ME01825B

ME01825B - Inhibitori pirazolil hinoksalina kinaze

Info

Publication number: ME01825B
Application number: MEP-2013-123A
Authority: ME
Inventors: Gordon Saxty; Christopher William Murray; Valerio Berdini; Gilbert Ebai Besong; Christopher Charles Frederick Hamlett; Christopher Norbert Johnson; Steven John Woodhead; Michael Reader; David Charles Rees; Laurence Anne Mevellec; Patrick René Angibaud; Eddy Jean Edgard Freyne; Tom Cornelis Hortense Govaerts; Johan Erwin Edmond Weerts; Timothy Pietro Suren Perera; Ronaldus Arnodus Hendrika Joseph Gilissen; Berthold Wroblowski; Jean Fernand Armand Lacrampe; Alexandra Papanikos; Olivier Alexis Georges Querolle
Original assignee: Astex Therapeutics Ltd
Priority date: 2010-04-30
Filing date: 2011-04-28
Publication date: 2014-12-20
Also published as: CN104725362B; SMT202100662T1; JO3366B1; RS62570B1; EA023222B8; NZ602726A; BR112012027509B1; RS55863B1; CY1121882T1; SMT201700193T1; RS59196B1; IN2012MN02591A; EP3590934A1; LT3590934T; AU2017202512B2; US20200131153A1; KR20130108076A; HRP20211675T1; EA201291143A1; NO2025011I1

Abstract

Pronalazak se odnosi na nova jedinjenja derivate hinoksalina, na farmaceutske kompozicije koje sadrže navedena jedinjenja, na postupke za pripremu navedenih jedinjenja i na upotrebu navedenih jedinjenja u lečenju bolesti, npr., kancera.

Description

OBLAST PRONALASKA

Pronalazak se odnosi na nova jedinjenja derivate hinoksalina, na farmaceutske kompozicije koje sadrže navedena jedinjenja, na postupke za pripremu navednih jedinjenja i na upotrebu navedenih jedinjenja u lečenju bolesti, npr. kancera.

REZIME PRONALASKA

Prema prvom aspektu pronalaska data su jedinjenja formule (I):

uključujući svaki njihov tautomerni ili stereohemijski izomerni oblik, gde

n predstavlja ceo broj jednak 0, 1, 2, 3 ili 4;

R1 predstavlja vodonik, C1-6alkil, C2-4alkenil, hidroksiC1-6alkil, haloC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, cijanoC1-4alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil, gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, C1-6alkil supstituisan sa -NR4R5, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6alkil, -S(=O)2-haloC1-6alkil, -S(=O)2-NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa –NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, C1-6alkil supstituisan sa R6, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-R6, hidroksiC1-6alkil supstituisan sa R6, C1-6alkil supstituisan sa -Si(CH3)3, C1-6alkil supstituisan sa -P(=O)(OH)2 ili C1-6alkil supstituisan sa -P(=O)(OC1-6alkil)2;

svaki R1a je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil, hidroksiC1-4alkil, C1-4alkil supstituisan sa amino ili mono- ili di(C1-4alkil)amino ili —NH(C3-8cikloalkil), cijanoC1-4alkil, C1-4alkoksiC1-4alkil i C1-4alkil supstituisan sa jednim ili više atoma fluora;

svako R2 je nezavisno izabrano iz grupe koju čine hidroksil, halogen, cijano, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4alkoksi, hidroksiC1-4alkil, hidroksiC1-4alkoksi, haloC1-4alkil, haloC1-4alkoksi, hidroksihaloC1-4alkil, hidroksihaloC1-4alkoksi, C1-4alkoksiC1-4alkil, haloC1-4alkoksiC1-4alkil, C1-4alkoksiC1-4alkil pri čemu svaki C1-4alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, hidroksihaloC1-4alkoksiC1-4alkil, R13, C1-4alkil supstituisan sa R13, C1-4alkil supstituisan sa —C(═O)—R13, C1-4alkoksi supstituisan sa R13, C1-4alkoksi supstituisan sa —C(═O)—R13, —C(═O)—R13, C1-4alkil supstituisan sa —NR7R8, C1-4alkil supstituisan sa —C(═O)—NR7R8, C1-4alkoksi supstituisan sa —NR7R8, C1-4alkoksi supstituisan sa —C(═O)—NR7R8, —NR7R8 i —C(═O)—NR7R8; ili kada su dve R2 grupe vezane za susedne atome ugljenika, one mogu biti uzete zajedno tako da formiraju radikal formule:

—O—(C(R17)2)p—O—;

—X—CH═CH—; ili

—X—CH═N—; gde R17 predstavlja vodonik ili fluor, p predstavlja 1 ili 2 i X predstavlja O ili S;

R3 predstavlja hidroksil, C1-6alkoksi, hidroksiC1-6alkoksi, C1-6alkoksi supstituisan sa —NR10R11, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, haloC1-6alkil izborno supstituisan sa —O—C(═O)—C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil izborno supstituisan sa —O—C(═O)—C1-6alkil, hidroksiC2-6alkenil, hidroksiC2-6alkinil, hidroksihaloC1-6alkil, cijanoC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa karboksil, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—O—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa C1-6alkoksiC1-6alkil-O—C(═O)—, C1-6alkil supstituisan sa C1-6alkoksiC1-6alkil-C(═O)—, C1-6alkil supstituisan sa —O—C(═O)—C1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil, gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe ili sa—O—C(═O)—C1-6alkil, C2-6alkenil supstituisan sa C1-6alkoksi, C2-6alkinil supstituisan sa C1-6alkoksi, C1-6alkil supstituisan sa R9 i izborno supstituisan sa —O—C(═O)—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—R9, C1-6alkil supstituisan sa hidroksil i R9, C2-6alkenil supstituisan sa R9, C2-6alkinil supstituisan sa R9, C1-6alkil supstituisan sa —NR10R11, C2-6alkenil supstituisan sa —NR10R11, C2-6alkinil supstituisan sa —NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa hidroksil i —NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa jednim ili dva halogena i —NR10R11, —C1-6alkil-C(R12)═N—O—R12, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa —O—C(═O)—NR10R11, —S(═O)2—C1-6alkil, —S(═O)2-haloC1-6alkil, —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —NR12—S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NR12—S(═O)2—NR14R15, R13, C1-6alkil supstituisan sa —P(═O)(OH)2 ili C1-6alkil supstituisan sa —P(═O)(OC1-6alkil)2;

i R4 i R5 nezavisno predstavljaju vodonik, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, haloC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, —S(═O)2—C1-6alkil, —S(═O)2-haloC1-6alkil, —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—NR14R15, R13 ili C1-6alkil supstituisan sa R13;

R6 predstavljaC3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, 4 do 7-člani monocikličan heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S; pri čemu su navedeni C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, 4 do 7-člani monocikličan heterociklil, izborno i svaki nezavisno supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata, pri čemu je svaki supstituent nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, C1-6alkil, cijanoC1-6alkil, hidroksil, karboksil, hidroksiC1-6alkil, halogen, haloC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksiC1-6alkil, C1-6alkil-O—C(═O)—, —NR14R15, —C(═O)—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR14R15, —S(═O)2—C1-6alkil, —S(═O)2-haloC1-6alkil, —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2-haloC1-6alkil ili C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—NR14R15;

i R7 i R8 nezavisno predstavljaju vodonik, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, haloC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil ili C1-6alkoksiC1-6alkil;

R9 predstavlja C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, naftil ili 3 do 12-člani monocikličan ili bicikličan heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S, pri čemu je navedeni C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, naftil ili 3 do 12 –člani monocikličan ili bicikličan heterociklil svaki izborno i svaki nezavisno supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata, pri čemu je svaki supstituent nezavisno izabran iz grupe koju čine ═O, C1-4alkil, hidroksil, karboksil, hidroksiC1-4alkil, cijano, cijanoC1-4alkil, C1-4alkil-O—C(═O)—, C1-4alkil supstituisan sa C1-4alkil-O—C(═O)—, C1-4alkil-C(═O)—, C1-4alkoksiC1-4alkil, gde svaki C1-4alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, halogen, haloC1-4alkil, hidroksihaloC1-4alkil, —NR14R15, —C(═O)—NR14R15, C1-4alkil supstituisan sa —NR14R15, C1-4alkil supstituisan sa —C(═O)—NR14R15, C1-4alkoksi, —S(═O)2—C1-4alkil, —S(═O)2-haloC1-4alkil, —S(═O)2—NR14R15, C1-4alkil supstituisan sa —S(═O)2—NR14R15, C1-4alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—C1-4alkil, C1-4alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2-haloC1-4alkil, C1-4alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—NR14R15, R13, —C(═O)—R13, C1-4alkil supstituisan sa R13, fenil izborno supstituisan sa R16, fenilC1-6alkil gde je fenil izborno supstituisan sa R16, 5 ili 6-člani aromatičan monocikličan heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S, gde je navedeni heterociklil izborno supstituisan sa R16; ili kada su dva od supstituenata od R9 vezana za isti atom, oni se mogu uzeti zajedno tako da formiraju 4 do 7-člani zasićeni monocikličan heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S;

i R10 i R11 nezavisno predstavljaju vodonik, karboksil, C1-6alkil, cijanoC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR14R15, haloC1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksiC1-6alkil gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, R6, C1-6alkil supstituisan sa R6, —C(═O)—R6, —C(═O)—C1-6alkil, —C(═O)-hidroksiC1-6alkil, —C(═O)-haloC1-6alkil, —C(═O)-hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —Si(CH3)3, —S(═O)2—C1-6alkil, —S(═O)2-haloC1-6alkil, —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2-haloC1-6alkil ili C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—NR14R15;

R12 predstavlja vodonik ili C1-4alkil izborno supstituisan sa C1-4alkoksi;

R13 predstavlja C3-8cikloalkil ili zasićeni 4 do 6-člani monocikličan heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S, gde je navedeni C3-8cikloalkil ili monocikličan heterociklil izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, hidroksil, C1-6alkil, —C(═O)—C1-6alkil, C1-6alkoksi, ili —NR14R15;

i R14 i R15 nezavisno predstavljaju vodonik, ili haloC1-4alkil, ili C1-4alkil izborno supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine hidroksil, C1-4alkoksi, amino ili mono- ili di(C1-4alkil)amino;

R16 predstavlja hidroksil, halogen, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, —NR14R15 ili —C(═O)NR14R15; njihove N-okside, njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove solvate.

U jednoj varijanti data su jedinjenja formule (I0):

uključujući svaki njihov stereohemijski izomerni oblik, gde

n predstavlja ceo broj jednak 0, 1, 2, 3 ili 4;

R1 predstavlja vodonik, C1-6alkil, C2-4alkenil, hidroksiC1-6alkil, haloC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, C1-6alkil supstituisan sa —NR4R5, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR4R5, —S(═O)2—C1-6alkil, —S(═O)2-haloC1-6alkil, —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NR12—S(═O)2—NR14R15, R6, C1-6alkil supstituisan sa R6, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—R6, hidroksiC1-6alkil supstituisan sa R6, C1-6alkil supstituisan sa —Si(CH3)3, C1-6alkil supstituisan sa —P(═O)(OH)2 ili C1-6alkil supstituisan sa —P(═O)(OC1-6alkil)2;

svaki R2 je nezavisno izabrano iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4alkoksi, hidroksiC1-4alkil, hidroksiC1-4alkoksi, haloC1-4alkil, haloC1-4alkoksi, hidroksihaloC1-4alkil, hidroksihaloC1-4alkoksi, C1-4alkoksiC1-4alkil, haloC1-4alkoksiC1-4alkil, C1-4alkoksiC1-4alkil gde svaki C1-4alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, hidroksihaloC1-4alkoksiC1-4alkil, R13, C1-4alkil supstituisan sa R13, C1-4alkil supstituisan sa —C(═O)—R13, C1-4alkoksi supstituisan sa R13, C1-4alkoksi supstituisan sa —C(═O)—R13, —C(═O)—R13, C1-4alkil supstituisan sa —NR7R8, C1-4alkil supstituisan sa —C(═O)—NR7R8, C1-4alkoksi supstituisan sa —NR7R8, C1-4alkoksi supstituisan sa —C(═O)—NR7R8, —NR7R8 ili —C(═O)—NR7R8;

R3 predstavlja hidroksil, C1-6alkoksi, hidroksiC1-6alkoksi, C1-6alkoksi supstituisan sa —NR10R11, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, haloC1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, hidroksiC2-6alkenil, hidroksiC2-6alkinil, hidroksihaloC1-6alkil, cijanoC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa karboksil, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—O—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa C1-6alkoksiC1-6alkil-O—C(═O)—, C1-6alkil supstituisan sa C1-6alkoksiC1-6alkil-C(═O)—, C1-6alkil supstituisan sa —O—C(═O)—C1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, C2-6alkenil supstituisan sa C1-6alkoksi, C2-6alkinil supstituisan sa C1-6alkoksi, C1-6alkil supstituisan sa R9, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—R9, C1-6alkil supstituisan sa hidroksil i R9, C2-6alkenil supstituisan sa R9, C2-6alkinil supstituisan sa R9, C1-6alkil supstituisan sa —NR10R11, C2-6alkenil supstituisan sa —NR10R11, C2-6alkinil supstituisan sa —NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa hidroksil i —NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa jednim ili dva halogena i —NR10R11, —C1-6alkil-C(R12)═N—O—R12, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa —O—C(═O)—NR10R11, —S(═O)2—C1-6alkil, —S(═O)2-haloC1-6alkil, —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —NR12—S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NR12—S(═O)2—NR14R15, R13, C1-6alkil supstituisan sa —P(═O)(OH)2 ili C1-6alkil supstituisan sa —P(═O)(OC1-6alkil)2;

R4 i R5 nezavisno predstavljaju vodonik, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, haloC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, —S(═O)2—C1-6alkil, —S(═O)2-haloC1-6alkil, —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—NR14R15, R13 ili C1-6alkil supstituisan sa R13;

R6 predstavlja C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, 4 do 7-člani monocikličan heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S; pri čemu su navedeni C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, 4 do 7-člani monocikličan heterociklil, izborno i svaki nezavisno supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata, pri čemu je svaki supstituent nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, C1-6alkil, cijanoC1-6alkil, hidroksil, karboksil, hidroksiC1-6alkil, halogen, haloC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksiC1-6alkil, C1-6alkil-O—C(═O)—, —NR14R15, —C(═O)—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR14R15, —S(═O)2—C1-6alkil, —S(═O)2-haloC1-6alkil, —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2-haloC1-6alkil ili C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—NR14R15;

R7 i R8 nezavisno predstavljaju vodonik, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, haloC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil ili C1-6alkoksiC1-6alkil;

R9 predstavlja C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, naftil, ili 3 do 12-člani monocikličan ili bicikličan heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S, pri čemu su navedeni C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, naftil, ili 3 do 12-člani monocikličan ili bicikličan heterociklil svaki izborno i svaki nezavisno supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata, pri čemu je svaki supstituent nezavisno izabran iz grupe koju čine ═O, C1-4alkil, hidroksil, karboksil, hidroksiC1-4alkil, cijano, cijanoC1-4alkil, C1-4alkil-O—C(═O)—, C1-4alkil supstituisan sa C1-4alkil-O—C(═O)—, C1-4alkil-C(═O)—, C1-4alkoksiC1-4alkil, gde svaki C1-4alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, halogen, haloC1-4alkil, hidroksihaloC1-4alkil, —NR14R15, —C(═O)—NR14R15, C1-4alkil supstituisan sa —NR14R15, C1-4alkil supstituisan sa —C(═O)—NR14R15, C1-4alkoksi, —S(═O)2—C1-4alkil, —S(═O)2-haloC1-4alkil, —S(═O)2—NR14R15, C1-4alkil supstituisan sa —S(═O)2—NR14R15, C1-4alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—C1-4alkil, C1-4alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2-haloC1-4alkil, C1-4alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—NR14R15, R13, —C(═O)—R13, C1-4alkil supstituisan sa R13, fenil izborno supstituisan sa R16, fenilC1-6alkil gde je fenil izborno supstituisan sa R16, 5 ili 6-člani aromatičan monocikličan heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S gde je navedeni heterociklil izborno supstituisan sa R16; ili kada su dva od supstituenata R9 vezani za isti atom, oni se mogu uzeti zajedno tako da formiraju 4 do 7-člani zasićeni monocikličan heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S;

i R10 i R11 nezavisno predstavljaju vodonik, C1-6alkil, cijanoC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NR14R15, haloC1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, R6, C1-6alkil supstituisan sa R6, —C(═O)—R6, —C(═O)—C1-6alkil, —C(═O)-hidroksiC1-6alkil, —C(═O)-haloC1-6alkil, —C(═O)-hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —Si(CH3)3, —S(═O)2—C1-6alkil, —S(═O)2-haloC1-6alkil, —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2-haloC1-6alkil ili C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—NR14R15;

R12 predstavlja vodonik ili C1-4alkil izborno supstituisan sa C1-4alkoksi;

R13 predstavlja C3-8cikloalkil ili zasićeni 4 do 6-člani monocikličan heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S, pri čemu je navedeni C3-8cikloalkil ili monocikličan heterociklil izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, hidroksil, C1-6alkil, —C(═O)—C1-6alkil, C1-6alkoksi, ili —NR14R15;

i R14 i R15 nezavisno predstavljaju vodonik, ili haloC1-4alkil, ili C1-4alkil izborno supstituisan sa supstituentom koji je izabran iz grupe koju čine hidroksil, C1-4alkoksi, amino ili mono- ili di(C1-4alkil)amino;

R16 predstavlja hidroksil, halogen, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, —NR14R15 ili —C(═O)NR14R15;

njihovi N-oksidi, njihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihovi solvati.

WO2006/092430, WO2008/003702, WO01/68047, WO2005/007099, WO2004/098494, WO2009/141386, WO 2004/030635, WO 2008/141065, WO 2011/026579, WO 2011/028947 i WO 00/42026 od kojih svaki opisuje seriju heterociklil derivata.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Ukoliko kontekst ne ukazuje drugačije, pozivanje na formulu (I) u svim delovima ovog dokumenta (uključujući upotrebu, postupke i druge aspekte pronalaska) uključuju pozivanja na sve druge pod-formule (npr. I′, I″, ′″, I0, I0′, I0″, I0′″), podgrupe, poželjne oblike, varijante i primere kao što je ovde definisano.

Prefiks “Cx-y” (gde su x i y celi brojevi), kao što je ovde korišćen, odnosi se na broj ugljenikovih atoma u datoj grupi. Stoga, C1-6alkil grupa sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, C3-6cikloalkil grupa sadrži od 3 do 6 atoma ugljenika, C1-4alkoksi grupa sadrži od 1 do 4 atoma ugljenika itd.

Termin ‘halo’ ili ‘halogen’ kao što je ovde korišćen odnosi se na atom fluora, hlora, broma ili joda.

Termin ‘C1-4alkil’, ili ‘C1-6alkil’ kao što je ovde korišćen za grupu ili deo grupe odnosi se na linearnu ili razgranatu zasićenu ugljovodoničnu grupu koja sadrži od 1 do 4 ili 1 do 6 atoma ugljenika. Primeri takvih grupa uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil ili heksil i slično.

Termin ‘C2-4alkenil’ ili ‘C2-6alkenil’ kao što je ovde korišćen za grupu ili deo grupe odnosi se na linearnu ili razgranatu zasićenu ugljovodoničnu grupu koja sadrži od 2 do 4 ili 2 do 6 atoma ugljenika i koja sadrži dvogubu vezu ugljenik-ugljenik.

Termin ‘C2-4alkinil’ ili ‘C2-6alkinil’ kao što je ovde korišćen za grupu ili deo grupe odnosi se na odnosi se na linearnu ili razgranatu zasićenu ugljovodoničnu grupu koja sadrži od 2 do 4 ili 2 do 6 atoma ugljenika i koja sadrži trogubu vezu ugljenik-ugljenik.

Termin ‘C1-4alkoksi’ ili ‘C1-6alkoksi’ kao što je ovde korišćen za grupu ili deo grupe odnosi se na —O—C1-4alkil grupu ili —O—C1-6alkil grupu, gde su C1-4alkil i C1-6alkil kao što je ovde definisano. Primeri takvih grupa uključuju metoksi, etoksi, propoksi, butoksi i slično.

Termin ‘C1-4alkoksiC1-4alkil’ ili ‘C1-6alkoksiC1-6alkil’ kao što je ovde korišćen za grupu ili deo grupe odnosi se na C1-4alkil-O—C1-4alkil grupu ili C1-6alkil-O—C1-6alkil grupu gde su C1-4alkil i C1-6alkil kao što je ovde definisano. Primeri takvih grupa uključuju metoksietil, etoksietil, propoksimetil, butoksipropil, i slično.

Termin ‘C3-8cikloalkil’ kao što je ovde korišćen odnosi se na zasićeni monociklični ugljovodonični prsten od 3 do 8 atoma ugljenika. Primeri takvih grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil ili ciklooktil i slično.

Termin ‘C3-8cikloalkenil’ kao što je ovde korišćen odnosi se na monociklični ugljovodonični prsten od 3 do 8 atoma ugljenika sa dvogubom vezom ugljenik-ugljenik.

Termin ‘hidroksiC1-4alkil’ ili ‘hidroksiC1-6alkil’ kao što je ovde korišćen za grupu ili deo grupe odnosi se na C1-4alkil ili C1-6alkil grupu kao što je ovde definisano, gde su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni hidroksilnom grupom. Termini ‘hidroksiC1-4alkil’ ili ‘hidroksiC1-6alkil’ stoga uključuju monohidroksiC1-4alkil, monohidroksiC1-6alkil i takođe polihidroksiC1-4alkil i polihidroksiC1-6alkil. Jedan, dva, tri ili više atoma vodonika može biti zamenjeno sa hidroksilnom grupom, tako da hidroksiC1-4alkil ili hidroksiC1-6alkil može imati jedan, dva, tri ili više hidroksilnom grupa. Primeri takvih grupa uključuju hidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil i slično.

Termin ‘haloC1-4alkil’ ili ‘haloC1-6alkil’ kao što je ovde korišćen za grupu ili deo grupe odnosi se na C1-4alkil ili C1-6alkil grupu kao što je ovde definisano gde je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno sa halogenom. Termin ‘haloC1-4alkil’ ili ‘haloC1-6alkil’ stoga uključuje monohaloC1-4alkil, monohaloC1-6alkil i takođe polihaloC1-4alkil i polihaloC1-6alkil. Jedan, dva, tri ili više atoma vodonika može biti zamenjeno sa halogenom, tako da haloC1-4alkil ili haloC1-6alkil može imati jedan, dva, tri ili više halogena. Primeri takvih grupa uključuju fluoroetil, fluorometil, trifluorometil ili trifluoroetil i slično.

Termin ‘hidroksihaloC1-4alkil’ ili ‘hidroksihaloC1-6alkil’ kao što je ovde korišćen za grupu ili deo grupe odnosi se na C1-4alkil ili C1-6alkil grupu kao što je ovde definisana gde su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni hidroksilnom grupom i jedan ili više atom vodonika su zamenjeni halogenom. Termin ‘hidroksihaloC1-4alkil’ ili ‘hidroksihaloC1-6alkil’ se stoga odnosi na C1-4alkil ili C1-6alkil grupu gde su jedan, dva, tri ili više atoma vodonika zamenjeni hidroksilnom grupom i jedan, dva, tri ili više atoma vodonika zamenjeni sa halogenom.

Termin ‘hidroksiC1-4alkoksi’ ili ‘hidroksiC1-6alkoksi’ kao što je ovde korišćen za grupu ili deo grupe odnosi se na —O—C1-4alkil grupu ili —O—C1-6alkil grupu gde je C1-4alkil i C1-6alkil grupa kao što je prethodno definisana i jedan ili više atoma vodonika C1-4alkil ili C1-6alkil grupe zamenjeni su hidroksilnom grupom. Termin ‘hidroksiC1-4alkoksi’ ili ‘hidroksiC1-6alkoksi’ stoga uključuju monohidroksiC1-4alkoksi, monohidroksiC1-6alkoksi i takođe polihidroksiC1-4alkoksi i polihidroksiC1-6alkoksi. Jedan, dva, tri ili više atoma vodonika mogu biti zamenjeni hidroksilnom grupom tako da hidroksiC1-4alkoksi ili hidroksiC1-6alkoksi može imati jedan, dva, tri ili više hidroksilnih grupa. Primeri takvih grupa uključuju hidroksimetoksi, hidroksietoksi, hidroksipropoksi i slično.

Termin ‘haloC1-4alkoksi’ ili ‘haloC1-6alkoksi’ kao što je ovde korišćen za grupu ili deo grupe odnosi se na —O—C1-4alkil grupu ili —O—C1-6alkil grupu kao što je ovde definisana, gde su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni halogenom. Termini ‘haloC1-4alkoksi’ ili ‘haloC1-6alkoksi’ stoga uključuju monohaloC1-4alkoksi, monohaloC1-6alkoksi i takođe polihaloC1-4alkoksi i polihaloC1-6alkoksi. Jedan, dva, tri ili više atoma vodonika mogu biti zamenjeni halogenom, tako da haloC1-4alkoksi ili haloC1-6alkoksi mogu imati jedan, dva, tri ili više halogena. Primeri takvih grupa uključuju fluoroetiloksi, difluorometoksi ili trifluorometoksi i slično.

Termin ‘hidroksihaloC1-4alkoksi’ kao što je ovde korišćen za grupu ili deo grupe odnosi se na —O—C1-4alkil grupu gde je C1-4alkil grupa kao što je ovde definisana i gde su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni hidroksilnom grupom i jedan ili više atoma vodonika su zamenjeni halogenom. Termin ‘hidroksihaloC1-4alkoksi’ stoga se odnosi na —O—C1-4alkil grupu gde su jedan, dva, tri ili više atoma vodonika zamenjeni hidroksilnom grupom i jedan, dva, tri ili više atoma vodonika su zamenjeni halogenom.

Termin ‘haloC1-4alkoksiC1-4alkil’ kao što je ovde korišćen za grupu ili deo grupe odnosi se na C1-4alkil-O—C1-4alkil grupu gde je C1-4alkil kao što je ovde definisan i gde su u jednoj ili obe C1-4alkil grupe jedan ili više atoma vodonika zamenjeni halogenom. Termin ‘haloC1-4alkoksiC1-4alkil’ stoga se odnosi na C1-4alkil-O—C1-4alkil grupu gde su u jednoj ili obe C1-4alkil grupe jedan, dva, tri ili više atoma vodonika zamenjeni halogenom i gde je C1-4alkil kao što je ovde definisan. Poželjno, u jednoj od C1-4alkil grupa jedan ili više atoma vodonika zamenjeni su halogenom. Poželjno, haloC1-4alkoksiC1-4alkil označava C1-4alkil supstituisan sa haloC1-4alkoksi.

Termin ‘hidroksihaloC1-4alkoksiC1-4alkil’ kao što je ovde korišćen odnosi se na C1-4alkil-O—C1-4alkil grupu gde je C1-4alkil kao što je ovde definisan i gde su u jednoj ili obe C1-4alkil grupe jedan ili više atoma vodonika zamenjeni hidroksilnom grupom i jedan ili više atoma vodonika zamenjeni halogenom. Termini ‘hidroksihaloC1-4alkoksiC1-4alkil’ stoga se odnosi na C1-4alkil-O—C1-4alkil grupu gde su u jednoj ili obe C1-4alkil grupe jedan, dva, tri ili više atoma vodonika zamenjeni hidroksilnom grupom i jedan, dva, tri ili više atoma vodonika su zamenjeni halogenom i gde je C1-4alkil kao što je ovde definisan.

Termin ‘hidroksiC2-6alkenil’ kao što je ovde korišćen odnosi se na C2-6alkenil grupu gde su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni hidroksilnom grupom i gde je C2-6alkenil kao što je ovde definisan.

Termin ‘hidroksiC2-6alkinil’ kao što je ovde korišćen odnosi se na C2-6alkinil grupu gde su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni hidroksilnom grupom i gde je C2-6alkinil kao što je ovde definisan.

Termin fenilC1-6alkil kao što je ovde korišćen odnosi se na C1-6alkil grupu kao što je ovde definisana koja je supstituisana jednom fenil grupom.

Termin cijanoC1-4alkil ili cijanoC1-6alkil kao što je ovde korišćen odnosi se na C1-4alkil ili C1-6alkil grupu kao što je ovde definisano koja je supstituisana jednom cijano grupom.

Termin “heterociklil” kao što je ovde korišćen će, ukoliko kontekst ne ukazuje drugačije, uključivati i aromatične i nearomatične sisteme prstena. Stoga, na primer, termin “heterociklil grupa” uključuje unutar svog obima aromatične, nearomatične, nezasićene, delimično zasićene i potpuno zasićene heterociklil sisteme prstena. U opštem slučaju, ukoliko kontekst ne ukazuje drugačije, takve grupe mogu biti monociklične ili biciklične i mogu sadržati, na primer, 3 do 12 članova prstena, češće 5 do 10 članova prstena. Pozivanje na 4 do 7 članova prstena uključuje 4, 5, 6 ili 7 atoma u prstenu i pozivanje na 4 do 6 članova prstena uključuje 4, 5, ili 6 atoma u prstenu. Primeri monocikličnih grupa su grupe koje sadrže 3, 4, 5, 6, 7 i 8 članova prstena, češće 3 do 7, i poželjno 5, 6 ili 7 članova prstena, poželjnije 5 ili 6 članova prstena. Primeri bicikličnih grupa su one koje sadrže 8, 9, 10, 11 i 12 članova prstena, i češće 9 ili 10 članova prstena. Kada se ovde navode heterociklil grupe, heterociklil prsten, ukoliko kontekst ne ukazuje drugačije, može biti izborno supstituisan (tj. nesupstituisan ili supstituisan) sa jednim ili više supstituenata kao što je ovde razmatrano.

Heterociklil grupe mogu biti heteroaril grupe sa od 5 do 12 članova prstena, češće od 5 do 10 članova prstena. Termin “heteroaril” je ovde korišćen da označava heterociklil grupu sa aromatičnim karakterom. Termin “heteroaril” obuhvata policiklične (npr. biciklične) sisteme prstena gde su jedan ili više prstena nearomatični, uz uslov da je najmanje jedan prsten aromatičan. U takvim policikličnim sistemima, grupa može biti vezana sa aromatičnim prstenom ili sa nearomatičnim prstenom.

Primeri heteroaril grupa su monociklične i biciklične grupe koje sadrže od 5 do 12 članova prstena, i češće od 5 do 10 članova prstena. Heteroaril grupa može biti, na primer, petočlani ili šestočlani monociklični prsten ili biciklična struktura od fuzionisanih peto- i šestočlanih prstenova ili dva fuzionisana šestočlana prstena. Svaki prsten može sadržati do oko 5 heteroatoma tipično izabranih od azota, sumpora i kiseonika. U tipičnom slučaju heteroaril prsten će sadržati do 4 heteroatoma, tipičnije do 3 heteroatoma, češće do 2, na primer jedan heteroatom. U jednoj varijanti, heteroaril prsten sadrži najmanje jedan atom azota u prstenu. Atomi azota u heteroaril prstenovima mogu biti bazni, kao u slučaju imidazola ili piridina, ili suštinski ne-bazni kao u slučaju azota indola ili pirola. U opštem slučaju, broj baznih atoma azota prisutnih u heteroaril grupi, uključujući bilo koje supstituente amino grupe prstena, biće manji od pet.

Primeri petočlanih heteroaril grupa uključuju ali nisu ograničeni na pirol, furan, tiofen, imidazol, furazan, oksazol, oksadiazol, oksatriazol, izoksazol, tiazol, tiadiazol, izotiazol, pirazol, triazol i tetrazol grupe.

Primeri šestočlanih heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, piridin, pirazin, piridazin, pirimidin i triazin.

Biciklična heteroaril grupa može biti, na primer, grupa izabrana od:

a) benzenovog prstena fuzionisanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma prstena;

b) piridinskog prstena fuzionisanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 0, 1, 2 ili 3 heteroatoma prstena;

c) pirimidinskog prstena fuzionisanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 0, 1 ili 2 heteroatoma prstena;

d) pirolnog prstena fuzionisanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 0, 1, 2 ili 3 heteroatoma prstena;

e) pirazolnog prstena fuzionisanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 0, 1 ili 2 heteroatoma prstena;

f) imidazolnog prsten fuzionisanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 0, 1 ili 2 heteroatoma prstena;

g) oksazolnog prstena fuzionisanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 0, 1 ili 2 heteroatoma prstena;

h) izoksazolnog prstena fuzionisanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 0, 1 ili 2 heteroatoma prstena;

i) tiazolnog prstena fuzionisanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 0, 1 ili 2 heteroatoma prstena;

j) izotiazolnog prstena fuzionisanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 0, 1 ili 2 heteroatoma prstena;

k) tiofenskog prstena fuzionisanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 0, 1, 2 ili 3 heteroatoma prstena;

l) furanskog prstena fuzionisanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 0, 1, 2 ili 3 heteroatoma prstena;

m) cikloheksil prstena fuzionisanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 0, 1, 2 ili 3 heteroatoma prstena; i

n) ciklopentil prstena fuzionisanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 0, 1, 2 ili 3 heteroatoma prstena.

Specifični primeri bicikličnih heteroarilnih grupa sa petočlanim prstenom fuzionisanim sa drugim petočlanim prstenom uključuju, ali nisu ograničeni na, imidazotiazol (npr. imidazo[2,1-b]tiazol) i imidazoimidazol (npr. imidazo[1,2-a]imidazol).

Specifični primeri bicikličnih heteroarilnih grupa koje sadrže šestočlani prsten fuzionisan sa petočlanim prstenom uključuju, ali nisu ograničeni na, benzofuran, benzotiofen, benzimidazol, benzoksazol, izobenzoksazol, benzizoksazol, benztiazol, benzizotiazol, izobenzofuran, indol, izoindol, indolizin, indolin, izoindolin, purin (npr., adenin, guanin), indazol, pirazolopirimidin (npr. pirazolo[1,5-a]pirimidin), triazolopirimidin (npr. [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin), benzodioksol, imidazopiridin i pirazolopiridin (npr. pirazolo[1,5-a]piridin) grupe.

Specifični primeri bicikličnih heteroarilnih grupa sa dva fuzionisana šestočlana prstena uključuju, ali nisu ograničeni na, hinolin, izohinolin, hroman, tiohroman, hromen, izohromen, hroman, izohroman, benzodioksan, hinolizin, benzoksazin, benzodiazin, piridopiridin, hinoksalin, hinazolin, cinolin, ftalazin, naftiridin i pteridin grupe.

Primeri policikličnih heteroarilnih grupa sa aromatičnim prstenom i nearomatičnim prstenom uključuju, tetrahidroizohinolin, tetrahidrohinolin, dihidrobenztien, dihidrobenzfuran, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin, benzo[1,3]dioksol, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran, tetrahidrotriazolopirazin (npr. 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin), indolin i indan grupe.

Heteroaril prsten koji sadrži azot mora sadržati najmanje jedan atom azota u prstenu. Svaki prsten može dodatno sadržati do oko četiri druga heteroatoma tipično izabranih od azota, sumpora i kiseonika. Tipični heteroaril prsten će sadržati do 3 heteroatoma, na primer 1, 2 ili 3, češće do 2 azota, na primer jedan azot. Atomi azota u heteroaril prstenovima mogu biti bazni, kao u slučaju imidazola ili piridina, ili suštinski ne-bazni kao u slučaju azota indola ili pirola. U opštem slučaju, broj baznih atoma azota prisutnih u heteroaril grupi, uključujući bilo koje supstituente amino grupe prstena, biće manji od pet.

Primeri heteroaril grupa koje sadrže azot uključuju, ali nisu ograničeni na, piridil, pirolil, imidazolil, oksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, oksatriazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, furazanil, pirazolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, triazolil (npr., 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil), tetrazolil, hinolinil, izohinolinil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazol, benztiazolil i benzizotiazol, indolil, 3H-indolil, izoindolil, indolizinil, izoindolinil, purinil (npr., adenin [6-aminopurin], guanin [2-amino-6-hidroksipurin]), indazolil, hinolizinil, benzoksazinil, benzodiazinil, piridopiridinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, ftalazinil, naftiridinil i pteridinil.

Primeri policiklične heteroaril grupe koja sadrži azot i koja sadrži aromatični i nearomatični prsten uključuju tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, i indolinil.

Termin “ne-aromatična grupa” obuhvata, ukoliko kontekst ne ukazuje drugačije, nezasićeni sistem prstena bez aromatičnog karaktera, delimično zasićene i potpuno zasićene heterociklil sisteme prstena. Termini “nezasićen” i “delimično zasićen” odnosi se na prsten gde struktura (strukture) prstena sadrže atome koje dele više od jedne valentne veze tj. prsten sadrži najmanje jednu višestruku vezu npr. C═C, C≡C ili N═C vezu. Termin “potpuno zasićen” odnosi se na prstenove gde ne postoje višestruke veze između atoma prstena. Zasićene heterociklil grupe uključuju piperidin, morfolin, tiomorfolin, piperazin. Delimično zasićene heterociklil grupe uključuju pirazoline, na primer 2-pirazolin i 3-pirazolin.

Primeri nearomatičnih heterociklil grupa su grupe sa od 3 do 12 članova prstena, češće 5 do 10 članova prstena. Takve grupe mogu biti monociklične ili biciklične, na primer, i tipično imaju od 1 do 5 heteroatoma članova prstena (češće 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma članova prstena), obično izabranih od azota, kiseonika i sumpora. Heterociklil grupe mogu sadržati, na primer, ciklične etarske delove (npr. kao u tetrahidrofuranu i dioksanu), ciklične tioetarske delove (npr. kao u tetrahidrotiofenu i ditianu), delove cikličnih amina (npr. kao u pirolidinu), delove cikličnih amida (npr. kao u pirolidonu), ciklične tioamide, ciklične tioestre, ciklične uree (npr. kao u imidazolidin-2-onu), delove cikličnih estara (npr. kao u butirolaktonu), ciklične sulfone (npr. kao u sulfolanu i sulfolenu), ciklične sulfokside, ciklične sulfamide i njihove kombinacije (npr. tiomorfolin).

Specifični primeri uključuju morfolin, piperidin (npr. 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil i 4-piperidinil), piperidon, pirolidin (npr. 1-pirolidinil, 2-pirolidinil i 3-pirolidinil), pirolidon, azetidin, piran (2H-piran ili 4H-piran), dihidrotiofen, dihidropiran, dihidrofuran, dihidrotiazol, tetrahidrofuran, tetrahidrotiofen, dioksan, tetrahidropiran (npr. 4-tetrahidro piranil), imidazolin, imidazolidinon, oksazolin, tiazolin, 2-pirazolin, pirazolidin, piperazon, piperaz,in, i N-alkil piperazini kao što je N-metil piperazin. U opštem slučaju, poželjne nearomatične heterociklil grupe uključuju zasićene grupe kao što je piperidin, pirolidin, azetidin, morfolin, piperazin i N-alkil piperazini.

U nearomatičnom heterociklil prstenu koji sadrži azot, prsten mora sadržati bar jedan atom azota u prstenu. Heterociklične grupe mogu sadržati, na primer delove od cikličnog amina (npr. kao u pirolidinu), ciklične amide (kao što je pirolidinon, piperidon ili kaprolaktam), ciklične sulfamide (kao što je izotiazolidin 1,1-dioksid, [1,2]tiazinan 1,1-dioksid ili [1,2]tiazepan 1,1-dioksid) i njihove kombinacije. Specifični primeri nearomatičnih heterociklil grupa koje sadrže azot uključuju aziridin, morfolin, tiomorfolin, piperidin (npr. 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil i 4-piperidinil), pirolidin (npr. 1-pirolidinil, 2-pirolidinil i 3-pirolidinil), pirolidon, dihidrotiazol, imidazolin, imidazolidinon, oksazolin, tiazolin, 6H-1,2,5-tiadiazin, 2-pirazolin, 3-pirazolin, pirazolidin, piperazin, i N-alkil piperazini kao što je N-metil piperazin.

Heterociklil grupe mogu biti policiklični fuzionisani sistemi prstena ili premošćeni sistemi prstena kao što su oksa- i aza analozi bicikloalkana, tricikloalkana (npr. adamantan i oksa-adamantan). Za objašnjenje i razliku između fuizonisanih i premošćenih sistema prstena, videti Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992.

Svaka heterociklil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više supstituentnih grupa. Na primer, heterociklil grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta. Gde je heterociklil grupa monociklična ili biciklična, u tipičnom slučaju je nesupstituisana ili ima 1, 2 ili 3 supstituenta.

Termin ‘aril’ kao što je ovde korišćen odnosi se na karbociklične aromatične grupe uključujući fenil, naftil, indenil i tetrahidronaftil grupe.

U jednoj varijanti R1 predstavlja vodonik, C1-6alkil, C2-4alkenil, hidroksiC1-6alkil, haloC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, cijanoC1-4alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil, gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, C1-6alkil supstituisan sa —NR4R5, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR4R5, —S(═O)2—C1-6alkil, —S(═O)2-haloC1-6alkil, —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NR12—S(═O)2—NR14R15, R6, C1-6alkil supstituisan sa R6, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—R6, hidroksiC1-6alkil supstituisan sa R6, C1-6alkil supstituisan sa —Si(CH3)3, C1-6alkil supstituisan sa —P(═O)(OH)2 ili C1-6alkil supstituisan sa —P(═O)(OC1-6alkil)2.

U jednoj varijanti R1 predstavlja vodonik, C1-6alkil, C2-4alkenil, hidroksiC1-6alkil, haloC1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil, gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, C1-6alkil supstituisan sa —NR4R5, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR4R5, —S(═O)2—C1-6alkil, —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—C1-6alkil, R6, C1-6alkil supstituisan sa R6, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—R6, hidroksiC1-6alkil supstituisan sa R6, ili C1-6alkil supstituisan sa —Si(CH3)3.

U jednoj varijanti R1 predstavlja vodonik.

U jednoj varijanti R1 predstavlja C1-6alkil. R1 može predstavljati—CH3, —CD3, —CH2CH3, —CH2CH2CH3, —CH2CH(CH3)2, —CH(CH3)2, —CH2CH(CH3)2. U jednoj varijanti R1 predstavlja —CH3. U sledećoj varijanti R1 predstavlja —CD3.

U jednoj varijanti R1 predstavlja C2-4alkenil. R1 može predstavljati —CH2—CH═CH2.

U jednoj varijanti R1 predstavlja hidroksiC1-6alkil. R1 može predstavljati —CH2CH2OH, —CH2C(CH3)2OH ili CH2CHOHCH2OH.

U jednoj varijanti R1 predstavlja haloC1-6alkil. R1 može predstavljati —CH2CH2F, CH2CH2CH2Cl ili CH2CH2Br.

U jednoj varijanti R1 predstavlja C1-6alkoksiC1-6alkil gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe. R1 može predstavljati —CH2CH2OCH3.

U jednoj varijanti R1 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —NR4R5.

U jednoj varijanti kada R1 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —NR4R5, i R4 i R5 predstavljaju vodonik. R1 može predstavljati —CH2CH2NH2 ili —CH2CH2CH2NH2.

U sledećoj varijanti kada R1 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —NR4R5, jedan od R4 i R5 predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkil, na primer —CH3. R1 može predstavljati —CH2CH2NHCH3.

U sledećoj varijanti kada R1 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —NR4R5, jedan od R4 i R5 predstavlja vodonik i drugi predstavlja —S(═O)2—NR14R15 gde i R14 i R15 predstavljaju C1-4alkil izborno supstituisan sa hidroksil, na primer —CH3. R1 može predstavljati —CH2CH2NHS(═O)2N(CH3)2.

U sledećoj varijanti kada R1 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —NR4R5, jedan od R4 i R5 predstavlja vodonik i drugi predstavlja —S(═O)2—C1-6alkil. R1 može predstavljati —CH2CH2NHS(═O)2CH3.

U jednoj varijanti R1 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR4R5.

U jednoj varijanti kada R1 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR4R5, i R4 i R5 predstavljaju C1-6alkil, na primer —CH3. R1 može predstavljati —CH2C(═O)N(CH3)2.

U sledećoj varijanti kada R1 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR4R5, jedan od R4 i R5 predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkil, na primer —CH3. R1 može predstavljati —CH2C(═O)NHCH3 ili—C(CH3)2C(═O)NHCH3.

U sledećoj varijanti when R1 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR4R5, jedan od R4 i R5 predstavlja vodonik i drugi predstavlja hidroksiC1-6alkil, na primer —CH2CH2OH. R1 može predstavljati —C(CH3)2C(═O)NHCH2CH2OH ili —CH2C(═O)NHCH2CH2OH.

U sledećoj varijanti kada R1 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR4R5, jedan od R4 i R5 predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkoksiC1-6alkil, gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, na primer —CH2CH2OCH3. R1 može predstavljati —CH2C(═O)NHCH2CH2OCH3 ili —C(CH3)2C(═O)NHCH2OH2OCH3.

U sledećoj varijanti when R1 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR4R5, jedan od R4 i R5 predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R13. R13 može predstavljati zasićeni 5-člani monociklični heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom azota, na primer pirolidin. R1 može predstavljati —CH2—C(═O)—NH—CH2—CH2-(pirolidin-1-il).

U sledećoj varijanti kada R1 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR4R5, jedan od R4 i R5 predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—C1-6alkil. R1 može predstavljati —CH2CH2CH2NHCH2CH2—S(═O)2—CH3.

U jednoj varijanti R1 predstavlja —S(═O)2—C1-6alkil. R1 može predstavljati —S(═O)2—CH3.

U jednoj varijanti R1 predstavlja —S(═O)2—NR14R15. I R14 i R15 mogu predstavljati C1-4alkil izborno supstituisan sa hidroksil, na primer R14 i R15 oba mogu predstavljati—CH3. R1 može predstavljati —S(═O)2—N(CH3)2.

U jednoj varijanti R1 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—C1-6alkil. R1 može predstavljati —CH2CH2S(═O)2—CH3.

U jednoj varijanti R1 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—C1-6alkil. R1 može predstavljati —CH2CH2NHS(═O)2—CH3.

U jednoj varijanti R1 predstavlja R6. R6 može predstavljati zasićeni 4, 5 ili 6-člani monocikličan heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S, koji može izborno biti supstituisan.

U jednoj varijanti kada R1 predstavlja R6, R6 predstavlja piperidinil, na primer 4-piperidinil.

U jednoj varijanti kada R1 predstavlja R6, R6 predstavlja tetrahidropiranil, na primer 2-tetrahidropiranil ili 4-tetrahidropiranil.

U jednoj varijanti kada R1 predstavlja R6, R6 predstavlja tetrahidrofuranil, na primer 3-tetrahidrofuranil.

U sledećoj varijanti kada R1 predstavlja R6, R6 predstavlja azetidinil supstituisan sa jednom hidroksiC1-6alkil grupom. HidroksiC1-6alkil grupa može biti—CH2CH2OH. R6 može da predstavlja

U sledećoj varijanti kada R1 predstavlja R6, R6 predstavlja piperidinil supstituisan sa jednom C1-6alkil-O—C(═O)— grupom. C1-6alkil-O—C(═O)— grupa može biti (CH3)3C—O—C(═O)—. R6 može predstavljati 4-piperidinil supstituisan na atomu azota sa (CH3)3C—O—C(═O)—.

U sledećoj varijanti kada R1 predstavlja R6, R6 predstavlja piperidinil supstituisan sa jednom —S(═O)2—C1-6alkil grupom. —S(═O)2—C1-6alkil grupa može biti —S(═O)2CH3. R6 može predstavljati 4-piperidinil supstituisan na atomu azota sa —S(═O)2CH3. U sledećoj varijanti kada R1 predstavlja R6, R6 predstavlja piperidinil supstituisan sa jednom C1-6 alkil grupom. C1-6alkil grupa može biti —CH3. R6 može predstavljati 4-piperidinil supstituisan na atomu azota sa —CH3.

U jednoj varijanti R1 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R6. R6 može predstavljati zasićeni 4, 5 ili 6-člani monocikličan heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S, koji izborno može biti supstituisan. R6 može predstavljati pirolidinil, tiofenil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil. R1 može predstavljati metil ili etil svaki supstituisan sa 4-piperidinil, 4-piperazinil, 1-pirolidinil ili 4-tetrahidropiranil. R1 može predstavljati propil supstituisan sa morfolinil gde je morfolinil vezan za propil preko N heteroatoma. U sledećoj varijanti heterociklil može biti supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-6alkil, hidroksil, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkil-O—C(═O)—. Supstituent može biti —Cl, —CH3, —OH, —CH2CH2OH, —CH2CH2CH2OH, —OCH3, (CH3)3C—O—C(═O)—.

R1 može predstavljati metil, etil ili propil svaki supstituisan sa 4-piperidinilom supstituisanim na atomu azota sa (CH3)3C—O—C(═O)—, 4-piperidinilom supstituisanim na atomu azota sa —CH3, 4-piperazinilom supstituisanim na atomu azota (N1) sa (CH3)3C—O—C(═O)—, 4-piperazinilom supstituisanim na atomu azota (N1) sa —CH2CH2OH, 4-piperazinilom supstituisanim na atomu azota (N1) sa —CH2CH2CH2OH, 4-piperidinilom supstituisanim u 4 položaju sa —OH, ili 4-piperidinilom supstituisanim u 4 položaju sa —O—CH3. R1 može predstavljati metil supstituisan sa 2-tiofenil supstituisanim u 5 položaju sa hlorom. U sledećoj varijanti heterociklil može biti supstituisan sa dva supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksil, C1-6alkoksi, C1-6alkil-O—C(═O)—. Supstituent može biti —OH, —OCH3, (CH3)3C—O—C(═O)—. R1 može predstavljati metil supstituisan sa 4-piperidinilom supstituisanim na atomu azota sa (CH3)3C—O—C(═O)— i u položaju 4 sa —OH.

U jednoj varijanti R1 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—R6. R6 može predstavljati zasićeni 4, 5 ili 6-člani monocikličan heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S, koji može izborno biti supstituisan. R6 može predstavljati piperazinil ili pirolidinil.

U jednoj varijanti kada R1 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—R6, R6 predstavlja piperazinil. R1 može predstavljati —C(CH3)2—C(═O)-(piperazin-4-il).

U sledećoj varijanti kada R1 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—R6, R6 predstavlja piperazinil supstituisan sa jednom C1-6alkil-O—C(═O)— grupom, na primer C(CH3)3—O—C(═O)—. R1 može predstavljati —C(CH3)2—C(═O)-(piperazin-4-il) supstituisan na atomu azota u 1 položaju sa C(CH3)3—O—C(═O)—.

U sledećoj varijanti kada R1 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—R6, R6 predstavlja pirolidinil supstituisan sa jednom hidroksil grupom. R1 može predstavljati —CH2—C(═O)-(pirolidin-1-il) supstituisan u 3 položaju sa—OH.

U jednoj varijanti R1 predstavlja hidroksiC1-6alkil supstituisan sa R6, R6 može predstavljati zasićeni 4, 5 ili 6-člani monocikličan heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S, koji može izborno biti supstituisan. R6 može predstavljati piperidinil, na primer 1-piperidinil. R1 može predstavljati —CH2CHOHCH2-piperidin-1-il.

U jednoj varijanti R1 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —Si(CH3)3. R1 može predstavljati —CH2Si(CH3)3.

U jednoj varijanti R1 predstavlja cijanoC1-4alkil. R1 može predstavljati —CH2CH2CN.

U jednoj varijanti svaki R1a je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil, hidroksiC1-4alkil, C1-4alkil supstituisan sa amino ili mono- ili di(C1-4alkil)amino ili —NH(C3-8cikloalkil), cijanoC1-4alkil, C1-4alkoksiC1-4alkil i C1-4alkil supstituisan sa jednim ili više atoma fluora.

U jednoj varijanti svaki R1a je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil, hidroksiC1-4alkil, C1-4alkil supstituisan sa di(C1-4alkil)amino, i C1-4alkil supstituisan sa jednim ili više atoma fluora.

U jednoj varijanti jedan ili dva R1a predstavljaju vodonik. U jednoj varijanti svaki R1a predstavlja vodonik.

U jednoj varijanti jedan ili dva R1a predstavljaju C1-4alkil, na primer —CH3, —CH2CH3. U jednoj varijanti svaki R1a predstavlja C1-4alkil, na primer —CH3.

U jednoj varijanti jedan ili dva R1a predstavljaju hidroksiC1-4alkil, na primer —CH2OH, —CH2CH2OH, —CH2CH2CH2OH.

U jednoj varijanti jedan ili dva R1a predstavljaju C1-4alkil supstituisan sa di(C1-4alkil)amino, na primer —CH2N(CH3)2. U jednoj varijanti jedan ili dva R1a predstavljaju C1-4alkil supstituisan sa jednim ili više atoma fluora, na primer —CF3.

U jednoj varijanti:

(i) jedan R1a predstavlja vodonik i drugi R1a predstavlja C1-4alkil, na primer —CH3, —CH2CH3;

(ii) jedan R1a predstavlja vodonik i drugi R1a predstavlja hidroksiC1-4alkil, na primer —CH2OH, —CH2CH2OH, —CH2CH2CH2OH;

(iii) jedan R1a predstavlja vodonik i drugi R1a predstavlja C1-4alkil supstituisan sa jednim ili više atoma fluora, na primer —CF3; ili

(iv) svaki R1a nezavisno predstavlja C1-4alkil, na primer svaki R1a predstavlja —CH3.

U jednoj varijanti, R1 je metil i R1a je vodonik ili metil.

U jednoj varijanti svaki R2 je nezavisno izabrano iz grupe koju čine hidroksil, halogen, cijano, C1-4alkil, C2-4alkenil, C1-4alkoksi, hidroksiC1-4alkil, hidroksiC1-4alkoksi, haloC1-4alkil, haloC1-4alkoksi, C1-4alkoksiC1-4alkil, R13, C1-4alkoksi supstituisan sa R13, —C(═O)—R13, C1-4alkil supstituisan sa NR7R8, C1-4alkoksi supstituisan sa NR7R8, —NR7R8 i —C(═O)—NR7R8; ili kada su dve R2 grupe vezane za susedne atome ugljenika, one mogu biti uzete zajedno tako da formiraju radikal formule —O—(C(R17)2)p—O—, gde R17 predstavlja vodonik ili fluor i p predstavlja 1 ili 2.

U jednoj varijanti svaki R2 je nezavisno izabrano iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-4alkil, C2-4alkenil, C1-4alkoksi, hidroksiC1-4alkil, hidroksiC1-4alkoksi, haloC1-4alkoksi, C1-4alkoksiC1-4alkil, R13, C1-4alkoksi supstituisan sa R13, —C(═O)—R13, C1-4alkil supstituisan sa NR7R8, C1-4alkoksi supstituisan sa NR7R8, —NR7R8 ili —C(═O)—NR7R8;

U jednoj varijanti jedan ili više R2 predstavljaju hidroksil.

U jednoj varijanti jedan ili više R2 predstavljaju halogen, na primer fluor, hlor ili brom.

U jednoj varijanti jedan ili više R2 predstavljaju cijano.

U jednoj varijanti jedan ili više R2 predstavljaju C1-4alkil, na primer —CH3.

U jednoj varijanti jedan ili više R2 predstavljaju C2-4alkenil, na primer —CH═CH2.

U jednoj varijanti jedan ili više R2 predstavljaju C1-4alkoksi, na primer CH3O—, (CH3)2CHO—, CH3CH2O—, ili CD3O—.

U jednoj varijanti jedan ili više R2 predstavljaju hidroksiC1-4alkil, na primer —CH2OH.

U jednoj varijanti jedan ili više R2 predstavljaju hidroksiC1-4alkoksi, na primer —OCH2CH2OH.

U jednoj varijanti jedan ili više R2 predstavljaju haloC1-4alkil, na primer —CF3.

U jednoj varijanti jedan ili više R2 predstavljaju haloC1-4alkoksi, na primer —OCH2CH2F ili —O—CHF2—. U jednoj varijanti jedan ili više R2 predstavljaju —OCH2CH2F ili —O—CHF2 ili —OCF3.

U jednoj varijanti jedan ili više R2 predstavljaju C1-4alkoksiC1-4alkil, na primer —CH2CH2OCH3.

U jednoj varijanti jedan ili više R2 predstavljaju R13. R13 može predstavljati zasićeni 5-člani monocikličan heterociklil koji sadrži dva heteroatoma kiseonika, na primer dioksolanil, naročito 2-dioksolanil.

U jednoj varijanti jedan ili više R2 predstavljaju C1-4alkoksi supstituisan sa R13. R13 može predstavljati C3-8cikloalkil, na primer ciklopropil. Jedan ili više R2 mogu predstavljati —OCH2C3H5.

U jednoj varijanti jedan ili više R2 predstavljaju —C(═O)—R13. R13 može predstavljati zasićeni 5-člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan heteroatom azota, na primer pirolidinil. R2 može predstavljati —C(═O)-(1-pirolidinil).

U jednoj varijanti jedan ili više R2 predstavlja C1-4alkil supstituisan sa —NR7R8. U jednoj varijanti i R7 i R8 predstavljaju vodonik. Jedan ili više R2 mogu predstavljati —CH2NH2. U sledećoj varijanti R7 i R8 mogu svaki nezavisno predstavljati C1-6alkil, na primer —CH2CH3 ili —CH3. Jedan ili više R2 može predstavljati —CH2N(CH2CH3)2, —CH2N(CH3)2 ili —CH2N(CH2CH3)(CH3).

U jednoj varijanti jedan ili više R2 predstavljaju C1-4alkoksi supstituisan sa —NR7R8. U jednoj varijanti jedan od R7 i R8 predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkil, na primer —CH3. Jedan ili više R2 mogu predstavljati —OCH2CH2NHCH3. U jednoj varijanti i R7 i R8 predstavljaju vodonik. Jedan ili više R2 mogu predstavljati —OCH2CH2NH2.

U jednoj varijanti jedan ili više R2 predstavljaju —NR7R8. U jednoj varijanti jedan od R7 i R8 predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkil, na primer —CH3. U jednoj varijanti svaki od R7 i R8 predstavlja C1-6alkil, na primer —CH3.

U jednoj varijanti jedan ili više R2 predstavlja —C(═O)—NR7R8. U jednoj varijanti jedan od R7 i R8 predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkil, na primer —CH3.

U jednoj varijanti kada su dve R2 grupe vezane za susedne atome ugljenika, one mogu biti uzete zajedno tako da formiraju radikal formule —O—(C(R17)2)p—O— gde R17 predstavlja vodonik i p predstavlja 1.

U jednoj varijanti n je jednak 0. U jednoj varijanti n je jednak 1. U jednoj varijanti n je jednak 2. U jednoj varijanti n je jednak 3. U jednoj varijanti n je jednak 4.

U jednoj varijanti n je jednak 1. R2 može biti na položaju 3. R2 može predstavljati

(i) haloC1-4alkoksi, na primer —O—CHF2;

(ii) C1-4alkoksi, na primer CH3O— ili (CH3)2CHO—;

(iii) cijano; ili

(iv) —NR7R8, na primer —NHCH3.

U jednoj varijanti n je jednak 1. R2 može biti na položaju 3. R2 može predstavljati haloC1-4alkoksi, na primer —OCF3.

U jednoj varijanti n je jednak 1. R2 može biti na položaju 3. R2 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O—. U jednoj varijanti n je jednak 1. R2 može biti na položaju 3. R2 može predstavljati —NR7R8 gde R7 i R8 svaki nezavisno predstavljaju C1-6alkil, na primer —N(CH3)2.

U jednoj varijanti n je jednak 2. One R2 može biti na položaju 3 i drugi može biti na položaju 5:

(i) svaki R2 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer svaki R2 može biti CH3O—, ili R2 na položaju 3 može biti (CH3)2CHO— i R2 na položaju 5 može biti CH3O—, ili R2 na položaju 3 može biti CH3O— i R2 na položaju 5 može biti CD3O—;

(ii) R2 na položaju 3 može predstavljati halogen, na primer fluor, hlor ili brom, i R2 na položaju 5 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O—, CD3O— ili CH3CH2O—;

(iii) R2 na položaju 3 može predstavljati C1-4alkil, na primer —CH3, i R2 na položaju 5 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O—;

(iv) R2 na položaju 3 može predstavljati cijano, i R2 na položaju 5 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O—;

(v) R2 na položaju 3 može predstavljati C1-4alkil supstituisan sa NR7R8, na primer —CH2NH2 ili —CH2N(CH3)2 ili —CH2N(CH2CH3)2 ili —CH2N(CH2CH3)(CH3), i R2 na položaju 5 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O—;

(vi) R2 na položaju 3 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O—, i R2 na položaju 5 može predstavljati —C(═O)—NR7R8, na primer —C(═O)NHCH3 ili —C(═O)NH2;

(vii) R2 na položaju 3 može predstavljati hidroksiC1-4alkoksi, na primer —OCH2CH2OH, i R2 na položaju 5 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O—;

(viii) R2 na položaju 3 može predstavljati —C(═O)—R13, na primer —C(═O)-(pirolidin-1-il), i R2 na položaju 5 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O—;

(ix) R2 na položaju 3 može predstavljati C1-4alkoksi supstituisan sa R13, na primer —OCH2C3H5, i R2 na položaju 5 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O—;

(x) R2 na položaju 3 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O—, i R2 na položaju 5 može predstavljati C1-4alkoksi supstituisan sa NR7R8, na primer —OCH2CH2NHCH3 ili —OCH2CH2NH2;

(xi) R2 na položaju 3 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O—, i R2 na položaju 5 može predstavljati C2-4alkenil, na primer —CH═CH2;

(xii) R2 na položaju 3 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O—, i R2 na položaju 5 može predstavljati C1-4alkoksiC1-4alkil, na primer —CH2CH2OCH3; ili R2 na položaju 3 može biti CH3O— i R2 na položaju 5 može biti CH3OCH2—;

(xiii) R2 na položaju 3 može predstavljati R13, na primer 2-dioksolanil, i R2 na položaju 5 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O—;

(xiv) R2 na položaju 3 može predstavljati hidroksiC1-4alkoksi, na primer —OCH2CH2OH, i R2 na položaju 5 može predstavljati halogen, na primer fluor;

(xv) R2 na položaju 3 može predstavljati haloC1-4alkoksi, na primer —OCH2CH2F, i R2 na položaju 5 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O—;

(xvi) R2 na položaju 3 može predstavljati halogen, na primer fluorine, i R2 na položaju 5 može predstavljati —C(═O)—NR7R8, na primer —C(═O)NHCH3;

(xvii) R2 na položaju 3 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O—, i R2 na položaju 5 može predstavljati halogen, na primer fluor; ili

(xviii) R2 na položaju 3 može predstavljati predstavlja hidroksiC1-6alkil, na primer —CH2OH, i R2 na položaju 5 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O—.

U jednoj varijanti n je jednak 2. Jedan R2 može biti na položaju 3 i drugi može biti na položaju 5:

(i) R2 na položaju 3 može predstavljati hidroksil i R2 na položaju 5 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O—;

(ii) svaki R2 može predstavljati halogen, na primer hlor;

(iii) R2 na položaju 3 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O— i R2 na položaju 5 može predstavljati C1-4alkil supstituisan sa —NR7R8 gde R7 i R8 mogu svaki nezavisno predstavljati C1-6alkil, na primer —CH2N(CH2CH3)2;

(iv) R2 na položaju 3 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O—, i R2 na položaju 5 može predstavljati haloC1-4alkoksi, na primer —OCHF2;

(v) R2 na položaju 3 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O—, i R2 na položaju 5 može predstavljati haloC1-4alkil, na primer —CHF2; ili

(vi) svaki R2 može predstavljati hidroksil.

U jednoj varijanti n je jednak 2. Jedan R2 može biti na položaju 3 i drugi može biti na položaju 5. Svaki R2 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer svaki R2 može biti CH3O—, (CH3)2CHO—, CH3CH2O—, CD3O—. U jednoj varijanti oba R2 su na primer CH3O—, ili CD3O—. U jednoj varijanti oba R2 su CH3O—.

U jednoj varijanti n je jednak 2. Jedan R2 može biti na položaju 4 i drugi može biti na položaju 5. Svaki R2 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer svaki R2 može biti CH3O—.

U jednoj varijanti n je jednak 2. Jedan R2 može biti na položaju 5 i drugi može biti na položaju 6. Svaki R2 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer svaki R2 može biti CH3O—.

U jednoj varijanti n je jednak 2. Jedan R2 može biti na položaju 2 i drugi može biti na položaju 5:

(i) svaki R2 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer svaki R2 može biti CH3O—; ili

(ii) R2 na položaju 2 može biti halogen, na primer hlor, i R2 na 5 položaju može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O—.

U jednoj varijanti n je jednak 3. Jedan R2 može biti na položaju 2, jedan može biti na položaju 3 i jedan može biti na položaju 5:

(i) R2 na položaju 2 može predstavljati halogen, na primer hlor, i R2 na položaju 3 i na položaju 5 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer svaki od ovih R2 može biti CH3O—; ili

(ii) R2 na položaju 2 može predstavljati C1-4alkil, na primer —CH3, i R2 na položaju 3 i na položaju 5 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer svaki od ovih R2 može biti CH3O—.

U jednoj varijanti n je jednak 3. Jedan R2 može biti na položaju 3, jedan može biti na položaju 4 i jedan može biti na položaju 5:

(i) R2 na položaju 3 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O—, i R2 na položaju 4 i na položaju 5 može predstavljati halogen, na primer fluor; ili;

(ii) R2 na položaju 3 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O—, R2 na položaju 4 i na položaju 5 mogu biti uzeti zajedno tako da formiraju radikal formule —O—(C(R17)2)p—O—, gde R17 predstavlja vodonik i p predstavlja 1.

U jednoj varijanti n je jednak 3. Jedan R2 može biti na položaju 2, jedan može biti na položaju 3 i jedan može biti na položaju 5: (i) R2 na položaju 2 može predstavljati halogen, na primer fluor, i R2 na položaju 3 i na položaju 5 mogu predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O—.

U jednoj varijanti n je jednak 4. Jedan R2 može biti na položaju 2, jedan može biti na položaju 3, jedan može biti na položaju 5 i jedan može biti na položaju 6, i R2 na položaju 2 i na položaju 6 mogu predstavljati halogen, na primer hlor ili fluor, i R2 na položaju 3 i na položaju 5 mogu predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O—.

R3 može predstavljati C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, hidroksiC2-6alkinil, haloC1-6alkil, haloC1-6alkil izborno supstituisan (npr. supstituisan) sa —O—C(═O)—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—C1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil, gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, C1-6alkoksiC1-6alkil, gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe ili sa —O—C(═O)—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa R9, C1-6alkil supstituisan sa —NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa hidroksil i —NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa jednim ili dva halogena i —NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—O—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa karboksil, C1-6alkil supstituisan sa —O—C(═O)—NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa —NR12—S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NR12—S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa R9 i izborno supstituisan sa —O—C(═O)—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa hidroksil i R9, —C1-6alkil-C(R12)═N—O—R12, —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—R9, C2-6alkenil supstituisan sa R9, C2-6alkinil supstituisan sa R9, hidroksiC1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, R13, C1-6alkil supstituisan sa C1-6alkoksiC1-6alkil-C(═O)— ili C1-6alkil supstituisan sa —P(═O)(OC1-6alkil)2.

R3 može predstavljati C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—C1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil, gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, C1-6alkil supstituisan sa R9, C1-6alkil supstituisan sa —NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa hidroksil i —NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa jednim ili dva halogena i —NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—O—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa karboksil, C1-6alkil supstituisan sa —O—C(═O)—NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa —NR12—S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NR12—S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa hidroksil i R9, —C1-6alkil-C(R12)═N—O—R12, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—R9, C2-6alkinil supstituisan sa R9, hidroksiC1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, R13 ili C1-6alkil supstituisan sa C1-6alkoksiC1-6alkil-C(═O)—.

U jednoj varijanti R3 predstavlja C1-6alkil. R3 može predstavljati —CH3, —CH2CH3, —CH2CH2CH3 ili —CH2CH(CH3)2.

U jednoj varijanti R3 predstavlja hidroksiC1-6alkil. R3 može predstavljati —CH2CH2OH, —CH2CH2CH2OH, —CH2CHOHCH3, —CH2CHOHCH2CH3, —CH2CHOHCH(CH3)2, —CH2CH2C(OH)(CH3)2, —CH2CHOHCH2OH ili —CH2C(CH3)2OH. R3 može predstavljati —CD2CD2OH ili —CD2CD2CD2OH. R3 može predstavljati —CH(CH3)CH2OH.

U jednoj varijanti R3 predstavlja haloC1-6alkil. R3 može predstavljati —CH2CH2CH2Cl ili —CH2CH2CH2CH2Cl. R3 može predstavljati —CH2CH2F ili —CH2CH2I.

U jednoj varijanti R3 predstavlja haloC1-6alkil izborno supstituisan sa —O—C(═O)—C1-6alkil. R3 može predstavljati —CH2CH(CF3)—O—C(═O)CH3.

U jednoj varijanti R3 predstavlja hidroksihaloC1-6alkil, na primer R3 može predstavljati —CH2CHOHCF3.

U jednoj varijanti R3 predstavlja hidroksiC2-6alkinil, na primer R3 može predstavljati —CH2—C≡C—CH2OH ili —CH2—C≡C—C(CH3)2OH.

U jednoj varijanti R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—C1-6alkil, na primer R3 može predstavljati CH3—C(═O)—CH2—, (CH3)2CH—C(═O)—CH2—

U jednoj varijanti R3 predstavlja C1-6alkoksiC1-6alkil, gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe. R3 može predstavljati —CH2CH2OCH3, —CH2CH2OCH2CH3 ili —CH2CHOHCH2OCH3.

U jednoj varijanti R3 predstavlja C1-6alkoksiC1-6alkil, gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe ili sa —O—C(═O)—C1-6alkil. R3 može predstavljati —CH2CH(—O—C(═O)CH3)CH2OCH3.

U jednoj varijanti R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja izborno supstituisan C3-8cikloalkil, na primer ciklopropil ili ciklopentil. R3 može predstavljati —CH2—C3H5 ili —CH2C5H9.

U jednoj varijanti gde je C3-8cikloalkil jednak ciklopropil on je supstituisan sa jednim hidroksiC1-4alkil, na primer —CH2OH.

U jednoj varijanti gde je C3-8cikloalkil jednak ciklopropil on je supstituisan sa jednim 6-članim aromatičnim monocikličnim heterociklilom koji sadrži jedan heteroatom azota, na primer 4-piridinil.

U sledećoj varijanti gde je C3-8cikloalkil jednak ciklopropil on je supstituisan sa jednim C1-6alkil-O—C(═O)—, na primer CH3CH2—O—C(═O)—.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja izborno supstituisan atomatični 5-člani monociklični heterociklil koji sadrži heteroatom azota i kiseonika, na primer izoksazolil. U jednoj varijanti heterociklil je supstituisan sa jednom ili dve C1-4alkil grupe, na primer —CH3 grupe. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 5-izoksazoil supstituisanim na 3 položaju sa—CH3 ili metil supstituisan sa 3-izoksazoil supstituisanim na položaju 5 sa —CH3.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja izborno supstituisan zasićeni 6-člani monociklični heterociklil koji sadrži heteroatom azota i kiseonika, na primer morfolinil. R3 može predstavljati etil ili propil supstituisan sa 4-morfolinil. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 3-morfolinil. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 6-morfolinil.

U jednoj varijanti heterociklil je supstituisan sa jednom ili dve C1-4alkil grupe, na primer —CH3 grupe. R3 može predstavljati etil ili propil supstituisan sa 4-morfolinil supstituisanim u 2 i 6 položajima sa—CH3. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 3-morfolinil supstituisanim u 5 položaju sa dva —CH3. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 6-morfolinil supstituisanim u 4 položaju sa —CH(CH3)2. U jednoj varijanti heterociklil je supstituisan sa jednom C1-4alkil grupom, na primer —CH(CH3)2, i jednom ═O. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 6-morfolinil supstituisanim u 3 položaju sa ═O i 4 položaju sa—CH(CH3)2.

U sledećoj varijanti heterociklil je supstituisan sa fenilC1-6alkil, gde je fenil izborno supstituisan sa R16, na primer —CH2—C6H5. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 2-morfolinilom supstituisanim u 4 položaju sa —CH2—C6H5.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja zasićeni ili aromatični 3, 4, 5 ili 6 –člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan ili dva heteroatoma kiseonika, na primer etilen oksid (oksiranil), trimetilen oksid (oksetanil), tetrahidrofuranil, dioksolanil, tetrahidropiranil ili furanil. R3 može biti metil supstituisan sa 2-tetrahidrofuranilom, 2-dioksolanom, etilen oksidom, 2-furanilom ili 4-tetrahidropiranilom,

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja izborno supstituisani 4-člani heterociklil koji sadrži jedan heteroatom kiseonika, na primer oksetanil, i heterociklil je supstituisan sa jednom C1-4alkil grupom, na primer —CH3. R3 može biti metil supstituisan sa 3-oksetanilom supstituisanim u položaju 3 sa —CH3.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja izborno supstituisani 4-člani heterociklil koji sadrži jedan heteroatom kiseonika, na primer oksetanil, i heterociklil je supstituisan sa jednim C1-4alkil supstituisanim sa —NR14R15 grupom gde je jedan od R14 i R15 jednak vodonik i drugi je C1-4alkil, na primer —CH(CH3)2. R3 može biti metil supstituisan sa 3-oksetanilom supstituisanim u 3 položaju sa —CH2NHCH(CH3)2.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja izborno supstituisan aromatičan 6-člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan ili dva heteroatoma azota, na primer piridinil ili pirazinil. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 3-piridinilom ili 2-pirazinilom. R3 može predstavljati propil supstituisan sa 4-piridinilom.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja izborno supstituisan aromatičan 6-člani monocikličan heterociklus koji sadrži dva heteroatoma azota, na primer pirimidinil. R3 može predstavljati metil ili propil supstituisan sa 2-pirimidinilom.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja izborno supstituisan aromatičan 6-člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan heteroatom azota, na primer piridinil, supstituisan sa jednim halogenom, na primer hlorom ili bromom. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 3-piridinilom supstituisanim na položaju 6 sa hlorom ili 2-piridinilom supstituisanim na položaju 6 sa bromom.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja izborno supstituisan aromatičan 6-člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan heteroatom azota, na primer piridinil, supstituisan sa:

(i) jednim C1-4alkil, na primer —CH3. R3 može predstavljati propil supstituisan sa 6-piridinilom supstituisanim na položaju 4 sa —CH3; ili

(ii) jednim C1-4alkoksi, na primer —OCH3. R3 može predstavljati propil supstituisan sa 2-piridinilom supstituisanim na položaju 3 sa —OCH3. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 2-piridinilom supstituisanim na položaju 6 sa —OCH3;

(iii) jednim C1-4alkil supstituisanim sa —NR14R15. U jednoj varijanti i R14 i R15 predstavljaju vodonik. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 6-piridinilom supstituisanim na položaju 2 sa —CH2NH2; ili

(iv) jednim —NR14R15. U jednoj varijanti jedan od R14 i R15 predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-4alkil, na primer —CH3. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 6-piridinilom supstituisanim na položaju 2 sa —NHCH3.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja izborno supstituisan aromatičan 6-člani monocikličan heterociklil koji sadrži dva heteroatoma azota, na primer pirimidinil, supstituisan sa:

(i) jednom ili dve C1-4alkoksi grupe, na primer —OCH3. R3 može predstavljati propil supstituisan sa 2-pirimidinilom supstituisanim na položaju 4 sa —OCH3. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 2-pirimidinilom supstituisanim na položajima 4 i 6 sa —OCH3;

(ii) jednom hidroksil grupom, na primer —OH. R3 može predstavljati propil supstituisan sa 2-pirimidinilom supstituisanim na položaju 4 sa —OH.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja izborno supstituisan zasićeni 6-člani monociklični heterociklil koji sadrži dva heteroatoma azota, na primer piperazinil. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 3-piperazinilom.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja izborno supstituisan zasićeni 6-člani monociklični heterociklil koji sadrži dva heteroatoma azota, na primer piperazinil supstituisan sa R13, na primer navedeni R13 predstavljapiperidinil koji je supstituisan sa jednim C1-4alkil-C(═O)—, na primer —C(═O)—CH3. R3 može predstavljati etil supstituisan sa 1-piperazinilom supstituisanim na položaju 4 sa 4-piperidinilom supstituisanim na položaju 1 sa —C(═O)—CH3.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja izborno supstituisan zasićeni 6-člani monociklični heterociklil koji sadrži dva heteroatoma azota, na primer piperazinil supstituisan sa C1-4alkil supstituisanim sa —C(═O)—NR14R15. R3 može predstavljati etil supstituisan sa 1-piperazinilom supstituisanim na položaju 4 sa —CH2C(═O)NHCH(CH3)2.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja delimično zasićeni 6 –člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan heteroatom azota koji može izborno biti supstituisan. R3 može predstavljati etil ili propil supstituisan sa 1,2,3,6-tetrahidropiridinom.

U sledećoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja izborno supstituisan zasićeni 4 –člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan heteroatom azota, na primer azetidinil.

U sledećoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja zasićeni 4 –člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan heteroatom azota, na primer azetidinil, i heterociklil je supstituisan sa jednim ili dva halogena, na primer fluorom. R3 može predstavljati propil supstituisan sa 1-azetidinilom supstituisanim na položaju 3 sa dva fluora. U sledećoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja zasićeni 4 –člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan heteroatom azota, na primer azetidinil, i heterociklil je supstituisan sa jednom hidroksil grupom. R3 može predstavljati propil supstituisan sa 1-azetidinilom supstituisanim na položaju 3 sa jednim —OH.

U sledećoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja zasićeni 5-člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan heteroatom azota, na primer pirolidinil. R3 može predstavljati etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinilom ili 2-pirolidinilom.

U sledećoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja zasićeni 5-člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan heteroatom azota, na primer pirolidinil, i heterociklil je supstituisan. Na primer heterociklil je supstituisan sa:

a) jednim ili dva halogena, na primer fluora. R3 može predstavljati propil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na položaju 3 sa dva fluora ili sa 1-pirolidinilom supstituisanim na položaju 3 sa jednim fluorom;

b) jednim haloC1-4alkil, na primer —CH2Cl. R3 može predstavljati propil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na položaju 2 sa —CH2Cl;

c) jednom hidroksil grupom. R3 može predstavljati etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na položaju 3 sa —OH;

d) jednom ═O grupom. R3 može predstavljati etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na položaju 2 sa ═O;

e) jednom —S(═O)2—C1-4alkil grupom i C1-4alkil može biti —CH3. R3 može predstavljati propil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na položaju 3 sa —S(═O)2—CH3;

f) jednom —NR14R15 grupom. U jednoj varijanti i R14 i R15 predstavljaju vodonik. R3 može predstavljati etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na položaju 3 sa —NH2. U sledećoj varijanti i R14 i R15 nezavisno predstavljaju C1-4alkil izborno supstituisan sa hidroksilom, na primer —CH3. R3 može predstavljati etil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na položaju 3 sa —N(CH3)2. U sledećoj varijanti jedan od R14 i R15 je vodonik i drugi je C1-4alkil izborno supstituisan sa hidroksilom, na primer —CH3. R3 može predstavljati propil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na položaju 3 sa —NHCH3;

g) jednom ili dve C1-4alkil grupe, na primer —CH3 ili —CH(CH3)2. R3 može predstavljati etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na položaju 2 sa —CH3, 1-pirolidinilom supstituisanim na 2 i 5 položaju sa —CH3 ili 1-pirolidinilom supstituisanim na položaju 2 sa dva —CH3;

h) jednom karboksil grupom. R3 može predstavljati etil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na položaju 2 sa —C(═O)OH;

i) jednim hidroksiC1-4alkil, na primer —CH2OH, —C(CH3)2OH ili —CH2CH2OH. R3 može predstavljati etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na položaju 2 sa —CH2OH;

j) R13. U jednoj varijanti R13 predstavlja zasićeni 6-člani monociklični heterociklil koji sadrži jedan heteroatom azota. U sledećoj varijanti R13 predstavlja zasićeni 6-člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan heteroatom azota i jedan kiseonika. U sledećoj varijanti R13 predstavlja zasićeni 6-člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan heteroatom azota i jedan kiseonika, i heterociklil je supstituisan, na primer supstituisan sa dve C1-6alkil grupe, na primer dve —CH3 grupe. R3 može predstavljati propil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na položaju 3 sa 1-piperidinilom, ili propil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na položaju 3 sa 4-morfolinilom supstituisanim na položajima 2 i 6 sa —CH3;

k) jednom cijano grupom. R3 može predstavljati etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na položaju 3 sa —CN;

l) jednim cijanoC1-4alkil, na primer —CH2CN. R3 može predstavljati propil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na položaju 2 sa —CH2CN. R3 može predstavljati etil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na položaju 2 sa —CH2CN;

m) jednim C1-4alkil supstituisanim sa —NH—S(═O)2-haloC1-4alkil, na primer —CH2NH—S(═O)2—CF3. R3 može predstavljati propil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na položaju 2 sa —CH2NH—S(═O)2—CF3; ili

n) jednim C1-6alkil-O—C(═O)—, na primer (CH3)3C—O—C(═O)— ili CH3—O—C(═O)—. R3 može predstavljati metil ili etil supstituisan sa 2-pirolidinilom supstituisanim na položaju 1 sa (CH3)3C—O—C(═O)— ili supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na položaju 2 sa CH3—O—C(═O)—.

U sledećoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja zasićeni 5-člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan heteroatom azota, na primer pirolidinil, i heterociklil je supstituisan. Na primer heterociklil je supstituisan sa 6-članim aromatičnim monocikličnim heterociklilom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma azota, na primer piridinilom ili pirimidinilom, i izborno je supstituisan sa R16. U jednoj varijanti R16 predstavlja C1-4alkoksi, na primer —OCH3. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 3-pirolidinilom supstituisanim na položaju 1 sa 2-piridinilom supstituisanim na položaju 3 sa —OCH3. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 3-pirolidinilom supstituisanim na položaju 1 sa 2-pirimidinilom supstituisanim na položaju 4 sa —OCH3.

U sledećoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja zasićeni 6 –člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan heteroatom azota, na primer piperidinil. R3 može predstavljati metil, etil ili propil supstituisan sa 4-piperidinilom ili 1-piperidinilom.

U sledećoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja zasićeni 6-člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan heteroatom azota, na primer piperidinil, i heterociklil je supstituisan. Na primer heterociklil je supstituisan sa:

a) jednim ili dva halogena, na primer fluorom. R3 može predstavljati etil supstituisan sa 1-piperidinilom supstituisanim na položaju 4 sa dva fluora;

b) jednom hidroksil grupom. R3 može predstavljati metil ili etil supstituisan sa 1-piperidinilom supstituisanim na položaju 4 sa jednim —OH ili 4-piperidinilom supstituisanim na položaju 4 sa jednim —OH;

c) jednom —NR14R15 grupom. U jednoj varijanti i R14 i R15 predstavljaju vodonik. R3 može predstavljati etil supstituisan sa 1-piperidinilom supstituisanim na položaju 3 ili položaju 4 sa —NH2. U sledećoj varijanti i R14 i R15 nezavisno predstavljaju C1-4alkil izborno supstituisan sa hidroksilom, na primer —CH3. R3 može predstavljati etil supstituisan sa 1-piperidinilom supstituisanim na položaju 4 sa —N(CH3)2;

d) jednom ili dve C1-4alkil grupe, na primer —CH3 ili —CH(CH3)2. R3 može predstavljati metil, etil ili propil supstituisan sa 1-piperidinilom supstituisanim na položaju 2 sa —CH3, 1-piperidinilom supstituisanim na položaju 2 i 6 sa —CH3, 4-piperidinilom supstituisanim na položaju 1 sa —CH(CH3)2, 4-piperidinilom supstituisanim na položaju 1 sa —CH3, 1-piperidinilom supstituisanim na položaju 3 i 5 sa —CH3;

e) jednim hidroksiC1-4alkil, na primer —CH2OH, —C(CH3)2OH ili —CH2CH2OH. R3 može predstavljati etil supstituisan sa 1-piperidinilom supstituisanim na položaju 4 sa —C(CH3)2OH, 1-piperidinilom supstituisanim na položaju 4 sa —CH2CH2OH; 1-piperidinilom supstituisanim na položaju 4 sa —CH2OH;

f) jednom cijano grupom. R3 može predstavljati etil ili propil supstituisan sa 1-piperidinilom supstituisanim na položaju 3 sa —CN;

g) jednim C1-6alkil-O—C(═O)—, na primer CH3CH2—O—C(═O)—, (CH3)3C—O—C(═O)— ili CH3—O—C(═O)—. R3 može predstavljati metil ili etil supstituisan sa 1-piperidinilom supstituisanim na položaju 4 sa CH3CH2—O—C(═O)—, 4-piperidinilom supstituisanim na položaju 1 sa (CH3)3C—O—C(═O)—;

h) jednim C1-6alkil-O—C(═O)—, na primer (CH3)3C—O—C(═O)—, i jednom hidroksil grupom. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 4-piperidinilom supstituisanim na položaju 4 sa —OH i na položaju 1 sa (CH3)3C—O—C(═O)—;

i) jednim C1-6alkil-O—C(═O)—, na primer (CH3)3C—O—C(═O)—, i jednom C1-4alkoksi grupom, na primer —OCH3. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 4-piperidinilom supstituisanim na položaju 4 sa —OCH3 i na položaju 1 sa (CH3)3C—O—C(═O)—;

j) jednom C1-4alkoksi grupom, na primer —OCH3. R3 može predstavljati metil ili etil supstituisan sa 1-piperidinilom supstituisanim na položaju 4 sa —OCH3 ili 4-piperidinilom supstituisanim na položaju 4 sa —OCH3;

k) jednom haloC1-4alkil grupom, na primer —CF3. R3 može predstavljati propil supstituisan sa 1-piperidinilom supstituisanim na položaju 4 sa —CF3; ili

l) jednim —C(═O)—NR14R15 gde i R14 i R15 predstavljaju vodonik. R3 može predstavljati etil supstituisan sa 1-piperidinilom supstituisanim na položaju 3 sa —C(═O)—NH2. R3 može predstavljati etil ili propil supstituisan sa 1-piperidinilom supstituisanim na položaju 2 sa —C(═O)—NH2.

a) jednim ═O. R3 može predstavljati etil supstituisan sa 1-piperidinilom supstituisanim na položaju 4 sa ═O, ili propil supstituisan sa 1-piperidinilom supstituisanim na položaju 2 sa ═O;

b) jednim C1-6alkil supstituisanim sa —NR14R15 gde i R14 i R15 predstavljaju vodonik. R3 može predstavljati etil supstituisan sa 1-piperidinilom supstituisanim na položaju 4 sa —CH2NH2.

U sledećoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja zasićeni 6-člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan heteroatom azota, na primer piperidinil, i heterociklil je supstituisan. Na primer heterociklil je supstituisan sa 6-članim aromatičnim monocikličnim heterociklilom koji sadrži dva heteroatoma azota, na primer pirimidinil, i izborno supstituisan sa R16. U jednoj varijanti R16 predstavlja C1-4alkoksi, na primer —OCH3. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 4-piperidinilom supstituisanim na položaju 1 sa 2-pirimidinilom supstituisanim na položaju 4 sa —OCH3.

U sledećoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja bicikličan heterociklil koji sadrži benzenov prsten fuzionisan sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma u prstenu. U jednoj varijanti biciklični heterociklil sadrži benzenov prsten fuzionisan sa 5-članim prstenom koji sadrži 1 heteroatom u prstenu. U jednoj varijanti heteroatom prstena je heteroatom azota. U jednoj varijanti bicikličan heterociklil je supstituisan sa dve ═O grupe na 5-članom prstenu koji sadrži jedan heteroatom u prstenu. R3 može predstavljati etil, propil ili butil supstituisan sa izoindolil-1,3,-dionom (npr. izoindol-2-il-1,3-dion, takođe poznat kao ftalimidil). R3 može predstavljati —CH(CH3)CH2— supstituisan sa izoindolil-1,3,-dionom.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil (na primer etil ili propil) supstituisan sa R9, R9 predstavlja izborno supstituisan monocikličan heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S. U jednoj varijanti R9 predstavlja 4, 5 ili 6-člani monocikličan zasićeni heterociklus supstituisan sa dva supstituenta koji su vezani za isti atom i koji su uzeti zajedno tako da formiraju 4 do 7-člani zasićeni monocikličan heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S; i R3 predstavlja C1-6alkil (na primer etil ili propil) supstituisan sa 4, 5 ili 6-članim monocikličnim zasićenim heterociklus supstituisan sa dva supstituenta koji su vezani sa za isti atom i koji su uzeti zajedno tako da formiraju 4 do 7-člani zasićeni monocikličan heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S. Na primer R3 može predstavljati etil supstituisan sa 2-oksa-6-aza-spiro[3.3]heptanom ili R3 može predstavljati etil supstituisan sa 1-piperidinilom supstituisanim na položaju 4 sa 1,4-dioksolanom npr. tako da se formira 1,4-dioksa-8-aza-spiro[4.5]dekan.

U sledećoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja izborno supstituisan aromatični 5-člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan heteroatom sumpora, na primer tiofen. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 2-tiofenilom. U jednoj varijanti aromatičan 5 –člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan heteroatom sumpora je supstituisan sa jednim hlorom. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 2-tiofenilom supstituisanim na položaju 5 sa hlorom.

U sledećoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja izborno supstituisan aromatičan 5 –člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan heteroatom sumpora i jedan azota, na primer tiazol. 5-člani heterociklil može biti supstituisan sa na primer jednim C1-4alkil, na primer —CH3. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 4-tiazolilom supstituisanim na položaju 2 sa —CH3.

U sledećoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja zasićeni 6-člani monocikličan heterociklil koji sadrži dva heteroatoma azota, na primer piperazinil. R3 može predstavljati etil ili propil supstituisan sa 1-piperazinilom.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja zasićeni 6-člani monocikličan heterociklil koji sadrži dva heteroatoma azota, na primer piperazinil, i heterociklil je supstituisan. Na primer heterociklil je supstituisan sa:

a) jednim C1-4alkil-C(═O)—, na primer CH3—C(═O)—. R3 može predstavljati etil supstituisan sa 1-piperazinilom supstituisanim na položaju 4 sa CH3—C(═O)—;

b) jednim hidroksiC1-4alkil, na primer —CH2CH2OH. R3 može predstavljati etil supstituisan sa 1-piperazinilom supstituisanim na položaju 4 sa —CH2CH2OH;

c) jednim ili dva C1-4alkila, na primer —CH3. R3 može predstavljati etil ili propil supstituisan sa 1-piperazinilom supstituisanim na 3 i 5 položajima sa —CH3 ili 1-piperazinilom supstituisanim na položaju 4 sa —CH3;

d) jednim ═O. R3 može predstavljati etil supstituisan sa 1-piperazinilom supstituisanim na položaju 3 sa ═O; ili

e) jednim —C(═O)—R13. R13 može biti C3-8cikloalkil, na primer ciklopropil. R3 može predstavljati etil supstituisan sa 1-piperazinilom supstituisanim na položaju 4 sa —C(═O)—C3H5.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja zasićeni 6-člani monocikličan heterociklil koji sadrži dva heteroatoma azota, na primer piperazinil, i heterociklil je supstituisan. Na primer heterociklil je supstituisan sa dve fenilC1-6alkil grupe, gde je fenil supstituisan sa R16R16 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O—. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 2-piperazinilom supstituisanim na 1 i 4 položaju sa metilfenilom, gde je fenil supstituisan na položaju 4 sa CH3O—.

U sledećoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja aromatičan 5-člani monocikličan heterociklil koji sadrži četiri heteroatoma azota, na primer tetrazolil. R3 može predstavljati etil supstituisan sa 5-tetrazolilom.

U sledećoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja aromatičan 5-člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan heteroatom kiseonika i dva heteroatoma azota, na primer 1,3,4-oksadiazolil. Heterociklil može biti supstituisan. Na primer heterociklil može biti supstituisan sa jednom —NR14R15 grupom, gde je svaki od R14 i R15 jednak vodonik. Alternativno jedan od R14 i R15 može biti vodonik i drugi može predstavljati C1-4alkil izborno supstituisan sa hidroksilom, na primer —CH2CH2OH. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 2-(1,3,4-oksadiazolilom) supstituisanim na položaju 5 sa—NH2 ili 2-(1,3,4-oksadiazolilom) supstituisanim na položaju 5 sa —NH—CH2CH2OH.

U sledećoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja izborno supstituisan aromatičan 5 –člani monocikličćan heterociklil koji sadrži dva heteroatoma azota, na primer pirazolil ili imidazolil. R3 može predstavljati metil, etil ili propil supstituisan sa 1-pirazolilom ili 2-imidazoilom. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 3-pirazolilom ili 5-pirazolilom. Heterociklil može biti supstituisan. Na primer heterociklil može biti supstituisan sa jedan ili dva C1-4alkila, na primer —CH3 ili —CH2CH3. R3 može predstavljati metil, etil ili propil supstituisan sa 1-imidazolilom supstituisanim na položaju 2 sa —CH3, 3-pirazolilom supstituisanim na 1 i 5 položajima sa —CH3, 1-imidazolilom supstituisanim na 2 i 5 položajima sa —CH3, 1-imidazolilom supstituisanim na 2 i 4 položajima sa —CH3, 2-imidazolilom supstituisanim na položaju 1 sa —CH3 ili 2-imidazolilom supstituisanim na položaju 1 sa —CH2CH3. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 2-imidazolilom supstituisanim na položaju 5 sa —CH3. R3 može predstavljati etil supstituisan sa 1-pirazolilom supstituisanim na položaju 3 sa —CH3. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 4- pirazolilom supstituisanim na položaju 1 sa —CH3. U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja izborno supstituisan aromatičan 5 –člani monocikličan heterociklil koji sadrži dva heteroatoma azota, na primer imidazolil. Heterociklil može biti supstituisan. Na primer heterociklil je supstituisan sa jednim C1-4alkil, na primer —CH3, i sa jednim —S(═O)2—NR14R15. I R14 i R15 mogu predstavljati C1-4alkil, na primer —CH3. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 2-imidazolilom supstituisanim na položaju 3 sa —S(═O)2—N(CH3)2 i na položaju 5 sa —CH3.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja izborno supstituisan aromatičan 5-člani monocikličan heterociklil koji sadrži dva heteroatoma azota, na primer pirazolil. Heterociklil može biti supstituisan. Na primer heterociklil je supstituisan sa R13. R13 može predstavljati zasićeni 6-člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan heteroatom kiseonika. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 5-pirazolil supstituisan na položaju 2 sa 2-tetrahidropiranom. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 3-pirazolilom supstituisanim na položaju 1 sa 2-tetrahidropiranom.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja izborno supstituisan aromatičan 5-člani monocikličan heterociklil koji sadrži dva heteroatoma azota, na primer imidazolil. Heterociklil može biti supstituisan. Na primer heterociklil je supstituisan sa —S(═O)2—NR14R15. I R14 i R15 mogu da predstavljaju C1-4alkil izborno supstituisan sa supstituentom koji je izabran iz grupe koju čine hidroksil, C1-4alkoksi, amino ili mono- ili di(C1-4alkil)amino, na primer —CH3. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 2-imidazoilom supstituisanim na položaju 1 sa —S(═O)2—N(CH3)2.

U sledećoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja izborno supstituisan aromatičan 5-člani monocikličan heterociklil koji sadrži tri heteroatoma azota, na primer triazolil. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 4-(1,2,3-triazolilom. Heterociklil može biti supstituisan. Na primer heterociklil je supstituisan sa

a) jednom hidroksiC1-4alkil grupom, na primer —CH2CH2OH. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 4-(1,2,3-triazolilom) supstituisanim na položaju 1 sa —CH2CH2OH ili 4-(1,2,3-triazolilom) supstituisanim na položaju 2 sa —CH2OH; ili

b) jednim C1-4alkil supstituisanim sa C1-6alkil-O—C(═O)— grupom, na primer —CH2—C(═O)—OCH2CH3. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 4-(1,2,3-triazolilom) supstituisanim na položaju 1 sa —CH2—C(═O)—OCH2CH3.

U sledećoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja izborno supstituisan aromatičan 5-člani monocikličan heterociklil koji sadrži tri heteroatoma azota, na primer triazolil. R3 može predstavljati etil supstituisan sa 1-(1,2,4-triazolilom. Heterociklil može biti supstituisan. Na primer heterociklil je supstituisan sa jednom C1-4alkil grupom, na primer —CH3. R3 može predstavljati etil ili propil supstituisan sa 1-(1,2,4-triazolilom) supstituisanim na položaju 3 sa —CH3. R3 može predstavljati etil ili propil supstituisan sa 2-(1,2,4-triazolilom) supstituisanim na položaju 3 sa —CH3.

U sledećoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja zasićen 5-člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan heteroatom azot i jedan kiseonik, na primer oksazolidinil. Heterociklil može biti supstituisan, na primer supstituisan sa jednim ═O. R3 može predstavljati etil ili propil supstituisan sa 3-oksazolidinilom supstituisanim na položaju 2 sa ═O. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 5-oksazolidinilom supstituisanim na položaju 2 sa ═O. Heterociklil može biti supstituisan, na primer supstituisan sa jednim ═O i jednim C1-6alkil. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 5-oksazolidinilom supstituisanim na položaju 2 sa ═O i na položaju 3 sa —CH(CH3)2.

U sledećoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja zasićeni 6-člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan heteroatom azota i jedan sumpora, na primer tiomorfolinil. Heterociklil može biti supstituisan, na primer supstituisan sa dve ═O grupe na heteroatomu sumpora. R3 može predstavljati propil supstituisan sa 4-tiomorfolinilom supstituisanim na položaju 1 sa dve ═O grupe.

U sledećoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja zasićen 7-člani monocikličan heterociklil koji sadrži dva heteroatoma azota, na primer homopiperazinil. R3 može predstavljati etil supstituisan sa 1-homopiperazinilom.

U sledećoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja zasićeni 7-člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan heteroatom kiseonika, na primer homomorfolinil. R3 može predstavljati etil supstituisan sa homomorfolinilom.

U sledećoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja fenil ili naftil, naročito fenil. R3 može predstavljati —CH2—C6H5. Kada R9 predstavlja fenil ili naftil, naročito fenil, fenil ili naftil grupa može biti supstituisana, na primer sa jednim hlorom. R3 može predstavljati metil supstituisan sa fenilom supstituisanim na položaju 2, 3 ili 4 sa hlorom.

U jednoj varijanti R3 predstavlja cijanoC1-6alkil, na primer —CH2CH2CN ili —CH2CH2CH2CN.

U jednoj varijanti R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom, halo ili —NR10R11.

U sledećoj varijanti R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom ili —NR10R11. U sledećoj varijanti R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —NR10R11.

U jednoj varijanti R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom, halo ili —NR10R11, gde je C1-6alkil grupa pravolančana alkil grupa npr., 2-etil, n-propil, n-butil.

U jednoj varijanti R3 predstavlja C1-4alkil supstituisan sa —NR10R11. U jednoj varijanti R3 predstavlja C1-4alkil supstituisan sa —NR10R11, gde je C1-4alkil grupa pravolančana alkil grupa npr. 2-etil, n-propil, n-butil. U jednoj varijanti R3 predstavlja C1-4alkil supstituisan sa —NR10R11, gde je C1-4alkil grupa etil grupa (—CH2CH2—).

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —NR10R11, R10 i R11 imaju sledeća značenja:

a) svaki od R10 i R11 predstavljaju vodonik. R3 može predstavljati —CH2CH2NH2, —CH2CH2CH2NH2 ili —CH2CH2CH2CH2NH2. R3 može predstavljati —CH2CH(CH3)NH2, —CH(CH3)CH2NH2;

b) jedan od R10 i R11 predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkil, na primer —CH3, —CH2CH3 ili —CH(CH3)2. R3 može predstavljati —CH2CH2NHCH3, —CH2CH2CH2NHCH3, —CH2CH2NHCH2CH3, —CH2CH2NHCH(CH3)2, —CD2-CD2-NHCH(CH3)2 ili —CH2CH2CH2NHCH(CH3)2. R3 može predstavljati —CH(CH3)CH2NHCH(CH3)2;

c) svaki od R10 i R11 nezavisno predstavljaju C1-6alkil, na primer —CH2CH3 ili —CH(CH3)2. R3 može predstavljati —CH2CH2N(CH2CH3)2, —CH2CH2N(CH2CH3)(CH(CH3)2).

Svaki od R10 i R11 može nezavisno da predstavlja C1-6alkil, na primer —CH3. R3 može predstavljati —CH2CH2N(CH3)2 ili —CH2CH2N(CH3)CH(CH3)2;

d) jedan od R10 i R11 predstavlja vodonik i drugi predstavlja haloC1-6alkil, na primer —CH2CF3, —CH2CHF2 ili —CH2CH2F. R3 može predstavljati —CH2CH2CH2NHCH2CF3, —CH2CH2NHCH2CHF2 ili —CH2CH2NHCH2CH2F. HaloC1-6alkil može biti —C(CH3)2CH2F. R3 može predstavljati —CH(CH3)CH2NHCH2CF3, —CH2CH(CH3)NHCH2CF3, —CH2CH2NHCH2CF3, —CH2CH2CH2NHCH2CHF2—CH2CH2NHCH2CH2CF3, —CH2CH2CH2NHCH2CHF2, —CH2CH2CH2NHC(CH3)2CH2F, —CD2-CD2-CD2-NHCH2CF3;

e) jedan od R10 i R11 predstavlja vodonik i drugi predstavlja —C(═O)—C1-6alkil, na primer —C(═O)-Me. R3 može predstavljati —CH2CH2NH—C(═O)—CH3;

f) jedan od R10 i R11 predstavlja vodonik i drugi predstavlja —S(═O)2—C1-6alkil, na primer —S(═O)2—CH3, —S(═O)2—CH2CH3 ili —S(═O)2—CH(CH3)2. R3 može predstavljati —CH2CH2NH—S(═O)2—CH3, —CH2CH2CH2NH—S(═O)2—CH3, —CH2CH2NH—S(═O)2—CH2CH3 ili —CH2CH2NH—S(═O)2—CH(CH3)2;

g) jedan od R10 i R11 predstavlja vodonik i drugi predstavlja —S(═O)2—NR14R15, gde i R14 i R15 predastavljaju C1-4alkil izborno supstituisan sa hidroksil, na primer —CH3. R3 može predstavljati —CH2CH2NH—S(═O)2—N(CH3)2 ili —CH2CH2CH2NH—S(═O)2—N(CH3)2;

h) jedan od R10 i R11 predstavlja vodonik i drugi predstavlja hidroksiC1-6alkil, na primer —CH2CH2OH. R3 može predstavljati —CH2CH2NHCH2CH2OH;

i) jedan od R10 i R11 predstavlja vodonik i drugi predstavlja —C(═O)-hidroksihaloC1-6alkil, na primer —C(═O)—C(OH)(CH3)CF3. R3 može predstavljati —CH2CH2CH2NH—C(═O)—C(OH)(CH3)CF3 ili —CH2CH2NH—C(═O)—C(OH)(CH3)CF3;

j) jedan od R10 i R11 predstavlja vodonik i drugi predstavlja —C(═O)—R6. R6 može predstavljati C3-8cikloalkil, na primer ciklopropil. R3 može predstavljati —CH2CH2NH—C(═O)—C3H5. Alternativno, R6 može predstavljati zasićeni 6-člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan heteroatom azota, na primer piperidinil. Heterociklil može biti supstituisan, na primer supstituisan sa jednom C1-6alkil grupom, na primer —CH3 da bi se formirao N-metil piperidinil. R3 može predstavljati —CH2CH2NH—C(═O)-(piperidin-3-il), gde je piperidinil supstituisan na položaju 1 sa —CH3;

k) jedan od R10 i R11 predstavlja vodonik i drugi predstavlja cijanoC1-6alkil, na primer —CH2CH2CN. R3 može predstavljati —CH2CH2NHCH2CH2CN R3 može predstavljati —CH2CH2CH2NHCH2CH2CN;

l) jedan od R10 i R11 predstavlja vodonik i drugi predstavlja R6. R6 može predstavljati C3-8cikloalkil, na primer ciklopropil ili ciklopentil, ili R6 može predstavljati zasićeni 6-člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan heteroatom azota, na primer piperidinil. Heterociklil može biti supstituisan, na primer supstituisan sa četiri C1-6alkil grupe, na primer —CH3 da bi se formirao na primer 2,2,6,6-tetrametil-piperidinil. R3 može predstavljati —CH2CH2NHC3H5, —CH2CH2NHC5H9 ili —CH2CH2NH-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il). Na primer, heterociklil može biti supstituisan sa jednim —S(═O)2NR14R15, na primer —S(═O)2NH2. R3 može predstavljati —CH2CH2NH-(piperidin-4-il) gde je piperidinil supstituisan na položaju 1 sa —S(═O)2NH2;

m) jedan od R10 i R11 predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R6. R6 može predstavljati C3-8cikloalkil, na primer ciklopropil. R3 može predstavljati —CH2CH2NHCH2C3H5. Alternativno R6 može predstavljati zasićeni, 5-člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan heteroatom kiseonika. R3 može predstavljati —CH2CH2NHCH2-(tetrahidrofuran-2-il). Alternativno R6 može predstavljati aromatičan, 6-člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan heteroatom azota. R3 može predstavljati —CH2CH2NHCH2— (piridin-6-il);

n) jedan od R10 i R11 predstavlja vodonik i drugi predstavlja —C(═O)-haloC1-6alkil, na primer —C(═O)—CF3. R3 može predstavljati —CH2CH2NHC(═O)—CF3 ili —CH2CH2CH2NHC(═O)—CF3;

o) jedan od R10 i R11 predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —Si(CH3)3. R3 može predstavljati —CH2CH2NHCH2Si(CH3)3; ili

p) jedan od R10 i R11 predstavlja C1-6alkil i drugi predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R6. R6 može predstavljati fenil. R6 može predstavljati fenil supstituisan sa —NR14R15, gde i R14 i R15 predstavljaju vodonik. U jednoj varijanti jedan od R10 i R11 predstavlja —CH3 i drugi predstavlja —CH2—C6H5. R3 može predstavljati —CH2CH2N(CH3)CH2—C6H5. U jednoj varijanti jedan od R10 i R11 predstavlja —CH(CH3)2 i drugi predstavlja —CH2—C6H5, gde je fenil supstituisan na položaju 4 sa —NH2.

a) jedan od R10 i R11 predstavlja C1-6alkil, na primer —CH(CH3)2 i drugi predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —NR14R15, gde i R14 i R15 predstavljaju vodonik. R3 može predstavljati —CH2CH2N(CH(CH3)2)CH2CH2CH2NH2;

b) jedan od R10 i R11 predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR14R15, gde i R14 i R15 predstavljaju vodonik. R3 može predstavljati —CH2CH2CH2NHCH2C(═O)NH2 ili —CH2CH2NHCH2C(═O)NH2;

c) jedan od R10 i R11 predstavlja C1-6alkil, na primer —CH3 i drugi predstavlja C1-6alkoksi, na primer —OCH3. R3 može predstavljati —CH2CH2CH2N(CH3)—OCH3.

d) jedan od R10 i R11 predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkoksi, na primer —OCH3. R3 može predstavljati —CH2CH2NHOCH3; ili

e) jedan od R10 i R11 predstavlja vodonik i drugi predstavlja hidroksihaloC1-6alkil, na primer —CH2CHOHCF3. R3 može predstavljati —CH2CH2NHCH2CHOHCF3.

f) jedan od R10 i R11 predstavlja vodonik i drugi predstavlja karboksil (tj. —C(═O)—OH); R3 može predstavljati —CH2CH2CH2NHCOOH.

U jednoj varijanti R10 predstavlja vodonik ili C1-6alkil, na primer vodonik, —CH3, —CH2CH3 ili —CH(CH3)2. U jednoj varijanti R10 je vodonik.

U jednoj varijanti R11 predstavlja vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, —C(═O)—C1-6alkil, —S(═O)2—C1-6alkil, —S(═O)2—NR14R15, hidroksiC1-6alkil, —C(═O)-hidroksihaloC1-6alkil, —C(═O)—R6, cijanoC1-6alkil, R6, —C(═O)—R6, C1-6alkil supstituisan sa R6, —C(═O)-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —Si(CH3)3.

U jednoj varijanti R11 predstavlja vodonik, —CH3, —CH2CH3 ili —CH(CH3)2, —CH2CF3, —CH2CHF2 ili —CH2CH2F, —C(═O)—CH3, —S(═O)2—CH3, —S(═O)2—CH2CH3, —S(═O)2—CH(CH3)2, —S(═O)2—N(CH3)2, —CH2CH2OH, —C(═O)—C(OH)(CH3)CF3, —C(═O)— ciklopropil, —CH2CH2CN, ciklopropil, ciklopentil, 2,2,6,6-tetrametil-piperidinil, —CH2C3H5, —CH2-tetrahidrofuranil, —C(═O)-(1-metil-piperidin-3-il), —C(═O)—CF3, —CH2Si(CH3)3, —CH2—C6H5.

U jednoj varijanti R3 predstavlja —CH2CH2NH2, —CH2CH2CH2NH2, —CH2CH2CH2CH2NH2, —CH2CH2NHCH3, —CH2CH2CH2NHCH3, —CH2CH2NHCH2CH3, —CH2CH2NHCH(CH3)2, —CH2CH2CH2NHCH(CH3)2, —CH2CH2N(CH2CH3)2, —CH2CH2N(CH2CH3)(CH(CH3)2), —CH2CH2CH2NHCH2CF3, —CH2CH2NHCH2CHF2, —CH2CH2NHCH2CH2F, —CH2CH2NH—C(═O)—CH3, —CH2CH2NH—S(═O)2—CH3, —CH2CH2CH2NH—S(═O)2—CH3, —CH2CH2NH—S(═O)2—CH2CH3, —CH2CH2NH—S(═O)2—CH(CH3)2, —CH2CH2NH—S(═O)2—N(CH3)2, —CH2CH2CH2NH—S(═O)2—N(CH3)2, —CH2CH2NHCH2CH2OH, —CH2CH2CH2NH—C(═O)—C(OH)(CH3)CF3, —CH2CH2NH—C(═O)—C(OH)(CH3)CF3, —CH2CH2NH—C(═O)—C3H5, —CH2CH2NHCH2CH2CN, CH2CH2NHC3H5, —CH2CH2NHC5H9, —CH2CH2—NHCO-(piperidin-3-il), gde je piperidin-3-il supstituisan na položaju 1 sa —CH3, —CH2CH2NHCH2C3H5, —CH2CH2NHCH2 (tetrahidrofuran-2-il), —CH2CH2NHC(═O)—CF3, —CH2CH2CH2NHC(═O)—CF3, —CH2CH2NH-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il), —CH2CH2NHCH2Si(CH3)3, —CH2CH2N(CH3)CH2—C6H5.

U jednoj varijanti R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom i —NR10R11.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom i —NR10R11, svaki od R10 i R11 predstavlja vodonik. R3 može predstavljati —CH2CHOHCH2NH2.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom i —NR10R11, jedan od R10 i R11 predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkil, na primer —CH3, —CH(CH3)2. R3 može predstavljati —CH2CHOHCH2NHCH3 ili —CH2CHOHCH2NHCH(CH3)2.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom i —NR10R11, jedan od R10 i R11 predstavlja vodonik i drugi predstavlja haloC1-6alkil, na primer —CH2CF3. R3 može predstavljati —CH2CHOHCH2NHCH2CF3.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom i —NR10R11, jedan od R10 i R11 predstavlja C1-6alkil, na primer —CH(CH3)2, i drugi predstavlja —C(═O)-haloC1-6alkil, na primer —C(═O)—CH2Cl. R3 može predstavljati —CH2CHOHCH2N(CH(CH3)2)—C(═O)CH2Cl.

U jednoj varijanti R3 predstavlja hidroksiC1-6alkil, pri čemu hidroksiC1-6alkil obuhvata —CD2CD2OH, —CH2CH2CH2OH, —CD2CD2CD2OH, —CH2CHOHCH3, —CH2CHOHCH2CH3, —CH2CHOHCH(CH3)2, —CH2CH2C(OH)(CH3)2, —CH2CHOHCH2OH ili —CH2C(CH3)2OH.

U jednoj varijanti R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa jedan ili dva halo atoma i —NR10R11. U jednoj varijanti svaki od R10 i R11 predstavlja vodonik. R3 može predstavljati —CH2CHFCH2NH2.

U jednoj varijanti R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—O—C1-6alkil. R3 može predstavljati —CH2C(═O)—O—CH2CH3 ili —CH2CH2—C(═O)—O—CH2CH3R3 može predstavljati —CH(CH3)C(═O)—O—CH2CH3.

U jednoj varijanti R3 predstavlja C1-6alkil (na primer metil) supstituisan sa C1-6alkoksiC1-6alkil-C(═O)—. R3 može predstavljati -CH2—C(═O)—CH2OCH3.

U jednoj varijanti R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR10R11.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR14R15, C1-6alkil grupa je pravolančana alkil grupa npr. n-etil, n-propil, n-butil. U jednoj varijanti R3 predstavlja C1-4alkil supstituisan sa —C(═O)—NR14R15. U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-4alkil supstituisan sa —C(═O)—NR14R15, C1-4alkil grupa je pravolančana alkil grupa npr. n-etil, n-propil, n-butil. U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR14R15, C1-6alkil grupa je etil grupa (—CH2CH2—).

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR10R11, R10 i R11 imaju sledeća značenja:

a) i R10 i R11 predstavljaju vodonik. R3 može predstavljati —CH2C(═O)NH2;

b) jedan od R10 i R11 predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkil, npr. —CH3. R3 može predstavljati —CH2C(═O)NHCH3; C1-6alkil može biti —CH(CH3)2. R3 može predstavljati —CH2C(═O)NHCH(CH3)2 ili —CH2CH2C(═O)NHCH(CH3)2;

c) jedan od R10 i R11 predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkoksiC1-6alkil, gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, na primer —CH2CH2OCH3. R3 može predstavljati —CH2C(═O)—NHCH2CH2OCH3;

d) jedan od R10 i R11 predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R6. R6 može biti zasićeni 5-člani monocikličan heterociklus koji sadrži jedan heteroatom azota, na primer pirolidinil. Alternativno R6 može biti aromatičan 5-člani monocikličan heterociklus koji sadrži dva heteroatoma azota, na primer imidazolil. R3 može predstavljati —CH2C(═O)—NH—CH2CH2-(pirolidin-1-il) ili —CH2C(═O)—NH—CH2CH2-(imidazol-2-il);

e) jedan od R10 i R11 predstavlja vodonik i drugi predstavlja hidroksiC1-6alkil, na primer —CH2CH2OH. R3 može predstavljati —CH2C(═O)—NHCH2CH2OH; ili

f) jedan od R10 i R11 predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —NR14R15, gde su i R14 i R15 jednaki vodonik. R3 može predstavljati —CH2C(═O)—NHCH2CH2NH2.

a) jedan od R10 i R11 predstavlja vodonik i drugi predstavlja haloC1-6alkil, na primer —CH2CF3. R3 može predstavljati —CH2CH2C(═O)—NHCH2CF3;

b) jedan od R10 i R11 predstavlja C1-6alkil, na primer —CH3 i drugi predstavlja C1-6alkoksi, na primer —OCH3. R3 može predstavljati —CH2CH2C(═O)N(CH3)—OCH3.

c) jedan od R10 i R11 predstavlja vodonik i drugi predstavlja R6. R6 može biti šesto-člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan ili dva atoma azota i izborno je supstituisan sa jednim C1-6alkil ili C1-6alkoksi. R3 može predstavljati —CH2C(═O)NH-(piridin-2-il), gde je piridin-2-il supstituisan na položaju 3 sa —OCH3, —CH2C(═O)NH-(piridin-6-il), gde je piridin-6-il supstituisan na položaju 4 sa —CH3 ili —CH2C(═O)NH-(pirimidin-2-il), gde je pirimidin-2-il supstituisan na položaju 4 sa —OCH3. R3 može predstavljati —CH2C(═O)NH-(piridin-3-il), —CH2C(═O)NH-(piridin-6-il) ili —CH2C(═O)NH-(piridin-4-il).

U jednoj varijanti R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa karboksil. R3 može predstavljati —CH2C(═O)OH ili —CH2CH2C(═O)OH.

U jednoj varijanti R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —O—C(═O)—NR10R11. U jednoj varijanti jedan od R10 i R11 predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkil, na primer —CH3. R3 može predstavljati —CH2CH2—O—C(═O)—NHCH3.

U jednoj varijanti R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —NR12—S(═O)2—C1-6alkil. U jednoj varijanti R12 predstavlja vodonik. R3 može predstavljati —CH2CH2NH—S(═O)2—CH3, —CH2CH2CH2NH—S(═O)2—CH3, —CH2CH2NH—S(═O)2—CH(CH3)2 ili —CH2CH2NH—S(═O)2—CH2CH3.

U jednoj varijanti R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —NR12—S(═O)2—NR14R15. U jednoj varijanti R12 predstavlja vodonik i R14 i R15 predstavljaju —CH3. R3 može predstavljati —CH2CH2NH—S(═O)2—N(CH3)2 ili —CH2CH2CH2NH—S(═O)2—N(CH3)2.

U jednoj varijanti R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9 i izborno supstituisan sa —O—C(═O)—C1-6alkil.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9 i izborno supstituisan sa —O—C(═O)—C1-6alkil, R9 predstavlja 5-člani nezasićeni prsten fuzionisan sa 6-članim nezasićenim prstenom, na primer furan prsten fuzionisan sa piridinskim prstenom, ili pirolov prsten fuzionisan sa piridinskim prstenom, gde je pirolov prsten izborno supstituisan sa jednim C1-4alkil, na primer —CH3. U jednoj varijanti R9 predstavlja 1H-pirolo[3,2-b]piridinil, 1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridinil ili furo[3,2-b]piridinil.

U jednoj varijanti R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa hidroksil i R9.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom i R9, R9 predstavlja zasićeni 5-člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan heteroatom azota, na primer pirolidinil. R3 može predstavljati propil supstituisan sa —OH i 1-pirolidinil.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa hidroksil i R9, R9 predstavlja zasićeni 5-člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan heteroatom azota, na primer pirolidinil, i heterociklil je supstituisan. Na primer heterociklil je supstituisan sa

a) dva halo, na primer dva fluora. R3 može predstavljati propil supstituisan sa —OH i 1-pirolidinil, gde je 1-pirolidinil supstituisan na položaju 3 sa dva fluora; ili

b) cijano grupom. R3 može predstavljati propil supstituisan sa —OH i 1-pirolidinil, gde je 1-pirolidinil supstituisan na položaju 3 sa cijano grupom.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa hidroksil i R9, R9 predstavlja zasićeni 6-člani monocikličan heterociklus koji sadrži jedan heteroatom azota i jedan kiseonika, na primer morfolinil. R3 može predstavljati propil supstituisan sa —OH i 4-morfolinilom.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa hidroksil i R9, R9 predstavlja zasićeni 6-člani monocikličan heterociklus koji sadrži jedan heteroatom azota, na primer piperidinil. R3 može predstavljati propil supstituisan sa —OH i 1-piperidinilom.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom i R9, R9 predstavlja aromatičan 5 –člani monocikličan heterociklus koji sadrži tri heteroatoma azota, na primer 1,2,4-triazolil. Heterociklus može biti supstituisan sa jednim C1-4alkil, na primer —CH3. R3 može predstavljati propil supstituisan sa —OH i 2-(1,2,4-triazolilom) supstituisanim na položaju 3 sa —CH3.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom i R9, R9 predstavlja aromatičan 5 –člani monocikličan heterociklus koji sadrži dva heteroatoma azota, na primer imidazolil. Heterociklus može biti supstituisan sa jednim C1-4alkil, na primer —CH3. R3 može predstavljati propil supstituisan sa —OH i 1-imidazolil supstituisan na položaju 2 sa —CH3.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom i R9, R9 predstavlja izborno supstituisan bicikličan heterociklil koji sadrži jedan heteroatom azota, pri čemu navedeni biciklični heterociklil može biti supstituisan na primer sa dve ═O grupe. R3 može predstavljati propil supstituisan sa hidroksilom i izoindol-1,3-dion.

U jednoj varijanti R3 predstavlja —C1-6alkil-C(R12)═N—O—R12. R12 može nezavisno biti izabran od vodonika i C1-4alkil izborno supstituisan sa C1-4alkiloksi, na primer —CH3 ili —CH(CH3)2. R3 može predstavljati —CH2C(CH3)═N—O—H, —CH2C(CH2OCH3)═N—O—H ili —CH2C(CH(CH3)2)═N—O—H.

U jednoj varijanti R3 predstavlja —S(═O)2—NR14R15, gde i R14 i R15 mogu biti C1-4alkil. R3 može biti —S(═O)2—N(CH3)2.

U jednoj varijanti R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—C1-6alkil. R3 može biti —CH2CH2—S(═O)2—CH3.

U jednoj varijanti R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—R9. R9 može predstavljati zasićeni 5-člani monocikličan heterociklus koji sadrži jedan heteroatom azota, na primer pirolidinil. R3 može predstavljati —CH2—C(═O)—R9 i R9 je 1-pirolidinil.

U jednoj varijanti R3 predstavlja C2-6alkenil supstituisan sa R9. R9 može predstavljati izborno supstituisan aromatičan 6-člani monocikličan heterociklus koji sadrži jedan ili dva heteroatoma azota, na primer piridinil ili pirimidinil. Heterociklil može biti supstituisan, na primer sa jednim C1-4alkil ili jednim C1-4alkoksi supstituentom, na primer —CH3 ili —OCH3. R3 može predstavljati —CH2CH═CH-(2-pirimidinil), —CH2CH═CH-(2-pirimidinil), gde je 2-pirimidinil supstituisan na položaju 4 sa —OCH3, —CH2CH═CH-(2-piridinil), gde je 2-piridinil supstituisan na položaju 4 sa —CH3 ili —CH2CH═CH-(2-piridinil), gde je 2-piridinil supstituisan na položaju 3 sa —OCH3.

U jednoj varijanti R3 predstavlja C2-6alkinil supstituisan sa R9. R9 može predstavljati izborno supstituisan aromatičan 5-člani monocikličan heterociklus koji sadrži dva heteroatoma azota, na primer imidazolil. Heterociklil može biti supstituisan, na primer supstituisan sa jednim C1-4alkil supstituentom, na primer —CH3. R3 može predstavljati —CH2—C≡C-(2-imidazolil), gde je 2-imidazolil supstituisan na položaju 1 sa —CH3 ili —CH2—C≡C-(5-imidazolil), gde je 5-imidazolil supstituisan na položaju 1 sa —CH3.

U jednoj varijanti R3 predstavlja C2-6alkinil supstituisan sa R9.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C2-6alkinil supstituisan sa R9, R9 predstavlja izborno supstituisan aromatičan 6-člani monocikličan heterociklus koji sadrži jedan ili dva heteroatoma azota, na primer piridinil, pirimidinil ili pirazinil. R3 može predstavljati —CH2—C≡C-(4-piridinil), —CH2—C≡C-(3-piridinil), —CH2—C≡C-(2-piridinil), —CH2—C≡C-(2-pirimidinil), —CH2—C≡C-(6-pirazinil).

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C2-6alkinil supstituisan sa R9, R9 predstavlja izborno supstituisan aromatičan 6-člani monocikličan heterociklus koji sadrži jedan ili dva heteroatoma azota, na primer piridinil, pirimidinil ili pirazinil i heterociklil može biti supstituisan, na primer supstituisan sa:

a) jednim hidroksiC1-4alkil. R3 može predstavljati —CH2—C≡C-(6-piridinil) supstituisan na položaju 2 ili 4 sa —CH2OH;

b) jednim C1-4alkoksi, na primer —OCH3, —OCH2CH3. R3 može predstavljati —CH2—C≡C-(4-piridinil) supstituisan na položaju 6 sa —OCH3, —CH2—C≡C-(2-piridinil) supstituisan na položaju 3 ili 5 sa —OCH3, —CH2—C≡C-(2-pirimidinil) supstituisan na položaju 4 ili 6 sa —OCH3, —CH2—C≡C-(6-piridinil) supstituisan na položaju 2, 4 ili 5 sa —OCH3, —CH2—C≡C-(6-pirimidinil) supstituisan na položaju 4 sa —OCH3, —CH2—C≡C-(5-pirazinil) supstituisan na položaju 6 sa —OCH3, —CH2—C≡C-(2-pirimidinil) supstituisan na položaju 6 sa —OCH2CH3, —C(CH3)2—C≡C-(2-pirimidinil) supstituisan na položaju 4 sa —OCH3—CH2—C≡C-(2-pirimidinil) supstituisan na položaju 4 sa —OCH(CH3)2;

c) jednim cijano. R3 može predstavljati —CH2—C≡C-(6-piridinil) supstituisan na položaju 2 ili 4 sa cijano, —CH2—C≡C-(4-piridinil) supstituisan na položaju 5 ili 6 sa cijano;

d) jednim —NR14R15. R3 može predstavljati —CH2—C≡C-(6-piridinil) supstituisan na položaju 2 ili 4 sa —NH2, —CH2—C≡C-(6-pirimidinil) supstituisan na položaju 2 sa —NH2, —CH2—C≡C-(2-piridinil) supstituisan na položaju 3 sa —NH2, —CH2—C≡C-(3-pirazinil) supstituisan na položaju 6 sa —NH2, —CH2—C≡C-(6-piridinil) supstituisan na položaju 5 sa —NHCH3,

e) jednim C1-4alkil, na primer —CH3 ili —CH2CH3. R3 može predstavljati —CH2—C≡C-(6-piridinil) supstituisan na položaju 3 ili 4 sa —CH3, —CH2—C≡C-(2-piridinil) supstituisan na položaju 3 sa —CH3, —CH2—C≡C-(2-pirimidinil) supstituisan na položaju 4 sa —CH3, —CH2—C≡C-(2-pirimidinil) supstituisan na položaju 6 sa —CH2CH3,

f) jednim C1-4alkil, na primer —CH3 i jednim —NR14R15, na primer —NH2. R3 može predstavljati —CH2—C≡C-(6-pirimidinil) supstituisan na položaju 2 sa —CH3 i na položaju 4 sa —NH2;

g) jednim halogenom, na primer —Cl i jednim —NR14R15, na primer —NH2. R3 može predstavljati —CH2—C≡C-(6-pirimidinil) supstituisan na položaju 2 sa —NH2 i na položaju 4 sa —Cl,

h) jednim halogenom, na primer —Br, —Cl ili —F. R3 može predstavljati —CH2—C≡C-(2-pirazinil) supstituisan na položaju 3 sa —Cl, —CH2—C≡C-(3-pirazinil) supstituisan na položaju 5 sa —Cl, —CH2—C≡C-(2-piridinil) supstituisan na položaju 3 sa —F, —CH2—C≡C-(5-piridinil) supstituisan na položaju 6 sa —Br;

i) jednim —C(═O)—NR14R15. R3 može predstavljati —CH2—C≡C-(6-piridinil) supstituisan na položaju 4 sa —C(═O)—NH2;

j) jednim C1-4alkil-O—C(═O)—. R3 može predstavljati —CH2—C≡C-(6-piridinil) supstituisan na položaju 5 sa CH3—O—C(═O)—, —CH2—C≡C-(2-pirimidinil) supstituisan na položaju 6 sa CH3—O—C(═O)—;

k) jednim haloC1-4alkil. R3 može predstavljati —CH2—C≡C-(2-piridinil) supstituisan na položaju 3 sa —CF3.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C2-6alkinil supstituisan sa R9, R9 predstavlja izborno supstituisan aromatičan 5-člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan heteroatom azota i jedan sumpora, na primer tiazolil. R3 može predstavljati —CH2—C≡C-(5-tiazolil).

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C2-6alkinil supstituisan sa R9, R9 predstavlja izborno supstituisan fenil. R3 može biti —CH2—C≡C-(fenil). Fenil može biti supstituisan, na primer sa jednim C1-4alkoksi. R3 može predstavljati —CH2—C≡C-(fenil), gde je fenil supstituisan na položaju 5 sa —OCH3.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C2-6alkinil supstituisan sa R9, R9 predstavlja izborno supstituisan zasićeni 4-člani monocikličan heterociklus koji sadrži jedan heteroatom azota, na primer azetidinil. Heterociklil može biti supstituisan, na primer sa:

a) jednim hidroksilom i jednim C1-4alkil-O—C(═O)—. R3 može predstavljati —CH2—C≡C-(3-azetidinil) supstituisan na položaju 1 sa (CH3)3C—O—C(═O)— i na položaju 3 sa —OH;

b) jednim hidroksilom. R3 može predstavljati —CH2—C≡C-(3-azetidinil) supstituisan na položaju 3 sa —OH.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C2-6alkinil supstituisan sa R9, R9 predstavlja izborno supstituisan zasićeni 5-člani monocikličan heterociklus koji sadrži jedan heteroatom azota, na primer pirolidinil. Heterociklil može biti supstituisan, na primer sa:

a) jednim hidroksilom i jednim C1-4alkil-O—C(═O)—. R3 može predstavljati —CH2—C≡C-(3-pirolidinil) supstituisan na položaju 1 sa (CH3)3C—O—C(═O)— i na položaju 3 sa —OH;

b) jednim hidroksilom. R3 može predstavljati —CH2—C≡C-(3-pirolidinil) supstituisanim na položaju 3 sa —OH.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C2-6alkinil supstituisan sa R9, R9 predstavlja izborno supstituisan zasićeni 6-člani monocikličan heterociklus koji sadrži jedan heteroatom azota, na primer piperidinil. R3 može predstavljati —CH2—C≡C-(4-piperidinil). Heterociklil može biti supstituisan, na primer sa:

a) jednim hidroksilom. R3 može predstavljati —CH2—C≡C-(4-piperidinil) supstituisan na položaju 4 sa —OH;

b) jednim C1-4alkil-O—C(═O)—. R3 može predstavljati —CH2—C≡C-(4-piperidinil) supstituisan na položaju 1 sa (CH3)3C—O—C(═O)—.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C2-6alkinil supstituisan sa R9, R9 predstavlja izborno supstituisan zasićeni 5-člani monocikličan heterociklus koji sadrži jedan heteroatom kiseonika, na primer tetrahidrofuranil. Heterociklil može biti supstituisan, na primer sa jednim hidroksilom. R3 može predstavljati —CH2—C≡C-(4-tetrahidrofuranil) supstituisan na položaju 3 sa —OH.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C2-6alkinil supstituisan sa R9, R9 predstavlja izborno supstituisan zasićeni 6-člani monocikličan heterociklus koji sadrži jedan heteroatom kiseonika, na primer tetrahidropiranil. Heterociklil može biti supstituisan, na primer sa jednim hidroksilom. R3 može predstavljati —CH2—C≡C-(4-tetrahidropiranil) supstituisan na položaju 4 sa —OH.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C2-6alkinil supstituisan sa R9, R9 predstavlja C3-8cikloalkil, na primer cikloheksil.

R3 može predstavljati —CH2—C≡C— (cikloheksil).

U jednoj varijanti R3 predstavlja C2-6alkinil (npr. —CH2—C≡C—) supstituisan sa R9, gde R9 predstavlja C3-8cikloalkil ili 3 do 12-člani monocikličan ili bicikličan heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S, navedeni C3-8 cikloalkil ili 3 do 12-člani monocikličan ili bicikličan heterociklil svaki izborno i svaki nezavisno supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata kao što su ovde definisani.

U jednoj varijanti R3 predstavlja C2-6alkinil (npr. —CH2—C≡C—) supstituisan sa R9, gde R9 predstavlja izborno supstituisan 4 do 8-člani monocikličan ili premošćeni heterociklil, na primer R9 predstavlja izborno supstituisan azetidinil, pirolidinil, imidazolil, tiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piperidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil ili 2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptanil.

U jednoj varijanti R3 predstavlja C2-6alkinil (npr. —CH2—C≡C—) supstituisan sa R9, gde R9 predstavlja

izborno supstituisan aromatičan 5- ili 6-člani monocikličan heterociklil, na primer imidazolil, tiazolil, piridinil, pirimidinil ili pirazinil.

izborno supstituisani zasićeni 4-, 5- ili 6-člani monocikličan heterociklil, na primer azetidinil, pirolidinil, piperidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil.

izborno supstituisanu 6 do 8 –članu premošćenu heterociklil grupu, na primer 2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptanil.

C3-8cikloalkil, na primer cikloheksil.

izborno supstituisan aromatičan 5-člani monocikličan heterociklus koji sadrži dva heteroatoma azota, na primer imidazolil,

izborno supstituisan aromatičan 6 -člani monocikličan heterociklus koji sadrži jedan heteroatom azota, na primer piridinil,

izborno supstituisan aromatičan 6-člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan ili dva heteroatoma azota, na primer piridinil, pirimidinil ili pirazinil

izborno supstituisan aromatičan 5-člani monocikličan heterociklil koji sadrži jedan heteroatom azota i jedan sumpora, na primer tiazolil,

izborno supstituisan zasićeni 4-člani monocikličan heterociklus koji sadrži jedan heteroatom azota, na primer azetidinil,

izborno supstituisan zasićeni 5-člani monocikličan heterociklus koji sadrži jedan heteroatom azota, na primer pirolidinil,

izborno supstituisan zasićeni 5-člani monocikličan heterociklus koji sadrži jedan heteroatom kiseonika, na primer tetrahidrofuranil,

izborno supstituisan zasićeni 6-člani monocikličan heterociklus koji sadrži jedan heteroatom kiseonika, na primer tetrahidropiranil,

C3-8cikloalkil, na primer cikloheksil ili

6 do 8 –člana premošćena heterociklil grupa, na primer 2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptanil.

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja izborno supstituisanu 6 do 8 –članu premošćenu heterociklil grupu, na primer 2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptanil izborno supstituisan sa —C(═O)—O—C4alkil.

U jednoj varijanti R3 predstavlja C1-6alkiloksiC1-6alkil, gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe. R3 može predstavljati —CH2CHOHCH2OCH3.

U jednoj varijanti R3 predstavlja C2-6alkenil. R3 može predstavljati —CH2—CH═CH2.

U jednoj varijanti R3 predstavlja C2-6alkinil. R3 može predstavljati —CH2—C≡C—H. R3 može predstavljati —C(CH3)2—C≡C—H.

U jednoj varijanti R3 predstavlja R13

U jednoj varijanti kada R3 predstavlja R13, R13 predstavlja zasićeni 4-člani monocikličan heterociklus koji sadrži jedan heteroatom kiseonika. R3 može predstavljati 3-oksetanil.

U sledećoj varijanti kada R3 predstavlja R13, R13 predstavlja izborno supstituisani C3-8cikloalkil. Na primer C3-8cikloalkil može biti supstituisan sa jednim NR14R15, gde jedan od R14 i R15 predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-4alkil izborno supstituisan sa hidroksilom, na primer —CH(CH3)2. R3 može predstavljati cikloheksanil supstituisan na položaju 4 sa —NH—CH(CH3)2.

U jednoj varijanti pronalaska R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, gde je R9 jednak zasićeni heterociklil supstituisan sa R13, gde je R13 jednako zasićeni heterociklil koji je izborno supstituisan, na primer supstituisan sa —C(═O)—C1-6alkil. U jednoj varijanti R9 je piperazinil supstituisan sa R13, gde je R13 jednak piperidinil supstituisan sa —C(═O)—C1-6alkil.

U jednoj varijanti pronalaska R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —P(═O)(OC1-6alkil)2. R3 može predstavljati —CH2CH2P(═O)(OCH2CH3)2.

U jednoj varijanti pronalaska R1 predstavlja C1-6alkil, na primer —CH3, svaki R1a predstavlja vodonik, n predstavlja ceo broj jednak 2 i svaki R2 predstavlja C1-4alkoksi, na primer CH3O—, i R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —NR10R11, na primer —CH2CH2NHCH(CH3)2.

U sledećoj varijanti pronalaska R1 predstavlja C1-6alkil, na primer —CH3, svaki R1a predstavlja vodonik, n predstavlja ceo broj jednak 2 i svaki R2 predstavlja C1-4alkoksi, na primer CH3O—, R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —NR10R11, na primer —CH2CH2—CH2—NHCH2CF3.

U sledećoj varijanti pronalaska R1 predstavlja C1-6alkil, na primer —CH3, svaki R1a predstavlja vodonik, n predstavlja ceo broj jednak 2 i svaki R2 predstavlja C1-4alkoksi, na primer CH3O—, R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —NR10R11, na primer —CH2CH2NH2.

U jednoj varijanti pronalaska R1 predstavlja C1-6alkil, na primer —CH3, svaki R1a predstavlja vodonik, n predstavlja ceo broj jednak 2 i svaki R2 predstavlja C1-4alkoksi, na primer CH3O—, i R3 predstavlja C2-6alkinil supstituisan sa —R9, na primer —CH2—C≡C-(2-piridinil).

U jednoj varijanti pronalaska R1 predstavlja C1-6alkil, na primer —CH3, svaki R1a predstavlja vodonik, n predstavlja ceo broj jednak 2 i svaki R2 predstavlja C1-4alkoksi, na primer CH3O—, i R3 predstavlja C2-6alkinil supstituisan sa —R9, na primer —CH2—C≡C-(2-piridinil) supstituisan na položaju 3 sa —OCH3.

U jednoj varijanti pronalaska R1 predstavlja C1-6alkil, na primer —CH3, svaki R1a predstavlja vodonik, n predstavlja ceo broj jednak 2 i svaki R2 predstavlja C1-4alkoksi, na primer CD3O—, i R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —NR10R11, na primer R3 može predstavljati —CD2-CD2-NHCH(CH3)2.

U jednoj varijanti pronalaska R1 predstavlja C1-6alkil, na primer —CH3, svaki R1a predstavlja vodonik, n predstavlja ceo broj jednak 2 i svaki R2 predstavlja C1-4alkoksi, na primer CH3O—, i R3 predstavlja C2-6alkinil supstituisan sa —R9, na primer —CH2—C≡C-(6-piridinil) supstituisan na položaju 2 sa —NH2.

U jednoj varijanti pronalaska R1 predstavlja C1-6alkil, na primer —CH3, svaki R1a predstavlja vodonik, n predstavlja ceo broj jednak 2 i svaki R2 predstavlja C1-4alkoksi, na primer CH3O—, i R3 predstavlja C2-6alkinil supstituisan sa —R9, na primer —CH2—C≡C-(2-pirimidinil) supstituisan na položaju 4 sa —OCH3.

U jednoj varijanti pronalaska R1 predstavlja C1-6alkil, na primer —CH(CH3)2, svaki R1a predstavlja vodonik, n predstavlja ceo broj jednak 2 i svaki R2 predstavlja C1-4alkoksi, na primer CD3O—, i R3 predstavlja C2-6alkinil supstituisan sa —R9, na primer —CH2—C≡C-(4-piridinil).

U jednoj varijanti pronalaska R1 predstavlja C1-6alkil, na primer —CH(CH3)2, svaki R1a predstavlja vodonik, n predstavlja ceo broj jednak 2 i svaki R2 predstavlja C1-4alkoksi, na primer CH3O—, i R3 predstavlja C1-6alkoksiC1-6alkil, gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe ili sa —O—C(═O)—C1-6alkil, na primer —CH2CHOHCH2OCH3.

U jednoj varijanti pronalaska R1 predstavlja C1-6alkil, na primer —CH3, svaki R1a predstavlja vodonik, n predstavlja ceo broj jednak 2 i svaki R2 predstavlja C1-4alkoksi, na primer CH3O—, i R3 predstavlja C2-6alkinil supstituisan sa —R9, na primer —CH2—C≡C-(6-piridinil) supstituisan na položaju 4 sa —CH3.

U jednoj varijanti pronalaska R1 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —NR4R5, na primer —CH2CH2CH2NH2, svaki R1a predstavlja vodonik, n predstavlja ceo broj jednak 2 i svaki R2 predstavlja C1-4alkoksi, na primer CH3O—, i R3 predstavlja hidroksihaloC1-6alkil, na primer —CH2CHOHCF3.

U jednoj varijanti pronalaska R1 predstavlja C1-6alkil, na primer —CH3, svaki R1a predstavlja vodonik, n predstavlja ceo broj jednak 4 i dva R2 predstavljaju C1-4alkoksi, na primer CH3O—, i dva R2 predstavljaju halogen, na primer F, i R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —NR10R11, na primer —CH2CH2NH(CH(CH3)2).

U jednoj varijanti pronalaska R1 predstavlja C1-6alkil, na primer —CH3, svaki R1a predstavlja vodonik, n predstavlja ceo broj jednak 2 i svaki R2 predstavlja C1-4alkoksi, na primer CH3O—, i R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —NR10R11, na primer —CH2CH2CH2NH2.

U sledećoj varijanti jedinjenje formule (I) kao što je ovde definisano je izabrano od sledećih jedinjenja ili je jedno od sledećih jedinjenja:

N-(3,5-Dimetoksifenil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]etan-1,2-diamin (jedinjenje 84)

3-{4-[3-(4-{7-[(Ciklopropilmetil)(3,5-dimetoksifenil)amino]hinoksalin-2-il}-1H-pirazol-1-il)propil]piperazin-1-il}propan-1-ol ili njegova HCl so (jedinjenje 130)

N-(3,5-Dimetoksifenil)-N′-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]etan-1,2-diamin (jedinjenje 4)

2-[4-(7-{(Ciklopropilmetil)[3-(2-hidroksietoksi)-5-metoksifenil]amino}hinoksalin-2-il)-1H-pirazol-1-il]etanol ili njegova HCl so (jedinjenje 131)

N-(3,5-Dimetoksifenil)-N-[3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)prop-2-in-1-il]-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-amin (jedinjenje 300)

1-(3-{(3,5-Dimetoksifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]amino}propil)pirolidin-2-on (jedinjenje 132)

(3S)-1-(2-{(3,5-Dimetoksifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]amino}etil)pirolidin-3-karbonitril (jedinjenje 133)

N-(3,5-Dimetoksifenil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]-N′-(2,2,2-trifluoroetil)propan-1,3-diamin (jedinjenje 5)

2-(4-{7-[(3,5-Dimetoksifenil){2-[(1-metiletil)amino]etil}amino]hinoksalin-2-il}-1H-pirazol-1-il)-N-metilacetamid ili njegova HCl so (jedinjenje 134)

N-(3,5-Dimetoksifenil)-N-[3-(1-etil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]-N′-(1-metiletil)etan-1,2-diamin ili njegova HCl so (jedinjenje 135)

N-(3,5-Dimetoksifenil)-N′-(1-metiletil)-N-{3-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]hinoksalin-6-il}etan-1,2-diamin ili njegova HCl so (jedinjenje 136)

(2S)-3-{(3,5-Dimetoksifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]amino}propan-1,2-diol (jedinjenje 98)

N-(3,5-Dimetoksifenil)-N′-(1-metiletil)-N-[3-(1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]etan-1,2-diamin ili njegova HCl so (jedinjenje 137)

N-(3,5-Dimetoksifenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-amin (jedinjenje 99)

3-{(Ciklopropilmetil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]amino}-5-fluoro-N-metilbenzamid (jedinjenje 138)

1-{(3,5-Dimetoksifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]amino}-3-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]propan-2-ol (jedinjenje 139)

3-[(2-{(3,5-Dimetoksifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]amino}etil)amino]propan nitril (jedinjenje 140)

4-{(3,5-Dimetoksifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]amino}-2-metilbutan-2-ol (jedinjenje 141)

(2S)-1-{(3,5-Dimetoksifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]amino}-3-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]propan-2-ol (jedinjenje 142)

N-[2-(4-Acetilpiperazin-1-il)etil]-N-(3,5-dimetoksifenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-amin (jedinjenje 143)

4-(2-{(3,5-Dimetoksifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]amino}etil)piperazin-2-on (jedinjenje 144)

(2S)-1-{(3,5-Dimetoksifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]amino}-3-[(1-metiletil)amino]propan-2-ol ili njegova HCl so (jedinjenje 145)

N-(3,5-Dimetoksifenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(pirazin-2-ilmetil)hinoksalin-6-amin (jedinjenje 146)

N-(3,5-Dimetoksifenil)-N-{3-[1-(1-metiletil)-1H-pirazol-4-il]hinoksalin-6-il}-N′-(2,2,2-trifluoroetil)propan-1,3-diamin ili njegova HCl so (jedinjenje 147)

(2R*)-3-{(3,5-Dimetoksifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]amino}-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (relativna stereohemija) (jedinjenje 148)

(2S*)-3-{(3,5-Dimetoksifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]amino}-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (relativna stereohemija) (jedinjenje 149);

njegov N-oksid, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov solvat.

U sledećoj varijanti jedinjenje formule (I) kao što je ovde definisano izabrano je od sledećih jedinjenja ili je jedno od sledećih jedinjenja:

N-(3,5-Dimetoksifenil)-N-[3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)prop-2-in-1-il]-3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-amin (jedinjenje 300);

njegov N-oksid, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov solvat.

N-(3,5-Dimetoksifenil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]etan-1,2-diamin (jedinjenje 84);

njegov N-oksid, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov solvat.

N-(3,5-Dimetoksifenil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]propan-1,3-diamin; (jedinjenje 93)

2-(4-{7-[(3,5-Dimetoksifenil){2-[(1-metiletil)amino]etil}amino]hinoksalin-2-il}-1H-pirazol-1-il)etanol; (jedinjenje 691)

N-(3,5-Dimetoksifenil)-N′-(1-metiletil)-N-(3-{1-[2-(metilsulfonil)etil]-1H-pirazol-4-il}hinoksalin-6-il)etan-1,2-diamin; (jedinjenje 678)

N-(3,5-Dimetoksifenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(3-piridin-2-ilprop-2-in-1-il)hinoksalin-6-amin; (jedinjenje 691)

N-(3,5-Dimetoksifenil)-N-[3-(3-metoksipiridin-2-il)prop-2-in-1-il]-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-amin; (jedinjenje 652)

N-{3,5-Bis[(2H3)metiloksi]fenil}-N′-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il](2H4)etan-1,2-diamin; (jedinjenje 618)

N-[3-(6-Aminopiridin-2-il)prop-2-in-1-il]-N-(3,5-dimetoksifenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-amin; (jedinjenje 689)

N-(3,5-Dimetoksifenil)-N-[3-(4-metoksipirimidin-2-il)prop-2-in-1-il]-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-amin; (jedinjenje 688)

N-{3,5-Bis[(2H3)metiloksi]fenil}-3-[1-(1-metiletil)-1H-pirazol-4-il]-N-(3-piridin-4-ilprop-2-in-1-il)hinoksalin-6-amin; (jedinjenje 653)

1-[(3,5-Dimetoksifenil){3-[1-(1-metiletil)-1H-pirazol-4-il]hinoksalin-6-il}amino]-3-metoksipropan-2-ol; ili njegova hidrohloridna so; (jedinjenje 657)

N-(3,5-Dimetoksifenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-[3-(4-metilpiridin-2-il)prop-2-in-1-il]hinoksalin-6-amin; (jedinjenje 634)

3-[{3-[1-(3-Aminopropil)-1H-pirazol-4-il]hinoksalin-6-il}(3,5-dimetoksifenil)amino]-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; ili njegov enantiomer; (jedinjenje 660 i 661)

N-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoksifenil)-N′-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]etan-1,2-diamin (jedinjenje 687);

njegov N-oksid, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov solvat.

Prema aspektu pronalaska obezbeđena su jedinjenja formule (I):

uključujući svaki njihov tautomerni ili stereohemijski izomerni oblik, gde

n predstavlja ceo broj jednak 0, 1, 2, 3 ili 4;

R1 predstavlja vodonik, C1-6alkil, C2-4alkenil, hidroksiC1-6alkil, haloC1-6alkil, cijanoC1-4alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil, gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, C1-6alkil supstituisan sa —NR4R5, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR4R5, —S(═O)2—C1-6alkil, —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—C1-6alkil, R6, C1-6alkil supstituisan sa R6, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—R6, hidroksiC1-6alkil supstituisan sa R6, ili C1-6alkil supstituisan sa —Si(CH3)3;

svaki R1a je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil, hidroksiC1-4alkil, C1-4alkil supstituisan sa di(C1-4alkil)amino, i C1-4alkil supstituisan sa jednim ili više atoma fluora;

svaki R2 je nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksil, halogen, cijano, C1-4alkil, C2-4alkenil, C1-4alkoksi, hidroksiC1-4alkil, hidroksiC1-4alkoksi, haloC1-4alkil, haloC1-4alkoksi, C1-4alkoksiC1-4alkil, R13, C1-4alkoksi supstituisan sa R13, —C(═O)—R13, C1-4alkil supstituisan sa NR7R8, C1-4alkoksi supstituisan sa NR7R8, —NR7R8 i —C(═O)—NR7R8; ili kada su R2 grupe vezane za susedne atome ugljenika, one mogu biti uzete zajedno tako da formiraju radikal formule —O—(C(R17)2)p—O—, gde R17 predstavlja vodonik ili fluor i p predstavlja 1 ili 2;

R3 predstavlja C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, hidroksiC2-6alkinil, haloC1-6alkil, haloC1-6alkil izborno supstituisan sa —O—C(═O)—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—C1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil, gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, C1-6alkoksiC1-6alkil gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe ili sa —O—C(═O)—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa R9, C1-6alkil supstituisan sa —NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa hidroksil i —NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa jednim ili dva halogena i —NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—O—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —O—C(═O)—NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa karboksil, C1-6alkil supstituisan sa —O—C(═O)—NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa —NR12—S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NR12—S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa i R9 i izborno supstituisan sa —O—C(═O)—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa hidroksil i R9, —C1-6alkil-C(R12)═N—O—R12, —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—R9, C2-6alkenil supstituisan sa R9, C2-6alkinil supstituisan sa R9, hidroksiC1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, R13 ili C1-6alkil supstituisan sa C1-6alkoksiC1-6alkil-C(═O)— ili C1-6alkil supstituisan sa —P(═O)(OC1-6alkil)2;

I R4 i R5 nezavisno predstavljaju vodonik, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, haloC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil, gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, —S(═O)2—C1-6alkil, —S(═O)2-haloC1-6alkil, —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—NR14R15, R13 ili C1-6alkil supstituisan sa R13;

R6 predstavlja C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, 4 do 7-člani monocikličan heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S; navedeni C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, 4 do 7-člani monocikličan heterociklil, izborno i svaki nezavisno supstituisani su sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata, pri čemu je svaki supstituent nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, C1-6alkil, cijanoC1-6alkil, hidroksil, karboksil, hidroksiC1-6alkil, halogen, haloC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksiC1-6alkil, C1-6alkil-O—C(═O)—, —NR14R15, —C(═O)—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR14R15, —S(═O)2—C1-6alkil, —S(═O)2-haloC1-6alkil, —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2-haloC1-6alkil ili C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—NR14R15;

R9 predstavlja C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, naftil ili 3 do 12-člani monocikličan ili bicikličan heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S, navedeni C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, naftil ili 3 do 12-člani monocikličan ili bicikličan heterociklil svaki izborno i svaki nezavisno su supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata, pri čemu je svaki supstituent nezavisno izabran iz grupe koju čine ═O, C1-4alkil, hidroksil, karboksil, hidroksiC1-4alkil, cijano, cijanoC1-4alkil, C1-4alkil-O—C(═O)—, C1-4alkil supstituisan sa C1-4alkil-O—C(═O)—, C1-4alkil-C(═O)—, C1-4alkoksiC1-4alkil, gde svaki C1-4alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, halogen, haloC1-4alkil, hidroksihaloC1-4alkil, —NR14R15, —C(═O)—NR14R15, C1-4alkil supstituisan sa —NR14R15, C1-4alkil supstituisan sa —C(═O)—NR14R15, C1-4alkoksi, —S(═O)2—C1-4alkil, —S(═O)2-haloC1-4alkil, —S(═O)2—NR14R15, C1-4alkil supstituisan sa —S(═O)2—NR14R15, C1-4alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—C1-4alkil, C1-4alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2-haloC1-4alkil, C1-4alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—NR14R15, R13, —C(═O)—R13, C1-4alkil supstituisan sa R13, fenil izborno supstituisan sa R16, fenilC1-6alkil gde je fenil izborno supstituisan sa R16, 5 ili 6-člani aromatičan monocikličan heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S gde je navedeni heterociklil izborno supstituisan sa R16; ili kada su dva od supstituenata R9 vezana za isti atom, oni se mogu uzeti zajedno tako da formiraju 4 do 7-člani zasićeni monocikličan heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S;

R10 i R11 svaki nezavisno predstavljaju vodonik, C1-6alkil, cijanoC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR14R15, haloC1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksiC1-6alkil, gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, R6, C1-6alkil supstituisan sa R6, —C(═O)—R6, —C(═O)—C1-6alkil, —C(═O)-hidroksiC1-6alkil, —C(═O)-haloC1-6alkil, —C(═O)-hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —Si(CH3)3, —S(═O)2—C1-6alkil, —S(═O)2-haloC1-6alkil, —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2-haloC1-6alkil ili C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—NR14R15;

R12 predstavlja vodonik ili C1-4alkil izborno supstituisan sa C1-4alkoksi;

R13 predstavlja C3-8cikloalkil ili zasićeni 4 do 6-člani monocikličan heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S, gde je navedeni C3-8 cikloalkil ili monocikličan heterociklil izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, hidroksil, C1-6alkil, —C(═O)—C1-6alkil, C1-6alkoksi ili —NR14R15;

R14 i R15 svaki nezavisno predstavljaju vodonik, ili haloC1-4alkil, ili C1-4alkil izborno supstituisan sa supstituentom koji je izabran iz grupe koju čine hidroksil, C1-4alkoksi, amino ili mono- ili di(C1-4alkil)amino;

njihovi N-oksidi, njihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihovi solvati.

U jednoj varijanti obezbeđeno je jedinjenje formule (I0):

uključujući svaki njegov stereohemijski izomerni oblik, gde

n predstavlja ceo broj jednak 0, 1, 2, 3 ili 4;

R1 predstavlja vodonik, C1-6alkil, C2-4alkenil, hidroksiC1-6alkil, haloC1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil, gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, C1-6alkil supstituisan sa —NR4R5, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR4R5, —S(═O)2—C1-6alkil, —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—C1-6alkil, R6, C1-6alkil supstituisan sa R6, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—R6, hidroksiC1-6alkil supstituisan sa R6, ili C1-6alkil supstituisan sa —Si(CH3)3;

svaki R2 je nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-4alkil, C2-4alkenil, C1-4alkoksi, hidroksiC1-4alkil, hidroksiC1-4alkoksi, haloC1-4alkoksi, C1-4alkoksiC1-4alkil, R13, C1-4alkoksi supstituisan sa R13, —C(═O)—R13, C1-4alkil supstituisan sa NR7R8, C1-4alkoksi supstituisan sa NR7R8, —NR7R8 ili —C(═O)—NR7R8;

R3 predstavlja C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—C1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil, gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksi grupe, C1-6alkil supstituisan sa R9, C1-6alkil supstituisan sa —NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom i —NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa jednim ili dva halogena i —NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—O—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —O—C(═O)—NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa karboksilom, C1-6alkil supstituisan sa —O—C(═O)—NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa —NR12—S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NR12—S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom i R9, —C1-6alkil-C(R12)═N—O—R12, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—R9, C2-6alkinil supstituisan sa R9, hidroksiC1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, R13 ili C1-6alkil supstituisan sa C1-6alkoksiC1-6alkil-C(═O)—;

R4 i R5 nezavisno predstavljaju vodonik, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, haloC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, —S(═O)2—C1-6alkil, —S(═O)2-haloC1-6alkil, —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—NR14R14R15, R13 ili C1-6alkil supstituisan sa R13;

R6 predstavlja C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, 4, 5, 6 ili 7-člani monocikličan heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S; navedeni C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, 4, 5, 6 ili 7-člani monocikličan heterociklil, izborno i svaki nezavisno supstituisani su sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata, pri čemu je svaki supstituent nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, C1-6alkil, cijanoC1-6alkil, hidroksil, karboksil, hidroksiC1-6alkil, halogen, haloC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksiC1-6alkil, C1-6alkil-O—C(═O)—, —NR14R15, —C(═O)—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR14R15, —S(═O)2—C1-6alkil, —S(═O)2-haloC1-6alkil, —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2-haloC1-6alkil ili C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—NR14R15;

R9 predstavlja C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil ili 3 do 12-člani monocikličan ili bicikličan heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S, navedeni C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, aril ili 3 do 12-člani monocikličan ili bicikličan heterociklil svaki izborno i svaki nezavisno su supstituisani sa 1 do 5 supstituenata, pri čemu je svaki supstituent nezavisno izabran iz grupe koju čine ═O, C1-4alkil, hidroksil, karboksil, hidroksiC1-4alkil, cijano, cijanoC1-4alkil, C1-4alkil-O—C(═O)—, C1-4alkil supstituisan sa C1-6alkil-O—C(═O)—, C1-4alkil-C(═O)—, C1-4alkoksiC1-4alkil gde svaki C1-4alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, halogen, haloC1-4alkil, hidroksihaloC1-4alkil, —NR14R15, —C(═O)—NR14R15, C1-4alkil supstituisan sa —NR14R15, C1-4alkil supstituisan sa —C(═O)—NR14R15, C1-4alkoksi, —S(═O)2—C1-4alkil, —S(═O)2-haloC1-4alkil, —S(═O)2—NR14R15, C1-4alkil supstituisan sa —S(═O)2—NR14R15, C1-4alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—C1-4alkil, C1-4alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2-haloC1-4alkil, C1-4alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—NR14R15, R13, —C(═O)—R13, C1-4alkil supstituisan sa R13, fenil izborno supstituisan sa R16, fenilC1-6alkil, gde je fenil izborno supstituisan sa R16, 5 ili 6-člani aromatičan monocikličan heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S, gde je navedeni heterociklil izborno supstituisan sa R16; ili kada su dva od supstituenata R9 vezani za isti atom, oni mogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 4, 5, 6 ili 7-člani zasićeni monocikličan heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S;

R10 i R11 svaki nezavisno predstavljaju vodonik, C1-6alkil, cijanoC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NR14R15, haloC1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil, gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, R6, C1-6alkil supstituisan sa R6, —C(═O)—R6, —C(═O)—C1-6alkil, —C(═O)-hidroksiC1-6alkil, —C(═O)-haloC1-6alkil, —C(═O)-hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —Si(CH3)3, —S(═O)2—C1-6alkil, —S(═O)2-haloC1-6alkil, —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2-haloC1-6alkil ili C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—NR14R15;

R12 predstavlja vodonik ili C1-4alkil izborno supstituisan sa C1-4alkoksi;

R13 predstavlja C3-8cikloalkil ili zasićeni 4 do 6-člani monocikličan heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S, gde navedeni C3-8 cikloalkil ili monocikličan heterociklil je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, hidroksil, C1-6alkil, —(C═O)—C1-6alkil, C1-6alkoksi ili —NR14R15;

i njegov N-oksid, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov solvat.

U jednoj varijanti obezbeđeno je jedinjenje formule (I0):

uključujući svaki njegov stereohemijski izomerni oblik, gde

n predstavlja ceo broj jednak 0, 1, 2, 3 ili 4;

R1 predstavlja vodonik,

C1-6alkil, na primer —CH3, —CD3, —CH2CH3, —CH2CH2CH3, —CH2CH(CH3)2, —CH(CH3)2, —CH2CH(CH3)2,

C2-4alkenil, na primer —CH2—CH═CH2,

hidroksiC1-6alkil, na primer —CH2CH2OH, —CH2C(CH3)2OH ili CH2CHOHCH2OH,

haloC1-6alkil, na primer —CH2CH2F, CH2CH2CH2Cl ili CH2CH2Br,

C1-6alkoksiC1-6alkil, gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, na primer —CH2CH2OCH3,

C1-6alkil supstituisan sa —NR4R5, na primer —CH2CH2NH2 ili —CH2CH2CH2NH2, —CH2CH2NHCH3, —CH2CH2NHS(═O)2N(CH3)2, —CH2CH2NHS(═O)2CH3,

C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR4R5, na primer —CH2C(═O)N(CH3)2, —CH2C(═O)NHCH3 ili —C(CH3)2C(═O)NHCH3, —C(CH3)2C(═O)NHCH2CH2OH ili —CH2C(═O)NHCH2CH2OH, —CH2C(═O)NHCH2CH2OCH3 ili —C(CH3)2C(═O)NHCH2CH2OCH3, —CH2—C(═O)—NH—CH2—CH2-(pirolidin-1-il), —CH2CH2CH2NHCH2CH2—S(═O)2—CH3,

—S(═O)2—C1-6alkil, na primer —S(═O)2—CH3,

—S(═O)2—NR14R15, na primer —S(═O)2—N(CH3)2,

C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—C1-6alkil, na primer —CH2CH2S(═O)2—CH3,

C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—C1-6alkil, na primer —CH2CH2NHS(═O)2—CH3,

R6, na primer 4-piperidinil, 2-tetrahidropiranil ili 4-tetrahidropiranil, 4-tetrahidrofuranil, 3-azetidinil supstituisan na položaju 1 sa —CH2CH2OH, 4-piperidinil supstituisan na atomu azota sa (CH3)3C—O—C(═O)—, 4-piperidinil supstituisan na atomu azota sa —S(═O)2CH3, 4-piperidinil supstituisan na atomu azota sa —CH3,

C1-6alkil supstituisan sa R6, na primer metil ili etil svaki supstituisan sa 4-piperidinil, 4-piperazinil, 1-pirolidinil ili 4-tetrahidropiranil grupom; propil supstituisan sa morfolinil, gde je morfolinil vezan za propil preko N heteroatoma; metil, etil ili propil svaki supstituisan sa 4-piperidinilom supstituisanim na atomu azota sa (CH3)3C—O—C(═O)—, 4-piperidinilom supstituisanim na atomu azota sa —CH3, 4-piperazinilom supstituisanim na atomu azota sa (CH3)3C—O—C(═O)—, 4-piperazinilom supstituisanim na atomu azota sa —CH2CH2OH, 4-piperazinilom supstituisanim na atomu azota sa —CH2CH2CH2OH, 1-piperidinilom supstituisanim na položaju 1 sa —OH, 1-piperidinilom supstituisanim na položaju 1 sa —O—CH3; metil supstituisan sa 2-tiofenilom supstituisanim na položaju 5 sa hlorom; metil supstituisan sa 4-piperidinilom supstituisanim na atomu azota sa (CH3)3C—O—C(═O)— i na položaju 4 sa —OH,

C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—R6, na primer —C(CH3)2—C(═O)-(piperazin-4-il), —C(CH3)2—C(═O)-(piperazin-4-il) supstituisan na atomu azota na položaju 1 sa (CH3)3C—O—C(═O)—, —CH2—C(═O)-(pirolidin-1-il) supstituisan na položaju 3 sa —OH,

hidroksiC1-6alkil supstituisan sa R6, na primer —CH2CHOHCH2— supstituisan sa 1-piperidinil,

C1-6alkil supstituisan sa —Si(CH3)3, na primer —CH2Si(CH3)3, ili

cijanoC1-4alkil, na primer —CH2CH2CN;

svaki R2 je nezavisno izabran iz grupe koju čine

hidroksil,

halogen, na primer fluor, hlor ili brom,

cijano,

C1-4alkil, na primer —CH3,

C2-4alkenil, na primer —CH═CH2,

C1-4alkoksi, na primer CH3O—, (CH3)2CHO—, CH3CH2O—, CD3O—, hidroksiC1-4alkil, na primer —CH2OH, hidroksiC1-4alkoksi, na primer —OCH2CH2OH,

haloC1-4alkil, na primer —CF3,

haloC1-4alkoksi, na primer —OCH2CH2F, CHF2O— ili —OCF3,

C1-4alkoksiC1-4alkil, na primer —CH2CH2OCH3,

R13, na primer 2-dioksolanil,

C1-4alkoksi supstituisan sa R13, na primer —OCH2C3H5,

—C(═O)—R13, na primer —C(═O)-(1-pirolidinil),

C1-4alkil supstituisan sa NR7R8, na primer —CH2N(CH2CH3)2, —CH2N(CH3)2 ili —CH2N(CH2CH3)(CH3),

C1-4alkoksi supstituisan sa NR7R8, na primer —OCH2CH2NH2,

—NR7R8, na primer —NHCH3 ili —N(CH3)2,

—C(═O)—NR7R8; na primer —C(═O)—NHCH3, ili

dve R2 grupe su vezane za susedne atome ugljenika i zajedno formiraju radikal formule —O—(C(R17)2)p—O— gde R17 predstavlja vodonik i p predstavlja 1;

R3 predstavlja

C1-6alkil, na primer —CH3, —CH2CH3, —CH2CH2CH3 ili —CH2CH(CH3)2,

hidroksiC1-6alkil, na primer —CH2CH2OH, —CH2CH2CH2OH, —CH2CHOHCH3, —CH2CHOHCH2CH3, —CH2CHOHCH(CH3)2, —CH2CH2C(OH)(CH3)2, —CH2CHOHCH2OH, —CH2C(CH3)2OH, —CD2CD2OH, —CD2CD2CD2OH, ili —CH(CH3)CH2OH,

hidroksihaloC1-6alkil, na primer —CH2CHOHCF3,

haloC1-6alkil, na primer —CH2CH2CH2Cl, —CH2CH2CH2CH2Cl, —CH2CH2F ili —CH2CH2I,

haloC1-6alkil izborno supstituisan sa —O—C(═O)—C1-6alkil, na primer —CH2CH(CF3)—O—C(═O)CH3, hidroksiC2-6alkinil, na primer —CH2—C≡C—CH2OH ili —CH2—C≡C—C(CH3)2OH,

C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—C1-6alkil, na primer CH3—C(═O)—CH2—, (CH3)2CH—C(═O)—CH2—,

C1-6alkoksiC1-6alkil, gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksi grupe, na primer —CH2CH2OCH3, —CH2CH2OCH2CH3 ili —CH2CHOHCH2OCH3,

C1-6alkoksiC1-6alkil, gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe ili sa —O—C(═O)—C1-6alkil, na primer —CH2CH(—O—C(═O)CH3)CH2OCH3,

C1-6alkil supstituisan sa R9, na primer

—CH2—C3H5 ili —CH2C5H9,

C1-6alkil supstituisan sa ciklopropil supstituisan sa —CH2OH, CH3CH2—O—C(═O)-4-piridinil,

metil supstituisan sa 5-izoksazolilom koji je supstituisan na položaju 3 sa —CH3 ili supstituisan sa 3-izoksazolilom koji je supstituisan na položaju 5 sa —CH3,

etil ili propil supstituisan sa 4-morfolinilom, metil supstituisan sa 3-morfolinilom, metil supstituisan sa 6-morfolinilom,

etil ili propil supstituisan sa 4-morfolinilom koji je supstitisan na položajima 2 i 6 sa —CH3,

metil supstituisan sa 2-morfolinilom koji je supstituisan na položaju 4 sa —CH2—C6H5 metilom supstituisanim sa 3-morfolinilom supstituisanim na položaju 5 sa dva —CH3, metil supstituisan sa 6-morfolinilom supstituisanim na položaju 4 sa —CH(CH3)2, metil supstituisan sa 6-morfolinilom supstituisanim na položaju 3 sa ═O i položaju 4 sa —CH(CH3)2, metil supstituisan sa 2-morfolinilom supstituisanim na položaju 4 sa —CH2—C6H5,

metil supstituisan sa sledećim: 2-tetrahidrofuranil, 2-dioksolan, etilen oksid, 2-furanil, ili 4-tetrahidropiranil,

metil supstituisan sa 3-oksetanilom koji je supstituisan na položaju 3 sa —CH3,

metil supstituisan sa 3-oksetanilom supstituisanim na položaju 3 sa —CH2NHCH(CH3)2,

metil supstituisan sa 3-piridinilom ili 2-pirazinilom ili propil supstituisan sa 4-piridinilom

metil ili propil supstituisan sa 2-pirimidinilom,

metil supstituisan sa 3-piridinilom koji je supstituisan na položaju 6 sa hlorom ili metil supstituisan sa 2-piridinilom koji je supstituisan na položaju 6 sa bromom,

propil supstituisan sa 6-piridinilom supstitusanim na položaju 4 sa —CH3, propil supstituisan sa 6-piridinilom supstituisanim na položaju 3 sa —OCH3, metil supstituisan sa 2-piridinilom supstituisanim na položaju 6 sa —OCH3, metil supstituisan sa 6-piridinilom supstituisanim na položaju 2 sa —CH2NH2, metil supstituisan sa 6-piridinilom supstituisanim na položaju 2 sa —NHCH3,

propil supstituisan sa 2-pirimidinilom supstituisanim na položaju 4 sa —OCH3, metil supstituisan sa 2-pirimidinilom supstituisanim na položaju 4 i 6 sa —OCH3, propil supstituisan sa 2-pirimidinilom supstituisanim na položaju sa 4 sa —OH,

metil supstituisan sa 3-piperazinilom,

etil supstituisan sa 1-piperazinilom koji je supstituisan na položaju 4 sa 4-piperidinilom koji je supstituisan na položaju 1 sa —C(═O)—CH3, etil supstituisan sa 1-piperazinilom supstituisanim na položaju 4 sa —CH2C(═O)NHCH(CH3)2,

etil ili propil supstituisan sa 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinom,

C1-6alkil supstituisan sa azetidinilom,

propil supstituisan sa 1-azetidinilom koji je supstituisan na položaju 3 sa dva fluora,

propil supstituisan sa 1-azetidinilom koji je supstituisan na položaju 3 sa jednim —OH,

etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinilom ili 2-pirolidinilom,

propil supstituisan sa 1-pirolidinilom koji je supstituisan na položaju 3 sa dva fluora ili propil supstituisan sa 1-pirolidinilom koji je supstituisan na položaju 3 sa jednim fluorom,

propil supstituisan sa 1-pirolidinilom koji je supstituisan na položaju 2 sa —CH2Cl,

etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinilom koji je supstituisan na položaju 3 sa —OH,

etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinilom koji je supstituisan na položaju 2 sa ═O,

propil supstituisan sa 1-pirolidinilom koji je supstituisan na položaju 3 sa —S(═O)2—CH3,

etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinilom koji je supstituisan na položaju 3 sa —NH2,

etil supstituisan sa 1-pirolidinilom koji je supstituisan na položaju 3 sa —N(CH3)2, propil supstituisan sa 1-pirolidinilom koji je supstituisan na položaju 3 sa —NHCH3,

etil ili propil supstituisan sa a) 1-pirolidinilom koji je supstituisan na položaju 2 sa —CH3; b) 1-pirolidinilom koji je supstituisan na položaju 2 i 5 sa —CH3; ili c) 1-pirolidinilom koji je supstituisan na položaju 2 sa dva —CH3,

etil supstituisan sa 1-pirolidinilom koji je supstituisan na položaju 2 sa —C(═O)OH,

etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinilom koji je supstituisan na položaju 2 sa —CH2OH ili sa pirolidinilom koji je supstituisan sa —C(CH3)2OH ili —CH2CH2OH,

propil supstituisan sa a) 1-pirolidinilom koji je supstituisan na položaju 3 sa 1-piperidinilom, ili b) 1-pirolidinilom koji je supstituisan na položaju 3 sa 4-morfolinilom koji je supstituisan na položajima 2 i 6 sa —CH3,

etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinilom koji je supstituisan na položaju 3 sa —CN,

propil supstituisan sa 1-pirolidinilom koji je supstituisan na položaju 2 sa —CH2CN, ili etil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na položaju 2 sa —CH2CN,

propil supstituisan sa 1-pirolidinil koji je supstituisan na položaju 2 sa —CH2NH—S(═O)2—CF3,

metil ili etil supstituisan sa a) 2-pirolidinilom koji je supstituisan na položaju 1 sa (CH3)3C—O—C(═O)— ili b) 1-pirolidinilom koji je supstituisan na položaju 2 sa CH3—O—C(═O)—, metil supstituisan sa 3-pirolidinilom supstituisanim na položaju 1 sa 2-piridinilom supstituisanim na položaju 3 sa —OCH3 ili metil supstituisan sa 3-pirolidinilom supstituisanim na položaju 1 sa 2-pirimidinilom supstituisanim na položaju 4 sa —OCH3,

metil, etil ili propil supstituisan sa 4-piperidinilom ili 1-piperidinilom,

etil supstituisan sa 1-piperidinilom koji je supstituisan na položaju 4 sa dva fluora,

metil ili etil supstituisan sa a) 1-piperidinilom koji je supstituisan na položaju 4 sa jednim —OH ili b) 4-piperidinilom koji je supstituisan na položaju 4 sa jednim —OH,

etil supstituisan sa 1-piperidinilom koji je supstituisan na položaju 3 ili položaju 4 sa —NH2,

etil supstituisan sa 1-piperidinilom koji je supstituisan na položaju 4 sa —N(CH3)2,

metil, etil ili propil supstituisan sa a) 1-piperidinilom koji je supstituisan na položaju 2 sa —CH3, b) 1-piperidinilom koji je supstituisan na položaju 2 i 6 sa —CH3, c) 4-piperidinilom koji je supstituisan na položaju 1 sa —CH(CH3)2, d) 4-piperidinil koji je supstituisan na položaju 1 sa —CH3, e) 1-piperidinilom koji je supstituisan na položaju 3 i 5 sa —CH3,

etil supstituisan sa a) 1-piperidinilom koji je supstituisan na položaju 4 sa —C(CH3)2OH, b) 1-piperidinilom koji je supstituisan na položaju 4 sa —CH2CH2OH, c) 1-piperidinilom koji je supstituisan na položaju 4 sa —CH2OH,

etil ili propil supstituisan sa 1-piperidinilom koji je supstituisan na položaju 3 sa —CN,

metil ili etil supstituisan sa a) 1-piperidinilom koji je supstituisan na položaju 4 sa CH3CH2—O—C(═O)—, ili b) 4-piperidinilom koji je supstituisan na položaju 1 sa (CH3)3C—O—C(═O)—,

metil supstituisan sa 4-piperidinilom koji je supstituisan na položaju 4 sa —OH i na položaju 1 sa (CH3)3C—O—C(═O)—,

metil supstituisan sa 4-piperidinilom koji je supstituisan na položaju 4 sa —OCH3 i na položaju 1 sa (CH3)3C—O—C(═O)—,

metil ili etil supstituisan sa a) 1-piperidinilom koji je supstituisan na položaju 4 sa —OCH3 ili b) 4-piperidinilom koji je supstituisan na položaju 4 sa —OCH3,

propil supstituisan sa 1-piperidinilom koji je supstituisan na položaju 4 sa —CF3,

etil supstituisan sa 1-piperidinilom koji je supstituisan na položaju 3 sa —C(═O)—NH2, etil ili propil supstituisan sa 1-piperidinilom supstituisanim na položaju 2 sa —C(═O)—NH2, etil supstituisan sa 1-piperidinilom supstituisanim na položaju 4 sa ═O, ili propil supstituisan sa 1-piperidinilom supstituisanim na položaju 2 sa ═O,

etil supstituisan sa 1-piperidinilom supstituisanim na položaju 4 sa —CH2NH2,

metil supstituisan sa 4-piperidinilom supstituisanim na položaju 1 sa 2-pirimidinilom supstituisanim na položaju 4 sa —OCH3,

etil, propil ili butil supstituisan sa izoindol-1,3-dionom, —CH(CH3)CH2-supstituisan sa izoindolil-1,3-dionom,

etil supstituisan sa 2-oksa-6-aza-spiro[3.3.]heptanom,

etil supstituisan sa 1,4-dioksa-8-aza-spiro[4.5]dekanom,

metil supstituisan sa 2-tiofenilom,

metil supstituisan sa 2-tiofenilom koji je supstituisan na položaju 5 sa hlorom,

metil supstituisan sa 4-tiazolilom koji je supstituisan na položaju 2 sa —CH3,

etil ili propil supstituisan sa 1-piperazinilom,

etil supstituisan sa 1-piperazinilom koji je supstituisan na položaju 4 sa CH3—C(═O)—,

etil supstituisan sa 1-piperazinilom koji je supstituisan na položaju 4 sa —CH2CH2OH,

etil ili propil supstituisan sa a) 1-piperazinilom koji je supstituisan na položajima 3 i 5 sa —CH3 ili b) 1-piperazinilom koji je supstituisan na položaju 4 sa —CH3,

etil supstituisan sa 1-piperazinilom koji je supstituisan na položaju 3 sa ═O,

etil supstituisan sa 1-piperazinilom koji je supstituisan na položaju 4 sa —C(═O)—C3H5,

metil supstituisan sa 2-piperazinilom supstituisanim na položaju 1 i 4 sa metilfenilom, gde je fenil supstituisan na položaju 4 sa CH3O—, etil supstituisan sa 5-tetrazolilom,

metil supstituisan sa a) 2-(1,3,4-oksadiazolilom) koji je supstituisan na položaju 5 sa —NH2 ili b) 2-(1,3,4-oksadiazolilom) koji je supstituisan na položaju 5 sa —NH—CH2CH2OH,

metil, etil ili propil supstituisan sa 1-pirazolilom ili 2-imidazolilom, metil supstituisan sa 3-pirazolilom ili 5-pirazolilom,

metil, etil ili propil supstituisan sa a) 1-imidazolilom koji je supstituisan na položaju 2 sa —CH3, b) 3-pirazolilom koji je supstituisan na položajima 1 i 5 sa —CH3, c) 1-imidazolilom koji je supstituisan na položajima 2 i 5 sa —CH3, d) 1-imidazolilom koji je supstituisan na položajima 2 i 4 sa —CH3, e) 2-imidazolilom koji je supstituisan na položaju 1 sa —CH3 ili f) 2-imidazolilom koji je supstituisan na položaju 1 sa —CH2CH3, metil supstituisan sa 2-imidazolilom supstituisanim na položaju 5 sa —CH3 etil supstituisan sa 1-pirazolilom supstituisanim na položaju 3 sa —CH3

metil supstituisan sa 4-pirazolilom supstituisanim na položaju 1 sa —CH3 metil supstituisan sa 2-imidazolilom supstituisanim na položaju 3 sa —S(═O)2—N(CH3)2 i na položaju 5 sa —CH3, metil supstituisan sa 5-pirazolilom supstituisanim na položaju 2 sa 2-tetrahidropiranom, ili metil supstituisan sa 3-pirazolilom supstituisanim na položaju 1 sa 2-tetrahidropiranom, metil supstituisan sa 2-imidazolilom koji je supstituisan na položaju 1 sa —S(═O)2—N(CH3)2,

metil supstituisan sa 4-(1,2,3-triazolilom),

metil supstituisan sa a) 4-(1,2,3-triazolilom) koji je supstituisan na položaju 1 sa —CH2CH2OH ili b) 4-(1,2,3-triazolilom) koji je supstituisan na položaju 2 sa —CH2OH,

metil supstituisan sa 4-(1,2,3-triazolilom) koji je supstituisan na položaju 1 sa —CH2C(═O)—OCH2CH3′

etil supstituisan sa 1-(1,2,4-triazolilom,

etil ili propil supstituisan sa 1-(1,2,4-triazolilom) supstituisanim na položaju 3 sa —CH3,

etil ili propil supstituisan sa 2-(1,2,4-triazolilom) supstituisanim na položaju 3 sa —CH3,

etil ili propil supstituisan sa 3-oksazolidinilom koji je supstituisan na položaju 2 sa ═O, metil supstituisan sa 5-oksazolidinilom supstituisanim na položaju 2 sa ═O, metil supstituisan sa 5-oksazolidinilom supstituisanim na položaju 2 sa ═O i na položaju 3 sa —CH(CH3)2,

propil supstituisan sa 4-tiomorfolinilom koji je supstituisan na položaju 1 sa dve ═O grupe,

etil supstituisan sa 1-homopiperazinilom,

etil supstituisan sa homomorfolinilom,

—CH2—C6H5,

metil supstituisan sa fenilom koji je supstituisan na položaju 2, 3 ili 4 sa hlorom, cijanoC1-6alkil, na primer —CH2CH2CN ili —CH2CH2CH2CN, C1-6alkil supstituisan sa —NR10R11, na primer —CH2CH2NH2, —CH2CH2CH2NH2, —CH2CH2CH2CH2NH2, —CH2CH(CH3)NH2, —CH(CH3)CH2NH2, —CH2CH2NHCH3, —CH2CH2CH2NHCH3, —CH2CH2NHCH2CH3, —CH2CH2NHCH(CH3)2, —CD2-CD2-NHCH(CH3)2, —CH2CH2CH2NHCH(CH3)2, —CH(CH3)CH2NHCH(CH3)2, —CH2CH2N(CH2CH3)2, —CH2CH2N(CH2CH3)(CH(CH3)2), —CH2CH2N(CH3)2 ili —CH2CH2N(CH3)CH(CH3)2, —CH2CH2CH2NHCH2CF3, —CH2CH2NHCH2CHF2 ili —CH2CH2NHCH2CH2F, —CH(CH3)CH2NHCH2CF3, —CH2CH(CH3)NHCH2CF3, —CH2CH2NHCH2CF3, —CH2CH2CH2NHCH2CHF2—CH2CH2NHCH2CH2CF3, —CH2CH2CH2NHCH2CHF2, —CH2CH2CH2NHC(CH3)2CH2F, —CD2-CD2-CD2-NHCH2CF3, —CH2CH2NH—C(═O)—CH3, —CH2CH2NH—S(═O)2—CH3, —CH2CH2CH2NH—S(═O)2—CH3, —CH2CH2NH—S(═O)2—CH2CH3 ili —CH2CH2NH—S(═O)2—CH(CH3)2, —CH2CH2NH—S(═O)2—N(CH3)2 ili —CH2CH2CH2NH—S(═O)2—N(CH3)2, —CH2CH2NHCH2CH2OH, —CH2CH2CH2NH—C(═O)—C(OH)(CH3)CF3 ili —CH2CH2NH—C(═O)—C(OH)(CH3)CF3, —CH2CH2NH—C(═O)—C3H5,

—CH2CH2NH—C(═O)-(piperidin-3-il), gde je piperidinil supstituisan na položaju 1 sa —CH3,

—CH2CH2NHCH2CH2CN, —CH2CH2CH2NHCH2CH2CN,

—CH2CH2NHC3H5, —CH2CH2NHC5H9 ili —CH2CH2NH-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-CH2CH2NH-(piperidin-4-il) gde je piperidinil supstituisan na položaju 1 sa —S(═O)2NH2,

—CH2CH2NHCH2C3H5, —CH2CH2NHCH2-(tetrahidrofuran-2-il), —CH2CH2NHCH2-(piridin-6-il),

—CH2CH2NHC(═O)—CF3 ili —CH2CH2CH2NHC(═O)—CF3; —CH2CH2NHCH2Si(CH3)3,

—CH2CH2N(CH3)CH2—C6H5,

jedan od R10 i R11 predstavlja —CH(CH3)2 i drugi predstavlja —CH2—C6H5, gde je fenil supstituisan na položaju 4 sa —NH2,

—CH2CH2N(CH(CH3)2)CH2CH2CH2NH2,

—CH2CH2CH2NHCH2C(═O)NH2 ili —CH2CH2NHCH2C(═O)NH2,

—CH2CH2CH2N(CH3)—OCH3,

—CH2CH2NH—OCH3, ili

—CH2CH2NHCH2CHOHCF3; —CH2CH2CH2NHCOOH.

C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom i —NR10R11, na primer —CH2CHOHCH2NH2, —CH2CHOHCH2NHCH3 ili —CH2CHOHCH2NHCH(CH3)2, —CH2CHOHCH2NHCH2CF3, —CH2CHOHCH2N(CH(CH3)2)—C(═O)CH2C1,

C1-6alkil supstituisan sa jednim ili dva halogena i —NR10R11, na primer —CH2CHFCH2NH2,

C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—O—C1-6alkil, na primer —CH2—C(═O)—O—CH2CH3 ili —CH2CH2—C(═O)—O—CH3, —CH(CH3)C(═O)—O—CH2CH3,

C1-6alkil (na primer metil) supstituisan sa C1-6alkoksiC1-6alkil-C(═O)—, na primer —CH2—C(═O)—CH2OCH3,

C1-6alkil supstituisan sa —O—C(═O)—NR10R11, na primer —CH2—C(═O)NH2, —CH2—C(═O)NHCH3, —CH2C(═O)NHCH(CH3)2 ili —CH2CH2C(═O)NHCH(CH3)2, —CH2—C(═O)—NHCH2CH2OCH3, —CH2—C(═O)—NH—CH2CH2-(pirolidin-1-il) ili —CH2—C(═O)—NH—CH2CH2-(imidazol-2-il), —CH2—C(═O)—NHCH2CH2OH, —CH2—C(═O)—NHCH2CH2NH2, —CH2CH2C(═O)—NHCH2CF3—CH2CH2C(═O)N(CH3)—OCH3, —CH2C(═)NH-(piridin-2-il), gde je piridin-2-il supstituisan na položaju 3 sa -OCH3, CH2C(═O)NH-(piridin-2-il), gde je piridin-2-il supstituisan na položaju 3 sa —OCH3, —CH2C(═O)NH-(piridin-6-il), gde je piridin-6-il supstituisan na položaju 4 sa —CH3 ili —CH2C(═O)NH-(pirimidin-2-il), gde je pirimidin-2-il supstitusan na položaju 4 sa —OCH3, —CH2C(═O)NH-(piridin-3-il), —CH2C(═O)NH-(piridin-6-il) ili —CH2C(═O)NH-(piridin-4-il),

C1-6alkil supstituisan sa karboksil, na primer —CH2C(═O)OH ili —CH2CH2C(═O)OH,

C1-6alkil supstituisan sa —O—C(═O)—NR10R11, na primer —CH2CH2—O—C(═O)—NHCH3,

C1-6alkil supstituisan sa —NR12—S(═O)2—C1-6alkil, na primer —CH2CH2NH—S(═O)2—CH3, —CH2CH2CH2NH—S(═O)2—CH3, —CH2CH2NH—S(═O)2—CH(CH3)2 ili —CH2CH2NH—S(═O)2—CH2CH3,

C1-6alkil supstituisan sa —NR12—S(═O)2—NR14R15, na primer —CH2CH2NH—S(═O)2—N(CH3)2 ili —CH2CH2CH2NH—S(═O)2—N(CH3)2,

C1-6alkil supstituisan sa R9 i izborno supstituisan sa —O—C(═O)—C1-6alkil, R9 predstavlja 1H-pirolo[3,2-b]piridinil, 1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridinil ili furo[3,2-b]piridinil,

C1-6alkil supstituisan sa hidroksil i R9, na primer

propil supstituisan sa —OH i 1-pirolidinilom,

propil supstituisan sa —OH i 1-pirolidinilom gde je 1-pirolidinil supstituisan na položaju 3 sa dva fluora,

propil supstituisan sa —OH i 1-pirolidinilom gde je 1-pirolidinil supstituisan na položaju 3 sa cijano grupom,

propil supstituisan sa —OH i 4-morfolinilom,

propil supstituisan sa —OH i 1-piperidinilom,

propil supstituisan sa —OH i 2-(1,2,4-triazolilom) supstituisanim na položaju 3 sa —CH3,

propil supstituisan sa —OH i 1-imidazolilom supstituisanim na položaju 2 sa —CH3,

propil supstituisan sa —OH i izoindol-1,3-dionom,

—C1-6alkil-C(R12)═N—O—R12, na primer —CH2C(CH3)═N—O—H, —CH2C(CH2OCH3)═N—O—H ili —CH2C(CH(CH3)2)═N—O—H—S(═O)2—NR14R15, na primer —S(═O)2—N(CH3)2, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—C1-6alkil, na primer —CH2CH2—S(═O)2—CH3,

C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR10R11, na primer

—CH2C(═O)NH2,

—CH2C(═O)NHCH3,

—CH2C(═O)—NHCH2CH2OCH3,

—CH2C(═O)—NH—CH2CH2-(pirolidin-1-il) ili —CH2C(═O)—NH—CH2CH2-(imidazol-2-il), —CH2C(═O)—NHCH2CH2OH, —CH2C(═O)—NHCH2CH2NH2,

C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—R9, na primer —CH2C(═O)—R9 i R9 je 1-pirolidinil,

C2-6alkenil supstituisan sa R9, na primer —CH2CH═CH-(2-pirimidinilom), —CH2CH═CH-(2-pirimidinil), gde je 2-pirimidinil supstituisan na položaju 4 sa —OCH3, —CH2CH═CH-(2-piridinil), gde je 2-piridinil supstituisan na položaju 4 sa —CH3 ili —CH2CH═CH-(2-piridinil), gde je 2-piridinil supstituisan na položaju 3 sa —OCH3,

C2-6alkinil supstituisan sa R9, na primer

—CH2—C≡C-(2-imidazolil), gde je 2-imidazolil supstituisan na položaju 1 sa —CH3 ili —CH2—C≡C-(5-imidazolil), gde je 5-imidazolil supstituisan na položaju 1 sa —CH3, —CH2—C≡C-(4-piridinil), —CH2—C≡C-(3-piridinil), —CH2—C≡C-(2-piridinil), —CH2—C≡C-(2-pirimidinil), —CH2—C≡C-(6-pirazinil), —CH2—C≡C-(6-piridinil) grupom supstituisanom na položaju 2 ili 4 sa —CH2OH, —CH2—C≡C-(4-piridinil) supstituisan na položaju 6 sa —OCH3, —CH2—C≡C-(2-piridinil) supstituisan na položaju 3 ili 5 sa —OCH3, —CH2—C≡C-(2-pirimidinil) supstituisan na položaju 4 ili 6 sa —OCH3, —CH2—C≡C-(6-piridinil) supstituisan na položaju 2, 4 ili 5 sa —OCH3, —CH2—C≡C-(6-pirimidinil) supstituisan na položaju 4 sa —OCH3, —CH2—C≡C-(5-pirazinil) supstituisan na položaju 6 sa —OCH3, —CH2—C≡C-(2-pirimidinil) supstituisan na položaju 6 sa —OCH2CH3, —C(CH3)2—C≡C-(2-pirimidinil) supstituisan na položaju 4 sa —OCH3, —CH2—C≡C-(2-pirimidinil) supstituisan na položaju 4 sa —OCH(CH3)2; —CH2—C≡C-(6-piridinil) supstituisan na položaju 2 ili 4 sa cijano, —CH2—C≡C-(4-piridinil) supstituisan na položaju 5 ili 6 sa cijano; —CH2—C≡C-(6-piridinil) supstituisan na položaju 2 ili 4 sa —NH2, —CH2—C≡C-(6-pirimidinil) supstituisan na položaju 2 sa —NH2, —CH2—C≡C-(2-piridinil) supstituisan na položaju 3 sa —NH2, —CH2—C≡C-(3-pirazinil) supstituisan na položaju 6 sa —NH2, —CH2—C≡C-(6-piridinil) supstituisan na položaju 5 sa —NHCH3, —CH2—C≡C-(6-piridinil) supstituisan na položaju 3 ili 4 sa —CH3, —CH2—C≡C-(2-piridinil) supstituisan na položaju 3 sa —CH3, —CH2—C≡C-(2-pirimidinil) supstituisan na položaju 4 sa —CH3, —CH2—C≡C-(2-pirimidinil) supstituisan na položaju 6 sa —CH2CH3, —CH2—C≡C-(6-pirimidinil) supstituisan na položaju 2 sa —CH3 i na položaju 4 sa —NH2, —CH2—C≡C-(6-pirimidinil) supstituisan na položaju 2 sa —NH2 i na položaju 4 sa —Cl, —CH2—C≡C-(2-pirazinil) supstituisan na položaju 3 sa —Cl, —CH2—C≡C-(3-pirazinil) supstituisan na položaju 5 sa —Cl, —CH2—C≡C-(2-piridinil) supstituisan na položaju 3 sa —F, —CH2—C≡C-(5-piridinil) supstituisan na položaju 6 sa —Br; —CH2—C≡C-(6-piridinil) supstituisan na položaju 4 sa —C(═O)—NH2; —CH2—C≡C-(6-piridinil) supstituisan na položaju 5 sa CH3—O—C(═O)—, —CH2—C≡C-(2-pirimidinil) supstituisan na položaju 6 sa CH3—O—C(═O)—; —CH2—C≡C-(2-piridinil) supstituisan na položaju 3 sa —CF3, —CH2—C≡C-(5-tiazolil), —CH2—C═C-(fenil), —CH2—C≡C-(fenil), gde je fenil supstituisan na položaju 5 sa —OCH3, —CH2—C≡C-(3-azetidinil) supstituisan na položaju 1 sa C(CH3)3—O—C(═O)— i na položaju 3 sa —OH, —CH2—C≡C-(3-azetidinil) supstituisan na položaju 3 sa —OH, —CH2—C≡C-(3-pirolidinil) supstituisan na položaju 1 sa C(CH3)3—O—C(═O)— i na položaju 3 sa —OH, —CH2—C≡C-(3-pirolidinil) supstitutisan položaju 3 sa —OH, —CH2—C≡C-(4-piperidinil), —CH2—C≡C-(4-piperidinil) supstituisan na položaju 4 sa —OH, —CH2—C≡C-(4-piperidinil) supstituisan na položaju 1 sa C(CH3)3—O—C(═O)—, —CH2—C≡C-(4-tetrahidrofuranil) supstituisan na položaju 3 sa —OH, —CH2—C≡C-(4-tetrahidropiranil) supstituisan na položaju 4 sa —OH, —CH2—C≡C— (cikloheksil), C1-6alkil supstituisan sa R9, R9 predstavlja 6 do 8 –članu premošćenu heterociklil grupu, na primer 2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptanil izborno supstituisan sa —C(═O)—O—C4alkilom, C1-6alkiloksiC1-6alkil gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, na primer —CH2CHOHCH2OCH3, C2-6alkenil, na primer —CH2—CH═CH2, C2-6alkinil, na primer —CH2—C═C—H ili —C(CH3)2—C≡C—H, C1-6alkil supstituisan sa C1-6alkoksiC1-6alkil-C(═O)—, na primer —CH2—C(═O)—CH2OCH3, ili R13, na primer 3-oksetanil, cikloheksanil supstituisan na položaju 4 sa —NH—CH(CH3)2, C1-6alkil supstituisan sa R9, gde je R9 zasićeni heterociklil supstituisan sa R13, gde je R13 zasićeni heterociklil koji je izborno supstituisan, na primer supstituisan sa —C(═O)—C1-6alkilom. U jednoj varijanti R9 je piperazinil supstituisan sa R13, gde je R13 piperidinil supstituisan sa —C(═O)—C1-6alkilom, C1-6alkil supstituisan sa R9, gde je R9 zasićeni heterociklil supstituisan sa R13, gde je R13 zasićeni heterociklil koji je izborno supstituisan, na primer supstituisan sa —C(═O)—C1-6alkilom. U jednoj varijanti R9 je piperazinil supstituisan sa R13, gde je R13 jednak piperidinil supstituisan sa —C(═O)—C1-6alkilom.

U jednoj varijanti dato je jedinjenje formule (I0):

uključujući svaki njegov stereohemijski izomerni oblik, gde

n predstavlja ceo broj jednak 0, 1, 2, ili 3;

R1 predstavlja vodonik,

C1-6alkil, na primer —CH3, —CD3, —CH2CH3, —CH2CH2CH3, —CH2CH(CH3)2, —CH(CH3)2, —CH2CH(CH3)2

C2-4alkenil, na primer —CH2—CH═CH2,

hidroksiC1-6alkil, na primer —CH2CH2OH, —CH2C(CH3)2OH ili CH2CHOHCH2OH,

haloC1-6alkil, na primer —CH2CH2F, CH2CH2CH2Cl ili CH2CH2Br,

C1-6alkoksiC1-6alkil gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, na primer —CH2CH2OCH3,

C1-6alkil supstituisan sa —NR4R5, na primer —CH2CH2NH2 ili —CH2CH2CH2NH2, —CH2CH2NHCH3, —CH2CH2NHS(═O)2N(CH3)2, —CH2CH2NHS(═O)2N(CH3)2,

C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR4R5, na primer —CH2C(═O)N(CH3)2, —CH2C(═O)NHCH3 ili —C(CH3)2C(═O)NHCH3—C(CH3)2C(═O)NHCH2CH2OH ili —CH2C(═O)NHCH2CH2OH, —CH2C(═O)NHCH2CH2OCH3 ili —C(CH3)2C(═O)NHCH2CH2OCH3, —CH2—C(═O)—NH—CH2—CH2-(pirolidin-1-il), —CH2CH2CH2NHCH2CH2—S(═O)2—CH3,

—S(═O)2—C1-6alkil, na primer —S(═O)2—CH3,

—S(═O)2—NR14R15, na primer —S(═O)2—N(CH3)2,

R6, na primer 2-tetrahidropiranil, 3-azetidinil supstituisan na položaju 1 sa —CH2CH2OH, 4-piperidinil supstituisan na atomu azota sa (CH3)3C—O—C(═O)—, 4-piperidinil supstituisan na atomu azota sa —S(═O)2CH3,

C1-6alkil supstituisan sa R6, na primer metil ili etil svaki supstituisan sa 4-piperidinil, 4-piperazinil, 1-pirolidinil ili 4-tetrahidropiranil grupom; propil supstituisan sa morfolinilom gde je morfolinil vezan za propil preko N heteroatoma; metil, etil ili propil svaki supstituisan sa 4-piperidinilom supstituisanim na atomu azota sa (CH3)3C—O—C(═O)—, 4-piperidinilom supstituisanim na atomu azota sa —CH3, 4-piperazinilom supstituisanim na atomu azota sa (CH3)3C—O—C(═O)—, 4-piperazinilom supstituisanim na atomu azota sa —CH2CH2OH, 4-piperazinilom supstituisanim na atomu azota sa —CH2CH2CH2OH, 1-piperidinilom supstituisanim na položaju 1 sa —OH, 1-piperidinilom supstituisanim na položaju 1 sa —O—CH3; metil supstituisan sa 2-tiofenilom supstituisanim na položaju 5 sa hlorom; metil supstituisan sa 4-piperidinilom supstituisanim na atomu azota sa (CH3)3C—O—C(═O)— i na položaju 4 sa —OH,

C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—R6, na primer —C(CH3)2—C(═O)-(piperazin-4-il), —C(CH3)2—C(═O)-(piperazin-4-il) supstituisan na atomu azota na položaju 1 sa C(CH3)3—O—C(═O)—, —CH2—C(═O)-(pirolidin-1-il) supstituisan na položaju 3 sa —OH,

hidroksiC1-6alkil supstituisan sa R6, na primer —CH2CHOHCH2— supstituisan sa 1-piperidinil; ili

C1-6alkil supstituisan sa —Si(CH3)3, na primer —CH2Si(CH3)3;

svaki R2 je nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, na primer fluor, hlor ili brom,

cijano,

C1-4alkil, na primer —CH3,

C2-4alkenil, na primer —CH═CH2,

C1-4alkoksi, na primer CH3O—, (CH3)2CHO—, CH3CH2O—, CD3O—,

hidroksiC1-4alkil, na primer —CH2OH,

hidroksiC1-4alkoksi, na primer —OCH2CH2OH,

haloC1-4alkoksi, na primer —OCH2CH2F ili CHF2O—,

C1-4alkoksiC1-4alkil, na primer —CH2CH2OCH3,

R13, na primer 2-dioksolanil,

C1-4alkoksi supstituisan sa R13, na primer —OCH2C3H5,

—C(═O)—R13, na primer —C(═O)-(1-pirolidinil),

C1-4alkoksi supstituisan sa NR7R8, na primer —OCH2CH2NH2,

—NR7R8, na primer —NHCH3, ili

—C(═O)—NR7R8; na primer —C(═O)—NHCH3;

R3 predstavlja

C1-6alkil, na primer —CH3, —CH2CH3, —CH2CH2CH3 ili —CH2CH(CH3)2,

hidroksiC1-6alkil, na primer —CH2CH2OH, —CH2CH2CH2OH, —CH2CHOHCH3, —CH2CHOHCH2CH3, —CH2CHOHCH(CH3)2, —CH2CH2C(OH)(CH3)2, —CH2CHOHCH2OH ili —CH2C(CH3)2OH,

hidroksihaloC1-6alkil, na primer —CH2CHOHCF3,

haloC1-6alkil, na primer —CH2CH2CH2Cl ili —CH2CH2CH2CH2Cl,

C1-6alkoksiC1-6alkil gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksi grupe, na primer —CH2CH2OCH3, —CH2CH2OCH2CH3 ili —CH2CHOHCH2OCH3,

C1-6alkil supstituisan sa R9, na primer

—CH2—C3H5 ili —CH2C5H9,

C1-6alkil supstituisan sa ciklopropilom supstituisanim sa —CH2OH ili CH3CH2—O—C(═O)—

metil supstituisan sa 5-izoksazoilom koji je supstituisan na položaju 3 sa —CH3. ili supstituisan sa 3-izoksazoilom koji je supstituisan na položaju 5 sa —CH3,

etil ili propil supstituisan sa 4-morfolinilom

etil ili propil supstituisan sa 4-morfolinilom koji je supstituisan na položajima 2 i 6 sa —CH3

metil supstituisan sa 2-morfolinilom koji je supstituisan na položaju 4 sa —CH2—C6H5

metil supstituisan sa 2-tetrahidrofuranil, 2-dioksolan, etilen oksid, 2-furanil ili 4-tetrahidropiranil grupom,

metil supstituisan sa 3-oksetanilom koji je supstituisan na položaju 3 sa —CH3.

metil supstituisan sa 3-piridinilom ili 2-pirazinilom.

etil supstituisan sa 1-piperazinilom koji je supstituisan na položaju 4 sa 4-piperidinilom koji je supstitusan na položaju 1 sa —C(═O)—CH3,

etil ili propil supstituisan sa 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinom,

C1-6alkil supstituisan sa azetidinilom,

propil supstituisan sa 1-azetidinilom koji je supstituisan na položaju 3 sa dva fluora, propil supstituisan sa 1-azetidinilom koji je supstituisan na položaju 3 sa jednim —OH,

etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinilom ili 2-pirolidinilom,

etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinilom koji je supstituisan na položaju 3 sa —NH2, etil supstituisan sa 1-pirolidinilom koji je supstituisan na položaju 3 sa —N(CH3)2, propil supstituisan sa 1-pirolidinilom koji je supstituisan na položaju 3 sa —NHCH3,

etil ili propil supstituisan sa a) 1-pirolidinilom koji je supstituisan na položaju 2 sa —CH3; b) 1-pirolidinil koji je supstituisan na položaju 2 i 5 sa —CH3; ili c) 1-pirolidinilom koji je supstituisan na položaju 2 sa dva —CH3,

etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinilom koji je supstituisan na položaju 3 sa —CN, propil supstituisan sa 1-pirolidinilom koji je supstituisan na položaju 2 sa —CH2CN,

propil supstituisan sa 1-pirolidinilom koji je supstituisan na položaju 2 sa —CH2NH—S(═O)2—CF3,

metil ili etil supstituisan sa a) 2-pirolidinilom koji je supstituisan na položaju 1 sa (CH3)3C—O—C(═O)— ili b) 1-pirolidinilom koji je supstituisan na položaju 2 sa CH3—O—C(═O)—,

metil, etil ili propil supstituisan sa 4-piperidinilom ili 1-piperidinilom,

metil, etil ili propil supstituisan sa a) 1-piperidinilom koji je supstituisan na položaju 2 sa —CH3, b) 1-piperidinilom koji je supstituisan na položaju 2 i 6 sa —CH3, c) 4-piperidinilom koji je supstituisan na položaju 1 sa —CH(CH3)2, d) 4-piperidinilom koji je supstituisan na položaju 1 sa —CH3, e) 1-piperidinilom koji je supstituisan na položaju 3 i 5 sa —CH3,

etil supstituisan sa 1-piperidinilom koji je supstituisan na položaju 3 sa —C(═O)—NH2,

etil, propil ili butil supstituisan sa izoindol-1,3-dionom,

etil supstituisan sa 2-oksa-6-aza-spiro[3.3.]heptanom,

etil supstituisan sa 1,4-dioksa-8-aza-spiro[4.5]dekanom,

metil supstituisan sa 2-tiofenilom,

metil supstituisan sa 2-tiofenilom koji je supstituisan na položaju 5 sa hlorom, metil supstituisan sa 4-tiazolilom koji je supstituisan na položaju 2 sa —CH3,

etil ili propil supstituisan sa 1-piperazinilom,

etil supstituisan sa 5-tetrazolilom,

metil, etil ili propil supstituisan sa 1-pirazoilom ili 2-imidazoilom,

metil, etil ili propil supstituisan sa a) 1-imidazoilom koji je supstituisan na položaju 2 sa —CH3, b) 3-pirazolilom koji je supstituisan na položajima 1 i 5 sa —CH3, c) 1-imidazolilom koji je supstituisan na položajima 2 i 5 sa —CH3, d) 1-imidazolilom koji je supstituisan na položajima 2 i 4 sa —CH3, e) 2-imidazolilom koji je supstituisan na položaju 1 sa —CH3 ili f) 2-imidazolilom koji je supstituisan na položaju 1 sa —CH2CH3, metil supstituisan sa 2-imidazolilom koji je supstituisan na položaju 1 sa —S(═O)2—N(CH3)2,

metil supstituisan sa 4-(1,2,3-triazolilom),

etil ili propil supstituisan sa 3-oksazolidinilom koji je supstituisan na položaju 2 sa ═O,

etil supstituisan sa 1-homopiperazinilom,

—CH2—C6H5,

metil supstituisan sa fenilom koji je supstituisan na položaju 2, 3 ili 4 sa hlorom,

C1-6alkil supstituisan sa —NR10R11, na primer —CH2CH2NH2, —CH2CH2CH2NH2 ili —CH2CH2CH2CH2NH2, —CH2CH2NHCH3, —CH2CH2CH2NHCH3, —CH2CH2NHCH2CH3, —CH2CH2NHCH(CH3)2 ili —CH2CH2CH2NHCH(CH3)2, —CH2CH2N(CH2CH3)2, —CH2CH2N(CH2CH3)(CH(CH3)2), —CH2CH2CH2NHCH2CF3, —CH2CH2NHCH2CHF2 ili —CH2CH2NHCH2CH2F, —CH2CH2NH—C(═O)—CH3, —CH2CH2NH—S(═O)2—CH3, —CH2CH2CH2NH—S(═O)2—CH3, —CH2CH2NH—S(═O)2—CH2CH3 ili —CH2CH2NH—S(═O)2—CH(CH3)2—CH2CH2NH—S(═O)2—N(CH3)2 ili —CH2CH2CH2NH—S(═O)2—N(CH3)2—CH2CH2NHCH2CH2OH, —CH2CH2CH2NH—C(═O)—C(OH)(CH3)CF3 ili —CH2CH2NH—C(═O)—C(OH)(CH3)CF3—CH2CH2NH—C(═O)—C3H5—CH2CH2NH—C(═O)-(piperidin-3-il) gde je piperidinil supstituisan na položaju 1 sa —CH3; —CH2CH2NHCH2CH2CN—CH2CH2NHC3H5, —CH2CH2NHC5H9 ili —CH2CH2NH-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il), —CH2CH2NHCH2C3H5, —CH2CH2NHCH2-(tetrahidrofuran-2-il), —CH2CH2NHC(═O)—CF3 ili —CH2CH2CH2NHC(═O)—CF3, —CH2CH2NHCH2Si(CH3)3, —CH2CH2N(CH3)CH2—C6H5, —CH2CH2NH-(piperidin-4-il), gde je piperidinil supstituisan na položaju 1 sa —S(═O)2NH2,

C1-6alkil supstituisan sa hidroksil i —NR10R11, na primer —CH2CHOHCH2NH2, —CH2CHOHCH2NHCH3 ili —CH2CHOHCH2NHCH(CH3)2, —CH2CHOHCH2NHCH2CF3, C1-6alkil supstituisan sa jednim ili dva halogena i —NR10R11, na primer —CH2CHFCH2NH2,

C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—O—C1-6alkil, na primer CH2—C(═O)—O—CH2CH3 ili —CH2CH2—C(═O)—O—CH2CH3,

C1-6alkil supstituisan sa —O—C(═O)—NR10R11, na primer —CH2—C(═O)NH2, —CH2—C(═O)NHCH3, —CH2—C(═O)—NHCH2CH2OCH3, —CH2—C(═O)—NH—CH2CH2-(pirolidin-1-il) ili —CH2—C(═O)—NH—CH2CH2-(imidazol-2-il), —CH2—C(═O)—NHCH2CH2OH, —CH2—C(═O)—NHCH2CH2NH2,

C1-6alkil supstituisan sa —NR12—S(═O)2—C1-6alkil, na primer —CH2CH2NH—S(═O)2—CH3, CH2CH2CH2NH—S(═O)2—CH3, —CH2CH2NH—S(═O)2—CH(CH3)2 ili —CH2CH2NH—S(═O)2—CH2CH3,

C1-6alkil supstituisan sa hidroksil i R9, na primer propil supstituisan sa —OH i 1-pirolidinil, propil supstituisan sa —OH i 1-pirolidinil gde je 1-pirolidinil supstituisan na položaju 3 sa dva fluora,

propil supstituisan sa —OH i 1-pirolidinilom gde je 1-pirolidinil supstituisan na 3 položaju sa cijano grupom,

propil supstituisan sa —OH i 4-morfolinil grupom,

propil supstituisan sa —OH i 1-piperidinil grupom,

propil supstituisan sa —OH i izoindol-1,3-dion grupom,

C1-6alkil-C(R12)═N—O—R12, na primer —CH2C(CH3)═N—O—H, —CH2C(CH2OCH3)═N—O—H ili —CH2C(CH(CH3)2)═N—O—H

C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR10R11, na primer

—CH2C(═O)NH2,

—CH2C(═O)NHCH3,

—CH2C(═O)—NHCH2CH2OCH3,

—CH2C(═O)—NH—CH2CH2-(pirolidin-1-il) ili —CH2C(═O)—NH—CH2CH2—(imidazol-2-il), —CH2C(═O)—NHCH2CH2OH, —CH2C(═O)—NHCH2CH2NH2,

C2-6alkinil supstituisan sa R9, na primer —CH2—C≡C-(2-imidazolil), gde je 2-imidazolil supstituisan na položaju 1 sa —CH3 ili —CH2—C≡C-(5-imidazolil), gde je 5-imidazolil supstituisan na položaju 1 sa —CH3,

C2-6alkenil, na primer —CH2—CH═CH2,

C2-6alkinil, na primer —CH2—C≡C—H

C1-6alkil supstituisan sa C1-6alkoksiC1-6alkil-C(═O)—, na primer —CH2—C(═O)—CH2OCH3, ili

R13.

U jednoj varijanti jedinjenje formule (I) ili formule (I0) je jedinjenje formule (I0):

uključujući svaki njegov stereohemijski izomerni oblik;

i njegov N-oksid, njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov solvat, gde su n, R2 i R3 kao što su ovde definisani.

U jednoj varijanti jedinjenje formule (I) ili formule (I0) je jedinjenje formule (I0″)

uključujući svaki njegov stereohemijski izomerni oblik;

U jednoj varijanti formule (I) ili formule (I0) je jedinjenje formule (I0′″)

uključujući svaki njegov stereohemijski izomerni oblik;

i njegov N-oksid, njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov solvat, gde je R3 kao što je ovde definisan.

U jednoj varijanti obezbeđeno je jedinjenje formule (I0′″), gde je R3 kao što je definisan u bilo kojoj od varijanti u prethodnom tekstu, naročito kao što je opisano na stranicama 86 red 20 do stranice 92 red 17.

U jednoj varijanti jedinjenje formule (I) je jedinjenje u kome je jedan R1a izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil, hidroksiC1-4alkil, C1-4alkil supstituisan sa amino ili mono- ili di(C1-4alkil)amino ili —NH(C3-8cikloalkil), cijanoC1-4alkil, C1-4alkoksiC1-4alkil, i C1-4alkil supstituisan sa jednim ili više atoma fluora; i drugi R1a je izabran iz grupe koju čine C1-4alkil, hidroksiC1-4alkil, C1-4alkil supstituisan sa amino ili mono- ili di(C1-4alkil)amino ili —NH(C3-8cikloalkil), cijanoC1-4alkil, C1-4alkoksiC1-4alkil i C1-4alkil supstituisan sa jednim ili više atoma fluora; i gde su n, R1, R2 i R3 kao što su ovde definisani.

U jednoj varijanti jedinjenje formule (I) je jedinjenje gde je svaki R1a nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-4alkil, hidroksiC1-4alkil, C1-4alkil supstituisan sa amino ili mono- ili di(C1-4alkil)amino ili —NH(C3-8 cikloalkil), cijanoC1-4alkil, C1-4alkoksiC1-4alkil i C1-4alkil supstituisan sa jednim ili više atoma fluora; i drugi R1a je izabran iz grupe koju čine C1-4alkil, hidroksiC1-4alkil, C1-4alkil supstituisan sa amino ili mono- ili di(C1-4alkil)amino ili —NH(C3-8cikloalkil), cijanoC1-4alkil, C1-4alkoksiC1-4alkil i C1-4alkil supstituisan sa jednim ili više atoma fluora; i gde su n, R1, R2 i R3 kao što su ovde definisani.

U jednoj varijanti jedinjenje formule (I) je jedinjenje, gde je svaki R1a jednak vodonik; i gde su n, R1, R2 i R3 kao što su ovde definisani.

U jednoj varijanti svaka alkil grupa unutar definicije za R3 je C1-4alkil grupa.

U jednoj varijanti svaka alkil grupa unutar R3 definicije je linearna C1-6alkil grupa, naročito linearna C1-4alkil grupa.

U jednoj varijanti jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (I′):

uključujući svaki njegov stereohemijski izomerni oblik;

i njegov N-oksid, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov solvat,

gde su n, R1a, R2 i R3 kao što su ovde definisani.

U jednoj varijanti jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (I″)

uključujući svaki njegov stereohemijski izomerni oblik;

i njegov N-oksid, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov solvat,

gde su n, R1a, R2 i R3 kao što su ovde definisani.

U jednoj varijanti jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (I′″)

uključujući svaki njegov stereohemijski izomerni oblik;

i njegov N-oksid, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov solvat,

gde su R1a i R3 kao što su ovde definisani.

U jednoj varijanti obezbeđeno je jedinjenje formule (I), (I), (I″), (I′″), (I0), (I0), (I0″) ili (I0′″) gde je svaka alkil grupa unutar definicije za R3 linearna C1-6alkil grupa.

U jednoj varijanti obezbeđeno je jedinjenje formule (I), (I′), (I″), (I′″), (I0), (I0′), (I0″) ili (I0′″) gde je svaka alkil grupa unutar definicije za R3 - C1-4alkil grupa. U jednoj varijanti obezbeđeno je jedinjenje formule (I), (I′), (I″), (I′″), (I0), (I0′), (I0″) ili (I0′″) gde je svaka alkil grupa unutar definicije za R3 linearna C1-4alkil grupa.

Za izbegavanje svake sumnje, potrebno je razumeti da svaka opšta i specifična prednost, varijanta i primer za jedan supstituent može biti kombinovana sa svakom opštom i specifičnom prednošću, varijantom i primerom za jedan ili više, poželjno, sve druge supstituente kao što je ovde definisano i da su sve takve varijante obuhvaćene ovom primenom.

Postupci za pripremu jedinjenja formule (I)

U ovom delu, kao i u svim drugim delovima ove prijave, osim ukoliko kontekst ne nalaže drugačije, pozivanje na formulu (I) takođe obuhvata sve druge njene podgrupe i primere kao što su ovde definisani.

Uopšteno, jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljena prema sledećoj reakcionoj Šemi 1.

Šema 1

Na šemi 1, intermedijer formule (IV) pripremljen je reakcijom intermedijera formule (II), gde W1 i W2, svaki nezavisno predstavlja odgovarajuću odlazeću grupu, kao što je na primer halo, npr. hloro ili bromo i slično, sa intermedijerom formule (III) u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) ili paladijum (II) acetat, pogodna baza, kao što je na primer natrijum karbonat, pogodni ligand, kao što je na primer trifenilfosfin, i pogodni rastvarač ili smeša rastvarača, kao što je na primer etilen glikol dimetiletar i voda. Intermedijer formule (II), gde W1 je hloro i W2 je bromo može biti pripremljen reakcijom 7-bromo-2(1H)-hinoksalinona sa fosfor oksihloridom, ili alternativno sa tionil hloridom i N,N-dimetilformamidom u pogodnom rastvaraču, kao što je, na primer toluen. Intermedijer formule (IV) se takođe može pripremiti reakcijom 7-bromo-2-(1H-pirazol-4-il)hinoksalina sa intermedijerom W10—R1, gde W10 predstavlja pogodnu odlazeću grupu, kao što je na primer halo, npr. bromo i slično. Intermedijer formule (IV) gde R1 supstituent nosi pogodnu zaštitnu grupu može biti pripremljen prema istom protokolu, ali sa reakcijom 7-bromo-2-(1H-pirazol-4-il)hinoksalina sa intermedijerom W10—R1—P, gde P predstavlja pogodnu zaštitnu grupu, kao što je na primer —C(═O)—O—C(CH3)3. Intermedijer formule (IV) je zatim dalje reagovao u sledećem koraku sa intermedijerom formule (V) u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer paladijum (II) acetat, pogodne baze, kao što je natrijum terc-butoksid ili Cs2CO3, pogodnog liganda, kao što je na primer 1,1′-[1,1′-binaftalen]-2,2′-diilbis[1,1-difenilfosfin], i pogodnog rastvarača ili smeše rastvarača, kao što je na primer dioksan ili etilen glikol dimetiletar i voda, rezultujući u intermedijeru formule (VI). Pomenuti intermedijer formule (VI) zatim može reagovati sa intermedijerom formule (VII), gde W3 predstavlja pogodnu odlazeću grupu, kao što je na primer halo, npr. bromo i gde Rx i Ry predstavljaju C1-4alkil, i Rz predstavlja C1-4alkil ili fenil, na primer Rx i Ry predstavljaju CH3 i Rz predstavlja C(CH3)3 ili fenil, u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer natrijum hidrid, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid ili N,N-dimetilacetamid, rezultujući u intermedijeru formule (VIII). Intermedijeri formule (VIII) ili intermedijeri formule (VIII), gde R1 supstituent nosi pogodnu zaštitnu grupu mogu takođe biti pripremljeni reakcijom intermedijera formule (IV) ili intermedijera formule (IV), gde R1 supstituent nosi pogodnu zaštitnu grupu sa intermedijerom formule (XXIII′), gde R3a′ predstavlja —C1-6alkil-O—Si(Rx)(Ry)(Rz) u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer paladijum (II) acetat, pogodnog liganda, kao što je na primer racemski-2,2′-bis(difenilfosfino)-1,1′-naftil, pogodne baze, kao što je na primer Cs2CO3, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer 1,2-dimetoksietan. Intermedijeri formule(VIII) mogu biti pretvoreni u jedinjenje formule (I), gde R3 predstavlja —C1-6alkil-OH, gde su pomenuta jedinjenja predstavljena formulom (I-a) ili jedinjenjima formule (I-a), gde R1 supstituent nosi pogodnu zaštitnu grupu, preko reakcije sa tetrabutilamonijum fluoridom u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer tetrahidrofuran. Ovaj tip reakcije takođe može biti izveden u prisustvu pogodne kiseline, kao što je na primer sirćetna kiselina ili HCl, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer tetrahidrofuran ili dioksan. Alternativno, intermedijer formule (VI) može reagovati sa intermedijerom formule (VII′), gde W3 predstavlja pogodnu odlazeću grupu, kao što je na primer halo, npr. bromo i slično, u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer natrijum hidrid, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid ili N,N-dimetilacetamid, rezultujući u intermedijeru formule (XXV) koji zatim može biti deprotektovan u prisustvu pogodne kiseline, kao što je na primer HCl, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. metanol ili izopropanol, da bi se dobilo jedinjenje formule (I-a). Jedinjenja formule (I-a) ili jedinjenja formule (I-a), gde R1 supstituent nosi pogodnu zaštitnu grupu, mogu reagovati sa metansulfonil hloridom u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer trietilamin, diizopropiletanamin ili N,N-dimetil-4-aminopiridin, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer dihlorometan ili tetrahidrofuran, rezultujući u intermedijeru formule (IX) (derivat mezilata) ili intermedijeru formule (IX′) (derivat hlorida) ili intermedijerima formule (IX) ili (IX′), gde R1 supstituent nosi pogodnu zaštitnu grupu. Intermedijeri formule (IX) ili (IX′) mogu zatim reagovati sa intermedijerom formule (X) da bi se dobilo jedinjenje formule (I) gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa NR10R11, gde su pomenuta jedinjenja predstavljena formulom (I-b) ili jedinjenjem formule (I-b), gde R1 supstituent nosi pogodnu zaštitnu grupu. Ova reakcija može izborno biti izvedena u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer trietilamin, K2CO3, Na2CO3 ili natrijum hidrid i izborno pogodan rastvarač, kao što je na primer acetonitril, tetrahidrofuran, dioksan, N,N-dimetilformamid, 1-metil-pirolidinon, pogodni alkohol, npr. 1-butanol i slično. Ovaj tip reakcije takođe može biti izveden sa pogodnom soli ili intermedijerom formule (X), npr. HCl soli intermedijera formule (X), ili može biti izvedena u prisustvu kalijum jodida. Na ovaj način mogu se dobiti jedinjenja gde R3 predstavlja jodoC1-6alkil. Jedinjenja formule (I-b), gde R1 supstituent nosi pogodnu zaštitnu grupu mogu se pretvoriti u jedinjenje formule (I-b) reakcijom sa pogodnom kiselinom, kao što je na primer trifluorosirćetna kiselina, u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer dihlorometan.

Intermedijeri formule (IX) takođe mogu reagovati sa pogodnim prstenom koji sadrži azot unutar definicije R9, gde je pomenuti prsten predstavljen formulom (XXI) ili pogodnom soli intermedijera formule (XXI), u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer acetonitril, 1-metil-2-pirolidinon, ili alkohol, npr. 1-butanol, izborno u prisustvu kalijum jodida ili pogodne baze, kao što je na primer Na2CO3, K2CO3 ili trietilamin, rezultujući u jedinjenju formule (I-d). Intermedijeri formule (IX) takođe mogu reagovati sa intermedijerom formule (X-a), gde P predstavlja pogodnu zaštitnu grupu, kao što je na primer —C(═O)—O—C(CH3)3, u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer natrijum hidrid, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer dimetilacetamid, rezultujući u intermedijeru formule (XXX) koji može biti deprotektovan do jedinjenja formule (I-b-1) u prisustvu pogodne kiseline, kao što je na primer HCl ili trifluorosirćetna kiselina, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer dihlorometan ili alkohol, npr. metanol. Intermedijeri formule (XXX) mogu takođe biti pripremljeni reakcijom intermedijera formule (VI) sa intermedijerom formule W6—C1-6alkil-NR10P, gde W6 predstavlja pogodnu odlazeću grupu, kao što je na primer halo, npr. bromo i slično, ili —O—S(═O)2—CH3, i P je kao što je prethodno definisano, u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer natrijum hidrid, i pogodnog rastvarača, npr. N,N-dimetilformamid ili N,N-dimetilacetamid. Alternativno, jedinjenja formule (I-d) ili (1-b-1) mogu takođe biti pripremljena respektivnom reakcijom intermedijera formule (VI) sa intermedijerom formule W6—C1-6alkil-Nprsten ili W6—C1-6alkil-NHR10 gde W6 je kao što je prethodno definisano.

Intermedijeri formule (VI) mogu reagovati sa W6—R3a gde W6 predstavlja pogodnu odlazeću grupu, kao što je na primer halo, npr. bromo i slično, ili —O—S(═O)2—CH3, i R3a predstavlja izborno supstituisani C1-6alkil, kao što je na primer —CH2—C3H5, u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer natrijum hidrid ili Cs2CO3, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid ili acetonitril, rezultujući u jedinjenju formule (I-c). Na ovaj način, jedinjenja formule (I-c), gde R3 predstavlja —S(═O)2—N(CH3)2 mogu takođe biti pripremljena reakcijom intermedijera formule (VI) sa dimetilsulfamoil hloridom, u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer NaH, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid.

Jedinjenja formule (I-c), gde R3a predstavlja —CH2—C(OH)(R′)(R″) gde R′ predstavlja izborno supstituisan C1-4alkil i R″ predstavlja vodonik ili izborno supstituisan C1-4alkil, gde su pomenuta jedinjenja predstavljena formulom (I-c-1), mogu biti pripremljena reakcijom intermedijera formule (VI) sa intermedijerom formule (XXII) u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer natrijum hidrid, Cs2CO3, ili kalijum hidroksid, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, acetonitril ili voda.

Intermedijeri formule (IV) takođe mogu reagovati sa intermedijerom formule (XXIII) u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer paladijum (II) acetat ili tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0), pogodne baze, kao što je na primer natrijum terc-butoksid, pogodnog liganda, kao što je na primer 1, 1′-[1,1′-binaftalen]-2,2′-diilbis[1,1-difenilfosfin] ili 2-dicikloheksilfosfino-2′-(N,N-dimetilamino)bifenil, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer dioksan, rezultujući u jedinjenju formule (I-c).

Jedinjenja formule (I-b) gde R11 je C1-6alkil supstituisan sa amino, gde su pomenuta jedinjenja predstavljena formulom (I-b-2), mogu takođe biti pripremljena prema sledećoj reakcionoj Šemi 1A.

Šema 1A

Na Šemi 1A, jedinjenje formule (I-b-1) reaguje sa N-(3-bromopropil)ftalimidom u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer kalijum karbonat, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer acetonitril, rezultujući u intermedijeru formule (XXXVI) koji može biti konvertovan u jedinjenje formule (I-b-2) reakcijom sa hidrazinom u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. etanol.

Jedinjenja formule (I-b) gde R1 je vodonik, gde su pomenuta jedinjenja predstavljena formulom (I-b-3) mogu biti pripremljena prema reakcionoj Šemi 1A1.

Šema 1A1

Na Šemi 1A1, intermedijer formule (I-a-1) reaguje sa metansulfonil hloridom u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer trietilamin, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer dihlorometan rezultujući u intermedijeru formule (IX-1), gde Ru predstavlja —O—S(═O)2—CH3, koji se pretvara u jedinjenje formule (I-b-3) reakcijom sa intermedijerom formule (X) u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer acetonitril.

Smatra se da stručnjak može prepoznati u kojim uslovima i za koje definicije R1a u reakcijama Šeme 1a i Šeme 1a1 zaštitna grupa može biti odgovarajuća za izvođenje reakcija. Na primer, hidroksilna grupa unutar definicije R1a može biti zaštićena sa terc- butildimetilsilil grupom; NH grupa unutar definicije R1a može biti zaštićena sa —C(═O)—O—C(CH3)3 grupom.

Takođe se smatra da stručnjak može prepoznati odgovarajuće reakcije deprotekcije.

Jedinjenja formule (I) gde R3 predstavlja izborno supstituisan C2-6alkinil, gde su pomenuta jedinjenja predstavljena formulom (I-k), mogu biti pripremljana prema reakcionoj Šemi 1B.

Šema 1B

Na Šemi 1B, intermedijer formule (VI) reaguje sa intermedijerom formule W11—R3b gde R3b predstavlja izborno supstituisan C2-6alkinil i W11 predstavlja pogodnu odlazeću grupu kao što je na primer halo, npr. hloro, ili —O—S(═O)2—CH3, u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer NaH, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid. Intermedijer W11—R3b gde W11 predstavlja —O—S(═O)2—CH3, može biti pripremljen reakcijom odgovarajućeg derivata alkohola sa metansulfonil hloridom u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer trietilamin ili 4-dimetilaminopiridin, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer dihlorometan.

Jedinjenja formule (I-k), gde R3b predstavlja C2-6alkinil supstituisan sa hidroksil, gde su pomenuta jedinjenja predstavljena formulom (I-k-1), mogu se pripremiti prema sledećoj reakcionoj Šemi 1C.

Šema 1C

Na Šemi 1C, intermedijer formule (VI) reaguje sa intermedijerom formule (XXXVIII) u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer NaH, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid, rezultujući u intermedijeru formule (VIII′), koji je pretvoren u jedinjenje formule (I-k-1) reakcijom sa pogodnom kiselinom, kao što je na primer trifluorosirćetna kiselina, u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer tetrahidrofuran.

Jedinjenja formule (I-k), gde R3b predstavlja C2-6alkinil, gde su pomenuta jedinjenja predstavljena formulom (I-k-2), mogu biti pripremljena prema sledećoj reakcionoj Šemi 1D.

Šema 1D

Na Šemi 1D, jedinjenje formule (I-k-2) je pripremljeno deprotekcijom intermedijera formule (XXXXII) u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer K2CO3, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. metanol i slično. Pomenuti intermedijer formule (XXXXII) može biti pripremljen reakcijom intermedijera formule (VI) sa W13—C2-6alkinil-Si(CH3)3 u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer NaH, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid.

Jedinjenja formule (I), gde R3 predstavlja etil supstituisan sa —P(═O)(OC1-6alkil)2, gde su pomenuta jedinjenja predstavljena formulom (I-I), mogu biti pripremljena prema sledećoj reakcionoj Šemi 1E.

Šema 1E

Na Šemi 1 E, intermedijer formule (VI) reaguje sa di(C1-6alkil)vinilfosfonatom u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer tri-N-butilfosfin, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer acetonitril rezultujući u jedinjenju formule (I-I).

Intermedijeri formule (VI) mogu takođe biti pripremljeni prema sledećoj reakcionj Šemi 2.

Šema 2

Na Šemi 2, intermedijer formule (XII) je pripremljen reakcijom intermedijera formule (XI) gde W1 predstavlja pogodnu odlazeću grupu, kao što je na primer halo, npr. hloro i slično, sa intermedijerom formule (III) u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0), pogodne baze, kao što je na primer Na2CO3, i pogodnog rastvarača ili smeše rastvarača, kao što je na primer etilen glikol dimetiletar i voda. Intermedijer formule (XII) je hidrogenisan u sledećem koraku do intermedijera formule (XIII) u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer nikl, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. metanol, ili tetrahidrofuran, ili njihovih smeša. Intermedijeri formule (XIII) mogu takođe biti pripremljeni reakcijom intermedijera formule (IV) sa NH4OH u prisustvu Cu2O. U sledećem koraku, intermedijer formule (XIII) reaguje sa intermedijerom formule (XIV) gde W5 predstavlja pogodnu odlazeću grupu, kao što je na primer halo, npr. bromo i slično, u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer paladijum (II) acetat, pogodne baze, kao što je na primer natrijum terc-butoksid, pogodnog liganda, kao što je na primer 1,1′-[1,1′-binaftalen]-2,2′-diilbis[1,1-difenilfosfin], i pogodnog rastvarača, kao što je na primer etilen glikol dimetiletar ili dioksan, rezultujući u intermedijeru formule (VI). Ova reakcija takođe može biti izvedena u prisustvu Pd2(dba)3 kao katalizatora, Xphos kao liganda, pogodne baze, kao što je na primer Cs2CO3, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. butanol. Intermedijeri formule (IV) gde R1 je vodonik mogu biti pretvoreni u intermedijer formule (IV) gde R1 nije vodonik, pomenuti R1 je predstavljen sa R1′, reakcijom sa W14—R1′ gde W14 je pogodna odlazeća grupa, kao što je na primer halo, npr. bromo, u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer NaH, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid.

Intermedijeri formule (VI) mogu alternativno biti pripremljeni prema sledećoj reakcionoj Šemi 3.

Šema 3

Na Šemi 3, intermedijer formule (XV) reaguje sa intermedijerom formule (V) u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer paladijum (II) acetat, pogodne baze, kao što je na primer natrijum terc-butoksid, pogodnog liganda, kao što je na primer 1,1′-[1,1′-binaftalen]-2,2′-diilbis[1,1-difenilfosfin], i pogodnog rastvarača, kao što je na primer etilen glikol dimetiletar, rezultujući u intermedijeru formule (XVI). U sledećem koraku, intermedijer formule (XVI) reaguje sa P(═O)Cl3 ili hlorosukcinimidom, izborno u prisustvu rastvarača, kao što je na primer acetonitril, rezultujući u intermedijeru formule (XVII) koji je konvertovan u intermedijer formule (VI) reakcijom sa intermedijerom formule (III) u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) ili tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0), pogodne baze, kao što je na primer Na2CO3 ili K3PO4, izborno u prisustvu pogodnog liganda, kao što je na primer 2-dicikloheksilfosfino-2′,6′-dimetoksibifenil, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer etilen glikol dimetiletar.

U prethodnoj reakciji, intermedijer formule (III) može reagovati u svom zaštićenom obliku, kao što je na primer . Rezultujući zaštićeni intermedijer formule (VI) može biti pretvoren u deprotektovani —C1-6alkil-OH intermedijer reakcijom sa tetrabutilamonijum fluoridom, u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer tetrahidrofuran. Pomenuti —C1-6alkil-OH može biti konvertovan u —C1-6alkil-NH2 prvo reakcijom —C1-6alkil-OH sa metansulfonil hloridom u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer trietilamin, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer dihlorometan, nakon čega dobijeni intermedijer reaguje sa di-terc-butil-iminokarboksilatom u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer NaH, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid, nakon čega sledi reakcija sa pogodnom kiselinom, kao što je na primer trifluorosirćetna kiselina, u pogodnom rastvaraču, kao što je na primer dihlorometan.

Intermedijeri formule (VIII) mogu se alternativno pripremiti prema sledećoj reakcionoj Šemi 4.

Šema 4

Na Šemi 4, intermedijer formule (XVII) reaguje sa intermedijerom formule (VII) u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer natrijum hidrid, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid, rezultujući u intermedijeru formule (XVIII). Intermedijer formule (XVIII) može zatim reagovati sa intermedijerom formule (III) u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer Pd2(dba)3, pogodne baze, kao što je na primer K3PO4, pogodnog liganda, kao što je na primer 2-dicikloheksilfosfino-2′,6′-dimetoksi-bifenil ili S-Phos, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer dioksan ili voda ili njihove smeše.

Intermedijeri formule(VIII′) mogu biti pripremljeni prema sledećoj reakcionoj Šemi 4A.

Šema 4A

Na Šemi 4A, intermedijer formule (XVIII) reaguje sa intermedijerom formule (XXXVII) u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0), i pogodnog rastvarača, kao što je na primer toluen.

Intermedijeri formule (VIII′) mogu dalje učestvovati u reakcijama prema sledećoj reakcionoj Šemi 4B.

Šema 4B

Na Šemi 4B, intermedijeri formule (VIII′) gde R1 predstavlja vodonik, gde su pomenuti intermedijeri predstavljeni formulom (VIII′-a), mogu biti pretvoreni u intermedijer formule (VIII′) gde R1 predstavlja haloC1-6alkil, gde su pomenuti intermedijeri predstavljeni formulom (VIII′-b) reakcijom W12—C1-6alkil-halo gde W12 predstavlja pogodnu odlazeću grupu, kao što je na primer halo, npr. hloro, u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer NaH, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid. Pomenuti intermedijeri formule(VIII′-b) mogu biti konvertovani u intermedijer formule (VIII′-c) gde R1 predstavlja izborno supstituisan R6, reakcijom sa izborno supstituisanim R6 u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer K2CO3, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer acetonitril. Kada u intermedijeru formule (VIII′-c) R6 nosi hidroksilnu grupu kao u intermedijeru formule (VIII′-c-1), tada pomenuta hidroksilna grupa može biti zaštićena sa pogodnom zaštitnom grupom P, kao što je na primer —O—C(═O)—C1-6alkil, reakcijom sa C1-6alkil-C(═O)—W12, u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer trietilamin, 4-dimetilaminopiridin, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer dihlorometan, rezultujući u intermedijeru formule (VIII′-c-2) koji može biti pretvoren u intermedijer formule (XXXIX) reakcijom sa tetrabutilamonijum fluoridom u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer tetrahidrofuran. Pomenuti intermedijer formule (XXXIX) može biti pretvoren u intermedijer formule (XXXX) reakcijom sa metansulfonil hloridom u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer trietilamin, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer dihlorometan, koji može biti pretvoren u intermedijer formule (XXXXI) reakcijom sa intermedijerom formule (X) u pogodnom rastvaraču, kao što je na primer acetonitril. Pomenuti intermedijer formule (XXXXI) može zatim biti deprotektovan u jedinjenje formule (I-b-4) u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer K2CO3, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. metanol i slično.

Intermedijeri formule (VIII′) mogu takođe reagovati tako da se pripreme jedinjenja ovog pronalaska prema reakcionim šemama kao što su date u Šemi 1. Smatra se da stručnjak može prepoznati u kojim uslovima i za koje definicije R1a zaštitna grupa može biti odgovarajuća za izvođenje reakcija. Na primer, hidroksilna grupa unutar definicije R1a može biti zaštićena sa terc-butildimetilsilil grupom; NH grupa unutar definicije R1a može biti zaštićena sa —C(═O)—O—C(CH3)3 grupom.

Jedinjenja formule (I) gde R3 predstavlja izborno supstituisan C1-6alkil, gde su pomenuta jedinjenja predstavljena formulom (I-c), mogu takođe biti pripremljena prema sledećoj reakcionoj Šemi 5.

Šema 5

Na Šemi 5, intermedijer formule (XVII) reaguje sa W6—R3a gde W6 predstavlja pogodnu odlazeću grupu, kao što je na primer halo, npr. bromo i slično, i R3a predstavlja izborno supstituisan C1-6alkil, kao što je na primer —CH2—C3H5, u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer natrijum hidrid, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid, rezultujući u intermedijeru formule (XIX). U sledećem koraku, intermedijer formule (XIX) reaguje sa intermedijerom formule (III) u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer tetrakis(trifenil)fosfin paladijum ili Pd2(dba)3 (tris(dibenzilidenaceton) dipaladijum (0)), pogodnog liganda, kao što je 2-dicikloheksilfosfino-2′,6′-dimetoksibifenil, pogodne baze, kao što je na primer Na2CO3 ili K3PO4 hidrid, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer etilen glikol dimetiletar ili dioksan ili voda.

Jedinjenja formule (I-c) mogu alternativno biti pripremljena prema sledećoj reakcionoj Šemi 6.

Šema 6

Na Šemi 6, intermedijer formule (IV) reaguje sa R3a—NH2 u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer paladijum (II) acetat, pogodne baze, kao što je na primer natrijum terc-butoksid, i pogodnog liganda, kao što je na primer 1,1′-[1,1′-binaftalen]-2,2′-diilbis[1,1-difenilfosfin], rezultujući u intermedijeru formule (XX) koji reaguje u sledećem koraku sa intermedijerom formule (XIV) u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer paladijum (II) acetat ili Pd2(dba)3 (tris(dibenziliden aceton) dipaladijum (0)), pogodnog liganda kao što je na primer 2-dicikloheksilfosfino-tris-izopropil-bifenil ili 1,1′-[1,1′-binaftalen]-2,2′-diilbis[1,1-difenilfosfin], pogodne baze, kao što je na primer natrijum terc-butoksid, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer etilen glikol dimetiletar.

Jedinjenja formule (I) gde R3 je C1-6alkil supstituisan sa 5-amino-1,3,4-oksadiazolilom mogu biti pripremljena prema sledećoj reakcionoj Šemi 7.

Šema 7

Na Šemi 7, jedinjenje formule (I-h) reaguje sa NH2—NH2 u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. etanol rezultujući u intermedijeru formule (XXXI) koji zatim reaguje u sledećem koraku sa W8—CN, gde W8 predstavlja pogodnu odlazeću grupu, kao što je na primer halo, npr. bromo, u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer NaHCO3, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer voda ili dioksan.

Jedinjenja formule (I) gde R3 je C1-6alkil supstituisan sa 3,3-dimetilmorfolinom mogu biti pripremljena prema sledećoj reakcionoj Šemi 7A.

Šema 7A

Na Šemi 7A, jedinjenje formule (I-j″) reaguje sa 2-amino-2-metil-1-propanolom u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer NaH i u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid rezultujući u intermedijeru formule (XXXII) kod koga je NH2 grupa zaštićena sa pogodnom zaštitom grupom P, kao što je na primer —C(═O)—O—C(CH3)3, reakcijom sa na primer di-terc-butil dikarbonatom u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer dioksan, i pogodne baze, kao što je na primer NaHCO3, rezultujući u intermedijeru formule (XXXIII). U sledećem koraku, pomenuti intermedijer reaguje sa je metansulfonil hloridom u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer dihlorometan, i pogodne baze, kao što je na primer trietilamin rezultujući u intermedijeru formule (XXXIV) koji je pretvoren u intermedijer formule (XXXV) reakcijom sa pogodnom kiselinom, kao što je na primer trifluorosirćetna kiselina, u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer dihlorometan. Intermedijer formule (XXXV) je pretvoren u jedinjenje formule (I-j′) reakcijom sa pogodnom bazom, kao što je na primer N,N-diizopropiletilamin i trietilamin u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. metanol.

Kao što je već prethodno pokazano, jedinjenja formule (I) ili neki od prethodno opisanih intermedijera mogu biti pripremljeni deprotekcijom odgovarajućih zaštićenih jedinjenja. Druge zaštitne-deprotekcione reakcije prikazane su u sledećoj reakcionoj Šemi 8.

Šema 8

Na Šemi 8, jedinjenja formule (I) gde R1 predstavlja hidroksiC1-6alkil, gde su pomenuta jedinjenja predstavljena formulom (I-e), mogu biti pripremljena deprotekcijom intermedijera formule (XXVI) u prisustvu pogodne kiseline, kao što je na primer HCl ili trifluorosirćetna kiselina, ili pogodnog desililujućeg agensa, kao što je na primer tetrabutil amonijum fluorid, i pogodnog rastvarača, kao što je alkohol, npr. metanol, ili tetrahidrofuran. Intermedijeri formule (XXVI) mogu biti pripremljeni reakcijom jedinjenja formule (I) gde R1 je vodonik, gde su pomenuta jedinjenja predstavljena formulom (I-f), sa intermedijerom formule (XXIV) gde W9 predstavlja pogodnu odlazeću grupu, kao što je na primer halo, npr. bromo i slično, i P predstavlja pogodnu zaštitnu grupu, kao što je na primer —O—Si(CH3)2(C(CH3)3) ili , u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer natrijum hidrid ili K2CO3, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid ili acetonitril. Jedinjenja formule (I) gde R1 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—R6 gde R6 je odgovarajući prsten koji sadrži azot vezan sa C(═O) grupom preko atoma azota, gde su pomenuta jedinjenja predstavljena formulom (I-g), mogu biti pripremljena reakcijom intermedijera formule (XXIX) sa intermedijerom formule (XXI) u prisustvu pogodnih kuplujućih reagensa za peptide kao što su, 1-hidroksi-benzotriazol i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil karbodiimid HCl. Intermedijeri formule (XXIX) mogu biti pripremljeni reakcijom intermedijera formule (XXVIII) sa LiOH u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer tetrahidrofuran ili voda. Intermedijeri formule (XXVIII) mogu biti pripremljeni reakcijom jedinjenja formule (I-f) sa intermedijerom formule (XXVII) gde W9 je kao što je prethodno definisano, u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer natrijum hidrid, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid.

Jedinjenja formule (I-i) mogu biti pripremljena polazeći od intermedijera formule (XXIX) reakcijom sa NHR4R5 u prisustvu pogodnog kuplujućeg reagensa za peptide kao što je 1-hidroksi-benzotriazol i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil karbodiimid HCl i pogodne baze, kao što je trietilamin, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer dihlorometan.

Takođe mogu biti korišćene dodatne reakcije zaštite-deprotekcije kao što je naznačeno u sledećoj reakcionoj Šemi 9.

Šema 9

Na Šemi 9, važe sledeći reakcioni uslovi:

A: u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer natrijum hidrid, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid.

B: u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer paladijum (II)acetat, pogodne baze, kao što je na primer natrijum terc-butoksid, pogodnog liganda, kao što je na primer 1,1′-[1,1′-binaftalen]-2,2′-diilbis[1,1-difenilfosfin], i pogodnog rastvarača, kao što je na primer dioksan ili etilen glikol dimetiletar.

C: u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer paladijum (II)acetat, pogodne baze, kao što je na primer natrijum terc-butoksid, pogodnog liganda, kao što je na primer 1,1′-[1,1′-binaftalen]-2,2′-diilbis[1,1-difenilfosfin], i pogodnog rastvarača, kao što je na primer dioksan ili etilen glikol dimetiletar.

D: u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer trietilamin, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer dihlorometan.

E: u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer K2CO3, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer 1-metil-2-pirolidinon.

F: u prisustvu hidrazin monohidrata, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. etanol.

G: u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer K2CO3, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer tetrahidrofuran.

Smatra se da će stručnjak prepoznati pri kojim uslovima i na kom delu molekula će zaštitna grupa biti odgovarajuća. Na primer, zaštitna grupa na R1 supstituentu ili na pirazol delu, ili zaštitna grupa na R3 supstituentu ili na R2 supstituentu ili njihove kombinacije. Smatra se da će stručnjak takođe moći da prepozna najpodesniju zaštitnu grupu, kao što je na primer —C(═O)—O—C1-4alkil ili ili O—Si(CH3)2(C(CH3)3) ili —CH2—O—CH2CH2—O—CH3.

Ovaj pronalazak takođe obuhvata deuterisana jedinjenja. Ova deuterisana jedinjenja mogu biti pripremljena korišćenjem odgovarajućih deuterisanih intermedijera tokom postupka sinteze. Na primer intermedijer formule (IV-a) može biti pretvoren u intermedijer formule (IV-b) reakcijom sa jodometanom-D3 u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer cezijum karbonat, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer acetonitril.

Jedinjenja formule (I) mogu takođe biti pretvorena jedno u drugo preko reakcija ili transformacija funkcionalnih grupa poznatih u tehnici.

Na primer, jedinjenja formule (I) gde R1 predstavlja tetrahidropiranil mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R1 predstavlja vodonik, reakcijom sa pogodnom kiselinom, kao što je na primer HCl ili trifluorosirćetna kiselina, u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer dihlorometan, dioksan, ili alkohol, npr. metanol, izopropanol i slično.

Jedinjenja formule (I) gde R1 ili R3 predstavlja monohaloalkil, mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R1 ili R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa grupom prstena kao što je prethodno definisano intermedijerom formule (XXI) i vezano za C1-6alkil grupu preko atoma azota, reakcijom sa intermedijerom formule (XXI) izborno u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer trietilamin ili K2CO3 ili natrijum hidrid, i izborno u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer acetonitril, N,N-dimetilformamid ili 1-metil-2-pirolidinon.

Jedinjenja formule (I) gde R1 ili R3 predstavlja C1-6alkil-OH, mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R1 ili R3 predstavlja C1-6alkil-F reakcijom sa dietilaminosumpor trifluoridom u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer dihlorometan i u prisustvu katalitičkih količina alkohola, kao što je na primer etanol. Slično tome, jedinjenje formule (I) gde R1 ili R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R6 ili R9 gde je pomenuti R6 ili R9 supstituisan sa OH, mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R1 ili R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R6 ili R9 gde pomenuti je R6 ili R9 supstituisan sa F, reakcijom sa dietilaminosumpor trifluoridom u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer dihlorometan.

Jedinjenja formule (I) gde R1 ili R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R6 ili R9 gde je pomenuti R6 ili R9 supstituisan sa —C(═O)—O—C1-6alkil, mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R1 ili R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R6 ili R9 gde je pomenuti R6 ili R9 supstituisan sa —CH2—OH, reakcijom sa LiAlH4 u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer tetrahidrofuran.

Jedinjenja formule (I) gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa 1,3-diokso-2H-izoindol-2-ilom, mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa amino, reakcijom sa hidrazin monohidratom u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. etanol.

Jedinjenja formule (I) gde R1 ili R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa amino, mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R1 ili R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—C1-6alkil, reakcijom sa Cl—S(═O)2—C1-6alkilom u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer trietilamin, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer dihlorometan.

Jedinjenja formule (I) gde R1 ili R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa halo, mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R1 ili R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa NR4R5 ili NR10R11, reakcijom sa NHR4R5 ili NHR10R11, bilo korišćenjem takvog amino u velikom višku ili u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer K2CO3, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer acetonitril, N,N-dimetilacetamid ili 1-metil-pirolidinon.

Jedinjenja formule (I) gde R1 predstavlja vodonik, mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R1 predstavlja polihaloC1-6alkil ili polihidroksiC1-6alkil ili C1-6alkil ili —S(═O)2—NR14R15 ili —S(═O)2—C1-6alkil, reakcijom sa polihaloC1-6alkil-W ili polihidroksiC1-6alkil-W ili C1-6alkil-W ili W—S(═O)2—NR14R15 ili W—S(═O)2—C1-6alkil, gde W predstavlja pogodnu odlazeću grupu, kao što je na primer halo, npr. bromo i slično, u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer natrijum hidrid ili K2CO3 ili trietilamin ili 4-dimetilamino-piridin ili diizopropilamin, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid ili acetonitril ili dihlorometan.

Jedinjenja formule (I) gde R1 predstavlja vodonik mogu takođe biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R1 predstavlja C1-6alkil-OH, reakcijom sa W—C1-6alkil-O—Si(CH3)2(C(CH3)3) u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer natrijum hidrid, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid.

Jedinjenja formule (I) gde R1 predstavlja vodonik, mogu takođe biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R1 predstavlja etil supstituisan sa —S(═O)2—C1-6alkil, reakcijom sa C1-6alkil-vinilsulfonom, u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer trietilamin, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. metanol ili reakcijom sa C1-6alkil-2-bromoetilsulfonom u prisustvu pogodnog deprotonizujućeg agensa, kao što je na primer NaH, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer dimetilormamid.

Jedinjenja formule (I) gde R1 predstavlja vodonik mogu takođe biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R1 predstavlja —CH2—CHOH—CH2 reakcijom sa

u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer natrijum hidrid, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid, gde predstavlja pogodan prsten koji sadrži azot unutar definicije R6.

Jedinjenja formule (I) gde R1 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R6 gde pomenuti R6 je supstituisan sa —C(═O)—O—C1-6alkil ili —S(═O)2—NR14R15 ili gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9 gde pomenuti R9 je supstituisan sa —C(═O)—O—C1-6alkil ili —S(═O)2—NR14R15, mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde je R6 ili R9 nesupstituisan, reakcijom sa pogodnom kiselinom, kao što je na primer HCl i pogodnog rastvarača, kao što je na primer dioksan, acetonitril ili alkohol, npr. izopropilalkohol. Jedinjenja formule (I) gde R1 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R6 gde je pomenuti R6 - grupa prstena koji sadrži atom azota koji je supstituisan sa —CH2—OH ili gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9 gde je pomenuti R9 - grupa prstena koji sadrži atom azota koji je supstituisan sa —CH2—OH, mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde je R6 ili R9 nesupstituisan, reakcijom sa natrijum hidroksidom, u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer tetrahidrofuran.

Jedinjenja formule (I) gde R1 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R6 ili R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, gde pomenuti R6 ili pomenuti R9 je nesupstituisan, mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde pomenuti R6 ili pomenuti R9 je supstituisan sa C1-6alkil, reakcijom sa W—C1-6alkil gde je W kao što je prethodno definisan, u prisustvu pogodne baze kao što je na primer natrijum hidrid, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid.

Jedinjenja formule (I) gde R1 ili R3 predstavlja hidroksiC1-6alkil, mogu biti pretvorena u odgovarajuće karbonil jedinjenje, reakcijom sa Dess-Martin-perjodinanom, u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer dihlorometan.

Jedinjenja formule (I) gde R1 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R6 ili R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9, gde pomenuti R6 ili pomenuti R9 je supstituisan sa C1-6alkil-halo, mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde pomenuti R6 ili pomenuti R9 je supstituisan sa C1-6alkil-CN, reakcijom sa natrijum cijanidom, u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer voda ili alkohol, npr. etanol.

Jedinjenja formule (I) gde R1 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R6 gde pomenuti R6 je nesupstituisan ili gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R9 gde pomenuti R9 je nesupstituisan, mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde je R6 ili R9 supstituisan sa —CH3 ili —CH(CH3)2, reakcijom sa formaldehidom ili acetonom i NaBH3CN, u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer tetrahidrofuran ili alkohol, npr. metanol.

Jedinjenja formule (I) gde R1 sadrži R6 supstituent supstituisan sa OH ili gde R3 sadrži R9 supstituent supstituisan sa OH, mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde je R6 ili R9 supstituent supstituisan sa C1-6alkiloksi, reakcijom sa W—C1-6alkil, u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer natrijum hidrid, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid.

Jedinjenja formule (I) gde R1 sadrži R6 supstituent supstituisan sa C1-6alkiloksi ili gde R3 sadrži R9 supstituent supstituisan sa C1-6alkiloksi, mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde je R6 ili R9 supstituent supstituisan sa —OH reakcijom sa pogodnom kiselinom, kao što je na primer hlorovodonična kiselina.

Jedinjenja formule (I) gde R1 sadrži R6 supstituent supstituisan sa halo ili gde R3 sadrži R9 supstituent supstituisan sa halo mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R6 ili R9 supstituent je supstituisan sa —NR14R15 reakcijom sa NHR14R15 u pogodnom rastvaraču, kao što je na primer 1-metil-pirolidinon.

Jedinjenja formule (I) gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—O—C1-6alkil, mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa COOH, reakcijom sa LiOH u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer tetrahidrofuran. Pomenuta jedinjenja formule (I) gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa COOH, mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NH2 ili —C(═O)—NHCH3 ili —C(═O)NR10R11, reakcijom sa NH(Si(CH3)3)2 ili MeNH3+Cl− ili NHR10R11 u prisustvu pogodnih kuplujućih reagenasa za peptide kao što je na primer 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid HCl i 1-hidroksibenzotriazol, pogodne baze, kao što je na primer trietilamin i pogodnog rastvarača kao što je na primer dihlorometan ili N,N-dimetilformamid. Jedinjenja formule (I) gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—O—C1-6alkilom, mogu takođe biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa 2-imidazolilom, preko reakcije pod N2 sa etilendiaminom i trimetilaluminijumom u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer toluen i heptan. Ovo jedinjenje formule (I) gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa 2-imidazolilom, mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NH—(CH2)2—NH2 reakcijom sa natrijum hidroksidom. Jedinjenja formule (I) gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa COOH, mogu takođe biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—N(CH3)(OCH3) reakcijom sa dimetilhidroksilaminom, u prisustvu karbonildiimidazola i pogodnog rastvarača, kao što je na primer dihlorometan.

Jedinjenja formule (I) gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa 2 OH grupe, reakcijom sa pogodnom kiselinom, kao što je na primer trifluorosirćetna kiselina, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer dioksan ili voda. Ova jedinjenja formule (I) gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa mogu takođe biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa OH i NR10R11, reakcijom sa NH2R10R11 izborno u obliku soli, kao što je na primer NHR10R11+Cl−, izborno u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer natrijum hidrid ili Na2CO3 ili trietilamin ili KI, i u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid ili alkohol, npr. 1-butanol ili etanol.

Jedinjenja formule (I) gde R3 predstavlja C1-3alkil supstituisan sa —C(═O)—O—C1-6alkil, mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R3 predstavlja C1-3alkil supstituisan sa —C(CH3)2—OH, reakcijom sa jodometanom i Mg u prahu, u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer dietiletar ili tetrahidrofuran.

Jedinjenja formule (I) gde R3 predstavlja C1-5alkil supstituisan sa —C(═O)—O—C1-6alkil, mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —OH, reakcijom sa LiAlH4 u pogodnom rastvaraču, kao što je na primer tetrahidrofuran.

Jedinjenja formule (I) gde R3 predstavlja C1-5alkil supstituisan sa —OH, mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R3 predstavlja C1-5alkil supstituisan sa —O—C(═O)—C1-6alkil reakcijom sa Cl—C(═O)—C1-6 alkil u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer NaH, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer tetrahidrofuran.

Jedinjenja formule (I) gde R3 predstavlja —CH2—CH═CH2, mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R3 predstavlja —CH2—CHOH—CH2—OH, reakcijom sa kalijum permanganatom, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer aceton ili voda.

Jedinjenja formule (I) gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—C1-4alkil, mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —C(C1-4alkil)═N—OH, reakcijom sa hidroksilaminom, u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer piridin, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. etanol.

Jedinjenja formule (I) gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa NH2, mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —NH—C(═O)—R6 ili sa —NH—C(═O)—C1-6alkil ili sa —NH—C(═O)-polihidroksiC1-6alkil ili sa —NH—C(═O)-polihaloC1-6alkil ili sa —NH—C(═O)-polihidroksipolihaloCalkil, reakcijom sa odgovarajućim COOH analogom, npr. R6—COOH ili CF3—C(CH3)(OH)—COOH i slično, u prisustvu pogodnih kuplujućih reagenasa za peptide kao što je 1-hidroksi-benzotriazol i 1-(3-dimetilamino)propil)karbodiimid izborno u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer trietilamin. Pomenuta jedinjenja formule (I) gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa NH2, mogu takođe biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa NH—C(═O)—CF3, reakcijom sa anhidridom trifluorosirćetne kiseline, u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer trietilamin, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer tetrahidrofuran. Pomenuta jedinjenja formule (I) gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa NH2, mogu takođe biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —NH-polihaloC1-6alkil, npr. —NH—CH2—CH2—F, reakcijom sa polihaloC1-6alkil-W, sa W kao što je prethodno definisano, npr. jodo-2-fluoroetan, u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer K2CO3, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid ili dioksan.

Jedinjenja formule (I) gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa cijano, mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan tetrazolil reakcijom sa natrijum azidom, i NH4+Cl− u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid.

Jedinjenja formule (I) gde R3 predstavlja —CH2-C≡CH, mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R3 predstavlja reakcijom sa etil azidoacetatom u prisustvu CuI i pogodne baze, kao što je na primer diizopropilamin, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer tetrahidrofuran.

Jedinjenja formule (I) gde R3 predstavlja —CH2-C≡CH, mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R3 predstavlja reakcijom sa natrijum azidom i formaldehidom, u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer CuSO4 i natrijum L askorbat, pogodne kiseline, kao što je na primer sirćetna kiselina, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer dioksan.

Jedinjenja formule (I) gde R3 predstavlja C2-6alkinil, mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R3 predstavlja C2-6alkinil supstituisan sa R9, reakcijom sa W—R9 gde je W kao što je prethodno definisan, u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum, pogodnog ko-katalizatora kao što je CuI, pogodne baze, kao što je na primer trietilamin, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer dimetilsulfoksid.

Jedinjenja formule (I) gde R3 sadrži R9 supstituisan sa halo, mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R3 sadrži R9 supstituisan sa —NR14R15 reakcijom sa NHR14R15 u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer 1-metil-2-pirolidinon.

Jedinjenja formule (I) gde R3 sadrži C2-6alkinil, mogu biti hidrogenisana u jedinjenje formule (I) gde R3 sadrži C2-6alkil u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer paladijum na uglju, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer etilacetat.

Jedinjenja formule (I) gde R3 sadrži C2-6alkinil, mogu biti hidrogenisana u jedinjenje formule (I) gde R3 sadrži C2-6alkenil u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer Lindlar katalizator, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer etilacetat.

Jedinjenja formule (I) gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —P(═O)(OC1-6alkil)2 mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa —P(═O)(OH)2 reakcijom sa bromotrimetilsilanom u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer dihlorometan.

Jedinjenja formule (I) gde R9 supstituent je supstituisan sa ═O, mogu biti pretvorena u odgovarajući redukovani R9 supstituent reakcijom sa pogodnim redukujućim agensom, kao što je na primer LiAlH4 u pogodnom rastvaraču, kao što je na primer tetrahidrofuran.

Jedinjenja formule (I) gde R3 sadrži —NHR10 mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R3 sadrži —NR10—(C═O)-izborno supstituisan C1-6alkil, reakcijom sa odgovarajućim W—(C═O)-izborno supstituisanim C1-6alkil gde W predstavlja pogodnu odlazeću grupu, kao što je na primer halo, npr. hloro i slično, u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer trietilamin, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer acetonitril.

Jedinjenja formule (I) gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa NR10(benzil) mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa NHR10, reakcijom sa 1-hloroetilhloroformatom u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer dihlorometan.

Jedinjenja formule (I) gde R1 predstavlja nesupstituisan piperidin, mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R1 predstavlja 1-metil-piperidin, reakcijom sa jodometanom u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer kalijum karbonat, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer acetonitril.

Jedinjenja formule (I) gde R1 predstavlja vodonik mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R1 predstavlja izborno supstituisan C1-6alkil, reakcijom sa izborno supstituisan C1-6alkil-W gde W predstavlja pogodnu odlazeću grupu, kao što je na primer halo, npr. bromo i slično, u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer kalijum karbonat, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer acetonitril.

Jedinjenja formule (I) gde R2 predstavlja halo, npr. bromo, mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R2 predstavlja cijano, reakcijom sa cink cijanidom, u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer Pd2(dba)3 i pogodnog liganda, kao što je na primer 1,1-bis(difenilfosfino)ferocen, u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid.

Pomenuti R2 supstituent koji je cijano mogu biti pretvoreni u —CH2—NH2 hidrogenacijom u prisustvu NH3 i nikla.

Jedinjenja formule (I) gde R2 predstavlja —OCH3 mogu biti pretvorena u jedinjenja formule (I) gde R2 predstavlja —OH reakcijom sa bor tribromidom u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer dihlorometan.

Jedinjenja formule (I) gde R2 predstavlja —OH mogu biti pretvorena u jedinjenja formule (I) gde R2 predstavlja —OCH3 reakcijom sa metil jodom u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer kalijum karbonat, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid.

Jedinjenja formule (I) gde R2 predstavlja vodonik, mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) gde R2 predstavlja —CHOH—CF3 reakcijom sa trifluoroacetaldehid metil hemiketalom.

Sledeći aspekt pronalaska je postupak za pripremanje jedinjenja formule (I) kao što je ovde definisano, gde postupak sadrži:

(i) deprotekciju jedinjenja formule (XXX) gde P predstavlja pogodnu zaštitnu grupu, kao što je na primer butiloksikarbonil-grupa (—CO2C(CH3)3) u prisustvu pogodne kiseline, kao što je na primer HCl ili trifluorosirćetna kiselina;

(ii) reakciju jedinjenja formule (IX) ili (IX′):

ili njihovog zaštićenog oblika, sa odgovarajuće supstituisanim aminom ili njegovim reaktivnim derivatom, kao što je na primer NHR10R11 (X), NHR10P (X-a) ili (XXI), na primer u hermetički zatvorenoj posudi, u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer natrijum hidrid i/ili u prisustvu ili odsustvu rastvarača kao što je acetonitril, N,N-dimetilformamid ili N,N-dimetilacetamid; ili

(iii) reakciju jedinjenja formule (VI):

ili njegovog zaštićenog oblika, sa jedinjenjem formule W6—C10alkil-NR10P gde P predstavlja pogodnu zaštitnu grupu i W6 predstavlja pogodnu odlazeću grupu, kao što je na primer halo, npr. bromo i slično, ili —O—S(═O)2—CH3, u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer natrijum hidrid, i pogodnog rastvarača, npr. N,N-dimetilformamid ili N,N-dimetilacetamid, nakon čega se uklanja P i izborno uklanja bilo koja prisutna zaštitna grupa; ili

(iv) reakciju jedinjenja formule (VI):

ili njegovog zaštićenog oblika, sa jedinjenjem formule W6—C1-6alkil-NHR10 gde W6 predstavlja pogodnu odlazeću grupu, kao što je na primer halo, npr. bromo i slično, ili —O—S(═O)2—CH3, u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer natrijum hidrid, i pogodnog rastvarača, npr. N,N-dimetilformamid ili N,N-dimetilacetamid;

(v) reakciju jedinjenja formule (XXXVI)

sa hidrazinom u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. etanol;

(vi) reakciju jedinjenja formule (IX-1) gde Ru predstavlja —O—S(═O)2—CH3,

sa intermedijerom formule (X) u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer acetonitril;

(vii) reakciju jedinjenja formule (VI)

sa intermedijerom formule W11—R3b gde R3b predstavlja izborno supstituisan C2-6alkinil i W11 predstavlja pogodnu odlazeću grupu kao što je na primer halo, npr. hloro, ili —O—S(═O)2—CH3, u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer NaH, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid;

(viii) reakciju jedinjenja formule (VIII′) gde Rx i Ry predstavljaju C1-4alkil, i Rz predstavlja C1-4alkil ili fenil,

sa pogodnom kiselinom, kao što je na primer trifluorosirćetna kiselina, u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer tetrahidrofuran;

(viii) deprotekciju jedinjenja formule (XXXXII)

u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer K2CO3, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. metanol i slično;

(ix) reakciju jedinjenja formule (VI)

sa di(C1-6alkil)vinilfosfonatom u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer tri-N-butilfosfin, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer acetonitril;

(x) deprotekciju jedinjenja formule (XXXXI)

(xi) reakciju jedinjenja formule (XIX) sa jedinjenjem formule (III)

u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer tetrakis(trifenil)fosfin paladijum ili Pd2(dba)3 (tris(dibenzilidenaceton) dipaladijum (0)), pogodnog liganda, kao što je 2-dicikloheksilfosfino-2′,6′-dimetoksibifenil, pogodne baze, kao što je na primer Na2CO3 ili K3PO4, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer etilen glikol dimetiletar ili dioksan ili voda;

(xii) reakciju jedinjenja formule (XX) gde R3a predstavlja izborno supstituisan C1-6alkil, sa jedinjenjem formule (XIV)

u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer paladijum (II) acetat ili Pd2(dba)3 (tris(dibenziliden aceton) dipaladijum (0)), pogodnog liganda kao što je na primer 2-dicikloheksilfosfino-tris-izopropil-bifenil ili 1,1′-[1,1′-binaftalen]-2,2′-diilbis[1,1-difenilfosfin], pogodne baze, kao što je na primer natrijum terc-butoksid, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer etilen glikol dimetiletar;

(xiii) reakciju jedinjenja formule (XXXI)

sa W8—CN, gde W8 predstavlja pogodnu odlazeću grupu, kao što je na primer halo, npr. bromo, u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer NaHCO3, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer voda ili dioksan;

(xiv) reakciju jedinjenja formule (XXXV)

sa pogodnom bazom, kao što je na primer N,N-diizopropiletilamin i trietilamin, u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. metanol;

(xv) deprotekciju jedinjenja formule (XXVI) gde P predstavlja pogodnu zaštitnu grupu kao što je na primer —O—Si(CH3)2(C(CH3)3) ili

u prisustvu pogodne kiseline, kao što je na primer HCl ili trifluorosirćetna kiselina, ili pogodnog desililujućeg agensa, kao što je na primer tetrabutil amonijum fluorid, i pogodnog rastvarača, kao što je alkohol, npr. metanol, ili tetrahidrofuran;

(xvi) reakciju jedinjenja formule (XXIX) sa jedinjenjem formule (XXI)

u prisustvu pogodnih kuplujućih reagenasa za peptide kao što je, 1-hidroksi-benzotriazol i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil karbodiimid HCl;

(xvii) reakciju jedinjenja formule (XXIX)

sa NHR4R5 u prisustvu pogodnih kuplujućih reagenasa za peptide kao što je 1-hidroksibenzotriazol i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil karbodiimid HCl i pogodne baze, kao što je trietilamin, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer dihlorometan;

(xviii) reakciju sledećeg jedinjenja

sa NHR7R8 u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer K2CO3, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer tetrahidrofuran;

(xviii) deprotekciju sledećeg jedinjenja

u prisustvu hidrazin monohidrata, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. etanol;

gde su R1, R1a, R2, R10, i kao što je ovde definisano; i izborno nakon toga pretvaranje jednog jedinjenja formule (I) u drugo jedinjenje formule (I).

Sledeća varijanta je postupak za sintezu jedinjenja formule (VI) gde:

1) jedinjenje formule (II) reaguje sa intermedijerom formule (III) u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) ili paladijum (II) acetat, pogodne baze, kao što je na primer natrijum karbonat, pogodnog liganda, kao što je na primer trifenilfosfin, i pogodnog rastvarača ili smeše rastvarača, kao što je na primer etilen glikol dimetiletar i voda; gde W1 i W2, svaki nezavisno predstavlja pogodnu odlazeću grupu, kao što je na primer halo, npr. hloro ili bromo; i zatim

2) jedinjenje formule (IV) reaguje sa intermedijerom formule (V) u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer paladijum (II) acetat, pogodne baze, kao što je natrijum terc-butoksid ili Cs2CO3, pogodnog liganda, kao što je na primer 1,1′-[1,1′-binaftalen]-2,2′-diilbis[1,1-difenilfosfin], i pogodnog rastvarača ili smeše rastvarača, kao što je na primer dioksan ili etilen glikol dimetiletar i voda;

gde je izborno intermedijer formule (II) gde je W1 jednak hloro i W2 je bromo pripremljen reakcijom 7-bromo-2(1H)-hinoksalinona sa fosfor oksihloridom, ili alternativno sa tionil hloridom i N,N-dimetilformamidom u odgovarajućem rastvaraču, kao što je, na primer toluen;

ili obrnuto, gde jedinjenje formule (II) prvo reaguje sa intermedijerom formule (V) i zatim reaguje sa intermedijerom formule (III) koristeći prethodno opisane postupke.

U sledećoj varijanti pronalazak obrzbeđuje novi intermedijer. U jednoj varijanti pronalazak obezbeđuje novi intermedijer formule (II)-(XXXI). U sledećoj varijanti pronalazak obezbeđuje novi intermedijer formule (VI) ili formule (IX). U sledećoj varijanti pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I-a)-(I-i).

Farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili njihovi derivati.

U ovom delu, kao i u svim drugim delovima ove prijave, ukoliko kontekst ne ukazuje drugačije, pozivanje na formulu (I) uključuje pozivanje na sve druge njihove pod-grupe, poželjne oblike, varijante i primere kao što su ovde definisani.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, pozivanje na određeno jedinjenje takođe uključuje njihove jonske oblike, soli, solvate, izomere, tautomere, N-okside, estre, prolekove, izotope i zaštićene oblike, na primer, kao što je u daljem tekstu diskutovano; poželjno, njihove jonske oblike, ili soli ili tautomere ili izomere ili N-okside ili solvate; i poželjnije, njihove jonske oblike, ili soli ili tautomere ili solvate ili zaštićene oblike, još poželjnije njihove soli ili tautomere ili solvate. Mnoga jedinjenja formule (I) mogu postojati u obliku soli, na primer kiselih adicionih soli ili, u odeđenim slučajevima soli organskih i neorganskih baza kao što su karboksilatne, sulfonatne i fosfatne soli. Sve takve soli su unutar opsega pronalaska, i pozivanje na jedinjenja formule (I) uključuju oblike soli jedinjenja. Razumeće se da pozivanje na “derivate” uključuje pozivanje na njihove jonske oblike, soli, solvate, izomere, tautomere, N-okside, estre, prolekove, izotope i zaštićene oblike.

Prema jednom aspektu pronalaska obezbeđeno je jedinjenje kao što je ovde definisano ili njegova so, tautomer, N-oksid ili solvat. Prema sledećem aspektu pronalaska obezbeđeno je jedinjenje kao što je ovde definisano ili njegova so ili solvat. Pozivanje na jedinjenja formule (I) i njihove pod-grupe kao što je ovde definisano uključuju unutar njihovog obima soli ili solvate ili tautomere ili N-okside jedinjenja.

Oblici soli jedinjenja pronalaska su tipično farmaceutski prihvatljive soli, i primeri farmaceutski prihvatljivih soli su diskutovani u Berge et al. (1977) “Pharmaceutically Acceptable Salts,” J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19. Međutim, soli koje nisu farmaceutski prihvatljive nogu takođe biti pripremljene kao intermedijerni oblici koje zatim mogu biti pretvorene u farmaceutski prihvatljive soli. Takvi oblici koji nisu farmaceutski prihvatljivi, koji može biti koristan, na primer, u prečišćavanju ili odvajanju jedinjenja pronalaska, takođe čine deo pronalaska.

Soli ovog pronalaska mogu biti sintetisane iz ishodnih jedinjenja koja sadrže bazni ili kiseli deo konvencionalnim hemijskim postupcima kao što su postupci opisani u Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, i Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002. U opštem slučaju, takve soli se mogu pripremiti reakcijom slobodnih kiselih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa odgovarajućom bazom ili kiselinom u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ova dva; u opštem slučaju, koriste se ne-vodeni medijumi kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril. Jedinjenja pronalaska mogu postojati kao mono- ili di-soli zavisno od pKa kiseline od koje je stvorena so.

Kisele adicione soli mogu biti formirane sa širokim spektrom kiselina, i neorganskih i organskih. Primeri kiselih adicionih soli uključuju soli formirane sa kiselinom izabranom iz grupe koju čine sirćetna, 2,2-dihlorosirćetna, adipinska, alginska, askorbinska (npr. L-askorbinska), L-asparaginska, benzensulfonska, benzoeva, 4-acetamidobenzoeva, buterna, (+) kamforna, kamforsulfokiselina, (+)-(1S)-kamfor-10-sulfokiselina, kaprinska, kapronska, kaprilna, cimetna, limunska, ciklamska, dodecilsumporna, etan-1,2-disulfonska, etansulfonska, 2-hidroksietansulfonska, mravlja, fumarna, galaktarna, gentizinska, glukoheptonska, D-glukonska, glukuronska (npr. D-glukuronska), glutaminska (npr. L-glutaminska), α-oksoglutarna, glikolna, hipurna, bromovodonična, hlorovodonična, jodovodonična, izetionska, mlečna (npr. (±)-L-mlečna, (±)-DL-mlečna), laktobionska, maleinska, jabučna, (−)-L-jabučna, malonska, (±)-DL-bademova, metansulfonska, naftalensulfonska (npr. naftalen-2-sulfonska), naftalen-1,5-disulfonska, 1-hidroksi-2-naftalinkarbonska, nikotinska, azotna, oleinska, orotinska, oksalna, palmitinska, pamoinska, fosforna, propionska, L-piroglutaminska, piruvinska, salicilna, 4-amino-salicilna, sebacinska, stearinska, ćilibarna, sumporna, štavna, (+)-L-vinska, tiocijanska, toluensulfonska (npr. p-toluensulfonska), undecenska i valerijanska kiselina, kao i acilovane aminokiseline i katjon izmenjivačke smole.

Jedna posebna grupa soli sastoji se od soli formiranih od sirćetne, hlorovodonične, jodovodonične, fosforne, azotne, sumporne, limunske, mlečne, ćilibarne, maleinske, jabučne, izetionske, fumarne, benzensulfonske, toluensulfonske, metansulfonske (mezilat), etansulfonske, naftalensulfonske, valerijanske, sirćetne, propionske, buterne, malonske, glukuronske i laktobionske kiseline. Sledeća grupa kiselih adicionih soli obuhvata soli formirane od sirćetne, adipinske, askorbinske, asparaginske, limunske, DL-mlečne, fumarne, glukonske, glukuronske, hipurne, hlorovodonične, glutaminske, DL-jabučne, metansulfonske, sebacinske, stearinske, ćilibarne i vinske kiseline.

Ako je jedinjenje anjonsko, ili ima funkcionalnu grupu koja može biti anjonska (npr., —COOH može biti —COO−), onda so može biti formirana sa pogodnim katjonom. Primeri pogodnih neorganskih katjona uključuju, ali nisu ograničeni na, jone alkalnih metala kao što je Na+ i K+, katjone zemnoalkalnih metala kao što je Ca2+ i Mg2+, i druge katjone kao što je Al3+. Primeri pogodnih organskih katjona uključuju, ali nisu ograničeni na, amonijum jon (tj., NH4+) i supstituisane amonijum jone (npr., NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+).

Primeri nekih pogodnih supstituisanih amonijum jona su oni izvedeni od: etilamina, dietilamina, dicikloheksilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, holina, meglumina, i trometamina, kao i od aminokiselina, kao što je lizin i arginin. Primer čestog kvaternernog jona je amonijum jon N(CH3)4+.

Gde jedinjenja formule (I) sadrže funkcionalnu grupu amina, mogu formirati kvarternarne amonijum soli, na primer reakcijom sa alkilujućim agensom prema postupcima koji su dobro poznati stručnjacima. Takva kvarternarna amonijum jedinjenja su unutar obima formule (I). Jedinjenja formule (I) koja sadrže funkcionalnu grupu amina mogu takođe formirati N-okside. Ovde data pozivanja na jedinjenje formule (I) koje sadrži funkcionalnu grupu imina takođe uključuje N-okside. Tamo gde jedinjenje sadrži nekoliko funkcionalnih grupa amina, jedan ili više atoma azota mogu biti oksidovani da bi se formirao N-oksid. Specifični primeri N-oksida su N-oksidi tercijarnih amina ili atom azota heterociklusa koji sadrži azot. N-oksidi mogu biti formirani tretmanom odgovarajućeg amina sa oksidujućim agensom kao što je vodonik peroksid ili per-kiselina (npr. peroksikarboksilna kiselina), videti na primer Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages. Specifičnije, N-oksidi se mogu napraviti postupkom koji je dao L. W. Deady (Syn. Comm. (1977), 7, 509-514) u kojoj jedinjenje amina reaguje sa m-hloroperoksibenzoevom kiselinom (MCPBA), na primer, u inertnom rastvaraču kao što je dihlorometan.

Jedinjenja pronalaska mogu formirati solvate, na primer sa vodom (tj., hidrate) ili uobičajenim organskim rastvaračima. Kao što je ovde korišćeno, termin “solvat” označava fizičku asocijaciju jedinjenja ovog pronalaska sa jednim ili više molekula rastvarača. Ova fizička asocijacija uključuje različit stepen jonskih i kovalentnih veza, uključujući vodonične veze. U određenim slučajevima solvat će moći da se izoluje, na primer kada su jedan ili više molekula rastvarača inkorporisani u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. Nameravano je da termin “solvat” uključuje i fazu-rastvarača i solvate koji se mogu izolovati. Neograničavajući primeri pogodnih solvata uključuju jedinjenja pronalaska u kombinaciji sa vodom, izopropanolom, etanolom, metanolom, DMSO, etil acetatom, sirćetnom kiselinom ili etanolaminom i slično. Jedinjenja pronalaska mogu pokazivati biološke efekte dok su u rastvoru. Solvati su dobro poznati u farmaceutskoj hemiji. Oni mogu biti važni za postupke pripremanja supstance (npr. u odnosu na njihovo prečišćavanje, skladištenje supstance (npr. njenu stabilnost) i lakoću rukovanja supstancom i često se formiraju kao deo stupnjeva izolacije ili prečićavanja hemijske sinteze. Stručnjak može putem standardnih i dugo korišćenih tehnika odrediti da li je hidrat ili solvat formiran preko izolacionih ili purifikacionih uslova korišćenih za pripremu datog jedinjenja. Primeri takvih tehnika uključuju termogravimetrijsku analizu (TGA), diferencijalnu skening kalorimetriju (DSC), rendgensku kristalografiju (npr. rendgensku kristalografiju jednog kristala ili rendgensku difrakciju praha) i NMR čvrstog stanja (SS-NMR, takođe poznatom kao „Magic Angle Spinning“ NMR ili MAS-NMR). Takve tehnike su deo standardnog analitičkog postupka hemijskog stručnjaka kao NMR, IR, HPLC i MS. Alternativno stručnjak može namerno formirati solvat korišćenjem kristalizacionih uslova koji uključuju količinu rastvarača potrebnu za određeni solvat. Nadalje prethodno opisani standardni postupci mogu se koristiti da bi se utvrdilo da li su se solvati formirali. Takođe formulom (I) uključeni su bilo koji kompleksi (npr. inkluzioni kompleksi ili klatrati sa jedinjenjima kao što su ciklodekstrini, ili kompleksi sa metalima) jedinjenja.

Nadalje, jedinjenja ovog pronalaska mogu imati jedan ili više polimorfnih (kristalnih) ili amorfnih oblika i kao takvi su nameravani da budu uključeni unutar obima pronalaska.

Jedinjenja formule (I) mogu postojati u više različitih geometrijskih izomernih, i tautomernih oblika i pozivanja na jedinjenja formule (I) uključuju sve takve oblike. Da ne bi bilo sumnje, u slučajevima gde jedinjenje može postojati u jednom ili nekoliko geometrijskih izomernih ili tautomernih oblika i samo je jedan specifično opisan ili prikazan, svi ostali su takođe obuhvaćeni formulom (I). Drugi primeri tautomernih oblika uključuju, na primer, keto-, enol-, i enolat-oblike, kao u, na primer, sledećim tautomernim parovima: keto/enol (ilustrovan ispod), imin/enamin, amid/imino alkohol, amidin/enediamini, nitrozo/oksim, tioketon/enetiol, i nitro/aci-nitro.

Gde jedinjenja formule (I) sadrže jedan ili više hiralnih centara, i mogu postojati u obliku dva ili više optičkih izomera, pozivanja na jedinjenja formule (I) uključuju sve njihove optičke izomerne oblike (npr. enantiomere, epimere i diastereoizomere), bilo kao pojedinačne optičke izomere, ili smeše (npr. racemske smeše) dva ili više optičkih izomera, ukoliko kontekst ne zahteva drugačije. Optički izomeri mogu biti karakterizovani i identifikovani preko njihove optičke aktivnosti (tj. kao + i − izomeri, ili d i l izomeri) ili mogu biti karkaterizovani na osnovu njihove apsolutne stereohemije korišćenjem “R i S” nomenklature razvijene od strane Cahn, Ingold i Prelog, videti Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114, i videti takođe Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415. Optički izomeri mogu biti razdvojeni većim brojem tehnika uključujući hiralnu hromatografiju (hromatografiju na hiralnom nosaču) i takve tehnike su dobro poznate stručnjacima. Alternativno hiralnoj hromatografiji, optički izomeri mogu biti razdvojeni stvaranjem dijastereoizomernih soli sa hiralnim kiselinama kao što su (+)-vinska kiselina, (−)-piroglutaminska kiselina, (−)-di-toluoil-L-vinska kiselina, (+)-bademova kiselina, (−)-jabučna kiselina i (−)-kamforsulfonska, razdvajanjem dijastereoizomera preferencijalnom kristalizacijom, i zatim disocijacijom soli da bi se dobio individualni enantiomer slobodne baze.

Gde jedinjenja formule (I) postoje kao dva ili više optičkih izomernih oblika, jedan enantiomer iz para enantiomera može pokazivati prednosti u odnosu na drugi, na primer, u pogledu biološke aktivnosti. Stoga, u određenim slučajevima, može biti poželjno korišćenje kao terapeutskog agensa samo jednog iz para enantiomera, ili samo jednog od više dijastereoizomera. Shodno tome, pronalazak obezbeđuje kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (I) sa jednim ili više hiralnih centara, gde najmanje 55% (npr. najmanje 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ili 95%) jedinjenja formule (I) je prisutno kao jedini optički izomer (npr. enantiomer ili dijastereoizomer). U jednoj opštoj varijanti, 99% ili više (npr. suštinski sva) od ukupne količine jedinjenja formule (I) može biti prisutno kao jedini optički izomer (npr. enantiomer ili dijastereoizomer).

Jedinjenja pronalaska uključuju jedinjenja sa jednom ili više izotopskih supstitucija, i pozivanje na određeni element uključuje unutar svog obima sve izotope elementa. Na primer, pozivanje na vodonik uključuje unutar svog obima 1H, 2H (D), i 3H (T). Slično tome, pozivanja na ugljenik i kiseonik uključuje unutar svog obima respektivno 12C, 13C i 14C i 16O i 18O. Izotopi mogu biti radioaktivni ili ne-radioaktivni. U jednoj varijanti pronalaska, jedinjenja ne sadrže radioaktivne izotope. Takva jedinjenja su poželjna za terapeutsku primenu. U sledećoj varijanti, međutim, jedinjenja mogu sadržati jedan ili više radioizotopa. Jedinjenja koja sadrže takve radioizotope mogu biti korisna u dijagnostičkom kontekstu.

Estri kao što su estri karboksilnih kiselina i aciloksi estri jedinjenja formule (I) koji nose karboksilnu kiselinsku grupu ili hidroksilnu grupu takođe su obuhvaćeni formulom (I). U jednoj varijanti pronalaska, formula (I) uključuje unutar svog delokruga estre jedinjenja formule (I) koji nose karboksilnu kiselinsku grupu ili hidroksilnu grupu. U sledećoj varijanti pronalaska, formula (I) ne uključuje unutar svog delokruga estre jedinjenja formule (I) koji nose karboksilnu kiselinsku grupu ili hidroksilnu grupu. Primeri estara su jedinjenja koja sadrže grupu —C(═O)OR, gde R je estarski supstituent, na primer, C1-6 alkil grupa, heterociklil grupa, ili C5-20 aril grupa, poželjno C1-6 alkil grupa. Specifični primeri estraskih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, —C(═O)OCH3, —C(═O)OCH2CH3, —C(═O)OC(CH3)3, i —C(═O)OPh. Primeri aciloksi (reverznih estarskih) grupa predstavljeni su sa —OC(═O)R, gde R je aciloksi supstituent, na primer, C1-7 alkil group, C3-20 heterociklil grupa, ili C5-20 aril grupa, poželjno C1-7 alkil grupa. Specifični primeri aciloksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, —OC(═O)CH3 (acetoksi), —OC(═O)CH2CH3, —OC(═O)C(CH3)3, —OC(═O)Ph, i —OC(═O)CH2Ph.

Na primer, neki prolekovi su estri aktivnog jedinjenja (npr., fiziološki prihvatljivi metabolički labilni estri). Pod “prolekovima” je podrazumevano na primer bilo koje jedinjenje koje je konvertovano in vivo u biološki aktivno jedinjenje formule (I). Tokom metabolizma, estarska grupa (—C(═O)OR) je razložena da bi se dobio aktivan lek. Takvi estri se mogu formirati esterifikacijom, na primer, bilo koje karboksilne kiselinske grupe (—C(═O)OH) u ishodnom jedinjenju, sa, gde je odgovarajuće, prethodnom zaštitom bilo kojih drugih reaktivnih grupa prisutnih u ishodnom jedinjenju, nakon čega sledi deprotekcija ukoliko je potrebno.

Primeri takvih metabolički labilnih estara uključuju one formule—C(═O)OR gde je R jednako: C1-6alkil (npr., -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu); C1-6aminoalkil [npr., aminoetil; 2-(N,N-dietilamino)etil; 2-(4-morfolino)etil); i aciloksi-C1-7alkil [npr., aciloksimetil; aciloksietil; pivaloiloksimetil; acetoksimetil; 1-acetoksietil; 1-(1-metoksi-1-metil)etil-karboniloksietil; 1-(benzoiloksi)etil; izopropoksi-karboniloksimetil; 1-izopropoksi-karboniloksietil; cikloheksil-karboniloksimetil; 1-cikloheksil-karboniloksietil; cikloheksiloksi-karboniloksimetil; 1-cikloheksiloksi-karboniloksietil; (4-tetrahidropiraniloksi) karboniloksimetil; 1-(4-tetrahidropiraniloksi)karboniloksietil; (4-tetrahidropiranil)karboniloksimetil; i 1-(4-tetrahidropiranil)karboniloksietil]. Takođe, neki prolekovi su enzimski aktivirani da bi se dobilo aktivno jedinjenje, ili jedinjenje koje, nakon dodatne hemijske reakcije, daje aktivno jedinjenje (na primer, kao u terapiji enzimskim prolekom usmerenim ka antigenu (ADEPT), terapiji enzimskim prolekom usmerenim ka genu (GDEPT) i terapiji enzimskim prolekom usmerenim ka ligandu (LIDEPT) itd.). Na primer, prolek može biti derivat šećera ili drugi glikozidni derivat, ili može biti estarski derivat aminokiseline.

Protein tirozin kinaze (PTK)

Ovde opisana jedinjenja pronalaska inhibiraju ili moduliraju aktivnost određenih tirozin kinaza, i stoga će jedinjenja biti korisna u lečenju ili prevenciji, u određenim tretmanima, bolesnih stanja ili stanja posredovanih ovim tirozin kinazama, naročito FGFR.

FGFR

Familija receptora protein tirozin kinaze (PTK) za faktor rasta fibroblasta (FGF) reguliše širok spektar fizoloških funkcija uključujući mitogenezu, zarastanje rana, ćelijsku diferencijaciju i angiogenezu, i razviće. Na normalan i maligni ćelijski rast kao i na proliferaciju utiču promene u lokalnoj koncentraciji FGFs, ekstracelularnih signalnih molekula koji deluju i kao autokrini i kao parakrini faktori. Autokrina FGF signalizacija može biti naročito važna u progresiji kancera zavisnih od steroidnih hormona do stanja nezavisnog od hormona. FGFs i njihovi receptori su eksprimirani u povišenim nivoima u nekoliko tkiva i ćelijskih linija i smatra se da prekomerna ekspresija doprinosi malignom fenotipu. Nadalje, brojni onkogeni su homologi gena koji kodiraju receptore faktora rasta, i postoji potencijal za aberantnu aktivaciju FGF-zavisne signalizacije kod humanog kancera pankreasa (Knights et al., Pharmacology i Therapeutics 2010 125:1 (105-117); Korc M. et al Current Cancer Drug Targets 2009 9:5 (639-651)).

Dva prototipska člana su kiseli faktor rasta fibroblasta (aFGF ili FGF1) i bazni faktor rasta fibroblasta (bFGF ili FGF2), i do sada identifikovano je najmanje dvadeset različitih članova FGF familije. Ćelijski odgovor na FGFs prenosi se preko četiri tipa visokoafinitetnih transmembranskih receptora faktora rasta fibroblasta (FGFR) protein tirozin kinaze obeleženih sa 1 do 4 (FGFR1 do FGFR4).

Prekid FGFR1 signalnog puta treba da utiče na proliferaciju tumorskih ćelija pošto je ova kinaza aktivirana u mnogim tipovima tumora pored proliferišućih endotelnih ćelija. Prekomerna ekspresija i aktivacija FGFR1 u tumor-povezanoj vaskulaturi nagovestila je ulogu ovih molekula u tumorskoj angiogenezi.

Skorašnja studija pokazala je vezu između ekspresije FGFR1 i tumorogenosti kod klasičnih lobularnih karcinoma (CLC). CLC čine 10-15% svih kancera dojke i, u opštem slučaju, nemaju p53 i Her2 ekspresiju, a zadržavaju ekspresiju estrogenskog receptora. Amplifikacija gena 8p12-p11.2 pokazana je u ~50% CLC slučajeva i pokazano je da je ovo povezano sa povećanom ekspresijom FGFR1. Preliminarne studije sa siRNK usmerenom protiv FGFR1, ili inhibitorom receptora koji je mali molekul, pokazale su da su ćelijske linije koje imaju ovu amplifikaciju naročito osetljive na inhibiciju ovog signalnog puta. Rabdomiosarkom (RMS) je najčešći pedijatrijski sarkom mekog tkiva koji je verovatno rezultat abnormalne proliferacije i diferencijacije tokom miogeneze skeletnih mišića. FGFR1 je prekomerno eksprimiran kod primarnog rabdomiosarkom tumora i povezan je sa hipometilacijom 5′ CpG ostrva i abnormalnom ekspresijom AKT1, NOG, i BMP4 gena.

Receptor 2 faktora rasta fibroblasta ima visok afinitet za kisele i/ili bazne faktore rasta fibroblasta, kao i za ligande faktora rasta keratinocita. Receptor 2 faktora rasta fibroblasta takođe propagira potentne osteogene efekte FGFs tokom rasta i diferencijacije osteoblasta. Pokazano je da mutacije u receptoru 2 faktora rasta fibroblasta, koje dovode do kompleksnih funkcionalnih promena, indukuju abnormalnu osifikaciju kranijalnih sutura (kraniosinostoza), implicirajući glavnu ulogu FGFR signalizacije kod intramembranskog formiranja kosti. Na primer, kod Apert (AP) sindroma, karakterizovanog prevremenom osifikacijom kranijalne suture, većina slučajeva povezano je sa tačkastim mutacijama dovodeći do sticanja funkcije kod receptora 2 faktora rasta fibroblasta. Dodatno, skrining na mutacije kod pacijenata sa sindromskim kraniosinostozama ukazuje da je broj rekurentnih FGFR2 mutacija uzrok teških oblika Pfeiffer sindroma. Specifične mutacije FGFR2 uključuju W290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R u FGFR2.

Nekoliko teških anomalija u razvoju humanog skeleta, uključujući Apert, Crouzon, Jackson-Weiss, Beare-Stevenson cutis gyrata, i Pfeiffer sindrom, povezane su sa pojavom mutacija u receptoru 2 faktora rasta fibroblasta. Većina, ukoliko ne i svi, slučajevi Pfeiffer sindroma (PS) su takođe uzrokovani de novo mutacijom gena za receptor 2 faktora rasta fibroblasta, i nedavno je pokazano da mutacije u receptoru 2 fatora rasta fibroblasta krše jedno od glavnih pravila u vezi specifičnosti liganda. Naime, dva mutantna splajs oblika receptora faktora rasta fibroblasta, FGFR2c i FGFR2b, dobili su sposobnost da se vezuju ili budu aktivirani atipičnim FGF ligandima. Ovaj gubitak specifičnosti liganda vodi aberantnoj signalizaciji i sugeriše da su ti teški oblici fenotipova ovih sindroma bolesti rezultat ektopičke ligand-zavisne aktivacije receptora 2 faktora rasta fibroblasta.

Genetske aberacije FGFR3 receptora tirozin kinaze kao što je hromozomalna translokacija ili tačkaste mutacije rezultuju u ektopički eksprimiranim ili de-regulisanim, konstitutivno aktivnim, FGFR3 receptorima. Takve abnormalnosti su povezane sa podgrupom multiplih mijeloma i karcinomom bešike, hepatocelularnim, oralnim karcinomom skvamoznih ćelija. Shodno tome, FGFR3 inhibitori bi bili korisni u tretmanu multiplih mijeloma, karcinoma bešike i grlića materice. FGFR3 je takođe prekomerno eksprimiran u kanceru bešike, naročito u invazivnom kanceru bešike. FGFR3 je često aktiviran mutacijom u urotelijalnom karcinomu (UC). Povećana ekspresija je povezana sa mutacijom (85% mutantnih tumora pokazalo je espresiju visokog nivoa), ali takođe 42% tumora bez detektabilnih mutacija pokazalo je prekomernu ekspresiju, uključujući mnoge mišićno-invazivne tumore.

Prekomerna ekspresija FGFR4 povezana je sa slabom prognozom kod karcinoma prostate i tireoidee. Dodatno polimorfizam klicine linije (Gly388Arg) povezan je sa povećanom pojavom kancera pluća, dojke, debelog creva, jetre (HCC) i prostate. Dodatno, pronađeno je da je skraćeni oblik FGFR4 (koji uključuje kinazni domen) prisutan u 40% tumora hipofize, ali nije prisutan u normalnom tkivu. Prekomerna ekspresija FGFR4 uočena je u tumorima jetre, debelog creva i pluća. FGFR4 je impliciran u kolorektalnom i kanceru jetre gde je ekspresija njegovog liganda FGF19 često povišena.

Fibrotična stanja su glavni medicinski problem koji je rezultat abnormalne ili prekomernog nagomilavanje fibroznog tkiva. Ovo se dešava kod mnogih bolesti, uključujući cirozu jetre, glomerulonefritis, pulmonarnu fibrozu, sistemsku fibrozu, reumatoidni artritis, kao i prirodni proces zarastanja rana. Mehanizmi patološke fibroze još uvek nisu u potpunosti razjašnjeni, ali se smatra da su rezultat aktivnosti različitih citokina (uključujući faktor nekroze tumora (TNF), faktore rasta fibroblasta (FGF's), faktor rasta izveden iz trombocita (PDGF) i transformišući faktor rasta beta (TGFβ) koji je uključen u proliferaciju fibroblasta i nagomilavanje proteina ekstracelularnog matriksa (uključujući kolagen i fibronektin). Ovo rezultuje u promeni strukture i funkcije tkiva i posledičnoj patologiji.

Brojne prekliničke studije pokazale su ushodnu regulaciju faktora rasta fibroblasta u prekliničkim modelima fibroze pluća. Objavljeno je da su TGFβ1 i PDGF uključeni u fibrogene procese i dodatno objavljeni radovi sugerišu da povećanje FGF's i posledično povećanje proliferacije fibroblasta, može biti odgovor na povećani TGFβ1. Potencijalna terapeutska korist ciljnog delovanja na fibrotičke mahanizame kod stanja kao što je idiopatska pulmonalna fibroza (IPF) sugerisana je objavljenim kliničkim efektima anti-fibrotičkog agensa pirfenidona. Idiopatska pulmonalna fibroza (takođe označena kao kriptogeni fibrozni alveolitis) je progresivno stanje koje uključuje stvaranje ožiljaka na plućima. Postepeno, vazdušne kese pluća zamenjuju se fibroznim tkivom, koje postaje deblje, uzorkujući nepovratni gubitak sposobnosti tkiva da prenosi kiseonik u krvotok. Simptomi stanja uključuju kratak dah, hronični suvi kašalj, zamor, bol u grudima i gubitak apetita koji rezultuje u rapidnom gubitku težine. Stanje je izuzetno ozbiljno sa približno 50% smrtnosti nakon 5 godina.

Kao takva, jedinjenja koja inhibiraju FGFR biće korisna u obezbeđivanju sredstava za sprečavanje rasta ili indukciju apoptoze kod tumora, delimično putem inhibicije angiogeneze. Stoga se predviđa da će se jedinjenja pokazati kao korisna u tretmanu i prevenciji poremećaja kao što je kancer. Naročito tumori sa aktivirajućim mutantima receptora tirozin kinaze ili ushodnom regulacijom receptora tirozin kinaze mogu biti naročito osetljivi na inhibitore. Pacijenti sa aktivirajućim mutantima bilo koje od izoformi specifičnih RTKs razmatranih ovde mogu takođe imati naročitu korist od tretmana sa inhibitorima RTK.

Faktor rasta vaskularnog endotela (VEGFR)

Hronične proliferativne bolesti su često praćene izrazitom angiogenezom, koja može doprineti ili održavati inflamatorno i/ili proliferativno stanje, ili koje vodi do uništavanja tkiva preko invazivne proliferacije krvnih sudova.

Angiogeneza se u opštem slučaju koristi da se opiše razviće novih ili zamenskih krvnih sudova, ili naovaskularizaciju. To je neophodan i fiziološki normalan proces preko kojeg se vaskulatura obrazuje kod embriona. Angiogeneza se u opštem slučaju ne dešava u većini normalnih adultnih tkiva, sa izuzetkom mesta ovulacije, menzesa i zarastanja rana. Mnoge bolesti se međutim karakterišu stalnom i neregulisanom angiogenezom. Na primer, kod artritisa, novi kapilarni krvni sudovi vrše invaziju zglobova i uništavaju hrskavicu. Kod dijabetesa (i u mnogim različitim bolestima očiju), novi sudovi vrše invaziju makule ili mrežnjače ili drugih očnih struktura, i mogu izazvati slepilo. Proces ateroskleroze je povezan sa angiogenezom. Pronađeno je da su rast i metastaziranje tumora zavisni od angiogeneze.

Prepoznavanje učešća angiogeneze u glavnim bolestima praćeno je istraživanjima u cilju identifikacije i razvoja inhibitora angiogeneze. Ovi inhibitori su u opštem slučaju klasifikovani u odnosu na odgovor na diskretna ciljna mesta u kaskadi angigogeneze, kao što je aktivacija endotelnih ćelija angiogenim signalom; sinteza i oslobađanje degradacionih enzima; migracija endotelnih ćelija; proliferacija endotelnih ćelija; i formiranje kapilarnih tubula. Stoga, angiogeneza se dešava u mnogim stadijumima i trenutno postoje pokušaji da se otkriju i razviju jedinjenja koja mogu da blokiraju angiogenezu na ovim različitim stadijumima.

Postoje publikacije koje pokazuju da su inhibitori angiogeneze, koji deluju različitim mehanizmima, korisni kod bolesti kao što je kancer i metastaza, očne bolesti, artritis i hemangiom.

Faktor rasta vaskularnog endotela (VEGF), polipeptid, je mitogen za endotelne ćelije in vitro i stimuliše angiogene odgovore in vivo. VEGF je takođe povezan sa neodgovarajućom angiogenezom. VEGFR(s) su protein tirozin kinaze (PTKs). PTKs katalizuju fosforilaciju specifičnih tirozinskih ostataka u proteinima uključenim u ćelijsku funkciju i stoga regulišu ćelijski rast, preživljavanje i diferencijaciju.

Identifikovana su tri PTK receptora za VEGF: VEGFR-1 (Flt-1); VEGFR-2 (Flk-1 ili KDR) i VEGFR-3 (Flt-4). Ovi receptori su uključeni u angiogenezu i učestvuju u prenošenju signala. Od naročitog interesa je VEGFR-2, koji je transmembranski receptor PTK primarno eksprimiran u endotelnim ćelijama. Aktivacija VEGFR-2 od strane VEGF je kritični korak u putu prenošenja signala koji inicira tumorsku angiogenezu. VEGF ekspresija može biti konstitutivna za tumorske ćelije i može takođe biti ushodno regulisana kao odgovor na određene stimuluse. Jedan takav stimulus je hipoksija, gde je VEGF ekspresija ushodno regulisana i u tumoru i povezanim tkivima domaćina. VEGF ligand aktivira VEGFR-2 vezivanjem sa njegovim VEGF mestom vezivanja. Ovo vodi dimerizaciji receptora VEGFRs i autofosforilaciji tirozinskih ostataka na intracelularnom domenu kinaze VEGFR-2. Domen kinaze prenosi fosfat od ATP do tirozinskih ostataka, tako obezbeđujući mesta vezivanja za signalne proteine nishodno od VEGFR-2 što u krajnjem slučaju dovodi do iniciranja angiogeneze.

Inhibicija na mestu vezivanja domena kinaze VEGFR-2 blokirala bi fosforilaciju tirozinskih ostataka i služila bi da poremeti iniciranje angiogeneze.

Angiogeneza je fiziološki proces formiranja novih krvnih sudova posredovana različitim citokinima nazvanim angiogenim faktorima. Iako je njhova potencijalna patofiziološka uloga kod solidnih tumora ekstenzivno proučavana više od tri decenije, pojačanje angiogeneze u hroničnim limfocitnim leukemijama (CLL) i drugim malignim hematološkim poremećajima prepoznato je u skorije vreme. Povećani nivo angiogeneze dokumentovan je različitim eksperimentalnim metodama i u kostnoj srži i u limfnim čvorovima pacijenata sa CLL. Iako ostaje da uloga angigogeneze u patofiziologiji ove bolesti bude potpuno rasvetljena, eksperimentalni podaci sugerišu da nekoliko angiogenih faktora imaju ulogu u progresiji bolesti. Takođe je pokazano da biološki markeri angiogeneze imaju prognostičku relevantnost u CLL. Ovo ukazuje da VEGFR inhibitori mogu takođe biti od koristi kod pacijenata sa leukemijom kao što je CLL.

Da bi tumorska masa prešla kritičnu veličinu, ona mora razviti povezanu vaskulaturu. Pretpostavljeno je da bi ciljno delovanje na tumorsku vaskulaturu ograničilo ekspanziju tumora i moglo bi biti korisno u terapiji kancera. Posmatranja rasta tumora ukazala su da tumori male mase mogu postojati u tkivu bez bilo koje specifične tumorske vaskulature. Izostanak rasta kod nevaskularizovanih tumora pripisan je efektima hipoksije u centru tumora. U skorije vreme, različiti proangiogeni i antiangiogeni faktori su identifikovani i doveli su do koncepta “angiogenog prekidača,” procesa u kome poremećaj normalnog odnosa angiogeneog stimulusa i inhibitora u tumorskoj masi omogućavaju autonomnu vaskularizaciju. Izgleda da je angiogeni prekidač regulisan istim genetičkim izmenama koje upravljaju malignom konverzijom: aktivacija onkogena i gubitak supresorskih gena tumora. Nekoliko faktora rasta deluju kao pozitivni regulatori angigogeneze. Ispred svih su faktor rasta vaskularnog endotela (VEGF), bazni faktor rasta fibroblasta (bFGF) i angiogenin. Proteini kao što je trombospondin (Tsp-1), angiostatin, i endostatin funkcionišu kao negativni regulatori angiogeneze.

Inhibicija VEGFR2, ali ne VEGFR1 izrazito remeti angiogene prekidače, stalnu angiogenezu, i inicijalni rast tumora u mišjem modelu. U tumorima kasnijih stadijuma, pojavila se fenotipska rezistencija na VEGFR2 blokadu, kako je tumor ponovo rastao tokom tretmana nakon inicijalnog perioda supresije rasta. Ova rezistencija na blokadu VEGF uključuje reaktivaciju tumorske angigogeneze, nezavisne od VEGF i povezane sa hipoksijom-posredovanom indukcijom drugih proangiogenih faktora, uključujući FGF familiju. Ovi drugi proangiogeni signali su funkcionalno implicirani u revaskularizaciji i ponovnom rastu tumora u evazionoj fazi, s obzirom da FGF blokada remeti progresiju uprkos inhibicije VEGF.

Postoje dokazi normalizacije krvnih sudova glioblastoma kod pacijenata tretiranih sa inhibitorima tirozin kinaze pan-VEGF receptora, AZD2171, u fazi 2 studije. MRI određivanje normalizacije sudova u kombinaciji sa cirkulišućim biomarkerima obezbeđuje efikasna sredstva da bi se procenio odgovor na antiangiogene agense.

PDGFR

Maligni tumor je proizvod nekontrolisane ćelijske proliferacije. Rast ćelija je regulisan delikatnom ravnotežom između faktora koji stimulišu i faktora koji inhibiraju rast. U normalnom tkivu proizvodnja i aktivnost ovih faktora rezultuje u rastu diferenciranih ćelija na kontrolisani i regulisani način koji održava normalan integritet i funkciju organa. Maligne ćelije su izbegle ovu kontrolu; prirodna ravnoteža je poremećena (preko različitih mehanizama) i neregulisana, javlja se aberantni ćelijski rast. Važan faktor rasta u razvoju tumora je faktor rasta izveden iz trombocita (PDGF) koji sadrži familiju peptidnih faktora rasta koji vrše signalizaciju preko receptora (PDGFR) tirozin kinaze na ćelijskoj površini i stimulišu različite ćelijske funkcije uključujući rast, proliferaciju i diferencijaciju.

Prednosti selektivnog inhibitora

Razvoj inhibitora FGFR kinaze sa diferenciranim profilom selektivnosti stvara novu priliku za korišćenje ovih ciljanih agenasa kod podgrupa pacijenata čiju bolest karakteriše de-regulacija FGFR. Jedinjenja koja pokazuju smanjenu inhibitornu aktivnost na dodatnim kinazama, naročito VEGFR2 i PDGFR-beta, pružaju priliku za dobijanje diferenciranih profila sporednih efekata ili toksičnosti i kao takvi omogućavaju efikasniji tretman ovih indikacija. Inhibitori VEGFR2 i PDGFR-beta povezani su sa toksičnostima kao što je hipertenzija ili edem respektivno. U slučaju inhibitora VEGFR2 ovaj hipertenzivni efekat često limitira dozu, može biti kontraindikovan u određenim populacijama pacijenata i zahteva klinički tretman.

Biološka aktivnost i terapeutske upotrebe

Jedinjenja pronalaska, i njegove podgrupe, imaju inhibitornu i/ili modulirajuću aktivnost na receptor faktora rasta fibroblasta (FGFR) i/ili inhibitornu ili modulirajuću aktivnost na receptor faktora rasta vaskularnog endotela (VEGFR), i/ili inhibitornu ili modulirajuću aktivnost na receptor faktora rasta izveden iz trombocita (PDGFR), i koja će biti korisna u prevenciji ili tretmanu bolesti ili stanja koja su ovde opisana. Dodatno, jedinjenja pronalaska, i njihove podgrupe, biće korisne u prevenciji ili tretmanu bolesti ili stanja posredovanih kinazama. Pozivanje na prevenciju ili profilaksu ili tretman bolesti ili stanja kao što je kancer uključuje unutar svog obima olakšavanje ili smanjenje pojave kancera.

Nameravano je da, kao što je ovde korišćen, termin “moduliranje”, kao što je primenjen na aktivnost kinaze, definiše promenu u nivou biološke aktivnosti protein kinaze. Stoga, moduliranje obuhvata fiziološke promene čiji se efekat povećava ili smanjuje pri relevantnoj aktivnosti protein kinaze. U poslednje navedenom slučaju, moduliranje može biti opisano kao “inhibicija”. Moduliranje može proizaći direktno ili indirektno, i može biti posredovano bilo kojim mehanizmom i na bilo kom fiziološkom nivou, uključujući na primer na nivou ekspresije gena (uključujući na primer transkripciju, translaciju i/ili post-translacionu modifikaciju), na nivou ekspresije gena koji kodiraju regulatorne elemente koji deluju direktno ili indirektno na nivoe aktivnosti kinaze. Stoga, moduliranje može implicirati povećanu/suprimiranu ekspresiju ili prekomernu ili smanjenu ekspresiju kinaze, uključujući amplifikaciju gena (tj. višestruke kopije gena) i/ili povećanu ili smanjenu ekspresiju preko transkripcionog efekta, kao i hiper- (ili hipo-)aktivnost i (de)aktivaciju protein kinaze(a) (uključujući (de)aktivaciju) preko mutacije(a). Termine “moduliranje”, “modulirati” i “modulira” treba odgovarajuće interpretirati.

Nameravano je da, kao što je ovde korišćeno, termin “posredovan”, kao što je korišćen npr. zajedno sa kinazom kao što je ovde opisano (i primenjeno na primer na različite fiziološke procese, bolesti, poremećaje, stanja, lečnja, tretmane ili intervencije) ima ograničenu primenu tako da su različiti procesi, bolesti, poremećaji, stanja, lečenja i intervencije na koje je termin primenjen oni u kojima kinaza ima biološku ulogu. U slučajevima gde je termin primenjen na bolest, stanje, ili poremećaj, biološka uloga kinaze može biti direktna ili indirektna i može biti neophodno i/ili dovoljna za manifestaciju simptoma bolesti, stanja ili poremećaja (ili njegove etiologije ili progresije). Stoga aktivnost kinaze (i naročito aberantni nivoi aktivnosti kinaze, npr. prekomerna ekspresija kinaze) ne moraju obavezno biti glavni uzork bolesti, stanja ili poremećaja: pre, smatrano je da bolesti, stanja ili poremećaji posredovani kinazom uključuju one koji imaju multifaktorske etiologije i kompleksne progresije u kojima je kinaza koja je u pitanju samo delimično uključena. U slučajevima gde je termin primenjen na tretman, profilaksu ili intervenciju, uloga kinaze može biti direktna ili indirektna i može biti neophodno i/ili dovoljno za izvođenje tretmana, profilakse ili rezultata intervencije. Stoga, bolesno stanje ili poremećaj posredovano kinazom uključuje razvoj rezistencije na bilo koji određeni lek ili tretman za kancer.

Stoga, na primer, jedinjenja pronalaska mogu biti korisna u olakšavanju ili smanjenju pojave kancera.

Specifičnije, jedinjenja formule (I) i njihove podgrupe su inhibitori FGFRs. Na primer, jedinjenja pronalaska imaju aktivnost protiv FGFR1, FGFR2, FGFR3, i/ili FGFR4, i naročito FGFRs izabranih od FGFR1, FGFR2 i FGFR3; ili naročito jedinjenja formule (I) i njihove podgrupe su inhbitori FGFR4.

Poželjna jedinjenja su jedinjenja koja inhibiraju jedan ili više FGFR izabranih od FGFR1, FGFR2, FGFR3, i FGFR4. Poželjna jedinjenja pronalaska su ona koja imaju IC50 vrednosti manje od 0.1 μM.

Jedinjenja pronalaska takođe imaju aktivnost protiv VEGFR.

Dodatno mnoga jedinjenja pronalaska pokazuju selektivnost za FGFR 1, 2, i/ili 3, i/ili 4 u poređenju sa VEGFR (naročito VEGFR2) i/ili PDGFR i takva jedinjenja predstavljaju jednu poželjnu varijantu pronalaska. Naročito, jedinjenja pokazuju selektivnost u odnosu na VEGFR2. Na primer, mnoga jedinjenja pronalaska imaju IC50 vrednosti protiv FGFR1, 2 i/ili 3 i/ili 4 koje su između desetog i stotog dela IC50 protiv VEGFR (naročito VEGFR2) i/ili PDGFR B. Naročito poželjna jedinjenja pronalaska imaju najmanje 10 puta veću aktivnost protiv ili inhibiciju FGFR naročito FGFR1, FGFR2, FGFR3 i/ili FGFR4 nego VEGFR2. Poželjnije, jedinjenja pronalaska imaju najmanje 100 puta veću aktivnost protiv ili inhibiciju FGFR naročito FGFR1, FGFR2, FGFR3 i/ili FGFR4 nego VEGFR2. Ovo može biti određeno korišćenjem postupaka koji su ovde opisani.

Kao posledica njihove aktivnosti u moduliranju ili inhibiciji FGFR, i/ili VEGFR kinaza, jedinjenja će biti korisna za obezbeđivanje sredstava za sprečavanje rasta ili indukciju apoptoze neoplazija, naročito inhibicijom angiogeneze. Stoga je predviđeno da će se jedinjenja pokazati kao korisna u tremanu ili prevenciji proliferativnih poremećaja kao što su kanceri. Dodatno, jedinjenja pronalaska mogu biti korisna u tretmanu bolesti kod kojih postoji poremećaj proliferacije, apoptoze ili diferencijacije.

Naročito tumori sa aktivirajućim mutantima VEGFR ili ushodnom regulacijom VEGFR i pacijenti sa povišenim nivoima serumske laktat dehidrogenaze mogu biti naročito osetljivi na jedinjenja pronalaska. Pacijenti sa aktivirajućim mutantima bilo kojih izoformi specifičnih RTKs koje su ovde razmatrane, mogu takođe imati naročite koristi od tretmana sa jedinjenjima pronalaska. Na primer, prekomerna ekspresija VEGFR u ćelijama akutne leukemije gde klonalni progenitor može da eksprimira VEGFR. Takođe, specifični tumori sa aktivirajućim mutantima ili ushodnom regulacijom ili prekomernom ekspresijom bilo kojih izoformi FGFR kao što je FGFR1, FGFR2 ili FGFR3 ili FGFR4 mogu biti naročito osetljivi na jedinjenja pronalaska i stoga pacijenti kao što su razmatrani ovde sa takvim specifičnim tumorima mogu takođe imati naročite koristi od tretmana sa jedinjenjima pronalaska. Može biti poželjno da je tretman vezan za ili usmeren na mutiranu formu jednog od receptora tirozin kinaze, kao što je ovde razmatrano. Dijagnoza tumora sa takvim mutacijama može biti izvedena korišćenjem tehnika poznatih stručnjacima i kao što je ovde opisano, kao što je RTPCR i FISH.

Primeri kancera koji mogu biti tretirani (ili inhibirani) uključuju, ali nisu ograničeni, karcinom, na primer karcinom bešike, dojke, debelog creva (npr. kolorektalne karcinome kao što je adenokarcinom debelog creva i adenom debelog creva), bubrega, epidermisa, jetre, pluća (na primer adenokarcinom, sitnoćelijski karcinom pluća i nesitnoćelijski karcinom pluća), jednjaka, glave i vrata, žučne kese, jajnika, pankreasa (npr. karcinom egzokrinog pankreasa), želuca, gastrointestinalni (takođe poznat kao i gastrični) kancer (npr. gastrointestinalni stromalni tumori), grlića, endometrijuma, tireoidee, prostate, ili kože (na primer karcinom skvamoznih ćelija ili dermatofibrosarkom protuberans); hematopoetični tumor limfoidne linije, na primer leukemija, akutna limfocitna leukemija, hronična limfocitna leukemija, B-ćelijski limfom (npr. difuzni krupnoćelijski limfom B ćelija), T-ćelijski limfom, Hodgkin-ovmfom, ne-Hodgkin-ov limfom, limfom dlakavih ćelija, ili Burkett-ov limfom; hematopoetički tumor mijeloidne linije, na primer leukemije, akutne i hronične mijeloidne leukemije, hronična mijelomonocitna leukemija (CMML), mijeloproliferativni poremećaj, mijeloproliferativni sindrom, mijelodisplastični sindrom, ili promijelocitna leukemija; multipni mijelom; folikularni kancer tireoidee; tumor mezenhimskog porekla (npr. Ewing-ov sarkom), na primer fibrosarkom ili rabdomiosarkom; tumor centralnog ili perifernog nervnog sistema, na primer astrocitom, neuroblastom, gliom (kao što je glioblastoma multiforme) ili švanom; melanom; seminom; teratokarcinom; osteosarkom; kseroderma pigmentozum; keratoktantom; folikularni kancer tireoidee; ili Kaposi-ev sarkom.

Određeni kanceri su rezistentni na tretman sa određenim lekovima. Uzrok ovome moće biti tip tumora ili može nastati usled tretmana jedinjenjem. U tom smislu, pozivanje na multipni mijelom uključuje multipni mijelom osetljiv na bortezomib ili refraktorni multipni mijelom. Slično tome, pozivanja na hroničnu mijelogenu leukemiju uključuju hroničnu mijelogenu leukemiju osetljivu na imitanib i refraktornu hroničnu mijelogenu leukemiju. Hronična mijelogena leukemija je takođe poznata kao hronična mijeloidna leukemija, hronična granulocitna leukemija ili CML. Slično tome, akutna mijelogena leukemija, takođe je nazvana akutna mijeloblastična leukemija, akutna granulocitna leukemija, akutna nelimfocitna leukemija ili AML.

Jedinjenja pronalaska mogu takođe biti korišćena za tretman hematopoetičkih bolesti abnormalne ćelijske proliferacije bilo da su pre-maligne ili stabilne kao što su mijeloproliferativne bolesti. Mijeloproliferativne bolesti (“MPD”) su grupa bolesti kostne srži kod kojih se stvara višak ćelija. One su srodne, i mogu se razviti u, mijelodisplastični sindrom. Mijeloproliferativne bolesti uključuju policitemiju veru, esencijalnu trombocitemiju i primarnu mijelofibrozu. Sledeća hematološka bolest je hipereozinofilni sindrom. T-ćelijske limfoproliferativne bolesti uključuju one izvedene iz prirodnih ćelija ubica.

Dodatno jedinjenja pronalaska mogu biti korišćena za gastrointestinalni (takođe poznat i kao gastrični) kancer npr. gastrointestinalni stromalni tumori. Gastrointestinalni kancer odnosi se na maligna stanja gastrointestinalnog trakta, uključujući jednjak, želudac, jetru, bilijarni sistem, pankreas, creva, i anus.

Stoga, u farmaceutskim kompozicijama, upotrebe ili postupci ovog pronalaska za tretman bolesti ili stanja koja obuhvataju abnormalni ćelijski rast, bolesti ili stanja koja obuhvataju abnormalni ćelijski rast u jednoj varijanti je kancer.

Specifične podgrupe kancera uključuju multipni mijelom, karcinome bešike, grlića materice, prostate i tireoidee, kancere pluća, dojke, i debelog creva.

Sledeća podgrupa kancera uključuje multipne mijelome, karcinome bešike, hepatocelularne, oralne karcinome skvamoznih ćelija i karcinome grlića materice.

Jedinjenje pronalaska, koja imaju inhibitornu aktivnost za FGFR kao što je FGFR1, mogu biti naročito korisna u tretmanu ili prevenciji kancera dojke naročito klasičnih lobularnih karcinoma (CLC).

Kako jedinjenja pronalaska imaju FGFR4 aktivnost takođe će biti korisna u tretmanu kancera prostate ili hipofize, ili će biti korisna u lečenju kancera dojke, kancera pluća, kancera prostate, kancera jetre (HCC) ili kancera pluća.

Naročito jedinjenja pronalaska kao FGFR inhibitori, korisna su u lečenju multipnog mijeloma, mijeloproliferativnih poremećaja, kancera endometrijuma, kancera prostate, kancera bešike, kancera pluća, kancera jajnika, kancera dojke, kancera želuca, kolorektalnog kancera, i oralnih karcinoma skvamoznih ćelija.

Sledeće podgrupe kancera su multipni mijelom, kancer endometrijuma, kancer bešike, kancer grlića materice, kancer prostate, kancer pluća, kancer dojke, kolorektalni kancer i karcinomi tireoidee.

Naročito jedinjenja pronalaska korisna su za lečenje multipnog mijeloma (naročito multipnog mijeloma sa t(4;14) translokacijom ili prekomerno eksprimiranim FGFR3), kancera prostate (hormonskih refraktornih karcinoma prostate), kancera endometrijuma (naročito tumora endometrijuma sa aktivirajućim mutacijama u FGFR2) i kancera dojke (naročito lobularnog kancera dojke).

Naročito jedinjenja su korisna za tretman lobularnih karcinoma kao što je CLC (klasični lobularni karcinom).

Kako jedinjenja imaju aktivnost protiv FGFR3 biće korisna u lečenju multipnog mijeloma i kancera bešike.

Naročito jedinjenja su korisna za lečenje multiplog mijeloma pozitivnog na t(4;14) translokaciju.

U jednoj varijanti jedinjenja mogu biti korisna za lečenje sarkoma. U jednoj varijanti jedinjenja mogu biti korisna za lečenje kancera pluća, npr. karcinoma skvamoznih ćelija.

Kako jedinjenja imaju aktivnost protiv FGFR2 biće korisna za lečenje kancera endometrijuma, jajnika, želuca i kolorektalnog kancera. FGFR2 je takođe prekomerno eksprimiran u epitelnom kanceru jajnika, stoga jedinjenja pronalaska mogu biti specifično korisna u lečenju kancera jajnika kao što je epitelni kancer jajnika.

U jednoj varijanti, jedinjenja mogu biti korisna za lečenje kancera pluća, naročito NSCLC, karcinoma skvamoznih ćelija, kancera jetre, kancera bubrega, kancera dojke, kancera debelog creva, kolorektalnog kancera, kancera prostate.

Jedinjenja pronalaska mogu takođe biti korisna za lečenje tumora prethodno tretiranih sa inhibitorom VEGFR2 ili VEGFR2 antitelom (npr. Avastin).

Naročito jedinjenja pronalaska mogu biti korisna za tretman VEGFR2-rezistentnih tumora. Inhibitori VEGFR2 i antitela se koriste za lečenje karcinoma ćelija tireoidee i bubrega, stoga jedinjenja pronalaska mogu biti korisna za lečenje VEGFR2-rezistentnih karcinoma ćelija tireoidee i bubrega.

Kanceri mogu biti kanceri koji su osetljivi na inhibiciju bilo kog jednog ili više FGFR izabranih od FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, na primer, jednog ili više FGFR izabranih od FGFR1, FGFR2 ili FGFR3.

Da li je određeni kancer osetljiv na inhibiciju FGFR ili VEGFR signalizacije može se odrediti putem testa ćelijskog rasta kao što je dato u daljem tekstu ili preko postupaka datih u delu naslovljenom “Postupci dijagnoze”.

Jedinjenja pronalaska, i naročito ona jedinjenja koja imaju inhibitornu aktivnost na FGFR ili VEGFR, mogu biti naročito korisna za tretman ili prevenciju tipa kancera povezanog sa ili okarakterisanog prisustvom povišenih nivoa FGFR, ili VEGFR, na primer kancera koji se spominju u ovom kontekstu u uvodnom delu ove prijave.

Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti korisna za tretman adultne populacije. Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti korisna za tretman pedijatrijske populacije.

Otkriveno je da neki FGFR inhibitori mogu biti korišćeni u kombinaciji sa drugim sredstvima protiv kancera. Na primer, može biti korisno kombinovati inhibitor koji indukuje apoptozu sa drugim agensom koji deluje preko drugog mehanizma da bi regulisao ćelijski rast na taj način lečeći dve karakteristične osobine razvoja kancera. Primeri takvih kombinacija dati su u daljem tekstu.

Jedinjenja pronalaska mogu biti korisna za lečenje drugih stanja koja su rezultat poremećaja u proliferaciji kao što su tip II ili ne-insulin zavisni dijabetes melitus, autoimune bolesti, povreda glave, šlog, epilepsija, neurodegenerativne bolesti kao što je Alzheimer-ova, bolest motornog neurona, progresivna supranuklearna paraliza, kortikobazalna degeneracija i Pick-ova bolest na primer autoimune bolesti i neurodegenerativne bolesti.

Podgrupa bolesti i stanja za koja jedinjenjea pronalaska mogu biti korisna sastoji se od inflamatornih bolesti, kardiovaskularnih bolesti i zarastanja rana.

Takođe je poznato da FGFR, i VEGFR imaju ulogu u apoptozi, angiogenezi, proliferaciji, diferencijaciji i transkripciji i stoga jedinjenja pronalaska mogu takođe biti korisna za lečenje sledećih bolesti koje nisu kancer; hronične inflamatorne bolesti, na primer sistemski lupus eritematozus, autoimuno posredovani glomerulonefritis, psorijaza, inflamatorna bolest creva, autoimuni dijabetes melitus, ekcematozne hipersenzitivne reakcije, astma, COPD, rinitis, i bolest gornjih disajnih puteva; kardiovaskularne bolesti na primer kardijalna hipertrofija, restenoza, ateroskleroza; neurodegenerativni poremećaji, na primer Alzheimer-ova bolest, demencija povezana sa SIDA-om, Parkinson-ova bolest, amiotropna lateralna skleroza, retinitis pigmentoza, kičmena mišićna atrofija i degeneracija malog mozga; glomerulonefritis; mijelodisplastični sindromi, infarkt miokarda povezan sa ishemijskom povredom, šlog i reperfuziona povreda, aritmija, ateroskleroza, bolesti jetre izazvane toksinom ili alkoholom, hematološke bolesti, na primer, hronična anemija i aplastična anemija; degenerativne bolesti skeletnog i mišićnog sistema, na primer, osteoporoza i artritis, rinosinusitis osetljiv na aspirin, cistična fibroza, multipla skleroza, bolesti bubrega i bol kod kancera.

Dodatno, mutacije FGFR2 povezane su sa nekoliko teških abnormalnosti u razvoju humanog skeleta i stoga jedinjenja pronalaska mogu biti korisna za tretman abnormalnosti u razviću humanog skeleta, uključujući abnormalnu osifikaciju kranijalnih sutura (kraniosinostoza), Apert-ov (AP) sindrom, Crouzon-ov sindrom, Jackson-Weiss-ov sindrom, Beare-Stevenson-ov cutis gyrate sindrom, i Pfeiffer-ov sindrom.

Jedinjenje pronalaska, sa inhibitornom aktivnošću na FGFR kao što je FGFR2 ili FGFR3, može biti naročito korisno za lečenje ili prevenciju skeletnih bolesti. Specifične skeletne bolesti su ahondroplazija ili tanatoforni dvarfizam (takođe poznat kao tanatoforna displazija).

Jedinjenje pronalaska, sa inhibitornom aktivnošću na FGFR kao što je FGFR1, FGFR2 ili FGFR3, može biti naročito korisno za lečenje ili prevenciju kod patologija kod kojih je progresivna fibroza simptom. Fibrotična stanja kod kojih jedinjenja pronalaska mogu biti korisna u lečenju uključuju bolesti kod kojih postoji abnormalno ili povećano taloženje fibroznog tkiva na primer kod ciroze jetre, glomerulonefritisa, plućne fibroze, sistemske fibroze, reumatoidnog artritisa, kao i prirodnog procesa zarastanja rana. Naročito, jedinjenja pronalaska mogu biti korisna za tretman fibroze pluća naročito kod idiopatske plućne fibroze.

Prekomerna ekspresija i aktivacija FGFR i VEGFR u vaskulaturi vezanoj za tumor takođe je sugerisala ulogu za jedinjenja pronalaska u prevenciji i remećenju inicijacije angiogeneze tumora. Naročito, jedinjenja pronalaska mogu biti korisna za lečenje kancera, metastaza, leukemija kao što je CLL, očnih bolesti kao što je makularna degeneracija povezana sa starenjem, naročito vlažni oblik makularne degeneracije povezane sa starenjem, ishemijske proliferativne retinopatije kao što je prematurna retinopatija (ROP) i dijabetična retinopatija, reumatoidni artritis i hemangiom.

Aktivnost jedinjenja pronalaska kao inhibitora FGFR1-4, VEGFR i/ili PDGFR A/B može biti merena korišćenjem testova datih u primerima u daljem tekstu i nivo aktivnosti koji pokazuje određeno jedinjenje može biti definisano preko IC50 vrednosti. Poželjna jedinjenja ovog pronalaska su jedinjenja koja imaju IC50 vrednost manju od 1 μM, poželjnije manje od 0.1 μM.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja imaju inhibirajuću ili modulirajuću aktivnost na FGFR, i koja mogu biti korisna za prevenciju ili lečenje bolesti ili stanja posredovanih preko FGFR kinaza.

U jednoj varijanti, obezbeđeno je jedinjenje kao što je ovde definisano za korišćenje u lečenju, za korišćenje kao leka. U sledećoj varijanti, obezbeđeno je jedinjenje kao što je ovde definisano za korišćenje u profilaksi ili lečenju, naročito u lečenju, bolesti ili stanja posredovanih FGFR kinazom.

Stoga, na primer, jedinjenja pronalaska mogu biti korisna za ublažavanje ili smanjenje pojave kancera. Stoga, u sledećoj varijanti, obezbeđeno je jedinjenje kao što je ovde definisano za upotrebu u profilaksi ili tretmanu, naročito u tretmanu, kancera. U jednoj varijanti, jedinjenje kao što je ovde definisano je za upotrebu u profilaksi ili lečenju FGFR-zavisnog kancera. U jednoj varijanti, jedinjenje kao što je ovde definisano je za upotrebu u profilaksi ili lečenju kancera posredovanog FGFR kinazama.

Shodno tome, pronalazak obezbeđuje između ostalog:

- Postupak za profilaksu ili lečenje bolesti ili stanja posredovanih preko FGFR kinaze, koji sadrži primenu na subjekta kod koga postoji potreba za tim jedinjenja formule (I) kao što je ovde definisano.

- Postupak za profilaksu ili lečenje bolesti ili stanja kao što je ovde opisano, koji sadrži primenu na subjekta kod koga postoji potreba za tim jedinjenja formule (I) kao što je ovde definisano.

- Postupak za profilaksu ili lečenje kancera, koji sadrži primenu na subjekta kod koga postoji potreba za tim jedinjenja formule (I) kao što je ovde definisano.

- Postupak za ublažavanje ili smanjenje pojave bolesti ili stanja posredovanog preko FGFR kinaze, koji sadrži primenu na subjekta kod koga postoji potreba za tim jedinjenja formule (I) kao što je ovde definisano.

- Postupak za inhibiciju FGFR kinaze, koji sadrži dovođenje u kontakt kinaze sa jedinjenjem koje inhibira kinazu formule (I) kao što je ovde definisano.

- Postupak za moduliranje ćelijskog procesa (na primer deobe ćelije) preko inhibicije aktivnosti FGFR kinaze upotrebom jedinjenja formule (I) kao što je ovde definisano.

- Jedinjenje formule (I) kao što je ovde definisano za upotrebu kao modulatora ćelijskog procesa (na primer deobe ćelije) inhibiranjem aktivnosti FGFR kinaze.

- Jedinjenje formule (I) kao što je ovde definisano za upotrebu u profilaksi ili lečenju kancera, naročito lečenju kancera.

- Jedinjenje formule (I) kao što je ovde definisano za upotrebu kao modulatora (npr. inhibitora) FGFR.

- Upotreba jedinjenja formule (I) kao što je ovde definisano za proizvodnju leka za profilaksu ili lečenje bolesti ili stanja posredovanog preko FGFR kinaze, gde jedinjenje ima formulu (I) kao što je ovde definisano.

- Upotreba jedinjenja formule (I) kao što je ovde definisano za proizvodnju leka za profilaksu ili lečenje bolesti ili stanja kao što je ovde opisano.

- Upotreba jedinjenja formule (I) kao što je ovde definisano za proizvodnju leka za profilaksu ili lečenje, naročito lečenje, kancera.

- Upotreba jedinjenja formule (I) kao što je ovde definisano za proizvodnju leka za modulaciju (npr. inhibiciju) aktivnosti FGFR.

- Upotreba jedinjenja formule (I) kao što je ovde definisano u proizvodnji leka za modulaciju ćelijskog procesa (na primer ćelijske deobe) inhibicijom aktivnosti FGFR kinaze.

- Upotreba jedinjenja formule (I) kao što je ovde definisano za proizvodnju leka za profilaksu ili lečenje bolesti ili stanja okarakteriasanog ushodnom regulacijom FGFR kinaze (npr. FGFR1 ili FGFR2 ili FGFR3 ili FGFR4).

- Upotreba jedinjenja formule (I) kao što je ovde definisano za proizvodnju leka za profilaksu ili lečenje kancera, pri čemu je kancer onaj koji je okarakterisan ushodnom regulacijom FGFR kinaze (npr. FGFR1 ili FGFR2 ili FGFR3 ili FGFR4).

- Upotreba jedinjenja formule (I) kao što je ovde definisano za proizvodnju leka za profilaksu ili lečenje kancera kod pacijenta koji je izabran iz subpopulacije koja poseduje genetičke aberacije FGFR3 kinaze.

- Upotreba jedinjenja formule (I) kao što je ovde definisano za proizvodnju leka za profilaksu ili lečenje kancera kod pacijenta kome je postavljena dijagnoza da formira deo subpopulacije koja poseduje genetičke aberacije FGFR3 kinaze.

- Postupak za profilaksu i li lečenje bolesti ili stanja okarakterisanog ushodnom regulacijom FGFR kinaze (npr. FGFR1 ili FGFR2 ili FGFR3 ili FGFR4), pri čemu postupak sadrži primenu jedinjenja formule (I) kao što je ovde definisano.

- Postupak za ublažavanje ili smanjivanje incidence bolesti ili stanja okarakterisanog ushodnom regulacijom FGFR kinaze (npr. FGFR1 ili FGFR2 ili FGFR3 ili FGFR4), pri čemu postupak sadrži primenu jedinjenja formule (I) kao što je ovde definisano.

- Postupak za profilaksu ili lečenje (ili oblažavanje ili smanjivanje incidence) kancera kod pacijenta koji pati od ili za koga se sumnja da pati od kancera; pri čemu taj postupak sadrži (i) podvrgavanje pacijenta dijagnostičkom testu da bi se odredilo da li pacijent poseduje genetičke aberacije FGFR3 gena; i (ii) tamo gde pacijent poseduje pomenutu varijantu, zatim primenu na pacijenta jedinjenja formule (I) kao što je ovde definisano koje ima inhibitornu aktivnost na FGFR3 kinazu

- Postupak za profilaksu ili lečenje (ili oblažavanje ili smanjivanje incidence) bolesti ili stanja okarakterisanog ushodnom regulacijom FGFR kinaze (npr. FGFR1 ili FGFR2 ili FGFR3 ili FGFR4); pri čemu taj postupak sadrži (i) podvrgavanje pacijenta dijagnostičkom testu da bi se detektovao marker koji je karakterističan za ushodnu regulaciju FGFR kinaze (npr. FGFR1 ili FGFR2 ili FGFR3 ili FGFR4) i (ii) tamo gde je dijagnostički test indikativan za ushodnu regulaciju FGFR kinaze, zatim primenu na pacijenta jedinjenja formule (I) kao što je ovde definisano koje ima inhibitornu aktivnost na FGFR kinazu.

U jednoj varijanti, bolest posredovana preko FGFR kinaza je onkološki srodna bolest (npr. kancer). U jednoj varijanti, bolest posredovana preko FGFR kinaza je ne-onkološki srodna bolest (npr. svaka bolest koja je ovde navedena isključujući kancer). U jednoj varijanti bolest posredovana preko FGFR kinaza je stanje koje je ovde opisano. U jednoj varijanti bolest posredovana preko FGFR kinaza je stanje skeleta koje je ovde opisano. Naročiti abnormaliteti u razvoju humanog skeleta, obuhvataju abnormalnu osifikaciju kranijalnih sutura (kraniosinostoza), Apert (AP) sindrom, Crouzon sindrom, Jackson-Weiss sindrom, Beare-Stevenson cutis gyrate sindrom, Pfeiffer sindrom, ahondroplaziju i tanatoforni dvarfizam (takođe poznat kao tanatoformna displazija).

Mutirane kinaze

Mutacije kinaze otporne na lek mogu da nastanu u populacijama pacijenata lečenih inhibitorima kinaze. One se javljaju, delimično, u regionima proteina koji se vezuju za ili interaguju sa određenim inhibitorom korišćenim u lečenju. Takve mutacije smanjuju ili povećavaju kapacitet inhibitora da se veže za i inhibira dotičnu kinazu. Ovo se može javiti na bilo kojim aminokiselinskim ostacima koji interaguju sa inhibitorom ili su važni za pomoć u vezivanju pomenutog inhibitora za ciljno mesto. Inhibitor koji se vezuje za ciljnu kinazu bez potrebe za interakcijom sa mutiranim aminokiselinskim ostatkom verovatno neće biti pogođen mutacijom i ostaće efikasan inhibitor enzima.

Studija uzoraka od pacijenta sa kancerom želudca pokazala je prisustvo dve mutacije u FGFR2, Ser167Pro u egzonu IIIa i mutaciju 940-2A-G splajs mesta u egzonu IIIc. Ove mutacije su identične aktivirajućim mutacijama klicine linije koje uzrokuju sindrome kraniosinotoze i zabeležene su kod 13% ispitivanog tkiva primarnog kancera želudca. Pored toga aktivirajuće mutacije u FGFR3 zabeležene su kod 5% uzoraka pacijenata i prekomerna ekspresija FGFRs je u korelaciji sa slabom prognozom u ovoj grupi pacijenata.

Pored toga hromozomske translokacije ili tačkaste mutacije su zabeležene u FGFR koji dovode do dobitka funkcije, prekomerno eksprimiranih ili konstitutivno aktivnih bioloških stanja.

Jedinjenja pronalaska bi prema tome našla posebnu primenu u vezi sa kancerima koji eksprimiraju mutirano molekularno ciljno mesto kao što je FGFR. Dijagnoza tumora sa takvim mutacijama bi se mogla izvesti upotrebom postupaka poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike i kao što je ovde opisano kao što je RTPCR i FISH.

Sugerisano je da bi mutacije konzervativnog treoninskog ostatka na ATP vezujućem mestu FGFR-a rezultirale u otpornosti na inhibitor. Aminokiselina valin 561 je mutirana u metionin u FGFR1 što odgovara prethodno objavljenim mutacijama koje se nalaze u Abl (T315) i EGFR (T766) za koje je pokazano da pružaju otpornost na selektivne inhibitore. Rezultati testa za FGFR1 V561M pokazali su sa je ova mutacija dala otpornost na inhibitor tirozin kinaze u poređenju sa divljim tipom.

Postupci dijagnoze

Pre primene jedinjenja formule (I), pacijent može biti ispitivan da bi se odredilo da li je bolest ili stanje od koga pacijent pati ili od koga može da pati ona koja bi bila podložna tretmanu sa jedinjenjem koje ima aktivnost protiv FGFR i/ili VEGFR.

Na primer, biološki uzorak uzet od pacijenta može biti analiziran da bi se odredilo da li je stanje ili bolest, kao što je kancer, od koje pacijent pati ili može da pati ona koju kaarakteriše genetička abnormalnost ili abnormalna proteinska ekspresija koja dovodi do ushodne regulacije nivoa ili aktivnosti FGFR i/ili VEGFR ili senzitizacije puta do normalne FGFR i/ili VEGFR aktivnosti, ili do ushodne regulacije puteva prenosa signala ovog faktora rasta kao što su nivoi liganda faktora rasta ili aktivnost liganda faktora rasta ili do ushodne regulacije biohemijskog puta nishodno od FGFR i/ili VEGFR aktivacije.

Primeri takvih abnormaliteta koji rezultiraju u aktivaciji ili senzitizaciji FGFR, i/ili VEGFR signala obuhvataju gubitak, ili inhibiciju apoptotičkih puteva, ushodnu regulaciju receptora ili liganda, ili prisustvo mutantnih varijanti receptora ili liganada npr. PTK varijanti. Tumori sa mutantima FGFR1, FGFR2 ili FGFR3 ili FGFR4 ili ushodnom regulacijom, naročito prekomernom ekspresijom FGFR1, ili mutantima dobitka funkcije FGFR2 ili FGFR3 mogu biti naročito osetljivi na inhibitore FGFR.

Na primer, tačkaste mutacije koje proizvode dobitak funkcije u FGFR2 identifikovane su kod brojnih stanja. Naročito, aktivirajuće mutacije u FGFR2 identifikovane su kod 10% endometrijalnih tumora.

Pored toga, genetičke aberacije FGFR3 receptor tirozin kinaze kao što su hromozomske translokacije ili tačkaste mutacije koje imaju za rezultat ektopički eksprimirane ili deregulisane, konstitutivno aktivne, FGFR3 receptore, identifikovane su i povezane su sa podgrupom multiplih mijeloma, karcinoma bešike i grlića materice. Naročita mutacija T6741 PDGF receptora identifikovana je kod pacijenata tretiranih imatinibom. Pored toga, amplifikacija gena 8p12-p11.2 je pokazana kod ~50% slučajeva lobularnog kancera dojke (CLC) i ovo je pokazano da je povezano sa povećanom ekspresijom FGFR1. Preliminarne studije sa siRNK usmerenom protiv FGFR1, ili inhibitorom receptora koj je mali molekul, pokazale su da su ćelijske linije koje sadrže ovu amplifikaciju naročito osetljive na inhibiciju ovog puta prenošenja signala.

Alternativno, biološki uzorak uzet od pacijenta može biti analiziran za gubitak negativnog regulatora ili supresora FGFR ili VEGFR. U predstavljenom kontekstu, termin “gubitak” obuhvata deleciju gena koji kodira regulator ili supresor, skraćenje gena (na primer mutacijom), skraćenje transkribovanog proizvoda gena, ili inaktivaciju transkribovanog proizvoda (npr. tačkastom mutacijom) ili sekvestraciju od strane drugog genskog proizvoda.

Termin ushodna regulacija obuhvata povećanu ekspresiju ili prekomernu ekspresiju, uključujući gensku amplifikaciju (tj. višestruke genske kopije) i povećanu ekspresiju pomoću transkripcionog efekta, i hiperaktivnost i aktivaciju, uključujući aktivaciju putem mutacija. Na taj način, pacijent može biti podvrgnut dijagnostičkom testu da bi se detektovao marker karakterističan za ushodnu regulaciju FGFR, i/ili VEGFR. Termin dijagnoza obuhvata skrining/ispitivanje. Marker obuhvata genetičke markere uključujući, na primer, merenje sadržaja DNK da bi se identifikovale mutacije FGFR i/ili VEGFR. Termin marker takođe obuhvata markere koji su karakteristični za ushodnu regulaciju FGFR i/ili VEGFR, uključujući aktivnost enzima, nivoe enzima, stanje enzima (npr. fosforilisan ili ne) i nivoe iRNK prethodno navedenih proteina.

Dijagnostički testovi i ispitivanja se tipičo izvode na biološkom uzorku izabranom od uzoraka biopsije tumora, uzoraka krvi (izolacija i obogaćivanje skinutih tumorskih ćelija), biopsija stolice, sputuma, hromozomske analize, pleuralne tečnosti, peritonealne tečnosti, bukalnih razmaza, biopsije i urina.

Postupci za identifikaciju i analizu mutacija i ushodne regulacije proteina poznati su stručnjacima iz date oblasti tehnike. Postupci skrininga bi mogli da obuhvataju, ali bez ograničenja na, standardne postupke kao što je lančana reakcija polimeraze reverzne transkriptaze (RT-PCR) ili in-situ hibridizacija kao što je fluorescentna in situ hibridizacija (FISH).

Identifikacija individue koja nosi mutaciju u FGFR i/ili VEGFR može značiti da bi pacijent bio naročito pogodan za lečenje sa inhibitorom FGFR i/ili VEGFR. Tumori mogu poželjno biti ispitivani za prisustvo FGFR i/ili VEGFR varijante pre lečenja. Postupak ispitivanja će tipično obuhvatati direktno sekvenciranje, analizu oligonukleotidnih mikronizova ili antitelo specifično za mutanta. Pored toga, dijagnoza tumora sa takvim mutacijama bi se mogla izvesti upotrebom tehnika poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike i kao što je ovde opisano kao što je RT-PCR i FISH.

Pored toga, mutantni oblici, na primer FGFR-a ili VEGFR2-a, mogu se identifikovati direktnim sekvenciranjem, na primer, tumorskih biopsija upotrebom PCR i postupaka za sekvenciranje PCR proizvoda direktno kao što je opisano u prethodnom tekstu. Stručnjak iz date oblasti tehnike će prepoznati da bi sve takve dobro poznate tehnike za detekciju prekomerne ekspresije, aktivacije ili mutacija prethodno navedenih proteina mogle biti primenljive u predstavljenom slučaju.

U ispitivanju pomoću RT-PCR-a, nivo iRNK u tumoru se procenjuje stvaranjuem cDNK kopije iRNK-e nakon čega sledi amplifikacija cDNK pomoću PCR-a. Postupci za PCR amplifikaciju, selekciju prajmera i uslova za amplifikaciju, su poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike. Manipulacije nukleinskim kiselinama i PCR se izvode pomoću standardnih postupaka, kao što je opisano na primer u Ausubel, F. M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., ili Innis, M. A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: guide to methods i applications, Academic Press, San Diego. Reakcije i manipulacije koje uključuju tehnike nukleinskih kiselina takođe su opisane u Sambrook et al., (2001), 3rd Ed, Molecular Cloning: Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Alternativno komercijalno dostupan komplet za RT-PCR (na primer Roche Molecular Biochemicals) može biti korišćen, ili metodologija kao što je navedena u SAD Pat. br. 4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659, 5,272,057, 5,882,864, i 6,218,529 i obuhvaćena ovde referencom. Primer tehnike in-situ hibridizacije za procenu ekspresije iRNK bio bi fluorescentna in-situ hibridizacija (FISH) (videti Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649).

Generalno, in situ hibridizacija sadrži sledeće glavne korake: (1) fiksiranje tkiva koje će se analizirati; (2) prehibridiazacioni tretman uzorka za povećanje pristupačnosti ciljnoj nuleinskoj kiselini, i za smanjenje nespecifičnog vezivanja; (3) hibridizacija smeše nukleinskih kiselina za nukleinsku kiselinu u biološkoj strukturi ili tkivu; (4) post-hibridizaciona ispiranja da bi se uklonili fragmenti nukleinske kiseline koji nisu vezani u hibridizaciji, i (5) detekcija hibridizovanih fragmenata nukleinske kiseline. Probe korišćene u takvim primenama su tipično obeležene, na primer, radioizotopima ili fluorescentnim reporterima. Poželjne probe su dovoljno duge, na primer, od oko 50, 100, ili 200 nukleotida do oko 1000 ili više nukleotida, da bi omogućile specifičnu hibridizaciju sa ciljnom nukleinskom kiselinom (kiselinama) pod visoko specifičnim uslovima. Standardni postupci za izvođenje FISH opisani su u Ausubel, F. M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc i Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods i Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine.

Postupci za profilisanje genske ekspresije su opisani od strane (DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3). Ukratko, protokol je kao što sledi: dvolančana cDNK je sintetisana od ukupne RNK upotrebom (dT)24 oligomera za prajming sinteze prvog lanca cDNK, a zatim sinteze drugog lanca cDNK sa slučajnim heksamernim prajmerima. Dvolančana cDNK je korišćena kao obrazac za in vitro transkripciju cRNK upotrebom biotinilovanih ribonukleotida. cRNK je hemijski fragmentisana prema protokolima opisanim od strane Affymetrix (Santa Clara, Calif., USA), i zatim hibridizovana preko noći na nizovima humanog genoma.

Alternativno, proteinski proizvodi eksprimirani od iRNK-ina mogu biti testirani imunohistohemijom uzoraka tumora, imunotestom čvrste faze sa mikrotitarskim pločama, Western blotting-om, elektroforezom na 2-dimenzionalnim SDS-poliakrilamidnim gelovima, ELISA, protočnom citometrijom i drugim postupcima poznatim u tehnici za detekciju specifičnih proteina. Postupci za detekciju obuhvataju upotrebu antitela specifičnih za mesto. Stručnjak iz date oblasti tehnike će prepoznati da bi sve takve dobro poznate tehnike za detekciju ushodne regulacije FGFR i/ili VEGFR, ili detekciju FGFR i/ili VEGFR varijanti ili mutanata mogle biti primenljive u predstavljenom slučaju.

Abnormalni nivoi proteina kao što je FGFR ili VEGFR mogu biti mereni upotrebom standardnih enzimskih testova, na primer, onih testova koji su ovde opisani. Aktivacija ili prekomerna ekpsresija takođe bi mogla biti detektovana u uzorku tkiva, na primer, tkivu tumora merenjem aktivnosti tirozin kinaze testom kao što je onaj iz Chemicon International. Tirozin kinaza od interesa bi bila imunoprecipitirana iz lizata uzorka i merila bi se njena aktivnost.

Alternativni postupci za merenje prekomerne ekspresije ili aktivacije FGFR ili VEGFR uključujući njihove izoforme, obuhvataju merenje gustine mikro-krvnih sudova. Ovo se na primer može meriti upotrebom postupaka koje su opisali Orre i Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8). Postupci testa takođe obuhvataju upotrebu markera, na primer, u slučaju VEGFR oni obuhvataju CD31, CD34 i CD105.

Prema tome, sve takve tehnike takođe bi mogle biti korišćene za identifikaciju tumora naročito pogodnih za lečenje sa jedinjenjima prema pronalasku.

Jedinjenja pronalaska su naročito korisna u lečenju pacijenta koji ima mutirani FGFR. G697C mutacija u FGFR3 je zabeležena kod 62% oralnih karcinoma skvamoznih ćelija i izaziva konstitutivnu aktivaciju aktivnosti kinaze. Aktivirajuće mutacije FGFR3 takođe su identifikovane kod slučajeva karcinoma bešike. Ove mutacije su od 6 vrsta sa različitim stepenima prevalence: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. Pored toga, nađeno je da je Gly388Arg polimorfizam u FGFR4 povezan sa povećanom incidencom i agresivnošću kancera prostate, debelog creva, pluća, jetre (HCC) i dojke.

Prema tome, u sledećem aspektu pronalazak obuhvata upotrebu jedinjenja prema pronalasku za proizvodnju leka za lečenje ili profilaksu bolesti ili stanja kod pacijenta koji je ispitivan i određeno je da pati od, ili da je u riziku od toga da pati od, bolesti ili stanja koji bi bili podložni lečenju sa jedinjenjem koje ima aktivnost protiv FGFR.

Posebne mutacije za koje je pacijent ispitivan obuhvataju G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q mutacije u FGFR3 i Gly388Arg polimorfizam u FGFR4.

U sledećem aspektu pronalazak daje jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u profilaksi ili lečenju kancera kod pacijenta koji je izabran iz subpopulacije koja poseduje varijantu FGFR gena (na primer G697C mutaciju u FGFR3 i Gly388Arg polimofizam u FGFR4).

MRI određivanje normalizacije krvih sudova (npr. upotrebom „MRI gradient echo“, „spin echo“, i pojačanja konstrasta za merenje zapremine krvi, relativne veličine krvnog suda i vaskularne permeabilnosti) u kombinaciji sa cirkulišućim biomarkerima (cirkulišućim progenitorskim ćelijama (CPCs), CECs, SDF1, i FGF2) takođe se može koristiti za identifikaciju VEGFR2-otpornih tumora za lečenje jedinjenjem prema pronalasku.

Farmaceutske kompozicije i kombinacije

U pogledu njihovih korisnih farmakoloških osobina, predmetna jedinjenja mogu biti formulisana u različite farmaceutske oblike za svrhe primene.

U jednoj varijanti farmaceutska kompozicija (npr. formulacija) sadrži najmanje jedno aktivno jedinjenje prema pronalasku zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, adjuvanata, inertnih punilaca, razblaživača, punilaca, pufera, stabilizatora, konzervanasa, lubrikanata ili drugih materijala koji su dobro poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike i izborno drugih terapeutskih ili profilaktičkih sredstava.

Za pripremu farmaceutskih kompozicija prema ovom pronalasku, efikasna količina jedinjenja prema predstavljenom pronalasku, kao aktivnog sastojka, se komibinuje u bliskoj smeši sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, pri čemu nosač može imati veliki niz različitih oblika u zavisnosti od oblika preparata koji je poželjan za primenu. Farmaceutske kompozicije mogu biti u bilo kom obliku pogodnom za oralnu, parenteralnu, topikalnu, intranazalnu, oftalmičku, otičku, rektalnu, intra-vaginalnu ili transdermalnu primenu. Ove farmaceutske kompozicije su poželjno u obliku jedinične doze pogodnom, poželjno, za primenu oralno, rektalno, perkutano, ili pomoću parenteralne injekcije. Na primer, u pripremi kompozicija u obliku oralne doze, može se koristiti svaki od uobičajenih farmceutskih medijuma, kao što su, na primer, voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično u slučaju oralnih tečnih preparata kao što su suspenzije, sirupi, eliksiri i rastvori; ili čvrsti nosači kao što su skrobovi, šećeri, kaolin, lubrikanti, vezujuća sredstva, sredstva za raspadanje i slično u slučaju praškova, pilula, kapsula i tableta.

Zbog njihove lake primene, tablete i kapsule predstavljaju najpovoljnije oblike oralne jedinične doze, u kom slučaju se očigledno koriste čvrsti farmaceutski nosači. Za parenteralne kompozicije, nosač će obično sadržati sterilnu vodu, najmanje velikim delom, iako mogu biti uključeni drugi sastojci, da bi pomogli rastvorljivost na primer. Injektabilni rastvori mogu biti pripremljeni, na primer, pri čemu nosač sadrži slani rastvor, rastvor glukoze ili smešu slanog rastvora i rastvora glukoze. Injektabilne suspenzije takođe mogu biti pripremljene u kom slučaju se mogu koristiti odgovarajući tečni nosači, suspendujuća sredstva i slično. U kompozicijama pogodnim za perkutanu primenu, nosač izborno sadrži sredstvo za pojačanje prodiranja i/ili pogodno sredstvo za vlaženje, izborno kombinovano sa pogodnim aditivima bilo koje prirode u manjim proporcijama, pri čemu ti aditivi ne izazivaju značajan štetan efekat na koži. Pomenuti aditivi mogu da olakšaju primenu na kožu i/ili mogu biti korisni za pripremu željenih kompozicija. Ove kompozicije mogu biti primenjivane na različite načine, npr., kao transdermalni flaster, kao „spot-on“, kao mast. Naročito je povoljno formulisati prethodno navedene farmaceutske kompozicije u obliku jedinične doze za laku primenu i ujednačenost doze. Oblik jedinične doze kao što je korišćen u specifikaciji i patentnim zahtevima ovde označava fizički odvojene jedinice pogodne kao jedinične doze, pri čemu svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka izračunatu tako da proizvede željeni terapeutski efekat u vezi sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Primeri takvih oblika jedinične doze su tablete (uključujući tablete sa zarezom ili obložene tablete), kapsule, pilule, paketi praška, vaferi, injektabilni rastvori ili suspenzije, čajna kašika preparata, supena kašika preparata i slično, i odvojeni njihovi višestruki sadržaoci.

Naročito je povoljno formulisati prethodno navedene farmaceutske kompozicije u obliku jedinične doze za laku primenu i ujednačenost doze. Oblik jedinične doze kao što je korišćen u specifikaciji i patentnim zahtevima ovde označava fizički odvojene jedinice pogodne kao jedinične doze, pri čemu svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka, izračunatu tako da proizvodi željeni terapeutski efekat, u vezi sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Primeri takvih oblika jedinične doze su tablete (uključujući tablete sa zarezom ili obložene tablete), kapsule, pilule, paketi praška, vaferi, injektabilni rastvori ili suspenzije, čajne kašike prarata, supene kašike preparata i slično, i odvojeni njihovi višestruki sadržaoci.

Jedinjenje prema pronalasku se primenjuje u količini koja je dovoljna da se ispolji njegova anti-tumorska aktivnost.

Stručnjaci iz date oblasti tehnike lako bi mogli da odrede efikasnu količinu iz rezultata testa koji su predstasvljeni u daljem tekstu. Uopšteno, razmatrano je da bi terapeutski efikasna količina bila od 0.005 mg/kg do 100 mg/kg telesne težine, i naročito od 0.005 mg/kg do 10 mg/kg telesne težine. Može biti odgovarajuće primeniti potrebnu dozu kao jednu, dve, tri, četiri ili više pod-doza u odgovarajućim intervalima tokom dana. Pomenute pod-doze mogu biti formulisane kao oblici jedinične doze, na primer, koji sadrže 0.5 do 500 mg, naročito 1 mg do 500 mg, posebno 10 mg do 500 mg aktivnog sastojka po obliku jedinične doze.

U zavisnosti od načina primene, farmaceutska kompozicija će poželjno sadržati od 0.05 do 99 težinskih %, poželjnije od 0.1 do 70 težinskih %, čak poželjnije od 0.1 do 50 težinskih % jedinjenja prema predstavljenom pronalasku, i, od 1 do 99.95 težinskih %, poželjnije od 30 do 99.9 težinskih %, čak poželjnije od 50 do 99.9 težinskih % farmaceutski prihvatljivog nosača, pri čemu su svi procenti zasnovani na ukupnoj težini kompozicije.

Kao sledeći aspekt predstavljenog pronalaska, predviđena je kombinacija jedinjenja prema predstavljenom pronalasku sa drugim sredstvom protiv kancera, naročito za upotrebu kao leka, naročito za upotrebu u lečenju kancera ili srodnih bolesti.

Za lečenje prethodno navedenih stanja, jedinjenja prema pronalasku se mogu povoljno koristiti u kombinaciji sa jednim ili više drugih medicinskih sredstava, naročito, sa drugim sredstvima protiv kancera ili adjuvantima u lečenju kancera. Primeri sredstava protiv kancera ili adjuvanata (potporna sredstva u lečenju) uključuju, ali bez ograničenja na:

- koordinaciona jedinjenja platine na primer cisplatin izborno spojen sa amifostinom, karboplatin ili oksaliplatin;

- jedinjenja taksana na primer paklitaksel, čestice paklitaksela vezane za protein (Abraxane™) ili docetaksel;

- inhibitore topoizomeraze I kao što su jedinjenja kamptotecina na primer irinotekan, SN-38, topotekan, topotekan hcl;

- inhibitore topoizomeraze II kao što su anti-tumorski derivati epipodofilotoksina ili podofilotoksina na primer etoposid, etoposid fosfat ili teniposid;

- anti-tumorski alkaloid vinke na primer vinblastin, vinkristin ili vinorelbin;

- anti-tumorske derivate nukleozida na primer 5-fluorouracil, leukovorin, gemcitabin, gemcitabin hcl, kapecitabin, kladribin, fludarabin, nelarabin;

- alkilujuća sredstva kao što je azotni iperit ili nitrozourea na primer ciklofosfamid, hlorambucil, karmustin, tiotepa, mefalan (melfalan), lomustin, altretamin, busulfan, dakarbazin, estramustin, ifosfamid izborno u kombinaciji sa mesna, pipobroman, prokarbazin, streptozocin, telozolomid, uracil;

- anti-tumorske derivate antraciklina na primer daunorubicin, doksorubicin izborno u kombinaciji sa deksrazoksanom, doksil, idarubicin, mitoksantron, epirubicin, epirubicin hcl, valrubicin;

- molekule koji ciljno deluju na IGF-1 receptor na primer pikropodofilin;

- derivate tetrakarcina na primer tetrokarcin A;

- glukokortikoiden na primer prednizon;

- antitela na primer trastuzumab (HER2 antitelo), rituksimab (CD20 antitelo), gemtuzumab, gemtuzumab ozogamicin, cetuksimab, pertuzumab, bevacizumab, alemtuzumab, eculizumab, ibritumomab tiuksetan, nofetumomab, panitumumab, tositumomab, CNTO 328;

- antagoniste receptora za estrogen ili selektivne modulatore receptora za estrogen ili inhibitore sinteze estrogena na primer tamoksifen, fulvestrant, toremifen, droloksifen, faslodeks, raloksifen ili letrozol;

- inhibitore aromataze kao što su eksemestan, anastrozol, letrazol, testolakton i vorozol;

- diferencirajuća sredstva kao što su retinoidi, vitamin D ili retinoeva kiselina i blokirajuća sredstva metabolizma retinoeve kiseline (RAMBA) na primer akutan;

- inhibitore DNK metil transferaze na primer azacitidin ili decitabin;

- antifolate na primer premetreksed dinatrijum;

- antibiotike na primer antinomicin D, bleomicin, mitomicin C, daktinomicin, kaminomicin, daunomicin, levamizol, plikamicin, mitramicin;

- antimetabolite na primer klofarabin, aminopterin, citozin arabinozid ili metotreksat, azacitidin, citarabin, floksuridin, pentostatin, tioguanin;

- sredstva za indukovanje apoptoze i antiangiogena sredstva kao što su inhibitori Bcl-2 na primer YC 137, BH 312, ABT 737, gosipol, HA 14-1, TW 37 ili dekanska kiselina;

- tubulin-vezujuća sredstva na primer kombrestatin, kolhicini ili nokodazol;

- inhibitore kinaze (npr. inhibitori EGFR (receptora epitelijalnog faktora rasta), MTKI (više-ciljni inhibitori kinaze), inhibitori mTOR) na primer flavoperidol, imatinib mezilat, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, lapatinib ditozilat, sorafenib, sunitinib, sunitinib maleat, temsirolimus;

- inhibitore farneziltransferaze na primer tipifarnib;

- inhibitore histon deacetilaze (HDAC) na primer natrijum butirat, suberoilanilid hidroksamid kiselina (SAHA), depsipeptid (FR901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, trihostatin A, vorinostat;

- inhibitore ubikvitin-proteazom puta na primer PS-341, MLN 0.41 ili bortezomib;

- jondelis;

- inhibitore telomeraze na primer telomestatin;

- inhibitore matriksne metaloproteinaze na primer batimastat, marimastat, prinostat ili metastat.

- rekombinantne interleukine na primer aldesleukin, denileukin diftitoks, interferon alfa 2a, interferon alfa 2b, peginterferon alfa 2b

- inhibitore MAPK

- retinoide na primer alitretinoin, beksaroten, tretinoin

- arsen trioksid

- asparaginazu

- steroide na primer dromostanolon propionat, megestrol acetat, nandrolon (dekanoat, fenpropionat), deksametazon

- agoniste ili antagoniste hormona oslobađanja gonadotropina na primer abareliks, goserelin acetat, histrelin acetat, leuprolid acetat

- talidomid, lenalidomid

- merkaptopurin, mitotan, pamidronat, pegademaz, pegaspargas, rasburikaz

- mimetike BH3 na primer ABT-737

- inhibitore MEK na primer PD98059, AZD6244, CI-1040

- analoge faktora stimulacije kolonija na primer filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoietin ili njihovi analozi (npr. darbepoetin alfa); interleukin 11; oprelvekin; zoledronat, zolendronska kiselina; fentanil; bisfosfonat; palifermin.

- steroidnni inhibitor citohrom P450 17alfa-hidroksilaza-17,20-liaze (CYP17), npr. abirateron, abirateron acetat.

Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku takođe imaju terapeutske primene u senzitizaciji tumorskih ćelija za radioterapiju i hemoterapiju.

Stoga, jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu se koristiti kao “radiosenzitizatori” i/ili “hemosenzitizatori” ili mogu biti data u kombinaciji sa drugim “radiosenzitizatorom” i/ili “hemosenzitizatorom”.

Termin “radiosenzitizator”, kao što je ovde korišćen, definisan je kao molekul, poželjno molekul niske molekulske težine, primenjen na životinje u terapeutski efikasnim količinama za povećanje osetljivosti ćelija na jonizujuće zračenje i/ili za stimulaciju lečenja bolesti koje se mogu lečiti jonizujućim zračenjem.

Termin “hemosenzitizator”, kao što je ovde korišćen, definisan je kao molekul, poželjno molekul niske molekulske težine, primenjen na životinje u terapeutski efikasnim količinama za povećanje osetljivosti na hemoterapiju i/ili za stimulaciju lečenja bolesti koje se mogu lečiti hemoterapeuticima.

Nekoliko mehanizama za način delovanja radiosenzitizatora je sugerisano u literaturi uključujući: radiosenzitizatori hipoksične ćelje (npr., jedinjenja 2-nitroimidazola, i jedinjenja benzotriazin dioksida) koji imitiraju kiseonik ili alternativno se ponašaju kao bioreduktivna sredstva pod hipoksijom; radiosenzitizatori ne-hipoksične ćelije (npr., halogenisani pirimidini) mogu biti analozi DNK baza i poželjno se ugrađuju u DNK ćelija kancera i na taj način stimulišu zračenjem indukovani prekid DNK molekula i/ili sprečavaju normalne mehanizme popravke DNK; i različiti drugi potencijalni mehanizmi delovanja su pretpostavljeni za radiosenzitizatore u lečenju bolesti.

Mnogi protokoli za lečenje kancera trenutno koriste radiosenzitizatore zajedno sa rendgenskim zračenjem. Primeri radiosenzitizatora aktiviranih rendgenskim zračenjem obuhvataju, ali bez ograničeja na, sledeće: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicin C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, nikotinamid, 5-bromodeoksiuridin (BUdR), 5-jododeoksiuridin (IUdR), bromodeoksicitidin, fluorodeoksiuridin (FudR), hidroksiureu, cisplatin i terapeutski efikasne analoge i derivate istih.

Fotodinamička terapija (PDT) kancera koristi vidljivu svetlost kao zračeći aktivator senzitizujućeg sredstva. Primeri fotodinamičkih radiosenzitizatora obuhvataju sledeće, ali bez ograničenja na: derivate hematoporfirina, fotofrin, derivate benzoporfirina, kalaj etioporfirin, feoborbide-a, bacteriohlorofil-a, naftalocijanine, ftalocijanine, cink ftalocijanin, i terapeutski efikasne analoge i derivate istih.

Radiosenzitizatori mogu biti primenjivani zajedno sa terapeutski efikasnom količinom jednog ili više drugih jedinjenja, uključujući, ali bez ograničenja na: jedinjenja koja stimulišu ugradnju radiosenzitizatora u ciljne ćelije; jedinjenja koja kontrolišu dotok lekova, hranljivih sastojaka, i/ili kiseonika do ciljnih ćelija; hemoterapeutska sredstva koja deluju na tumor sa ili bez dodatnog zračenja; ili druga terapeutski efikasna jedinjenja za lečenje kancera ili drugih bolesti.

Hemosenzitizeri se mogu primenjivati zajedno sa terapeutski efikasnom količinom jednog ili više drugih jedinjenja, uključujući, ali bez ograničenja na: jedinjenja koja stimulišu ugradnju hemosenzitizera u ciljne ćelije; jedinjenja koja kontrolišu dotok lekova, hranljivih materija i/ili kiseonika do ciljnih ćelija; hemoterapeutska sredstva koja deluju na tumor ili druga terapeutski efikasna jedinjenja za lečenje kancera ili druge bolesti. Antagonisti kalcijuma, na primer verapamil, se nalaze korisnim u kombinaciji sa antineoplastičnim sredstvima za uspostavljanje hemosenzitivnosti u ćelijama tumora otpornim na prihvaćena hemoterapeutska sredstva i za stimulaciju efikasnosti takvih jedinjenja kod maligniteta osetljivih na lekove.

U pogledu njihovih korisnih farmakoloških osobina, komponente kombinacija prema pronalasku, tj. jedno ili više drugih medicinskih sredstava i jedinjenje prema predstavljenom pronalasku mogu biti formulisani u različite farmaceutske oblike za svrhe primene. Komponente mogu biti formulisane posebno u pojedinačnim farmaceutskim kompozicijama ili u jedinstvenoj farmaceutskoj kompoziciji koja sadrži sve komponente.

Predstavljeni pronalazak se prema tome takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedno ili više drugih medicinskih sredstava i jedinjenje prema predstavljenom pronalasku zajedno sa farmaceutskim nosačem.

Predstavljeni pronalazak se dalje odnosi na upotrebu kombinacije prema pronalasku u proizvodnji farmaceutske kompozicije za inhibiciju rasta tumorskih ćelija.

Predstavljeni pronalazak se dalje odnosi na proizvod koji sadrži kao prvi aktivni sastojak jedinjenje prema pronalasku i kao sledeći aktivni sastojak jedno ili više sredstava protiv kancera, kao kombinovani preparat za istovremenu, posebnu ili uzastopnu upotrebu u lečenju pacijenata koji pate od kancera.

Jedan ili više drugih medicinskih sredstava i jedinjenje prema predstavljenom pronalasku mogu biti primenjeni istovremeno (npr. u posebnim ili jedinstvenim kompozicijama) ili uzastopno po bilo kom redosledu. U poslednjem slučaju, dva ili više jedinjenja će se primenjivati unutar perioda i u količini na način koji su dovoljni da se osigura postizanje povoljnog ili sinergističkog efekta. Biće jasno da će poželjan postupak i redosled primene i odgovarajuće količine doze i režimi za svaku komponentu kombinacije zavisiti od određenog drugog medicinskog sredstva i jedinjenja prema predstavljenom pronalasku koji se primenjuju, njihovog načina primene, određenog tumora koji se leči i određenog domaćina koji se leči. Optimalan postupak i redosled primena i količine doziranja i režim može lako odrediti stručnjak iz date oblasti tehnike upotrebom uobičajenih postupaka u pogledu informacija koje su ovde navedene.

Težinski odnos jedinjenja prema predstavljenom pronalasku i jednog ili više drugih sredstava protiv kancera kada se daju kao kombinacija može odrediti stručnjak iz date oblasti tehnike. Pomenuti odnos i tačna doza i učestalost primena zavisi od određenog jedinjenja prema pronalasku i drugog sredstva (sredstava) protiv kancera koji se koristi, određenog stanja koje se leči, težine stanja kojke se leči, starosti, telesne težine, pola, ishrane, vremena primene i opšteg zdravstvenog stanja određenog pacijenta, načina primene kao i drugog leka koji individua može da uzima, kao što je dobro poznato stručnjacima iz date oblasti tehnike. Pored toga, očigledno je da efikasna dnevna doza može biti snižena ili povećana u zavisnosti od odgovora lečenog subjekta i/ili u zavisnosti od procene lekara koji prepisuje jedinjenja predstavljenog pronalaska. Težinski odnos za predstavljeno jedinjenje formule (I) i drugo sredstvo protiv kancera može biti u opsegu od 1/10 do 10/1, naročito od 1/5 do 5/1, naročito od 1/3 do 3/1.

Koordinaciono jedinjenje platine se povoljno primenjuje u dozi od 1 do 500 mg po kvadratnom metru (mg/m2) specifične površine tela, na primer 50 do 400 mg/m2, naročito za cisplatin u dozi od oko 75 mg/m2 i za karboplatin od oko 300 mg/m2 po kuri tretmana.

Jedinjenje taksana se povoljno primenjuje u dozi od 50 do 400 mg po kvadratnom metru (mg/m2) specifične površine tela, na primer 75 do 250 mg/m2, naročito za paklitaksel u dozi od oko 175 do 250 mg/m2 i za docetaksel od oko 75 do 150 mg/m2 po kuri tretmana.

Jedinjenje kamptotecina se povoljno primenjuje u dozi od 0.1 do 400 mg po kvadratnom metru (mg/m2) specifične površine tela, na primer 1 do 300 mg/m2, naročito za irinotekan u dozi od oko 100 do 350 mg/m2 i za topotekan od oko 1 do 2 mg/m2 po kuri tretmana.

Anti-tumorski derivat podofilotoksina se povoljno primenjuje u dozi od 30 do 300 mg po kvadratnom metru (mg/m2) specifične površine tela, na primer 50 do 250 mg/m2, naročito za etoposid u dozi od oko 35 do 100 mg/m2 i za teniposid od oko 50 do 250 mg/m2 po kuri tretmana.

Anti-tumorski alkaloid vinke se povoljno primenjuje u dozi od oko 2 do 30 mg po kvadratnom metru (mg/m2) specifične površine tela, naročito za vinblastin u dozi od oko 3 do 12 mg/m2, za vinkristin u dozi od oko 1 do 2 mg/m2, i za vinorelbin u dozi od oko 10 do 30 mg/m2 po kuri tretmana.

Anti-tumorski derivat nukleozida se povoljno primenjuje u dozi od 200 do 2500 mg po kvadratnom metru (mg/m2) specifične površine tela, na primer 700 do 1500 mg/m2, naročito za 5-FU u dozi od 200 do 500 mg/m2, za gemcitabin u dozi od oko 800 do 1200 mg/m2 i za kapecitabin od oko 1000 do 2500 mg/m2 po kuri tretmana.

Alkilujuća srestva kao što je azotni iperit ili nitrozourea povoljno se primenjuju u dozi od oko 100 do 500 mg po kvadratnom metru (mg/m2) specifične površine tela, na primer 120 do 200 mg/m2, naročito za ciklofosfamid u dozi od oko 100 do 500 mg/m2, za hlorambucil u dozi od oko 0.1 do 0.2 mg/kg, za karmustin u dozi od oko 150 do 200 mg/m2, i za lomustin u dozi od oko 100 do 150 mg/m2 po kuri tretmana.

Anti-tumorski derivat antraciklina povoljno se primenjuje u dozi od 10 do 75 mg po kvadratnom metru (mg/m2) specifične površine tela, na primer 15 do 60 mg/m2, naročito za doksorubicin u dozi od oko 40 do 75 mg/m2, za daunorubicin u dozi od oko 25 do 45 mg/m2, i za idarubicin u dozi od oko 10 do 15 mg/m2 po kuri tretmana.

Antiestrogensko sredstvo se povoljno primenjuje u dozi od oko 1 do 100 mg na dan u zavisnosti od određenog sredstva i stanja koje se leči. Tamoksifen se povoljno primenjuje oralno u dozi od 5 do 50 mg, poželjno 10 do 20 mg dva puta na dan, nastavljajući terapiju dovoljno dugo da bi se postigao i održavao terapeutski efekat. Toremifen se povoljno primenjuje oralno u dozi od oko 60 mg jednom na dan, nastavljajući terapiju dovoljno dugo da bi se postigao i održavao terapeutski efekat. Anastrozol se povoljno primenjuje oralno u dozi od oko 1 mg jednom na dan. Droloksifen se povoljno primenjuje oralno u dozi od oko 20-100 mg jednom na dan. Raloksifen se povoljno primenjuje oralno u dozi od oko 60 mg jednom na dan. Eksemestan se povoljno primenjuje oralno u dozi od oko 25 mg jednom na dan.

Antitela se povoljno primenjuju u dozi od oko 1 do 5 mg po kvadratnom metru (mg/m2) specifične površine tela, ili kao što je poznato u tehnici, ako se razlikuje. Trastuzumab se povoljno primenjuje u dozi od 1 do 5 mg po kvadratnom metru (mg/m2) specifične površine tela, naročito 2 do 4 mg/m2 po kuri tretmana. Ove doze se mogu primenjivati na primer jednom, dva puta ili više puta po kuri tretmana, koja se može ponavljati na primer svakih 7, 14, 21 ili 28 dana.

Jedinjenja formule (I), farmaceutski prihvatljive adicione soli, naročito farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli i njihovi stereoizomerni oblici mogu imati vredne dijagnostičke osobine po tome što se mogu koristiti za detekciju ili identifikaciju formiranja kompleksa između obeležnog jedinjenja i drugih molekula, peptida, proteina, enzima ili receptora.

Postupci za detekciju ili identifikaciju mogu koristiti jedinjenja koja su obeležena sredstvima za obeležavanje kao što su radioizotopi, enzimi, fluorescentne supstance, svetleće supstance, itd. Primeri radioizotopa obuhvataju 125I, 131I, 3H i 14C. Enzimi su obično napravljeni detektabilnim putem konjugacije odgovarajućeg supstrata koji, zatim katalizuje detektabilnu reakciju. Njihovi primeri obuhvataju, na primer, beta-galaktozidazu, beta-glukozidazu, alkalnu fosfatazu, peroksidazu i malat dehidrogenazu, poželjno hrenovu peroksidazu. Svetleće supstance obuhvataju, na primer, luminol, derivate luminola, luciferin, ekvorin i luciferazu.

Biološki uzorci mogu biti definisani kao telesno tkivo ili telesne tečnosti. Primeri telesnih tečnosti su cerebrospinalna tečnost, krv, plazma, serum, urin, sputum, pljuvačka i slično.

Opšti sintetički putevi

Sledeći primeri ilustruju predstavljeni pronalazak, ali su to samo primeri i nije bila namera da ni na koji način ograniče obim patentnih zahteva.

Eksperimentalni deo

U daljem tekstu, termin ‘CH3CN’ označava acetonitril, ‘DOM’ označava dihlorometan, ‘TBAF’ označava tetrabutilamonijum fluorid, ‘K2CO3’ označava kalijum karbonat, ‘MgSO4’ označava magnezijum sulfat, ‘MeOH’ označava metanol, ‘EtOH’ označava etanol, ‘EtOAc’ označava etil acetat, ‘Et3N’ označava trietilamin, ‘HOBt’ označava 1-hidroksi-1H-benzotriazol, ‘DPPP’ označava 1,3-propandiilbis[difenilfosfin, ‘DIPE’ označava diizopropil etar, ‘THF’ označava tetrahidrofuran, ‘NH4Cl’ označava amonijum hlorid, ‘Pd(PPh3)4’ označava tetrakis(trifenilfosfin)paladijum, ‘DIPEA’ označava N-etil-N-(1-metiletil)-2-propilamin, ‘DMF’ označava N,N-dimetilformamid, ‘NaH’ označava natrijum hidrid, ‘Pd2(dba)3’ označava tris(dibenzilidenaceton) dipaladijum (0), ‘HOAc’ označava sirćetnu kiselinu, ‘PPh3’ označava trifenilfosfin, ‘NH4OH’ označava amonijum hidroksid, ‘TBDMSCl’ označava terc-butildimetilsilil hlorid, ‘S-Phos’ označava dicikloheksil(2′,6′-dimetoksi[1,1′-bifenil]-2-il)-fosfin, ‘X-Phos’ označava dicikloheksil[2′,4′,6′-tris(1-metiletil)[1,1′-bifenil]-2-il]-fosfin, ‘Na2SO4’ označava natrijum sulfat, ‘i-PrOH’ označava 2-propanol, ‘t-BuOH’ označava 2-metil-2-propanol, ‘K3PO4’ označava kalijum fosfat, t.t. označava tačku topljenja.

A. Priprema intermedijera

Primer A1

a-1) Priprema intermedijera 1

7-bromo-2(1H)-hinoksalinon (47.2 g; 210 mmol) dodat je u fosfor oksihlorid (470 mL). Reakciona smeša je mešana na 100°C u trajanju od 2 časa, hlađena do sobne temperature i isparavana do sušenja. Sirovi proizvod je apsorbovan u DCM i sipan na led, vodu i K2CO3 u prahu. Smeša je filtrirana preko celita. Celit je ispran dva puta sa DCM. Organski sloj je odliven, sušen preko MgSO4, filtriran i isparavan do sušenja da bi se dobilo 49 g (96%) intermedijera 1 (siva čvrsta supstanca). t.t. =146°C.

Intermedijer 1 je alternativno takođe pripremljen upotrebom sledećeg postupka:

Tionil hlorid (407.5 mL; 5.59 mol), zatim N,N-dimetilformamid (34.6 mL; 0.45 mol) dodati su ukapavanjem u smešu 7-bromo-2(1H)-hinoksalinona (500 g; 2.24 mol) u toluenu (7.61 L). Reakciona smeša je mešana na 80°C u trajanju od 17 časova i zatim je hlađena do 35°C i pažljivo sipana na vodu. Dvofazna smeša je mešana u trajanju od 30 minuta i zatim je odlivena. Organski sloj je isparavan do sušenja i ostatak je kristalizovan u metil-terc-butil etru, filtriran i talog je ispran sa metil-terc-butil etrom i sušen da bi se dobilo 407 g (74.7%) intermedijera 1. Filtrat je isparavan i rekristalizovan u metil-terc-butil etru da bi se dobila druga frakcija od 72 g (13.2%) intermedijera 1.

b-1) Priprema intermedijera 2

Pod N2, intermedijer 1 (20 g; 82.1 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (17.1 g; 82.1 mmol), 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (41.1 mL; 82.1 mmol) u etilen glikol dimetil etru (200 mL) degazirani su propuštanjem mehurića azota u trajanju od 15 minuta. Dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (0.95 g; 0.82 mmol) i izvršeno je zagrevanje na refluksu u trajanju od 15 časova. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sušen preko MgSO4, filtriran i isparavan do sušenja da bi se dobilo 29.9 g. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 20-45 μm, 1000 g MATREX; pokretna faza 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% CH3OH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane do sušenja da bi se dobilo 19.5 g (82%) intermedijera 2. t.t. =172°C.

Intermedijer 2 je alternativno takođe pripremljen upotrebom sledećeg postupka:

Intermedijer 1 (502 g; 2.06 mol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (450.42 g; 2.16 mol), trifenilfosfin (10.82 g; 0.041 mol) i paladijum (II)acetat dodati su u smešu natrijum karbonata (240.37 g; 2.267 mol), 1,2-dimetoksietana (5.48 L) i vode (1.13 L). Reakciona smeša je mešana na refluksu u trajanju od 20 časova, zatim je dodat 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (42.9 g; 0.206 mol) i reakciona smeša je refluksovana do potpune konverzije (4 časa). Reakciona smeša je sipana u vodu, mešana 2 časa na sobnoj temperaturi, filtrirana i talog je ispran vodom. Talog je zatim triturisan u metanolu i filtriran. Talog je ispran metanolom i sušen da bi se dobilo 532.2 g (89%) intermedijera 2 (beličasti prah).

Intermedijer pripremljen prema

prethodno navedenom protokolu

Počevši od

c-1) Priprema intermedijera 3

Smeša intermedijera 2 (20 g; 69.2 mmol), 3,5-dimetoksianilina (10.6 g; 69.2 mmol), natrijum terc-butoksida (20 g; 0.21 mol) i 1,1′-[1,1′-binaftalen]-2,2′-diilbis[1,1-difenilfosfina (2.2 g; 3.5 mmol) u dioksanu (500 mL) degazirana je na sobnoj temperaturi pod protokom N2. Posle 10 minuta, paladijum (II) acetat (0.78 g; 3.5 mmol) je dodat u delovima na sobnoj temperaturi pod protokom N2. Reakciona smeša je zagrevana na 90°C preko noći. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i podeljena između vode i EtOAc. Organski slojevi su spojeni, sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo 40 g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je apsorbovan u DCM/Et2O (3/7) i smeša je mešana u trajanju od 30 minuta. Talog je otfiltriran i sušen da bi se dobilo 20 g intermedijera 3 (braon čvrsta supstanca). Filtrat je isparavan do sušenja da bi se dobilo 40 g sirovog jedinjenja koje je prečišćeno hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 20-45 μm, 450 g MATREX; pokretna faza 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% CH3OH). Čiste frakcije su koncentrovane da bi se dobilo 4.2 g intermedijera 3 (braon čvrsta supstanca). t.t. =199°C (DSC).

Ukupan prinos=96.8%.

Intermedijer 3 je alternativno takođe pripremljen upotrebom sledećeg postupka.

Smeša intermedijera 2 (80 g; 277 mmol), 3,5-dimetoksianilina (47.6 g; 304 mmol) i cezijum karbonata (108.2 g; 332 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (1.1 L) mešana je na 80°C pod protokom azota N2 i zatim je hlađena do sobne temperature (rastvor A). U sledećoj posudi pod N2, smeša paladijum(II)acetata (0.62 g; 2.8 mmol) i racemskog -2,2′-bis(difenilfosfino)-1,1′-binaftila (1.76 g; 2.8 mmol) mešana je na 40°C u trajanju od 15 minuta i zatim dodata u rastvor A na 35°C. Nova reakciona smeša je mešana na 80°C u trajanju od 20 časova, hlađena do 50° C i dodata je voda (1.11 L). Reakciona smeša je zasejana sa kristalima intermedijera 3 i dodata je nova količina vode (0.55 L) pre hlađena do sobne temperature. Talog je otfiltriran i ispran vodom, zatim rekristalizovan u izopropilalkoholu (uz zasejavanje). Talog je otfiltriran, ispran diizopropiletrom i sušen da bi se dobilo 79.2 g (79.2%) intermedijera 3.

a-2) Priprema intermedijera 4

2-Hloro-7-nitrohinoksalin (27.8 g, 133 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (30.4 g, 146 mmol), 2M vodeni rastvor Na2CO3 (66.3 mL, 133 mmol) u etilen glikol dimetil etru (330 mL) degazirani su sa N2 u trajanju od 15 minuta. Dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (1.5 g, 1.33 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 7 časova. Reakcija je sipana u vodu. Talog je otfiltriran, apsorbovan sa EtOAc, zatim je filtriran i sušen pod vakuumom da bi se dobilo 31.4 g (93%) intermedijera 4 (žuta čvrsta supstanca). t.t. =231°C (DSC).

b-2) Priprema intermedijera 5

Smeša intermedijera 4 (15.7 g, 61.5 mmol) i „Raney“ nikla (16 g) u CH3OH (380 mL) i THF (60 mL) je hidrogenisana pod pritiskom od 3 bara preko noći. Reakciona smeša je filtrirana na čepu od celita koji je ispran 3 puta sa CH3OH/DCM (50/50), zatim nekoliko puta smešom MeOH/acetona. Spojeni filtrati su isparavani do sušenja da bi se dobilo 13.1 g (95%) intermedijera 5 (braon čvrsta supstanca). t.t. =240°C. (DSC).

Intermedijer 5 je alternativno takođe pripremljen upotrebom sledećeg postupka.

Autoklav od 200 mL od nerđajućeg čelika je napunjen pod atmosferom N2 sa intermedijerom 2 (5 g, 17.3 mmol), NH4OH (100 mL) i Cu2O (0.1 g) Autoklav je zatvoren i reakcija je izvedena u trajanju od 16 časova na temperaturi od 150°C. Reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM, organski sloj je ispran vodom, sušen (MgSO4) i filtriran. Filtrat je isparavan do sušenja i ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (kromasil C18 100A 5 μm, Eka nobel; pokretna faza, od 90% 0.25% rastvora amonijum bikarbonata u vodi, 10% MeOH do 100% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene da bi se dobilo 2.4 g (61.6%) intermedijera 5.

c-2) Priprema intermedijera 3

Eksperiment je izveden 3 puta sa sledećom količinom.

Smeša intermedijera 5 (2.12 g, 9.4 mmol), 1-bromo-3,5-dimetoksibenzena (2.25 g, 10.4 mmol), natrijum terc-butoksida (2.71 g, 28.3 mmol) i 1,1-[1,1-binaftalen]-2,2′-diilbis[1,1-difenilfosfina] (0.29 g, 0.47 mmol) u etilen glikol dimetil etru (40 mL) degazirana je sa N2 u trajanju od 10 minuta. Dodat je paladijum(II) acetat (0.21 g, 0.94 mmol) i smeša je zagrevana na 135°C u trajanju od 60 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Smeša je hlađena do sobne temperature, sipana u H2O i EtOAc. 3 eksperimenta su spojena za obradu. Smeša je filtrirana preko celita. Filtrat je ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i isparavani do sušenja da bi se dobilo 11.3 g sirovog jedinjenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 20-45 μm, (450 g) MATREX; pokretna faza 0.1% NH4OH, 95% DCM, 5% iPrOH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan, proizvodeći 7.6 g (74%) intermedijera 3 (braon čvrsta supstanca).

a-4) Priprema intermedijera 6

Terc-butildimetilsilil hlorid (2.096 g, 13.9 mmol) je dodat u 3-hloro-5-metoksibenzenmetanol (2 g, 11.6 mmol) u DCM (40 mL) na 0°C, a zatim imidazol (2.5 g, 36.85 mmol). Reakciona smeša je lagano ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana preko noći. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. 2 faze su odvojene, organska faza je sušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo ulje koje se stvrdnulo usled stajanja. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 90 g; pokretna faza 30% EtOAc, 70% pentan). Frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan, proizvodeći 2.56 g (77%) intermedijera 6.

b-4) Priprema intermedijera 7

Intermedijer 6 (1.39 g, 3.9 mmol), intermedijer 5 (0.7 g, 3.1 mmol), Cs2CO3 (3 g, 0.3 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0.28 g, 0.3 mmol) i X-Phos (0.33 g, 0.68 mmol) u t-BuOH (20 mL) mešani su na 100°C pod mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan do ~1/3 početne zapremine. H2O i EtOAc su dodati i organska faza je odvojena, sušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Hyperprep C18 HS BDS100A 8mu (Shandon); gradijent pokretne faze od 70% 0.25% rastvora amonijum bikarbonata u vodi/30% CH3CN do 10% 0.25% rastvora amonijumbikarbonata u vodi/90% CH3CN). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan, proizvodeći 418 mg intermedijera 7.

a-5) Priprema intermedijera 8

Smeša intermedijera 13 (videti ovde u daljem tekstu) (9.45 g, 29.9 mmol), 1-(1-metiletil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (8.48 g, 35.9 mmol), kalijum fosfata (15.88 g, 74.8 mmol) i dicikloheksil(2′,6′-dimetoksi[1,1′-bifenil]-2-il)fosfina (1.23 g, 3.0 mmol) u dioksanu (125 mL) i H2O (25 mL) degazirana je na sobnoj temperaturi pod protokom N2. Posle 10 minuta, Pd(PPh3)4 (1.73 g, 1.5 mmol) je dodat u delovima. Reakciona smeša je zatim zagrevana na 80°C preko noći, zatim je hlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. Dodat je EtOAc i organski sloj je ispran vodom, zatim fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (20.2 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 20-45 μm, 1000 g MATREX; pokretna faza 95% DCM, 5% MeOH, 0.1% NH4OH). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan, proizvodeći 10 g (85%) intermedijera 8.

Primer A2

Priprema intermedijera 9

NaH (1.77 g; 44.27 mmol) je dodat u delovima u rastvor intermedijera 3 (8 g; 22.13 mmol) u N,N-dimetilformamidu (160 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 1 časa. Zatim, (2-bromoetoksi)-terc-butildimetilsilan (9.5 mL; 44.27 mmol) je dodat ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana 1 čas na 5°C i zatim je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana preko noći. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja da bi se dobilo 17 g ostatka koji je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 200 g; gradijent pokretne faze od 100% DCM do 96% DCM, 4% MeOH).

Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane proizvodeći 11 g (95%) intermedijera 9.

Intermedijer 9 je alternativno takođe pripremljen upotrebom sledećeg postupka.

a) Priprema intermedijera 40

Smeša 3,5-dimetoksifenilamina (250 g; 1.63 mol), cezijum karbonata (319 g; 0.98 mol) i vode (0.33 L) u 1,2-dimetoksietanu (2 L) zagrevana je do 60°C. Zatim je 2-hloroetil estar hlormravlje kiseline (250 g; 1.75 mol) dodavan ukapavanjem na ovoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvor kalijum hidroksida (458 g; 8.2 mol) u vodi (1.3 L) je dodat u jednom delu. Reakciona smeša je mešana na 60°C u trajanju od 30 minuta, zatim zagrevana na 100°C da bi se izdestilovao 1,2-dimetoksietan upotrebom Dean-Starck uređaja. Ostatak je hlađen do 50°C i ekstrahovan sa metil-terc-butil etrom (1.14 L). Organski sloj je ispran vodom, sušen (MgSO4), filtriran i filtrat je isparavan do sušenja. Ostatak je kristalizovan u smeši metil-terc-butil etra i heptana. Talog je otfiltriran i sušen da bi se dobilo 241.8 g (75%) intermedijera 40.

b) Priprema intermedijera 41

TBDMSCl (262.7 g; 1.74 mol) je dodavan u delovima tokom 10 minuta, pod atmosferom N2, u rastvor intermedijera 40 (327.4 g; 1.66 mol) i 1H-imidazola (124.3 g; 1.825 mol) u DCM (3.3 L) na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije, dodata je voda (3.3 L) i organski sloj je odliven, ispran vodom (3.3 L), sušen (MgSO4), filtriran i filtrat je filtriran na silika gelu i koncentrovani da bi se dobilo 496 g (95.9%) intermedijera 41, koji je korišćen za sledeći korak.

c) Priprema intermedijera 9

Pod inertnom atmosferom, rastvor paladijum(II) acetata (1.16 g; 5.2 mmol), racemski 2,2′-bis(difenilfosfino)-1,1′-binaftil (4.4 g; 6.9 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (52 mL) je dodat na sobnoj temperaturi u rastvor intermedijera 2 (100 g; 346 mmol), intermedijera 41 (118.5 g; 380.5 mmol) i cezijum karbonata (135 g; 415 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (1.4 L). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom 1 časa, mešana na ovoj temperaturi u trajanju od 2 časa i refluksovana preko noći. Zatim je dodata voda (0.5 L) i DCM (1.5 L) na sobnoj temperaturi i organski sloj je odvojen, ispran vodom i isparavan do sušenja da bi se dobio sirovi intermedijer 9 (211 g) koji se može direktno koristiti u sledećem koraku.

Primer A3

Priprema intermedijera 10

Metansulfonil hlorid (3.8 mL; 49.33 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor jedinjenja 1 (10 g; 24.66 mmol) i Et3N (8.58 mL; 61.67 mmol) u DCM (250 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 1 časa, zatim 1 čas na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja (30°C). Ostatak je taložen dodavanjem DIPE. Čvrsta supstanca je filtrirana proizvodeći, posle sušenja, 10.09 g (94%) intermedijera 10 (crvena čvrsta supstanca). t.t. =161°C (kofler).

Primer A4

a-1) Priprema intermedijera 11

NaH (1.1 g; 27.67 mmol) je dodavan u delovima u rastvor intermedijera 3 (5 g; 13.83 mmol) u N,N-dimetilformamidu (80 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 1 časa, zatim je (3-bromopropoksi) (1,1-dimetiletil)dimetilsilan (6.41 mL, 27.67 mmol) dodavan ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana 1 čas na 5°C i zatim je zagrevana do sobne temperature i mešana preko noći. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja da bi se dobio sirovi ostatak (9.1 g). Prečišćavanje hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm; gradijent pokretne faze od 100% DCM do 98% DCM, 2% MeOH) dao je posle koncentrovanja čiste frakcije, 7 g (94%) intermedijera 11.

Intermedijer 11 je alternativno takođe pripremljen upotrebom sledećeg postupka.

NaH (31.65 g, 60% tež./tež. u ulju; 0.79 mol) je dodavan u delovima tokom 15 minuta u ohlađeni (−2°C) rastvor intermedijera 3 (130 g; 0.36 mol) u N,N-dimetilacetamidu. Reakciona smeša je mešana na −2°C u trajanju od 30 minuta pre dodavanja (3-bromopropoksi)(1,1-dimetiletil)dimetilsilana (100.2 g; 0.4 mol). Reakciona smeša je dalje mešana na −2°C u trajanju od 1.5 čas i preko noći na sobnoj temperaturi posle uklanjanja sistema za hlađenje. Reakciona smeša je zatim sipana u vodu (2.5 L), DCM (1 L) je dodat i pH je podešen do 6 sa sirćetnom kiselinom. Slojevi su odvojeni, organski sloj je ispran vodom, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan do sušenja da bi se dobilo 167.2 g (87%) intermedijera 11.

a-2) Priprema intermedijera 12

7-Bromo-2(1H)-hinoksalinon (25 g; 0.11 mol), 3,5-dimetoksianilin (20.42 g; 0.133 mol), natrijum terc-butoksid (32 g; 0.333 mol), 1,1′-[1,1′-binaftalen]-2,2′-diilbis[1,1-difenilfosfin] (6.9 g; 0.011 mol) u etilen glikol dimetil etru (400 mL) degazirani su sa N2 u trajanju od 10 minuta. Dodat je paladijum(II) acetat (2.5 g; 0.011 mol) i smeša je refluksovana 5 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i rastvarač je koncentrovan pod vakuumom do 150 mL. Ostatak je sipan u ledenu vodu (1.5 L) uz mešanje i dodat je EtOAc (100 mL). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i talog je otfiltriran, ispran vodom, zatim CH3CN i sušen proizvodeći 33 g intermedijera 12.

b-2-a) Priprema intermedijera 13

Intermedijer 12 (30 g; 0.1 mol) je dodavan u delovima na sobnoj temperaturi u fosfor oksihlorid (415 mL). Zatim je reakciona smeša zagrevana na 80°C i mešana na ovoj temperaturi u trajanju od 40 minuta. Smeša je hlađena do sobne temperature i fosfor oksihlorid je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je pažljivo sipan na vodeni rastvor K2CO3. Vodeni sloj je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 450 g; pokretna faza, gradijent od 100% DCM do 98% DCM, 2% MeOH). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan, da bi se dobilo 22.6 g (70%) intermedijera 13. t.t. =137° C. (Kofler).

Intermedijer 13 je alternativno takođe pripremljen upotrebom sledećeg postupka.

b-2-b) N-hlorosukcinimid (11.23 g; 84.08 mmol) je dodavan u delovima na sobnoj temperaturi u suspenziju PPh3 (22.05 g, 84.08 mmol) u dioksanu (500 mL). Reakciona smeša je mešana 30 minuta. Dodat je intermedijer 12 (5 g; 16.8 mmol) i reakciona smeša je refluksovana 5 časova, zatim je hlađena do sobne temperature i bazifikovana sa Et3N (10 mL) uz mešanje. Suspenzija je mešana preko noći i nerastvorljivi materijal je uklonjen filtracijom. Filtrat je koncentrovan i ostatak (35 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 400 g; pokretna faza 100% DCM). Čiste frakcije su sakupljene i isparavane do sušenja, proizvodeći 2 g (37%) intermedijera 13.

c-2) Priprema intermedijera 14

NaH (1.48 g; 37.1 mmol) je dodavan u delovima u rastvor intermedijera 13 (9 g; 28.50 mmol) u DMF (100 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 1 časa, zatim, (3-bromopropoksi)(1,1-dimetiletil)dimetilsilan (8.58 mL; 37.1 mmol) dodavan je ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana 1 čas na 5°C, zatim je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana 4 časa. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (17.5 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 20-45 μm, 1000 g, MATREX; pokretna faza 98% DCM, 2% cikloheksan). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan, proizvodeći 13.3 g (95%) intermedijera 14.

d-2) Priprema intermedijera 11

Smeša intermedijera 14 (15.5 g; 31.8 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (9.9 g; 47.6 mmol), kalijum fosfata (13.5 g; 63.5 mmol) i dicikloheksil(2′,6′-dimetoksi[1,1′-bifenil]-2-il)fosfina (1.3 g; 3.2 mmol) u dioksanu (380 mL) i H2O (150 mL) mešana je na sobnoj temperaturi pod protokom N2. Posle 10 minuta, Pd2(dba)3 (1.45 g; 1.6 mmol) je dodavan u delovima na sobnoj temperaturi pod protokom N2. Reakciona smeša je zagrevana na 80°C preko noći. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. Smeša je filtrirana preko celita. Celit je ispran sa DCM. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan, proizvodeći 21 g (99%) intermedijera 11.

Primer A5

a) Priprema intermedijera 15

Metansulfonil hlorid (3.53 mL, 45.77 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor jedinjenja 3 (9.6 g, 22.88 mmol) i trietilamina (7.96 mL, 57.21 mmol) u DCM (250 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana 1 čas dozvoljavajući da se temperatura podigne do sobne temperature. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja. Sirovi ostatak je apsorbovan u DIPE. Talog je filtriran proizvodeći, posle sušenja, 10.5 g (92%) intermedijera 15.

b) Priprema intermedijera 16

Metansulfonil hlorid (0.97 mL, 12.52 mmol) dodavan je ukapavanjem u suspenziju jedinjenja 2 (0.98 g, 2.50 mmol) i Et3N (2.09 mL, 15.02 mmol) u DCM (50 mL) na 5°C pod N2. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Rastvor je isparavan na sobnoj temperaturi proizvodeći 1.38 g intermedijera 16. Ostatak je korišćen bez prečišćavanja za sledeći korak.

c) Priprema intermedijera 143

Metansulfonil hlorid (519 μL, 6.7 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor jedinjenja 389 (1.5 g, 3.35 mmol), trietilamina (1.2 mL, 8.4 mmol), 4-dimetilaminopiridina (40.95 mg, 0.335 mmol) u DCM (50 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 1 časa, zatim na sobnoj temperaturi 36 časova. Dodati su voda i DCM i organski sloj je ispran vodom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak je kristalizovan iz acetonitrila i Et2O. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i sušena da bi se dobilo 622 mg (35%) žute čvrste supstance intermedijera 143.

Primer A6

a-1) Priprema intermedijera 17

NaH (16.88 g; 0.42 mol) u suspenziji u heptanu je lagano dodavan u rastvor intermedijera 17a (100 g; 0.201 mol) i 1,1-dimetiletil estra N-(2,2,2-trifluoroetil)-karbaminske kiseline (48.03 g; 0.241 mol) u N,N-dimetilacetamidu (1 L) na 0°C. Reakciona smeša je mešana 1 čas na 0°C, ostavljena da se zagreva do sobne temperature 1 čas i mešana na sobnoj temperaturi 5 časova. Reakciona smeša je pažljivo ugašena vodom (1 L) i rastvor je ekstrahovan dva puta sa DCM. Spojeni organski slojevi su isprani vodom, odliveni i isparavani do sušenja. Ostatak je rastvoren u toluenu, organski sloj je ispran vodom i isparavan do sušenja da bi se dobilo 147 g intermedijera 17 koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

Intermedijer 17 je alternativno takođe pripremljen upotrebom sledećeg postupka

a-2) NaH (1 g; 24.94 mmol) je dodavan u delovima u rastvor intermedijera 3 (4.5 g; 12.47 mmol) i intermedijera 69 (5.02 g; 14.96 mmol) u DMF (47 mL) na 5°C. Reakciona smeša je zagrevana na 60°C u trajanju od 1 časa, zatim je hlađena do sobne temperature, sipana na ledenu vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odliven, ispran vodom i zatim fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak je spojen sa analogno pripremljenom frakcijom proizvoda (upotrebom 1.4 g intermedijera 3) i zatim prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15/40 μm) gradijent pokretne faze od 99% DCM/1% CH3OH do 97% DCM/3% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i isparavane do sušenja proizvodeći 5.8 g (77%) intermedijera 17. t.t. =113°C.

Primer A7

a) Priprema intermedijera 18

NaH (830 mg; 20.75 mmol) je dodavan u delovima u rastvor intermedijera 3 (5 g; 13.84 mmol) u N,N-dimetilformamidu (150 mL) na 5°C pod prokotom N2. Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 1 časa, zatim je rastvor 2-(3-bromopropoksi)tetrahidro-2H-pirana (3.5 mL; 20.75 mmol) dodavan ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana 1 čas na 5°C, zatim je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan da bi se dobilo 8.46 g intermedijera 18.

Primer A8

a) Priprema intermedijera 19

NaH (882 mg; 22.04 mmol) je dodavan u delovima u rastvor intermedijera 13 (5.8 g; 18.4 mmol) u DMF (100 mL) pod N2 na 5°C. Reakciona smeša je mešana 20 minuta i (bromometil)ciklopropan (2.2 mL; 22.04 mmol) je dodavan ukapavanjem. Smeša je mešana u trajanju od još 20 minuta na 5°C, zatim na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 časa. Reakciona smeša je sipana u H2O i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja, proizvodeći 6.7 g (98%) intermedijera 19.

b) Priprema intermedijera 20

Smeša intermedijera 19 (3 g; 8.1 mmol), pinakol estra 1-Boc-pirazol-4-boronske kiseline (2.86 g; 9.7 mmol), kalijum fosfata (3.44 g; 16.2 mmol), 2-dicikloheksilfosfino-2′,6′-dimetoksibifenila (0.33 g; 0.811 mmol) u dioksanu (60 mL) i H2O (6 mL) mešana je na sobnoj temperaturi pod protokom N2. Posle 10 minuta, tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0.3 g; 0.41 mmol) je dodavan u delovima na sobnoj temperaturi i smeša je zagrevana na 80°C preko noći. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. Dodat je EtOAc i smeša je filtrirana kroz sloj od celita. Celit je ispran sa EtOAc, zatim je filtrat ekstrahovan sa EtOAc, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 300 g MERCK; pokretna faza 0.05% NH4OH, 99% DCM, 1% iPrOH). Čiste frakcije su sakupljene i isparavane do sušenja, proizvodeći 1.48 g (36%) intermedijera 20.

Primer A9

a-1) Priprema intermedijera 21

7-Bromo-2-hlorohinoksalin (10 g, 41.1 mmol), 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (11.42 g, 41.1 mmol), 2M natrijum karbonat (20.5 mL, 41.1 mmol) u etilen glikol dimetil etru (100 mL) degazirani su sa N2 u trajanju od 15 minuta, dodat je Pd(PPh3)4 (1.4 g, 1.2 mmol) i zagrevani su na refluksu u trajanju od 20 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, sipana u H2O i EtOAc. Talog je filtriran i sušen pod vakuumom da bi se dobilo 12 g (84%) intermedijera 21.

Intermedijer 21 je alternativno takođe pripremljen upotrebom sledećeg postupka.

a-2) Trifluorosirćetna kiselina (5.55 μl; 0.075 mmol) dodavana je ukapavanjem u rastvor 7-bromo-2-(1H-pirazol-4-il)hinoksalina (410 mg; 1.5 mmol) i 3,4-dihidro-2H-pirana (0.16 mL; 1.8 mmol) u toluenu (4 mL) i reakciona smeša je zagrevana do 60°C u trajanju od 2 dana, zatim je hlađena do sobne temperature i isparavana do sušenja, proizvodeći 550 mg intermedijera 21.

b) Priprema intermedijera 22

Smeša intermedijera 21 (1.5 g; 4.2 mmol), anilina (0.58 mL; 6.23 mmol), natrijum terc-butoksida (1.2 g; 12.5 mmol) i 1,1-[1,1′-binaftalen]-2,2′-diilbis[1,1-difenilfosfina] (260 mg; 0.42 mmol) u etilen glikol dimetil etru (45 mL) degazirana je sa N2 u trajanju od 30 minuta, zatim je dodat paladijum(II) acetat (93.7 mg; 0.42 mmol). Reakciona smeša je refluksovana u trajanju od 4 časa. Dodata je H2O/led i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa H2O, zasićenim vodenim rastvorom NaCl, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH 15-40 μm, 90 g; gradijent pokretne faze od 99% DCM/1% MeOH do 97% DCM/3% MeOH/0.1% NH4OH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan do sušenja proizvodeći 1.1 g (70%) intermedijera 22. Frakcija (0.7 g) je ponovo prečišćena hromatografijom preko silika gela (Sunfire Silica 5 μm 150×30.0 mm; gradijent pokretne faze od 100% DCM do 0.4% NH4OH, 96% DCM, 4% CH3OH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan do sušenja, proizvodeći 0.071 g (4.5%) intermedijera 22.

c) Priprema jedinjenja 123

NaH (116.3 mg; 2.9 mmol) je dodavan u delovima u rastvor intermedijera 22 (0.9 g; 2.4 mmol) u DMF (14 mL) na 5°C. Reakciona smeša je mešana 30 minuta. (Bromometil)ciklopropan (0.28 mL; 2.9 mmol) dodavan je ukapavanjem i reakciona smeša je mešana u trajanju od 1 časa na 5°C, zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je sipana u H2O i ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaCl, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 30 g, 15-40 μm; pokretna faza 98% DCM/2% CH3OH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan do sušenja da bi se dobilo 0.5 g (48%) jedinjenja. Frakcija (0.4 g) je ponovo prečišćena hromatografijom preko silika gela (Spherical SiOH, 10 μm, 60 g, PharmPrep MERCK; pokretna faza 99% DCM, 1% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan, proizvodeći 85 mg (8%) jedinjenja 123.

d) Priprema jedinjenja 54

Na 5°C, HCl/i-PrOH (80 μl 5/6N, 0.4 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 123 (85 mg; 0.2 mmol) u CH3OH (5 mL). Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 4 časa. Dodat je dietil etar (8 mL) i smeša je mešana u trajanju od 30 minuta, zatim je talog filtriran i sušen pod vakuumom, proizvodeći 58 mg (71%) jedinjenja 54 t.t. =138° C. (Kofler).

e) Priprema intermedijera 23

Reakcija je izvedena pod atmosferom azota. NaH (0.058 g; 1.46 mmol) je dodavan u delovima u rastvor jedinjenja 54 (0.25 g; 0.73 mmol) u DMF (5 mL) na 5°C. Reakciona smeša je mešana 30 minuta, zatim je 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2H-piran (0.23 mL; 1.46 mmol) dodavan ukapavanjem i reakciona smeša je dalje mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u vodeni rastvor kalijum karbonata i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm 30 g; pokretna faza 0.1% NH4OH, 99% DCM, 1% CH3OH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan do sušenja, proizvodeći 250 mg (72%) intermedijera 23.

Intermedijer 691 koji je korićen za pripremu jedinjenja 691 prema B14A, pripremljen je na analogan način:

Eksperiment je izveden 4 puta sa sledećim količinama.

Smeša jedinjenja 137 (HCl so) (2 g; 4.6 mmol), 2-bromoetoksi-t-butil dimetilsilana (1.3 mL; 7.4 mmol) i K2CO3 (1.3 g; 9.3 mmol) u CH3CN (80 mL) mešana je na 80°C u trajanju od 24 časa. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski slojevi su spojeni, odvojeni i isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgSO4), filtrirani i rastvarač je isparavan. Ostatak (12.3 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH 15-40 μm, 450; gradijent pokretne faze od 0.5% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH do 0.5% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 6 g intermedijera 691

Primer A10

Priprema intermedijera 24

U rastvor intermedijera 65 (1.1 g; 2.25 mmol) u THF (15 mL) i H2O (15 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (0.34 g; 4.5 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. THF je isparavan i dodati su H2O i HCl. Talog je filtriran i sušen, proizvodeći 976 mg (94%) intermedijera 24.

Primer A11

Priprema intermedijera 25

Rastvor intermedijera 2 (1 g; 0.35 mmol), ciklopropanmetilamina (0.51 g, 6.9 mmol) 1,1-[1,1′-Binaftalen]-2,2′-diilbis[1,1-difenilfosfina] (0.215 g, 0.35 mmol) i natrijum terc-butoksida (1.0 g, 10.4 mmol) u etilenglikol-dimetiletru (15 mL) degazirana je sa N2 u trajanju od 10 minuta. Zatim je dodat paladijum(II) acetat (47% Pd) (77.6 mg, 0.35 mmol) i reakcija je zagrevana pod mikrotalasnim zračenjem do 135°C u trajanju od 30 minuta. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, zatim je sipana u vodeni rastvor K2CO3 i ekstrahovana sa EtOAc. Organski slojevi su spojeni i sušeni (MgSO4), filtrirani i isparavani do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm; pokretna faza, gradijent od 10% DCM do 95% DCM/5% MeOH/0.1%NH4OH). Čiste frakcije su sakupljene i isparavane, proizvodeći 710 mg (74%) intermedijera 25. t.t. =149°C (kofler).

Primer A12

a) Priprema intermedijera 26

Metansulfonil hlorid (61 μL, 0.78 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor jedinjenja 24 (0.13 g, 0.26 mmol), Et3N (0.18 mL, 1.3 mmol) u DCM (10 mL) na 5°C pod N2. Rastvor je mešan 1.5 čas na 10°C. Rastvor je sipan u ledenu vodu, organski sloj je ekstrahovan, sušen (MgSO4) i isparavan do sušenja na sobnoj temperaturi, proizvodeći 137 mg intermedijera 26.

b) Priprema intermedijera 27

Rastvor intermedijera 26 (0.31 g; 0.0006 mol), ftalimida (0.17 g, 0.0012 mol) i K2CO3 (0.21 g; 0.0015 mol) u 1-metil-2-pirolidinonu (10 mL) zagrevan je na 150°C u trajanju od 15 časova. Smeša je hlađena do sobne temperature i isparavana do sušenja. Ostatak je apsorobovan sa DCM, zatim je dodat vodeni rastvor K2CO3 (10%). Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Spherical SiOH, 10 μm, 60 g PharmPrep MERCK; pokretna faza 0.1% NH4OH/99% DCM/1% MeOH). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan, proizvodeći 212 mg (63%) intermedijera 27.

Primer A13

a) Priprema intermedijera 28

Hidrazin monohidrat (2.57 mL, 0.083 mol) je dodat u rastvor jedinjenja 65 (3.71 g, 8.29 mmol) u EtOH (35 mL). Smeša je mešana preko noći na refluksu. Ponovo je dodat hidrazin monohidrat (2.57 mL, 0.083 mol) i smeša je refluksovana u trajanju od 15 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, talog je otfiltriran, ispran sa EtOH i sušen da bi se dobilo 2.6 g (72%) intermedijera 28.

Primer A14

a) Priprema intermedijera 29

NaH (0.077 g; 2 mmol) je dodavan u delovima u rastvor jedinjenja 107 (0.63 g; 1.2 mmol) u DMF (10 mL). Smeša je mešana na 10°C u trajanju od 60 minuta, zatim je dodat etil bromoacetat (0.16 mL, 1.45 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Smeša je sipana u vodu i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak (1 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i sušen, proizvodeći 0.55 g (75%) intermedijera 29.

Primer A15

a) Priprema intermedijera 30

Smeša intermedijera 2 (700 mg; 2.4 mmol), intermedijera 39 (781 mg; 2.66 mmol), natrijum terc-butoksida (698 mg; 7.3 mmol), 1,1-[1,1′-binaftalen]-2,2′-diilbis[1,1-difenilfosfina] (151 mg; 0.24 mmol) u dioksanu (12 mL) degazirana je na sobnoj temperaturi pod protokom N2. Posle 10 minuta, dodat je paladijum (II) acetat (109 mg; 0.48 mmol) na sobnoj temperaturi pod protokom N2. Reakcija je izvedena pod mikrotalasnim zračenjem na 130°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je sipana na ledenu vodu i filtrirana preko celita. Celit je ispran sa DCM. Organski sloj je odliven, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 300 g MERCK; pokretna faza 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% iPrOH). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan, proizvodeći 320 mg (26%) intermedijera 30.

b) Priprema intermedijera 31

Intermedijer 30 (300 mg, 0.598 mmol) u HCl (3N) (10.96 mL, 33 mmol) i THF (10 mL) mešana je na 65°C u trajanju od 2 časa, zatim 6 časova na 70°C, i sipana na led. Rastvor je napravljen baznim sa K2CO3 u prahu i ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran isparavan, proizvodeći 270 mg (98%) intermedijera 31.

Primer A16

a) Priprema intermedijera 32

Anhidrid sirćetne kiseline (3.24 mL) je dodavan u delovima tokom deset minuta u mešanu suspenziju 3,5-dimetoksianilina (5 g, 32.64 mmol) u toluenu (25 mL). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 17 časova, dodat je petrol etar i talog je sakupljen usisnom filtracijom i sušen pod vakuumom. Sirovi proizvod (6.1 g, 96%) je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

b) Priprema intermedijera 33

N-(3,5-dimetoksi-fenil)-acetamid (intermedijer 32) (15 g, 76.8 mmol) je rastvoren u AcOH (50 mL). Rastvor je hlađen do 0°C i dodat je 32% vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (41 mL, 461 mmol). Dodat je rastvor natrijum hlorata (3.5 g, 33 mmol) u vodi (4 mL). Smeša je mešana u trajanju od 30 minuta na 0° C. Reakciona smeša je sipana na led i vodu i napravljena baznom sa K2CO3 u prahu. Talog je otfiltriran i ispran vodom.

Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 300 g MERCK; pokretna faza 80% DCM, 20% EtOAc) da bi se dobilo 8.8 g (50%) intermedijera 33.

c) Priprema intermedijera 34

Kalijum hidroksid (10.7 g, 192 mmol) je dodat u rastvor N-(2-hloro-3,5-dimetoksi-fenil)-acetamida (intermedijer 33) (8.8 g, 38.3 mmol) u EtOH (500 mL) i vodi (50 mL) i reakciona smeša je zagrevana do refluksa 18 časova. Posle hlađenja, dodata je voda (oko 30 mL) i EtOH je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je zatim podeljen između vode i dietil etra. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo 7 g (97%) intermedijera 34 (bela čvrsta supstanca).

Primer A17

Priprema intermedijera 35

Smeša 2,4-dimetoksi-6-nitrotoluena (2 g, 10.1 mmol) i nikla (2 g) u MeOH (30 mL) je hidrogenisana pod pritiskom od 3 bara u trajanju od 6 časova. Proizvod je filtriran preko čepa od celita koji je ipran 3 puta rastvorom MeOH/DCM (50/50). Spojeni filtrati su isparavani do sušenja da bi se dobilo 1.68 g (99%) intermedijera 35.

Primer A18

a) Priprema intermedijera 36

Smeša 3-amino-5-metoksi-benzoeve kiseline (300 mg, 1.8 mmol), 1-hidroksibenzotriazola (292 mg, 2.1 mmol), N-Etil-N′-β-dimetilaminokarbodiimid hidrohlorida (413 mg, 2.1 mmol) i etil amina (2.7 mL, 5.4 mmol, 2M in MeOH) u dimetilformamidu (6 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparavan pod vakuumom i ostatak je podeljen između DCM i vode. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnim DCM. Spojeni organski slojevi su sušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela eluiranjem sa 2% MeOH/DCM. Frakcije željenog proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan, proizvodeći 150 mg (43%) intermedijera 36 (bezbojno ulje).

b) Priprema intermedijera 135

Smeša 3-amino-5-fluorobenzoeve kiseline (10 g; 64.5 mmol), metilamina u THF (96.7 mL; 193.4 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (14.8 g; 77.4 mmol), 1-hidroksibenzotriazola (10.5 g; 77.4 mmol) u N,N-dimetilformamidu (150 mL) mešana je na sobnoj temperaturi 18 časova. Reakciona smeša je sipana u rastvor natrijum hidroksida 1 N i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, ispran vodom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan.

Vodeni sloj je neutralizovan sa koncentrovanom HCl i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja da bi se dobilo 5 g 3-amino-5-metoksi-N-metil-benzamida (intermedijer 135).

Primer A19

Priprema intermedijera 37

Rastvor deoksofluora u toluenu (0.478 mmol; 0.176 mL) dodavan je ukapavanjem u rastvor jedinjenja 124 (0.159 mmol; 90 mg) u DCM (8 mL) na 5°C pod protokom N2. Posle 5 minuta, dodat je EtOH (kap). Smeša je mešana na 5°C u trajanju od 1 časa, zatim preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Smeša je bazifikovana sa K2CO3 10% i organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Dobijeni ostatak (0.090 g) je prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15/40 μm, 30 g; gradijent pokretne faze od 100% DCM do 97% DCM/3% MeOH). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.070 g, 77%) je kristalizovan iz dietil etra/CH3CN, filtriran i sušen pod vakuumom, proizvodeći 0.055 g (60%) intermedijera 37.

Primer A20

Priprema intermedijera 38

U posudu sa okruglim dnom, 3,5-dimetoksibenzenamin (500 mg, 3.26 mmol), 3-oksetanon (588 mg, 8.16 mmol) i sirćetna kiselina (374 μL, 6.53 mmol) razblaženi su u MeOH (21 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Zatim, dodat je natrijum cijanoborohidrid (410 mg, 6.53 mmol) u MeOH (5 mL) i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim, dodat je NaOH 3N (15 mL) i smeša je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je podeljena između vode i DCM. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan. Ostatak (1 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15 40 μm; pokretna faza 100% DCM). Željene frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan, proizvodeći 377 mg (55%) intermedijera 38 (bezbojno ulje).

Primer A21

Priprema intermedijera 39

Natrijum cijanoborohidrid (4.55 g, 72.5 mmol) je dodat u rastvor 3,5-dimetoksianilina (3.7 g, 24.15 mmol), 1,4-cikloheksandion mono-etilen ketala (15 g, 96.6 mmol) i sirćetne kiseline (5.5 mL, 96 mmol) u CH3CN (50 mL) na sobnoj temperaturi (zabeležena egzotermičnost). Reakciona smeša je mešana preko noći. Vodeni rastvor NaHCO3 je dodat i smeša je ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgSO4), filtrirani i sušeni. Ostatak (21 g) je prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (nepravilan SiO2, 15-40 μm, 90 g; gradijent pokretne faze od 100% DCM do 7% CH3OH/93% DCM). Čiste frakcije su sakupljene i isparavane do sušenja da bi se dobilo 4.2 g (59%) intermedijera 39.

Primer A22

Priprema intermedijera 42

Rastvor 3-bromo-5-metoksi fenola (3.12 g; 15.4 mmol), 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2H-pirana (2.66 mL; 16.9 mmol) i K2CO3 (1.63 g; 11.8 mmol) je zagrevan na 80°C u CH3CN (40 mL) preko noći. Rastvor je hlađen i smeša je sipana u ohlađenu vodu, proizvod je ekstrahovan sa EtOAc, organski sloj je ispran sa H2O i sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja (5.5 g). Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (nepravilan SiOH, 15-40 μm, 200 g; pokretna faza 80% cikloheksan, 20 EtOAc). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan, proizvodeći 3.7 g (73%) intermedijera 42.

Primer A23

Priprema intermedijera 43

Natrijum hidrid (1.03 g, 25.86 mmol) dodavan je u delovima u rastvor 3-bromo-5-metoksi fenola (3.5 g, 17.24 mmol) u DMF (20 mL) na 5°C pod prokotom N2. Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 0.5 časa, zatim je rastvor deuterisanog-jodometana (1.29 mL, 20.69 mmol) dodavan ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana 1 čas na 5°C, zatim je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana 2 časa. Reakcija je sipana u ledenu vodu, i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan da bi se dobilo 4 g intermedijera 43, koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

Primer A24

Priprema intermedijera 44

Rastvor 3-bromo-5-metoksifenola (2 g, 9.85 mmol), 1-bromo-2-fluoroetana (1.56 g, 0.012 mol) i K2CO3 (1.4 g, 10 mmol) je zagrevan na 80°C u CH3CN (30 mL) preko noći. Rastvor je hlađen i smeša je sipana u hladnu vodu, proizvod je ekstrahovan sa Et2O. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja da bi se dobilo 2.27 g intermedijera 44 koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

Primer A25

Priprema intermedijera 45

Pod N2 na 10°C, Hunig-ova baza (9.64 mL; 55.16 mmol) je dodata u rastvor 3-bromo-5-metoksi fenola (5.6 g, 27.58 mmol) u THF (100 mL). Dodat je 2-metoksietoksimetilhlorid (CAS 3970-21-6) (6.3 mL, 55.16 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je sipan u hladnu vodu, i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja da bi se dobilo 8 g (99.6%) intermedijera 45 koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

Primer A26

Priprema intermedijera 46

Rastvor 3-bromo-5-metoksifenola (0.3 g, 1.5 mmol), 2-jodopropana (0.21 mL, 1.6 mmol) i K2CO3 (1.63 g, 12 mmol) je zagrevan na 80°C u CH3CN (20 mL) u trajanju od 24 časa. Rastvor je hlađen i smeša je sipana u hladnu vodu, proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa H2O i sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja da bi se dobilo 350 mg (97%) intermedijera 46 koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

Primer A26A

Priprema intermedijera 136

NaH (0.74 g; 18.4 mmol) je dodavan u delovima u rastvor (3-hloro-5-metoksifenil)metanola (2.9 g; 16.7 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 1 časa. Zatim je etil jodid (0.96 mL; 12.0 mmol) dodavan ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana 18 časova. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja da bi se dobilo 0.8 g (25%) intermedijera 136.

Primer A27

a) Sinteza intermedijera 66

Smeša (3-bromopropoksi)-terc-butildimetilsilana (20 g; 79 mmol) i 2,2,2-trifluoroetilamina (31 mL; 395 mmol) u DMSO (140 mL) je zagrevana na 80°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa Et2O. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja da bi se dobilo 19.5 g (91%) intermedijera 66.

b) Sinteza intermedijera 67

Di-terc-butil-dikarbonat (7.96; 36.5 mmol), trietilamin (6 mL; 43.11 mmol) i N,N-dimetil-4-aminopiridin (202 mg; 1.7 mmol) dodati su u rastvor intermedijera 66 (9 g; 33.16 mmol) u DCM (90 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperature u trajanju od 2 časa, razblažena sa DCM i vodom. Organski sloj je odliven, ispiran redom vodom, rastvorom HCl (0.5N) i vodenim rastvorom K2CO3 (10%). Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja da bi se dobilo 11.3 g (92%) intermedijera 67.

c) Sinteza intermedijera 68

Smeša intermedijera 67 (10.8 g; 29.1 mmol) i tetrabutilamonijum fluorida (34.9 mL 1M rastvora u THF; 34.9 mmol) u THF (80 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Dodata je voda i reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μM, 80 g; pokretna faza, gradijent od 99% DCM, 1% MeOH do 96% DCM, 4% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i isparavane do sušenja da bi se dobilo 3.65 g (49%) intermedijera 68.

d) Sinteza intermedijera 69

Metan sulfonil hlorid (431 μL; 5.8 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor intermedijera 68 (1 g; 3.9 mmol) i trietilamina (811 μL; 5.8 mmol) u DCM (15 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je isparavana do sušenja i dobijeni intermedijer 69 je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

Primer A28

a) Priprema intermedijera 70

Eksperiment je izveden 5 puta sa sledećom količinom. NaH (0.25 g; 5.4 mmol) je dodavan u delovima u rastvor 2-amino-2-metil-1-propanola (1.54 mL; 16.1 mmol) u N,N-dimetilformamidu (12 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 15 minuta. Zatim, jedinjenje 76 (1.4 g; 3.35 mmol) je dodavao ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana preko noći. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja da bi se dobilo 10.5 g ostatka koji je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 300 g; pokretna faza 1% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane proizvodeći 3.6 g (42%) intermedijera 70.

b) Priprema intermedijera 71

Di-terc-butil dikarbonat (0.24 g; 1.1 mmol) je dodat u rastvor intermedijera 70 (0.62 g; 1.1 mmol) i NaHCO3(0.19 g; 2.3 mmol) u dioksanu (15 mL) i vodi (15 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 časova. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja. Ostatak (0.8 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH, 5 μm 150*30 mm; pokretna faza 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan da bi se dobilo 0.59 g (85%) intermedijera 71.

c) Priprema intermedijera 72

Metansulfonil hlorid (0.96 mL; 12.4 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor intermedijera 71 (2.7 g, 4.45 mmol) i trietilamina (1.86 mL; 13.35 mmol) u DCM (25 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana trajanju od 18 časova omogućavajući rast temperature do sobne temperature. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavana do sušenja. Ostatak (4.1 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 20-45 μm, 450 g; pokretna faza 0.2% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan da bi se dobilo 3 g (100%) intermedijera 72.

d) Priprema intermedijera 73

Trifluorosirćetna kiselina (0.97 mL; 13.1 mmol) je dodata u rastvor intermedijera 72 (0.6 g; 0.87 mmol) u DCM (12.5 mL) na 0°C. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Smeša je bazifikovana sa rastvorom NaHCO3 i organski sloj je odvojen, sušen preko MgSO4, filtriran i rastvarač je isparavan da bi se dobilo 597 mg intermedijera 73 koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

Primer A29

Priprema intermedijera 74

Metansulfonil hlorid (3.32 mL; 42.9 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor jedinjenja 606 (6 g; 14.3 mmol) i trietilamina (10 mL; 71.5 mmol) u DCM (240 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana 1 čas na 5°C i ostavljena da raste do sobne temperature u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavana do sušenja da bi se dobilo 9.6 g intermedijera 74 koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

Primer A30

a) Priprema intermedijera 75

NaH (11.4 g; 82.5 mmol) je dodavan u delovima u rastvor 4,4,5,5-tetrametil-2-(1H-pirazol-4-il)-1,3,2-dioksaborolana (4 g; 20.6 mmol) u acetonu (60 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 15 minuta. Zatim, acetamid, 2-bromo-N-metil (6.3 g; 41.3 mmol) dodavan je ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na 65°C u trajanju od 24 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature. Talog je otfiltriran i ispran sa DCM. Filtrat je isparavan do sušenja, apsorbovan u DIPE/dietil etru i mešan na sobnoj temperaturi 15 minuta. Talog je otfiltriran i ispran DCM. Filtrat je isparavan do sušenja da bi se dobilo 9 g intermedijera 75 koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

b) Priprema intermedijera 76

Smeša intermedijera 14 (5.7 g; 11.7 mmol), intermedijera 75 (N-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-acetamida) (6.2 g; 23.5 mmol), kalijum fosfata (7.5 g; 35.2 mmol) i dicikloheksil(2′,6′-dimetoksi[1,1′-bifenil]-2-il)fosfina (0.482 g; 1.2 mmol) u dioksanu (140 mL) i H2O (60 mL) mešana je na sobnoj temperaturi pod protokom N2. Posle 10 minuta, Pd2(dba)3 (1 g; 1.2 mmol) je dodavan u delovima na sobnoj temperaturi pod protokom N2. Reakciona smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. Smeša je filtrirana preko čepa od Celite®, isprana sa DCM. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (8.3 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 20-40 μm, 450 g; pokretna faza 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 3.5 g (51%) intermedijera 76.

Primer A31

Priprema intermedijera 77

Metansulfonil hlorid (0.73 mL; 9.4 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor jedinjenja 614 (1.5 g; 3.15 mmol) i trietilamina (2.2 mL; 15.7 mmol) u DCM (40 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana 1 čas na 5°C i ostavljena da temperatura raste do sobne temperature u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja da bi se dobilo 2.5 g intermedijera 77 koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

Primer A32

a) Priprema intermedijera 78

NaH (0.44 g; 10.9 mmol) je dodavan u delovima u rastvor 7-bromo-2-(1H-pirazol-4-il)hinoksalina (1.5 g; 5.45 mmol) u N,N-dimetilformamidu (40 mL) na 0°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 15 minuta. Zatim, N-(3-bromopropil)-1,1-dimetiletil estar karbaminske kiseline (2.6 g; 10.9 mmol) dodavan je ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu, dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran vodom, dietil etrom, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan da bi se dobilo 1.3 g intermedijera 78 koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

b) Priprema intermedijera 79

Pod inertnom atmosferom, rastvor paladijum acetata (0.11 g; 0.48 mmol), racemskog 2,2′-bis(difenilfosfino)-1,1′-binaftila (0.3 g; 0.48 mmol)) dodavan je do sobne temperature u rastvor intermedijera 41 (3.3 g; 10.6 mmol), intermedijera 78 (4.2 g; 9.63 mmol) i cezijum karbonata (3.8 g; 11.6 mmol) u dimetoksietanu (50 mL). Reakciona smeša je mešana na 85°C u trajanju od 3 dana. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature sipana u ledenu vodu, K2CO3 10% i dodat je EtOAc. Smeša je filtrirana preko čepa od Celite®. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (8.5 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 20-40 μm, 450 g; pokretna faza 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 3.3 g (52%) intermedijera 79.

c) Priprema intermedijera 80

1M rastvor tetrabutilamonijum fluorida u THF (5.5 mL; 5.5 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor intermedijera 79 (3.3 g; 5 mmol) u THF (60 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Smeša je bazifikovana sa K2CO3 10% i organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja. Ostatak je kristalizovan iz dietil etra/CH3CN. Talog je otfiltriran, sušen pod vakuumom da bi se dobilo 2 g (73%) intermedijera 80.

d) Priprema intermedijera 81

Metansulfonil hlorid (0.85 mL; 10.9 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor intermedijera 80 (2 g; 3.65 mmol) i trietilamina (2.54 mL; 18.2 mmol) u DCM (50 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana 1 čas na 5°C i ostavljena da temperatura raste do sobne temperature u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja da bi se dobilo 2.5 g intermedijera 81 koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

e) Priprema intermedijera 82

Smeša intermedijera 81 (2.5 g; 4 mmol) i izopropilamina (5.2 mL; 59.9 mmol) u acetonitrilu (25 mL) je zagrevana na 100°C u zatvorenoj posudi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu, Dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran rastvorom NaHCO3, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak (3 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 20-40 μm, 450 g; pokretna faza od 0.1% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 1.1 g (47%) intermedijera 82.

Primer A33

a) Priprema intermedijera 83

Smeša 5-bromo-benzen-1,3-diola (7.3 g; 38.6 mmol), cezijum karbonata (37.75 g; 115.9 mmol) i jodometana-D3 (4.8 mL; 77.25 mmol) u CH3CN (150 mL) mešana je na 80°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan da bi se dobilo 5.3 g intermedijera 83 koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

b) Priprema intermedijera 84

Pod inertnom atmosferom, rastvor paladijum acetata (0.21 g; 0.9 mmol), racemskog 2,2′-bis(difenilfosfino)-1,1′-binaftila (0.57 g; 0.9 mmol) dodat je do sobne temperature u rastvor intermedijera 5 (2 g; 10.6 mmol), intermedijera 83 (2.45 g; 11 mmol) i natrijum terc butoksida (2.64 g; 27.4 mmol) u dioksanu (150 mL). Reakciona smeša je mešana na 100°C u trajanju od 4 dana. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Smeša je filtrirana preko čepa od Celite®. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (6 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 300 g; pokretna faza 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane. Ostatak (4 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je otfiltriran, sušen pod vakuumom da bi se dobilo 3.6 g (90%) intermedijera 84. t.t.: 198°C (DSC)

c) Priprema intermedijera 85

NaH (0.107 g; 2.69 mmol) je dodavan u delovima u intermedijer 84 (0.49 g; 1.35 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL). Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 1 časa. Zatim, rastvor deuterisanog (2-bromoetoksi)(1,1-dimetiletil)dimetil-silana (deuterisana verzija CAS 86864-60-0; pripremljena pomoću postupka deuterizacije poznatog u tehnici) (0.65 g; 2.7 mmol) dodavan je ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša ostavljena je da se zagreva do sobne temperature i mešana u trajanju od 4 časa. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen i ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan da bi se dobilo 0.88 g intermedijera 85 koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

Primer A34

Priprema intermedijera 86

Metansulfonil hlorid (0.17 mL, 2.1 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor jedinjenja 617 (0.294 g, 0.7 mmol) i trietilamina (0.49 mL, 3.5 mmol) u DCM (5 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana 1 čas na 5°C i ostavljena da temperatura raste do sobne temperature u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja da bi se dobilo 0.45 g intermedijera 86 koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

Primer A35

Priprema intermedijera 87

Smeša jedinjenja 4 (1.3 g; 2.9 mmol), N-(3-bromopropil)ftalimida (1.56 g; 5.8 mmol) i K2CO3 (0.805 g; 5.8 mmol) u CH3CN (100 mL) mešana je na 80°C u trajanju od 48 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja. Ostatak (0.566 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH, 15-40 μm, 50 g; pokretna faza 0.1% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan da bi se dobilo 1.26 g (34%) intermedijera 87.

Primer A36A

Priprema intermedijera 88

Smeša intermedijera 88b (videti A4c-2) (0.53 g; 1.1 mmol), 1,3,5-trimetil-4-(tributilstanil)-1H-pirazola (Synthesis, (13), 1949-1958; 2001) (1.33 g; 3.33 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (0.064 g; 0.055 mmol) u toluenu (3 mL) mešana je na 160°C u trajanju od 40 minuta upotrebom jednog pojedinačnog režima mikrotalasnog zračenja (Biotage). Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i isparavana do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 40 μm; gradijent pokretne faze od 90% DCM, 10% heptan do 100% DCM, zatim 99% DCM 1% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 0.41 g (68%) intermedijera 88.

Intermedijer 88b

Rastvor tetrabutilamonijum fluorida (3.016 mmol; 3.016 ml) ukapavan je u rastvor intermedijera 88b (2.742 mmol; 1.30 g) u THF (25 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu, dodat je EtOAc i organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (SiO2=30 g-15/40 μm) Eluent: CH2Cl2 100 do CH2Cl2 98/MeOH2, proizvodeći intermedijer 88a.

Alternativni derivati pirazola koji se mogu koristiti prema prethodno navedenom protokolu mogu biti pripremljeni kao što sledi:

A)

a) Priprema intermedijera 125

N-butillitijum 1.6M u heksanu (33.5 mL; 53.6 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor 1-metilpirazola (4 g; 48.8 mmol) u THF (66 mL) na −78°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na 0°C, zatim je (2-bromoetoksi)-terc-butildimetilsilan (12.5 mL; 58.5 mmol) dodat u rastvor na −78°C i smeša je mešana 1 čas. Dozvoljeno je da temperatura reakcione smeše raste do sobne temperature i smeša je mešana u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (16 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 20-45 μm, 1000 g; pokretna faza 65% Heptan, 35% EtOAc). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 3 g (25%) intermedijera 125.

b) Priprema intermedijera 126

Piridinijum bromid perbromid 95% (3.5 g; 10.8 mmol) je dodat u rastvor intermedijera 125 (2.6 g; 10.8 mmol) u MeOH (130 mL). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 časa i na sobnoj temperaturi 18 časova. Rastvarač je isparavan i ostatak je sipan u vodu i K2CO3 10%. Dodat je DCM i organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja. Ostatak (2.5 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 20-40 μm, 300 g; pokretna faza 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 2 g (92%) intermedijera 126.

c) Priprema intermedijera 127

Terc-butildimetilsilil hlorid (1.9 g; 12.7 mmol), imidazol (1.6 g; 23.4 mmol) redom su dodavani u rastvor intermedijera 126 (2 g; 9.75 mmol) u N,N-dimetilformamidu (7 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa Et2O. Organski sloj je odliven, ispran vodom, zatim fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH, 10-40 μm, 90 g; pokretna faza od 100% DCM do 97% DCM, 3% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 2.8 g (90%) intermedijera 127.

d) Priprema intermedijera 128

N-butillitijum 1.6M u heksanu (0.22 mL; 0.35 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor intermedijera 127 (0.102 g; 0.32 mmol) u Et2O (1.5 mL) na −78°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana 30 minuta, zatim je tributiltin hlorid (0.095 mL; 0.35 mmol) dodat u rastvor i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 časova. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je Et2O. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja. Ostatak (0.160 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (sferni SiOH, 10 μm, 60 g; pokretna faza 80% Heptan, 20% EtOAc). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 0.055 g (32%) intermedijera 128.

B)

a) Priprema intermedijera 129

N-butillitijum 1.6M u heksanu (25 mL; 40.2 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor 1-metilpirazola (3 mL; 35.5 mmol) u THF (50 mL) na −78°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na 0°C, zatim je Eschenmoser-ova so (8.1 g; 43.85 mmol) dodata u rastvor na −78°C i smeša je mešana 1 čas. Dozvoljeno je da temperatura reakcione smeše raste do sobne temperature i smeša je mešana u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan da bi se dobilo 3.1 g intermedijera 129.

b) Priprema intermedijera 130

Piridinijum bromid perbromid 95% (6.9 g; 21.6 mmol) je dodat u rastvor intermedijera 130 (3 g; 21.6 mmol) u MeOH (200 mL). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 časa i na sobnoj temperaturi 18 časova. Rastvarač je isparavan i ostatak je sipan u vodu i K2CO3 10%. Dodat je DCM i organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavana do sušenja. Ostatak (3.1 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 20-40 μm, 450 g; pokretna faza 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 1.35 g (29%) intermedijera 130.

c) Priprema intermedijera 131

N-butillitijum1.6M u heksanu (0.8 mL; 1.26 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor intermedijera 130 (0.25 g; 1.15 mmol) u Et2O/THF (1⁄2) (3 mL) na −78°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana 30 minuta. Zatim je tributilkalaj hlorid (1.58 mL; 5.8 mmol) dodat u rastvor i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 časova. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je Et2O. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja da bi se dobilo 0.52 g intermedijera 131 koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

Primer A36B

Priprema intermedijera 89

Metansulfonil hlorid (0.066 mL; 0.85 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor jedinjenja 622 (0.185 g; 0.43 mmol), trietilamina (0.14 mL; 0.98 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (0.005 g; 0.043 mmol) u THF (5 mL) na 5°C pod protokom N2. Dozvoljeno ja temperatura reakcione smeše raste do sobne temperature u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja da bi se dobilo 0.26 g (žuto ulje) intermedijera 89 koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

Primer A37

Priprema intermedijera 91

Metansulfonil hlorid (1 mL; 12.8 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor 4-(3-hidroksi-1-propin-1-il)-, 1,1-dimetiletil estra 1-piperidinkarboksilne kiseline, (2 g; 8.5 mmol), trietilamina (1.8 mL; 12.8 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (10.4 g; 85 mmol) u DCM (20 mL) na 5°C pod protokom N2. Dozvoljeno ja temperatura reakcione smeše raste do sobne temperature u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja da bi se dobilo 1.41 g intermedijera 91 koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

Primer A38

Priprema intermedijera 92

NaH (0.24 g; 6.0 mmol) je dodavan u delovima u intermedijer 3 (1 g; 3.0 mmol) u N,N-dimetilformamid (30 mL). Reakciona smeša je mešana na 10°C u trajanju od 1 časa. Zatim je 2-butin-1-ol, 4-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oksi]-, 1-metansulfonat (4.2 g; 15.0 mmol) dodavan ukapavanjem pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen i ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (4.2 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH 15-40 μm, 300 g; pokretna faza 60% Heptan, 4% MeOH, 36% EtOAc). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 0.185 g (11%) intermedijera 92.

Primer A39

Priprema intermedijera 93

Metansulfonil hlorid (9.9 mL; 127.7 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor jedinjenja 2 (10 g; 25.55 mmol), trietilamina (24.9 mL; 178.8 mmol) u DCM (400 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavana do sušenja da bi se dobilo 17.6 g intermedijera 93 koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

Primer A40

Priprema intermedijera 94

(videti A4c-2) (9.5 g; 20 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(1H-pirazol-4-il)-1,3,2-dioksaborolan (4.3 g; 22 mmol), kalijum fosfat (8.5 g; 40 mmol) u dioksanu (1 L) i voda (120 mL) degazirani su sa N2 u trajanju od 15 minuta, zatim je dodat S-Phos (0.83 g; 2 mmol) i Pd2(dba)3 (7.6 g; 6.6 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 15 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu, dodat je EtOAc i otfiltriran je na čepu od Celite®. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak (18.5 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH 20-45 μm, 1000 g; pokretna faza 96% DCM, 4% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 5.1 g (51%) intermedijera 94.

Primer A41

a) Priprema intermedijera 95

NaH (0.2 g; 4.75 mmol) je dodavan u delovima u intermedijer 94 (2 g; 4 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 mL). Reakciona smeša je mešana na 10°C u trajanju od 1 časa. Zatim je 1-bromo-3-hloropropan (0.5 mL; 4.75 mmol) dodavan ukapavanjem pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen i ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan da bi se dobilo 2.5 g intermedijera 95 koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

b) Priprema intermedijera 96

Smeša intermedijera 95 (1.1 g; 1.48 mmol), 1-(2-hidroksiletil)piperazina (0.407 g; 2.95 mmol), K2CO3 (1.92 g; 14.74 mmol) u CH3CN (10 mL) mešana je na 90°C u trajanju od 12 časova. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja da bi se dobilo 0.9 g intermedijera 96 koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

c) Priprema intermedijera 97

Smeša intermedijera 96 (0.56 g; 0.83 mmol), acetil hlorida (0.12 mL; 1.66 mmol), trietilamina (0.27 mL; 1.9 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (0.01 g; 0.083 mmol) mešana je u DCM (10 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana do sobne temperature 18 časova. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavana do sušenja da bi se dobilo 0.85 g intermedijera 97 koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

d) Priprema intermedijera 98

1M rastvor tetrabutilamonijum fluorida u THF (2.5 mL, 2.5 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor intermedijera 97, (0.75 g, 0.84 mmol) u THF (5 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Smeša je sipana u ledenu vodu, bazifikovana sa K2CO3 10% i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja. Dodati su DCM i malo MeOH, zatim je nerastvorljiva frakcija otfiltrirana i filtrat je isparavan. Ostatak i talog su spojeni i rastvoreni u DCM. Organski sloj je ispran vodom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja. Ostatak (0.5 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH, 15-40 μm, 90 g; pokretna faza od 0.3% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH do 1% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 0.238 g (47%) intermedijera 98.

e) Priprema intermedijera 9

Metansulfonil hlorid (0.1 mL; 1.3 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor intermedijera 98 (0.19 g; 0.26 mmol) i trietilamina (0.11 mL; 0.78 mmol) u DCM (5 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na 10°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavana do sušenja da bi se dobilo 0.51 g intermedijera 99-AAA koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

f) Priprema intermedijera 100

Smeša intermedijera 99 (0.51 g; 0.26 mmol) i izopropilamina (5.9 mL; 68.9 mmol) u acetonitrilu (1 mL) je zagrevana na 100°C u zatvorenoj posudi u trajanju od 12 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu, dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, ispran, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak (0.59 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 30 g; pokretna faza 0.7% NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 0.09 g (54%) intermedijera 100.

Primer A42

a) Priprema intermedijera 101

Smeša intermedijera 5 (3 g; 13.3 mmol), intermedijera 45 (3.9 g; 13.3 mmol), natrijum terc-butoksida (3.9 g; 40 mmol) i 1,1-[1,1′-binaftalen]-2,2′-diilbis[1,1-difenilfosfina (0.83 g; 1.33 mmol) u etilen glikol dimetil etru (100 mL) degazirana je sa N2 u trajanju od 10 minuta. Dodat je paladijum(II) acetat (0.3 g; 1.33 mmol) i smeša je mešana na 90°C u trajanju od 2 časa. Smeša je hlađena do sobne temperature, sipana u H2O i DCM. Smeša je otfiltrirana na čepu od Celite®. Filtrat je ekstrahovan sa DCM. Spojeni organski slojevi su sušeni (MgSO4), filtrirani i isparavani do sušenja da bi se dobilo 5 g sirovog jedinjenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH, 20-45 μm, 40 g; Pokretna faza 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan, proizvodeći 3.6 g (62%) intermedijera 101.

b) Priprema intermedijera 102

NaH (0.37 g; 9.2 mmol) je dodavan u delovima u rastvor intermedijera 101 (2 g; 4.6 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 30 minuta. Zatim je (2-bromoetoksi)-terc-butildimetilsilan (1.3 mL; 6.0 mmol) dodavan ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana 15 časova na sobnoj temperaturi. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja da bi se dobilo 3 g intermedijera 102.

c) Priprema intermedijera 103

1M rastvor tetrabutilamonijum fluorida u THF (5 mL; 5 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor intermedijera 102 (3 g; 5 mmol) u THF (50 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Smeša je sipana u ledenu vodu, bazifikovana sa K2CO3 10% i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4) i rastvarač je isparavana do sušenja. Ostatak (3 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH, 15-40 μm, 40 g; pokretna faza 0.1% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 2.2 g (61%) intermedijera 103.

d) Priprema intermedijera 104

Metansulfonil hlorid (0.7 mL; 9.2 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor intermedijera 103 (2.2 g; 4.6 mmol), trietilamina (1.6 mL; 11.5 mmol) u DCM (30 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na 10°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja da bi se dobilo 2.8 g intermedijera 104 koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

e) Priprema intermedijera 107

Smeša intermedijera 104 (2 g; 3.6 mmol) i 2-propanamina (1.6 mL; 17.9 mmol) u acetonitrilu (15 mL) je zagrevana na 100°C u zatvorenoj posudi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu, dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak (2.2 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH, 15-40 μm, 40 g; pokretna faza 0.1% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 0.8 g (43%) intermedijera 105.

Priprema intermedijera 107

Metansulfonil hlorid (0.19 mL; 2.4 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor jedinjenja 625 (0.69 g; 1.2 mmol) (pripremljen prema postupku opisanom u B39 počevši od

koji je pripremljen prema postupku opisanom u A2c) počevši od intermedijera 41 i intermedijera 106), trietilamina (0.4 mL; 3 mmol) u DCM (10 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavana do sušenja da bi se dobilo 0.8 g intermedijera 107 kao narandžasto ulje koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

Intermedijer 107 je preveden u jedinjenje 650 prema postupku koji je opisan u B3 (prvi alternativni protokol).

Primer A43A

Priprema intermedijera 106

NaH (0.3 g; 7.2 mmol) je dodavan u delovima u rastvor 7-bromo-2-(1H-pirazol-4-il)hinoksalina (1.6 g; 6 mmol) u N,N-dimetilformamidu (100 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 1 časa. Zatim je 4-metilsulfoniloksi-1-piperidinkarboksilat CAS [141699-59-4] (3.5 g; 12.6 mmol) dodavan ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana trajanju od 18 časova na 100°C. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (8.4 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (nepravilan, SiOH, 20-40 μm; 450 g; pokretna faza 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 3.7 g (67%) intermedijera 106 (žuto ulje).

Primer A44

Priprema intermedijera 109

NaH (0.29 g; 7.4 mmol) je dodavan u delovima u intermedijer 108

(1.5 g; 3.7 mmol) (pripremljen prema postupku koji je opisan u A33b) u N,N-dimetilformamidu (25 mL). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30 minuta. Zatim je 3-bromo-(1-trimetilsilil)-1-propin (1.6 mL; 10.2 mmol) dodavan ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 1 časa. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen i ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (2 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH 15-40 μm, 80 g pokretna faza 98% DCM, 2% MeOH) da bi se dobilo 1.4 g intermedijera 109.

Primer A45

Priprema intermedijera 110

Smeša jedinjenja 4 (0.5 g; 1.2 mmol), 4-nitrobenzil bromida (0.29 g; 1.35 mmol) i K2CO3 (0.24 g; 51.8 mmol) u CH3CN (20 mL) mešana je na sobnoj temperaturi 48 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja. Ostatak (0.8 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (stabilan SiOH, 5 μm, 150*30 mm; gradijent pokretne faze od 71% Heptan, 1% MeOH, 28% EtOAc do 20% MeOH, 80% EtOAc). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan da bi se dobilo 0.34 g (52%) intermedijera 110.

Primer A46

a) Priprema intermedijera 113

NaH (0.52 g; 13 mmol) je dodavan u delovima u 7-bromo-2-(1H-pirazolil-4-il)hinoksalin (3 g; 11 mmol) u N,N-dimetilformamid (30 mL). Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 1 časa. Zatim je 4-bromometiltetrahidropiran (2.4 mL; 13 mmol) dodavan ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 1 časa, zatim je dozvoljeno da temperatura raste do sobne temperature i smeša je mešana u trajanju od 18 časova. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen i ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak je kristalizovan iz DIPE and CH3CN. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 2.6 g (64%) intermedijera 113.

b) Priprema intermedijera 112

Pod inertnom atmosferom, rastvor paladijum acetata (0.08 g; 0.35 mmol), racemskog 2,2′-bis(difenilfosfino)-1,1′-binaftila (0.22 g; 0.35 mmol) dodavan je do sobne temperature u rastvor intermedijera 113 (2.6 g; 7.0 mmol), 3,5-dimetoksianilina (1 g; 7.0 mmol) i natrijum terc butoksida (2 g; 21 mmol) u dioksanu (40 mL). Reakciona smeša je mešana na 90°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Smeša je filtrirana preko čepa od Celite®. Organski sloj je ispran vodom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (3.5 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH, 15-40 μm, pokretna faza 98% DCM, 2% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 1.6 g (63%) intermedijera 112.

Primer A47

a) Priprema intermedijera 114

Intermedijer 13 (9 g; 28.5 mmol), intermedijer 132 (20.9 g; 57 mmol), kalijum fosfat (12.1 g; 57 mmol) u dioksanu (200 mL) i vodi (80 mL) degazirani su sa N2 u trajanju od 15 minuta, zatim su dodati S-Phos (1.2 g; 2.9 mmol) i Pd2(dba)3 (1.3 g, 1.4 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu, dodat je EtOAc i otfiltriran na čepu od Celite®. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak (28 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH 20-45 μm, 1000 g; pokretna faza 99% DCM, 1% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 13.6 g (92%) intermedijera 114.

Intermedijer 132 je pripremljen kao što sledi:

NaH (77.3 mmol; 3 g) je dodat u rastvor 4,4,5,5 tetrametil-2-(1H-pirazol-4-il)-1,3,2-dioksaborolana (10 g; 51.5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (150 mL) na sobnoj temperaturi pod protokom N2. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Zatim je rastvor (3-bromopropoksi)-terc-butildimetilsilana (18.5 mL; 77.3 mmol) dodavan ukapavanjem na sobnoj temperaturi pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan da bi se dobilo 23.8 g (70%) intermedijera 132 koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.

Intermedijerje pripremljen prema prethodno navedenom protokolu za intermedijer 114.

b) Priprema intermedijera 115

1M rastvor tetrabutilamonijum fluorida u THF (24 mL; 24 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor intermedijera 114 (12.5 g; 24 mmol) u THF (250 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Smeša je sipana u ledenu vodu, bazifikovana sa K2CO3 10% i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja. Ostatak je kristalizovan iz dietil etra. Talog je otfiltriran i sušen da bi se dobilo 8.8 g (90%) intermedijera 115. t.t.: 118°C (Kofler).

c) Priprema intermedijera 116

Metansulfonil hlorid (1.9 mL; 24.7 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor intermedijera 115 (2 g; 5.0 mmol), trietilamina (4.9 mL; 34.5 mmol) u DCM (80 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavana do sušenja da bi se dobilo 3.4 g intermedijera 116 koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

d) Priprema intermedijera 117

NaH (0.42 g; 10.4 mmol) je dodavan u delovima u di-terc-butil-iminokarboksilat (2.3 g; 10.4 mmol) u N,N-dimetilformamidu (40 mL). Reakciona smeša je mešana na 10°C u trajanju od 30 minuta. Zatim je intermedijer 116 (2.5 g; 5.2 mmol) dodavan ukapavanjem pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova, zatim je mešana na 50°C u trajanju od 4 časa. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen and ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (4 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (15-40 μm; 80 g; pokretna faza 98% DCM, 20% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 1.7 g (54%) intermedijera 117.

e) Priprema intermedijera 118

Trifluorosirćetna kiselina (3 mL; 39.7 mmol) je dodata u rastvor intermedijera 117 (1.5 g; 2.5 mmol) u DCM (20 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 5 časova. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu, bazifikovana sa K2CO310%, dodat je EtOAc. Slojevi su odvojeni, zatim je vodeni sloj isparavan do sušenja. Ostatak je rastvoren u MeOH. Talog je otfiltriran i filtrat je isparavan do sušenja. Ostatak je rastvoren u DCM. Talog je otfiltriran i filtrat je isparavan do sušenja da bi se dobilo 0.45 g (45%) intermedijera 118. t.t.: 96°C (Kofler).

Primer A48

a) Priprema intermedijera 119

Tionil hlorid (26 mL; 359 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor 3-amino-5-metoksibenzoeve kiseline (10 g; 59.82 mmol) u MeOH (150 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana 2 časa na sobnoj temperaturi. Talog je otfiltriran, ispran sa DIPE i sušen pod vakuumom na 50°C da bi se dobilo 8.6 g (79%) intermedijera 119 (bela čvrsta supstanca).

b) Priprema intermedijera 120

2.4M rastvor litijuma u THF (35.8 mL; 85.9 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor intermedijera 119 (8.62 g; 39.6 mmol) u suvom THF (150 mL) na 0°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana 2 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je tretirana sa NH4Cl i mešana u trajanju od 10 minuta na 0°C. Talog je otfiltriran i ispran EtOAc. Filtrat je odvojen i organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja. Ostatak (6 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (200 g; gradijent pokretne faze od 100% DCM do 7% MeOH u DCM). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 3.26 g intermedijera 120.

c) Priprema intermedijera 121

Pod inertnom atmosferom, rastvor tris(dibenzilaceton)paladijuma (0) (1.12 g; 1.2 mmol), 2-dicikloheksilfosfino-2′,4′,6′-tri-izopropil-1,1′-bifenila (1.28 g; 2.7 mmol) dodavan je do sobne temperature u rastvor intermedijera 2 (3.52 g; 12.2 mmol), intermedijera 120 (3.3 g; 17.45 mmol) i cezijum karbonata (11.9 g; 36.49 mmol) u t-BuOH (80 mL). Reakciona smeša je mešana na 105°C u trajanju od 1 časa upotrebom jednog pojedinačnog režima mikrotalasnog zračenja. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, sipana u ledenu vodu (400 mL) i mešana je u trajanju od 15 minuta. Talog je otfiltriran i ispran vodom. Talog je rastvoren u DCM/MeOH (95/5) i nerastvorljivi proizvod je otfiltriran i sušen da bi se dobilo 4.7 g intermedijera 121 koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

d) Priprema intermedijera 122

MnO2 (5.65 g; 65 mmol) je dodat u rastvor intermedijera 121 (4.7 g; 13 mmol) u THF (270 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je filtrirana preko čepa od Celite®. Filtrat je isparavan da bi se dobilo 1.5 g (32%) intermedijera 122 koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

e) Priprema intermedijera 123

Intermedijer 122 (0.3 g; 0.64 mmol) i dietilamin (0.14 g; 1.9 mmol) dodati su u Pd/C 10% (0.05 g) i 0.2 mL 4% rastvor tiofena u DIPE u MeOH/THF (100 mL) pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na 50°C pod protokom 75 atmosfera H2 sve dok se ne apsorbuje 1 ekv. vodonika. Reakciona smeša je filtrirana preko čepa od Celite®. Filtrat je isparavan da bi se dobilo 0.354 g intermedijera 123.

Primer A49

Priprema intermedijera 124

Smeša 3-bromo-5-metoksifenola (2 g; 9.8 mmol), cezijum karbonata (6.4 g; 19.7 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) i vodi (4 mL) degazirana je pod protokom N2 u trajanju od 1 časa, zatim je dodata 2-hloro-2,2-difluoro-natrijumova so sirćetne kiseline (5.3 g; 34.5 mmol). Reakciona smeša je mešana na 120°C u trajanju od 2 dana. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen i ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (2.5 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 300 g; gradijent pokretne faze od 95% Heptana, 5% EtOAc do 90% Heptana, 10% EtOAc). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 0.56 g (23%) intermedijera 124.

Primer A50

a) Priprema intermedijera 133

Smeša 2-hloro-4-metoksipirimidina (1.24 g; 8.5 mmol), 4-piperidinmetanola (1.2 g; 10.25 mmol) i K2CO3 (2.4 g; 17.0 mmol) u CH3CN (15 mL) mešana je na 80°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja. Ostatak (1.8 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH 15-40 μm, 40 g; pokretna faza 0.1% NH4OH, 99% DCM, 1% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 1.6 g (83%) intermedijera 133.

b) Priprema intermedijera 134

Metansulfonil hlorid (0.94 mL; 12.1 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor intermedijera 133 (0.54 g; 2.42 mmol), trietilamina (2.4 mL; 16.9 mmol) u DCM (15 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na 10°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavana do sušenja. Ostatak (1.1 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH 15-40 μm, 40 g; pokretna faza od 99% DCM, 1% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 0.5 g (69%) intermedijera 134. Ovaj intermedijer je korišćen u pripremi jedinjenja 839.

a) Priprema intermedijera 137

4-Metil-1-dimetilsulfamoilimidazol (2.9 g, 15.6 mmol) je razblažen u THF (105 mL). Dobijeni rastvor je hlađen do −78°C i N butil litijum 2M u cikloheksanu (11.7 mL, 18.7 mmol) dodavan je ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana 30 minuta na −78°C, dodat je N,N-dimetilformamid (7.6 mL, 98.0 mmol) i smeša je mešana u trajanju od 1 časa na −78°C, zatim je dozvoljeno da temperatura poraste do sobne temperature za 1 čas. Reakciona smeša je neutralizovana sa vodenim rastvorom NH4Cl i zatim je sipana u vodu i EtOAc. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo 3.7 g intermedijera 137.

b) Priprema intermedijera 138

Smeša intermedijera 137 (3.7 g; 17 mmol) rastvorena je u MeOH (32 mL). Zatim je reakciona smeša hlađena do 0°C i dodat je natrijum borohidrid (0.6 g; 17 mmol). Smeša je mešana u trajanju od 1 časa na 0°C. Reakciona smeša je zatim koncentrovana, sipana u vodu i EtOAc. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo 2.9 g (78%) intermedijera 138. On je direktno korišćen u sledećem koraku bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja.

c) Priprema intermedijera 139

Intermedijer 138 (3.2 g; 14.3 mmol) je rastvoren u THF (26 mL) i N,N-dimetilformamidu (13 mL). Zatim je rastvor hlađen do 0°C i zatim su redom dodavani trietilamin (4.1 mL; 28.6 mmol), a zatim metansulfonil hlorid (1.3 mL; 17.2 mmol) i litijum hlorid (1.8 g; 43 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je sipana u EtOAc i vodu. Organski sloj je ispran jednom fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan. Ostatak (3.5 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (gradijent pokretne faze od 100% DCM do 0.1% NH4OH, 99% DCM, 1% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene, rastvarač je isparavan da bi se dobilo 2.2 g (70%) intermedijera 139 koji je korišćen za pripremu jedinjenja 695.

Primer A52

Priprema

Smeša 3,5-dimetoksiboronske kiseline (18.5 g; 101.5 mmol), 1-(2,2,2-trifluoroetil)-4-piperidinmetanamina (16.6 g; 61.7 mmol), bakar (II) acetata (18.5 g; 101.5 mmol) i trietilamina (59.8 mL; 425 mmol) u DCM (350 mL) mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Smeša je filtrirana i filtrat je isparavan do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (gradijent pokretne faze od 89% petrol etra /11% etil acetata do 45% petrol etra/55% etil acetata). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan da bi se dobilo 3.8 g (19%) jedinjenja.

Primer A53

Priprema intermedijera 142

Smeša intermedijera 15 (1.8 g; 3.6 mmol) i glicin terc butil estra (2.5 g; 18 mmol) u N,N-dimetilformamidu (25 mL) mešana je na 80°C u trajanju od 6 časova u zatvorenoj epruveti. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen i ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (2.52 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH 20-45 μm, 450 g; pokretna faza 0.1% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 0.96 g (50%) intermedijera 142 koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja za sledeći korak.

B. Priprema jedinjenja

Primer B1

Priprema jedinjenja 1

Tetrabutilamonijum fluorid (38.5 mL, 38.5 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor intermedijera 9 (20 g, 38.5 mmol) u THF (350 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 časova. Smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Smeša je bazifikovana sa 10% K2CO3 i organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak je triturisan iz dietil etra, filtriran i sušen pod vakuumom, proizvodeći 11.7 g (75%) jedinjenja 1. t.t. =153°C (DSC).

Jedinjenje 1 je alternativno pripremljeno upotrebom sledećeg postupka. 525 g (1.01 mol) intermedijera 9 rastvoreno je u smeši THF (0.89 L), siurćetne kiseline (2.68 L) i vode (0.89 L) i reakciona smeša je mešana na 50°C po završetku konverzije u alkohol. Reakciona smeša je isparavana do sušenja. Ostatak je apsorbovan u DCM (3.68 L) i vodu (3.68 L) i pH vrednost smeše je podešena do 7 upotrebom amonijaka. Slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovana sa DCM (0.5 L) i organski slojevi su spojeni, sušeni (MgSO4), filtrirani i isparavani do sušenja. Ostatak je kristalizovan iz toluena. Talog je otfiltriran, ispran toluenom i sušen da bi se dobilo 204 g (49.8% prinos) jedinjenja 1.

a) Priprema jedinjenja 2

Smeša intermedijera 47 (1.50 g; 2.476 mmol), 3N HCl (2 mL) u dioksanu (25 mL) je zagrevana na 70°C preko noći. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. Dodat je EtOAc i smeša je bazifikovana sa vodenim rastvorom K2CO3 (10%). Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Jedinjenje je triturisano iz dietil etra, filtrirano i sušeno pod vakuumom, proizvodeći 0.790 g (81%) jedinjenja 2. t.t. =169°C (DSC).

Primer B2

a) Priprema jedinjenja

Tetrabutilamonijum fluorid (14.6 mL, 14.6 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor intermedijera 11 (6.5 g, 12.2 mmol) u THF (100 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Smeša je bazifikovana sa vodenim rastvorom K2CO3 (10%) i organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja da bi se dobilo 7.8 g sirovog jedinjenja, koji je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 20-45 μm, 450 g MATREX; pokretna faza 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i isparavane da bi se proizvelo 4.9 g (96%) jedinjenja 3. Jedinjenje je kristalizovano iz Et2O/CH3CN, talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 4.37 g (85%) jedinjenja 3. t.t. =168°C (Kofler).

Jedinjenje 3 je alternativno takođe pripremljeno upotrebom sledećeg postupka.

Intermedijer 11 (167.2 g; 313 mmol) je dodat u smešu sirćetne kiseline (846 mL), THF (282 mL) i vode (282 mL) i smeša je mešana na 50°C u trajanju od 18 časova i isparavana do sušenja. Sirovo jedinjenje 3 je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja da bi se pripremio intermedijer 17a.

Jedinjenje 3 je alternativno takođe pripremljeno upotrebom sledećeg postupka B2b.

b) HCl/i-PrOH (11.3 mL; 56.5 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor intermedijera 18 (8.5 g; 16.87 mmol) u CH3OH (100 mL) na 10°C, i smeša je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Ledena voda je dodata u rastvor koji je bazifikovana sa NH4OH. Proizvod je ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je sušen (MgSO4) i isparavan do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 200 g; pokretna faza, 97% DCM, 3% CH3OH, 0.1% NH4OH). Čiste frakcije su sakupljene i isparavane do sušenja da bi se dobilo 3.7 g (52%) jedinjenja 3 i 1.2 g nečiste frakcije. Ova nečista frakcija je prečišćena hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 300 g MERCK; pokretna faza 0.5% NH4OH, 97% DCM, 3% CH3OH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan, proizvodeći 700 mg (10%) jedinjenja 3.

Primer B3

Priprema jedinjenja 4

Smeša intermedijera 10 (8.7 g; 17.99 mmol) i izopropilamina (61.3 mL, 719.68 mmol) je zagrevana na 90°C u trajanju od 3 časa u zatvorenoj posudi. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i smeša je isparavana do sušenja. Dodati su DCM i voda i organski sloj je odvojen, ispran vodom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (8 g) je kristalizovan iz Et2O/CH3CN, filtriran i sušen pod vakuumom na 60°C, proizvodeći 6.68 g (83%) jedinjenja 4. t.t. =142°C (DSC).

Jedinjenje 4 je alternativno pripremljeno upotrebom sledećeg postupka.

Smeša intermedijera 10 (322 g; 666 mmol) i 2-propanamina (196.8 g; 3.3 mol) u acetonitrilu (2.66 L) je zagrevana na 100°C u zatvorenoj posudi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i koncentrovana do ~30% svoje početne zapremine. Dodati su voda (1.5 L), 2-metiltetrahidrofuran (2.5 L) i NaHCO3 (50 g). Slojevi su odvojeni, organski sloj je ispran rastvorom pripremljenim od 50 g u vodi (1 L), sušen (MgSO4), filtriran preko silika gela i isparavan do sušenja. Ostatak je kristalizovan iz 2-propanola. Talog je otfiltriran, sušen pod vakuumom da bi se dobilo 257.2 g (86.5%) jedinjenja 4.

Jedinjenje 4 je alternativno pripremljeno upotrebom sledećeg postupka.

Intermedijer 3 (20.0 g; 55.3 mmol), zatim tetra-N-butilamonijum bromid (9.06 g; 27.7 mmol) dodati su na 2°C pod protokom inertne atmosfere u rastvor kalijum hidroksida (46.6 g; 830 mmol) u THF (387 mL) i vodi (6 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa pre dodavanja u delovima N-(2-hloroetil)-2-propanamin HCl (CAS[6306-61-2]), i zatim na 50°C po završetku konverzije. Dodata je voda, slojevi su odvojeni i organski sloj je koncentrovan, apsorbovan u DCM/vodi, neutralizovan sa HCl do neutralne pH vrednosti. Organski sloj je ispran vodom, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja da bi se dobilo 26.6 g jedinjenja 4.

Jedinjenje 4 kao HCl so (0.1 HCl) je pripremljeno upotrebom sledećeg postupka.

U mešanu smešu 2-metiltetrahidrofurana (1.5 L) i KOH (140 g, 250 mmol) dodata je voda (30 mL). Zatim su dodati intermedijer 3 (60 g, 166 mmol)) i tetrabutilamonijumbromid (13.4 g, 41 mmol) i smeša je zagrevana na 50°C u trajanju od 1 časa uz mešanje. Zatim je dodat N-(2-hloroetil)-2-propanamin HCl (CAS[6306-61-2]) (48 g, 299 mmol) u 1 delu. Smeša je mešana u trajanju od 18 časova na 50°C. Kada je konverzija završena, u reakcionu smešu je dodata voda (600 mL). Slojevi su odvojeni i organski sloj je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u 2-propanolu (120 mL) i HCl u 2-propanolu je dodat na 60°C. Posle hlađenja, HCl-so je izolovana preko filtracije. Posle sušenja na 50°C u vakuumskoj peći za sušenje dobijena je HCl-so u prinosu 83% (jedinjenje 4a).

U 51.69 g (107 mmol) HCl soli iz prethodnog koraka dodata je voda (258 mL) i DCM (258 mL). pH vrednost reakcione smeše je podešena upotrebom amonijum hidroksida (17.25 mL) do pH=9.5. Slojevi su odvojeni i organski sloj je koncentrovan. Ostatak je kristalizovan iz 2-propanola (258 mL). Posle sušenja na 50°C pod protokom vakuuma dobijeno je jedinjenje 4 u prinosu od 91% (43.4 g).

Primer B3A

Priprema jedinjenja 6

Intermedijer 48 (7.2 g; 12.7 mmol), 3,3-difluoropirolidin hidrohlorid (7.3 g; 50.7 mmol), natrijum karbonat (6.72 g; 63.42 mmol), kalijum jodid (2.1 g; 12.7 mmol) u 1-butanolu (220 mL) zagrevani su do 90°C u trajanju od 15 časova. Smeša je hlađena do sobne temperature i sipana u H2O/K2CO3 i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 35-40 μm, Grace Resolv; gradijent pokretne faze od 100% DCM do 95% DCM, 5% MeOH, 0.1% NH4OH). Frakcija željenog proizvoda je sakupljena i rastvarač je isparavan, proizvodeći 3.2 g (44%) jedinjenja 6.

Primer B3B

Priprema jedinjenja 580

Smeša intermedijera 10 (2.8 g; 5.8 mmol) i 1,4-dioksa-8-azaspiro[4-5]dekana (1.5 g; 18 mmol) u 1-metil-2-pirolidinonu (10 mL) u zatvorenoj epruveti je zagrevana na 140°C upotrebom jednog pojedinačnog režima mikrotalasnog zračenja (Biotage Initiator EXP 60) u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je isparavana do sušenja. Sirovi proizvod (6 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (15-40 μm 300 g; pokretna faza, 0.2% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan do sušenja da bi se dobilo 1.9 g (61%) jedinjenja 580.

Primer B3C

Priprema jedinjenja 666 i 665

Smeša intermedijera 10 (0.3 g; 0.6 mmol), 2-piperidin-2-karbokamida (0.32 g; 2.5 mmol), kalijum jodida (0.1 g; 0.6 mmol) i natrijum karbonata (0.41 g; 4.4 mmol) u 1-butanolu (12 mL) mešana je na 85°C u trajanju od 4 dana. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak (0.33 g) je prečišćen pomoću preparativne LC (nepravilan, SiOH 15-40 μM, 30 g, gradijent pokretne faze od 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH do 0.1% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan. Prvi proizvod (0.1 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 0.081 g (25%) jedinjenja 665. t.t.: 206°C (Kofler). Drugi proizvod (0.1 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 0.082 g (25%) jedinjenja 666. t.t.: 163°C (Kofler).

Primer B3D

Priprema jedinjenja 677

Intermedijer 10 (1.3 g; 2.7 mmol), metoksilamin hidrohlorid (2.3 g; 26.9 mmol) u trietilaminu (15 mL; 107.5 mmol) zagrevani su na 90°C u trajanju od 5 časova u zatvorenoj epruveti. Reakcija je sipana u ledenu vodu. Organski sloj je odvojen i ispran vodom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (2 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH, 15-40 μm, 300 g; pokretna faza, 96% DCM, 4% i-PrOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane. Ostatak (0.38 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 0.32 g (27%) jedinjenja 677 t.t.: 177°C (DSC).

Primer B3E

Priprema jedinjenja 923 (slobodna baza) i jedinjenja 886 (HCl so)

i kao HCl so

Smeša intermedijera 10 (1.0 g; 2.07 mmol) i 3-pirolina (628 μL, 8.3 mmol) u aetonitrilu (4 mL) je zagrevana na 90°C u trajanju od 90 minuta u mikrotalasnom „biotage“ uređaju. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i smeša je ispaavana do sušenja. Dodati su DCM i voda i organski sloj je odvojen, ispran vodom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak je podvrgnut hromatografiji preko silika gela (5 μm, pokretna faza: gradijent od NH4OH 0.2%, DCM 98%, MeOH 2% do NH4OH 0.8%, DCM 92%, MeOH 8%). Eluirane frakcije su isparavane i ostatak je rastvoren u DCM, i mešan na sobnoj temperaturi uz propuštanje mehurića vazduha u trajanju od 24 časa. Rastvarač je isparavan da bi se dobila žuta pena koja je podvrgnuta hromatografiji preko silika gela (SiOH 10 μm 60 g, pokretna faza 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Frakcije željenog proizvoda su isparavane da bi se dobilo 100 mg (11%) jedinjenja 923. Ovo jedinjenje je prevedeno u HCl so u MeOH. Talog je otfiltriran, ispran sa MeOH i sušen da bi se dobilo 41 mg (4%) jedinjenja 886.

Primer B3F

Priprema jedinjenja 891 i 894

.HCl i kao HCl so

jedinjenje 891 jedinjenje 894

i priprema jedinjenja 924 i 925

i

Jedinjenje 924 jedinjenje 925

Smeša intermedijera 143 (622 mg, 1.2 mmol) u izopropilaminu (8.06 mL, 94.6 mmol) je zagrevana na 120°C u zatvorenoj posudi u toku 48 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i dodat je DCM. Organski sloj je ispran vodom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan da bi se dobilo žuto ulje. Ovaj ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (5 μm, pokretna faza: gradijent od 100% DCM do 0.7% NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH). Frakcije željenog proizvoda su sakupljene i isparavane proizvodeći 33 mg (6%) jedinjenja 924 i 40 mg (7%) jedinjenja 925. Jedinjenje 924 je prevedeno u HCl so u MeOH. Talog je otfiltriran, ispran sa Et2O i sušen da bi se dobilo 25 mg (4%) jedinjenja 891. Jedinjenje 925 je prevedeno u HCl so u MeOH. Rastvarač je isparavan, ostatak je triturisan u Et2O, otfiltriran, ispran sa Et2O i sušen da bi se dobilo 51 mg (7%) ostatka. Ova frakcija je apsorbovana iz MeOH, i mešana 10 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvarač je isparavan do sušenja. Proizvod je triturisan, i sušen, da bi se dobilo 24 mg (3%) jedinjenja 894.

Primer B4

a) Priprema jedinjenja 5

Rastvor intermedijera 17a (0.2 g; 0.402 mmol) u 2,2,2-trifluoroetilaminu (2 mL; 25 mmol) je zagrevan na 90°C u zatvorenoj epruveti u trajanju od 12 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature sipana u ledenu vodu. Dodat je EtOAc i organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Spherical SiOH, 10 μm, 60 g PharmPrep MERCK; pokretna faza, 98% DCM, 2% CH3OH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.14 g, 69%) je kristalizovan iz DIPE/dietil etra/pentana (1/1/1). Talog je filtriran i sušen pod vakuumom, proizvodeći 0.134 g (67%) jedinjenja 5, t.t. =126°C. (DSC).

Jedinjenje 5 je alternativno takođe pripremljeno upotrebom sledećeg postupka B4b.

b) 3M HCl (60 mL) je dodat u rastvor intermedijera 17 (9.49 mmol; 5.7 g) u CH3OH (120 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana na 60°C preko noći. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena sa DCM i sipana na ledeni rastvor K2CO3 (10%). Smeša je mešana u trajanju od 30 minuta i organski sloj je odliven, ispran vodom, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC. Ostatak (5.3 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 300 g MERCK; pokretna faza 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% CH3OH). Čiste frakcije su sakupljene i isparavane do sušenja. Uljasti ostatak (3.93 g, 83%) je kristalizovan iz DiPE/dietil etra/CH3CN. Talog je otfiltriran i sušen, proizvodeći 3.7 g (78%) jedinjenja 5.

Jedinjenje 5 je alternativno takođe pripremljeno upotrebom sledećeg postupka.

Smeša intermedijera 17 (268.5 g; 447 mol) i trifluorosirćetne kiseline (0.5 L) u DCM (2.24 L) mešana je na sobnoj temperaturi trajanju od 18 časova i zatim na 50°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je isparavana do sušenja, apsorbovana u toluenu (0.3 L) i ponovo isparavana. Ostatak je rastvoren u DCM (3 L) i vodi (2 L) i pH je podešena do neutralne vrednosti sa amonijakom. Slojevi su odvojeni, vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (0.3 L) i organski slojevi su spojeni i isparavani do sušenja. Ostatak je rastvoren u EtOAc (1.5 L) i mešana u trajanju od 1 časa sa smešom silika gela (275 g). Silika gel je otfiltriran, ispran sa EtOAc i filtrat je isparavan do sušenja da bi se dobilo 226 g jedinjenja 5. Ono je kristalizovano iz 2-propanola, filtrirano i sušeno da bi se dobilo 180.8 g (80%) jedinjenja 5.

Primer B4A

Priprema jedinjenja 7

i jedinjenja 8

Rastvor metilamina u apsolutnom etil alkoholu (5.15 mL, 33% tež./tež., 41.4 mmol) dodavan je ukapavanjem u suspenziju intermedijera 10 (2 g, 4.1 mmol), K2CO3 (2.86 g, 20.7 mmol) u suvom CH3CN (40 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrevana na 80°C preko noći u zatvorenoj posudi. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. Dodat je EtOAc i organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (1.85 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 300 g MERCK; gradijent pokretne faze od 0.1% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH do 0.1% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH). Željene frakcije su sakupljene i rastvarači su isparavani, proizvodeći 0.30 g frakcije I (15%) i 1.25 g frakcije II (72%). Frakcija I je kristalizovana iz dietil etra, filtrirana i sušena pod vakuumom, proizvodeći 0.240 g (12%) jedinjenja 7. t.t. =160-162°C. Frakcija II je apsorbovana sa DCM i vodenim rastvorom K2CO3 (10%). Smeša je mešana u trajanju od 1 časa, zatim je organski sloj odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Proizvod je kristalizovan iz dietil etra/CH3CN, filtriran i sušen pod vakuumom na 60°C, proizvodeći 1.05 g (59%) jedinjenja 8. t.t. =180-182°C (Kofler).

Primer B4B

Priprema jedinjenja 679

Smeša intermedijera 3-{(3-Fluoro-5-metoksifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]amino}propil metansulfonata koji je pripremljen prema A3 0.35 g; 0.72 mmol), (S)-(+)-2-pirolidin metanola (0.1 mL; 1 mmol) i trietilamina (0.4 mL; 2.9 mmol) u 1-metil-2-pirolidinonu (1 mL) je zagrevana na 140°C u trajanju od nekoliko dana u zatvorenoj epruveti. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen i ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.12 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH 5 μm; gradijent pokretne faze od 0.52% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH do 0.8% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 0.031 g (9%) jedinjenja 679

Primer B4C

Priprema jedinjenja 694 kao HCl soli

NaH (0.24 g; 5.9 mmol) je dodavan u delovima u 2-pirolidinon (0.46 mL; 5.9 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 1 časa, zatim je intermedijer

pripremljen prema A5 (1 g; 2 mmol) dodat na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana u trajanju od 18 časova. Reakcija je sipana u ledenu vodu. Talog je filtriran, ispran vodom. Organski sloj je odvojen i ispran vodom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.8 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 300 g; pokretna faza 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane. Ostatak je rastvoren u izopropil alkoholu i mešan na 0°C, zatim je 0.5 mL HCl i-PrOH 5N dodavano ukapavanjem. Dodat je dietil etar i rastvor je mešan na 0°C u trajanju od 1 časa i talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 0.33 g (26%) jedinjenja 694. t.t.: 197°C (DSC).

Primer B5

Priprema jedinjenja 9

NaH (0.556 g; 13.9 mmol) je dodavan u delovima u rastvor intermedijera 49 (3 g; 6.95 mmol) u DMF (85 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana 30 minuta. 1-bromo-3-hloropropan (2 mL; 20.9 mmol) dodavan je ukapavanjem i smeša je mešana u trajanju od 15 časova na sobnoj temperaturi, zatim je sipana u H2O/K2CO3 i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH 15-40 μm, 90 g MERCK; gradijent pokretne faze od 100% DCM do 97% DCM, 3% MeOH, 0.1% NH4OH). Frakcije željenog proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan, proizvodeći 2.94 g (86%) jedinjenja 9.

a) Priprema jedinjenja 10

NaH (925 mg, 23.1 mmol) je dodavan u delovima u rastvor intermedijera 3 (4.18 g, 11.6 mmol) u DMF (52 mL) na 5°C. Smeša je mešana na 5°C u trajanju od 30 minuta, zatim je dodat rastvor 4-(fenilmetil)-2-morfolinmetanol 2-metansulfonata (4.95 g, 17.3 mmol) u DMF (13.5 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 60°C u trajanju od 18 časova. Smeša je sipana u vodu i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 300 g MERCK; pokretna faza 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Frakcija željenog proizvoda je sakupljena i rastvarač je isparavan, proizvodeći 2.74 g (43%, čistoća 90%) žute pene. Uzorak (440 mg) je prečišćen pomoću ahiralne super kritične tečne hromatografije (AMINO 6 μm 150×21.2 mm; pokretna faza, 0.3% 2-propilamin, 20% MeOH, 80% CO2). Frakcija željenog proizvoda je sakupljena i rastvarač je isparavan, proizvodeći 356 mg ostatka koji je kristalizovan sa DCM/Acetonom/dietil etrom. Talog je otfiltriran i sušen da bi se dobilo 188 mg jedinjenja 10. t.t. =134°C (Kofler).

b-1) Priprema jedinjenja 11

U rastvor intermedijera 3 (67 mg, 0.18 mmol) u tetrahidrofuranu (4 mL) dodat je NaH (12 mg, 0.28 mmol). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više nisu beležili mehurići, hlađena do 0°C i metil jodid (0.08 mL, 1.3 mmol) je dodat ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, razblažena sa EtOAc i isprana fiziološkim rastvorom. Organski sloj je odvojen, sušen (Na2SO4) i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela da bi se dobilo 38 mg (54%) jedinjenja 11 (žuti prah).

b-2) Priprema jedinjenja 12

U rastvor intermedijera 3 (100 mg, 0.277 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) dodat je kalijum heksametildisilazid (0.5M u toluenu, 12 mg, 0.831 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta i ukapavanjem je dodat propil bromid (0.30 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od dodatnih 3 časa i razblažena sa DCM i vodom. Čvrsti ostatak je uklonjen filtracijom, rastvoren u MeOH i spojen sa drugim organskim ekstraktima, sušen (MgSO4) i zatim koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela da bi se dobilo 10 mg (9%) jedinjenja 12 (žuti prah).

b-3) Priprema jedinjenja 13

Smeša intermedijera 3 (50 mg, 0.139 mmol), cezijum karbonata (226 mg, 0.693 mmol) i 1-bromo-2-metil propana (95 mg, 0.693 mmol) u CH3CN (1 mL) je zagrevana. Reakciona smeša je zagrevana u CEM Discovery mikrotalasnom uređaju na 100°C u trajanju od 1 časa. Posle hlađenja, reakciona smeša je podeljena između DCM i vode. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnim DCM. Spojeni organski slojevi su sušeni (MgSO4) i koncentrovani. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela da bi se dobilo 5 mg (9%) jedinjenja 13 (žuti prah).

Primer B6

i

Priprema jedinjenja 14

jedinjenja 14a kao HCl soli

NaH (513.5 mg, 12.8 mmol) je dodavan u delovima u rastvor intermedijera 8 (2.5 g, 6.4 mmol) u DMF (25 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 1 časa, zatim je glicidil metil etar (1.1 mL, 12.8 mmol) dodavan ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana 1 čas na 5°C, zatim je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Reakcija je mešana na 80°C u trajanju od 5 časova. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 300 g MERCK; pokretna faza 0.1% NH4OH, 97.5% DCM, 2.5% MeOH). Frakcije željenog proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan proizvodeći 0.66 g (21.5%) jedinjenja 14 koje je prevedeno u svoju HCl so sa HCl/2-propanolom (5-6N) u MeOH. Smeša je isparavana, i dobijena čvrsta supstanca je triturisana u dietil etar, filtrirana i sušena da bi se dobilo 0.488 g (15%) jedinjenja 14a (0.95 ekv. HCl) (t.t.=110°C, kofler).

Primer B7

Priprema jedinjenja 15

HCl 3N (13.5 mL) je dodat u rastvor intermedijera 50 (2 g, 2.98 mmol) u CH3OH (65 mL) na 5°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2.5 časa. Zatim je zagrevana na 60°C preko noći. Rastvor je sipan u ledenu vodu i bazifikovan sa vodenim rastvorom K2CO3 (10%). Proizvod je ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je ispran vodom, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 20-45 μm, 450 g MATREX; pokretna faza 0.1% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH). Željene frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak je prečišćen pomoću ahiralne super kritične tečne hromatografije na (DIETILAMINOPROPIL 5 μm 150×21.2 mm; pokretna faza 0.3% 2-propilamin, 80% CO2, 20% MeOH). Željene frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak je kristalizovan iz CH3CN/DIPE, talog je otfiltriran i sušen, proizvodeći 760 mg (53%) jedinjenja 15. t.t. =121°C (DSC).

Primer B8

Priprema jedinjenja 16

HCl/i-PrOH (0.33 mL, 0.0017 mol) dodavan je ukapavanjem u rastvor intermedijera 51 (0.25 g, 0.0004 mol) u CH3OH (6 mL) na 10°C. Zatim smeša je mešana u trajanju od 3 časa. Rastvor je koncentrovan, apsorbovan sa ledeno hladnom vodom, bazifikovan sa NH4OH i proizvod je ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je sušen (MgSO4) i isparavan. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm 30 g; pokretna faza 1% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH). Frakcija željenog proizvoda je sakupljena i rastvarač je isparavan, proizvodeći 138 mg (78%) jedinjenja 16, t.t. =80°C (Kofler).

Primer B9

a) Priprema jedinjenja 17

3N HCl (4 mL) dodavana je ukapavanjem u rastvor intermedijera 20 (1.5 g, 3.0 mmol) u dioksanu (20 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana na 70°C preko noći. Reakcija je hlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. Dodat je EtOAc i smeša je bazifikovana sa vodenim rastvorom K2CO3 (10%). Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Jedinjenje je kristalizovan iz dietil etra, filtriran i sušen pod vakuumom na 60°C, proizvodeći 1 g (83%) jedinjenja 17. t.t. =158-160°C (Kofler).

Jedinjenje 17 je alternativno takođe pripremljeno upotrebom sledećeg postupka B9b.

b) Pod N2, intermedijer 19 (3.0 g; 8.1 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (1.9 g; 9.7 mmol), natrijum karbonat 2M (6.1 mL; 12.2 mmol) u etilen glikol dimetil etru (30 mL) degazirani su propuštanjem mehurića azota u trajanju od 10 minuta. Dodat je Pd(PPh3)4 (0.75 g; 0.65 mmol) i smeša je zagrevana na refluksu u trajanju od 15 časova. Ostatak je sipan u ledenu vodu i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran and isparavan do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 90 g; gradijent pokretne faze od 100% DCM do 95% DCM, 5% MeOH, 0.1% NH4OH)15-40 μm, 90 g). Čiste frakcije su sakupljene i isparavane do sušenja. Dobijeni ostatak je kristalizovan u DIPE, filtriran i sušen, proizvodeći 1.66 g (51%) jedinjenja 17.

Jedinjenje 17 je alternativno takođe pripremljeno upotrebom sledećeg postupka B9c.

c) Smeša intermedijera 19 (3.3 g, 8.9 mmol), 1,1-dimetiletil estra 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilne kiseline (3.15 g, 10.7 mmol), kalijum fosfata (3.79 g, 17.8 mmol), dicikloheksil(2′,6′-dimetoksi[1,1′-bifenil]-2-il)fosfina (0.37 g, 0.9 mmol) u dioksanu (60 mL) i H2O (6 mL) mešana je na sobnoj temperaturi pod protokom N2. Posle 10 minuta, Pd2(dba)3 (0.408 g, 0.446 mmol) je dodavan u delovima na sobnoj temperaturi i smeša je zagrevana na 80°C preko noći. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. Dodat je EtOAc i smeša je filtrirana kroz sloj od celita. Celit je ispran sa EtOAc, zatim je filtrat ekstrahovan sa EtOAc, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15/40 μm 30 g MERCK; pokretna faza, gradijent 100% DCM do 97% DCM, 3% MeOH). Frakcija željenog proizvoda je sakupljena i rastvarač je isparavan, proizvodeći 3.30 g (73%) jedinjenja 17.

Primer B10

Priprema jedinjenja 18

Na 5°C, HCl/i-PrOH 5/6N (213 μl; 1.06 mmol) je dodat u rastvor intermedijera 23 (250 mg; 0.53 mmol) u CH3OH (5 mL). Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 3 časa. Dodati su H2O i led. Vodeni rastvor K2CO3 (10%) je dodavan sve dok pH vrednost nije postala bazna i proizvod je ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je ispran sa H2O, fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Sirovi proizvod je apsorbovan u dietil etru, filtriran i sušen pod vakuumom, proizvodeći: 64 mg (31%) jedinjenja 18. t.t. =132°C (Kofler).

Primer B11

Priprema jedinjenja 19

Smeša intermedijera 52 (0.99 g, 1.8 mmol) u HCl 3N (3 mL) i dioksanu (17 mL) je zagrevana na 70°C preko noći. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Rastvor je bazifikovan sa vodenim rastvorom K2CO3 (10%) i organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm 30 g MERCK; pokretna faza, gradijent 100% DCM do 98% DCM, 2% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i isparavane do sušenja, proizvodeći 782 mg (97%) jedinjenja 19. t.t. =130°C (Kolfer).

Primer B12

Priprema jedinjenja 20

N3-(etilkarbonimidoil)-N1,N1-dimetil-1,3-propandiamin hidrohlorid (1:1) (0.12 g, 0.76 mmol) je dodavan u delovima u rastvor intermedijera 24 (0.23 g, 0.505 mmol), 3-pirolidinola (0.061 g, 0.76 mmol), 1-hidroksibenzotriazola (0.1 g, 0.76 mmol), Et3N (0.105 mL, 0.76 mmol) u DCM (10 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 15 časova. Smeša je sipana u H2O i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak je kristalizovan u DIPE, filtriran i sušen. Frakcija sa proizvodom je prečišćena hromatografijom preko silika gela (sferni SiOH, 10 μm 60 g, PharmPrep MERCK; pokretna faza 0.5% NH4OH, 94% DCM, 6% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i isparavane do sušenja. Ostatak je kristalizovan sa DIPE, filtriran i sušen, proizvodeći 186 mg (70%) jedinjenja 20. t.t. =203.4°C (DSC).

a) Priprema jedinjenja 21

N3-(etilkarbonimidoil)-N1,N1-dimetil-1,3-propandiamin hidrohlorid (1:1) (227 mg; 1.46 mmol) je dodat u smešu intermedijera 53 (550 mg; 0.98 mmol), metilamin hidrohlorida (329 mg; 4.88 mmol), Et3N (0.95 mL; 6.83 mmol), 1-hidroksibenzotriazola (198 mg; 1.46 mmol) u DCM (40 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 20 časova, zatim je mešana 2 dana, sipana u H2O i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 30 g Merck; pokretna faza, gradijent od 100% DCM do 90% DCM, 10% MeOH, 0.1% NH4OH). Frakcija željenog proizvoda je sakupljena i rastvarač je isparavan, proizvodeći 76 mg (17%) jedinjenja 21 koje je kristalizovano u dietil etru da bi se dobilo 59 mg (13%) jedinjenja 21. t.t. =204.5°C (DSC).

Jedinjenje 21 takođe može biti pripremljeno od odgovarajućeg O—Si(CH3)2—C(CH3)3 intermedijera prema postupcima opisanim u prethodnom tekstu, kao što je na primer u Primeru B2.

Primer B13

Priprema jedinjenja 22

Smeša intermedijera 25 (0.4 g, 1.43 mmol), 1-bromo-3-izopropoksibenzena (0.46 mL, 2.86 mmol), natrijum terc-butoksida (0.032 g, 0.14 mmol) i 1,1′-[1,1-binaftalen]-2,2′-diilbis[1,1-difenilfosfina] (0.413 g, 4.30 mmol) u etilen glikol dimetil etru (3 mL) degazirana je sa N2 u trajanju od 10 minuta. Dodat je paladijum(II) acetat (47% Pd) (0.032 g, 0.14 mmol) i smeša je zagrevana na 135°C pod mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 60 minuta. Smeša je hlađena do sobne temperature, sipana u H2O/K2CO3 i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm 30 g; pokretna faza, 0.1% NH4OH, 99% DCM, 1% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (X-Bridge-C18 5 μm 30*150 mm; pokretna faza, gradijent od 40% 0.5% rastvora NH4HCO3 u vodi, 60% CH3CN do 100% CH3CN). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.187 g) je kristalizovan iz DIPE/pentana (80/20), zatim je talog filtriran i sušen pod vakuumom, proizvodeći 0.128 g (22%) jedinjenja 22. t.t. =109°C (DSC).

Primer B14

Priprema jedinjenja 23

Rastvor intermedijera 54 (0.4 g, 0.666 mmol) i tetrabutilamonijum fluorida (0.73 mL, 0.73 mmol) u THF (10 mL) mešana je na 0°C u trajanju od 2 časa. Dodati su voda i EtOAc, organski sloj je odvojen, ispran vodom, zatim fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja. Ostatak (0.4 g) je prvo prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH 15-40 μm 300 g MERCK; pokretna faza, gradijent od 98% DCM, 2% MeOH do 95% DCM, 5% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak je zatim prečišćen pomoću ahiralne super kritične tečne hromatografije (AMINO 6 μm 150×21.2 mm; pokretna faza, 0.3% 2-propilamin, 80% CO2, 20% EtOH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.165 g, 51%) je kristalizovan iz DIPE, talog je filtriran i sušen pod vakuumom, proizvodeći 0.150 g (46%) jedinjenja 23. t.t. =134°C (Kofler).

Primer B14A

Priprema jedinjenja 691

1M rastvor tetrabutilamonijum fluorida u THF (12.7 mL; 12.7 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor intermedijera 691 (5 g; 8.5 mmol) u THF (50 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Smeša je bazifikovana sa K2CO3 10% i organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja. Ostatak (3.5 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je otfiltriran, sušen pod vakuumom da bi se dobilo 3.2 g (80%) jedinjenja 691 t.t.: 99°C (DSC).

Primer B15

Priprema jedinjenja 24

HCl/i-PrOH (276 μL, 1.38 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor intermedijera 55 (183 mg, 0.35 mmol) u CH3OH (2 mL) na 10°C i zatim je smeša mešana u trajanju od 3 časa. Dodat je dietil etar i talog je filtriran i sušen, proizvodeći 126 mg (76%) jedinjenja 24. t.t. =80°C.

Primer B16

Priprema jedinjenja 25 kao HCl soli

Smeša intermedijera 16 (1.37 g, 2.5 mmol) u pirolidinu (30 mL) je zagrevana na 80°C u trajanju od 3 časa. Smeša je hlađena do sobne temperature i isparavana do sušenja. Ostatak je apsorbovan u DCM i H2O. Organski sloj je ekstrahovana sa DCM, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak (3 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 90 g MERCK; pokretna faza, gradijent od 98% DCM, 2% MeOH do 95% DCM, 5% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan, proizvodeći slobodnu bazu. Ostatak je rastvoren u i-PrOH, zatim je 1.04 mL 5N HCl /I-PrOH (4 ekv.) dodavano ukapavanjem na 5°C. So je filtrirana, isprana sa DIPE i sušena pod vakuumom na 60°C, proizvodeći 0.53 g (40%) jedinjenja 25. t.t. =259°C (DSC).

Primer B17

Priprema jedinjenja 26

HCl 3N (2 mL) dodavan je ukapavanjem u rastvor intermedijera 56 (0.3 g, 0.484 mmol) u dioksanu (8 mL). Rastvor je zagrevan na 70°C u trajanju od 3 časa. Reakcija je hlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. Dodat je EtOAc i smeša je bazifikovana sa vodenim rastvorom K2CO3 (10%). Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.19 g) je kristalizovan iz DIPE/CH3CN. Talog je filtriran i sušen pod vakuumom, proizvodeći 0.112 g (56%) jedinjenja 26. t.t. =202°C (DSC).

Primer B18

Priprema jedinjenja 27

Intermedijer 57 (0.425 g; 0.88 mmol), 3N HCl (3 mL) i dioksan (8 mL) zagrevani su do 60°C preko noći. Smeša je hlađena do sobne temperature, sipana u H2O i bazifikovana sa K2CO3. Proizvod je ekstrahovan sa EtOAc, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja, proizvodeći 322 mg (95%) jedinjenja 27. t.t. =178°C (DSC).

Primer B19

Priprema jedinjenja 28

Smeša intermedijera 58 (0.3 g, 0.486 mmol) i amberlist 15 jono-izmenjivačke smole (0.03 g) u MeOH (8 mL) mešana je na 45°C u trajanju od 3 časa. Smola je filtrirana. Filtrat je sipan u vodu i bazifikovan sa vodenim rastvorom K2CO3 (10%). Dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.2 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 30 g MERCK; pokretna faza, gradijent od 98% DCM, 2% MeOH do 95% DCM, 5% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.18 g) je kristalizovan iz DIPE/CH3CN (80/20). Talog je otfiltriran i sušen pod vakuumom, proizvodeći 0.114 g (52%) jedinjenja 28. t.t. =142°C (DSC).

Primer B20

Priprema jedinjenja 29

2M rastvor metilamina u THF (4.8 mL, 0.0097 mol) je dodat u rastvor intermedijera 26 (0.14 g, 0.0003 mol) i K2CO3 (0.1 g, 0.0007 mol) u THF (5 mL). Rastvor je zagrevan do 100°C u zatvorenoj epruveti u trajanju od 24 časa, zatim je hlađen do sobne temperature i sipan u H2O/NaCl. Smeša je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 30 g; pokretna faza, 95% DCM, −5% MeOH, 0.1% NH4OH). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan, proizvodeći 103 mg (86%) jedinjenja 29. t.t. =80°C (Kofler).

Primer B21

Priprema jedinjenja 30

HCl/i-PrOH (0.4 mL, 0.002 mol) dodavan je ukapavanjem u rastvor intermedijera 59 (0.31 g, 0.0005 mol) u CH3OH (5 mL) na 10°C i smeša je mešana u trajanju od 2 časa. Rastvor je isparavan do sušenja, zatim je ostatak apsorbovan sa ledenom vodom, bazifikovan sa NH4OH i proizvod je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je sušen (MgSO4) i isparavan do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Sunfire silika 5 μm 150×30.0 mm); pokretna faza, gradijent od 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH do 1.1% NH4OH, 89% DCM, 11% MeOH). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan, proizvodeći 106 mg (47%) jedinjenja 30. t.t. =80°C (Kofler).

Primer B22

Priprema jedinjenja 31

U intermedijer 28 (0.4 g, 0.92 mmol) u dioksanu (8 mL) dodat je cijanogenbromid (0.099 g, 0.93 mmol) na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat natrijum hidrogenkarbonat (0.0775 g, 0.92 mmol) u H2O (distilled, 4.8 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 časova. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc i sušena (MgSO4), filtrirana i isparavana do sušenja. Ostatak je apsorbovan sa dietil etrom, filtriran i sušen da bi se dobilo 0.42 g (99%) jedinjenja 31. t.t. =254°C (Kofler).

Primer B23

Priprema jedinjenja 32

Hidrazin monohidrat (81 μL, 2.58 mmol) je dodat u rastvor intermedijera 27 (0.21 g, 0.37 mmol) u EtOH (10 mL). Smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 5 časova. Smeša je hlađena do sobne temperature, isparavana i ostatak je sipan u vodu. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 10 g; pokretna faza, 95% DCM-5% MeOH-0.5% NH4OH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan, proizvodeći 97 mg (59%) jedinjenja 32, t.t. =80°C (Kofler).

Primer B24

Priprema jedinjenja 33

Intermedijer 31 (270 mg, 0.59 mmol), natrijum triacetatohidroborat (312 mg, 1.475 mmol) i izopropilamin (100 μl, 1.2 mmol) u CH3CN (6 mL) su mešani na sobnoj temperaturi 24 časa. Dodat je izopropilamin (500 μl, 5.8 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 časova, zatim je dodat natrijum triacetatohidroborat (312 mg, 1.5 mmol) i reakciona smeša je mešana u trajanju od 24 časa. Dodat je 10% vodeni rastvor K2CO3. Reakciona smeša je ekstrahovala dva puta sa DCM, sušena (MgSO4), filtrirana i isparavana. Ostatak (437 mg) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Sunfire Silica 5 μm 150×30.0 mm pokretna faza, gradijent od 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH do 0.8% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH). Frakcija željenog proizvoda je sakupljena i rastvarač je isparavan, da bi se dobilo 113 mg jedinjenja 33 (cis).

Primer B25

Priprema jedinjenja 34

Intermedijer 29 (0.5 g, 0.8 mmol) i metilamin 40% u H2O (28 mL, 0.33 mol) zagrevani su u dioksanu (20 mL) na 120°C u zatvorenoj epruveti 5 časova. Rastvor je hlađen i isparavan do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Sunfire silika 5 μm 150×30.0 mm; pokretna faza, gradijent od 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH do 1.4% NH4OH, 86% DCM, 14% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan. Proizvod je kristalizovan sa dietil etrom. Talog je filtriran i sušen, proizvodeći 118 mg (31%) jedinjenja 34, t.t. =174°C (DSC).

Primer B26

Priprema jedinjenja 35

U smešu intermedijera 60 (268 mg, 0.51 mmol) dodat je THF (20 mL), a zatim tetrabutilamonijum fluorid (2.53 mL, 1M rastvor u THF; 2.53 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana. Dodati su EtOAc i H2O i dve faze su odvojene. Organska faza je sušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Hyperprep C18 HS BDS100A 8mu (Shandon); pokretna faza, gradijent od 90% 0.25% rastvora amonijumbikarbonata u vodi, 10% CH3CN do 100% CH3CN). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak je rastvoren u CH3CN/H2O i liofilizovan, proizvodeći 55 mg jedinjenja 35.

Primer B27

Priprema jedinjenja 36

Smeša 7-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalina (521 mg, 1.8 mmol), intermedijera 38 (377 mg, 1.8 mmol), natrijum terc-butoksida (520 mg, 5.4 mol) u dioksanu (10 mL) degazirana je na sobnoj temperaturi pod protokom N2. Posle 10 minuta, dodati su paladijum(II) acetat (47% Pd) (20 mg, 0.09 mmol) i 1,1′-[1,1′-binaftalen]-2,2′-diilbis[1,1-difenilfosfin] (56 mg, 0.09 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi pod protokom N2. Reakciona smeša je zagrevana na 90°C preko noći, zatim je hlađena do sobne temperature i podeljena između vode i DCM. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 30 g pokretna faza, 98% DCM, 2% MeOH). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak je ponovo prečišćen pomoću ahiralne super kritične tečne hromatografije (2 ETILPIRIDIN 6 μm 150×21.2 mm; pokretna faza, 0.3% 2-propilamin, 15% MeOH, 85% CO2). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak je apsorbovan u dietil etar, filtriran i sušen, proizvodeći 0.209 g (27%) jedinjenja 36. t.t. =164°C (kofler).

Primer B27A

Priprema jedinjenja 920

Smeša intermedijera(videti A52) (0.5 g; 1.5 mmol), intermedijera 2 (0.36 g; 1.3 mmol) i natrijum terc-butoksida (0.36 g; 1.3 mmol) u suvom dioksanu (40 mL) degazirana je na sobnoj temperaturi pod protokom N2. Posle 10 minuta, dodati su 2-dicikloheksilfosfino-2′-(N,N-dimetilamino)bifenil (50 mg; 0.13 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (115 mg; 0.13 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, sipana u smešu vode i fiziološkog rastvora, filtrirana kroz čep od Celite®, ekstrahovana sa EtOAc, isprana vodom, sušena (MgSO4), filtrirana i isparavana do sušenja da bi se dobilo 1.1 g ostatka. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (5 μm, pokretna faza: gradijent od 71% Heptana, 1% MeOH, 28% AcOEt do 20% MeOH, 80% AcOEt). Željene frakcije su sakupljene i isparavane da bi se dobilo 240 mg ostatka. Ostatak je apsorbovan u Et2O, filtriran i sušen da bi se dobilo 144 mg jedinjenja 920, t.t.=123°C (DSC).

Primer B28

Priprema jedinjenja 37

Na 0°C, kalijum permanganat (0.117 g, 0.738 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 51 (0.326 g, 0.738 mmol) u acetonu (10 mL) i H2O (2.5 mL). Rastvor je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim je sipan na ledenu vodu. Dodat je DCM i smeša je filtrirana kroz celitni sloj. Organski sloj je ekstrahovan, sušen (MgSO4) i isparavan do sušenja. Ostatak (0.23 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (sferni SiOH, 10 μm, 60 g PharmPrep MERCK; pokretna faza, 95% DCM, 5% MeOH, 0.1% NH4OH). Frakcija željenog proizvoda je sakupljena i rastvarač je isparavan, proizvodeći 0.150 g jedinjenja 37, koji je kristalizovan u DIPE, filtriran i sušen, proizvodeći 0.139 g (40%) jedinjenja 37. t.t. =154°C (DSC).

Primer B29

Priprema jedinjenja 38

Smeša intermedijera 62 (3.9 g, 8.3 mmol) i K2CO3 (1.15 g, 8.3 mmol) u MeOH (150 mL) mešana je na sobnoj temperaturi 18 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je odliven, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Čvrsti ostatak je apsorbovan sa dietil etrom i talog je otfiltriran i sušen, proizvodeći 2.84 g (85%) jedinjenja 38. t.t. =168°C (Kofler).

Primer B30

Priprema jedinjenja 39 i jedinjenja 40 kao HCl soli

Intermedijer 10 (365 mg, 0.75 mmol) u 3,5-dimetilpiperidinu (5 mL) je zagrevan do 80°C preko noći. Zatim, 5 mL 3,5-dimetilpiperidina je dodato rastvor i zagrevano na 80°C u trajanju od 5 časova. Rastvor je isparavan do sušenja, zatim je ostatak sipan u H2O i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i isparavan. Ostatak (853 mg) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Sunfire silika 5 μm 150×30.0 mm; pokretna faza, gradijent od 0.1% NH4OH, 99% DCM, 1% MeOH do 0.8% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH). Frakcije željenog proizvoda su sakupljene i rastvarači su isparavani da bi se dobilo 41.8 mg (11%) frakcije 1 i 115.7 mg (31%) jedinjenja 39. t.t. =80°C (Kofler) (gumirano). Frakcija I je rastvorena u izopropil alkoholu. Smeša je mešana na 0°C, zatim je 67 μL (4 ekv.) HCl u izopropil alkoholu 5N dodavano ukapavanjem u smešu. Dietil etar je dodat u rastvor i mešan je na 0°C u trajanju od 1 časa. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 38.3 mg (10%) jedinjenja 40 t.t. =80°C (Kofler) (gumirano).

Primer B31

Priprema jedinjenja 41

Smeša intermedijera 37 (0.22 g, 0.39 mmol), hidrazin monohidrata (0.085 mL, 2.72 mmol) u EtOH (5 mL) je zagrevana na 80°C preko noći. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. Dodat je EtOAc i organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja. Ostatak (0.250 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Spherical SiOH, 10 μm, 60 g PharmPrep MERCK; pokretna faza 0.1% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.120 g, 70%) je kristalizovan iz dietil etra/CH3CN, filtriran i sušen pod vakuumom na 60°C, proizvodeći 0.110 g (65%) jedinjenja 41. t.t. 168°C (Kofler); 169°C (DSC).

Primer B32

Priprema jedinjenja 33 i jedinjenja 43

Intermedijer 31 (270 mg, 0.59 mmol), natrijum triacetoksiborohidrid (312 mg, 1.48 mmol) i izopropilamin (100 μl, 1.2 mmol) u CH3CN (6 mL) mešani su na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa. Dodat je izopropilamin (500 μl, 5.8 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 časova, zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (312 mg, 1.5 mmol) i smeša je mešana u trajanju od 24 časa. Dodat je 10% vodeni rastvor K2CO3. Reakciona smeša je ekstrahovana dva puta sa DCM, sušena (MgSO4), filtrirana i isparavana. Ostatak (437 mg) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Sunfire silika 5 μm 150×30.0 mm; pokretna faza, gradijent od 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH do 0.8% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan da bi se dobilo 113 mg (38%) jedinjenja 33 i 42 mg (14%) jedinjenja 43.

Primer B33

Priprema jedinjenja 604

N,N-diizopropiletilamin (0.86 mL; 5.2 mmol) i trietilamin (0.73 mL; 5.2 mmol) su dodati u rastvor intermedijera 73 (0.6 g; 0.87 mmol) u metanolu (7.5 mL). Reakcija je mešana na 80°C u trajanju od 15 časova, hlađena do sobne temperature i razblažena sa DCM i vodom. Organski sloj je odvojen, ispran vodom, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Spherical SiOH, 10 μm, 60 g; pokretna faza 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene, rastvarač je isparavan. Ostatak (0.25 g, 59%) je kristalizovan iz dietil etra/CH3CN. Talog je otfiltriran i sušen pod vakuumom, proizvodeći 215 mg (51%) jedinjenja 604. t.t.: 157°C (DSC)

Primer B34

Priprema jedinjenja 605

NaH (1.1 g; 27.7 mmol) je dodavan u delovima u N,N-dimetilformamidu (100 mL), posle nekoliko minuta intermedijer 3 (5 g; 13.8 mmol) je dodavan u delovima na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 30 minuta. Zatim, rastvor etil-2-bromopropionata (3.6 mL; 27.7 mmol) u N,N-dimetilformamidu (7 mL) dodavan je ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana u trajanju od 3 časa. Reakcija je sipana u ledenu vodu. Talog je filtriran, ispran vodom. Organski sloj je odvojen i ispran vodom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (7.51 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 20-40 μm, 450 g; pokretna faza 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane proizvodeći 5.3 g (84%) jedinjenja 605.

Primer B35

Priprema jedinjenja 607 (smeše enantiomera)

Rastvor intermedijera 74 (8 g; 16.08 mmol) i kalijum ftalimida (6 g; 32.16 mmol) u CH3CN (110 mL) je zagrevan na 120°C u trajanju od 2 časa upotrebom jednog pojedinačnog režima mikrotalasnog zračenja. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. Talog je filtriran, ispran vodom i DCM. Organski sloj je odvojen i ispran vodom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan da bi se dobilo 7.4 g jedinjenja 607 koje je korišćeno za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

Primer B36

Priprema jedinjenja 313

1M rastvor tetrabutilamonijum fluorida u THF (7.7 mL; 7.7 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor intermedijera 76 (3.5 g; 5.9 mmol) u THF (75 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Smeša je bazifikovana sa K2CO3 10% i organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja. Ostatak (4.4 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je otfiltriran, sušen pod vakuumom da bi se dobilo 2.62 g (93%) jedinjenja 313 t.t.: 176°C (DSC).

Primer B37

Priprema jedinjenja 615

Smeša intermedijera 77 (2 g; 3.6 mmol) i izopropilamina (1.55 g; 18 mmol) u acetonitrilu (30 mL) je zagrevana na 100°C u zatvorenoj posudi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu, Dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran rastvorom NaHCO3, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak (2.5 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 20-40 μm, 450 g; pokretna faza 0.5% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane. Ostatak (0.85 g) je kristalizovan iz dietil etra, Talog je otfiltriran, sušen pod vakuumom da bi se dobilo 0.76 g (41%) jedinjenja 615. t.t.: 134°C (DSC)

Primer B38

Priprema jedinjenja 616

Trifluorosirćetna kiselina (6.5 mL; 84.8 mmol) je dodata u rastvor intermedijera 82 u DCM (50 mL) na 10°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je koncentrovana, ostatak je apsorbovan sa DCM, ispran sa K2CO3 10%. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak je kristalizovan iz dietil etra. Talog je otfiltriran, sušen pod vakuumom da bi se dobilo 0.65 g (65%) jedinjenja 616. t.t.: 170°C (Kofler)

Primer B39

Priprema jedinjenja 617

1M rastvor tetrabutilamonijum fluorida u THF (1.82 mL, 1.8 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor intermedijera 85 (0.88 g, 1.65 mmol) u THF (20 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Smeša je bazifikovana sa 10% K2CO3, organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja.

Ostatak (0.68 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (sferni SiOH, 10 μm, 60 g; pokretna faza 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane. Ostatak (0.54 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je otfiltriran, sušen pod vakuumom da bi se dobilo 0.444 g (65%) jedinjenja 617. t.t.: 149°C (DSC)

Primer B40

Priprema jedinjenja 618

Smeša intermedijera 86 (0.446 g; 0.91 mmol) i izopropilamina (6.2 mL; 72.3 mmol) u acetonitrilu (14 mL) je zagrevana na 140°C u zatvorenoj posudi 1 čas upotrebom jednog pojedinačnog režima mikrotalasnog zračenja. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu, dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran rastvorom NaHCO3, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak (0.423 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (sferni SiOH, 10 μm, 60 g; pokretna faza 0.5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane. Ostatak (0.3 g) je kristalizovan iz dietil etra, talog je otfiltriran, sušen pod vakuumom da bi se dobilo 0.21 g (52%) jedinjenja 618. t.t.: 139°C (DSC).

Primer B41

Priprema jedinjenja 619 kao HCl soli

Smeša intermedijera 87 (1.26 g; 0.99 mmol), hidrazin monohidrata (0.22 mL; 7.0 mmol) u EtOH (20 mL) mešana je na 80°C u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja. Ostatak (0.566 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH, 5 μm, 150*30 mm; gradijent pokretne faze 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH do 1.2% NH4OH, 88% DCM, 12% MeOH). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.385 g, 77%) je rastvoren u izopropil alkoholu. Reakciona smeša je mešana na 0°C. Zatim je 0.6 mL HCl u izopropil alkoholu 5N dodavano ukapavanjem u rastvor. Dietil etar je dodat u rastvor i mešanje je izvedeno na 0°C u trajanju od 1 časa.

Talog je otfiltriran, sušen pod vakuumom da bi se dobilo 0.42 g (69%) jedinjenja 619. t.t.: 210°C (Kofler)

Primer B42

a) Priprema jedinjenja 620

Smeša intermedijera 10 (1.4 g; 2.9 mmol), terc butil (1S,4S)-(−)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (0.69 g; 3.5 mmol) i K2CO3(0.8 g; 5.8 mmol) u CH3CN (20 mL) mešana je na 80°C u trajanju od 48 časova.

Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, sipana u ledenu vodu Dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja. Ostatak (1.6 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 20-45 μm, 450 g; pokretna faza 0.1% NH4OH, 94% DCM, 6% MeOH). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.74 g) je prečišćen sa super kritičnom tečnom hromatografijom (Amino 6 μm, 150*21.1 mm; pokretna faza 90% CO2, 10% MeOH). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.6 g, 36%) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je otfiltriran, sušen pod vakuumom da bi se dobilo 0.444 g (26%) jedinjenja 620. t.t.: 114°C (Kofler)

b) Priprema jedinjenja 621 kao HCl soli

5N rastvor HCl u i-PrOH (0.48 mL, 2.4 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor jedinjenja 620 (0.35 g, 0.6 mmol) u CH3OH (10 mL) na 5°C i smeša je zatim mešana 3 dana na sobnoj temperaturi. Dodat je dietil etar i talog je otfiltriran, sušen je pod vakuumom da bi se dobilo 0.33 g (94%) jedinjenja 621. t.t.: >260°C (Kofler)

Primer B43

Priprema jedinjenja 622

1M rastvor tetrabutilamonijum fluorida u THF (1.1 mL; 1.1 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor intermedijera 88(0.43 g; 0.79 mmol) u THF (6 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Smeša je sipana u ledenu vodu. Talog je otfiltriran, ispran vodom i CH3CN i sušen da bi se dobilo 0.13 g (40%) jedinjenja 622. t.t.: 190°C (Kofler)

Primer B44

Priprema jedinjenja 623 kao HCl soli

Smeša intermedijera 89 (0.26 g; 0.43 mmol) i izopropilamina (5 mL) u acetonitrilu (2 mL) je zagrevana na 90°C u zatvorenoj posudi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu, dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, ispran, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak (0.28 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 30 g; pokretna faza 0.4% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane. Ostatak (0.156 g, 77%) je rastvoren u CH3CN. HCl u izopropil alkoholu 5N dodavan je ukapavanjem u rastvor. Rastvarač je isparavan, sušen pod vakuumom da bi se dobilo 0.162 g (70%) jedinjenja 623. t.t.: 133°C (Kofler)

Primer B45

Priprema jedinjenja 630

NaH (0.54 g; 13.3 mmol) je dodavan u delovima u intermedijer 3 (2.4 g; 6.66 mmol) u N,N-dimetilformamidu (36 mL). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30 minuta. Zatim je intermedijer 91 (2.2 mL; 10 mmol) dodavan ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen i ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (4.2 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH 15-40 μm, 300 g; pokretna faza 0.1% NH4OH, 98.5% DCM, 1.5% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 0.793 g (21%) jedinjenja 630. t.t.: 67°C (Kofler).

Primer B46

Priprema jedinjenja 63

Trifluorosirćetna kiselina (0.073 mL; 0.25 mmol) je dodata u rastvor intermedijera 92 (0.135 g; 0.25 mmol) u THF (5 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu; dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.151 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOHSiOH, 5 μm, 150*30 mm; gradijent pokretne faze od 70% Heptana, 2% MeOH, 28% EtOAc do 20% MeOH, 80% EtOAc). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane. Ostatak (0.04 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 0.033 g (31%) jedinjenja 632. t.t.: 156°C (DSC)

Primer B47

Priprema jedinjenja 638

NaH (0.65 g; 16.6 mmol) je dodavan u delovima u intermedijer 3 (3 g; 8.3 mmol) u N,N-dimetilformamidu (25 mL). Reakciona smeša je mešana na 10°C u trajanju od 30 minuta. Zatim je 3-hloro-3-metil-1-butin (1.2 g; 10.8 mmol) dodavan ukapavanjem pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 48 časova. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen i ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (4 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (gradijent pokretne faze od 71% Heptan, 1% MeOH, 28% EtOAc do 20% MeOH, 80% EtOAc). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 0.152 g (4%) jedinjenja 638 koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

Primer B47A

Priprema jedinjenja 919

Natrijum hidrid (0.24 g; 6.1 mmol) je dodavan u delovima u rastvor intermedijera 3 (1.1 g; 3 mmol) u DMF (10 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 30 minuta. Zatim je dodavan rastvor (4-hloro-2-butin-1-il)-benzena (1 g; 6.1 mmo)) ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana 1 čas na 5°C, zatim je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH 15-40 μm 300 g, pokretna faza: 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Željene frakcije su sakupljene i isparavane da bi se dobilo 0.66 g ostatka koji je zatim prečišćen ahiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom (5 μm, pokretna faza, 60% CO2, 40% smeša MeOH/iPrOH 50/50 zapr./zapr.). Željene frakcije su sakupljene i isparavane da bi se dobilo 282 mg (19%) jedinjenja 919. Ova frakcija je kristalizovana iz Et2O da bi se dobilo 143 mg jedinjenja 919 (t.t.=130°C).

Primer B48

Priprema jedinjenja 641

Smeša intermedijera 17a (0.3 g; 0.6 mmol), glicinamid hidrohlorida (0.2 g; 1.8 mmol), kalijum jodida (0.1 g; 0.6 mmol), natrijum karbonata (0.32 g; 3.0 mmol) u 1-BuOH (12 mL) mešana je na 85°C u trajanju od 18 časova. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen i ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.28 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH 5 μm, 150*30 mm; gradijent pokretne faze od 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH do 0.9% NH4OH, 91% DCM, 9% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane. Ostatak (0.100 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 0.081 g (28%) jedinjenja 641. t.t.: 155°C (DSC).

Primer B49

Priprema jedinjenja 137

Smeša intermedijera 93 (12.8 g; 23.4 mmol) i izopropilamina (61 mL; 500 mmol) u acetonitrilu (500 mL) je zagrevana na 100°C u zatvorenoj posudi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran preko silika gela i isparavan do sušenja. Ostatak (13 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH 20-40 μm, 1000 g; pokretna faza 0.5% NH4OH, 95% DCM, 10% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 8 g (55%) slobodne baze koja je prevedena u njenu HCl so kao jedinjenje 137.

Primer B50

Priprema jedinjenja 2

1M rastvor tetrabutilamonijum fluorida u THF (30.3 mL; 30.3 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor intermedijera 94 (10.2 g; 20.2 mmol) u THF (70 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Smeša je sipana u ledenu vodu, bazifikovana sa K2CO3 10% i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja. Ostatak je kristalizovan iz dietil etra. Talog je otfiltriran i sušen da bi se dobilo 5.9 g (75%) jedinjenja 2. t.t.: 169°C (DSC).

Primer B51

Priprema jedinjenja 644 kao HCl soli

Smeša intermedijera 100 (0.09 g; 0.14 mmol) i K2CO3 (0.058 g; 0.42 mmol) u MeOH (1.1 mL) mešana je na sobnoj temperaturi 1 čas. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja. Ostatak (0.2 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH 15-40 μm, 30 g; pokretna faza 0.5% NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane. Ostatak je rastvoren u EtOH/CH3CN i zakišeljen sa HCl/i-PrOH 5N. Talog je otfiltriran i sušen da bi se dobilo 0.053 g (46%) jedinjenja 644 as kao hlorhidrat.

Primer B52

Alternativna priprema jedinjenja 93

Intermedijer 3 (10 g; 27.7 mmol) je dodat u rastvor kalijum hidroksida (27.4 g; 415 mmol), tetrabutilamonijum bromida (1.34 g; 4.0 mmol) u (280 mL) i vodi (3 mL). Reakciona smeša je mešana na 50°C u trajanju od 30 minuta, zatim je 3-bromopropilamin hidrohlorid (9.7 g; 44.3 mmol) dodavan u delovima i mešan na 50°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen and ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (20 g) je prečišćen hromatografijom (Nepravilan SiOH 20-45 μm, 1000 g; pokretna faza 1% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane. Ostatak je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 10.5 g (90%) jedinjenja 93. t.t.: 178°C (DSC)

Primer B53

Priprema jedinjenja 645

5N rastvor HCl u i-PrOH (2.5 mL; 12.5 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor intermedijera 105 (0.8 g, 1.54 mmol) u CH3OH (25 mL) na 10°C i zatim je smeša mešana u trajanju od 18 časova na sobnoj temperaturi. Crveni talog je filtriran, ispran dietil etrom i sušen. Talog je apsorbovan sa DCM i ispran rastvorom NaOH 1M. Organski sloj je ispran vodom, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i sušen pod vakuumom da bi se dobilo 0.22 g (34%) jedinjenja 645. t.t.: 188°C (DSC)

Primer B54

Priprema jedinjenja 646

5N rastvor HCl u i-PrOH (1.1 mL; 5.7 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor intermedijera (0.8 g; 1.4 mmol) (pripremljen prema the postupku opisanom za intermedijer 103 u A42a-c) u CH3OH (20 mL) na 10°C i zatim je smeša mešana u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je apsorbovana sa DCM i isprana 1M rastvorom natrijum hidroksida, organski sloj je ispran vodom, sušen preko MgSO4, filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak (1.3 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Irregular, SiOH, 15-40 μm, 300 g; pokretna faza from 0.5% NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH do 1% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane. Ostatak je kristalizovan iz dietil etra, talog je filtriran i sušen pod vakuumom da bi se dobilo 0.11 g (19%) jedinjenja 646. t.t.: 125°C (Kofler)

Primer B55

Priprema jedinjenja 647 kao HCl soli

5N rastvor HCl u i-PrOH (0.7 mL; 3.4 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor intermedijera (0.5 g; 0.8 mmol) (pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer 105 u A42e) u CH3OH (20 mL) na 10°C i zatim je smeša mešana 18 časova. Reakciona smeša je isparavana do sušenja i ostatak je apsrobovan sa DCM i bazifikovan sa 1N rastvorom natrijum hidroksida. Organski sloj je ispran vodom, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak je kristalizovan iz dietil etra i 1 mL HCl 3N. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 0.2 g (49%) jedinjenja 647. t.t.: 133°C (Kofler)

Primer B56

Priprema jedinjenja 655

K2CO3 (0.38 g; 2.7 mmol) je dodat u intermedijer 109 (1.4 g; 2.7 mmol) u MeOH (40 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je sipana u vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja da bi se dobilo 1.2 g jedinjenja 655.

Primer B57

Priprema jedinjenja 658

Intermedijer 110 (0.4 g; 0.67 mmol) je hidrogenisan na sobnoj temperaturi u MeOH (20 mL) sa „Raney“ niklom (0.4 g; 6.88 mmol) kao katalizatorom u posudi pod pritiskom (3 bara). Posle 5 časova katalizator je otfiltriran na čepu od Celite® i filtrat je koncentrovan pod vakuumom do sušenja. Ostatak (0.32 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (sferni SiOH, 10 μm, 60 g; pokretna faza, 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i isparavane do sušenja. Ostatak (0.19 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 0.16 g (42%) jedinjenja 658. t.t.: 152°C (DSC).

Primer B58

Priprema jedinjenja 659

K2CO3 (0.17 g, 1.19 mmol) je dodat u intermedijer 111

(0.66 g, 1.19 mmol) (pripremljen prema postupku koji je opisan u A44 počevši od intermedijera 112) u MeOH (20 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 3 časa. Reakciona smeša je sipana u vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je sušen preko MgSO4, filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak je kristalizovan iz CH3CN i dietil etra, talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 0.25 g (44%) jedinjenja 659. t.t.: 106°C (DSC).

Primer B59

Priprema jedinjenja 660 i 661

Jedinjenje 660 i jedinjenje 661

NaH (0.19 g; 4.7 mmol) je dodavan u delovima u intermedijer 118 (0.95 g; 2.4 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL). Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 1 časa. Zatim je 1,2-epoksi-3,3,3-trifluoropropan (0.4 mL; 4.7 mmol) dodavan ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 1 časa, zatim je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, mešana trajanju od 18 časova i 3 časa na 60°C. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (1.44 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Irregular, SiOH 20-45 μm, 450 g, gradijent pokretne faze od 0.5% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH do 1% NH4OH, 88% DCM, 12% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i isparavane da bi se dobilo 1.44 g ostatka. Enantiomeri su odvojeni pomoću hiralne super kritične tečne hromatografije (CHIRALPAK AD-H 5 μm 250×20 mm; pokretna faza, 0.3% 2-propilamin, 55% CO2, 45% MeOH). Frakcije željenog proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan. Prvi eluirani enantiomer (0.15 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 0.11 g (9%) jedinjenja 660 (R*, t.t. =154°C (DSC)). Drugi eluirani enantiomer (0.15 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 0.116 g (10%) jedinjenja 661 (S*, t.t. =151°C (DSC)).

Primer B59A

Priprema jedinjenja 926 (slobodna baza) i 892 (HCl so)

i kao HCl so

Jedinjenje 926 jedinjenje 892

Sledeća reakcija je izvedena dva puta:

Natrijum hidrid (2.0 g, 49.8 mmol) je dodavan u delovima u rastvor intermedijera 3 (9 g, 24.9 mmol) u DMF (140 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 1 časa, zatim je dodavan 1.2-epoksi-3-metilbutan (5.3 mL, 49.8 mmol) ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana 1 čas na 5°C, zatim je mešana na 80°C u trajanju od 3 časa. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan da bi se dobilo braon ulje. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH 20-45 μm, pokretna faza (0.1% NH4OH, 97.5% DCM, 2.5% MeOH). Frakcija željenog proizvoda je sakupljena i isparavana da bi se dobilo 1.2 g (11%) jedinjenja 389 i 3.36 g (25%) jedinjenja 926. Ova poslednja frakcija je reprečišćena hromatografijom preko silika gela (SiOH 20-45 μm 450 g, pokretna faza 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Frakcija proizvoda je sakupljena i isparavana da bi se dobilo 1.1 g (8%) jedinjenja 926. Frakcija (300 mg) je prevedena u HCl so u MeOH. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa Et2O i sušena da bi se dobilo 159 mg crvenog praha jedinjenja 892.

Primer B60

Priprema jedinjenja 664

NaH (0.11 g; 2.8 mmol) je dodavan u delovima u intermedijer 3 (0.5 g; 1.4 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 mL). Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 1 časa. Zatim je dimetilsulfamoil hlorid (0.3 mL; 2.8 mmol) dodavan ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 1 časa, zatim je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana u trajanju od 6 časova. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.8 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH 5 μm, 150*30 mm, gradijent pokretne faze od 100% DCM do 0.4% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i isparavane. Ostatak (0.05 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 0.046 g (7%) jedinjenja 664. t.t.: 80°C (Kofler).

Primer B61

Priprema jedinjenja 667 i668

Jedinjenje 667 i jedinjenje 668

Rastvor intermedijera 10 (1 g; 2 mmol), 3-metil-1H-1,2,4-triazola (0.35 g, 4.2 mmol) i K2CO3 (0.72 g; 5.2 mmol) u 1-metil-2-pirolidinonu (35 mL) mešana je na 135°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i razblažena sa EtOAc i vodom. Organski sloj je odvojen, ispran vodom, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak (1.8 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH 20-45 μm, 450 g; pokretna faza 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.72 g) je odvojen pomoću hiralne super kritične tečne hromatografije (CHIRALPAK AD-H 5 μm 250×20 mm; pokretna faza, 0.3% 2-propilamin, 50% CO2, 50% izopropanol). Frakcije željenog proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan. Prvi proizvod je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 0.25 g (26%) jedinjenja 667. t.t.: 181°C (DSC).

Drugi proizvod je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 0.27 g (28%) jedinjenja 668. t.t.: 137°C (DSC).

Primer B62

Priprema jedinjenja 669

Eksperiment je izveden 6 puta sa sledećim količinama.

Smeša intermedijera 3 (0.5 g; 1.4 mmol), dietil(vinil)fosfonata (0.5 mL; 3 mmol) i tri-N-butilfosfina (0.035 mL; 0.1 mmol) u CH3CN (2 mL) mešana je na 140°C u trajanju od 15 časova u zatvorenoj epruveti. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i razblažena sa DCM i vodom. Organski slojevi su odvojeni, spojeni, sušeni (MgSO4), filtrirani i isparavani do sušenja. Ostatak (7 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH 20-45 μm, 450 g; pokretna faza 0.1% NH4OH, 95% DCM, 5% iPrOH). Čiste frakcije su sakupljene, rastvarač je isparavan. Ostatak (3.1 g) je kristalizovan iz CH3CN i dietil etra, Talog je otfiltriran i sušen da bi se dobilo 0.88 g (21%) jedinjenja 669. t.t.: 122°C (DSC).

Primer B63

Priprema jedinjenja 693 kao HCl soli

Trifluorosirćetna kiselina (7 mL; 94.7 mmol) je dodata u rastvor koji je pripremljen prema protokolu kao što je opisan u B3B (1.2 g; 2 mmol) u DCM (60 mL). Zatim je rastvor mešan na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i bazifikovana sa NH4OH. Proizvod je ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak je kristalizovan iz dietil etra i talog je otfiltriran.

Talog je rastvoren u izopropil alkoholu i mešan na 0°C, zatim je ukapavanjem dodavano 0.8 mL 5N HCl i-PrOH. Dodat je dietil etar i rastvor je mešan na 0°C u trajanju od 1 časa. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 0.48 g (35%) jedinjenja 693 t.t.: 151°C (DSC).

Primer B64

Priprema jedinjenja 846

Litijum hidroksid monohidrat (0.085 g; 2.0 mmol) je dodavan u delovima u rastvor intermedijera 142 (0.72 g; 1.4 mmol) u THF (20 mL) i H2O (6 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 70°C u trajanju od 24 časa. Reakciona smeša je isparavana do sušenja. Ostatak je apsorbovan sa dietil etrom. Talog je otfiltriran i sušen pod vakuumom, proizvodeći 0.577 g (88%) jedinjenja 846. t.t.: 170°C (Kofler)

Primer B65

Priprema jedinjenja 763

Reakcija je izvedena u mikrotalasnom uređaju (biotage) u zatvorenoj epruveti. Intermedijer 88a (198.6 mg, 0.552 mmol), intermedijer 131 (520 mg, 1.21 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (31.89 mg, 0.028 mmol) u toluenu (2.6 ml) mešani su na 160°C u trajanju od 40 minuta. Dodat je toluen (2.6 ml) i reakciona smeša je mešana na 160°C u trajanju od 40 minuta. Dodata je voda i reakciona smeša je ekstrahovana sa AcOEt. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i sušen da bi se dobilo žuto ulje. Ovo ulje je kristalizovano iz CH3CN. Kristali su sušeni (sobna temperatura) da bi se dobilo jedinjenje 763 kao žuti prah. t.t.: 176°C.

C. Reakcije konverzije

Konverzija 1

Priprema jedinjenja 44a i jedinjenja 44

HCl (5.53 mL; 27.65 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 6 (3.2 g; 5.53 mmol) u CH3OH (70 mL) i zagrevana do 60°C u trajanju od 8 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, sipana u H2O, bazifikovana sa K2CO3 i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm 30 g MERCK; pokretna faza, gradijent 100% DCM do 90% DCM, 10% MeOH, 0.1% NH4OH). Željena frakcija je sakupljena i rastvarač je isparavan. Jedinjenje 44a 1.95 g (71%) je rastvoreno u diizopropil alkoholu i HCl (5 do 6N u alkoholu) (3 mL), mešano 30 minuta i isparavano do sušenja. Ostatak je kristalizovan u dietil etru, proizvodeći 1.537 g (47%) jedinjenja 44. t.t. =215.29°C (DSC).

Konverzija 2

Priprema jedinjenja 45

Jedinjenje 9 (3.02 g; 5.95 mmol) u pirolidinu (50 mL) je zagrevano na 70°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i isparavana do sušenja. Ostatak je sipan u H2O i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak (4.04 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 90 g; pokretna faza, gradijent od 100% DCM do 90% DCM/10% MeOH/0.1% NH4OH). Željene frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan, proizvodeći 1.83 g (57%) jedinjenja 45.

Konverzija 2A

Priprema jedinjenja 344 kao HCl soli

Rastvor jedinjenja 310 (0.93 g; 2.1 mmol), pirolidina (0.52 mL; 6.4 mL), K2CO3 (0.3 g; 2.2 mmol) u CH3CN (50 mL) mešana je na 80°C u trajanju od 24 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, sipana u ledenu vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen i ispran vodom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.9 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH, 5 μm; gradijent pokretne faze od 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH do 1.3% NH4OH, 87% DCM, 13% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane. Ostatak (0.52 g) je rastvoren u MeOH i preveden u so hlorovodonične kiseline sa HCl/2-propanolom. Dodat je Et2O i talog je mešan 30 minuta, otfiltriran i sušen da bi se dobilo 0.55 g (47%) jedinjenja 344. t.t.: 162°C (DSC)

Konverzija 2B

Priprema jedinjenja 692 i 563

kao HCl soli

NaH (0.13 g; 3.3 mmol) je dodavan u delovima u 2,4-dimetilimidazol (0.3 g; 3 mmol) u N,N-dimetilformamidu (25 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 30 minuta, zatim je jedinjenje 236 (1 g; 2.4 mmol) dodato na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana u trajanju od 18 časova. Reakcija je sipana u ledenu vodu. Organski sloj je odvojen i ispran vodom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (1.8 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH, 15-40 μm, 300 g; pokretna faza 0.5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane. Ostatak (1 g) je prečišćen pomoću ahiralne super kritične tečne hromatografije (Amino 6 μm; pokretna faza 0.3% izopropilamin, 15% MeOH, 85% CO2). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan do sušenja. Prva frakcija (0.44 g) je dalje prečišćena hromatografijom preko silika gela (SiOH, 5 μm; gradijent pokretne faze od 0.4% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH do 1.5% NH4OH, 85% DCM, 15% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane. Ostatak (0.38 g) je rastvoren u acetonu, zatim je ukapavanjem dodavana 4N HCl u dioksanu. Dodat je dietil etar i talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 0.39 g (27%) jedinjenja 692. t.t.: 157°C (DSC).

Druga frakcija je rastvorena u CH3CN, zatim je ukapavanjem dodavana 4N HCl u dioksanu. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 0.11 g (8%) jedinjenja 563. t.t.: 201°C (DSC).

može biti pripremljen prema prethodno navedenom protokolu.

Konverzija 3

Priprema jedinjenja 4

Hidrazin monohidrat (0.15 mL; 4.8 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 47 (0.420 g; 0.7 mmol) u EtOH (20 mL). Smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 24 časa. Smeša je hlađena do sobne temperature, isparavana i ostatak je sipan u vodu. Organski sloj je ekstrahovan sa DCM, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Sunfire silika 5 μm 150×30.0 mm; pokretna faza, gradijent od 0% NH4OH, 100% DCM, 0% MeOH do 0.8% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan do sušenja, proizvodeći 56 mg (71%) jedinjenja 46.

Konverzija 4

Priprema jedinjenja 48

Metansulfonil hlorid (0.093 mL, 1.2 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 93 (250 mg, 0.6 mmol) i Et3N (0.25 mL, 1.8 mmol) u DCM (10 mL) na 5°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 časa. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Sirovi proizvod je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i sušen pod vakuumom da bi se dobilo 118 mg (40%) jedinjenja 48. t.t. =189°C (DSC).

Konverzija 5

a) Priprema jedinjenja 50

NaH (44.8 mg, 1.12 mmol) je dodavan u delovima u rastvor jedinjenja 17 (0.3 g, 0.75 mmol) u DMF (5 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana 30 minuta, zatim je ukapavanjem dodavan 1,2-dibromoetan (0.194 mL, 2.24 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 časova, zatim je sipana u H2O/K2CO3 i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm MERCK; pokretna faza, gradijent 100% DCM do 97% DCM, 3% MeOH, 0.1% NH4OH). Čiste frakcije su sakupljene i isparavane do sušenja, proizvodeći 0.236 g (63%) jedinjenja 50.

b) Priprema jedinjenja 52

Jedinjenje 17 (214 mg; 0.53 mmol), 1-hloro-2-metil-2-propanol (0.13 mL; 1.28 mmol), K2CO3 (147 mg; 1.1 mmol) u DMF (9 mL) zagrevani su do 120°C u trajanju od 72 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, sipana u H2O/K2CO3 i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak (277 mg) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 30 g; pokretna faza, gradijent od 100% DCM do 90% DCM, 10% MeOH, 0.1% NH4OH) Čiste frakcije su sakupljene i isparavane do sušenja. Ostatak (226 mg) je kristalizovan u dietil etru, proizvodeći 178 mg (90%) jedinjenja 52. t.t. =159°C (DSC).

c) Priprema jedinjenja 53

Smeša jedinjenja 54 (130 mg; 0.38 mmol), jodometana (23.7 μl; 0.38 mmol) i K2CO3 (105.3 mg; 0.76 mmol) u CH3CN (10 mL) je refluksovana preko noći. Dodato je još jodometana (23.7 μl; 0.38 mmol) i K2CO3 (105.3 mg; 0.76 mmol) i reakciona smeša je refluksovana još 8 časova. Reakciona smeša je sipana na vodu i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), otfiltriran i rastvarač je isparavan. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 30 g; pokretna faza, 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan do sušenja. Ostatak je kristalizovan u dietil etru, filtriran i sušen, proizvodeći 29 mg (21%) jedinjenja 53.

d) Priprema jedinjenja 55

NaH (0.59 g, 1.495 mmol) je dodavan u delovima u rastvor jedinjenja 17 (0.3 g, 0.75 mmol) u DMF (6 mL). Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 časa, zatim je dodat 1-(2-oksiranilmetil)-piperidin (0.316 mg, 2.24 mmol). Dobijena smeša je mešana na 5°C u trajanju od 1 časa i na 90°C preko noći. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je sušen, filtriran i koncentrovan do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Spherical SiOH, 10 μm, 60 g PharmPrep MERCK; pokretna faza, 0.7% NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan, proizvodeći 0.045 g (11%) jedinjenja 55.

e) Priprema jedinjenja 56

NaH (179.3 mg, 4.5 mmol) je dodavan u delovima u rastvor jedinjenja 17 (1.5 g, 3.7 mmol) u DMF (20 mL). Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 časa, zatim je dodat (2-bromoetoksi)-terc-butildimetilsilan (0.96 mL, 04.5 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je sušen, filtriran i koncentrovan do sušenja da bi se dobilo 2.1 g sirovog ostatka. Tetrabutilamonijum fluorid (3.75 mL, 1M rastvor u THF, 3.75 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor prethodno navedenog ostatka u THF (25 mL) na sobnoj temperaturi i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu, bazifikovana sa K2CO3 i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm 50 g; pokretna faza, gradijent 100% DCM do 97% DCM, 3% MeOH, 0.1% NH4OH). Frakcije željenog proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan, proizvodeći 1.3 g (77%) jedinjenja 56 koje je triturisano u Et2O, filtriran i sušen pod vakuumom na 60°C da bi se dobilo 1.22 g (73%) jedinjenja 56. t.t. =147.5°C (DSC).

f) Priprema jedinjenja 57

Jedinjenje 16 (0.02 g, 0.046 mmol), metil vinil sulfon (33 μL, 0.4 mmol), Et3N (15.5 mL, 0.11 mmol) u CH3OH (2 mL) zagrevani su do 120°C pod mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 30 minuta. Smeša je isparavana do sušenja i prečišćena hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 30 g; pokretna faza 95% DCM, 5% MeOH, 0.5% NH4OH). Željene frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan, proizvodeći 22.3 mg (90%) jedinjenja 57. t.t. =80°C (Kofler).

g) Priprema jedinjenja 58

Dimetilsulfamoilhlorid (0.06 mL, 0.56 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor jedinjenja 17 (0.15 g, 0.37 mmol), 4-metilaminopiridina (0.0045 g, 0.037 mmol), Et3N (0.104 mL, 0.75 mmol) u DCM (5 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 1 časa, zatim preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15/40 μm, 30 g MERCK; pokretna faza, gradijent 100% DCM do 97% DCM, 3% MeOH). Željene frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan. Jedinjenje je kristalizovano iz dietil etra, filtrirano i sušeno pod vakuumom na 60°C, proizvodeći 0.065 g (34%) jedinjenja 58. t.t. =163°C (DSC).

h) Priprema jedinjenja 59

Jedinjenje 60 (pripremljeno prema reakciji konverzije 7 od jedinjenja 127) (0.073 g, 0.15 mmol) je rastvoreno u DCM (5 mL), dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.037 mL, 0.23 mmol). U ovaj rastvor, ukapavanjem je dodavan metansulfonilhlorid (0.035 mL, 0.23 mmol) na 0° C i smeša je mešana preko noći. Dodati su voda i DCM. Organski sloj je ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je sušen, filtriran i koncentrovan. Ostatak (0.1 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 30 g MERCK; pokretna faza, 98% DCM, 2% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.089 g) je kristalizovan iz DIPE. Talog je filtriran, sušen pod vakuumom, proizvodeći 0.04 g (47%) jedinjenja 59. t.t. =200°C (Kofler).

i) Priprema jedinjenja 51

NaH (0.25 mmol) je dodavan u delovima u rastvor jedinjenja 17 (0.125 mmol) u DMF (4 mL). Smeša je mešana na 5°C u trajanju od 30 minuta, zatim je dodat alil bromid (0.19 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Smeša je sipana u vodu i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja, proizvodeći 60 mg (100%) jedinjenja 51.

Konverzija 6

Priprema jedinjenja 61

Jedinjenje 50 (0.319 g, 0.63 mmol), K2CO3 (0.347 g, 2.51 mmol), metilamin u 2M THF (0.94 mL, 1.88 mmol) u CH3CN (25 mL) zagrevani su na 80°C u trajanju od 15 časova. Smeša je hlađena do sobne temperature, sipana u H2O/K2CO3 i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (sferni SiOH, 10 μm, 60 g PharmPrep MERCK; pokretna faza, gradijent od 0.2% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH do 0.2% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i isparavane do sušenja. Proizvod je kristalizovan sa DIPE i pentanom, filtriran i sušen, proizvodeći 157 mg (55%) jedinjenja 61. t.t. =103°C (DSC).

Konverzija 7

Priprema jedinjenja 62

Jedinjenje 63 (0.280 g, 0.46 mmol), 3N HCl (4 mL) i dioksan (4 mL) zagrevani su do 60°C u trajanju od 5 časova. Smeša je hlađena do sobne temperature, sipana u H2O i bazifikovana sa K2CO3. Proizvod je ekstrahovan sa EtOAc, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak je kristalizovan sa DIPE i dietil etrom, filtriran i sušen, proizvodeći 100 mg (43%) jedinjenja 62. t.t. =221°C (DSC).

Konverzija 8

Priprema jedinjenja 64

Litijum hidroksid monohidrat (43 mg; 1.0 mmol) je dodavan u delovima u rastvor jedinjenja 65 (230 mg; 0.5 mmol) u THF (5 mL) i H2O (2 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je isparavana do sušenja. Ostatak je apsorbovan sa vodom i smeša je zakišeljena sa 3N HCl. Posle mešanja, talog je filtriran, ispran vodom i sušen pod vakuumom, proizvodeći 0.206 g (88%) jedinjenja 64.

Konverzija 9

Priprema jedinjenja 66

Smeša jedinjenja 67 (0.245 g, 0.53 mmol), cink cijanida (0.093 g, 0.79 mmol), Pd2(dba)3 (0.024 g, 0.026 mmol), cinka (0.017 g, 0.26 mmol) i 1,1′-bis(difenilfosfino)ferocena (0.036 g, 0.066 mmol) u N,N-dimetilacetamidu (2 mL) je zagrevana na 140°C u trajanju od 1 časa pod mikrotalasnim zračenjem. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.27 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 30 g MERCK; pokretna faza, gradijent od 98% DCM, 2% MeOH do 94% DCM, 6% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.2 g, 92%) je kristalizovan iz DIPE. Talog je filtriran, sušen pod vakuumom, proizvodeći 0.046 g (21%) jedinjenja 66. t.t. =143°C.

Konverzija 10

Priprema jedinjenja 68 kao HCl soli

Rastvor jedinjenja 66 (0.1 g, 0.24 mmol) i nikla (0.1 g, 1.70 mmol) u amonijaku u MeOH (4 mL 7N rastora) je hidrogenisan pod 2 atmosfere H2 u trajanju od 3 časa na sobnoj temperaturi, upotrebom nikla kao katalizatora. Katalizator je uklonjen filtracijom kroz celit, ispran sa DCM i filtrat je koncentrovan. Ostatak (0.1 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 30 g MERCK; gradijent pokretne faze od 98% DCM, 2% MeOH do 94% DCM, 6% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.075 g, 74%) je rastvoren u iPrOH, 0.11 mL HCl 5N/iPrOH dodavano je ukapavanjem na 5°C. So je filtrirana, isprana sa DIPE i sušena pod vakuumom na 60°C, proizvodeći 0.032 g (29%) jedinjenja 68.

Konverzija 11

Priprema jedinjenja 69

Smeša jedinjenja 64 (Li-so) (500 mg, 1.18 mmol), 1,1,1-trimetil-N-(trimetilsilil)silanamina (0.5 mL, 2.35 mmol), N3-(etilkarbonimidoil)-N1,N1-dimetil-1,3-propandiamin hidrohlorida (1:1) (365 mg, 2.35 mmol), HOBt (318 mg, 2.35 mmol), Et3N (0.33 mL, 2.35 mmol) u DMF (80 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavana do sušenja. Ostatak (167 mg) je triturisan iz dietil etra, filtriran i sušen pod vakuumom da bi se dobilo 141 mg (29%) jedinjenja 69. t.t. =264°C (DSC).

Konverzija 12

Priprema jedinjenja 70 kao HCl soli

HCl (0.496 mL; 2.5 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor jedinjenja 71 (277 mg; 0.50 mmol) u izopropil alkoholu (20 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 50°C u trajanju od 4 časa, zatim na 70°C u trajanju od 4 časa. Smeša je sipana u H2O i bazifikovana sa K2CO3, zatim je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, MERCK; pokretna faza, gradijent 100% DCM do 80% DCM, 20% MeOH, 0.1% NH4OH). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (110 mg) je rastvoren u diizopropil alkoholu i dodata je HCl (0.2 mL 5 do 6N u izopropil alkoholu). Smeša je mešana u trajanju od 30 minuta i isparavana do sušenja. Zatim je ostatak kristalizovan u dietil etru, proizvodeći 110 mg (39%) jedinjenja 70. t.t.=163°C (DSC).

Konverzija 13

Priprema jedinjenja 72

Formaldehid (0.045 mL, 0.60 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 73 (pripremljen prema reakciji konverzije 7 od jedinjenja 128) (0.15 g, 0.30 mmol) u MeOH (2 mL) i THF (2 mL) na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat natrijum cijanoborohidrid (0.028 g, 0.45 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Smeša je sipana u led. Organski sloj je ekstrahovan sa DCM, sušen (MgSO4), otfiltriran i isparavan do sušenja. Ostatak (0.1 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 30 g MERCK; pokretna faza, gradijent od 95% DCM, 5% MeOH do 80% DCM, 20% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (60 mg, 39%) je kristalizovan iz DIPE/dietil etra. Talog je filtriran, sušen pod vakuumom, proizvodeći 0.046 g (30%) jedinjenja 72. t.t. =120°C (Kofler).

Konverzija 14

Priprema jedinjenja 74

Smeša jedinjenja 64 (0.14 g, 0.33 mmol), metilamin hidrohlorida (0.052 g, 1.67 mmol), N3-(etilkarbonimidoil)-N1,N1-dimetil-1,3-propandiamin hidrohlorida (1:1) (0.077 g, 0.50 mmol), 1-hidroksibenzotriazola (0.068 g, 0.50 mmol), trietilamina (0.325 mL, 2.34 mmol) u DCM (14 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Stability Silica 5 μm 150×30.0 mm; pokretna faza, gradijent od 0% NH4OH, 100% DCM, 0% MeOH do 0.7% NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH). Frakcija proizvoda je sakupljena i rastvarač je isparavan. Ostatak je triturisan iz dietil etra, filtriran i sušen pod vakuumom na 60°C, proizvodeći 0.078 g (54%) jedinjenja 74. t.t. =252-254°C (Kofler).

Konverzija 15

Priprema jedinjenja 75

Trifluorosirćetna kiselina (1.07 mL; 14.37 mmol) je dodata u rastvor jedinjenja 76 (2 g; 4.79 mmol) u H2O (19.5 mL) i dioksanu (80 mL). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 5 časova, sipana u H2O i bazifikovana sa K2CO3, ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 35-40 μm, 80 g Grace Resolv; pokretna faza, gradijent 100% DCM do 90% DCM, 10% MeOH, 0.1% NH4OH). Frakcija proizvoda je sakupljena i rastvarač je isparavan. Ostatak (2.1 g) je kristalizovan u Et2O i CH3CN, proizvodeći 1.61 g (77%) jedinjenja 75. t.t. =187°C (DSC).

Konverzija 16

Priprema jedinjenja 75

Na 0°C, kalijum permanganat (0.11 g, 0.7 mol) je dodat u rastvor jedinjenja 121 (0.28 g, 0.0007 mol) u acetonu (8 mL)/H2O (2.5 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 4 časa i zatim je sipan u ledenu vodu. Dodat je DCM i smeša je filtrirana kroz celitni sloj. Organski sloj je ekstrahovan, sušen (MgSO4) i isparavan do sušenja. Ostatak (200 mg) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Stability silika 5 μm 150×30.0 mm; gradijent pokretne faze od 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH do 1.1% NH4OH, 89% DCM, 11% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (100 mg, 33%) je kristalizovan iz CH3CN/dietil etra, proizvodeći 77 mg (25%) jedinjenja 75. t.t. =186°C (DSC).

Konverzija 17

Priprema jedinjenja 78

Jodometan (0.5 mL, 8.0 mmol) je veoma sporo dodavan u suspenziju Mg (0.196 g, 8.0 mmol) u dietil etru (2 mL) na sobnoj temperaturi pod N2. Kada je Grignard-ov reagens započet, dodat je dietil etar (10 mL) i reakcija je mešana 30 minuta. Ova smeša je dodavana ukapavanjem u rastvor jedinjenja 65 (0.240 g, 0.54 mmol) u THF (12 mL) na sobnoj temperaturi pod N2. Reakciona smeša je refluksovana u trajanju od 2 časa, zatim je hlađena do sobne temperature. Smeša je sipana u H2O/NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja da bi se dobio sirovi ostatak (0.248 g) koji je prečišćen pomoću super kritične tečne hromatografije (CIJANO 6 μm 150×21.1 mm; pokretna faza, 0.3% izopropilamin, 7% MeOH, 93% CO2). Čiste frakcije su isparavane proizvodeći 90 mg jedinjenja 78 koje je kristalizovano u Et2O da bi se dobilo 57 mg (24%) jedinjenja 78. t.t. =162°C (DSC).

Konverzija 18

Priprema jedinjenja 79a i jedinjenja 79

kao HCl soli

Smeša jedinjenja 76 (0.505 gg; 1.21 mmol) i metilamina u 2M THF (6.05 mLmL, 12.1 mmol) u DMF (8 mL) je zagrevana na 100°C u trajanju od 15 časova u zatvorenoj posudi, hlađena do sobne temperature i sipana u H2O i K2CO3, ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm 30 g MERCK; pokretna faza, gradijent od 100% DCM do 90% DCM, 10% MeOH, 0.1% NH4OH). Čiste frakcije su isparavane proizvodeći 0.406 g (75%) jedinjenja 79a koje je rastvoreno u diizopropil alkoholu. Dodat je HCl (5 do 6N). Smeša je mešana u trajanju od 30 minuta, isparavana do sušenja. Zatim je ostatak kristalizovan u Et2O, proizvodeći 0.4 g (62%) jedinjenja 79. t.t. =224°C (DSC).

Konverzija 19

Priprema jedinjenja 80 (E-izomer) i jedinjenja 81 (Z-izomer)

Hidroksilamin hidrohlorid (0.043 g, 0.62 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 82 (0.13 g, 0.31 mmol) i piridina (0.13 mL) u EtOH (4 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (sferni SiOH, 10 μm, 60 g PharmPrep MERCK; pokretna faza, 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Dva različita ostatka su sakupljena i rastvarač je isparavan za svaki od njih. Prvi ostatak je kristalizovan iz DIPE/CH3CN (90/10). Talog je filtriran i sušen pod vakuumom, proizvodeći 0.087 g (64%) jedinjenja 80 (E-izomer). t.t. =144°C (Kofler).

Drugi ostatak (0.068 g) je kristalizovan iz DIPE/CH3CN (90/10). Talog je filtriran i sušen pod vakuumom, proizvodeći 0.051 g (38%) jedinjenja 81 (Z-isomer). t.t. =199°C (Kofler).

Konverzija 20

Priprema jedinjenja 83

N3-(etilkarbonimidoil)-N1,N1-dimetil-1,3-propandiamin hidrohlorid (1:1) (129 mg; 0.83 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 84 (223 mg; 0.55 mmol), hidrohlorid 1-metil-3-piperidinkarboksilne kiseline (1:1) (148.8 mg; 0.82 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (112 mg; 0.615 mmol), 4-metilmorfolin (182 μl; 1.66 mmol) u DMF (8 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 24 časa, zatim je sipana u H2O/K2CO3 i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (sferni SiOH, 10 μm, 60 g PharmPrep MERCK; pokretna faza, 0.5% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak je kristalizovan u dietil etru, proizvodeći 122 mg (42%) jedinjenja 83. t.t. 142°C (DSC).

Konverzija 21

Priprema jedinjenja 85

Na 0°C, pod N2, dietilaminosumpor trifluorid (0.224 mL, 1.68 mmol) u DCM (2 mL) dodavan je ukapavanjem u rastvor jedinjenja 56 (0.250 g, 0.56 mmol) u DCM (4 mL). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodat je vodeni rastvor K2CO3 (10%). Smeša je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (246 mg) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Sunfire silika 5 μm 150×30.0 mm; pokretna faza, gradijent od 0% NH4OH, 100% DCM, 0% MeOH do 0.3% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i isparavane do sušenja. Ostatak (58 mg) je kristalizovan DIPE, filtriran i sušen, proizvodeći 36 mg (14%) jedinjenja 85.

Konverzija 22

Priprema jedinjenja 86

Smeša jedinjenja 122 (0.5 g, 1.21 mmol), natrijum azida (0.235 g, 3.62 mmol), amonijum hlorida (194 mg; 3.62 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) je zagrevana na 140°C u trajanju od 72 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. Dodat je EtOAc i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je zakišeljen sa 3N HCl. Dodat je EtOAc i smeša je mešana. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.42 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (sferni SiOH, 10 μm, 60 g PharmPrep MERCK; pokretna faza, 93% DCM, 7% MeOH). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.110 g, 20%) je kristalizovan iz dietil etra/CH3CN, filtriran i sušen pod vakuumom na 60°C, proizvodeći 0.070 g (12%) jedinjenja 86. t.t. =196°C (DSC).

Konverzija 23

Priprema jedinjenja 87

Dietilaminosumpor trifluorid (276 μl; 2.25 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor jedinjenja 88 (550 mg; 1.12 mmol) u DCM (14 mL) na 0° C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa i zatim je sipana u H2O/K2CO3. Organski sloj je ekstrahovan, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak (629 mg) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (sferni SiOH, 10 μm, 60 g PharmPrep MERCK; pokretna faza, 0.5% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (100 mg) je prečišćen pomoću ahiralne super kritične tečne hromatografije (2 ETILPIRIDIN 6 μm 150×21.2 mm; pokretna faza, 0.3% 2-propilamin, 87% CO2, 13% MeOH). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.08 g) je kristalizovan u Et2O proizvodeći 72 mg (15%) jedinjenja 87.

Konverzija 24

Priprema jedinjenja 89

LiAlH4 (0.031 g, 0.82 mmol) je dodavan u delovima u smešu jedinjenja 90 (0.2 g, 0.41 mmol) u THF (10 mL) na 5°C pod protokom N2. Smeša je mešana na 5°C u trajanju od 3 časa. Dodavan je EtOAc, a zatim H2O ukapavanjem u smešu na −5°C. Suspenzija je propuptena kroz kratak čep od celita. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Sunfire silika 5 μm 150×30.0 mm; pokretna faza, gradijent od 0% NH4OH, 100% DCM, 0% MeOH do 0.8% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak je kristalizovan iz DIPE. Talog je filtriran i sušen pod vakuumom, proizvodeći 73 mg (40%) jedinjenja 89. t.t. =126°C (DSC).

Konverzija 25

Priprema jedinjenja 91

Bakar(I) jodid (52.697 mg, 0.28 mmol), zatim N,N-diizopropiletilamin (0.829 mL, 4.75 mmol) dodati su na 5°C u rastvor jedinjenja 38 (1.105 g, 2.78 mmol) i etil azidoacetata (1.38 mL, 5.53 mmol) u THF (35 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odliven, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 300 g MERCK; pokretna faza, 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Frakcije su sakupljene proizvodeći 430 mg ostatka koji je dalje prečišćen pomoću ahiralne super kritične tečne hromatografije (AMINO 6 μm 150×21.2 mm; pokretna faza, 0.3% 2-propilamin, 90% CO2, 10% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i isparavane do sušenja proizvodeći dve frakcije.

Prva frakcija (90 mg) je kristalizovana iz CH3CN/DiPE. Talog je otfiltriran i sušen proizvodeći 74 mg (5%) jedinjenja 91, t.t. =88°C (DSC). Druga frakcija je proizvela 360 mg (25%) jedinjenja 91.

Konverzija 26

Priprema jedinjenja 92

Jedinjenje 93 (740 mg, 1.77 mmol), Et3N (0.54 mL, 3.89 mmol) i anhidrid trifluorosirćetne kiseline (0.37 mL, 2.65 mmol) u THF (25 mL) mešani su na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom K2CO3 (10%), zatim vodom, zatim sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak (800 mg) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 30 g; pokretna faza, 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (730 mg) je kristalizovan iz dietil etra/DIPE da bi se dobilo 465 mg (51%) jedinjenja 92. t.t. =139°C (DSC).

Konverzija 27

Priprema jedinjenja 300

Suspenzija jedinjenja 38 (1.38 g; 3.46 mmol), 2-jodo-1-metil-1H-imidazola (0.45 g; 2.16 mmol) i Et3N (3.0 mL; 21.6 mmol) u DMSO (25 mL) je degazirana pod N2. Dodati su dihlorobis(trifenilfosfin)-paladijum (304 mg; 0.43 mmol) i bakar(I) jodid (41 mg; 0.22 mmol) i reakciona smeša je mešana na 90°C u trajanju od 1.5 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, sipana na vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odliven, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 300 g MERCK; pokretna faza, 0.4% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i isparavane do sušenja. Ostatak (780 mg) je zatim prečišćen pomoću ahiralne super kritične tečne hromatografije (2 AMINO 6 μm 150×21.2 mm; pokretna faza, 0.3% 2-propilamin, 80% CO2, 20% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i isparavane do sušenja, proizvodeći 430 mg (41%) jedinjenja 300. Ova frakcija je apsorbovana sa CH3CN. Talog je otfiltriran i sušen proizvodeći 377 mg (36%) jedinjenja 300. t.t. =192°C (DSC).

Konverzija 28

Priprema jedinjenja 94

Smeša jedinjenja 109 (2.5 g, 5.29 mmol) u NaOH 3M (7 mL) i THF (40 mL) mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je ugašena sa 10% rastvorom NH4Cl i dodat je EtOAc. pH vrednost je podešena do 4.5 dodavanjem 3N HCl. Organski sloj je odliven, ispran zasićenim NH4Cl, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak je kristalizovan iz EtOH. Talog je otfiltriran, ispran sa EtOH, zatim dietil etrom i sušen, proizvodeći 2.02 g (86%) jedinjenja 94. t.t. =101°C (DSC).

Konverzija 29

Priprema jedinjenja 95a i jedinjenja 95

kao HCl soli

Smeša jedinjenja 93 (0.15 g, 0.36 mmol), 3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropionske kiseline (0.085 g, 0.54 mmol), N3-(etilkarbonimidoil)-N1,N1-dimetil-1,3-propandiamin hidrohlorida (1:1) (0.083 g, 0.54 mmol), 1-hidroksibenzotriazola (0.073 g, 0.54 mmol), Et3N (0.075 mL, 0.54 mmol) u DCM (4 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.250 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (sferni SiOH, 10 μm, 60 g PharmPrep MERCK; pokretna faza, 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan. Jedinjenje 95a je rastvoreno u CH3CN, hlađeno do 5°C i rastvor HCl 5N/iPrOH (0.3 mL) dodavan je ukapavanjem. Smeša je isparavana do sušenja na sobnoj temperaturi. Smeša je apsorbovana sa dietil etrom, zatim je talog otfiltriran i sušen pod vakuumom na 60°C, proizvodeći 0.172 g (80%) jedinjenja 95.

Konverzija 30

Priprema jedinjenja 96

Aceton (0.322 mL, 4.361 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 70 (0.2 g, 0.436 mmol) u MeOH (5 mL) i THF (5 mL) na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat natrijum cijanoborohidrid (0.055 g, 0.872 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodati su aceton (0.129 mL, 1.745 mmol) i natrijum cijanoborohidrid (0.055 g, 0.872 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom vikenda. Smeša je sipanau led, zatim je organski sloj ekstrahovan sa DCM, sušen (MgSO4), otfiltriran i isparavan do sušenja. Ostatak (254 mg) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 300 g Merck; pokretna faza, gradijent od 100% DCM do 90% DCM, 10% CH3OH, 0.1% NH4OH). Čiste frakcije su sakupljene i isparavane do sušenja. Proizvod (236 mg) je kristalizovan sa DIPE, filtriran i sušen, proizvodeći 186 mg (85%) jedinjenja 96. t.t. =168°C (DSC).

Konverzija 31

Priprema jedinjenja 97 i

jedinjenja 98

*označava relativnu stereohemiju

Enantiomeri jedinjenja 75 (5.4 g) su odvojeni pomoću hiralne super kritične tečne hromatografije (CHIRALPAK AD-H 5 μm 250×20 mm; pokretna faza, 0.3% 2-propilamin, 40% CO2, 60% MeOH). Frakcije željenog proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan. Prvi eluirani enantiomer (2.1 g) je kristalizovan u dietil etru, proizvodeći 1.965 g (36%) jedinjenja 97 (R*, t.t. =188° C. (DSC)). Drugi enantiomer (2.1 g) je kristalizovan u dietil etru, proizvodeći 2 g (37%) jedinjenja 98 (S*, t.t. =186°C (DSC).

Konverzija 32

Priprema jedinjenja 99

Smeša jedinjenja 100 (0.5 g, 0.91 mmol) u HCl 4M u dioksanu (2 mL) i CH3CN (10 mL) je zagrevana na 50°C preko noći. Smeša je sipana u led, bazifikovana sa K2CO3 i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja da bi se dobilo 0.4 g (99%) jedinjenja 99.

Konverzija 33

Priprema jedinjenja 101

Natrijum hidrid (0.054 g, 1.36 mmol) je dodavan u delovima u rastvor jedinjenja 99 (0.4 g, 0.9 mmol) u DMF (4 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 1 časa, zatim je jodometan (68 μL, 1.09 mmol) dodavan ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana 1 čas na 5°C, zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je sipana u led i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak (0.71 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Sunfire silika 5 μm 150×30.0 mm; pokretna faza, gradijent od 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH do 0.8% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH). Čiste frakcije su isparavane do sušenja. Ostatak je kristalizovan iz dietil etra i sušen, proizvodeći 0.172 g (42%) jedinjenja 101. t.t. =186°C (Kofler).

Konverzija 34

Priprema jedinjenja 102

3,3-Bis(bromometil)oksetan (1.592 g, 6.52 mmol) je dodat u jedinjenje 84 (2.2 g, 5.44 mmol) i natrijum karbonat (0.961 g, 9.1 mmol) u 1,4-dioksanu (80 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na refluksu u trajanju od 7 dana, zatim je hlađena do sobne temperature. Smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (pokretna faza, gradijent od 99% DCM, 1% rastvora NH3 u MeOH do 97.5% DCM, 2.5% rastvora NH3 u MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane pod sniženim pritiskom, proizvodeći 880 mg (33%) jedinjenja 102.

Konverzija 35

Priprema jedinjenja 103 kao HCl soli

Natrijum cijanid (0.094 g, 1.92 mmol) je dodavan u delovima u rastvor jedinjenja 104 (0.5 g, 0.96 mmol) u EtOH (10 mL) i H2O (3 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana na 60°C preko noći. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. Dodat je EtOAc i rastvor je bazifikovana sa vodenim rastvorom K2CO3 (10%). Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.63 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (sferni SiOH, 10 μm 60 g PharmPrep MERCK; pokretna faza 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan, proizvodeći 0.37 g jedinjenja (75%). Ovo jedinjenje je dalje prečišćeno pomoću hiralne super kritične tečne hromatografije (CHIRALPAK AD-H 5 μm 250×20 mm; pokretna faza, 0.3% 2-propilamin, 60% EtOH, 40% CO2). Frakcije željenog proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.240 g, 49%) je rastvoren u CH3CN i hlađen na 5° C. Rastvor HCl 5N/i-PrOH (0.28 mL) dodavan je ukapavanjem na 5°C. Rastvor je isparavan do sušenja. Ostatak je triturisan sa dietil etrom, filtriran i sušen pod vakuumom na 60°C, proizvodeći 0.250 g (42%) jedinjenja 103.

Priprema jedinjenja 105 kao HCl soli

1) Priprema intermedijera 63

i jedinjenja 126

Metansulfonil hlorid (0.18 mL; 2.31 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor jedinjenja 108 (580 mg; 1.15 mmol), Et3N (0.4 mL; 2.88 mmol) u DCM (10 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan, proizvodeći 0.65 g (97%) intermedijera 63 i jedinjenje 126.

a-2) Natrijum cijanid (0.110 g, 2.24 mmol) je dodavan u delovima u rastvor intermedijera 63 (0.65 g, 1.12 mmol) u EtOH (10 mL) i H2O (3 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana na 60°C preko noći. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. Dodat je EtOAc i rastvor je bazifikovana sa vodenim rastvorom K2CO3 (10%). Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Sunfire silika 5 μm 150×30.0 mm; pokretna faza, gradijent od 0% NH4OH, 100% DCM do 0.5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH). Frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak je dalje prečišćen pomoću hiralne super kritične tečne hromatografije (CHIRALPAK AD-H 5 μm 250×20 mm; pokretna faza, 0.3% 2-propilamin, 40% EtOH, 60% CO2). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.220 g, 38%) je rastvoren iz CH3CN i hlađen na 5°C. Rastvor HCl 5N/iPrOH (0.258 mL) dodavan je ukapavanjem na 5°C i smeša je isparavana do sušenja. Ostatak je triturisan iz dietil etra, filtriran i sušen pod vakuumom na 60°C, proizvodeći 0.215 g (32%) jedinjenja 105.

Konverzija 36

Priprema jedinjenja 109

Natrijum azid (84.1 mg, 1.29 mmol) je dodat na 5°C u rastvor formaldehida (0.65 mL, 8.62 mmol) i HOAc (74 μl, 1.29 mmol) u dioksanu (1.5 mL). Reakciona smeša je mešana 15 minuta i dodat je rastvor jedinjenja 38 (310 mg, 0.78 mmol) u dioksanu (1.5 mL). Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 10 minuta, zatim je dodat natrijum L-askorbat (34 mg, 0.17 mmol), a zatim rastvor bakar sulfata u vodi (0.53 mL, 0.043 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana u trajanju od 3 časa. Dodata je voda i reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odliven, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja, proizvodeći 367 mg (100%) jedinjenja 109.

Konverzija 37

Priprema jedinjenja 110

U rastvor jedinjenja III (pripremljen prema reakciji konverzije 5a od jedinjenja 129) (170 mg, 0.29 mmol) u DCM (20 mL) dodat je 1-hloroetil hloroformiat (37 μl, 0.34 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 90 minuta. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodat MeOH (20 mL) i rastvor je zagrevan do 40°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i isparavana pod sniženim pritiskom da bi se proizvela crvena čvrsta supstanca. Ostatak (170 mg) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Hyperprep C18 HS BDS100A 8mu (Shandon); pokretna faza, gradijent od 80% 0.5% rastvora amonijum karbonata u vodi, 20% MeOH do 20% 0.5% rastvora amonijum karbonata u vodi, 80% MeOH). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan, proizvodeći 64 mg (44%) jedinjenja 110.

Konverzija 38

Priprema jedinjenja 82

Dess-martin perjodinan (5.16 mL, 1.55 mmol) je dodavan ukapavanjem na 0°C u jedinjenje 113 (0.59 g, 1.41 mmol) u DCM (10 mL) pod protokom N2. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa, sipana u led i bazifikovana sa vodenim rastvorom K2CO3 (10%). Organski sloj je ekstrahovan sa DCM, sušen (MgSO4), otfiltriran i isparavan do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm; pokretna faza, gradijent od 98% DCM/2% MeOH do 95% DCM/5% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan proizvodeći 0.47 g (65%) jedinjenja 82.

Konverzija 39

Priprema jedinjenja 114

Natrijum hidrid (104 mg; 2.61 mmol) je dodavan u delovima u rastvor jedinjenja 115 (500 mg; 0.87 mmol) u N,N-dimetilformamidu (8 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 1 časa, zatim je rastvor jodometana (0.16 mL; 2.61 mmol) dodavan ukapavanjem na 5°C. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Dobijeni ostatak (0.55 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15/40 μm, 30 g; pokretna faza, gradijent od 100% DCM do 96% DCM, 4% MeOH. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan, proizvodeći 0.39 g (76%) jedinjenja 114.

Konverzija 40

Priprema jedinjenja 116

Natrijum hidrid (0.066 g, 1.66 mmol) je dodavan u delovima u rastvor jedinjenja 117 (0.51 g, 0.83 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) na 5°C pod protokom N2. Smeša je mešana u trajanju od 1 časa na 5°C, zatim je jodometan (0.103 mL, 1.66 mmol) dodavan u delovima na 5°C. Reakciona smeša je mešana 1 čas na 5°C, zatim je zagrevana do sobne temperature. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15/40 μm, 30 g MERCK; pokretna faza, gradijent od 100% DCM do 98% DCM, 2% MeOH). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan, proizvodeći 0.400 g (76%) jedinjenja 116.

Konverzija 41

a) Priprema jedinjenja 118

U mešanu smešu etilendiamina (0.226 mL, 3.38 mmol) i suvog toluena (15 mL) hlađenog na ledenom kupatilu i pod azotom dodavan je ukapavanjem trimetilaluminijum u heptanu (1M, 4 mL, 4 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 60 minuta i zatim je dodato jedinjenje 65 (300 mg, 0.670 mmol) u suvom toluenu (7 mL). Smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 3 časa i zatim je ostavljena da se hladi do sobne temperature. Pažljivo je dodat MeOH (50 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta i zatim je filtrirana kroz celit. Organski slojevi su koncentrovani i prečišćeni preko hromatografije peko silika gela. Željene frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan, proizvodeći jedinjenje 118 ((4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-(3,5-dimetoksi-fenil)-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-hinoksalin-6-il]-amin) (100 mg).

b) Priprema jedinjenja 119

Jedinjenje 118 je zagrevano do 100°C u vodenom rastvoru natrijum hidroksida (2N, 5 mL) preko noći da bi se stimulisala reakcija otvaranja prstena. Dodat je 1,4-dioksan (5 mL) i reakcija je nastavljena dodatnih 10 časova na 100°C. Reakcija je ostavljena da se hladi i ekstrahovana je sa EtOAc (2×). Organski slojevi su sušeni (MgSO4) i koncentrovani. Dodata je hlorovodonična kiselina u MeOH i proizvod je taložen sa dietil etrom. Svetlo crvena čvrsta supstanca je izolovana filtracijom i sušena u vakuumskoj peći da bi se dobilo jedinjenje 119 (N-(2-Amino-etil)-2-{(3,5-dimetoksi-fenil)-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-hinoksalin-6-il]-amino}-acetamid) (80 mg).

Konverzija 42

Priprema jedinjenja 120

U rastvor jedinjenja 84 (36 mg, 0.89 mol, 1 ekviv.) u dioksanu (3 mL) i DMF (1.5 mL) dodat je 1-jodo-2-fluoroetan (16 mg, 0.89 mmol) i K2CO3 (25 mg, 1.78 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 90°C u trajanju od 5.5 časova i dodata je dodatna količina DMF (1.5 mL) i reakciona smeša je zagrevana do 100°C u trajanju od 1.5 časa. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Slojevi su odvojeni, sušeni (MgSO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirova smeša je prečišćena pomoću HPLC da bi se dobilo jedinjenje 120 (17 mg).

Konverzija 43

Priprema jedinjenja 124

Rastvor jedinjenja 76 (0.254 g; 0.608 mmol), kalijum ftalimida (0.68 g, 3.65 mmol) u N-metil-pirolidonu (5 mL) je zagrevan pod mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 1.5 časa na 150°C. Rastvor je hlađen i smeša je sipana u ohlađenu vodu. Proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa H2O, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja da bi se dobilo jedinjenje 124 koje je korišćeno za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

Konverzija 44

Priprema jedinjenja 125

Jedinjenje 124 je zagrevano u EtOH (20 mL) sa hidrazin monohidratom (0.57 mL; 18.25 mmol) na 80°C u trajanju od 5 časova. Smeša je hlađena do sobne temperature, isparavana i ostatak je sipan u vodi. Organski sloj je ekstrahovan sa DCM, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja da bi se dobilo 400 mg sirovog proizvoda. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (sferni SiOH, 10 μm, 60 g, PharmPrep MERCK; pokretna faza 0.5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i isparavane da bi se dobilo 140 mg (53%) jedinjenja 125. t.t. =99°C (DSC).

Konverzija 45

Priprema jedinjenja 606

Rastvor jedinjenja 605 (5.3 g; 11.55 mmol) u suvom THF (105 mL) dodavan je ukapavanjem u rastvor litijum aluminijum hidrida (0.789 g; 20.79 mmol) u suvom THF (105 mL) na 0°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana 2 časa na 0°C. EtOAc je dodavan ukapavanjem u reakcionu smešu, zatim je ukapavanjem dodavana voda. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja. Ostatak (5 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 20-45 μm, 1000 g; gradijent pokretne faze od 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH do 0.1% NH4OH, 94% DCM, 6% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane. Ostatak (4 g, 75%) je kristalizovan iz DIPE. Talog je otfiltriran i sušen pod vakuumom, proizvodeći 3.5 g (65%) jedinjenja 606. t.t.: 97°C (DSC)

Konverzija 46

Priprema jedinjenja 608, 609, 610, 611

*označava relativnu stereohemiju

Jedinjenje 607 (7.4 g; 6.74 mmol), hidrazin monohidrat (2.52 mL; 80.94 mmol) u EtOH (240 mL) je zagrevan na 80°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. Dodat je DCM i organski sloj je odvojen, ispran vodom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja. Ostatak (5.1 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (nepravilan SiOH 20-45 μm; 450 g; pokretna faza 0.5% NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan da bi se dobilo 1.1 g frakcije I=jedinjenja 896 (enantiomerna smeša) i 1.1 g frakcije II=jedinjenja 897 (enantiomerna smeša).

Enantiomeri frakcije I i II su odvojeni pomoću hiralne super kritične tečne hromatografije (CHIRALPAK AD-H 5 μm 250×20 mm; pokretna faza, 0.3% 2-propilamin, 60% CO2, 40% izopropanol). Frakcije željenog proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan. Prvi eluirani enantiomer frakcije I (0.52 g) je kristalizovan u CH3CN, proizvodeći 0.325 g (12%) jedinjenja 608 (R*, t.t. =159°C (DSC)). Drugi enantiomer frakcije I (0.53 g) je kristalizovan u CH3CN, proizvodeći 0.284 g (10%) jedinjenja 609 (S*, t.t. =155°C (DSC)).

Prvi eluirani enantiomer frakcije II (0.47 g) je kristalizovan u CH3CN/dietil etru, proizvodeći 0.327 g (12%) jedinjenja 610 (R*, t.t. =150°C (DSC)). Drugi enantiomer frakcije II (0.475 g) je kristalizovan u CH3CN, proizvodeći 0.258 g (9%) jedinjenja 611 (S*, t.t. =148°C (DSC)).

Konverzija 47

a) Priprema jedinjenja 612

Bor tribromid (11.55 mL; 11.55 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor jedinjenja 202 u DCM (10 mL) na 0°C. Dozvoljeno je da se temperatura rastvora sporo podigne do sobne temperature i rastvor je mešan u trajanju od 3 dana. Reakcija je ugašena sa MeOH na 0°C. Zatim, dodat je rastvor zasićenog NH3 da bi se reakciona smeša neutralizovala. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (1 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (C18, 10 μm, 250 g, 5 cm; pokretna faza 0.25% rastvor (NH4)2CO3 u vodi, CH3CN). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 0.160 g (22%) jedinjenja 612.

b) Priprema jedinjenja 613

Kalijum karbonat (0.057 g; 0.41 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 612 (0.080 g; 0.21 mmol) u N,N-dimetilformamidu (15 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Zatim je metil jod (0.013 mL; 0.21 mmol) dodat u reakcionu smešu i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 dana. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom do približno 1/3 njegove početne zapremine. Ostatak je sipan u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.05 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (RP Vydac Denali C18, 10 μm, 250 g, 5 cm; pokretna faza 0.25% rastvor (NH4)2CO3 u vodi, CH3CN). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane. Ostatak (0.025 g) je odvojen pomoću hiralne super kritične tečne hromatografije (CHIRALPAK Diacel OJ-H 20×25 0 mm; pokretna faza, CO2, MeOH sa 0.2% 2-propilaminom). Frakcije željenog proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan da bi se dobilo 0.007 g (9%) jedinjenja 613.

Konverzija 48

Priprema jedinjenja 62

Jodometan (0.096 mL; 1.54 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 624 (0.73 g; 1.54 mmol) i K2CO3 (0.213 g; 1.54 mmol) u CH3CN (20 mL). Reakciona smeša je mešana na 60°C u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.666 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (sferni SiOH, 10 μm, 60 g; gradijent pokretne faze od 0.5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH do 1% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 0.3 g (38%) jedinjenja 625. t.t.: 156°C (DSC).

Konverzija 49

a) Priprema jedinjenja 628

Jedinjenje 38 (2 g; 5.0 mmol) je rastvoreno u THF (80 mL), zatim je rastvor hlađen na −78°C i dodat je 1.6M n-butil litijum u heksanu (3.1 mL; 5.0 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se sporo digne do −30°C i mešana je u trajanju od 45 minuta. 1-Boc-azetidinon (0.715 g; 4.17 mmol) u THF (8 mL) je dodat u reakcionu smešu na −78°C i smeša je mešana u trajanju od 1 časa, zatim je omogućeno da se reakciona smeša ugreje do sobne temperature u trajanju od 1 časa. Rastvor je sipan u ledenu vodu i dodati su NH4Cl, EtOAc. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (2.86 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 20-45 μm, 450 g; pokretna faza 0.1% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 0.343 g (15%) jedinjenja 626.

b) Priprema jedinjenja 6Z

Trifluorosirćetna kiselina (1.4 mL; 17.9 mmol) je dodata u rastvor jedinjenja 626 (0.17 g; 0.3 mmol). Reakcija je mešana na 70°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i isparavana. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu, dodat je DCM i smeša je bazifikovana sa NH4OH. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.35 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 30 g; pokretna faza 0.5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 0.048 g (34%) jedinjenja 627.

Konverzija 50

Priprema jedinjenja 628 i 629

NaH (0.22 g; 5.56 mmol) je dodavan u delovima u jedinjenje 14 (0.5 g; 1.1 mmol) u THF (30 mL). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 časa. Zatim, acetil hlorid (0.8 mL; 11.1 mmol) je dodavan ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na 50°C u trajanju od 18 časova. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen i ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.51 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH 5 μm, 250*30 mm; gradijent pokretne faze od 100% DCM do 0.5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 220 mg proizvoda. Enantiomeri su odvojeni pomoću hiralne super kritične tečne hromatografije (CHIRALPAK AD-H 5 μm 250×20 mm; pokretna faza, 60% CO2, 40% izopropanol). Frakcije željenog proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan. Prvi eluirani enantiomer (0.105 g) je kristalizovan u dietil etru, proizvodeći 0.050 g (9%) jedinjenja 628 (S*, t.t. =122°C). Drugi enantiomer (0.096 g) je kristalizovan u dietil etru, proizvodeći 0.051 g (9%) jedinjenja 629 (R*, t.t. =124°C).

Konverzija 51

Priprema jedinjenja 631 kao HCl soli

Trifluorosirćetna kiselina (0.52 mL; 6.9 mmol) je dodata u rastvor jedinjenja 630 (0.4 g; 0.7 mmol) u DCM (7 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 24 časa. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu, dodat je DCM i smeša je bazifikovana sa K2CO3. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.5 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 30 g; pokretna faza 0.5% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane. 5N HCl u izopropil alkoholu dodavan je ukapavanjem u ostatak (0.41 g). Dodati su aceton i dietil etar. Talog je otfiltriran i sušen pod vakuumom da bi se dobilo 0.383 g (98%) jedinjenja 631. t.t.: 189°C (Kofler)

Konverzija 52

Priprema jedinjenja 633

1,1′ karbonildiimidazol (1.1 g, 6.6 mmol) dodavan je u delovima u rastvor jedinjenja 297 (2.4 g; 5.6 mmol) u DCM (60 mL). Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Dodat je N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (0.65 g; 6.6 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 72 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je odliven, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak (2.6 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH 15-40 μm, 300 g; pokretna faza 0.3% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 0.185 g (11%). Ostatak (0.5 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 0.28 g (11%) jedinjenja 633. t.t.: 130°C (DSC)

Konverzija 53

Priprema jedinjenja 635

Jedinjenje 634 (0.26 g; 0.53 mmol) je hidrogenisano na sobnoj temperaturi u EtOAc (10 mL) sa Pd/C (0.05 g) kao katalizatorom pod atmosferskim pritiskom. Posle 18 časova katalizator je otfiltriran na čepu od Celite® i filtrat je koncentrovan pod vakuumom do sušenja. Ostatak (0.256 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOHSiOH, 5 μm, 150*30 mm; gradijent pokretne faze od 100% DCM do 0.8% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane. Ostatak (0.085 g) je kristalizovan iz CH3CN/DIPE. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 0.075 g (29%) jedinjenja 635. t.t.: 110°C (DSC)

Konverzija 54

Priprema jedinjenja 637 i 636

Jedinjenje 634 (0.38 g; 0.78 mmol) je hidrogenisano na sobnoj temperaturi u EtOAc (40 mL) sa Lindlarovim katalizatorom (0.075 g) kao katalizatorom pod atmosferskim pritiskom. Posle 9 časova katalizator je otfiltriran na čepu od Celite®, ispran sa DCM/MeOH i filtrat je koncentrovan pod vakuumom do sušenja. Ostatak (0.474 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOHSiOH, 5 μm, 150*30 mm; gradijent pokretne faze od 100% DCM do 0.8% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobile dve frakcije. Prva frakcija (0.135 g) je kristalizovana iz dietil etra. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 0.099 g (26%) jedinjenja 636 (Z). t.t.: >260°C (Kofler). Druga frakcija je kristalizovana iz dietil etra. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 0.048 g (13%) jedinjenja 637 (E). t.t.: 80°C (Kofler).

Konverzija 55

Priprema jedinjenja 640

Kalijum terc-butoksid (0.054 g; 0.48 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 809 (0.24 g; 0.48 mmol) u THF (15 mL) i reakciona smeša je mešana na 10°C u trajanju od 2 časa. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen i ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.44 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH 5 μm, 150*30 mm; gradijent pokretne faze od 70% Heptana, 2% MeOH, 28% EtOAc do 20% MeOH, 80% EtOAc). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane. Ostatak (0.132 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 0.087 g (37%) jedinjenja 640. t.t.: 241°C (DSC).

Konverzija 56

Priprema jedinjenja 642

Smeša jedinjenja 137 (0.51 g; 1.1 mmol), 3-bromopropionitrila (0.11 mL; 1.4 mmol) i K2CO3 (0.8 g; 5.6 mmol) u CH3CN (15 mL) mešana je na 80°C u trajanju od 6 časova. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen i ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.5 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH 5 μm, 150*30 mm; gradijent pokretne faze od 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH do 0.9% NH4OH, 91% DCM, 9% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane. Ostatak (0.35 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 0.257 g (47%) jedinjenja 642. t.t.: 127°C (DSC).

Konverzija 57

Priprema jedinjenja 643 kao HCl soli

3-hidroksitetrahidrofuran (0.19 mL; 2.3 mmol) i trifenilfosfin (0.61; 2.3 mmol) dodati su u rastvor jedinjenja 137 (0.5 g; 1.16 mmol) u THF (14 mL) pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 minuta, zatim je dodat diizopropil azodikarboksilat (0.46 mL; 2.3 mmol) i reakciona smeša je mešana u trajanju od 24 časa. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen i ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (2 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH 5 μm, 150*30 mm; pokretna faza 0.5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane. Ostatak (0.19 g) je rastvoren u MeOH, dodato je 2.3 mL HCl i-PrOH, zatim je hlorhidrat kristalizovan iz dietil etra. Talog je otfiltriran i sušen da bi se dobilo 0.178 g (25%) jedinjenja 643. t.t.: 160°C (Kofler)

Konverzija 58

Priprema jedinjenja 648

Smeša jedinjenja 297 (1.65 g, 3.8 mmol), 2,2,2-trifluoroetilamina (1.4 mL, 9.4 mmol), 1-hidroksibenzotriazola (3.6 g, 9.4 mmol), trietilamina (1 mL, 7.5 mmol) u N,N-dimetilformamida (50 mL) mešana je na sobnoj temperaturi 18 časova. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (3.2 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (nepravilni silika 20×40; pokretna faza 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Frakcija proizvoda je sakupljena i rastvarač je isparavan. Ostatak je triturisan iz dietil etra, filtriran i sušen pod vakuumom na 60°C, proizvodeći 1.15 g (65%) jedinjenja 648, t.t. =196°C (DSC).

Konverzija 59

Priprema jedinjenja 651

Trifluorosirćetna kiselina (1 mL; 14.3 mmol) je dodata u rastvor jedinjenja 650 (0.44 g; 0.7 mmol) u DCM (5.2 mL) na 0-5°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa, zatim je ugašena sa 10% K2CO3. Organski sloj je ispran vodom, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak (0.45 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (nepravilni silika 15×40; 30 g, pokretna faza 1% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH). Frakcija proizvoda je sakupljena i rastvarač je isparavan. Ostatak je kristalizovan iz dietil etra/CH3CN, filtriran i sušen pod vakuumom na 60°C, proizvodeći 0.26 g (72%) jedinjenja 651, t.t. =122°C (Kofler).

Konverzija 60

Priprema jedinjenja 652

Suspenzija jedinjenja 38 (1 g; 3.5 mmol), 2-bromo-3-metoksipiridina (0.25 g; 0.35 mmol) i Et3N (3.0 mL; 21.5 mmol) u DMSO (20 mL) je degazirana pod protokom N2. Dodati su dihlorobis(trifenilfosfin)-paladijum (0.25 g; 0.36 mmol) i bakar (I) jodida (0.034 g; 0.18 mmol) i reakciona smeša je mešana na 90°C u trajanju od 40 minuta. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, sipana u vodi i dodat je EtOAc. Smeša je otfiltrirana na čepu od Celite®. Organski sloj je odliven, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak (1.4 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 20-40 μm, 450 g; pokretna faza, 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i isparavana do sušenja. Ostatak je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 0.6 g (65%) jedinjenja 652. t.t.: 144°C (DSC)

Konverzija 61

Priprema jedinjenja 656 i 657

kao HCl soli kao HCl soli

Jedinjenje 14a (3.4 g) je prečišćeno hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 15-40 μm, 300 g; pokretna faza, 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i isparavane do sušenja. Ostatak (1 g) je odvojen pomoću hiralne super kritične tečne hromatografije (CHIRALPAK AD-H 5 μm 250×20 mm; pokretna faza, 40% 2-propilamin, 60% CO2). Frakcije željenog proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan. Prvi eluirani enantiomer (0.5 g) je rastvoren u dietil etru, dodato je 5 ekvivalenata HCl u i-PrOH i mešano na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 0.29 g (8%) jedinjenja 656 (R*, t.t. =95°C (Kofler)). Drugi enantiomer (0.55 g) je prečišćen pomoću ahiralne SFC (Amino 6 μm 150*21.2 mm, pokretna faza, 90% CO2, 10% MeOH). Frakcije željenog proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.47 g) je rastvoren u dietil etru, dodato je 5 ekvivalenata HCl u i-PrOH i mešano na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 0.36 g (11%) jedinjenja 657 (S*, t.t. =110°C (Kofler)).

Konverzija 62

Priprema jedinjenja 663

Jedinjenje 662 (0.25 g; 0.49 mmol) u HCl (1M u H2O) (12.2 mL; 12.2 mmol) mešano je na 60°C u trajanju od 24 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, isparavana do sušenja. Zatim je ostatak apsorbovan u DCM i ispran sa 10% K2CO3. Organski sloj je odvojen i sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0.2 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH 5 μm, 150*30 mm, pokretna faza, gradijent od 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH do 1.1% NH4OH, 89% DCM, 11% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i isparavane. Ostatak je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 0.1 g (41%) jedinjenja 663. t.t.: 200°C (DSC).

Konverzija 63

Priprema jedinjenja 670

1,1′-karbonildiimidazol (0.5 g, 3 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 125 (1.2 g, 2.8 mmol) u THF (20.5 mL) na 0°C pod protokom N2. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan. Ostatak (1.3 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Nepravilan SiOH, 20-45 μm, 300 g; pokretna faza 0.2% NH4OH, 96% DCM, 4% iPrOH). Čiste frakcije su sakupljene, rastvarač je isparavan. Ostatak (0.98 g) je kristalizovan iz CH3CN i dietil etra. Talog je otfiltriran i sušen da bi se dobilo 0.8 g (64%) jedinjenja 670. t.t.: 157°C (DSC).

Konverzija 64

Priprema jedinjenja 671 i 672

Smeša jedinjenja 76 (1.5 g; 3.6 mmol) i 3-metil-1H-1,2,4-triazola (3.7 mL; 28.9 mmol) u 1-metil-2-pirolidinonu (4 mL) u zatvorenoj epruveti je zagrevana na 140°C upotrebom jednog pojedinačnog režima mikrotalasnog zračenja (Biotage Initiator EXP 60) u trajanju od 40 minuta. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja. Sirovi proizvod (2.1 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (15-40 μm 300 g; pokretna faza, 0.5% NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan do sušenja. Ostatak (1 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Cijano 6 μm 150*21 mm; pokretna faza, 90% CO2, 10% EtOH). Frakcije željenog proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan. Prvi izomer (0.3 g) je kristalizovan u CH3CN/dietil etru, proizvodeći 0.26 g (15%) jedinjenja 671 t.t. =144°C (DSC). Drugi izomer (0.34 g) je kristalizovan u CH3CN/dietil etru, proizvodeći 0.26 g (15%) jedinjenja 672 t.t. =194°C (DSC).

Konverzija 65

Priprema jedinjenja 673

Smeša jedinjenja 584 (0.64 g; 1.2 mmol) i metilamina u 2M THF (3 mL; 6 mmol) u 1-metil-2-pirolidinonu (5 mL) je zagrevana na 140°C u trajanju od 24 časa u zatvorenoj epruveti. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja. Sirovi proizvod (1 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (5 μm; gradijent pokretne faze od 100% DCM do 0.6% NH4OH, 94% DCM, 6% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan do sušenja. Ostatak je kristalizovan iz acetona i dietil etra. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 0.34 g (58%) jedinjenja 673. t.t.: 180°C (Kofler)

Konverzija 66

a) Priprema jedinjenja 674

Hloroacetil hlorid (0.23 mL; 2.9 mmol) je dodavan ukapavanjem u rastvor jedinjenja 409 (1.3 g, 2.7 mmol) i trietilamina (1.14 ml, 8.2 mmol) u acetonitrilu (40 ml) na 0°C pod protokom azota. Reakciona smeša je mešana 2 časa na sobnoj temperaturi, zatim na 110°C preko noći. Dodata je voda i reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM, sušena (MgSO4), filtrirana i sušena da bi se dobilo 1.5 g jedinjenja 674 koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.

b) Priprema jedinjenja 675

Kalijum terc butoksid je dodavan u delovima u rastvor jedinjenja 674 (2.6 g; 4.7 mmol) u izopropanolu (58 mL) i THF (58 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa, zatim je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavana do sušenja. Sirovi proizvod (2.1 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (20-45 μm 450 g; gradijent pokretne faze od 0.2% NH4OH, 96.5% DCM, 3.5% MeOH do 1% NH4OH, 89% DCM, 10% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan do sušenja. Ostatak (0.61 g) je kristalizovan iz dietil etra i CH3CN. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 0.49 g (21%) jedinjenja 675. t.t.: 187°C (Kofler)

c) Priprema jedinjenja 676

Litijum aluminijum hidrid (0.028 g; 0.73 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 674 (0.25 g; 0.48 mmol) u THF (20 mL) pod protokom N2 između 0-5°C. Reakciona smeša je mešana između 0-5°C u trajanju od 1 časa. EtOAc dodavan je ukapavanjem u reakcionu smešu, zatim je ukapavanjem dodavana voda. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do sušenja. Sirovi proizvod (1 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (5 μm; pokretna faza, gradijent od 100% DCM do 0.6% NH4OH, 94% DCM, 6% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan do sušenja. Ostatak (0.155 g) je prečišćen pomoću ahiralne super kritične tečne hromatografije (2-etilpiridin 6 μm; pokretna faza 0.3% izopropilamin, 20% MeOH, 80% CO2). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan do sušenja.

Ostatak (0.053 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (15-40 μm 10 g; gradijent pokretne faze od 100% DCM do 0.6% NH4OH, 94% DCM, 6% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan do sušenja da bi se dobilo 0.043 g (18%) jedinjenja 677 t.t.: 88°C (Kofler)

Konverzija 67

a) Priprema jedinjenja 678

Eksperiment je izveden 3 puta na sledećoj količini.

Smeša jedinjenja 137 (HCl so) (1 g; 2.3 mmol), 2-bromoetil-metilsulfona (0.5 mL; 2.8 mmol) i K2CO3 (0.6 g; 4.6 mmol) u CH3CN (33 mL) mešana je na 80°C u trajanju od 2 časa. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski slojevi su odvojen i isprani fiziološkim rastvorom, spojeni, sušeni (MgSO4), filtrirani i rastvarač je isparavan. Ostatak (5.2 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH 15-40 μm, 450; gradijent pokretne faze od 0.5% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH do 0.5% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane. Ostatak (3.2 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 2.2 g (78%) jedinjenja 678. t.t.: 148°C (DSC).

Konverzija 68

a) Priprema jedinjenja 680

Jedinjenje 681 (0.97 g; 1.4 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (28.5 mL) je zagrevano na 100°C u trajanju od 24 časa u zatvorenoj epruveti. Reakciona smeša je isparavana do sušenja. Sirovi proizvod je razblažen u DCM i bazifikovan sa NaHCO3. Organski sloj je odvojen i sušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (1.2 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH 15-40 μm, 300 g; gradijent pokretne faze od 0.5% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH do 0.5% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane. Ostatak (0.4 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH 10 μm, 60 g; pokretna faza 0.5% NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane. Ostatak je kristalizovan iz DIPE/CH3CN. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 0.29 g (45%) jedinjenja 680. t.t.: 167°C (DSC).

Konverzija 69

a) Priprema jedinjenja 682

Paladijum 10% na uglju (0.65 g; 6 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 10 (1.5 g; 2.7 mmol) u MeOH (30 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod pritiskom od 3 bara. Posle 24 časa katalizator je otfiltriran na čepu od Celite® i filtrat je koncentrovan. Ostatak (1.2 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH 20-40 μm, 450 g; gradijent pokretne faze od 0.2% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH do 0.2% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane. Ostatak (0.25 g) je prečišćen pomoću ahiralne super kritične tečne hromatografije (2-etilpiridin 6 μm; pokretna faza 0.3% izopropilamin, 20% MeOH, 80% CO2). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je isparavan do sušenja. Ostatak je kristalizovan iz dietil etra i CH3CN. Talog je otfiltriran i sušen da bi se dobilo 0.15 g (12%) jedinjenja 682. t.t.: 149°C (Kofler).

Konverzija 70

a) Priprema jedinjenja 683

Smeša jedinjenja 84 (1 g; 2.5 mmol) i 1.2-epoksi-3.3.3-trifluoropropana (0.4 mL; 4.9 mmol) u MeOH (15 mL) je zagrevana na 60°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i isparavana do sušenja. Ostatak (1.6 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH, 15-40 μm, 300 g; gradijent pokretne faze od, 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH do 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane. Ostatak (0.56 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 0.2 g (16%) jedinjenja 683. t.t.: 123°C (DSC).

Konverzija 71

Priprema jedinjenja 685 kao HCl soli

Na 5°C, 5N rastvor HCl u i-PrOH 5/6N (2.4 mL; 12 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 686 (0.9 g; 1.7 mmol) u CH3OH (3 mL). Reakciona smeša je mešana na 5°C u trajanju od 2 časa, zatim 15 časova na sobnoj temperaturi. Talog je otfiltriran i sušen pod vakuumom da bi se dobilo 0.425 g (52%) jedinjenja 685. t.t. =203°C (Kofler).

Konverzija 72

Priprema jedinjenja 696 kao HCl soli

Hlorovodonik (4M u dioksanu) (6.8 mL; 27.2 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 695 (1.9 g; 3.4 mmol) u CH3CN (37 mL) i smeša je mešana na 50°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 0.3 g (15%) jedinjenja 696. t.t.: 188°C (Kofler)

Konverzija 73

Priprema jedinjenja 902

Smeša jedinjenja 669 (200 mg, 0.38 mmol) i bromotrimetilsilana (3.16 ml, 23.975 mmol) u anhidrovanom DCM (4 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 3 časa. Rastvarač je isparavan, dobijeni ostatak je razblažen sa MeOH-vodom (1:1, 10 ml) i mešan u trajanju od 20 minuta. Talog je filtriran, ispran sa AcOEt i sušen da bi se dobilo 149 mg (82%) jedinjenja 902.

Konverzija 74

Priprema jedinjenja 906

Jedinjenje 93 (340 mg, 0.81 mmol) je dodato na 0°C u trifluoroacetaldehid metil hemiketal (311 μL, 3.25 mmol) i smeša je mešana na 0°C u trajanju od 4 časa i 30 min. Smeša je isparavana i ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (5 μm. pokretna faza: gradijent od 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH do 1.3% NH4OH, 87% DCM, 13% MeOH). Frakcije željenog proizvoda su sakupljene i rastvarač je isparavan proizvodeći 41 mg. Ostatak je apsorbovan u Et2O, filtriran i sušen da bi se dobilo 29 mg jedinjenja 906.

Konverzija 75

Priprema jedinjenja 918

Smeša jedinjenja 584 (397 mg; 0.75 mmol), dimetilamina (3 mL 2.0 M rastvora u tetrahidrofuranu; 6 mmol) u 1-metil-2-pirolidinonu (11 mL) mešana je na 140°C u trajanju od 24 časa u zatvorenoj epruveti. Smeša je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i filtrat je isparavan do sušenja da bi se dobilo 607 mg ostatka, koji je prečišćen hromatografijom preko silika gela (15-40 μm, 90 g, pokretna faza DCM/CH3OH/NH4OH: 98/2/0.1). Željene frakcije su sakupljene i isparavane do sušenja da bi se dobilo 461 mg ostatka koji je reprečišćen hromatografijom preko silika gela (5 μm, pokretna faza: gradijent od 100% DCM do 0.6% NH4OH, 94% DCM, 6% MeOH). Željene frakcije su sakupljene i isparavane do sušenja da bi se dobilo 390 mg. Ovaj ostatak je prečišćen pomoću ahiralne super kritične tečne hromatografije (Dietilaminopropil 5 μm, pokretna faza 0.3% izopropilamin, 92% CO2, 8% MeOH). Željene frakcije su sakupljene i isparavane do sušenja da bi se dobilo 233 mg ostatka koji je kristalizovan iz Et2O. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo 211 mg (57%) jedinjenja 918.

Konverzija 76

Priprema jedinjenja 757

Na 5°C, pod atmosferom N2, NaH (447.83 mg, 11.2 mmol) je dodat u smešu jedinjenja 4 (2 g, 4.48 mmol) u DMF (40 mL). Reakciona smeša je mešana na 10°C u trajanju od 30 minuta, zatim je jodometan (0.335 ml, 5.375 mmol) dodavan ukapavanjem. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Smeša je sipana u H2O+NaCl i ekstrahovana sa AcOEt. Organski sloj je ispran sa H2O, sušen (MgSO4), filtriran i isparavan do sušenja da bi se dobilo 2 g ostatka. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije preko silika gela (15-40 μm, 40 g, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 96/4/0.1). Čiste frakcije su sakupljene i isparavane do sušenja da bi se dobile 2 frakcije: 1.05 g jedinjenja 757 i 0.3 g jedinjenja 757.

Sledeća jedinjenja su pripremljena prema reakcionim protokolima jednog od prethodno navedenih primera upotrebom alternativnih početnih materijala kako je odgovarajuće. Ona naznačena sa NMR* imaju u daljem tekstu NMR podatke.

U tabeli =CoX (ili =BX) označava da je priprema ovog jedinjenja opisana u konverziji X (ili postupku BX).

U tabeli ~CoX (ili ~BX) označava da je ovo jedinjenje pripremljeno prema konverziji X (ili postupku BX).

Kao što stručnjak iz date oblasti tehnike razume, jedinjenja sintetisana upotrebom protkola kao što su naznačeni mogu da postoje kao solvat npr. hidrat, i/ili da sadrže rezidualni rastvarač ili manje nečistoće. Jedinjenja izolovana kao oblik soli, mogu biti ceo broj stehiometrijska tj., mono- ili di-soli, ili interdmedijerne stehiometrije.

HCl so

kao

HCl so

kao

HCl so

kao

HCl so

kao

HCl so

kao

HCl so

kao

HCl so

kao

HCl so

kao

HCl so

kao

HCl so

kao

kao HCl so

kao

HCl so

kao

HCl so

kao

HCl so

kao

HCl so

i

kao

i

kao

HCl so

kao

HCl so

kao

HCl so

kao

HCl so

kao HCl so

kao

HCl so

kao

oksalat

HCl so

kao

j

kao

HCl so

kao

HCl so

kao

trifluoroacetat

kao

HCl so

kao trifluoroacetatna so

kao

(1. alter. protokol)

kao

HCl so

kao

HCl so

kao

HCl so

kao

HCl so

Litijum (=)

kao

HCl so

so

kao HCl

kao

HCl so

oksalat

kao

HCl so

kao

kao HCl so

kao oksalat so

kao HCl so

Analitički deo

LC/GC/NMR

Opšti postupak A

HPLC merenje je izvedeno upotrebom Alliance HT 2790 (Waters) sistema koji sadrži kvaternarnu pumpu sa uređajem za degaziranje, autosempler, termostatičku peć za hromatografsku kolonu (podešenu na 40°C, osim ukoliko nije drugačije naznačeno), detektor sa nizom dioda (DAD) i kolonu kao što je naznačeno u odgovarajućim postupcima u daljem tekstu. Protok iz kolone je odvojen u MS spektrometar. MS detektor je konfigurisan sa izvorom elektrosprej jonizacije. Maseni spektri su dobijeni skeniranjem od 100 do 1000 za 1 sekundu upotrebom vremena kada sistem ne radi od 0.1 sekunde. Voltaža kapilarne igle je bila 3 kV i temperatura izvora je održavana na 140°C. Azot je korišćen kao gas za nebulizator. Prikupljanje podataka je izvedeno sa Waters-Micromass MassLynx-Openlynx sistemom podataka.

Postupak 1

Pored opšteg postupka A: Reverzno fazna HPLC je izvedena na Xterra MS C18 koloni (3.5 μm, 4.6×100 mm) sa stopom protoka od 1.6 ml/min. Tri pokretne faze (pokretna faza A: 95% 25 mM amonijumacetat +5% acetonitril; pokretna faza B: acetonitril; pokretna faza C: metanol) su korišćene za uslove gradijenta od 100% A do 1% A, 49% B i 50% C u trajanju od 6.5 minuta, do 1% A i 99% B u trajanju od 1 minuta i ovi uslovi su zadržavani 1 minut i ponovno ekvilibrisanje je izvedeno sa 100% A u trajanju od 1.5 minut. Korišćena je zapremina injekcije od 10 μl. Napon na konusu je bio 10 V za pozitivni režim jonizacije i 20 V za negativni režim jonizacije.

Postupak 2

Pored opšteg postupka A: Grejač kolone je podešen na 45°C. Reverzno fazna HPLC je izvedena na Atlantis C18 koloni (3.5 μm, 4.6×100 mm) sa stopom protoka od 1.6 ml/min. Dve pokretne faze (pokretna faza A: 70% metanol+30% H2O; pokretna faza B: 0.1% mravlja kiselina u H2O/metanolu 95/5) su korišćene za uslove gradijenta od 100% B do 5% B+95% A u trajanju od 9 minuta i ovi uslovi su zadržavani u trajanju od 3 minuta. Korišćena je zapremina injekcije od 10 μl. Napon na konusu je bio 10 V za pozitivan režim jonizacije i 20 V za negativan režim jonizacije.

Postupak 3

Pored opšteg postupka A: Reverzno fazna HPLC je izvedena na Xterra MS C18 koloni (3.5 μm, 4.6×100 mm) sa stopom protoka od 1.6 ml/min. Tri pokretne faze (pokretna faza A: 95% 25 mM amonijumacetat+5% acetonitril; pokretna faza B: acetonitril; pokretna faza C: metanol) su korišćene za uslove gradijenta od 100% A do 50% B i 50% C u trajanju od 6.5 minuta, do 100% B u trajanju od 1 minuta, 100% B u trajanju od 1 minuta i ponovno ekvilibrisanje je izvedeno sa 100% A u trajanju od 1.5 minuta. Korišćena je zapremina injekcije od 10 μl. Napon na konusu je bio 10 V za pozitivan režim jonizacije i 20 V za negativan režim jonizacije.

Postupak 9

Pored opšteg postupka A: Reverzno fazna HPLC je izvedena na Waters Xterra-RP C18 koloni (3.5 μm, 4.6×100 mm) sa stopom protoka od 0.8 ml/min. Dve pokretne faze (pokretna faza A: 100% 7 mM amonijum acetat; pokretna faza B: 100% acetonitril) korišćene su za uslove gradijenta od 80% A i 20% B (zadržavanje od 0.5 minuta) do 90% B u trajanju od 4.5 minuta, 90% B u trajanju od 4 minuta i ponovno ekvilibrisanje je izvedeno sa početnim uslovima u trajanju od 3 minuta. Korišćena je zapremina injekcije od 5 ml. Napon na konusu je bio 20 V za pozitivan i negativan režim jonizacije. Maseni spektri su dobijeni skeniranjem od 100 do 1000 u trajanju od 0.4 sekunde upotrebom zadržavanja između pojedinačnih skeniranja od 0.3 sekunde.

Postupak 10

Pored opšteg postupka A: Reverzno fazna HPLC je izvedena na Xterra-MS C18 koloni (3.5 μm, 4.6×100 mm) sa stopom protoka od 0.8 ml/min. Dve pokretne faze (pokretna faza A: 100% 7 mM amonijum acetat; pokretna faza B: 100% acetonitril; korišćene su za uslove gradijenta od 80% A, 20% B (zadržavanje od 0.5 minuta) do 10% A, 90% B za 4.5 minuta, zadržavanje na 10% A i 90% B od 4 minuta i ponovno ekvilibrisanje je izvedeno sa početnim uslovima od 3 minuta. Korišćena je zapremina injekcije od 10 ml. Napon na konusu je bio 20 V za pozitivan i negativan režim jonizacije. Maseni spektri su dobijeni skeniranjem od 100 do 1000 u trajanju od 0.4 sekunde upotrebom zadržavanja između pojedinačnih skeniranja u trajanju od 0.3 sekunde.

Opšti postupak B

LC merenje je izvedeno upotrebom Acquity UPLC (Waters) sistema koji sadrži binarnu pumpu, organizator uzoraka, grejač kolone (podešen na 55°C), detektor sa nizom dioda (DAD) i kolonu kao što je naznačeno u odgovarajućim postupcima u daljem tekstu. Protok iz kolone je odvojen u MS spektrometar. MS detektor je konfigurisan sa izvorom elektrosprej jonizacije. Maseni spektri su dobijeni skeniranjem od 100 do 1000 u trajanju od 0.18 sekunde upotrebom vremena kada sistem ne radi od 0.02 sekunde. Napon kapilarne igle je bio 3.5 kV i temperatura izvora je održavana na 140°C. Azot je korišćen kao gas za nebulizator. Prikupljanje podataka je izvedeno sa Waters-Micromass MassLynx-Openlynx sistemom podataka.

Postupak 4

Pored opšteg postupka B: Reverzno fazna UPLC (tečna hromatografija ultra učinka) izvedena je na C18 koloni od premošćenog hibrida etilsiloksana/silike (BEH) (1.7 μm, 2.1×50 mm; Waters Acquity) sa stopom protoka od 0.8 ml/min. Dve pokretne faze (pokretna faza A: 0.1% mravlja kiselina u H2O/metanol 95/5; pokretna faza B: metanol) su korišćene za uslove gradijenta od 95% A i 5% B do 5% A i 95% B u trajanju od 1.3 minuta i sa zadržavanjem od 0.2 minuta. Korišćena je zapremina injekcije od 0.5 μl. Napon na konusu je bio 10 V za pozitivan režim jonizacije i 20 V za negativan režim jonizacije.

Postupak 5

Pored opšteg postupka B: Reverzno fazna UPLC ((tečna hromatografija ultra učinka) izvedena je na C18 koloni od premošćenog hibrida etilsiloksana/silike (BEH) (1.7 μm, 2.1×50 mm; Waters Acquity) sa stopom protoka od 0.8 ml/min. Dve pokretne faze (25 mM amonijum acetat u H2O/acetonitrilu 95/5; pokretna faza B: acetonitril) korišćene su za uslove gradijenta od 95% A i 5% B do 5% A i 95% B u trajanju od 1.3 minuta i sa zadržavanjem od 0.3 minuta. Korišćena je zapremina injekcije od 0.5 μl. Napon na konusu je bio 30 V za pozitivan režim jonizacije i 30 V za negativan režim jonizacije.

Opšti postupak C

LC merenje je izvedeno upotrebom UPLC (tečne hromatografije ultra učinka) Acquity (Waters) sistema koji sadrži binarnu pumpu sa uređajem za degaziranje, autosempler, detektor sa nizom dioda (DAD) i kolonu kao što je naznačena u odgovarajućim postupcima u daljem tekstu, kolona je održavana na temperaturi od 40°C. Protok iz kolone je doveden do MS detektora. MS detektor je konfigurisan sa izvorom za elektrosprej jonizaciju. Napon kapilarne igle je bio 3 kV i temperatura izvora je održavana na 130°C na Quattro („triple quadrupole“ maseni spektrometar iz Waters). Azot je korišćen kao gas za nebulizator. Prikupljanje podataka je izvedeno sa Waters-Micromass MassLynx-Openlynx sistemom podataka.

Postupak 6

Pored opšteg postupka C: Reverzno fazna UPLC je izvedena na Waters Acquity BEH (premošćeni hibrid etilsiloksana/silike) C18 koloni (1.7 μm, 2.1×100 mm) sa stopom protoka od 0.35 ml/min. Dve pokretne faze (pokretna faza A: 95% 7 mM amonijum acetat/5% acetonitril; pokretna faza B: 100% acetonitril) su korišćene za uslove gradijenta od 90% A i 10% B (zadržavanje od 0.5 minuta) do 8% A i 92% B za 3.5 minuta, sa zadržavanjem od 2 min i nazad do početnih uslova u trajanju od 0.5 min, sa zadržavanjem od 1.5 minuta. Korišćena je zapremina injekcije od 2 μl. Napon na konusu je bio 20 V za pozitivan i negativan režim jonizacije. Maseni spektri su dobijeni skeniranjem od 100 do 1000 za 0.2 sekunde upotrebom zadržavanja između pojedinačnih skeniranja od 0.1 sekunde.

Postupak 7

Pored opšteg postupka C: Reverzno fazna UPLC je izvedena na Waters Acquity BEH (premošćeni hibrid etilsiloksana/silike) C18 koloni (1.7 μm, 2.1×100 mm) sa stopom protoka od 0.343 ml/min. Dve pokretne faze (pokretna faza A: 95% 7 mM amonijum acetat/5% acetonitril; pokretna faza B: 100% acetonitril) su korišćene za uslove gradijenta od 84.2% A i 15.8% B (zadržavanje od 0.49 minuta) do 10.5% A i 89.5% B za 2.18 minuta, sa zadržavanjem od 1.94 min i nazad do početnih uslova za 0.73 min, sa zadržavanjem od 0.73 minuta. Korišćena je zapremina injekcije od 2 ml. Napon na konusu je bio 20V za pozitivan i negativan režim jonizacije. Maseni spektri su dobijeni skeniranjem od 100 do 1000 u trajanju od 0.2 sekunde upotrebom zadržavanja između pojedinačnih skeniranja od 0.1 sekunde.

Opšti postupak D

HPLC merenje je izvedeno upotrebom Alliance HT 2795 (Waters) sistema koji sadrži kvaternarnu pumpu sa uređajem za degaziranje, autosempler, detektor sa nizom dioda (DAD) i kolonu kao što je naznačena u odgovarajućim postupcima u daljem tekstu, kolona je održavana na temperaturi od 30°C. Protok iz kolone je odvojen u MS spektrometar. MS detektor je konfigurisan sa izvorom za elektrosprej jonizaciju. Napon kapilarne igle je bio 3 kV i temperatura izvora je održavana na 100°C na LCT (Time of Flight Zspray maseni sprektrometar iz Waters). Azot je korišćen kao gas za nebulizator. Prikupljanje podataka je izvedeno sa Waters-Micromass MassLynx-Openlynx sistemom podataka.

Postupak 8

Pored opšteg postupka D: Reverzno fazna HPLC je izvedena na Supelco Ascentis Express C18 koloni (2.7 μm, 3.0×50 mm) sa stopom protoka od 0.7 ml/min. Dve pokretne faze (pokretna faza A: 100% 7 mM amonijum acetat; pokretna faza B: 100% acetonitril) su korišćene za uslove gradijenta od 80% A i 20% B (zadržavanje od 0.5 minuta) do 5% A i 95% B za 2.5 minuta, zadržavanje od 4.5 minuta i nazad do početnih uslova za 1.5 minut i zadržavanje od 1 min. Korišćena je zapremina injekcije od 5 µl. Napon na konusu je bio 20 V za pozitivan i negativan režim jonizacije. Maseni spektri su dobijeni skeniranjem od 100 do 1000 za 0.4 sekunde upotrebom zadržavanja između pojedinačnih skeniranja od 0.3 sekunde.

Tabela A1: fizičko-hemijski podaci

Ukoliko su fizičko-hemijski podaci generisani više puta za jedinjenje, tada su navedeni svi podaci

od

do

ili

do

od

do

od

Ili K

do

od

123.12

do 128

NMR podaci

NMR eksperimenti navedeni u daljem tekstu izvedeni su upotrebom Bruker Avance 500 i Bruker Avance DRX 400 spektrometara na temperaturi sredine, upotrebom unutrašnje blokade deuterijuma i opremljenih sa reverzno trostruko-rezonantnim (1H, 13C, 15N TXI) vrhom sonde za 500 MHz i reverzno dvostruko-rezonantnim (1H, 13C, SEI) vrhom sonde za 400 MHz. Hemijska pomeranja (δ) su izražena u delovima na milion (ppm).

Jedinjenje 131

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.79 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.38-6.49 (m, 3H), 4.82 (br. s., 2H), 4.23 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.96 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.80 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.71-3.75 (m, 5H), 3.69 (t, J=4.9 Hz, 2H), 1.05-1.26 (m, 1H), 0.42-0.51 (m, 2H), 0.16-0.25 (m, 2H)

Jedinjenje 149

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.80 (br. s., 1H), 6.49 (d, J=1.9 Hz, 2H), 6.42 (br. s., 1H), 4.15-4.31 (m, 2H), 3.89-4.00 (m, 4H), 3.74 (s, 6H)

Jedinjenje 148

Jedinjenje 147

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (br. s., 1H), 9.01 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.79 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=2.8, 9.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.36-6.51 (m, 3H), 4.58 (spt, J=6.6 Hz, 1H), 4.03-4.19 (m, 2H), 3.93 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.09-3.20 (m, 2H), 2.08 (td, J=7.3, 14.5 Hz, 2H), 1.49 (d, J=6.6 Hz, 6H)

Jedinjenje 146

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.65 (t, J=1.5 Hz, 1H), 8.51-8.56 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.79 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=2.8, 9.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J=2.1 Hz, 2H), 6.37 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (s, 6H)

Jedinjenje 145

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (br. s., 2H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=2.6, 9.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J=1.9 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.17 (br. s., 1H), 3.88-3.99 (m, 6H), 3.75 (s, 6H), 3.30 (td, J=6.3, 11.9 Hz, 1H), 3.02-3.16 (m, 1H), 2.96 (q, J=9.6 Hz, 1H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 6H)

Jedinjenje 144

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.77 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.27 (dd, J=2.7, 9.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J=2.2 Hz, 2H), 6.38-6.41 (m, 1H), 3.99 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.14 (br. s., 2H), 3.01 (s, 2H), 2.68 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J=5.2 Hz, 2H)

Jedinjenje 143

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.77 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J=2.2 Hz, 2H), 6.32-6.42 (m, 1H), 3.98 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.35-3.43 (m, 4H), 2.63 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.44 (t, J=4.9 Hz, 2H), 2.38 (t, J=4.9 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H)

Jedinjenje 142

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.75 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=2.7, 9.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J=1.9 Hz, 2H), 6.38 (t, J=1.9 Hz, 1H), 5.16 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.83-4.00 (m, 5H), 3.69-3.78 (m, 7H), 3.19-3.31 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.66 (td, J=6.1, 12.1 Hz, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H)

Jedinjenje 141

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.34-6.44 (m, 3H), 4.49 (s, 1H), 3.84-3.99 (m, 5H), 3.74 (s, 6H), 1.66-1.86 (m, 2H), 1.16 (s, 6H)

Jedinjenje 140

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J=1.9 Hz, 2H), 6.41 (t, J=1.9 Hz, 1H), 3.83-3.96 (m, 5H), 3.74 (s, 6H), 2.82 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.78 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.57 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.22 (br. s., 1H)

Jedinjenje 139

Jedinjenje 137

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (br.s., 3H), 8.49 (s, 2H), 7.84 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=2.7, 9.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J=2.1 Hz, 2H), 6.46 (t, J=2.1 Hz, 1H), 4.21 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.35 (m, 1H), 3.15 (br. s., 2H), 1.25 (d, J=6.1 Hz, 6H)

Jedinjenje broj 98

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.75 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J=2.2 Hz, 2H), 6.37 (t, J=2.2 Hz, 1H), 5.01 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.70-4.79 (m, 1H), 4.03 (dd, J=3.6, 14.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (br. s., 1H), 3.73 (s, 6H), 3.68 (dd, J=8.1, 14.9 Hz, 1H), 3.36-3.48 (m, 2H)

Jedinjenje 136

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (br.s., 2H), 8.58 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.83 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=2.5, 9.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J=1.9 Hz, 2H), 6.46 (t, J=1.9 Hz, 1H), 4.19-4.21 (m, 2H), 4.10 (d, J=6.9 Hz, 2H), 3.84 (dd, J=2.8, 11.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.31-3.38 (td, J=6.1, 11.7, 1 H), 3.27 (t, J=11.7 Hz, 2H), 3.14-3.18 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.43 (d, J=11.7 Hz, 2H), 1.18-1.37 (m, 8H)

Jedinjenje 135

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (br.s., 2H), 8.62 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.83 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=2.5, 9.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J=2.2 Hz, 2H), 6.46 (t, J=2.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H), 4.12-4.27 (m, 4H), 3.30-3.43 (m, 1H), 3.07-3.19 (m, 2H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.3 Hz, 6H)

Jedinjenje 134

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.93 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (q, J=4.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J=2.2 Hz, 2H), 6.46 (t, J=2.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.19 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.29-3.42 (m, 1H), 3.16 (br. s., 2H), 2.64 (d, J=4.6 Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.6 Hz, 6H)

Jedinjenje broj 5

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.75 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.40 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.11-3.28 (m, 2H), 2.68-2.72 (m 2H), 2.39-2.48 (m, 1H), 1.78 (quin, J=7.1 Hz, 2H)

Jedinjenje 133

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.77 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=2.5, 9.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.29-6.49 (m, 3H), 3.96 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.19-3.29 (m, 1H), 2.70-2.85 (m, 5H), 2.42-2.46 (m, 1H), 2.10-2.24 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H)

Jedinjenje 132

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=2.8, 9.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.41 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.23-3.32 (m, 4H), 2.23 (t, J=8.1 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.84 (m, 2H)

Jedinjenje broj 300

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.54-8.63 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.84 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 6.42-6.47 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.53 (s, 3H)

Jedinjenje broj 4

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=2.8, 9.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J=2.2 Hz, 2H), 6.40 (t, J=2.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 2.79 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.70 (m, 1H), 1.69 (br. s., 1H), 0.95 (d, J=6.3 Hz, 6H)

Jedinjenje broj 84

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.75 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2.5, 9.30 Hz, 1H), 7.15 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J=2.2 Hz, 2H), 6.38-6.42 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 2.80 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.55 (br. s., 2H)

Jedinjenje 130

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2.7, 9.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.38-6.47 (m, 3H), 5.55 (br.s., 1H), 4.34 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.62-3.91 (m, 12H), 3.36-3.55 (m, 6H), 3.09-3.31 (m, 4H), 2.28-2.38 (m, 2H), 1.75-1.97 (m, 2H), 1.10-1.23 (m, 1H), 0.43-0.52 (m, 2H), 0.15-0.24 (m, 2H)

Dalje navedeni NMR eksperimenti su izvedeni upotrebom Bruker Avance AV400 spektrometra, upotrebom unutrašnje deuterijumske blokade i opremljenim sa 4-jedarnom (1H, 13C, 19F, 31P) glavom sonde. Hemijska pomeranja (6) su izražena u delovima na milion (ppm) na 27°C.

Jedinjenje 138

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.07 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.56-8.47 (1H, m), 8.27-8.21 (1H, m), 7.87 (1H, d), 7.54-7.47 (1H, m), 7.43-7.32 (3H, m), 7.27-7.18 (1H, m), 3.98-3.89 (3H, m), 3.83 (2H, d), 2.76 (3H, d), 1.23-1.13 (1H, m), 0.50-0.41 (2H, m), 0.22-0.14 (2H, m).

Jedinjenje broj 99

1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.89 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.23 (1H, s), 7.79 (1H, d), 7.41 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 7.01 (2H, s), 6.53 (2H, s), 6.47-6.40 (1H, m), 4.57 (2H, s), 4.01 (3H, s), 3.77 (7H, s).

Jedinjenje 200

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.96 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.25 (1H, dd), 7.11 (1H, d), 6.46-6.36 (3H, m), 3.99-3.82 (5H, m), 3.75 (6H, s), 1.23 (3H, t).

Jedinjenje 201

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.92 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.20 (1H, s), 7.76 (1H, d), 6.99 (1H, dd), 6.81 (2H, dd), 6.64 (1H, d), 3.92 (6H, d), 3.88-3.73 (5H, m), 1.24 (3H, t).

Jedinjenje 11

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.98 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 6.43 (2H, d), 6.40 (1H, t), 3.94 (3H, s), 3.74 (6H, s), 3.41 (3H, s).

Jedinjenje 202

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.96 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.26 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 6.42 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.82-3.70 (8H, m), 1.24-1.12 (1H, m), 0.53-0.43 (2H, m), 0.26-0.16 (2H, m).

Jedinjenje 12

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.96 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.26 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 6.41 (3H, dd), 3.93 (3H, s), 3.79 (2H, t), 3.75 (6H, s), 1.73-1.63 (2H, m), 0.96 (3H, t)

Jedinjenje 204

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.00-8.94 (1H, m), 8.59-8.53 (1H, m), 8.25-8.18 (1H, m), 7.77 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 6.44 (2H, d), 6.40 (1H, t), 4.03 (2H, t), 3.94 (3H, s), 3.74 (6H, s), 3.60 (2H, t), 3.29 (3H, s).

Jedinjenje 13

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.97 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 6.41 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.74 (6H, s), 3.69 (2H, d), 2.09-1.97 (1H, m), 0.98 (6H, d).

Jedinjenje 205

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (1H, s), 8.60-8.54 (1H, m), 8.22 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.36 (1H, dd), 7.24 (1H, d), 6.48 (2H, d), 6.40 (1H, t), 6.32 (1H, s), 5.25 (2H, s), 3.97-3.89 (3H, m), 3.78-3.69 (7H, m), 3.29 (3H, s), 2.18 (3H, s).

Farmakološki deo

Biološki testovi A

FGFR1 (enzimski test)

U krajnjoj reakcionoj zapremini od 30 μL, FGFR1 (h) (25 ng/ml) je inkubiran sa 50 mM HEPES pH 7.5, 6 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.1 mM Na3VO4, 0.01% Triton-X-100, 500 nM Btn-Flt3 i 5 μM ATP u prisustvu jedinjenja (1% DMSO krajnje). Posle inkubacije od 60 minuta na sobnoj temperaturi reakcija je zaustavljena sa 2.27 nM EU-anti P-Tyr, 7 mM EDTA, 31.25 nM SA-XL-665 i 0.02% BSA što je bilo prisutno u trajanju od 60 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je meren signal vremenski razloženog fluorescentnog rezonantnog prenosa energije (TR-FRET) (ex 340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) i rezultati su izraženi u RFU (relativne fluorescentne jedinice). U ovom testu, inhibitorni efekat različitih koncentracija jedinjenja (opseg 10 μM do 0.1 nM) je određen i korišćen za izračunavanje IC50 (M) i pIC50 (−log IC50) vrednosti.

FGFR2 (enzimski test)

U krajnjoj reakcionoj zapremini od 30 μL, FGFR2 (h) (150 ng/ml) je inkubiran sa 50 mM HEPES pH 7.5, 6 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.1 mM Na3VO4, 0.01% Triton-X-100, 500 nM Btn-Flt3 i 0.4 μM ATP u prisustvu jedinjenja (1% DMSO final). Posle inkubacije od 60 minuta na sobnoj temperaturi reakcija je zaustavljena sa 2.27 nM EU-anti P-Tyr, 7 mM EDTA, 31.25 nM SA-XL-665 i 0.02% BSA što je bilo prisutno u trajanju od 60 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je meren signal vremenski razloženog fluorescentnog rezonantnog prenosa energije (TR-FRET) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) i rezultati su izraženi u RFU (relativne fluorescentne jedinice). U ovom testu, inhibitorni efekat različitih koncentracija jedinjenja (opseg 10 μM do 0.1 nM) je određen i korišćen za izračunavanje IC50 (M) i pIC50 (−log IC50) vrednosti.

FGFR3 (Enzimski test)

U krajnjoj reakcionoj zapremini od 30 μL, FGFR3 (h) (40 ng/ml) je inkubiran sa 50 mM HEPES pH 7.5, 6 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.1 mM Na3VO4, 0.01% Triton-X-100, 500 nM Btn-Flt3 i 25 μM ATP u prisustvu jedinjenja (1% DMSO krajnje). Posle inkubacije od 60 minuta na sobnoj temperaturi reakcija je zaustavljena sa 2.27 nM EU-anti P-Tyr, 7 mM EDTA, 31.25 nM SA-XL-665 i 0.02% BSA što je bilo prisutno u trajanju od 60 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je meren signal vremenski razloženog fluorescentnog rezonantnog prenosa energije (TR-FRET) (ex 340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) i rezultati su izraženi u RFU (relativne fluorescentne jedinice). U ovom testu, inhibitorni efekat različitih koncentracija jedinjenja (opseg 10 μM do 0.1 nM) je određen i korišćen za izračunavanje IC50 (M) i pIC50 (−log IC50) vrednosti.

FGFR4 (Enzimski test)

U krajnjoj reakcionoj zapremini od 30 μL, FGFR4 (h) (60 ng/ml) je inkubiran sa 50 mM HEPES pH 7.5, 6 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.1 mM Na3VO4, 0.01% Triton-X-100, 500 nM Btn-Flt3 i 5 μM ATP u prisustvu jedinjenja (1% DMSO krajnji). Posle inkubacije od 60 minuta na sobnoj temperaturi reakcija je zaustavljena sa 2.27 nM EU-anti P-Tyr, 7 mM EDTA, 31.25 nM SA-XL-665 i 0.02% BSA što je bilo prisutno u trajanju od 60 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je meren signal vremenski razloženog fluorescentnog rezonantnog prenosa energije (TR-FRET) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) i rezultati su izraženi u RFU (relativne fluorescentne jedinice). U ovom testu, inhibitorni efekat različitih koncentracija jedinjenja (opseg 10 μM do 0.1 nM) je određen i korišćen za izračunavanje IC50 (M) i pIC50 (−log IC50) vrednosti.

KDR (VEGFR2) (Enzimski test)

U krajnjoj reakcionoj zapremini od 30 μL, KDR (h) (150 ng/ml) je inkubiran sa 50 mM HEPES pH 7.5, 6 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.1 mM Na3VO4, 0.01% Triton-X-100, 500 nM Btn-Flt3 i 3 μM ATP u prisustvu jedinjenja (1% DMSO final). Posle inkubacije od 120 minuta na sobnoj temperaturi reakcija je zaustavljena sa 2.27 nM EU-anti P-Tyr, 7 mM EDTA, 31.25 nM SA-XL-665 i 0.02% BSA što je bilo prisutno u trajanju od 60 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je meren signal vremenski razloženog fluorescentnog rezonantnog prenosa energije (TR-FRET) (ex 340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) i rezultati su izraženi u RFU (relativne fluorescentne jedinice). U ovom testu, inhibitorni efekat različitih koncentracija jedinjenja (opseg 10 μM do 0.1 nM) je određen i korišćen za izračunavanje IC50 (M) i pIC50 (−log IC50) vrednosti.

Ba/F3-FGFR1 (Minus IL3 ili Plus IL3) (Test ćelijske proliferacije)

U 384-komornoj ploči, 100 nl razblaženja jedinjenja u DMSO je poprskano pre dodavanja 50 μl medijuma za ćelijsku kulturu („phenol red free“ RPMI-1640, 10% FBS, 2 mM L-Glutamin i 50 μg/ml gentamicin) koji sadrži 20000 ćelija po komorici Ba/F3-FGFR1-transficiranih ćelija. Ćelije su postavljene u inkubator na 37°C i 5% CO2. Posle 24 časa, 10 μl „Alamar Blue“ rastvora (0.5 mM K3Fe(CN)6, 0.5 mM K4Fe(CN)6, 0.15 mM Resazurin i 100 mM fosfatni pufer) je dodato u komorice, inkubirano 4 časa na 37°C i 5% CO2 pre merenja RFU (relativnih fluorescentnih jedinica) (ex. 540 nm., em. 590 nm.) u flouorescentnom uređaju za očitavanje ploče.

U ovom testu, inhibitorni efekat različitih koncentracija jedinjenja (opseg 10 μM do 0.1 nM) je određen i korišćen za izračunavanje IC50 (M) i pIC50 (−log IC50) vrednosti. Kao „counterscreen“ isti eksperiment je izveden u prisustvu od 10 ng/ml mišjeg IL3.

Ba/F3-FGFR3 (Minus IL3 ili Plus IL3) (Test ćelijske proliferacije)

U 384-komornoj ploči, 100 nl razblaženja jedinjenja u DMSO je poprskano pre dodavanja 50 μl medijuma za ćelijsku kulturu („phenol red free“ RPMI-1640, 10% FBS, 2 mM L-Glutamin i 50 μg/ml gentamicin) koja sadrži 20000 ćelija po komorici Ba/F3-FGFR3-transficiranih ćelija. Ćelije su postavljene u inkubator na 37°C i 5% CO2. Posle 24 časa, 10 μl Alamar Blue rastvora (0.5 mM K3Fe(CN)6, 0.5 mM K4Fe(CN)6, 0.15 mM Resazurin i 100 mM fosfatni pufer) je dodato u komorice, inkubirano 4 časa na 37°C i 5% CO2 pre merenja RFU (relativnih fluorescentnih jedinica) (ex. 540 nm., em. 590 nm.) na fluorescentnom uređaju za očitavanje ploče.

U ovom testu, inhibitorni efekat različitih koncentracija jedinjenja (opseg 10 μM do 0.1 nM) je određen i korišćen za izračunavanje IC50 (M) i pIC50 (−log IC50) vrednosti. Kao „counterscreen“ isti eksperiment je izveden u prisustvu 10 ng/ml mišjeg IL3.

Ba/F3-KDR (Minus IL3 or Plus IL3) (Test ćelijske proliferacije)

U 384-komornoj ploči, 100 nl razblaženja jedinjenja u DMSO je poprskano pre dodavanja 50 μl medijuma za ćelijsku kulturu („phenol red free“ RPMI-1640, 10% FBS, 2 mM L-Glutamin i 50 μg/ml gentamicin) koji sadrži 20000 ćelija po komorici Ba/F3-KDR-transficiranih ćelija. Ćelije su postavljene u inkubator na 37°C i 5% CO2. Posle 24 časa, 10 μl Alamar Blue rastvora (0.5 mM K3Fe(CN)6, 0.5 mM K4Fe(CN)6, 0.15 mM Resazurin i 100 mM fosfatni pufer) je dodato u komorice, inkubirano u trajanju od 4 časa na 37°C i 5% CO2 pre merenja RFU (relativnih fluorescentnih jedinica) (ex. 540 nm., em. 590 nm.) u fluororescentnom uređaju za očitavanje ploče.

Ba/F3-Flt3 (Minus IL3 or Plus IL3) (Test ćelijske proliferacije)

U 384-komornoj ploči, 100 nl razblaženja jedinjenja u DMSO je poprskano pre dodavanja 50 μl medijuma za ćelijsku kulturu („phenol red free“ RPMI-1640, 10% FBS, 2 mM L-Glutamin i 50 μg/ml gentamicina) koji sadrži 20000 ćelija po komorici Ba/F3-Flt3-transficiranih ćelija. Ćelije su postavljene u inkubator na 37°C i 5% CO2. Posle 24 časa, 10 μl Alamar Blue rastvora (0.5 mM K3Fe(CN)6, 0.5 mM K4Fe(CN)6, 0.15 mM Resazurin i 100 mM fosfatni pufer) je dodato u komorce, inkubirano u trajanju od 4 časa na 37°C i 5% CO2 pre merenja RFU (relativnih fluoescentnih jedinica) (ex. 540 nm., em. 590 nm.) u fluorescentnom uređaju za očitavanje ploče.

Podaci za jedinjenja prema pronalasku u prethodno navedenim testovima dati su u Tabeli A2.

Tabela A2

Biološki testovi B

FGFR3, VEGFR2 i PDGFR in vitro testovi inhibitorne aktivnosti na kinazu

Enzimi (iz Upstate), pripremljeni u 2× krajnje koncentracije, inkubirani su sa test jedinjenjima, biotinilovanim Flt3 supstratom (biotin-VASSDNEYFYVDF) (Cell Signalling Technology Inc.) i ATP u odgovarajućem test puferu (Tabela 1). Reakcija je ostavljena da se odvija u trajanju od 3 časa (FGFR3), 1 časa (VEGFR2, PDGFR-beta) na sobnoj temperaturi na uređaju za mućkanje ploče na 700 rpm pre njenog zaustavljanja sa 35 mM EDTA, pH 8 (FGFR3, VEGFR2) ili 55 mM EDTA, pH 8 (PDGFR-beta). 5× detekciona mešavina (50 mM HEPES pH 7.5, 0.1% BSA, 11.34 nM Eu-anti-pY (PY20) (PerkinElmer) 74 nM SA-XL665 (Cisbio) za FGFR3, 50 mM HEPES, pH 7.5, 0.1% BSA, 11.34 nM Eu-anti-pY (PY20), 187.5 nM SA-XL665 za VEGFR2 i 50 mM HEPES, pH 7.5, 0.1% BSA, 11.34 nM Eu-anti-pY (PT66) (PerkinElmer), 375 nM SA-XL665 (Cisbio) za PDGFR-beta) je zatim dodata u svaku komoricu i ploča je hermetički zatvorena i inkubirana na sobnoj temperaturi jedan čas na uređaju za mućkanje ploče na 700 rpm. Ploča je zatim očitavana na Packard Fusion uređaju za očitavanje ploče ili BMG Pherastar, oba u TRF režimu.

Kinazni test puferi su bili:

A: 50 mM HEPES pH 7.5, 6 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.01% TritonX-100

B: 50 mM HEPES pH 7.5, 6 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.01% TritonX-100, 0.1 mM natrijum ortovanadat

C: 20 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MnCl2, 0.01% Triton X-100, 1 mM DTT, 0.1 mM natrijum ortovanadat

FGFR3 i VEGFR2 podaci za jedinjenja prema pronalasku u prethodno navedenim testovima dati su u Tabeli A3.

Testovi proliferacije Ba/F3-TEL-FGFR3 & Ba/F3 (WT) ćelija

Stabilno transficirane Ba/F3-TEL-FGFR3 ćelije su postavljene u crne 96-komorne ploče za kulturu tkiva sa providnim dnom u RPMI medijumu koji sadrži 10% FBS i 0.25 mg/ml G418 u gustini od 5×103 ćelija/komorici (200 μl po komorici). Ishodne Ba/F3 ćelije divljeg tipa (DSMZ br.: ACC 300) su postavljene u crne 96-komorne ploče za kulturu tkiva sa providnim dnom u RPMI medijumu koji sadrži 10% FBS i 2 ng/ml mišjeg IL-3 (R&D Sysems) u gustini od 2.5×103 ćelija/komorici (200 μl po komorici). Ploče su postavljene u inkubator preko noći pre dodavanja jedinjenja sledećeg dana. Razblaženja jedinjenja su napravljena u DMSO počevši od 10 mM i razblažena su u komoricama da bi se dobila krajnja koncentracija DMSO od 0.1% u testu. Jedinjenja su ostavljena na ćelijama u trajanju od 72 časa pre nego što su ploče uklonjene iz inkubatora i 20 μl Alamar Blue™ (Biosource) je dodato u svaku komoricu. Ploče su postavljene u inkubator u trajanju od 4-6 časova pre očitavanja ploča na 535 nm (ekscitacija)/590 nm (emisija) na Fusion uređaju za očitavanje ploča (Packard). Tamo gde je inhibicija visoka, moguće je odrediti IC50.

Podaci za jedinjenja prema pronalasku u prethodno navedenim testovima dati su u Tabeli A3.

Tabela A3

Claims

1. Jedinjenje formule (I): uključujući svaki njegov tautomerni ili stereohemijski izomerni oblik, gde n predstavlja ceo broj jednak 0, 1, 2, 3 ili 4; R1 predstavlja vodonik, C1-6alkil, C2-4alkenil, hidroksiC1-6alkil, haloC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, cijanoC1-4alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil, gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, C1-6alkil supstituisan sa -NR4R5, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6alkil, -S(=O)2-haloC1-6alkil, -S(=O)2-NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa –NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, C1-6alkil supstituisan sa R6, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-R6, hidroksiC1-6alkil supstituisan sa R6, C1-6alkil supstituisan sa -Si(CH3)3, C1-6alkil supstituisan sa -P(=O)(OH)2 ili C1-6alkil supstituisan sa -P(=O)(OC1-6alkil)2; svaki R1a je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil, hidroksiC1-4alkil, C1-4alkil supstituisan sa amino ili mono- ili di(C1-4alkil)amino ili —NH(C3-8cikloalkil), cijanoC1-4alkil, C1-4alkoksiC1-4alkil i C1-4alkil supstituisan sa jednim ili više atoma fluora; svako R2 je nezavisno izabrano iz grupe koju čine hidroksil, halogen, cijano, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4alkoksi, hidroksiC1-4alkil, hidroksiC1-4alkoksi, haloC1-4alkil, haloC1-4alkoksi, hidroksihaloC1-4alkil, hidroksihaloC1-4alkoksi, C1-4alkoksiC1-4alkil, haloC1-4alkoksiC1-4alkil, C1-4alkoksiC1-4alkil pri čemu svaki C1-4alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, hidroksihaloC1-4alkoksiC1-4alkil, R13, C1-4alkil supstituisan sa R13, C1-4alkil supstituisan sa —C(═O)—R13, C1-4alkoksi supstituisan sa R13, C1-4alkoksi supstituisan sa —C(═O)—R13, —C(═O)—R13, C1-4alkil supstituisan sa —NR7R8, C1-4alkil supstituisan sa —C(═O)—NR7R8, C1-4alkoksi supstituisan sa —NR7R8, C1-4alkoksi supstituisan sa —C(═O)—NR7R8, —NR7R8 i —C(═O)—NR7R8; ili kada su dve R2 grupe vezane za susedne atome ugljenika, one mogu biti uzete zajedno tako da formiraju radikal formule: —O—(C(R17)2)p—O—; —X—CH═CH—; ili —X—CH═N—; gde R17 predstavlja vodonik ili fluor, p predstavlja 1 ili 2 i X predstavlja O ili S; R3 predstavlja hidroksil, C1-6alkoksi, hidroksiC1-6alkoksi, C1-6alkoksi supstituisan sa —NR10R11, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, haloC1-6alkil izborno supstituisan sa —O—C(═O)—C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil izborno supstituisan sa —O—C(═O)—C1-6alkil, hidroksiC2-6alkenil, hidroksiC2-6alkinil, hidroksihaloC1-6alkil, cijanoC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa karboksil, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—O—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa C1-6alkoksiC1-6alkil-O—C(═O)—, C1-6alkil supstituisan sa C1-6alkoksiC1-6alkil-C(═O)—, C1-6alkil supstituisan sa —O—C(═O)—C1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe ili sa —O—C(═O)—C1-6alkil, C2-6alkenil supstituisan sa C1-6alkoksi, C2-6alkinil supstituisan sa C1-6alkoksi, C1-6alkil supstituisan sa R9 i izborno supstituisan sa —O—C(═O)—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—R9, C1-6alkil supstituisan sa hidroksil i R9, C2-6alkenil supstituisan sa R9, C2-6alkinil supstituisan sa R9, C1-6alkil supstituisan sa —NR10R11, C2-6alkenil supstituisan sa —NR10R11, C2-6alkinil supstituisan sa —NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa hidroksil i —NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa jednim ili dva halogena i —NR10R11, —C1-6alkil-C(R12)═N—O—R12, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa —O—C(═O)—NR10R11, —S(═O)2—C1-6alkil, —S(═O)2-haloC1-6alkil, —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —NR12—S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NR12—S(═O)2—NR14R15, R13, C1-6alkil supstituisan sa —P(═O)(OH)2 ili C1-6alkil supstituisan sa —P(═O)(OC1-6alkil)2; i R4 i R5 nezavisno predstavljaju vodonik, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, haloC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, —S(═O)2—C1-6alkil, —S(═O)2-haloC1-6alkil, —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—NR14R15, R13 ili C1-6alkil supstituisan sa R13; R6 predstavlja C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, 4 do 7-člani monocikličan heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S; pri čemu su navedeni C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, 4 do 7-člani monocikličan heterociklil, izborno i svaki nezavisno supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata, pri čemu je svaki supstituent nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, C1-6alkil, cijanoC1-6alkil, hidroksil, karboksil, hidroksiC1-6alkil, halogen, haloC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksiC1-6alkil, C1-6alkil-O—C(═O)—, —NR14R15, —C(═O)—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR14R15, —S(═O)2—C1-6alkil, —S(═O)2-haloC1-6alkil, —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2-haloC1-6alkil ili C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—NR14R15; i R7 i R8 nezavisno predstavljaju vodonik, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, haloC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil ili C1-6alkoksiC1-6alkil; R9 predstavlja C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, naftil ili 3 do 12-člani monocikličan ili bicikličan heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S, pri čemu je navedeni C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, naftil ili 3 do 12 –člani monocikličan ili bicikličan heterociklil svaki izborno i svaki nezavisno supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata, pri čemu je svaki supstituent nezavisno izabran iz grupe koju čine ═O, C1-4alkil, hidroksil, karboksil, hidroksiC1-4alkil, cijano, cijanoC1-4alkil, C1-4alkil-O—C(═O)—, C1-4alkil supstituisan sa C1-4alkil-O—C(═O)—, C1-4alkil-C(═O)—, C1-4alkoksiC1-4alkil gde svaki C1-4alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, halogen, haloC1-4alkil, hidroksihaloC1-4alkil, —NR14R15, —C(═O)—NR14R15, C1-4alkil supstituisan sa —NR14R15, C1-4alkil supstituisan sa —C(═O)—NR14R15, C1-4alkoksi, —S(═O)2—C1-4alkil, —S(═O)2-haloC1-4alkil, —S(═O)2—NR14R15, C1-4alkil supstituisan sa —S(═O)2—NR14R15, C1-4alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—C1-4alkil, C1-4alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2-haloC1-4alkil, C1-4alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—NR14R15, R13, —C(═O)—R13, C1-4alkil supstituisan sa R13, fenil izborno supstituisan sa R16, fenilC1-6alkil gde je fenil izborno supstituisan sa R16, 5 ili 6-člani aromatičan monocikličan heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S, gde je navedeni heterociklil izborno supstituisan sa R16; ili kada su dva od supstituenata od R9 vezana za isti atom, oni se mogu uzeti zajedno tako da formiraju 4 do 7-člani zasićeni monocikličan heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S; i R10 i R11 nezavisno predstavljaju vodonik, karboksil, C1-6alkil, cijanoC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —C(═O)—NR14R15, haloC1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksiC1-6alkil, gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, R6, C1-6alkil supstituisan sa R6, —C(═O)—R6, —C(═O)—C1-6alkil, —C(═O)-hidroksiC1-6alkil, —C(═O)-haloC1-6alkil, —C(═O)-hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —Si(CH3)3, —S(═O)2—C1-6alkil, —S(═O)2-haloC1-6alkil, —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —S(═O)2—NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2-haloC1-6alkil ili C1-6alkil supstituisan sa —NH—S(═O)2—NR14R15; R12 predstavlja vodonik ili C1-4alkil izborno supstituisan sa C1-4alkoksi; R13 predstavlja C3-8cikloalkil ili zasićeni 4 do 6-člani monocikličan heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S, gde je navedeni C3-8cikloalkil ili monocikličan heterociklil izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, hidroksil, C1-6alkil, —C(═O)—C1-6alkil, C1-6alkoksi, ili —NR14R15; i R14 i R15 nezavisno predstavljaju vodonik, ili haloC1-4alkil, ili C1-4alkil izborno supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine hidroksil, C1-4alkoksi, amino ili mono- ili di(C1-4alkil)amino; R16 predstavlja hidroksil, halogen, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, —NR14R15 ili —C(═O)NR14R15; njegov N-oksid, njegova farmaceutski prihvatljiva so i njegov solvat.

2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 naznačeno time što R1 predstavlja vodonik, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, haloC1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil, gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, C1-6alkil supstituisan sa -NR4R5, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6alkil, -S(=O)2-NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-C1-6alkil, R6, C1-6alkil supstituisan sa R6, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-R6, hidroksiC1-6alkil supstituisan sa R6, ili C1-6alkil supstituisan sa -Si(CH3)3; gde je svaki R1a jednak vodonik; gde i R10 i R11 nezavisno predstavljaju vodonik, C1-6alkil, cijanoC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR14R15, haloC1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksiC1-6alkil gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, R6, C1-6alkil supstituisan sa R6, -C(=O)-R6, -C(=O)-C1-6alkil, -C(=O)-hidroksiC1-6alkil, -C(=O)-haloC1-6alkil, -C(=O)-hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -Si(CH3)3, -S(=O)2-C1-6alkil, -S(=O)2-haloC1-6alkil, -S(=O)2-NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-haloC1-6alkil ili C1-6alkil supstituisan sa - NH-S(=O)2-NR14R15.

3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je svaki R1a jednak vodonik.

4. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva naznačeno time što R1 predstavlja C1-6alkil.

5. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva naznačeno time što R1 predstavlja CH3- ili CD3-.

6. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva naznačeno time što R2 je nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-4alkil, C2-4alkenil, C1-4alkoksi, hidroksiC1-4alkil, hidroksiC1-4alkoksi, haloC1-4alkoksi, C1-4alkoksiC1-4alkil, R13, C1-4alkoksi supstituisan sa R13, -C(=O)-R13, C1-4alkil supstituisan sa NR7R8, C1-4alkoksi supstituisan sa NR7R8, -NR7R8 i -C(=O)-NR7R8.

7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6 naznačeno time što R2 predstavlja C1-6alkiloksi.

8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6 ili patentnom zahtevu 7 naznačeno time što R2 predstavlja CH3O- ili CD3O-.

9. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva naznačeno time što R3 predstavlja C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa –C(=O)-C1-6alki, -C1-6alkoksiC1-6alkil gde svaki C1-6alkil može izborno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, C1-6alkil supstituisan sa R9, C1-6alkil supstituisan sa -NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa hidroksil i -NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa jednim ili dva halogena i -NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-O-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -O-C(=O)-NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa karboksil, C1-6alkil supstituisan sa –NR12-S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa –NR12-S(=O)2-NR14R15, C1-6alkil supstituisan sa hidroksil i R9, C1-6alkil–C(R12)=N-O-R12, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR10R11, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-R9, C2-6alkinil supstituisan sa R9, hidroksiC1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil ili R13.

10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 naznačeno time što R1 predstavlja C1-6alkil, svaki R1a je vodonik, n predstavlja ceo broj jednak 2 i svaki R2 predstavlja C1-4alkoksi i R3 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -NR10R11.

11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10 naznačeno time što R10 predstavlja vodonik ili C1-6alkil, i R11 predstavlja vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, -S(=O)2-C1-6alkil, -S(=O)2-NR14R15, hidroksiC1-6alkil, -C(=O)-hidroksihaloC1-6alkil, -C(=O)-R6, cijanoC1-6alkil, R6, C1-6alkil supstituisan sa R6, ili C1-6alkil supstituisan sa -Si(CH3)3.

12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10 naznačeno time što R10 predstavlja vodonik, -CH3, -CH2CH3 ili -CH(CH3)2 i R11 predstavlja vodonik, -CH3, -CH2CH3 ili -CH(CH3)2, -CH2CF3, -CH2CHF2 ili -CH2CH2F, -C(=O)-CH3, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3, -S(=O)2-CH(CH3)2, -S(=O)2-N(CH3)2, -CH2CH2OH, -C(=O)-C(OH)(CH3)CF3, -C(=O)-ciklopropil, -CH2CH2CN, ciklopropan, ciklopentan, 2,2,6,6-tetrametil-piperidin, -CH2C3H5, -CH2-tetrahidrofuran, -C(=O)-(1-metil-piperidin-3-il), -C(=O)-CF3, -CH2Si(CH3)3 ili -CH2-C6H5.

13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10 naznačeno time što R1 predstavlja -CH3, svaki R1a je vodonik, n predstavlja ceo broj jednak 2 i svaki R2 predstavlja CH3O-, i R3 predstavlja -CH2CH2NHCH(CH3)2.

14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10 naznačeno time što R1 predstavlja -CH3, svaki R1a je vodonik, n predstavlja ceo broj jednak 2 i svaki R2 predstavlja CH3O-, R3 predstavlja -CH2CH2-CH2-NHCH2CF3.

15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10 naznačeno time što R1 predstavlja -CH3, svaki R1a je vodonik, n predstavlja ceo broj jednak 2 i svaki R2 predstavlja CH3O-, R3 predstavlja -CH2CH2NH2.

16. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

17. Postupak za pripremu jedinjenja formule (I) kao što je ovde definisano, naznačen time što taj postupak sadrži: (i) deprotekciju jedinjenja formule (XXX) gde P predstavlja pogodnu zaštitnu grupu, u prisustvu pogodne kiseline, ili (ii) reakciju jedinjenja formule (IX) ili (IX'): ili njegovog zaštićenog oblika, sa odgovarajuće supstituisanim aminom ili njegovim reaktivnim derivatom, kao što je na primer NHR10R11 (X), NHR10P (X-a) ili pogodnim prstenom koji sadrži azot unutar definicije R9 : (XXI), na primer u zatvorenoj posudi, u prisustvu pogodne baze, i/ili u prisustvu ili odsustvu rastvarača; ili (iii) reakciju jedinjenja formule (VI): ili njegovog zaštićenog oblika, sa jedinjenjem formule W6-C1-6alkil-NR10P, gde P predstavlja pogodnu zaštitnu grupu i W6 predstavlja pogodnu odlazeću grupu, u prisustvu pogodne baze, i pogodnog rastvarača, nakon čega sledi uklanjanje P i izborno uklanjanje svake dalje prisutne zaštitne grupe; ili (iv) reakciju jedinjenja formule (VI): ili njegovog zaštićenog oblika, sa jedinjenjem formule W6-C1-6alkil-NHR10, gde W6 predstavlja pogodnu odlazeću grupu, u prisustvu pogodne baze, i pogodnog rastvarača; (v) reakciju jedinjenja formule (XXXVI) sa hidrazinom u prisustvu pogodnog rastvarača; (vi) reakciju jedinjenja formule (IX-1), gde Ru predstavlja -O-S(=O)2-CH3, sa intermedijerom formule (X) u prisustvu rastvarača; (vii) reakciju jedinjenja formule (VI) sa intermedijerom formule W11-R3b, gde R3b predstavlja izborno supstituisani C2-6alkinil i W11 predstavlja pogodnu odlazeću grupu, u prisustvu pogodne baze i pogodnog rastvarača; (viii) reakcije jedinjenja formule (VIII'), gde Rx i Ry predstavljaju C1-4alkil, i Rz predstavlja C1-4alkil ili fenil, sa pogodnom kiselinom, u prisustvu pogodnog rastvarača; (viii) deprotekcije jedinjenja formule (XXXXII) u prisustvu pogodne baze i pogodnog rastvarača; (ix) reakciju jedinjenja formule (VI) sa di(C1-6alkil)vinilfosfonatom u prisustvu pogodnog katalizatora i pogodnog rastvarača; (x) deprotekciju jedinjenja formule (XXXXI) u prisustvu pogodne baze i pogodnog rastvarača; (xi) reakciju jedinjenja formule (XIX) sa jedinjenjem formule (III) u prisustvu pogodnog katalizatora, pogodnog liganda, pogodne baze i pogodnog rastvarača; (xii) reakciju jedinjenja formule (XX) gde R3a predstavlja izborno supstituisani C1-6alkil, sa jedinjenjem formule (XIV) u prisustvu pogodnog katalizatora, pogodnog liganda, pogodne baze i pogodnog rastvarača; (xiii) reakciju jedinjenja formule (XXXI) sa W8-CN, gde W8 predstavlja pogodnu odlazeću grupu, u prisustvu pogodne baze i pogodnog rastvarača; (xiv) reakciju jedinjenja formule (XXXV) sa pogodnom bazom u prisustvu pogodnog rastvarača; (xv) deprotekciju jedinjenja formule (XXVI) gde P predstavlja pogodnu zaštitnu grupu, u prisustvu pogodne kiseline, ili pogodnog de-sililacionog sredstva, i pogodnog rastvarača; (xvi) reakciju jedinjenja formule (XXIX) sa jedinjenjem formule (XXI) u prisustvu pogodnih reagenasa za kuplovanje peptida; (xvii) reakciju jedinjenja formule (XXIX) sa NHR4R5 u prisustvu pogodnih reagenasa za kuplovanje peptida i pogodne baze, i pogodnog rastvarača; (xviii) reakciju dole prikazanog jedinjenja sa NHR7R8 u prisustvu pogodne baze i pogodnog rastvarača; (xviii) deprotekciju dole prikazanog jedinjenja u prisustvu hidrazin monohidrata i pogodnog rastvarača; gde su R1, R1a, R2, R3, R10 i n kao što su ovde definisani; i izborno zatim konvertovanje jednog jedinjenja formule (I) u drugo jedinjenje formule (I).

18. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16.

19. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16 za upotrebu u lečenju.

20. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16 za upotrebu u prevenciji ili lečenju stanja bolesti ili stanja posredovanog preko FGFR kinaze.

21. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16 za upotrebu u prevenciji ili lečenju kancera.

22. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16 za proizvodnju leka za prevenciju ili lečenje stanja bolesti ili stanja posredovanog preko FGFR kinaze.

23. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16 za proizvodnjuu leka za prevenciju ili lečenje kancera.

24. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16 za proizvodnju leka za prevenciju ili lečenje stanja bolesti ili stanja kao što je ovde definisano.

25. Postupak za prevenciju ili lečenje stanja bolesti ili stanja posredovanog preko FGFR kinaze, naznačen time što taj postupak sadrži primenu na subjekta kod koga postoji potreba za tim jedinjenja formule (I) kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16.