JP2760998B2

JP2760998B2 - 肝臓疾患治療剤

Info

Publication number: JP2760998B2
Application number: JP20337688A
Authority: JP
Inventors: 繁谷口; 善亘宮下; 民男植山; 博司中川; 和夫松本; 嚢二平瀬; ひとみ真鍋; 佳彦成田
Original assignee: SHINNIPPON YAKUHIN KK
Current assignee: SHINNIPPON YAKUHIN KK
Priority date: 1988-08-16
Filing date: 1988-08-16
Publication date: 1998-06-04
Anticipated expiration: 2013-06-04
Also published as: JPH0253786A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、1,3−ベンゾジオキソール誘導体を必須成
分とする肝臓疾患治療剤に関するものである。

本発明者らは先に、ある種の置換基を有する1,3−ベ
ンゾジオキソール誘導体が優れた肝臓疾患治療効果を有
することを見い出し、これを特許出願した（公開特許公
報昭62−29522、特願昭62−016914号）。本発明は、
この肝臓疾患治療剤についての研究を更に発展させた結
果、完成されたものである。

前記式（Ｉ）で示される化合物は大部分が既に公知の
化合物である。しかし、今迄のところ本化合物（Ｉ）の
用途、とくに医薬としての用途は全く知られていない。
本発明者らは本化合物（Ｉ）の薬理作用について鋭意研
究を重ねた結果、後に示すような優れた肝障害抑制作用
を有することを見出し、本発明を完成するに至った。即
ち、本発明は式（Ｉ）：〔式中、R¹は水素原子又は低級アルキル基、R²は低級ア
ルキル基又は置換基を有してもよいフェニル基、R³は水
素原子、低級アルキル基、又はベンジル基を示す〕で示される1,3−ベンゾジオキソール誘導体を必須成分
として含有する肝臓疾患治療剤を提供するものである。

式（Ｉ）で表わされる化合物の内、R¹＝R³＝Ｈ、R²＝
C₂H₅であってこれらを含む置換基のベンゼン核上の位置
が５位以外の化合物、R¹＝R²＝CH₃、R³＝Ｈである化合
物、R¹＝Ｈ、R²＝C₂H₅、R³＝CH₃であってこれらを含む
置換基のベンゼン核上の位置が５位以外の化合物、およ
びR¹＝Ｈ、R²＝C₂H₅、R³＝ベンジルである化合物は新規
化合物である。

式（Ｉ）で表わされる化合物は、例えば公知の方法
〔ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（J.
Org.Chem.）、18巻、９−14頁（1953）やジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ（J.Am.Che
m.Soc.）、103巻、3173−3177頁（1981）やテトラヘド
ロン・レターズ（Tetrahedron Letters）、23巻、949−
952頁（1982）〕により容易に合成ができ、かつ市販品
として容易に入手することができる原料化合物、即ちア
ルデヒド基、アルカノイル基、又はハロゲン原子を置換
基として有する1,3−ベンゾジオキソール誘導体を出発
原料とし、以下に示す合成経路に従って製造することが
できる。

式中の記号の意味は、R¹,R²,R³は前記のものと同一で
あり、Ｘはハロゲン原子を意味する。

式（Ｉ）で表わされる化合物の代表例を以下の表１に
示し、また、その物性値を表２に示す。

沸点は、ガラスチューブオーブンでの測定値を示す。

赤外吸収スペクトル（IR）は、化合物Ｄについては臭
化カリウム錠剤法で、その他の化合物については、液膜
法で測定した。

核磁気共鳴スペクトル（¹H−NMR）は、重クロロホル
ム中テトラメチルシランを内部標準として測定した。

式（Ｉ）で表わされる化合物を肝臓疾患治療剤として
使用するには、当該化合物を単独で、又は慣例に従って
製薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤、補助剤を用いて散
剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等を調製し、通
常の方法によって経口的に、又は非経口的に適用する。
式（Ｉ）の化合物の投与量は、患者の年令、性別、体
重、疾状等によって変動するが、経口投与の場合、体重
1kg当たり１日に0.1〜100mg、好ましくは１〜10mg、非
経口投与の場合、体重1kg当たり１日0.05〜50mg、好ま
しくは0.5〜5mgの範囲が有利である。通常、上記１日量
を数回に分けて投与するのが好ましい。なお、症状によ
っては、この上限の薬用量を超えて投与する必要の生ず
ることもあり得るが、式（Ｉ）の化合物のマウスにおけ
る急性毒性値（50％致死量）は経口投与で700mg/kg体重
以上、腹腔内注射で400mg/kg体重以上であって、安全性
に問題はない。

以下に式（Ｉ）で示される化合物の製造例、薬理試
験、毒性試験、製剤例を挙げ、本発明を更に詳細に説明
する。

製造例１マグネシウム（削状）1.45g（60ミリモル）と乾燥テ
トラヒドロフラン10mlをとり、窒素雰囲気下、５−ブロ
モ−1,3−ベンゾジオキソール約1gを加えた後、反応が
進行し始めたら、残りの５−ブロモ−1,3−ベンゾジオ
キソール〔全量12.0g（60ミリモル）〕を乾燥テトラヒ
ドロフラン15mlに溶かした液を撹拌しながらゆっくりと
滴下し、さらに２時間加熱還流する。冷却後、反応液に
アセトン3.47g（60ミリモル）を溶かした乾燥テトラヒ
ドロフランを滴下し、そのまま30分間撹拌を続けたの
ち、さらに撹拌しながら１時間加熱還流する。冷却後、
反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液100mlに注ぎ、エ
チルエーテル300mlで抽出する。エチルエーテル溶液を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、無色油状の２−（3,4−メチレン
ジオキシフェニル）−２−プロパノール（化合物Ｃ）3.
73g（34.7％収率）を得る。

上記製造例中のプロピオンアルデヒドにかえて、プロ
ピオンアルデヒド3.47g（60ミリモル）、又は、ピペロ
ナール9.01g（60ミリモル）を用いることにより、１−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）−１−プロパノー
ル（化合物Ｂ）3.56g（33.1％収率）及びビス（3,4−メ
チレンジオキシフェニル）カルビノール（化合物Ｄ）9.
39g（57.5％収率）をそれぞれ得る。

製造例２マグネシウム（削状）0.81g（33ミリモル）と乾燥エ
チルエーテル4mlをとり、窒素雰囲気下、ヨウ化エチル
5.0g（32ミリモル）を乾燥エチルエーテル16mlに溶かし
た液を一部加える。反応が進行し始めたら、残りのヨウ
化エチルのエチルエーテル溶液を撹拌しながらゆっくり
と滴下し、さらに30分間加熱還流する。冷却後、反応液
に４−ホルミル−1,3−ベンゾジオキソール4.84g（32ミ
リモル）を乾燥エチルエーテル16mlに溶かした液を撹拌
しながら滴下し、さらに45分間加熱還流する。

冷却後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液100ml
に注ぎ、エチルエーテル150mlで抽出する。エチルエー
テル溶液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、無色油状の１−（2,3−メ
チレンジオキシフェニル）−１−プロパノール（化合物
Ａ）3.39g（58.4％収率）を得る。

製造例３１−（2,3−メチレンジオキシフェニル）−１−プロ
パノール1.80g（10ミリモル）、水素化ナトリウム（油
性）0.43gとN,N−ジメチルホルムアミド20mlをとり、室
温下撹拌し、５分後にヨウ化メチル2.13g（15ミリモ
ル）を滴下し、さらに２時間撹拌を続けた後、水30mlを
加え、10％塩酸でコンゴレッド酸性とした後、エチルエ
ーテル150mlで抽出する。エチルエーテル溶液を水洗、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去後、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無
色油状の１−メトキシ−１−（2,3−メチレンジオキシ
フェニル）プロパン（化合物Ｅ）1.47g（75.7％収率）
を得る。

上記製造例中の１−（2,3−メチレンジオキシフェニ
ル）−１−プロパノールにかえて、１−（3,4−メチレ
ンジオキシフェニル）−１−プロパノール1.80g（10ミ
リモル）を用いることにより、１−メトキシ−１−（3,
4−メチレンジオキシフェニル）プロパン（化合物Ｆ）
1.20g（61.8％収率）を得る。

また、上記製造例中のヨウ化メチルにかえて、塩化ベ
ンジル1.90g（15ミリモル）を用いることにより、１−
ベンジルオキシ−１−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロパン（化合物Ｇ）1.42g（52.1％収率）を得
る。

薬理試験肝臓疾患治療剤としての効力判定は、通常、被験物質
および肝障害惹起物質を試験動物に投与し、その肝障害
抑制作用を調べることによって行われる。肝障害惹起物
質としては四塩化炭素、クロロホルム、チオアセトアミ
ド、Ｄ−ガラクトサミン等が知られているが、本試験に
於ては、ヒトのウイルス性肝炎に極めて類似した病理組
織像を示すことが知られているＤ−ガラクトサミンを用
いた。また、被験物質の肝障害抑制作用は、肝細胞の壊
死を反映して上昇する血清中のグルタミック・オキザロ
アセチックトランスアミナーゼ（GOT）活性を指標とし
て検索した。Ｄ−ガラクトサミンによって肝障害を起こ
した場合、肝細胞の壊死にともなって細胞成分の逸脱が
起こり、血清中のGOT活性が顕著に上昇するので、Ｄ−
ガラクトサミンによる肝障害のレベル並びに被験物質に
よるその障害の抑制作用を知るには、血清中のGOT活性
を測定するこの方法が最も適当である。試験に用いた動
物はウイスター系の雄ラットで、１群につき５匹を使用
した。４週令、体重80〜100gのものを購入し、恒温恒湿
（23±１℃、55±５％）の飼育室で固型飼料（MF、オリ
エンタル酵母工業製）および水を自由に与えて１週間予
備飼育し、その中で生育良好なものを選んだ試験に供し
た。試験動物に、５％アラビアゴム水溶液に懸濁させた
被験物質を、経口投与の場合は10ml/kg体重、また、腹
腔内注射の場合は5ml/kg体重の投与液量でそれぞれ投与
し、その30分後から塩酸Ｄ−ガラクトサミンを300mg
（Ｄ−ガラクトサミンとして250mg）/kg体重〔生理食塩
水溶液（3ml/kg体重）として〕の割合で３時間毎に４回
腹腔内注射した。次いで、塩酸Ｄ−ガラクトサミン最終
投与の39時間後に腹大動脈から採血し、遠心分離（3000
rpm.10分）により血清を分離し、そのGOT活性を測定し
た。なお、試験動物は被験物質の投与19時間前から、塩
酸Ｄ−ガラクトサミンの最終投与まで絶食させた。血清
中のGOT活性はリッピ（Lippi）らの酵素法〔クリニカ・
キミカ・アクタ（Clinica Chimica Acta.）、28巻、431
−437頁（1979）〕に従って測定した。結果を表３に示
す。

以上の薬理試験から明らかなように、本発明化合物は
経口投与の場合は200mg/kg体重、また腹腔内投与の場合
は100mg/kg体重の投与量で、Ｄ−ガラクトサミンによる
肝細胞壊死の為に生じる顕著な血清GOT活性の上昇を押
さえ、明らかな肝障害抑制作用を示した。

毒性試験試験に用いた動物はICR系の雄マウスで、１群につき
８匹を使用した。４週令、体重18〜22gのものを購入
し、恒温恒湿（23±１℃、55±５％）の飼育室で固型飼
料（MF、オリエンタル酵母工業製）および水を自由に与
えて１週間予備飼育し、その中で成育良好なものを選ん
で試験に供した。試験動物はあらかじめ16時間絶食した
のち被験物質を経口投与または腹腔内注射した。被験物
質は５％アラビアゴム水溶液に懸濁させ、経口投与およ
び腹腔内注射のいづれの場合も、10ml/kg体重の投与液
量で投与した。投与336時間後の死亡率から50％致死量
をファンデルベンデン（Van der Waerden）法［伴義
雄：医薬品研究法、101−102頁、朝倉書店（1970）］に
より算出した。結果を表４に示す。

以上の毒性試験から明らかなように、本発明化合物の
急性毒性値（50％致死量）は経口投与の場合700mg/kg体
重以上、腹腔内注射の場合400mg/kg体重以上で、医薬品
としての利用に充分堪え得るものである。

製剤例１散剤５重量部の化合物Ｅを95部のラクトースと均等に混和
し、散剤とする。

製剤例２顆粒剤５重量部の化合物Ｅを93部のラクトースと混合し、２
部のヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として用い
て常法に従って顆粒とする。

製剤例３錠剤５重量部の化合物Ｅを91部のラクトースと混合し、２
部のヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として用い
て常法に従って顆粒とした後、１部のタルクおよび１部
のステアリン酸マグネシウムを加え、圧縮成型して錠剤
を得る。

製剤例４カプセル５重量部の化合物Ｅを93部のラクトースと混合し、２
部のヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として用い
て常法に従って顆粒とし、ハードゼラチンカプセルに充
填する。

製剤例５注射剤１重量部の化合物Ｅを2.5部のポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油および96.5部の生理食塩水と共に加温混合し
た後、滅菌して注射剤とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者中川博司大阪府岸和田市三田町370 新日本薬品株式会社技術本部内 (72)発明者松本和夫大阪府岸和田市三田町370 新日本薬品株式会社技術本部内 (72)発明者平瀬嚢二大阪府岸和田市三田町370 新日本薬品株式会社技術本部内 (72)発明者真鍋ひとみ大阪府岸和田市三田町370 新日本薬品株式会社技術本部内 (72)発明者成田佳彦大阪府岸和田市三田町370 新日本薬品株式会社技術本部内

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：〔式中、R¹は水素原子又は低級アルキル基、R²は低級ア
ルキル基又は置換基を有してもよいフェニル基、R³は水
素原子、低級アルキル基、又はベンジル基を示す〕で示される化合物を必須成分とする肝臓疾患治療剤。
【請求項２】式（Ｉ）：［式中、R¹は水素原子又はメチル基、R²はメチル基また
はエチル基、R³は水素原子、メチル基、又はベンジル基
を示す。ただし、R¹とR³が同時に水素原子である場合、
およびR²がエチル基であってR³がメチル基である場合
は、これらを含む置換基のベンゼン核上の位置は５位で
はない。］で示される化合物。