horas.

asificó con NH⁴OH y el producto se extrajo con DCM. La

iOH irregular, 15-40 jm 30 g, fase móvil 1% de NH⁴OH, cto deseada y se evaporó el disolvente, proporcionando Se añadió gota a gota HCl 3N (4 mL) a una solución temperatura ambiente. La mezcla de reacción se cal temperatura ambiente y se vertió en agua helada. Se a de K²CO³(10%). La capa orgánica se separó, se lav disolvente. El compuesto se cristalizó en éter dietílico, compuesto 17. MP = 158-160°C (Kofler).

El compuesto 17 se preparó alternativamente también u el intermedio 19 (3.0 g; 8.1 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 de sodio 2M (6.1 mL, 12.2 mmol) en etilenglicol dimetil minutos. Se añadió Pd(PPh³)⁴(0.75 g; 0.65 mmol) y la vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. La c sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sob fase móvil desde 100% DCM a 95% DCM, 5% MeOH, puras y se evaporaron a sequedad. El residuo obtenido g (51% ) del compuesto 17.

El compuesto 17 se preparó alternativamente usando el de 19 (3.3 g, 8.9 mmol), éster de 1,1 -dimetiletilo 4 (4,4,5 (3.15 g, 10.7 mmol), fosfato de potasio (3.79 g, 17.8 m en dioxano (60 mL) y H²O (6 mL) se agitó a temperatura Pd²(dba)³(0.408 g, 0.446 mmol) en porciones a tempera La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambi se filtró a través de una capa de Celite. La Celite se lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el de sílice (SiOH irregular, 15/40 pm 30 g de MERCK, fa recogió la fracción de producto deseada y se evaporó el

Ejemplo B 10

Preparación del compuesto 18

intermedio 20 (1.5 g, 3.0 mmol) en dioxano (20 mL) a a 70°C durante la noche. La reacción se enfrió hasta ó EtOAc y la mezcla se basificó con una solución acuosa n salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el ltró y se secó a vacío a 60°C, produciendo 1 g (83%) del

ando el siguiente procedimiento B9b. b) Bajo N², se añade dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1.9 g; 9.7 mmol), carbonato (30 mL) se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 10 zcla se calentó a reflujo durante 15 horas. El residuo se orgánica se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó hasta el de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 90 g, gradiente de NH⁴OH) 15-40 pm, 90 g). Se recolectaron las fracciones ristalizó en DIPE, se filtró y se secó, proporcionando 1.66

iente procedimiento B9c. c) Una mezcla de éster metílico etrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1- carboxílico diciclohexil (2',6'-dimetoxi [1,1'-bifenil], (0.37 g, 0.9 mmol) biente bajo flujo de N². Después de 10 minutos, se añadió ambiente y la mezcla se calentó a 80°C durante la noche. y se vertió en agua helada. Se añadió EtOAc y la mezcla EtOAc, después el filtrado se extrajo con EtOAc, se lavó olvente. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel óvil, gradiente 100% DCM a 97% DCM, 3% MeOH). Se olvente, obteniéndose 3.30 g (73%) del compuesto 17.

A 5°C, se añadió HCl/i-PrOH 5/6N (213 pl, 1.06 mmol CH³OH (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 5°C solución acuosa de K²CO³(10%) hasta que el pH se vol se lavó con H²O, se secó con salmuera (MgSO⁴), se fil en éter dietílico, se filtró y se secó al vacío, proporciona

Ejemplo B 11

Preparación del compuesto 19

una solución del intermedio 23 (250 mg, 0.53 mmol) en ante 3 horas. Se añadieron H²O y hielo. Se añadió una ásico y el producto se extrajo con DCM. La capa orgánica se evaporó el disolvente. El producto bruto se recolectó 64 mg (31% ) del compuesto 18. MP = 132°C (Kofler).

Una mezcla del intermedio 52 (0.99 g, 1.8 mmol) en H noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatu La solución se basificó con una solución acuosa de K²C (3 mL) y dioxano (17 mL) se calentó a 70°C durante la mbiente y se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc.

10%) y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente. E irregular, 15-40 |jm 30 g MERCK, fase móvil, gradiente fracciones puras y se evaporaron a sequedad, producie Ejemplo B 12

Preparación del compuesto 20

duo se purificó por cromatografía sobre sílica gel (SiOH DCM hasta 98% DCM, 2% MeOH). Se recolectaron las 82 mg (97%) del compuesto 19. MP = 130°C (Kolfer).

Se añadió en porciones clorhidrato de N3-(etilcarboni mmol) a una solución del intermedio 24 (0.23 g, 0.505 m (0.1 g, 0.76 mmol), Et³N (0.105 mL, 0.76 mmol) en DC agitó durante 15 horas. La mezcla se vertió en H²O y se y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó e mediante cromatografía sobre gel de sílice (SiOH esféric 94% DCM, ⁶% MeOH). Se recolectaron las fracciones p DIPE, se filtró y se secó, dando 186 mg (70%) del comp

a) Preparación del compuesto 21

-N1,N1-dimetil-1,3-propanodiamina ( 1 :1) (0.12 g, 0.76 3-pirrolidinol (0.061 g, 0.76 mmol), 1-hidroxibenzotriazol mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se jo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO⁴), se filtró , se filtró y se secó. La fracción del producto se purificó jm 60 g, PharmPrep MERCK, fase móvil 0.5% NH⁴OH, se evaporaron a sequedad. El residuo se cristalizó con 20. MP = 203.4°C (DSC).

Se añadió clorhidrato de N3-(etilcarbonimidoil)-N1,N1-mezcla del intermedio 53 (550 mg, 0.98 mmol), clorhid mmol), 1-hidroxibenzotriazol (198 mg, 1.46 mmol) en D se agitó durante 20 horas, después se agitó durante 2 d se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó hasta sequeda (SiOH irregular, 15-40 jm , 30 g de Merck, fase móvil, 0.1% de NH⁴OH). Se recogió la fracción de producto des del compuesto 21 que se cristalizó en éter dietílico para

El compuesto 21 también se puede preparar a partir del con los procedimientos descritos anteriormente, tal com

Ejemplo B 13

Preparación del compuesto 22

il-1,3-propanodiamina ( 1 :1) (227 mg, 1.46 mmol) a una e metilamina 329 mg, 4.88 mmol), Et³N (0.95 mL, 6.83 40 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción e vertió en H²O y se extrajo con DCM. La capa orgánica residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice nte de 100% de DCM a 90% de DCM, 10% de MeOH, y se evaporó el disolvente, proporcionando 76 mg (17% ) 9 mg (13% ) del compuesto 21. MP = 204.5°C (DSC).

medio correspondiente -O-Si(CH³)²-C(CH³)³de acuerdo ejemplo en el Ejemplo B2.

Una mezcla del intermedio 25 (0.4 g, 1.43 mmol), 1-bro de sodio (0.032 g, 0.14 mmol) y 1,1'-[1,1'-binaftaleno]-2,2 dimetiléter (3 mL) se desgasificó con N²durante 10 min 0.14 mmol) y la mezcla se calentó a 135 °C bajo irradiac hasta temperatura ambiente, se vertió en H²O/K²CO³y -isopropoxibenceno (0.46 mL, 2.86 mmol), tert-butóxido is[1,1-difenilfosfina] (0.413 g, 4.30 mmol) en etilenglicol S e añadió acetato de paladio (II) (47% de Pd) (0.032 g, on microondas durante 60 minutos. La mezcla se enfrió trajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó |jm 30 g, fase móvil, NH⁴OH al 0.1% , DCM al 99%, MeO el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía so gradiente desde 40% de una solución al 0.5% de NH⁴recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolven luego el precipitado se filtró y se secó al vacío, producie

Ejemplo B 14

Preparación del compuesto 23

r cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 l 1%). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó gel de sílice (X-Bridge-C18 5 jm 30*150 mm, fase móvil, ³en agua, CH³CN al 60% hasta CH³CN al 100%). Se l residuo (0.187 g) se cristalizó en DIPE/pentano (80/20), 0 .128 g (22%) del compuesto 22. MP = 109°C (DSC).

Se agitó una solución del intermedio 54 (0.4 g, 0.666

THF (10 mL) a 0°C durante 2 horas. Se añadió agua y Et con salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el cromatografía sobre gel de sílice (SiOH Irregular 15-40 DCM, 2% de MeOH a 95% de DCM, 5% de MeOH). Se El residuo se purificó luego mediante cromatografía de f fase móvil, 2-propilamina al 0,3%, CO2 al 80%, EtOH al disolvente. El residuo (0.165 g, 51% ) se cristalizó en DIP g (46%) del compuesto 23. MP = 134°C (Kofler).

Ejemplo B14A

Preparación del compuesto 691

) y fluoruro de tetrabutilamonio (0.73 ml, 0.73 mmol) en , la capa orgánica se separó, se lavó con agua, después lvente hasta sequedad. El residuo (0.4 g) se purificó por 300 g de MERCK, fase móvil, gradiente desde 98% de lectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente.

supercrítico aquiral sobre (AMINO ⁶jm 150 x 21.2 mm; ). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el precipitado se filtró y se secó al vacío, produciendo 0.150

Se añadió gota a gota una solución 1 M de fluoruro de t del intermedio 691 (5 g, 8.5 mmol) en THF (50 mL) a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se verti con K²CO³al ^{1 0}% y la capa orgánica se separó, se lav disolvente hasta sequedad. El residuo (3.5 g) se cristaliz secó al vacío para proporcionar 3.2 g (80%) del compues

Ejemplo B 15

Preparación del compuesto 24

butilamonio en THF (12.7 ml, 12.7 mmol) a una solución peratura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a agua con hielo y se añadió EtOAc. La mezcla se basificó on salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el n éter dietílico. El precipitado se separó por filtración, se 91 MP: 99°C (DSC).

Se añadió gota a gota HCl/i-PrOH (276 jl, 1.38 mmol) a u (2 mL) a 10°C y después la mezcla se agitó durante 3 ho proporcionando 126 mg (76%) del compuesto 24. MP = olución del intermedio 55 (183 mg, 0.35 mmol) en CH³OH Se añadió éter dietílico y el precipitado se filtró y se secó, .

Ejemplo B 16

Preparación del compuesto 25

como una sal de HCl

Se calentó una mezcla del intermedio 16 (1.37 g, 2.5 mm se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó hasta orgánica se extrajo con DCM, se secó (MgSO⁴), se filtr cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 | 2% de MeOH a 95% de DCM, 5% de MeOH). Se recolect la base libre. El residuo se disolvió en i-PrOH, y después A 5°C. La sal se filtró, se lavó con DIPE y se secó a vac MP = 259°C (DSC).

Ejemplo B 17.

Preparación del compuesto 26

en pirrolidina (30 mL) a 80°C durante 3 horas. La mezcla quedad. El residuo se recolectó en DCM y H²O. La capa se evaporó a sequedad. El residuo (3 g) se purificó por 90 g de MERCK, fase móvil, gradiente de 98% de DCM, n las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando añadieron gota a gota 1.04 mL de HCl 5N/I-PrOH (4 eq.) a 60°C, proporcionando 0.53 g (40%) del compuesto 25.

Se añadió gota a gota HCl 3N (2 mL) a una solución de solución se calentó a 70°C durante 3 horas. La reacción helada. Se añadió EtOAc y la mezcla se basificó con u separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró en DIPE/CH³CN. El precipitado se filtró y se secó al vac 202°C (DSC).

Ejemplo B 18

Preparación del compuesto 27

ntermedio 56 (0.3 g, 0.484 mmol) en dioxano (8 mL). La enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua solución acuosa de K²CO³(10%). La capa orgánica se se evaporó el disolvente. El residuo (0.19 g) se cristalizó proporcionando 0.112 g (56%) del compuesto 26. MP = El intermedio 57 (0.425 g, 0.88 mmol), HCl 3N (3 mL) mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió EtOAc, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó hasta se 178°C (DSC).

Ejemplo B 19

Preparación del compuesto 28

xano (8 mL) se calentaron a 60°C durante la noche. La ²O y se basificó con K²CO³. El producto se extrajo con ad, produciendo 322 mg (95%) del compuesto 27. MP =

Se agitó una mezcla de producto intermedio 58 (0.3 g, 0 g) en MeOH (8 mL) a 45°C durante 3 horas. La resina solución acuosa de K²CO³(10%). Se añadió EtOAc.

(MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo irregular, 15-40 pm, 30 g de MERCK, fase móvil, gradi MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se DIPE/CH³CN (80/20). El precipitado se separó por filt compuesto 28. MP = 142°C (DSC).

Ejemplo B20

Preparación del compuesto 29

mmol) y resina de intercambio iónico Amberlyst 15 (0.03 iltró. El filtrado se vertió en agua y se basificó con una pa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó ) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH de 98% de DCM, 2% de MeOH a 95% de DCM, 5% de ró el disolvente. El residuo (0.18 g) se cristalizó en y se secó al vacío, obteniéndose 0.114 g (52%) del

Se añadió una solución 2M de metilamina en THF (4.

0.0003 mol) y K²CO³(0.1 g, 0.0007 mol) en THF (5 mL 24 horas, después se enfrió hasta temperatura ambient capa orgánica se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó h irregular, 15-40 pm, 30 g, fase móvil, 95% de DCM, -5 del producto y se evaporó el disolvente, produciendo 10

Ejemplo B21

Preparación del compuesto 30

0.0097 mol) a una solución del intermedio 26 (0.14 g, solución se calentó a 100°C en un tubo sellado durante vertió en H²O/NaCl. La mezcla se extrajo con DCM. La equedad. El residuo se purificó por cromatografía (SiOH eOH, 0.1% de NH⁴OH). Se recolectaron las fracciones (86%) del compuesto 29. MP = 80°C (Kofler).

Se añadió gota a gota HCl/i-PrOH (0.4 mL, 0.002 mol) a (5 mL a 10°C y la mezcla se agitó durante 2 horas. La sol con agua helada, se basificó con NH⁴OH y el producto evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cro mm), fase móvil, gradiente de 0.2% de NH⁴OH, 98% de de MeOH). Se recolectaron las fracciones del producto compuesto 30. MP = 80°C (Kofler).

Ejemplo B22

Preparación del compuesto 31

a solución del intermedio 59 (0.31 g, 0.0005 mol) en CH³OH ón se evaporó a sequedad, después el residuo se recolectó extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO⁴) y se tografía sobre gel de sílice (Sunfire Silica 5 pm 150x30.0 M, 2% de MeOH a 1.1% de NH⁴OH, 89% de DCM y 11% se evaporó el disolvente, produciendo 106 mg (47%) del

Al intermedio 28 (0.4 g, 0.92 mmol) en dioxano (8 mL temperatura ambiente. Después se añadió hidrogenocar mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se re (99%) del compuesto 31. MP = 254°C (Kofler).

Ejemplo B23

Preparación del compuesto 32

e añadió bromuro de cianógeno (0.099 g, 0.93 mmol) a nato de sodio (0.0775 g, 0.92 mmol) en H²O (destilado, 4.8 horas. La mezcla se extrajo con EtOAc y se secó (MgSO⁴), lectó con éter dietílico, se filtró y se secó para dar 0.42 g

Se añadió monohidrato de hidrazina (81 pL, 2.58 mmol) (10 mL). La mezcla se calentó a 80°C durante 5 horas. y el residuo se vertió en agua. La capa acuosa se extraj y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó po 95% de DCM - MeOH al 5% - NH⁴OH al 0.5%). Se r proporcionando 97 mg (59%) del compuesto 32, MP = 8 Ejemplo B24

Preparación del compuesto 33

na solución del intermedio 27 (0.21 g, 0.37 mmol) en EtOH mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se evaporó on DCM, se lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró romatografía (SiOH irregular, 15-40 pm, 10 g, fase móvil, lectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, (Kofler).

Se agitó el intermedio 31 (270 mg, 0.59 mmol), triacetat (100 jL , 1.2 mmol) en CH³CN (6 mL) a temperatura a 5.8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a tem triacetatohidroborato de sodio (312 mg, 1.5 mmol) y la solución acuosa de K²CO³al 10%. La mezcla de reacció se evaporó. El residuo (437 mg) se purificó por cromat fase móvil, gradiente de 0.2% de NH⁴OH, 98% de DC MeOH). La fracción de producto deseada se recolectó y (cis).

Ejemplo B25

Preparación del compuesto 34

oborato de sodio (312 mg, 1.475 mmol) e isopropilamina te durante 24 horas. Se añadió isopropilamina (500 jL, ura ambiente durante 12 horas, después se añadió a de reacción se agitó durante 24 horas. Se añadió una extrajo dos veces con DCM, se secó (MgSO⁴), se filtró y ía sobre gel de sílice (Sunfire Silica 5 jm 150x30.0 mm de MeOH a 0.8% de NH⁴OH, 92% de DCM y 8% de vaporó el disolvente, para dar 113 mg del compuesto 33

Se calentaron el intermedio 29 (0.5 g, 0.8 mmol) y metil 120°C en un tubo sellado durante 5 horas. La solución cromatografía sobre gel de sílice (Sunfire Silica 5 jm 1 de DCM, 2% de MeOH a 1.4% de NH⁴OH, 86% de DC evaporó el disolvente. El producto se cristalizó con éter mg (31% ) del compuesto 34, MP = 174°C (DSC).

Ejemplo B26

Preparación del compuesto 35

al 40% en H²O (28 mL, 0.33 mol) en dioxano (20 mL) a frió y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por .0 mm, fase móvil, gradiente de 0.2% de NH⁴OH, 98% % de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se co. El precipitado se filtró y se secó, proporcionando 118

A una mezcla del intermedio 60 (268 mg, 0.51 mmol) se (2.53 mL, solución 1 M en THF, 2.53 mmol). La mezcla d La mezcla de reacción se concentró. Se añadieron EtO ió THF (20 mL), seguido de fluoruro de tetrabutilamonio cción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. H²O y se separaron las dos fases. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se puri BDS 100A 8mu (Shandon), fase móvil, gradiente desde agua, CH³CN al 10% hasta CH³CN al 100%). Se recolec El residuo se disolvió en CH³CN/H²O y se liofilizó, produ

Ejemplo B27

Preparación del compuesto 36

por cromatografía sobre gel de sílice (Hyperprep C 18 HS de una solución al 0.25% de bicarbonato de amonio en n las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. do 55 mg del compuesto 35.

Una mezcla de 7-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinox tert-butóxido de sodio (520 mg, 5.4 mol) en dioxano (10 Después de 10 minutos, se añadieron acetato de paladio 2,2'-diilbis[1,1 -difenilfosfina] (56 mg , 0.09 mmol) en porc reacción se calentó a 90°C durante la noche, después se entre agua y DCM. La capa orgánica se secó (MgSO⁴), se sobre gel de sílice (SioH irregular, 15-40 pm, 30 g de fa fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El re supercrítico aquiral en (2 ETHYLPYRIDINE 6 pm 150 x 21 15% , 85% de CO²). Se recolectaron las fracciones de pr éter dietílico, se filtró y se secó, dando 0.209 g (27%) del

Ejemplo B27A

Preparación del compuesto 920

(521 mg, 1.8 mmol), intermedio 38 (377 mg, 1.8 mmol), se desgasificó a temperatura ambiente bajo flujo de N². (Pd al 47%) (20 mg, 0.09 mmol) y 1 , 1 '- [1,1'-binaftaleno]-s a temperatura ambiente bajo flujo de N². La mezcla de frió hasta temperatura ambiente y se sometió a partición ó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía móvil, 98% de DCM, 2% de MeOH). Se recolectaron las o se purificó de nuevo mediante cromatografía de fluido m, fase móvil, 0.2% de 2-propilamina al 0.3%, MeOH al to y se evaporó el disolvente. El residuo se recolectó en puesto 36. MP = 164°C (Kofler).

Una mezcla del intermedio

(Véase A52) (0.5g; 1.5mmol), el intermedio 2 (0.36 g, 1.3 seco (40 mL) se desgasificó a temperatura ambiente diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (50 mg; 0 0 .13 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100° temperatura ambiente, se vertió en una mezcla de agua y con EtOAc, se lavó con agua, se secó (MgSO⁴), se filtró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5 pm, fa de AcOEt a 20% de MeOH, 80% de AcOEt). Se recolect mg de residuo. El residuo se recolectó en Et²O, se filtró (DSC).

Ejemplo B28

ol) y tert-butóxido de sodio (0.36 g, 1.3 mmol) en dioxano flujo de N². Después de 10 minutos, se añadieron 2-mmol) y tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0) ( 115 mg; urante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta uera, se filtró a través de un lecho de Celite®, se extrajo evaporó a sequedad para dar 1.1 g de residuo. El residuo móvil: gradiente de 71% de heptano, 1% de MeOH, 28% las fracciones deseadas y se evaporaron para dar 240 secó para dar 144 mg del compuesto 920, MP = 123°C Preparación del compuesto 37

A 0°C, se añadió permanganato de potasio (0.117 g, 0. mmol) en acetona (10 mL) y H²O (2.5 mL). La solución s se vertió sobre agua helada. Se añadió DCM y la mezcla extrajo, se secó (MgSO⁴) y se evaporó a sequedad. El re (SiOH esférico, 10 |jm, 60 g de PharmPrep MERCK, fa recogió la fracción de producto deseada y se evaporó e cristalizó en DIPE, se filtró y se secó, dando 0.139 g (40

Ejemplo B29

Preparación del compuesto 38

mmol) a una solución del compuesto 51 (0.326 g, 0.738 itó a temperatura ambiente durante la noche y después filtró a través de una capa de Celite. La fase orgánica se (0.23 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice móvil, 95% de DCM, 5% de MeOH, 0.1 % NH⁴OH). Se olvente, produciendo 0.150 g de compuesto 37, que se el compuesto 37. MP = 154°C (DSC).

Se agitó una mezcla del intermedio 62 (3.9 g, 8.3 mmol) ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se i decantó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró éter dietílico y el precipitado se filtró y se secó, proporcio Ejemplo B30

Preparación del compuesto 39

O³( 1.15 g, 8.3 mmol) en MeOH (150 mL) a temperatura vó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se e evaporó a sequedad. El residuo sólido se recolectó con o 2.84 g (85%) del compuesto 38. MP = 168°C, (Kofler).

Se calentó el intermedio 10 (365 mg, 0.75 mmol) en continuación se añadieron 5 mL de 3,5-dimetilpiperidina solución se evaporó a sequedad, después se vertió el r secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó. El residuo (853 m Silica 5 |jm 150x30.0 mm, fase móvil, gradiente desde N DCM al 92%, MeOH al 8%). Las fracciones de producto dar 41.8 mg (11% ) de la fracción I y 115.7 mg (31% ) del disolvió en alcohol isopropílico. La mezcla se agitó a 0°C, HCl en alcohol isopropílico 5N a la mezcla. Se añadió é precipitado se filtró y se secó para dar 38.3 mg (10%) de

Ejemplo B31

Preparación del compuesto 41

5-dimetilpiperidina (5 mL) a 80°C durante la noche. A la solución y se calentaron a 80°C durante 5 horas. La uo en H²O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sunfire H al 0.1% , DCM al 99%, MeOH al 1% a NH⁴OH al 0.8%, eadas se recogieron y los disolventes se evaporaron para puesto 39. MP = 80°C (Kofler) (gomoso). La fracción I se spués se añadieron gota a gota 67 jL (4 equivalentes) de dietílico a la solución y se agitó a 0°C durante 1 hora. El mpuesto 40 MP = 80°C (Kofler) (engomado).

Se calentó una mezcla del compuesto intermedio 37 (0. mmol) en EtOH (5 mL) a 80°C durante la noche. La me vertió en agua helada. Se añadió EtOAc y la capa orgá filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El resid (SioH esférico, 10 jm , 60 g de PharmPrep MERCK, fas recolectaron las fracciones de producto y se evaporó el dietílico/CHaCN, se filtró y se secó a vacío a 60°C, produ 169°C (DSC).

Ejemplo B32

La preparación del compuesto 33

g, 0.39 mmol), monohidrato de hidrazina (0.085 mL, 2.72 a de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se (0.250 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice móvil 0.1% de NH⁴OH, 96% de DCM, 4% de MeOH). Se isolvente. El residuo (0.120 g, 70%) se cristalizó en éter ndo 0.110 g (65%) del compuesto 41. MP=168°C (Kofler);

y el compuesto 43

Se agitaron el intermedio 31 (270 mg, 0.59 mmol), triaceto (100 pl, 1.2 mmol) en CH³CN (6 mL) a temperatura ambie mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temper triacetoxiborohidruro de sodio (312 mg, 1.5 mmol) y la acuosa de K²CO³al 10% . La mezcla de reacción se ex evaporó. El residuo (437 mg) se purificó por cromatografí móvil, gradiente de 0.2% de NH⁴OH, 98% de DCM, 2% Se recolectaron las fracciones del producto y se evaporó mg (14%) del compuesto 43.

Ejemplo B33

Preparación del compuesto 604

orohidruro de sodio (312 mg, 1.48 mmol) e isopropilamina durante 24 horas. Se añadió isopropilamina (500 jL , 5.8 ra ambiente durante 12 horas, después se añadió zcla se agitó durante 24 horas. Se añadió una solución jo dos veces con DCM, se secó (MgSO⁴), se filtró y se obre gel de sílice (Sunfire Silica 5 jm 150x30.0 mm, fase MeOH a 0.8% de NH⁴OH, 92% de DCM y 8% de MeOH). disolvente para dar 113 mg (38%) del compuesto 33 y 42

Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (0.86 mL, 5.2 m intermedio 73 (0.6 g, 0.87 mmol) en metanol (7.5 mL).

La reacción se agitó a 80°C durante 15 horas, se enfrió capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (M purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH esféri 3% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras, se en éter dietílico/CHsCN. El precipitado se separó por filtr compuesto 604. MP: 157°C (DSC)

Ejemplo B34

Preparación del compuesto 605

) y trietilamina (0.73 mL, 5.2 mmol) a una solución del

ta temperatura ambiente y se diluyó con DCM y agua. La ⁴), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se , 10 jm , 60 g, fase móvil 0.1% de NH⁴OH, 97% de DCM, poró el disolvente. El residuo (0.25 g, 59%) se cristalizó ón y se secó bajo vacío, obteniéndose 215 mg (51% ) del

Se añadió NaH (1.1 g, 27.7 mmol) en porciones a N,N-d de mezclado 3 (5 g, 13.8 mmol) se añadió en porciones durante 30 minutos. A continuación, se añadió gota a go etilformamida (100 mL), después de unos pocos minutos °C bajo flujo de N². La mezcla de reacción se agitó a 5°C una solución de 2-bromopropionato de etilo (3.6 mL, 27.7 mmol) en N,N-dimetilformamida (7 mL) a 5°C bajo flu temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reac con agua. La capa orgánica se separó y se lavó con ag residuo (7.51 g) se purificó mediante cromatografía sobr .1% de NH⁴OH, 98% de DCM, 2% de MeOH). Se recolect 5.3 g (84%) del compuesto 605.

Ejemplo B35

Preparación de un compuesto 607 (mezcla de enantióme de N². La mezcla de reacción se dejó calentar hasta n se vertió en agua helada. El precipitado se filtró, se lavó se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente. El el de sílice (SiOH irregular, 20-40 |jm, 450 g, fase móvil n las fracciones puras y se concentraron proporcionando

)

Se calentó una solución del intermedio 74 ^{( 8}g, 16.08 m ml) a 120°C durante 2 horas usando un microondas temperatura ambiente y se vertió en agua helada. El pre se separó y se lavó con agua, se secó (MgSO⁴), se filtró usado sin purificación adicional para la siguiente etapa.

Ejemplo B36

Preparación del compuesto 313

) y ftalimida de potasio ^{( 6}g, 32.16 mmol) en CH³CN ( 110 un solo modo. La mezcla de reacción se enfrió hasta tado se filtró, se lavó con agua y DCM. La capa orgánica e evaporó el disolvente para dar 7.4 g del compuesto 607

Se añadió gota a gota una solución 1 M de fluoruro de tet intermedio 76 (3.5 g; 5.9 mmol) en THF (75 mL) a tempera ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua co al ^{1 0}% y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuer sequedad. El residuo (4.4 g) se cristalizó en éter dietílico. proporcionar 2.62 g (93%) del compuesto 313 MP: 176°C

Ejemplo B37

Preparación del compuesto 615

utilamonio en THF (7.7 mL, 7.7 mmol) a una solución del a ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura hielo y se añadió EtOAc. La mezcla se basificó con K²CO³e secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente hasta precipitado se separó por filtración, se secó al vacío para SC).

Se calentó una mezcla del intermedio 77 (2 g, 3.6 mmol) e 100°C en un recipiente sellado durante 18 horas. La me mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se añadió de NaHCO³, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó hasta sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-40 pm, 450 g, fase recolectaron las fracciones puras y se concentraron. El res separó por filtración, se secó a vacío para proporcionar 0.

Ejemplo B38

Preparación del compuesto 616

opropilamina (1.55 g, 18 mmol) en acetonitrilo (30 mL) a de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La Ac. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución quedad. El residuo (2.5 g) se purificó por cromatografía óvil 0.5% de NH⁴OH, 90% de Dc M, 10% de MeOH). Se o (0.85 g) se cristalizó en éter dietílico, el precipitado se g (41% ) del compuesto 615. MP: 134°C (DSC)

Se añadió ácido trifluoroacético (6.5 mL, 84.8 mmol) a u mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente duran se recolectó con DCM, se lavó con K²CO³al 10%. La ca sequedad. El residuo se cristalizó en éter dietílico. El p proporcionar 0.65 g (65%) del compuesto 616. MP: 170°C

Ejemplo B39

Preparación del compuesto 617

solución del intermedio 82 en DCM (50 mL) a 10°C. La 18 horas. La mezcla de reacción se concentró, el residuo orgánica se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó hasta ipitado se separó por filtración, se secó al vacío para ofler)

Se añadió gota a gota una solución 1 M de fluoruro de tetr intermedio 85 (0.88 g, 1.65 mmol) en THF (20 mL) a t temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se v basificó con K²CO³al ^{1 0}%, la capa orgánica se separó, se el disolvente a sequedad.

El residuo (0.68 g) se purificó por cromatografía sobre gel NH⁴OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). Se recolectaron las cristalizó en éter dietílico.

Se filtró el precipitado, se secó al vacío para proporcionar tilamonio en THF (1.82 ml, 1^.8mmol) a una solución del peratura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a ió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La mezcla se vó con salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó

e sílice (SiOH esférico, 10 pm, 60 g, fase móvil 0.1% de acciones puras y se concentraron. El residuo (0.54 g) se

44 g (65%) del compuesto 617. MP: 149°C (DSC) Ejemplo B40

Preparación del compuesto 618

Se calentó una mezcla de intermedio 86 (0.446 g, 0.91 m mL) a 140°C en un recipiente sellado durante 1 hora usan se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reac orgánica se separó, se lavó con una solución de NaHCO³residuo (0.423 g) se purificó por cromatografía sobre gel NH⁴OH, 95% de DCM, 5% de MeOH). Se recolectaron l cristalizó en éter dietílico, el precipitado se separó por fil compuesto 618. MP: 139°C (DSC).

Ejemplo B41

Preparación del compuesto 619

l) e isopropilamina (6.2 ml, 72.3 mmol) en acetonitrilo (14 un microondas de un solo modo. La mezcla de reacción n se vertió en agua con hielo, se añadió EtOAc. La capa secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El sílice (SiOH esférico, 10 pm, 60 g, fase móvil 0.5% de fracciones puras y se concentraron. El residuo (0.3 g) se ión, se secó a vacío para proporcionar 0.21 g (52%) del

como una sal de HCl

Se agitó una mezcla de intermedio 87 (1.26 g, 0.99 mmo (20 mL) a 80°C durante 3 horas. La mezcla de reacción helada. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera sequedad.

El residuo (0.566 g) se purificó por cromatografía sobre ge 0.2% NH⁴OH, 98% DCM, 2% MeOH a 1.2% NH⁴OH, 88 producto y se evaporó el disolvente. El residuo (0.385 g, 77 se agitó a 0°C y luego se añadieron gota a gota a la soluc dietílico a la solución y se agitó a 0°C durante 1 hora.

Se filtró el precipitado, se secó al vacío para proporcionar Ejemplo B42

a) Preparación del compuesto 620

monohidrato de hidrazina (0.22 mL, 7.0 mmol) en EtOH enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua e secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente hasta

e sílice (SiOH, 5 pm, 150*30 mm, gradiente de fase móvil DCM, 12% de MeOH). Se recolectaron las fracciones de se disolvió en alcohol isopropílico. La mezcla de reacción 0.6 ml de HCl en alcohol isopropílico 5N. Se añadió éter

42 g (69%) del compuesto 619. MP: 210 °C (Kofler)

Una mezcla del compuesto intermedio 10 (1.4 g, 2.9 mmol de tert-butilo (0.69 g; 3.5 mmol) y K²CO³(0.8 g, 5.8 mmol La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambi orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS residuo (1.6 g) se purificó por cromatografía sobre gel d NH⁴OH, 94% DCM, 6% MeOH). Se recolectaron las fracci g) se purificó con cromatografía de fluido supercrítica (A 10%). Se recolectaron las fracciones de producto y se ev éter dietílico. El precipitado se separó por filtración, se se 620. MP: 114 °C (Kofler)

b) Preparación del compuesto 621

(1S , 4S)-(-)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano-2-carboxilato CH³CN (20 mL), se agitó a 80°C durante 48 horas.

, se vertió en agua helada y se añadió EtOAc. La capa , se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El ílice (SioH irregular, 20-45 pm, 450 g, fase móvil 0.1% s de producto y se evaporó el disolvente. El residuo (0.74 6 pm, 150 *21.1 mm, fase móvil 90% de CO², MeOH al ró el disolvente. El residuo (0.6 g, 36%) se cristalizó en a vacío para proporcionar 0.444 g (26%) del compuesto

como una sal de HCl

Se añadió gota a gota una solución 5N de HCl en i-PrOH g, 0.6 mmol) en CH³OH (10 mL) a 5°C y la mezcla se agi éter dietílico y el precipitado se separó por filtración, se >260°C (Kofler)

Ejemplo B43

Preparación del compuesto 622

8 mL, 2.4 mmol) a una solución del compuesto 620 (0.35 continuación 3 días a temperatura ambiente. S e añadió a vacío para dar 0.33 g (94%) del compuesto 621.MP:

Se añadió gota a gota una solución 1 M de fluoruro de tet intermedio 88 (0.43 g, 0.79 mmol) en THF (6 mL) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se v se lavó con agua y CH³CN y se secó para proporcionar 0 Ejemplo B44

Preparación del compuesto 623

tilamonio en THF (1.1 mL, 1.1 mmol) a una solución del peratura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a en agua helada. El precipitado se separó por filtración, g (40%) del compuesto 622. MP: 190°C (Kofler)

como una sal de HCl

Se calentó una mezcla del intermedio 89 (0.26 g, 0.43 m un recipiente sellado durante 18 horas. La mezcla de rea reacción se vertió en agua helada, y se añadió DCM. La c y se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.28 g) se purifi 40 |jm, 30 g, fase móvil 0.4% de NH⁴OH, 96% de Dc M, concentraron. El residuo (0.156 g, 77%) se disolvió en C a la solución. El disolvente se evaporó, se secó al vacío pa

Ejemplo B45

Preparación del compuesto 630

e isopropilamina (5 mL) en acetonitrilo (2 mL) a 90°C en ón se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de a orgánica se separó, se lavó, se secó (MgSO⁴), se filtró por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15 de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se N. Se añadió gota a gota HCl 5N en alcohol isopropílico dar 0.162 g (70%) del compuesto 623. MP: 133°C (Kofler)

Se añadió NaH (0.54 g, 13.3 mmol) en porciones al inter La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos.

A continuación, el intermedio 91 (2.2 mL, 10 mmol) se aña se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La re capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH DCM, 1.5% MeOH). Se recolectaron las fracciones puras 630. MP: 67°C (Kofler).

Ejemplo B46

Preparación del compuesto 632

io 3 (2.4 g, 6.66 mmol) en N N-dimetilformamida (36 mL).

gota a gota a 5°C bajo flujo de N². La mezcla de reacción ción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La gSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (4.2 egular 15-40 jm , 300 g, fase móvil 0.1% NH⁴OH, 98.5% se concentraron para dar 0.793 g (21% ) del compuesto

Se añadió ácido trifluoroacético (0.073 mL, 0.25 mmol) a (5 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente du helada; se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se el disolvente. El residuo (0.151 g) se purificó por cromatog de fase móvil de heptano al 70%, MeOH al 2%, EtOAc al fracciones puras y se concentraron. El residuo (0.04 g) se para dar 0.033 g (31% ) del compuesto 632. MP: 156°C (D solución del intermedio 92 (0.135 g, 0.25 mmol) en THF te 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua ó con salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó ía sobre gel de sílice (SiOH, 5 jm, 150*30 mm, gradiente % a MeOH al 20%, EtOAc al 80%). Se recolectaron las istalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó )

Ejemplo B47

Preparación del compuesto 638

Se añadió NaH (0.65 g, 16.6 mmol) en porciones al inter mezcla de reacción se agitó a 10°C durante 30 minutos.

A continuación se añadió gota a gota 3-cloro-3-metil-1-but La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente d y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó y se lav disolvente. El residuo (4 g) se purificó por cromatografí heptano, 1% de MeOH, 28% de EtOAc hasta 20% de Me se concentraron para dar 0.152 g (4%) del compuesto 63 Ejemplo B47A

Preparación del compuesto 919

io 3 (3 g, 8.3 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 mL). La

o (1.2 g, 10.8 mmol) bajo flujo de N².

ante 48 horas. La reacción se vertió sobre agua con hielo con salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el sobre gel de sílice (gradiente de fase móvil de 71% de , 80% de EtOAc). Se recolectaron las fracciones puras y tilizado sin purificación adicional para la siguiente etapa.

Se añadió hidruro de sodio (0.24 g, 6.1 mmol) en porcio (10 mL) a 5°C bajo flujo de N². La mezcla de reacción se gota a gota una solución de (4-cloro-2-butin-1-il)-benceno se agitó durante 1 hora a 5°C, Luego se agitó a temperatu con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se sepa evaporó el disolvente a sequedad. El residuo se purificó p fase móvil: 0.1% NH⁴OH, 98% DCM, 2% MeOH). Se rec 0.66 g de residuo que luego se purificó mediante cromat de CO², mezcla al 40% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v). Se rec 282 mg (19%) del compuesto 919. Esta fracción se cris 130°C).

Ejemplo B48

Preparación del compuesto 641

a una solución del intermedio 3 ( 1.1 g, 3 mmol) en DMF gitó a 5°C durante 30 minutos. A continuación, se añadió g, 6.1 mmol) a 5°C bajo flujo de N². La mezcla de reacción ambiente durante la noche. La reacción se vertió en agua , se lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 15-40 pm 300 g, ctaron las fracciones deseadas y se evaporaron para dar rafía de fluido supercrítico aquiral (5 pm, fase móvil, 60% ectaron las fracciones deseadas y se evaporaron para dar izó en Et²O para dar 143 mg del compuesto 919 (MP =

Una mezcla del compuesto intermedio 17 a (0.3 g, 0.6 m potasio (0.1 g, 0.6 mmol), carbonato de sodio (0.32 g, 3.0 La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtO secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente. El resi l), clorhidrato de glicinamida (0.2 g, 1.8 mmol), yoduro de ol) en 1-BuOH (12 mL) se agitó a 85°C durante 18 horas. . La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se (0.28 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 5 |jm, 150*30 mm, gradiente de fase móvil de 0.2% 91% de DCM, 9% de MeOH). Se recolectaron las fraccion en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para p (DSC).

Ejemplo B49

Preparación del compuesto 137

NH⁴OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 0.9% de NH⁴OH, puras y se concentraron. El residuo (0.100 g) se cristalizó orcionar 0.081 g (28%) del compuesto 641. MP: 155°C

Se calentó una mezcla de intermedio 93 (12.8 g, 23.4 m mL) a 100°C en un recipiente sellado, durante 18 horas. L La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOA se filtró sobre gel de sílice y se evaporó hasta sequedad. sílice (SiOH irregular de 20-40 jm, 1000 g, fase móvil 0.5 las fracciones puras y se concentraron para dar ⁸g (55 compuesto 137.

Ejemplo B50

Preparación del compuesto 2

) e isopropilamina (61 mL, 500 mmol) en acetonitrilo (500 ezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. a capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴), residuo (13 g) se purificó por cromatografía sobre gel de e NH⁴OH, 95% de DCM, 10% de MeOH). Se recolectaron de la base libre que se convirtió en su sal de HCl como

Se añadió gota a gota una solución 1 M de fluoruro de te del intermedio 94 (10.2 g, 20.2 mmol) en THF (70 mL) temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se ve añadió EtOAc.

La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se sequedad. El residuo se cristalizó en éter dietílico. El pre 5.9 g (75%) del compuesto 2. MP: 169°C (DSC).

Ejemplo B51

Preparación del compuesto 644

butilamonio en THF (30.3 mL, 30.3 mmol) a una solución emperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a en agua con hielo, se basificó con K²CO³al 10% y se

có (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente hasta itado se separó por filtración y se secó para proporcionar como una sal de HCl

Se agitó una mezcla del intermedio 100 (0.09 g, 0.14

temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de rea orgánica se separó, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evapor cromatografía sobre gel de sílice (S íOh irregular de 15-40 MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concen con HCl/i-PrOH 5N. El precipitado se separó por filtración un clorhidrato.

Ejemplo B52

Preparación alternativa del compuesto 93

l) y K²CO³(0.058 g, 0.42 mmol) en MeOH ( 1.1 mL) a n se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa l disolvente a sequedad. El residuo (0.2 g) se purificó por , 30 g, fase móvil 0.5% de NH⁴OH, 93% de DCM, 7% de on. El residuo se disolvió en EtOH/CH³CN y se acidificó e secó para dar 0.053 g (46%) del compuesto 644 como

Se añadió el intermedio 3 (10 g, 27.7 mmol) a una soluci tetrabutilamonio (1.34 g, 4.0 mmol) en (280 mL) y agua minutos, luego se añadió clorhidrato de 3-bromopropilami 2 horas.

La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambi EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con salmue residuo (20 g) se purificó por cromatografía (SiOH irregul DCM, 10% de MeOH). Se recolectaron las fracciones pur El precipitado se filtró y se secó para dar 10.5 g (90%) del Ejemplo B53

Preparación del compuesto 645

de hidróxido de potasio (27.4 g, 415 mmol), bromuro de mL). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 30 9.7 g, 44.3 mmol) en porciones y se agitó a 50°C durante

te. La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente. El e 20-45 jm , 1000 g, fase móvil 1% de NH4OH, 90% de se concentraron. El residuo se cristalizó en éter dietílico. mpuesto 93. MP: 178°C (DSC)

Se añadió gota a gota una solución 5N de HCl en i-PrOH g, 1.54 mmol) en CH³OH (25 ml) a 10°C y después la m precipitado rojo se filtró, se enjuagó con éter dietílico y s una solución de NaOH 1 M. La capa orgánica se lavó sequedad. El residuo se cristalizó en éter dietílico. El pre del compuesto 645. MP: 188°C (DSC)

Ejemplo B54

Preparación del compuesto 646

5 mL, 12.5 mmol) a una solución del intermedio 105 (0.8 la se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El ecó. El precipitado se recolectó con DCM y se lavó con agua, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó hasta tado se filtró y se secó bajo vacío para dar 0.22 g (34%)

Se añadió gota a gota una solución 5N de HCl en i-PrOH Ml; 5.7 mmol) a una solución de intermedio

(0.8 g; 1.4 mmol) (preparado de acuerdo con el procedim (20 mL) a 10°C y luego la mezcla se agitó durante 18 hor con una solución de hidróxido de sodio 1 M, la capa orgá evaporó hasta sequedad. El residuo (1.3 g) se purificó p |jm, 300 g, fase móvil de NH⁴OH al 0.5%, 93% de DCM, 7% Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron. E y se secó bajo vacío para dar 0.11 g (19%) del compuesto Ejemplo B55

Preparación del compuesto 647

to descrito para el intermedio 103 en A42a-c) en CH³OH La mezcla de reacción se recolectó con DCM y se lavó a se lavó con agua, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se romatografía sobre gel de sílice (irregular, SiOH, 15-40 MeOH a 1% de NH⁴OH, 90% de DCM, 10% de MeOH).

siduo se cristalizó en éter dietílico, el precipitado se filtró 6. MP: 125°C (Kofler)

como una sal de HCl

Se añadió gota a gota una solución 5N de HCl en i-PrOH ml, 3.4 mmol) a una solución de intermedio

(0.5 g; 0.8 mmol) (preparado de acuerdo con el procedi (20 mL) a 10°C y luego la mezcla se agitó durante 18 hor to descrito para el intermedio 105 en A42e) en CH³OH La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se recolectó con DCM y se basificó con una sol agua, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó hasta seq 3N. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar 0 Ejemplo B56

Preparación del compuesto 655

de hidróxido de sodio 1N. La capa orgánica se lavó con d. El residuo se cristalizó en éter dietílico y 1 mL de HCl (49%) del compuesto 647. MP: 133°C (Kofler)

Se añadió K²CO³(0.38 g, 2.7 mmol) al intermedio 109 temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de re se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó hasta sequedad Ejemplo B57

Preparación del compuesto 658

g, 2.7 mmol) en MeOH (40 mL). La solución se agitó a se vertió en agua y se añadió EtOAc. La capa orgánica dar 1.2 g del compuesto 655.

Se hidrogenó el intermedio 110 (0.4 g, 0.67 mmol) a te (0.4 g, ^{6 . 8 8}mmol) como catalizador en un recipiente a p por filtración sobre un lecho de Celite® y el filtrado se co por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH esférico, 10 2%). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporaro El precipitado se filtró y se secó para dar 0.16 g (42%) d

Ejemplo B58

Preparación del compuesto 659

atura ambiente en MeOH (20 mL) con Níquel de Raney n (3 bars). Después de 5 horas, el catalizador se separó ró a vacío hasta sequedad. El residuo (0.32 g) se purificó 60 g, fase móvil, NH⁴OH al 0.1% , DCM al 98%, MeOH al equedad. El residuo (0.19 g) se cristalizó en éter dietílico. mpuesto 658. MP: 152°C (DSC).

Se añadió K²CO³(0.17 g, 1.19 mmol) al intermedio 111

(0.66 g, 1.19 mmol) (preparado de acuerdo con el proce (20 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente d añadió EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO⁴, a partir de CH³CN y éter dietílico, el precipitado se filtr 106°C (DSC).

Ejemplo B59

Preparación de los compuestos 660 y 661

iento descrito en A44 a partir del intermedio 112 ) en MeOH nte 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó se secó para dar 0.25 g (44%) del compuesto 659. MP:

Se añadió NaH (0.19 g, 4.7 mmol) en porciones al inte mL). La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 1 hor

A continuación se añadió gota a gota 1,2-epoxi-3,3,3-trif mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 1 hora, desp horas y 3 horas a 60°C. La reacción se vertió en agua c lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se eva cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 20-45 pm, Irreg al 98%, DCM al 0.2%, MeOH al 2% al NH⁴OH al 1%, DC y se evaporaron para proporcionar 1.44 g de residuo. supercrítica (CHIRALp A k A d-H 5 pm 250 x ^{2 0}mm, fase Se recolectaron las fracciones de producto deseado y se se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se MP = 154°C (DSC)). El segundo enantiómero eluido (0. secó para proporcionar 0.116 g (10% ) de compuesto 66

Ejemplo B59A

Preparación de los compuestos 926 (base libre) y 892 (s edio 118 (0.95 g, 2.4 mmol) en N,N-dimetilformamida (10

oropropano (0.4 mL, 4.7 mmol) a 5°C bajo flujo de N². La se dejó subir a temperatura ambiente, se agitó durante 18 hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se ró el disolvente. Se purificó el residuo (1.44 g) mediante r, 450 g, gradiente de fase móvil de NH⁴OH al 0.5%, DCM l ^{8 8}% MeOH al 12%). Se recolectaron las fracciones puras os enantiómeros se separaron por cromatografía líquida óvil, 0.3% de ²-propilamina, 55% de CO², 45% de MeOH). vaporó el disolvente. El primer enantiómero eluido (0.15 g) có para proporcionar 0.11 g (9%) del compuesto 660 (R*, g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se S*, MP = 151°C (DSC)).

de HCl)

como una sal de HCl

La reacción siguiente se realizó dos veces:

Se añadió hidruro de sodio (2.0 g, 49.8 mmol) en porcio (140 ml) a 5°C bajo flujo de N². La mezcla de reacción metilbutano (5,3 mL, 49.8 mmol) gota a gota a 5°C bajo 5°C, luego se agitó a 80°C durante 3 horas. La reacció orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Mg marrón. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel al 97.5%, MeOH al 2.5%). La fracción de producto desea del compuesto 389 y 3.36 g (25%) del compuesto 926. Es gel de sílice (SiOH 20-45 pm 450 g, fase móvil 0.1% N recolectó y se evaporó para proporcionar 1.1 g (⁸%) del de HCl en MeOH. El sólido se filtró, se lavó con Et²O y s Ejemplo B60

Preparación del compuesto 664

a una solución del intermedio 3 (9 g, 24.9 mmol) en DMF gitó a 5°C durante 1 hora, luego se añadió 1,2-epoxi-3-de N². La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a e vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa ⁴), se filtró y se evaporó el disolvente para dar un aceite sílice (SiOH 20-45 pm, fase móvil (NH⁴OH al 0.1% , DCM se recolectó y se evaporó para proporcionar 1.2 g (11% ) ltima fracción se repurificó mediante cromatografía sobre H, 98% DCM, 2% MeOH). La fracción del producto se puesto 926. Una fracción (300 mg) se convirtió en la sal có para dar 159 mg de un compuesto 892 en polvo rojo.

Se añadió NaH (0.11 g, 2.8 mmol) en porciones al interm mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 1 hora. A con (0.3 ml, 2.8 mmol) a 5°C bajo flujo de N². La mezcla de r a temperatura ambiente y se agitó durante ⁶horas. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 0.4% de NH⁴OH, 96% de DCM, 4% de MeOH). Se recole g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y s (Kofler).

Ejemplo B61

La preparación del compuesto 667 y 668

o 3 (0.5 g, 1.4 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 mL). La uación se añadió gota a gota cloruro de dimetilsulfamoílo ión se agitó a 5°C durante 1 hora, después se dejó subir ción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La gSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0.8 m, 150*30 mm, gradiente de fase móvil de 100% DCM a on las fracciones puras y se evaporaron. El residuo (0.05 ecó para dar 0.046 g (7%) del compuesto 664. MP: 80°C

Se añadió gota a gota una solución del intermedio 10 (1 g, (0.72 g, 5.2 mmol) 2-pirrolidinona (35 mL) se agitó a 135 temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y agua. La c se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (1.8 g) |jm, 450 g, fase móvil 0.1% de NH⁴OH, 97% de DCM, 3% el disolvente.

El residuo (0.72 g) se separó por cromatografía líquida su 0.3% de 2-propilamina, 50% de CO², 50% de isopropano evaporó el disolvente. El primer producto se cristalizó en g (26%) del compuesto 667. MP: 181°C (DSC).

El segundo producto se cristalizó en éter dietílico. El preci 668. MP: 137°C (DSC).

Ejemplo B62

Preparación del compuesto 669

mmol), 3-metil-1H-1,2,4-triazol (0.35 g, 4.2 mmol) y K²CO³durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta a orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgSO⁴), purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 20-45 MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó

crítica (CHIRALPAK AD-H 5 jm 250 x 20 mm, fase móvil, Se recolectaron las fracciones de producto deseado y se er dietílico. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.25

do se filtró y se secó para dar 0.27 g (28%) del compuesto

El experimento se realizó por 6 veces con las siguientes Se agitó una mezcla del intermedio 3 (0.5 g, 1.4 mmol), di mL, 0.1 mmol) en CH³CN (2 mL) 140°C durante 15 hora temperatura ambiente y se diluyó con DCM y agua. Las (MgSO⁴), se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El (SiOH 20-45 jm , 450 g, fase móvil 0.1% NH⁴OH, 95% evaporó el disolvente. El residuo (3.1 g) se cristalizó en dar 0.88 g (21% ) del compuesto 669. MP: 122°C (DSC). Ejemplo B63

Preparación del compuesto 693

tidades.

l(vinil)fosfonato (0.5 mL, 3 mmol) y tri-N-butilfosfina (0.035 n un tubo sellado. La mezcla de reacción se enfrió hasta pas orgánicas se separaron, se combinaron, se secaron siduo (7 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice M, 5% iPrOH). Se recolectaron las fracciones puras, se ³CN y éter dietílico, el precipitado se filtró y se secó para

como una sal de Hcl. Se añadió ácido trifluoroacético (7 m 94.7 mmol) a una solución de

preparado de acuerdo con un protocolo tal como se descri la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 hor La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se basi orgánica se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolve se separó por filtración.

El precipitado se disolvió en alcohol isopropílico y se agitó PrOH 5N. Se añadió éter dietílico y la solución se agitó a proporcionar 0.48 g (35%) del compuesto 693 MP: 151°C Ejemplo B64

Preparación del compuesto 846

en B3B (1.2 g, 2 mmol) en DCM (60 mL). A continuación,

ó con NH⁴OH. El producto se extrajo con DCM. La capa . El residuo se cristalizó en éter dietílico y el precipitado

0°C, después se añadieron gota a gota 0.8 mL de HCl i-C durante 1 hora. El precipitado se filtró y se secó para SC).

Se añadió hidróxido de litio monohidrato (0.085 g, 2,0 mm THF (20 mL) y H²O (6 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo filtración y se secó al vacío, obteniéndose 0.577 g (88%) d

Ejemplo B65

Preparación del compuesto 763

a una solución del intermedio 142 (0.72 g, 1.4 mmol) en zcla de reacción se agitó a 70°C durante 24 horas. La recolectó con éter dietílico. El precipitado se separó por compuesto 846. MP: 170°C (Kofler).

Reacción realizada en un dispositivo de microondas (Bio Se agitaron el intermedio 88a (198.6 mg, 0.552 tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (31.89 mg, 0.028 mmol) tolueno (2.6 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 160°C se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó (MgSO⁴se cristalizó en CH³CN. Los cristales se secaron (tempe amarillo. MP: 176°C.

C. Reacciones de conversión

Conversión 1

Preparación del compuesto 44a

e) en un tubo sellado.

mol), el intermedio 131 (520 mg, 1.21 mmol) y tolueno (2.6 mL) a 160°C durante 40 minutos. Se añadió rante 40 minutos. Se añadió agua y la mezcla de reacción e filtró y se secó para dar un aceite amarillo. Este aceite ra ambiente) para dar el compuesto 763 como un polvo

y el compuesto 44.

Se añadió HCl (5.53 mL, 27.65 mmoles) a una solución calentó a 60°C durante 8 horas. La mezcla de reacción basificó con K²CO³y se extrajo con EtOAc. La capa orgá El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de síl gradiente DCM al 100% DCM al 90%, MeOH al 10%, NH⁴el disolvente. El compuesto 44a 1.95 g (71% ) se disolvió agitó durante 30 minutos y se evaporó hasta sequedad. E g (47%) del compuesto 44. MP = 215.29 °C (DSC).

Conversión 2

Preparación del compuesto 45

compuesto 6 (3.2 g; 5.53 mmol) en CH³OH (70 mL) y se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en H²O, se se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó hasta sequedad. (SiOH irregular, 15-40 pm 30 g de MERCK, fase móvil, al 0.1% ). La fracción deseada se recolectó y se evaporó alcohol diisopropílico y HCl (5 a 6N en alcohol) (3 mL), se esiduo se cristalizó en éter dietílico, proporcionando 1.537

Se calentó el compuesto 9 (3.02 g; 5.95 mmol) en pirrol La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura am H²O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (4.04 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice 1o0% DCM hasta 90% DCM/10% MeOH/0.1% NH⁴O disolvente, proporcionando 1.83 g (57%) del compuesto Conversión 2A

Preparación del compuesto 344

a (50 mL) a 70°C durante 2 horas.

te y se evaporó hasta sequedad. El residuo se vertió en gSO⁴), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo OH irregular, 15-40 |jm, 9o g, fase móvil, gradiente desde e recolectaron las fracciones deseadas y se evaporó el

como una sal de HCl

Se agitó una solución del compuesto 310 (0.93 g, 2.1 m CH³CN (50 mL) a 80°C durante 24 horas. La mezcla d agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica evaporó el disolvente. El residuo (0.9 g) se purificó por fase móvil de 0.2% de NH⁴OH, 98% de DCM, 2% de recolectaron las fracciones puras y se concentraron. El de ácido clorhídrico con HCl/2-propanol. Se añadió Et²secó para proporcionar 0.55 g (47%) del compuesto 34

Conversión 2B

Preparación del compuesto 692 y 563

, pirrolidina (0.52 mL, 6,4 mL), K²CO³(0.3 g, 2.2 mmol) en acción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en eparó y se lavó con agua, se secó (MgSO⁴), se filtró y se matografía sobre gel de sílice (SiOH, 5 jm , gradiente de a 1.3% de NH⁴OH, 87% de DCM y 13% de MeOH). Se iduo (0.52 g) se disolvió en MeOH y se convirtió en la sal el precipitado se agitó durante 30 minutos, se filtró y se p : 162°C (DSC)

como una sal de HCl

como una sal de HCl

Se añadió NaH (0.13 g, 3.3 mmol) en porciones a 2,4-dim a 5°C bajo flujo de N². La mezcla de reacción se agitó a (1 g, 2.4 mmol) a 5°C bajo flujo de N². La mezcla de rea durante 18 horas. La reacción se vertió en agua helad (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo ( 15-40 |jm, 300 g, fase móvil 0.5% NH⁴OH, 95% DC concentraron. El residuo (1 g) se purificó por cromatograf de isopropilamina, 15% de MeOH, 85% de CO²). Se reco sequedad. La primera fracción (0.44 g) se purificó adicio 5 jm , gradiente de fase móvil de 0.4% de NH⁴OH, 96% 15% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y s

El residuo (0.38 g) se disolvió en acetona, después se a y el precipitado se filtró y se secó para proporcionar 0.39

La segunda fracción se disolvió en CH³CN, después se y se secó para proporcionar 0.11 g (8%) del compuesto midazol (0.3 g, 3 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 mL) durante 30 minutos, luego se añadió el compuesto 236 se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó capa orgánica se separó y se lavó con agua, se secó g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, % MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se e fluido supercrítico aquiral (Amino 6 jm , fase móvil 0.3% ron las fracciones puras y se evaporó el disolvente hasta ente mediante cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, DCM, 4% de MeOH a 1.5% de NH⁴OH, 85% de Dc M y ncentraron.

ó gota a gota HCl 4N en dioxano. Se añadió éter dietílico 27%) del compuesto 692. MP: 157°C (DSC).

ió gota a gota HCl 4N en dioxano. El precipitado se filtró MP: 201°C (DSC).

Conversión 3

Preparación del compuesto 46

Se añadió monohidrato de hidrazina (0.15 mL, 4.8 mmo EtOH (20 mL). La mezcla se calentó a 80°C durante 24 evaporó y el residuo se vertió en agua. La capa orgánica se filtró y se evaporó a sequedad. El producto bruto se jm 150x30.0 mm, fase móvil, gradiente desde NH⁴OH a 92%, MeOH al 8%). Se recolectaron las fracciones pura mg (71% ) del compuesto 46.

Conversión 4

a una solución del compuesto 47 (0.420 g, 0.7 mmol) en as. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se xtrajo con DCM, se lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴), icó por cromatografía sobre gel de sílice (Sunfire Silica 5 , DCM al 100%, MeOH al 0% a NH⁴OH al 0.8%, DCM al e evaporó el disolvente hasta sequedad, produciendo 56 Preparación del compuesto 48

Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0.093 mL, 1.2 m Et³N (0.25 mL, 1,8 mmol) en DCM (10 mL) a 5°C. La m reacción se vertió en agua con hielo y se añadió DCM. (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente. El product se secó a vacío para dar 118 mg (40%) del compuesto 4

Conversión 5

a) Preparación del compuesto 50

l) a una solución del compuesto 93 (250 mg, 0.6 mmol) y la se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó ruto se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y MP = 189°C (DSC).

Se añadió NaH (44.8 mg, 1.12 mmol) en porciones a u mL) a 5°C bajo N². La mezcla de reacción se agitó dibromoetano (0.194 mL, 2.24 mmol). La mezcla de r después se vertió en H²O/K²CO³y se extrajo con EtOA hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía móvil, gradiente DCM al 100% Dc M al 97%, MeOH al 3 evaporaron a sequedad, dando 0.236 g (63%) del comp

b) Preparación del compuesto 52

solución del compuesto 17 (0.3 g, 0.75 mmol) en DMF (5 rante 30 minutos, después se añadió gota a gota 1,2-ción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, La capa orgánica se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó bre gel de sílice (SiOH irregular, MERCK 15-40 pm, fase H⁴OH al 0.1%). Se recolectaron las fracciones puras y se to 50.

Se calentaron el compuesto 17 (214 mg, 0.53 mmol), 1 mg, 1.1 mmol) en DMF (9 mL) a 120°C durante 72 horas. se vertió en H²O/K²CO³y se extrajo con EtOAc. La ca sequedad.

El residuo (277 mg) se purificó por cromatografía sobr gradiente desde d C m al 100% hasta 90% de DCM, recolectaron y se evaporaron a sequedad. El residuo (2 (90%) del compuesto 52. MP = 159°C (DSC).

c) Preparación del compuesto 53

ro-2-metil-2-propanol (0.13 mL, 1.28 mmol), K²CO³(147 mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, orgánica se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó hasta

el de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 30 g, fase móvil, OH al 10%, NH⁴OH al 0.1%). Las fracciones puras se mg) se cristalizó en éter dietílico, proporcionando 178 mg

Una mezcla del compuesto 54 (130 mg, 0.8 mmol), yodom en CH³CN (10 mL) se calentó a reflujo durante la noche. S (105.3 mg; 0.76 mmol) y la mezcla de reacción se calent vertió sobre agua y el producto se extrajo con EtOAc. La filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por 30 g, fase móvil, NH⁴OH al 0.1% , DCM al 98%, MeOH al disolvente hasta sequedad. El residuo se cristalizó en éte del compuesto 53.

d) Preparación del compuesto 55

ano (23.7 j L, 0.38 mmol) y K²CO³(105.3 mg, 0.76 mmol) ñadieron más yodometano (23.7 j L, 0.38 mmol) y K²CO³reflujo durante 8 horas más. La mezcla de reacción se pa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴), se matografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 jm, ). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el ietílico, se filtró y se secó, proporcionando 29 mg (21% )

Se añadió NaH (0.59 g, 1.495 mmol) en porciones a una mL). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, luego se añ mezcla resultante se agitó a 5°C durante 1 hora y a 90°C con DCM. La capa orgánica se secó, se filtró y se concent sobre gel de sílice (SiOH esférico, 10 jm , 60 g de Phar 7% de MeOH).

Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disol disolvente, dando 0.045 g (11% ) del compuesto 55.

e) Preparación del compuesto 56

lución del compuesto 17 (0.3 g, 0.75 mmol) en DMF (6 ó 1-(2-oxiranilmetil)-piperidina (0.316 mg, 2.24 mmol). La rante la noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ep MERCK, fase móvil, 0.7% de NH⁴OH, 93% de DCM,

te. Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el

Se añadió NaH (179.3 mg, 4.5 mmol) en porciones a una mL). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, luego se mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambie con DCM. La capa orgánica se secó, se filtró y se concen añadió gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (3.75 mL, anterior en THF (25 mL) a temperatura ambiente y se ag reacción se vertió en agua helada, se basificó con K²CO³con salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se concentró ha gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 jm, fase móvil, gradie Se recolectaron las fracciones de producto deseado y s ución del compuesto 17 (1.5 g, 3.7 mmoles) en DMF (20 adió (2-bromoetoxi)-tert-butildimetilsilano (0.96 mL, 04.5 durante 4 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo hasta sequedad para dar 2.1 g de un residuo bruto. Se ución 1 M en THF, 3.75 mmol) a una solución del residuo a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de e extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre 100% DCM hasta 97% DCM, 3% MeOH, 0.1% NH⁴OH). evaporó el disolvente, proporcionando 1.3 g (77%) del compuesto 56 que se trituró en Et²O, se filtró y se secó a v = 147.5°C (DSC).

f) Preparación del compuesto 57

ío a 60°C para dar 1.22 g (73%) del compuesto 56. MP

Se calentaron el compuesto 16 (0.02 g, 0.046 mmol), meti en CH³OH (2 mL) a 120°C bajo irradiación con microondas y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH ir 5%, NH⁴OH al 0.5%). Se recolectaron las fracciones dese (90%) del compuesto 57. MP = 80°C (Kofler).

g) Preparación del compuesto 58

nilsulfona (33 jL , 0.4 mmol), Et³N (15.5 mL, 0.11 mmol) rante 30 minutos. La mezcla se evaporó hasta sequedad ular, 15-40 jm, 30 g, fase móvil 95% de DCM, MeOH al as y se evaporó el disolvente, proporcionando 22.3 mg

Se anadió gota a gota cloruro de dimetilsulfamoilo (0.06 0.37 mmol), 4-metilaminopiridina (0.0045 g, 0.037 mmol), de N². La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 1 h mezcla de reacción se vertió en agua helada y se anadió D y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por croma de MERCK, fase móvil, gradiente 100% Dc M a 97% DCM, evaporó el disolvente. El compuesto se cristalizó en éter di g (34%) del compuesto 58. MP = 163°C (DSC).

H) Preparación del compuesto 59

, 0.56 mmol) a una solución del compuesto 17 (0.15 g, N (0.104 mL, 0.75 mmol) en DCM 5 mL) a 5°C bajo flujo , y luego durante la noche a temperatura ambiente. La . La capa orgánica se separó, se secó (MgSO⁴), se filtró grafía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15/40 jm, 30 g MeOH). Se recolectaron las fracciones deseadas y se ico, se filtró y se secó a vacío a 60°C, produciendo 0.065

Se disolvió el compuesto 60 (preparado de acuerdo con l eacción de conversión 7 del compuesto 127) (0.073 g, 0.15 mmol) en DCM (5 mL), se añadió N,N-diisopropiletila a gota cloruro de metanosulfonilo (0.035 mL, 0.23 mmol) agua y DCM. La capa orgánica se extrajo con DCM. La ca g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH DCM, 2% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras en DIPE. El precipitado se filtró, se secó al vacío, proporci

i) Preparación del compuesto 51

a (0.037 mL, 0.23 mmol). A esta solución, se añadió gota 0°C y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadieron orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo (0.1 regular, 15-40 |jm, 30 g de MERCK, fase móvil, 98% de se evaporó el disolvente. El residuo (0.089 g) se cristalizó ndo 0.04 g (47%) del compuesto 59. MP = 200°C (Kofler).

Se añadió NaH (0.25 mmol) en porciones a una solución se agitó a 5°C durante 30 minutos, después se añadió br temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se ve orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO⁴), s del compuesto 51.

Conversión 6

Preparación del compuesto 61

l compuesto 17 (0.125 mmol) en DMF (4 mL). La mezcla uro de alilo (0.19 mmol). La mezcla resultante se agitó a ó en agua y el producto se extrajo con EtOAc. La capa filtró y se evaporó hasta sequedad, dando 60 mg (100%)

El compuesto 50 (0.319 g, 0.63 mmol), K²CO³(0.347 g, 2 CH³CN (25 mL) se calentaron a 80°C durante 15 horas. L H²O/K²CO³y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica s residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice móvil, gradiente de 0.2% de NH⁴OH, 95% de DCM, 5% de Se recolectaron las fracciones puras y se evaporaron a s filtró y se secó, obteniéndose 157 mg (55%) del compuest

Conversión 7

Preparación del compuesto 62

mmol), metilamina en THF 2M (0.94 mL, 1.88 mmol) en ezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en ecó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El pheric SiOH, 10 jm , 60 g de PharmPrep MERCK, fase eOH a 0.2% de NH4OH, 90% de DCM y 10% de MeOH). uedad. El producto se cristalizó con DIPE y pentano, se 61. MP = 103°C (DSC).

Se calentaron el compuesto 63 (0.280 g, 0.46 mmol), mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió EtOAc, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó a seque y se secó, proporcionando 100 mg (43%) del compuesto Conversión 8

Preparación del compuesto 64

3N (4 mL) y dioxano (4 mL) a 60°C durante 5 horas. La H²O y se basificó con K²CO³. El producto se extrajo con El residuo se cristalizó con DIPE y éter dietílico, se filtró MP = 221°C (DSC).

Se anadió hidróxido de litio monohidrato (43 mg, 1.0 m THF (5 mL) y H²O (2 mL) a temperatura ambiente.

La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente sequedad. El residuo se recolectó con agua y la mezcla filtró, se lavó con agua y se secó al vacío, dando 0.206 g

Conversión 9

Preparación del compuesto 66

a una solución del compuesto 65 (230 mg, 0.5 mmol) en

rante la noche. La mezcla de reacción se evaporó hasta cidificó con HCl 3N. Después de agitar, el precipitado se %) del compuesto 64.

Una mezcla del compuesto 67 (0.245 g, 0.53 mmol), cia mmol), zinc (0.017 g, 0.26 mmol) y 1,1'-Bis(difenilfosfino mL) se calentó a 140°C durante 1 hora bajo irradiación c anadió DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con sa El residuo (0.27 g) se purificó por cromatografía sobre g móvil, gradiente desde 98% de DCM, 2% de MeOH a de cinc (0.093 g, 0.79 mmol), Pd²(dba⁾³(0.024 g, 0.026 oceno (0.036 g, 0.066 mmol) en N,N-dimetilacetamida (2 microondas. La reacción se vertió en agua con hielo y se era, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente. e sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 30 g de MERCK, fase de d C m , 6% de MeOH). Se recogió y se evaporó el disolvente. El residuo (0.2 g, 92%) se cristalizó en DIPE. (21% ) del compuesto 66. MP = 143°C .

Conversión 10

Preparación del compuesto 68

recipitado se filtró, se secó al vacío, produciendo 0.046 g

como una sal de HCl

Se hidrogenó una disolución del compuesto 66 (0.1 g, 0 (4 mL de una disolución 7N) bajo 2 atmósferas de H²d catalizador. El catalizador se eliminó por filtración a tra residuo (0.1 g) se purificó por cromatografía sobre gel de de fase móvil desde 98% de DCM, 2% de MeOH a 94% Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el di añadieron gota a gota a 5°C 0.11 mL de HCl 5N/iPrOH. La sal se filtró, se lavó con DIPE y se secó bajo vacío a Conversión 11

Preparación del compuesto 69

mmol) y níquel (0.1 g, 1.70 mmol) en amoníaco y MeOH te 3 horas a temperatura ambiente, usando níquel como de Celite, se lavó con DCM y el filtrado se concentró. El ce (SiOH irregular, 15-40 pm, 30 g de MERCK, gradiente CM, 6% de MeOH).

nte. El residuo (0.075 g, 74%) se disolvió en iPrOH, se

, produciendo 0.032 g (29%) del compuesto 68.

Una mezcla del compuesto 64 (sal de Li) (500 mg, 1.18 mmol), clorhidrato de N3-(etilcarbonimidoil)-N1,N1-dime mg, 2.35 mmol), Et³N (0.33 mL, 2.35 mmol) en DMF (80 La mezcla se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente hasta seque filtró y se secó al vacío para dar 141 mg (29%) del comp Conversión 12

Preparación del compuesto 70

ol), 1, 1, 1 -trimetil-N-(trimetilsilil)silanamina (0.5 mL, 2.35 3-propanodiamina ( 1 :1) (365 mg, 2.35 mmol), HOBt (318 se agitó a temperatura ambiente durante la noche.

capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó El residuo (167 mg) se trituró a partir de éter dietílico, se o 69. MP = 264°C (DSC).

como una sal de HCl

Se añadió gota a gota HCl (0.496 mL, 2.5 mmol) a un isopropílico (20 mL). La mezcla de reacción se calentó mezcla se vertió en H²O y se basificó con K²CO³, desp se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se pur 40 |jm, MERCK, fase móvil, gradiente 100% DCM hast fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El res HCl (0.2 mL de un 5 a 6N en alcohol isopropílico). La me A continuación, el residuo se cristalizó en éter dietílico, (DSC).

Conversión 13

Preparación del compuesto 72

ción del compuesto 71 (277 mg, 0.50 mmol) en alcohol C durante 4 horas, después a 70°C durante 4 horas. La extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO⁴), por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15 DCM, 20% MeOH, 0.1% NH⁴OH). Se recolectaron las ( 110 mg) se disolvió en alcohol diisopropílico y se añadió e agitó durante 30 minutos y se evaporó hasta sequedad. rcionando 110 mg (39%) del compuesto 70. MP = 163°C

Se añadió formaldehído (0.045 mL, 0.60 mmol) a un reacción de conversión 7 del compuesto 128) (0.15 g, ambiente. A continuación se añadió cianoborohidruro de ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en hielo. filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.1 g) se 15-40 jm , 30 g de MERCK, fase móvil, gradiente de 95 recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solven El precipitado se filtró, se secó al vacío, produciendo 0.

Conversión 14

Preparación del compuesto 74

ción del compuesto 73 (preparado de acuerdo con la mmol) en MeOH (2 mL) y THF (2 mL) a temperatura o (0.028 g, 0.45 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura apa orgánica se extrajo con DCM, se secó (MgSO⁴), se icó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, DCM, 5% de MeOH a 80% de DCM, 20% de MeOH). Se residuo (60 mg, 39%) se cristalizó en DIPE/éter dietílico. (30%) del compuesto 72. MP = 120°C (Kofler).

Una mezcla del compuesto 64 (0.14 g, 0.33 mmol), clorhid (etilcarbonimidoil)-Nl,N1-dimetil-1,3-propanodiamina ( 1 :1) mmol), trietilamina (0.325 mL, 2.34 mmol) en DCM (14 mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente. El resi Silica 5 |jm 150x30.0 mm, fase móvil, gradiente de 0% de 93% de DCM, 7% de MeOH). Se recogió la fracción del partir de éter dietílico, se filtró y se secó a vacío a 60°C, (Kofler).

Conversión 15

Preparación del compuesto 75

o de metilamina (0.052 g, 1.67 mmol), clorhidrato de N3-077 g, 0.50 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0.068 g, 0.50 se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se se purificó por cromatografía sobre sílica gel (Stability ⁴OH, 100% de DCM, 0% de MeOH a 0.7% de NH⁴OH, ducto y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró a do 0.078 g (54%) del compuesto 74. MP = 252-254°C

Se añadió ácido trifluoroacético (1.07 mL, 14.37 mmoles) (19.5 mL) y dioxano (80 mL). La mezcla de reacción se cal con K²CO³, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se sec se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irreg 100% DCM hasta 90% de DCM, 10% de MeOH, 0.1% de el disolvente. El residuo (2.1 g) se cristalizó en Et²O y C (DSC).

Conversión 16

Preparación del compuesto 75

na solución del compuesto 76 (2 g, 4.79 mmol) en H²O a reflujo durante 5 horas, se vertió en H²O y se basificó gSO⁴), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo r, 35-40 jm, 80 g de Grace Resolv, fase móvil, gradiente 4OH). Se recogió la fracción del producto y se evaporó N, dando 1.61 g (77%) del compuesto 75. MP = 187°C

A 0°C, se añadió permanganato de potasio (0.11 g, 0.7 m en acetona (8 mL)/H²O (2.5 mL). La solución se agitó a t agua con hielo. Se añadió DCM y la mezcla se filtró a tra secó (MgSO⁴) y se evaporó hasta sequedad. El residuo (Stability Silica 5 jm 150x30.0 jm , gradiente de fase móv de NH⁴OH, 89% de DCM y 11% de MeOH). Se recolectaro (100 mg, 33%) se cristalizó en CH³CN/éter dietílico, pro (DSC).

Conversión 17

Preparación del compuesto 78

a una solución del compuesto 121 (0.28 g, 0.0007 mol) peratura ambiente durante 4 horas y luego se vertió en de una capa de Celite. La capa orgánica se extrajo, se 0 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice e 0.2% de NH⁴OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 1.1% s fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo ionando 77 mg (25%) del compuesto 75. MP = 186°C

Se añadió lentamente yodometano (0.5 mL, 8.0 mmol) a (2 mL) a temperatura ambiente bajo N². Cuando se inició reacción se agitó durante 30 minutos. Esta mezcla se añ 0.54 mmol) en THF (12 mL) a temperatura ambiente baj horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente. La capa orgánica se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó a se purificó por cromatografía en fase líquida supercrí isopropilamina, 93% de CO²). Las fracciones puras se e cristalizó en Et²O para dar 57 mg (24%) del compuesto 7

Conversión 18

Preparación del compuesto 79a

a suspensión de Mg (0.196 g, 8.0 mmol) en éter dietílico reactivo de Grignard, se añadió éter dietílico (10 mL) y la ió gota a gota a una solución del compuesto 65 (0.240 g, N². La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 ezcla se vertió en H²O/NH⁴Cl y se extrajo con EtOAc. La uedad para proporcionar un residuo bruto (0.248 g) que a (CYANO 6 pm 150 x 21.1 mm, fase móvil, 0.3% de oraron proporcionando 90 mg del compuesto 78 que se MP = 162°C (DSC).

y compuesto 79

como una sal de HCl

Se calentó una mezcla del compuesto 76 (0.505 g, 1.21

(8 mL) a 100°C durante 15 horas en un recipiente sellado K²CO³, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH ir 100% de DCM a 90% de DCM, 10% de MeOH, 0.1% de (75%) del compuesto 79a que se disolvió en alcohol diiso 30 minutos, y se evaporó hasta sequedad. A continuaci compuesto 79. MP = 224°C (DSC).

Conversión 19

Preparación del compuesto 80

l) y metilamina en THF 2M (6.05 mL, 12.1 mmol) en DMF e enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en H²O y gSO⁴), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo ular, 15-40 pm 30 g de MERCK, fase móvil, gradiente de ⁴OH). Las fracciones puras se evaporaron dando 0.406 g pílico. Se añadió HCl (5 a 6N). La mezcla se agitó durante el residuo se cristalizó en Et²O, dando 0.4 g (62%) del

(Isómero E) y el compuesto 81

(Isómero Z) Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (0.

0 ,31 mmol) y piridina (0.13 mL) en EtOH (4 mL) a temper durante la noche. La reacción se vertió en agua con hiel salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el dis sílice (SiOH esférico, 10 pm, 60 g de PharmPrep MER Se recolectaron dos residuos diferentes y se evaporó cristalizó en DIPE/CH³CN (90/10). El precipitado se filtró 80 (Eisómero). MP = 144°C (Kofler).

El segundo residuo (0.068 g) se cristalizó en DIPE/ proporcionando 0.051 g (38%) del compuesto 81 (isóme

Conversión 20

Preparación del compuesto 83

g, 0.62 mmol) a una solución del compuesto 82 (0.13 g, ambiente. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente e añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con nte. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de fase móvil, NH⁴OH al 0.1% , DCM al 98%, MeOH al 2%). isolvente para cada uno de ellos. El primer residuo se secó a vacío, produciendo 0.087 g (64%) del compuesto

N (90/10). El precipitado se filtró y se secó al vacío, ). MP = 199°C (Kofler).

Se añadió clorhidrato de N3-(etilcarbonimidoil)-N1,N1-di 84 (223 mg, 0.55 mmol), clorhidrato de ácido 1-me hidroxibenzotriazol ( 112 mg, 0.615 mmol), 4-metilporf ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 24 ho La capa orgánica se secó (MgSO⁴), se filtró y se evap sobre gel de sílice (SiOH esférico, 10 pm, 60 g de Ph MeOH al 3%). Se recolectaron las fracciones de produc éter, dando ^{1 2 2}mg (42%) del compuesto 83. MP: 142° il-1,3-propanodiamina ( 1 :1) a una solución del compuesto piperidinincarboxílico ( 1 :1) (148.8 mg, 0.82 mmol), 1-a (182 pL; 1.66 mmol) en Dm F ^{( 8}mL) a temperatura después se vertió en H²O/K²CO³y se extrajo con EtOAc. hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía rep Me Rc K, fase móvil, NH⁴OH al 0.5%, DCM al 97%, se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en dietil SC).

Conversión 21

Preparación del compuesto 85

A 0°C, bajo N², se añadió gota a gota trifluoruro de die solución del compuesto 56 (0.250 g, 0.56 mmol) en DC ambiente. Se añadió una solución acuosa de K²CO³( separó, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolv gel de sílice (Sunfire Silica 5 pm 150x30.0 mm, fase m 0% al NH4OH al 0.3%, DCM al 97%, MeOH al 3%). Se r El residuo (58 mg) se cristalizó con DIPE, se filtró y se s

Conversión 22

Preparación del compuesto 86

inoazufre (0.224 mL, 1.68 mmol) en DCM (2 mL) a una mL). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura . La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se El residuo (246 mg) se purificó por cromatografía sobre radiente desde NH⁴OH al 0%, Dc M al 100%, MeOH al ctaron las fracciones puras y se evaporaron a sequedad. proporcionando 36 mg (14% ) del compuesto 85.

Se calentó una mezcla del compuesto 122 (0.5 g, 1.21 (194 mg, 3.62 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helad acuosa se acidificó con HCl 3N. Se añadió EtOAc y la m se filtró y se evaporó el disolvente.

El residuo (0.42 g) se purificó por cromatografía sobr MERCK, fase móvil, 93% de DCM, 7% de MeOH). S disolvente. El residuo (0.110 g, 20%) se cristalizó en ét 0.070 g (12% ) del compuesto 86. MP = 196°C (DSC).

Conversión 23

Preparación del compuesto 87

, azida de sodio (0.235 g, 3.62 mmol), cloruro de amonio 0°C durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfrió añadió EtOAc y la capa orgánica se separó. La capa se agitó. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO⁴),

de sílice (Sepheric SiOH, 10 pm, 60 g de PharmPrep colectaron las fracciones de producto y se evaporó el etílico/CHaCN, se filtró y se secó a vacío a 60°C, dando

Se añadió gota a gota trifluoruro de dietilaminoazufre (2 1.12 mmol) en DCM (14 mL) a 0°C. La mezcla de reacció se vertió en H²O/K²CO³. La capa orgánica se extrajo, residuo (629 mg) se purificó por cromatografía sobre gel fase móvil, NH⁴OH al 0.5%, DCM al 97%, MeOH al 3%) disolvente. El residuo (100 mg) se purificó por cromatog 6 jm 150 x 21.2 mm; fase móvil, 2-propilamina al 0.3%, de producto y se evaporó el disolvente. El residuo (0.0 87.

Conversión 24

Preparación del compuesto 89

L, 2.25 mmol) a una solución del compuesto 88 (550 mg, agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después ecó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El sílice (SiOH esférico, 10 jm , 60 g de PharmPrep MERCK, recolectaron las fracciones de producto y se evaporó el a de fluido supercrítico aquiral sobre (2 ETHYLPYRlDINE de CO², 13% de MeOH). Se recolectaron las fracciones se cristalizó en Et²O dando 72 mg (15% ) del compuesto

Se añadió LiAlH⁴(0.031 g, 0.82 mmol) en porciones a mL) a 5°C bajo N². La mezcla se agitó a 5°C durante 3 ho a -5°C. La suspensión se hizo pasar a través de una pe secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente. El res Silica 5 jm 150x30.0 mm, fase móvil, gradiente desde DCM al 92%, MeOH al 8%). Se recolectaron las fraccio en DIPE. El precipitado se filtró y se secó al vacío, propor

Conversión 25

Preparación del compuesto 91

mezcla del compuesto 90 (0.2 g, 0.41 mmol) en THF (10 Se añadió gota a gota EtOAc seguido de H²O a la mezcla ña almohadilla de Celite. La capa orgánica se separó, se se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sunfire H al 0%, d C m al 100%, MeOH al 0% a NH⁴OH al 0.8%, puras y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó ando 73 mg (40%) del compuesto 89. MP = 126°C (DSC).

Se añadieron yoduro de cobre (I) (52.697 mg, 0.28 mmol a una solución del compuesto 38 ( 1.105 g, 2.78 mmol) y La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente con EtOAc. La capa orgánica se decantó, se secó (M purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (SiO al 0.1% , DCM al 97%, MeOH al 3%). Las fracciones adicionalmente mediante cromatografía de fluido superc 0.2% de propilamina al 0.3%, CO²al 90%, MeOH al 10 sequedad dando dos fracciones.

La primera fracción (90 mg) se cristalizó en CH³CN/DiP mg (5%) del compuesto 91, MP = 88°C (DSC). La segun

Conversión 26

Preparación del compuesto 92

ego N,N-diisopropiletilamina (0.829 mL, 4.75 mmol) a 5°C oacetato de etilo (1.38 mL, 5.53 mmol) en THF (35 mL). nte 18 horas. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo ⁴), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se regular, 15-40 jm , 300 g de MERCK, fase móvil, NH⁴OH recogieron dando 430 mg de residuo que se purificó o aquiral sobre (AMINO 6 jm 150 x21.2 mm, fase móvil, Se recolectaron las fracciones puras y se evaporaron a

l precipitado se separó por filtración y se secó dando 74 fracción dio 360 mg (25%) del compuesto 91.

Se agitaron el compuesto 93 (740 mg, 1.77 mmol), Et³2.65 mmol) en THF (25 mL) a temperatura ambiente du extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con una sol secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó a sequedad. El resi (SiOH irregular, 15-40 pm, 30 g, fase móvil, NH⁴OH al 0.2 de producto y se evaporó el disolvente. El residuo (730 del compuesto 92. MP = 139°C (DSC).

Conversión 27

Preparación del compuesto 300

4 mL, 3.89 mmol) y anhídrido trifluoroacético (0.37 mL, la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se acuosa de K²CO³(10%), después con agua, luego se 800 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice c M al 98%, MeOH al 2%). Se recolectaron las fracciones e cristalizó en éter dietílico/DIPE para dar 465 mg (51% )

Se suspendió una suspensión del compuesto 38 (1.38 g y Et³N (3.0 ml; 21.6 mmol) en DMSO (25 mL) desgasif (304 mg, 0.43 mmol) y yoduro de cobre (I) (41 mg, 0.22 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatu capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera, se sec purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irreg 96% de DCM, 4% de MeOH). Se recolectaron las fracci se purificó después mediante cromatografía de fluido su 0.2% de 2-propilamina al 0.3%, CO²al 80%, MeOH al 2 sequedad, produciendo 430 mg (41% ) del compuesto 3 separó por filtración y se secó proporcionando 377 mg (

Conversión 28

Preparación del compuesto 94

mmol), 2-yodo-1-metil-1H-imidazol (0.45 g, 2.16 mmol) bajo N². Se añadieron diclorobis(trifenilfosfina)paladio ol) y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 1.5 biente, se vertió sobre agua y se extrajo con EtOAc. La gSO⁴), se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se 5-40 pm, 300 g de MERCK, fase móvil, 0.4% de NH⁴OH, puras y se evaporaron a sequedad. El residuo (780 mg) tico aquiral en fase móvil (2 AMINO 6 pm 150 x21.2 mm, Se recolectaron las fracciones puras y se evaporaron a sta fracción se recolectó con CH³CN. El precipitado se del compuesto 300. MP = 192°C (DSC).

Se agitó una mezcla del compuesto 109 (2.5 g, 5.29 mmol durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó con ajustó a 4.5 por adición de HCl 3N. La capa orgánica se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se cristalizó e EtOH, después con éter dietílico y se secó, proporcionan

Conversión 29

Preparación del compuesto 95a

NaOH 3M (7 mL) y THF (40 mL) a temperatura ambiente solución al 10% de NH⁴Cl y se añadió EtOAc. El pH se antó, se lavó con NH⁴Cl saturado, se secó (MgSO⁴), se OH. El precipitado se separó por filtración, se lavó con .02 g (86%) del compuesto 94. MP = 101°C (DSC).

y compuesto 95

como una sal de HCl

Una mezcla del compuesto 93 (0.15 g, 0.36 mmol), áci mmol), clorhidrato de N3-(etilcarbonimidoil)-N1,N1-di hidroxibenzotriazol (0.073 g, 0.54 mmol), Et³N (0.075 mL, durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en ag lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se e cromatografía sobre gel de sílice (SiOH esférico, 10 pm DCM al 98%, MeOH al 2%). Se recolectaron las fraccion se disolvió en CH³CN, se enfrió a 5°C y se añadió gota a evaporó hasta sequedad a temperatura ambiente. La me separó por filtración y se secó a vacío a 60°C, producien

Conversión 30

Preparación del compuesto 96

,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoico (0.085 g, 0.54 -1,3-propanodiamina ( 1 :1) (0.083 g, 0.54 mmol), 1 mmol) en DCM (4 mL) se agitó a temperatura ambiente elada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se ró el disolvente. El residuo (0.250 g) se purificó por g de PharmPrep MERCK, fase móvil, NH⁴OH al 0.1% , producto y se evaporó el disolvente. El compuesto 95a a una solución de HCl 5N/iPrOH (0.3 mL). La mezcla se se recolectó con éter dietílico, después el precipitado se .172 g (80%) del compuesto 95.

Se añadió acetona (0.322 mL, 4.361 mmol) a una solució THF (5 mL) a temperatura ambiente. A continuación se a mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la cianoborohidruro de sodio (0.055 g, 0.872 mmol) y la mez La mezcla se vertió en hielo, después la capa orgánica s hasta sequedad. El residuo (254 mg) se purificó por cro g de Merck, fase móvil, gradiente de 100% de d C m a 90

Se recolectaron las fracciones puras y se evaporaron a filtró y se secó, produciendo 186 mg (^{8 5}%) del compuest

Conversión 31

Preparación del compuesto 97

del compuesto 70 (0.2 g, 0.436 mmol) en MeOH (5 mL) y dió cianoborohidruro de sodio (0.055 g, 0.872 mmol) y la he. Se añadieron acetona (0.129 mL, 1.745 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. xtrajo con DCM, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó ografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 300 e DCM, 10% de CH³OH, 0.1% de NH⁴OH).

uedad. El producto (236 mg) se cristalizó con DIPE, se ⁶. MP = 168°C (DSC).

y compuesto 98

* Significa estereoquímica relativa

Los enantiómeros del compuesto 75 (5.4 g) se separaron AD-H 5 pm 250x20 mm, fase móvil, 0.3% 2-propilamina, producto deseado y se evaporó el disolvente. El prime proporcionando 1^{. 9 6 5}g (36%) del compuesto 97 (R*, MP r cromatografía de fluido supercrítico quiral (CHIRALPAK 0% CO², 60% MeOH). Se recolectaron las fracciones de nantiómero eluido (2.1 g) se cristalizó en éter dietílico, 88°C (DSC)). El segundo enantiómero (2.1 g) se cristalizó en éter dietílico, produciendo 2 g (37%) del compuesto 9 Conversión 32

Preparación del compuesto 99

, MP = 186°C (DSC).

Una mezcla del compuesto 100 (0.5 g, 0.91 mmol) en H durante la noche. La mezcla se vertió en hielo, se basific (MgSO⁴), se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar Conversión 33

Preparación del compuesto 101

en dioxano (2 mL) y CH³CN (10 mL) se calentó a 50°C K²CO³y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó g (99%) del compuesto 99.

Se anadió hidruro de sodio (0.054 g, 1.36 mmol) en por DMF (4 mL) a 5°C bajo flujo de N². La mezcla de reacci gota yodometano ^{( 6 8}jL , 1.09 mmol) a 5°C bajo flujo d luego a temperatura ambiente durante la noche. La reac La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sunfire NH⁴OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 0.8% de NH⁴evaporaron hasta sequedad. El residuo se cristalizó e compuesto 101. MP = 186°C, (Kofler).

Conversión 34

Preparación del compuesto 102

s a una solución del compuesto 99 (0.4 g, 0.9 mmol) en e agitó a 5°C durante 1 hora, después se anadió gota a . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5°C, se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc.

e filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.71 g) a 5 jm 150x30.0 mm, fase móvil, gradiente de 0.2% de 2% de DCM, ⁸% de MeOH). Las fracciones puras se er dietílico y se secó, produciendo 0.172 g (42%) del

Se anadió 3,3-bis(bromometil)oxetano (1.592 g, 6.52 m l compuesto 84 (2.2 g, 5.44 mmol) y carbonato de sodio (0.961 g, 9.1 mmol) en 1,4-dioxano (80 mL) a temperatu 7 días, después se enfrió hasta temperatura ambiente. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de síli de NH³en MeOH a 97.5% de DCM, 2.5% de una soluci se concentraron a presión reducida, dando 880 mg (33

Conversión 35

Preparación del compuesto 103

biente. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante zcla se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. se móvil, gradiente de DCM al 99%, 1% de una solución NH³en MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y compuesto 102.

como una sal de HCl

Se añadió cianuro de sodio (0.094 g, 1.92 mmol) a una mL) y H²O (3 mL) a temperatura ambiente. La mezcla d reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vert con una solución acuosa de K²CO³(10%). La capa org filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0.63 g) se p |jm 60 g de PharmPrep MERCK, fase móvil 0.1% de fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando adicionalmente mediante cromatografía líquida supercrít 2-propilamina al 0.3%, EtOH al 60%, CO²al 40%). Se r el disolvente. El residuo (0.240 g, 49%) se disolvió en de HCl 5N/i-PrOH (0.28 mL) a 5°C. La solución se evap filtró y se secó a vacío a 60°C, produciendo 0.250 g (42

Preparación del compuesto 105

ión del compuesto 104 (0.5 g, 0.96 mmol) en EtOH (10 cción se calentó a 60°C durante la noche. La mezcla de agua helada. S e añadió EtOAc y la solución se basificó se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴), se por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH esférico, 10 H, 98% de DCM, 2% de MeOH). Se recolectaron las g de compuesto (75%). Este compuesto se purificó iral en CHIRALPAK AD-H 5 jm 250x20 mm, fase móvil, ctaron las fracciones de producto deseado y se evaporó y se enfrió a 5°C. S e añadió gota a gota una solución asta sequedad. El residuo se trituró con éter dietílico, se l compuesto 103.

como una sal de HCl

a-1) Preparación del intermedio 63

y el compuesto 126

Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.18 1.15 mmol), Et³N (0.4 mL, 2.88 mmol) en DCM (10 mL) durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en ag secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente, dando

a-2) Se añadió cianuro de sodio (0.110 g, 2.24 mmol) a (10 mL) y H²O (3 mL) a temperatura ambiente.

La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante la ambiente y se vertió en agua helada. Se añadió EtOAc (10%). La capa orgánica se separó, se lavó con salmu residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de desde NH⁴OH al 0%, DCM al 100% a NH⁴OH al 0.5%,

Se recolectaron las fracciones y se evaporó el disolvente. aquiral de fluido supercrítico (Ch IRALPAK AD-H 5 pm CO²al 60%). Se recolectaron las fracciones de produc disolvió a partir de CH³CN y se enfrió a 5°C. S e añadió y la mezcla se evaporó hasta sequedad. El residuo se t dando 0.215 g (32%) del compuesto 105.

Conversión 36

Preparación del compuesto 109

2.31 mmol) a una solución del compuesto 108 (580 mg, bajo flujo de N². La mezcla de reacción se agitó a 5°C elada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se g (97%) del compuesto intermedio 63 y compuesto 126.

solución del intermedio 63 (0.65 g, 1.12 mmol) en EtOH

e. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura solución se basificó con una solución acuosa de K²CO³e secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente. El (Sunfire Silica 5 pm 150x30.0 mm, fase móvil, gradiente al 95%, MeOH al 5%).

esiduo se purificó adicionalmente mediante cromatografía x 20 mm, fase móvil, 0.3% 2-propilamina, EtOH al 40%, se evaporó el disolvente. El residuo (0.220 g, 38%) se a gota una solución de HCl 5N / iPrOH (0.258 mL) a 5°C ó desde éter dietílico, se filtró y se secó a vacío a 60°C,

Se añadió azida de sodio (84.1 mg, 1.29 mmol) a 5°C a (74 |j L, 1.29 mmol) en dioxano (1.5 mL). La mezcla de r del compuesto 38 (310 mg, 0.78 mmol) en dioxano (1.5 después se añadió L-ascorbato de sodio (34 mg, 0.17 (0.53 mL, 0.043 mmol). La mezcla de reacción se dejó ca Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con E secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó a sequedad, dando

Conversión 37

Preparación del compuesto 110

solución de formaldehído (0.65 mL, 8.62 mmol) y HOAc ión se agitó durante 15 minutos y se añadió una solución La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 10 minutos, l), seguido de una solución de sulfato de cobre en agua ar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. c. La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera, se mg (100%) del compuesto 109.

A una solución del compuesto 111 (preparado de acuer mg, 0.29 mmol) en DCM (20 mL) se añadió cloroformia temperatura ambiente durante 90 minutos. El disolvent (20 mL) y la solución se calentó a 40°C durante 1 hora. y se evaporó a presión reducida para dar un sólido rojo. El residuo (170 mg) se purificó por cromatografía sobre fase móvil, gradiente desde 80% de una solución al 0.5 de una solución al 0.5% de carbonato de amonio en agu y se evaporó el disolvente, dando 64 mg (44%) del com Conversión 38

Preparación del compuesto 82

on la reacción de conversión 5a del compuesto 129) (170 e 1 -cloroetilo (37 j L, 0.34 mmol) y la reacción se agitó a eliminó a presión reducida. Al residuo se añadió MeOH ezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente

de sílice (Hyperprep C 18 HS BDS 100A 8mu (Shandon), carbonato de amonio en agua, MeOH al 20% hasta 20% eOH al 80%). Se recolectaron las fracciones del producto to 110.

Se añadió gota a gota peryodinano de Dess-Martin (5.16 en DCM (10 mL) bajo flujo de N². La mezcla se agitó a te basificó con una solución acuosa de K²CO³(10%). La cap se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cr fase móvil, gradiente desde 98% de DCM/2% de MeOH fracciones puras y se evaporó el disolvente dando 0.47 g

Conversión 39

Preparación del compuesto 114

1.55 mmol) a 0°C al compuesto 113 (0.59 g, 1.41 mmol) ratura ambiente durante 2 horas, se vertió en hielo y se rgánica se extrajo con DCM, se secó (MgSO⁴), se filtró y atografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 |jm, sta 95% de DCM/5% de MeOH). Se recolectaron las %) del compuesto 82.

Se añadió hidruro de sodio (104 mg, 2.61 mmol) en porcio en N,N-dimetilformamida ^{( 8}mL) a 5°C bajo flujo de N². La añadió gota a gota una solución de yodometano (0.16 mL, la noche a temperatura ambiente. La reacción se vertió en La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se se obtenido (0.55 g) se purificó por cromatografía sobre gel d de 100% DCM a 96% de DCM, MeOH al 4%). Se recolect dando 0.39 g (76%) del compuesto 114.

Conversión 40

Preparación del compuesto 116

a una solución del compuesto 115 (500 mg, 0.87 mmol) zcla de reacción se agitó a 5°C durante 1 hora, luego se 61 mmol) a 5°C. La mezcla de reacción se agitó durante ua con hielo y se añadió EtOAc.

(MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo lice (SiOH irregular, 15/40 jm, 30 g, fase móvil, gradiente n las fracciones del producto y el disolvente se evaporó,

Se añadió hidruro de sodio (0.066 g, 1.66 mmol) en porci en N,N-dimetilformamida (10 mL) a 5°C bajo flujo de N². yodometano (0.103 mL, 1.66 mmol) en porciones a 5°C. se calentó a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada

La mezcla se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatog MERCK, fase móvil, gradiente de 100% de Dc M a 98% producto y se evaporó el disolvente, dando 0.400 g (76%)

Conversión 41

A) Preparación del compuesto 118

s a una solución del compuesto 117 (0.51 g, 0.83 mmol) mezcla se agitó durante 1 hora a 5°C, luego se añadió mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5°C, luego temperatura ambiente durante la noche

capa orgánica se separó, se secó (MgSO⁴), se filtró y se ía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15/40 jm , 30 g de DCM, 2% de MeOH). Se recolectaron las fracciones del l compuesto 116.

A una mezcla agitada de etilendiamina (0.226 mL, 3.38 bajo nitrógeno se añadió gota a gota trimetilaluminio en he ambiente durante 60 minutos y después se añadió el com mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas y después se mL) con precaución. La mezcla se agitó a temperatura a Las capas orgánicas se concentraron y purificaron medi fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, produc (3,5-dimetoxi-fenil)-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6

B) Preparación del compuesto 119

ol) y tolueno seco (15 mL) enfriada en un baño de hielo y no (1 M, 4 mL, 4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura esto 65 (300 mg, 0.670 mmol) en tolueno seco (7 mL). La ejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió MeOH (50 ente durante 5 minutos y luego se filtró a través de Celite. te cromatografía sobre gel de sílice. Se recolectaron las do el compuesto 118 ((4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)--amina) (100 mg).

El compuesto 118 se calentó a 100°C en hidróxido de s reacción de apertura del anillo. Se añadió 1,4-dioxano (5 Se dejó enfriar la reacción y se extrajo con EtOAc (2x). L Se añadió ácido clorhídrico en MeOH y el producto se p filtración y se secó en una estufa de vacío para dar el com 1 H-pirazol-4-il)-quinoxalin-6-il]-amino}-acetamida) (80 m

Conversión 42

Preparación del compuesto 120

o acuoso (2N, 5 mL) durante la noche para promover la ) y la reacción se continuó durante 10 horas más a 100°C. capas orgánicas se secaron (MgSO⁴) y se concentraron. ipitó con éter dietílico. El sólido rojo brillante se aisló por sto 119 (N-(2-aminoetil)-2-{(3,5-dimetoxifenil)-[3-(1-metil-

A una solución del compuesto 84 (36 mg, 0.89 mol, 1 eq fluoroetano (16 mg, 0.89 mmol) y K²CO³(25 mg, 1.78 m horas y se añadió una cantidad adicional de DMF (1.5 horas.

.) en dioxano (3 mL) y DMF (1.5 mL) se añadió 1-yodo-2-l). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 5.5 y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1.5 Los disolventes se eliminaron a presión reducida y la m Las capas se separaron, se secaron (MgSO⁴) y se con por HPLC para dar el compuesto 120 (17 mg).

Conversión 43

Preparación del compuesto 124

cla de reacción se sometió a partición entre EtOAc y agua. traron a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó

Se calentó una solución del compuesto 76 (0.254 g, 0.6 pirrolidona (5 mL) bajo irradiación con microondas dur vertió en agua enfriada. El producto se extrajo con EtO filtró y se evaporó a sequedad para dar el compuesto 12

Conversión 44

Preparación del compuesto 125

mmol), ftalimida de potasio (0.68 g, 3.65 mmol) en N-metile 1.5 horas a 150°C. La solución se enfrió y la mezcla se . La capa orgánica se lavó con H²O, se secó (MgSO⁴), se usado sin purificación adicional para la siguiente etapa.

El compuesto 124 se calentó en EtOH (20 mL) con mo 5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambient se extrajo con DCM, se lavó con salmuera, se secó (M producto bruto. El residuo se purificó por cromatografía MERCK, fase móvil 0.5% de NH⁴OH, 95% de DCM, evaporaron para dar 140 mg (53%) del compuesto 125.

Conversión 45

Preparación del compuesto 606

idrato de hidrazina (0.57 mL, 18.25 mmol) a 80°C durante se evaporó y el residuo se vertió en agua. La capa orgánica O⁴), se filtró y se evaporó a sequedad para dar 400 mg de bre gel de sílice (SiOH esférico, 10 pm, 60 g, PharmPrep de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se P = 99°C (DSC).

S e añadió gota a gota una solución del compuesto ⁶⁰⁵hidruro de litio y aluminio (^{0 .789}g; ^{20 .79}mmol) en THF s ³g, ^{11 .55}mmol) en THF seco ^{( 105}mL) a una solución de o ^{( 105}mL) a ⁰°C bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 0°C. Se añadió EtOAc gota a g a gota.

La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se sequedad. Se purificó el residuo (5 g) mediante cromato gradiente de fase móvil de NH⁴OH al 0.1% , DCM al 97%, Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron. separó por filtración y se secó a vacío, obteniéndose 3.5 Conversión 46

Preparación de los compuestos 608, 609, 610, 611

a la mezcla de reacción, y después se añadió agua gota

ó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente hasta a sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 |jm, 1000 g, H al 3% a NH⁴OH al 0.1% , DCM al 94%, MeOH al 6%). siduo (4 g, 75%) se cristalizó en DIPE. El precipitado se 5%) del compuesto 606. MP: 97°C (DSC)

* Significa estereoquímica relativa

Se calentó el compuesto 607 (7.4 g, 6.74 mmol), monohi 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió añadió DCM y la capa orgánica se separó, se lavó con hasta sequedad. El residuo (5.1 g) se purificó por cromat fase móvil 0.5% NH⁴OH, 93% DCM, 7% MeOH). Se recole para dar 1.1 g de la fracción I = compuesto 896 (mezcl (mezcla enantiomérica).

Los enantiómeros de las fracciones I y II se separaron p AD-H 5 jm 250 x 20 mm, fase móvil, 0.3% de 2-propi fracciones de producto deseado y se evaporó el disolven cristalizó en CH³CN, dando 0.325 g (12% ) del compuesto

El segundo enantiómero de la fracción I (0.53 g) se cristali MP = 155°C (DSC)).

El primer enantiómero eluido de la fracción II (0.47 g) se compuesto 610 (R*, MP = 150°C (DSC)). El segundo ena dando 0.258 g (9%) del compuesto 611 (S*, MP = 148°C

Conversión 47

a) Preparación del compuesto 612

o de hidrazina (2.52 L 80.94 mmol) en EtOH (240 mL) a temperatura ambiente y se vertió en agua helada. Se , se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente fía sobre gel de sílice (Irregular, SiOH 20-45 jm, 450 g, on las fracciones del producto y se evaporó el disolvente antiomérica) y 1.1 g de la fracción II = compuesto 897

romatografía aquiral de fluido supercrítico (CHIRALPAK ina, 60% CO², 40% isopropanol). Se recolectaron las El primer enantiómero eluido de la fracción I (0.52 g) se (R*, MP = 159°C (DSC)).

n CH³CN, dando 0.284 g (10% ) del compuesto 609 (S*,

talizó en CH³CN/éter dietílico, dando 0.327 g (12% ) del mero de la fracción II (0.475 g) se cristalizó en CH³CN, C)).

Se añadió gota a gota tribromuro de boro ( 11.55 mL, 11.5 a 0°C. La solución se dejó subir lentamente a temperatu con MeOH a 0°C.

A continuación, se añadió una solución de NH³saturado en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se evaporó el disolvente.

El residuo (1 g) se purificó por cromatografía sobre gel de en agua, CH³CN). Se recolectaron las fracciones pur compuesto 612.

b) Preparación del compuesto 613

mol) a una solución del compuesto 202 en DCM (10 mL) biente y se agitó durante 3 días. La reacción se inactivó

neutralizar la mezcla de reacción. La reacción se vertió paró, se lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y

e (C18, 10 pm, 250 g, 5 cm; fase móvil 0.25% (NH⁴)²CO³se concentraron para proporcionar 0.160 g (22%) del

Se añadió carbonato de potasio (0.057 g, 0.41 mmoles) N,N-dimetilformamida (15 mL). La mezcla de reacción se se añadió yoduro de metilo (0.013 mL, 0.21 mmol) a la 4 días. La mezcla de reacción se concentró a presión re residuo se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo Vydac Denali C 18, 10 pm, 250 g, 5 cm; fase móvil 0.25% puras y se concentraron. El residuo (0.025 g) se separ OJ-H 20x25 0 mm, fase móvil, CO², MeOH con 0.2% d deseado y se evaporó el disolvente para dar 0.007 g (9

Conversión 48

Preparación del compuesto 625

na solución del compuesto 612 (0.080 g, 0.21 mmol) en ó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación a de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante da hasta aproximadamente 1/3 de su volumen inicial. El apa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (RP ⁴)²CO³en agua, CH³CN). Se recolectaron las fracciones cromatografía líquida supercrítica (CHIRALPAK Diacel ropilamina). Se recolectaron las fracciones de producto l compuesto 613.

Se añadió yodometano (0.096 mL, 1.54 mmol) a una sol g, 1.54 mmol) en CH³CN (20 mL). La mezcla de reacció del compuesto 624 (0.73 g, 1.54 mmol) y K²CO³(0.213 agitó a 60°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa or disolvente. Se purificó el residuo (0.666 g) por cromatogr de fase móvil de NH⁴OH al 0.5%, DCM al 95%, MeO recolectaron las fracciones puras y se concentraron par

Conversión 49

A) Preparación del compuesto 626

ca se separó, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el sobre gel de sílice (SiOH esférico, 10 |jm, 60 g, gradiente 5% al NH⁴OH al 1% , DCM al 90%, MeOH al 10%. Se 0.3 g (38%) del compuesto 625. MP: 156°C (DSC).

Se disolvió el compuesto 38 (2 g, 5.0 mmol) en THF (80 litio 1.6 M en hexano (3.1 mL; 5.0 mmol). La mezcla d durante 45 minutos. Se añadió 1-Boc-azetidinona (0.715 y se agitó durante 1 hora, después se dejó que la mezc hora. La solución se vertió en agua con hielo y se aña (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo ( irregular, 20-45 jm , 450 g, fase móvil 0.1% de NH⁴OH,

Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron

b) Preparación del compuesto 627

después la solución se enfrió a -78°C y se añadió n-butilacción se dejó subir lentamente hasta -30°C y se agitó 17 mmol) en THF (8 mL) a la mezcla de reacción a -78°C reacción se elevara a temperatura ambiente durante 1 n NH⁴Cl, EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH de DCM, 4% de MeOH).

dar 0.343 g (15% ) del compuesto 626.

Se añadió ácido trifluoroacético (1.4 ml, 17.9 mmol) a un se agitó a 70°C durante 2 horas. La mezcla de reacción s de reacción se vertió en agua con hielo, se añadió DC secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente. El res (SiOH irregular, 15-40 jm , 30 g, fase móvil 0.5% de fracciones puras y se concentraron para dar 0.048 g (34

Conversión 50

Preparación de los compuestos 628 y 629

ución del compuesto 626 (0.17 g, 0.3 mmol). La reacción frió hasta temperatura ambiente y se evaporó. La mezcla e basificó con NH⁴OH. La capa orgánica se separó, se (0.35 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice H, 95% de DCM, 5% de MeOH). Se recolectaron las el compuesto 627.

Se añadió NaH (0.22 g, 5.56 mmol) en porciones al co reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. A continuación, a 5°C bajo flujo de N². La mezcla de reacción se agitó hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó y s el disolvente. El residuo (0.51 g) se purificó por cromato de fase móvil de 100% de DCM a 0.5% de NH⁴OH, 95% y se concentraron para dar 220 mg de producto. Los ena (CHIRALPAK AD-H 5 pm 250 x 20 mm, fase móvil, 60% de producto deseado y se evaporó el disolvente. El prim produciendo 0.050 g (9%) del compuesto 628 (S*, MP éter dietílico, dando 0.051 g (9%) del compuesto 629 (R*

Conversión 51

Preparación del compuesto 631

sto 14 (0.5 g, 1.1 mmol) en THF (30 mL). La mezcla de adió cloruro de acetilo (0.8 mL, 11.1 mmol) gota a gota C durante 18 horas. La reacción se vertió en agua con ó con salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó a sobre gel de sílice (SiOH 5 pm, 250*30 mm, gradiente CM, 5% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras eros se separaron por cromatografía líquida supercrítica O², 40% de isopropanol). Se recolectaron las fracciones antiómero eluido (0.105 g) se cristalizó en éter dietílico, °C). El segundo enantiómero (0.096 g) se cristalizó en = 124°C).

como una sal de HCl S e añadió ácido trifluoroacético (0 0.7 mmol) en DCM (7 mL). La reacción se agitó a tempe vertió en agua helada, se añadió DCM y se basificó co filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0.5 g) se puri 40 pm, 30 g, fase móvil 0.5% de NH⁴OH, 97% de Dc concentraron. Se añadió gota a gota HCl en alcohol iso dietílico. El precipitado se separó por filtración y se sec 189°C (Kofler)

Conversión 52

Preparación del compuesto 633

L, 6.9 mmol) a una solución del compuesto 630 (0.4 g, a ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se O³. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO⁴), se or cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15 de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se lico 5N al residuo (0.41 g). Se añadieron acetona y éter vacío para dar 0.383 g (98%) del compuesto 631. MP:

Se añadió 1,1-carbonildiimidazol ( 1.1 g, ^{6 .6}mmol) en p en DCM (60 mL). A continuación, la mezcla de reacción clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (0.65 g, ^{6 .6}mm durante 72 horas. La mezcla de reacción se inactivó con secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó hasta sequedad. sílice (SiOH irregular de 15-40 pm, 300 g, fase móvil 0.3 las fracciones puras y se concentraron para dar 0.185 precipitado se filtró y se secó para dar 0.28 g (11% ) del Conversión 53

Preparación del compuesto 635

nes a una solución del compuesto 297 (2.4 g, 5.6 mmol) gitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y se extrajo con DCM. La capa orgánica se decantó, se iduo (2.6 g) se purificó por cromatografía sobre gel de NH⁴OH, 98% de DCM, 2% de MeOH). Se recolectaron % ). El residuo (0.5 g) se cristalizó en éter dietílico. El uesto 633. MP: 130°C (DSC).

Se hidrogenó el compuesto 634 (0.26 g, 0.53 mmol) a t como un catalizador a presión atmosférica. Después de 1 de Celite® y el filtrado se concentró a vacío hasta seque gel de sílice (SiOH, 5 |jm, 150*30 mm, gradiente de fase 8% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras CH³CN/DIPE. El precipitado se filtró y se secó para dar 0

Conversión 54

Preparación de los compuestos 637 y 636

peratura ambiente en EtOAc (10 mL) con Pd/C (0.05 g) oras, el catalizador se separó por filtración sobre un lecho . El residuo (0.256 g) se purificó por cromatografía sobre óvil de 100% de Dc M a 0.8% de NH⁴OH, 92% de DCM, se concentraron. El residuo (0.085 g) se cristalizó en 5 g (29%) del compuesto 635. MP: 110 °C (DSC).

Se hidrogenó el compuesto 634 (0.38 g, 0.78 mmol) a te (0.075 g) como catalizador, a presión atmosférica. Desp un lecho de Celite®, se lavó con DCM/MeOH y el filtrado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, 5 a 0.8% de NH⁴OH, 92% de DCM, 8% de MeOH). Se reco fracciones. La primera fracción (0.135 g) se cristalizó en g (26%) del compuesto 636 (Z). MP: >260°C (Kofler). La se filtró y se secó para proporcionar 0.048 g (13% ) del co

Conversión 55

Preparación del compuesto 640

ratura ambiente en EtOAc (40 mL) con catalizador Lindlar s de 9 horas, el catalizador se separó por filtración sobre concentró a vacío hasta sequedad. El residuo (0.474 g) , 150*30 mm, gradiente de fase móvil de 100% de DCM taron las fracciones puras y se concentraron para dar dos r dietílico. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.099 unda fracción se cristalizó en éter dietílico. El precipitado uesto 637 (E). MP: 80°C (Kofler).

Se añadió tert-butóxido de potasio (0.054 g, 0.48 mmol) THF (15 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 10°C du añadió EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó disolvente. El residuo (0.44 g) se purificó por cromatograf fase móvil de heptano al 70%, MeOH al 2%, EtOAc al fracciones puras y se concentraron. El residuo (0.132 g) para dar 0.087 g (37%) del compuesto 640. MP: 241°C ( una solución del compuesto 809 (0.24 g, 0.48 mmol) en te 2 horas. La reacción se vertió en agua con hielo y se salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el sobre gel de sílice (SiOH 5 jm , 150*30 mm, gradiente de % a MeOH al 20%, EtOAc al 80%). Se recolectaron las cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó ).

Conversión 56

Preparación del compuesto 642

Se agitó una mezcla del compuesto 137 (0.51 g, 1.1 mm 5.6 mmol) en CH³CN (15 mL) a 80°C durante 6 horas.

La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió Et secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente. El res (SiOH 5 |jm, 150*30 mm, gradiente de fase móvil de NH⁴al 91% , MeOH al 9%). Se recolectaron las fracciones pu dietílico. El precipitado se filtró y se secó para proporcio

Conversión 57

Preparación del compuesto 643

, 3-bromopropiomtnlo (0.11 mL, 1.4 mmol) y K²CO³(0.8 g,

c. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se uo (0.5 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice al 0.2%, DCM al 2%, MeOH al 0.9% NH⁴OH al 91% , DCM y se concentraron. El residuo (0.35 g) se cristalizó en éter 0.257 g (47%) del compuesto 642. MP: 127°C (DSC).

como una sal de HCl

Se añadió 3-hidroxitetrahidrofurano (0.19 mL, 2.3 mmol) 137 (0.5 g; 1.16 mmol) en THF (14 mL) bajo flujo de durante 10 minutos, después se añadió azodicarboxilato se agitó durante 24 horas. La reacción se vertió en agua se lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 5 jm, 150*30 m

Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron. de HCl i-PrOH, luego el clorhidrato se cristalizó en éter proporcionar 0.178 g (25%) del compuesto 643. MP: 160

Conversión 58

Preparación del compuesto 648

rifenilfosfina (0.61; 2.3 mmol) a una solución del compuesto La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente e diisopropilo (0.46 mL, 2.3 mmol) y la mezcla de reacción on hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó y evaporó el disolvente. El residuo (2 g) se purificó por fase móvil 0.5% de NH⁴OH, 95% de Dc M, 5% de MeOH).

residuo (0.19 g) se disolvió en MeOH, se añadieron 2.3 mL tílico. El precipitado se separó por filtración y se secó para (Kofler)

Una mezcla del compuesto 297 (1.65 g, 3.8 mmol), 2,2,2 (3.6 g, 9.4 mmol), trietilamina (1 mL, 7.5 mmol) en N,N-durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agu se lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se eva El residuo (3.2 g) se purificó por cromatografía sobre ge 97% DCM, 3% MeOH). Se recogió la fracción del produc éter dietílico, se filtró y se secó a vacío a 60°C, producien Conversión 59

Preparación del compuesto 651

ifluoroetilamina (1.4 mL, 9.4 mmol), 1-hidroxibenzotriazol etilformamida (50 mL) se agitó a temperatura ambiente on hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, ró el disolvente.

e sílice (Sílice Irregular 20x40, fase móvil 0.1% NH⁴OH, y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró a partir de 1.15 g (65%) del compuesto 648, MP = 196°C (DSC).

Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml, 14.3 mmol) a una ml) a 0-5°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatur al 10% . La capa orgánica se lavó con agua, se secó (Mg g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (sílic DCM, 10% de MeOH). Se recogió la fracción del product dietílico/CHaCN, se filtró y se secó a vacío a 60°C, dando

Conversión 60

Preparación del compuesto 652

ución del compuesto 650 (0.44 g, 0.7 mmol) en DCM (5.2 mbiente durante 2 horas, después se inactivó con K²CO^{3 4}), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.45 rregular 15x40; 30 g, fase móvil 1% de NH⁴OH, 90% de se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en éter 26 g (72%) del compuesto 651, MP = 122°C (Kofler).

Se desgasificó una suspensión del compuesto 38 (1 g, 3.5 (3.0 mL, 21.5 mmol) en DMSO (20 mL) bajo flujo N². Se a y yoduro de cobre (I) (0.034 g, 0.18 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió e sobre un lecho de Celite®. La capa orgánica se decantó, s a sequedad.

mol), 2-bromo-3-metoxipiridina (0.25 g, 0.35 mmol) y Et³N ieron diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (0.25 g, 0.36 mmol) acción se agitó a 90°C durante 40 minutos. La mezcla de gua y se añadió EtOAc. La mezcla se separó por filtración lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó El residuo (1.4 g) se purificó por cromatografía sobre gel al 0.1% , DCM al 97%, MeOH al 3%). Se recolectaron la cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se sec Conversión 61

Preparación de los compuestos 656 y 657

sílice (SiOH irregular, 20-40 |jm, 450 g, fase móvil, NH⁴OH acciones puras y se evaporaron a sequedad. El residuo se ara dar 0.6 g (65%) del compuesto 652. MP: 144°C (DSC)

El compuesto 14 a (3.4 g) se purificó por cromatografía s NH⁴OH al 0.1% , DCM al 98%, MeOH al 2%). Se recole residuo (1 g) se separó por cromatografía de fluido su móvil, 40% 2-propilamina, 60% de CO²). Se recolect disolvente. El primer enantiómero eluido (0.5 g) se disol PrOH y se agitó a temperatura ambiente durante 18 hor compuesto 656 (R*, MP = 95°C (Kofler)). El segundo en jm 150 *21.2 mm, fase móvil, 90% de CO², MeOH al 10 evaporó el disolvente. El residuo (0.47 g) se disolvió en se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El p del compuesto 657 (S*, MP = 110 °C (Kofler)).

Conversión 62

Preparación del compuesto 663

e gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 jm , 300 g, fase móvil, ron las fracciones puras y se evaporaron a sequedad. El crítico quiral (CHIRALPAK AD-H 5 jm 250x20 mm, fase n las fracciones de producto deseado y se evaporó el en éter dietílico, se añadieron 5 equivalentes de HCl en i-. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.29 g (⁸%) del iómero (0.55 g) se purificó mediante SFC aquiral (Amino ⁶. Se recolectaron las fracciones de producto deseado y se r dietílico, se añadieron 5 equivalentes de HCl en i-PrOH y cipitado se filtró y se secó para proporcionar 0.36 g (11% )

Se agitó el compuesto 662 (0.25 g, 0.49 mmol) en HCl La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambi se recolectó en DCM y se lavó con K²CO³al 10% . La evaporó el disolvente. El residuo (^{0 . 2}g) se purificó por c móvil, gradiente de 0.2% de NH⁴OH, 98% de DCM, 2% recolectaron las fracciones puras y se evaporaron. El res se secó para proporcionar 0.1 g (41% ) del compuesto 6

Conversión 63

Preparación del compuesto 670

M en H²O) (12.2 mL, 12.2 mmol) a 60°C durante 24 horas. te, se evaporó hasta sequedad. A continuación, el residuo pa orgánica se separó y se secó (MgSO⁴), se filtró y se atografía sobre gel de sílice (SiOH 5 jm , 150*30 mm, fase MeOH a 1.1% de NH⁴OH, 89% de DCM, 11% MeOH). Se uo se cristalizó desde éter dietílico. El precipitado se filtró y MP: 200°C (DSC).

Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0.5 g, 3 mmol) a una mL) a 0°C bajo flujo de N². La mezcla de reacción se a vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa or evaporó. El residuo (1.3 g) se purificó por cromatografí móvil 0.2% NH⁴OH, 96% DCM, iPrOH al 4%). Se recolect (0.98 g) se cristalizó en CH³CN y éter dietílico. El precip del compuesto 670. MP: 157°C (DSC).

Conversión 64

Preparación del compuesto 671 y 672

ión del compuesto 125 (1.2 g, 2.8 mmol) en THF (20.5 temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se a se lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se re gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 |jm, 300 g, fase las fracciones puras, se evaporó el disolvente. El residuo se separó por filtración y se secó para dar 0.8 g (64%)

Una mezcla del compuesto 76 (1.5 g, 3.6 mmol) y 3-metil (4 mL) en un tubo sellado se calentó a 140°C usando durante 40 minutos. La mezcla de reacción se vertió en a se lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se eva g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (15-4 al 7%). Se recolectaron las fracciones puras y se evapo por cromatografía sobre gel de sílice (Cyano 6 jm 150*21 las fracciones de producto deseado y se evaporó el diso dietílico, dando 0.26 g (15% ) del compuesto 671 MP = CHsCN/éter dietílico, dando 0.26 g (15% ) del compuesto

Conversión 65

Preparación del compuesto 673

2,4-triazol (3.7 mL, 28.9 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona icroondas de un solo modo (Biotage Initiator EXP 60) on hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, el disolvente hasta sequedad. El producto en bruto (2.1 300 g, fase móvil, NH⁴OH al 0.5%, DCM al 93%, MeOH disolvente hasta sequedad. El residuo (1 g) se purificó , fase móvil, 90% de CO², EtOH al 10%). Se recolectaron e. El primer isómero (0.3 g) se cristalizó en CHaCN/éter C (DSC). El segundo isómero (0.34 g) se cristalizó en MP = 194°C (DSC).

S e calentó una mezcla del compuesto 584 (0.64 g, 1.2 pirrolidinona (5 mL) a 140°C durante 24 horas en un tub y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se la ) y metilamina en THF 2M (3 mL, 6 mmol) en 1-metil-2-ado. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo n salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El producto bruto (1 g) se de fase móvil de 100% de DCM a 0.6% de NH⁴OH, 94% y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo s se secó para dar 0.34 g (58%) del compuesto 673. MP:

Conversión 66

a) Preparación del compuesto 674

ó por cromatografía sobre gel de sílice (5 |jm, gradiente CM, 6% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras talizó en acetona y éter dietílico. El precipitado se filtró y (Kofler)

Se anadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (0.23 mL, y trietilamina ( 1.14 mL, 8.2 mmol) en acetonitrilo (40 mL horas a temperatura ambiente, luego a 110 °C durante con DCM, se secó (MgSO⁴), se filtró y se secó para adicional en la siguiente etapa.

b) Preparación del compuesto 675

ol) a una solución del compuesto 409 (1.3 g, 2.7 mmol) C bajo nitrógeno. La mezcla de ración se agitó durante 2 he. Se anadió agua y la mezcla de reacción se extrajo cionar 1.5 g del compuesto 674 usado sin purificación

Se anadió tert-butóxido de potasio en porciones a una (58 mL) y THF (58 mL). La mezcla de reacción se agit en agua con hielo y se anadió DCM.

La capa orgánica se separó, se secó (MgSO⁴), se filtró (2.1 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice 96.5% de DCM, 3.5% de MeOH a 1% de NH⁴OH, 89% d y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo se filtró y se secó para dar 0.49 g (21% ) del compuesto c) Preparación del compuesto 676

ón del compuesto 674 (2.6 g, 4.7 mmol) en isopropanol mperatura ambiente durante 2 horas, después se vertió

vaporó el disolvente hasta sequedad. El producto bruto jm 450 g, gradiente de fase móvil de 0.2% de NH⁴OH, y 10% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras g) se cristalizó en éter dietílico y CH³CN. El precipitado MP: 187°C (Kofler)

Se añadió hidruro de litio y aluminio (0.028 g, 0.73 mmol THF (20 mL) en un flujo de N²entre 0-5°C. La mezcla EtOAc gota a gota a la mezcla de reacción, después se a con salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó el El producto bruto (1 g) se purificó por cromatografía sobr a 0.6% de NH⁴OH, 94% de DCM, 6% de MeOH). Se recol sequedad. El residuo (0.155 g) se purificó por cromatog móvil 0.3% de isopropilamina, 20% de MeOH, 80% de disolvente hasta sequedad.

El residuo (0.053 g) se purificó por cromatografía sobre g de DCM a 0.6% de NH⁴OH, 94% de DCM, 6% de Me disolvente hasta sequedad para dar 0.043 g (18%) del co Conversión 67

a) Preparación del compuesto 678

una solución del compuesto 674 (0.25 g, 0.48 mmol) en reacción se agitó entre 0-5°C durante 1 hora. Se añadió ió gota a gota agua. La capa orgánica se separó, se lavó olvente hasta sequedad.

el de sílice (5 |jm, fase móvil, gradiente de 100% de DCM aron las fracciones puras y se evaporó el disolvente hasta ía de fluido supercrítico aquiral (2-etilpiridina 6 jm, fase ²). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el

e sílice (15-40 jm 10 g, gradiente de fase móvil de 100% ). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el uesto 677. MP: 88°C (Kofler)

El experimento se realizó 3 veces con la cantidad siguien Se agitó una mezcla del compuesto 137 (sal de HCl) (1 K²CO³(0.6 g, 4.6 mmol) en CH³CN (33 mL) 80°C duran añadió EtOAc. Las capas orgánicas se separaron y se lav filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo (5.2 g) se p 450°C, gradiente de fase móvil de 0.5% de NH⁴OH, 96% 10% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se El precipitado se filtró y se secó para dar 2.2 g (78%) del Conversión 68

a) Preparación del compuesto 680

2.3 mmol), 2-bromoetil-metilsulfona (0.5 mL, 2.8 mmol) y 2 horas. La reacción se vertió sobre agua con hielo y se n con salmuera, se combinaron, se secaron (MgSO⁴), se ficó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 15-40 jm, DCM, 4% de MeOH a 0.5% de NH⁴OH, 90% de DCM y ncentraron. El residuo (3.2 g) se cristalizó en éter dietílico. mpuesto 678. MP: 148°C (d S c ).

Se calentó el compuesto 681 (0.97 g, 1.4 mmol) en ácid ifluoroacético (28.5 mL) a 100°C durante 24 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción se evaporó hasta s con NaHCO³. La capa orgánica se separó y se secó ( se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH DCM al 92%, MeOH al 8% a NH⁴OH al 0.5%, d C m al se concentraron. El residuo (0.4 g) se purificó por cro 0.5% NH⁴OH, 93% DCM, 7% MeOH). Se recolectaron l

El residuo se cristalizó en DIPE/CH³CN. El precipitado MP: 167°C (DSC).

Conversión 69

a) Preparación del compuesto 682

dad. El producto en bruto se diluyó en DCM y se basificó ⁴), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (1.2 g) |jm, 300 g, gradiente de fase móvil de NH⁴OH al 0.5%, a MeOH al 10%). Se recolectaron las fracciones puras y rafía sobre gel de sílice (SiOH 10 jm , 60 g, fase móvil cciones puras y se concentraron.

tró y se secó para dar 0.29 g (45%) del compuesto 680.

Se anadió paladio al 10% sobre carbono (0.65 g, 6 mmol (30 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura separó por filtración en un lecho de Celite® y el filtrado sobre sílica gel (SiOH 20-40 jm , 450 g, gradiente de f 0.2% de NH⁴OH, 95% de DCM, 5% MeOH. Se recolect g) se purificó por cromatografía de fluido supercrítico a 20% de MeOH, 80% de CO²). Se recolectaron las frac residuo se cristalizó en éter dietílico y CH³CN. El precipi g (12% ) del compuesto 682. MP: 149°C (Kofler).

Conversión 70

a) Preparación del compuesto 683

na solución del compuesto 10 (1.5 g, 2.7 mmol) en MeOH ente bajo 3 bars. Después de 24 horas, el catalizador se oncentró. El residuo (1.2 g) se purificó por cromatografía óvil de 0.2% de NH⁴OH, 96% de Dc M, 4% de MeOH a las fracciones puras y se concentraron. El residuo (0.25 l (2-etilpiridina 6 jm, fase móvil 0.3% de isopropilamina, es puras y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El se separó por filtración y se secó para proporcionar 0.15

Se calentó una mezcla del compuesto 84 (1 g, 2.5 m MeOH (15 mL) a 60°C durante 2 horas. La mezcla de hasta sequedad. El residuo (1.6 g) se purificó por croma de fase móvil de 0.1% de NH⁴OH, 98% de DCM, 2% recolectaron las fracciones puras y se concentraron. El filtró y se secó para proporcionar 0.2 g (16%) del comp

Conversión 71

Preparación del compuesto 685

1,2-epoxi-3.3.3-trifluoropropano (0.4 mL, 4.9 mmol) en ión se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó fía sobre gel de sílice (SiOH, 15-40 jm, 300 g, gradiente eOH a 0.1% de NH⁴OH, 97% DCM a 3% MeOH). Se uo (0.56 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se 683. MP: 123°C (DSC).

como una sal de HCl

A 5°C, se añadió una solución 5N de HCl en i-PrOH 5/6N 1.7 mmol) en CH³OH (3 mL). La mezcla de reacción s temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtraci compuesto 685. MP = 203°C (Kofler).

Conversión 72

Preparación del compuesto 696

mL, 12 mmol) a una solución del compuesto ^{6 8 6}(0.9 g, gitó a 5°C durante 2 horas, luego durante 15 horas a se secó bajo vacío para proporcionar 0.425 g (52%) del

como una sal de HCl

Se añadió cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano) (^{6 . 8}m mmol) en CH³CN (37 mL) y se agitó a 50°C durante 18 precipitado se filtró y se secó para dar 0.3 g (15% ) de co Conversión 73

Preparación del compuesto 902

.2 mmol) a una solución del compuesto 695 (1.9 g, 3.4 as. La mezcla de reacción se vertió en agua helada. El esto 696. MP: 188°C (Kofler)

.Hbr

Se agitó una mezcla del compuesto 669 (200 mg, 0.38 m anhidro (4 mL) a temperatura ambiente durante 3 horas. MeOH-Agua (1 :1, 10 mL) y se agitó durante 20 minutos.

149 mg (82%) del compuesto 902.

Conversión 74

) y bromotrimetilsilano (3.16 mL, 23.975 mmol) en DCM isolvente se evaporó, el residuo resultante se diluyó con ecipitado se filtró, se lavó con AcOEt y se secó para dar Preparación del compuesto 906

Se añadió el compuesto 93 (340 mg, 0.81 mmol) a 0°C la mezcla se agitó a 0°C durante 4 h 30. La mezcla se e sílice (fase móvil de 5 jm: gradiente de NH⁴OH al 0.2%, 13% de MeOH). Se recolectaron las fracciones de pro residuo se recolectó en Et²O, se filtró y se secó para dar

Conversión 75

Preparación del compuesto 918

ifluoroacetaldehído metil hemicetal (311 jL , 3.25 mmol) y ró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de M al 98%, MeOH al 2% al 1.3% de NH⁴OH, 87% de DCM, o deseado y se evaporó el disolvente, dando 41 mg. El mg del compuesto 906.

Se agitó una mezcla del compuesto 584 (397 mg, 0 tetrahidrofurano, 6 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona ( 11 se vertió en hielo-agua y se añadió EtOAc. La capa or evaporó hasta sequedad para proporcionar 607 mg de (15-40 jm, 90 g, fase móvil DCM/CH³OH/NH⁴OH: 98/2/ a sequedad para dar 461 mg de residuo que se repurif gradiente de 100% de DCM a 0,6% de NH⁴OH, 94% de se evaporaron a sequedad para dar 390 mg. Este resi aquiral sobre (dietilaminopropilo 5 jm , fase móvil 0.3% d las fracciones deseadas y se evaporaron a sequedad precipitado se filtró y se secó para dar 211 mg (57%) del

Conversión 76

Preparación del compuesto 757

mmol), dimetilamina (3 mL de una solución 2.0 M en a 140°C durante 24 horas en un tubo sellado. La mezcla ica se separó, se secó (MgSO⁴), se filtró y el filtrado se duo, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice Se recolectaron las fracciones deseadas y se evaporaron por cromatografía sobre gel de sílice (5 jm , fase móvil: M, 6% MeOH). Se recolectaron las fracciones deseadas y se purificó mediante cromatografía de fluido supercrítico propilamina, 92% de CO², 8% de MeOH). Se recolectaron dar 233 mg de residuo que se cristalizaron en Et²O. El mpuesto 918.

A temperatura de 5°C, bajo atmósfera de N², se añadió (2 g, 4.48 mmol) en DMF (40 mL). La mezcla de reacción a gota yodometano (0.335 mL, 5.375 mmol). La mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vierte en H²(447.83 mg, 11.2 mmol) a una mezcla del compuesto 4 agitó a 10°C durante 30 minutos, después se añadió gota reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó aCl y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lavó con H²O, se secó (MgSO⁴), se filtró y se evaporó hasta se cromatografía ultrarrápida sobre sílica gel (15-40 |jm, fracciones puras y se evaporaron a sequedad para dar 2 757.

Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo co usando materiales de partida alternativos de acuerdo c RMN de aquí en adelante.

En la tabla = CoX (o = BX) indica que la preparación Método BX).

En la tabla ~CoX (o ~BX) indica que este compuesto se Tal como lo entiende un experto en la materia, los co pueden existir como un solvato, por ejemplo, hidrato, compuestos aislados como una forma de sal, pueden s estequiometría intermedia.

edad para dar 2 g de residuo. El residuo se purificó por g, CH²CI²/CH³OH/NH⁴OH: 96/4/0.1). Se recolectaron las acciones: 1.05 g del compuesto 757 y 0.3 g del compuesto

s protocolos de reacción de uno de los Ejemplos anteriores sea apropiado. Los indicados con RMN* tienen datos de

este compuesto se describe en la Conversión X (o en el

epara de acuerdo con la Conversión X (o el Método BX).

estos sintetizados usando los protocolos como se indica contener disolvente residual o impurezas menores. Los enteroestequiométricos, es decir, mono- o di-sales, o de

Parte Analítica

LC/GC/RMN

Procedimiento general A

La medición por HPLC se realizó utilizando un siste cuaternaria con desgasificador, un muestreador automá indique lo contrario), un detector de matriz de diodos ( métodos a continuación. El flujo de la columna se dividi

El detector MS se configuró con una fuente de ionización explorando de 100 a 1000 en 1 segundo usando un tie capilar fue de 3 kV y la temperatura de la fuente se ma adquisición de datos se realizó con un sistema de datos

Método 1

Además del procedimiento general A: La HPLC de fase |jm, 4.6 x 100 mm) con una rata de flujo de 1.6 ml/min. S de amonio 25 mM acetonitrilo al 5%, fase móvil B: ac de gradiente de 100% A a 1% A, 49% de B y 50% de C estas condiciones durante 1 minuto y reequilibrar con inyección de 10 jL . El voltaje de cono fue 10 V para el negativa.

Método 2

Además del procedimiento general A: El calentador de c cabo en una columna Atlantis C 18 (3.5 jm , 4.6 x 100 m móviles (fase móvil A: metanol al 70% H²O al 30%, fa ejecutar un estado de gradiente de 100% B a 5% B minutos. Se usó un volumen de inyección de 10 jL .

La tensión del cono era de 10 V para el modo de ionizac

Método 3

Además del procedimiento general A: La HPLC de fase jm , 4.6 x 100 mm) con una rata de flujo de 1.6 ml/min. de amonio 25 mM acetonitrilo al 5%, fase móvil B: ac de gradiente de 100% A a 50% B y 50% C en 6.5 minuto y reequilibrar con 100% de A durante 1.5 minutos. Se u

El voltaje de cono fue de 10 V para el modo de ionizació

Método 9

Además del procedimiento general A: La HPLC de fase i (3.5 mm, 4.6 x 100 mm) con una rata de flujo de 0.8 acetato de amonio 7 mM, fase móvil B: 100% acetonitril B (mantener durante 0.5 minuto) a 90% B en 4.5 minu condiciones iniciales durante 3 minutos. Se utilizó un v liance HT 2790 (Waters) que comprende una bomba un horno de columna (ajustado a 40°C, a menos que se y una columna como se especifica en los respectivos a un espectrómetro MS.

lectroaspersión. Los espectros de masas se adquirieron de permanencia de 0.1 segundo. El voltaje de la aguja a 140°C. S e utilizó nitrógeno como gas nebulizador. La rs-Micromass MassLynx-Openlynx.

rsa se llevó a cabo en una columna Xterra MS C 18 (3.5 plearon tres fases móviles (fase móvil A: 95% de acetato rilo, fase móvil C: metanol) para ejecutar una condición 5 minutos, 1% de A y 99% de B en 1 minuto y mantener de A durante 1.5 minutos. Se utilizó un volumen de de ionización positiva y 20 V para el modo de ionización

na se ajustó a 45°C. La HPLC de fase inversa se llevó a una rata de flujo de 1.6 ml/min. Se emplearon dos fases óvil B: ácido fórmico al 0.1% en H²O/metanol 95/5) para en 9 minutos y mantener estas condiciones durante 3

ositiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.

rsa se llevó a cabo en una columna Xterra MS C 18 (3.5 mplearon tres fases móviles (fase móvil A: 95% acetato rilo; fase móvil C: metanol) para ejecutar una condición sta 100% de B en 1 minuto, 100% de B durante 1 minuto volumen de inyección de 10 jL .

itiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.

a se llevó a cabo en una columna Waters Xterra-RP C 18 . Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 100% ra ejecutar una condición de gradiente de 80% A y 20% 0% de B durante 4 minutos y se reequilibraron con las n de inyección de 5 mL. El voltaje de cono fue de 20 V para el modo de ionización positiva y negativa. Los espe 0.4 segundos utilizando un retardo de interbarrido de 0.3

Método 10

Además del procedimiento general A: La HPLC de fase |jm, 4.6 x 100 mm) con una rata de flujo de 0.8 ml/min. de amonio 7 mM, fase móvil B: acetonitrilo al 100%, pa (mantener durante 0.5 minuto) a 10% A 90% B en 4.5 reequilibrada con las condiciones iniciales durante 3 min de cono fue de 20 V para el modo de ionización po escaneando de 100 a 1000 en 0.4 segundos usando un

Procedimiento general B

La medición LC se realizó utilizando un sistema Acqu organizador de muestras, un calentador de columna (fi columna como se especifica en los métodos respectivo espectrómetro MS. El detector MS se configuró con una m asas se adquirieron escaneando de 100 a 1000 en segundos. El voltaje de la aguja capilar fue de 3.5 kV y nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de da MassLynx-Openlynx.

Método 4

Además del procedimiento general B: La fase inversa llevó a cabo en una columna puenteada etilsiloxano/síli con una rata de flujo de 0.8 mL/min. Se usaron dos fases 95/5, fase móvil B: metanol) para ejecutar una condición y mantenimiento durante 0.2 minutos. Se utilizó un volu el modo de ionización positiva y 20 V para el modo de io

Método 5

Además del procedimiento general B: La fase inversa U cabo en una columna puenteada etilsiloxano/sílice híbri flujo de 0.8 mL/min. Se usaron dos fases móviles (aceta acetonitrilo) para ejecutar una condición de gradiente mantenimiento durante 0.3 minutos. Se utilizó un volume el modo de ionización positiva y de 30 V para el modo d

Procedimiento general C

La medición por LC se realizó utilizando un sistema d Ultrarrendimiento) que comprende una bomba binaria co matriz de diodos (DAD) y una columna como se especif se mantiene a una temperatura de 40°C. El flujo de la co con una fuente de ionización por electroaspersión. El v fuente se mantuvo a 130°C en el Quattro (espectrómetro como gas nebulizador. La adquisición de datos se real Openlynx.

Método 6

Además del procedimiento general C: La UPLC de fase i BEH (puenteada etilsiloxano/sílice híbrida) (1.7 jm, 2.1 x dos fases móviles (fase móvil A: 95% acetato de amoni para ejecutar una condición de gradiente desde 90% A y B en 3.5 minutos, mantener durante 2 min y volver a las c Se utilizó un volumen de inyección de 2 jL . El voltaje negativa. Los espectros de masas se adquirieron explor interbarrido de 0.1 segundos.

Método 7

Además del procedimiento general C: La fase inversa U BEH (puenteada de etilosiloxano/sílice) (1.7 jm , 2.1 x 1 de m asas se adquirieron escaneando de 100 a 1000 en ndos.

rsa se llevó a cabo en una columna Xterra-MS C 18 (3.5 plearon dos fases móviles (fase móvil A: 100% acetato cutar una condición de gradiente desde 80% A, 20% B tos, mantenida a 10% A y 90% B durante 4 minutos y Se utilizó un volumen de inyección de 10 mL. El voltaje y negativa. Los espectros de masas se adquirieron do de tiempo interbarrido de 0.3 segundos

PLC (Waters) que comprende una bomba binaria, un a 55°C), un detector de matriz de diodos (DAD) y una ontinuación. El flujo de la columna se dividió hacia un te de ionización por electroaspersión. Los espectros de segundos usando un tiempo de permanencia de 0.02 mperatura de la fuente se mantuvo a 140°C. Se utilizó e realizó con un sistema de datos Waters-Micromass

UPLC (Cromatografía Líquida de Ultrarrendimiento) se rida (BEH) C 18 (1.7 jm , 2.1 x 50 mm, Waters Acquity) iles (fase móvil A: ácido fórmico al 0.1% en H²O/metanol adiente de 95% A y 5% B a 5% A y 95% B en 1.3 minutos e inyección de 0.5 jL . El voltaje de cono fue 10 V para ión negativa.

(Cromatografía Líquida de Ultrarrendimiento) se llevó a EH) C 18 (1.7 jm , 2.1 x 50 mm, Waters Acquity) con un amonio 25 mM en H²O/acetonitrilo 95/5, fase móvil B: 95% A y 5% B a 5% A y 95% B en 1.3 minutos y inyección de 0.5 jL . El voltaje de cono fue de 30 V para zación negativa.

uisición (Waters) de UPLC (Cromatografía Líquida de gasificador, un muestreador automático, un detector de n los respectivos métodos a continuación, y la columna a se llevó a un detector MS. El detector MS se configuró de la aguja capilar fue de 3 kV y la temperatura de la asas de cuadrupolo triple de Waters). Se utilizó nitrógeno on un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-

a se llevó a cabo en una columna C 18 de Waters Acquity mm) con una rata de flujo de 0.35 ml/min. Se emplearon M/acetonitrilo al 5%, fase móvil B: acetonitrilo al 100%) B (mantenerse durante 0.5 minutos) hasta 8 % A y 92% iones iniciales en 0.5 min, mantener durante 1.5 minutos. no fue de 20 V para el modo de ionización positiva y de 100 a 1000 en 0.2 segundos usando un retardo de

se llevó a cabo en una columna C 18 de Waters Acquity m) con una rata de flujo de 0.343 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 95% acetato de amoni para ejecutar una condición de gradiente de 84.2% A y 1 B en 2.18 minutos, se mantiene durante 1.94 min y se v durante 0.73 minutos. Se utilizó un volumen de inyecci ionización positiva y negativa. Los espectros de m asas usando un retardo de interbarrido de 0.1 segundos.

Procedimiento general D

La medición de HPLC se realizó utilizando un sistem cuaternaria con desgasificador, un muestreador automá como se especifica en los respectivos métodos a contin El flujo de la columna se dividió hacia un espectrómetro por electroaspersión. El voltaje de la aguja capilar fue de espectrómetro de m asas LCT (Time of Flight Zspray adquisición de datos se realizó con un sistema de datos

Método 8

Además del procedimiento general D: La HPLC de fas Express C 18 (2.7 pm, 3,0 x 50 mm) con una rata de fluj A: 100% acetato de amonio 7 mM, fase móvil B: acetonit 80% A y 20% B (mantener durante 0.5 minutos) a 5% A y se vuelve a las condiciones iniciales en 1.5 minutos y s de 5 l. El voltaje de cono fue de 20 V para el modo de adquirieron escaneando de 100 a 1000 en 0.4 segundos

Tabla A 1: datos físico-químicos

Si se generaron datos fisicoquímicos varias veces para

M/acetonitrilo al 5%, fase móvil B: acetonitrilo al 100% ) B (mantener durante 0.49 minutos) a 10.5 % A y 89.5% e a las condiciones iniciales en 0.73 min, y se mantiene e 2 mL. El voltaje de cono fue de 20V para el modo de dquirieron explorando de 100 a 1000 en 0.2 segundos

lliance HT 2795 (Waters) que comprende una bomba un detector de matriz de diodos (DAD) y una columna n, y se mantiene la columna a una temperatura de 30°C. El detector MS se configuró con una fuente de ionización y la temperatura de la fuente se mantuvo a 100°C en el aters). Se utilizó nitrógeno como gas nebulizador. La ers-Micromass MassLynx-Openlynx.

ersa se llevó a cabo en una columna Supelco Ascentis 0,7 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil l 100%) para ejecutar una condición de gradiente desde % de B en 2.5 minutos, se mantiene durante 4.5 minutos ntiene durante 1 min. Se utilizó un volumen de inyección ización positiva y negativa. Los espectros de masas se izando un retardo de interbarrido de 0.3 segundos.

mpuesto, entonces se listan todos los datos

Datos de RMN

Los siguientes experimentos de RMN se llevaron a cab espectrómetro Bruker Avance DRX 400 a temperatura ambi una sonda de resonancia triple inversa (1H, 13C, 15N TXI) par para el 400MHz. Los desplazamientos químicos (8) se infor Compuesto 131

1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 89.01 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 9.1 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.38 -6.49 (m, 2H), 3.80 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.71 -3.75 (m, 5H), 3.69 (t, J = 4 - 0.25 (m, 2H)

Compuesto 149

ando un espectrómetro Bruker Avance 500 y un

, usando bloqueo de deuterio interno y equipado con

0MHz y con resonancia doble inversa (1H, 13C, SEI)

en partes por millón (ppm).

(s, 1 H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 2.5,

, 4.82 (br. s., 2H), 4.23 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 4.9 Hz, z, 2H), 1.05 - 1.26 (m, 1 H), 0.42 -0.51 (m, 2H), 0.16 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 9.00 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 9.1 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.80 (br. s., 1 H), 3.89 -4.00 (m, 4H), 3.74 (s, 6H)

Compuesto 148

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9.00 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 9.1 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.80 (br. s., 1 H), 3.89 -4.00 (m, 4H), 3.74 (s, 6H)

Compuesto 147

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.76 (br. s., 1 H), 9.01 7.26 (dd, J = 2.8, 9.3 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 2H), 3.93 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.09 -3.20 (m, Compuesto 146

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.99 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1 H), 2.1 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (s, 6H)

Compuesto 145

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8.98 (br. s., 2H), 8.55 ( 2.6, 9.1 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 1.

3.75 (s, 6H), 3.30 (td, J = 6.3, 11.9 Hz, 1 H), 3.02 - 3.16 Compuesto 144

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8.96 (s, 1 H), 8.55 (s, 7.27 (dd, J = 2.7, 9.5 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.14 (br. s., 2H), 3.01 Compuesto 143

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8.96 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 9.1 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.44 (d, J = 2.2 3H), 3.73 (s, 6H), 3.35 - 3.43 (m, 4H), 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 3H)

Compuesto 142

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8.95 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 9.5 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 1.9 H -4.00 (m, 5H), 3.69 -3.78 (m, 7H), 3.19 - 3.31 (m, 2H), 2 (m, 1 H)

Compuesto 141

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8.95 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 9.1 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.34 - 6.44 (m, 3 (m, 2H), 1.16 (s, 6H)

Compuesto 140

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8.95 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 9.1 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.46 (d, J = 1.9 6H), 2.82 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.5 Compuesto 139

Compuesto 137

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.10 (br.s., 3H), 8.49 (s, .22 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 2.5, d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.42 (br. s., 1 H), 4.15 -4.31 (m, 2H),

.22 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 2.5, d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.42 (br. s., 1 H), 4.15 -4.31 (m, 2H),

), 8.64 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), -6.5 1 (m, 3H), 4.58 (spt, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.03 -4.19 (m, 2.08 (td, J = 7.3, 14.5 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 6H)

65 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.51 -8.56 (m, 2H), 8.19 (s, 1 H), d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.37 (t, J =

), 8.20 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 2H), 6.43 (s, 1 H), 4.17 (br. s., 1 H), 3.88 -3.99 (m, 6H), H), 2.96 (q, J = 9.6 Hz, 1 H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6H)

.21 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.73 (br. s., 1 H), (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.38 - 6.41 (m, 1 H), 3.99 (t, J = 6.6 ), 2.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.2 Hz, 2H)

.21 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 2.5, ), 6.32 - 6.42 (m, 1 H), 3.98 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 2.44 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 1.97 (s,

.20 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 2.7, , 6.38 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.83 .78 (m, 1H), 2.66 (td, J = 6.1, 12.1 Hz, 1 H), 2.30 -2.40

.21 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 2.5, 9 (s, 1 H), 3.84 - 3.99 (m, 5H), 3.74 (s, 6H), 1.66 - 1.86

.20 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 2.5, ), 6.41 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 3.83 - 3.96 (m, 5H), 3.74 (s, = 6.7 Hz, 2H), 2.22 (br. s., 1 H)

7.84 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 2.7, 9.6 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.46 ( (m, 1H), 3.15 (br. s., 2H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 6H)

Compuesto Número 98

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.95 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 9.1 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 2.2 Hz -4 .79 (m, 1 H), 4.03 (dd, J = 3.6, 14.9 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 1 H), 3.36 -3.48 (m, 2H)

Compuesto 136

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89.03 (br.s., 2H), 8.58 (s, 9.5 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 1.9 Hz = 6.9 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 2.8, 11.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H 3.14 - 3.18 (m, 2H), 2.16 -2.08 (m, 1H), 1.43 (d, J = 11.7

Compuesto 135

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89.03 (br.s., 2H), 8.62 (s, 9.5 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 2.2 H 4H), 3.30 -3.43 (m, 1 H), 3.07 - 3.19 (m, 2H), 1.44 (t, J =

Compuesto 134

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89.05 (s, 1 H), 8.93 (m, 1 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 7.28 Hz, 1 H), 4.88 (s, 2H), 4.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 6 3H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 6H)

Compuesto Número 5

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.95 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 9.1 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.40 (s, 3H), 3.93 2H), 2.68 -2.72 (m" 2H), 2.39 -2.48 (m, 1 H), 1.78 (quin,

Compuesto 133

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.97 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 9.5 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.29 - 6.49 (m, 3 3.29 (m, 1 H), 2.70 -2.85 (m, 5H), 2.42 -2.46 (m, 1 H), 2

Compuesto 132

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.96 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 9.3 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.41 (s, 3H), 3.93 4H), 2.23 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.84 (m,2H)

Compuesto número 300

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89.05 (s, 1 H), 8.54 - 8.63 2.5 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.53 (s, 3H)

Compuesto número 4

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.95 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 9.1 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.46 (d, J = 2.2

Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 2.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.70 (m, 1

Compuesto número 84

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.94 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 9.30 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 2.2 2H), 3.74 (s, 6H), 2.80 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.55 (br. s., 2H

Compuesto 130

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89.00 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 9.5 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.38 - 6.47 (m, 3 2.1 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.35

8.21 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 2.5, ), 6.37 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.01 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 4.70 3.81 (br. s., 1 H), 3.73 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 8.1, 14.9 Hz,

, 8.25 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 2.5, ), 6.46 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 4.19 -4.21 (m, 2H), 4.10 (d, J 1 -3.38 (td, J = 6.1, 11.7 , 1 H), 3.27 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2H), 1.18 - 1.37 (m, 8H)

, 8.23 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 2.5, ), 6.46 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 3.76 (s, 6H), 4.12 - 4.27 (m, Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 6H)

8.57 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.18 (q, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.83 = 2.5 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 2.2 .29 - 3.42 (m, 1 H), 3.16 (br. s., 2H), 2.64 (d, J = 4.6 Hz,

8.20 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 2.5, H), 3.88 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.11 -3.28 (m, 7.1 Hz, 2H)

8.21 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 2.5, .96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.19 -2.24 (m, 1 H), 1.88 - 1.98 (m, 1 H)

8.20 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 2.8, H), 3.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.23 - 3.32 (m,

1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = (s, 1 H), 6.50 (s, 2H), 6.42 - 6.47 (m, 1 H), 4.99 (s, 2H),

8.20 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 2.8, ), 6.40 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (t, J = 6.9 .69 (br. s., 1 H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 6H)

8.20 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 2.5, H), 6.38 - 6.42 (m, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (t, J = 7.1 Hz,

8.33 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 2.7, .55 (br.s., 1 H), 4.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.62 - 3.91 (m, 12H), 3.36 -3.55 (m, 6H), 3.09 - 3.31 (m, 4H), 2.28 -2.38 (m, 2H), 0.15 -0.24 (m, 2H)

Los siguientes experimentos de RMN se llevaron a cabo bloqueo de deuterio interno y equipado con una cabeza químicos (8) se indican en partes por millón (ppm) a 27° Compuesto 138

1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 9.07 (1 H, s), 8.59 (1 H, 7.47 (1 H, m), 7.43-7.32 (3H, m), 7.27-7.18 (1 H, m), 3.9 0.50-0.41 (2H, m), 0.22-0.14 (2H, m).

Compuesto número 99

1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8.89 (1 H, s), 8.40 (1 H 7.01 (2H, s), 6.53 (2H, s), 6.47-6.40 (1 H, m), 4.57 (2H, Compuesto 200

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.96 (1 H, s), 8.56 (1 H, 6.46-6.36 (3H, m), 3.99-3.82 (5H, m), 3.75 (6H, s), 1.23 Compuesto 201

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):: 8.92 (1 H, s), 8.54 (1 H 6.64 (1 H, d), 3.92 (6H, d), 3.88-3.73 (5H, m), 1.24 (3H, Compuesto 11

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.98 (1 H, s), 8.56 (1 H, (2H, d), 6.40 (1H, t), 3.94 (3H, s), 3.74 (6H, s), 3.41 (3H, Compuesto 202

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.96 (1 H, s), 8.56 (1 H, (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.82-3.70 (8H, m), 1.24 - 1.12 (1H, Compuesto 12

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.96 (1H, s), 8.56 (1H, s (3H, dd), 3.93 (3H, s), 3.79 (2H, t), 3.75 (6H, s), 1.73-1.6 Compuesto 204

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.00-8.94 (1 H, m), 8.59 7.17 (1H, d), 6.44 (2H, d), 6.40 (1H, t), 4.03 (2H, t), 3.94 Compuesto 13

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.97 (1H, s), 8.56 (1H, s (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.74 (6H, s), 3.69 (2H, d), 2.09-1.9 Compuesto 205

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (1 H, s), 8.60-8.54 d), 6.48 (2H, d), 6.40 (1 H, t), 6.32 (1 H, s), 5.25 (2H, s), s).

Parte farmacológica

Ensayos biológicos A

FG FR 1 (ensayo enzimático)

En un volumen de reacción final de 30 pL, se incubó F DTT 1 mM, Na³VO⁴0.1 mM, Triton-X-100, 500 nM de DMSO final). Después de incubación durante 60 minuto de EU-anti-P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31.25 nM de SA-XL-a temperatura ambiente. Se midió después la señal 2H), 1.75 - 1.97 (m, 2H), 1.10 - 1.23 (m, 1 H), 0.43 -0.52

do un espectrómetro Bruker Avance AV400, usando un da de 4 núcleos (1H, 13C, 19F, 31P). Los desplazamientos

56-8.47 (1 H, m), 8.27-8.21 (1 H, m), 7.87 (1 H, d), 7.54 9 (3H, m), 3.83 (2H, d), 2.76 (3H, d), 1.23 - 1.13 (1 H, m),

.23 (1 H, s), 7.79 (1 H, d), 7.41 (1 H, dd), 7.30 (1 H, d), 01 (3H, s), 3.77 (7H, s).

.21 (1 H, s), 7.76 (1 H, d), 7.25 (1 H, dd), 7.11 (1 H, d), ).

.20 (1 H, s), 7.76 (1 H, d), 6.99 (1 H, dd), 6.81 (2H, dd),

2 (1 H, s), 7.78 (1 H, d), 7.30 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 6.43

1 (1 H, s), 7.77 (1 H, d), 7.26 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 6.42 53-0.43 (2H, m), 0.26-0.16 (2H, m).

1 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.26 (1 H, dd), 7.08 (1 H, d), 6.41 , m), 0.96 (3H, t)

(1 H, m), 8.25-8.18 (1 H, m), 7.77 (1H, d), 7.30 (1H, dd), s), 3.74 (6H, s), 3.60 (2H, t), 3.29 (3H, s).

1 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 6.41 , m), 0.98 (6H, d).

m), 8.22 (1 H, s), 7.82 (1 H, d), 7.36 (1 H, dd), 7.24 (1 H, -3.89 (3H, m), 3.78-3.69 (7H, m), 3.29 (3H, s), 2.18 (3H,

(h) (25 ng/ml) con HEPES 50 mM pH 7.5, MnCh 6 mM, lt3 y ATP 5 pM en la presencia del compuesto (1% de mperatura ambiente, la reacción se detuvo con 2.27 nM 0.02% de BSA que estuvo presente durante 60 minutos nsferencia de energía de resonancia en fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET) (ex340 nm, Em 620 (Unidades de Fluorescencia Relativa). En este ensayo, s de compuestos (rango de 10 pM a 0.1 nM) y se usó para

FGFR2 (ensayo enzimático)

En un volumen de reacción final de 30 pL, se incubó FGF DTT 1 mM, Na³VO⁴0.01 mM, Triton-X-100, Btn-Flt3 50 DMSO final). Después de la incubación durante 60 minu nM de EU-anti-P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31.25 nM de S minutos a temperatura ambiente. Se midió posteriorme fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET) (ex340 n en RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa). En es concentraciones de compuestos (rango de 10 pM a 0.1 logIC50).

FGFR3 (ensayo enzimático)

En un volumen de reacción final de 30 pL, se incubó FG DTT 1 mM, Na³VO⁴0.1 mM, Triton-X-100 al 0.01%, Btnde DMSO final). Después de la incubación durante 60 mi nM de EU-anti-P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31.25 nM de S minutos a temperatura ambiente. Se midió después fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET) (ex340 n en RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa). En es concentraciones de compuestos (rango de 10 pM a 0.1 logIC50).

FGFR4 (ensayo enzimático)

En un volumen de reacción final de 30 pL, se incubó FG DTT 1 mM, Na³VO⁴0.1 mM, Triton-X-100 0.01% , 500 n (1% de DMSO final). Después de la incubación durante 6 2.27 nM de EU-anti-P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31.25 nM de minutos a temperatura ambiente. Se midió después fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET) (ex340 n en RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa). En es concentraciones de compuestos (rango de 10 pM a 0.1 logIC50).

KDR (VEGFR2) (ensayo enzimático)

En un volumen de reacción final de 30 pL, se incubó K DTT 1 mM, Na³VO⁴0.1 mM, Triton-X-100 al 0.01%, 500 (1% de DMSO final). Después de la incubación durante con 2.27 nM de EU-anti PTyr, 7 mM de EDTA, 31.25 nM 60 minutos a temperatura ambiente. Se midió despué fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET) (ex340 n en RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa). En es concentraciones de compuestos (rango de 10 pM a 0.1 logIC50).

Ba/F3-FGFR1 (menos IL3 o más IL3) (ensayo de prolifer

En una placa de 384 pozos, se pulverizaron 100 nl de medio de cultivo celular (RPMI-1640 libre de rojo de fen 20000 células por pozo de células transfectadas con Ba/ y 5% de CO². Después de 24 horas, se añadieron a los K⁴Fe(CN)⁶0.5 mM, Resazurin 0.15 mM y regulador de f de CO²antes de que las RFU (Unidades de Fluorescen en un lector de placas de fluorescencia.

En este ensayo, se determinó el efecto inhibidor de dife nM) y se usó para calcular un valor IC⁵⁰(M) y pIC⁵⁰(-log en la presencia de 10 ng/Ml de IL3 murina.

Ba/F3-FGFR3 (menos IL3 o más IL3) (ensayo de prolifer em 655 nm) y los resultados se expresaron en RFU erminó el efecto inhibidor de diferentes concentraciones ular un valor de IC⁵⁰(M) y PIC⁵⁰(-logICso).

h) (150 ng/mL) con HEPES 50 mM pH 7.5, MnCh 6 mM, y ATP 0.4 pM en la presencia del compuesto (1% de temperatura ambiente, la reacción se detuvo con 2.27 -665 y 0.02% de BSA que estuvo presente durante 60 la señal de transferencia de energía de resonancia en m 620 nm, em 655 nm) y los resultados se expresaron nsayo, se determinó el efecto inhibidor de diferentes ) y se usó para calcular un valor de IC⁵⁰(M) y pIC⁵⁰(-

(h) (40 ng/mL) con HEPES 50 mM pH 7.5, MnCh 6 mM, 00 nM y ATP 25 pM en la presencia del compuesto (1% a temperatura ambiente, la reacción se detuvo con 2.27 -665 y 0.02% de BSA que estuvo presente durante 60 señal de transferencia de energía de resonancia en m 620 nm, em 655 nm) y los resultados se expresaron nsayo, se determinó el efecto inhibidor de diferentes ) y se usó para calcular un valor de IC⁵⁰(M) y pIC⁵⁰(-

(h) (60 ng/mL) con HEPES 50 mM pH 7.5, MnCh 6 mM, Btn-Flt3 y 5 pM de ATP en la presencia del compuesto nutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo con XL-665 y 0.02% de BSA que estuvo presente durante 60 eñal de transferencia de energía de resonancia en m 620 nm, em 655 nm) y los resultados se expresaron nsayo, se determinó el efecto inhibidor de diferentes ) y se usó para calcular un valor de IC⁵⁰(M) y pIC⁵⁰(-

) (150 ng/ml) con HEPES 50 mM pH 7.5, MnCh 6 mM, de Btn-Flt3 y ATP 3 pM en la presencia del compuesto minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo A-XL-665 y 0.02% de BSA que estuvo presente durante señal de transferencia de energía de resonancia en m 620 nm, em 655 nm) y los resultados se expresaron nsayo, se determinó el efecto inhibidor de diferentes ) y se usó para calcular un valor de IC⁵⁰(M) y pIC⁵⁰(-

celular)

ión del compuesto en DMSO antes de añadir 50 pL de BS al 10% , L-Glutamina 2 mM y gentamicina 50 pg/mL) GFR1. Las células se pusieron en una incubadora a 37°C os 10 pL de solución Alamar Blue (0.5 mM K³Fe(CN)⁶, o 100 mM), se incubaron durante 4 horas a 37°C y 5% elativa) (por ejemplo 540 nm, em. 590 nm) se midieran

es concentraciones de compuestos (rango 10 pM a 0.1 . Como contrapantalla, se realizó el mismo experimento

celular)

En este ensayo, se determinó el efecto inhibidor de difer nM) y se usó para calcular un valor de IC⁵⁰(M) y pIC⁵⁰(-lo en la presencia de 10 ng/ml de IL3 murina.

Ba/F3-KDR (menos IL3 o más IL3) (ensayo de proliferaci

En una placa de 384 pozos, se pulverizaron 100 nL de medio de cultivo celular (RPMI-1640 libre de rojo de fen pozo de células transfectadas con Ba/F3-KDR. Las cél Después de 24 horas, se añadieron a los pozos 10 pL mM, Resazurin 0.15 mM y regulador de fosfato 100 mM), que las RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa) (por placas de fluorescencia.

En este ensayo, se determinó el efecto inhibidor de dif nM) y se usó para calcular un valor de IC^{5 0}(M) y pICs0 (-lo en la presencia de 10 ng/mL de IL3 murina.

Ba/F3-Flt3 (menos IL3 o más IL3) (ensayo de proliferació

En una placa de 384 pozos, se pulverizaron 100 nL de medio de cultivo celular (RPMI-1640 libre de rojo de fen 20000 células por pozo de células transfectadas con Ba/ 5% de CO². Después de 24 horas, se añadieron a los K⁴Fe(CN)⁶0.5 mM, Resazurin 0.15 mM y regulador de f de CO²antes de que las RFU (Unidades de Fluorescen en un lector de placas de fluorescencia.

Los datos para los compuestos como se definen aquí en ción de compuesto en DMSO antes de añadir 50 pL de FBS al 10% , L-Glutamina 2 mM y gentamicina 50 pg/mL) GFR3. Las células se pusieron en una incubadora a 37°C zos 10 pL de solución Alamar Blue (0.5 mM K³Fe(CN)⁶, ato 100 mM), se incubaron durante 4 horas a 37°C y 5% Relativa) (por ejemplo 540 nm, em. 590 nm) se midieran

es concentraciones de compuestos (rango de 10 pM a 0.1 sü). Como contrapantalla, se realizó el mismo experimento

celular)

ución de compuesto en DMSO antes de añadir 50 pL de FBS al 10% , L-Glutamina 2 mM y gentamicina 50 pg/mL) s se pusieron en una incubadora a 37°C y 5% de CO². solución Alamar Blue (0.5 mM K³Fe(CN)⁶, K⁴Fe(CN)⁶0.5 incubaron durante 4 horas a 37°C y 5% de CO²antes de mplo 540 nm, em. 590 nm) se midieran en un lector de

tes concentraciones de compuestos (rango 10 pM a 0.1 sü). Como contrapantalla, se realizó el mismo experimento

elular)

ución de compuesto en DMSO antes de añadir 50 pL de FBS al 10% , L-Glutamina 2 mM y gentamicina 50 pg/mL) Flt3. Las células se pusieron en una incubadora a 37°C y zos 10 pL de solución Alamar Blue (0.5 mM K³FeCN ⁾⁶, ato 100 mM), se incubaron durante 4 horas a 37°C y 5% Relativa) (por ejemplo 540 nm, em. 590 nm) se midieran

ensayos anteriores se proporcionan en la Tabla A2.

Ensayos biológicos B

Ensayos in v itro de actividad inhibitoria de quinasa FGF

Se incubaron enzimas (de Upstate), preparadas a una c de Flt3 biotinilado (biotina-VASSDNEYFYVDF) (Cell Si apropiado (Tabla 1). Se dejó reaccionar durante 3 hor ambiente en un agitador de placas a 700 rpm antes de EDTA, pH 8 (PDGFR-beta). Se agregó entonces 5x me nM Eu-anti-pY (PY20) (PerkinElmer) 74 nM SA-XL665 ( nM (PY20), 187.5 nM SA-XL665 para VEGFR2 y 50 mM (PerkinElmer), 375 nM SA-XL665 (Cisbio) para PDGFR-ambiente durante una hora en un agitador de placas a Packard Fusion o en un BMG Pherastar ambos en mod

Tabla 1: Condiciones de ensayo finales para EGFR2 y PDGFR

tración final de 2x, con compuestos de ensayo, sustrato ng Technology Inc.) y ATP en el regulador de ensayo GFR3), 1 hora (VEGFR2, PDGFR-beta) a temperatura er con EDTA 35 mM, pH 8 (FGFR3, VEGFR2) o 55 mM de detección (50 mM HEp Es pH 7.5, 0.1% BSA, 11.34 ) para FGFR3, 50 mM HEPES, pH 7.5, 0.1% BSA, 11.34 S, pH 7.5, BSA al 0.1% , 11.34 nM de Eu-anti-pY (PT66) a cada pozo y la placa se selló y se incubó a temperatura rpm. La placa se leyó después en un lector de placas .

nsayos de FGFR3, VEGFR2 y PDGFR-beta

Los reguladores de ensayo de quinasa fueron:

A: HEPES 50 mM pH 7.5, MnCh6 mM, DTT 1 mM, Trit B: HEPES 50 mM pH 7.5, MnCh6 mM, DTT 1 mM, Trit C: HEPES 20 mM pH 7.5, MnCh 10 mM, Triton X-100 al FGFR3 y VEGFR2 Los datos para los compuestos de l Ensayos de proliferación celular Ba/F3-TEL-FGFR3 y B Se transfectaron células Ba/F3-TEL-FGFR3 transfectad 96 pozos con fondos claros en medio RPMI que contení células/pozo (200 pL por pozo). Se depositaron las célul placas negras de cultivo de tejidos de 96 pozos con fond de IL-3 de ratón (R&D Systems) a una densidad de 2.5 x en una incubadora durante la noche antes de añadir los c se hicieron en DMSO comenzando a 10 mM y se diluye del 0.1% en el ensayo. Los compuestos se dejaron en incubadora y se añadieron 20 pL de Alamar Blue™ (Bios durante 4-6 horas antes de leer las placas a 535 nm ( (Packard). Cuando la inhibición es alta, se puede deter Los datos para los compuestos como se definen aquí en Ta 00 al 0.01%

00 al 0.01%, ortovanadato de sodio 0.1 mM

, DTT 1 mM, ortovanadato de sodio 0.1 mM

nción en los ensayos anteriores se proporcionan

WT)

forma estable en placas de cultivo de tejidos negras de al 10% y G 418 0.25 mg/mL a una densidad de 5 x 103 /F3 parentales de tipo salvaje (DSMZ No.: ACC 300) en ros en medio RPMI que contenía FBS al 10% y 2 ng/mL élulas/pozo (200 pL por pozo). Las placas se colocaron estos al día siguiente. Las diluciones de los compuestos n los pozos para dar una concentración final de DMSO lulas durante 72 horas antes de retirar las placas de la ) a cada pozo. Las placas se colocaron en la incubadora ción)/590 nm (emisión) en un lector de placas Fusion una IC⁵⁰.

nsayos anteriores se proporcionan en la Tabla A3.

3

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (VI):

incluyendo cualquier forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica de los mismos, en la que

n representa un número entero igual a 0, 1, 2, 3 o 4;

R1 representa hidrógeno, alquilo C ^{1 - 6}, alquenilo C^2-4, hidroxialquilo C ^{1 - 6}, haloalquilo C ^{1 -6}, hidroxihaloalquilo C ^{1 - 6}, cianoalquilo C ^{1 - 4}, alcoxi C ^{1- 6}alquiloC^1-6en donde cada alquilo C ^1-6puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo C ^1-6sustituido con -NR4R5, alquilo C ^1-6sustituido con -C(=O)-NR4R5, -S(=O)²-alquilo C ^{1 - 6}, -S(=O)²-haloalquilo C ^1.6, -S(=O)²-NR14R15, alquilo C ^1.6sustituido con -S(=O)²-alquilo C ^1.6, alquilo C ^1.6sustituido con -S(=O)²-haloalquilo C ^1.6, alquilo C ^1-6sustituido con -S(=O)²-NR14R15, alquilo C ^1.6sustituido con -NH-S(=O)²-alquilo C ¹.

6, alquilo C ^1-6sustituido con -NH-S(=O)²-haloalquilo C ^1.6, alquilo C ^1.6sustituido con -NR12- S(=O)²-NR14R15, R6, alquilo C ^1-6sustituido con R6, alquilo C ^1.6sustituido con -C(=O)-R6, hidroxialquilo C ^1-6sustituido con R6, alquilo C ^1.6sustituido con -Si(CHa)a, aquilo C ^1-6sustituido con -P(=O)(OH)²o alquilo C ^1.6sustituido con -P(=O)(Oalquilo ^ ^-6)²;

cada R1a se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C ^{1 - 4}, hidroxialquilo C ^1.4, alquilo C ^1.4sustituido con amino o mono- o di(alquil C ^{1 - 4})amino o -NH(cicloalquilo C^3-8), cianoalquilo C ^1.4, alcoxi C ^1.4alquilo C ^1-4y alquilo C ^1.4sustituido con uno o más átomos de flúor;

cada R2 se selecciona independientemente de hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C ^{1 - 4}, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, alcoxi C ^1.4, hidroxiC^{1 -4}alquilo, hidroxiC^{1 -4}alcoxi, haloC^{1 -4}alquilo, haloC^{1 -4}alcoxi, hidroxihaloC^{1 -4}alquilo, hidroxihaloalcoxi C ¹-⁴, alcoxiC^1-4alquiloC¹-⁴, haloalcoxiC^1-4alquiloC1_4, alcoxiC^1-4alquiloC^1-4en donde cada alquilo C ^1-4puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, hidroxihaloalcoxiC^1-4alquiloC¹-⁴, R^{1 3}, alquilo C ^1.4sustituido con R13, alquilo C ^1-4sustituido con -C(=O)-R13, alcoxi C ^1.4sustituido con R13, alcoxi C ^1-4sustituido con -C(=O)-R13, -C(=O)-R13, alquilo C ^1.4sustituido con -Nr 7R8, alquilo C ^1.4sustituido con -C(=O)-NR7R8, alcoxi C ^1.4sustituido con -n R7R8, alcoxi C ^1.4sustituido con -C(=O)-NR7R8, -NR7R8 y -C(=O)-NR7R8; o cuando dos grupos R2 están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse juntos para formar un radical de fórmula:

-O-(C(R17)2)p-O-;

-X-CH=CH-;

o

-X-CH = N-; en donde R17 representa hidrógeno o flúor, p representa 1 o 2 y X representa O o S;

R4 y R5 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C ^{1 - 6}, hidroxialquilo C ^{1 - 6}, haloalquilo C ^{1 - 6}, hidroxiloalquilo C ^1.6, alcoxi C ^1_6alquilo C ^1-6en donde cada alquilo C ^1-6puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -S(=O)²-alquiloC^{1- 6}, -S(=O)²-haloalquiloC^{1 - 6}, -S(=O)²-NR14R15, alquilo C ^1-6sustituido con -S(=O)²-alquilo C ^{1 - 6}, alquilo C ^1.6sustituido con -S(=O)²-haloalquilo C ^1.6, alquilo C ^1.6sustituido con-S(=O)²-NR14R15, alquilo C ^1.6sustituido con -NH-S(=O)²-alquilo C ^1.6, alquilo C ^1.6sustituido con -NH-S(=O)²-haloalquilo C ^1.6, alquilo C ^1-6sustituido con -NH- S(=O)²-NR14R15, R13 o alquilo C ^1.6sustituido con R13;

R6 representa cicloalquilo C^3-8, cicloalquenilo C^3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; dicho cicloalquilo C^3-8, cicloalquenilo C^3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente y cada uno independientemente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de ciano, alquilo C ^{1- 6}, cianoalquilo C ^{1 - 6}, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C ^{1 - 6}, halógeno, haloalquilo C ^{1 - 6}, hidroxihaloalquilo C ^{1 - 6}, alcoxi C ^{1 - 6}, alcoxi C ^{1 -6}alquilo C ^1.6, alquilo C ^1-6-OC(=O)-, - NR14R15, -C(=O )-NR14R15, alquilo C ^1.6sustituido con -NR14R15, alquilo C ^1.6sustituido con -C(=O)-NR14R15, -S(=O)2alquilo C 1-6, -S(=O)2-haloalquilo C ^ , -S(=O)2-NR14R15, alquilo C 1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C 1-6, alquilo C 1-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquiloC1-6, alquilo C 1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C 1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C 1-6, alquilo C 1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C 1-6 o alquilo C 1-6 sustituido

con -NH-S(=O)²-NR14R15;

R7 y R8 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C 1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C 1-6, hidroxilaloalquilo C 1-6 o alcoxi C 1-6 alquilo C 1-6;

R 12 representa hidrógeno o alquilo C 1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C 1-4;

R 13 representa cicloalquilo C ^3-8o un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde dicho cicloalquilo C ^3-8o heterociclilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo C 1-6, -C(=O)-alquilo C 1-6, alcoxi C 1-6 o -NR14R15;

R ¹⁴y R ¹⁵representan cada uno independientemente hidrógeno o haloalquilo C ^1-4o alquilo C ^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, alcoxi C ¹-⁴, amino o mono o di(alquil C ¹-⁴)amino.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 representa hidrógeno, alquilo C 1-6, hidroxialquilo C 1-6, haloalquilo C 1-6, alcoxi C 1-6alquilo C 1-6 en donde cada alquilo C 1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo C 1-6 sustituido con -NR4R5, alquilo C 1-6 sustituido con -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-alquilo C 1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C 1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C 1-6, alquilo C 1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C 1-6, R6, alquilo C ^1-6sustituido con R6, alquilo C ^1-6sustituido con -C(=O)-R6, hidroxialquilo C ^1-6sustituido con R6, o alquilo C ^1-6sustituido con -Si(CH³)³; en donde cada R1a es hidrógeno.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada R1a es hidrógeno.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R1 representa alquilo

C ¹-⁶.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R1 representa CH3- o

CD³-.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R2 se selecciona independientemente entre halógeno, ciano, alquilo C 1-4, alquenilo C2-4, alcoxi C 1-4, hidroxialquilo C 1-4, hidroxialcoxi C 1-4, haloalcoxi C 1-4, alcoxi C 1-4 alquilo C 1-4, R13, alcoxi C 1-4 sustituido con R13, -C(=O)-R13, alqui NR7R8, alcoxi C ^1-4sustituido con NR7R8, -NR7R8 y -C(=O)-NR7R8.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R2 representa alcoxi C ^{1 -4}.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en el que R2 representa CH3O- o CD3O-.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 representa alquilo C 1-6, cada R1a es hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa alcoxi C 1-4.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 representa -CH3, cada R1a es hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa CH³O-.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de