JP2655771B2 - 組換えアデノ随伴ウイルスベクター - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般には遺伝子工学の
分野に向けられていて、特にヒト細胞系へ外来の遺伝子
を形質導入するのに用いられる組換えアデノ随伴ウイル
ス（ＡＡＶ）ベクターの生産に向けられている。
分野に向けられていて、特にヒト細胞系へ外来の遺伝子
を形質導入するのに用いられる組換えアデノ随伴ウイル
ス（ＡＡＶ）ベクターの生産に向けられている。
【０００２】
【従来の技術】アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）は、ヒト
個体群に内在する一本鎖ＤＮＡのパルボウイルスであ
る。種々の種の細胞において増殖的感染の能力を有する
が、ＡＡＶは自身の複製のためにアデノウイルスあるい
はヘルペスウイルスのヘルパー機能を必要とする依存ウ
イルス（dependovirus）である。このようなヘルパーウ
イルスのいずれもがない場合には、ＡＡＶは細胞に感染
して、核においてコートタンパクをぬぎ、そしてゲノム
を宿主染色体に組み込むが、しかし複製を行わず、新た
なウイルス粒子を生産しない。
個体群に内在する一本鎖ＤＮＡのパルボウイルスであ
る。種々の種の細胞において増殖的感染の能力を有する
が、ＡＡＶは自身の複製のためにアデノウイルスあるい
はヘルペスウイルスのヘルパー機能を必要とする依存ウ
イルス（dependovirus）である。このようなヘルパーウ
イルスのいずれもがない場合には、ＡＡＶは細胞に感染
して、核においてコートタンパクをぬぎ、そしてゲノム
を宿主染色体に組み込むが、しかし複製を行わず、新た
なウイルス粒子を生産しない。
【０００３】ＡＡＶのゲノムは細菌のプラスミドにクロ
ーン化され、そして良く特徴づけられている。このウイ
ルスゲノムは、各々１４５個の塩基の２つの末端反復を
有する、４６８２個の塩基からなる。これらの末端反復
は、ウイルスのＤＮＡ複製起点として働く。研究者の何
人かはさらにそれらがエンハンサー機能を有することを
提案した。ゲノムの残りの部分は２つの機能性ドメイン
に分けられる。ゲノムの左の部分は、ウイルスＤＮＡ複
製およびウイルス遺伝子発現を制御するｒｅｐ機能をコ
ードする。ウイルスゲノムの右側は、構造キャプシドタ
ンパク質ＶＰ１、ＶＰ２およびＶＰ３を有する。ＡＡＶ
のｒｅｐおよびキャプシドタンパク質の両者は、増殖的
ウイルス複製の間、トランスに機能する。
ーン化され、そして良く特徴づけられている。このウイ
ルスゲノムは、各々１４５個の塩基の２つの末端反復を
有する、４６８２個の塩基からなる。これらの末端反復
は、ウイルスのＤＮＡ複製起点として働く。研究者の何
人かはさらにそれらがエンハンサー機能を有することを
提案した。ゲノムの残りの部分は２つの機能性ドメイン
に分けられる。ゲノムの左の部分は、ウイルスＤＮＡ複
製およびウイルス遺伝子発現を制御するｒｅｐ機能をコ
ードする。ウイルスゲノムの右側は、構造キャプシドタ
ンパク質ＶＰ１、ＶＰ２およびＶＰ３を有する。ＡＡＶ
のｒｅｐおよびキャプシドタンパク質の両者は、増殖的
ウイルス複製の間、トランスに機能する。
【０００４】ＡＡＶウイルスは、形質導入ベクターとし
て理想的であって、この様式で用いられてきた。組換え
ＡＡＶウイルスは多くの実験室で構築され、種々の系列
の細胞に外来遺伝子を運ぶのに用いられてきた。これら
のベクターでは、ＡＡＶのキャプシドおよび／またはｒ
ｅｐ遺伝子がウイルスゲノムから削除され、選択された
ＤＮＡセグメントで置換される。一般的なベクターは、
所望のＤＮＡの最高４３００個の塩基を有し得る。組換
えウイルスを作るために、所望のウイルス構築物を有す
るプラスミドがアデノウイルス感染細胞にトランスフェ
クトされる。さらに、第二のヘルパープラスミドが組換
えウイルスの構築物の複製およびパッケージングに必須
であるＡＡＶｒｅｐおよびキャプシド機能を提供するた
めに、これらの細胞に同時にトランスフェクトされる。
これらの条件下に、ＡＡＶのｒｅｐおよびキャプシドタ
ンパク質は、組換えＡＡＶ構築物の複製およびパッケー
ジングを促進するために、トランスに作用する。トラン
スフェクション後３日で、組換えＡＡＶウイルスはアデ
ノウイルスと共に細胞から収穫される。次に、混入して
いるアデノウイルスは熱処理によって不活性化される。
て理想的であって、この様式で用いられてきた。組換え
ＡＡＶウイルスは多くの実験室で構築され、種々の系列
の細胞に外来遺伝子を運ぶのに用いられてきた。これら
のベクターでは、ＡＡＶのキャプシドおよび／またはｒ
ｅｐ遺伝子がウイルスゲノムから削除され、選択された
ＤＮＡセグメントで置換される。一般的なベクターは、
所望のＤＮＡの最高４３００個の塩基を有し得る。組換
えウイルスを作るために、所望のウイルス構築物を有す
るプラスミドがアデノウイルス感染細胞にトランスフェ
クトされる。さらに、第二のヘルパープラスミドが組換
えウイルスの構築物の複製およびパッケージングに必須
であるＡＡＶｒｅｐおよびキャプシド機能を提供するた
めに、これらの細胞に同時にトランスフェクトされる。
これらの条件下に、ＡＡＶのｒｅｐおよびキャプシドタ
ンパク質は、組換えＡＡＶ構築物の複製およびパッケー
ジングを促進するために、トランスに作用する。トラン
スフェクション後３日で、組換えＡＡＶウイルスはアデ
ノウイルスと共に細胞から収穫される。次に、混入して
いるアデノウイルスは熱処理によって不活性化される。
【０００５】組換えＡＡＶベクターを作るために用いら
れる個々の方法は比較的単純であるが、２つの欠点があ
る。組換えＡＡＶプラスミドによる繰り返しのトランス
フェクションは、そのたび毎に組換えウイルスが作られ
る必要がある。さらに、組換えウイルスの生産は、大き
い型の細胞に２つのプラスミドを同時にトランスフェク
トする固有の非効率性のために比較的に非効率的であ
る。従って、組換えＡＡＶベクターの生産のための新し
い方法が強く望まれている。
れる個々の方法は比較的単純であるが、２つの欠点があ
る。組換えＡＡＶプラスミドによる繰り返しのトランス
フェクションは、そのたび毎に組換えウイルスが作られ
る必要がある。さらに、組換えウイルスの生産は、大き
い型の細胞に２つのプラスミドを同時にトランスフェク
トする固有の非効率性のために比較的に非効率的であ
る。従って、組換えＡＡＶベクターの生産のための新し
い方法が強く望まれている。
【０００６】
【関連文献】アデノ随伴ウイルスの一般的な総説は、K.
I.およびR.A. Bohensky (1987),"Adeno-Associated Vir
uses: An Update," in Advances in Virus Research,
Vol.32. Academic Press. 32: 243-306を参照。ＡＡＶ
のゲノムは、Laughlin, C.A.ら 、(1983) " Cloning of
infectious adeno-associated virus genomes in bact
erial plasmids," Gene 23: 65-73に記載されている。
ＡＡＶの発現は、Beaton, A.ら、(1989) "Expression f
rom the Adeno-associated virus p5 and p19promoters
is negatively regulated in trans by the rep prote
in, " J. Virol. 63:4450-4454に記載されている。組換
えＡＡＶウイルスの構築は、多くの文献に記載されてい
る：Tratschin, J.D.ら、(1984) " Adeno-associated v
irus vector for high frequency integration, expres
sion and rescue of genes inmammalian cells," Mol.
Cell. Biol. 4:2072-2081; Hermonat, P.L.およびN. Mu
zyczka (1984) "Use of adeno-associated virus as a
mammalian DNA cloningvector ; Transduction of neom
ycin resistance into mammalian tissue culture cell
s, " proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6466-6470; McLa
ughlin, S.K.ら、(1988) "Adeno-associated virus gen
eral transduction vectors: Analysisof Proviral Str
uctures," J. Virol. 62:1963-1973;およびSamulski,
R.J.ら、(1989) "Helper-free stocks of recombinant
adeno-associated viruses: normal integration does
not require viral gene exprerssion, "J. Virol. 63:
3822-3828。組換えＡＡＶウイルスによって形質転換さ
れ得る細胞系は、Lebkowski, J.S.ら、(1988) " Adeno-
assoiated virus: a vector system for efficientintr
oduction and integration of DNA into a variety of
mammalian cell types," Mol. Cell. Biol. 8:3988-399
6。
I.およびR.A. Bohensky (1987),"Adeno-Associated Vir
uses: An Update," in Advances in Virus Research,
Vol.32. Academic Press. 32: 243-306を参照。ＡＡＶ
のゲノムは、Laughlin, C.A.ら 、(1983) " Cloning of
infectious adeno-associated virus genomes in bact
erial plasmids," Gene 23: 65-73に記載されている。
ＡＡＶの発現は、Beaton, A.ら、(1989) "Expression f
rom the Adeno-associated virus p5 and p19promoters
is negatively regulated in trans by the rep prote
in, " J. Virol. 63:4450-4454に記載されている。組換
えＡＡＶウイルスの構築は、多くの文献に記載されてい
る：Tratschin, J.D.ら、(1984) " Adeno-associated v
irus vector for high frequency integration, expres
sion and rescue of genes inmammalian cells," Mol.
Cell. Biol. 4:2072-2081; Hermonat, P.L.およびN. Mu
zyczka (1984) "Use of adeno-associated virus as a
mammalian DNA cloningvector ; Transduction of neom
ycin resistance into mammalian tissue culture cell
s, " proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6466-6470; McLa
ughlin, S.K.ら、(1988) "Adeno-associated virus gen
eral transduction vectors: Analysisof Proviral Str
uctures," J. Virol. 62:1963-1973;およびSamulski,
R.J.ら、(1989) "Helper-free stocks of recombinant
adeno-associated viruses: normal integration does
not require viral gene exprerssion, "J. Virol. 63:
3822-3828。組換えＡＡＶウイルスによって形質転換さ
れ得る細胞系は、Lebkowski, J.S.ら、(1988) " Adeno-
assoiated virus: a vector system for efficientintr
oduction and integration of DNA into a variety of
mammalian cell types," Mol. Cell. Biol. 8:3988-399
6。
【０００７】
【発明の要旨】本発明の目的は、ＡＡＶ組換えベクター
を有利に、そして大量に生産するのに有用な技術および
遺伝子構築物を提供することにある。
を有利に、そして大量に生産するのに有用な技術および
遺伝子構築物を提供することにある。
【０００８】本発明の他の目的は、以後容易に明白にな
るが、外来遺伝物質を含有する、前もって作られたＡＡ
Ｖベクターをエプスタイン・バールウイルス（ＥＢＶ）
プラスミドにクローニングする方法を提供することによ
って完成された。ここでこのＥＢＶプラスミドは、５’
から３’方向に、エプスタイン・バールウイルス核抗原
（ＥＢＮＡ）、ＥＢＶ ｏｒｉＰ ＤＮＡセグメント、
および外来遺伝物質を有する、前もって作られたＡＡＶ
ベクターの遺伝子を含有する。検出可能な遺伝子マーカ
ーのような他の遺伝子情報は、ＥＢＶプラスミドに存在
し得る。合成プラスミドは、細胞増殖培地で増殖される
宿主細胞系にトランスフェクトされ、細胞増殖期の間
に、このＡＡＶベクターは増える。適当な期間後、トラ
ンスフェクトされた宿主細胞を、アデノウイルスあるい
はヘルペスウイルスのヘルパー機能（完全ウイルスある
いは他の型で）、および十分な遺伝子情報に接触させ
て、欠けている複製機能（ＡＡＶウイルスのキャプシド
および／またはｒｅｐ領域）を提供する。次に、外来遺
伝物質を有する所望のＡＡＶベクターは、細胞培養培地
から単離される。
るが、外来遺伝物質を含有する、前もって作られたＡＡ
Ｖベクターをエプスタイン・バールウイルス（ＥＢＶ）
プラスミドにクローニングする方法を提供することによ
って完成された。ここでこのＥＢＶプラスミドは、５’
から３’方向に、エプスタイン・バールウイルス核抗原
（ＥＢＮＡ）、ＥＢＶ ｏｒｉＰ ＤＮＡセグメント、
および外来遺伝物質を有する、前もって作られたＡＡＶ
ベクターの遺伝子を含有する。検出可能な遺伝子マーカ
ーのような他の遺伝子情報は、ＥＢＶプラスミドに存在
し得る。合成プラスミドは、細胞増殖培地で増殖される
宿主細胞系にトランスフェクトされ、細胞増殖期の間
に、このＡＡＶベクターは増える。適当な期間後、トラ
ンスフェクトされた宿主細胞を、アデノウイルスあるい
はヘルペスウイルスのヘルパー機能（完全ウイルスある
いは他の型で）、および十分な遺伝子情報に接触させ
て、欠けている複製機能（ＡＡＶウイルスのキャプシド
および／またはｒｅｐ領域）を提供する。次に、外来遺
伝物質を有する所望のＡＡＶベクターは、細胞培養培地
から単離される。
【０００９】上記記載の方法に加えて、本発明はさら
に、本発明を実施するのに用いられるある種の遺伝子構
築物を包含する。
に、本発明を実施するのに用いられるある種の遺伝子構
築物を包含する。
【００１０】
【発明の構成】本発明には、組換えアデノ随伴ウイルス
（ＡＡＶ）ベクターを大量生産する新規の系が含まれ
る。本発明の実施に用いられている構築物は、エプスタ
イン・バールウイルス（ＥＢＶ）プラスミドがＥＢＶ核
抗原（ＥＢＮＡ）の存在下でヒト細胞において自己複製
プラスミドとして機能するという性質に一部依存する。
ＥＢＶベクターを用いたウイルスの配列の増幅がこれま
でに記述されているが、第２ウイルスベクター、この場
合では組換えＡＡＶベクター、を生産するいかなる系
に、ＥＢＶプラスミドが用いられていない。その上、Ｅ
ＢＶベクターおよびＡＡＶベクターの両方の特徴を有す
る構築物が、細胞増殖あるいは細胞溶解性のウイルス増
殖において、望ましい性質を維持することが示されてい
ない。
（ＡＡＶ）ベクターを大量生産する新規の系が含まれ
る。本発明の実施に用いられている構築物は、エプスタ
イン・バールウイルス（ＥＢＶ）プラスミドがＥＢＶ核
抗原（ＥＢＮＡ）の存在下でヒト細胞において自己複製
プラスミドとして機能するという性質に一部依存する。
ＥＢＶベクターを用いたウイルスの配列の増幅がこれま
でに記述されているが、第２ウイルスベクター、この場
合では組換えＡＡＶベクター、を生産するいかなる系
に、ＥＢＶプラスミドが用いられていない。その上、Ｅ
ＢＶベクターおよびＡＡＶベクターの両方の特徴を有す
る構築物が、細胞増殖あるいは細胞溶解性のウイルス増
殖において、望ましい性質を維持することが示されてい
ない。
【００１１】本発明の方法において、組換えＡＡＶゲノ
ムの複数コピーがキメラＡＡＶ／ＥＢＶプラスミドの一
部としてヒト細胞に永久的に存在する。組換えＡＡＶウ
イルスの大量生産には、これらの細胞をアデノウイルス
あるいはヘルペスウイルス（あるいは要求されるヘルパ
ー機能を有する適切な組換え構築物）で感染し、そして
組換えＡＡＶゲノムにおいて欠損している任意の野生型
ＡＡＶｒｅｐ機能あるいはキャプシド機能をコードする
プラスミドでトランスフェクトする。これらの環境下で
は、細胞溶解性ＡＡＶ複製が続いて起こり、そして増幅
されたゲノムが形質導入可能なベクターとしてパッケー
ジされる。
ムの複数コピーがキメラＡＡＶ／ＥＢＶプラスミドの一
部としてヒト細胞に永久的に存在する。組換えＡＡＶウ
イルスの大量生産には、これらの細胞をアデノウイルス
あるいはヘルペスウイルス（あるいは要求されるヘルパ
ー機能を有する適切な組換え構築物）で感染し、そして
組換えＡＡＶゲノムにおいて欠損している任意の野生型
ＡＡＶｒｅｐ機能あるいはキャプシド機能をコードする
プラスミドでトランスフェクトする。これらの環境下で
は、細胞溶解性ＡＡＶ複製が続いて起こり、そして増幅
されたゲノムが形質導入可能なベクターとしてパッケー
ジされる。
【００１２】本発明の組換えＡＡＶベクターの生産方法
は組換えアデノ随伴ウイルスの生産の通常の方法より多
くの利点を呈する。本発明の系を用いることによって、
クローン化された組換えＡＡＶゲノムを有する永久細胞
系が構築される。これらの細胞系は、組換えＡＡＶウイ
ルスを生産しようとする度に必要とされる比較的に能率
の悪いプラスミドによる同時トランスフェクションを必
要としない、組換えウイルスの安定な源として継続的に
用いられ得る。その上、組換えＥＢＶプラスミドは、宿
主細胞内で一旦確立されれば、少なくとも３ヶ月は構造
的に安定であり、そしてキメラプラスミドの完全なコピ
ーを有する細胞系が選抜され得る。一方、新たにトラン
スフェクトされたＤＮＡは点変異およびリアレンジメン
ト変異の非常に高い突然変異率を示すという難点があ
る。そして、組換えウイルスゲノムを繰り返しトランス
フェクトすることによるウイルス生産系は典型的に高頻
度の突然変異ウイルスを有する。組換えウイルスが遺伝
子療法プロトコルにおいてインビボで用いられる場合に
は、この考慮は特に重要である。
は組換えアデノ随伴ウイルスの生産の通常の方法より多
くの利点を呈する。本発明の系を用いることによって、
クローン化された組換えＡＡＶゲノムを有する永久細胞
系が構築される。これらの細胞系は、組換えＡＡＶウイ
ルスを生産しようとする度に必要とされる比較的に能率
の悪いプラスミドによる同時トランスフェクションを必
要としない、組換えウイルスの安定な源として継続的に
用いられ得る。その上、組換えＥＢＶプラスミドは、宿
主細胞内で一旦確立されれば、少なくとも３ヶ月は構造
的に安定であり、そしてキメラプラスミドの完全なコピ
ーを有する細胞系が選抜され得る。一方、新たにトラン
スフェクトされたＤＮＡは点変異およびリアレンジメン
ト変異の非常に高い突然変異率を示すという難点があ
る。そして、組換えウイルスゲノムを繰り返しトランス
フェクトすることによるウイルス生産系は典型的に高頻
度の突然変異ウイルスを有する。組換えウイルスが遺伝
子療法プロトコルにおいてインビボで用いられる場合に
は、この考慮は特に重要である。
【００１３】本発明は、キメラＡＡＶ／ＥＢＶプラスミ
ドを用いて、効率的なＡＡＶ増殖を可能にする細胞系、
つまりＥＢＶプラスミドベクターの良い宿主、における
組換えＡＡＶゲノムを高いコピー数で維持する。このこ
とは、野生型あるいは組換えＡＡＶウイルスの複数コピ
ーが感染Ｄｅｔｒｏｉｔ６細胞の一部の細胞に縦列配列
として組み込まれると以前発表されたいくつかの研究と
異なっている。Cheung, A.K.ら、"Integration of the
Adeno-Associated Virus Genome into Cellular DNA in
Latently Infected Human Detroit 6 Cells", J. Viro
l. 33:739-748参照。組み込まれたウイルスはアデノウ
イルス感染によりＤｅｔｒｏｉｔ６細胞から「救出」さ
れ得る。このような系は組換えＡＡＶウイルスを作製す
る出発点としても利用され得るだろう。しかし、本発明
の発明者らは、ヒト２９３細胞のようなウイルスの大量
生産においてより有用な宿主細胞へのＡＡＶの縦列組み
込みを観察できなかった。組換えウイルスの単独コピー
のみがこのような細胞内で観察され、そしてアデノウイ
ルスの重感染によるウイルスの「救出」がまれに観察さ
れる。従って、ＡＡＶ／ＥＢＶキメラベクター系は大量
生産の適用により適している。本発明の系によって、複
数の完全コピーのプラスミドを有する細胞クローンの生
産が効率的になる。その上、この系は、トランスフェク
ションおよび発現が容易であって、そして大量のウイル
スを生産する、２９３細胞のような宿主細胞の利用を可
能にする。組み込みが可能であっても、組み込まれたベ
クターは本発明においてあまり好ましくない面である。
ドを用いて、効率的なＡＡＶ増殖を可能にする細胞系、
つまりＥＢＶプラスミドベクターの良い宿主、における
組換えＡＡＶゲノムを高いコピー数で維持する。このこ
とは、野生型あるいは組換えＡＡＶウイルスの複数コピ
ーが感染Ｄｅｔｒｏｉｔ６細胞の一部の細胞に縦列配列
として組み込まれると以前発表されたいくつかの研究と
異なっている。Cheung, A.K.ら、"Integration of the
Adeno-Associated Virus Genome into Cellular DNA in
Latently Infected Human Detroit 6 Cells", J. Viro
l. 33:739-748参照。組み込まれたウイルスはアデノウ
イルス感染によりＤｅｔｒｏｉｔ６細胞から「救出」さ
れ得る。このような系は組換えＡＡＶウイルスを作製す
る出発点としても利用され得るだろう。しかし、本発明
の発明者らは、ヒト２９３細胞のようなウイルスの大量
生産においてより有用な宿主細胞へのＡＡＶの縦列組み
込みを観察できなかった。組換えウイルスの単独コピー
のみがこのような細胞内で観察され、そしてアデノウイ
ルスの重感染によるウイルスの「救出」がまれに観察さ
れる。従って、ＡＡＶ／ＥＢＶキメラベクター系は大量
生産の適用により適している。本発明の系によって、複
数の完全コピーのプラスミドを有する細胞クローンの生
産が効率的になる。その上、この系は、トランスフェク
ションおよび発現が容易であって、そして大量のウイル
スを生産する、２９３細胞のような宿主細胞の利用を可
能にする。組み込みが可能であっても、組み込まれたベ
クターは本発明においてあまり好ましくない面である。
【００１４】本発明の開発に用いられた原型ＡＡＶ／Ｅ
ＢＶキメラベクターはウイルスのｒｅｐタンパク質が野
生型である組換えＡＡＶゲノムを含有した。テストした
あらゆる場合において、これらのベクターは、ＥＢＶベ
クター内のＡＡＶ構築物の方向に関係なく、宿主細胞内
でプラスミドとして存在できなかった。野生型ｒｅｐ機
能が組換えＡＡＶゲノムから除去された時にのみ、プラ
スミドとして持続され得た。野生型ｒｅｐ遺伝子の存在
下では、これらの遺伝子自身あるいはこれらの遺伝子に
コードされるタンパク質はＥＢＶプラスミドの複製を引
き起こしたと考えられる。あるいは、プラスミド上にコ
ードされているプラスミドの維持に必須なＥＢＮＡ機能
の発現が妨げられ得る。このような遺伝子発現の負の調
節は以前他の系において観察されていた。従って、本発
明の遺伝子構築物のＡＡＶベクターの部分にはｒｅｐあ
るいはキャプシドタンパク質の遺伝子の全部あるいは一
部が欠けている。
ＢＶキメラベクターはウイルスのｒｅｐタンパク質が野
生型である組換えＡＡＶゲノムを含有した。テストした
あらゆる場合において、これらのベクターは、ＥＢＶベ
クター内のＡＡＶ構築物の方向に関係なく、宿主細胞内
でプラスミドとして存在できなかった。野生型ｒｅｐ機
能が組換えＡＡＶゲノムから除去された時にのみ、プラ
スミドとして持続され得た。野生型ｒｅｐ遺伝子の存在
下では、これらの遺伝子自身あるいはこれらの遺伝子に
コードされるタンパク質はＥＢＶプラスミドの複製を引
き起こしたと考えられる。あるいは、プラスミド上にコ
ードされているプラスミドの維持に必須なＥＢＮＡ機能
の発現が妨げられ得る。このような遺伝子発現の負の調
節は以前他の系において観察されていた。従って、本発
明の遺伝子構築物のＡＡＶベクターの部分にはｒｅｐあ
るいはキャプシドタンパク質の遺伝子の全部あるいは一
部が欠けている。
【００１５】本発明のＡＡＶ／ＥＢＶキメラプラスミド
を用いて生産された組換えウイルスは、高頻度のヒト細
胞内への遺伝子の形質導入能力を有する。それに加え、
これらの株では野生型ＡＡＶウイルスの混入が検出され
ない。この明細書に記述されている方法は多数の組換え
ウイルスを有する株を生産するが、理論的にはより多く
のウイルスを有することが可能である。この明細書に述
べられているように、必要とされる野生型ＡＡＶ機能を
供給するために、この系はまだＡＡＶのｒｅｐおよびキ
ャプシド遺伝子の一過的な発現だけを提供する。このよ
うな状況は、組換えウイルスの生産において化学量論的
に要求されるＡＡＶキャプシドタンパク質の生産のため
に最適化し得る。
を用いて生産された組換えウイルスは、高頻度のヒト細
胞内への遺伝子の形質導入能力を有する。それに加え、
これらの株では野生型ＡＡＶウイルスの混入が検出され
ない。この明細書に記述されている方法は多数の組換え
ウイルスを有する株を生産するが、理論的にはより多く
のウイルスを有することが可能である。この明細書に述
べられているように、必要とされる野生型ＡＡＶ機能を
供給するために、この系はまだＡＡＶのｒｅｐおよびキ
ャプシド遺伝子の一過的な発現だけを提供する。このよ
うな状況は、組換えウイルスの生産において化学量論的
に要求されるＡＡＶキャプシドタンパク質の生産のため
に最適化し得る。
【００１６】本発明の方法は広範囲の宿主細胞、一般的
にはエプスタイン・バールウイルスが感染し得る任意の
ヒト細胞において行われ得る。宿主の細胞系が選択され
る要素は一般的に、複雑な培地を要求せずに容易に増殖
する、クローンの薬剤選抜の簡易さ、高いクローニング
効率、およびできるだけ最高のＥＢＶ−ＡＡＶキメラプ
ラスミドのコピー数の維持という点である。細胞系の例
には、２９３、ＨｅＬａ、ＫＢおよびＪＷ−２細胞が含
まれる。これらの細胞は一般に入手できる。例えば、２
９３細胞、ＨｅＬａ細胞およびＫＢ細胞はアメリカンタ
イプカルチャーコレクション（American Type Culture
Collection）より購入できる（例えば、形質転換された
一次ヒト胚性腎臓細胞である２９３細胞はＡＴＣＣ Ｃ
ＲＬ １５７３の受託番号で得られる）。
にはエプスタイン・バールウイルスが感染し得る任意の
ヒト細胞において行われ得る。宿主の細胞系が選択され
る要素は一般的に、複雑な培地を要求せずに容易に増殖
する、クローンの薬剤選抜の簡易さ、高いクローニング
効率、およびできるだけ最高のＥＢＶ−ＡＡＶキメラプ
ラスミドのコピー数の維持という点である。細胞系の例
には、２９３、ＨｅＬａ、ＫＢおよびＪＷ−２細胞が含
まれる。これらの細胞は一般に入手できる。例えば、２
９３細胞、ＨｅＬａ細胞およびＫＢ細胞はアメリカンタ
イプカルチャーコレクション（American Type Culture
Collection）より購入できる（例えば、形質転換された
一次ヒト胚性腎臓細胞である２９３細胞はＡＴＣＣ Ｃ
ＲＬ １５７３の受託番号で得られる）。
【００１７】組換えＡＡＶベクターの調製は当業者に公
知である。今までに生産されたベクターと本発明の実施
に用いられているＡＡＶベクターとの主な相違は、本発
明のＡＡＶベクターが機能性ｒｅｐ遺伝子領域を欠損し
ているところである。前に述べたように、この領域はウ
イルスのＤＮＡ複製およびウイルスの遺伝子発現を調節
するｒｅｐ機能をコードする、ＡＡＶゲノムの領域であ
る。
知である。今までに生産されたベクターと本発明の実施
に用いられているＡＡＶベクターとの主な相違は、本発
明のＡＡＶベクターが機能性ｒｅｐ遺伝子領域を欠損し
ているところである。前に述べたように、この領域はウ
イルスのＤＮＡ複製およびウイルスの遺伝子発現を調節
するｒｅｐ機能をコードする、ＡＡＶゲノムの領域であ
る。
【００１８】機能性ｒｅｐ遺伝子領域を除去するには種
々の技術がある。典型的な遺伝子操作の例には、この領
域内の遺伝物質の除去、リーディングフレームの誤りを
引き起こす遺伝物質のこの領域内への挿入、および複製
機能を阻止する点変異が含まれる。任意のＡＡＶベクタ
ー系の機能性ｒｅｐ領域が容易にテストされ得る。その
方法は、アデノウイルスが感染した細胞にこの構築物を
トランスフェクトして、その４８時間後、これらの細胞
抽出物での複製ベクターゲノムの存在を調べる。野生型
遺伝子が存在するならば、複製ＤＮＡはサザンブロット
で明らかである。
々の技術がある。典型的な遺伝子操作の例には、この領
域内の遺伝物質の除去、リーディングフレームの誤りを
引き起こす遺伝物質のこの領域内への挿入、および複製
機能を阻止する点変異が含まれる。任意のＡＡＶベクタ
ー系の機能性ｒｅｐ領域が容易にテストされ得る。その
方法は、アデノウイルスが感染した細胞にこの構築物を
トランスフェクトして、その４８時間後、これらの細胞
抽出物での複製ベクターゲノムの存在を調べる。野生型
遺伝子が存在するならば、複製ＤＮＡはサザンブロット
で明らかである。
【００１９】組換えＡＡＶベクターには制限が比較的少
ない。完全なＡＡＶゲノムは４７００塩基対を越えては
ならない。ＡＡＶの２つの末端反復配列（複製の起点）
は組換えＡＡＶ構築物に存在しなければならない。組換
えプラスミドベクターに含まれる外来遺伝物質には制限
がない。
ない。完全なＡＡＶゲノムは４７００塩基対を越えては
ならない。ＡＡＶの２つの末端反復配列（複製の起点）
は組換えＡＡＶ構築物に存在しなければならない。組換
えプラスミドベクターに含まれる外来遺伝物質には制限
がない。
【００２０】本発明の組換えプラスミドベクターは、組
換えアデノ随伴ウイルスベクターに加え、この明細書に
記述されているような挙動で組換えプラスミドが機能し
得るのに十分なエプスタイン・バールウイルス由来の遺
伝物質を含有する。最小限には、これはエプスタイン・
バール核抗原をコードする遺伝子領域、および一般にｏ
ｒｉＰ領域と呼ばれるエプスタイン・バールの潜在感染
期における複製起点が含まれる。エプスタイン・バール
ウイルスの他の領域は存在し得るが、必要とはされな
い。
換えアデノ随伴ウイルスベクターに加え、この明細書に
記述されているような挙動で組換えプラスミドが機能し
得るのに十分なエプスタイン・バールウイルス由来の遺
伝物質を含有する。最小限には、これはエプスタイン・
バール核抗原をコードする遺伝子領域、および一般にｏ
ｒｉＰ領域と呼ばれるエプスタイン・バールの潜在感染
期における複製起点が含まれる。エプスタイン・バール
ウイルスの他の領域は存在し得るが、必要とはされな
い。
【００２１】本発明の組換えプラスミドベクターには、
選択可能な遺伝子マーカー、例えば抗生物質耐性遺伝子
が含まれ得る。
選択可能な遺伝子マーカー、例えば抗生物質耐性遺伝子
が含まれ得る。
【００２２】本発明のプラスミドベクター内に、少なく
とも２つの遺伝子マーカーがある。その１つは、組換え
ＡＡＶベクター内にあり、他の１つはＡＡＶベクター外
にある。
とも２つの遺伝子マーカーがある。その１つは、組換え
ＡＡＶベクター内にあり、他の１つはＡＡＶベクター外
にある。
【００２３】本発明の組換えプラスミドを用いて細胞を
トランスフェクトするのに用いられる本発明の個々の工
程は通常の方法であり、エプスタイン・バールウイルス
を用いて細胞を形質転換する方法として以前に述べられ
ている。同様に、トランスフェクトされた細胞の生育培
地中での増殖プロセスは通常のものである。細胞を所望
のレベルまで増殖させる時、宿主細胞をアデノウイルス
あるいはヘルペスウイルスで感染し、典型的には完全な
アデノウイルスあるいはヘルペスウイルスの形で感染し
て、野生型アデノ随伴ウイルスヘルパー機能を有するプ
ラスミドあるいは他のベクターでトランスフェクトす
る。
トランスフェクトするのに用いられる本発明の個々の工
程は通常の方法であり、エプスタイン・バールウイルス
を用いて細胞を形質転換する方法として以前に述べられ
ている。同様に、トランスフェクトされた細胞の生育培
地中での増殖プロセスは通常のものである。細胞を所望
のレベルまで増殖させる時、宿主細胞をアデノウイルス
あるいはヘルペスウイルスで感染し、典型的には完全な
アデノウイルスあるいはヘルペスウイルスの形で感染し
て、野生型アデノ随伴ウイルスヘルパー機能を有するプ
ラスミドあるいは他のベクターでトランスフェクトす
る。
【００２４】以前示されたように、ＡＡＶは依存ウイル
スであり、それ自身の複製にはアデノウイルスあるいは
ヘルペスウイルスのいずれかのヘルパー機能を必要とす
る。本発明のプロセスには、ヘルパーウイルス、すなわ
ちアデノウイルスあるいはヘルペスウイルスのいずれか
が一般的に供給される。しかし、ヘルパー機能を有する
組換えプラスミドが供給されることも可能である。この
ような組換えプラスミドは市販されていない。しかし、
このような組換えプラスミドの使用はアデノウイルスあ
るいはヘルペスウイルスの形でヘルパー機能を供給する
のと同じような働きをすると予想される。
スであり、それ自身の複製にはアデノウイルスあるいは
ヘルペスウイルスのいずれかのヘルパー機能を必要とす
る。本発明のプロセスには、ヘルパーウイルス、すなわ
ちアデノウイルスあるいはヘルペスウイルスのいずれか
が一般的に供給される。しかし、ヘルパー機能を有する
組換えプラスミドが供給されることも可能である。この
ような組換えプラスミドは市販されていない。しかし、
このような組換えプラスミドの使用はアデノウイルスあ
るいはヘルペスウイルスの形でヘルパー機能を供給する
のと同じような働きをすると予想される。
【００２５】それに加え、ＡＡＶ組換えベクターから除
去された任意の欠損しているＡＡＶタンパク質、例えば
ｒｅｐあるいはキャプシドタンパク質を供給する必要が
ある。典型的には、適切な遺伝物質を有するプラスミド
で宿主細胞系をトランスフェクトして行われる。
去された任意の欠損しているＡＡＶタンパク質、例えば
ｒｅｐあるいはキャプシドタンパク質を供給する必要が
ある。典型的には、適切な遺伝物質を有するプラスミド
で宿主細胞系をトランスフェクトして行われる。
【００２６】上記の個々の工程の具体的な例を以下の実
施例につき説明する。しかし、多くの改変が行われ得る
こと、および実施例は説明の目的のために提供され、そ
して特定されない限り本発明を制限するものではないこ
とは普通の当業者に公知である。
施例につき説明する。しかし、多くの改変が行われ得る
こと、および実施例は説明の目的のために提供され、そ
して特定されない限り本発明を制限するものではないこ
とは普通の当業者に公知である。
【００２７】
全てのＤＮＡ操作およびプラスミドの構築は標準の方法
を用いて行われた。プラスミドｐΔＢａｌは、前出引用
文献のLebkowskiらが記述した通り構築された。２つの
異なる組換えＡＡＶ構築物を図１に示されているＥＢＶ
プラスミドｐ２２０．２にクローン化した。プラスミド
ｐ２２０．２はエプスタイン・バールウイルス核抗原
（ＥＢＮＡ）の遺伝子、およびウイルス潜伏期の複製起
点として作用するウイルスのｏｒｉＰのＤＮＡ断片が含
まれている（Yates, J.L.ら、"Stable Replication of
Plasmids Derived from Epstein-Barr Virus in Variou
s Mamma Lian Cells," Nature 313:812-815、およびSug
den, B.ら、"A Vector ThatReplicates as a Plasmid a
nd Can Be Efficiently Selected in B-lymphoblasts T
ransformed by Epstein-Barr Vifus," Mol. Cell. Bio
l. 5:410-413）。このプラスミドには哺乳類細胞での選
抜を可能にするヒグロマイシンＢ耐性遺伝子も含まれ
る。ｐ２２０．２を多数のヒト細胞系にトランスフェク
トした際、ヒグロマイシン耐性形質転換細胞が高頻度で
選抜され得る。これらの薬剤耐性細胞内では、ｐ２２
０．２は自己複製単位として維持され、１細胞当たり約
１０〜１００コピー存在する。
を用いて行われた。プラスミドｐΔＢａｌは、前出引用
文献のLebkowskiらが記述した通り構築された。２つの
異なる組換えＡＡＶ構築物を図１に示されているＥＢＶ
プラスミドｐ２２０．２にクローン化した。プラスミド
ｐ２２０．２はエプスタイン・バールウイルス核抗原
（ＥＢＮＡ）の遺伝子、およびウイルス潜伏期の複製起
点として作用するウイルスのｏｒｉＰのＤＮＡ断片が含
まれている（Yates, J.L.ら、"Stable Replication of
Plasmids Derived from Epstein-Barr Virus in Variou
s Mamma Lian Cells," Nature 313:812-815、およびSug
den, B.ら、"A Vector ThatReplicates as a Plasmid a
nd Can Be Efficiently Selected in B-lymphoblasts T
ransformed by Epstein-Barr Vifus," Mol. Cell. Bio
l. 5:410-413）。このプラスミドには哺乳類細胞での選
抜を可能にするヒグロマイシンＢ耐性遺伝子も含まれ
る。ｐ２２０．２を多数のヒト細胞系にトランスフェク
トした際、ヒグロマイシン耐性形質転換細胞が高頻度で
選抜され得る。これらの薬剤耐性細胞内では、ｐ２２
０．２は自己複製単位として維持され、１細胞当たり約
１０〜１００コピー存在する。
【００２８】キメラＡＡＶ／ＥＢＶベクター構築物は図
１に示されている。ｐ２２０ＳＭｎｅｏは、以前の公知
の模範的な組換えＡＡＶベクター、ｐＳＭｎｅｏ、のＢ
ｇ１ＩＩ断片の一部をｐ２２０．２のＢａｍＨＩポリリ
ンカー部位に挿入して、構築された。同様に、組換えＡ
ＡＶベクター、ＡＲＣＭＳＶａｐｏをｐ２２０．２にク
ローン化してｐ２２０ＡＲＣＭＳＶａｐｏ１４および１
５を作成した。サブクローン１４および１５ではｐ２２
０．２内のＡＲＣＭＳＶａｐｏの向きが異なっている。
これらの３つのベクターはＡＡＶのｒｅｐおよびキャプ
シド機能の両方を欠いている。
１に示されている。ｐ２２０ＳＭｎｅｏは、以前の公知
の模範的な組換えＡＡＶベクター、ｐＳＭｎｅｏ、のＢ
ｇ１ＩＩ断片の一部をｐ２２０．２のＢａｍＨＩポリリ
ンカー部位に挿入して、構築された。同様に、組換えＡ
ＡＶベクター、ＡＲＣＭＳＶａｐｏをｐ２２０．２にク
ローン化してｐ２２０ＡＲＣＭＳＶａｐｏ１４および１
５を作成した。サブクローン１４および１５ではｐ２２
０．２内のＡＲＣＭＳＶａｐｏの向きが異なっている。
これらの３つのベクターはＡＡＶのｒｅｐおよびキャプ
シド機能の両方を欠いている。
【００２９】ｐ２２０ＡＲＣＭＳＶａｐｏ１４および１
５を構築するのに、ｐＡＲＣＭＳＶａｐｏが中間体とし
て用いられた。要するに、ｐＡＲＣＭＳＶａｐｏは、ｐ
ＡＳＨＫにａｐｏＡｌのｃＤＮＡクローンを有するＨｉ
ｎｄＩＩＩ−ＫｐｎＩ断片を挿入して構築された。次
に、マウス肉腫ウイルスのＬＴＲをこのプラスミドのＨ
ｉｎｄＩＩＩ部位に挿入して、ｐＡＲＣＭＳＶａｐｏを
作製した。ｐ２２０ＡＲＣＭＳＶａｐｏを構築するの
に、組換えＡＡＶベクターをｐＡＲＣＭＳＶａｐｏから
ＢｇｌＩＩで切断し、これをｐ２２０．２のＢａｍＨＩ
部位に挿入した。
５を構築するのに、ｐＡＲＣＭＳＶａｐｏが中間体とし
て用いられた。要するに、ｐＡＲＣＭＳＶａｐｏは、ｐ
ＡＳＨＫにａｐｏＡｌのｃＤＮＡクローンを有するＨｉ
ｎｄＩＩＩ−ＫｐｎＩ断片を挿入して構築された。次
に、マウス肉腫ウイルスのＬＴＲをこのプラスミドのＨ
ｉｎｄＩＩＩ部位に挿入して、ｐＡＲＣＭＳＶａｐｏを
作製した。ｐ２２０ＡＲＣＭＳＶａｐｏを構築するの
に、組換えＡＡＶベクターをｐＡＲＣＭＳＶａｐｏから
ＢｇｌＩＩで切断し、これをｐ２２０．２のＢａｍＨＩ
部位に挿入した。
【００３０】（実施例２） 〔細胞：成長および維持〕ＣＲＬ１５７３としてＡＴＣ
Ｃから入手可能なヒト２９３細胞を、１０％の仔ウシの
胎児の血清および１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよびス
トレプトマイシンを含有するダルベッコの修飾イーグル
培地（ＤＭＥＭ）で維持した。５％のＣＯ2を充填した
培養器中で、３７℃で湿気のある状態で、細胞を培養し
た。ヒグロマイシンＢ耐性２９３細胞の選抜は通常、Ａ
ＡＶ／ＥＢＶキメラプラスミドでトランスフェクトした
３〜５日後に開始した。選抜工程を開始するために、こ
の培養培地をこれらの細胞から取り除き、そして２００
μｇ／ｍｌヒグロマイシンＢまたは１ｍｇ／ｍｌのＧ４
１８のいずれかを含有する新鮮な培地を加えた。選抜工
程が完了するまで２〜３日ごとにこの方法を繰り返し
た。キメラＡＡＶ／ＥＢＶプラスミドを含有する２９３
細胞を適切な選抜用の薬剤を含有する培養培地で絶えず
維持した。
Ｃから入手可能なヒト２９３細胞を、１０％の仔ウシの
胎児の血清および１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよびス
トレプトマイシンを含有するダルベッコの修飾イーグル
培地（ＤＭＥＭ）で維持した。５％のＣＯ2を充填した
培養器中で、３７℃で湿気のある状態で、細胞を培養し
た。ヒグロマイシンＢ耐性２９３細胞の選抜は通常、Ａ
ＡＶ／ＥＢＶキメラプラスミドでトランスフェクトした
３〜５日後に開始した。選抜工程を開始するために、こ
の培養培地をこれらの細胞から取り除き、そして２００
μｇ／ｍｌヒグロマイシンＢまたは１ｍｇ／ｍｌのＧ４
１８のいずれかを含有する新鮮な培地を加えた。選抜工
程が完了するまで２〜３日ごとにこの方法を繰り返し
た。キメラＡＡＶ／ＥＢＶプラスミドを含有する２９３
細胞を適切な選抜用の薬剤を含有する培養培地で絶えず
維持した。
【００３１】１０％の仔ウシの胎児の血清および１００
Ｕ／ｍｌのペニシリンおよびストレプトマイシンを含有
するＲＰＭＩでＫ５６２細胞を培養した。１×１０6個
のＫ５６２細胞を５ｍｌの所定のウイルス株でインキュ
ベートしたこと以外は、Lebkowskiらの前出引用文献中
に記載されているように、Ｋ５６２細胞に組換えＡＡＶ
株を感染させた。Lebkowskiらによって記載された方法
でＧ４１８耐性度数をモニターすることによりウイルス
の感染能を決定した。
Ｕ／ｍｌのペニシリンおよびストレプトマイシンを含有
するＲＰＭＩでＫ５６２細胞を培養した。１×１０6個
のＫ５６２細胞を５ｍｌの所定のウイルス株でインキュ
ベートしたこと以外は、Lebkowskiらの前出引用文献中
に記載されているように、Ｋ５６２細胞に組換えＡＡＶ
株を感染させた。Lebkowskiらによって記載された方法
でＧ４１８耐性度数をモニターすることによりウイルス
の感染能を決定した。
【００３２】（実施例３） 〔組換えプラスミドによる細胞トランスフェクションお
よびトランスフェクトされた細胞の評価〕 ３個のＡＡＶ／ＥＢＶキメラベクター全てを、ヒト２９
３細胞にトランスフェクトして、安定な薬剤耐性細胞系
を選抜した。ｐ２２０ＡＲＣＭＳＶａｐｏ１４および１
５を有する２９３細胞を、ヒグロマイシンＢの存在下に
選抜した。ｐ２２０ＳＭｎｅｏでトランスフェクトされ
たこの細胞は、薬剤Ｇ４１８を用いて選抜した。各々の
構築物を有する個々の薬剤耐性クローンを大量培養のた
めに増殖して、実験に用いた。１００を越える個々の２
９３細胞クローンのプールを、さらに薬剤耐性クローン
の集団にした。このブールを「集団」と称する。
よびトランスフェクトされた細胞の評価〕 ３個のＡＡＶ／ＥＢＶキメラベクター全てを、ヒト２９
３細胞にトランスフェクトして、安定な薬剤耐性細胞系
を選抜した。ｐ２２０ＡＲＣＭＳＶａｐｏ１４および１
５を有する２９３細胞を、ヒグロマイシンＢの存在下に
選抜した。ｐ２２０ＳＭｎｅｏでトランスフェクトされ
たこの細胞は、薬剤Ｇ４１８を用いて選抜した。各々の
構築物を有する個々の薬剤耐性クローンを大量培養のた
めに増殖して、実験に用いた。１００を越える個々の２
９３細胞クローンのプールを、さらに薬剤耐性クローン
の集団にした。このブールを「集団」と称する。
【００３３】３つのＡＡＶ／ＥＢＶ構築物で形質転換さ
れた細胞を、自己複製キメラプラスミドについて試験し
た。この実験において、Hirtの方法を用いて選抜細胞系
から小さい分子量のＤＮＡを抽出した。この抽出された
ＤＮＡをE. coli HB101株に導入し、そして形質転換さ
れた細菌をアンピシリンの存在下に選抜した。プラスミ
ドＤＮＡを個々の細菌コロニーを植え付けた培養物から
単離して、アクリルアミドゲル上で制限酵素分析によっ
て特徴づけた。
れた細胞を、自己複製キメラプラスミドについて試験し
た。この実験において、Hirtの方法を用いて選抜細胞系
から小さい分子量のＤＮＡを抽出した。この抽出された
ＤＮＡをE. coli HB101株に導入し、そして形質転換さ
れた細菌をアンピシリンの存在下に選抜した。プラスミ
ドＤＮＡを個々の細菌コロニーを植え付けた培養物から
単離して、アクリルアミドゲル上で制限酵素分析によっ
て特徴づけた。
【００３４】プラスミドｐ２２０ＳＭｎｅｏを、Ｇ４１
８−耐性２９３細胞から取り出し、E. coliに再導入し
た。ｐ２２０ＳＭｎｅｏ２９３細胞の７個の個別のクロ
ーンおよび１つの集団のクローンからの小さい分子量の
ＤＮＡで形質転換された個々の細菌コロニーから単離さ
れたプラスミドＤＮＡは、ゲル上に認められた。Hirt抽
出までに、これらのＧ４１８耐性２９３細胞を２ヶ月以
上培養した。すべての場合に、単離されたプラスミドの
HindIII制限分析で、０．５、２．８および９．７ｋｂ
の期待された長さのＤＮＡ断片が得られた。このような
結果は、ｐ２２０ＳＭｎｅｏがＧ４１８耐性２９３細胞
でプラスミドとして維持されていることを示している。
得られたプラスミドは、さらに大きさおよび制限分析で
もともとのｐ２２０ＳＭｎｅｏであるこが示された。こ
のプラスミドは哺乳類細胞に存在する間に、リアレンジ
メントを行ってないことを示している。これらの観察
は、種々のＧ４１８耐性２９３細胞から単離された、Hi
ndIIIで切断された小さい分子量のＤＮＡのサザンブロ
ット分析により証明された。
８−耐性２９３細胞から取り出し、E. coliに再導入し
た。ｐ２２０ＳＭｎｅｏ２９３細胞の７個の個別のクロ
ーンおよび１つの集団のクローンからの小さい分子量の
ＤＮＡで形質転換された個々の細菌コロニーから単離さ
れたプラスミドＤＮＡは、ゲル上に認められた。Hirt抽
出までに、これらのＧ４１８耐性２９３細胞を２ヶ月以
上培養した。すべての場合に、単離されたプラスミドの
HindIII制限分析で、０．５、２．８および９．７ｋｂ
の期待された長さのＤＮＡ断片が得られた。このような
結果は、ｐ２２０ＳＭｎｅｏがＧ４１８耐性２９３細胞
でプラスミドとして維持されていることを示している。
得られたプラスミドは、さらに大きさおよび制限分析で
もともとのｐ２２０ＳＭｎｅｏであるこが示された。こ
のプラスミドは哺乳類細胞に存在する間に、リアレンジ
メントを行ってないことを示している。これらの観察
は、種々のＧ４１８耐性２９３細胞から単離された、Hi
ndIIIで切断された小さい分子量のＤＮＡのサザンブロ
ット分析により証明された。
【００３５】同様の分析が、プラスミドｐ２２０ＡＲＣ
ＭＳＶａｐｏ１４および１５を用いて作成させられた、
ヒグロマイシンＢ耐性２９３細胞の個々のクローンおよ
び集団クローンについて行われた。上記のように、この
分析は、ヒグロマイシンＢ耐性２９３細胞の小さい分子
量のＤＮＡによって形質転換された細菌コロニーから単
離されたプラスミドＤＮＡのHindIIIの消化物が、２つ
のｐ２２０ＡＲＣＭＳＶａｐｏ１５ ２９３細胞クロー
ンから取り出されたプラスミドで認められたように、ゲ
ルに認められた。再度、全ての場合において、完全なプ
ラスミドが、ｐ２２０ＡＲＣＭＳＶａｐｏ１４および１
５ ２９３細胞から取り出され得る。１つの場合には、
すなわちクローン１５-３では、もう一つｐ２２０ＡＲ
ＣＭＳＶａｐｏ１５の欠損変異体が、さらに観察され、
これはトランスフェクション後ただちに生じた欠損を示
すと思われる。
ＭＳＶａｐｏ１４および１５を用いて作成させられた、
ヒグロマイシンＢ耐性２９３細胞の個々のクローンおよ
び集団クローンについて行われた。上記のように、この
分析は、ヒグロマイシンＢ耐性２９３細胞の小さい分子
量のＤＮＡによって形質転換された細菌コロニーから単
離されたプラスミドＤＮＡのHindIIIの消化物が、２つ
のｐ２２０ＡＲＣＭＳＶａｐｏ１５ ２９３細胞クロー
ンから取り出されたプラスミドで認められたように、ゲ
ルに認められた。再度、全ての場合において、完全なプ
ラスミドが、ｐ２２０ＡＲＣＭＳＶａｐｏ１４および１
５ ２９３細胞から取り出され得る。１つの場合には、
すなわちクローン１５-３では、もう一つｐ２２０ＡＲ
ＣＭＳＶａｐｏ１５の欠損変異体が、さらに観察され、
これはトランスフェクション後ただちに生じた欠損を示
すと思われる。
【００３６】今日まで、ｐ２２０ＳＭｎｅｏによって生
産された薬剤耐性２９３細胞の１０のクローンおよび２
つの集団、およびｐ２２０ＡＲＣＭＳＶａｐｏ１４およ
び１５によって生産された３つのクローンおよび２つの
集団についてこのような分析を行ってきた。すべての場
合に、リアレンジメントされなかったプラスミドが、培
養２ヶ月後でさえも哺乳類細胞から単離され得た。さら
に１５〜１７の薬剤耐性細胞系が試験されたが、リアレ
ンジメントされなかったプラスミドのみが観察された。
ｎｅｏＣ’と呼ばれる２９３細胞クローンの１つに、わ
れわれは、そのクローンの確立後の３ヶ月にｐ２２０Ｓ
Ｍｎｅｏプラスミドを取り戻し、３６の形質転換細菌コ
ロニー由来のプラスミド構築物の試験を行った。各々の
場合において、リアレンジメントされていないプラスミ
ドのみが観察された。この結果は、ＡＡＶ／ＥＢＶキメ
ラベクターが安定に３ヶ月の間、２９３細胞に維持され
得ることを示している。
産された薬剤耐性２９３細胞の１０のクローンおよび２
つの集団、およびｐ２２０ＡＲＣＭＳＶａｐｏ１４およ
び１５によって生産された３つのクローンおよび２つの
集団についてこのような分析を行ってきた。すべての場
合に、リアレンジメントされなかったプラスミドが、培
養２ヶ月後でさえも哺乳類細胞から単離され得た。さら
に１５〜１７の薬剤耐性細胞系が試験されたが、リアレ
ンジメントされなかったプラスミドのみが観察された。
ｎｅｏＣ’と呼ばれる２９３細胞クローンの１つに、わ
れわれは、そのクローンの確立後の３ヶ月にｐ２２０Ｓ
Ｍｎｅｏプラスミドを取り戻し、３６の形質転換細菌コ
ロニー由来のプラスミド構築物の試験を行った。各々の
場合において、リアレンジメントされていないプラスミ
ドのみが観察された。この結果は、ＡＡＶ／ＥＢＶキメ
ラベクターが安定に３ヶ月の間、２９３細胞に維持され
得ることを示している。
【００３７】上記のデータは、キメラＡＡＶ／ＥＢＶベ
クターのプラスミドの維持を確実にしている。この場
合、おそらくＥＢＶのｏｒｉＰ領域を複製起点として用
いて、キメラプラスミドは宿主染色体とともに複製す
る。
クターのプラスミドの維持を確実にしている。この場
合、おそらくＥＢＶのｏｒｉＰ領域を複製起点として用
いて、キメラプラスミドは宿主染色体とともに複製す
る。
【００３８】（実施例４） 〔組換えＡＡＶウイルスの生産〕 適切なＡＡＶヘルパー因子が供給される場合、細胞溶解
性ＡＡＶ複製へのスイッチが生じるかどうかを決定する
ために、以下の実験を行った。ウイルスが産生される２
日前に、ヒグロマイシンＢ欠損の新鮮な培地中にＡＡＶ
／ＥＢＶキメラベクターを含有するヒト２９３細胞を置
いた。ウイルス生産の日に直径１００ｍｍの培養皿上に
これらの細胞が約２５〜４０％コンフルエントに存在す
るように、これらの細胞を培地中に植え付けた。組換え
ウイルスを生産するために、２〜４時間、２株（１〜５
ｍｏｉ）のアデノウイルスをこれらの細胞に感染させ
た。次いで、リン酸カルシウムを用いた共沈澱（Wigle
r, M. R. ら、“Transformation of Mammalian Cells w
ith Genes From Procaryotes and Eukaryotes,” Cell1
6:777-785）を用いて２０ｇのｐΔＢａｌをこれらの細
胞にトランスフェクトした。次の日、この培地を回収
し、そしてヒグロマイシンＢ欠損の新鮮な培地５ｍｌで
置き換えた。２日後、アデノウイルスの細胞変性効果が
明らかになり、組換えＡＡＶウイルス株を採収した。
性ＡＡＶ複製へのスイッチが生じるかどうかを決定する
ために、以下の実験を行った。ウイルスが産生される２
日前に、ヒグロマイシンＢ欠損の新鮮な培地中にＡＡＶ
／ＥＢＶキメラベクターを含有するヒト２９３細胞を置
いた。ウイルス生産の日に直径１００ｍｍの培養皿上に
これらの細胞が約２５〜４０％コンフルエントに存在す
るように、これらの細胞を培地中に植え付けた。組換え
ウイルスを生産するために、２〜４時間、２株（１〜５
ｍｏｉ）のアデノウイルスをこれらの細胞に感染させ
た。次いで、リン酸カルシウムを用いた共沈澱（Wigle
r, M. R. ら、“Transformation of Mammalian Cells w
ith Genes From Procaryotes and Eukaryotes,” Cell1
6:777-785）を用いて２０ｇのｐΔＢａｌをこれらの細
胞にトランスフェクトした。次の日、この培地を回収
し、そしてヒグロマイシンＢ欠損の新鮮な培地５ｍｌで
置き換えた。２日後、アデノウイルスの細胞変性効果が
明らかになり、組換えＡＡＶウイルス株を採収した。
【００３９】ウイルスを採収するために、この細胞およ
び培地を集め、そして１秒パルスの音波処理を２回行う
ことによって、この細胞を完全に破壊した。遠心分離に
より、細胞の破片を除去し、ウイルス株を分離した。こ
の株を５６℃で１時間加熱することにより、アデノウイ
ルスを不活性化した。使用の前に、この株を１μｍの酢
酸セルロース膜を通して濾過した。
び培地を集め、そして１秒パルスの音波処理を２回行う
ことによって、この細胞を完全に破壊した。遠心分離に
より、細胞の破片を除去し、ウイルス株を分離した。こ
の株を５６℃で１時間加熱することにより、アデノウイ
ルスを不活性化した。使用の前に、この株を１μｍの酢
酸セルロース膜を通して濾過した。
【００４０】１９６７年の“Selective Extraction of
Polyoma DNA From Infected MouseCultures,”J.Mol.Bi
ol.126:275-288に記載されているＨｉｒｔの方法を用い
て、細胞から小分子量のＤＮＡを集めた。Ｈｉｒｔ溶解
産物を１０ｇ／ｍｌのプロテイナーゼＫで処理し、次い
で、フェノール、およびフェノール：クロロホルム：イ
ソアミルアルコール（２５：２４：１）の順で抽出する
ことによって、このＤＮＡを精製した。次いで、エタノ
ール沈澱法および記載された方法を用いることによっ
て、精製されたＤＮＡを濃縮した。サザンブロット法の
ために、ＤＮＡを０．８％アガロースゲルに流し、ナイ
ロン膜（ハイボンド（Hybond）Ｎ＋；Amersham）上にブ
ロッティングした。ブロットをランダムプライミング法
（randompriming method）（Pharmacia,Piscataway,N.
J.）により、標識されたＤＮＡ断片でプローブした。６
５℃で水性のハイブリダイゼーションを行った後、６５
℃でストリンジェンシーを増加する溶液で濾液を洗浄
し、最終的に０．１×ＳＳＣ（１５ｍＭのＮａＣｌ、
１．５ｍＭのクエン酸ナトリウムｐＨ７．０）＋１．０
％のＳＤＳで洗浄した。オートラジオグラムをＸ線フィ
ルム（ＸＡＲ型；Eastman Kodak Co. Rochester,N.Y.）
に曝すことによって生産した。
Polyoma DNA From Infected MouseCultures,”J.Mol.Bi
ol.126:275-288に記載されているＨｉｒｔの方法を用い
て、細胞から小分子量のＤＮＡを集めた。Ｈｉｒｔ溶解
産物を１０ｇ／ｍｌのプロテイナーゼＫで処理し、次い
で、フェノール、およびフェノール：クロロホルム：イ
ソアミルアルコール（２５：２４：１）の順で抽出する
ことによって、このＤＮＡを精製した。次いで、エタノ
ール沈澱法および記載された方法を用いることによっ
て、精製されたＤＮＡを濃縮した。サザンブロット法の
ために、ＤＮＡを０．８％アガロースゲルに流し、ナイ
ロン膜（ハイボンド（Hybond）Ｎ＋；Amersham）上にブ
ロッティングした。ブロットをランダムプライミング法
（randompriming method）（Pharmacia,Piscataway,N.
J.）により、標識されたＤＮＡ断片でプローブした。６
５℃で水性のハイブリダイゼーションを行った後、６５
℃でストリンジェンシーを増加する溶液で濾液を洗浄
し、最終的に０．１×ＳＳＣ（１５ｍＭのＮａＣｌ、
１．５ｍＭのクエン酸ナトリウムｐＨ７．０）＋１．０
％のＳＤＳで洗浄した。オートラジオグラムをＸ線フィ
ルム（ＸＡＲ型；Eastman Kodak Co. Rochester,N.Y.）
に曝すことによって生産した。
【００４１】２９３細胞におけるキメラＡＡＶ／ＥＢＶ
プラスミドのエピソームの性質（episomal nature）を
分析するために、上記のようなＨｉｒｔ法を用いて小分
子量のＤＮＡを細胞から単離し、それをE. coliＨＢ１
０１株中に形質転換した。単一の細菌のコロニーの培地
１ｍｌから少量のプラスミドの調製物を精製した。プラ
スミドの特性付けを制限酵素分析によって行った。
プラスミドのエピソームの性質（episomal nature）を
分析するために、上記のようなＨｉｒｔ法を用いて小分
子量のＤＮＡを細胞から単離し、それをE. coliＨＢ１
０１株中に形質転換した。単一の細菌のコロニーの培地
１ｍｌから少量のプラスミドの調製物を精製した。プラ
スミドの特性付けを制限酵素分析によって行った。
【００４２】ｐ２２０ＡＲＣＭＳＶａｐｏ１４または１
５プラスミドを含有する細胞にアデノウイルスを感染さ
せ、ｐΔＢａｌでトランスフェクトした時、ＡＡＶ構築
物の細胞溶解性複製が開始した。この結果は、ａｐｏＡ
１プローブにバイブリダイズする２．８ｋｂバンドの出
現によって証明された。この２．８ｋｂバンドはｐ２２
０ＡＲＣＭＳＶａｐｏ１４および１５中にクローン化さ
れた組換えＡＲＣＭＳＶａｐｏゲノムに対して正しいサ
イズである。５．６ｋｂで開始する弱いバンドのはしご
構造（ladder）もまた見られた。これらのバンドは、Ａ
ＡＶ複製における中間体であると知られている組換えＡ
ＡＶゲノムの多量体を表す。
５プラスミドを含有する細胞にアデノウイルスを感染さ
せ、ｐΔＢａｌでトランスフェクトした時、ＡＡＶ構築
物の細胞溶解性複製が開始した。この結果は、ａｐｏＡ
１プローブにバイブリダイズする２．８ｋｂバンドの出
現によって証明された。この２．８ｋｂバンドはｐ２２
０ＡＲＣＭＳＶａｐｏ１４および１５中にクローン化さ
れた組換えＡＲＣＭＳＶａｐｏゲノムに対して正しいサ
イズである。５．６ｋｂで開始する弱いバンドのはしご
構造（ladder）もまた見られた。これらのバンドは、Ａ
ＡＶ複製における中間体であると知られている組換えＡ
ＡＶゲノムの多量体を表す。
【００４３】２．８ｋｂの組換えＡＡＶゲノムの出現は
野生型ＡＡＶヘルパー機能の存在に完全に依存する。こ
れらの同じ細胞に単にアデノウイルスを感染させた場
合、またはこれらの細胞にアデノウイルスを感染させ、
そしてｒｅｐ欠損変異体ｐＳＣｃａｐでトランスフェク
トした場合には、ＡＲＣＭＳＶａｐｏの複製は見られな
かった。さらに、組換えＡＡＶ構築物の増幅はＡＡＶ／
ＥＢＶキメラプラスミドの存在に依存した。ＡＡＶ／Ｅ
ＢＶキメラベクター欠損の２９３親細胞は、両方の野生
型ＡＡＶ機能の存在下でさえ、ＡＲＣＭＳＶａｐｏの増
幅を示さなかった。現在までに、総計６個のｐ２２０Ａ
ＲＣＭＳＶａｐｏ１４および１１個のｐ２２０ＡＲＣＭ
ＳＶａｐｏ１５のクローンを試験した。それぞれの場
合、これらの細胞にアデノウイルスおよび野生型ＡＡＶ
機能を供給した時、組換えＡＡＶ構築物の複製が起こっ
た。さらに、このような増幅はＥＢＶベクターにおける
組換えＡＡＶ構築物の方向に依存しなかった。両方の方
向は類似のレベルのＡＲＣＭＳＶａｐｏ増幅に導いた。
野生型ＡＡＶヘルパー機能の存在に完全に依存する。こ
れらの同じ細胞に単にアデノウイルスを感染させた場
合、またはこれらの細胞にアデノウイルスを感染させ、
そしてｒｅｐ欠損変異体ｐＳＣｃａｐでトランスフェク
トした場合には、ＡＲＣＭＳＶａｐｏの複製は見られな
かった。さらに、組換えＡＡＶ構築物の増幅はＡＡＶ／
ＥＢＶキメラプラスミドの存在に依存した。ＡＡＶ／Ｅ
ＢＶキメラベクター欠損の２９３親細胞は、両方の野生
型ＡＡＶ機能の存在下でさえ、ＡＲＣＭＳＶａｐｏの増
幅を示さなかった。現在までに、総計６個のｐ２２０Ａ
ＲＣＭＳＶａｐｏ１４および１１個のｐ２２０ＡＲＣＭ
ＳＶａｐｏ１５のクローンを試験した。それぞれの場
合、これらの細胞にアデノウイルスおよび野生型ＡＡＶ
機能を供給した時、組換えＡＡＶ構築物の複製が起こっ
た。さらに、このような増幅はＥＢＶベクターにおける
組換えＡＡＶ構築物の方向に依存しなかった。両方の方
向は類似のレベルのＡＲＣＭＳＶａｐｏ増幅に導いた。
【００４４】組換えＡＡＶ構築物の細胞溶解性複製はま
た、ｐ２２０ＳＭｎｅｏを含有する細胞のクローンにお
いて開始され得る。また、組換えＡＡＶ構築物の複製は
アデノウイルスおよび野生型ＡＡＶ機能が同時に存在す
ることに依存した。単にアデノウイルスを感染させたｐ
２２０ＳＭｎｅｏ細胞のクローンは、組換えＳＭｎｅｏ
サイズの配列を含有しない。これらの細胞にアデノウイ
ルスを感染させ、そしてｒｅｐ変異体ｐＳＣｃａｐでト
ランスフェクトを行った場合、同様の結果が見られた。
しかし、アデノウイルスに感染したこれらのクローン
に、ｐΔＢａｌ由来のＡＡＶのｒｅｐおよびキャプシド
機能の両者を与えると、ネオマイシンホスホトランスフ
ェラーゼ遺伝子でバイブリダイズする４．１ｋｂバンド
の出現によって検知されるように、ＳＭｎｅｏの細胞溶
解性複製は起こる。この４．１ｋｂ断片は組換えＳＭｎ
ｅｏゲノムの予想されたサイズである。また、キメラプ
ラスミドを含有しない２９３細胞は、いかなる環境下に
おいても４．１ｋｂバンドの出現を示さない。従って、
組換えＡＡＶベクターの複製は、試験された２つの異な
るキメラＡＡＶ／ＥＢＶプラスミド型から起こり、この
現象は広範囲の構築物に適用され得るということを示し
ている。
た、ｐ２２０ＳＭｎｅｏを含有する細胞のクローンにお
いて開始され得る。また、組換えＡＡＶ構築物の複製は
アデノウイルスおよび野生型ＡＡＶ機能が同時に存在す
ることに依存した。単にアデノウイルスを感染させたｐ
２２０ＳＭｎｅｏ細胞のクローンは、組換えＳＭｎｅｏ
サイズの配列を含有しない。これらの細胞にアデノウイ
ルスを感染させ、そしてｒｅｐ変異体ｐＳＣｃａｐでト
ランスフェクトを行った場合、同様の結果が見られた。
しかし、アデノウイルスに感染したこれらのクローン
に、ｐΔＢａｌ由来のＡＡＶのｒｅｐおよびキャプシド
機能の両者を与えると、ネオマイシンホスホトランスフ
ェラーゼ遺伝子でバイブリダイズする４．１ｋｂバンド
の出現によって検知されるように、ＳＭｎｅｏの細胞溶
解性複製は起こる。この４．１ｋｂ断片は組換えＳＭｎ
ｅｏゲノムの予想されたサイズである。また、キメラプ
ラスミドを含有しない２９３細胞は、いかなる環境下に
おいても４．１ｋｂバンドの出現を示さない。従って、
組換えＡＡＶベクターの複製は、試験された２つの異な
るキメラＡＡＶ／ＥＢＶプラスミド型から起こり、この
現象は広範囲の構築物に適用され得るということを示し
ている。
【００４５】（実施例５） 〔トランスフェクトされた細胞の組換えに関する分析〕 ｐ２２０ＡＲＣＭＳＶａｐｏ１４、１５、およびｐ２２
０ＳＭｎｅｏにおけるＡＡＶ構築物は、欠損した野生型
ＡＡＶのＤＮＡの１３５０個の塩基以外の全てを有す
る。それらはＡＡＶのｒｅｐおよびキャプシド機能の両
者が欠損している。ｒｅｐおよびキャプシドＡＡＶ機能
を供給するために用いられるプラスミドｐΔＢａｌは、
各々の１４５個の塩基の末端反復配列における１２１個
の塩基が欠損している以外は、全てのＡＡＶ配列の野生
型である。その結果、ｐΔＢａｌにおけるＡＡＶ構築物
はＡＡＶウイルス複製に必要なシス機能が欠損してい
る。これらの研究の１つの重要な問題は、組換えＡＡＶ
の複製の間に組換えが起こり、野生型ＡＡＶゲノムの複
製が生じるかどうかということであった。
０ＳＭｎｅｏにおけるＡＡＶ構築物は、欠損した野生型
ＡＡＶのＤＮＡの１３５０個の塩基以外の全てを有す
る。それらはＡＡＶのｒｅｐおよびキャプシド機能の両
者が欠損している。ｒｅｐおよびキャプシドＡＡＶ機能
を供給するために用いられるプラスミドｐΔＢａｌは、
各々の１４５個の塩基の末端反復配列における１２１個
の塩基が欠損している以外は、全てのＡＡＶ配列の野生
型である。その結果、ｐΔＢａｌにおけるＡＡＶ構築物
はＡＡＶウイルス複製に必要なシス機能が欠損してい
る。これらの研究の１つの重要な問題は、組換えＡＡＶ
の複製の間に組換えが起こり、野生型ＡＡＶゲノムの複
製が生じるかどうかということであった。
【００４６】この問題に答えるために、ｐ２２０ＡＲＣ
ＭＳＶａｐｏ１４、１５またはｐ２２０ＳＭｎｅｏのい
ずれかを含有する細胞のクローンにアデノウイルスを感
染させ、ｐΔＢａｌでトランスフェクトした。４８時間
後、これらのトランスフェクトした物のＨｉｒｔ抽出物
を作成し、そして組換えおよび野生型のＡＡＶ配列の存
在について分析した。
ＭＳＶａｐｏ１４、１５またはｐ２２０ＳＭｎｅｏのい
ずれかを含有する細胞のクローンにアデノウイルスを感
染させ、ｐΔＢａｌでトランスフェクトした。４８時間
後、これらのトランスフェクトした物のＨｉｒｔ抽出物
を作成し、そして組換えおよび野生型のＡＡＶ配列の存
在について分析した。
【００４７】上記で略述されたように、このようなＡＡ
Ｖ／ＥＢＶキメラベクター細胞のクローンの処理は２．
８ｋｂおよび４．１ｋｂの適切な組換えゲノムの出現に
よって証明されたように、組換えＡＡＶ構築物の増幅を
誘発する。これらの同じサザンプロットをＡＡＶキャプ
シド遺伝子で再びプローブした時、４．７ｋｂの野生型
ゲノムに相当するバンドは見られなかった。時々見られ
る唯一のハイブリダイズされた配列は、トランスフェク
ト後、これらの細胞上に残っているｐΔＢａｌプラスミ
ドＤＮＡ由来の配列に相当する。２９３親株に同一の処
理を行った後に、これらの残りのスーパーコイルの、切
れ目の入った（nicked）、および線状のｐΔＢａｌバン
ドもまた見られ得るという結果はこの結論を支持する。
従って、組換えＡＡＶ構築物を１０，０００倍を越える
増幅の間、野生型ゲノムの検知し得る生産は見られ得な
い。
Ｖ／ＥＢＶキメラベクター細胞のクローンの処理は２．
８ｋｂおよび４．１ｋｂの適切な組換えゲノムの出現に
よって証明されたように、組換えＡＡＶ構築物の増幅を
誘発する。これらの同じサザンプロットをＡＡＶキャプ
シド遺伝子で再びプローブした時、４．７ｋｂの野生型
ゲノムに相当するバンドは見られなかった。時々見られ
る唯一のハイブリダイズされた配列は、トランスフェク
ト後、これらの細胞上に残っているｐΔＢａｌプラスミ
ドＤＮＡ由来の配列に相当する。２９３親株に同一の処
理を行った後に、これらの残りのスーパーコイルの、切
れ目の入った（nicked）、および線状のｐΔＢａｌバン
ドもまた見られ得るという結果はこの結論を支持する。
従って、組換えＡＡＶ構築物を１０，０００倍を越える
増幅の間、野生型ゲノムの検知し得る生産は見られ得な
い。
【００４８】（実施例６） 〔本発明の方法によって生産される組換えＡＡＶウイル
スの分析〕 アデノウイルスおよびｐΔＢａｌの両方で処理したｐ２
２０ＳＭｎｅｏ細胞のクローンから生産されたウイルス
株における形質導入された組換えＳＭｎｅｏウイルスの
存在を調べた。これらの実験において、ヒト白血病系由
来のＫ５６２細胞をこのような株にさらし、次いで、ネ
オマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子の存在下で
選抜した。表１はこのような３つの実験結果を示す。
スの分析〕 アデノウイルスおよびｐΔＢａｌの両方で処理したｐ２
２０ＳＭｎｅｏ細胞のクローンから生産されたウイルス
株における形質導入された組換えＳＭｎｅｏウイルスの
存在を調べた。これらの実験において、ヒト白血病系由
来のＫ５６２細胞をこのような株にさらし、次いで、ネ
オマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子の存在下で
選抜した。表１はこのような３つの実験結果を示す。
【００４９】
【表１】
【００５０】試験された１１種の細胞系はＫ５６２細胞
を感染し得、そしてＧ４１８耐性Ｋ５６２クローンを安
定して生産し得る組換えＡＡＶウイルスを生産した。感
染能は実験において０．０４％〜１．０％の範囲で多少
変化した。種々のｐ２２０ＳＭｎｅｏのクローンから生
産されたウイルス量は株によってもまた変化した。例え
ば、細胞系ｐ２２０ＳＭｎｅｏ４から生産された組換え
ウイルス株は、他の細胞のクローン由来の株より高い感
染能を慣例的に生じた。
を感染し得、そしてＧ４１８耐性Ｋ５６２クローンを安
定して生産し得る組換えＡＡＶウイルスを生産した。感
染能は実験において０．０４％〜１．０％の範囲で多少
変化した。種々のｐ２２０ＳＭｎｅｏのクローンから生
産されたウイルス量は株によってもまた変化した。例え
ば、細胞系ｐ２２０ＳＭｎｅｏ４から生産された組換え
ウイルス株は、他の細胞のクローン由来の株より高い感
染能を慣例的に生じた。
【００５１】ｐ２２０ＳＭｎｅｏおよびｐ２２０ＡＲＣ
ＭＳＶａｐｏ１５のクローンから生産された組換えウイ
ルスはまた同時感染が可能である。Ｋ５６２細胞に上記
で記載されたように生産されたＳＭｎｅｏおよびＡＲＣ
ＭＳＶａｐｏ株を同時感染させた。Ｇ４１８耐性クロー
ンを選抜し、プールし、そしてアポリポタンパクＡ１の
分泌物をスクリーニングした。このような実験におい
て、これらのおよびコントロールＫ５６２細胞を３５Ｓ
メチオニンで標識し、そしてこの細胞の培地の上澄みを
ポリクローナル抗ａｐｏＡ１抗体でイムノプレシピテー
ションを行った。簡単にいうと、同時感染された細胞
を、２００Ｃｉの３５Ｓメチオニンを含有する標準培地
において４日間標識した。この時点で、この培養培地を
遠心分離によって細胞を取り除き、過剰のウサギ抗ヒト
アポリポタンパクＡ１抗血清（ベーリンガーマンハイ
ム）で３時間予めコートした、プロテインＡ結合アガロ
ースビーズ（Repligen）１００リットルでインキュベー
トした。細胞培養培地ビーズの混合物を穏やかに回転さ
せて３７℃で一晩インキュベートした。次の朝、このビ
ーズを集め、遠心分離で２回洗浄した。固まったタンパ
ク質をLaemmliの試料緩衝液を用いて遊離させ、Laemml
i, U.K., Nature(1970)227:680-685の方法に従って１５
％のＳＤＳ／ＰＡＧＥゲル上で分析した。イムノプレシ
ピテーションされた細胞培養培地中のタンパク質をオー
トラジオグラフィーによって表した。
ＭＳＶａｐｏ１５のクローンから生産された組換えウイ
ルスはまた同時感染が可能である。Ｋ５６２細胞に上記
で記載されたように生産されたＳＭｎｅｏおよびＡＲＣ
ＭＳＶａｐｏ株を同時感染させた。Ｇ４１８耐性クロー
ンを選抜し、プールし、そしてアポリポタンパクＡ１の
分泌物をスクリーニングした。このような実験におい
て、これらのおよびコントロールＫ５６２細胞を３５Ｓ
メチオニンで標識し、そしてこの細胞の培地の上澄みを
ポリクローナル抗ａｐｏＡ１抗体でイムノプレシピテー
ションを行った。簡単にいうと、同時感染された細胞
を、２００Ｃｉの３５Ｓメチオニンを含有する標準培地
において４日間標識した。この時点で、この培養培地を
遠心分離によって細胞を取り除き、過剰のウサギ抗ヒト
アポリポタンパクＡ１抗血清（ベーリンガーマンハイ
ム）で３時間予めコートした、プロテインＡ結合アガロ
ースビーズ（Repligen）１００リットルでインキュベー
トした。細胞培養培地ビーズの混合物を穏やかに回転さ
せて３７℃で一晩インキュベートした。次の朝、このビ
ーズを集め、遠心分離で２回洗浄した。固まったタンパ
ク質をLaemmliの試料緩衝液を用いて遊離させ、Laemml
i, U.K., Nature(1970)227:680-685の方法に従って１５
％のＳＤＳ／ＰＡＧＥゲル上で分析した。イムノプレシ
ピテーションされた細胞培養培地中のタンパク質をオー
トラジオグラフィーによって表した。
【００５２】イムノプレシピテーションによる分析は、
アポリポ蛋白Ａ１が２つのウイルス株で同時感染された
細胞から分泌されたことを示す。コントロールＫ５６２
細胞はこの蛋白を分泌しなかった。これらの実験は、こ
の単純化した方法によって生産された組換えＡＡＶウイ
ルスが単一の細胞中に１個または２個の遺伝子を容易に
形質導入するために用いられ得るということを示した。
これらのベクターにおいて、この形質導入された遺伝子
は正しく発現し得、そしてそれらのタンパク質は種々の
細胞の区画に適切に標的し得る。
アポリポ蛋白Ａ１が２つのウイルス株で同時感染された
細胞から分泌されたことを示す。コントロールＫ５６２
細胞はこの蛋白を分泌しなかった。これらの実験は、こ
の単純化した方法によって生産された組換えＡＡＶウイ
ルスが単一の細胞中に１個または２個の遺伝子を容易に
形質導入するために用いられ得るということを示した。
これらのベクターにおいて、この形質導入された遺伝子
は正しく発現し得、そしてそれらのタンパク質は種々の
細胞の区画に適切に標的し得る。
【００５３】この明細書において示されている全ての出
版物および特許出願書は、まるで各個々の出版物または
特許出願書が明確におよび個々に参考として引用された
と示されたのと同じように、ここに引用として加える。
版物および特許出願書は、まるで各個々の出版物または
特許出願書が明確におよび個々に参考として引用された
と示されたのと同じように、ここに引用として加える。
【００５４】本発明は十分に記載されており、添付され
た請求の範囲の意図または範囲から外れることなく多く
の改変および修飾がなされ得るということは当業者によ
り自明である。
た請求の範囲の意図または範囲から外れることなく多く
の改変および修飾がなされ得るということは当業者によ
り自明である。
【００５５】組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）を生
産するための簡単な方法が記載されている。この方法に
は、エプスタイン・バール核抗原（ＥＢＮＡ）遺伝子、
エプスタイン・バールウイルスの潜在感染期における複
製起点（ｏｒｉＰ）、および組換えＡＡＶゲノムを取り
込んでいるキメラプラスミドの使用が含まれている。キ
メラプラスミドそれ自身は、さらに本発明の一部分であ
る。これらのＥＢＶ／ＡＡＶプラスミドは、ヒト２９３
細胞のような細胞内で、複数コピーの染色体外エレメン
トとして維持されている。これらのＥＢＶ／ＡＡＶプラ
スミドを有する永久細胞系は、野生型アデノ随伴ウイル
スヘルパー機能を加えることによって、組換えＡＡＶウ
イルスの大量生産が誘導される。この様式で生産された
組換えＡＡＶベクターは、外来遺伝子を他のヒト細胞系
に形質導入し得て、そして従来の方法で生産されたウイ
ルスエレメントの全ての特性を提示する。
産するための簡単な方法が記載されている。この方法に
は、エプスタイン・バール核抗原（ＥＢＮＡ）遺伝子、
エプスタイン・バールウイルスの潜在感染期における複
製起点（ｏｒｉＰ）、および組換えＡＡＶゲノムを取り
込んでいるキメラプラスミドの使用が含まれている。キ
メラプラスミドそれ自身は、さらに本発明の一部分であ
る。これらのＥＢＶ／ＡＡＶプラスミドは、ヒト２９３
細胞のような細胞内で、複数コピーの染色体外エレメン
トとして維持されている。これらのＥＢＶ／ＡＡＶプラ
スミドを有する永久細胞系は、野生型アデノ随伴ウイル
スヘルパー機能を加えることによって、組換えＡＡＶウ
イルスの大量生産が誘導される。この様式で生産された
組換えＡＡＶベクターは、外来遺伝子を他のヒト細胞系
に形質導入し得て、そして従来の方法で生産されたウイ
ルスエレメントの全ての特性を提示する。
【図１】本発明は、本明細書の一部をなす図面と組み合
わせて考慮されるとき、下記の特定の実施態様の詳細な
説明を参照することによりさらによく理解される。ここ
で、本発明の構築物あるいは本発明の構築物を作るのに
用いられる多くのプラスミドの図面である。いずれの場
合にも、地図は、実測に従って示されており、ポリリン
カー中に記載されている制限部位が必ずしも１つのクロ
ーニング部位を示すわけではない。
わせて考慮されるとき、下記の特定の実施態様の詳細な
説明を参照することによりさらによく理解される。ここ
で、本発明の構築物あるいは本発明の構築物を作るのに
用いられる多くのプラスミドの図面である。いずれの場
合にも、地図は、実測に従って示されており、ポリリン
カー中に記載されている制限部位が必ずしも１つのクロ
ーニング部位を示すわけではない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トーマス ビー． オカーマ アメリカ合衆国 カリフォルニア 94306，パロ アルト，ポートラ ウェ イ 1651
Claims (9)
- 【請求項１】５’から３’方向に順次、エプスタイン・
バール核抗原（ＥＢＮＡ）遺伝子；エプスタイン・バー
ルウイルス（ＥＢＶ）の潜在感染期における複製起点
（ｏｒｉＰ）；および、外来遺伝物質を有し、そして機
能性のＡＡＶｒｅｐ遺伝子を欠く組換えアデノ随伴ウイ
ルス（ＡＡＶ）ベクター；を含有する、組換えプラスミ
ドベクター。 - 【請求項２】前記プラスミドが、検出可能な遺伝子マー
カーを含有する、請求項１に記載のベクター。 - 【請求項３】前記遺伝子マーカーが、抗生物質耐性遺伝
子である、請求項２に記載のベクター。 - 【請求項４】前記抗生物質耐性遺伝子が、前記ＡＡＶベ
クター内に位置する、請求項３に記載のベクター。 - 【請求項５】前記抗生物質耐性遺伝子が、前記プラスミ
ドの前記ＡＡＶベクター外に位置する、請求項３に記載
のベクター。 - 【請求項６】前記プラスミドベクター内に少なくとも２
つの遺伝子マーカーがあり、前記ＡＡＶベクター内に抗
生物質耐性遺伝子があり、そして前記プラスミドベクタ
ーの前記ＡＡＶベクターの外に第二の遺伝子マーカーが
ある、請求項１に記載のベクター。 - 【請求項７】前記ＡＡＶベクターが、さらに機能性構造
キャプシド遺伝子セグメントを欠いている、請求項１に
記載のベクター。 - 【請求項８】前記組換えＡＡＶベクターが、選択可能な
マーカー遺伝子、および２つあるいはそれ以上の外来遺
伝子を含有する、請求項１に記載のベクター。 - 【請求項９】ＡＡＶベクターを生産する方法であって、 外来遺伝物質を有する前もって作ったＡＡＶベクター
を、ＥＢＮＡ遺伝子、ｏｒｉＰ ＤＮＡ断片、および検
出可能な遺伝子マーカーを含有するＥＢＶプラスミドへ
クローニングする工程；該ＥＢＶプラスミドで宿主細胞
系をトランスフェクトして、トランスフェクトされた細
胞系を生産する工程；該トランスフェクトされた細胞系
を増殖培地で増殖する工程；該トランスフェクトされた
宿主細胞をアデノウイルスおよび野生型アデノ随伴ウイ
ルスヘルパー機能に接触させる工程；および該ＡＡＶベ
クターを該細胞増殖培地から単離する工程；を包含す
る、方法。
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