JP2018168108A - 押出し造粒法を用いたイミダフェナシンを含有する製剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】イミダフェナシンを含有する製剤の新たな製造方法を提供することが、本発明が解決しようとする課題である。
【解決手段】押出し造粒法を用いることで、製剤中のイミダフェナシンの光安定性が優れた製剤を製造することができることを見出し、本発明を完成した。
【選択図】なし

Description

本発明は、イミダフェナシンを含有する製剤の新規製造方法に関する。

イミダフェナシンはムスカリンＭ１受容体及びＭ３受容体を選択的に阻害する抗コリン薬であり、過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁の治療薬として広く使用されている。現在、イミダフェナシンを有効成分とする医薬品としては、フィルムコーティング錠（ＦＣ錠）と口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）が市販されている（非特許文献１）。

特許文献１には、イミダフェナシンを有効成分とするＦＣ錠やその製造方法が開示されている。また、特許文献２〜８には、イミダフェナシンを有効成分とするＯＤ錠やその製造方法が開示されている。

しかしながら、特許文献１〜８には、流動層造粒法によりイミダフェナシンを含有する造粒物を製造し、これを用いて錠剤化する方法しか開示されておらず、その他の造粒法を用いてイミダフェナシンを含有する製剤を製造した報告はない。

ウリトス錠０．１ｍｇ、ウリトスＯＤ錠０．１ｍｇ 添付文書、２０１４年６月改訂（第１１版）

特許４６１０８３４公報 特許４６５６６７２公報 特許４５２４５０２公報 特開２０１０−２２９０７５公報 特開２０１０−２２９０７６公報 特開２０１１−３２１８３公報 特開２０１１−６８６４０公報 特開２０１４−１７２８５５公報

これまでに、イミダフェナシンを含有する製剤の製造に、流動層造粒法以外の製造方法が使用できるか否かについてはわかっていなかった。したがって、イミダフェナシンを含有する製剤の新たな製造方法を提供することが、本発明が解決しようとする課題である。

本発明者らは鋭意検討した結果、押出し造粒法を用いることで、製剤中のイミダフェナシンの光安定性が優れた製剤を製造することができることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は以下の発明を包含する。
［１］（ｉ）イミダフェナシン、１または２以上の薬学的に許容される賦形剤、薬学的に許容される結合剤および薬学的に許容される溶媒を練合し練合物を製造する工程、
（ｉｉ）上記練合物を押出造粒機から押し出して造粒物を製造する工程、および
（ｉｉｉ）上記造粒物を乾燥する工程
を含む、イミダフェナシンを含有する造粒物の製造方法。
［２］薬学的に許容される賦形剤が部分アルファー化デンプンおよび／または結晶セルロースであり、薬学的に許容される結合剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれるものであり、薬学的に許容される溶媒が精製水および／またはアルコールである、［１］に記載の製造方法。
［３］（ｉｖ）［１］または［２］に記載の製造方法で得られたイミダフェナシンを含有する造粒物と、薬学的に許容される添加剤とを混合し混合粉末を製造する工程、および
（ｖ）上記混合粉末を圧縮成型する工程
を含む、イミダフェナシンを含有する錠剤の製造方法。
［４］薬学的に許容される添加剤が薬学的に許容される賦形剤および／または滑沢剤である、［３］に記載の製造方法。
［５］薬学的に許容される賦形剤が結晶セルロースであり、薬学的に許容される滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、［４］に記載の製造方法。
［６］工程（ｉｉｉ）の後に、乾燥した造粒物を整粒する工程を含む、［１］または［２］に記載の製造方法。

本発明によれば、押出し造粒法を用いることで、製剤中のイミダフェナシンの光安定性が優れた製剤を製造することができる。

本発明において、イミダフェナシンとは４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを表す。

本発明において、錠剤中のイミダフェナシンの含量は０．０２５〜２ｍｇが好ましく、０．０５〜０．２５ｍｇが更に好ましく、０．１ｍｇが特に好ましい。

本発明の造粒物および錠剤は、任意の薬学的に許容される添加剤を含むことができる。添加剤は有効成分（イミダフェナシン）以外の成分を表し、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２０１６年）］に記載されているものを適宜使用できる。例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、光沢剤などが挙げられる。

本発明において、薬学的に許容される賦形剤としては、乳糖および白糖などの糖類、Ｄ−ソルビトールおよびマンニトールなどの糖アルコール類、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース類、部分アルファー化デンプンおよびトウモロコシデンプンなどのデンプン類などが挙げられる。本発明においては、結晶セルロースおよび／または部分アルファー化デンプンが好ましく、結晶セルロースと部分アルファー化デンプンの両方を配合する場合、結晶セルロースと部分アルファー化デンプンの配合比率は流動性と成形性の観点から４：１が好ましい。

本発明において、薬学的に許容される崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびメチルセルロースなどのセルロース類、部分アルファー化デンプンおよびトウモロコシデンプンなどのデンプン類、クロスポビドンなどが挙げられる。

本発明において、薬学的に許容される結合剤としては、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのセルロース類、ポビドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール完全けん化物、ポリビニルアルコール部分けん化物、カルボキシビニルポリマー、ポリ塩化ビニルなどのビニル系高分子物質、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、Ｓ、ＬＤ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液などのアクリル系高分子物質、ステアリルアルコール、ゼラチン、デキストリン、アラビアゴム、プルラン、マクロゴール、デンプン、などが挙げられる。本発明においては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコールおよび／またはポリビニルピロリドンが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロースが特に好ましい。

本発明において、薬学的に許容される滑沢剤としては、ステアリン酸およびその金属塩類、タルク、硬化油、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。本発明においては、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。

本発明において、薬学的に許容されるコーティング剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどのセルロース類、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、Ｓ、ＬＤ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液などのアクリル系高分子物質、ポビドン、ステアリルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートなどが挙げられる。

本発明において、薬学的に許容される着色剤としては、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などが挙げられる。

本発明において、薬学的に許容される光沢剤としては、カルナウバロウなどが挙げられる。

本発明において、薬学的に許容される溶媒としては、製剤を製造する際に使用が許容され得る溶媒であれば特に制限されない。例えば、精製水、有機溶媒、および精製水と有機溶媒との混合溶媒が挙げられる。本発明においては、精製水および／またはアルコールが好ましく、精製水および／またはエタノールがさらに好ましく、精製水およびエタノールの混合溶媒が特に好ましい。

本発明の造粒物は、例えば、１または２以上の薬学的に許容される賦形剤に、イミダフェナシンと薬学的に許容される結合剤を薬学的に許容される溶媒に溶解した溶液を添加後、練合し、得られた練合物を押出造粒機のダイスやスクリーン面より押し出して造粒し、得られた造粒物を乾燥することで製造することができる。乾燥した造粒物は整粒した後、下記の錠剤の製造に用いることが好ましい。

本発明の錠剤は、例えば、上記の方法で製造した造粒物を薬学的に許容される添加剤と混合することで混合粉末を製造し、これを任意の打錠機を用いて圧縮成型することで製造することができる。

本発明の錠剤をフィルムコーティング錠とする場合は、例えば、国際公開ＷＯ２００１／０３４１４７に記載の方法により行うことができる。

以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。

（実施例１）
結晶セルロース２１１．４ｇ、部分アルファー化デンプン５２．８ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース２．８ｇをとり、ハイスピードミキサー（商品名）（ＬＦＳ−ＧＡ−２Ｊ、深江パウテック）を用いて３０秒間混合した。得られた混合品に、イミダフェナシン０．２０ｇを溶解した精製水/エタノール（９５）混液および精製水を添加しながら、ハイスピードミキサー（商品名）（ＬＦＳ−ＧＡ−２Ｊ、深江パウテック）を用いて４．５分間練合した。得られた練合品をドームグラン（商品名）（ＤＧ−Ｌ１、不二パウダル製）を用いて、スクリーンダイを３回通過させ造粒した。得られた造粒品を通気乾燥機（３０Ｃ、不二パウダル製）を用いて６５℃で７５分間乾燥した。得られた乾燥品をコーミル（商品名）（ＱＣ−１９７Ｓ、パウレック製）を用いて整粒し造粒物２３２．７ｇを得た。

（実施例２）
実施例１で得た造粒物１３３．６ｇに、結晶セルロース１０４．６ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．８ｇを加え、ポリエチレン袋中で混合した。得られた混合品を打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所、直径９ｍｍの臼、曲率半径１２ｍｍのＲ面杵）を用いて１錠あたり質量２４０ｍｇとなるように打錠し、錠剤６８５錠を得た。

（比較例１）
イミダフェナシン０．２ｇ、結晶セルロース２１１．４ｇ、部分アルファー化デンプン５２．８ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース２．８ｇをとり、ワンダーブレンダー（商品名）（ＷＢ−１、大阪ケミカル）を用いて１分間混合した。得られた混合品をローラーコンパクター（商品名）（ＴＦ−ＭＩＮＩ、フロイント産業、ロール形状：ＤＰＳ、ロール圧力：５０ｋｇｆ・ｃｍ^２）を用いて造粒した。得られた造粒品をロールグラニュレーター（商品名）（ＧＲＮ−Ｔ５４Ｓ、日本グラニュレーター）を用いて整粒した。得られた整粒品をステンレス篩（目開き７１０μｍ）を用いて篩過し、造粒物２４３．５ｇを得た。

（比較例２）
比較例１で得た造粒物１３３．６ｇに、結晶セルロース１０４．６ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．８ｇを加え、ポリエチレン袋中で混合した。得られた混合品を打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所、直径９ｍｍの臼、曲率半径１２ｍｍのＲ面杵）を用いて１錠あたり質量２４０ｍｇとなるように打錠し、錠剤７８８錠を得た。

（比較例３）
イミダフェナシン８００ｍｇをエタノール（９５）２７４ｇに溶解した後、精製水２７４ｇを加え混和した。得られた溶液にヒドロキシプロピルセルロース１１．２ｇを溶解し結合液を作製した。結晶セルロース２１１．４ｇおよび部分アルファー化デンプン５２．８ｇをとり、ポリエチレン袋中で混合した。得られた混合品にニューマルメライザー（商品名）（ＮＱ−１６０、不二パウダル）を用いて結合液１４０ｇを噴霧し、造粒物２５４．６ｇを得た。

（比較例４）
比較例３で得た造粒物１３３．６ｇに、結晶セルロース１０４．６ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．８ｇを加え、ポリエチレン袋中で混合した。得られた混合品を打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所、直径９ｍｍの臼、曲率半径１２ｍｍのＲ面杵）を用いて１錠あたり質量２４０ｍｇとなるように打錠し、錠剤７５６錠を得た。

（光安定性試験）
実施例１、２および比較例１〜４の製剤について光安定性試験を実施した。試験開始時とＤ６５ランプ４０００ルクス×約１４日間照射時における不純物の割合を測定した。なお、不純物の定量は液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ法）により評価した。

ＨＰＬＣ法
カラム：オクタデシルシリル化シリカゲル（平均粒径５μｍ、内径４．６ｍｍ×長さ２５０ｍｍ）（ジーエルサイエンス株式会社 商品名Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３）
Ａ液：薄めたリン酸（１→２００）にジエチルアミンを加え、ｐＨを６．０に調整した液
Ｂ液：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
Ｃ液：液体クロマトグラフィー用メタノール
検出器：ＵＶ
測定波長：２２０ｎｍ

実施例１および比較例１、３で得られた造粒物の処方（各成分の量の単位：ｍｇ／錠）と造粒法、並びに、それらの光安定性試験の結果を表１に示す。なお、表中、ＨＰＣはヒドロキシプロピルセルロースを表す。

表１から明らかなように、他の造粒法（乾式造粒法、流動層造粒法）により得られた造粒物と比較して、押出し造粒法により得られた造粒物は良好な光安定性を示した。

実施例２および比較例２、４で得られた錠剤の処方（各成分の量の単位：ｍｇ／錠）と造粒法、並びに、それらの光安定性試験の結果を表２に示す。なお、表中、ＨＰＣはヒドロキシプロピルセルロースを表す。

表２から明らかなように、他の造粒法（乾式造粒法、流動層造粒法）により得られた造粒物を含有する錠剤と比較して、押出し造粒法により得られた造粒物を含有する錠剤は良好な光安定性を示した。

本発明によれば、押出し造粒法を用いることで、製剤中のイミダフェナシンの光安定性が優れた製剤を製造することができる。

Claims (5)

1. （ｉ）イミダフェナシン、１または２以上の薬学的に許容される賦形剤、薬学的に許容される結合剤および薬学的に許容される溶媒を練合し練合物を製造する工程、
   （ｉｉ）上記練合物を押出造粒機から押し出して造粒物を製造する工程、および
   （ｉｉｉ）上記造粒物を乾燥する工程
   を含む、イミダフェナシンを含有する造粒物の製造方法。
2. 薬学的に許容される賦形剤が部分アルファー化デンプンおよび／または結晶セルロースであり、薬学的に許容される結合剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれるものであり、薬学的に許容される溶媒が精製水および／またはアルコールである、請求項１に記載の製造方法。
3. （ｉｖ）請求項１または２に記載の製造方法で得られたイミダフェナシンを含有する造粒物と、薬学的に許容される添加剤とを混合し混合粉末を製造する工程、および
   （ｖ）上記混合粉末を圧縮成型する工程
   を含む、イミダフェナシンを含有する錠剤の製造方法。
4. 薬学的に許容される添加剤が薬学的に許容される賦形剤および／または滑沢剤である、請求項３に記載の製造方法。
5. 薬学的に許容される賦形剤が結晶セルロースであり、薬学的に許容される滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項４に記載の製造方法。