[go: up one dir, main page]

JP2013522366A - カルバモイルピリドン誘導体及び中間体を調製するための方法 - Google Patents

カルバモイルピリドン誘導体及び中間体を調製するための方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2013522366A
JP2013522366A JP2013501383A JP2013501383A JP2013522366A JP 2013522366 A JP2013522366 A JP 2013522366A JP 2013501383 A JP2013501383 A JP 2013501383A JP 2013501383 A JP2013501383 A JP 2013501383A JP 2013522366 A JP2013522366 A JP 2013522366A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
methyloxy
acid
bis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2013501383A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5490305B2 (ja
Inventor
ワン，フアン
エヌ グッドマン，スティーブン
マンズ，ダグラス
コワルスキ，マシュー
Original Assignee
ヴィーブ ヘルスケア カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ヴィーブ ヘルスケア カンパニー filed Critical ヴィーブ ヘルスケア カンパニー
Publication of JP2013522366A publication Critical patent/JP2013522366A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5490305B2 publication Critical patent/JP5490305B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、カルバモイルピリドン誘導体及び中間体の調製に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、HIVインテグラーゼ阻害剤として有用なカルバモイルピリドン誘導体及び中間体の調製に関する。
HIVインテグラーゼ阻害活性を有する化合物は、WO2006/116764(塩野義製薬株式会社に譲渡された米国特許出願第11/919386号に対応する)に記載されている。化合物は、多環式カルバモイルピリドン誘導体として開示されている。これらを作製するための方法も開示されている。これらの化合物の例のなかに、以下の多環式カルバモイルピリドン誘導体:
Figure 2013522366
が含まれる。
WO2006/116764
これらの化合物を調製するために開示された方法は、14もの数のステップを伴うので、非常に労力を要する。したがって、これらの化合物をより効率良く作製するための方法を見出すことは、当技術分野における進歩であろう。
本発明は、以下の化合物:
Figure 2013522366
を調製するための改善された方法を提供する。
一態様において、本発明は、メチル3-{[2,2-ビス(メチルオキシ)エチル]アミノ}-2-[(メチルオキシ)アセチル]-2-プロペノエート(式I):
Figure 2013522366
を、M+-OR(式中、Rは、アルキル、アリール、又はベンジルであり;M+はアルカリ金属カチオンである)の存在下で式IIのシュウ酸エステル:
Figure 2013522366
と接触させて、式IIIのピリジノン:
Figure 2013522366
を形成するステップを含む方法である。
第2の態様において、本発明は、式IIIのピリジノン:
Figure 2013522366
(式中、Rは、アルキル、アリール、又はベンジルである)
を、90%超の選択性で、選択的加水分解試薬(selective hydrolyzing reagent)で選択的に加水分解して、式IVのピリジノンカルボン酸:
Figure 2013522366
(式中、Rは、アルキル、アリール、又はベンジルである)を形成するステップを含む方法である。
第3の態様において、本発明は、式VIIの化合物:
Figure 2013522366
を、マグネシウム又はリチウムカチオン及び求核性アニオンと接触させて、式VIIIの化合物:
Figure 2013522366
を形成するステップを含む方法である。
第4の態様において、本発明は、
Figure 2013522366
からなる群から選択される化合物である。
第5の態様において、本発明は、式IVの化合物:
Figure 2013522366
(式中、Rは、アルキル、アリール、又はベンジルである)を、酢酸及び触媒量の強プロトン酸と接触させて、式Vのピリジノンカルボン酸アルデヒド:
Figure 2013522366
(式中、Rは、アルキル、アリール、又はベンジルである)を形成するステップを含む方法である。
本発明の方法は、HIVインテグラーゼ阻害活性を有する化合物を調製するのに有用である。
以下の図式は、式VIII((3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-メチル-5,7-ジオキソ2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド)の化合物を調製するための一般的方法を例示している。
Figure 2013522366
上の図式では、メチル3-(ジメチルアミノ)-2-[(メチルオキシ)アセチル]-2-プロペノエートを形成するのに十分な条件下で、4-メトキシアセトアセテートを、DMFDMA(N,N-ジメチル-1,1-ビス(メチルオキシ)メタンアミン)と接触させる。この中間体とアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールとの反応は、メチル3-{[2,2-ビス(メチルオキシ)エチル]アミノ}-2-[(メチルオキシ)アセチル]-2-プロペノエート(I)の形成をもたらす。
次いで化合物Iを、M+-ORの存在下でシュウ酸エステル(II)と接触させて、ピリジノン(III)を形成する。各Rは、C1〜C5-アルキル、アリール、又はベンジルであり;M+は、リチウム、ナトリウム、又はカリウムなどのアルカリ金属カチオンである。好ましくは、アルカリ金属カチオンはリチウムであり、シュウ酸エステルのR基は、M+-ORのR基と同じである。好ましくはRは、C1〜C5-アルキル、とりわけC1〜C2-アルキルである。特に好ましいシュウ酸エステルは、エタン二酸ジメチル及びエタン二酸ジエチルである。特に好ましいアルカリ金属アルコキシドは、リチウムメトキシド及びリチウムエトキシドである。シュウ酸エステルがエタン二酸ジメチルの場合、アルカリ金属アルコキシドはリチウムメトキシドであることが好ましい。シュウ酸エステルがエタン二酸ジエチルの場合、アルカリ金属アルコキシドはリチウムエトキシドであることが好ましい。
ピリジノン(III)をLiOHで選択的に加水分解して、ピリジノンカルボン酸(IV)を形成する。驚くべきことに、ピリジノン(III)の5位のメチルエステルは、2位のエステルに対して少なくとも90%の選択性で加水分解される。
ピリジノンカルボン酸(IV)を、酢酸及び触媒量の強プロトン酸と接触させて、ピリジノンカルボン酸アルデヒド(V)を形成する。適切な強プロトン酸としては、メタンスルホン酸、硫酸、トルエンスルホン酸、及び塩酸が挙げられる。次いでアルデヒド(V)を、(2S)-2-アミノ-1-プロパノールと接触させて、((3S,11aR)-3-メチル-6-(メチルオキシ)-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボン酸)(VI)を形成する。
化合物VIを、カップリング条件下で2.4-ジフルオロベンジルアミンと接触させて、(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-メチル-6-(メチルオキシ)-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド(VII)を形成する。
最後に、化合物VIIをルイス酸で脱メチル化して、生成物(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド(VIII)を形成する。適切なルイス酸の例としては、マグネシウム塩、リチウム塩、及びカルシウム塩、並びに三ハロゲン化ホウ素及びハロゲン化トリアルキルシリルが挙げられる。好ましいルイス酸は、マグネシウム塩及びリチウム塩である。マグネシウム塩は、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、及び硫化マグネシウムなどの塩を含む。リチウム塩は、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、及び硫化リチウムなどの塩を含む。臭化リチウムが好ましい。
代替的に、本発明の別の態様において、化合物Vを(3R)-3-アミノ-1-ブタノールと接触させて、式VIaの化合物:
Figure 2013522366
を形成することができる。
化合物VIaを、カップリング条件下で2,4-ジフルオロベンジルアミンと反応させて、式VIIaの化合物:
Figure 2013522366
を形成することができる。
化合物VIIaを、MgXn又はLiXn(式中、Xは、ハロゲン化物、例えばBr、Cl、F、又はIである)で脱メチル化して、VIIIaの化合物:
Figure 2013522366
を形成することができる。
以下の実施例は、本発明の方法を例示する。溶媒及び反応条件は、本発明の範囲を限定することを意図しない。出発物質は当技術分野で知られており、容易に調製されるか商業的に入手可能である。好ましくは、本実施例で用いる化学物質を商業的に入手した(例えば、Aldrich(登録商標)から)。
A.1-[2,2-ビス(メチルオキシ)エチル]-5-(メチルオキシ)-6-[(メチルオキシ)カルボニル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-ピリジンカルボン酸
メチル4-メトキシアセトアセテート(20mL)とDMFDMA(24mL)との混合物を、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をMeOH(50mL)で希釈し、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(16.7mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、次いでMeOH(113mL)で希釈した。反応温度を25℃以下に維持したまま、シュウ酸ジメチル(45.66g)を加え、続いてLiH(2.15g)を少しずつ添加した。反応物の内容物を40℃まで14時間加熱した。反応混合物を-5℃まで冷却し、反応温度を5℃以下に維持したままLiOH(14.82g)を添加した。添加が完了すると、混合物をさらに2時間、3〜5℃で1時間撹拌した。反応温度を5℃以下に維持したまま、反応混合物を水性HCl(2N、367mL)でクエンチした。添加が完了すると、EtOAc(450mL)を添加し、混合物を20℃まで温めた。反応混合物をろ過し、水層を廃棄した。水(225mL)を添加し、有機層を減圧下で除去した。生成物をろ過により回収し、真空オーブン中50℃で終夜乾燥させた。生成物を固体で得た。
B.(3S,11aR)-3-メチル-6-(メチルオキシ)-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボン酸
1-[2,2-ビス(メチルオキシ)エチル]-5-(メチルオキシ)-6-[(メチルオキシ)カルボニル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-ピリジンカルボン酸(22.54g)を、220mLのCH3CN中に溶解した。HOAc(20mL)及びCH3SO3H(1.4mL)を室温で添加し、混合物を58〜65℃まで19.5時間加熱した。CH3CN(15mL)中のアラニノール(7.511g)をゆっくり添加し、得られた混合物を64℃で18.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2(170mL)中に再溶解した。HCl(1N、170mL)を添加し、層を分離した。水層をCH2Cl2(170mL×2)で抽出し、有機層を合わせて濃縮した。MeOH(50mL)を添加し、得られた混合物を再び濃縮した。MeOH(80mL)を添加し、得られた混合物を還流状態に4時間加熱し、20℃まで徐々に冷却して20℃で15時間保った。生成物をろ過により回収し、真空下で乾燥させた。
C.(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-メチル-6-(メチルオキシ)-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド
(3S,11aR)-3-メチル-6-(メチルオキシ)-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボン酸(3.00g)及び1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)(2.15g)を、1,2-ジメトキシエタン(DME)(30mL)中にスラリー化した。混合物を80℃まで1時間加熱した。得られる溶液を20℃まで冷却し、次いで2,4-ジフルオロベンジルアミン(1.45mL)で処理した。1時間撹拌した後、混合物を水(30mL)でクエンチし、DMEを減圧下で除去した。生成物をろ過により回収し、真空オーブン中50℃で終夜乾燥させた。生成物を固体で得た。
D.(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-メチル-6-(メチルオキシ)-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド(193.1mg)をCH3CN(4mL)中に溶解し、MgBr2(206.3mg)を添加した。混合物を50℃まで2時間加熱し、HCl(0.2N、10mL)でクエンチした。混合物をCH2Cl2で希釈し、pHをさらに約1に調整した。水層をCH2Cl2(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して、生成物を得た。
代替的に、脱メチル化をLiBrによって行うことができる:(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-メチル-6-(メチルオキシ)-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド(8.609g)をTHF(90mL)中に溶解し、LiBr(3.942g)を添加した。混合物を12時間加熱還流し、H2SO4(0.5M、94.467g)でクエンチした。得られた懸濁液を20℃で2時間撹拌し、ろ過した。固体生成物を、水-THF(50mL-50mL)中に20℃で2時間再スラリー化した。生成物をろ過により回収し、水-THF(1-1、30mL)ですすぎ、真空下で乾燥させて生成物を得た。

Claims (19)

  1. メチル3-{[2,2-ビス(メチルオキシ)エチル]アミノ}-2-[(メチルオキシ)アセチル]-2-プロペノエート(式I):
    Figure 2013522366
     を、M+-OR(式中、Rは、アルキル、アリール、又はベンジルであり;M+はアルカリ金属カチオンである)の存在下で式IIのシュウ酸エステル:
    Figure 2013522366
     と接触させて、式IIIのピリジノン:
    Figure 2013522366
     を形成するステップを含む方法。
  2. M+-ORが、リチウムメトキシド又はリチウムエトキシドであり;シュウ酸エステルが、エタン二酸ジメチル又はエタン二酸ジエチルであり、式IIIの化合物を水酸化リチウムの存在下で加水分解して、式IVのピリジノンカルボン酸:
    Figure 2013522366
     を形成する、請求項1に記載の方法。
  3. ピリジノンカルボン酸を、酢酸及び触媒量の強プロトン酸と接触させて、式Vのピリジノンカルボン酸アルデヒド:
    Figure 2013522366
     (式中、Rは、アルキル、アリール、又はベンジルである)を形成する、請求項2に記載の方法。
  4. 式Vのピリジノンカルボン酸アルデヒドを、(2S)-2-アミノ-1-プロパノールと接触させて、式VIの化合物:
    Figure 2013522366
     を形成する、請求項3に記載の方法。
  5. 式VIの化合物を、カップリング条件下で2,4-ジフルオロベンジルアミンと接触させて、式VIIの化合物:
    Figure 2013522366
     を形成する、請求項4に記載の方法。
  6. 式VIIの化合物を、ハロゲン化マグネシウム又はハロゲン化リチウムと接触させて、式VIIIの化合物:
    Figure 2013522366
     を形成する、請求項5に記載の方法。
  7. 式IIIのピリジノン:
    Figure 2013522366
     を、90%超の選択性で、選択的加水分解試薬で選択的に加水分解して、式IVのピリジノンカルボン酸:
    Figure 2013522366
     (式中、Rは、アルキル、アリール、又はベンジルである)を形成するステップを含む方法。
  8. 加水分解試薬がLiOHである、請求項7に記載の方法。
  9. 式VIIの化合物:
    Figure 2013522366
     を、ルイス酸と接触させて、式VIIIの化合物:
    Figure 2013522366
     を形成するステップを含む方法。
  10. ルイス酸がハロゲン化マグネシウム又はハロゲン化リチウムである、請求項9に記載の方法。
  11. a)メチル-4-メトキシアセトアセテートを、適切な条件下でN,N-ジメチル-1,1-ビス(メチルオキシ)メタンアミンと接触させて、メチル3-(ジメチルアミノ)-2-[(メチルオキシ)アセチル]-2-プロペノエートを形成するステップ;
    b)メチル3-(ジメチルアミノ)-2-[(メチルオキシ)アセチル]-2-プロペノエートを、2,2-ビス(メチルオキシ)エタンアミンと接触させて、メチル3-{[2,2-ビス(メチルオキシ)エチル]アミノ}-2-[(メチルオキシ)アセチル]-2-プロペノエートを形成するステップ;
    c)メチル3-{[2,2-ビス(メチルオキシ)エチル]アミノ}-2-[(メチルオキシ)アセチル]-2-プロペノエートを、リチウムメトキシドの存在下でエタン二酸ジメチルと接触させて、ジメチル1-[2,2-ビス(メチルオキシ)エチル]-3-(メチルオキシ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2,5-ピリジンジカルボキシレートを形成するステップ;
    d)ジメチル1-[2,2-ビス(メチルオキシ)エチル]-3-(メチルオキシ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2,5-ピリジンジカルボキシレートを、水酸化リチウムの存在下で加水分解して、1-[2,2-ビス(メチルオキシ)エチル]-5-(メチルオキシ)-6-[(メチルオキシ)カルボニル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-ピリジンカルボン酸を形成するステップ;
    e)1-[2,2-ビス(メチルオキシ)エチル]-5-(メチルオキシ)-6-[(メチルオキシ)カルボニル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-ピリジンカルボン酸を、酢酸及び触媒量のメタンスルホン酸の存在下で(2S)-2-アミノ-1-プロパノールと接触させて、式VIの化合物:
    Figure 2013522366
     を形成するステップ、
    f)式VIの化合物を、カップリング条件下で2,4-ジフルオロベンジルアミンと接触させて、式VIIの化合物:
    Figure 2013522366
     を形成するステップ、及び
    g)式VIIの化合物を、臭化マグネシウムと接触させて、式VIIIの化合物:
    Figure 2013522366
     を形成するステップ
    を含む方法。
  12. 式Vのピリジノンカルボン酸アルデヒドを、(3R)-3-アミノ-1-ブタノールと接触させて、式VIaの化合物:
    Figure 2013522366
     を形成する、請求項3に記載の方法。
  13. 式VIaの化合物を、カップリング条件下で2,4-ジフルオロベンジルアミンと接触させて、式VIIaの化合物:
    Figure 2013522366
     を形成する、請求項12に記載の方法。
  14. 式VIIaの化合物をルイス酸と接触させて、式VIIIaの化合物:
    Figure 2013522366
     を形成する、請求項13に記載の方法。
  15. ルイス酸がハロゲン化マグネシウム又はハロゲン化リチウムである、請求項14に記載の方法。
  16. Figure 2013522366
     からなる群から選択される化合物。
  17. 式:
    Figure 2013522366
     を有する、請求項16に記載の化合物。
  18. 式:
    Figure 2013522366
     を有する、請求項16に記載の化合物。
  19. 式IVの化合物:
    Figure 2013522366
     (式中、Rは、アルキル、アリール、又はベンジルである)を、酢酸及び触媒量の強プロトン酸と接触させて、式Vのピリジノンカルボン酸アルデヒド:
    Figure 2013522366
     (式中、Rは、アルキル、アリール、及びベンジルからなる群から選択される)を形成するステップを含む方法。
JP2013501383A 2010-03-23 2011-03-22 カルバモイルピリドン誘導体及び中間体を調製するための方法 Active JP5490305B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31642110P 2010-03-23 2010-03-23
US61/316,421 2010-03-23
PCT/US2011/029369 WO2011119566A1 (en) 2010-03-23 2011-03-22 Process for preparing carbamoylpyridone derivatives and intermediates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2013522366A true JP2013522366A (ja) 2013-06-13
JP5490305B2 JP5490305B2 (ja) 2014-05-14

Family

ID=44673569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013501383A Active JP5490305B2 (ja) 2010-03-23 2011-03-22 カルバモイルピリドン誘導体及び中間体を調製するための方法

Country Status (20)

Country Link
US (9) US8889877B2 (ja)
EP (2) EP2549870B1 (ja)
JP (1) JP5490305B2 (ja)
KR (1) KR101440278B1 (ja)
CN (1) CN102933080B (ja)
CY (2) CY1119143T1 (ja)
DK (2) DK3260457T3 (ja)
ES (2) ES2856020T3 (ja)
HR (2) HRP20170961T1 (ja)
HU (2) HUE052848T2 (ja)
LT (2) LT3260457T (ja)
ME (1) ME02703B (ja)
PL (2) PL2549870T3 (ja)
PT (2) PT3260457T (ja)
RS (2) RS61436B1 (ja)
SG (1) SG184186A1 (ja)
SI (2) SI3260457T1 (ja)
SM (2) SMT202100087T1 (ja)
TW (1) TWI582097B (ja)
WO (1) WO2011119566A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2012018065A1 (ja) * 2010-08-05 2013-10-03 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する化合物の製造方法

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG192550A1 (en) 2008-07-25 2013-08-30 Viiv Healthcare Co Chemical compounds
EP2376453B1 (en) 2008-12-11 2019-11-20 VIIV Healthcare Company Intermediates for carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors
EP2376080B1 (en) 2008-12-11 2017-09-13 Shionogi&Co., Ltd. Synthesis of carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors and intermediates
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
TWI582097B (zh) 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
MX344879B (es) * 2012-12-21 2017-01-11 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona policiclicos y su uso farmaceutico.
US9573965B2 (en) 2013-02-19 2017-02-21 Aurobindo Pharma Ltd Process for the preparation of Dolutegravir
NO2865735T3 (ja) 2013-07-12 2018-07-21
LT3019503T (lt) 2013-07-12 2017-11-27 Gilead Sciences, Inc. Policikliniai karbamoilpiridono junginiai ir jų panaudojimas živ infekcijų gydymui
WO2015019310A1 (en) * 2013-08-07 2015-02-12 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of dolute-gravir and intermediates thereof
WO2015108945A2 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for the delivery of therapeutics
WO2015110897A2 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Laurus Labs Private Limited Novel process for the preparation of dolutegravir and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2015177537A1 (en) * 2014-05-20 2015-11-26 Cipla Limited Process for preparing polycyclic carbamoyl pyridone derivatives and intermediates thereof
NO2717902T3 (ja) 2014-06-20 2018-06-23
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
WO2016057866A1 (en) 2014-10-09 2016-04-14 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for the delivery of therapeutics
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
CN104557686A (zh) * 2014-12-29 2015-04-29 徐俊烨 一种吡啶酮类化合物的合成方法
EP3045461A1 (en) 2015-01-16 2016-07-20 LEK Pharmaceuticals d.d. Processes for preparing dolutegravir and analogues thereof
CN107531614B (zh) * 2015-02-06 2020-04-10 迈兰实验室有限公司 德罗格韦的制备方法
CA2980362C (en) 2015-04-02 2020-02-25 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
ES2742249T3 (es) 2015-12-21 2020-02-13 Lupin Ltd Proceso para la preparación de inhibidores de la integrasa de VIH
WO2017205585A1 (en) * 2016-05-27 2017-11-30 Viiv Healthcare Company Combinations and uses treatments thereof
CN106565747A (zh) * 2016-11-10 2017-04-19 顾世海 一种制备度鲁特韦的新方法
JOP20190130A1 (ar) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
EP3363802B1 (en) 2017-02-16 2019-11-20 Sandoz AG Crystalline form of cabotegravir sodium
EP3583107B1 (en) * 2017-02-16 2020-11-18 Sandoz AG Crystalline form of cabotegravir sodium
EP3737359A4 (en) 2018-01-12 2021-11-03 Board of Regents of the University of Nebraska ANTIVIRAL MEDICINES AND FORMULATIONS OF THEM
WO2019159199A1 (en) * 2018-02-16 2019-08-22 Cipla Limited Continues flow process for the preparation of active pharmaceutical ingredients - polycyclic carbamoyl pyridone derivatives and intermediates thereof
US11458136B2 (en) 2018-04-09 2022-10-04 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
US11634431B2 (en) 2018-07-12 2023-04-25 Laurus Labs Limited Process for purification of protected polycyclic carbamoylpyridone derivatives
CN109438334A (zh) * 2018-10-29 2019-03-08 南京杰运医药科技有限公司 一种度鲁特韦中间体的合成方法
CN109293675A (zh) * 2018-11-19 2019-02-01 遵义医学院 一种改进的度鲁特韦制备工艺
CN110128448A (zh) * 2019-05-22 2019-08-16 博诺康源(北京)药业科技有限公司 一种度鲁特韦原料及中间体中非对映异构体杂质的合成方法
RU2717101C1 (ru) 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
US20200398978A1 (en) 2019-06-20 2020-12-24 Bell Helicopter Textron Inc. Low-drag rotor blade extension
US11248005B2 (en) 2019-07-08 2022-02-15 Lupin Limited Process for preparation of intermediates used for the synthesis of HIV integrase inhibitor
CN111620891B (zh) * 2020-05-27 2023-07-14 上海启讯医药科技有限公司 一种多替拉韦关键中间体溶剂化物多晶型物及其制备方法和用途
CN112500336A (zh) * 2020-12-15 2021-03-16 内蒙古永太化学有限公司 一种度鲁特韦母核中间体的制备方法
CN114835730A (zh) * 2021-02-02 2022-08-02 齐鲁制药有限公司 一种制备多环氨基甲酰基吡啶酮化合物的方法
CN115572257B (zh) * 2021-06-21 2024-07-09 江西帝劢药业有限公司 一种吡啶酮类化合物的合成方法
CN116003435A (zh) * 2021-09-10 2023-04-25 河南师范大学 一种度鲁特韦的高效绿色制备方法
CN113816972B (zh) * 2021-11-17 2022-03-18 奥锐特药业(天津)有限公司 一种hiv抑制剂的制备方法及其中间体晶型
CN114605437A (zh) * 2022-04-01 2022-06-10 遵义医科大学 连续一锅法制备三个替拉韦药物的合成工艺

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008540343A (ja) * 2005-04-28 2008-11-20 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性カルバモイルピリドン誘導体
WO2010011819A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2010110409A1 (ja) * 2009-03-26 2010-09-30 塩野義製薬株式会社 ピロンおよびピリドン誘導体の製造方法

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4524149A (en) * 1982-03-15 1985-06-18 Sterling Drug Inc. 5-Alkanoyl-6-alkyl-2(1H)-pyridinones, their preparation and their cardiotonic use
US4769380A (en) 1983-04-29 1988-09-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cardiotonic 5-benzoyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinecarboxylates
US4812474A (en) 1984-08-16 1989-03-14 G. D. Searle & Co. Kojic acid ether-ester derivatives
US4603144A (en) 1984-08-16 1986-07-29 G. D. Searle & Co. Kojic acid ether-ester derivatives
US4735964A (en) 1984-08-16 1988-04-05 G. D. Searle & Co. Kojic acid ether-ester derivatives
GB2280435A (en) 1993-07-29 1995-02-01 Merck & Co Inc Anti-viral agent
ATE299135T1 (de) 1995-09-29 2005-07-15 Novartis Pharma Gmbh Hydroxypyridinone
GB9711093D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 British Tech Group Novel orally active iron (III) chelators
US6452008B2 (en) * 1998-02-25 2002-09-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pyridone derivatives and process for preparing the same
US7256286B2 (en) 1999-11-30 2007-08-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bryostatin analogues, synthetic methods and uses
MXPA04000985A (es) * 2001-08-02 2005-02-17 Neurocrine Biosciences Inc Piridin-4-onas sustituidas y su uso como antagonistas del receptor de hormona de liberacion de gonadotropina.
US6426418B1 (en) 2001-11-02 2002-07-30 Apotex, Inc. Processes for the manufacturing of 3-hydroxy-N,1,6-trialkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide
CA2379370A1 (en) 2002-03-28 2003-09-28 Apotex Inc. Carboxylic acid derivatives of 3-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridine as iron chelators
AU2003267098B2 (en) 2002-09-11 2008-11-20 Merck & Co., Inc. Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as HIV integrase inhibitors
AU2003301439A1 (en) 2002-10-16 2004-05-04 Gilead Sciences, Inc. Pre-organized tricyclic integrase inhibitor compounds
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
DE10349500A1 (de) 2003-10-23 2005-06-02 Bayer Cropscience Ag Verfahren zum Herstellen von 2-Dihalogenacyl-3-amino-acrylsäureestern und 3-Dihalogenmethyl-pyrazol-4-carbonsäureestern
US7645292B2 (en) 2003-10-27 2010-01-12 Boston Scientific Scimed, Inc. Vaso-occlusive devices with in-situ stiffening elements
CA2557926A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Monica Donghi Hiv integrase inhibitors
AU2005227258A1 (en) 2004-03-09 2005-10-06 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
DE602005010413D1 (de) 2004-04-14 2008-11-27 Zhenhong R Cai Phosphonatanaloga von hiv-integrasehemmerverbindungen
WO2006030807A1 (ja) 2004-09-15 2006-03-23 Shionogi & Co., Ltd. Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有するカルバモイルピリドン誘導体
CA2488034C (en) 2004-11-19 2009-10-06 Apotex Inc. Process for the manufacture of 3-hydroxy-n-alkyl-1-cycloalkyl-6-alkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide and its related analogues
WO2006065414A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 General Cable Technology Corporation Reduced alien crosstalk electrical cable with filler element
WO2006066414A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
JP5317257B2 (ja) 2005-02-21 2013-10-16 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する２環性カルバモイルピリドン誘導体
UA96568C2 (en) * 2005-04-28 2011-11-25 Глаксосмиткляйн Ллк Polycyclic carbamoyl pyridone derivative as hiv-integrase inhibitor
TW200716632A (en) 2005-05-16 2007-05-01 Gilead Sciences Inc Integrase inhibitor compounds
JP2006342115A (ja) 2005-06-10 2006-12-21 Shionogi & Co Ltd Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性化合物
KR101170120B1 (ko) * 2005-07-27 2012-07-31 삼성전자주식회사 비안경식 3차원 디스플레이 장치
EP1762250A1 (en) 2005-09-12 2007-03-14 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates of hydroxyalkyl starch and an active substance, prepared by chemical ligation via thiazolidine
WO2007049676A1 (ja) 2005-10-27 2007-05-03 Kao Corporation 脱酸素剤、脱酸素剤中間体、脱酸素剤複合体及びその製造方法
AU2006307101A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic carbamoylpyridone derivative having inhibitory activity on HIV integrase
MX2009008531A (es) 2007-02-16 2009-08-26 Amgen Inc Cetonas de heterociclilo que contienen nitrogeno y su uso como inhibidores de c-met.
SG192550A1 (en) 2008-07-25 2013-08-30 Viiv Healthcare Co Chemical compounds
ES2448766T3 (es) 2008-07-25 2014-03-17 Viiv Healthcare Company Profármacos de dolutegravir
EP2376080B1 (en) 2008-12-11 2017-09-13 Shionogi&Co., Ltd. Synthesis of carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors and intermediates
EP2376453B1 (en) 2008-12-11 2019-11-20 VIIV Healthcare Company Intermediates for carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors
TWI582097B (zh) 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
ES2608377T3 (es) 2010-08-05 2017-04-10 Shionogi & Co., Ltd. Procedimiento de preparación de un compuesto que tiene actividad inhibidora de la integrasa del HIV

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008540343A (ja) * 2005-04-28 2008-11-20 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性カルバモイルピリドン誘導体
WO2010011819A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2010110409A1 (ja) * 2009-03-26 2010-09-30 塩野義製薬株式会社 ピロンおよびピリドン誘導体の製造方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2012018065A1 (ja) * 2010-08-05 2013-10-03 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する化合物の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
HUE033863T2 (en) 2018-01-29
RS56072B1 (sr) 2017-10-31
SMT201700323T1 (it) 2017-09-07
SI3260457T1 (sl) 2021-04-30
CY1119143T1 (el) 2018-02-14
US9120817B2 (en) 2015-09-01
US10647728B2 (en) 2020-05-12
EP2549870A1 (en) 2013-01-30
WO2011119566A1 (en) 2011-09-29
HRP20170961T1 (hr) 2017-09-22
HUE052848T2 (hu) 2021-05-28
KR20130026433A (ko) 2013-03-13
US20180186812A1 (en) 2018-07-05
EP3260457B1 (en) 2020-12-02
LT3260457T (lt) 2021-04-26
PL2549870T3 (pl) 2017-12-29
CN102933080B (zh) 2015-05-27
US20190106435A1 (en) 2019-04-11
CN102933080A (zh) 2013-02-13
US20130172551A1 (en) 2013-07-04
KR101440278B1 (ko) 2014-10-30
US10654870B2 (en) 2020-05-19
DK2549870T3 (en) 2017-07-03
DK3260457T3 (da) 2021-02-22
EP2549870A4 (en) 2013-10-16
TW201202253A (en) 2012-01-16
ES2856020T3 (es) 2021-09-27
TWI582097B (zh) 2017-05-11
US20180186811A1 (en) 2018-07-05
ME02703B (me) 2017-10-20
US20190100533A1 (en) 2019-04-04
PT3260457T (pt) 2021-03-03
ES2632346T3 (es) 2017-09-12
HRP20210255T1 (hr) 2021-04-02
US10654871B2 (en) 2020-05-19
US10174051B2 (en) 2019-01-08
US10233196B2 (en) 2019-03-19
US20150057444A1 (en) 2015-02-26
SMT202100087T1 (it) 2021-03-15
US8889877B2 (en) 2014-11-18
US9643981B2 (en) 2017-05-09
EP3260457A1 (en) 2017-12-27
US20150329559A1 (en) 2015-11-19
US20170204117A1 (en) 2017-07-20
PL3260457T3 (pl) 2021-06-28
JP5490305B2 (ja) 2014-05-14
PT2549870T (pt) 2017-07-05
EP2549870B1 (en) 2017-04-19
CY1123958T1 (el) 2022-05-27
LT2549870T (lt) 2017-07-10
RS61436B1 (sr) 2021-03-31
US9938296B2 (en) 2018-04-10
SI2549870T1 (sl) 2017-07-31
US20190100532A1 (en) 2019-04-04
SG184186A1 (en) 2012-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5490305B2 (ja) カルバモイルピリドン誘導体及び中間体を調製するための方法
JP5572168B2 (ja) カルバモイルピリドンｈｉｖインテグラーゼ阻害剤の製造方法および中間体
WO2014128545A2 (en) An improved process for the preparation of dolutegravir
WO2014166324A1 (zh) 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法
JP5711669B2 (ja) スピロケタール誘導体の製造方法
Yeo Kinetic resolution by lithiation of substituted 1, 2-dihydroquinolines and dihydrobenzoxazines
AU2005318426A1 (en) Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-N,N-diisopropyl-3-phenylpropylamine

Legal Events

Date Code Title Description
RD01 Notification of change of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426

Effective date: 20130719

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20130719

TRDD Decision of grant or rejection written
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20140123

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140128

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20140225

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5490305

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R154 Certificate of patent or utility model (reissue)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R154