JP4965021B2

JP4965021B2 - プロテインチロシンキナーゼおよび細胞周期キナーゼ仲介細胞増殖を阻害するためのナフチリジノン

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Publication number: JP4965021B2
Application number: JP2000509710A
Authority: JP
Inventors: マーク・ロバート・バーヴィアン; ウィリアム・アレグザンダー・デニー; エレン・マイラ・ドーブルシン; ジェイムズ・マリーノ・ハムビー; ハワード・ダニエル・ホリス・ショーウォーター; アンドルー・マーク・トムスン; ロイ・トマス・ウィンターズ; ジーペイ・ウー
Original assignee: ワーナー−ランバートカンパニーリミテッドライアビリティーカンパニー
Priority date: 1997-08-20
Filing date: 1998-08-13
Publication date: 2012-07-04
Anticipated expiration: 2018-08-13
Also published as: BR9811956A; US6150359A; JP2001515078A; AU742999B2; WO1999009030A1; DE69828408D1; ATE286053T1; EP1003745B1; AU8828998A; NZ502704A; KR20010023089A; ES2235353T3; EP1003745A1; CA2291222C; CA2291222A1; BR9811956B1; ZA987491B; DE69828408T2

Description

【０００１】
【発明の分野】
本発明は、プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）および細胞周期キナーゼ仲介細胞増殖の阻害に関するものである。さらに詳しくは、本発明は、ナフチリジノンおよび細胞増殖およびＰＴＫまたは細胞周期キナーゼ酵素活性の阻害におけるそれらの使用に関するものである。
【０００２】
【発明の背景】
多くの疾患状態は、細胞の制御されない増殖および分化によって特徴づけられる。これらの疾患状態は、種々の細胞型および疾病、例えば癌、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および乾癬を包含する。増殖因子刺激、自己リン酸化および細胞内タンパク質基質のリン酸化は、増殖性疾患の病理機序における重要な生物学的事象である。
正常な細胞においては、タンパク質基質上のチロシン残基のリン酸化は、刺激された細胞外増殖因子受容体によって開始される細胞内増殖シグナル伝達経路における重要な機能に役立つ。例えば、増殖因子、例えば血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）および上皮増殖因子（ＥＧＦ）とそれらのそれぞれの細胞外受容体であるＰＤＧＦｒ、ＦＧＦｒおよびＥＧＦｒとの会合は、これらの受容体の細胞内チロシンキナーゼ酵素ドメインを活性化、それによって、細胞内基質または受容体それ自体のリン酸化を触媒する。リガンド結合に応答する増殖因子受容体のリン酸化は、自己リン酸化として知られている。
【０００３】
例えば、ＥＧＦ受容体は、その２種のもっとも重要なリガンドとしてＥＧＦおよびトランスフォーミング増殖因子α（ＴＧＦα）を有している。これらの受容体は、正常な成人においては微小な機能を有しているにすぎないが、すべての癌の大部分、殊に結腸および乳癌の疾患プロセスに関係があると思われる。密接に関連したＥｒｂ−Ｂ２およびＥｒｂ−Ｂ３受容体は、主なリガンドとしてヒレグリンのファミリーを有しそして受容体の過剰発現および突然変異は、明確に悪い予後の乳癌における主な危険因子として実証されている。
【０００４】
血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）の増殖および直接的な遊走は、血管再造形、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症のようなプロセスにおける重要な成分である。血小板由来増殖因子は、もっとも強力な内因性ＶＳＭＣ分裂促進因子および誘引物質の一つとして確認されている。ＰＤＧＦ−Ａおよび−Ｂ鎖およびＰＤＧＦ受容体の上昇した血管ｍＲＮＡ発現は、バルーン損傷されたラットの頸動脈において観察されている（J. Cell. Biol., 1990; 111: 2149-2158）。この損傷モデルにおいて、ＰＤＧＦの注入は、また、ＶＳＭＣの内膜濃化および遊走を非常に増加させる（J. Clin. Invest., 1992; 28: 507-511）。さらに、ＰＤＧＦ−中和抗体は、バルーン損傷後の内膜濃化を有意に減少させる（Science, 1991; 253: 1129-1132）。ＰＤＧＦシグナル伝達経路をブロックするチルホスチン受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、ラットカフ損傷モデル（Drug Develop. Res., 1993; 29: 158-166）において、生体内におけるＰＤＧＦ刺激された受容体のチロシンキナーゼリン酸化を阻害することが証明されている。
【０００５】
酸性繊維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ）および塩基性繊維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）は、細胞増殖および分化を促進する能力を包含する多くの生物学的活性を有している。ＶＳＭＣにおけるＦＧＦの掛かり合いを支持する直接的な証拠が、LindnerおよびReidy (Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 88: 3739-3743 (1991)）によって報告されている。その報告者等は、ラットの頸動脈のバルーン−血管形成術に先立つｂＦＧＦに対する中和抗体の全身的注射は、損傷の２日後に測定したときに、損傷−誘発平均ＳＭＣ増殖を８０％以上阻害することを証明している。損傷された細胞から放出されたｂＦＧＦは、パラ分泌方式で作用してＶＳＭＣ増殖を誘発するようである。最近、LindnerおよびReidy (Cir. Res., 1993; 73: 589-595）は、バルーン−損傷されたラットの頸動脈の標本でのＶＳＭＣおよび内皮の複製におけるｂＦＧＦおよびＦＧＦＲ−１に対するｍＲＮＡの増加した発現を証明している。データは、損傷された動脈において、ｂＦＧＦおよびＦＧＦＲ−１のリガンド／受容体系は、ＶＳＭＣの連続した増殖応答に関与し、新内膜形成を招くことができるという証拠を提供する。
【０００６】
Buchdunger等 (Proc. Natl. Acad. Sci., 1995; 92: 2558-2562）は、。ＰＤＧＦ受容体チロシンプロテインキナーゼ阻害剤による試験管内および生体内におけるＰＤＧＦシグナル伝達経路の阻害を報告している。これらの化合物は、アストロサイトーマ細胞系を使用した腫瘍モデルにおいて抗腫瘍活性を示す。
すなわち、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＦＧＦおよび他の増殖因子は、癌、アテローム性動脈硬化症および再狭窄のような細胞増殖疾患の病理機序において非常に重要な役割を果たす。これらのそれぞれの受容体との会合によって、これらの増殖因子は、初期の生化学的事象の一つとしてチロシンキナーゼ活性を刺激し、ＤＮＡ合成および細胞分裂を招く。そのために、細胞内増殖因子シグナル伝達経路に関連したＰＴＫを阻害する化合物は、細胞増殖疾患を治療するための有効な剤である。本発明者等は、ある種のナフチリジノンは、ＰＴＫを阻害し、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌の治療および予防に有用であるということを発見した。
【０００７】
Ｓｒｃファミリーのプロテインキナーゼは、多数の細胞シグナル経路に関係する。例えば、Ｓｒｃは、増殖因子受容体シグナリング；インテグリン−仲介シグナリング；Ｔ−およびＢ−細胞活性化および破骨細胞活性化に関係する。Ｓｒｃがいくつかの重要な受容体および非受容体チロシンキナーゼ、例えばＰＤＧＦ、ＥＧＦ、ＨＥＲ２（Ｎｅｕ）（ＥＧＦのオンコジーン形態）、繊維芽細胞増殖因子、フォーカルアドヒーションキナーゼ、ｐ１３０タンパク質およびｐ６８タンパク質に対するチロシンキナーゼを含有する受容体に結合することは知られている。さらに、ｐｐ６０ｃ−Ｓｒｃは、ＤＮＡ合成、有糸分裂および他の細胞活性の調節に関係することが証明されている。
【０００８】
細胞周期キナーゼは、細胞周期の調節に関係する天然に存在する酵素である（Meijer L.,“Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases", Progress in Cell Cycle Research, 1995; 1: 351-363）。典型的な酵素は、サイクリン−依存性キナーゼ（ｃｄｋ）ｃｄｋ１、ｃｄｋ２、ｃｄｋ４、ｃｄｋ５、ｃｄｋ６およびｗｅｅ−１キナーゼを包含する。これらのキナーゼの増加された活性または一時的な異常の活性化は、ヒトの腫瘍および再狭窄のような他の増殖性疾患を発現することが証明されている。サイクリンとそのキナーゼパートナーとの間の相互作用をブロックすることによってまたはキナーゼに結合し、キナーゼを不活性化することによってｃｄｋｓを阻害する化合物は、細胞増殖の阻害を起こし、その結果、腫瘍または他の異常に増殖する細胞を処置するのに有用である。
【０００９】
ｃｄｋｓを阻害するいくつかの化合物は、前臨床学的および臨床学的な抗腫瘍活性を示す。例えば、フラボピリドールは、いくつかの型の乳癌および肺癌細胞の強力な阻害剤であることが証明されているフラボノイドである（Kaur等, J. Natl. Cancer Inst., 1992; 84: 1736-1740; Int. J. Oncol., 1996; 9: 1143-1168）。この化合物は、ｃｄｋ２およびｃｄｋ４を阻害することが証明されている。オロモウシン〔２−（ヒドロキシエチルアミン）−６−ベンジルアミン−９−メチルプリン〕は、ｃｄｋ２およびｃｄｋ５の強力な阻害剤であり（Vesely等, Eur. J. Biochem., 1994; 224: 771-786）そして新規な癌治療剤をスクリーンするためにNational Cancer Institute (ＮＣＩ）によって使用されている約６０種の異なるヒトの腫瘍細胞系の増殖を阻害することが証明されている（Abraham等, Biology of the Cell, 1995; 83: 105-120）。
進歩しているにもかかわらず、経口的に生物学的に利用することができそして広範囲の種々のヒトの腫瘍および他の増殖性疾患、例えば再狭窄およびアテローム性動脈硬化症の治療に有用である小さな分子量の化合物に対する研究がつづけられている。
本発明は、ＰＴＫｓおよび細胞周期キナーゼを阻害する化合物を提供する。
【００１０】
【発明の要約】
本発明は、式Ｉ
【化２４】

を有する化合物およびその医薬的に許容し得る塩を提供する。
【００１１】
上記式において、
----は、存在しないかまたは単一の結合であり；
Ｒ¹は、ハロゲン、
【化２５】

であり；
Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルまたはＣ₅〜Ｃ₁₂ビシクロアルキルであり；
それぞれのＲ³は、独立して水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
それぞれのｎは、独立して０〜７であり；
【００１２】
Ｒ⁴は、
【化２６】

【００１３】
【化２７】

であり；
Ｘは、
【化２８】

モルホリノまたはイミダゾリルであり；そして
Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールである。
【００１４】
式Ｉの化合物の好ましい実施態様においては、Ｒ¹は、
【化２９】

であり；そして
Ｒ⁴は、
【化３０】

である。
【００１５】
他の好ましい実施態様においては、Ｒ¹は、
【化３１】

であり；そして
Ｒ⁴は、−Ｏ(ＣＨ₂)_n−Ｘである。
【００１６】
他の好ましい実施態様においては、Ｒ¹は、
【化３２】

であり；そして
Ｒ⁴は、
【化３３】

である。
【００１７】
他の好ましい実施態様においては、Ｒ¹は、
【化３４】

であり；そして
Ｒ⁴は、
【化３５】

である。
【００１８】
他の好ましい実施態様においては、Ｒ¹は、
【化３６】

である。
他の好ましい実施態様においては、Ｒ¹は、−ＮＨ−(ＣＨ₂)_n−Ｎ(ＣＨ₂ＣＨ₃)₂である。
他の好ましい実施態様においては、Ｒ⁵は、フェニルまたは置換されたフェニルである。
他の好ましい実施態様においては、Ｒ⁵は、２,６−ジクロロフェニルである。他の好ましい実施態様においては、Ｒ²はメチルである。
他の好ましい実施態様においては、Ｒ⁵は２,６−ジクロロフェニルであり、Ｒ²はメチルである。
【００１９】
他の好ましい実施態様においては、本発明は、次の化合物を提供する。
７−アミノ−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−メチルアミノ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−ジメチルアミノ−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔３−（ジエチルアミノ）プロピルアミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔４−（ジエチルアミノ）ブチルアミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔５−（ジエチルアミノ）ペンチルアミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペンチルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
【００２０】
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔３−（４−モルホリノ）プロピルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−（フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−（４−ピリジルアミノ)−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔(４−メトキシフェニル）アミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）アミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔４−（４−モルホリノ）ブチルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔（４−（３−（ジエチルアミノ）プロポキシ）フェニル）アミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔(４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔(４−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）アミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
【００２１】
７−アミノ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−アミノ−１−エチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−フルオロ−１−エチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−７−フェニルアミノ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−７−（４−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−７−〔４−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−７−（４−（モルホリン−４−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−７−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−７−フェニルアミノ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
【００２２】
７−〔４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ〕−１−エチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−〔４−（３−（ジエチルアミノ）プロポキシ）フェニルアミノ〕−１−エチル−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−７−〔４−（２−(４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ)フェニルアミノ〕−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−７−〔４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニルアミノ〕−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−７−（４−ピリジルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−メチル−７−〔４−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−イソプロピル−７−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−イソペンチル−７−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロペンチル−７−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘキシル−７−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
【００２３】
１−シクロヘプチル−７−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ−２−イル−７−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル)フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン;
１−メチル−７−｛４−〔４−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−７−｛４−〔４−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−イソプロピル−７−｛４−〔４−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−イソペンチル−７−｛４−〔４−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロペンチル−７−｛４−〔４−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘキシル−７−｛４−〔４−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘプチル−７−｛４−〔４−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ−２−イル−７−｛４−〔４−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
【００２４】
１−メチル−７−｛４−〔４−（３−（ヒドロキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−７−｛４−〔４−（３−（ヒドロキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−｛４−〔４−（３−(ヒドロキシ)プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−１−イソプロピル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−｛４−〔４−（３−(ヒドロキシ)プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−１−イソペンチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロペンチル−７−｛４−〔４−（３−（ヒドロキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘキシル−７−｛４−〔４−（３−（ヒドロキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘプチル−７−｛４−〔４−（３−（ヒドロキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ−２−イル−７−｛４−〔４−(３−(ヒドロキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−メチル−７−（４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−７−（４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
【００２５】
１−イソプロピル−７−（４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−イソペンチル−７−（４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロペンチル−７−（４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘキシル−７−（４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘプチル−７−（４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ−２−イル−７−（４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−（４−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−７−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−（４−フルオロフェニルアミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−（４−フルオロフェニルアミノ）−１−イソペンチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
【００２６】
１−シクロペンチル−７−(４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘキシル−７−(４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘプチル−７−(４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ−２−イル−７−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−〔４−（４−（ヒドロキシ）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−７−〔４−（４−（ヒドロキシ）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−〔４−（４−（ヒドロキシ）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１−イソプロピル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−〔４−（４−（ヒドロキシ）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１−イソペンチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロペンチル−７−〔４−（４−(ヒドロキシ)ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘキシル−７−〔４−（４−(ヒドロキシ)ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
【００２７】
１−シクロヘプチル−７−〔４−（４−(ヒドロキシ)ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ−２−イル−７−〔４−（４−(ヒドロキシ)ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−〔４−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−７−〔４−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−〔４−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１−イソプロピル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−〔４−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１−イソペンチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロペンチル−７−〔４−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘキシル−７−〔４−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘプチル−７−〔４−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ−２−イル−７−〔４−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
【００２８】
１−メチル−７−〔４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−７−〔４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−イソプロピル−７−〔４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−イソペンチル−７−〔４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロペンチル−７−〔４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘキシル−７−〔４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘプチル−７−〔４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ−２−イル−７−〔４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−メチル−７−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−イソプロピル−７−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
【００２９】
１−イソペンチル−７−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロペンチル−７−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘキシル−７−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘプチル−７−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ−２−イル−７−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−メチル−７−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−７−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−イソプロピル−７−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−イソペンチル−７−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロペンチル−７−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
【００３０】
１−シクロヘキシル−７−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘプチル−７−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ−２−イル−７−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−メチル−７−〔４−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニルアミノ〕−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−７−〔４−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニルアミノ〕−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−イソプロピル−７−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−イソペンチル−７−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロペンチル−７−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘキシル−７−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘプチル−７−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
【００３１】
１−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ−２−イル−７−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−メチル−７−｛４−〔４−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−７−｛４−〔４−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−イソプロピル−７−｛４−〔４−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−イソペンチル−７−｛４−〔４−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロペンチル−７−｛４−〔４−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘキシル−７−｛４−〔４−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘプチル−７−｛４−〔４−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ−２−イル−７−｛４−〔４−(３−(モルホリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−メチル−７−｛４−〔４−（３−（ヒドロキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
【００３２】
１−エチル−７−｛４−〔４−（３−（ヒドロキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−｛４−〔４−（３−（ヒドロキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−１−イソプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−｛４−〔４−（３−（ヒドロキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−１−イソペンチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロペンチル−７−｛４−〔４−（３−（ヒドロキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘキシル−７−｛４−〔４−（３−（ヒドロキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘプチル−７−｛４−〔４−（３−（ヒドロキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ−２−イル−７−｛４−〔４−（３−（ヒドロキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−メチル−７−（４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−７−（４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−イソプロピル−７−（４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
【００３３】
１−イソペンチル−７−（４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロペンチル−７−（４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘキシル−７−（４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘプチル−７−（４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ−２−イル−７−（４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−（４−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−７−（４−フルオロフェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−（４−フルオロフェニルアミノ）−１−イソプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−（４−フルオロフェニルアミノ）−１−イソペンチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロペンチル−７−（４−フルオロフェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
【００３４】
１−シクロヘキシル−７−（４−フルオロフェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘプチル−７−（４−フルオロフェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ−２−イル−７−（４−フルオロフェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−〔４−（４−（ヒドロキシ）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−７−〔４−（４−（ヒドロキシ）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−〔４−（４−(ヒドロキシ)ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１−イソプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン;
７−〔４−（４−(ヒドロキシ)ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１−イソペンチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン;
１−シクロペンチル−７−〔４−(４−(ヒドロキシ)ピペリジン−１−イル)フェニルアミノ〕−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン;
１−シクロヘキシル−７−〔４−(４−(ヒドロキシ)ピペリジン−１−イル)フェニルアミノ〕−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン;
１−シクロヘプチル−７−〔４−(４−(ヒドロキシ)ピペリジン−１−イル)フェニルアミノ〕−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン;
【００３５】
１−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ−２−イル−７−〔４−（４−(ヒドロキシ)ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−〔４−(３−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル)フェニルアミノ〕−１−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−７−〔４−（３−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン;
７−〔４−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１−イソプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−〔４−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１−イソペンチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロペンチル−７−〔４−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘキシル−７−〔４−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘプチル−７−〔４−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ−２−イル−７−〔４−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−メチル−７−〔４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ〕−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
【００３６】
１−エチル−７−〔４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ〕−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−イソプロピル−７−〔４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ〕−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−イソペンチル−７−〔４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ〕−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロペンチル−７−〔４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ〕−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘキシル−７−〔４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ〕−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘプチル−７−〔４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ〕−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ−２−イル−７−〔４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ〕−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−メチル−７−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−７−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−イソプロピル−７−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
【００３７】
１−イソペンチル−７−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロペンチル−７−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘキシル−７−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘプチル−７−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ−２−イル−７−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−メチル−７−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−７−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−イソプロピル−７−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−イソペンチル−７−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロペンチル−７−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
【００３８】
１−シクロヘキシル−７−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘプチル−７−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ−２−イル−７−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−フルオロ−１−メチル−７−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−３−フルオロ−７−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−フルオロ−１−イソプロピル−７−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−フルオロ−１−イソペンチル−７−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロペンチル−３−フルオロ−７−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘキシル−３−フルオロ−７−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘプチル−３−フルオロ−７−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
【００３９】
１−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ−２−イル−３−フルオロ−７−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−フルオロ−１−メチル−７−｛４−〔４−（３−(モルホリン−４−イル)プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−３−フルオロ−７−｛４−〔４−（３−(モルホリン−４−イル)プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−フルオロ−１−イソプロピル−７−｛４−〔４−(３−(モルホリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−フルオロ−１−イソペンチル−７−｛４−〔４−(３−(モルホリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロペンチル−３−フルオロ−７−｛４−〔４−(３−(モルホリン−４−イル)プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘキシル−３−フルオロ−７−｛４−〔４−(３−(モルホリン−４−イル)プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘプチル−３−フルオロ−７−｛４−〔４−(３−(モルホリン−４−イル)プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ−２−イル−３−フルオロ−７−｛４−〔４−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−フルオロ−１−メチル−７−｛４−〔４−（３−(ヒドロキシ）プロピル)ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
【００４０】
１−エチル−３−フルオロ−７−｛４−〔４−（３−(ヒドロキシ)プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−フルオロ−７−｛４−〔４−（３−（ヒドロキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−１−イソプロピル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−フルオロ−７−｛４−〔４−（３−（ヒドロキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−１−イソペンチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロペンチル−３−フルオロ−７−｛４−〔４−（３−（ヒドロキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘキシル−３−フルオロ−７−｛４−〔４−（３−（ヒドロキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘプチル−３−フルオロ−７−｛４−〔４−（３−（ヒドロキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ−２−イル−３−フルオロ−７−｛４−〔４−（３−（ヒドロキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル〕フェニルアミノ｝−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−フルオロ−１−メチル−７−（４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−３−フルオロ−７−（４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−フルオロ−１−イソプロピル−７−（４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
【００４１】
３−フルオロ−１−イソペンチル−７−（４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロペンチル−３−フルオロ−７−（４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘキシル−３−フルオロ−７−（４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘプチル−３−フルオロ−７−（４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ−２−イル−３−フルオロ−７−（４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−フルオロ−７−（４−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−３−フルオロ−７−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−フルオロ−７−(４−フルオロフェニルアミノ)−１−イソプロピル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−フルオロ−７−(４−フルオロフェニルアミノ)−１−イソペンチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロペンチル−３−フルオロ−７−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
【００４２】
１−シクロヘキシル−３−フルオロ−７−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘプチル−３−フルオロ−７−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ−２−イル−３−フルオロ−７−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−フルオロ−７−〔４−（４−（ヒドロキシ）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−３−フルオロ−７−〔４−（４−（ヒドロキシ）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−フルオロ−７−〔４−（４−（ヒドロキシ）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１−イソプロピル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−フルオロ−７−〔４−（４−（ヒドロキシ）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１−イソペンチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロペンチル−３−フルオロ−７−〔４−（４−(ヒドロキシ)ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘキシル−３−フルオロ−７−〔４−（４−(ヒドロキシ)ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘプチル−３−フルオロ−７−〔４−（４−(ヒドロキシ)ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
【００４３】
１−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ−２−イル−３−フルオロ−７−〔４−（４−（ヒドロキシ）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−フルオロ−７−〔４−（３−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−３−フルオロ−７−〔４−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−フルオロ−７−〔４−（３−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１−イソプロピル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−フルオロ−７−〔４−（３−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１−イソペンチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロペンチル−３−フルオロ−７−〔４−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘキシル−３−フルオロ−７−〔４−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘプチル−３−フルオロ−７−〔４−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ−２−イル−３−フルオロ−７−〔４−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−フルオロ−１−メチル−７−〔４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
【００４４】
１−エチル−３−フルオロ−７−〔４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−フルオロ−１−イソプロピル−７−〔４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−フルオロ−１−イソペンチル−７−〔４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロペンチル−３−フルオロ−７−〔４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘキシル−３−フルオロ−７−〔４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘプチル−３−フルオロ−７−〔４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ−２−イル−３−フルオロ−７−〔４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−フルオロ−１−メチル−７−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−３−フルオロ−７−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−フルオロ−１−イソプロピル−７−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
【００４５】
３−フルオロ−１−イソペンチル−７−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロペンチル−３−フルオロ−７−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘキシル−３−フルオロ−７−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘプチル−３−フルオロ−７−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ−２−イル−３−フルオロ−７−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−フルオロ−１−メチル−７−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−３−フルオロ−７−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−フルオロ−１−イソプロピル−７−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−フルオロ−１−イソペンチル−７−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロペンチル−３−フルオロ−７−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
【００４６】
１−シクロヘキシル−３−フルオロ−７−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−シクロヘプチル−３−フルオロ−７−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ−２−イル−３−フルオロ−７−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−（４−エトキシフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−（４−（モルホリン−４−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔４−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔４−（４−（メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
【００４７】
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−〔３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−〔１,６〕ナフチリジン−７−イルアミノ〕−安息香酸；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔３−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
Ｎ−（２−｛４−〔３−(２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−〔１,６〕ナフチリジン−７−イルアミノ〕フェノキシ｝エチル）−Ｎ−エチル−アセトアミド；
｛４−〔３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−〔１,６〕ナフチリジン−７−イルアミノ〕フェニル｝−酢酸；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−エチル−７−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
【００４８】
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−（４−エトキシフェニルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−エチル−７−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−エチル−７−（４−（モルホリン−４−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ〕−１−エチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−エチル−７−〔４−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−エチル−７−〔４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−エチル−７−〔４−（４−（メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ〕−１−エチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−〔３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−〔１,６〕ナフチリジン−７−イルアミノ〕−安息香酸；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔３−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ〕−１−エチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
Ｎ−（２−｛４−〔３−(２,６−ジクロロフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−〔１,６〕ナフチリジン−７−イルアミノ〕フェノキシ｝エチル）−Ｎ−エチル−アセトアミド；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−エチル−７−（４−ピリジルアミノ)−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−エチル−７−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
｛４−〔３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−〔１,６〕ナフチリジン−７−イルアミノ〕フェニル｝−酢酸；
【００４９】
３−（３,５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（３,５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−（４−（ジエチルアミノ）ブチルアミノ）−３−（３,５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−（４−（ジエチルアミノ）ブチルアミノ）−３−（３,５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−〔４−（２−(ジエチルアミノ)エトキシ）フェニルアミノ〕−３−(３,５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−〔４−（２−(ジエチルアミノ)エトキシ）フェニルアミノ〕−３−(３,５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（３,５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−（４−ピリジルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（３,５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（４−ピリジルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−(２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシフェニル)−１−メチル−７−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
【００５０】
３−(２,６−ジメチル−３,５−ジメトキシフェニル)−１−メチル−７−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−メチル−３−（２−メチル−３,５−ジメトキシフェニル）−７−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−(２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシフェニル)−１−エチル−７−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−(２,６−ジメチル−３,５−ジメトキシフェニル)−１−エチル−７−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−３−（２−メチル−３,５−ジメトキシフェニル）−７−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシフェニル）−７−（４−（ジエチルアミノ）ブチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−(２−クロロ−３,５−ジメトキシフェニル）−７−（４−（ジエチルアミノ）ブチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−（４−（ジエチルアミノ）ブチルアミノ）−１−メチル−３−（２−メチル−３,５−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン;
３−（２,６−ジメチル−３,５−ジメトキシフェニル）−７−（４−（ジエチルアミノ）ブチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
【００５１】
３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシフェニル）−７−（４−（ジエチルアミノ）ブチルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシフェニル）−７−（４−(ジエチルアミノ）ブチルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−（４−（ジエチルアミノ）ブチルアミノ）−１−エチル−３−（２−メチル−３,５−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン;
７−（４−(ジエチルアミノ)ブチルアミノ）−３−（２,６−ジメチル−３,５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−(２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシフェニル)−７−〔４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシフェニル）−７−〔４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−〔４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ〕−１−メチル−３−（２−メチル−３,５−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−(２,６−ジメチル−３,５−ジメトキシフェニル)−７−〔４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−(２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシフェニル)−７−〔４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ〕−１−エチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシフェニル）−７−〔４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ〕−１−エチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
【００５２】
７−〔４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ〕−１−エチル−３−（２−メチル−３,５−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−〔４−（２−(ジエチルアミノ)エトキシ）フェニルアミノ〕−３−(２,６−ジメチル−３,５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−メチル−７−〔３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルアミノ〕−３−（２,３,５,６−テトラメチルフェニル）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−７−〔３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルアミノ〕−３−（２,３,５,６−テトラメチルフェニル）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−（４−(ジエチルアミノ)ブチルアミノ）−１−メチル−３−(２,３,５,６−テトラメチルフェニル）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−（４−(ジエチルアミノ)ブチルアミノ）−１−エチル−３−(２,３,５,６−テトラメチルフェニル）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−〔４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ〕−１−エチル−３−（２,３,５,６−テトラメチルフェニル）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−〔４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ〕−１−メチル−３−（２,３,５,６−テトラメチルフェニル）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−メチル−７−〔３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−７−〔３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
【００５３】
７−（４−（ジエチルアミノ）ブチルアミノ）−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−（４−（ジエチルアミノ）ブチルアミノ）−１−エチル−３−フェニル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−〔４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ〕−１−エチル−３−フェニル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−〔４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ〕−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−〔４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ〕−１−メチル−３−(チオフェン−３−イル）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン;
７−〔４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ〕−１−エチル−３−(チオフェン−３−イル）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン;
７−〔４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ〕−１−メチル−３−(チオフェン−２−イル）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
および
７−〔４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ〕−１−エチル−３−(チオフェン−２−イル)−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン。
【００５４】
式Ｉの化合物の一つの好ましい実施態様においては、----は存在しない。
他の好ましい実施態様においては、----は単一の結合である。
他の好ましい実施態様においては、Ｒ²は−ＣＨ₂ＣＨ₃である。
他の好ましい実施態様においては、Ｒ¹は、
【化３７】

（式中、アリールはフェニルであり、置換されたアリールは置換されたフェニルである）である。
【００５５】
他の好ましい実施態様においては、Ｒ²は、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、水素、
【化３８】

である。
【００５６】
他の好ましい実施態様においては、Ｒ⁵は、水素、
【化３９】

である。
【００５７】
他の好ましい実施態様においては、Ｒ¹は、−ＮＨ₂、−Ｆ、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−置換されたフェニル、
【化４０】

【００５８】
【化４１】

である。
【００５９】
さらに好ましい実施態様においては、本発明は、式Ｉ
【化４２】

〔式中、
----は、単一結合であるかまたは存在せず；
【００６０】
Ｒ¹は、−ＮＨ₂、−Ｆ、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−置換されたフェニル、
【化４３】

【００６１】
【化４４】

であり；
【００６２】
Ｒ²は、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、水素、
【化４５】

であり；そして
【００６３】
Ｒ⁵は、水素、
【化４６】

である〕
の化合物およびその医薬的に許容し得る塩を提供する。
【００６４】
また、本発明によれば、式Ｉの化合物の治療的に有効な量を癌を有する患者に投与することからなる癌の治療方法が提供される。
また、式Ｉの化合物の治療的に有効な量をアテローム性動脈硬化症を有するかまたはアテローム性動脈硬化症を有する危険のある患者に投与することからなるアテローム性動脈硬化症を治療または予防する方法が提供される。
また、式Ｉの化合物の治療的に有効な量を再狭窄を有するかまたは再狭窄を有する危険のある患者に投与することからなる再狭窄を治療または予防する方法が提供される。
また、式Ｉの化合物の治療的に有効な量を乾癬を有する患者に投与することからなる乾癬の治療方法が提供される。
また、式Ｉの化合物のプロテインチロシンキナーゼ阻害量を、プロテインチロシンキナーゼ阻害を必要とする患者に投与することからなるプロテインチロシンキナーゼの阻害方法が提供される。
【００６５】
プロテインチロシンキナーゼを阻害する方法の好ましい実施態様においては、プロテインチロシンキナーゼは、ｃ−Ｓｒｃである。
他の好ましい実施態様においては、プロテインチロシンキナーゼは、ＰＤＧＦｒである。
他の好ましい実施態様においては、プロテインチロシンキナーゼは、ＦＧＦｒである。
また、式Ｉの化合物の細胞周期キナーゼ阻害量を細胞周期キナーゼ阻害を必要とする患者に投与することからなる細胞周期キナーゼの阻害方法が提供される。
細胞周期キナーゼを阻害する方法の好ましい実施態様においては、細胞周期キナーゼは、ＣＤＫ４、ＣＤＫ２またはＣＤＫ１である。
また、本発明によれば、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物が提供される。
【００６６】
【発明の詳述】
“アルキル”なる用語は、直鎖状または分枝鎖状の炭化水素を意味する。アルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ブチル、第３ブチル、第２ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。
“ハロゲン”なる用語は、塩素、弗素、臭素および沃素を包含する。
“アルケニル”なる用語は、１個または２個以上の炭素−炭素二重結合を有する分枝鎖状または直鎖状の炭化水素を意味する。
“アリール”なる用語は、芳香族炭化水素を意味する。アリール基の代表的な例は、フェニルおよびナフチルを包含する。
“ヘテロ原子”なる用語は、酸素、窒素および硫黄を包含する。
“ヘテロアリール”なる用語は、芳香族炭化水素の１個または２個以上の炭素原子がヘテロ原子により置換されているアリール基を意味する。ヘテロアリール基の例は、限定するものではないが、ピリジル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、フリル、ピラニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリル、ナフチリジニルおよびイソキサゾリルを包含する。
“シクロアルキル”なる用語は、環状炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。記号“−”は、単一の結合を意味する。
【００６７】
“患者”なる用語は、ヒトを包含するすべての動物を意味する。患者の例は、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジおよびブタを包含する。
“置換された”なる用語は、基有機基が１個または２個以上の置換分を有することを意味する。例えば置換されたアリールは、１個または２個以上の置換分を有するベンゼンのようなアリール基を意味する。置換分は、限定するものではないが、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、−ＣＮ、ＣＦ₃、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、−Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル)₂、−ＯＣ₁〜Ｃ₈アルキル、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、または−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルを包含する。
“複素環”なる用語は、１個または２個以上の炭素原子がヘテロ原子によって置換されているシクロアルキル基を意味する。複素環の例は、限定するものではないが、ピロリジニル、ピペリジルおよびピペラジニルを包含する。
【００６８】
“ビシクロアルキル”なる用語は、式
【化４７】

（式中、それぞれのｐは、独立して１〜４である）を有する環状炭化水素を意味する。
当業者は、癌、アテローム性動脈硬化症、乾癬、再狭窄を有するまたアテローム性動脈硬化症または再狭窄を有する危険のある患者を容易に確認することができる。例えば、再狭窄を有する危険のある患者は、限定するものではないが、バルーン血管形成術または他の血管手術操作をうけている患者を包含する。
【００６９】
治療的に有効な量は、患者に投与したときに、疾患の症状を軽減する式Ｉの化合物の量である。
“癌”なる用語は、限定するものではないが、次の癌を包含する。
乳癌；
卵巣癌；
頚癌；
前立腺癌；
精巣癌；
食道癌；
膠芽腫；
神経芽腫
胃癌；
皮膚癌、ケラトアカントーマ；
肺癌、類表皮癌、大細胞癌、腺癌；
【００７０】
骨癌；
結腸癌、腺癌、腺腫；
膵臓癌、腺癌；
甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭状癌；
精上皮腫；
黒色腫；
肉腫；
膀胱癌；
肝臓癌および胆汁通路癌；
腎臓癌；
骨髄性疾患；
リンパ性疾患、ホジキン病、毛髪細胞癌；
口腔前庭および咽頭（経口）、口唇、舌、口、咽頭癌；
小腸癌；
結腸−直腸癌、大腸癌、直腸癌；
脳および中枢神経系癌；および
白血病。
【００７１】
本発明の化合物は、単独でまたは医薬組成物の一部として患者に投与することができる。組成物は、経口的に、直腸的に、非経口的に（静脈内的に、筋肉内的にまたは皮下的に）、槽内的に、膣内的に、腹腔内的に、膀胱内的に、局所的に（粉末、軟膏または点滴剤）または口腔または鼻スプレーとして患者に投与することができる。
非経口的注射に適した組成物は、生理学的に許容し得る滅菌した水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳濁液および滅菌した注射溶液または分散液に再構成される滅菌した粉末を包含する。適当な水性および非水性の担体、希釈剤、溶剤またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、これらの適当な混合物、植物油（例えばオリーブ油）および注射できる有機酸エステル、例えばオレイン酸エチルを包含する。適当な流動性は、例えばレシチンのようなコーティングの使用によって、分散液の場合は必要な粒子の大きさの維持によっておよび界面活性剤の使用によって維持することができる。
【００７２】
これらの組成物は、また、補助剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤およ分散剤を含有することもできる。微生物の作用の防止は、種々の抗細菌剤および抗カビ剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確保することができる。また、等張化剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を含有させることが望ましい。注射用の医薬形態の延長された吸収は、吸収を遅延する剤、例えば、−ステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって行うことができる。
経口的投与用の固体の使用形態はカプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒を包含する。このような固体の使用形態においては、活性化合物を、少なくとも１種の不活性の慣用の賦形剤（または担体）、例えばクエン酸ナトリウムまたは燐酸二カルシウムまたは（ａ）充填剤または増量剤、例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび珪酸、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アリグネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム、（ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯またはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種の複合シリケートおよび炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばペラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよび−ステアリン酸グリセロール、（ｈ）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイトおよび（ｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、硫酸ラウリルナトリウムまたはこれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤およびピルの場合においては、使用形態は、また緩衝剤を含有することもできる。
【００７３】
同様な型の固体の組成物は、また、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質−充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用することもできる。
錠剤、糖剤、カプセル、ピルおよび顆粒のような固体の使用形態は、コーティングおよびシエル、例えばエンテリックコーティングおよび当該技術において公知のコーティングを使用して製造することができる。これらは、不透明化剤を含有することができ、遅延された方法で活性化合物を腸管のある部分に放出するような組成物であることもできる。使用することのできる封埋組成物の例は、重合体状物質およびワックスである。活性化合物は、また、適当である場合は、上述した賦形剤の１種または２種以上を使用して、シクロ−封入形態にすることができる。
経口投与用の液状の使用形態は、医薬的に許容し得る乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を包含する。液状の使用形態は、活性化合物のほかに、普通当該技術において使用される不活性の希釈剤、例えば水または他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、落花生油、とうもろこし胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油および胡麻油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルまたはこれらの物質の混合物などを含有することができる。
【００７４】
このような不活性の希釈剤のほかに、組成物は、また、補助剤、例えば湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味剤、風味剤および着香料を含有することができる。
懸濁液は、活性化合物のほかに、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微小結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカントゴムまたはこれらの物質の混合物などを含有することができる。
直腸投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を適当な非刺激性の賦形剤または担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することによって製造することのできる坐剤である。この坐剤は、常温では固体であるが体温では液体であり、従って直腸または腟腔で融解し、活性化合物を放出する。
本発明の化合物の局所的投与用の使用形態は、軟膏粉末、スプレーおよび吸入剤を包含する。活性化合物は、滅菌条件下において、生理学的に許容し得る担体および必要に応じて何れかの防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合される。眼科用処方、眼軟膏、粉末および溶液も、また、本発明の範囲に含まれるものとして企図される。
【００７５】
本明細書において使用される“医薬的に許容し得る塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ”なる用語は、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等なしに患者の組織との接触に使用するのに適し、つり合った合理的な利点／危険比を有し、企図された使用に有効である健全な医薬的判断の範囲内にある本発明の化合物ならびに可能である場合は双性イオン形態の本発明の化合物のカルボキシレート塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミドおよびプロドラッグを意味する。“塩”なる用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機酸または有機酸の付加塩を意味する。これらの塩は、反応系内において、化合物の最終の単離および精製中に、または別個に遊離塩基形態の精製された化合物を適当な有機酸または無機酸と反応させ、このようにして形成された塩を単離することによって製造することができる。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、酸性硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネート、ラクトビオネートおよびラウリルホスホネート塩などを包含する。これらは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどに基づく陽イオンならびに限定するものではないがアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを包含する非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミン陽イオンを含有することができる。（例えば、S. M. Berge等、“Pharmaceutical Salts" 、J. Pharm. Sci. 1977; 66: 1-19参照。これを参照として本明細書中に加入する）。
【００７６】
本発明の化合物の医薬的に許容し得る非毒性のエステルの例は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルエステル（アルキル基は、直鎖状または分枝鎖状である）を包含する。許容し得るエステルは、また、Ｃ₅〜Ｃ₇シクロアルキルエステルならびに限定するものでないがベンジルのようなアリールアルキルエステルを包含する。Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、慣用の方法によって製造することができる。
本発明の化合物の医薬的に許容し得る非毒性のアミドの例は、アンモニア、第一級Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミンおよび第二級Ｃ₁〜Ｃ₆ジアルキルアミン（アルキル基は直鎖状または分枝鎖状である）から誘導されたアミドを包含する。第二級アミンの場合においては、アミンは、また、１個の窒素原子を含有する５−または６−員の複素環の形態にあることができる。アンモニア、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル第一級アミンおよびＣ₁〜Ｃ₂ジアルキル第二級アミンから誘導されたアミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは、慣用の方法によって製造することができる。
“プロドラッグ”なる用語は、生体内において、例えば血液中における加水分解によって急速に変換されて上記式のもとの化合物を与える化合物を意味する。十分な説明が、T. HiguchiおよびV. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A. C. S. Symposium Series のVol 14およびBioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press 1987に記載されている。これらの両方の文献を参照として本明細書中に加入する。
【００７７】
さらに、本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに水、エタノールなどのような医薬的に許容し得る溶剤との溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的に対して非溶媒和形態と均等であるとみなされる。
本発明の化合物は、化合物中に不斉中心の存在のために、異なる立体異性形態で存在することができる。化合物のすべての立体異性形態ならびにラセミ混合物を包含するその混合物は、本発明の一部を構成する。
本発明の化合物は、一日当たり約０.１〜１,０００mgの範囲の使用レベルで患者に投与することができる。体重約７０kgを有する正常なヒト成人に対して、一日につき体重１kg当たり約０.０１〜１００mgの範囲の使用量が好ましい。しかしながら、具体的な使用量は、変化させることができる。例えば、使用量は、患者の必要条件、治療される病態の程度および使用される化合物の薬理学的活性度を包含する多数の因子に依存する。特定の患者に対する最適の使用量の決定は当業者によく知られている。
さらに、本発明はコンビネートリアルケミストリーを包含する標準有機合成技術を使用してまたは代謝によるような生物学的方法によって製造された化合物を包含するものであることを意図する。
以下に記載する実施例は、本発明の特定の実施態様を説明することを意図するものであり、そして何れの点においても請求の範囲を包含する本明細書の範囲を限定することを意図するものではない。
【００７８】
【実施例】
式Ｉの化合物は、以下のスキーム１に記載した方法によって製造することができる。
一般的合成
僅かに良好な収率（一般的に、０.５モル規模の反応に対して７９％〜８６％）で得られる以外は、報告〔W. J. Middleton、米国特許、Chem. Abstracts, 1957; 2,790,806 (51): p 14829; Carboni R. A., Coffman D. D., Howard E. G., J. Am. Chem. Soc., 1958; 80. 2838〕されているように、ＨＢｒの存在下におけるマロノニトリルの二量化は、２−ブロモ−３−シアノ−４,６−ジアミノピリジン（II）を与える。この中間体の水素化分解は、良好な収率（一般的に８０％〜９１％）で３−シアノ−４,６−ジアミノピリジン（III）を与える〔Metzger R., Oberdorfer J., Schwager C., Thielecke W., Boldt P., Liebigs Ann. Chem., 1980; 946-953〕。１９９７年４月１５日発行の米国特許第５,６２０,９８１号に以前に記載されているようなラネーニッケル触媒を使用したギ酸および水の混合物中におけるシアノピリジンの次の水素添加は、重要な４,６−ジアノ−３−ピリジルカルボキシアルデヒド中間体（IV）を与える。この特許を参照として本明細書中に加入する。使用した触媒の等級によって、数日の反応にあたる新鮮な触媒の小量ずつの多数回の添加を使用することが好ましい。生成物は、有機溶剤、例えば酢酸エチルによる（濾過し、中和した）水溶液の多数回の抽出を遂行することによって、良好な収率（一般的に、７０％）で単離、精製することができる。
【００７９】
それから、またHawes等〔Hawes E. M., Gorecki D. K. J., J. Heterocycl. Chem. 1972; 9, 703〕により報告されている方法にならって、米国特許第５,６２０,９８１号に記載されているように、このアルデヒドを直接アリールアセトニトリルと縮合させて３−アリール−２,７−ジアミノ−１,６−ナフチリジン（VI）を得る。この反応は、一般に沸騰アルコール（好ましくは２−エトキシエタノール）中において、そして反応系内におけるアルコール溶剤に対するナトリウム金属または水素化ナトリウムの添加によって形成することのできるアルコキシド塩基（好ましくはナトリウム２−エトキシエトキシド）の存在下において達成される。最小量の溶剤における１当量より僅かに過剰のアリールアセトニトリルおよび触媒量の塩基（好ましくは０.４当量）の使用が反応を完了するのに十分であるが、良好な収率（７４％〜８１％）は、ニトリルおよび塩基の２当量を使用して得ることができる。所望の生成物は、固体の支持体（好ましくはシリカゲル）上のクロマトグラフィー処理によって、試薬誘導された物質および少量の副生成物から分離することができる。この副生成物は、ニトリルそれ自体を含む縮合反応から得られる７−アミノ−２−（アリールメチル）ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン（Ｖ）である。
【００８０】
３−アリール−２,７−ジアミノ−１,６−ナフチリジンは、以前に記載されている方法〔Rewcastle G. W., Palmer B. O., Thompson A. M., Bridges A. J., Cody D. R., Zhou H., Fry D. J., McMichael A., Denny W. A., J. Med. Chem. 1996; 39, 1823〕にならって、低温度（−５℃または−５℃以下）で数日間の大過剰（８当量まで）の固体の亜硝酸ナトリウムを使用した５０％水性弗化硼素酸中におけるジアゾ化反応によって、合理的な収率（一般的に、５０％〜６０％）で３−アリール−７−フルオロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン（VII）に変換することができる。この反応からの生成物は、無機塩基（好ましくは炭酸ナトリウム）による注意深い低温度の中和後の有機溶剤（好ましくは酢酸エチル）中への抽出それからクロマトグラフィーによるジオン副生成物（VIII）からの分離によって得られる。このナフチリジン−２−オン中間体は、０〜２０℃で適当な無水の非反応性溶剤（好ましくはジメチルホルムアミド）中で塩基（好ましくは水素化ナトリウム）の存在下において沃化アルキルで処理することによって、高収率でＮ−アルキル化することができる。競合Ｏ−アルキル化からの少量の副生成物（Ｘ）も得られ、クロマトグラフィーによって分離される。得られた１−アルキル−３−アリール−７−フルオロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン（IX）は、有用な反応性中間体である。この中間体は、適当な溶剤（好ましくは２−ペンタノールまたはガス状アミンの場合においては適当な耐圧容器を使用して２−プロパノール）中で脂肪族アミンとまたはある種の適性なアリールアミンと９０〜１７５℃の温度で３０分〜３日間直接反応させて、Ｒ⁵がアリール基であり、点線が単一の結合である式Ｉの化合物を得る。または、別法として、同じフルオロ中間体を、−７８〜２０℃で３日までの時間適当な無水の非反応性溶剤（好ましくはテトラヒドロフラン）中において、アリールアミノのリチウムアニオンで処理して、式Ｉの化合物を得ることができる。これらの化合物は、一般に、シリカゲルおよび／またはアルミナ上のクロマトグラフィーおよび適当な溶剤からの結晶化によって精製される。
【００８１】
【化４８】

【００８２】
式Ｉの化合物は、また、以下のスキーム２に記載した方法によって製造することもできる。
重要な４,６−ジアミノ−３−ピリジルカルボキシアルデヒド（IV）を、安定化されたホスホラン、または塩基の存在下においてホスホネートエステル、または何れかの他のWittigまたはHorner-Emmons試薬と反応させて、相当する不飽和エステルを得ることができる。得られた二重結合は、トランス、シスまたはこれらの両方の混合物であることができる。例えば、還流温度における１,４−ジオキサン中での４,６−ジアミノ−３−ピリジルカルボキシアルデヒドと過剰な量の安定化されたホスホラン（カルボキシメチレン）トリフェニルホスホランとの反応は、主にまたはある場合においてはもっぱら、トランスの不飽和のエチルエステル（XI）を与える。塩基で処理することによって、閉環が起こり所望の７−アミノ−１,６−ナフチリジン−２−オン（XII）が得られる。この反応は、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデカ−７−エン１〜１０当量の存在下で溶剤として第三級アミン、例えばトリエチルアミンまたは好ましくはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを使用して実施することができる。反応は、上昇した温度で実施され、普通２〜２４時間で完了する。また別法として、４,６−ジアミノ−３−ピリジルカルボキシアルデヒドを、強解離塩基（Tetrahedron Lett., 1983: 4405）を使用してホスホネートエステル、例えばビス（２,２,２−トリフルオロエチル）（メトキシカルボニルメチル）−ホスホネートと反応させて、もっぱらではないが、主にシスの不飽和のエステルを得ることができる。上述した条件下で塩基で処理することによって、閉環が起こる。
【００８３】
ナフチリジン−２−オン中間体（XII）は、０〜２０℃で適当な無水の非反応性溶剤（好ましくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で塩基（好ましくは水素化ナトリウム）の存在下において沃化アルキルで処理することによって、好収率でＮ−アルキル化することができる。競合Ｏ−アルキル化からの少量の生成物（XIV）も得られ、クロマトグラフィーによって除去される。得られた１−アルキル−７−アミノ−１,６−ナフチリジン−２−オン（XIII）は、低温度（−５℃または−５℃以下）で数時間の過剰の固体の亜硝酸ナトリウムを使用した５０％水性弗化硼素酸中におけるジアゾ化反応によって、合理的な収率（一般的に、５０％〜６０％）で１−アルキル−７−フルオロ−１,６−ナフチリジン−２−オン(XV）に変換することができる。この反応からの生成物は、無機塩基(好ましくは炭酸ナトリウム）による注意深い低温度中和後の有機溶剤（好ましくは酢酸エチル）への抽出、それからクロマトグラフィーによる精製によって得られる。
１−アルキル−７−フルオロ−１,６−ナフチリジン−２−オン（XV）は、適当な溶剤（好ましくは、２−ペンタノールまたはガス状アミンの場合においては適当な耐圧容器を使用して２−プロパノール）中で脂肪族アミンとまたはある種の適正なアリールアミンと９０〜１７５℃の温度で３０分〜３日間直接反応させて、Ｒ⁵が水素であり、点線が単一の結合である式Ｉの化合物を得ることができる。また、別法として、中間体（XV）を−７８〜２０℃で３日までの時間適当な無水の非反応性溶剤（好ましくはテトラヒドロフラン）中でアリールアミンのリチウムアニオンで処理して、式Ｉの化合物を得ることができる。これらの化合物は、一般に、シリカゲルおよび／またはアルミナ上のクロマトグラフィー、次いで適当な溶剤からの結晶化によって、精製される。それから式Ｉの化合物は、標準の還元方法によって、Ｒ₅が水素であり、点線が存在しない式Ｉのジヒドロ同族体に変換することができる。好ましい方法は、標準触媒、例えばパラゾウム付炭素またはラネーニッケルを使用した触媒水素添加を使用することである。低級アルコール、エーテルおよび低級アルキルアミドを包含するある範囲の溶剤がこの変換に使用される。この変換は、また、ある範囲の温度および圧力にわたって実施することができる。
【００８４】
【化４９】

【００８５】
実施例Ａ
７−アミノ−３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オンの製造
試験１
無水のＨＢｒ（４９ｇ、０.６０モル）を、０℃のマロノニトリル（３７.５ｇ、０.５７モル）およびトルエン（８００ml）の撹拌混合物に加え、得られた混合物を、２０℃で１６時間、還流下で２時間撹拌した。得られた溶液を、０℃に冷却し、固体を濾過によって集め、オーブン乾燥させた。それから、この物質を水（１ｌ）に溶解し、溶液を４０％ＮａＯＨで中和して粗製の２−ブロモ−３−シアノ−４,６−ジアミノピリジン（II）（５１.８ｇ、８６％）を得た。融点（水）２１５.５〜２１８.５℃〔W. J. Middleton, 米国特許、 Chem. Abstoracts, 1957; 2,790,806 (51): P 14829は融点（EtOH) 255℃を記録し; Carboni R. A., Coffman D. D., Howard E. G., J. Am. Chem. Soc., 1958; 80: 2838は融点260〜265℃（分解）を記録している〕。
¹H NMR〔(CD₃)₂SO〕 δ 6.66, 6.54 (2 br s, 2×2H, 2NH₂), 5.60 (s, 1H, H-5)
¹³C NMR δ 160.66, 157.46 (2s, C-4, 6), 143.73 (s, C-2), 117.00 (s, CN), 86.37 (d, C-5), 85.31 (s, C-3)
【００８６】
試験２
無水のＨＢｒ（９０ｇ、１.１１モル）を、０℃の１,２−ジクロロエタン（５００ml）を含有するパール反応器中で凝縮させた。マロノニトリル（４０.０ｇ、０.６０５モル）を加え、反応器を密閉し、得られた混合物を１００℃で１６時間振盪した。溶液を０℃に冷却し、固体を濾過によつて集め、水（１５０ml）に懸濁した。水性懸濁液を濃水性水酸化アンモニアでｐＨ９に調節し、２時間撹拌し、濾過した。集めた固体を水でよく洗浄し、乾燥させて２−ブロモ−３−シアノ−４,６−ジアミノピリジン（II）（４２.４ｇ、６０％)を得た。融点（水）２１５.５〜２１８.５℃〔W. J. Middleton、米国特許、 Chem. Abstracts, 1957; 2,790,806 (51): P 14829は、融点（EtOH) 255℃を記録し；Carboni R. A. Coffman D. D., Howard E. G., J. Am. Chem. Soc., 1958; 80: 2838は、融点２６０〜２６５℃（分解）を記録している〕。スペクトルデータは、試験１において観察されたものと同じであった。
【００８７】
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（１３０ml）およびＭｅＯＨ（メタノール）（７０ml）中の（II）（１５.１ｇ、０.０７１モル）、ＫＯＡｃ（７.０ｇ、０.０７１モル）および５％Pd／C（４ｇ）の溶液を、７日間水素添加（５５psi／２０℃）した。得られた溶液をセライトを通して濾過し、ＴＨＦ／ＭｅＯＨで洗浄し、溶剤を減圧下で除去した。残留物を稀ＨＣｌに溶解し、溶液を４０％ＮａＯＨおよび過剰のＮａ₂ＣＯ₃で中和して３−シアノ−４,６−ジアミノピリジン（III）（６.５８ｇ、６９％）を得た。融点（水）１９７〜１９８℃〔Metzger R., Oberdorfer J., Schwager C., Thielecke W., Boldt P., Liebig Ann. Chem., 1980; 946-953は、融点（ベンゼン）２０５℃を記録している〕。
¹H NMR〔(CD₃)₂SO〕 δ 7.91 (s, 1H, H-2), 6.26, 6.24 (2 br s, 2×2H, 2NH₂), 5.63 (s, 1H, H-5)
¹³C NMR δ 161.98, 155.48 (2s, C-4,6), 153.86 (d, C-2), 118.10 (s, CN), 87.71 (d, C-5), 83.34 (s, C-3)
【００８８】
ＥｔＯＡｃ（４×２００ml）による残留液体の抽出は、追加の（III）（２.１ｇ、２２％）を与えた。
９９％ギ酸（１５０ml）および水（４０ml）中の（III）（５.００ｇ、３７.３ミリモル）および新しく製造されたＷ−７ラネーニッケル（無水のＥｔＯＨ〔エタノール〕中の湿潤触媒１２０mg）の溶液を、２日間水素添加（６０psi／２０℃）した。新鮮な触媒（１３０mg）を加え、反応を５日間つづけ、さらに触媒（２０７mg）を加え、反応を２日間つづけた。得られた溶液をセライトを通して濾過し、ギ酸で洗浄し、溶剤を減圧下で除去した。残留物を水（１５０ml）でうすめ、過剰のＮａ₂ＣＯ₃を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）（１５×１００ml）で抽出した。溶剤を除去して固体（３.６５ｇ、７１％）を得、これを直接使用した。溶離剤として１〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を使用した中性アルミナ上の試料のクロマトグラフィー処理によって、４,６−ジアミノ−３−ピリジルカルボキシアルデヒド（IV）を得た。融点（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃／石油エーテル）３４３℃。
¹H NMR〔(CD₃)₂SO〕 δ 9.48 (s, 1H, CHO), 8.04 (s, 1H, H-2), 7.12, 6.46 (2 br s, 2×2H, 2NH₂), 5.55 (s, 1H, H-5)
¹³C NMR δ 190.27 (d, CHO), 162.34 (s, C-4 or 6), 159.77 (d, C-2), 155.14 (s, C-4 or 6), 110.45 (s, C-3), 86.98 (d, C-5)
分析値：C₆H₇N₃OHClに対する
計算値：C 41.5; H 4.7; N 24.2％
実測値：C 41.5; H 4.6; N 24.1％
【００８９】
２−エトキシエタノール（１.３ml）の溶解したナトリウム（３１.５mg、１.３７ミリモル）の溶液に、２.６−ジクロロフェニルアセトニトリル（０.７０ｇ、３.７６ミリモル）および（IV）（４６７mg、３.４１ミリモル）を加え、混合物を還流下で２時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残留物を水性ＮａＨＣＯ₃（５０ml）でうすめ、ＥｔＯＡｃ（５×５０ml）で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として０〜０.５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、はじめに７−アミノ−２−〔（２.６−ジクロロフエニル）メチル〕ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン（Ｖ）（６１mg、６％）を得た。融点（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃／石油エーテル）２０５〜２０６℃。
¹H NMR〔(CD₃)₂SO〕 δ 9.12, 8.93 (2s, 2H, H-4,5), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 2H, H-3´,5´), 7.35 (dd, J=8.5, 7.7 Hz, 1H, H-4´), 6.91 (br s, 2H, NH₂), 6.36 (s, 1H, H-8), 4.55 (s, 2H, CH₂)
¹³C NMR δ 166.88 (s, C-2), 162.45 (s, C-7), 160.45 (d, C-4), 154.27 (d, C-5), 153.96 (s, C-8a), 135.64 (s, 2C, C-2´,6´), 134.12 (s, C-1´), 129.23 (d, C-4´), 128.22 (d, 2C, C-3´,5´), 112.88 (s, C-4a), 95.01 (d, C-8), 40.86 (t, CH₂)
分析値：C₁₄H₁₀Cl₂N₄に対する
計算値：C 55.1; H 3.3; N 18.4％
実測値：C 55.2; H 3.0; N 18.6％
【００９０】
さらに０.５〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃による溶離は、２,７−ジアミノ−３−（２.６−ジクロロフエニル）−〔１,６〕ナフチリジン（VI）（７０８ｇ、６８％）を与えた。融点（ＣＨ₂Ｃｌ₃／石油エーテル）２１８〜２１９℃。
¹H NMR〔(CD₃)₂SO〕 δ 8.40 (s, 1H, H-5), 7.59 (d, J=7.8 Hz, 2H, H-3´,5´), 7.59 (s, 1H, H-4), 7.46 (dd, J=8.7, 7.4 Hz, 1H, H-4´), 6.29 (s, 1H, H-8), 6.26, 5.94 (2 br s, 2×2H, 2NH₂)
¹³C NMR δ 159.84, 157.68 (2s, C-2,7), 153.27 (s, C-8a), 150.40 (d, C-5), 136.91 (d, C-4), 135.26 (s, 2C, C-2´,6´), 134.52 (s, C-1´), 130.61 (d, C-4´), 128.48 (d, 2C, C-3´,5´), 116.30, 112.72 (2s, C-3,4a), 95.43 (d, C-8)
分析値：C₁₄H₁₀Cl₂N₄に対する
計算値：C 55.1; H 3.3; N 18.4％
実測値：C 55.3; H 3.5; N 18.0％
【００９１】
他の条件。２−エトキシエタノール（７.０ml）に溶解したナトリウム（１６９mg、７.３５ミリモル）の溶液に、２,６−ジクロロフェニルアセトニトリル（１.４０ｇ、７.５３ミリモル）および（IV）（５０２mg、３.６６ミリモル）を加え、混合物を還流下で３０分撹拌した。得られた溶液を、水性ＮａＨＣＯ₃（５０ml）でうすめ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ml）で抽出した。溶剤を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤として２〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂ＣＨ₂を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、はじめに混合フラクションを得た。これは、ＣＨＣｌ₃／石油エーテルからの結晶化によって、２,６−ジクロロフェニルアセトアミド（１６５mg）を与えた。融点（ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）２１１.５〜２１３℃。
¹H NMR〔(CD₃)₂SO〕 δ 7.53 (br s, 1H, NH), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 2H, H-3,5), 7.30 (dd, J=8.5, 7.6 Hz, 1H, H-4), 7.02 (br s, 1H, NH), 3.77 (s, 2H, CH₂)
¹³C NMR δ 169.60 (s, CONH₂), 135.56 (s, 2C, C-2,6), 132.67 (s, C-1), 129.22 (d, C-4), 128.09 (d, 2C, C-3,5), 37.31 (t, CH₂)
分析値：C₈H₇Cl₂NOに対する
計算値：C 47.1; H 3.4; N 6.9％
実測値：C 47.3; H 3.5; N 7.1％
【００９２】
さらに、液体の結晶化によって、（Ｖ）（４２mg、４％）を得た。さらに、４〜４.５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂によるカラムの溶離によって、（VI）（９２０mg、８２％）を得た。
−５℃の５０％ＨＢＦ₄（７５ml）中の（VI）（１.５５ｇ、５.０８ミリモル）の懸濁液を、固体のＮａＣＯ₂（３.０ｇ、４３.５ミリモル、５時間にわたって小量ずつ加えた）で処理し、それから−２０℃に５日間保持した。得た混合物を、温度を−１０℃以下に保持しながら固体のＮａＣＯ₃／氷で中和し、ＥｔＯＡｃ（４×１５０ml）で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として１〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン（VII）（０.９１ｇ、５８％）を得た。融点（ＣＨ₂Ｃｌ₂／石油エーテル）２５４.５〜２５５.５℃。
¹H NMR〔(CD₃)₂SO〕 δ 12.54 (br s, 1H, NH), 8.66 (s, 1H, H-5), 8.13 (s, 1H, H-4), 7.61 (d, J=8.2 Hz, 2H, H-3′,5′), 7.49 (dd, J=8.8,7.4 Hz, 1H, H-4′), 6.89 (s, 1H, H-8)
¹³C NMR δ 163.55 (d, JC-F=234 Hz, C-7), 159.77 (s, C-2), 148.95 (dd, JC-F=19 Hz, C-5), 147.69 (d, JC-F=12 HZ, C-8a), 138.13 (d, C-4), 134.51 (s, 2C, C-2′,6′), 133.51 (s, C-1′), 130.85 (d, C-4′), 129.61 (d, JC-F=2.5 Hz, C-3), 128.08 (d, 2C, C-3,′5′), 114.34 (d, JC-F=2.5 Hz, C-4a), 92.95 (dd, JC-F=42 Hz, C-8)
分析値：C₁₄H₇Cl₂FN₂Oに対する
計算値：C 54.4; H 2.3; N 9.1; F 6.2％
実測値：C 54.0; H 2.0; N 9.2; F 6.1％
【００９３】
さらに、１０〜１２％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂／で溶離して、３−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ，６Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２,７−ジオン（VIII）（０.４５ｇ、２９％）を得た。融点（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）３６３〜３６９℃（分解）。
¹H NMR〔(CD₃)₂SO〕 δ 12.07, 11.55 (2 br s, 2H, 2NH), 8.10 (s, 1H, H-5), 7.67 (s, 1H, H-4), 7.56 (d, J=8.1 Hz, 2H, H-3′,5′), 7.44 (dd, J=8.8,7.5 Hz, 1H, H-4′), 5.90 (s, 1H, H-8)
¹³C NMR δ 161.84, 160.38 (2 s, C-2,7), 147.87 (s, C-8a), 139.65 (br d, C-5), 138.60 (d, C-4), 134.90 (s, 2C, C-2′,6′), 133.90 (s, C-1′), 130.50 (d, C-4′), 127.97 (d, 2C, C-3′,5′), 124.18 (s, C-3), 105.09 (s, C-4a), 95.50 (d, C-8)
分析値：C₁₄H₈Cl₂N₂O₂に対する
計算値：C 54.7; H 2.6; N 9.1％
実測値：C 54.6; H 2.5; N 9.0％
【００９４】
０℃の乾燥ＤＭＦ（５０ml）中の（VII）（２.００ｇ、６.４７ミリモル）の撹拌溶液に、６０％ＮａＨ（０.３１ｇ、７.７５ミリモル）次いでＭｅＩ（０.４８ml、８.０３ミリモル）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残留物を水性ＮａＨＣＯ₃（１００ml）でうすめ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ml）で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として３.３％石油エーテル／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、はじめに３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２−メトキシ〔１,６〕ナフチリジン（Ｘ、Ｒ²はメチルである）（３９mg、２％）を得た。融点（ＣＨ₂Ｃｌ₂／石油エーテル）１６５〜１６５.５℃。
¹H NMR〔(CD₃)₂SO〕 δ 9.05 (s, 1H, H-5), 8.51 (s, 1H, H-4), 7.66 (d, J=8.2 Hz, 2H, H-3′,5′), 7.53 (dd, J=8.6, 7.6 Hz, 1H, H-4′), 7.49 (s, 1H, H-8), 4.02 (s, 3H, OCH₃)
¹³C NMR δ 163.68 (d, JC-F=234 Hz, C-7), 162.59 (s, C-2), 152.93 (d, JC-F=13 Hz, C-8a), 150.80 (dd, JC-F=18 Hz, C-5), 139.53 (d, C-4), 134.33 (s, 2C, C-2′,6′), 133.02 (s, C-1′), 131.11 (d, C-4′), 128.27 (d, 2C, C-3′,5′), 122.19 (d, JC-F=2.4 Hz, C-3), 119.46 (d, JC-F=3.0 Hz, C-4a), 102.52 (dd, JC-F=37 Hz, C-8), 54.58 (q, OCH₃)
分析値：C₁₅H₉Cl₂FN₂Oに対する
計算値：C 55.8; H 2.8; N 8.7％
実測値：C 55.8; H 3.0; N 8.5％
【００９５】
さらに、ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離して、３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン（IX、Ｒ²はメチルである）（１.８８ｇ、９０％）を得た。融点（ＣＨ₂Ｃｌ₂／石油エーテル）２０１〜２０３℃。
¹H NMR〔(CD₃)₂SO〕 δ 8.70 (s, 1H, H-5), 8.16 (s, 1H, H-4), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 2H, H-3′,5′), 7.50 (dd, J=8.7, 7.3 Hz, 1H, H-4′), 7.38 (s, 1H, H-8), 3.66 (s, 3H, NCH₃)
¹³C NMR δ 164.21 (d, JC-F=234 Hz, C-7), 159.23 (s, C-2), 149.16 (dd, JC-F=19 Hz, C-5), 148.57 (d, JC-F=12 Hz, C-8a), 137.48 (d, C-4), 134.47 (s, 2C, C-2′,6′), 133.85 (s, C-1´), 130.88 (d, C-4´), 128.51 (d, JC-F=2.7 Hz, C-3), 128.11 (d, 2C, C-3´,5´), 114.64 (d, JC-F=3.0 Hz, C-4a), 93.91 (dd, JC-F=43 Hz, C-8), 29.90 (q, NCH₃)
分析値：C₁₅H₉Cl₂FN₂Oに対する
計算値：C 55.8; H 2.8; N 8.7; F 5.9％
実測値：C 55.8; H 2.5; N 8.5; F 5.9％
【００９６】
２−プロパノール（３０ml）中の（IX）（Ｒ²はメチルである）（８０mg、０.２５ミリモル）および２５％水酸化アンモニウム（５.０ml、６６ミリモル）の溶液をアンモニア（ガス）で飽和し、耐圧容器中で１７０℃で３日間撹拌した。溶剤を除去し、それから残留物を水性Ｎａ₂ＣＯ₃（５０ml）でうすめ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×５０ml）で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として１〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、７−アミノ−３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン（７０mg、８８％）を得た。融点２３９〜２４０℃。
¹H NMR〔(CD₃)₂SO〕 δ 8.37 (s, 1H, H-5), 7.76 (s, 1H, H-4), 7.56 (d, J=8.2 Hz, 2H, H-3′,5′), 7.43 (dd, J=8.7, 7.4 Hz, 1H, H-4′), 6.65 (br s, 2H, NH₂), 6.30 (s, 1H, H-8), 3.49 (s, 3H, NCH₃)
¹³C NMR δ 161.24, 159.76 (2s, C-2,7), 150.91 (d, C-5), 146.26 (s, C-8a), 138.32 (d, C-4), 135.07 (s, 2C, C-2′,6′), 135.03 (s, C-1′), 130.23 (d, C-4′), 127.96 (d, 2C, C-3′,5′), 122.19 (s, C-3), 108.18 (s, C-4a), 88.28 (d, C-8), 28.76 (q, NCH₃)
分析値：C₁₅H₁₁Cl₂N₃Oに対する
計算値：C 56.3; H 3.5; N 13.1％
実測値：C 56.1; H 3.3; N 13.1％
【００９７】
実施例Ｂ
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−メチルアミノ−１Ｈ−〔1,６〕ナフチリジン−２−オンの製造
２−プロパノール（３０ml）中の（IX）（Ｒ²はメチルである）（１０３mg、０.３２ミリモル）および４０％水性メチルアミン（５.０ml、５８ミリモル）の溶液を、耐圧容器中において１００℃で５時間撹拌した。溶剤を除去し、残留物を水性Ｎａ₂ＣＯ₃（５０ml）でうすめ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×５０ml）で抽出した。溶剤を除去して、３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−メチルアミノ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン（１０３mg、９７％）を得た。融点（ＣＨ₂Ｃｌ₂／石油エーテル）２５２〜２５３.５℃。
¹H NMR〔(CD₃)₂SO〕 δ 8.42 (s, 1H, H-5), 7.76 (s, 1H, H-4), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 2H, H-3′,5′), 7.43 (dd, J=8.7, 7.3 Hz, 1H, H-4′), 7.15 (br q, J=4.8 Hz, 1H, NHCH₃), 6.20 (s, 1H, H-8), 3.53 (s, 3H, NCH₃), 2.88 (d, J=4.9 Hz, 3H, NHCH₃)
¹³C NMR δ 160.76, 159.77 (2s, C-2,7), 150.71 (d, C-5), 146.15 (s, C-8a), 138.32 (d, C-4), 135.05 (s, 2C, C-2′,6′), 135.04 (s, C-1′), 130.19 (d, C-4′), 127.93 (d, 2C, C-3′,5′), 122.03 (s, C-3), 108.03 (s, C-4a), 86.98 (br d, C-8), 28.82, 28.23 (2q, 2NCH₃)
分析値：C₁₆H₁₃Cl₂N₃Oに対する
計算値：C 57.5; H 3.9; N 12.6％
実施例：C 57.5; H 4.0; N 12.6％
【００９８】
実施例Ｃ
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−ジメチルアミノ−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オンの製造
２−プロパノール（５０ml）中の（IX）（Ｒ²はメチルである）（１０２mg、０.３２ミリモル）および４０％水性ジメチルアミン（５.０ml、４０ミリモル）の溶液を、耐圧容器中において９０℃で３０分撹拌した。溶剤を除去し、残留物を水性Ｎａ₂ＣＯ₃（５０ml）でうすめ、ＥｔＯＡｃ（４×５０ml）で抽出した。溶剤を除去して、３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−ジメチルアミノ−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン（１０７mg、９７％）を得た。融点（ＣＨ₂Ｃｌ₂／石油エーテル）２６５〜２６６℃。
¹H NMR (CDCl₃) δ 8.40 (s, 1H, H-5), 7.54 (s, 1H, H-4), 7.39 (d, J=8.2 Hz, 2H, H-3′,5′), 7.24 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H, H-4′), 6.09 (s, 1H, H-8), 3.67 (s, 3H, NCH₃), 3.22 (s, 6H, N(CH₃)₂)
¹³C NMR δ 160.90, 160.02 (2s, C-2,7), 150.15 (d, C-5), 146.95 (s, C-8a), 138.29 (d, C-4), 135.88 (s, 2C, C-2′,6′), 135.01 (s, C-1′), 129.48 (d, C-4′), 127.91 (d, 2C, C-3′,5′), 123.80 (s, C-3), 108.33 (s, C-4a), 86.64 (d, C-8), 38.40 (q, 2C, N(CH₃)₂), 29.27 (q, NCH₃)
分析値：C₁₇H₁₅Cl₂N₃Oに対する
計算値：C 58.6; H 4.3; N 12.1％
実測値：C 58.9; H 4.2; N 12.4％
【００９９】
実施例Ｄ
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オンの製造
２−ペンタノール（１０ml）中の（IX）（Ｒ²はメチルである）（１０１mg、０.３１ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（０.４５ml、３.２１ミリモル）の溶液を、１１５℃で１５時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残留物を、水性Ｎａ₂ＣＯ₃（５０ml）でうすめ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ml）で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として０.３％Ｅｔ₃Ｎを含有する２％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用しシリカゲル上のクロマトグラフィー処理して、粗製生成物を得た。これを水性Ｎａ₂ＣＯ₃で処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４×５０ml）で抽出した。溶剤を除去し、残留物を溶離剤として０.２５〜０.３％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用しアルミナ上でクロマトグラフィー処理して、３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔1,６〕ナフチリジン−２−オン（８１mg、６２％）を得た。融点（ヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ）１００〜１０２℃。
¹H NMR (CDCl₃) δ 8.34 (s, 1H, H-5), 7.52 (s, 1H, H-4), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 2H, H-3′,5′), 7.24 (dd, J=8.5, 7.7 Hz, 1H, H-4′), 6.07 (s, 1H, H-8), 5.67 (br s, 1H, NH), 3.65 (s, 3H, NCH₃), 3.38 (q, J=5.6 Hz, 2H, NHCH₂), 2.75 (t, J=6.0 Hz, 2H, NCH₂), 2.60 (q, J=7.1 Hz, 4H, N(CH₂)₂), 1.06 (t, J=7.1 Hz, 6H, 2CH₃)
¹³C NMR δ 160.80, 159.93 (2s, C-2,7), 150.77 (d, C-5), 147.16 (s, C-8a), 138.31 (d, C-4), 135.86 (s, 2C, C-2′,6′), 134.91 (s, C-1′), 129.51 (d, C-4′), 127.92 (d, 2C, C-3′,5′), 123.98 (s, C-3), 109.27 (s, C-4a), 87.23 (d, C-8), 51.16 (t, NCH₂), 46.53(t, 2C, N(CH₂)₂), 39.76 (t, NCH₂), 29.37 (q, NCH₃), 11.69 (q, 2C, 2CH₃)
分析値：C₂₁H₂₄Cl₂N₄Oに対する
計算値：C 60.2; H 5.8; N 13.4％
実測値：C 60.1; H 5.6; N 13.2％
【０１００】
実施例Ｅ
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔３−（ジエチルアミノ）プロピルアミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オンの製造
２−ペンタノール（１０ml）中の（IX）（Ｒ²はメチルである）（１０１mg、０.３１ミリモル）および３−（ジエチルアミノ）プロピルアミン（０.５０ml、３.１８ミリモル）の溶液を、還流下で１７時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残留物を水性Ｎａ₂ＣＯ₂（５０ml）でうすめ、ＥｔＯＡｃ（４×５０ml）で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として０.３％Ｅｔ₃Ｎを含有する２〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₃を使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、粗製生成物を得た。これを水性Ｎａ₂ＣＯ₃で処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×５０ml）で抽出した。３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔３−（ジエチルアミノ）プロピルアミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔1,６〕ナフチリジン−２−オン（１２７mg、９４％）を得た。融点（ＣＨ₂Ｃｌ₂／石油エーテル）１１８〜１２０℃。
¹H NMR (CDCl₃) δ 8.33 (s, 1H, H-5), 7.51 (s, 1H, H-4), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 2H, H-3′,5′), 7.24 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H, H-4′), 6.36 (br s, 1H, NH), 6.01 (s, 1H, H-8), 3.64 (s, 3H, NCH₃), 3.43 (td, J=6.1,5.3 Hz, 2H, NHCH₂), 2.60 (t, J=6.3 Hz, 2H, NCH₂), 2.57 (q, J=7.1 Hz, 4H, N(CH₂)₂), 1.83 (pentet, J=6.3 Hz, 2H, CH₂), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 6H, 2CH₃)
¹³C NMR δ 160.82, 160.05 (2s, C-2,7), 150.87 (d, C-5), 147.14 (s, C-8a), 138.36 (d, C-4), 135.88 (s, 2C, C-2′,6′), 134.96 (s, C-1′), 129.48 (d, C-4′), 127.91 (d, 2C, C-3′,5′), 123.72 (s, C-3), 109.11 (s, C-4a), 86.65 (d, C-8), 51.87 (t, NCH₂), 47.01 (t, 2C, N(CH₂)₂), 42.34 (t, NCH₂), 29.32 (q, NCH₃), 25.95 (t, CH₂), 11.81 (q, 2C, 2CH₃)
分析値：C₂₂H₂₆Cl₂N₄Oに対する
計算値：C 61.0; H 6.1; N 12.9％
実測値：C 61.0; H 5.9; N 12.8％
【０１０１】
実施例Ｆ
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔４−（ジエチルアミノ）ブチルアミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オンの製造
２−ペンタノール（１０ml）中の（IX）（Ｒ²はメチルである）（１０４mg、０.３２ミリモル）および４−（ジエチルアミノ）ブチルアミン（０.５１ml、３.５４ミリモル）の溶液を、還流下で１日撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残留物を、水性Ｎａ₂ＣＯ₃（５０ml）でうすめ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ml）で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として０.３％Ｅｔ₃Ｎを含有する２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、粗製生成物を得、これを水性Ｎａ₂ＣＯ₃で処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４×５０ml）で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として０.５〜１％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用しアルミナ上でクロマトグラフィー処理して、３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔４−（ジエチルアミノ）ブチルアミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔1,６〕ナフチリジン−２−オン（１２５mg、８７％）を得た。融点（ペンタン）１２３〜１２４.５℃。
¹H NMR (CDCl₃) δ 8.32 (s, 1H, H-5), 7.52 (s, 1H, H-4), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2H, H-3′,5′), 7.24 (dd, J=8.5, 7.6 Hz, 1H, H-4′), 6.03 (s, 1H, H-8), 5.59 (br s, 1H, NH), 3.64 (s, 3H, NCH₃), 3.35 (td, J=6.5,4.6 Hz, 2H, NHCH₂), 2.56 (q, J=7.2 Hz, 4H, N(CH₂)₂), 2.49 (t, J=7.1 Hz, 2H, NCH₂), 1.74 (pentet, J=7.0 Hz, 2H, CH₂), 1.62 (pentet, J=7.0Hz, 2H, CH₂), 1.05 (t, J=7.1 Hz, 6H, 2CH₃)
¹³C NMR δ 160.81, 159.92 (2s, C-2,7), 150.80 (d, C-5), 147.17 (s, C-8a), 138.32 (d, C-4), 135.86 (s, 2C, C-2′,6′), 134.92 (s, C-1′), 129.51 (d, C-4′), 127.91 (d, 2C, C-3′,5′), 123.89 (s, C-3), 109.21 (s, C-4a), 86.72 (d, C-8), 52.57 (t, NCH₂), 46.69 (t, 2C, N(CH₂)₂), 42.47 (t, NCH₂), 29.34(q, NCH₃), 27.37, 24.91 (2t, 2CH₂), 11.47(q, 2C, 2CH₃)
分析値：C₂₃H₂₈Cl₂N₄Oに対する
計算値：C 61.8; H 6.3; N 12.5％
実測値：C 61.6; H 6.5; N 12.4％
【０１０２】
実施例Ｇ
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔５−（ジエチルアミノ）ペンチルアミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オンの製造
２−ペンタノール（１０ml）中の（IX）（Ｒ²はメチルである）（９４mg、０.２９リモル）および５−（ジエチルアミノ）ペンチルアミン（約９０％の０.５２ml、２.９６ミリモル）の溶液を、還流下で１８時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残留物を、水性Ｎａ₂ＣＯ₃（５０ml）でうすめ、ＥｔＯＡｃ（４×５０ml）で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として０.３％Ｅｔ₃Ｎを含有する１〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、粗製生成物を得た、これを水性Ｎａ₂ＣＯ₃で処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４×５０ml）で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として１％ＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ₃を使用しアルミナ上でクロマトグラフィー処理して、３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔５−（ジエチルアミノ）ペンチルアミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔1,６〕ナフチリジン−２−オン（１２５mg、９３％）を得た。フォーム状物質。
¹H NMR (CDCl₃) δ 8.32 (s, 1H, H-5), 7.52 (s, 1H, H-4), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H, H-3′,5′), 7.24 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H, H-4′), 6.04 (s, 1H, H-8), 5.06 (br t, J=5.4 Hz, 1H, NHCH₂), 3.65 (s, 3H, NCH₃), 3.34 (td, J=6.9,5.7 Hz, 2H, NHCH₂), 2.53 (q, J=7.2 Hz, 4H, N(CH₂)₂), 2.44 (t, J=7.4 Hz, 2H, NCH₂), 1.73 (pentet, J=7.2 Hz, 2H, CH₂), 1.54, 1.46 (2pentet, J=7.5 Hz, 2×2H, 2CH₂), 1.03 (t, J=7.2 Hz, 6H, 2CH₃)
¹³C NMR δ 160.78, 159.86 (2s, C-2,7), 150.76 (d, C-5), 147.25 (s, C-8a), 138.28 (d, C-4), 135.85 (s, 2C, C-2′,6′), 134.87 (s, C-1′), 129.53 (d, C-4), 127.92 (d, 2C, C-3′,5′), 124.05 (s, C-3), 109.03 (s, C-4a), 86.61 (d, C-8), 52.73 (t, NCH₂), 46.86 (t, 2C, N(CH₂)₂), 42.47 (t, NCH₂), 29.38 (q, NCH₂), 29.15, 26.85, 25.07 (3t, 3CH₂), 11.59 (q, 2C, 2CH₃)
分析値：C₂₄H₃₀Cl₂N₄Oに対する
計算値：C 62.5; H 6.6; N 12.1％
実測値：C 62.2; H 6.7; N 11.8％
【０１０３】
実施例Ｈ
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オンの製造
２−ペンタノール（１０ml）中の（IX）（Ｒ²はメチルである）（８０mg、０.２５ミリモル）および１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジン（０.４２ｇ、２.６６ミリモル）の溶液を、還流下で１６時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残留物を、水性Ｎａ₂ＣＯ₃（５０ml）でうすめ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ml）で抽出した。溶剤を除去し、残留物を溶離剤として０.３％Ｅｔ₃Ｎを含有する３〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、粗製の生成物を得た。これを水性Ｎａ₂ＣＯ₃で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ml）で抽出して、３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ〕−１Ｈ−〔1,６〕ナフチリジン−２−オン（９９mg、８７％）を得た。融点（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン）１６４〜１６６℃。
¹H NMR 〔(CD₃)₂SO〕 δ 8.40 (s, 1H, H-5), 7.74 (s, 1H, H-4), 7.56 (d, J=7.9 Hz, 2H, H-3′,5′), 7.43 (dd, J=8.7, 7.5 Hz, 1H, H-4′), 7.21 (br t, J=5.6 Hz, 1H, NHCH₂), 6.24 (s, 1H, H-8), 3.50 (s, 3H, NCH₃), 3.34 (q, J=6.4 Hz, 2H, NHCH₂), 2.6-2.1 (br s, 8H, N(CH₂)₄N), 2.36 (t, J=7.1 Hz, 2H, NCH₂), 2.14 (s, 3H, NCH₃), 1.71 (pentet, J=6.9 Hz, 2H,CH₂)
¹³C NMR δ 160.15, 159.80 (2s, C-2,7), 150.73 (d, C-5), 146.07 (s, C-8a), 138.32 (d, C-4), 135.07 (s, 3C, C-1´,2´,6´), 130.23 (d, C-4´), 127.97 (d, 2C, C-3´,5´), 122.04 (s, C-3), 108.10 (s, C-4a), 87.73 (br d, C-8), 55.53 (t, NCH₂), 54.70, 52.66 (2t, 2×2C, N(CH₂)₄N), 45.67 (q, NCH₃), 39.43 (t, NCH₂), 28.81 (q, NCH₃), 26.07 (t, CH₂)
分析値：C₂₃H₂₇Cl₂N₅Oに対する
計算値：C 60.0; H 5.9; N 15.2％
実測値：C 59.8; H 6.2; N 15.0％
【０１０４】
実施例Ｉ
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オンの製造
２−ペンタノール（１０ml）中の（IX）（Ｒ²はメチルである）（１０１mg、０.３１ミリモル）および１−（４−アミノブチル）−４−メチルピペラジン（０.５５ｇ、３.２２ミリモル）の溶液を、還流下で１６時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残留物を、水性Ｎａ₂ＣＯ₃（５０ml）でうすめ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ml）で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として０.３％Ｅｔ₃Ｎを含有する２〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して粗製生成物を得、これを水性Ｎａ₂ＣＯ₃で処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４×５０ml）で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として１％ＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ₃を使用しアルミナ上でクロマトグラフィー処理して、３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチルルアミノ〕−１Ｈ−〔1,６〕ナフチリジン−２−オン（１４０mg、９４％）を得た。ホーム状物質
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.32 (s, 1H, H-5), 7.52 (s, 1H, H-4), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 2H, H-3′,5′), 7.23 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H, H-4′), 6.03 (s, 1H, H-8), 5.54 (br s, 1H, NHCH₂), 3.64 (s, 3H, NCH₃), 3.36 (td, J=6.2, 4.4 Hz, 2H, NHCH₂), 2.8-2.2 (br s, 8H, N(CH₂)₄N), 2.42 (t, J=7.1 Hz, 2H. NCH₂), 2.30 (s, 3H, NCH₃), 1.75 (pentet, J=6.7 Hz, 2H, CH₂), 1.66 (pentet, J=6.9 Hz, 2H, CH₂)
¹³C NMR δ 160.75, 159.85 (2s, C-2,7), 150.74 (d, C-5), 147.13 (s, C-8a), 138.27 (d, C-4), 135.81 (s, 2C, C-2′,6′), 134.85 (s, C-1′), 129.49 (d, C-4′), 127.88 (d, 2C, C-3′,5′), 123.88 (s, C-3), 109.19 (s, C-4a), 86.67 (d, C-8), 57.90 (t, NCH₂), 55.02, 53.11, (2t, 2×2C, N(CH₂)₄N), 46.00 (q, NMCH₃), 42.35 (t, NCH₂), 29.34 (q, NCH₃) 27.08, 24.47 (2t, 2CH₂)
分析値：C₂₄H₂₉Cl₂N₅O・0.5 H₂Oに対する
計算値：C 59.6; H 6.3; N 14.5％
実測値：C 59.6; H 5.9; N 14.5％
【０１０５】
実施例Ｊ
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペンチルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オンの製造
２−ペンタノール（１０ml）中の（IX）（Ｒ²はメチルである）（１０２mg、０.３２ミリモル）および１−（５−アミノペンチル）−４−メチルピペラジン（０.５６ｇ、３.０３ミリモル）の溶液を、還流下で１日撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残留物を、水性Ｎａ₂ＣＯ₃（５０ml）でうすめ、ＥｔＯＡｃ（４×５０ml）で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として０.３％Ｅｔ₃Ｎを含有する２〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して粗製の生成物を得、これを水性Ｎａ₂ＣＯ₃で処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４×５０ml）で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として０.２５〜０.５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用しアルミナ上でクロマトグラフィー処理して、３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペンチルアミノ〕−１Ｈ−〔1,６〕ナフチリジン−２−オン（１０９mg、７１％）を得た。ホーム状物質。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.32 (s, 1H, H-5), 7.52 (s, 1H, H-4), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H, H-3′,5′), 7.24 (dd, J=8.6, 7.8 Hz, 1H, H-4′), 6.03 (s, 1H, C-8), 5.01 (br t, J=5.4 Hz, 1H, NHCH₂), 3.65 (s, 3H, NCH₃), 3.34 (td, J=6.9, 5.8 Hz, 2H, NHCH₂), 2.8-2.1 (br s, 8H, N(CH₂)₄N), 2.37 (t, J=7.6 Hz, 2H. NCH₂), 2.29 (s, 3H, NCH₃), 1.73 (pentet, J=7.3 Hz, 2H, CH₂), 1.58 (pentet, J=7.5 Hz, 2H, CH₂), 1.47 (pentet, J=7.4 Hz, 2H, CH₂)
¹³C NMR δ 160.78, 159.84 (2s, C-2,7), 150.77 (d, C-5), 147.26 (s, C-8a), 138.27 (d, C-4), 135.85 (s, 2C, C-2′,6′), 134.86 (s, C-1′), 129.55 (d, C-4′), 127.93 (d, 2C, C-3′,5′), 124.10 (s, C-3), 109.33 (s, C-4a), 86.62 (d, C-8), 58.45 (t, NCH₂), 55.11, 53.26, (2t, 2×2C, N(CH₂)₄N), 46.04 (q, NCH₃), 42.43 (t, NCH₂), 29.40 (q, NCH₃) 29.11, 26.60, 24.98 (3t, 3CH₂)
分析値：C₂₅H₃₁Cl₂N₅O・0.75 H₂Oに対する
計算値：C 59.8; H 6.5; N 14.0％
実測値：C 59.7; H 6.5; N 13.8％
【０１０６】
実施例Ｋ
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔３−（４−モルホリノ）プロピルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オンの製造
２−ペンタノール（１０ml）中の（IX）（Ｒ²はメチルである）（１０３mg、０.３２ミリモル）および４−（３−アミノプロピル）モルホリン（０.４７ｇ、３.２２ミリモル）の溶液を、還流下で１６時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残留物を、水性Ｎａ₂ＣＯ₃（５０ml）でうすめ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ml）で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して粗製生成物を得た。これを水性Ｎａ₂ＣＯ₃で処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×５０ml）で抽出して、３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔３−（４−モルホリノ）プロピルアミノ〕−１Ｈ−〔1,６〕ナフチリジン−２−オン（１３３mg、９３％）を得た。融点（ＣＨ₂Ｃｌ₂／石油エーテル）１５７〜１５９℃。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.33 (s, 1H, H-5), 7.52 (s, 1H, H-4), 7.40 (d, J=7.9 Hz, 2H, H-3′,5′), 7.24 (dd, J=8.6, 7.6 Hz, 1H, H-4′), 6.03 (s, 1H, H-8), 5.87 (br t, J=5.2 Hz, 1H, NHCH₂), 3.77 (t, J=4.7 Hz, 4H, O(CH₂)₂), 3.65 (s, 3H, NCH₃), 3.45 (q, J=6.1 Hz, 2H. NHCH₂), 2.54 (t,J=6.6 Hz, 2H, NCH₂), 2.50 (br m, 4H, N(CH₂)₂), 1.87 (pentet, J=6.5 Hz, 2H, CH₂)
¹³C NMR δ 160.77, 159.95 (2s, C-2,7), 150.82 (d, C-5), 147.18 (s, C-8a), 138.29 (d, C-4), 135.83 (s, 2C, C-2′,6′), 134.86 (s, C-1′), 129.53 (d, C-4′), 127.92 (d, 2C, C-3′,5′), 123.99 (s, C-3), 109.27 (s, C-4a), 86.73 (d, C-8), 67.02 (t, 2C, O(CH₂)₂), 57.20 (t, NCH₂), 53.77 (t, 2C, N(CH₂)₂), 41.61 (t, NCH₂), 29.36 (q, NCH₃) 25.29 (t, CH₂)
分析値：C₂₂H₂₄Cl₂N₄O₂に対する
計算値：C 59.1; H 5.4; N 12.5％
実測値：C 59.1; H 5.4; N 12.5％
【０１０７】
実施例Ｌ
３−(２,６−ジクロロフェニル）−７−〔３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オンの製造
２−ペンタノール（１０ml）中の（IX）（Ｒ²はメチルである）（１０７mg、０.３３ミリモル）および１−（３−アミノプロピル）イミダゾール（０.４０ｇ、３.３６ミリモル）の溶液を、還流下で１６時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残留物を水性Ｎａ₂ＣＯ₃（５０ml）でうすめ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ml）で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として３〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用しシリカゲル上で２回クロマトグラフィー処理して粗製生成物を得た。これを水性Ｎａ₂ＣＯ₃で処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×５０ml）で抽出して、３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔３−（イミダゾール−イル）プロピルアミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔1,６〕ナフチリジン−２−オン（１１６mg、８２％）を得た。融点（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ）１７５〜１７８℃。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.34 (s, 1H, H-5), 7.54, 7.53 (2s, 2H, H-4,2″), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 2H, H-3′,5′), 7.24 (dd, J=8.5, 7.6 Hz, 1H, H-4′), 7.11, 6.97 (2s, 2H, H-4″,5″), 6.03 (s, 1H, H-8), 5.09 (br t, J=5.8 Hz, 1H, NHCH₂), 4.11 (t, J=6.8 Hz, 2H, NCH₂), 3.61 (s, 3H. NCH₃), 3.41 (q, J=6.4 Hz, 2H, NHCH₂), 2.17 (pentet, J=6.7 Hz, 2H, CH₂)
¹³C NMR δ 160.69, 159.52 (2s, C-2,7), 150.61 (d, C-5), 147.10 (s, C-8a), 138.17 (d, C-4), 137.18 (d, C-2″), 135.77 (s, 2C, C-2′,6′), 134.72 (s, C-1′), 129.83, 129.61 (2d, C-4′,4″), 127.93 (d, 2C, C-3′,5′), 124.65 (s, C-3), 118.76 (d, C-5″), 109.72 (s, C-4a), 87.76 (d, C-8), 44.32, 39.02 (2t, 2NCH₂), 30.82 (t, CH₂), 29.39 (q, NCH₃)
分析値：C₂₁H₁₉Cl₂N₅Oに対する
計算値：C 58.9; H 4.5; N 16.4％
実測値：C 58.5; H 4.5; N 16.0％
【０１０８】
実施例Ｍ
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−（フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オンの製造
（IX）（Ｒ²はメチルである）（８６mg、０.２７ミリモル）およびアニリン（１.０ml、１１.０ミリモル）の混合物を、１７５℃で１００分撹拌した。得られた混合物を水性Ｎａ₂ＣＯ₃（５０ml）でうすめ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×５０ml）で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として１％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−（フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン（８８mg、８３％）を得た。融点（ＣＨ₂Ｃｌ₂／石油エーテル）２３７〜２３９℃。
¹H NMR 〔(CD₃)₂SO〕δ9.52(br s, 1H, NH), 8.59(s, 1H, H-5), 7.89(s, 1H, H-4), 7.68(d, J=7.7Hz, 2H, H-2″,6″), 7.58(d, J=8.2Hz, 2H, H-3′,5′), 7.45(dd, J=8.8, 7.5 Hz, 1H, H-4′), 7.32(t, J=7.9Hz, 2H, H-3″,5″), 6.98(t, J=7.3Hz, 1H, H-4″), 6.73(s, 1H, H-8), 3.56(s, 3H, NCH₃)
¹³C NMR δ159.60, 156.99(2s, C-2,7), 150.07(d, C-5), 145.91(s, C-8a), 140.77(s, C-1″), 138.01(d, C-4), 134.88(s, 2C, C-2′,6′), 134.71(s, C-1′), 130.38(d, C-4′), 128.70(d, 2C, C-3″,5″), 127.97(d, 2C, C-3′,5′), 124.08(s, C-3), 121.44(d, C-4″), 118.94(d, 2C, C-2″,6″), 109.84(s, C-4a), 91.30(d, C-8), 28.83(q, NCH₃)
分析値: C₂₁H₁₅Cl₂N₃O・0.75 H₂Oに対する
計算値: C 61.5; H 4.0; N 10.3％
実測値: C 61.4; H 3.6; N 10.2％
【０１０９】
実施例Ｎ
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−（４−ピリジルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オンの製造
窒素下−７８℃のＴＨＦ（５.０ml）中の（IX）（Ｒ²はメチルである）（１００mg、０.３１ミリモル）および４−アミノピリジン（８７mg、０.９３ミリモル）の撹拌溶液を、シクロヘキサン中のＬＤＡの溶液（１.５Ｍの１.２ml、１.８ミリモル）で処理し、温度を徐々に２０℃に上昇させ、混合物を２０℃で２日撹拌した。得られた溶液を水性Ｎａ₂ＣＯ₃で処理し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ml）で抽出し、不溶性物質を濾過によって集め、上記抽出液と合した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として０.５〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−（４−ピリジルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン（５８mg、４７％）を得た。融点（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃／石油エーテル）２７５〜２７７℃。
¹H NMR 〔(CD₃)₂SO〕δ9.99(br s, 1H, NH), 8.70(s, 1H, H-5), 8.36(d, J=5.8Hz, 2H, H-3″,5″), 7.98(s, 1H, H-4), 7.71(d, J=5.6Hz, 2H, H-2″,6″), 7.59(d, J=8.1Hz, 2H, H-3′,5′), 7.47(dd, J=8.8, 7.4 Hz, 1H, H-4′), 6.86(s, 1H, H-8), 3.60(s, 3H, NCH₃)
¹³C NMR δ159.55, 156.01(2s, C-2,7), 149.93(d, 2C, C-3″,5″), 149.78(d, C-5), 147.44(s, C-1″), 145.96(s, C-8a), 137.97(d, C-4), 134.80(s, 2C, C-2′,6′), 134.51(s, C-1′), 130.58(d, C-4′), 128.05(d, 2C, C-3′,5′), 125.58((s, C-3), 112.25(d, 2C, C-2″,6″), 110.87(s, C-4a), 93.79(d, C-8), 29.03(q, NCH₃)
分析値: C₂₀H₁₄Cl₂N₄O・0.5 CH₃OHに対する
計算値: C 59.6; H 3.9; N 13.6％
実測値: C 59.8; H 3.8; N 13.8％（NMRによってMeOHを検出した）
【０１１０】
実施例Ｏ
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔（４−メトキシフェニル）アミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オンの製造
（IX）（Ｒ²はメチルである）（２００mg、０.６２ミリモル）およびｐ−アニシジン（１.４６ｇ、１１.９ミリモル）の混合物を、１７５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を水性Ｎａ₂ＣＯ₃（５０ml）でうすめ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×５０ml）で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として０〜１％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用しシリカゲル上で連続的にクロマトグラフィー処理（３×）して、３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔（４−メトキシフェニル）アミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン（９９mg、３８％）を得た。融点（ＣＨ₂Ｃｌ₂／石油エーテル）１７３〜１７５℃。
¹H NMR (CDCl₃) δ8.39(s, 1H, H-5), 7.55(s, 1H, H-4), 7.40(d, J=8.1Hz, 2H, H-3′,5′), 7.30(d, J=8.9Hz, 2H, H-2″,6″), 7.24(dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H, H-4′), 6.97(d, J=8.8Hz, 2H, H-3″,5″), 6.95(br s, 1H, NH), 6.40(s, 1H, H-8), 3.85(s, 3H, OCH₃), 3.54(s, 3H, NCH₃)
¹³C NMR δ160.67, 158.79(2s, C-2,7), 157.24(s, C-4″), 150.74(d, C-5), 147.23(s, C-8a), 138.00(d, C-4), 135.77(s, 2C, C-2′,6′), 134.71(s, C-1′), 131.88(s, C-1″), 129.63(d, C-4′), 127.94(d, 2C, C-3′,5′), 125.24(d, 2C, C-2″,6″), 125.03(s, C-3), 114.95(d, 2C, C-3″,5″), 110.25(s, C-4a), 87.97(d, C-8), 55.53(q, OCH₃), 29.41(q, NCH₃)
分析値: C₂₂H₁₇Cl₂N₃O₂に対する
計算値: C 62.0; H 4.0; N 9.9％
実測値: C 61.8; H 3.9; N 10.1％
【０１１１】
実施例Ｐ
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）アミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オンの製造
（IX）（Ｒ²はメチルである）（１００mg、０.３１ミリモル）および４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリン（１.１８ｇ、５.６７ミリモル）の混合物を、１７０℃で２.５時間撹拌した。得られた混合物を、水性Ｎａ₂ＣＯ₃（５０ml）でうすめ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４×５０ml）で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として０.２５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用しアルミナ上で２回クロマトグラフィー処理して、粗製の油状物を得た。これを、さらに分取用逆相（Ｃ−１８）ＨＰＬＣ（５６％ＣＨ₃ＣＮ／水性ＨＣＯ₂ＮＨ₄緩衝液、pH４.５）によって、それから溶離剤として１％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用したアルミナ上のクロマトグラフィー（上記精製中の部分的酸化のために）によって精製して、３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）アミノ〕−１−メチル−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン（３１mg、２０％）を得た。融点（ヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ）１４９〜１５０℃。¹H NMR (CDCl₃) δ8.40(s, 1H, H-5), 7.55(s, 1H, H-4), 7.40(d, J=8.0Hz, 2H, H-3′,5′), 7.28(d, J=8.9Hz, 2H, H-2″,6″), 7.25(dd, J=8.5, 7.6 Hz, 1H, H-4′), 6.97(d, J=8.9Hz, 2H, H-3″,5″), 6.67(br s, 1H, NH), 6.39(s, 1H, H-8), 4.09(t, J=6.2Hz, 2H, OCH₂), 3.54(s, 3H, NCH₃), 2.91(t, J=6.2Hz, 2H, NCH₂), 2.67(q, J=7.1Hz, 4H, N(CH₂)₂), 1.09(t, J=7.1Hz, 6H, 2HC₃)
¹³C NMR δ160.67, 158.79(2s, C-2,7), 156.55(s, C-4″), 150.72(d, C-5), 147.24(s, C-8a), 138.00(d, C-4), 135.77(s, 2C, C-2′,6′), 134.72(s, C-1′), 131.84(s, C-1″), 129.63(d, C-4′), 127.95(d, 2C, C-3′,5′), 125.25(d, 2C, C-2″,6″), 125.05(s, C-3), 115.58(d, 2C, C-3″,5″), 110.26(s, C-4a), 87.99(d, C-8), 66.84(t, OCH₂), 51.72(t, NCH₂), 47.83(t, 2C, N(CH₂)₂), 29.41(q, NCH₃), 11.74(q, 2C, 2CH₃)
分析値: C₂₇H₂₈Cl₂N₄O₂に対する
計算値: C 63.4; H 5.5; N 11.0％
実測値: C 63.5; H 5.8; N 11.1％
【０１１２】
実施例Ｑ
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔４−（４−モルホリノ）ブチルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オンの製造
２−ペンタノール（１０ml）中の（IX）（Ｒ²はメチルである）（１００mg、０.３１ミリモル）および４−（４−アミノブチル）モルホリン（０.５０ｇ、３.１６ミリモル）の溶液を、還流下で１５時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残留物を水性Ｎａ₂ＣＯ₃（５０ml）でうすめ、ＥｔＯＡｃ（５×５０ml）で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として２.５〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用しシリカゲル上で３回クロマトグラフィー処理して、粗製生成物を得た。これを水性Ｎａ₂ＣＯ₃で処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４×５０ml）で抽出して、３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔３−（４−モルホリノ）ブチルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン（１３５mg、９５％）を得た。フォーム状物質。
¹H NMR (CDCl₃) δ8.32(s, 1H, H-5), 7.52(s, 1H, H-4), 7.39(d, J=8.1Hz, 2H, H-3′,5′), 7.24(dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H, H-4′), 6.02(s, 1H, H-8), 5.48(br s, 1H, NHCH₂), 3.75(t, J=4.6Hz, 4H, O(CH₂)₂), 3.65(s, 3H, NCH₃), 3.36(br t, J=6.6Hz, 2H, NHCH₂), 2.47(br m, 4H, N(CH₂)₂), 2.41(t, J=7.1Hz, 2H, NCH₂), 1.76, 1.66(2 pentet, J=7.0Hz, 2×2H, 2CH₂)
¹³C NMR δ160.76, 159.85(2s, C-2,7), 150.76(d, C-5), 147.18(s, C-8a), 138.27(d, C-4), 135.81(s, 2C, C-2′,6′), 134.84(s, C-1′), 129.52(d, C-4′), 127.89(d, 2C, C-3′,5′), 123.97(s, C-3), 109.23(s, C-4a), 86.61(d, C-8), 66.88(t, 2C, O(CH₂)₂), 58.37(t, NCH₂), 53.66(t, 2C, N(CH₂)₂), 42.36(t, NCH₂), 29.34(q, NCH₃), 27.02, 24.11(2t, 2CH₂)
分析値: C₂₃H₂₆Cl₂N₄O₂ H₂Oに対する
計算値: C 57.6; H 5.9; N 11.7％
実測値: C 57.3; H 5.6; N 11.5％
【０１１３】
実施例Ｒ
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔（４−（３−（ジエチルアミノ）プロポキシ）フェニル）アミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オンの製造
窒素下−７８℃のＴＨＦ（５.０ml）中の（IX）（Ｒ²はメチルである）（８２mg、０.２５ミリモル）および４−〔３−（ジエチルアミノ）プロポキシ〕アニリン（０.１７ｇ、０.７７ミリモル）の撹拌溶液を、シクロヘキサン中のＬＤＡの溶液（１.５Ｍの１.０ml、１.５ミリモル）で処理し、温度を徐々に２０℃に上昇させ、混合物を２０℃で４３時間撹拌した。得られた溶液を水性Ｎａ₂ＣＯ₃で処理し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ml）で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として０.２５〜０.５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用しアルミナ上でクロマトグラフィー処理して、３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔（４−（３−（ジエチルアミノ）プロポキシ）フェニル）アミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン（６７mg、５０％）を得た。融点（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン）１５１〜１５２℃。
¹H NMR (CDCl₃) δ8.39(s, 1H, H-5), 7.55(s, 1H, H-4), 7.40(d, J=8.3Hz, 2H, H-3′,5′), 7.27(d, J=90Hz, 2H, H-2″,6″), 7.25(dd, J=8.7, 7.7 Hz, 1H, H-4′), 6.97(d, J=9.0Hz, 2H, H-3″,5″), 6.86(br s, 1H, NH), 6.39(s, 1H, H-8), 4.05(t, J=6.4Hz, 2H, OCH₂), 3.54(s, 3H, NCH₃), 2.63(t, J=7.3Hz, 2H, NCH₂), 2.56(q, J=7.2Hz, 4H, N(CH₂)₂), 1.95(pentet, J=6.8Hz, 2H, CH₂), 1.05(t, J=7.1Hz, 6H, 2CH₃)
¹³C NMR δ160.68, 158.84(2s, C-2,7), 156.81(s, C-4″), 150.76(d, C-5), 147.24(s, C-8a), 138.01(d, C-4), 135.78(s, 2C, C-2′,6′), 134.73(s, C-1′), 131.67(s, C-1″), 129.63(d, C-4′), 127.95(d, 2C, C-3′,5′), 125.29(d, 2C, C-2″,6″), 125.01(s, C-3), 115.56(d, 2C, C-3″,5″), 110.24(s, C-4a), 87.92(d, C-8), 66.71(t, OCH₂), 49.38(t, NCH₂), 47.00(t, 2C, N(CH₂)₂), 29.41(q, NCH₃), 27.05(t, CH₂), 11.77(q, 2C, 2CH₃)
分析値: C₂₈H₃₀Cl₂N₄O₂に対する
計算値: C 64.0; H 5.8; N 10.7％
実測値: C 63.9; H 5.6; N 11.0％
【０１１４】
実施例Ｓ
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オンの製造
窒素下−７８℃のＴＨＦ（５.０ml）中の（IX）（Ｒ²はメチルである）（１００mg、０.３１ミリモル）および４−〔２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ〕アニリン（０.２６ｇ、１.１２ミリモル）の撹拌溶液を、シクロヘキサン中のＬＤＡの溶液（１.５Ｍの０.８ml、１.２ミリモル）で処理し、温度を徐々に２０℃に上昇させ、混合物を２０℃で２.５日撹拌した。得られた溶液を−７８℃に冷却し、ＡｃＯＨ（０.５ml）で処理し、２０℃で水性Ｎａ₂ＣＯ₃で処理し、ＥｔＯＡｃ（５×５０ml）で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂を使用しアルミナ上でクロマトグラフィー処理して、はじめに、IX（Ｒ²はメチルである）（４９mg、４９％）を回収した。さらに、０.２５〜０.５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離して粗製の油状物を得た。この油状物を、再び溶離剤として０.２５〜０.３％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用してアルミナ上でクロマトグラフィー処理して、３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン（２７mg、１６％）を得た。融点（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン）１７０〜１７１.５℃。
¹H NMR (CDCl₃) δ8.40(s, 1H, H-5), 7.55(s, 1H, H-4), 7.40(d, J=8.4Hz, 2H, H-3′,5′), 7.28(d, J=8.9Hz, 2H, H-2″,6″), 7.25(dd, J=8.7, 7.7 Hz, 1H, H-4′), 6.97(d, J=8.9Hz, 2H, H-3″,5″), 6.83(br s, 1H, NH), 6.40(s, 1H, H-8), 4.14(t, J=5.8Hz, 2H, OCH₂), 3.54(s, 3H, NCH₃), 2.86(t, J=5.8Hz, 2H, NCH₂), 2.66, 2.50(2 br s, 2×4H, N(CH₂)₄N), 2.31(s, 3H, NCH₃)
¹³C NMR δ160.66, 158.71(2s, C-2,7), 156.43(s, C-4″), 150.74(d, C-5), 147.23(s, C-8a), 137.99(d, C-4), 135.77(s, 2C, C-2′,6′), 134.71(s, C-1′), 131.97(s, C-1″), 129.64(d, C-4′), 127.95(d, 2C, C-3′,5′), 125.17(d, 2C, C-2″,6″), 125.08(s, C-3), 115.66(d, 2C, C-3″,5″), 110.29(s, C-4a), 88.02(d, C-8), 66.25(t, OCH₂), 57.15(t, NCH₂), 55.02, 53.56(2t, 2×2C, N(CH₂)₄N), 46.01(q, NCH₃), 29.43(q, NCH₃)
分析値: C₂₈H₂₉Cl₂N₅O₂に対する
計算値: C 62.5; H 5.4; N 13.0％
実測値: C 62.5; H 5.7; N 13.1％
【０１１５】
実施例Ｔ
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）アミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オンの製造
窒素下−７８℃のＴＨＦ（５.０ml）中の（IX）（Ｒ²はメチルである）（１０３mg、０.３２ミリモル）および４−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ〕アニリン（０.３１ｇ、１.２４ミリモル）の撹拌溶液を、シクロヘキサン中のＬＤＡの溶液（１.５Ｍの０.９ml、１.３５ミリモル）で処理し、温度を徐々に２０℃に上昇させ、混合物を２０℃で２.５日撹拌した。得られた溶液を水性Ｎａ₂ＣＯ₃で処理し、ＥｔＯＡｃ（５×５０ml）で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として０.３〜０.５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用してアルミナ上でクロマトグラフィー処理し、３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）アミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン（１１１mg、６３％）を得た。融点（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン）１５９〜１６０℃。
¹H NMR (CDCl₃) δ8.39(s, 1H, H-5), 7.55(s, 1H, H-4), 7.40(d, J=7.8Hz, 2H, H-3′,5′), 7.28(d, J=8.8Hz, 2H, H-2″,6″), 7.25(dd, J=8.7, 7.7 Hz, 1H, H-4′), 6.96(d, J=8.8Hz, 2H, H-3″,5″), 6.90(br s, 1H, NH), 6.40(s, 1H, H-8), 4.05(t, J=6.4Hz, 2H, OCH₂), 3.54(s, 3H, NCH₃), 2.8-2.2(br s, 8H, N(CH₂)₄N), 2.56(t, J=7.4Hz, 2H, NCH₂), 2,30(s, 3H, NCH₃), 2.00(pentet, J=6.9Hz, 2H, CH₂)
¹³C NMR δ160.66, 158.79(2s, C-2,7), 156.69(s, C-4″), 150.74(d, C-5), 147.23(s, C-8a), 138.00(d, C-4), 135.76(s, 2C, C-2′,6′), 134.71(s, C-1′), 131.76(s, C-1″), 129.63(d, C-4′), 127.94(d, 2C, C-3′,5′), 125.23(d, 2C, C-2″,6″), 125.01(s, C-3), 115.55(d, 2C, C-3″,5″), 110.24(s, C-4a), 87.94(d, C-8), 66.59(t, OCH₂), 55.13(t, 3C, NCH₂,N(CH₂)₂), 53.23(t, 2C, N(CH₂)₂), 46.04(q, NCH₃), 29.41(q, NCH₃), 26.79(t, CH₂)
分析値: C₂₉H₃₁Cl₂N₅O₂に対する
計算値: C 63.0; H 5.7; N 12.7％
実測値: C 62.9; H 5.7; N 13.0％
【０１１６】
実施例Ｕ
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オンの製造
窒素下−７８℃のＴＨＦ（５.０ml）中の（IX）（Ｒ²はメチルである）（１００mg、０.３１ミリモル）および４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（１７７mg、０.９３ミリモル）の撹拌溶液を、シクロヘキサン中のＬＤＡの溶液（１.５Ｍの１.２ml、１.８ミリモル）で処理し、温度を徐々に２０℃に上昇させ、混合物を２０℃で４０時間撹拌した。得られた溶液を水性Ｎａ₂ＣＯ₃で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ml）で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として０.２５〜０.５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用してアルミナ上で、それから溶離剤として２〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、粗製生成物を得た。これを、水性Ｎａ₂ＣＯ₃で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ml）で抽出して、３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン（５６mg、３７％）を得た。融点（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン）１５３〜１６１℃。
¹H NMR (CDCl₃) δ8.40(s, 1H, H-5), 7.55(s, 1H, H-4), 7.40(d, J=7.8Hz, 2H, H-3′,5′), 7.26(d, J=9.0Hz, 2H, H-2″,6″), 7.25(dd, J=8.6, 7.6 Hz, 1H, H-4′), 6.99(d, J=9.0Hz, 2H, H-3″,5″), 6.68(br s, 1H, NH), 6.43(s, 1H, H-8), 3.54(s, 3H, NCH₃), 3.25(t, J=5.0Hz, 4H, N(CH₂)₂), 2,62(t, J=4.9Hz, 4H, N(CH₂)₂), 2.38(s, 3H, NCH₃)
¹³C NMR δ160.68, 158.69(2s, C-2,7), 150.75(d, C-5), 148.86(s, C-4″), 147.22(s, C-8a), 138.01(d, C-4), 135.78(s, 2C, C-2′,6′), 134.74(s, C-1′), 130.93(s, C-1″), 129.61(d, C-4′), 127.94(d, 2C, C-3′,5′), 124.93(s, C-3), 124.66(d, 2C, C-2″,6″), 117.06(d, 2C, C-3″,5″), 110.21(s, C-4a), 87.95(d, C-8), 55.03(t, 2C, N(CH₂)₂), 49.14(t, 2C, N(CH₂)₂), 46.05(q, NCH₃), 29.44(q, NCH₃)
分析値: C₂₆H₂₅Cl₂N₅O・0.5 H₂Oに対する
計算値: C 62.0; H 5.2; N 13.9％
実測値: C 61.8; H 5.3; N 13.5％
【０１１７】
実施例Ｖ
７−フルオロ−１−エチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オンの製造
ジオキサン（１０ml）中の（IV）（１.０ｇ、７.３ミリモル）の溶液を、カルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン（５.１ｇ、１４.７ミリモル）で処理し、２.５時間おだやかに加熱還流した。冷却した反応混合物を、溶離剤として酢酸エチル中の０％〜５％メタノールを使用してシリカゲルの床を通して急速に濾過した。溶剤の蒸発および得られた残留物の再結晶（１：１の塩化メチレン／酢酸エチル）によって、固体として３−（４,６−ジアミノ−３−ピリジル）アクリル酸エチル（XI）(０.７２ｇ、４８％）を得た。融点１５１〜１５２℃。¹H NMR 〔(CD₃)₂SO〕δ8.01(s, 1H, H-2), 7.68(d, 1H, J=15.9Hz), 6.17(d, 1H, J=15.9Hz), 5.99, 5.87(2 br s, 2×2H, 2NH₂), 5.62(s, 1H, H-5), 4.13(q, 2H, J=7.23Hz, CH₂), 1.23(t, 3H, J=7.23Hz, CH₃)
分析値: C₁₀H₁₃N₃O₂に対する
計算値: C 57.96; H 6.32; N 20.28％
実測値: C 57.90; H 6.21; N 20.34％
【０１１８】
１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデカ−７−エン（２２ml）中の（XI)（４.７ｇ、２２.７ミリモル）の懸濁液を、窒素下において１６時間１６５℃に加熱した。１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデカ−７−エンを、真空下で蒸留して残留物を得、これを熱ヘキサン（２×１００ml）中ですりつぶした。それから固体を熱い５：１の酢酸エチル：メタノール中ですりつぶして灰白色の固体を得、これを濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、さらに上述したように処理して追加の生成物を得た。得られた収量を合し７−アミノ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン（XII）(２.５５ｇ、７０％）を得た。融点＞２７５℃。
¹H NMR 〔(CD₃)₂SO〕δ11.42(bs, 1H, NHC=0), 8.24(s, 1H, H-5), 7.68(d, 1H, J=9.40Hz), 6.37(bs, 2H, NH₂), 6.13(s, 1H, H-8), 6.06(d, 1H, J=9.40Hz)
MS (APCI) m／z 162 (M＋H, 100％)
【０１１９】
乾燥ＤＭＦ（６５ml）中の(XII)（２.１ｇ、１３ミリモル）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（６.４ｇ、１９.６ミリモル）を加え次いで沃化エチル（１.７１ml、２１.４ミリモル）を加え、混合物を６０℃で４.５時間撹拌した。冷却した混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルでうすめた。溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮してオレンジ色の残留物を得、これを、溶離剤として１：１の酢酸エチル：ヘキサン、それから酢酸エチルを使用してシリカゲルクロマトグラフィー処理によって精製した。生成物フラクションの濃縮によって、７−アミノ−１−エチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン（XIII）（１.３ｇ、５３％）を得た。
¹H NMR 〔(CD₃)₂SO〕δ8.23(s, 1H, H-5), 7.64(d, 1H, J=9.28Hz), 6.40(bs, 2H, NH₂), 6.26(s, 1H, H-8), 6.11(d, 1H, J=9.28Hz), 3.98(q, 2H, J=7.08Hz, CH₂), 1.11(t, 3H, J=7.08Hz, CH₃)
【０１２０】
−１０℃の４８％水性ＨＢＦ₄（２０ml）中の（XIII）（１.１ｇ、５.８ミリモル）の懸濁液を、ＮａＮＯ₂（０.４４ｇ、６.３８ミリモル、３時間にわたって小量ずつ加えた）で処理した。得られた混合物を、温度を０℃以下に保持しながら、固体のＮａ₂ＣＯ₃で注意深く中和（ｐＨ７）し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ml）で抽出した。溶剤を除去し、残留物を溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、７−フルオロ−１−エチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン（XV）（０.７２ｇ、６４％）を得た。
¹H NMR 〔(CD₃)₂SO〕δ8.57(s, 1H, H-5), 7.95(d, 1H, J=9.52Hz), 7.30(s, 1H, H-8), 6.11(d, 1H, J=9.52Hz), 4.15(q, 2H, J=7.08Hz, CH₂), 1.12(t, 3H, J=7.08Hz, CH₃)
MS (APCI) m／z 193 (M＋H, 100％)
【０１２１】
実施例Ｗ
１−エチル−７−フェニルアミノ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オンの製造
窒素下−７８℃のＴＨＦ（５.０ml）中の（XV）（Ｒ²はエチルである）（１００mg、０.５２ミリモル）およびアニリン（１２０mg、１.３ミリモル）の撹拌溶液を、リチウムジイソプロピルアミドの溶液（シクロヘキサン中１.５Ｍ、１.２ml、１.８ミリモル）で処理し、温度を一夜２０℃に徐々に上昇させた。得られた溶液を、氷酢酸３滴で処理し、濃縮して褐色の残留物を得、これを、溶離剤としてＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルクロマトグラフィー処理によって精製した。生成物フラクションを集め、濃縮して固体を得、これを結晶化させて、１−エチル−７−フェニルアミノ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン（３３mg、２４％）を得た。融点（８：１のヘキサン／ジクロロメタン）１７４〜１７５℃。
¹H NMR 〔(CD₃)₂SO〕δ9.37(bs, 1H, NH), δ8.52(s, 1H, H-5), 7.81(d, 1H, J=9.40Hz), 7.66(d, 2H, J=8.44Hz), 7.30(t, 2H, J=7.47Hz), 6.95(t, 1H, J=7.47Hz), 6.72(s, 1H), 6.32(d, 1H, J=9.40Hz), 4.10(q, 2H, J=7.23Hz, CH₂), 1.23(t, 3H, J=7.23Hz, CH₃)
IR (KBR) 1624 cm^-1
MS (APCI)) m／z 266.1
分析値: C₁₆H₁₅N₃O・0.30 H₂Oに対する
計算値: C 70.99; H 5.81; N 15.52％
実測値: C 71.01; H 5.62; N 15.35％
【０１２２】
実施例Ｘ
１−エチル−７−（４−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オンの製造
窒素下−７８℃のＴＨＦ（５.０ml）中の（XV）（Ｒ²はエチルである）（１００mg、０.５２ミリモル）およびｐ−アニシジン（１６０mg、１.３ミリモル）の撹拌溶液を、リチウムジイソプロピルアミドの溶液（シクロヘキサン中１.５Ｍ、１.２ml、１.８ミリモル）で処理し、温度を徐々に一夜２０℃に上昇させた。得られた溶液を、氷酢酸３滴で処理し、濃縮して褐色の残留物を得、これを溶離剤として１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、それからＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルクロマトグラフィー処理によって精製した。生成物フラクションを集め、濃縮して固体を得、これを結晶化させて、１−エチル−７−（４−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン（８７mg、５７％）を得た。融点（２−プロパノール）１６５〜１６６℃。
¹H NMR 〔(CD₃)₂SO〕δ9.17(bs, 1H, NH), δ8.46(s, 1H, H-5), 7.77(d, 1H, J=9.40Hz), 7.52(d, 2H, J=8.92Hz), 6.90(d, 2H, J=8.92Hz), 6.59(s, 1H), 6.28(d, 1H, J=9.40Hz), 4.07(q, 2H, J=6.99Hz, CH₂), 1.20(t, 3H, J=6.99Hz, CH₃)
IR (KBR) 1619 cm^-1
MS (APCI)) m／z 296.0
分析値: C₁₇H₁₇N₃O₂に対する
計算値: C 69.14; H 5.80; N 14.23％
実測値: C 69.14; H 5.84; N 13.99％
【０１２３】
実施例Ｙ
１−エチル−７−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オンの製造
窒素下−７８℃のＴＨＦ（５.０ml）中の（XV）（Ｒ²はエチルである）（１００mg、０.５２ミリモル）および４−（４−メチル−１−ピペラジニル）アニリン（０.２６ｇ、１.１２ミリモル）の撹拌溶液を、リチウムジイソプロピルアミンの溶液（シクロヘキサン中１.５Ｍ、０.８ml、１.２ミリモル）で処理し、温度を徐々に一夜２０℃に上昇させた。得られた溶液を、氷酢酸３滴で処理し、濃縮して暗色の残留物を得、これを溶離剤として９０：９：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨを使用したシリカゲルクロマトグラフィー処理によって精製した。生成物フラクションを集め、濃縮して固体を得、これを沸騰ヘキサン中ですりつぶした。固体を集め、結晶化させて、１−エチル−７−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン（８４mg、４４％）を得た。融点（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン）１８８〜１８９℃。
¹H NMR 〔(CD₃)₂SO〕δ9.10(bs, 1H, NH), δ8.44(s, 1H, H-5), 7.76(d, 1H, J=9.40Hz), 7.45(d, 2H, J=8.92Hz), 6.91(d, 2H, J=9.16Hz), 6.57(s, 1H), 6.26(d, 1H, J=9.40Hz), 4.08(q, 2H, J=6.99Hz, CH₂), 3.05-3.08(m, 4H, CH₂), 2.44-2.46(m, 4H, CH₂), 2.22(s, 3H, NCH₃), 1.20(t, 3H, J=6.99Hz, CH₃)
IR (KBR) 1619 cm^-1
MS (APCI)) m／z 364.2
分析値: C₂₁H₂₅N₅O₁ 0.7 H₂Oに対する
計算値: C 67.07; H 7.08; N 18.62％
実測値: C 67.22; H 6.70; N 18.39％
【０１２４】
実施例Ｚ
１−エチル−７−（４−（モルホリン−４−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オンの製造
窒素下−７８℃のＴＨＦ（５.０ml）中の（XV）（Ｒ²はエチルである）（１００mg、０.５２ミリモル）および４−（４−モルホリニル）アニリン（０.２６ｇ、１.１ミリモル）の撹拌溶液を、リチウムジイソプロピルアミドの溶液（シクロヘキサン中１.５Ｍ、０.８ml、１.２ミリモル）で処理し、温度を徐々に一夜２０℃に上昇させた。得られた溶液を、氷酢酸３滴で処理し、濃縮して暗色の残留物を得、これを、溶離剤としてＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルクロマトグラフィー処理によって精製した。生成物フラクションを集め、濃縮して固体を得、これを結晶化させて、１−エチル−７−（４−（モルホリン−４−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン（９４mg、５２％）を得た。融点（２−プロパノール／ヘキサン）２１９〜２２３℃。
¹H NMR 〔(CD₃)₂SO〕δ9.13(bs, 1H, NH), δ8.45(s, 1H, H-5), 7.77(d, 1H, J=9.40Hz), 7.48(d, 2H, J=8.92Hz), 6.92(d, 2H, J=8.92Hz), 6.58(s, 1H), 6.27(d, 1H, J=9.40Hz), 4.06(q, 2H, J=6.99Hz, CH₂), 3.68-3.78(m, 4H, CH₂), 3.06-3.03(m, 4H, CH₂), 1.20(t, 3H, J=6.99Hz, CH₃)
IR (KBR) 1619 cm^-1
MS (APCI)) m／z 351.2
分析値: C₂₀H₂₂N₄O₂・0.3H₂Oに対する
計算値: C 67.44; H 6.41; N 15.73％
実測値: C 67.45; H 6.16; N 15.35％
【０１２５】
実施例ＡＡ
１−エチル−７−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オンの製造
窒素下−７８℃のＴＨＦ（５.０ml）中の（XV）（Ｒ²はエチルである）（１００mg、０.５２ミリモル）および４−（１−ピペリジニル）アニリン（０.２６ｇ、１.１２ミリモル）の撹拌溶液を、リチウムジイソプロピルアミドの溶液（シクロヘキサン中１.５Ｍ、０.８ml、１.２ミリモル）で処理し、温度を徐々に一夜２０℃に上昇させた。得られた溶液を氷酢酸３滴で処理し、濃縮して暗色の残留物を得、これを、溶離剤としてＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルクロマトグラフィー処理によって精製した。生成物フラクションを集め、濃縮してフォーム状物質を得、これを結晶化させて１−エチル−７−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン（７９mg、４４％）を得た。融点（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン）１３７〜１３９℃。
¹H NMR 〔(CD₃)₂SO〕δ9.09(bs, 1H, NH), δ8.44(s, 1H, H-5), 7.76(d, 1H, J=9.40Hz), 7.43(d, 2H, J=8.92Hz), 6.90(d, 2H, J=9.16Hz), 6.57(s, 1H), 6.26(d, 1H, J=9.16Hz), 4.06(q, 2H, J=6.99Hz, CH₂), 3.03-3.06(m, 4H, CH₂NCH₂), 1.66-1.60(m, 4H, CH₂), 1.50-1.54(m, 2H, CH₂), 1.20(t, 3H, J=6.99Hz, CH₃)
IR (KBR) 1620 cm^-1
MS (APCI)) m／z 349.2
分析値: C₂₁H₂₄N₄O₁・0.2H₂Oに対する
計算値: C 71.65; H 6.99; N 15.91％
実測値: C 71.72; H 6.81; N 15.93％
【０１２６】
実施例ＢＢ
１−エチル−７−フェニルアミノ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オンの製造
実施例Ｗからの１−エチル−７−フェニルアミノ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン（７５mg、０.２９ミリモル）、ラネーニッケル０.６ｇおよびエタノール５０mlの懸濁液を、５０psiの水素下で室温で２３時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して固体の残留物を得、これを分取薄層クロマトグラフィーによって精製して１−エチル−７−フェニルアミノ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン（１０mg、収率１３％）を得た。融点１３７〜１３８℃。
¹H NMR 〔(CD₃)₂SO〕δ1.10(t, 3H, J=7Hz), 2.50(t, 2H, J=7Hz), 2.71(t, 2H, J=7Hz), 3.76(q, 2H, J=7Hz), 6.47(s, 1H), 6.79(t, 1H, J=7Hz), 7.18(t, 2H, J=8Hz), 7.58(d, 2H, J=8Hz), 7.89(s, 1H), 8.89(s, 1H)
MS (APCI)) m／z 268 (M＋1)
分析値: C₁₆H₁₇N₃O・0.10 H₂O・0.15 C₄H₈O₂に対する
計算値: C 70.62; H 6.57; N 14.88％
実測値: C 70.90; H 6.26; N 14.56％
【０１２７】
チロシンキナーゼの精製
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦｒ）。ヒトＥＧＦ受容体チロシンキナーゼは、次の方法によって、Ａ４３１ヒト類表皮癌細胞から単離される。細胞を、ローラーびん中において、１０％のウシ胎仔血清を含有する５０％Dulbecco変性イーグル培地および５０％ＨＡＭＦ−１２栄養培地（Gibco）中で増殖させた。約１０⁹の細胞を、２０mM ２−（４Ｎ−〔２−ヒドロキシメチル〕ピペラジン−１−イル）エタンスルホン酸（Hepes）(pH７.４)、５mMエチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）、１％Triton Ｘ−１００、１０％グリセロール、０.１mMオルトバナジン酸ナトリウム、５mM弗化ナトリウム、４mMピロホスフェート、４mMベンズアミド、１mMジチオスレイトール（ＤＴＴ）、８０μg／mlのアプロチニン、４０μg／mlのロイペプチンおよび１mMのフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）を含有する緩衝液の２容量に溶解（lyse）させる。２５,０００×ｇで１０分遠心分離した後、上澄液を高速Ｑセファロースカラム（Pharmacia）に適用し、５０mM Hepes、１０％グリセロール（pH７.４）中の０.１ＭＮａＣｌ〜０.4ＭＮａＣｌの直線勾配で溶離する。酵素活性フラクションを集め、アリコートに分割し、−１００℃で貯蔵する。
【０１２８】
血小板由来増殖因子受容体 ( ＰＤＧＦｒ）および繊維芽細胞増殖因子受容体 ( ＦＧＦｒ )。マウスＰＤＧＦ−βおよびヒトＦＧＦ−１（flg）受容体チロシンキナーゼに対する十分な長さのｃＤＮＡｓを、J. Escobedoから得、J. Biol. Chem. 1991；262：1482-1487に記載されているようにして調製する。ＰＣＲプライマーは、細胞内チロシンキナーゼドメインをコードするＤＮＡのフラグメントを増幅するように選定する。このフラグメントをバキュロウイルスベクトルに融合結合させ、ＡｃＭＮＰＶＤＮＡでコトランスフェクトし、組み換えウイルスを単離する。ＳＦ９昆虫細胞をウイルスで感染してプロテインを発現させ、細胞溶解産物を検査に使用する。
【０１２９】
他のキナーゼ。ｃ−Ｓｒｃキナーゼは、Fry等、Anticancer Drug Design 1994；9：331-351によって記載されているように、Ｎ−末端２−１７アミノ酸に対して向けられたアンチペプチド単クローン抗体を使用してバキュロウイルス感染した昆虫細胞溶解産物から精製した。プロテインキナーゼｃ(ＰＫＣ)は、Promegaからラットの脳調製物として得られる。
【０１３０】
キナーゼ検査
ＥＧＦｒ。ＩＣ₅₀測定に対する酵素検査は、９６−ウエルフィルタープレート（Millipore MADVN6550）で遂行する。全容量は、２０mM Hepes（pH７.４）、５０μMバナジン酸ナトリウム、４０mM塩化マグネシウム、〔³²Ｐ〕ＡＴＰの０.５μCiを含有する１０μM ＡＴＰ、ポリグルタミン酸／チロシン（Sigma Chemical Co., St. Louis, MO）の２０μg、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの１０ngおよび阻害剤の適当な希釈液を含有する０.１mlである。ＡＴＰ以外のすべての成分をウエルに加え、プレートを２５℃で１０分振盪してインキュベートする。〔³²Ｐ〕ＡＴＰを加えることによって反応を開始させ、プレートを２５℃で１０分インキュベートする。反応は、２０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）０.１mlの添加によって終了させる。プレートを４℃で少なくとも１５分保持して基質を沈殿させる。それから、ウエルを１０％ＴＣＡ０.２mlで５回洗浄し、³²Ｐ取り込みをWallacベータプレートカウンターで測定する。
【０１３１】
ＰＤＧＦｒおよびＦＧＦｒ。検査は、９６−ウエルプレート（１００μｌ／インキュベーション／ウエル）中で遂行し、条件は、グルタメート−チロシン共重合体基質への〔γ³²Ｐ〕ＡＴＰからの³²Ｐの取り込みを測定するのに最適化する。要約すると、それぞれのウエルに、２５mM Hepes（pH７.０）、１５０mM ＮａＣｌ、０.１％Triton Ｘ−１００、０.２mM ＰＭＳＦ、０.２mMバナジン酸ナトリウム、１０mM塩化マンガンおよびポリ（４：１）グルタメート−チロシンの７５０μg／mlを含有するインキュベーション緩衝液８２.５μｌ次いで阻害剤の２.５μｌおよび酵素溶解産物（ＦＧＦＲ−ＴＫ７.５μg／μｌまたはＰＤＧＦＲ−ＴＫ６.０μg／μｌ）の５μｌを加えて反応を開始する。２５℃で１０分のインキュベーション後に、〔γ³²Ｐ〕ＡＴＰ（０.４μCi＋５０μM ＡＴＰ）の１０μｌをそれぞれのウエルに加え、試料をさらに２５℃で１０分インキュベートする。反応は、２０μMピロリン酸ナトリウムを含有する３０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）の１００μｌの添加およびガラス繊維フィルターマット（Wallac）上の物質の沈殿によって終了する。フィルターを、１００mMピロリン酸ナトリウムを含有する１５％ＴＣＡで３回洗浄し、フィルター上に保持された放射能をWallac １２５０ベータプレートリーダーにおいてカウントする。非特異的活性は、緩衝液単独（酵素なし）で試料をインキュベーションした後にフィルター上に保持された放射能として定義される。特異的酵素活性は、全体の活性（酵素＋緩衝液）−非特異的活性として定義される。特異的活性を５０％まで阻害する化合物の濃度（ＩＣ₅₀）を、阻害曲線を基にして測定する。
【０１３２】
ｃ−Ｓｒｃ。０.６５−μmのラテックスビーズに共有的に結合した抗体を、１５０mM ＮａＣｌ、５０mM Tris（pH７.５）、１mM ＤＴＴ、１％ＮＰ−４０、２mM ＥＧＴＡ、１mMバナジン酸ナトリウム、１mM ＰＭＳＦ、ロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニンのそれぞれの１μg／mlからなる昆虫細胞溶解（lysis）緩衝液の懸濁液に加える。ｃ−Ｓｒｃタンパク質を含有する昆虫細胞溶解産物を、これらのビーズと一緒に回転させながら４℃で３〜４時間インキュベートする。この溶解産物インキュベーションの終わりに、ビーズを溶解緩衝液中で３回すすぎ、１０％グリセロールを含有する溶解緩衝液に再懸濁し、凍結する。これらのラテックスビーズを解凍し、４０mM Tris（pH７.５）、５mM塩化マグネシウムからなる検査緩衝液中で３回すすぎ、同じ緩衝液に懸濁する。０.６５μmのポリビニリジン膜底を有するMillipore ９６−ウエルプレート中に、反応成分：１０−μｌのｃ−Ｓｒｃビーズ、２.５mg／mlのポリグルタメート−チロシン基質の１０μｌ、０.２μCi標識した³²Ｐ−ＡＴＰを含有する５μM ＡＴＰ、阻害剤を含有するまたは溶剤対照としての５μｌのＤＭＳＯおよび最終容量１２５μｌにする緩衝液を加える。反応は、ＡＴＰの添加によって室温で開始し、１０分後に、氷上における１５分の０.１Ｍピロリン酸ナトリウムを含有する３０％ＴＣＡ１２５μｌの添加によって反応停止する。プレートを濾過し、ウエルを、０.１Ｍピロリン酸塩を含有する１５％ＴＣＡの２つの２５０−μｌのアリコートで洗浄する。フィルターをパンチし、液体シンチレーション計数器中でカウントし、データを、エルブスタチンのような既知の阻害剤と比較して、阻害活性について検査する。方法は、J. Med. Chem. 1994；37：598-609により詳細に記載されている。
【０１３３】
ＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤に対するカスケード検査（ＡＰＫ検査）
ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）への³²Ｐの取り込みを、グルタチオン；ｐ４４ＭＡＰキナーゼを含有するＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（ＧＳＴ−ＭＡＰＫ）およびグルタチオン；Ｐ４５ＭＥＫを含有するＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（ＧＳＴ−ＭＥＫ）の存在下において検査する。検査溶液は、１００μｌの最終容量中に２０mM Hepes（pH７.４)、１０mM塩化マグネシウム、１mM塩化マンガン、１mM ＥＧＴＡ、５０μM〔γ³²Ｐ〕ＡＴＰ、１０μgのＧＳＴ−ＭＥＫ、０.５μgのＧＳＴ−ＭＡＰＫおよび４０μgのＭＢＰを含有する。反応は、２０分後に、トリクロロ酢酸の添加によって終了させ、ＧＦ／Ｃフィルターマットを通して濾過する。フィルターマット上に保持された³²Ｐを１２０５ベータプレートを使用して測定する。化合物は、³²Ｐの取り込みを阻害する能力について１０μMで評価した。
【０１３４】
化合物がＧＳＴ−ＭＥＫまたはＧＳＴ−ＭＡＰＫを阻害するかどうかを確かめるために、２つの追加のプロトコールを使用した。第一のプロトコールにおいては、化合物をＧＳＴ−ＭＥＫを含有する管に加え次いでＧＳＴ−ＭＡＰＫ、ＭＢＰおよび〔γ³²Ｐ〕ＡＴＰを添加する。第二のプロトコールにおいては、化合物をＧＳＴ−ＭＥＫおよびＧＳＴ−ＭＡＰＫを含有する管に加え、次いでＭＢＰおよび〔γ³²Ｐ〕ＡＴＰを加える。両方のプロトコールにおいて活性を示す化合物は、ＭＡＰＫ阻害剤として評価し、他方において、第一のプロトコールのみにおいて活性を示す化合物は、ＭＥＫ阻害剤として評価する。
【０１３５】
他のキナーゼ。インスリン受容体（ＩＮＳｒ）の細胞内キナーゼドメインを使用する検査は、１０mM塩化マンガンを反応に包含させることを除いてはＥＧＦ受容体に対して記載したように遂行する。ＰＫＣ検査は、Martiny-Baron等、 J. Biol. Chem. 1993；268：9194-9197によって記載されているように遂行する。
【０１３６】
【表１】

【０１３７】
細胞培養
ＰＤＧＦ受容体自己リン酸化検査。Rossの方法（J. Cell. Biol., 1971；30：172-186）によって、ラットの大動脈平滑筋細胞（ＲＡＳＭＣ）を、ラットの胸部大動脈から単離し、移植する。細胞を、１０％ウシ胎仔血清（FBS，Hyclone, Logan, Utah）、１％グルタミン（Gibco）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Gibco）を含有するDulbecco変性イーグル培地（DMEM、Gibco）中で増殖させる。細胞は、それらの“ヒルおよびバリー（hill and valley)”増殖パターンによっておよびＳＭＣ μ−アクチン（Sigma）に対して特異的な単クローン抗体による蛍光染色によって確認する。ＲＡＳＭＣは、すべての実験に対して継代５および２０の間で使用した。試験化合物は、ビヒクル中におけるコンシステンシー（consistency）を達成し、化合物の溶解性を確保するためにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で製造する。試験化合物と同時に適当なＤＭＳＯ対照を評価する。
【０１３８】
ラットの大動脈平滑筋細胞を、１００mmの皿中で密集（confluency）まで増殖させる。増殖培地を除去し、血清を含有していない培地で置換し、細胞をさらに３７℃で２４時間インキュベートする。それから、試験化合物を直接培地に加え、細胞をさらに２時間インキュベートする。２時間後に、ＰＤＧＦ−ＢＢを、３７℃で５分３０ng／mlの最終濃度で加えて、ＰＤＧＦ受容体の自己リン酸化を刺激する。増殖因子処理後、培地を除去し、細胞を冷リン酸塩−緩衝化食塩水で洗浄し、直接溶解緩衝液（５０mM Hepes（pH７.５）、１５０mM ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１％Triton−Ｘ１００、１mM ＥＤＴＡ、１mM ＥＧＴＡ、５０mM ＮａＦ、１mMオルトバナジン酸ナトリウム、３０mM ｐ−ニトロフェニルホスフェート、１０mMピロリン酸ナトリウム、１mMフェニルメチルスルホニルフルオリド、１０μg／mlのアプロチニンおよび１０μg／mlのロイペプチン）１mlで溶解する。溶解産物を、１０,０００×ｇで１０分遠心分離した。上澄液を、ウサギのアンチ−ヒトＰＤＧＦ型ＡＢ受容体抗体（１：１０００）１０μｌと一緒に２時間インキュベートする。インキュベーション後に、プロテイン−Ａ−セファローズビーズを、連続的に混合しながら２時間加え、ビーズに結合した免疫複合体を、溶解洗浄緩衝液１mlで４回洗浄する。免疫複合体をLaemmli試料緩衝液４０μｌに溶解し、８％〜１６％ＳＤＳポリアクリルアミドゲル中で電気泳動させる。電気泳動後、分離したタンパク質をニトロセルロースに移し、抗−ホスホチロシン単クローン抗体（ＵＢＩクローン；４Ｇ１０；＃０５−３２１）の１：１０００希釈で免疫ブロットする。ＰＢＳ−０.２％トウイーン−２０による十分な洗浄後に、プロットを、ホースラディッシュペルオキシダーゼ標識したヤギのアンチ−マウスＩｇＧ（１：５０００；Bio-Rad Inc., Hercules, CA）と一緒にインキュベートし、タンパク質レベルを、供給者（Amersham Inc., Arlington Height, IL）の使用説明書によって、強化化学発光（ＥＣＬ）検出系により検出する。タンパク質バンドの密度を、ＮＩＨイメージソフトウェアー（ｖ．１.５６)を使用して測定し、ＩＣ₅₀値を、デンシトメーターデータから生ずる。
【０１３９】
【表２】

【０１４０】
ヒト結腸癌増殖遅延検査。ヒト結腸癌細胞を、９６−ウエル組織培養プレートにおいて、１０％ウシ胎仔血清含有増殖培地の１８０μｌの最終容量に接種し、一夜インキュベート（３７℃、５％ＣＯ₂、９５％空気）する。ＳＷ−６２０細胞系の細胞は、１ウエル当たり１.０〜１.５×１０⁴細胞において接種する。ＨＣＴ−８およびＨＴ−２９細胞系の細胞は、１ウエル当たり２〜４×１０³細胞において接種する。連続的に希釈した薬剤溶液は、増殖培地中において１０倍の濃度で製造されるこれらの溶液２０μｌを二重のウエルに加え、細胞を細胞培養インキュベーター中で３日間インキュベートする。インキュベーション期間の終わりにおいて、薬剤／培養培地の除去後に、１ウエル当たり１００μｌの１０％トリクロロ酢酸で細胞を定着する。プレートを、水道水で５回洗浄し、１ウエル当たり１００μｌの１％酢酸中の０.０７５％スルホロダミンＢで１０分間染色する。プレートを４回すすぎ、空気乾燥させる。ウエル中の染剤を１０mM未緩衝化Trisベースの添加によって溶解し、吸光度を、ミクロタイタープレート光学リーダーを使用して読む。細胞増殖の阻害は、未処理の対照細胞に比較した処理した細胞の吸光度データから計算する。
【０１４１】
ヒト結腸癌クローン原性検査。ヒト結腸癌細胞を、６−ウエルプレートにおいて、３mlの容量に接種し、一夜インキュベート（３７℃、５％ＣＯ₂、９５％空気）する。ＳＷ−６２０細胞は、１ウエル当たり７×１０⁵において接種する。ＨＣＴ−８細胞は、１ウエル当たり５×１０⁵において接種する。ＨＴ−２９細胞は、１ウエル当たり４×１０⁵細胞において接種する。連続的に希釈した薬剤は、２００倍の最終濃度で製造し、そして１５μｌを二重のウエルのそれぞれに加える。細胞を薬剤と一緒に２日間インキュベートし、トリプシン＋ＥＤＴＡの１mlで１回すすぎ、同じトリプシン溶液でトリプシン処理する。すりつぶしおよび３分の７５０×ｇにおける遠心分離後に、細胞を、血清を含有していない増殖培地に懸濁し、電子粒子カウンターを使用してカウントする。増殖培地中の１０％ウシ胎仔血清を使用して、それぞれの細胞系のクローニングに適したアガロース混合物を製造する（ＳＷ−６２０−０.３５％アガロース、ＨＣＴ−８およびＨＴ−２９−０.４％アガロース）。薬剤処理した細胞を含有する適当な容量の培地を、アガロース−血清混合物に懸濁して、１.７５×１０⁴ ＳＷ−６２０、１.２５×１０⁴ ＨＣＴ−８および７.５×１０³ ＨＴ−２９の２.５ml中の最終細胞濃度を得る。これらの細胞懸濁液のそれぞれ１mlを前もって１０％血清／増殖培地／１％アガロースプラグを使用して製造した６ウエルプレートの二重ウエルに加える。これらのプレート中における細胞を、インキュベーター中で約２週間インキュベートし、１ウエル当たり１mlの１mg／mlのヨードニトロテトラゾリウムバイオレット染剤で染色する。可視コロニーを電子光学コロニーカウンターでカウントし、処理した細胞のクローン原性（clonogenicity）を未処理の細胞に比較して計算する。
【０１４２】
【表３】

【０１４３】
本発明の化合物は、サイクリン−依存性キナーゼの阻害剤であり、したがって、アテローム性動脈硬化症および癌のような他の細胞増殖疾患を治療および予防するのに有用である。化合物は、このような活性を測定するために慣用的に利用されるすべての検査系において、広範囲な種々のサイクリン−依存性キナーゼに対して阻害活性を示す。
【０１４４】
サイクリン−依存性キナーゼ４（ｃｄｋ４／サイクリンＤ）検査
ＩＣ₅₀測定および動的（kinetic）評価に対する酵素検査を、９６−ウエルフイルタープレート（Millipore MADVN6550）において遂行した。全容量は、２０mM ＴＲＩＳ（トリス〔ヒドロキシメチル〕アミノメタン）（pH７.４）、５０mM ＮａＣｌ、１mMジチオスレイトール、１０mM ＭｇＣｌ₂、〔³²Ｐ〕ＡＴＰの０.２５μCiを含有する２５μM ＡＴＰ、ｃｄｋ４／サイクリンＤの２０ng、網膜芽腫の１μｇおよび本発明の化合物の適当な希釈液の最終濃度を含有する０.１mlである。ＡＴＰを除いたすべての成分を、ウエルに加え、プレートをプレートミキサー上に２分間置いた。反応を、〔³²Ｐ〕ＡＴＰの添加によって開始し、プレートを２５℃で１５分インキュベートした。反応は、２０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）０.１mlの添加によって終了した。プレートを４℃で少なくとも１時間保持して基質を沈殿させた。それから、ウエルを１０％ＴＣＡ０.２mlで５回洗浄し、³²Ｐ取り込みをベータプレートカウンター（Wallace Inc., Gaithersburg, MD）で測定した。
【０１４５】
サイクリン−依存性キナーゼ検査（ｃｄｋ２／サイクリンＥ、ｃｄｋ２／サイクリンＡ、ｃｄｋ１／サイクリンＢ）
ＩＣ₅₀測定および動的評価に対する酵素検査を、９６−ウエルフイルタープレート（Millipore MADVN6550）において、２０mM ＴＲＩＳ（トリス〔ヒドロキシメチル〕アミノメタン）（pH７.４）、５０mM ＮａＣｌ、１mMジチオスレイトール、１０mM ＭｇＣｌ₂、〔³²Ｐ〕ＡＴＰの０.２５μCiを含有する１２mM ＡＴＰ、酵素（ｃｄｋ２／サイクリンＥ、ｃｄｋ２／サイクリンＡ、またはｃｄｋ１／サイクリンＢ）の２０ng、網膜芽腫１μｇおよび特定の本発明の化合物の適当な希釈液の０.１mlの全容量中で遂行した。ＡＴＰを除いたすべての成分をウエルに加え、プレートをプレートミキサー上に２日間置いた。反応を、〔³²Ｐ〕ＡＴＰの添加によって開始し、プレートを２５℃で１５分インキュベートした。反応は、２０％ＴＣＡの０.１mlの添加によって終了した。プレートを４℃で少なくとも１時間保持して基質を沈殿させた。それから、ウエルを、１０％ＴＣＡ０.２mlで５回洗浄し、³²Ｐ取り込みをベータプレートカウンター（Wallace Inc., Gaithersburg, MD）で測定した。
これらの細胞周期（ＣＤＫ）検査の結果は、以下の表４に示す通りである。
【０１４６】
【表４】

Claims

式Ｉ

を有する化合物およびその医薬的に許容し得る塩。
上記式において、
----は、存在しないかまたは単一の結合であり；
Ｒ¹は、ハロゲン、

であり、ここでアリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、ピリジル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、フリル、ピラニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリル、ナフチリジニルおよびイソキサゾリルからなる群より選択され、前記アリールおよびヘテロアリールの置換分は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル）₂−、−ＯＣ₁〜Ｃ₈アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルからなる群より選択され；
Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
それぞれのＲ³は、独立して水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
それぞれのｎは、独立して０〜７であり；
Ｒ⁴は、

であり、ここでそれぞれのｎは、独立して０〜７であり；
Ｘは、

モルホリノまたはイミダゾリルであり；そして
Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールであり、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびそれぞれの置換分は、前記で定義したとおりである。
Ｒ¹が、

であり；そして
Ｒ⁴が、

である請求項１記載の化合物。
Ｒ¹が、

であり；そして
Ｒ⁴が、

である請求項１記載の化合物。
Ｒ¹が、

であり；そして
Ｒ⁴が、

である請求項１記載の化合物。
Ｒ¹が、

である請求項１記載の化合物。
Ｒ¹が、−ＮＨ−(ＣＨ₂)_n−Ｎ(ＣＨ₂ＣＨ₃)₂である請求項１記載の化合物。
Ｒ⁵が、フェニルまたは置換されたフェニルである請求項１記載の化合物。
Ｒ⁵が、２,６−ジクロロフェニルである請求項１記載の化合物。
Ｒ²が、メチルである請求項１記載の化合物。
Ｒ⁵が、２,６−ジクロロフェニルでありそしてＲ²がメチルである請求項１記載の化合物。
化合物：
７−アミノ−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−メチルアミノ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−ジメチルアミノ−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔３−（ジエチルアミノ）プロピルアミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔４−（ジエチルアミノ）ブチルアミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔５−（ジエチルアミノ）ペンチルアミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；または
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペンチルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン。
化合物：
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔３−（４−モルホリノ）プロピルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−（フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−（４−ピリジルアミノ)−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔(４−メトキシフェニル）アミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）アミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔４−（４−モルホリノ）ブチルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−７−〔（４−（３−（ジエチルアミノ）プロポキシ）フェニル）アミノ〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔(４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔(４−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）アミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；または
３−（２,６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−〔（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン。
化合物：
７−アミノ−１−エチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
７−フルオロ−１−エチル−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−７−フェニルアミノ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−７−（４−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−７−〔４−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニルアミノ〕−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−７−（４−（モルホリン−４−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；
１−エチル−７−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン；または
１−エチル−７−フェニルアミノ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−〔１,６〕ナフチリジン−２−オン。
----が存在しない請求項１記載の化合物。
----が単一の結合である請求項１記載の化合物。
Ｒ²が−ＣＨ₂ＣＨ₃である請求項１記載の化合物。
Ｒ¹が、

（式中、アリールはフェニルでありそして置換されたアリールは置換されたフェニルである）である請求項１記載の化合物。
Ｒ⁵が、水素、

である請求項１記載の化合物。
Ｒ¹が、−ＮＨ₂、−Ｆ、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−置換されたフェニル、

である請求項１記載の化合物。
癌の治療剤を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
アテローム性動脈硬化症を治療または予防する薬剤を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
再狭窄を治療または予防する薬剤を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
乾癬の治療剤を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
プロテインチロシンキナーゼの阻害剤を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
プロテインチロシンキナーゼがｃ−Ｓｒｃである請求項２４記載の使用。
プロテインチロシンキナーゼがＰＤＧＦｒである請求項２４記載の使用。
プロテインチロシンキナーゼがＦＧＦｒである請求項２４記載の使用。
細胞周期キナーゼ阻害剤を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
細胞周期キナーゼがＣＤＫ４、ＣＤＫ２またはＣＤＫ１である請求項２８記載の使用。
請求項１記載の化合物を含有する医薬組成物。