JP2911239B2 - スクアレンエポキシダーゼの抑制剤としてのスクアレンのジ−及びテトラ−フルオロ類似体類 - Google Patents
スクアレンエポキシダーゼの抑制剤としてのスクアレンのジ−及びテトラ−フルオロ類似体類Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、必要な患者のスクアレ
ンエポキシダーゼ抑制剤として、また全血清コレステロ
ールを低下させる薬剤として有用な、スクアレンのある
新規なジ-及びテトラ-フルオロ類似体類に関する。本発
明はまた、これらの新規な化合物類を使用するための薬
学組成物、並びにこれらの化合物類の新規な合成法に関
する。
ンエポキシダーゼ抑制剤として、また全血清コレステロ
ールを低下させる薬剤として有用な、スクアレンのある
新規なジ-及びテトラ-フルオロ類似体類に関する。本発
明はまた、これらの新規な化合物類を使用するための薬
学組成物、並びにこれらの化合物類の新規な合成法に関
する。
【０００２】
【従来の技術】アクリルポリオレフィンスクアレンの環
式ステロイドラノステロールへの転化は、コレステロー
ル生合成における重要段階である。この転化は２段階で
起こる。スクアレンエポキシダーゼは、スクアレンの(3
S)-2,3-オキシドスクアレンへの転化を触媒する。オキ
シドスクアレンサイクラーゼが、次に(3S)-2,3-オキシ
ドスクアレンをラノステロールへ転化させる。ラノステ
ロールは幾つかのその後の酵素段階を経てコレステロー
ルへ転化される。スクアレンエポキシダーゼの抑制は、
コレステロールへの転化に利用されるオキシドスクアレ
ンの量を少なくする。このため、スクアレンエポキシダ
ーゼを抑制すると、合成されるコレステロールの量が低
下する結果となり、最後的に血中コレステロールの低下
をもたらす。
式ステロイドラノステロールへの転化は、コレステロー
ル生合成における重要段階である。この転化は２段階で
起こる。スクアレンエポキシダーゼは、スクアレンの(3
S)-2,3-オキシドスクアレンへの転化を触媒する。オキ
シドスクアレンサイクラーゼが、次に(3S)-2,3-オキシ
ドスクアレンをラノステロールへ転化させる。ラノステ
ロールは幾つかのその後の酵素段階を経てコレステロー
ルへ転化される。スクアレンエポキシダーゼの抑制は、
コレステロールへの転化に利用されるオキシドスクアレ
ンの量を少なくする。このため、スクアレンエポキシダ
ーゼを抑制すると、合成されるコレステロールの量が低
下する結果となり、最後的に血中コレステロールの低下
をもたらす。
【０００３】セン(Sen)及びプレストウィッチ(Prestwic
h)［J. Med. Chem. 1989年、32巻2152-2158頁］は、ス
クアレンエポキシダーゼの有効な抑制剤をつくることを
試みて、種々のスクアレン類似体類を合成した。
h)［J. Med. Chem. 1989年、32巻2152-2158頁］は、ス
クアレンエポキシダーゼの有効な抑制剤をつくることを
試みて、種々のスクアレン類似体類を合成した。
【０００４】合成されてスクアレンエポキシダーゼ活性
について試験された化合物類には、1,1-ジ-及び1,1,22,
22-テトラ-ブロモ-及び1,1-ジ-及び1,1,22,22-テトラ-
クロロ類似体類が含まれている。これらの化合物類は、
本発明のジ-及びテトラ-フルオロ類似体類と異なり、ス
クアレンエポキシダーゼに対する抑制効果をまったくも
たないか、又は非常に劣った抑制効果しかもたないこと
がわかった。驚異的に、本発明のジ-及びテトラ-フルオ
ロ類似体類はスクアレンエポキシダーゼの非常に効果的
な抑制剤である。
について試験された化合物類には、1,1-ジ-及び1,1,22,
22-テトラ-ブロモ-及び1,1-ジ-及び1,1,22,22-テトラ-
クロロ類似体類が含まれている。これらの化合物類は、
本発明のジ-及びテトラ-フルオロ類似体類と異なり、ス
クアレンエポキシダーゼに対する抑制効果をまったくも
たないか、又は非常に劣った抑制効果しかもたないこと
がわかった。驚異的に、本発明のジ-及びテトラ-フルオ
ロ類似体類はスクアレンエポキシダーゼの非常に効果的
な抑制剤である。
【０００５】アテローム硬化症は、その主要な臨床合併
症である虚血性心疾患として現われるが、依然として工
業国で主要な死因となっている。アテローム硬化症が動
脈内皮への局所的損傷から始まって、内側層から血管内
膜層への動脈平滑筋細胞の増殖と続き、損傷部における
脂質の沈着とフォーム細胞の蓄積が起こることは、広く
認められている。アテローム硬化性プラークが発達する
につれて、これが影響を受けた血管をますます閉塞し、
最後には虚血又は梗塞に至る。従って、必要な患者にお
いてアテローム硬化症の進行を抑制するための方法を提
供することが望ましい。
症である虚血性心疾患として現われるが、依然として工
業国で主要な死因となっている。アテローム硬化症が動
脈内皮への局所的損傷から始まって、内側層から血管内
膜層への動脈平滑筋細胞の増殖と続き、損傷部における
脂質の沈着とフォーム細胞の蓄積が起こることは、広く
認められている。アテローム硬化性プラークが発達する
につれて、これが影響を受けた血管をますます閉塞し、
最後には虚血又は梗塞に至る。従って、必要な患者にお
いてアテローム硬化症の進行を抑制するための方法を提
供することが望ましい。
【０００６】現在、高コレステロール血症が心疾患と関
連する重要な危険因子であることを立証する証拠が多く
ある。例えば、1984年12月に、国立保健研究所世論啓発
会議の分科会は、決定的に高い血中コレステロール水準
（特に低密度リポ蛋白コレステロールの血中水準）を低
下させることが、冠状心疾患による心臓発作の危険を少
なくするであろうと結論づけた。このため、高コレステ
ロール血症の患者の血中コレステロールを低下させる方
法を提供することが望ましい。
連する重要な危険因子であることを立証する証拠が多く
ある。例えば、1984年12月に、国立保健研究所世論啓発
会議の分科会は、決定的に高い血中コレステロール水準
（特に低密度リポ蛋白コレステロールの血中水準）を低
下させることが、冠状心疾患による心臓発作の危険を少
なくするであろうと結論づけた。このため、高コレステ
ロール血症の患者の血中コレステロールを低下させる方
法を提供することが望ましい。
【０００７】典型的には、コレステロールは乳状脂粒、
極低密度リポ蛋白（VLDL）、低密度リポ蛋白（LDL）、
及び高密度リポ蛋白のようなある脂質−蛋白複合体の形
で温血動物血液中を運ばれる。LDLが血管壁へのLDLコレ
ステロールの沈着を直接に起こすような形で機能し、ま
たHDLが血管壁からコレステロールを拾い上げて肝臓へ
輸送し、ここでコレステロールが代謝されるような形で
機能することは、広く認められている［ブラウン(Brow
n)及びゴールドスタイン(Goldstein)、Ann.Rev.Bioche
m. 52巻223頁（1983年）；ミラー(Miller)、Ann. Rev.
Med. 31巻97頁(1980年）］。例えば、種々の疫学研究に
よると、LDLコレステロール水準は冠状心疾患の危険と
非常に関連しているが、HDLコレステロール水準は冠状
心疾患と逆比例している［パットン(Patton)ら、Clin.
Chem. 29巻1890頁（1983年）］。異常に高いLDLコレス
テロールの水準低下が高コレステロール血症の処置ばか
りでなく、アテローム硬化症の処置においても有効な療
法であることは、当業者に一般的に受け入れられてい
る。
極低密度リポ蛋白（VLDL）、低密度リポ蛋白（LDL）、
及び高密度リポ蛋白のようなある脂質−蛋白複合体の形
で温血動物血液中を運ばれる。LDLが血管壁へのLDLコレ
ステロールの沈着を直接に起こすような形で機能し、ま
たHDLが血管壁からコレステロールを拾い上げて肝臓へ
輸送し、ここでコレステロールが代謝されるような形で
機能することは、広く認められている［ブラウン(Brow
n)及びゴールドスタイン(Goldstein)、Ann.Rev.Bioche
m. 52巻223頁（1983年）；ミラー(Miller)、Ann. Rev.
Med. 31巻97頁(1980年）］。例えば、種々の疫学研究に
よると、LDLコレステロール水準は冠状心疾患の危険と
非常に関連しているが、HDLコレステロール水準は冠状
心疾患と逆比例している［パットン(Patton)ら、Clin.
Chem. 29巻1890頁（1983年）］。異常に高いLDLコレス
テロールの水準低下が高コレステロール血症の処置ばか
りでなく、アテローム硬化症の処置においても有効な療
法であることは、当業者に一般的に受け入れられてい
る。
【０００８】本発明の新規なジ-及びテトラ-フルオロス
クアレン類似体類は、スクアレンエポキシダーゼの抑制
剤である。このため、これらの化合物類は必要な患者に
おいて、血中コレステロールを低下させるのに有用であ
る。
クアレン類似体類は、スクアレンエポキシダーゼの抑制
剤である。このため、これらの化合物類は必要な患者に
おいて、血中コレステロールを低下させるのに有用であ
る。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、式Ｉ
【化７】 ［式中各点線は個々に任意付加的に存在してもよい二重
結合を表わし、Ｒ1は-CH=CF2、-CH=CR3R4、又は-R5-0H
であって、ここでＲ3とＲ4は各々独立にC1-C4アルキル
であり、Ｒ5はC1-C4アルキレンであり、また各Ｒ2は独
立に水素又はメチルである。］の新規なジ-及びテトラ-
フルオロスクアレン類似体類を提供している。
結合を表わし、Ｒ1は-CH=CF2、-CH=CR3R4、又は-R5-0H
であって、ここでＲ3とＲ4は各々独立にC1-C4アルキル
であり、Ｒ5はC1-C4アルキレンであり、また各Ｒ2は独
立に水素又はメチルである。］の新規なジ-及びテトラ-
フルオロスクアレン類似体類を提供している。
【００１０】また、本発明は、式II
【化８】 ［式中各点線は個々に任意付加的に存在してもよい二重
結合を表わし、Ｒ1は-CH=CF2、-CH=CR3R4、又は-R5-0H
であって、ここでＲ3とＲ4は各々独立にC1-C4アルキル
であり、Ｒ5はC1-C4アルキレンであり、また各Ｒ2は独
立に水素又はメチルである。］の新規なジ-及びテトラ-
フルオロスクアレン類似体類を提供している。
結合を表わし、Ｒ1は-CH=CF2、-CH=CR3R4、又は-R5-0H
であって、ここでＲ3とＲ4は各々独立にC1-C4アルキル
であり、Ｒ5はC1-C4アルキレンであり、また各Ｒ2は独
立に水素又はメチルである。］の新規なジ-及びテトラ-
フルオロスクアレン類似体類を提供している。
【００１１】また、本発明は、式III
【化９】 ［式中各点線は個々に任意付加的に存在してもよい二重
結合を表わし、Ｒ1は-CH=CF2、-CH=CR3R4、又は-R5-0H
であって、ここでＲ3とＲ4は各々独立にC1-C4アルキル
であり、Ｒ5はC1-C4アルキレンであり、また各Ｒ2は独
立に水素又はメチルである。］の新規なジ-及びテトラ-
フルオロスクアレン類似体類を提供している。
結合を表わし、Ｒ1は-CH=CF2、-CH=CR3R4、又は-R5-0H
であって、ここでＲ3とＲ4は各々独立にC1-C4アルキル
であり、Ｒ5はC1-C4アルキレンであり、また各Ｒ2は独
立に水素又はメチルである。］の新規なジ-及びテトラ-
フルオロスクアレン類似体類を提供している。
【００１２】更に、本発明は、式Ｉ、II、又はIIIの化
合物のスクアレンエポキシダーゼ抑制有効量を必要な患
者に投与することを含めてなる、上記の患者のスクアレ
ンエポキシダーゼを抑制する方法を提供している。
合物のスクアレンエポキシダーゼ抑制有効量を必要な患
者に投与することを含めてなる、上記の患者のスクアレ
ンエポキシダーゼを抑制する方法を提供している。
【００１３】本発明はまた、式Ｉ、II、又はIIIの化合
物の血中コレステロール低下有効量を必要な患者に投与
することを含めてなる、上記の患者の血漿コレステロー
ルを低下させる方法を提供している。
物の血中コレステロール低下有効量を必要な患者に投与
することを含めてなる、上記の患者の血漿コレステロー
ルを低下させる方法を提供している。
【００１４】最後に、本発明は、式IV
【化１０】 ［式中φはフェニル］の新規な化学中間体を提供してい
る。この化学中間体は、式〓、II、及びIIIの化合物類
の合成に有用である。
る。この化学中間体は、式〓、II、及びIIIの化合物類
の合成に有用である。
【００１５】
【課題を解決する手段】式Ｉ、II、及びIIIの化合物類
に対して提示される構造は、スクアレンの新規なジ-、
及びテトラ-フルオロ類似体類を表わしている。これら
の式で描かれる点線は、個々に任意付加的に存在しても
よい二重結合を表わす。
に対して提示される構造は、スクアレンの新規なジ-、
及びテトラ-フルオロ類似体類を表わしている。これら
の式で描かれる点線は、個々に任意付加的に存在しても
よい二重結合を表わす。
【００１６】本明細書で使用される用語「Ｒ1」は、式-
CH=CF2、-CH=CR3R4又は-R5-OHの１価の基であり、式中
Ｒ3とＲ4は各々独立にC1-C4アルキルであり、Ｒ5はC1-C
4アルキレンである。Ｒ1の範囲内に特定的に含まれるも
のは-CH=CF2、-CH=C(CH3)2、及び-CH2CH2-OHである。
CH=CF2、-CH=CR3R4又は-R5-OHの１価の基であり、式中
Ｒ3とＲ4は各々独立にC1-C4アルキルであり、Ｒ5はC1-C
4アルキレンである。Ｒ1の範囲内に特定的に含まれるも
のは-CH=CF2、-CH=C(CH3)2、及び-CH2CH2-OHである。
【００１７】用語「Ｒ3」と「Ｒ4」は、各々独立に、直
鎖又は分枝鎖構造の1-4個の炭素原子の飽和アルキルの
ことであり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第三ブチル等を包含してい
る。
鎖又は分枝鎖構造の1-4個の炭素原子の飽和アルキルの
ことであり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第三ブチル等を包含してい
る。
【００１８】用語「Ｒ5」は直鎖又は分枝鎖構造の1-4個
の炭素原子の飽和アルキレンのことであり、-CH2-、-CH
2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH
3)2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)2-等を包含してい
る。
の炭素原子の飽和アルキレンのことであり、-CH2-、-CH
2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH
3)2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)2-等を包含してい
る。
【００１９】式Ｉのジ-及びテトラ-フルオロスクアレン
類似体類は、反応経路Ａに描かれた一般的合成手順に従
って調製でき、この経路で用語はすべて既に定義された
とおりであり、また用語「Ｒ1」は-C(O)H、-CH=CR3R4、
又は-R5-OHである。
類似体類は、反応経路Ａに描かれた一般的合成手順に従
って調製でき、この経路で用語はすべて既に定義された
とおりであり、また用語「Ｒ1」は-C(O)H、-CH=CR3R4、
又は-R5-OHである。
【００２０】
【化１１】
【００２１】塩基の存在下に適当なアルデヒド(5)をジ
フルオロメチル-ジフェニル-ホスフィンオキシド(IV)と
反応させると、式(Ｉ)化合物を生ずる。種々の塩基を使
用できるが、ブチル−リチウムと第二級アミンとから誘
導される塩基は、本方法に特に有用である。リチウムジ
イソプロピルアミドとリチウムビス(トリメチルシリル)
アミドは本方法で好ましい塩基である。この反応は、初
めに約-78℃〜約-20℃の温度、続いて還流下に約65℃で
行なうことができる。普通は、この反応はテトラヒドロ
フランのような不活性溶媒中で都合よく実施できる。概
して、アルデヒド(5)は、不活性溶媒中のジフルオロメ
チル-ジフェニル-ホスフィンオキシド(IV)と塩基との混
合物に添加されよう。
フルオロメチル-ジフェニル-ホスフィンオキシド(IV)と
反応させると、式(Ｉ)化合物を生ずる。種々の塩基を使
用できるが、ブチル−リチウムと第二級アミンとから誘
導される塩基は、本方法に特に有用である。リチウムジ
イソプロピルアミドとリチウムビス(トリメチルシリル)
アミドは本方法で好ましい塩基である。この反応は、初
めに約-78℃〜約-20℃の温度、続いて還流下に約65℃で
行なうことができる。普通は、この反応はテトラヒドロ
フランのような不活性溶媒中で都合よく実施できる。概
して、アルデヒド(5)は、不活性溶媒中のジフルオロメ
チル-ジフェニル-ホスフィンオキシド(IV)と塩基との混
合物に添加されよう。
【００２２】式(Ｉ)化合物として、ジフルオロスクアレ
ン類似体を所望する場合、適当なアルデヒドは(E,E,E,
E)-4,8,13,17,21-ペンタメチル-4,8,12,16,20-ドコサペ
ンタエナルのようなモノアルデヒドであろう。テトラフ
ルオロスクアレン類似体を調製する場合は、適当なアル
デヒド(5)は(E,E,E,E)-4,8,13,17-テトラメチル-4,8,1
2,16-イコサテトラエンジアルのようなジアルデヒドで
あろう。
ン類似体を所望する場合、適当なアルデヒドは(E,E,E,
E)-4,8,13,17,21-ペンタメチル-4,8,12,16,20-ドコサペ
ンタエナルのようなモノアルデヒドであろう。テトラフ
ルオロスクアレン類似体を調製する場合は、適当なアル
デヒド(5)は(E,E,E,E)-4,8,13,17-テトラメチル-4,8,1
2,16-イコサテトラエンジアルのようなジアルデヒドで
あろう。
【００２３】ジフルオロメチル-ジフェニル-ホスフィン
オキシド(IV)は、ブチル-リチウム、水素化カリウム、
リチウムジイソプロピルアミド、又はリチウムビス(ト
リメチルシリル)アミドのような塩基の存在下に、ジフ
ェニルホスフィンオキシドをクロロジフルオロメタンと
反応させることによって調製できる。この反応の塩基と
して、ブチルリチウムが好ましい。
オキシド(IV)は、ブチル-リチウム、水素化カリウム、
リチウムジイソプロピルアミド、又はリチウムビス(ト
リメチルシリル)アミドのような塩基の存在下に、ジフ
ェニルホスフィンオキシドをクロロジフルオロメタンと
反応させることによって調製できる。この反応の塩基と
して、ブチルリチウムが好ましい。
【００２４】式II及びIIIのジ-及びテトラ-フルオロス
クアレン類似体は、出発材料として適当なアルデヒドを
利用して、反応経路Ａに略述された手順によっても調製
できる。
クアレン類似体は、出発材料として適当なアルデヒドを
利用して、反応経路Ａに略述された手順によっても調製
できる。
【００２５】式Ｉ、II、及びIIIの化合物類の合成に有
用なアルデヒド類は、容易に入手できるか、或いはこの
技術で周知の認められた慣用手順及び手法に従って調製
できる。例えば、(E,E,E,E)-4,8,13,17,21-ペンタメチ
ル-4,8,12,16,20-ドコサペンタエナル及び(E,E,E,E)-4,
8,13,17-テトラメチル-4,8,12,16-イコサテトラエンジ
アルは、セルッティ(Ceruti)ら、［Eur. J. Med. Chem.
1987年、22巻199-208頁］の手順に従って調製できる。
この手順は反応経路Ｂに記述されている。反応経路Ｂ
で、すべての用語は既に定義されたとおりであり、また
Ｒ"1は-CH=CR3R4又は-R5-OHであり、Ｒ"'1は-C(Br)-C(O
H)(CH3)2、-CH=CR3R4又は-R5-OHであり、Ｒ""1は
用なアルデヒド類は、容易に入手できるか、或いはこの
技術で周知の認められた慣用手順及び手法に従って調製
できる。例えば、(E,E,E,E)-4,8,13,17,21-ペンタメチ
ル-4,8,12,16,20-ドコサペンタエナル及び(E,E,E,E)-4,
8,13,17-テトラメチル-4,8,12,16-イコサテトラエンジ
アルは、セルッティ(Ceruti)ら、［Eur. J. Med. Chem.
1987年、22巻199-208頁］の手順に従って調製できる。
この手順は反応経路Ｂに記述されている。反応経路Ｂ
で、すべての用語は既に定義されたとおりであり、また
Ｒ"1は-CH=CR3R4又は-R5-OHであり、Ｒ"'1は-C(Br)-C(O
H)(CH3)2、-CH=CR3R4又は-R5-OHであり、Ｒ""1は
【化１２】 である。
【００２６】反応経路Ｂ
【化１３】
【００２７】段階ａで、スクアレン又はその類似体(7)
の一方又は両方の末端二重結合に次亜臭素酸を付加し
て、対応するモノ-又はジ-ブロモヒドリン(8)を生成さ
せる。スクアレン又はその類似体(7)をN-ブロモサクシ
ンイミド水溶液のような試薬で処理する。モノアルデヒ
ドを所望する時は、N-ブロモサクシンイミド１当量を使
用する。ジ-アルデヒドを所望する時は、N-ブロモサク
シンイミド２当量を使用する。
の一方又は両方の末端二重結合に次亜臭素酸を付加し
て、対応するモノ-又はジ-ブロモヒドリン(8)を生成さ
せる。スクアレン又はその類似体(7)をN-ブロモサクシ
ンイミド水溶液のような試薬で処理する。モノアルデヒ
ドを所望する時は、N-ブロモサクシンイミド１当量を使
用する。ジ-アルデヒドを所望する時は、N-ブロモサク
シンイミド２当量を使用する。
【００２８】段階ｂで、モノ又はジ-ブロモヒドリン誘
導体(8)は、炭酸カリウムのような塩基での処理によっ
て、対応するモノ-又はジ-エポキシド(9)へ転化され
る。
導体(8)は、炭酸カリウムのような塩基での処理によっ
て、対応するモノ-又はジ-エポキシド(9)へ転化され
る。
【００２９】段階ｃで、モノ-又はジ-エポキシド(9)は
次いで、ジエチルエーテル中の過ヨウ素酸での酸化によ
って、対応するモノ-又はジ-アルデヒド(5)へ転化され
る。
次いで、ジエチルエーテル中の過ヨウ素酸での酸化によ
って、対応するモノ-又はジ-アルデヒド(5)へ転化され
る。
【００３０】スクアレン又はその類似体(7)に次亜臭素
酸を加えることにより、末端二重結合以外の二重結合が
試薬によって攻撃される。非末端二重結合をこの付加に
かける場合は、脱臭素化と酸化がアルデヒド生成をもた
らし、これを式IIとIIIの化合物類の合成に利用でき
る。
酸を加えることにより、末端二重結合以外の二重結合が
試薬によって攻撃される。非末端二重結合をこの付加に
かける場合は、脱臭素化と酸化がアルデヒド生成をもた
らし、これを式IIとIIIの化合物類の合成に利用でき
る。
【００３１】その代わりに、式Ｉ、II、及びIIIの化合
物類は、ハヤシ(Hayashi)らの方法［Chemistry Letter
s、日本化学会、983-86頁、1979年］によって、亜鉛末
の存在下に適当なアルデヒドをその場でジブロモジフル
オロメタン及びトリフェニルホスフィンと反応させるこ
とによって調製できる。
物類は、ハヤシ(Hayashi)らの方法［Chemistry Letter
s、日本化学会、983-86頁、1979年］によって、亜鉛末
の存在下に適当なアルデヒドをその場でジブロモジフル
オロメタン及びトリフェニルホスフィンと反応させるこ
とによって調製できる。
【００３２】
【実施例】以下の実施例は、上記の典型的な合成を提示
している。実施例は例示的なものと解され、いかなる形
でも本発明の範囲を制限することを意図したものではな
い。以下の実施例に使用されるとき、以下の用語は指定
の意味をもっている。すなわち、「ｇ」はグラムのこと
であり、「mmol」はミリモル、「ml」はミリリットル、
「M」はモル、「℃」は摂氏の温度、「TLC」は薄層クロ
マトグラフィ、「mg」はミリグラム、「THF」はテトラ
ヒドロフランのことである。
している。実施例は例示的なものと解され、いかなる形
でも本発明の範囲を制限することを意図したものではな
い。以下の実施例に使用されるとき、以下の用語は指定
の意味をもっている。すなわち、「ｇ」はグラムのこと
であり、「mmol」はミリモル、「ml」はミリリットル、
「M」はモル、「℃」は摂氏の温度、「TLC」は薄層クロ
マトグラフィ、「mg」はミリグラム、「THF」はテトラ
ヒドロフランのことである。
【００３３】実施例１ ジフルオロメチル-ジフェニル-
ホスフィンオキシドドライアイス／イソプロパノール浴
中で、乾燥THF100 ml中のジフェニルホスフィンオキシ
ド4.96 g(24.5 mmol)の混合物を冷却する。この混合物
に、ヘキサン中の1.6M n-ブチルリチウム16.0 ml(25.6
mmol)を添加し、冷却混合物を30分かきまぜる。ドライ
アイス凝縮器を用いて、クロロジフルオロメタン4 mlを
反応へ凝縮し、冷却浴中で２時間かきまぜる。冷却浴か
ら取り出し、反応混合物をドライアイス凝縮器下に、反
応物が出ていく時にクロロジフルオロメタンが還流する
ように一夜かきまぜる。
ホスフィンオキシドドライアイス／イソプロパノール浴
中で、乾燥THF100 ml中のジフェニルホスフィンオキシ
ド4.96 g(24.5 mmol)の混合物を冷却する。この混合物
に、ヘキサン中の1.6M n-ブチルリチウム16.0 ml(25.6
mmol)を添加し、冷却混合物を30分かきまぜる。ドライ
アイス凝縮器を用いて、クロロジフルオロメタン4 mlを
反応へ凝縮し、冷却浴中で２時間かきまぜる。冷却浴か
ら取り出し、反応混合物をドライアイス凝縮器下に、反
応物が出ていく時にクロロジフルオロメタンが還流する
ように一夜かきまぜる。
【００３４】THFの大部分を真空中で蒸発させ、残留物
をジクロロメタン300 mlと水との間で分配する。ジクロ
ロメタン層を無水MgSO4で乾燥し、真空中で蒸発させる
と、表題化合物4.61 g(収率74％)を油として生じ、放置
しておくと油は固化する。ヘキサン／ジクロロメタンで
再結晶させると、針晶を生ずる。融点93-94℃。TLC分析
（シリカゲル、酢酸エチルで溶離）はＲf 0.64で表題化
合物を示す。1H-NMR(CDCl3): δ6.357(1H, td, J=49.1,
22.3), 7.5-7.92(10H, m).19F-NMR(CFCl3からのδ, CD
Cl3): -132.64(dd, J=69.7, 49.4 Hz).
をジクロロメタン300 mlと水との間で分配する。ジクロ
ロメタン層を無水MgSO4で乾燥し、真空中で蒸発させる
と、表題化合物4.61 g(収率74％)を油として生じ、放置
しておくと油は固化する。ヘキサン／ジクロロメタンで
再結晶させると、針晶を生ずる。融点93-94℃。TLC分析
（シリカゲル、酢酸エチルで溶離）はＲf 0.64で表題化
合物を示す。1H-NMR(CDCl3): δ6.357(1H, td, J=49.1,
22.3), 7.5-7.92(10H, m).19F-NMR(CFCl3からのδ, CD
Cl3): -132.64(dd, J=69.7, 49.4 Hz).
【００３５】実施例２ (E,E,E,E)-1,1-ジフルオロ-5,
9,14,18,22-ペンタメチル-1,5,9,13,17,21-トリコサヘ
キサエンヘキサン中1.48M n-ブチルリチウム0.98ml(1.3
2 mmol)、ジイソプロピルアミン0.20 ml、及び乾燥THF
3 mlから0℃でリチウムジイソプロピルアミドをつく
る。
9,14,18,22-ペンタメチル-1,5,9,13,17,21-トリコサヘ
キサエンヘキサン中1.48M n-ブチルリチウム0.98ml(1.3
2 mmol)、ジイソプロピルアミン0.20 ml、及び乾燥THF
3 mlから0℃でリチウムジイソプロピルアミドをつく
る。
【００３６】ドライアイス／イソプロパノール浴中で混
合物を冷却し、THF1.5 ml中のジフルオロメチル-ジフェ
ニル-ホスフィンオキシド(300 mg, 1.2 mmol)を滴加す
る。フラスコをTHF 0.5 mlで２回リンスし、リンス液を
反応に加える。混合物を15分かきまぜる。THF 1 ml中の
(E,E,E,E)-4,8,13,17,21-ペンタメチル-4,8,12,16,20-
ドコサペンタエンアル［セルッティら、Eur. J. Med. C
hem. 1987年、22巻199-208頁の記述のとおりに調製した
もの］を滴加する。フラスコをTHF 0.5 mlでリンスし、
リンス液を反応に加える。反応混合物をドライアイス／
イソプロパノール浴中で１時間かきまぜ、混合物が室温
に暖まるようにしてから、２時間還流する。
合物を冷却し、THF1.5 ml中のジフルオロメチル-ジフェ
ニル-ホスフィンオキシド(300 mg, 1.2 mmol)を滴加す
る。フラスコをTHF 0.5 mlで２回リンスし、リンス液を
反応に加える。混合物を15分かきまぜる。THF 1 ml中の
(E,E,E,E)-4,8,13,17,21-ペンタメチル-4,8,12,16,20-
ドコサペンタエンアル［セルッティら、Eur. J. Med. C
hem. 1987年、22巻199-208頁の記述のとおりに調製した
もの］を滴加する。フラスコをTHF 0.5 mlでリンスし、
リンス液を反応に加える。反応混合物をドライアイス／
イソプロパノール浴中で１時間かきまぜ、混合物が室温
に暖まるようにしてから、２時間還流する。
【００３７】反応混合物を冷却し、NaHCO3飽和水溶液10
ml中に注ぐ。水性混合物を酢酸エチル100 mlで抽出す
る。有機層を無水MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮する
と、茶色の油483 mgを生ずる。フラッシュ・シリカゲル
・カラム（30 mm x 14 cm） に油を通してパーコレート
し、シクロヘキサン中の5％酢酸エチルで溶離すると
（表題化合物のＲfは0.78）、表題化合物（無色の油）2
04 mg(収率48％）を生ずる。 1H-NMR(300 MHz, CDCl3):
δ1.42(3H,s), 1.60(15H,s), 1.93-2.14(20H,m), 4.10
(1H, dtd, J=26, 7.7, 2.6 Hz, CH=CF2),5.08-5.18(5H,
m). 質量スペクトル（化学イオン化、CH4）： 419(M+
H)+ 19F-NMR(282 MHz, CDCl3, CFCl3からのδ): -90.196
(d, J=49 Hz), -92.47(dd,J=49, 24).
ml中に注ぐ。水性混合物を酢酸エチル100 mlで抽出す
る。有機層を無水MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮する
と、茶色の油483 mgを生ずる。フラッシュ・シリカゲル
・カラム（30 mm x 14 cm） に油を通してパーコレート
し、シクロヘキサン中の5％酢酸エチルで溶離すると
（表題化合物のＲfは0.78）、表題化合物（無色の油）2
04 mg(収率48％）を生ずる。 1H-NMR(300 MHz, CDCl3):
δ1.42(3H,s), 1.60(15H,s), 1.93-2.14(20H,m), 4.10
(1H, dtd, J=26, 7.7, 2.6 Hz, CH=CF2),5.08-5.18(5H,
m). 質量スペクトル（化学イオン化、CH4）： 419(M+
H)+ 19F-NMR(282 MHz, CDCl3, CFCl3からのδ): -90.196
(d, J=49 Hz), -92.47(dd,J=49, 24).
【００３８】実施例３ (E,E,E,E)-1,1,22,22-テトラフ
ルオロ-5,9,14,18-テトラメチル-1,5,9,13,17,21-ドコ
サヘキサエンヘキサン中の1.48M n-ブチルリチウム1.75
ml(2.6 mmol)、ジイソプロピルアミン0.39 ml(2.8 mmo
l)、及び乾燥THF5.5 mlから0℃でリチウムジイソプロピ
ルアミドを調製する。
ルオロ-5,9,14,18-テトラメチル-1,5,9,13,17,21-ドコ
サヘキサエンヘキサン中の1.48M n-ブチルリチウム1.75
ml(2.6 mmol)、ジイソプロピルアミン0.39 ml(2.8 mmo
l)、及び乾燥THF5.5 mlから0℃でリチウムジイソプロピ
ルアミドを調製する。
【００３９】混合物をドライアイス／イソプロパノール
浴中で冷却し、THF4 ml中のジフルオロメチル-ジフェニ
ル-ホスフィンオキシド(605 mg, 2.4 mmol)を滴加す
る。10分後、THF 2 ml 中の(E,E,E,E)-4,8,13,17-テト
ラメチル-4,8,12,16-イコサテトラエンジアル（セルッ
ティら、Eur. J. Med. Chem. 1987年、22巻199-208頁、
に記述されたとおりに調製）370 mg(1 mmol)を１分間に
添加する。１時間後、冷却浴を除き、室温で１時間かき
まぜてから、２時間還流する。
浴中で冷却し、THF4 ml中のジフルオロメチル-ジフェニ
ル-ホスフィンオキシド(605 mg, 2.4 mmol)を滴加す
る。10分後、THF 2 ml 中の(E,E,E,E)-4,8,13,17-テト
ラメチル-4,8,12,16-イコサテトラエンジアル（セルッ
ティら、Eur. J. Med. Chem. 1987年、22巻199-208頁、
に記述されたとおりに調製）370 mg(1 mmol)を１分間に
添加する。１時間後、冷却浴を除き、室温で１時間かき
まぜてから、２時間還流する。
【００４０】反応混合物を冷却し、NaHCO3飽和水溶液20
mlに注ぐ。水性混合物を酢酸エチル100 mlで抽出し、
有機層を真空中で濃縮すると、油を生ずる。残留物を最
少量のジクロロメタンに溶解し、油をフラッシュ・シリ
カゲル・カラム（30 mm x 17cm）に通してパーコレート
し、シクロヘキサンで溶離すると、表題化合物（無色
油）178 mg（収率42％）を生ずる。1H-NMR(CDCl3): δ
1.58(6H,s), 1.59(6H,s), 1.95-2.05(20H,m), 4.0(2H,
dtd,J=25.8, 7.7, 2.6), 5.1-5.2(4H,m).19 F-NMR(CDCl3, CFCl3からδ): -90.205(d, J=48.8), -
92.369(dd, J=25.9, 48.8). 質量スペクトル（化学イオン化、CH4): m/z 427(M++H).
分析：C26H38F4: 計算値： C, 73.21; H, 8.98. 測定値： C, 73.33; H, 9.26.
mlに注ぐ。水性混合物を酢酸エチル100 mlで抽出し、
有機層を真空中で濃縮すると、油を生ずる。残留物を最
少量のジクロロメタンに溶解し、油をフラッシュ・シリ
カゲル・カラム（30 mm x 17cm）に通してパーコレート
し、シクロヘキサンで溶離すると、表題化合物（無色
油）178 mg（収率42％）を生ずる。1H-NMR(CDCl3): δ
1.58(6H,s), 1.59(6H,s), 1.95-2.05(20H,m), 4.0(2H,
dtd,J=25.8, 7.7, 2.6), 5.1-5.2(4H,m).19 F-NMR(CDCl3, CFCl3からδ): -90.205(d, J=48.8), -
92.369(dd, J=25.9, 48.8). 質量スペクトル（化学イオン化、CH4): m/z 427(M++H).
分析：C26H38F4: 計算値： C, 73.21; H, 8.98. 測定値： C, 73.33; H, 9.26.
【００４１】更に一つの態様で、本発明は、式Ｉ、II、
又はIIIの化合物のスクアレンエポキシダーゼ抑制有効
量を必要な患者に投与することを含めてなる、上記の患
者のスクアレンエポキシダーゼ抑制法を提供している。
本発明はまた、式Ｉ、II、又はIIIの化合物の血中コレ
ステロール低下有効量を必要な患者に投与することを含
めてなる、上記の患者の血漿コレステロール低下法を提
供している。
又はIIIの化合物のスクアレンエポキシダーゼ抑制有効
量を必要な患者に投与することを含めてなる、上記の患
者のスクアレンエポキシダーゼ抑制法を提供している。
本発明はまた、式Ｉ、II、又はIIIの化合物の血中コレ
ステロール低下有効量を必要な患者に投与することを含
めてなる、上記の患者の血漿コレステロール低下法を提
供している。
【００４２】本明細書で使用される用語「患者」とは、
温血動物又は、ヒトを含めた哺乳類のことである。患者
が、例えば血統性の高脂血症になった患者の場合のよう
に、高コレステロール血症にかかっている時は、スクア
レンエポキシダーゼを抑制したり、血漿コレステロール
を低下させたりするための処置を必要としている。
温血動物又は、ヒトを含めた哺乳類のことである。患者
が、例えば血統性の高脂血症になった患者の場合のよう
に、高コレステロール血症にかかっている時は、スクア
レンエポキシダーゼを抑制したり、血漿コレステロール
を低下させたりするための処置を必要としている。
【００４３】高コレステロール血症は、当業者に正常と
考えられる量より臨床的に有意量で高まった血漿コレス
テロール水準又はLDLコレステロール水準を特徴とする
病状である。高コレステロール血症の処置を必要とする
患者の確認は、十分に当業者の能力と知識の範囲内にあ
る。例えば、臨床研究室試験で測定される時に、当業者
に正常と考えられる水準より実質的かつ慢性的に高まっ
た血清コレステロール水準又はLDLコレステロール水準
をもつ人々は、高コレステロール血症の処置を必要とす
る患者である。更に例を挙げると、高コレステロール血
症を発現する危険性のある人々も、高コレステロール血
症の処置を必要としている。この技術の熟練臨床医は、
臨床試験、物理的検査、及び既往歴や家族歴を用いて、
高コレステロール血症の患者や、高コレステロール血症
を発現する危険性のある人々を容易に確認でき、従って
個々の人が高コレステロール血症の処置を必要とする患
者かどうかを容易に決定できる。
考えられる量より臨床的に有意量で高まった血漿コレス
テロール水準又はLDLコレステロール水準を特徴とする
病状である。高コレステロール血症の処置を必要とする
患者の確認は、十分に当業者の能力と知識の範囲内にあ
る。例えば、臨床研究室試験で測定される時に、当業者
に正常と考えられる水準より実質的かつ慢性的に高まっ
た血清コレステロール水準又はLDLコレステロール水準
をもつ人々は、高コレステロール血症の処置を必要とす
る患者である。更に例を挙げると、高コレステロール血
症を発現する危険性のある人々も、高コレステロール血
症の処置を必要としている。この技術の熟練臨床医は、
臨床試験、物理的検査、及び既往歴や家族歴を用いて、
高コレステロール血症の患者や、高コレステロール血症
を発現する危険性のある人々を容易に確認でき、従って
個々の人が高コレステロール血症の処置を必要とする患
者かどうかを容易に決定できる。
【００４４】式Ｉ、II、又はIIIの化合物のコレステロ
ール低下有効量は、必要な患者の血漿コレステロール水
準又はLDLコレステロール水準を低下させる上で有効な
量である。その点で、患者の高コレステロール血症を順
調に処置することは、患者の血漿コレステロール又はLD
Lコレステロール水準を低下させることを含むことが理
解されよう。また、高コレステロール血症の順調な処置
は、高コレステロール血症の発現の危険性のある患者に
おいて、血漿コレステロール水準又はLDLコレステロー
ル水準の顕著な上昇を臨床的に防ぐ予防処置を包含する
ことが理解されよう。
ール低下有効量は、必要な患者の血漿コレステロール水
準又はLDLコレステロール水準を低下させる上で有効な
量である。その点で、患者の高コレステロール血症を順
調に処置することは、患者の血漿コレステロール又はLD
Lコレステロール水準を低下させることを含むことが理
解されよう。また、高コレステロール血症の順調な処置
は、高コレステロール血症の発現の危険性のある患者に
おいて、血漿コレステロール水準又はLDLコレステロー
ル水準の顕著な上昇を臨床的に防ぐ予防処置を包含する
ことが理解されよう。
【００４５】式Ｉ、II、又はIIIの化合物のスクアレン
エポキシダーゼ抑制有効量は、必要な患者のスクアレン
エポキシダーゼを抑制し、血漿コレステロール水準又は
LDLコレステロール水準の低下をもたらすような量であ
る。
エポキシダーゼ抑制有効量は、必要な患者のスクアレン
エポキシダーゼを抑制し、血漿コレステロール水準又は
LDLコレステロール水準の低下をもたらすような量であ
る。
【００４６】コレステロール低下有効量又はスクアレン
エポキシダーゼ抑制有効量は、慣用の手法を用いて、ま
た類似の状況下に得られた結果を観察することによっ
て、容易に決定できる。有効量を決定するに当たって、
患者の種類；その大きさ、年齢、及び全般的健康；関与
している特定疾病；病気の程度又は関与；個々の患者の
応答；投与される特定化合物；投与方式；投与される製
剤の生物学的利用率特性；選ばれる最適処方計画；及び
同時的投薬の使用を含めた幾つかの因子が考慮される
が、これらに限定はされない。
エポキシダーゼ抑制有効量は、慣用の手法を用いて、ま
た類似の状況下に得られた結果を観察することによっ
て、容易に決定できる。有効量を決定するに当たって、
患者の種類；その大きさ、年齢、及び全般的健康；関与
している特定疾病；病気の程度又は関与；個々の患者の
応答；投与される特定化合物；投与方式；投与される製
剤の生物学的利用率特性；選ばれる最適処方計画；及び
同時的投薬の使用を含めた幾つかの因子が考慮される
が、これらに限定はされない。
【００４７】式Ｉ、II、又はIIIの化合物の血中コレス
テロール低下有効量とスクアレンエポキシダーゼ抑制有
効量は、一般に１日当たり体重キログラム当たり約0.1
ミリグラム（mg/kg/日）ないし約0.5g/kg/日の範囲にあ
ろう。約1 mg/kgないし約5mg/kgの一日量が好ましい。
テロール低下有効量とスクアレンエポキシダーゼ抑制有
効量は、一般に１日当たり体重キログラム当たり約0.1
ミリグラム（mg/kg/日）ないし約0.5g/kg/日の範囲にあ
ろう。約1 mg/kgないし約5mg/kgの一日量が好ましい。
【００４８】患者の処置を行なうに当たって、式Ｉ、I
I、又はIIIの化合物類は、経口及び非経口経路を含め
て、化合物を生物学的に利用可能とする任意の形式又は
方式により、有効量で投与できる。例えば、化合物は経
口、皮下、筋肉内、静脈内、皮膚経由、鼻内、直腸経由
等で投与できる。経口投与が一般的に好ましい。処方剤
を調製する当業者は、処置すべき症状、病気の段階、そ
の他関連の状況に応じて、適切な投与形式及び方式を容
易に選択できる。
I、又はIIIの化合物類は、経口及び非経口経路を含め
て、化合物を生物学的に利用可能とする任意の形式又は
方式により、有効量で投与できる。例えば、化合物は経
口、皮下、筋肉内、静脈内、皮膚経由、鼻内、直腸経由
等で投与できる。経口投与が一般的に好ましい。処方剤
を調製する当業者は、処置すべき症状、病気の段階、そ
の他関連の状況に応じて、適切な投与形式及び方式を容
易に選択できる。
【００４９】式Ｉ、II、又はIIIの化合物類は、薬学組
成物又は薬剤の形で投与でき、これらは式Ｉ、II、又は
IIIの化合物類を薬学的に受け入れられる担体又は付形
剤と組み合わせてつくられ、担体等の割合と性質は選択
された投与経路や標準的な製薬実施要領によって決ま
る。
成物又は薬剤の形で投与でき、これらは式Ｉ、II、又は
IIIの化合物類を薬学的に受け入れられる担体又は付形
剤と組み合わせてつくられ、担体等の割合と性質は選択
された投与経路や標準的な製薬実施要領によって決ま
る。
【００５０】薬学組成物又は薬剤は、製薬技術で周知の
方法によって調製される。担体又は付形剤は、活性成分
のビヒクル又は媒体としての役目を果たす固体、半固
体、又は液体材料でありうる。適当な担体又は付形剤は
この技術で周知である。薬学組成物は、経口又は非経口
用に適合され、錠剤、カプセル剤、座薬、溶液、懸濁液
等の形で患者に投与できる。
方法によって調製される。担体又は付形剤は、活性成分
のビヒクル又は媒体としての役目を果たす固体、半固
体、又は液体材料でありうる。適当な担体又は付形剤は
この技術で周知である。薬学組成物は、経口又は非経口
用に適合され、錠剤、カプセル剤、座薬、溶液、懸濁液
等の形で患者に投与できる。
【００５１】薬学組成物は、例えば不活性増量剤と、又
は食用担体と一緒に経口投与できる。これらをゼラチン
カプセルに封入するか、又錠剤に圧縮できる。治療的な
経口投与には、式Ｉ、II、又はIIIの化合物類を付形剤
と混和し、錠剤、トローチ剤、ウエハース、チューイン
ガム等の形で使用できる。これらの製剤は活性成分とし
て少なくとも4％の式Ｉ、II、又はIIIの化合物を含有す
べきであるが、特定形式に応じて変わり、単位形式重量
の4％〜約70％の範囲が好都合である。組成物中に存在
する活性成分量は、投与に適した単位適量形式が得られ
る量である。
は食用担体と一緒に経口投与できる。これらをゼラチン
カプセルに封入するか、又錠剤に圧縮できる。治療的な
経口投与には、式Ｉ、II、又はIIIの化合物類を付形剤
と混和し、錠剤、トローチ剤、ウエハース、チューイン
ガム等の形で使用できる。これらの製剤は活性成分とし
て少なくとも4％の式Ｉ、II、又はIIIの化合物を含有す
べきであるが、特定形式に応じて変わり、単位形式重量
の4％〜約70％の範囲が好都合である。組成物中に存在
する活性成分量は、投与に適した単位適量形式が得られ
る量である。
【００５２】錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤等は
以下の助剤の一つ以上をも含有できる。すなわち、微結
晶セルロース、トラガカントゴム、又はゼラチンのよう
な結合剤；澱粉又は乳糖のような付形剤；アルギニン
酸、プリモゲル、コーンスターチ等のような崩壊剤；ス
テアリン酸マグネシウムやステロテックスのような潤滑
剤；コロイド状二酸化珪素のような滑り剤；及び庶糖や
サッカリンのような甘み剤、更にペパミント、サリチル
酸メチル、又はオレンジ風味料のような風味料を添加で
きる。適量単位形式がカプセルの時には、これは上のタ
イプの材料に加えて、ポリエチレングリコールや脂肪油
のような液体担体を含有できる。その他の適量単位形式
は、適量単位の物理的形式を変更するような種々のその
他の材料、例えば被覆剤を含有できる。このように、錠
剤又は丸薬は、砂糖、シェラック、又はその他の腸内被
覆剤で被覆できる。シロップ剤は、活性成分のほか、甘
み剤としての庶糖、ある種の防腐剤、染料、着色剤、及
び風味料を含有できる。これらの種々の組成物の調製に
使用される材料は、薬学的に純粋で、使用量において無
毒性でなければならない。
以下の助剤の一つ以上をも含有できる。すなわち、微結
晶セルロース、トラガカントゴム、又はゼラチンのよう
な結合剤；澱粉又は乳糖のような付形剤；アルギニン
酸、プリモゲル、コーンスターチ等のような崩壊剤；ス
テアリン酸マグネシウムやステロテックスのような潤滑
剤；コロイド状二酸化珪素のような滑り剤；及び庶糖や
サッカリンのような甘み剤、更にペパミント、サリチル
酸メチル、又はオレンジ風味料のような風味料を添加で
きる。適量単位形式がカプセルの時には、これは上のタ
イプの材料に加えて、ポリエチレングリコールや脂肪油
のような液体担体を含有できる。その他の適量単位形式
は、適量単位の物理的形式を変更するような種々のその
他の材料、例えば被覆剤を含有できる。このように、錠
剤又は丸薬は、砂糖、シェラック、又はその他の腸内被
覆剤で被覆できる。シロップ剤は、活性成分のほか、甘
み剤としての庶糖、ある種の防腐剤、染料、着色剤、及
び風味料を含有できる。これらの種々の組成物の調製に
使用される材料は、薬学的に純粋で、使用量において無
毒性でなければならない。
【００５３】非経口投与のためには、式Ｉ、II、又はII
Iの化合物類を溶液又は懸濁液中に取り入れることがで
きる。これらの製剤は少なくとも0.1％の本発明化合物
を含有すべきであるが、その重量の0.1％と50％の間で
ありうる。このような組成物中に存在する活性成分の量
は、適当な投薬量が得られる量である。
Iの化合物類を溶液又は懸濁液中に取り入れることがで
きる。これらの製剤は少なくとも0.1％の本発明化合物
を含有すべきであるが、その重量の0.1％と50％の間で
ありうる。このような組成物中に存在する活性成分の量
は、適当な投薬量が得られる量である。
【００５４】溶液又は懸濁液は一つ以上の次の助剤も包
含できる。注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレ
ングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は
その他の溶媒のような無菌増量剤；ベンジルアルコール
やメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸や重
亜硫酸ナトリウムのような酸化防止剤；アセテート、サ
イトレート又はホスフェートのような緩衝剤；及び塩化
ナトリウムやデキストロースのような毒性調整剤。非経
口製剤はガラス性又はプラスチック性のアンプル、使い
捨て用の注射器、又は複数投与バイアルに封入できる。
含できる。注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレ
ングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は
その他の溶媒のような無菌増量剤；ベンジルアルコール
やメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸や重
亜硫酸ナトリウムのような酸化防止剤；アセテート、サ
イトレート又はホスフェートのような緩衝剤；及び塩化
ナトリウムやデキストロースのような毒性調整剤。非経
口製剤はガラス性又はプラスチック性のアンプル、使い
捨て用の注射器、又は複数投与バイアルに封入できる。
【００５５】特定の全般的有用性をもった構造的に関連
する化合物類の任意の群と同様に、ある基及び構造が最
終用途での式Ｉ、II、及びIIIの化合物類にとって好ま
しい。
する化合物類の任意の群と同様に、ある基及び構造が最
終用途での式Ｉ、II、及びIIIの化合物類にとって好ま
しい。
【００５６】各々の任意付加的に存在してもよい二重結
合が存在する場合の式Ｉ、II、及びIIIの化合物類が一
般的に好ましい。Ｒ1が-CH=CF2、-CH=C(CH3)2、又は-CH
2-CH2OHである場合の式Ｉ、II、及びIIIの化合物類が好
ましい。また、Ｒ2がメチルの場合の式Ｉ、II、及びIII
の化合物類が好ましい。
合が存在する場合の式Ｉ、II、及びIIIの化合物類が一
般的に好ましい。Ｒ1が-CH=CF2、-CH=C(CH3)2、又は-CH
2-CH2OHである場合の式Ｉ、II、及びIIIの化合物類が好
ましい。また、Ｒ2がメチルの場合の式Ｉ、II、及びIII
の化合物類が好ましい。
【００５７】以下の実施例は、ステロール合成への(E,
E,E,E)-1,1-ジフルオロ-5,9,14,18,22-ペンタメチル-1,
5,9,13,17,21-トリコサヘキサエンの影響を提示してい
る。実施例は例示的なものとしてのみ理解され、いかな
る形でも本発明の範囲を限定する意図のものではない。
下の実施例で使用される用語は、指定された意味をもっ
ている。すなわち、ｇはグラムであり、mg/kgは体重kg
当たりのミリグラムを指し、TLCは薄層クロマトグラフ
ィ、dpmは毎分の崩壊量、i.p.は腹膜内のことである。
E,E,E)-1,1-ジフルオロ-5,9,14,18,22-ペンタメチル-1,
5,9,13,17,21-トリコサヘキサエンの影響を提示してい
る。実施例は例示的なものとしてのみ理解され、いかな
る形でも本発明の範囲を限定する意図のものではない。
下の実施例で使用される用語は、指定された意味をもっ
ている。すなわち、ｇはグラムであり、mg/kgは体重kg
当たりのミリグラムを指し、TLCは薄層クロマトグラフ
ィ、dpmは毎分の崩壊量、i.p.は腹膜内のことである。
【００５８】実施例４ ハツカネズミにおけるステロー
ル合成への(E,E,E,E)-1,1-ジフルオロ-5,9,14,18,22-ペ
ンタメチル-1,5,9,13,17,21-トリコサヘキサエンの影響
落花生油中の(E,E,E,E)-1,1-ジフルオロ-5,9,14,18,22-
ペンタメチル-1,5,9,13,17,21-トリコサヘキサエンを、
2、7及び20 mg/kgの１回量でハツカネズミ６匹ずつの群
に経口投与した。６時間後、14C-アセテート／3H-メヴ
ァロネートを腹膜内に注射し、30分後に動物を屠殺し
た。肝臓の非鹸化性抽出物を調製し、TLCによってコレ
ステロール、ラノステロール、ジオキソスクアレン、オ
キソスクアレン及びスクアレンに対応するフラクション
に分離した。毎分の崩壊量を計算することによって、フ
ラクションの3H放射能を定量化した。結果は第１表に記
述されたとおりである。
ル合成への(E,E,E,E)-1,1-ジフルオロ-5,9,14,18,22-ペ
ンタメチル-1,5,9,13,17,21-トリコサヘキサエンの影響
落花生油中の(E,E,E,E)-1,1-ジフルオロ-5,9,14,18,22-
ペンタメチル-1,5,9,13,17,21-トリコサヘキサエンを、
2、7及び20 mg/kgの１回量でハツカネズミ６匹ずつの群
に経口投与した。６時間後、14C-アセテート／3H-メヴ
ァロネートを腹膜内に注射し、30分後に動物を屠殺し
た。肝臓の非鹸化性抽出物を調製し、TLCによってコレ
ステロール、ラノステロール、ジオキソスクアレン、オ
キソスクアレン及びスクアレンに対応するフラクション
に分離した。毎分の崩壊量を計算することによって、フ
ラクションの3H放射能を定量化した。結果は第１表に記
述されたとおりである。
【００５９】 第１表 ステロール合成への(E,E,E,E)-1,1-ジフルオロ-5,9,14,18,22-ペンタメチル-1,5 ,9,13,17,21-トリコサヘキサエンの影響 コレステロール ラノステロール ジオキソスクアレン 処理群 dpm/肝臓ｇ dpm/肝臓ｇ dpm/肝臓ｇ 対照 5566±2464 1172±210 137±91 2 mg/kg 1847±2358* 463±396* 208±105 7 mg/kg 1241±1243* 362±187* 156±75 20 mg/kg 359±161* 248±94* 226±53* オキソスクアレン スクアレン 処理群 dpm/肝臓ｇ dpm/肝臓ｇ 対照群 92±46 4466±2562 2 mg/kg 62±28 9656±6305 7 mg/kg 56±25 12183±5974* 20 mg/kg 72±33 19152±2753* * 対照値から有意義に異なっている値
【００６０】これらの結果は、ハツカネズミにおける
(E,E,E,E)-1,1-ジフルオロ-5,9,14,18,22-ペンタメチル
-1,5,9,13,17,21-トリコサヘキサエンによるステロール
合成の顕著な抑制を例証しており、これはスクアレンエ
ポキシダーゼの抑制と一致している。
(E,E,E,E)-1,1-ジフルオロ-5,9,14,18,22-ペンタメチル
-1,5,9,13,17,21-トリコサヘキサエンによるステロール
合成の顕著な抑制を例証しており、これはスクアレンエ
ポキシダーゼの抑制と一致している。
フロントページの続き (72)発明者 ミッシェル ルイス エドワ−ズ アメリカ合衆国 45240 オハイオ州 シンシナチディアホ−ン ドライブ 12033 (72)発明者 ジェ−ムス レイ マッカ−シ− アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウエストチェスタ− フォックスビュ− プレイス 6448 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 21/215 A61K 31/035 A61K 31/045 C07C 33/42 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】 式 ［式中各点線は個々に任意付加的に存在してもよい二重
結合を表わし、Ｒ１は、 −ＣＨ＝ＣＦ２、 −ＣＨ＝ＣＲ３Ｒ４、又は −Ｒ５−ＯＨ であって、ここでＲ３とＲ４は各々独立にＣ１−Ｃ４ア
ルキルであり、Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ま
た各Ｒ２は独立に水素又はメチルである。］の化合物。 - 【請求項２】 式 ［式中各点線は個々に任意付加的に存在してもよい二重
結合を表わし、Ｒ１は、 −ＣＨ＝ＣＦ２、 −ＣＨ＝ＣＲ３Ｒ４、又は −Ｒ５−ＯＨ であって、ここでＲ３とＲ４は各々独立にＣ１−Ｃ４ア
ルキルであり、Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ま
た各Ｒ２は独立に水素又はメチルである。］の化合物。 - 【請求項３】 式 ［式中各点線は個々に任意付加的に存在してもよい二重
結合を表わし、Ｒ１は、 −ＣＨ＝ＣＦ２、 −ＣＨ＝ＣＲ３Ｒ４、又は −Ｒ５−ＯＨ であって、ここでＲ３とＲ４は各々独立にＣ１−Ｃ４ア
ルキルであり、Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ま
た各Ｒ２は独立に水素又はメチルである。］の化合物。 - 【請求項４】 請求項１、２又は３の化合物の血中コレ
ステロール低下有効量を含む、血漿コレステロール低下
剤。 - 【請求項５】 請求項１、２又は３の化合物のスクアレ
ンエポキシダーゼ阻害有効量を含む、スクアレンエポキ
シダーゼ阻害剤。 - 【請求項６】 式 ［式中φはフェニル］の化合物。
- 【請求項７】 式 ［式中各点線は個々に任意付加的に存在してもよい二重
結合を表わし、Ｒ１は、 −ＣＨ＝ＣＦ２、 −ＣＨ＝ＣＲ３Ｒ４、又は −Ｒ５−ＯＨ であって、ここでＲ３とＲ４は各々独立にＣ１−Ｃ４ア
ルキルであり、Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ま
た各Ｒ２は独立に水素又はメチルである。］の化合物の
製法に於いて、式φ２Ｐ（Ｏ）−ＣＨＦ２［式中φはフ
ェニルを表わす］の化合物を、式 ［式中各点線は個々に任意付加的に存在してもよい二重
結合を表わし、Ｒ１は、 −ＣＨ＝ＣＦ２、 −ＣＨ＝ＣＲ３Ｒ４、又は −Ｒ５−ＯＨ であって、ここでＲ３とＲ４は各々独立にＣ１−Ｃ４ア
ルキルであり、Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ま
た各Ｒ２は独立に水素又はメチルである。］の化合物と
反応させることからなる方法。 - 【請求項８】 化合物が（Ｅ，Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１，１−
ジフルオロ−５，９，１４，１８，２２−ペンタメチル
−１，５，９，１３，１７，２１−トリコサヘキサエン
である、請求項１の化合物。 - 【請求項９】 化合物が（Ｅ，Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１，１，
２２，２２−テトラフルオロ−５，９，１４，１８−テ
トラメチル−１，５，９，１３，１７，２１−ドコサヘ
キサエンである、請求項１の化合物。 - 【請求項１０】 不活性担体と混合、又は組合せた請求
項１、２、又は３の化合物を含めてなる組成物である請
求項４又は５に記載の薬剤。 - 【請求項１１】 一つ以上の薬学的に受け入れられる担
体又は付形剤と混合、又は組合せた請求項１、２、又は
３の化合物の血中コレステロール低下有効量を含む、血
中コレステロール低下用薬学組成物。
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|---|---|---|---|
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| US502,203 | 1990-03-30 |
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|---|---|
| JPH04221327A JPH04221327A (ja) | 1992-08-11 |
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| DE19754795A1 (de) * | 1997-12-10 | 1999-06-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Urethane, ihre Thio- und Dithioanaloga, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US6103733A (en) * | 1998-09-09 | 2000-08-15 | Bachmann; Kenneth A. | Method for increasing HDL cholesterol levels using heteroaromatic phenylmethanes |
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| WO2009076404A1 (en) * | 2007-12-10 | 2009-06-18 | Epix Delaware, Inc. | Carboxamide compounds and their use as antagonists of the chemokine ccr2 receptor |
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| DE2913677C2 (de) * | 1979-04-05 | 1983-03-03 | Union Rheinische Braunkohlen Kraftstoff AG, 5000 Köln | Verfahren zur Herstellung von Acetaldehyddimethylacetal |
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