JP3842973B2

JP3842973B2 - １３員アザリド類および抗生物質としてのそれらの使用

Info

Publication number: JP3842973B2
Application number: JP2000583925A
Authority: JP
Inventors: ラフカ，ロバート・ジョン; モートン，バリー・ジェームズ; ラガン，コルマン・ブレンダン; バーティナト，ピーター; ダーラム，ジョン・フィリップ; ブライズ，アラン・エルウッド; ズィーグラー，カール・バーナード
Original assignee: ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date: 1998-11-20
Filing date: 1999-11-09
Publication date: 2006-11-08
Anticipated expiration: 2019-11-09
Also published as: ME00467B; BG65107B1; BG105600A; OA11713A; CA2351429A1; RS50302B; EP1131331B1; AR019496A1; CO5380019A1; YU33401A; SK284607B6; JP2002530422A; WO2000031097A1; HU229008B1; TW200404077A; TWI243824B; PE20001378A1; ZA200104019B; SI1131331T1; ID28548A

Description

【０００１】
＜発明の背景＞
本発明は、ヒトを含む哺乳類、並びに魚類および鳥類における抗菌薬および抗原虫薬として有用な新規の13員のアザリド類に関する。本発明はまた、該新規化合物を含有する医薬組成物と、哺乳類、魚類および鳥類における細菌感染および原虫感染を処置するために、そのような処置を必要とする哺乳類、魚類および鳥類に該新規化合物を投与することによって処置する方法にも関する。
【０００２】
マクロライド抗生物質は、哺乳類、魚類および鳥類における広域の細菌感染および原虫感染の処置に有用であることが知られている。このような抗生物質には、アジスロマイシンなどエリスロマイシンAの種々の誘導体類が含まれる。アジスロマイシンは市販されており、米国特許第4，474，768号および4，517，359号に引用されている。これらの特許はいずれも参照により全内容を本発明に引用して援用する。
【０００３】
この他のマクロライド類は、米国特許出願第60／063676号（1997年10月29日出願）（Yong−Jin Wu）、米国特許出願第60／063161号（1997年10月29日出願）（Yong−Jin Wu）、米国特許出願第60／054866号（1997年8月6日出願）（Hiroko Masamune、Yong−Jin Wu、Takushi KanekoおよびPaul R．McGuirk）、米国特許出願第60／049980号（1997年6月11日出願）（Brian S．Bronk、Michael A．Letavic、Takushi KanekoおよびBingwei V．Yang）、国際特許出願番号PCT／IB98／00839（1998年5月29日出願）（Brian S．Bronk、Hengmiao Cheng、E．A．Glazer、Michael A．Letavic、Takushi KanekoおよびBingwei V．Yang）、米国特許出願第60／049348号（1997年6月11日出願）（Brian S．Bronk、Hengmiao Cheng、E．A．Glazer、Michael A．Letavic、Takushi KanekoおよびBingwei V．Yang）、国際特許出願番号PCT／GB97／01810（1997年7月4日出願）（Peter Francis Leadlay、James Stauton、Jesus CortesおよびMichael Stephen Pacey）、国際特許出願番号PCT／GB97／01819（1997年7月4日出願）（Peter Francis Leadlay、James StauntonおよびJesus Cortes）、米国特許出願第60／070358号（1998年1月2日出願）（Yong−Jin Wu）、米国特許出願第60／070343号（1998年1月2日出願）（Dirlam）および米国特許出願第60／097075号（1998年8月19日出願）（Hengmiao Cheng、Michael A．Letavic、Carl B．Ziegler、Jason K．Dutra、Brian S．Bronk）に引用されている。これらの特許出願はいずれも参照により全内容を本発明に引用して援用する。
【０００４】
前述の特許および特許出願が本願の先行技術であることは認めるまでもないが、当該技術分野には依然として、入手しやすく広域の細菌および原虫に対して効力ある活性を有する13員のアザリド抗生化合物に対する需要がある。
【０００５】
アジスロマイシンおよび他のマクロライド抗生物質と同様、本発明の新規マクロライド化合物は以下に記載するような種々の細菌および原虫感染に対して効力ある活性を有する。
【０００６】
＜発明の要約＞
本発明は、式1：
【０００７】
【化７８】

【０００８】
［式中、
R¹は、
【０００９】
【化７９】

【００１０】
、アセチル、3−N，N−ジメチルアミノ−2−プロペノイル、
【００１１】
【化８０】

【００１２】
、1−N−メチル−5−ピラゾリル、3−ピラゾリル、1−メチル−N−3−ピラゾリル、1−N−ベンジル−3−ピラゾリル、1−N−（3−ヒドロキシベンジル）−3−ピラゾリル、3−イソオキサゾリル、
【００１３】
【化８１】

【００１４】
、または
【００１５】
【化８２】

【００１６】
であり；
R²は、水素またはC₁−C₄アルキルであり；
R³は、水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニル、C₂−C₁₀アルキニル、−（CH₂）_m（C₆−C₁₀アリール）、−（CH₂）_m（C₆−C₁₀ヘテロサイクリック）またはアリールであり、水素以外はそれぞれ場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−C（O）C₁−C₁₀アルキル、−C（O）C₂−C₁₀アルケニル、−C（O）C₂−C₁₀アルキニル、−OC（O）C₁−C₁₀アルキル、−OC（O）C₂−C₁₀アルケニル、−OC（O）C₂−C₁₀アルキニル、−N（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）C（O）（C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）、−C（O）N（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）、−N（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）、C₁−C₁₀アルコキシ、C₆−C₁₀アリール、5〜10員のヘテロサイクリック、ヒドロキシル、メトキシル、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニル、C₂−C₁₀アルキニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、2−ピリジルエチル、3−ピリジルエチルおよび4−ピリジルエチルから独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されており；
mは0〜4の範囲の整数であり；
各R⁴は、水素、−（CH₂）_m（C₆−C₁₀アリール）または−（CH₂）_m（C₆−C₁₀ヘテロサイクリック）であり、水素以外はそれぞれ場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−C（O）C₁−C₁₀アルキル、−C（O）C₂−C₁₀アルケニル、−C（O）C₂−C₁₀アルキニル、−OC（O）C₁−C₁₀アルキル、−OC（O）C₂−C₁₀アルケニル、−OC（O）C₂−C₁₀アルキニル、−N（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）C（O）（C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）、−C（O）N（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）、−N（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）、C₁−C₁₀アルコキシ、C₆−C₁₀アリールおよび5〜10員のヘテロサイクリックから独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されており；
nは0〜5の整数であり；
R⁶は、水素またはメチルであり；
各R⁷は、独立して、水素、C₁−C₂₀アルキル、C₂−C₂₀アルケニル、C₂−C₂₀アルキニル、−C（O）C₁−C₂₀アルキル、−C（O）C₂−C₂₀アルケニル、−C（O）C₂−C₂₀アルキニル、−C（O）N（H）C₁−C₁₀アルキル、−C（O）N（H）C₂−C₂₀アルケニル、−C（O）N（H）C₂−C₂₀アルキニル、−SO₂（O）C₁−C₂₀アルキル、−SO₂（O）C₂−C₂₀アルケニル、−SO₂（O）C₂−C₂₀アルキニルまたは−PO₄ ^2-であり；
R⁸は、水素またはメチルであり；
R⁹は、
【００１７】
【化８３】

【００１８】
または4”−オキソクラジノシルであり；そして
R¹²は、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニル、C₂−C₁₀アルキニル、シアノ、−CH₂S（O）_pC₁−C₁₀アルキル、−CH₂S（O）_pC₂−C₁₀アルケニル、−CH₂S（O）_pC₂−C₁₀アルキニル｛式中、pは0〜2の範囲の整数である｝、−CH₂O（C₁−C₁₀アルキル）、−CH₂O（C₂−C₁₀アルケニル）、−CH₂O（C₂−C₁₀アルキニル）、−CH₂N（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）、−（CH₂）_m（C₆−C₁₀アリール）または−（CH₂）_m（5〜10員のヘテロアリール）｛式中、mは0〜4の範囲の整数である｝であり、前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール部分は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−C（O）C₁−C₁₀アルキル、−C（O）C₂−C₁₀アルケニル、−C（O）C₂−C₁₀アルキニル、−OC（O）C₁−C₁₀アルキル、−OC（O）C₂−C₁₀アルケニル、−OC（O）C₂−C₁₀アルキニル、−N（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）C（O）（C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）、−C（O）N（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）、−N（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）、C₁−C₁₀アルコキシ、C₆−C₁₀アリールまたは5〜10員のヘテロサイクリック、ヒドロキシ、C₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルコキシ、C₆−C₁₀アリールおよび5〜10員のヘテロアリールから独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されている］の化合物またはその医薬上許容しうる塩に関する。
【００１９】
本発明はさらに、式15：
【００２０】
【化８４】

【００２１】
［式中、
R¹は、
【００２２】
【化８５】

【００２３】
、アセチル、3−N，N−ジメチルアミノ−2−プロペノイル、
【００２４】
【化８６】

【００２５】
、1−N−メチル−5−ピラゾリル、3−ピラゾリル、1−メチル−N−3−ピラゾリル、1−N−ベンジル−3−ピラゾリル、1−N−（3−ヒドロキシベンジル）−3−ピラゾリル、3−イソオキサゾリル、
【００２６】
【化８７】

【００２７】
、または
【００２８】
【化８８】

【００２９】
であり；
R²は、水素またはC₁−C₄アルキルであり；
R³は、水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニル、C₂−C₁₀アルキニル、−（CH₂）_m（C₆−C₁₀アリール）、−（CH₂）_m（C₆−C₁₀ヘテロサイクリック）またはアリールであり、水素以外はそれぞれ場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−C（O）C₁−C₁₀アルキル、−C（O）C₂−C₁₀アルケニル、−C（O）C₂−C₁₀アルキニル、−OC（O）C₁−C₁₀アルキル、−OC（O）C₂−C₁₀アルケニル、−OC（O）C₂−C₁₀アルキニル、−N（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）C（O）（C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）、−C（O）N（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）、−N（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）、C₁−C₁₀アルコキシ、C₆−C₁₀アリール、5〜10員のヘテロサイクリック、ヒドロキシル、メトキシル、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニル、C₂−C₁₀アルキニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、2−ピリジルエチル、3−ピリジルエチルおよび4−ピリジルエチルから独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されており；
mは0〜4の範囲の整数であり；
各R⁴は、水素、−（CH₂）_m（C₆−C₁₀アリール）または−（CH₂）_m（C₆−C₁₀ヘテロサイクリック）であり、水素以外はそれぞれ場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−C（O）C₁−C₁₀アルキル、−C（O）C₂−C₁₀アルケニル、−C（O）C₂−C₁₀アルキニル、−OC（O）C₁−C₁₀アルキル、−OC（O）C₂−C₁₀アルケニル、−OC（O）C₂−C₁₀アルキニル、−N（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）C（O）（C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）、−C（O）N（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）、−N（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）、C₁−C₁₀アルコキシ、C₆−C₁₀アリールおよび5〜10員のヘテロサイクリックから独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されており；
nは0〜5の整数であり；
R⁶は、水素またはメチルであり；
各R⁷は、独立して、水素、C₁−C₂₀アルキル、C₂−C₂₀アルケニル、C₂−C₂₀アルキニル、−C（O）C₁−C₂₀アルキル、−C（O）C₂−C₂₀アルケニル、−C（O）C₂−C₂₀アルキニル、−C（O）N（H）C₁−C₁₀アルキル、−C（O）N（H）C₂−C₂₀アルケニル、−C（O）N（H）C₂−C₂₀アルキニル、−SO₂（O）C₁−C₂₀アルキル、−SO₂（O）C₂−C₂₀アルケニル、−SO₂（O）C₂−C₂₀アルキニルまたは−PO₄ ^2-であり；
R⁸は、水素またはメチルであり；
R⁹は、
【００３０】
【化８９】

【００３１】
または4”−オキソクラジノシルであり；
R¹⁰は、アルファ分枝C₂−C₈アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキル基（いずれも場合により1個以上のヒドロキシル基で置換されていてよい）；C₅−C₈シクロアルキルアルキル基（アルキル基はアルファ分枝C₂−C₅アルキル基）；C₃−C₈シクロアルキルまたはC₅−C₈シクロアルケニル基（いずれも場合によりメチルまたは1個以上のヒドロキシル、1個以上のC₁−C₄アルキル基またはハロ原子で置換されていてよい）；または3〜6員の酸素もしくは硫黄含有ヘテロサイクリック環（飽和、または完全もしくは部分不飽和でよく、また場合により1個以上のC₁−C₄アルキル基またはハロ原子で置換されていてよい）；またはR¹⁰はフェニル（場合によりC₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルキルチオ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル、およびシアノから選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてよい）；またはR¹⁰は、以下に示す式（a）：
【００３２】
【化９０】

【００３３】
（式中、Yは、O、Sまたは−CH₂−であり、a、b、c、およびdはそれぞれ独立して0〜2の範囲の整数で、a＋b＋c＋d≦5）を有していてよく；
R¹¹は、水素または−OHであり；そして
R¹⁵は、H、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニル、C₂−C₁₀アルキニル、シアノ、−CH₂S（O）_pC₁−C₁₀アルキル、−CH₂S（O）_pC₂−C₁₀アルケニル、−CH₂S（O）_pC₂−C₁₀アルキニル｛式中、pは0〜2の範囲の整数である｝、−CH₂O（C₁−C₁₀アルキル）、−CH₂O（C₂−C₁₀アルケニル）、−CH₂O（C₂−C₁₀アルキニル）、−CH₂N（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）、−（CH₂）_m（C₆−C₁₀アリール）または−（CH₂）_m（5〜10員のヘテロアリール）｛式中、mは0〜4の範囲の整数である｝であり、前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール部分は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−C（O）C₁−C₁₀アルキル、−C（O）C₂−C₁₀アルケニル、−C（O）C₂−C₁₀アルキニル、−OC（O）C₁−C₁₀アルキル、−OC（O）C₂−C₁₀アルケニル、−OC（O）C₂−C₁₀アルキニル、−N（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）C（O）（C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）、−C（O）N（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）、−N（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）、C₁−C₁₀アルコキシ、C₆−C₁₀アリールまたは5〜10員のヘテロサイクリック、ヒドロキシ、C₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルコキシ、C₆−C₁₀アリールおよび5〜10員のヘテロアリールから独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されているが、ただしR¹⁵がHの場合、R¹⁰はエチルでない］の化合物またはその医薬上許容しうる塩にも関する。
【００３４】
本発明はまた、式2：
【００３５】
【化９１】

【００３６】
［式中、
Xは、−C（O）−または−CH（OR⁷）−であり；
R²およびR⁷は前述の定義の通りであり、R⁹は、
【００３７】
【化９２】

【００３８】
または4”−オキソクラジノシルであり；そして
R⁵は、水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニル、C₂−C₁₀アルキニル、シアノ、−CH₂S（O）_pC₁−C₁₀アルキル、−CH₂S（O）_pC₂−C₁₀アルケニル、−CH₂S（O）_pC₂−C₁₀アルキニル｛式中、pは0〜2の範囲の整数である｝、−CH₂O（C₁−C₁₀アルキル）、−CH₂O（C₂−C₁₀アルケニル）、−CH₂O（C₂−C₁₀アルキニル）、−CH₂N（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）、−（CH₂）_m（C₆−C₁₀アリール）または−（CH₂）_m（5〜10員のヘテロアリール）｛式中、mは0〜4の範囲の整数である｝であり、前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール部分は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−C（O）C₁−C₁₀アルキル、−C（O）C₂−C₁₀アルケニル、−C（O）C₂−C₁₀アルキニル、−OC（O）C₁−C₁₀アルキル、−OC（O）C₂−C₁₀アルケニル、−OC（O）C₂−C₁₀アルキニル、−N（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）C（O）（C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）、−C（O）N（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）、−N（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）（水素、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル）、C₁−C₁₀アルコキシ、C₆−C₁₀アリールまたは5〜10員のヘテロサイクリック、ヒドロキシ、C₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルコキシ、C₆−C₁₀アリールおよび5〜10員のヘテロアリールから独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されている］の化合物およびその医薬上許容しうる塩にも関する。
【００３９】
式2の好適な化合物は、R⁷およびR⁸が水素で、R⁹が
【００４０】
【化９３】

【００４１】
である化合物を含む。
式1および式2の化合物は好ましくはそれらの単離または精製形態である。
本発明はまた、哺乳類、魚類、または鳥類における細菌感染または原虫感染の処置に使用できる医薬組成物にも関する。当該医薬組成物は、治療上有効量の式1、式2、または式15の化合物、またはそれらの医薬上許容しうる塩、および医薬上許容しうる担体を含む。
【００４２】
本発明はまた、哺乳類、魚類、または鳥類における細菌感染または原虫感染の処置方法にも関する。当該処置方法は、前記哺乳類、魚類または鳥類に治療上有効量の式1、式2または式15の化合物、またはそれらの医薬上許容しうる塩を投与することを含む。
【００４３】
好適な実施の形態において、式1の化合物は、R¹＝
【００４４】
【化９４】

【００４５】
；R⁶、R⁷およびR⁸＝水素；そしてR⁹＝4”−（（R¹³）（R¹⁴）NCH₂）クラジノシルである化合物である。
本明細書中で使用している用語“処置”とは、別途記載のない限り、本発明の方法で提供される細菌感染または原虫感染の処置または予防を含む。
【００４６】
本明細書中で使用している“細菌感染”および“原虫感染”という用語は、別途記載のない限り、本発明の化合物のような抗生物質の投与により処置または予防できる、哺乳類、魚類、および鳥類に発生する細菌感染および原虫感染、並びに細菌感染および原虫感染に関連した障害を含む。そのような細菌感染および原虫感染、並びにそれらの感染に関連した障害は、以下のものを含む。肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、モラクセラ・カタラリス(Moraxella catarrhalis)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、またはペプトストレプトコッカス属(Peptostreptococcus)菌種による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、および乳様突起炎；化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)、CおよびG群連鎖球菌、クロストリジウム・ジプテリエ(Clostridium diptheriae)、またはアクチノバチルス・ヘモリティカム(Actinobacillus haemolyticum)による感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱、および糸球体腎炎；肺炎マイコプラズマ(Mycoplasma pneumoniae)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、またはクラミジア・ニューモニエ(Chlamydia pneumoniae)による感染に関連した気道感染；黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌［すなわち、表皮ブドウ球菌(S. epidermidis)、スタフィロコッカス・ヘモリティカス(S. hemolyticus)など］、化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)、ストレプトコッカス・アガラクチエ(Streptococcus agalactiae)、C〜F群連鎖球菌（微小コロニー連鎖球菌）、ヴィリダンス型連鎖球菌、コリネバクテリウム・ミヌティシマム(Corynebacterium minutissimum)、クロストリジウム属(Clostridium)菌種、またはバルトネラ・ヘンセレ(Bartonella henselae)による感染に関連した単純性皮膚および軟組織感染、膿瘍および骨髄炎、並びに産褥熱；腐生ブドウ球菌(Staphylococcus saprophyticus)または腸球菌属(Enterococcus)菌種による感染に関連した単純性急性尿路感染；トラコーマクラミジア(Chlamydia trachomatis)、軟性下疳菌(Haemophilus ducreyi)、梅毒トレポネーマ(Treponema pallidum)、ウレアプラズマ・ウレアリティカム(Ureaplasma urealyticum)、または淋菌(Neiserria gonorrheae)による感染に関連した尿道炎および子宮頚管炎、並びに性感染症；黄色ブドウ球菌(S. aureus)（食中毒および中毒性ショック症候群）、またはA、B、およびC群連鎖球菌による感染に関連した毒素疾患；ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)による感染に関連した潰瘍；回帰熱ボレリア(Borrelia recurrentis)による感染に関連した全身性発熱症候群；ライム病ボレリア(Borrelia burgdorferi)による感染に関連したライム病；トラコーマクラミジア(Chlamydia trachomatis)、淋菌(Neiserria gonorrheae)、黄色ブドウ球菌(S. aureus)、肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae)、化膿連鎖球菌(S. pyogenes)、インフルエンザ菌(H. influenzae)、またはリステリア属(Listeria)菌種による感染に関連した結膜炎、角膜炎、および涙嚢炎；鳥型結核菌(Mycobacterium avium)、またはマイコバクテリウム・イントラセルラーレ(Mycobacterium intracellulare)による感染に関連した播種性鳥型結核菌複合体（MAC）病；カンピロバクター・ジェジュニー(Campylobacter jejuni)による感染に関連した胃腸炎；クリプトスポリジウム属(Cryptosporidium)菌種による感染に関連した腸原虫症；ヴィリダンス型連鎖球菌(viridans streptococci)による感染に関連した歯性感染；百日咳菌(Bordetella pertussis)による感染に関連した持続性咳；ウェルシュ菌(Clostridium perfringens)またはバクテロイデス属(Bacteroides)菌種による感染に関連したガス壊疽；ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)またはクラミジア・ニューモニエ(Chlamydia pneumoniae)による感染に関連したアテローム性動脈硬化などである。動物において処置または予防できる細菌感染および原虫感染、並びにそれらの感染に関連した障害は以下の通りである。すなわち、パスツレラ・ヘモリティカ(P. haem.)、パスツレラ・マルトシダ(P. multocida)、マイコプラズマ・ボビス(Mycoplasma bovis)、またはボルデテラ属(Bordetella)菌種による感染に関連したウシ呼吸器疾患；大腸菌(E. coli)または原虫（すなわち、コクシジウム、クリプトスポリジウムなど）による感染に関連したウシ腸疾患；黄色ブドウ球菌(Staph. aureus)、ストレプトコッカス・ウベリス(Strep. uberis)、ストレプトコッカス・アガラクチエ(Strep. agalactiae)、ストレプトコッカス・ジスガラクチエ(Strep. dysgalactiae)、クレブシエラ属(Klebsiella)菌種、コリネバクテリウム(Corynebacterium)、または腸球菌属(Enterococcus)菌種による感染に関連した乳牛乳腺炎；アクチノバチルス・プリュロニューモニエ(A. pleuro.)、パスツレラ・マルトシダ(P. multocida)、またはマイコプラズマ属(Mycoplasma)菌種による感染に関連したブタ呼吸器疾患；大腸菌(E. coli)、ラウソニア・イントラセルラリス(Lawsonia intracellularis)、サルモネラ(Salmonella)、またはセルプリナ・ヒオジシンテリエ(Serpulina hyodyisinteriae)による感染に関連したブタ腸疾患；フソバクテリウム属(Fusobacterium)菌種による感染に関連したウシ腐蹄症；大腸菌(E. coli)による感染に関連したウシ子宮炎；フソバクテリウム・ネクロフォルム(Fusobacterium necrophorum)またはバクテロイデス・ノドサス(Bacteroides nodosus)による感染に関連したウシ毛いぼ；モラクセラ・ボビス(Moraxella bovis)による感染に関連したウシ急性カタル性結膜炎；原虫（すなわち、ネオスポリウム）による感染に関連したウシ早熟流産；大腸菌(E. coli)による感染に関連したイヌおよびネコの尿路感染；表皮ブドウ球菌(Staph. epidermidis)、スタフィロコッカス・インターメディウス(Staph. intermedius)、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌(coagulase neg. Staph.)、またはパスツレラ・マルトシダ(P. multocida)による感染に関連したイヌおよびネコの皮膚および軟組織感染；アルカリゲネス属(Alcaligenes)菌種、バクテロイデス属(Bacteroides)菌種、クロストリジウム属(Clostridium)菌種、エンテロバクター属(Enterobacter)菌種、ユーバクテリウム(Eubacterium)、ペプトストレプトコッカス(Peptostreptococcus)、ポルフィロモナス(Porphyromonas)、またはプレボテラ(Prevotella)による感染に関連したイヌおよびネコの歯科または口腔感染などである。本発明の方法に従って処置または予防できるその他の細菌感染および原虫感染、並びにそれらの感染に関連した障害は、J．P．Sanfordらによる“The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy”第26版（Antimicrobial Therapy，Inc．，1996）を参照。
【００４７】
本発明はまた、特にR⁶、R⁷およびR⁸が水素で、R¹が式1の11位のメチル基に関してトランスである式1の化合物、またはその医薬上許容しうる塩の製造方法にも関する。当該方法は、式5：
【００４８】
【化９５】

【００４９】
［式中、R⁹は式1での定義の通りであり；
R¹⁰は、アルファ分枝C₂−C₈アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキル基（いずれも場合により1個以上のヒドロキシル基で置換されていてよい）；C₅−C₈シクロアルキルアルキル基（アルキル基はアルファ分枝C₂−C₅アルキル基）；C₃−C₈シクロアルキルまたはC₅−C₈シクロアルケニル基（いずれも場合によりメチルまたは1個以上のヒドロキシル、1個以上のC₁−C₄アルキル基またはハロ原子で置換されていてよい）；または3〜6員の酸素もしくは硫黄含有ヘテロサイクリック環（飽和、または完全もしくは部分不飽和でよく、また場合により1個以上のC₁−C₄アルキル基またはハロ原子で置換されていてよい）；またはR¹⁰はフェニル（場合によりC₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルキルチオ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル、およびシアノから選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてよい）；またはR¹⁰は、以下に示す式（a）：
【００５０】
【化９６】

【００５１】
（式中、Yは、O、Sまたは−CH₂−であり、a、b、c、およびdはそれぞれ独立して0〜2の範囲の整数で、a＋b＋c＋d≦5）を有していてよく；
R¹¹は、水素または−OHである］の化合物を、酸または塩基と接触させて式1の化合物を形成させる工程を含む。
【００５２】
本発明はさらに、特にR⁶、R⁷およびR⁸が水素で、R¹が式1の11位のメチル基に関してトランスである式1の化合物、またはその医薬上許容しうる塩の製造方法にも関する。当該方法は、式5の化合物を溶媒の存在下で加熱して式1の化合物を形成させる工程を含む。
【００５３】
本発明はまた、特にR⁶、R⁷およびR⁸が水素で、R¹が式15の11位のメチル基に関してトランスである式15の化合物、またはその医薬上許容しうる塩の製造方法にも関する。当該方法は、式5：
【００５４】
【化９７】

【００５５】
［式中、R⁹は式15での定義の通りであり；
R¹⁰は、アルファ分枝C₂−C₈アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキル基（いずれも場合により1個以上のヒドロキシル基で置換されていてよい）；C₅−C₈シクロアルキルアルキル基（アルキル基はアルファ分枝C₂−C₅アルキル基）；C₃−C₈シクロアルキルまたはC₅−C₈シクロアルケニル基（いずれも場合によりメチルまたは1個以上のヒドロキシル、1個以上のC₁−C₄アルキル基またはハロ原子で置換されていてよい）；または3〜6員の酸素もしくは硫黄含有ヘテロサイクリック環（飽和、または完全もしくは部分不飽和でよく、また場合により1個以上のC₁−C₄アルキル基またはハロ原子で置換されていてよい）；またはR¹⁰はフェニル（場合によりC₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルキルチオ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル、およびシアノから選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてよい）；またはR¹⁰は、以下に示す式（a）：
【００５６】
【化９８】

【００５７】
（式中、Yは、O、Sまたは−CH₂−であり、a、b、c、およびdはそれぞれ独立して0〜2の範囲の整数で、a＋b＋c＋d≦5）を有していてよく；
R¹¹は、水素または−OHである］の化合物を、酸または塩基と接触させて式15の化合物を形成させる工程を含む。
【００５８】
本発明はさらに、特にR⁶、R⁷およびR⁸が水素で、R¹が式15の11位のメチル基に関してトランスである式15の化合物、またはその医薬上許容しうる塩の製造方法にも関する。当該方法は、式5の化合物を溶媒の存在下で加熱して式15の化合物を形成させるステップを含む。
【００５９】
式5の好適な化合物は、R¹⁰がエチル、イソプロピル、シクロプロピル、sec−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルチオエチルまたはフリルで、R¹¹が水素である化合物、およびR¹⁰がシクロプロピルまたはシクロブチルでR¹¹が−OHである化合物である。
【００６０】
本発明はまた、前述のように上記式1または式15の化合物およびそれらの医薬上許容しうる塩の製造に有用な上記式5の化合物にも関する。
本明細書中で使用している用語“ヒドロキシ保護基”とは、別途記載のない限り、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、および当業者に周知の各種ヒドロキシ保護基を含む。各種ヒドロキシ保護基は、T．W．Greene，P．G．M．Wuts，“Protective Groups In Organic Synthesis”（J．Wiley ＆ Sons，1991）に引用されている基を含む。
【００６１】
本明細書中で使用している用語“ハロ”とは、別途記載のない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを含む。好適なハロ基はフルオロ、クロロおよびブロモである。
【００６２】
本明細書中で使用している用語“アルキル”とは、別途記載のない限り、C₁−C₁₀アルキル基を含む飽和一価炭化水素基をいい、アルキルという用語は一般式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１の基を意味する。
【００６３】
本明細書中で使用している用語“アルコキシ”とは、別途記載のない限り、−O−アルキル基を含む。アルキルは前述の定義の通りである。
本明細書中で使用している用語“アリール”とは、別途記載のない限り、芳香族炭化水素から1個の水素を除去して誘導された有機ラジカル、例えばフェニルまたはナフチル、並びに5，6，7，8−テトラヒドロナフチルのようなベンゾ縮合炭素環部分を含む。
【００６４】
本明細書中で使用している用語“4〜10員のヘテロサイクリック”とは、別途記載のない限り、O、S、およびNからそれぞれ選ばれた1個以上のヘテロ原子を含有する芳香族および非芳香族ヘテロサイクリック基を含み、各ヘテロサイクリック基はその環系に4〜10個の原子を有する。非芳香族ヘテロサイクリック基はその環系に4個の原子しか持たない基を含むが、芳香族へテロサイクリック基はその環系に少なくとも5個の原子を持たねばならない。ヘテロサイクリック基はベンゾ縮合環系、および1または2個のオキソ部分で置換された環系を含む。5員ヘテロサイクリック基の例はチアゾリルで、10員ヘテロサイクリック基の例はキノリニルである。非芳香族ヘテロサイクリック基の例はピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノおよびピペラジニルである。非芳香族ヘテロサイクリック基は飽和および部分不飽和環系を含む。芳香族ヘテロサイクリック基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルである。縮合ベンゼン環を有するヘテロサイクリック基は、クロマン、ベンゾジヒドロフランおよびベンズイミダゾリルなどである。1または2個のオキソ部分を有するヘテロサイクリック基はフタルイミドおよびウラシルなどである。
【００６５】
本明細書中で使用している用語“5〜10員のヘテロアリール”とは、別途記載のない限り、O、S、およびNからそれぞれ選ばれた1個以上のヘテロ原子を含有する芳香族ヘテロサイクリック基を含み、各ヘテロサイクリック基は、その環系に5〜10個の原子を有する。適切な5〜10員のヘテロアリール基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、（1，2，3）−および（1，2，4）−トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、およびチアゾリルを含む。
【００６６】
本明細書中で使用している用語“デソサミニル”とは、別途記載のない限り、基：
【００６７】
【化９９】

【００６８】
のことである。
本明細書中で使用している用語“クラジノシル”とは、別途記載のない限り、基：
【００６９】
【化１００】

【００７０】
のことである。
本明細書中で使用している用語“4”−（（R¹³）（R¹⁴）NCH₂）クラジノシル”とは、別途記載のない限り、基：
【００７１】
【化１０１】

【００７２】
のことである。
本明細書中で使用している用語“4”−オキソクラジノシル”とは、別途記載のない限り、基：
【００７３】
【化１０２】

【００７４】
のことである。
本明細書中で使用している用語“単離または精製形態”とは、別途記載のない限り、反応混合物（例えば15員アザリド出発物質を含有する反応混合物）からの単離または精製のことである。これは次に少なくとも約95％の式1の化合物；細菌培養物またはブロス；または天然（例えば植物または動物）源を含有するように従来の精製技術、例えばクロマトグラフィー、再結晶および当業者に公知の他の方法、並びに本明細書中に開示された方法を用いて精製される。
【００７５】
本明細書中で使用している語句“医薬上許容しうる塩”とは、別途記載のない限り、本発明の化合物中に存在しうる酸性基または塩基性基の塩を含む。事実上塩基性である本発明の化合物は、各種の無機酸および有機酸と様々な塩を形成できる。本発明のこのような塩基性化合物の、医薬上許容しうる酸付加塩の製造に使用できる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含む塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち、1，1’−メチレン−ビス−（2−ヒドロキシ−3−ナフトエート）］を形成する酸である。アミノ部分を含む本発明の化合物は、前述の酸のほか各種のアミノ酸と医薬上許容しうる塩を形成できる。
【００７６】
好ましくは、式1の化合物は、式5の化合物と混合した場合に抗菌薬および抗原虫薬として使用できる。そのような場合、式1の化合物と式5の化合物の比率は約2：98〜約40：60である。
【００７７】
事実上酸性である本発明の化合物は、薬理学的に許容しうる各種のカチオンと塩基性塩を形成することができる。そのような塩の例は、本発明の化合物のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、およびカリウム塩などである。
【００７８】
本発明のある種の化合物は不斉中心を有してもよく、従って異なるエナンチオマーおよびジアステレオマーの形態で存在する。本発明は、本発明の化合物のすべての光学異性体および立体異性体およびそれらの混合物の使用、並びにそれらを使用または含有するすべての医薬組成物および処置方法に関する。
【００７９】
本発明は、1個以上の水素、炭素、またはその他の原子がそれらの同位体で置換された本発明の化合物、およびその医薬上許容しうる塩を含む。このような化合物は、代謝薬物動態研究および結合アッセイにおける研究および診断ツールとして有用となりうる。
【００８０】
本発明は、詳細な記述および説明的実施例を参照することによりさらに十分理解されるであろう。これらの実施例は本発明の非制限的な実施の形態を例示するものである。
【００８１】
＜発明の詳細な記述＞
本発明の化合物は、以下のスキーム1および2、並びにそれに続く説明に従って製造できる。以下のスキーム中、別途記載のない限り、置換基R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴およびR¹⁵は前述の定義の通りである。
【００８２】
【化１０３】

【００８３】
【化１０４】

【００８４】
【化１０５】

【００８５】
【化１０６】

【００８６】
本発明の化合物は容易に製造される。上記スキーム1を参照する。式6の出発化合物は市販または従来の有機合成を通じて容易に入手できる。式6の好適な化合物はエリスロマイシンA（R¹⁰＝エチル；R¹¹＝−OH）である。式6の化合物は、米国特許第4，474，768号および4，517，350号に記載のような公知手段によってR⁹＝クラジノシルである式5の化合物に転化される。一般に、式6の化合物は、塩基、好ましくはアルカリ金属の炭酸水素塩または炭酸塩、またはアルカリ土類金属の炭酸塩のような無機塩基の存在下、水および水溶性有機溶媒の存在下でヒドロキシルアミンによって処理され、式7のオキシム化合物となる。式7の好適な化合物はR¹⁰＝エチル、およびR¹¹＝−OHの化合物である。好ましくは無機塩基は炭酸ナトリウムであり、水溶性有機溶媒はメタノールである。次に、式7の化合物は、塩基水溶液および式7の化合物のオキシムヒドロキシル基を脱離基に変換する試薬で処理されて、最終的に式8のイミノエーテル化合物を提供する。これに関して有用な試薬は、p−トルエンスルホニルハロゲン化物または無水物、メタンスルホニルハロゲン化物または無水物、トリフルオロメタンスルホニルハロゲン化物または無水物、p−ブロモベンゼンスルホニルハロゲン化物または無水物などであるが、これらに限定されない。好ましくは試薬はp−トルエンスルホニルクロリドである。式8の好適な化合物はR¹⁰＝エチルおよびR¹¹＝−OHの化合物である。次に、式8の化合物を従来の水素化物還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムで還元してR⁹がクラジノシルである式5の化合物を得る。好適な実施の形態において、式5の化合物はデスメチルアジスロマイシンである。
【００８７】
式5の化合物は本明細書中に記載の方法により式1の化合物に転化される。当業者であれば式5の化合物は、R¹が式1の11位のメチル基に関してトランスであって、
【００８８】
【化１０７】

【００８９】
；R²＝メチル；R⁶、R⁷およびR⁸＝水素；そしてR⁹＝クラジノシルである式1の化合物に転化されることは理解されよう。次に、R¹＝
【００９０】
【化１０８】

【００９１】
；R²＝メチル；R⁶、R⁷およびR⁸＝水素；そしてR⁹＝クラジノシルである式1の化合物は、従来の有機合成および本明細書中に記載の方法を通じて式1の他の化合物および式2の化合物に転化できる。
【００９２】
式5の化合物は本明細書中に記載の方法により式15の化合物に転化される。当業者であれば式5の化合物は、R¹が式15の11位のメチル基に関してトランスであって、
【００９３】
【化１０９】

【００９４】
；R²＝メチル；R⁶、R⁷およびR⁸＝水素；そしてR⁹＝クラジノシルである式15の化合物に転化されることは理解されよう。次に、R¹＝
【００９５】
【化１１０】

【００９６】
；R²＝メチル；R⁶、R⁷およびR⁸＝水素；そしてR⁹＝クラジノシルである式15の化合物は、従来の有機合成および本明細書中に記載の方法を通じて式15の他の化合物および式2の化合物に転化できる。
【００９７】
当業者であれば式6の化合物以外に、例えばエリスロマイシンB、エリスロマイシンCおよびクラリスロマイシンのようなベックマン型環拡大を受けやすい他の14員マクロライド類も、本発明の意図する13員アザリド類の前駆体に転化できることは理解されよう。
【００９８】
R⁹＝4”−（R¹³）（R¹⁴）NCH₂）クラジノシルである式1の化合物が所望であればスキーム2に要約した方法が使用できる。
例えば、式5の化合物のデソサミニル基の2’ヒドロキシル基をまず適切な保護基、好ましくはCbz−Clを用いてベンジルオキシカルボニル（“Cbz”）で保護し、式9の化合物を得ることができる。このような反応は約−78℃〜約室温、好ましくは約0℃で実施できる。式9の好適な化合物はR¹⁰＝エチルおよびR¹¹＝−OHの化合物である。次に式9の化合物のクラジノシル基の4”ヒドロキシル基を標準の酸化条件を用いて酸化し、4”−オキソクラジノシル基を有する式10の化合物を得ることができる。式10の好適な化合物はR¹⁰＝エチルおよびR¹¹＝−OHの化合物である。このような酸化条件は例えばJournal of Antibiotics、1988，1029〜1047ページに見出すことができる。酸化のための典型的な反応条件は、（a）ピリジニウムトリフルオロアセテートの存在下、N−エチル−N’−（N，N−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよびDMSOを使用するモファット酸化(Moffatt oxidation)；または（b）CH₂Cl₂中塩化オキサリルおよびDMSOの後トリエチルアミンの添加、あるいはCH₂Cl₂中無水トリフルオロ酢酸および中DMSOの後トリエチルアミンの添加を行うスウェルン酸化(Swern oxidation)などである。好ましくは酸化はスウェルン酸化で、無水トリフルオロ酢酸の存在下、約−78℃〜約0℃で行われる。更に好ましくはスウェルン酸化は約−60℃で行われる。
【００９９】
式10の化合物の4”−オキソクラジノシル基のカルボニル基を次にエポキシドに転化し、式11の化合物を得る。式11の好適な化合物はR¹⁰＝エチルおよびR¹¹＝−OHの化合物である。式10の化合物は式11の化合物に少なくとも二つの方法で転化できる。一つの方法（方法A）では、式10の化合物を塩基の存在下、溶媒中で約0℃〜約60℃の範囲内の温度で（CH₃）₃S（O）X²で処理する。X²は、ハロ、−BF₄または−PF₆、好ましくはヨードである。前記塩基は例えば、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、1，1，3，3，−テトラメチルグアニジン、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデス−7−エン、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノン−5−エン、カリウムエトキシド、またはナトリウムメトキシド、好ましくは水素化ナトリウムのようなナトリウム含有塩基である。前記溶媒は例えば、THF、エーテル溶媒、ジメチルホルムアミド（DMF）、またはメチルスルホキシド（DMSO）、または前述の溶媒の二つ以上の混合物である。あるいは、CH₂Cl₂／THFの存在下、トリメチルスルホニウムブロミドおよびカリウムtert−ブトキシドのような強塩基を用いてもよい。
【０１００】
第二の方法（方法B）では、式10の化合物を塩基の存在下、溶媒中で約−78℃〜約60℃の範囲内の温度で（CH₃）₃SX²で処理する。X²は、ハロ、−BF₄または−PF₆、好ましくは−BF₄である。前記塩基は例えば、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム、1，1，3，3，−テトラメチルグアニジン、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデス−7−エン、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノン−5−エン、カリウムエトキシド、カリウムヘキサメチルジシラジド（KHMDS）またはナトリウムメトキシド、好ましくはKHMDSである。前記溶媒は例えば、THF、エーテル溶媒、DMF、またはDMSO、または前述の溶媒の二つ以上の混合物である。
【０１０１】
好ましくは、トリメチルスルホニウムブロミドおよびカリウムtert−ブトキシドを使用する方法Bを用いる。
式11の化合物のデソサミニル基の保護基、好ましくはCbzを、H₂、Pd／Cおよび任意の適切な有機溶媒、好ましくはメチルtert−ブチルエーテル（“MTBE”）の存在下で水素化分解して式12の化合物を得る。式12の好適な化合物はR¹⁰＝エチルおよびR¹¹＝−OHの化合物である。最後に、式12の化合物のクラジノース糖の4”位のエポキシド基をHN（R¹³）（R¹⁴）を用いて好ましくはヨウ化カリウムの存在下で開環し、R⁹＝4”−（（R¹³）（R¹⁴）NCH₂）クラジノシルである式5の化合物を得る。式HN（R¹³）（R¹⁴）の化合物は、第一級および第二級アルキル、アルケニルおよびアルキニルアミン類などで、当業者であれば容易に得ることができる。このような反応は、約室温〜約80℃、好ましくは約30℃〜約60℃の温度で進行するのが好都合である。R⁹＝4”−（（R¹³）（R¹⁴）NCH₂）クラジノシルである式5の化合物は、本明細書中に記載の方法を用いて式1および15の化合物に転化できる。
【０１０２】
式11の化合物からR⁹＝4”−（（R¹³）（R¹⁴）NCH₂）クラジノシルである式5の化合物への転化は、式10の化合物をメタノールの存在下で、HN（R¹³）（R¹⁴）で処理することにより式10の化合物のデソサミニル基から保護基が除去されて一段で達成できることを指摘しなければならない。好ましくはこのような反応はヨウ化カリウムの存在下で実施される。
【０１０３】
R⁹＝4”−オキソクラジノースである式5の化合物を得るには、式10の化合物のデソサミニル基の2’−ヒドロキシル基に存在する保護基、好ましくはCbz基を単に除去する。そのような保護基の除去手順は例えば前掲のGreeneらに見出すことができる。
【０１０４】
驚くべきことに、そして思いがけないことに、本発明者らは15員アザリド類である式5の化合物が13員アザリド類である式1および15の化合物に転化されることを見出した。
【０１０５】
本発明者らは、式5の化合物から式1および15の化合物（好ましくはR⁶、R⁷およびR⁸は水素であり、好ましくはR¹は式1および15の11位のメチル基に関してトランスである）への転化は式5の化合物を酸または塩基と接触させることによって実行されることを見出した。
【０１０６】
これに関して有用な酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硫酸および硝酸のような無機酸；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸のような有機酸などであるが、これらに限定されない。無機酸は好ましくは水溶液の形態で使用される。更に好ましくは無機酸は希薄水溶液、例えば＜2Mの水溶液の形態で使用される。有機酸は希薄水溶液または有機溶液の形態で使用できるが、有機溶液は有機酸および式5の化合物の両方を溶媒和するに足る溶媒を含む。
【０１０７】
これに関して有用な塩基はナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムの水酸化物；ナトリウム、リチウムまたはカリウムの炭酸塩および炭酸水素塩；およびマグネシウムの炭酸塩類または炭酸水素カルシウムもしくは炭酸カルシウムのような無機塩基などである。同じく有用なのは、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、コリジン、ルチジン、およびそれらの混合物などの有機塩基である。好ましくは無機塩基は希薄水溶液の形態で使用される。好ましくは有機塩基は希薄有機溶液の形態で使用される。無機または有機塩基のほうが無機または有機酸より好ましい。
【０１０８】
式5の化合物を酸または塩基に添加するかまたはその逆を実施しうる。いずれにしても式5の化合物と酸または塩基との反応は、式5の化合物と酸または塩基との混合物を約室温〜約100℃、好ましくは約室温〜約60℃、さらに好ましくは約30℃〜約40℃の温度に加熱することによって促進される。そのような加熱は約20分〜約48時間、好ましくは約1時間〜約36時間の間行いうる。
【０１０９】
本発明はさらに式1および15の化合物、またはそれらの医薬上許容しうる塩の製造方法にも関し、該方法は式5の化合物を溶媒の存在下で加熱する工程を含む。
【０１１０】
そのような加熱は、約室温〜約100℃、好ましくは約室温〜約60℃、さらに好ましくは約30℃〜約40℃の温度で達成される。加熱は約20分〜約48時間、好ましくは約1時間〜約36時間の間行いうる。
【０１１１】
有用な溶媒は式5の化合物を溶媒和するに足るもので、低級アルカノール類、ジエチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリジノンなどおよびそれらの混合物を含むがこれらに限定されない。
【０１１２】
しかしながら、本発明者らは、驚くべきことに、そして思いがけないことに、式5の化合物の式1および15の化合物への転化はプロトン性溶媒を含む溶媒系で最も迅速に進行することを見出した。有用なプロトン性溶媒は、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソ−プロパノール、n−ブタノール、イソ−ブタノールおよびsec−ブタノールなどの低級アルカノール類；フェノール、ハロフェノール類、ナフトール類などのフェノール化合物；水；およびそれらの混合物などであるがこれらに限定されない。しかしながら、プロトン性溶媒はカルボン酸でないことは指摘しておかねばならない。
【０１１３】
溶媒系がプロトン性溶媒を含む場合、プロトン性溶媒は約10％〜約75体積％、好ましくは約25％〜約60体積％の量存在する。
当業者であれば、プロトン性溶媒は、式5の化合物が加熱される溶媒中に混和するであろう（加熱温度に加熱された場合）ことはわかるであろう。
【０１１４】
好ましくは溶媒系はアセトニトリルを含む。更に好ましくは溶媒系はさらに低級アルカノールまたは水を含む。溶媒系が低級アルカノールを含む場合、該低級アルカノールは好ましくはメタノールである。
【０１１５】
式1および15の化合物は標準手段、例えば再結晶；カラム、分取プレートまたはCHROMATOTRON（登録商標）デバイスを用いるクロマトグラフィー；または当業者に公知の他の手段によって単離または精製できる。式1および15の化合物の単離または精製にクロマトグラフィーを用いる場合、本発明者らは、炭化水素溶媒および有機アミンを含む溶離系が他の溶離系に比べて良好な分離結果をもたらすことを見出した。これに関して有用な炭化水素溶媒は、ペンタン、ヘキサンまたはヘキサン類、ヘプタン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン類などであるがこれらに限定されない。好ましくは炭化水素溶媒はヘキサンまたはヘキサン類である。有用な有機アミン類は、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、コリジン、ルチジン、およびそれらの混合物などであるがこれらに限定されない。好ましくは有機アミンはジエチルアミンである。
【０１１６】
炭化水素溶媒および有機アミンを含む溶離系はさらに極性有機溶媒を含むのが好都合である。本発明者らは、極性有機溶媒を溶離系に添加すると、極性有機溶媒を含まない溶離系に比べて、他の化合物から式1および15の化合物が良好に分離されることを見出した。有用な極性有機溶媒は、低級アルカノール類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリジノン、1，4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、酢酸エチルなどであるがこれらに限定されない。好ましくは極性有機溶媒はアセトニトリルである。更に好ましくは、溶離系はヘキサン類、ジエチルアミンおよびアセトニトリルを含む。
【０１１７】
炭化水素溶媒、有機アミン、および場合により極性有機溶媒の割合は変動しうるが、一般的には炭化水素溶媒と有機アミンの割合は約10：1〜約1：1、好ましくは約7：1〜約2：1の範囲であろう。溶離系がさらに極性有機溶媒を含む場合、溶離系は極性有機溶媒を約1％〜約15体積％、好ましくは約1．5％〜約10体積％の範囲で含有することになろう。
【０１１８】
本発明の別の実施の形態において、好適な式1および15の化合物はR¹がアセチルのものである。特に好適なのは、式1の化合物のR¹がアセチル、R⁶、R⁷およびR⁸が水素、R⁹＝クラジノシルであるもの（表1の“化合物1B”）；およびR¹＝アセチル、R⁶＝メチル、R⁷およびR⁸が水素、R⁹がクラジノシルであるもの（表1の“化合物1E”）である。
【０１１９】
R¹がアセチルである式1および15の化合物は抗菌薬および抗原虫薬として有用であることの他に、以下に示すように式1および15の他の化合物を得るための中間体としても有用である。
【０１２０】
一般に、R¹がアセチルである式1および15の化合物は、R¹＝
【０１２１】
【化１１１】

【０１２２】
である式1および15の化合物を酸化することによって得られる。これは本明細書中に記載の方法によって得ることができる。酸化反応は、1−メチル−1，2−ジオールをメチルケトンに転化する四酢酸鉛、過ヨウ素酸ナトリウム、または他の任意の酸化剤の存在下で進行する。1−メチル−1，2−ジオールをメチルケトンに酸化するのに有用な反応条件は当業者には公知である。好ましくは、酸化反応は式1および15の化合物1当量当たり約1．0〜約1．5当量の四酢酸鉛の存在下、約−78℃〜室温、好ましくは約−10℃〜約10℃の温度で約10分間から約6時間のあいだ進行する。
【０１２３】
R¹＝アセチルである式1および15の化合物はR¹＝3−N，N−ジメチルアミノ−2−プロペノイルである式1および15の化合物に転化できる。そのような反応は過剰のジメチルホルムアミドジメチルアセタールの存在下で都合よく進行する。好ましくは本反応は追加の溶媒なしで実施される。
【０１２４】
R¹＝3−N，N−ジメチルアミノ−2−プロペノイルである式1および15の化合物は、R¹＝1−N−置換−3−ピラゾリルである式1および15の化合物に転化できる。これはR¹＝3−N，N−ジメチルアミノ−2−プロペノイルである式1の化合物を約1〜約10当量の1−置換ヒドラジン、またはその酸塩で処理することによって得られる。1−置換ヒドラジンの酸塩が使用される場合、該酸塩と式1および15の化合物を含有する反応混合物は、好ましくは反応混合物を緩衝するための弱有機塩基またはアルカリ金属塩基も含有する。好適な有機塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ルチジン、コリジンなどおよびそれらの混合物を含む。好ましくは有機塩基はジイソプロピルエチルアミンである。R¹＝3−N，N−ジメチルアミノ−2−プロペノイルである式1および15の化合物と1−置換ヒドラジンまたはその酸塩との反応は、前述のようなプロトン性溶媒中で、約50℃〜約115℃の温度で約1時間〜約5日間のあいだ進行する。好ましくはプロトン性溶媒は2−メトキシエタノールまたは2−プロパノールである。
【０１２５】
R¹＝3−N，N−ジメチルアミノ−2−プロペノイルである式1および15の化合物は、R¹＝
【０１２６】
【化１１２】

【０１２７】
である式1および15の化合物に、R¹＝1−N−置換−3−ピラゾリルである式1および15の化合物を得るのに使用した手順に従って転化できる。ただし、1−置換ヒドラジンの代わりにR³N（H）C（＝NH）NH₂を使用する。R³N（H）C（＝NH）NH₂を得る方法は当業者には公知である。
【０１２８】
R¹＝3−N，N−ジメチルアミノ−2−プロペノイルである式1および15の化合物は、R¹＝
【０１２９】
【化１１３】

【０１３０】
である式1および15の化合物に転化できる。これは、R¹＝3−N，N−ジメチルアミノ−2−プロペノイルである式1および15の化合物を
【０１３１】
【化１１４】

【０１３２】
と、非プロトン性溶媒中で約50℃〜約110℃の範囲の温度で約1時間〜約5日間反応させることによって得られる。
【０１３３】
【化１１５】

【０１３４】
を得る方法は当業者には公知である。有用な非プロトン性溶媒は、ペンタン、ヘキサン類、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン類、石油エーテル、テトラヒドロフラン、1，4−ジオキサンなどであるがこれらに限定されない。好ましくは非プロトン性溶媒はトルエンである。
【０１３５】
R¹＝3−N，N−ジメチルアミノ−2−プロペノイルである式1および15の化合物は、R¹＝3−イソオキサゾリルである式1および15の化合物に転化できる。これはR¹＝3−N，N−ジメチル−2−プロペノイルである式1および15の化合物を約1〜約10当量のヒドロキシルアミンまたはその酸塩と反応させることによって得られる。R¹＝3−イソオキサゾリルである式1および15の化合物を得るのに使用される反応は、好ましくは前述のような非プロトン性溶媒中で約室温で約1〜約5日間のあいだ行われる。更に好ましくは非プロトン性溶媒は1，4−ジオキサンである。
【０１３６】
R¹＝アセチルである式1および15の化合物は、X＝−C（O）−である式2の化合物に転化できる。これは、R¹＝アセチルである式1および15の化合物を過剰のジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、R¹が前述の3−N，N−ジメチルアミノ−2−プロペノイルである式1および15の化合物を得ることによって達成される。R¹が3−N，N−ジメチルアミノ−2−プロペノイルである式1および15の化合物は分子内環化してX＝−C（O）−である式2の化合物となる。そのような分子内環化は高温、例えば約110℃以上で都合よく進行する。従って、分子内環化は、高沸点溶媒とR¹が3−N，N−ジメチルアミノ−2−プロペノイルである式1および15の化合物との混合物を、約110℃以上に約6時間〜約48時間、好ましくは約12時間〜約24時間加熱することによって実施される。適切な高沸点溶媒は、トルエン、キシレン類、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、2−メトキシエタノール、ジメチルスルホキシドなどであるがこれらに限定されない。好ましくは高沸点溶媒は2−メトキシエタノールである。
【０１３７】
X＝−C（O）−である式2の化合物は、X＝−CH（OH）−である式2の化合物に転化できる。これはX＝−C（O）−である式2の化合物を、NaBH₄、LiAlH₄、NaAlH₄、SELECTIDE（登録商標）還元剤のような水素化物還元剤、または当業者に公知の別の水素化物試薬で処理することによって得られる。
【０１３８】
本発明の化合物は不斉炭素原子を有していてもよく、従って異なるエナンチオマーおよびジアステレオマーの形態で存在する。ジアステレオマー混合物は、その物理化学的相違に基づいて、当業者に公知の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶などにより、個々のジアステレオマーに分離できる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適当な光学活性化合物（例えばアルコール）との反応によりジアステレオマー混合物に変換し、このジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純エナンチオマーに変換（例えば加水分解）することによって分離できる。ジアステレオマー混合物および純エナンチオマーを含むこれらすべての異性体の使用は、本発明の一部であるとみなされる。
【０１３９】
事実上塩基性である本発明の化合物は、各種の無機酸および有機酸と様々な塩を形成することができる。これらの塩は、哺乳類への投与用として医薬上許容しうるものに違いないが、実際的には、本発明の化合物を反応混合物から医薬上許容しえない塩としてまず単離し、次いで、単にこれをアルカリ試薬で処理することによって遊離の塩基性化合物に戻し、その後この遊離塩基を医薬上許容しうる酸付加塩に転化するのが望ましいことが多い。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、該塩基性化合物を、水性溶媒媒体または適切な有機溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中で、実質的に当量の選ばれた鉱酸または有機酸と接触させることにより容易に製造される。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体塩が容易に得られる。所望の塩は、有機溶媒中の遊離塩基溶液から、該溶液に適当な鉱酸または有機酸を添加することにより、析出させることもできる。
【０１４０】
事実上酸性である本発明の化合物は、各種のカチオンと塩基性塩を形成することができる。哺乳類、魚類、または鳥類に投与することになる化合物について、これらの塩は医薬上許容されうるものでなければならない。医薬上許容しうる塩が必要な場合、まず本発明の化合物を反応混合物から医薬上許容しえない塩として単離し、次いでこれを、医薬上許容しえない酸付加塩を医薬上許容しうる塩への転化に関して前述したのと類似の方法で、医薬上許容しうる塩に転化するのが望ましいと思われる。塩基性塩の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、特にナトリウム塩、アミン塩、およびカリウム塩を含む。これらの塩はいずれも従来技術によって製造される。本発明の医薬上許容しうる塩基性塩を製造するための試薬として使用される化学塩基は、本発明の酸性化合物と非毒性の塩基性塩を形成するものである。そのような非毒性の塩基性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、各種アミンのカチオンなどのような薬理学的に許容しうるカチオンから誘導されるものを含む。これらの塩は、対応する酸性化合物を、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、各種アミンのカチオンなどのようなカチオンを有する所望の薬理学的に許容しうる塩基を含有する水溶液と接触させ、次いで、得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固することにより容易に製造できる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで得られた溶液を前述したのと同様の方法で蒸発乾固することにより製造することもできる。いずれの場合も、反応の完了と所望の最終生成物の最大収率を保証するために、化学量論量の試薬を使用するのが好ましい。
【０１４１】
本発明の化合物の、細菌病原体および原虫病原体に対する抗菌活性および抗原虫活性は、ヒト病原体または動物病原体の特定菌株の成長を阻害する本化合物の能力によって示される。
【０１４２】
＜アッセイI＞
以下に記載するアッセイIは、従来の方法論および解釈基準を採用しており、マクロライド耐性の特定機構を回避する化合物に導き得る化学的改変のための指針を提供するように設計されている。アッセイIにおける細菌菌株のパネルは、これまでに特徴付けされたマクロライド耐性機構の代表を含め、多様な標的病原体種が含まれるように集めてある。このパネルを使用することにより、薬効、活性のスペクトル、および耐性機構の回避に必要と思われる構造上の要素または改変に関する化学構造／活性関係を測定することができる。スクリーニングパネルを構成する細菌病原体を以下の表に示す。多くの場合、マクロライド感受性親株も、それから誘導されたマクロライド耐性株も、化合物の耐性機構回避能力をより正確に評価するために利用することができる。ermA／ermB／ermCと表示される遺伝子を含む菌株は、マクロライド、リンコサミド、およびストレプトグラミンB抗生物質に対して耐性がある。これは、Ermメチラーゼによって23S rRNA分子が改変（メチル化）されるため、それによって一般にこれら3種類の構造クラスの結合がいずれも妨げられるからである。これまでに、2種類のマクロライド流出に関する説明がなされている。msrAは、マクロライドおよびストレプトグラミンの侵入を防止するブドウ球菌における流出システムの成分をコードするが、mefA／Eは、マクロライドだけを流出させるとみられる膜通過タンパクをコードする。マクロライド抗生物質の不活化は、2’−ヒドロキシルのリン酸化（mph）、または大環状ラクトンの開裂（エステラーゼ）のいずれかが介在して発生しうる。菌株は、従来のポリメラーゼ連鎖反応（PCR）技術および／または耐性決定因子の配列決定を用いて特徴付けすることができる。本用途におけるPCR技術の使用に関しては、J．Sutcliffeらによる“Detection Of Erythromycin−Resistant Determinants By PCR”，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，40（11），2562−2566に記載されている。アッセイは、マイクロタイタートレイ中で実施し、The National Committee for Clinical Laboratory Standards（NCCLS）発行のPerformance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests − Sixth Edition ； Approved Standardに従って解釈する。すなわち、最小阻害濃度（MIC）を用いて菌株を比較する。化合物は、まず、ジメチルスルホキシド（DMSO）中に溶解し、40mg／mlのストック溶液とする。
【０１４３】

アッセイIIを利用してパスツレラ・マルトシダ(Pasteurella multocida)に対する活性を試験し、アッセイIIIを利用してパスツレラ・ヘモリティカ(Pasteurella haemolytica)に対する活性を試験する。
【０１４４】
＜アッセイII＞
本アッセイは、マイクロリッターフォーマットでの液体希釈法に基づく。パスツレラ・マルトシダ(P. multocida)（59A067菌株）の単一コロニーを、ブレイン・ハートインフュージョン（BHI）ブロスに接種する。試験化合物は、1mgの化合物を125μlのジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解して調製する。試験化合物の希釈液は、非接種BHIブロスを用いて調製する。使用する試験化合物の濃度は、2倍の倍数希釈により、200μg／ml〜0．098μg／mlの範囲である。パスツレラ・マルトシダ(P. multocida)接種BHIを非接種BHIブロスで希釈し、200μl当たり10⁴個の細胞の懸濁液を作成する。このBHI細胞懸濁液を試験化合物のそれぞれの倍数希釈液と混合し、37℃で18時間インキュベートする。最小阻害濃度（MIC）は、非接種対照と比較して決定した、パスツレラ・マルトシダ(P. multocida)の成長を100％阻害する化合物の濃度に等しい。
【０１４５】
＜アッセイIII＞
本アッセイは、Steers Replicatorを用いる寒天希釈法に基づく。寒天平板から単離した2〜5個のコロニーをBHIブロスに接種し、振とう（200rpm）しながら37℃で一晩インキュベートする。翌朝、300μlの十分に成長したパスツレラ・ヘモリティカ(P. haemolytica)の前培養物を、3mlの新鮮なBHIブロスに接種し、振とう（200rpm）しながら37℃でインキュベートする。適当な量の試験化合物をエタノールに溶解し、2倍の倍数希釈液のシリーズを調製する。それぞれの倍数希釈液2mlを、18mlの溶融BHI寒天と混合し、固化させる。接種パスツレラ・ヘモリティカ(P. haemolytica)培養物が0．5マックファーランド標準密度に到達したら、約5μlのパスツレラ・ヘモリティカ(P. haemolytica)培養物を、各濃度の試験化合物を含有するBHI寒天平板に、Steers Replicatorを用いて接種し、37℃で18時間インキュベートする。試験化合物の初期濃度は、100〜200μg／mlである。MICは、非接種対照と比較して決定した、パスツレラ・ヘモリティカ(P. haemolytica)の成長を100％阻害する試験化合物の濃度に等しい。
【０１４６】
＜アッセイIV＞
本発明の化合物のインビボ活性は、当業者に周知の従来の動物保護試験によって測定できる。これは通常マウスで実施される。
【０１４７】
到着したマウスは各ケージに10匹ずつ入れ、最低48時間慣らしてから使用する。動物に、0．5mlの3×10³CFU／mlの細菌懸濁液［パスツレラ・マルトシダ(P. multocida)59A006菌株］を腹腔内接種する。各実験には少なくとも3群の非投薬対照群があり、その1群は0．1×誘発刺激量(challenge dose)で感染させ、2群は1×誘発刺激量で感染させてある。10×誘発刺激データ群を使用してもよい。一般的に、所定の実験における全マウスは、特に反復注射器［例えばCornwall（登録商標）注射器］を用いて誘発刺激投与を行う場合、30〜90分以内に投与を受けることができる。誘発刺激投与開始後30分で最初の化合物処置を行う。30分後にまだ全動物に対して誘発刺激投与が終わってない場合、化合物の投与を始める第二の人間が必要となろう。投与経路は、皮下または経口投与である。皮下投与は、首の背側の弛緩した皮膚に行い、経口投与は給餌針を用いて行う。いずれの場合とも、マウス1匹当たり0．2mlを用いる。化合物は、誘発刺激投与後30分、4時間、および24時間後に投与する。同じ経路で投与される薬効既知の対照化合物も各試験に含められる。動物を毎日観察し、各群における生存数を記録する。パスツレラ・マルトシダ(P. multocida)モデルのモニタリングは、誘発刺激投与後96時間（4日間）続ける。
【０１４８】
PD₅₀は、薬物による処置をしなければ致死的と考えられる細菌感染による死亡から、ある群のマウスの50％を保護する試験化合物の算出用量である。
本発明の化合物は前述のアッセイの一つ、特にアッセイIVにおいて抗菌活性を示す。
【０１４９】
本発明の化合物およびその医薬上許容しうる塩（以後“活性化合物”）は、細菌および原虫感染の処置において、経口、非経口、局所、または直腸経路によって投与できる。一般にこれらの化合物は、最も望ましくは、体重1kg当たり1日約0．2mg（mg／kg／日）〜約200mg／kg／日の用量を1回にまたは分割して（すなわち、1日1〜4回）投与するが、処置を受ける患者の動物種、体重、および状態、並びに選択した特定の投与経路によって、変動は必然的に生じるであろう。しかしながら、約4mg／kg／日〜約50mg／kg／日の範囲にある用量レベルを用いるのが最も望ましい。それでも、処置を受ける哺乳類、魚類、または鳥類の種、および前記医薬に対する個々の応答、並びに選択した製剤の種類、およびそれらの投与が行われる期間および間隔によって変動は起こりうる。ある場合には、前記範囲の下限未満の用量レベルが非常に適切であり得るし、他の場合には、それより大用量を、1日かけて投与するためにその大用量をまずいくつかの小用量に分けるのであれば、これといった有害な副作用を起こさずに使用することができる。
【０１５０】
当該活性化合物は、単独で、または医薬上許容しうる担体または希釈剤と組み合わせて、前述の経路によって投与することができる。また、そのような投与は1回にまたは複数回に分けて実施できる。更に詳しくは、当該活性化合物は、様々に異なる剤形、すなわち医薬上許容しうる種々の不活性担体と組み合わせて、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬飴、散剤、スプレー、クリーム、膏薬(salves)、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射用溶液、エリキシル、シロップなどの形態で投与できる。そのような担体は、固体の希釈剤または充填剤、無菌水性媒体、および各種の非毒性有機溶媒などを含む。さらに、経口用医薬組成物は、適切な甘味および／または香味を付けることができる。一般に、当該活性化合物は、そのような剤形中に、約5．0％〜約99重量％の範囲の濃度で存在する。
【０１５１】
経口投与の場合、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、およびグリシンのような種々の賦形剤を含有する錠剤を、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカデンプン）、アルギン酸、およびある種の複合ケイ酸塩のような種々の崩壊剤、並びにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン、およびアカシアのような顆粒化結合剤と共に使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクのような滑沢剤も、錠剤化のために非常に有用であることが多い。同様の種類の固体組成物をゼラチンカプセルに充填剤として用いることもできる。これに関する好適な材料は、ラクトースすなわち乳糖、並びに高分子量のポリエチレングリコールなどである。経口投与用に水性懸濁液および／またはエリキシルが所望であれば、活性化合物に、種々の甘味料または香料、着色料または染料を組み合わせることができる。また、所望であれば乳化剤および／または懸濁剤、並びに、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびそれらの多様な類似の組合せなどの希釈剤も組み合わせることができる。
【０１５２】
非経口投与の場合、活性化合物のゴマ油もしくはピーナツ油中溶液、またはプロピレングリコール水溶液中溶液を使用できる。水溶液は、必要であれば、適切に緩衝（好ましくはpHが8より大）し、液体希釈剤はまず等張にしなければならない。このような水溶液は静脈注射用に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内、および皮下注射用に適している。無菌条件下におけるこれらすべての溶液の調製は当業者に周知の標準製薬技術によって容易に達成される。
【０１５３】
さらに、本発明の活性化合物は局所投与も可能で、その場合、標準の製薬実施基準に従って、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、パッチ、軟膏などの手段によって行うことができる。
【０１５４】
ウシや家畜などヒト以外の動物に投与するには、活性化合物を動物飼料に入れて投与するか、飲薬組成物として経口投与することができる。
当該活性化合物は、大小の単層小胞、および多層小胞などのリポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、各種のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどから製造できる。
【０１５５】
当該活性化合物は、標的可能薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェニル、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンを含み得る。さらに、当該活性化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用なある種の生分解性ポリマーと結合させることもできる。生分解性ポリマーは、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー類、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類、および架橋または両親媒性のヒドロゲルブロックコポリマー類である。
【０１５６】
以下の実施例で、本発明の方法および中間体をさらに説明する。本発明が、以下に提供される実施例の特定の詳細に制限されないことは言うまでもない。
実施例1〜12の化合物は下記の一般式3を有する。R¹およびR⁶の置換基は以下の表1に示す。化合物は実施例1〜12に記載のように製造した。
【０１５７】
【化１１６】

【０１５８】
【化１１７】

【０１５９】
実施例 1：
化合物1A．デスメチルアジスロマイシン（30g、41mmol）を脱イオン水（2L）に加え、次いでアセトニトリルを加えて完全溶解を達成した（合計体積約4．5L）。得られた混合物を周囲温度で2日間攪拌させた。このときHPLCは新しいピークの存在を示した（ピーク面積約22％）。アセトニトリルを真空下で除去した。得られた残渣に炭酸カリウム（30g）、次いで塩化メチレン（0．3L）を加えた。混合物を振盪し、下部有機相を除去した。水性相を塩化メチレンで再抽出した（2×0．3L）。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで真空下で濃縮して乾燥泡沫を得た（30g）。これをスラリー充填シリカゲルカラム上で5／1／0．5（v／v／v）のヘキサン類−ジエチルアミン−アセトニトリルを用いて精製した。分離中、溶媒系を4／1／0．1に切り換え、最後には3／1．5／0．5のヘキサン類−ジエチルアミン−アセトニトリルを用いた。適当な遅流出画分の濃縮により化合物1Aを乾燥泡沫として得た。
【０１６０】
実施例 2：
化合物1B．化合物1A（7．63g、10．41mMole）の塩化メチレン（100mL）中溶液（0℃）に酢酸鉛（IV）（5．54g、12．49mMole）を一度に加えた。得られた混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（100mL）でクエンチングした。混合物を分液漏斗に移し、塩化メチレン層を除去した。水性層を塩化メチレンで抽出した（2×50mL）。合わせた塩化メチレン画分を食塩水（50mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより0．2％水酸化アンモニウム（10％水溶液）／5％メタノール／94．8％塩化メチレンで溶離して精製し、化合物1B（5．64g、8．43mMole）を白色固体として得た。
【０１６１】
実施例 3：
化合物1C．化合物1B（100mg、0．15mMole）をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（2mL）中に溶解し、窒素下で8時間加熱還流した。混合物を室温に冷却させ、次いで酢酸エチル（25mL）で希釈した。混合物を水（10mL）と食塩水（10mL）で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより0．2％水酸化アンモニウム（10％水溶液）／10％メタノール／塩化メチレンで溶離して精製し、化合物1C（収量：65mg、60％）を得た。
【０１６２】
実施例 4：
化合物1D．化合物1C（100mg、0．14mMole）とヒドラジン一水和物（5mL、0．15mmole）を2−メトキシエタノール（1．5mL）中に溶解し、窒素下で105℃に加熱した。2時間後、混合物を室温に冷却させ、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより0．2％水酸化アンモニウム（10％水溶液）／10％メタノール／塩化メチレンで溶離して精製し、化合物1D（収量：58mg、60％）を白色固体として得た。
【０１６３】
実施例 5：
化合物1E．化合物1B（3．9g、5．8mMole）のクロロホルム（58mL）中溶液にギ酸（330mL、869mMole）とホルムアルデヒド（37％水溶液、1．3mL、17．33mMole）を加えた。混合物を60℃で7時間加熱した。室温に冷却後、混合物を分液漏斗に移し、炭酸水素ナトリウム水溶液（20mL）で洗浄した。クロロホルム画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮して化合物1E（収量：3．9g、98％）を得た。これはこれ以上精製せずに使用した。
【０１６４】
実施例 6：
化合物1F．化合物1Eをジメチルホルムアミドジメチルアセタール（25mL）中に溶解し、窒素下で36時間加熱還流した。混合物を室温に冷却させ、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより0．2％水酸化アンモニウム（10％水溶液）／8％メタノール／塩化メチレンで溶離して精製し、化合物1F（収量：1．36g、80％）を得た。
【０１６５】
実施例 7：
化合物1G．化合物1F（250mg、0．34mMole）とヒドラジン一水和物（16mL、0．5mmole）を2−メトキシエタノール（3．4mL）中に溶解し、窒素下で105℃に加熱した。4時間後、混合物を室温に冷却させ、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより0．2％水酸化アンモニウム（10％水溶液）／10％メタノール／塩化メチレンで溶離して精製し、化合物1Gを白色固体として得た。
【０１６６】
実施例 8：
化合物1I．化合物1F（250mg、0．34mMole）、ベンジルヒドラジンジヒドロクロリド（73mL、0．37mmole）およびジイソプロピルエチルアミン（180μL、1．02mMole）を2−メトキシエタノール（3．5mL）中に溶解し、窒素下で105℃に加熱した。48時間後、混合物を室温に冷却させ、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより0．2％水酸化アンモニウム（10％水溶液）／10％メタノール／塩化メチレンで溶離して精製し、化合物1I（収量：137mg、50％）を白色固体として得た。
【０１６７】
実施例 9：
化合物1J．化合物1F（250mg、0．34mMole）、3−ヒドロキシベンジルヒドラジンジヒドロクロリド（142mL、0．68mmole）およびジイソプロピルエチルアミン（148μL、0．85mMole）を2−プロパノール（3．5mL）中に溶解し、窒素下で加熱還流した。5時間後、混合物を室温に冷却させ、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより0．2％水酸化アンモニウム（10％水溶液）／10％メタノール／塩化メチレンで溶離して精製し、化合物1J（収量：147mg、53％）を白色固体として得た。
【０１６８】
実施例 10：
化合物1K．化合物1F（250mg、0．34mMole）、4−フルオロフェニルグアニジンカルボネート（240mg、0．68mmole）およびジイソプロピルエチルアミン（148μL、0．85mMole）を2−プロパノール（3．5mL）中に溶解し、窒素下で加熱還流した。24時間後、混合物を室温に冷却させ、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより0．2％アセトニトリル／20％ジエチルアミン／ヘキサン類で溶離して精製し、化合物1K（収量：120mg、42％）を白色固体として得た。
【０１６９】
実施例 11：
化合物1L．化合物1F（125mg、0．168mMole）、フェニルグアニジンカルボネート（84mg、0．252mmole）および炭酸カリウム（70mg、0．5mMole）を2−プロパノール（1．5mL）中に溶解し、窒素下で加熱還流した。48時間後、混合物を室温に冷却させ、次いで塩化メチレン（25mL）で希釈した。次に混合物を水（10mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより0．2％水酸化アンモニウム（10％水溶液）／10％メタノール／塩化メチレンで溶離して精製し、化合物1L（54mg、40％）を白色固体として得た。
【０１７０】
実施例 12：
化合物1Hおよび1M．化合物1F（260mg、0．35mMole）とメチルヒドラジン一水和物（56μL、1．05mmole）を2−メトキシエタノール（3．5mL）中に溶解し、窒素下で115℃に加熱した。6時間後、混合物を室温に冷却させ、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより1％アセトニトリル／20％ジメチルアミン／ヘキサン類で溶離して精製し、化合物1H（収量：42mg、17％）および化合物1M（収量：21mg、8％）を白色固体として得た。
【０１７１】
実施例13〜14の化合物は下記の一般式4を有する。Xの置換基は以下の表2に示す。化合物は実施例13〜14に記載のように製造した。
【０１７２】
【化１１８】

【０１７３】
実施例 13：
化合物2Aおよび1C．化合物1B（1．5g、2．23mMole）をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（15ML）中に溶解し、105℃で16時間加熱した。室温に冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を2−メトキシエタノール（25mL）中に溶解し、125℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却させ、次いで酢酸エチル（100mL）で希釈した。混合物を水（2×20mL）および食塩水（20mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより0．2％水酸化アンモニウム（10％水溶液）／10％メタノール／塩化メチレンで溶離して精製し、化合物2A（収量：221mg、15％）および1C（833mg、54％）を得た。
【０１７４】
実施例 14：
化合物2B．化合物2A（150mg、0．21mMole）のエタノール（2mL）中溶液（0℃）に水素化ホウ素ナトリウム（33mg、0．84mMole）を一度に加えた。混合物を0℃で2時間攪拌し、次いで水（25mL）中にゆっくり注いだ。混合物を分液漏斗に移し、塩化メチレンで抽出した（3×20mL）。合わせた塩化メチレン画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより0．2％水酸化アンモニウム（10％水溶液）／5％メタノール／塩化メチレンで溶離して精製し、化合物2B（収量：103mg、71％）を白色固体として得た。
【０１７５】
実施例15〜17の化合物は下記の一般式14を有する。R¹の置換基は以下の表3に示す。化合物は実施例15〜17に記載のように製造した。
【０１７６】
【化１１９】

【０１７７】
実施例 15：
化合物1N（方法A）． 2Lのエーレンマイヤーフラスコに、デスメチルアジスロマイシン（190．5g、259．2mmol）、塩化メチレン（572mL）、および硫酸マグネシウム（38g）を加えた。混合物を10分間攪拌した後、5Lの丸底フラスコに濾入した。追加の塩化メチレン（2285mL）を加え、溶液を0〜5℃に冷却した。次にCBZ−Cl（58．4mL）を10分間かけて加えた。反応を〜0℃で6時間、次いで周囲温度で一晩攪拌した。HPLCによる分析で残留出発物質の存在が示されたので、反応を〜0℃に再冷却し、追加のCBZ−Cl（19．5mL）を一度に加えた。反応を0℃で5．5時間、次いで周囲温度で2．5時間攪拌した。TLCにより完全な反応が示された。反応を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（953mL）でクエンチングし、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いでろ過し濃縮してR¹⁰＝エチルおよびR¹¹＝−OHである式9の化合物を得た。
【０１７８】
塩化メチレン（901mL）およびDMSO（450mL）中の式9の化合物（R¹⁰＝エチルおよびR¹¹＝−OH）（225．3g）を含有する5Lの丸底フラスコに、−65℃で無水トリフルオロ酢酸（82．4mL）を加えた。添加のあいだ温度を〜60℃に維持した。添加は9分で完了した。反応を−65〜−70℃で20分間攪拌した。反応をトリエチルアミン（145mL）でクエンチングし、次いで−60〜−65℃で20分間攪拌した。反応混合物に水（1127mL）を3分かけて加え、その時点で温度は−2℃に上昇した。反応混合物を10分間攪拌し、相を分離させた。有機相を水（675mL）、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液（675mL）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いでろ過し、有機溶媒を蒸留除去した。MTBEを加え、蒸留してすべての塩化メチレンおよびDMSOを除去した。追加のMTBEを加え、合計体積3380mLとした。MTBE（1126mL）中ジベンゾイル−D−酒石酸一水和物（87．8g）を加え、濃厚スラリーを形成させた。混合物を加熱還流し、一晩攪拌した。周囲温度に冷却後、固体をブフナー漏斗上に回収し、MTBEで濯いだ。固体を乾燥オーブン中40℃で乾燥させ、式10の化合物（R¹⁰＝エチルおよびR¹¹＝−OH）のジベンゾイル酒石酸塩258．3gを得た。
【０１７９】
3Lの丸底フラスコに塩化メチレン（800mL）と式10の化合物（R¹⁰＝エチルおよびR¹¹＝−OH）のジベンゾイル酒石酸塩（188g）を加えた。水（400mL）と炭酸カリウム（45．5g）を加え、混合物を周囲温度で5分間攪拌した。有機相を分離し、次いで水（250mL）で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤をろ過除去し、残りの溶液を窒素流下で蒸発させて最終体積623mLとし、遊離塩基ケトンを得た。
【０１８０】
5Lの丸底フラスコにTHF（623mL）と臭化トリメチルスルホニウム（74．7g）を加えた。得られたスラリーを−10℃に冷却し、カリウムtert−ブトキシド（54．4g）を加えた。反応混合物を−10℃で10分間攪拌し、次いで5分間かけて−70℃に冷却した。遊離塩基ケトンの溶液を11分間かけて加え、温度を−60〜−65℃に維持した。HPLCによれば反応は90分後に完了した。反応を−60℃で塩化アンモニウム（315g）の水（1800mL）中溶液を用いてクエンチングした。クエンチング中に温度は−5℃に上昇した。反応混合物を5〜10℃に温め、相分離をした。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いでろ過し濃縮して式11の化合物（R¹⁰＝エチルおよびR¹¹＝−OH）（117．4g）を黄色泡沫として得た。HPLCによればピーク面積61．4％の純度であった。
【０１８１】
式11の化合物（R¹⁰＝エチルおよびR¹¹＝−OH）（275g、312mmol）のドライメタノール（2．75L）中溶液に、ヨウ化カリウム（518g、3．12mol）とn−プロピルアミン（250mL、3．04mol）を加えた。混合物を45℃で一晩攪拌した。TLCは完全反応を示した。反応を回転蒸発器上で濃縮し、残渣を水（2．5L）と塩化メチレン（2．5L）との間で分配させた。水性相のpHを3NのHCl水溶液を用いて6．7に調整した。抽出をもう一回繰り返した。合わせた水性相を新鮮な塩化メチレン（1．5L）と合わせ、水性相のpHを固体炭酸カリウムを用いて8．5に調整した。相を分離し、水性相を追加の塩化メチレンで2回再抽出した。合わせた有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いでろ過した。ろ液を回転蒸発器上で濃縮し、ベージュ色の泡沫（230g）を得た。泡沫の精製はスラリー充填シリカゲルカラム上で19／3（v／v）ヘキサン類−ジエチルアミンを移動相として用いて実施した。こうして、125gの粗生成物から72gの式5の化合物｛R⁹＝4”−（プロピルアミノメチル）クラジノシル、R¹⁰＝エチルおよびR¹¹＝−OH｝を白色アモルファス泡沫として得た。
【０１８２】
式5の化合物｛R⁹＝4”−（プロピルアミノメチル）クラジノシル、R¹⁰＝エチルおよびR¹¹＝−OH｝（10g、12．4mmol）を周囲温度でアセトニトリル（0．5L）中に溶解した。次に脱イオン水（1L）を加えた。これにより沈殿が生じた。次に追加のアセトニトリル（0．5L）を加えて均一な溶液とし、これを周囲温度で30時間攪拌した。HPLC分析によれば、〜20％の全ピーク面積を構成する新規成分の形成が認められた。
【０１８３】
有機溶媒を回転蒸発器上で除去した。炭酸カリウム（30g）を水性残渣に加え、次いで塩化メチレン（0．3L）を加えた。混合物を振盪し、下部有機相を除去した。さらに2回の抽出（2×0．3L）も実施した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いでろ過し、得られた溶液を濃縮して乾燥泡沫（〜10g）を得た。
【０１８４】
式5の化合物｛R⁹＝4”−（プロピルアミノメチル）クラジノシル、R¹⁰＝エチルおよびR¹¹＝−OH｝と化合物1Nとの得られた混合物を、塩化メチレンと19／3（v／v）ヘキサン類−ジエチルアミンとの混合物中に溶解し、スラリー充填シリカゲルカラム上に置き、19／3系で溶離した。溶離液は画分56で19／6ヘキサン類−ジエチルアミンに切り換えた。画分9〜17を合わせて濃縮し乾燥泡沫とした。これには未反応の出発物質しか含まれていなかった。画分52〜72を合わせて濃縮した。これに化合物1Nが含まれていた（HPLCによる純度79％）。
【０１８５】
実施例 16：
化合物1N（方法B）．式5の化合物｛R⁹＝4”−（プロピルアミノメチル）クラジノシル、R¹⁰＝エチルおよびR¹¹＝−OH｝を6個のバイアルに量り取った（25mg／バイアル）。以下に示すような溶媒を加えた（各0．5mL）。
【０１８６】

次にすべてのバイアルを油浴中で50℃に5時間加熱した。6／1／0．1（v／v／v）（ヘキサン類−ジエチルアミン−アセトニトリル）を用いたTLC分析ですべてのバイアルに化合物1Nの存在が示された。しかしながら最大割合を示したのはプロトン性溶媒を含有していたバイアルCおよびEであった。
【０１８７】
実施例 17：
化合物1O．式5の化合物｛R⁹＝4”−（プロピルアミノメチル）クラジノシル、R¹⁰＝エチルおよびR¹¹＝−OH｝と化合物1N（〜15％）（0．8g、0．1mmol）との混合物を酢酸エチル（30mL）中に溶解した。次に炭酸カリウム（0．14g、1mmol）およびエチレンカルボネート（0．5g、5．67mmol）を加え、混合物を窒素下で加熱還流した。19／3（v／v）ヘキサン類−ジエチルアミンを用いたTLC分析によればどちらの出発物質とも存在しないことが示された。
【０１８８】
次に反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して暗色の油状物を得た。これを窒素下で4mmのCHROMATOTRON（登録商標）（Harrison Research、カリフォルニア州パロアルト）プレート上で溶離液として19／3（v／v）ヘキサン類−ジエチルアミンを用いて精製した。画分8〜13を合わせて濃縮した。NMR分析からこの生成物は出発物質の11，12−サイクリックカルボネートに対応していることが示された。画分18〜39は可動性の低い成分を含有しており、これを2mmのプレート上で3／1（v／v）ヘキサン類−ジエチルアミンを用いて再精製した。濃縮画分（16〜23）を合わせて1mmのプレート上で上記系において再施行し、画分20に化合物1O（30mg）を得た。TLCおよびHPLCによれば該物質は高純度であった。
【０１８９】
本発明は実施例中に開示された特定の実施の形態によってその範囲を制限されるものではない。実施例は本発明の幾つかの態様を説明するためのものであり、機能的に同等の任意の実施の形態は本発明の範囲に含まれる。実際、当業者には本明細書中に提示および記載したものの他に本発明の多様な変形が明らかであろうが、それらは添付のクレームの範囲内に含まれるものとみなされる。

Claims

式1：

の化合物またはその医薬上許容しうる塩
［式中、
R¹は、

、アセチル、3−N，N−ジメチルアミノ−2−プロペノイル、

、1−N−メチル−5−ピラゾリル、3−ピラゾリル、1−Ｎ−メチル−3−ピラゾリル、1−N−ベンジル−3−ピラゾリル、または1−N−（3−ヒドロキシベンジル）−3−ピラゾリルであり；
R²は、メチルであり；
R⁶は、水素またはメチルであり；
R⁷は、水素であり；
R⁸は、水素であり；
R⁹は、

ここで、Ｒ^１２は−ＣＨ_２Ｎ（水素、Ｃ_１−_１０アルキル）（水素、Ｃ_１−_１０アルキル）である]。
式15：

の化合物またはその医薬上許容しうる塩
［式中、
R¹は、

（ここで、Ｒ^１０はエチル、Ｒ^１１はＯＨ）、アセチル、3−N，N−ジメチルアミノ−2−プロペノイル、1−N−メチル−5−ピラゾリル、3−ピラゾリル、1−Ｎ−メチル−3−ピラゾリル、1−N−ベンジル−3−ピラゾリル、1−N−（3−ヒドロキシベンジル）−3−ピラゾリル、２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリミジジニル、（２−フェニルアミノ）−３−ピリミジニル又は、

であり、
R²は、メチルであり；
R⁶は、水素またはメチルであり；
R⁷は、水素であり；
R⁸は、水素であり；
R⁹は、

ここで、Ｒ^１５は水素または−ＣＨ_２Ｎ（水素、Ｃ_１−_１０アルキル）（水素、Ｃ_１−_１０アルキル）である］。
R¹が、

である、請求項2に記載の化合物。
R¹が、

である、請求項1に記載の化合物。
R¹²が、−CH₂N（水素、C₁−C₁₀アルキル）（水素、C₁−C₁₀アルキル）である、請求項1に記載の化合物。
R¹⁵が、−CH₂N（水素、C₁−C₁₀アルキル）（水素、C₁−C₁₀アルキル）である、請求項2に記載の化合物。
式3：

を有し、
ここで、R¹は、

（ここで、Ｒ^１０はエチル、Ｒ^１１はＯＨ）、アセチル、3−N，N−ジメチルアミノ−2−プロペノイル、1−N−メチル−5−ピラゾリル、3−ピラゾリル、1−Ｎ−メチル−3−ピラゾリル、1−N−ベンジル−3−ピラゾリル、1−N−（3−ヒドロキシベンジル）−3−ピラゾリル、２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリミジジニル、（２−フェニルアミノ）−３−ピリミジニル又は、

であり、
R⁶は、水素またはメチルである、請求項2に記載の化合物。
以下からなる群から選ばれる、式3：

を有する化合物：
R¹がアセチルおよびR⁶が水素である化合物；
R¹が3−N，N−ジメチルアミノ−2−プロペノイルおよびR⁶が水素である化合物；
R¹が3−ピラゾリルおよびR⁶が水素である化合物；
R¹がアセチルおよびR⁶がメチルである化合物；
R¹が3−N，N−ジメチルアミノ−2−プロペノイルおよびR⁶がメチルである化合物；
R¹が3−ピラゾリルおよびR⁶がメチルである化合物；
R¹が1−N−メチル−3−ピラゾリルおよびR⁶がメチルである化合物；
R¹が1−N−ベンジル−3−ピラゾリルおよびR⁶がメチルである化合物；
R¹が1−N−（3−ヒドロキシベンジル）−3−ピラゾリルおよびR⁶がメチルである化合物；
R¹が2−（4−フルオロフェニル）−3−ピリミジニルおよびR⁶がメチルである化合物；並びに
R¹が2−（フェニルアミノ）−3−ピリミジニルおよびR⁶がメチルである化合物。
請求項１記載の化合物であって、
Ｒ^１が
【式１５】

であり、
Ｒ^６が水素であり、Ｒ^１２が−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である、前記化合物。
式2：

の化合物またはその医薬上許容しうる塩
［式中、
Xは、−C（O）−または−CH（OH）−であり；
R²は、メチルであり；
R⁷は、水素であり；
R⁸は、水素であり；
R⁹は、

であり、ここでR⁵は、水素またはＣＨ_２Ｎ（水素、Ｃ_１−_１０アルキル）（水素、Ｃ_１−_１０アルキル）である］。
単離されたまたは精製された形態である、請求項1、２または１０に記載の化合物。
式１

の化合物またはその医薬上許容しうる塩の製造方法
［式中、
R¹は、式1の11位のメチル基に関してトランスであって、

、アセチル、3−N，N−ジメチルアミノ−2−プロペノイル、

、1−N−メチル−5−ピラゾリル、3−ピラゾリル、1−Ｎ−メチル−3−ピラゾリル、1−N−ベンジル−3−ピラゾリル、または1−N−（3−ヒドロキシベンジル）−3−ピラゾリルであり；
R²は、メチルであり；
R⁶は、水素またはメチルであり；
R⁷は、水素であり；
R⁸は、水素であり；
R⁹は、

ここで、Ｒ^１２は−ＣＨ_２Ｎ（水素、Ｃ_１−_１０アルキル）（水素、Ｃ_１−_１０アルキル）である]であって、
式5：

の化合物
［式中、R⁹は式1の化合物での定義の通りであり；
R¹⁰は、エチルであり；
R¹¹は、−OHである］を、
酸または塩基と接触させて式1の化合物を形成させる工程を含む、前記方法。
式15：

の化合物またはその医薬上許容しうる塩の製造方法
［式中、
R¹は式15の11位のメチル基に関してトランスであって、

（ここで、Ｒ^１０はエチル、Ｒ^１１はＯＨ）、アセチル、3−N，N−ジメチルアミノ−2−プロペノイル、1−N−メチル−5−ピラゾリル、3−ピラゾリル、1−Ｎ−メチル−3−ピラゾリル、1−N−ベンジル−3−ピラゾリル、1−N−（3−ヒドロキシベンジル）−3−ピラゾリル、２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリミジジニル、（２−フェニルアミノ）−３−ピリミジニル又は、

であり、
R²は、メチルであり；
R⁶は、水素またはメチルであり；
R⁷は、水素であり；
R⁸は、水素であり；
R⁹は、

ここで、Ｒ^１５は水素または−ＣＨ_２Ｎ（水素、Ｃ_１−_１０アルキル）（水素、Ｃ_１−_１０アルキル）である］であって、
式5：

［式中、R⁹、R¹⁰およびR¹¹は前述の定義の通り］の化合物を、
酸または塩基と接触させて式15の化合物を形成させる工程を含む、前記方法。
式1：

の化合物またはその医薬上許容しうる塩の製造方法であって、
［式中、
R¹は、式1の11位のメチル基に関してトランスであって、

、アセチル、3−N，N−ジメチルアミノ−2−プロペノイル、

、1−N−メチル−5−ピラゾリル、3−ピラゾリル、1−Ｎ−メチル−3−ピラゾリル、1−N−ベンジル−3−ピラゾリル、または1−N−（3−ヒドロキシベンジル）−3−ピラゾリルであり；
R²は、メチルであり；
R⁶は、水素またはメチルであり；
R⁷は、水素であり；
R⁸は、水素であり；
R⁹は、

ここで、Ｒ^１２は−ＣＨ_２Ｎ（水素、Ｃ_１−_１０アルキル）（水素、Ｃ_１−_１０アルキル）である]。であって、
式5：

の化合物
［式中、R⁹は式1の化合物での定義の通りであり；
R¹⁰は、エチルであり；
R¹¹は、OHである］を、
溶媒系の存在下、加熱して式1の化合物を形成させる工程を含む、前記方法。
式15：

の化合物またはその医薬上許容しうる塩の製造方法
［式中、
R¹は式15の11位のメチル基に関してトランスであって、

（ここで、Ｒ^１０はエチル、Ｒ^１１はＯＨ）、アセチル、3−N，N−ジメチルアミノ−2−プロペノイル、1−N−メチル−5−ピラゾリル、3−ピラゾリル、1−Ｎ−メチル−3−ピラゾリル、1−N−ベンジル−3−ピラゾリル、1−N−（3−ヒドロキシベンジル）−3−ピラゾリル、２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリミジジニル、（２−フェニルアミノ）−３−ピリミジニル又は、

であり、
R²は、メチルであり；
R⁶は、水素またはメチルであり；
R⁷は、水素であり；
R⁸は、水素であり；
R⁹は、

ここで、Ｒ^１５は水素または−ＣＨ_２Ｎ（水素、Ｃ_１−_１０アルキル）（水素、Ｃ_１−_１０アルキル）である］であって、
式5：

［式中、R⁹、R¹⁰およびR¹¹は前述の定義の通り］の化合物を、
溶媒系の存在下、加熱して式15の化合物を形成させる工程を含む、前記方法。
溶媒系が、低級アルカノール類、ジエチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリジノン、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１４または１５に記載の方法。
溶媒系がさらにプロトン性溶媒を含む、請求項１４または１５のいずれかに記載の方法。
プロトン性溶媒が、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソ−プロパノール、n−ブタノール、イソ−ブタノール、sec−ブタノール、フェノール、ハロフェノール類、ナフトール類、水、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１７に記載の方法。