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JP2013010778A - 細胞接着のモジュレーター - Google Patents

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Abstract

【課題】細胞接着のモジュレーターの提供。
【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体及びその薬学的組成物。

さらに、それらを細胞接着分子の（たとえばＬＦＡ−１）のＣＤ１１／ＣＤ１８ファミリーが介在する障害の治療のために使用する方法。さらには、細胞接着分子のＣＤ１１／ＣＤ１８ファミリーを介して介在する任意の障害を治療する方法であって、該化合物を、これを必要とする被験体に治療的有効量投与する工程を包含する、方法。
【選択図】なし

Description

（優先権）
本出願は、米国仮特許出願第６０／５６０，５１７号（２００４年４月８日出願）および米国仮特許出願第６０／５１７，５３５号（２００３年１１月５日）への優先権を主張する。これら仮特許出願の内容全体は、本明細書中に参考として援用される。
（発明の背景）
最近１０年間に行われた研究は、体内の細胞−細胞相互作用に伴う分子事象、特に免疫システムにおける細胞の動きおよび活性化に関連する事象を解明する手助けをしてきた。一般的な例として、非特許文献１を参照。したがって、細胞表面タンパク質、特にＬＦＡ−１、ＭＡＣ−１およびｇｐ１５０．９５（以下、それぞれ、ＣＤ１８／ＣＤ１１ａ、ＣＤ１８／ＣＤ１１ｂおよびＣＤ１８／ＣＤ１１ｃと言う）を始めとする細胞接着分子（「ＣＡＭ」）および「白血球インテグリン」は、創傷部位への白血球溢出および白血球の異なる標的への動きの過程における関与を目標として持つ、医薬的研究および開発の主題である。たとえば、炎症応答の必須構成要件である白血球溢出の前に、恒常的に白血球上に発現するインテグリンの活性化が起こり、続いて、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２、ＩＣＡＭ−３またはＩＣＡＭ−４と表され、血管内皮細胞表面および他の白血球上に発現する、インテグリン（たとえばＬＦＡ−１）と１個または数個の異なる細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）との間の密接なリガンド／受容体相互作用が起こることが現在信じられている。ＣＡＭの白血球インテグリンとの相互作用は、免疫システムの正常な機能化の重要なステップである。抗原提供、Ｔ細胞介在細胞毒性および白血球溢出などの免疫過程では全て、白血球インテグリンと相互作用するＩＣＡＭが介在する細胞接着を必要とすると信じられている。たとえば、非特許文献２および非特許文献３参照。
明らかに、ＣＡＭと白血球インテグリンとの相互作用が免疫応答にある役割を果たすため、これらの特定の相互作用を調整し、所望の治療結果を達成することが望まれている（たとえば、過剰な免疫応答の事象における相互作用の阻害）。重要なことは、ＣＡＭと白血球インテグリンとの間の相互作用の拮抗作用が、どちらかの成分に対する薬剤によって実現しうることが実証されていることである。特に、たとえばＩＣＡＭ−１のようなＣＡＭ、またはたとえばＬＦＡ−１のような白血球インテグリンの、これらの分子のどちらかまたは両方に対する抗体による遮断は、効果的に炎症応答阻害する。インビトロで、ＣＡＭまたは白血球インテグリンに対する抗体によって阻害された炎症および免疫応答のモデルとしては、抗原またはマイトジェン−誘導性リンパ球増殖、リンパ球の同型集合、Ｔ細胞介在細胞崩壊および抗原特異的誘導耐性が挙げられる。インビトロ研究の妥当性は、ＩＣＡＭ−１またはＬＦＡ−１に対する抗体に関するインビボ研究によって支持される。たとえば、ＬＦＡ−１に対する抗体は、マウスにおいて、甲状腺移植片拒絶反応を防ぐことができ、心臓同種移植片の生存を長引かせることができる（非特許文献４）。特に重要なのは、ＩＣＡＭ−１に対する抗体は、腎同種移植片拒絶反応およびリウマチ関節炎のようなヒトの疾患における抗炎症剤としてインビボで有効性を示し（非特許文献５、非特許文献６および非特許文献７）、ＬＦＡ−１に対する抗体は、骨髄移植および同種移植腎の初期拒絶反応の防止における免疫阻害効果を実証した（非特許文献８および非特許文献９）ということである。
先に記載したように、この相互作用を拮抗する抗ＬＦＡ−１または抗ＩＣＡＭ−１抗体の使用は研究されている。さらに、ＬＦＡ−１またはＩＣＡＭ−１のペプチド、フラグメントまたはペプチド拮抗物の使用（たとえば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３，特許文献１４，特許文献１５，特許文献１６）、および低分子拮抗物が研究されている。たとえば、ＣＡＭおよび白血球インテグリンの相互作用に影響を与える数個の低分子が文献に記載されている。トリキリアルブラの根から単離した天然物に、インビトロ細胞結合アッセイにおける阻害が発見された（非特許文献１０）。分子の１系列（非特許文献１１および非特許文献１２）が、逆受身アルサス反応、好中球の集積で特徴付けられる炎症の誘導モデルにおいて経口活性であることが発見された（非特許文献１３）。他の分子系列でも、ラットでの遅延型過敏性反応において経口活性であることが発見された（非特許文献１４）。これら分子は全て、他のプロテインと一緒にＩＣＡＭ−１の転写を阻害することによって非特異的に作用する、あるいは細胞内で作用し、未知のメカニズムによって白血球インテグリンの活性化を阻害するように見え、ＣＡＭと白血球インテグリンとの相互作用を直接拮抗するものはないようである。
米国特許第５，１４９，７８０号明細書 米国特許第５，２８８，８５４号明細書 米国特許第５，３４０，８００号明細書 米国特許第５，４２４，３９９号明細書 米国特許第５，４７０，９５３号明細書 国際公開第９０／０３４００号パンフレット 国際公開第９０／１３３１６号パンフレット 国際公開第９０／１０６５２号パンフレット 国際公開第９１／１９５１１号パンフレット 国際公開第９２／０３４７３号パンフレット 国際公開第９４／１１４００号パンフレット 国際公開第９５／２８１７０号パンフレット 特許第４１９３８９５号明細書 欧州特許第３１４８６３号明細書 欧州特許第３６２５２６号明細書 欧州特許第３６２５３１号明細書
Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．「Ｎａｔｕｒｅ」，１９９０年，第３４６巻，ｐ．４２５−４３４ Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ，Ｔ．Ｋ．；Ｒｏｔｈｌｅｉｎ；Ｒ．Ｒ．「Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」１９９４年，第２５巻，ｐ．１１７−１３８ Ｄｉａｍｏｎｄ，Ｍ．；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ」，１９９４年，第４巻，ｐ．５０６−５３２ Ｇｏｒｓｋｉ，Ａ．；「Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ」，１９９４年，第１５巻，ｐ．２５１−２５５ Ｒｏｔｈｌｅｉｎ，Ｒ．Ｒ．；Ｓｃｈａｒｓｃｈｍｉｄｔ，Ｌ．，「Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ」；Ｗｅｇｎｅｒ，Ｃ．Ｄ．，Ｅｄ．；１９９４年，ｐ．１−３８ Ｃｏｓｉｍｉ，Ｃ．Ｂ．ら，「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」１９９０年，第１４４巻，ｐ．４６０４−４６１２ Ｋａｖａｎａｕｇｈ，Ａ．ら，「Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．」１９９４年，第３７巻，ｐ．９９２−１００４ Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ａ．ら，「Ｌａｎｃｅｔ」，１９８９年，第２巻，ｐ．１０５８−１０６０ Ｌｅ Ｍａｕｆｆ，Ｂ．ら，「Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ」，１９９１年，第５２巻，ｐ．２９１−２９５ Ｍｕｓｚａ，Ｌ．Ｌ．ら，「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ」，１９９４年，第５０巻，ｐ．１１３６９−１１３７８ Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ，Ｄ．Ｈ．ら，「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」１９９４年，第３７巻，ｐ．７１７ Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ，Ｄ．Ｈ．ら，「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」１９９５年，第３８巻，ｐ．４５９７−４６１４ Ｃｈａｎｇ，Ｙ．Ｈ．ら，「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」１９９２年，第６９巻，ｐ．１５５−１６４ Ｓａｎｆｉｌｉｐｐｏ，Ｐ．Ｊ．ら，「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」１９９５年，第３８巻，ｐ．１０５７−１０５９
化合物の数種のグループに関して治療用途のための研究がなされているが、ＣＡＭと白血球インテグリンとの間の相互作用を調整することができる新しい治療法の開発に対する
必要性は依然として残っている。特に、免疫および／または炎症障害に対する治療剤とし
て有用な、ＬＦＡ−１およびＩＣＡＭ−１の間の相互作用を選択的に標的とする（好まし
くは阻害する）ことができる治療法を開発することが望まれている。
（発明の要旨）
先に検討したように、ＣＡＭおよび白血球インテグリンの間の相互作用を調整すること
ができる新規の治療法の開発に関する必要性が残っている。本発明は、本明細書中に一般
的におよびその変形を記載するように、一般式（Ｉ）：

で表される新規の化合物、およびその薬学的組成物を提供する。これらの化合物は、ＣＤ
１１／ＣＤ１８ファミリーまたは細胞接着分子の調整剤として有用である。したがって、
これらの化合物は、たとえば、免疫および／または炎症障害を含む種々のＬＦＡ−１関連
障害の治療のために有用である。
さらに他の態様では、本発明は、細胞接着分子のＣＤ１１／ＣＤ１８ファミリーを介し
て介在する任意の障害を治療する方法であって、本発明の化合物を、これを必要とする被
験体に治療的有効量投与する工程を包含する、方法を提供する。
（定義）
本明細書で使用される用語「脂肪族」は、飽和および不飽和の両方を含み、直鎖（すな
わち非分岐状）または分岐状脂肪族炭化水素であり、必要に応じて、１個以上の官能基で
置換されている。当業者に理解されるように、本明細書では「脂肪族」としてアルキル、
アルケニル、アルキニル部分が挙げられるが、これらに限定されない。したがって本明細
書で使用されるように、用語「アルキル」は直鎖および分岐状アルキル基が含まれる。同
じ約束事が他の一般的用語、たとえば、「アルケニル」、「アルキニル」などにも適用さ
れる。さらに、本明細書で使用されるように、用語「アルキル」、「アルケニル」、「ア
ルキニル」などは、置換された基および非置換基の両方を包含する。ある実施形態では、
本明細書で使用されるように、「低級アルキル」は、約１〜６個の炭素原子を有するアル
キル基（置換された、非置換の、分岐状または非分岐状）を示して使用される。
ある実施形態では、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、
約１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、本発明で使用されるアルキル
、アルケニルおよびアルキニル基は、約１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の
実施形態では、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、約１〜
８個の脂肪族炭素原子を含む。さらにまた別の実施形態では、本発明で使用されるアルキ
ル、アルケニルおよびアルキニル基は、約１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の
実施形態では、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、約１〜
４個の炭素原子を含む。このような脂肪族基の具体例として、たとえば、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル
、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル部分などが挙げられ、これらは１個以上の置換基を持
っていてもよいが、これらに限定されない。アルケニル基として、たとえば、エテニル、
プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどが挙げられるが、これら
に限定されない。代表的なアルキニル基として、エチニル、２−プロピニル（プロパルギ
ル）、１−プロピニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「脂環式」は、脂肪族と環状化合物の特性を組み合わせた化
合物を言い、単環式または多環式脂肪族炭化水素および架橋されたシクロアルキル化合物
が挙げられ、これらは必要に応じて、１個以上の官能基で置換されるものが挙げられるが
、これらに限定されない。当業者によって理解されるように、「脂環式」として、本明細
書では、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル部分を含むもので、
これらは、必要に応じて、１個以上の官能基で置換されるものが挙げられるが、これらに
限定されない。このような脂環式基の具体例として、たとえば、シクロプロピル、−ＣＨ
２−シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ
２−シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、シクロヘキセニルエ
チル、シクロヘキサニルエチル、ノルボルニル部分などが挙げられ、これらは１個以上の
置換基を持っていてもよいが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、酸素原子を介
して親分子部分に結合する、飽和（すなわち、Ｏ−アルキル）または不飽和（すなわち、
Ｏ−アルケニルおよびＯ−アルキニル）基を言う。ある実施形態では、アルキル基は、約
１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキル基は、約１〜１０個の
脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基は、約
１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらにまた別の実施形態では、アルキル基は、約１〜
６個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、アルキル基は、約１〜４個の脂
肪族炭素原子を含む。アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオ
ペントキシ、ｎ−ヘキソキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「チオアルキル」は、イオウ原子を介して親分子部分に結合
する、飽和（すなわち、Ｓ−アルキル）または不飽和（すなわち、Ｓ−アルケニルおよび
Ｓ−アルキニル）基を言う。ある実施形態では、アルキル基は約１〜２０個の脂肪族炭素
原子を含む。他の実施形態では、アルキル基は約１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。さ
らに他の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基は約１〜８個の脂肪族炭素原子を
含む。さらにまた別の実施形態では、アルキル基は約１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。
さらに他の実施形態では、アルキル基は約１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。チオアルキ
ルの例として、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチル
チオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキルアミノ」は、本明細書で規定されるように、構造ＮＨＲ’−（式中、Ｒ
’はアルキルである）を含む基を言う。用語「アミノアルキル」は、本明細書で規定され
るように、構造ＮＨ２Ｒ’−（式中、Ｒ’はアルキルである）を含む基を言う。ある実施
形態では、アルキル基は約１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、アル
キル基は約１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、本発明で使用
されるアルキル基は約１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらにまた別の実施形態では、
アルキル基は約１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、アルキル基
は約１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。アルキルアミノの例として、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、イソプロピルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物の前記脂肪族（およびその他）部分の置換基のいくつかの例として、脂
肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；複素環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリ
ール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロア
ルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリー
ルオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ
；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ
２；−ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（
Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ
；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ（
式中、Ｒｘはそれぞれ独立して、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、
ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール
またはヘテロアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げら
れ、前記の、および本明細書に記載される脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、ア
ルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のどれも、置換されまたは非置換で
あり、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和であってもよく、前記の、および本明
細書に記載されるアリールまたはヘテロアリール置換基のどれも、置換されまたは非置換
であってもよいが、これらに限定されない。一般的に適用可能な置換基のさらなる例示と
して、本明細書の実施例に示す特定の実施形態が記載されている。
一般的に、用語「芳香族部分」は、本明細書で使用されるように、好ましくは３〜１４
個の炭素原子を含む、安定な単環式または多環式の不飽和部分を言い、これらはそれぞれ
置換されまたは非置換であってもよい。ある実施形態では、用語「芳香族部分」は、各還
原子で環の平面に垂直なｐ軌道を持ち、環中のπ電子の数が（４ｎ＋２）（式中ｎは整数
）というヒュッケル規則を満足する平面環を言う。芳香族性に関するこれらの基準の１つ
または全てを満たさない単環式または多環式の不飽和部分は、本明細書では、「非芳香族
」と規定し、用語「脂環式」に包含される。
一般的に、用語「ヘテロ芳香族部分」は、本明細書で使用されるように、好ましくは３
〜１４個の炭素原子を持つ、安定な単環式または多環式不飽和部分であって、これらはそ
れぞれ置換されあるいは非置換であってもよく、環内（すなわち、環を形成する炭素原子
の代わり）にＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含むものを言う
。ある実施形態では、用語「ヘテロ芳香族部分」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含み
、各還原子で環の平面に垂直なｐ軌道を持ち、環中のπ電子の数が（４ｎ＋２）（式中ｎ
は整数）というヒュッケル規則を満足する平面環を言う。
芳香族およびヘテロ芳香族は、本明細書で規定するように、アルキルまたはヘテロアル
キル部分を介して結合してもよく、従って、−（アルキル）芳香族、−（ヘテロアルキル
）芳香族、−（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族および−（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族
部分も含むことは理解されるであろう。したがって、本明細書で使用されるように、語句
「芳香族またはヘテロ芳香族部分」および「芳香族、ヘテロ芳香族、−（アルキル）芳香
族、−（ヘテロアルキル）芳香族、−（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族および（ヘテロア
ルキル）ヘテロ芳香族」は、置き換え可能である。置換基は、先に記載した置換基、すな
わち、脂肪族部分あるいは本明細書の他の記載で挙げた置換基であって、安定な化合物を
造るものであればいかなるものでもよく、またこれらに限定されない。
用語「アリール」は、本明細書で使用されるように、該用語の技術分野での一般的な意
味と大きく変わるところはなく、少なくとも１個の芳香族環を含む不飽和環状部分を言う
。ある実施形態では、「アリール」は、１個または２個の芳香族環を持つ単環式または二
環式炭素環システムを言い、たとえば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、イ
ンダニル、インデニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用されるように、該用語の技術分野での一般
的な意味と大きく変わるところはなく、５〜１０個の原子で環が構成され、該環を構成す
る原子の中の１つはＳ、ＯおよびＮから選択され、０、１個または２個の原子は、独立し
てＳ、ＯおよびＮから選択される付加的なヘテロ原子で、残りの原子は炭素であり、該ラ
ジカルは環を形成する任意の原子を解して分子の残りと結合する環状芳香族ラジカルを言
い、たとえば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾ
リル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル
、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどが挙げられる。
アリールおよびヘテロアリール基（二環式アリール基を含む）は、非置換であっても置
換されていてもよく、置換は、独立して、該基の１以上の水素原子が以下に記載する１以
上の任意の部分（しかしこれらに限定されない）によって交換されることは理解されるで
あろう。置換基として、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；複素環式；芳香族；ヘテロ芳香
族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキル
ヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロ
アルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ
；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−
ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−
ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ
（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ
；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ（式中、Ｒｘは、それぞれ独立して、脂肪族
、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール
、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロア
ルキルヘテロアリールが挙げられ、前記のおよび本明細書で記載される脂肪族、脂環式、
ヘテロ脂肪族、複素環式、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいか
なるものも、置換もしくは非置換の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和であっ
てよく、および前記のおよび本明細書で記載される芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘ
テロアリール、−（アルキル）アリールまたは−（アルキル）ヘテロアリール置換基のい
かなるものも、置換されまたは非置換であってもよい）が挙げられるが、これらに限定さ
れない。さらに、任意の隣り合う２つの基が一緒になって、４、５、６または７員環の置
換または非置換脂環または複素環部分を形成してもよいことは理解されるであろう。一般
的に適用しうる置換基のさらなる例示として、本明細書で記載される実施例中に示される
特定の実施形態が例示される。
用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用されるように、特に、３〜７個の、好まし
くは３〜１０個の炭素原子を持つ基を言う。好適なシクロアルキルとして、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられるが、
これらに限定されない。この中で、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族または複素環式部分は
、必要に応じて、置換基で置換されていてもよく、該置換基として、脂肪族；脂環式；ヘ
テロ脂肪族；複素環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルア
リール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリ
ール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキ
ルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ
；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ
；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−Ｃ
Ｏ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（
Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ（式中、Ｒｘは、
それぞれ独立して、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、
アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキ
ルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリールが挙げられ、前記のおよび本明細書で記
載される脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アルキルアリールまたはアルキルヘ
テロアリール置換基のいかなるものも、置換もしくは非置換の、分岐状または非分岐状の
、飽和または不飽和であってよく、および前記のおよび本明細書で記載される芳香族、ヘ
テロ芳香族、アリールまたはヘテロアリール置換基のいかなるものも、置換されまたは非
置換であってもよいが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない
。一般的に適用しうる置換基のさらなる例示として、本明細書で記載される実施例中に示
される特定の実施形態が例示される
用語「ヘテロ脂肪族」は、本明細書で使用されるように、主鎖中の１個以上の炭素原子
がヘテロ原子で置換されている脂肪族部分を言う。このように、ヘテロ脂肪族基は、たと
えば、炭素原子の代わりに１個以上の酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素原子を含む
脂肪族鎖を言う。ヘテロ脂肪族部分は、直鎖または分岐状で、飽和または不飽和であって
もよい。ある実施形態では、ヘテロ脂肪族部分は、１個以上の水素原子が、以下に示す部
分の１個以上による独立した置換えによって置換されてもよい。前記部分として、脂肪族
；脂環式；ヘテロ脂肪族；複素環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール
；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロア
ルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；
ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−Ｃ
Ｈ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ
２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ
）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−
ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ（式中、Ｒｘは、それぞれ独立して、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族
、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、ア
ルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリールが
挙げられ、前記のおよび本明細書で記載される脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式
、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいかなるものも、置換もしく
は非置換の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和であってよく、および前記のお
よび本明細書で記載される芳香族、ヘテロ芳香族、アリールまたはヘテロアリール置換基
のいかなるものも、置換されまたは非置換であってもよいが、これらに限定されない）が
挙げられるが、これらに限定されない。一般的に適用しうる置換基のさらなる例示として
、本明細書で記載される実施例中に示される特定の実施形態が例示される。
用語「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環式」または「複素環式」は、本明細書で使
用されるように、ヘテロ脂肪族および環状化合物の特性が組み合わされた化合物を言い、
飽和および不飽和の単環式または多環式の環状システムであって、５〜１６個の原子を持
ち、環を構成する原子の少なくとも１個が、Ｏ、ＳおよびＮ（これらの窒素およびイオウ
ヘテロ原子は必要に応じて酸化されていてもよい）から選択されるヘテロ原子であって、
必要に応じて、本明細書で規定される１個以上の官能基で置換される環状システムが挙げ
られるが、これらに限定されない。ある実施形態では、用語「ヘテロシクロアルキル」、
「ヘテロ環」または「複素環」は、環を構成する原子の少なくとも１個はＯ、ＳおよびＮ
（これらの窒素およびイオウヘテロ原子は必要に応じて酸化されていてもよい）から選択
されるヘテロ原子である、非芳香族の５、６または７員環または多環式基を言い、独立し
て、酸素、イオウおよび窒素から選択される１個と３個の間のヘテロ原子持つ縮合６員環
を含む二または三環式基であって、（ｉ）各５員環は０〜２個の二重結合を持ち、各６員
環は０〜２個の二重結合を持ち、７員環は０〜３個の二重結合を持つ、（ｉｉ）窒素およ
びイオウヘテロ原子は、必要に応じて、酸化されていてもよい、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原
子は、必要に応じて、四級化されていてもよい、および（ｉｖ）前記複素環式はどれも縮
合してアリールまたはヘテロアリール環を形成してもよい二または三環式基が挙げられる
が、これらに限定されない。代表的なヘテロ環として、フラニル、チオフラニル、ピラニ
ル、ピロリル、チエニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニ
ル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル
、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、ジオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジア
ゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、チアジ
アゾリル、オキサジアゾリル、モルフォリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチア
ゾリル、イソチアゾリジニル、ジチアゾリル、ジチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、
およびベンゾ縮合誘導体のようなヘテロ環などが挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態では、「置換されたヘテロ環、またはヘテロシクロアルキルまたは複素環式
」が利用され、これらは、本明細書で使用されるように、先に規定した、ヘテロ環、また
はヘテロシクロアルキルまたは複素環式基であって、環上の１個、２個または３個の水素
原子の以下の部分による置き換えによって置換された基を言う。該部分として、脂肪族；
脂環式；ヘテロ脂肪族；複素環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；
アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキル
ヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキ
シ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ
；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−
ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）
Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−
ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ（式中
、Ｒｘは、それぞれ独立して、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテ
ロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘ
テロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリールが挙げられ、前記のおよび本
明細書で記載される脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アルキルアリールまたは
アルキルヘテロアリール置換基のいかなるものも、置換もしくは非置換の、分岐状または
非分岐状の、飽和または不飽和であってよく、および前記のおよび本明細書で記載される
芳香族、ヘテロ芳香族、アリールまたはヘテロアリール置換基のいかなるものも、置換さ
れまたは非置換であってもよいが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限
定されない。一般的に適用しうる置換基のさらなる例示として、本明細書で記載される実
施例中に示される特定の実施形態が例示される。
さらに、前記のおよび本明細書に記載される脂環式および複素環式部分はいずれも、こ
れらと縮合するアリールまたはヘテロアリール部分を含んでもよいことは理解されるであ
ろう。一般的に適用しうる置換基のさらなる例示として、本明細書で記載される実施例中
に示される特定の実施形態が例示される。
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書で使用されるように、フッ素、塩素、臭
素およびヨウ素から選択される原子を言う。
用語「ハロアルキル」は、先に規定するように、これらに結合する１個、２個または３
個のハロゲン原子を持つアルキル基を示し、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロ
メチルなどの基が例示される。
用語「アミノ」は、本明細書で使用されるように、第１級（−ＮＨ２）、第２級（−Ｎ
ＨＲｘ）、第３級（−ＮＲｘＲｙ）または第４級（−Ｎ＋ＲｘＲｙＲｚ）アミン（式中、
Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、本明細書で規定するように、独立して、脂肪族、脂環式、ヘテ
ロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分である）を言う。アミノ基の例示と
して、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノ
カルボニル、メチルエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ピペリジノ、トリメチルアミノ
およびプロピルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アシル」は、本明細書で使用されるように、一般式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒ
は、本明細書で規定するように、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族また
はヘテロ芳香族部分である）を持つ基を言う。
用語「スルホンアミド」は、本明細書で使用されるように、一般式：−ＳＯ２ＮＲｘＲ
ｙ（式中、ＲｘおよびＲｙは、本明細書で規定するように、独立して、水素または脂肪族
、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシル部分である）の
基を言う。
用語「ベンズアミド」は、本明細書で使用されるように、一般式：ＰｈＮＲｘ−（式中
、Ｒｘは、本明細書で規定するように、水素、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複
素環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシル部分である）の基を言う。
用語「Ｃ１−６アルキリデン」は、本明細書で使用されるように、置換もしくは非置換
の、直鎖または分岐状の飽和の２価ラジカルであって、１個から６個の炭素原子を持つ炭
素原子と水素原子とからのみなり、その両端は遊離の結合手「−」を持つラジカルを言う
。
用語「Ｃ２−６アルケニリデン」は、本明細書で使用されるように、置換もしくは非置
換の、直鎖または分岐状の、不飽和２価ラジカルであって、２個から６個の炭素原子を持
つ炭素原子と水素原子とからのみなり、その両端は遊離の結合手「−」を持ち、不飽和は
、二重結合としてだけ存在し、二重結合は、鎖の第１炭素と該分子の残りとの間に存在し
うるラジカルを言う。
本明細書で使用される用語「脂肪族」、「ヘテロ脂肪族」、「アルキル」、「アルケニ
ル」、「アルキニル」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニ
ル」などは、置換されたおよび非置換の、飽和および不飽和の、直鎖および分岐状の基を
包含する。同様に、用語「脂環式」、「複素環式」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテ
ロ環」などは、置換されたおよび非置換の、飽和および不飽和基を包含する。さらに、用
語「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「シクロアルキニル」、「ヘテロシクロ
アルキル」、「ヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキニル」、「芳香族」、
「ヘテロ芳香族」、「アリール」、「ヘテロアリール」などは、置換された基も非置換の
基も包含する。
用語「保護基」によって、本明細書で使用されるように、多官能性化合物において、特
定の官能的な部分、たとえばＯ、ＳまたはＮが一時的にブロックされ、反応が他の反応性
部位で選択的に行われることが意味される。好ましい実施形態では、保護基は、高収率で
選択的に反応し、予定されている反応に対して安定な、保護された置換体を得る。該保護
基は、容易に入手しうる、好ましくは他の官能基を攻撃しない非毒性の試薬によって、高
収率で選択的に取り外せなければならず、該保護基は、容易に分離しうる誘導体（さらに
好ましくは、新しい立体形成中心を造ることなく）形成し、および該保護基は、さらに反
応部位を形成することを避けるため、最小限の追加の官能性を持つ。本明細書で詳細に記
載するように、酸素、イオウ、窒素および炭素保護基が使用されてもよい。たとえば、あ
る実施形態では、本明細書で詳細に記載するように、ある例示的な酸素保護基が利用され
る。これらの酸素保護基として、メチルエーテル類、置換されたメチルエーテル類（２、
３例を挙げると、たとえば、ＭＯＭ（メトキシメチルエーテル）、ＭＴＭ（メチルチオメ
チルエーテル）、ＢＯＭ（ベンジルオキシメチルエーテル）、ＰＭＢＭまたはＭＰＭ（ｐ
−メトキシベンジルオキシメチルエーテル）が挙げられる）、置換されたエチルエーテル
類、置換されたベンジルエーテル類、シリルエーテル類（２、３例を挙げると、たとえば
、ＴＭＳ（トリメチルシリルエーテル）、ＴＥＳ（トリエチルシリルエーテル）、ＴＩＰ
Ｓ（トリイソプロピルシリルエーテル）、ＴＢＤＭＳ（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ル）、トリベンジルシリルエーテル、ＴＢＤＰＳ（ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル
）が挙げられる）、エステル類（２、３例を挙げると、たとえば、ギ酸エステル、酢酸エステル、安息香酸エステル（Ｂｚ）、トリフルオロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル
が挙げられる）、カルボネート類、環状アセタール類およびケタール類が挙げられるが、これらに限定されない。ある別の例示的な実施形態では、窒素保護基が利用される。これ
らの窒素保護基として、２、３例を挙げると、カルバメート類（２、３例を挙げると、メチル、エチルおよび置換エチルカルバメート（たとえば、Ｔｒｏｃ）が挙げられる）、ア
ミド類、環状イミド誘導体、Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン類、イミン誘導体およびエナミン誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書には他の例示的な
保護基が詳述されているが、本発明では、保護基は限定されるものではなく、むしろ、前記および本発明で利用される基準を使用して、様々な付加的な等価の保護基が容易に扱わ
れることが理解されるであろう。さらに、様々な保護基が「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔｈｉｒｄ Ｅｄ． Ｇｒｅｅ
ｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．，Ｅｄｓ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ
，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：１９９９に記載され、ここに本明細書の一部を構成するものとして
その内容を援用する。
用語「天然アミノ酸」は、本明細書で使用されるように、自然に発生するタンパク質中
に見られる一般的な、自然に発生するＬ−アミノ酸のいかなるものも言い、グリシン（Ｇ
ｌｙ）、アラニン（Ａｌａ）、バリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（
Ｉｌｅ）、レシン（Ｌｙｓ）、アルギニン（Ａｒｇ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、プロリン
（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、
チロシン（Ｔｙｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミ
ン酸（Ｇｌｕ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、システイン（Ｃｙｓ
）およびメチオニン（Ｍｅｔ）が挙げられる。
用語「非天然アミノ酸」は、本明細書で使用されるように、天然アミノ酸でないアミノ
酸全てをいう。たとえば、α−、β−、Ｄ−、Ｌ−アミノ酸残基および一般式：

（式中、側鎖Ｒは、自然に発生するアミノ酸側鎖以外のものである）の化合物が含まれる
。
さらに一般的には、用語「アミノ酸」は、本明細書で使用されるように、天然アミノ酸
および非天然のアミノ酸を包含する。
用語「バイオアイソスター」は、本明細書で使用されるように、一般的に、類似の分子
形状および／または体積を持つ２個以上の化合物または部分を言う。ある実施形態では、
バイオアイソスターは、ほぼ同じ電子分布を持つ。他の実施形態では、バイオアイソスタ
ーは、類似の生物学的特性を発揮する。好ましい実施形態では、バイオアイソスターは、
類似の分子形状および分子体積を持ち、ほぼ同じ電子分布を持ち、類似の生物学的特性を
発揮する。
本明細書で使用される用語「単離された」が本発明の化合物に適用される場合、天然に
、またはヒトの手によって造られ、および／または（ｉｉ）生成され、生産されまたは製
造された場合、それらに関連する少なくともいくつかの成分から（ｉ）分離された化合物
を言う。
用語「薬学的に受容可能な誘導体」は、本明細書で使用されるように、薬学的に受容可
能な塩、エステル、またはそのようなエステル、化合物、または他の任意の付加体または
誘導体の塩であって、患者に投与する際、本明細書の他で記載するように、（直接的にあ
るいは間接的に）化合物を提供しうる塩、または代謝物またはその残基を示す。このよう
な薬学的に受容可能な誘導体は、他のプロドラグも含む。プロドラグは、化合物の誘導体
で、通常、非常に減少させられた医薬的活性を持ち、付加的な部分を含み、医薬的活性種
として、感受性が高くインビボで除去され親分子を生成するものである。プロドラグの例
としてエステルがあり、これは、インビボで分割され、所望の化合物となる。種々の化合
物および材料のプロドラグ、および親化合物を誘導してプロドラグを造る方法は公知であ
り、本発明に適用可能である。ある例示的な薬学的組成物および薬学的に受容可能な誘導
体を、以下、本明細書でより詳しく検討する。
本明細書で使用される用語「薬学的に受容可能な塩」は、正常な医学的判断の範囲内で
、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触する
用途に適し、妥当な利益／リスク比率が釣り合った塩を言う。アミン類、カルボン酸およ
び他のタイプの化合物の薬学的に受容可能な塩は、当技術分野でよく知られている。たと
えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．は、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）に記載しており、
この内容を本明細書の一部を構成するものとして援用する。塩は、以下に一般的に記載す
るように、本発明の化合物の最終的な単離または精製をインサイツでしている間に、ある
いは分離して、遊離の塩基または遊離の酸の官能基を適切な試薬と反応させることによっ
て、製造することができる。たとえば、遊離の塩基官能基は、適切な酸と反応させること
ができる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を持つときは、その適切な薬学的に受容可
能な塩として、たとえば、ナトリウムまたはカリウム塩のようなアルカリ金属塩；および
たとえばカルシウムまたはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩のような金属塩を
含んでもよい。薬学的に受容可能な、無毒性酸性付加塩の例示として、塩酸、臭化水素酸
、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石
酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸のような有機酸と形成されたアミノ基の塩、また
はイオン交換のように、当技術分野で使用されるほかの方法を使用して形成された塩が挙
げられる。他の薬学的に受容可能な塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビ
ン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルフォネート、安息香酸塩、ビスルフェート、ホ
ウ酸塩、酪酸塩、カンホレート、カンホスルフォネート、クエン酸塩、シクロペンタンプ
ロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル
酸塩、グルコヘプトン酸塩、ギリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘルニ硫酸塩、ヘプタン
酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ素酸塩、２−ヒドロキシ−エタン硫酸、ラクトビオン酸塩、ラ
クトン酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、
メタン硫酸塩、２−ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シ
ュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオ
ン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、スク
シン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、ｐ−トルエン硫酸塩、ウンデカン酸塩、
吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリ
ウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに、薬学
的に受容可能な塩として、適切な場合は、ハライド、水酸化物、カルボキシレート、硫酸
塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキル硫酸塩およびアリール硫酸塩のような対イオンを用
いて形成される、無毒性アンモニウム、第４級アンモニウムおよびアミンカチオンが挙げ
られる。
本明細書で使用される用語「薬学的に受容可能なエステル」は、インビボで加水分解す
るエステル類を言い、ヒトの体内で容易に分解し、親化合物やその塩を形成するものが挙
げられる。適切なエステル基として、たとえば、薬学的に受容可能な脂肪族カルボン酸、
特に各アルキルまたはアルケニル部分が、有利には、６個以下の炭素原子を有する、アル
カン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸、およびアルカンジオン酸から誘導されるものが
挙げられる。特定のエステル類の例示として、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン
酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびスクシン酸エチルが挙げられる。
本明細書で使用される用語「薬学的に受容可能なプロドラグ」は、本発明の化合物のプ
ロドラグであり、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など
がなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触する用途に適し、妥当な利益／リスク比率が釣
り合い、それらが意図される用途において効果的であるものであると同時に、可能なら、
本発明の化合物の両性イオンの形のものを言う。用語「プロドラグ」は、たとえば血液中
で加水分解することによって、インビボで素早く変換して、前記式で表される親化合物を
生成する化合物を言う。充分な検討が、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐ
ｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓＮｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４
，ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，およびＥｄｗａｒｄ
Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄ
ｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃ
ｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記載され、これらは
両方とも本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用する。
用語「ＬＦＡ−１介在障害」は、本明細書で使用されるように、一般的に、リンパ球上
のＬＦＡ−１受容体が関与する細胞接着相互作用によって起こされる病理学的状態を言う
。これらの障害として、乾癬を始めとする炎症性皮膚疾患のようなＴ細胞炎症応答；炎症
性内臓疾患（たとえば、クローン病および潰瘍性大腸炎）と関連する応答；成人呼吸促進
症候群、皮膚炎、髄膜炎、脳炎、ブドウ膜炎、湿疹および喘息のようなアレルギー性疾患
、およびＴ細胞と慢性の炎症応答との浸潤が関与するその他の症状、皮膚過敏性反応（ツ
タやウルシなどの種と接触することにより起こる皮膚の発疹）、アテローム性硬化症、白
血球接着欠損症、リウマチ関節炎のような自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬ
Ｅ）、真性糖尿病、多発性硬化症、レイノー症候群、自己免疫甲状腺炎、実験的自己免疫
脳脊髄炎、シューグレン症候群、Ｉ型糖尿病、若年Ｉ型糖尿病、および結核症中に典型的
に見られる、サイトカインおよびＴ−リンパ球が介在する遅延型過敏症に関連する免疫応
答、サルコイド症、多発性筋炎、肉芽腫症および脈管炎、悪性貧血、白血球漏出が関与す
る疾患、ＣＮＳ炎症障害、敗血症または外傷による多器官創傷症候群、自己免疫溶血性貧
血、重症筋無力症、抗原−抗体複合体介在疾患、および移植片対宿主反応疾患または宿主
対移植片反応疾患に関与する全てのタイプの移植が挙げられるが、これらに限定されない
。
用語「ＬＦＡ−１拮抗物」は、本明細書で使用されるように、一般的に、本明細書に記
載される本発明の化合物であって、ＣＤ１１ａおよび／またはＣＤ１８とＩＣＡＭ−１、
ＩＣＡＭ−２またはＩＣＡＭ−３との相互作用の拮抗阻害剤として作用する化合物を言う
。
用語「治療すること」は、本明細書で使用されるように、一般的に、本発明の化合物が
、ヒトまたは動物に対して、少なくとも疾患の暫定的な診断で使用できること意味する。
本発明の化合物は、疾患の進行を遅らせまたは遅くし、それによって個人の寿命を延ばす
。
用語「防ぐこと」は、本明細書で使用されるように、投与のときは疾患を持っている可
能性があるとは診断されず、疾患が普通に発現することが予想され、または疾患になるリ
スクが増している患者に投与した時、本発明の化合物が有益である場合のことを一般的に
意味する。ある実施形態では、本発明の化合物は、疾患の症状の進展をゆっくりにしたり
、疾患発現の時を遅らせたり、または疾患の発現から完全に個体を防いだりする。
本明細書で使用される用語「生物学的なサンプル」は、培養細胞またはその抽出物が挙
げられ、動物（たとえば哺乳類）から得られる生検材料またはその抽出物；および血液、
唾液、尿、糞便、精液、涙または他の体液またはそれらの抽出物が挙げられるがこれらに
限定されない。たとえば、用語「生物学的なサンプル」は、単細胞微生物（たとえば、バ
クテリアおよび酵母）および多細胞生物（たとえば、植物および脊椎動物や哺乳類などの
動物、特に健康なあるいは明らかに健康なヒト被験体または診断するまたは研究すべき状
態または疾患にかかっているヒト患者）を含む任意の生存生物から得られる、抽出される
または分泌される任意の固体または液体サンプルを言う。該生物学的なサンプルは、生物
組織、細胞、細胞ペレット、細胞抽出物、細胞ホモジネートまたは細胞分画などの固体状
材料；または切除生体または生体液体などの任意の形で存在しうる。生体体液は、任意の
部位（たとえば、血液、唾液（または口腔細胞を含む口洗浄液）、涙、血漿、血清、尿、
肝汁、髄液、羊水、腹腔液および胸液、またはこれらから得られる細胞、水性またはガラ
ス状のヒトまたは任意の分泌液）、漏出液、浸出液（たとえば、化膿巣または他の任意の
感染または炎症部位から得られる液体）、または関節（たとえば、正常な関節またはリウ
マチ関節炎、骨関節炎、痛風または化膿性関節炎のような疾患にかかっている関節）から
得られる液体から得てもよい。生物学的なサンプルは、任意の器官または生物組織（切除
生体または部検試料を含む）から得ることができ、細胞（一次細胞あるいは培養細胞を問
わず）または任意の細胞、生物組織または器官によってコンディショニングされた培地を
含んでもよい。また、生物学的なサンプルは、組織学的目的のために採取された冷凍切片
のような生物組織の切片を含んでもよい。また、生物学的なサンプルは、細胞または生物
組織ホモジネートの部分的または完全分画によって生成される、タンパク質、脂質、炭水
化物および核酸を含む生物学的分子の混合物も含む。サンプルは、ヒト被験体から採取さ
れるのが好ましいが、生物学的なサンプルは、任意の動物、植物、バクテリア、ウィルス
、酵母その他から採取してもよい。用語動物は、本明細書で使用されるに、ヒトおよび、
たとえば、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、虫類、および単細胞を含むヒトではな
い動物の任意の発育段階のものを言う。培養細胞および生物組織サンプルは、複数個の動
物であると考えられる。ある例示的な実施形態では、ヒトでない動物は、哺乳類（たとえ
ば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、ま
たはブタ）である。動物は、トランスジェニック動物やヒトクローンであってもよい。望
ましい場合、生物学的サンプルは、予備分離技術などの予備処理を行ってもい。
（発明の好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明は、細胞間接着分子（たとえば、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２およびＩＣＡＭ−
３）と、受容体の白血球インテグリンファミリーとの間の相互作用を調整する化合物を提
供する。ある実施形態では、本発明の化合物は拮抗物であり、ＣＤ１１／ＣＤ１８介在障
害の治療に有用である。特定の関心事のある実施形態では、本発明の化合物は、Ｍａｃ−
１およびＬＦＡ−１介在障害の治療に有用である。さらにまた別の実施形態では、該化合
物は、２、３例を挙げると、たとえば、炎症性障害および自己免疫障害のようなＬＦＡ−
１介在障害の治療に有用である。
１）本発明の化合物の一般的な説明
本発明の化合物は、以下に規定する一般式（Ｉ）：

で表される化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体を含み；
式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、アミノ酸側鎖、脂肪族、脂環式、ヘ
テロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり、Ｒ１およびＲ２は一緒に
なって脂環式または複素環式部分を、または一緒になって

（式中、Ｒ１Ａは水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ
芳香族部分である）であり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ３Ａ、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ（
＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３Ａ）または−ＣＨ２Ｘ０；（式中、各Ｒ３Ａ
は独立して、水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘ
テロ芳香族部分であり、またはＲ３ＡはＲ１またはＲ２と一緒になって複素環式部分を形
成する）；（式中、Ｘ０はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲン）であり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテ
ロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり、または−ＧＲＧ１（式中、
Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ
２ＮＲＧ２−、およびＲＧ１およびＲＧ２は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂
肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分）であり；
ｎは０〜３の整数であり；
ＡＲ１は、芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式または複素環式部分であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、原子価が合うように単結合または二重結合によって結合され、Ａ
、Ｂ、ＤおよびＥはそれぞれ独立して、Ｃ＝Ｏ、ＣＲｉＲｉｉ、ＮＲｉ、ＣＲｉ、Ｎ、Ｏ
、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳＯ２（式中、各Ｒｉは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、
−ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分、
または−ＧＲＧ１（式中、Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＧ２
Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２ＮＲＧ２−であり、ＲＧ１およびＲＧ２は独立して、水素、
脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり、Ｒｉ
の任意の２個の隣り合う基は一緒になって脂環式、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族
部分を示す）である）であり；
ｐは０〜４の整数であり；および
Ｌは存在しない、またはＶ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ（式中、各Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立し
て、存在しないか、Ｃ＝Ｏ、ＮＲＬ１、−Ｏ−、−Ｃ（ＲＬ１）＝、＝Ｃ（ＲＬ１）−、
−Ｃ（ＲＬ１）（ＲＬ２）、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−ＲＬ１）、Ｃ（＝Ｎ−ＲＬ１）、−Ｎ＝、Ｓ
（Ｏ）０−２；置換もしくは非置換のＣ１−６アルキリデンまたはＣ２−６アルケニリデ
ン鎖であり、２個までの隣り合わないメチレン単位は、独立して、必要に応じて、−Ｃ（
＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＯＣ（
＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４Ｃ（
＝Ｏ）−、−ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ３ＣＯ２−、−ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ
４−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲＬ３ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＬ３−、−ＮＲ
Ｌ３ＳＯ２ＮＲＬ４−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＬ３−で置き換えられており；各Ｒ
Ｌ３およびＲＬ４は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、芳香族、ヘテロ芳香族
またはアシルであり；または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘ
テロ芳香族部分であり；および各ＲＬ１およびＲＬ２は独立して、水素、ヒドロキシル、
保護されたヒドロキシル、アミノ、保護されたアミノ、チオ、保護されたチオ、ハロゲン
、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、フォルミル、フォルミル
オキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアネート、アルコキシ、アリ
ールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシル、または脂肪族、脂環
式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり、１以上のＲＬ１お
よびＲＬ２が一緒になって、あるいはＶ、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺの１つと一緒になって、脂
環式または複素環式部分または芳香族またはヘテロ芳香族部分を形成する。
別の態様では、本発明は式（ＩＩ）：

の化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体を提供し、式中、ＡＲは以下の構造：

の１つを有すし、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ｎ、ｐは、先に一
般的に記載し、明細書中にその変形を示し、
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はそれぞれ独立して、ＣＲ４またはＮであり；
ただし、ＡＲが構造：

（式中、Ｙ１はＣＨまたはＮであり、ｐは０〜２である）の場合は、Ｒ４は炭素環、アリ
ール、ヘテロアリールまたはヘテロ環ではなく、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは炭素環、アリール
、ヘテロアリールまたは複素環式部分を含まない。
ある実施形態では、式（ＩＩ）の化合物中のＡＲが、以下の構造の１つを有する部分で
示される。

（式中、各ｎは０〜６の整数であり；各Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＣＮ、イソシアネート
、ＮＯ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＹＲＰ５）２、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、
複素環式部分、または−ＧＲＧ１（式中、Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２−、−ＣＯ−
、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）
−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２ＮＲＧ２−であり、ＲＧ１およびＲＧ２は独
立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式部分である）であ
り；各Ｙは独立して、結合またはＯであり；各ＲＰ５は独立して、アルキル、ヘテロアル
キル、アリールまたはヘテロアリールで、ＹがＯのときＲＰ５は水素でもよく；各Ｒ４Ａ
は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式部分または窒
素保護基であり；任意の２個の隣り合うＲ４およびＲ４Ａは一緒になってシクロアルキル
、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分を形成してもよい。）ある例示的な実施
形態では、ＡＲは以下の構造を持つ。

さらに別の例示的な実施形態では、ＡＲは以下の構造を持つ。

（式中、各Ｘ０は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンである。）
ある実施形態では、各Ｘ０はＣｌである。
前述の各グループの数多くの変形は別に記載すべきであり、これらの変形には前述のグ
ループに入る以下の変形が含まれる。
ｉ）Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、アミノ酸側鎖、−（ＣＨ２）ｍＯＨ
、−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール（式中、ｍは０〜６）、−Ｃ
Ｈ（Ｒ１Ａ）（ＯＲ１Ｂ）、−ＣＨ（Ｒ１Ａ）（ＮＨＲ１Ｂ）、Ｕ−Ｔ−Ｑまたはアルキ
ル、シクロアルキル、ヘテロアルキルまたは複素環式部分、必要に応じて、Ｕ−Ｔ−Ｑ（
式中、Ｕは存在しない、または−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ａ）、−
Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ
（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリー
ル、アルキルヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（
Ｒ１Ａ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１
Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ
（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ
−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１Ａ）−Ｏ−または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ
１Ａ）−Ｏ−であり、Ｔは存在しない、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキ
ル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール
、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分であり、Ｑは水素、
ハロゲン、シアノ、イソシアネート、−ＯＲ１Ｂ、−ＳＲ１Ｂ、−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｎ
ＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−
ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ
、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）
ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ
ＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、
−ＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＳＯ２−Ｏ−Ｒ１Ｂ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２−ＮＨＣ
（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＳＯ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２−ＮＨＣ（＝
Ｏ）Ｒ１Ｂ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−Ｏ−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｏ−ＳＯ２Ｒ１Ｂ
またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロア
リール部分である）で置換され、；または、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、シクロアル
キルまたは複素環式部分、または一緒になって

であり；各Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロア
ルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分、−ＣＯＲ１Ｃまたは−ＣＯＮＲ
１ＣＲ１Ｄであり；各Ｒ１ｃおよびＲ１Ｄは独立して、水素、ヒドロキシルまたはアルキ
ル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分；
およびＲ１Ｅは、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロア
リール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、−ＣＮ、−ＯＲ１Ｃ、−
ＮＲ１ＣＲ１Ｄまたは−ＳＯ２Ｒ１ｃである。
ｉｉ）Ｒ３は、カルボキシル、保護されたカルボキシルまたはそれらのプロドラグであ
り、Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３Ａ（式中、Ｒ３Ａはヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコ
キシ、アルアルコキシ、アルシクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオ
キシアルキルオキシ、アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、アルコキシカルボニ
ルアルキルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、シクロアルコキシ
カルボニルオキシアルキルオキシ、シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、アリー
ルカルボニルオキシアルキルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、
アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキ
ルオキシ、または以下の構造の１つである）である。

ｉｉｉ）Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ３Ａ、−ＣＨ
２Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３Ａ）、または−ＣＨ２Ｘ０であり
；各Ｒ３Ａは独立して、水素、保護基、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複
素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部
分、またはＲ３Ａは、Ｒ１またはＲ２と一緒になって複素環式部分を形成し；Ｘ０はＦ、
Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンである。
ｉｖ）Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３Ａ（式中、Ｒ３Ａは水素、保護基、アルキル、シク
ロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール
またはアルキルヘテロアリール部分であり、またはＲ３ＡはＲ１またはＲ２と一緒になっ
て複素環式部分を形成する）である。
ｖ）Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３Ａ（式中、Ｒ３Ａは、Ｃ１−５アルキルである）である
。
ｖｉ）Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３Ａ（式中、Ｒ３ＡはＣ１−３アルキルである）である
。
ｖｉｉ）Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３Ａ（式中、Ｒ３Ａはエチルである）である。
ｖｉｉｉ）Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３Ａ（（式中、Ｒ３Ａはベンジルである）である。
ｉｘ）Ｒ３はＣＯ２Ｈである。
ｘ）Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３Ａ（式中、Ｒ３Ａは前記サブセットｉｉ）〜ｉｘ）に規
定した任意のものであり、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（Ｒ１）（Ｒ２）Ｒ３は、以下の構造を持
つ部分である。

（式中、Ａｒ２は、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分であ
り；Ｒｓは水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−Ｇ０Ｒ
Ｇ１（式中、−Ｇ０は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＧ２−であり、ＲＧ１およびＲＧ２は
独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族
部分である。）
ｘｉ）前記サブセットｘ）の式中のＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ３Ａ）ＣＨ（Ｒｓ）
Ａｒ２が以下の立体化学を持つ化合物。

ｘｉｉ）Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３Ａ（式中、Ｒ３Ａは前記サブセットｉｉ）〜ｉｘ）
の任意の１つに規定のされた通りであり、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（Ｒ１）（Ｒ２）Ｒ３は、
以下の構造を持つ部分である）である。

（式中、Ｒ１Ａは、Ａｒ２、−ＯＲ１Ｂ、−ＳＲ１Ｂまたは−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ；またはア
ルキルまたはヘテロアルキル部分であり；Ａｒ２はシクロアルキル、複素環式、アリール
またはヘテロアリール部分；Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃは独立して、水素、アルキル、ヘテロア
ルキル、シクロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、またはＲ１ＢおよびＲ
１Ｃはそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環状またはヘテロアリールを形成
する。）
ｘｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ３Ａ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ａが以下
の立体化学を持つ前記サブセットｘｉｉ）の化合物。

ｘｉｖ）Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３Ａ（式中、Ｒ３Ａは、前記サブセットｉｉ）〜ｉｘ
）の任意の１つに規定された通りであり、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（Ｒ１）（Ｒ２）Ｒ３は、
以下の構造を持つ部分である）である。

（式中、Ａｒ２は、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分であ
り；Ｒ２Ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまた
は−ＳＯ２Ｒ２Ｂ（式中、Ｒ２Ｂはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロ
環式、アリールまたはヘテロアリールである）；またはＲ２ＡはＡｒ２上の置換基と一緒
になって置換もしくは非置換の複素環式またはヘテロアリール部分を形成する。）
ｘｖ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ３Ａ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ２Ａ）Ａｒ２が以下の立体
化学を持つ前記サブセットｘｉｖ）の化合物

ｘｖｉ）Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３Ａ，（式中、Ｒ３Ａは前記サブセットｉｉ）〜ｉｘ
）の任意の１つに規定された通りであり、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（Ｒ１）（Ｒ２）Ｒ３は以
下の構造を持つ部分である）である。

（式中、Ｒ２Ａは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ヘテロアリ
ール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ＢまたはＳＯ２Ｒ２Ｂ（式中、Ｒ２Ｂは、アルキル、シクロアル
キル、ヘテロアルキル、ヘテロ環状、アリールまたはヘテロアリールである）であり；Ｒ
２Ａは、Ｒ２ＣまたはＲ２Ｄと一緒になって置換もしくは非置換の複素環式またはヘテロ
アリール部分を形成し；Ｒ２Ｃは、水素、ＣＮ、−Ｃ＝ＮＭｅ、＝ＮＯ２、＝ＮＣ（＝Ｏ
）ＮＨ２、＝ＮＳ（Ｏ）２Ｒ、＝ＮＳ（Ｏ）２ＮＲＲ’、−ＳＯ２Ｒ２Ｇ、または脂肪族
、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール
またはアルキルヘテロアリール部分（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素また
はメチルであり、Ｒ２Ｇは低級アルキルである）であり；Ｒ２ＤはＡｒ２、水素、ハロゲ
ン、ＣＮ、ＮＯ２、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリ
ール部分、または−ＧＲＧ１（式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２−、−ＣＯ−、
−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−
、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２ＮＲＧ２−であり、ＲＧ１およびＲＧ２は独立
して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール
、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分である）である。
ｘｖｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ３Ａ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ２Ａ）Ｃ（＝ＮＲ２Ｃ）
Ｒ２Ｄが以下の立体化学を持つ前記サブセットｘｖｉ）の化合物。

ｘｖｉｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ３Ａ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ２Ａ）Ｃ（＝ＮＲ２Ｃ
）Ｒ２Ｄが以下の構造を持つ前記サブセットｘｖｉｉ）の化合物。

（式中、Ｒ２ＥおよびＲ２Ｆはそれぞれ独立して、水素、または脂肪族、脂環式、ヘテロ
脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘ
テロアリール部分であり、またはＲ２ＥおよびＲ２Ｆが一緒になって置換もしくは非置換
の複素環式またはヘテロアリール部分を形成する。）
ｘｉｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ３Ａ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ２Ａ）Ｃ（＝ＮＲ２Ｃ）Ｒ
２Ｄが以下の構造を持つ前記サブセットｘｖｉｉ）の化合物。

（式中、Ｒ２Ｃは、水素、ＣＮ、−Ｃ＝ＮＭｅ、＝ＮＯ２、＝ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、＝Ｎ
Ｓ（Ｏ）２Ｒまたは＝ＮＳ（Ｏ）２ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して水
素またはメチルである）である。）
ｘｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ３Ａ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ２Ａ）Ｃ（＝ＮＲ２Ｃ）Ｒ２
Ｄが以下の構造を持つ前記サブセットｘｖｉｉ）の化合物。

（式中、Ｒ２Ｃは、水素、ＣＮ、−Ｃ＝ＮＭｅ、＝ＮＯ２、＝ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、＝Ｎ
Ｓ（Ｏ）２Ｒまたは＝ＮＳ（Ｏ）２ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して水
素またはメチルである）である。）
ｘｘｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ３Ａ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ２Ａ）Ｃ（＝ＮＲ２Ｃ）Ｒ
２Ｄが以下の構造を持つ前記サブセットｘｖｉｉ）の化合物。

ｘｘｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ３Ａ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ２Ａ）Ｃ（＝ＮＲ２Ｃ）
Ｒ２Ｄが以下の構造を持つ前記サブセットｘｖｉｉ）の化合物。

ｘｘｉｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ３Ａ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ２Ａ）Ｃ（＝ＮＲ２Ｃ
）Ｒ２Ｄが以下の構造を持つ前記サブセットｘｖｉｉ）およびｘｖｉｉｉ）の化合物、

またはそのバイオアイソスター（式中、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２ＥおよびＲ２Ｆは前記ｘｖ
ｉ）およびｘｖｉｉｉ）に規定の通り）。
ｘｘｉｖ）バイオアイソスターが以下の構造の１つを有する前記サブセットｘｘｉｉｉ
）の化合物。

（式中、Ｒ２Ｃは低級アルキルである。）
ｘｘｖ）Ｒ２Ｄ、またはＲ２ＥおよびＲ２Ｆが、それらが結合する窒素原子と一緒にな
って以下の構造の１つを持つ部分を形成する前記サブセットｘｘｉｉｉ）の化合物。

（式中、ｓは、０〜６の整数であり；各ＲＰ１は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、イソ
シアネート、ＮＯ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＹＲＰ５）２、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ
アルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテ
ロアリール部分、または−ＧＲＧ１（式中、Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２−、−ＣＯ
−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ（＝Ｏ
）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２ＮＲＧ２−であり、ＲＧ１およびＲＧ２は
独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘ
テロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分である）であり；各
Ｙは独立して、結合手またはＯであり；各ＲＰ５は独立して、アルキル、ヘテロアルキル
、アリールまたはヘテロアリールであり、ＹがＯのとき、ＲＰ５は水素でもよい；各ＲＰ
２は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリ
ール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテ
ロアルキルヘテロアリール部分、または窒素保護基であり；２個の隣り合うＲＰ１および
ＲＰ２が一緒になって、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分
を形成してもよい。）
ｘｘｖｉ）Ｒ２Ｄ、またはＲ２ＥおよびＲ２Ｆが、これらが結合する窒素原子と一緒に
なって以下の構造の１つを持つ部分を形成する前記サブセットｘｘｖ）の化合物。

（式中、各ＲＰ１は独立して、水素、ハロゲン、メチル、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２
、−ＮＨＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２である。）
ｘｘｖｉｉ）Ｒ２Ｄ、またはＲ２ＥおよびＲ２Ｆが、これらが結合する窒素原子と一緒
になって以下の構造の１つを持つ部分を形成する前記サブセットｘｘｖｉ）の化合物。

ｘｘｖｉｉｉ）Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３Ａ（式中、Ｒ３Ａは、前記サブセットｉｉ
）〜ｉｘ）の任意の１つに規定された通りであり、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（Ｒ１）（Ｒ２）
Ｒ３は、以下の構造を持つ部分である）である。

（式中、Ａｒ２は、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分であ
る。）
ｘｘｉｘ）Ｒ２ＤがＡｒ２であり、Ａｒ２が以下の構造の１つである、サブセットｘ）
〜ｘｉｉ）、ｘｉｖ）〜ｘｖ）およびｘｘｖｉｉｉ）の化合物およびサブセットｘｖｉ）
の化合物。

（式中、各ｓは、０〜６の整数であり；ｗは、１〜６の整数であり；Ｘ１は、ＣＨＲＰ１
またはＮＲＰ２であり；Ｘ２およびＸ３は独立して、ＣＨＲＰ１、ＮＲＰ２、ＣＨＳＯ２
ＲＰ３またはＮＳＯ２ＲＰ３であり；各ＲＰ１は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、イソ
シアネート、ＮＯ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＹＲＰ５）２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複
素環式、アリール、ヘテロアリール、−（脂肪族）アリールまたは−（脂肪族）ヘテロア
リール部分、または−ＧＲＧ１（式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２−、−ＣＯ−
、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）
−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２ＮＲＧ２−であり、ＲＧ１およびＲＧ２は独
立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、
−（脂肪族）アリールまたは−（脂肪族）ヘテロアリール部分である）であり；各Ｙは独
立して、結合手またはＯであり；各ＲＰ５は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アリ
ールまたはヘテロアリールであり、ＹがＯのとき、ＲＰ５は水素でもよく；各ＲＰ２は独
立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、
アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアル
キルヘテロアリール部分、または窒素保護基であり；隣り合う任意の２個のＲＰ１および
ＲＰ２は一緒になってシクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分を
形成してもよく；各ＲＰ３は独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−Ｎ
（ＲＰ２）２である。）
ｘｘｘ）Ａｒ２が以下の構造の１つである前記サブセットｘｘｉｘ）の化合物。

（式中、ｓ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、前記ｘｘ）に規定の通りであり；Ｘ５は、Ｏ、Ｓ
またはＮＲＰ２であり；各ＲＰ１は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、イソシアネート、
ＮＯ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＹＲＰ５）２、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複
素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部
分、または−ＧＲＧ１（式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２−、−ＣＯ−、−ＳＯ
−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ
ＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２ＮＲＧ２−であり、ＲＧ１およびＲＧ２は独立して、
水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリー
ル、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分である）であり；各Ｙは独立し
て、結合手またはＯであり；各ＲＰ５は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アリール
またはヘテロアリールであり、ＹがＯのとき、ＲＰ５は水素でもよく；各ＲＰ２は独立し
て、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アル
キルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキル
ヘテロアリール部分、または窒素保護基であり；隣り合う任意の２個のＲＰ１およびＲＰ
２は一緒になってシクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分を形成
してもよく；各ＲＰ３は独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−Ｎ（Ｒ
Ｐ２）２である。）
ｘｘｘｉ）前記サブセットｘｘｘ）の化合物であって、各ＲＰ１は独立して、水素、ハ
ロゲン、−Ｐ（＝Ｏ）（ＹＲＰ５）２、低級アルキルまたはヘテロアルキル部分、または
ＧＲＧ１（式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２−または−ＳＯ２−であり、ＲＧ１
およびＲＧ２は独立して、水素、低級アルキルまたはアリールである）であり；各Ｙは独
立して、結合手またはＯであり；各ＲＰ５は独立して、低級アルキル、またはＹがＯのと
きＲＰ５は水素でもよく；各ＲＰ２は独立して、水素、低級アルキルまたは窒素保護基で
あり；隣り合う任意の２個のＲＰ１およびＲＰ２は一緒になってシクロアルキル、複素環
式、アリールまたはヘテロアリール部分を形成してもよい化合物。
ｘｘｘｉｉ）Ａｒ２が以下の構造の１つを持つ前記サブセットｘｘｘ）の化合物。

（式中、Ｘ１がＮまたはＣＲＰ１であり；ｓは、０〜６の整数であり；各ＲＰ１は独立し
て、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素
環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分
、または−ＧＲＧ１（式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２−、−ＣＯ−、−ＳＯ−
、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ
Ｇ２Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２ＮＲＧ２−であり、ＲＧ１およびＲＧ２は独立して、水
素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール
、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；およびＲＰ３は独立して
、低級アルキルまたはアリールである）
ｘｘｘｉｉｉ）ｓが０である前記サブセットｘｘｉｘ）、ｘｘｘ）およびｘｘｘｉｉ）
の化合物。
ｘｘｘｉｖ）ｓが１である前記サブセットｘｘｉｘ）、ｘｘｘ）およびｘｘｘｉｉ）の
化合物。
ｘｘｘｖ）ｓが２である前記サブセットｘｘｉｘ）、ｘｘｘ）およびｘｘｘｉｉ）の化
合物。
ｘｘｘｖｉ）Ａｒ２が以下の構造の１つである前記サブセットｘ）およびｘｉ）の化合
物。

（式中、ｓは０〜２の整数であり；各ＲＰ１は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、イソシ
アネート、ＮＯ２，、−ＯＲＧ１、−ＳＲＧ１、−ＮＲＧ１ＲＧ２−、アルキル、シクロ
アルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールま
たはアルキルヘテロアリール部分であり；各Ｙは独立して、結合手またはＯであり；各Ｒ
Ｐ５は独立して、低級アルキル、またはＹがＯのとき、ＲＰ５は水素でもよく；各ＲＰ２
は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、
ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール
またはヘテロアルキルヘテロアリール部分、または窒素保護基であり；ＲＰ３は、低級ア
ルキルまたは−Ｎ（ＲＰ２）２であり；ＲＧ１およびＲＧ２は独立して、水素、アルキル
、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルア
リールまたはアルキルヘテロアリール部分である。）
ｘｘｘｖｉｉ）Ａｒ２が以下の構造の１つである前記サブセットｘ）およびｘｉ）の化
合物。

ｘｘｘｖｉｉｉ）Ａｒ２が以下の構造の１つである前記サブセットｘ）およびｘｉ）の
化合物。

（式中、ＲＰ３は、低級アルキルであり；ＲＰ２およびＲＧ１は独立して、水素または低
級アルキルである。）
ｘｘｘｉｘ）Ａｒ２が以下の構造の１つである前記サブセットｘ）およびｘｉ）の化合
物。

（式中、ＲＰ３は低級アルキルであり；ＲＧ１は独立して、水素または低級アルキルであ
る。）
ｘｌ）ＲＳが水素、ヒドロキシルまたは低級アルコキシであり、Ａｒ２が以下の構造の
１つである、前記サブセットｘ）およびｘｉ）の化合物。

（式中、ＲＰ３は低級アルキルであり；ＲＧ１は、水素または低級アルキルである。）
ｘｌｉ）Ｒ１Ａが、アルキルまたは−ＮＲ１ＢＲ１Ｃであり、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが独
立して、水素または低級アルキルである、前記サブセットｘｉｉ）およびｘｉｉｉ）の化
合物。
ｘｌｉｉ）Ｒ１Ａが−ＮＨ２または下記構造である部分である、前記サブセットｘｉｉ
）およびｘｉｉｉ）の化合物。

（式中、ＲＰ１は独立して、水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級ヘテロアルキ
ルであり；各ＲＰ２は独立して、水素または低級アルキルである。）
ｘｌｉｉｉ）Ｒ１Ａが−ＮＨ２または以下の構造を持つ部分である前記サブセットｘｉ
ｉ）およびｘｉｉｉ）化合物。

（式中、ＲＰ１は水素または低級アルキルである。）
ｘｌｉｖ）Ｒ１Ａがシクロアルキル、アリールまたは以下の構造を持つ部分である前記
サブセットｘｉｉ）およびｘｉｉｉ）の化合物。

（式中、ｓは０と６との間の整数であり；各ＲＰ１は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、
イソシアネート、ＮＯ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＹＲＰ５）２、アルキル、シクロアルキル、ヘ
テロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキル
ヘテロアリール部分、または−ＧＲＧ１（式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２−、
−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ
（＝Ｏ）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２ＮＲＧ２−であり、ＲＧ１およびＲ
Ｇ２は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリー
ル、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分である）であ
り；各Ｙは独立して、結合手またはＯであり；各ＲＰ５は独立して、アルキル、ヘテロア
ルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ＹがＯのときは、ＲＰ５は水素でもよく
、各ＲＰ２は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘ
テロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールま
たはヘテロアルキルヘテロアリール部分、または窒素保護基であり；隣り合う任意の２個
のＲＰ１およびＲＰ２は一緒になってシクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロ
アリール部分を形成してもよい。）
ｘｌｖ）サブセットｘｌｉｖ）の化合物であって、ｓは０と２との間の整数であり；各
ＲＰ１は独立して、低級アルキルまたは−ＧＲＧ１（式中、Ｇは、−Ｏ−または−ＮＲＧ
２−であり、ＲＧ１およびＲＧ２は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ
アルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテ
ロアリール部分であり；各ＲＰ２は独立して、水素、低級アルキル、アリールまたはヘテ
ロアリールである）である化合物。
ｘｌｖｉ）Ｒ１Ａが下記構造の１つを持つ前記サブセットｘｘｉ）およびｘｘｉｉ）の
化合物。

（式中、ｓは０と２との間の整数であり；Ｘ０はハロゲンであり；各ＲＰ１は独立して、
水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級ヘテロアルキルであり；Ｇは、−Ｏ−また
は−ＮＲＧ２−であり、ＲＧ１およびＲＧ２は独立して、水素または低級アルキルであり
；ＲＰ２は独立して、水素または低級アルキルである。）
ｘｌｖｉｉ）Ｒ１Ａが下記構造の１つを持つ部分である前記サブセットｘｌｖｉ）の化
合物。

（式中、Ｇは−Ｏ−または−ＮＲＧ２−でありＲＧ１およびＲＧ２は独立して、水素また
は低級アルキルである。）
ｘｌｖｉｉｉ）Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３Ａ（式中、Ｒ３Ａは前記サブセットｉｉ）〜
ｉｘ）の任意の１つに規定された通り）であり、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（Ｒ１）（Ｒ２）Ｒ
３が以下の構造を持つ部分である。

（式中、ＲＰ３は、アルキル、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリー
ル部分である。）
ｘｌｉｘ）−ＮＨ（Ｒ２Ａ）Ａｒ２が以下の構造の１つを持つ前記サブセットｘｉｖ）
〜ｘｖ）の化合物。

（式中、Ｘ１は、ＮまたはＣＲＰ１であり；
ｓは０〜５の整数であり；各ＲＰ１は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキ
ル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキル
アリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−ＧＲＧ１（式中、Ｇは、−Ｏ−、
−Ｓ−、−ＮＲＧ２−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２ＮＲＧ２−
であり、ＲＧ１およびＲＧ２は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアル
キル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロア
リール部分であり；ＲＰ３は、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリー
ルである）である。）
ｌ）ｓが０である前記サブセットｘｌｉｘ）の化合物。
ｌｉ）ＲＰ１が、水素、ハロゲンまたは低級アルキルである前記サブセットｘｌｉｘ）
の化合物。
ｌｉｉ）ＲＰ１が、水素、クロロまたはメチルである前記サブセットｌｉ）の化合物。
ｌｉｉｉ）ＲＰ３が低級アルキルである前記サブセットｘｌｉｘ）の化合物。
ｌｉｖ）ＲＰ３がメチルである前記サブセットｌｉｉｉ）の化合物。
ｌｖ）−ＮＨ（Ｒ２Ａ）Ａｒ２が以下の構造を持つ前記サブセットｘｌｉｘ）の化合物
。

（式中、ＲＰ１は、水素、ハロゲンまたは低級アルキルである。）
ｌｖｉ）−ＮＨ（Ｒ２Ａ）Ａｒ２が以下の構造を持つ前記サブセットｘｌｉｘ）の化合
物。

ｌｖｉｉ）以下の構造を持つサブセットｘｖｉｉ）の化合物、またはそのバイオアイソ
スター。

（式中、各ＲＰ１は独立して、水素、ハロゲン、メチル、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２
、−ＮＨＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２Ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ
２−６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは−ＳＯ２Ｒ２
Ｂ（式中、Ｒ２Ｂは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール
またはヘテロアリールである）であり；ｑは１または２である。）
ｌｖｉｉｉ）バイオアイソスターが以下の構造の１つを持つ前記サブセットｌｖｉｉ）
の化合物。

（式中、ｑは１または２であり；Ｒ２Ｃは低級アルキルである。）
ｌｉｘ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝ＣＨＡｒ２）ＣＯ２Ｒ３Ａが以下の構造の１つを持つ
サブセットｘｘｖｉｉｉ）の化合物。

（式中、ＲＰ３は、低級アルキルまたはアリールであり；Ｘ１およびＸ２は独立して、Ｎ
またはＣＲＰ１であり；Ｘ３は、Ｏ、ＳまたはＮＲＰ２（式中、ＲＰ１は、水素、ハロゲ
ン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、
ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、またはＧＲＧ１
（式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ
（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−ま
たは−ＳＯ２ＮＲＧ２−であり、ＲＧ１およびＲＧ２は独立して、水素、アルキル、シク
ロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール
またはアルキルヘテロアリール部分である）；およびＲＰ２は、水素、脂肪族、脂環式、
ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテ
ロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分である）
である。）
ｌｘ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝ＣＨＡｒ２）ＣＯ２Ｒ３Ａが以下の構造を持つサブセッ
トｘｘｖｉｉｉ）の化合物。

（式中、Ｘ１はＮまたはＣＨである。）
ｌｘｉ）Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３Ａ（式中、Ｒ３Ａは、前記サブセットｉｉ）〜ｉ
ｘ）の任意の１つに規定された通りであり、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（Ｒ１）（Ｒ２）Ｒ３は
、構造：Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｃ（ＲＳ）Ａｒ２）ＣＯ２Ｒ３Ａ（式中、Ｒ３ＡおよびＲ
Ｓは一緒になって置換もしくは非置換の複素環式部分を形成する）である。
ｌｘｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｃ（ＲＳ）Ａｒ２）ＣＯ２Ｒ３Ａが、以下の構造の
１つを持つサブセットｌｘｉ）の化合物。

（式中、Ａｒ２は、クラスおよびサブクラスで規定された通りであり、Ｘ１は、Ｏ、Ｓま
たはＮＨである。）
ｌｘｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｃ（ＲＳ）Ａｒ２）ＣＯ２Ｒ３Ａが、以下の構造
の１つを持つサブセットｌｘｉ）の化合物。

（式中、Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；Ｘ２は、ＮまたはＣＨである。）
ｌｘｉｖ）Ｌは、存在しない、−Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｎ
Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−
ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ
）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−
ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２
−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、
−ＣＨ−（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ
−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ
、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；または置換もしくは非置換の
Ｃ１−６アルキリデンまたはＣ２−６アルケニリデン鎖（鎖中、２個までの隣り合わない
メチレン単位は独立して、必要に応じて、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ
（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ３−、
−ＮＲＬ３ＮＲＬ４−、ＮＲＬ３ＮＲＬ４Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＲＬ
３ＣＯ２−、ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ４−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲＬ３
ＳＯ２−、ＳＯ２ＮＲＬ３−、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ
Ｌ３−で置き換えられる）であり；各ＲＬ３およびＲＬ４は独立して、水素、アルキル、
ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルである。
ｌｘｖ）Ｌは、存在しない、−Ｃ（＝Ｏ）、または置換もしくは非置換のＣ１−６アル
キリデンまたはＣ２−６アルケニリデン鎖（鎖中、２個までの隣り合わないメチレン単位
は独立して、必要に応じて、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ３−、ＮＲＬ３ＮＲ
Ｌ４ＮＲＬ３ＮＲＬ４Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ３ＣＯ２−、−Ｎ
ＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ４−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲＬ３ＳＯ２−、−Ｓ
Ｏ２ＮＲＬ３−、−ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＬ３−で置
き換えられる）であり、各ＲＬ３およびＲＬ４は独立して、水素、アルキル、ヘテロアル
キル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルである。
ｌｘｖｉ）Ｌは存在しない。
Ｉｘｖｉｉ）Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）である。
ｌｘｖｉｉｉ）Ｌは、存在しない、−Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ
２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−
、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（
ＯＨ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ
２−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ＝ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ
Ｈ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ
−、−ＣＨ−（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＮＨ−Ｓ
Ｏ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−
ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−
ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。
ｌｘｉｘ）Ｌは、−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは１〜５である）である。
ｌｘｘ）Ｌは−ＣＨ２−である。
ｌｘｘｉ）Ｌは−（ＣＨ２）３−である
ｌｘｘｉｉ）Ｌは構造：

を持つ部分である。
ｌｘｘｉｉｉ）ＡＲ１は以下の構造の１つである。

（式中、各ｒは０〜６の整数であり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立して、
ＮまたはＣＲＱ１であり；ＡＲ３は、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分であ
り；各ＲＱ１は独立して、水素、ＯＲＱ３、ＯＣＦ３、ＳＲＱ３、ハロゲン、ＣＮ、イソ
シアネート、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＲＱ３ＱＲＱ４、−ＳＯ２ＲＱ３、アルキル−ＮＲＱ３
ＲＱ４、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＱ３ＲＱ４、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＲＱ３、または
脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリー
ル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリ
ール部分であり、各ＲＱ３およびＲＱ４は独立して、水素、保護基または脂肪族、ヘテロ
脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり；およびＲＱ２は、水素、脂肪族、脂
環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキ
ルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分ま
たは窒素保護基である。）
ｌｘｘｉｖ）ＡＲ１は以下の構造の１つである。

（式中、各ｒは０〜６の整数であり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立して、
ＮまたはＣＲＱ１であり；Ｘ５はＯ、ＳまたはＮＲＱ２であり；ＡＲ３は、複素環式、ア
リールまたはヘテロアリール部分であり；各ＲＱ１は独立して、水素、ＯＲＱ３、ＯＣＦ
３、ＳＲＱ３、ハロゲン、ＣＮ、イソシアネート、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＲＱ３ＱＲＱ４、
−ＳＯ２ＲＱ３、アルキル−ＮＲＱ３ＲＱ４、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＱ３ＲＱ４、
アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＲＱ３、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリー
ル、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリ
ールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分であり、各ＲＱ３およびＲＱ４は独立して
、水素、保護基または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり
；およびＲＱ２は、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロ
アリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたは
ヘテロアルキルヘテロアリール部分または窒素保護基である。）
ｌｘｘｖ）ＡＲ１は以下の構造の１つである。

（式中、ｒは先に規定する通りであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立して
、ＮまたはＣＨであり；Ｘ５はＣＨＲＱ１またはＮＨであり；ＲＱ１は独立して、水素、
ＯＲＱ３、ＯＣＦ３、ＳＲＱ３、ハロゲン、ＣＮ、イソシアネート、ＮＯ２，、ＣＦ３、
ＮＲＱ３ＱＲＱ４、−ＳＯ２ＲＱ３、アルキル−ＮＲＱ３ＲＱ４、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）
−ＮＲＱ３ＲＱ４、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＲＱ３または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、
複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘ
テロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分であり、各ＲＱ３および
ＲＱ４は独立して、水素、保護基または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロア
リール部分であり；およびＲＱ２は、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、
アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキ
ルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分または窒素保護基である。）
ｌｘｘｖｉ）ＡＲ１は以下の構造の１つである。

（式中、ＸｏはＦまたはＣｌであり；Ｘ２はＮまたはＣＲＱ１であり；Ｘ５はＣＨ、Ｏ、
ＳまたはＮＨであり；ＲＱ１は水素、メチル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３または
ハロゲンである）
ｌｘｘｖｉｉ）ＡＲ１は以下の構造の１つである。

ｌｘｘｖｉｉｉ）ＡＲ１は以下の構造の１つである。

ｌｘｘｉｘ）ＡＲ１−Ｌ−は以下の構造の１つである。

ｌｘｘｘ）ＡＲ１−Ｌ−は以下の構造の１つである。

ｌｘｘｘｉ）各Ｒ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロア
リール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−ＧＲＧ１（式中
、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ
）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−または−
ＳＯ２ＮＲＧ２−であり、ＲＧ１およびＲＧ２は独立して、水素、アルキル、アルケニル
、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール
、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分である。
ｌｘｘｘｉｉ）各Ｒ４は独立して、水素、ハロゲンまたは低級アルキルである。
ｌｘｘｘｉｉｉ）各Ｒ４は独立して、水素またはクロロである。
ｌｘｘｘｉｖ）ｎは０である。
ｌｘｘｘｖ）ｎは２である。
ｌｘｘｘｖｉ）ｎは２であり、各Ｒ４はハロゲンである。
ｌｘｘｘｖｉｉ）ｎは２であり、各Ｒ４はＣｌである。
ｌｘｘｘｖｉｉｉ）ｐは１である。
ｌｘｘｘｉｘ）ｐは２である。および／または
ｘｃ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（Ｒ１）（Ｒ２）Ｒ３が構造：

を持つ時、ＡＲ１が以下の構造でない式（ＩＩ）の化合物。

（式中、Ｙ１はＮまたはＣＲＱ１であり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は独立してＣＲＱ
１であり；Ｘ５は、ＮＲＱ１、ＯまたはＳであり；ｒは０〜３であり；および各ＲＱ１は
独立して、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキ
ル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリ
ール部分、またはＧＲＧ１（式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２−、−ＣＯ−、−
ＳＯ−、−Ｃ０−６アルキルＳＯ２−、−Ｃ０−６アルキルＳＯ２ＮＲＧ２−、−Ｃ（＝
Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−または−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−で
あり、ＲＧ１およびＲＧ２は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキ
ル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリ
ール部分である。）
上記したおよび本明細書に記載される各クラスおよびサブクラスに関し、１以上の任意
の脂肪族またはヘテロ脂肪族は独立して、置換もしくは非置換の、環状または非環状の、
直鎖または分岐状であってもよく、１以上の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロ脂
肪族、シクロヘテロ脂肪族は置換されても、また非置換であってもよいことは理解される
であろう。
また、前記ｉ）〜ｘｃ）（たとえば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＬおよびＡＲ１、その
他）に記載された変形例には、あらゆる組み合わせの可能性が本発明の部分として考えら
れることを読者は理解するであろう。したがって、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、
Ｌ、ＡＲ１など変形、および前記ｉ）〜ｘｃ）に記載されたＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ
、ＡＲ１などをさらに規定した、他の変形／置換基（たとえば、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４
、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄなど）について可能な入れ替えをすることによって一
般化される式ＩまたはＩＩの任意の全ての化合物を包含する。
たとえば、前記ｉ）〜ｘｃ）に記載された変形の例示的な組み合わせとして、以下の定
義を持つ式Ｉの化合物が含まれる。
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、アミノ酸側鎖、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（Ｃ
Ｈ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール（式中ｍは０〜６）、−ＣＨ（Ｒ１Ａ
）（ＯＲ１Ｂ）、−ＣＨ（Ｒ１Ａ）（ＮＨＲ１Ｂ）、Ｕ−Ｔ−Ｑ、または必要に応じてＵ
−Ｔ−Ｑで置換される脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族またはヘテロ脂環式部分（式中、Ｕ
は存在しない、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ａ）、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−
、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（
＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−
Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘ
テロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−
Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１
Ａ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ
）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−
Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１Ａ）−Ｏ−または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１Ａ）−Ｏ−
であり；Ｔは、存在しない、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキ
ルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；Ｑは、水素、ハロゲン、シアノ、
イソシアネート、−ＯＲ１Ｂ、−ＳＲ１Ｂ、Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ
、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−
ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ
ＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ
１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−
Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ１Ｂ、
−ＳＯ２−Ｏ−Ｒ１Ｂ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ
、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−Ｏ−Ｃ
（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ
１Ｂ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｏ−ＳＯ２Ｒ１Ｂ、または脂肪族ヘテロ
脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である）；また、Ｒ１およびＲ２は一緒にな
って、脂環式または複素環式部分または

であり；各Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素
環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分
、−ＣＯＲ１Ｃまたは−ＣＯＮＲ１ＣＲ１Ｄであり；各Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄは独立して、
水素、ヒドロキシル、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキ
ルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；Ｒ１Ｅは、水素、脂肪族、脂環式
、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキ
ルヘテロアリール部分、−ＣＮ、−ＯＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＣＲ１Ｄまたは−ＳＯ２Ｒ１Ｃで
あり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ３Ａ、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ（
＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３Ａ）、−ＣＨ２Ｘ０（式中、各Ｒ３Ａは独立
して、水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロ
アリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたは
ヘテロアルキルヘテロアリール部分、またはＲ３ＡはＲ１またはＲ２と一緒になって複素
環式部分を形成し；Ｘ０はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンである）であ
り；
各Ｒ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族
、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロア
リール部分、またはＧＲＧ１（式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲＧ２−、−ＣＯ−、−
ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２ＮＲＧ２−であり、ＲＧ１およびＲＧ２は独立し
て、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、
アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；
ＡＲ１は、単環式または多環式のアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキ
ルヘテロアリール、脂環式または複素環式部分であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、原子価が合うように単結合または二重結合によって結合され；Ａ
、Ｂ、ＤおよびＥはそれぞれ独立して、Ｃ＝Ｏ、ＣＲｉＲｉｉ、ＮＲｉ、ＣＲｉ、Ｎ、Ｏ
、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳＯ２（式中、各Ｒｉは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、
−ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、
アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−ＧＲＧ１（式中、Ｇは−
Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２ＮＲ
Ｇ２−であり、ＲＧ１およびＲＧ２は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、
ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリ
ール部分であり、任意の２個の隣り合う基Ｒｉは一緒になって脂環式、ヘテロ脂環式、ア
リールまたはヘテロアリール族部分を示す）である）であり；
Ｌは存在しない、またはＶ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ（式中、各Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立し
て、存在しないか、Ｃ＝Ｏ、ＮＲＬ１、−Ｏ−、−Ｃ（ＲＬ１）＝、＝Ｃ（ＲＬ１）−、
−Ｃ（ＲＬ１）（ＲＬ２）、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−ＲＬ１）、Ｃ（＝Ｎ−ＲＬ１）、−Ｎ＝、Ｓ
（Ｏ）０−２；置換もしくは非置換のＣ１−６アルキリデンまたはＣ２−６アルケニリデ
ン鎖であり、２個までの隣り合わないメチレン単位は、独立して、必要に応じて、−Ｃ（
＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＯＣ（
＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４Ｃ（
＝Ｏ）−、−ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ３ＣＯ２−、−ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ
４−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲＬ３ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＬ３−、−ＮＲ
Ｌ３ＳＯ２ＮＲＬ４−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＬ３−で置き換えられており；各Ｒ
Ｌ３およびＲＬ４は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリ
ールまたはアシルであり；または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリー
ル、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；およ
び各ＲＬ１およびＲＬ２は独立して、水素、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、ア
ミノ、保護されたアミノ、チオ、保護されたチオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、
カルボキシ、カルボキシアルキル、フォルミル、フォルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウ
レイド、チオウレイド、チオシアネート、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、ス
ルホンアミド、ベンズアミド、トシル、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式
、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール部分であり、
１以上のＲＬ１およびＲＬ２が一緒になって、あるいはＶ、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺの１つと
一緒になって、脂環式もしくは複素環式部分またはアリールもしくはヘテロアリール部分
を形成する。
他の例示的な組み合わせとして、以下のサブグループＩ〜ＸＩＶの化合物が示される。
Ｉ）以下の構造を持つ化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）

（式中、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲ
ンであり；ＲＢ１、ＲＢ２およびＲＥは独立して、水素、または置換もしくは非置換の低
級アルキルである）ある実施形態では、Ｒ４ＡおよびＲ４ＢはそれぞれＣｌである。さら
に他の実施形態では、ＲＢ１およびＲＢ２の１つが水素であり、他が、置換もしくは非置
換の低級アルキルである。ある例示的な実施形態では、ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ水
素である。ある別の例示的な実施形態では、ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ低級アルキル
である。ある例示的な実施形態では、ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれメチルである。他の
実施形態では、ＲＥは水素である。さらに他の実施形態では、ＲＥは、置換もしくは非置
換の低級アルキルである。さらに他の実施形態では、ＲＥは、置換もしくは非置換のメチ
ル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルである。あ
る実施形態では、Ｒ４ＡおよびＲ４ＢはそれぞれＣｌであり；ＲＢ１およびＲＢ２はそれ
ぞれ水素である。
ＩＩ）以下の構造を持つ化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）

（式中、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲ
ンであり；ＲＥは、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである。）ある実施
形態では、Ｒ４ＡおよびＲ４ＢはそれぞれＣｌである。他の実施形態では、ＲＥは水素で
ある。さらに他の実施形態では、ＲＥは、置換もしくは非置換の低級アルキルである。さ
らに他の実施形態では、ＲＥは、置換もしくは非置換のメチル、エチル、プロピル、ｉ−
プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペ
ンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルである。
ＩＩＩ）以下の構造を持つ化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）

（式中、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲ
ンであり；ＲＥは、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである。）ある実施
形態では、Ｒ４ＡおよびＲ４ＢはそれぞれＣｌである。他の実施形態では、ＲＥは水素で
ある。さらに他の実施形態では、ＲＥは、置換もしくは非置換の低級アルキルである。さ
らに他の実施形態では、ＲＥは、置換もしくは非置換のメチル、エチル、プロピル、ｉ−
プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペ
ンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルである。
ＩＶ）以下の構造を持つ化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）

（式中、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲ
ンであり；ＲＥは、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである。）ある実施
形態では、Ｒ４ＡおよびＲ４ＢはそれぞれＣｌである。他の実施形態では、ＲＥは水素で
ある。さらに他の実施形態では、ＲＥは、置換もしくは非置換の低級アルキルである。さ
らに他の実施形態では、ＲＥは、置換もしくは非置換のメチル、エチル、プロピル、ｉ−
プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペ
ンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルである。
Ｖ）以下の構造を持つ化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）

（式中、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲ
ンであり；ＲＡは、水素、低級アルキルまたはアシルであり；ＲＥは、水素、または置換
もしくは非置換の低級アルキルである。）ある実施形態では、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂはそれ
ぞれＣｌである。他の実施形態では、ＲＥは水素である。さらに他の実施形態では、ＲＥ
は、置換もしくは非置換の低級アルキルである。さらに他の実施形態では、ＲＥは、置換
もしくは非置換のメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルまたはｎ
−ヘキシルである。
ＶＩ）以下の構造を持つ化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）

（式中、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲ
ンであり；ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＢ１およびＲＢ２は独立して、水素、または置換もしくは
非置換の低級アルキルである。）ある実施形態では、Ｒ４ＡおよびＲ４ＢはそれぞれＣｌ
である。ある実施形態では、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ水素である
。
ＶＩＩ）以下の構造を持つ化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）

（式中、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲ
ンであり；ＲＡおよびＲＢは独立して、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキル
である。）ある実施形態では、Ｒ４ＡおよびＲ４ＢはそれぞれＣｌである。ある実施形態
では、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ水素である。
ＶＩＩＩ）以下の構造を持つ化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）

（式中、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲ
ンであり；ＲＡは、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである。）ある実施
形態では、Ｒ４ＡおよびＲ４ＢはそれぞれＣｌである。ある実施形態では、ＲＡは水素で
ある。
ＩＸ）以下の構造を持つ化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）

（式中、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲ
ンであり；ＲＢは、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである。）ある実施
形態では、Ｒ４ＡおよびＲ４ＢはそれぞれＣｌである。ある実施形態では、ＲＢは水素で
ある。
Ｘ）以下の構造を持つ化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）

（式中、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲ
ンであり；ＲＡは、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである。）ある実施
形態では、Ｒ４ＡおよびＲ４ＢはそれぞれＣｌである。ある実施形態では、ＲＡは水素で
ある。
ＸＩ）以下の構造を持つ化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）

（式中、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲ
ンであり；ＲＡ、ＲＢおよびＲＥは独立して、水素、または置換もしくは非置換の低級ア
ルキルである。）ある実施形態では、Ｒ４ＡおよびＲ４ＢそれぞれＣｌである。ある実施
形態では、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ水素である。他の実施形態では、ＲＥは水素である
。さらに他の実施形態では、ＲＡ、ＲＢおよびＲＥはそれぞれ水素である。
ＸＩＩ）以下の構造を持つ化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）

（式中、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲ
ンであり；ＲＡ、ＲＢおよびＲＥは独立して、水素、または置換もしくは非置換の低級ア
ルキルである。）ある実施形態では、Ｒ４ＡおよびＲ４ＢはそれぞれＣｌである。ある実
施形態では、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ水素である。他の実施形態では、ＲＥは水素であ
る。さらに他の実施形態では、ＲＡ、ＲＢおよびＲＥはそれぞれ水素である。
ＸＩＩＩ）以下の構造を持つ化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）

（式中、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲ
ンであり；ＡおよびＢは独立して、ＮまたはＣＨである。）ある実施形態では、Ｒ４Ａお
よびＲ４ＢはそれぞれＣｌである。ある実施形態では、ＡはＮである。ある実施形態では
、ＡはＣＨである。ある実施形態では、ＢはＮである。ある実施形態では、ＡはＣＨであ
る。ある実施形態では、ＡおよびＢはそれぞれＮである。ある実施形態では、ＡはＣＨで
ある。ある実施形態では、ＡおよびＢはそれぞれＣＨである。
ＸＩＶ）以下の構造を持つ化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）

（式中、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲ
ンであり；ＡおよびＢは独立して、ＮまたはＣＨである。）ある実施形態では、Ｒ４Ａお
よびＲ４ＢはそれぞれＣｌである。ある実施形態では、ＡはＮである。ある実施形態では
、ＡはＣＨである。ある実施形態では、ＢはＮである。ある実施形態では、ＡはＣＨであ
る。ある実施形態では、ＡおよびＢそれぞれＮである。ある実施形態では、ＡはＣＨであ
る。ある実施形態では、ＡおよびＢはそれぞれＣＨである。
ある実施形態では、前記クラスＩ〜ＸＩＶの化合物として、
ＡＲ１−Ｌ−が以下の構造の１つを持つ部分であり、

−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（Ｒ１）（Ｒ２）Ｒ３が、以下の構造の１つも持つ部分またはそのバ
イオアイソスターであり、

（式中、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、本明細書のクラスおよびサブクラスに規定した通りであ
り；Ｒ２Ｄは、以下の構造の１つを持つ部分である。

（式中、ｓは０と６との間の整数であり；各ＲＰ１は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、
イソシアネート、ＮＯ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＹＲＰ５）２、アルキル、シクロアルキル、ヘ
テロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキル
ヘテロアリール部分、または−ＧＲＧ１（式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２−、
−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ
（＝Ｏ）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２ＮＲＧ２−であり、ＲＧ１およびＲ
Ｇ２は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリー
ル、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分である）であ
り；各Ｙは独立して、結合またはＯであり；各ＲＰ５は独立して、アルキル、ヘテロアル
キル、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはＹがＯのとき、ＲＰ５は水素で
もよく；各ＲＰ２は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリー
ル、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリ
ールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分、または窒素保護基であり；２個の隣り合
うＲＰ１およびＲＰ２が一緒になって、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテ
ロアリール部分を形成してもよい。）
ある実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａはそれぞれ水素である。
ある実施形態では、Ｒ２Ｄは以下の構造の１つを持つ部分である。

（式中、各ＲＰ１は独立して、水素、ハロゲン、メチル、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２
、−ＮＨＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２である。
ある実施形態では、Ｒ２Ｄは、以下の構造の１つを持つ部分である。

また、前記各サブグループＩ−ＸＩＶに関し、前記ｉ）〜ｘｃ）、および明細書中の前
の記載および実施例に記載のクラス、サブクラス、および特定の化合物（これらに限定さ
れない）を含む多くの他のサブクラスが、特別な関心事となることは理解されるであろう。
前述の化合物の中には１以上の不斉中心を含みうるものもあり、したがって、種々の異
性体形状、たとえば、構造異性体および／またはジアステレオマーが存在しうる。したが
って、本発明の化合物およびその薬学的組成物は、独立した鏡像体、ジアステレオマーま
たは幾何異性体の形でも、あるいは立体異性体の混合物の形でも存在しうる。ある実施形
態では、本発明の化合物は純粋な化合物である。他の実施形態では、立体異性体またはジ
アステレオマーの混合物が提供される。
さらに、本明細書に記載される化合物は、特記ある場合を除き、ＺまたはＥ異性体とし
て存在しうる１以上の二重結合を持ってもよい。さらに本発明は、他の異性体とは実質的
に関係のない独立した異性体としての化合物、あるいは種々の異性体の混合物、たとえば
、立体異性体のラセミ混合物としての化合物も包含する。また、前記化合物それ自身に加
えて、この発明は、これらの化合物の薬学的に受容可能な誘導体および１以上の本発明の
化合物を１以上と、薬学的に受容可能な賦形剤または添加剤を１以上とを含む組成物も包
含する。
本発明の化合物は、異なる条件下での式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の結晶化によっ
て製造してもよく、また本発明の部分を形成する、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物
の異形体の１つまたは混合物として存在してもよい。たとえば、異なる異形体は、再結晶
化の際、異なる溶剤、または異なる溶剤の混合物を使用して、結晶化を異なる温度で行う
ことによって、結晶化の間、非常に速い速度から非常に遅い速度まで変動させ、同定およ
び／または製造されてもよい。また異形体は、化合物を加熱あるいは溶融し、その後徐冷
または急冷して得てもよい。異形体の存在は、固相ＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、差動走査
熱量計、粉末Ｘ線ディフラクトグラムおよび／または他の技術によって測定してもよい。
したがって、本発明は本発明の化合物、その誘導体、そのタウトマー型、その立体異性体
、その異形体、その薬学的に受容可能な塩、その薬学的に受容可能な溶媒和物およびそれ
らを含む薬学的に受容可能な組成物を包含する。
２）薬学的組成物
先に検討したように、この発明は、Ｍａｃ−１およびＬＦＡ−１介在障害の治療のため
に、生物学的に有用な新規な化合物を提供する。
したがって、本発明の別の態様では、本明細書に記載される化合物（あるいはプロドラ
グ、薬学的に受容可能な塩またはそれらの他の薬学的に受容可能な誘導体）の任意のもの
、および必要に応じて薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物が提供される。あ
る実施形態では、これらの組成物は、必要に応じて、さらに１以上の付加的な治療剤も含
む。あるいは、この発明の化合物は、それを必要とする患者に、１以上のほかの治療剤の
投与と組み合わせて投与されてもよい。たとえば、この発明の化合物を含む薬学的組成物
と連帯投与あるいは該組成物中に加える付加的な治療剤として、認可された抗炎症剤があ
り、あるいはＭａｃ−１またはＬＦＡ−１が介在する障害の治療のために最終的に認可を
持つ、食品医薬品局によって認められた数多くの薬剤のうちのいずれか１つがある。また
、本発明の化合物のあるものは、治療のために遊離の形で、あるいは適切な場合、その薬
学的に受容可能な誘導体として存在しうることは理解されるであろう。
上述したように、本発明の薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含み
、本明細書で使用されるものとして、望まれる個々の投与形態に適合するように、任意の
全ての溶剤、希釈剤、または他の液体溶媒、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、
増粘剤、乳化剤、防腐剤、固体状バインダー、滑剤などがある。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉ
ｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ
，Ｐａ．，１９８０）には、薬学的組成物の形成に使用される種々のキャリアおよび製造
のための公知の技術が記載されている。任意の従来のキャリア媒体が、薬学的組成物のほ
かの成分と有害なやり方で、望ましくない生物学的効果や他の相互作用を生み出すような
、本発明の化合物と不適合である場合を除いて、その使用はこの発明の範囲内であると考
えられる。薬学的に受容可能なキャリアとして働く材料のいくつかの例示として、ラクト
ース、グルコースおよびサッカロースなどの糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモ
デンプンなどのデンプン；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースお
よび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トラガント粉末；麦芽；ゼラチ
ン；タルク；ココアバターおよびザザイワックスなどの賦形剤；ピーナッツオイル、綿実
油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油、および大豆油などのオイル；プ
ロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど
のエステル類；寒天；水酸化マグネシウム物および水酸化アルミニウムなどの緩衝材；ア
ルギン酸；発熱物質除去水；等張塩水；リンガー液；エチルアルコール、およびリン酸緩
衝液が挙げられ、さらにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの
、他の無毒性適合滑剤、さらに着色剤、離型剤、被覆剤、甘味料、香味料および芳香剤、
防腐剤および酸化防止剤を、処方者の判断にしたがって、該組成物中に存在させることが
できるが、これらに限定されない。
経口投与の液体投与形態として、薬学的に受容可能な乳濁剤、微細乳濁剤、溶液、懸濁
液、シロップ、およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物
に加えて、液状投与形態には、たとえば水や他の溶剤、可溶化剤、エチルアルコール、イ
ソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジ
ル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ギ酸ジメチル、オイル（特に
、綿実油、落花性油、コーン油、胚が油、オリーブオイル、ひまし油およびごま油）、グ
リセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチグリコールおよびソルビタンの
脂肪酸エステル類、これらの混合物などの乳化剤など、当技術分野で通常使用される不活
性希釈剤が含まれてもよい。不活性希釈剤のほかに経口組成物には、たとえば、湿潤剤、
乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料および芳香剤などのアドジュバントを加えてもよい
。
注射用製剤、たとえば、無菌の注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散剤、湿潤剤
および懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤化されてもよい。また、無菌の注射用
製剤は、たとえば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、無毒性で非経口的に許容
しうる希釈剤または溶剤中の無菌の注射用溶液、懸濁液、または乳濁液であってもよい。
許容しうる媒体および溶剤の中でも、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナト
リウム溶液が使用される。さらに、無菌の不揮発性油は、溶剤または懸濁媒体として、従
来的に使用されている。この目的にため、合成モノまたはジグリセリドを始めとする任意
の無刺激性不揮発製油を使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も注
射用製剤に使用される。
注射用製剤は、たとえば、バクテリア保持フィルターを通すろ過、あるいは使用前に無
菌の水または他の無菌の注射用媒体に溶解または懸濁しうる、無菌の固形組成物の形の滅
菌剤の導入によって、滅菌することができる。
薬の効果を長引かせるため、皮下または筋肉内注射から薬の吸収を遅らせることがしば
しば望まれる。これは、低い水溶性を持つ液状懸濁液または結晶性あるいは無定形材料を
使用することによって達成されてもよい。また、薬の吸収の度合いは、薬が溶解する度合
いにより、すなわち、結晶サイズおよび結晶形による。あるいは、非経口的投与薬形態の
遅延型吸収は、薬を油または媒体中に溶解または懸濁することによって達成される。注射
用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生物分解性高分子中に薬のマイ
クロエンカプセルマトリックスを形成することによって造られる。薬の高分子に対する比
率および使用する個々の高分子の性質によって、薬放出の速度を調整することができる。
他の生物分解性高分子の例として、（ポリ（オルトエステル類）およびポリ（無水物）が
挙げられる。また、デポー注射用製剤は、薬を生体生物組織と適合性のあるリポソームま
たは微細乳濁液内に閉じ込めることによって製造される。
直腸または膣投与用の組成物は、座剤であるのが好ましく、この発明の化合物を、室温
では固体で、体温で液体になり、したがって肛門または膣内で溶けて活性化合物を放出す
る、ココアバターまたはポリエチレングリコール、または座剤ワックスのような、適切な
非刺激性の賦形剤またはキャリアと混合することによって、製造することができる。
経口投与用の固体投与形態として、たとえば、カプセル、錠剤、ピル、散剤および顆粒
剤が挙げられる。このような固形投与形態において、活性化合物は、少なくとも１個の不
活性な、薬学的に受容可能な以下のものと混合される。すなわち、クエン酸ナトリウムま
たはリン酸ジカルシウムのような賦形剤またはキャリアおよび／またはａ）デンプン、ラ
クトース、サッカロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸のような充填剤また
は増量剤、ｂ）たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリ
ビニルピロリドン、サッカロースおよびアカシアのようなバインダー、ｃ）グリセロール
のような湿潤剤、ｄ）寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン
、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムのような崩解剤、ｅ）パラフィンの
ような溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、ｇ）たとえば、
セチルアルコールおよびグリセリンモノステアラートのような湿潤剤、ｈ）カオリンおよ
びベントナイトクレーのような吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、固形ポリエチルグリコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような
潤滑剤、およびこれらの混合物。カプセル、錠剤およびピルの場合、投与形態には緩衝剤
も含んでよい。
また、類似のタイプの固形組成物は、柔および硬ゼラチンカプセル中でラクトースまた
は乳糖のような賦形剤、および高分子ポリエチレングリコールなどと使用する、充填剤と
して使用してもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒剤の固形投与形態は、腸
溶コーティングや他の医薬剤製造技術でよく知られた他の膜などの皮膜および殻で製造す
ることができる。それらは、必要に応じて乳白剤を含み、活性成分だけを、あるいは好ま
しくは腸管のある部分で、必要に応じて、遅延的に放出する組成物でありえる。使用でき
る埋封組成物の例として、高分子物質およびワックスを含むものが挙げられる。類似のタ
イプの固形組成物は、柔および硬ゼラチンカプセル中でラクトースまたは乳糖のような賦
形剤、および高分子ポリエチレングリコールなどと使用する、充填剤として使用してもよ
い。
また、活性化合物は、前記の賦形剤とともにマイクロカプセル化されてもよい。錠剤、
糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒剤の固形投与形態は、腸溶コーティング、放出調節コ
ーティング、他の医薬剤製造技術でよく知られた他の膜などの皮膜および殻で製造するこ
とができる。そのような固形投与形態において、活性化合物は、サッカロース、ラクトー
スおよびデンプンなどの不活性希釈剤の少なくとも１つと混合されてもよい。また、投与
形態は、正常な慣行の場合のように、不活性希釈剤以外の付加的な物質、たとえば、錠剤
整形用潤滑剤およびステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースのような他の錠
剤整形用助剤を含んでもよい。カプセル、錠剤およびピルの場合においては、投与形態は
また、緩衝剤を含んでもよい。それらは、必要に応じて、乳白剤を含んでもよく、また、
活性成分だけを、あるいは好ましくは腸管のある部分で、必要に応じて、遅延的に放出す
る組成物でありえる。使用できる埋封組成物の例として、高分子物質およびワックスを含
むものが挙げられる。
本発明は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な局所用製剤も包含する。用語「薬学的
に受容可能な局所用製剤」は、本明細書で使用されるように、表皮に製剤を塗布すること
による、本発明の化合物の内皮投与のための薬学的に受容可能な任意の製剤を意味する。
本発明のある実施形態では、局所用製剤はキャリアシステムを含む。医薬的に効果のある
キャリアとして、溶剤（たとえば、アルコール類、ポリアルコール類、水）、クリーム、
ローション、貼り薬、オイル、プラスター、リポソーム、散剤、乳濁液、微細乳濁液およ
び溶解緩衝液（たとえば、低張性または緩衝食塩水）または局所的に投与する医薬品用と
して当技術分野で知られている、他の任意のキャリアが挙げられるが、これらに限定され
ない。既知のキャリアのさらに詳しいリストが、技術の標準である参考テキスト、たとえ
ば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６
ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８０および１７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５、両方とも
Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎａｎｙ Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａによって提
供され、これらは本明細書の一部を構成するものとして、ここにその全内容を援用する。
他の実施形態では、本発明の局所製剤は賦形剤を含んでもよい。本発明の薬学的に受容可
能な局所用製剤を製造するために、任意の薬学的に受容可能な、当技術分野で公知の賦形
剤を使用してもよい。本発明の局所用製剤中に含ませることができる賦形剤の例として、
防腐剤、酸化防止剤、保湿成分、エモリアント、緩衝剤、可溶化剤、他の浸透剤、皮膚保
護剤、界面活性剤、および噴霧剤および／または本発明の化合物と組み合わせて使われる
付加的な治療剤などが挙げられるが、これらに限定されない。適切な防腐剤として、アル
コール類、第４級アミン類、有機酸、パラベンおよびフェノールが挙げられるが、これら
に限定されない。適切な酸化防止剤として、アスコルビン酸およびそのエステル類、過硫
酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェ
ロール、およびＥＤＴＡおよびクエン酸のようなキレート剤が挙げられるが、これらに限
定されない。適切な保湿成分として、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコー
ル、尿素、およびプロピレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。本発明
の使用のために適切な緩衝剤として、クエン酸、塩酸、乳酸緩衝剤が挙げられるが、これ
らに限定されない。適切な可溶化剤として、第４級塩化アンモニウム、シクロデキストリ
ン、安息香酸ベンジル、レクチンおよびポリソルベートが挙げられるが、これらに限定さ
れない。本発明の局所用製剤において使用することができる適切な皮膚保護剤として、ビ
タミンＥオイル、アラントイン、ジメチコン、グリセリン、ペトロラクタム、および酸化
亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態では、本発明の薬学的に受容可能な局所用製剤は、少なくとも本発明の化
合物と浸透促進剤とを含む。局所用製剤の選択は、治療する状態、本発明の化合物および
存在する他の賦形剤の物理化学的特性、製剤中の安定性、使用しうる製造装置、および経
費制約条件のような数種の要因に依る。本明細書で使用される用語「浸透促進剤」は、薬
理学的に活性な化合物を、表皮角質層を通り、表皮または真皮に、好ましくは殆どあるい
は全く全身性吸収なしに運ぶことのできる剤を意味する。多種多様な化合物が、皮膚を通
って薬が浸透する速度の促進において、その有効性を評価されている。たとえば、Ｐｅｒ
ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，Ｍａｉｂａｃｈ
Ｈ．Ｉ．およびＳｍｉｔｈ Ｈ．Ｅ．（ｅｄｓ．），ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂ
ｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９９５）を参照すること。これらは様々な皮膚浸透促
進剤の用途および試験を調査している。また、Ｂｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅａｎｓ ｏｆ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｒｕｇ Ｐｅｒｍｅ
ａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｉｎ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ａｎｄ Ｔｏｐ
ｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｇｏｓｈ Ｔ．Ｋ．，Ｐｆｉ
ｓｔｅｒ Ｗ．Ｒ．，Ｙｕｍ Ｓ．Ｉ．（Ｅｄｓ．），Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓ
ｓ Ｉｎｃ．，Ｂｕｆｆａｌｏ Ｇｒｏｖｅ，１１１．（１９９７）を参照すること。あ
る例示的な実施形態では、本発明の使用のための浸透剤として、トリグリセリド（たとえ
ば大豆油）、アロエ組成物（たとえばアロエベラゲル）、エチルアルコール、イソプロピ
ルアルコール、オクチルフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレング
リコール４００、プロピレングリコール、Ｎ−デシルメチルスルフォキシド、脂肪酸エス
テル類（たとえば、ミリスチン酸イソプロピル、メチルラウレート、グリセリンモノオレ
エートおよびプロピレングリコールモノオレエート）およびＮ−メチルピロリドンが挙げ
られるが、これらに限定されない。
ある実施形態では、組成物は貼り薬、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、
溶液、スプレー、吸入薬またはパッチの形であってもよい。ある例示的な実施形態では、
本発明による組成物の製剤はクリームであり、これはさらに、ステアリン酸、パルミチン
酸、オレイン酸、パルミト−オレイン酸、セチルまたはオレイルアルコール類のような飽
和または不飽和脂肪酸を含んでもよく、ステアリン酸は特に好ましい。また、本発明のク
リームは、非イオン性界面活性剤、たとえば、ポリオキシ−４０−ステアレートを含んで
もよい。ある実施形態では、活性成分は、無菌の条件下で薬学的に受容可能なキャリアと
、任意の必要とする防腐剤または必要であれば緩衝液とを混合する。目製剤、点耳剤、点
眼剤もまたこの発明範囲内のものとして使用が意図される。さらに、本発明では、体に対
して化合物の調整された運搬を提供するという利点が加わった経皮用パッチの使用も意図
される。このような投与形態は、適正な媒体中に化合物を溶解または分配することによっ
て造る。先に検討したように、浸透促進剤は、皮膚を通る化合物のフラックを増加させる
ためにも使用することができる。その速度は、速度調整膜を備えることによって、あるい
は高分子マトリックスまたはゲル中に化合物を分配することによって調整することができ
る。
また、本発明の化合物および薬学的組成物は、複合治療において、製剤化し、使用する
ことができ、すなわち、化合物および薬学的組成物は、１以上の他の望ましい治療法また
は医学的処置同時に、その前に、その後に、製剤化しまたは投与することができることは
理解されるであろう。併用療法において使用する療法（治療法または処置）の個々の組み
合わせは、所望の治療法および／または処置適合性および達成すべき所望の治療効果が配
慮される。使用される療法は、同じ障害に対する所望の効果（たとえば、本発明の化合物
は他の抗炎症剤と同時に投与されてもよい）を達成してもよいし、異なる効果（たとえば
、副作用の制御）を達成してもよいことも理解されるであろう。
ある実施形態では、本発明の薬学的組成物はさらに１以上の付加的な治療法的活性成分
（たとえば、抗炎症剤および／または鎮痛剤）を含む。本発明の目的のために、用語「鎮
痛剤」は疾患および／または治療法の副作用の症状の緩和に焦点を当てた治療剤を言う。
たとえば、鎮痛治療剤には、痛み止め、制吐性剤および嘔吐抑制剤も包含する。
３）研究用途、医薬用途および治療方法
研究用用途
本発明によれば、本発明の化合物は、細胞間接着分子と受容体の白血球インテグリンフ
ァミリーとの間の接着を調整する、白血球に関連するＣＤ１１／ＣＤ１８受容体と拮抗す
るおよび／またはＭａｃ−１および／またはＬＦＡ−１と拮抗する能力を持つ化合物を同
定するために、当技術分野で知られた入手しうる任意のアッセイで分析してもよい。たと
えば、該アッセイは、細胞内または細胞外、インビボまたはインビトロ、高処理または低
処理フォーマットである。
したがって、一態様において、この発明の化合物は、特に、以下を目的とする。
・細胞間接着分子（たとえばＩＣＡＭ−ｌ、−２および−３）と受容体の白血球インテグ
リンファミリーとの間の接着を調整する；
・白血球に関連するＣＤ１１／ＣＤ１８受容体に拮抗する能力；
・Ｍａｃ−１および／またはＬＦＡ−１に拮抗する能力を発揮する；および
・ＬＦＡ−１介在障害の治療のために有用な化合物である。
本明細書の例示にも詳しく記載するように、５ｄＩＣＡＭ−Ｉｇに対するＴ細胞接着を
調整する化合物の能力を測定するためのアッセイ（たとえば細胞結合アッセイ）では、本
発明のある化合物は、ＩＣ５０値≦５０μＭを発揮する。他のある実施形態では本発明の
化合物はＩＣ５０値≦４０μＭを発揮する。他のある実施形態では本発明の化合物はＩＣ
５０値≦３０μＭを発揮する。他のある実施形態では本発明の化合物はＩＣ５０値≦２０
μＭを発揮する。他のある実施形態では本発明の化合物はＩＣ５０値≦１０μＭを発揮す
る。他のある実施形態では本発明の化合物はＩＣ５０値≦７．５μＭを発揮する。他のあ
る実施形態では本発明の化合物はＩＣ５０値≦５μＭを発揮する。他のある実施形態では
本発明の化合物はＩＣ５０値≦２．５μＭを発揮する。他のある実施形態では本発明の化
合物はＩＣ５０値≦１μＭを発揮する。他のある実施形態では本発明の化合物はＩＣ５０
値≦７５０ｎＭを発揮する。他のある実施形態では本発明の化合物はＩＣ５０値≦５００
ｎＭを発揮する。他のある実施形態では本発明の化合物はＩＣ５０値≦２５０ｎＭを発揮
する。他のある実施形態では本発明の化合物はＩＣ５０値≦１００ｎＭを発揮する。他の
実施形態では本発明の例示的な化合物はＩＣ５０値≦７５ｎＭを発揮する。他の実施形態
では本発明の例示的な化合物はＩＣ５０値≦５０ｎＭを発揮する。他の実施形態では本発
明の例示的な化合物はＩＣ５０値≦４０ｎＭを発揮する。他の実施形態では本発明の例示
的な化合物はＩＣ５０値≦３０ｎＭを発揮する。他の実施形態では本発明の例示的な化合
物はＩＣ５０値≦２０ｎＭを発揮する。他の実施形態では本発明の例示的な化合物はＩＣ
５０値≦１０ｎＭを発揮する。他の実施形態では本発明の例示的な化合物はＩＣ５０値≦
５ｎＭを発揮する。
医薬用途および治療方法
先に検討したように、ある化合物は、本明細書に記載されるように、一般的に細胞間接
着分子の間の接着の調整剤としての活性を発揮する。更に詳しくは、本発明の化合物は、
白血球に関連するＣＤ１１／ＣＤ１８受容体を拮抗する能力を示し、ある実施形態では、
ＬＦＡ−１相互作用を拮抗する能力を発揮する。したがって、ある実施形態では、本発明
の化合物は、ＬＦＡ−１介在障害の治療のために有用である。
したがって、本発明の別の態様では、ＬＦＡ−１介在障害を治療する（または防ぐ）方
法であって、治療的有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、それ
を必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法が提供される。ある実施形態では、
ＬＦＡ−１介在障害を治療する方法であって、治療的有効量の本発明の化合物、または本
発明の化合物を含む薬学的組成物を、それを必要とする被験体に、所望の結果を達成する
ために必要な量および期間投与する工程を包含する、方法が提供される。
ある実施形態では、方法は、治療的有効量の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導
体を、それを必要とする被験体（ヒトまたは動物を含むがこれらに限定されない）への投
与に関与する。
先に検討したように、この発明は、Ｍａｃ−１および／またはＬＦＡ−１介在障害の治
療のために有効な生物学的特性を持つ新規な化合物を提供する。ある実施形態では、本発
明の化合物は、いくつか例を挙げると、乾癬、炎症内臓疾患（たとえばクローン病および
潰瘍性大腸炎）に関連する応答、皮膚炎、髄膜炎、脳炎、ボドウ膜炎、湿疹および喘息の
ようなアレルギー性疾患、Ｔ細胞および慢性炎症応答の浸潤に関与する状態、皮膚過敏性
反応（ポイズンアイビー（ｐｏｉｓｏｎ ｉｖｙ）およびポイズンオーク（ｐｏｉｓｏｎ
ｏａｋ）を含む）、アテローム性硬化症、リウマチ関節炎のような自己免疫疾患、全身
性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、真性糖尿病、多発性硬化症、レイノー症候群、自己免疫
甲状腺炎、実験的自己免疫脳脊髄炎、シューグレン症候群、結核症において典型的に見出
されるサイトカインおよびＴ−リンパ球が介在する遅延型過敏症に関連する若年Ｉ型糖尿
病および免疫応答、サルコイド症、多発性筋炎、肉芽腫症および脈管炎、悪性貧血、白血
球漏出が関与する疾患、ＣＮＳ炎症性障害、敗血症または外傷による多器官創傷症候群、
自己免疫性溶血性貧血、重症筋無力症、抗原−抗体複合体介在疾患、移植片対宿主反応疾
患または宿主対移植片反応疾患を含む全てのタイプの移植、ＨＩＶ、およびライノウィル
ス感染症、および肺線維症の治療に有用である。
本明細書でさらに詳しく説明するように、一般的に、本発明の化合物は細胞間接着分子
（たとえば、ＩＣＡＭ−１、２または３）と受容体の白血球インテグリンファミリーとの
間の相互作用の拮抗物として有用である。したがって、ある実施形態では、本発明は、細
胞接着分子のＣＤ１１／ＣＤ１８ファミリーが介在する障害の治療のために有用な化合物
を提供する。ある実施形態の関心事として、本発明は、Ｍａｃ−１および／またはＬＦＡ
−１が介在する障害の治療のために有用な化合物を提供する。２、３例を挙げると、たと
えば、本発明の化合物は、治療炎症性障害、器官移植拒絶反応および自己免疫障害のため
に特に有用である。
したがって、上記したように、本発明の別の態様では、細胞接着分子のＣＤ１１／ＣＤ
１８ファミリーが介在する障害の治療方法であって、治療的有効量の前記式（Ｉ）または
（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法が提供さ
れる。ある実施形態の関心事として、本発明の方法は、Ｍａｃ−１またはＬＦＡ−１が介
在する障害の治療のために使用される。本発明によれば、化合物および組成物は、細胞接
着分子のＣＤ１１／ＣＤ１８ファミリーが介在する障害の治療に有効な任意の投与量およ
び任意の投与経路で投与されてもよいことは理解されるであろう。たとえば、ある例示的
な実施形態では、本発明の化合物は、Ｍａｃ−１またはＬＦＡ−１と細胞間接着分子（た
とえばＩＣＡＭ−１）との間の相互作用の拮抗物として有用であり、したがって、該化合
物は、いくつか例を挙げると、乾癬、炎症内臓疾患（たとえばクローン病および潰瘍性大
腸炎）に関連する応答、皮膚炎、髄膜炎、脳炎、ボドウ膜炎、湿疹および喘息のようなア
レルギー性疾患、Ｔ細胞および慢性炎症応答の浸潤に関与する状態、皮膚過敏性反応（ｐ
ｏｉｓｏｎ ｉｖｙおよびｐｏｉｓｏｎ ｏａｋを含む）、アテローム性硬化症、リウマ
チ関節炎のような自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、真性糖尿病、多発
性硬化症、レイノー症候群、自己免疫甲状腺炎、実験的自己免疫脳脊髄炎、シューグレン
症候群、結核症において典型的に見出されるサイトカインおよびＴ−リンパ球が介在する
遅延型過敏症に関連する若年Ｉ型糖尿病および免疫応答、サルコイド症、多発性筋炎、肉
芽腫症および脈管炎、悪性貧血、白血球漏出が関与する疾患、ＣＮＳ炎症性障害、敗血症
または外傷による多器官創傷症候群、自己免疫性溶血性貧血、重症筋無力症、抗原−抗体
複合体介在疾患、移植片対宿主反応疾患または宿主対移植片反応疾患を含む全てのタイプ
の移植、ＨＩＶ、およびライノウィルス感染症、および肺線維症など（これらに限定され
ない）、ＬＦＡ−１介在障害の治療に有用である。したがって、「有効量」という表現は
、本明細書で使用されるように、細胞間接着分子（たとえばＩＣＡＭ）と受容体の白血球
インテグリンファミリーとの間の相互作用を拮抗し、治療効果を発揮するのに充分な剤の
量を言う。必要とされる正確な量は、被験体の種類、年齢および全身状態、感染症の深刻
度、個々の治療剤、その投与形態などによって、個々の被験体で変化する。本発明の化合
物は、簡単な投与および投与量の均一性のため、投与単位形態に製剤化されるのが好まし
い。「投与単位形態」という表現は、本明細書で使用されるように、治療すべき患者に適
切な、治療剤の物理的に分離された単位を言う。しかし、本発明の化合物および組成物の
１日の全用量は、妥当な医学的範囲において担当の医者によって、決定されることは理解
されるであろう。特定の患者または器官に関する具体的な治療的に有効な用量レベルは、
治療すべき障害および障害の深刻度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な
組成物；患者の年齢、体重、一般的健康状態、性および食事；使用される具体的な化合物
の投与の時間、投与経路および排泄速度；治療の期間；使用される具体的な化合物と組み
合わせてあるいは同時に使用される薬；および医薬業界でよく知られている要因（たとえ
ば、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ，”Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉ
ｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ
，Ａ．Ｇｉｌｍａｎ，Ｊ．Ｈａｒｄｍａｎ ａｎｄ Ｌ．Ｌｉｍｂｉｒｄ，ｅｄｓ．，Ｍ
ｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｐｒｅｓｓ，１５５−１７３，２００１を参照、これは本明細書
の一部を構成するものとしてその全内容を援用する。）を始めとする種々の要因によって
決められる。
本発明の他の態様は、生物学的なサンプルまたは患者において、ＬＦＡ−１とＩＣＡＭ
−１との間の相互作用を阻害する方法であって、式ＩまたはＩＩの化合物または該化合物
を含む組成物を、患者に投与あるいは生物学的なサンプルと接触させることを含む方法に
関する。
本発明の他の態様は、生物学的なサンプルまたは患者において、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡ
Ｍ−２またはＩＣＡＭ−３とのＣＤ１１ａおよび／またはＣＤ１８相互作用を阻害する方
法であって、式ＩまたはＩＩの化合物または該化合物を含む組成物を、患者に投与あるい
は生物学的なサンプルと接触させることを含む方法に関する。
さらに、適正な薬学的に受容可能なキャリアと所望の投与量で製剤した後、この発明の
薬学的組成物は、治療すべき感染症の深刻度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口的に
、直腸的に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、貼り薬または点
滴によって）、経口または鼻スプレーとして口腔内に投与することができる。ある実施形
態では、所望の治療効果を得るために、本発明の化合物を、投与量レベルとして、１日当
たり被験体の体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ
〜約２５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇを１日１回以上投与
してもよい。０．００１ｍｇ／ｋｇ未満の投与量または５０ｍｇ／ｋｇを超える投与量（
たとえば、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ）も被験体に投与することができることは理解される
であろう。ある実施形態では、化合物を経口的にあるいは非経口的に投与する。
治療キット
他の実施形態では、本発明は、本発明による方法を簡単かつ効果的に行うためのキット
に関する。一般的に医薬パックまたはキットは、本発明の薬学的組成物成分１以上で満た
された１以上のコンテナーを含む。そのようなキットは、特に、錠剤またはカプセルのよ
うな固体経口形態の配達用に適している。そのようなキットは、多くの単位投与量を含む
のが好ましく、意図する使用の順番を指示する投与のカードも含んでもよい。所望であれ
ば、たとえば、数字、アルファベットあるいは他の印の形で、または投与できる治療スケ
ジュールの入ったカレンダーとともに記憶補助も備えることができる。あるいは、プラセ
ボ投与あるいはカルシウム栄養補助食が、薬学的組成物の投与の形と類似するまたは相違
する形で、投与される毎日の投与量が入ったキットを提供するように含めることもできる
。必要に応じて、そのようなコンテナーに、医薬製品の製造、使用および販売を規制する
政府機関によって記載されたフォームの通知を付してもよく、該通知は、ヒトへの投与に
関する製造、使用または販売の機関による許可を反映する。
均等
以下に記載する代表的な実施例は、本発明の説明を助けることを意図したものであり、
本発明の範囲を解釈するあるいは限定する意図ではなく、またそのように考えるべきでは
ない。実際、本発明の種々の変形およびさらに多くの実施形態が、本明細書中に示されか
つ記載されたものに加えて存在することは、以下に記載する実施例および本明細書で挙げ
た化学および特許文献に関する参考例も含む、この書類の全内容から当業者には明らかに
なるであろう。さらにそれら列挙した参考例の内容は、技術の現状を説明するための助け
となる参考として、本明細書に組み入れられることは認められるべきである。
以下の実施例は、種々の実施形態およびそれと均等なものにおいて、この発明の手法を
適用することができる重要な追加の情報、例示および指針を含む。
例示
この発明の化合物および製造は、これらの化合物が製造され使用されるプロセスのいく
つかを説明する実施例によって、さらに理解することができる。しかし、これらの実施例
が本発明を限定するものではないことは理解されるであろう。現在知られているあるいは
将来開発される本発明の変形も、本明細書および後の請求の範囲に記載される本発明の範
囲内に入るものと考えられる。
１）合成法の一般的記載
実施者は、この発明の化合物の合成上の合成手法、保護基、および他の材料および方法
の指針に関し、本明細書に含まれる情報と組み合わせて、利用するマクロライド化学の既
知の文献を有する。
本明細書で挙げられた種々の参考例は、関心事であるそのような化合物の製剤、使用お
よび投与に関する情報とともに、本明細書に記載された本発明の化合物あるいは関連中間
体に類似の化合物の製造において、有用な背景情報を提供する。
さらに、実施者は、種々の例示的な化合物およびその中間体に関するこの書類中に挙げ
られた具体的な指針および実施例に関与する。
この発明の化合物およびその製造は、これらの化合物が製造され使用されるプロセスの
いくつかを説明する実施例によって、さらに理解することができる。しかし、これらの実
施例は本発明を限定するものでないことは理解されるであろう。現在知られているあるい
は将来開発される本発明の変形も、本明細書および後の請求の範囲に記載される本発明の
範囲内に入るものと考えられる。
本発明によれば、本発明の化合物またはそれらを含む組成物を造るあるいは製造するた
めに、任意の入手しうる技術を使用することができる。たとえば、以下に詳細に検討する
種々の溶相合成法を使用してもよい。代わりにあるいは付け加えて、当技術分野で公知の
、任意の組み合わせ技術、並列合成および／または固相合成法を使用して、本発明の化合
物を製造してもよい。
以下に記載されるように、種々の本発明の化合物が、本明細書に記載の方法に従って合
成することができることは理解されるであろう。これらの化合物の製造において、出発材
料および試薬は、たとえば、アルドリッチケミカル社（ミルウォーキー、ウィスコン州）
、バッケム社（トーランス、カリフォルニア）、シグマ社（セントルイス、ミズーリ州）
からの市販の供給物でもあり、また当業者によく知られた、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉ
ｅｓｅｒ １９９１，「Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ」，ｖｏｌｓ １−１７，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ，ＮＹ，１９９１；Ｒｏｄｄ１９８９「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃ
ｏｍｐｏｕｎｄｓ」，ｖｏｌｓ．１−５ ａｎｄ ｓｕｐｐｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９；「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ
」，ｖｏｌｓ １−４０，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
，ＮＹ，１９９１；Ｍａｒｃｈ ２００１，「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ ｅｄ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，ＮＹ；ａｎｄ Ｌａｒｏｃｋ １９９０，「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉ
ｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」，２ｎｄ ｅｄ．ＶＣＨ Ｐｕｂｌ
ｉｓｈｅｒｓ．のような参考文献に記載される方法で製造されるものでもある。これらの
スキームは、この発明の化合物が合成でき得るかの方法の単なる具体例であり、これらの
スキームに対する種々の変更を加えることができ、これは当業者にはこの開示により示唆
される。
この発明の出発材料、中間体および化合物は、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィ
ーなど従来の技術を使用して、単離および精製してもよい。それらは、物理定数およびス
ペクトルデータを含む従来の方法を使用して特長づけられる。
一般的な反応手順：
具体的な記載がない限り、磁気的な動力による撹拌棒を使用して反応混合物を撹拌した
。不活性雰囲気とは乾燥アルゴンまたは乾燥窒素のことを言う。反応を、適切に働く反応
混合物のサンプルを、薄層クロマトグラフィー、プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ
）または高圧液クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってモニターした。
一般的処理手順：
具体的に記載しない限り、反応混合物は、室温またはそれ以下に冷却し、もし必要なら
その後、水または塩化アンモニアのアンモニア飽和水溶液で急冷した。所望の生成物は、
水と適切な水と混和しない溶剤（たとえば、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエー
テル）との間で分割することによって抽出した。抽出物を含む所望の生成物は、適切に水
洗し、次いで、飽和食塩水で洗浄した。抽出物を含む生成物が残留酸化物を含むと思われ
る場合は、前記した洗浄処理の前に、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液中の１０％亜硫酸ナ
トリウム溶液で抽出物を洗浄した。抽出物を含む生成物が残留酸を含むと思われる場合は
、（所望の生成物それ自身が酸性である場合を除き）、前記した洗浄処理の前に、重炭酸
ナトリウムの飽和水溶液で抽出物を洗浄した。抽出物を含む生成物が残留塩基を含むと思
われる場合は、（所望の生成物それ自身が塩基性である場合を除き）、前記した洗浄処理
の前に、１０％クエン酸水溶液で抽出物を洗浄した。後洗浄を行い、抽出物を含む所望の
生成物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いでろ過した。次いで、回転蒸発を用い
て、減圧下、適切な温度（一般的に４５℃未満）で溶剤を除去することによって、粗生成
物を単離した。
一般的な精製手順：
具体的な記載がない限り、クロマトグラフィーの精製は、溶離剤として単一溶剤または
混合溶剤を使用した、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを言う。適切に精
製された、所望の溶出液を含む生成物を集め、減圧下、適切な温度（一般的に４５℃未満
）で濃縮し、恒量とした。最終化合物を５０％アセトニトリル水溶液に溶解し、ろ過し、
バイアルに送り、次いで生物学的試験のために供する前に、高真空下で凍結乾燥した。
１）例示的化合物の合成：
特記ある場合を除き、出発原料は、市販のものかあるいは当業者によって簡単に実験室
的合成で入手できるものである。化合物の合成に関する処置および一般的な指針は、一般
的に、クラスおよびサブクラスにおいて本明細書、以下に一般的に記載される。さらに、
合成指針は、国際公開第９９／４９８５６号および０２／０５９１１４号パンフレット中
にも見出すこともでき、これらは、本明細書の一部を構成するものとしてその全内容を援
用する。
実施例１
この実施例では、

の合成が記載され、これはスキーム１Ａおよび以下の手順に従って製造した。
スキーム１Ａ

ａ）３−メトキシフェニルエチルアミン（０．２モル）およびホルムアルデヒド（０．
２２モル）の溶液を、ＨＣｌ水溶液（２０％、５００ｍＬ）中、８０℃で４時間加熱した
。次いで、反応物を濃縮乾固し、残渣を臭化水素酸（４０％水溶液、５００ｍＬ）中に溶
解し、２４時間還流した。反応物を濃縮して褐色の固体を得、これを精製せずに用いた。
残渣に水（２００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）（３００ｍＬ）を加え
、得られた混合物に、非常に慎重に炭酸ナトリウム（固体、０．５モル）、次いでジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．３モル）を加えた。室温で１５時間後、反応物を酢
酸エチル（１Ｌ）で抽出し、有機抽出物を飽和カリウムジヒドロホスフェートおよび食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過した。
ろ液を濃縮後、残渣をジクロロメタン（「ＤＣＭ」、１００ｍＬ）中に溶解し、これに
酢酸（５００ｍＬ）および塩化スルフリル（０．６モル）をゆっくりと加えた。反応混合
物を室温で２４時間撹拌した後、反応物を濃縮乾固し、さらに高真空下で２時間乾燥した
。粗生成物をさらに精製することなく、次のステップに使用した。粗生成物を水／ＴＨＦ
（２００ｍＬ／４００ｍＬ）に溶解し、これに、慎重にかつゆっくりと炭酸ナトリウム（
０．５モル）をよく撹拌しながら加え、次いでこれにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネー
ト（０．３モル）を加えた。反応混合物を１２時間撹拌した後、反応物をリン酸（２Ｍ）
で慎重に中和し、ｐＨを約７とした。得られた混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で
抽出し、合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
ろ過し、濃縮した。粗固体を酢酸エチルおよびヘキサン（比：約１：２）から再結晶し、
白色固体を得た。母液を濃縮し、４：１のヘキサン：塩化メチレン中、０〜１０％酢酸エ
チルで溶出しながら、カラムによって精製した。合わせた収量は１４．５ｇ（２３％、市
販の３−メトキシフェネチルアミンから）であった。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２
６２，２６４，２６６（Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル＋）
前で得た生成物をＤＣＭ（１００ｍＬ）およびピリジン（５０ｍＬ）中に溶解した。得
られた溶液を−４０℃に冷却し、これに無水トリフルオロメタンスルホン酸（５１ミリモ
ル）をゆっくりと加えた。反応混合物を徐々に室温まで４時間かけて暖めた後、該反応混
合物を、酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配し、有機層を水（１
００ｍＬ、２回）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、ろ過し、濃縮した。残渣を、５：１のヘキサン：ＤＣＭ中、０〜５％酢酸エチルで溶出
しながら、カラムによって精製し、対応するトリフルオロメタンスルホン酸塩を得た（９
．７３ｇ、収率：４８％）。
１０ミリモルのトリフルオロメタンスルホン酸塩、１．０ミリモルの１，３−ジフェニ
ルホスフィノプロパン（「ｄｐｐｐ」）および４０ミリモルのジ−イソプロピルエチルア
ミン（「ＤＩＥＡ」）の混合物を、１００ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」
）および５０ｍＬの無水ＣＨ３ＯＨ中で１５分、ＣＯでフラッシュし、次いでＣＯ雰囲気
下で１．０ミリモルのＰｄ（ＯＡｃ）２を加えた。引き続き、得られた混合物を、７０℃
で一晩、ＣＯ雰囲気下でで撹拌した。溶剤を除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１
／４（ｖ／ｖ）を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合
物１．１を収率５６％で得た。

ｂ）１．１（５ミリモル）および３０ミリモルのＬｉＩの混合物を、２０ｍＬのピリジ
ン中で一晩還流した。溶剤を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。次いで、得られた
溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を除去し、残
渣を真空中で乾燥し、定量的収率で化合物１．３を得た。粗生成物をさらに精製すること
なく、次のステップで使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ−ｔＢｕ＋１），２９０
。
ｃ）Ｂｏｃ−Ｄａｐ−ＯＨ（１０ミリモル）メタノール（３０ｍＬ）溶液を、トリメチ
ルシリルジアゾメタンで、色が淡黄色を残すまで１０秒処理した。混合物を濃縮し、残渣
をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解した。該溶液に、トリエチルアミン（２０ミリモル）、次
いで３−チエニルカルボキシクロリド（１１ミリモル）を加えた。室温で０．５時間後、
反応物をシリカゲルでろ過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中、１０〜５０％酢酸エチル
でカラムによって精製した。このようにして得られた生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶
解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１０ｍＬ）で処理した。５時間後、反応物を濃縮し、
標題化合物を得た（６０〜８０％全収率）。
ｄ）１．２（４ミリモル）、１．３（４．４ミリモル）、５．０ミリモルのｏ−（７−
アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムフル
オロフォスフェート（「ＨＡＴＵ」）および２０ミリモルのＥｔ３Ｎの混合物を２０ｍＬ
のＤＭＦ中、室温で一晩、撹拌した。溶剤を除去し、残渣を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２
／ＥｔＯＡｃ＝６／４（ｖ／ｖ）を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、
化合物１．４を収率６０％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１），５５６．１。
ｅ）２ミリモルの１．４の９ｍＬのＴＦＡおよび３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液を、室温で
６時間撹拌した。次いで溶剤を除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。混合
物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。次いで、抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を
除去し、残渣を真空中で乾燥し、化合物１．５を得た。これをさらに精製することなく使
用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１），４５６．１。
ｆ）中間化合物１．１１をスキーム１Ｂおよび下記の手順に従って製造した。
スキーム１Ｂ

１００ミリモルの市販の６−ヒドロキシ−［２Ｈ］−ベンゾフラン−３−オン（化合物
１．８）および１５０ミリモルのイミダゾールの３００ｍＬ乾燥ＤＭＦ溶液に、１１０ミ
リモルのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（「ＴＢＤＭＳＣ１」）を室温で加
え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶剤を除去し、残渣を１００ｍＬのＥｔＯＡ
ｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶剤を除去し
、残渣を精製し、対応する中間体を７０％の収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ
＋１），２６５．１。
中間体を１００ｍＬのＣＨ３ＯＨに溶解し、２０ミリモルのＮａＢＨ４を室温で添加し
た。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を１０ｍＬのアセトンで処理した。引き続き
、６０ｍＬの４．０Ｎ ＨＣｌを混合物に加え、該混合物を室温で一晩撹拌した。有機溶
剤を除去し、残渣をＥｔＯＡｃで数回抽出した。次いで、抽出物を食塩水で洗浄し、無水
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を除去し、残渣を１００ミリモルのＥｔ３Ｎ中に溶解し、
１８０ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２を６６ミリモルのＰｈＮＴｆ２に０℃で加え、得られた混
合物を室温で一晩撹拌した。溶剤を除去し、残渣を精製し、化合物１．９を収率９０％で
得た。

５０ミリモルの化合物１．９、２．５ミリモルのｄｐｐｐ（ジフェニルホスフィン−１
，３−プロパン）および２．５ミリモルのＰｄ（ＯＡｃ）２の混合物を１００ミリモルの
ＤＩＥＡ、１２５ｍＬの乾燥ＤＭＦおよび１２５ｍＬの無水ＭｅＯＨ中、６５℃でＣＯの
雰囲気下、一晩撹拌し、溶剤を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し
、化合物１．１０を収率６５％で得た。

２０ミリモルの化合物１．１０および８０ミリモルのＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏの混合物を、６
０ｍＬのＴＨＦおよび１５ｍＬのＨ２Ｏ中、室温で１時間撹拌し、次いで８０ｍＬの１．
０Ｎａｑ．ＨＣｌを加えた。有機溶剤を除去し、残渣を５０ｍＬの食塩水で希釈した。次
いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶剤を除去
し、残渣を真空中で乾燥し、定量的収率で化合物１．１１を得た。

ｇ）０．２５ミリモルの化合物１．１１および０．２６ミリモルのＨＡＴＵの混合物を
１ミリモルのＤＩＥＡおよび２ｍＬのＤＭＦ中、室温で３０分撹拌し、次いで、０．２２
ミリモルの化合物１．５の１ｍＬのＤＭＦ溶液を加えた。得られた混合物を４５℃で１２
時間撹拌した。溶剤を除去し、残渣を精製し、化合物１．６を収率５０〜６５％で得た。
引き続き、化合物１．６をＴＨＦ（３ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（１．０Ｍ水溶液、０．５ｍＬ
）で２時間加水分解した。次いで、反応混合物をＨＣｌ（水溶液）で酸性とし、酢酸エチ
ル（５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して化合物１を定量的
収率で得た。

実施例２
この実施例では、

の合成が記載され、これは化合物１．１１の代わりに４クロロ安息香酸を使用した以外は
実施例１ｇの手順に従って製造した。

実施例３
この実施例では、

の合成が記載され、これはスキーム２および以下の手順に従って製造した。
スキーム２

ａ）１０ミリモルの市販の３．１の２０ｍＬのＭｅＯＨおよび２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２
溶液に、ヘキサン中で２０ミリモルの２．０Ｍ ＴＭＳＣＨＮ２を０℃でゆっくりと加え
、得られた混合物を室温で３０分撹拌した、溶剤を除去し、残渣を真空中で乾燥し、粗３
．２を得た。
ｂ）次いで、化合物３．２を、１５ミリモルのイソプロピルアザイドとともに、５０ｍ
ＬのＣＨ３ＣＮ中で、０．２ミリモルのＣｕＩ、０．２ミリモルのＥｔ３Ｎの存在下、室
温で一晩撹拌した。溶剤を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、化
合物３．３を収率５５％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１），３１３．２０。
ｃ）２ミリモルの化合物３．３の混合物を、１０ｍＬの４．０Ｎ ＨＣｌおよびジオキ
サン中、室温で１２時間撹拌した。溶剤を除去し、残渣を真空中で乾燥し、化合物３．４
を定量的収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１），２１３．１０。
ｄ）１．１（３．６０ｇ、１０ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を、１，４−ジオ
キサン（４．０Ｍ、１０ｍＬ）中、ＨＣｌで、室温で処理した。２時間後、反応物を濃縮
し、化合物３．５を定量的収率で得た。
ｅ）実施例３．５（１０ミリモル）を、ＥＤＣ（２．１１ｇ、１１ミリモル）、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノピリジン（「ＤＭＡＰ」、０．１ｇ）、トリエチルアミン（２．０２ｇ
）および実施例１．１１（１．６２ｇ、１０ミリモル）と無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中で混
合した。室温で１５時間後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（３０
ｍＬ、３回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮した後の
残渣を、ヘキサン中、１０〜３０％酢酸エチルで溶出しながら、カラムによって精製し、
標題化合物を得た。（３．７ｇ、９２％）：ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１），２１
３．１。
ｆ）化合物１．１の代わりに化合物３．６を使用した以外は、実施例１ｂに従って化合
物３．７を製造した。
ｇ）０．２５ミリモルの化合物３．７および０．２６ミリモルのＨＡＴＵの混合物を、
１ミリモルのＤＩＥＡおよび２ｍＬのＤＭＦ中、室温で３０分撹拌し、次いで、０．２２
ミリモルの化合物３．４の１ｍＬのＤＭＦ溶液を加えた。得られた混合物を、４５℃で４
時間撹拌し、溶剤を除去し、残渣を精製し、中間体エステルを得た。これを引き続き、Ｔ
ＨＦおよび水中、ＬｉＯＨで処理し、所望の化合物３を定量的収率で得た。

実施例４
この実施例では、

の合成が記載され、これはスキーム３および以下の手順に従って製造した。
スキーム３

ａ）Ｂｏｃ−ＤＡＰ−ＯＨ（０．２ｇ、１．０ミリモル）、２，４−ジクロロピリミジ
ン（０．２９ｇ、２．０ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｍＬ、
２．９ミリモル）をエタノール（５ｍＬ）中で、７５℃、１４時間加熱した。反応混合物
を室温まで冷却し、溶剤を減圧下除去した。得られた粗生成４．１は次の化学変換が行え
るほど充分純粋であった。
ｂ）粗残渣４．１（０．３１ｇ、１．０ミリモル）を９：１べンゼン：メタノール（５
ｍＬ）に溶解した。トリメチルシリルジアゾメタン（１．０ｍＬ、２．０Ｍヘキサン中）
をゆっくりと反応混合物に撹拌しながら加え、さらに撹拌を１時間続けた。溶剤を減圧下
除去し、油状粗残渣を得た。ヘキサン中で５０％酢酸エチルを使用し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーによる精製を行い、純粋な４．２（０．２１ｇ、６５％）を得た。
ｃ）化合物４．２（０．２１ｇ、０．６ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解
した。トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加え、反応物を１時間撹拌した。得られた反応
混合物を濃縮し、過剰のトリフルオロ酢酸を除去し、アミン４．３を定量的収率で得た。
ｄ）化合物１．１１の代わりに４−クロロ安息香酸を使用した以外は実施例３ｄ〜ｆに
従って化合物４．４を製造した。
ｅ）化合物３．７の代わりに化合物４．４を、化合物３．４の代わりに化合物４．３を
使用した以外は実施例３ｇに従って化合物４を製造した。
実施例５
この実施例では、

の合成が記載され、これはスキーム４および以下の手順に従って製造した。
スキーム４

ａ）メタンスルフォンアミド（１．０１ｇ、１０．７ミリモル）の１５ｍＬＤＭＦ溶液
に、２０ＭのＮａＯＨ水溶液（０．６８ｍＬ、１３．６ミリモル）を加えると、白い結晶
が析出した。溶液を０℃に冷却し、二硫化炭素（０．４ｍＬ、６．６３ミリモル）をゆっ
くりと加え、０℃で１５分撹拌した。さらに、２０ＭのＮａＯＨ水溶液（０．３２ｍＬ、
６．４ミリモル）および二硫化炭素（０．２ｍＬ、３．３１ミリモル）を加え、反応物を
０℃で２０分撹拌し、室温に上げた。３０分で全ての析出物が溶液に戻り、反応混合物を
０℃に冷却した。ヨウ化メチル（１．３３ｍＬ、２１．３６４ミリモル）を加え、反応物
を、０℃で２０分、室温で１．５時間撹拌した。２０ｍＬの水を反応物に加え、酢酸エチ
ルで５回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。熱酢酸
エチルおよびヘキサンから再結晶し、１．４４ｇの化合物５．１を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（
ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋），２００．０。
ｂ）Ｂｏｅ−Ｄａｐ−ＯＨ（１０９ｍｇ、０．５３ミリモル）および化合物５．１（１
２５．７ｍｇ、０．６３２ミリモル）の５ｍＬエタノール溶液に、１．０ＭのＮａＯＨ水
溶液（０．８ｍＬ、０．８ミリモル）を加えた。変換が完了するまで反応物を撹拌し、次
いで濃縮乾固した。残渣を水に溶解し、エーテルで３回洗浄した。水層を２．０Ｍのリン
酸でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥し、濃縮乾固し、１６０．４ｍｇの化合物５．２を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ
／ｚ）：（Ｍ＋Ｎａ＋），３７８．０。
ｃ）化合物５．２（１６０．４ｍｇ、０．４５２ミリモル）の１：１ジクロロメタン：
メタノール溶液に、トリメチルシリルジアゾメタンを２．０Ｍのエーテル（０．４ｍＬ、
０．８ミリモル）溶液として加えた。反応物を室温で、メチルエステルへの変換が完了す
るまで撹拌した。次いで濃縮乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し
、１４６．６ｍｇの化合物５．３を得た。

ｄ）化合物５．３（１４６．６ｍｇ、０．４０ミリモル）の２ｍＬメタノール溶液に、
メタノール（０．６ｍＬ、４．２ミリモル）中のアンモニア７Ｎを加えた。この混合物を
０℃に冷却し、硝酸銀（７５．５ｍｇ、０．４４４ミリモル）の０．４ｍＬアセトニトリ
ル溶液を滴下した。反応物を撹拌し、室温になるまで放置した。３時間後、溶剤を除去し
、残渣を酢酸エチル中に懸濁し、セライトでろ過した。ろ液を濃縮乾固し、ジクロロメタ
ン中に再び溶解し、ジオキサン（０．５ｍＬ、２．０ミリモル）中でＨＣｌ、４．０Ｍを
加えた。この溶液を室温で８時間撹拌し、濃縮乾固し、化合物５．４をＨＣｌ塩として得
た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋），２３９。
ｅ）化合物３．７の代わりに化合物４．１を、化合物３．４の代わりに化合物５．４を
使用した以外は実施例３ｇに従って化合物５を製造した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ
＋Ｈ＋），５９０．０。
実施例６
この実施例では、

の合成が記載され、これはスキーム５および以下の手順に従って製造した。
スキーム５

ａ）（Ｌ）−Ｂｏｃ−Ｄａｐ−ＯＨ（１０ミリモル）、Ｎ−シアノジチオイミノ炭酸ジ
メチル（１０ミリモル）およびＤＩＥＡ（３０ミリモル）のエタノール溶液を、室温で１
時間撹拌した。次いで、ピロリジン（２０ミリモル）を加え、反応物を６５℃で１０時間
加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨ２ＰＯ
４（５０ｍＬ、水層のｐＨは４〜６の間）、水（５０ｍｌ）および食塩水で抽出した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を４：１ＤＣＭ：Ｍ
ｅＯＨに溶解し、０℃に冷却し、これにトリメチルシリルジアゾメタンを、３０秒間黄色
を示すようになるまで加えた。溶液を濃縮し、残渣をヘキサン中、３０〜１００％の酢酸
エチルでカラムによって精製し、標題化合物を収率２０−３０％で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）
：２４０（Ｍ−９９）。
ｂ）ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物６．１（７２ｍｇ、０．２０ミリモル）を、ＨＣｌ（
４Ｍ、ジオキサン中）で２時間処理した。反応混合物を濃縮し、化合物６．２を得た。
ｃ）化合物３．４の代わりに化合物６．２を使用した以外は実施例３ｇに従って化合物
６を製造した。

実施例７
この実施例では、

の合成が記載され、これはスキーム６および以下の手順に従って製造した。
スキーム６

ａ）５ｍＬのメタノールのＨ−２−メルカプト−Ｈｉｓ−ＯＨ（５９８．８ｍｇ、３．
２ミリモル）溶液に０．２６ｍＬの硫酸を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した
。さらに硫酸（０．１ｍＬ、０．６ミリモル）を加え、反応物を５０℃で４．５時間撹拌
した。炭酸ナトリウム（８５０．３ｍｇ、８．０２ミリモル）をゆっくりと加え、反応物
を回転蒸発器で濃縮し、殆どのメタノールを除去した。６ｍＬのＴＨＦおよび３ｍＬの水
に炭酸ナトリウム（０．８５１ｇ、８．０３ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（６９６．５ｍ
ｇ、３．１９ミリモル）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、
水および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。フラッシュ
クロマトグラフィーによる精製で２８３．５ｍｇの化合物７．１を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（
ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋），３１６．１。
ｂ）化合物７．１（２８３．５ｍｇ、０．９０ミリモル）および３−クロロパーオキシ
安息香酸（５６８．４ｍｇ、２．５３ミリモル）を６ｍＬのジクロロメタンに溶解し、室
温で１．５時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、１．０Ｍの炭酸カリウムに
注ぎいれた。水層のｐＨを２．０Ｍのリン酸で中性に調整し、３回ジクロロメタンで抽出
した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。フラッシュクロマト
グラフィーによる精製で、２４０．８ｍｇの化合物７．２を得た。

ｃ）化合物７．２（２４０．８ｍｇ、０．６９３１ミリモル）のジクロロメタン溶液に
、ジオキサン（１．０ｍＬ、４．０ミリモル）中のＨＣｌ、４．０Ｍを加えた。反応物を
室温で１．５時間撹拌し、次いで、濃縮乾固し、化合物７．３をＨＣｌ塩として得た。Ｅ
ＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋），２４８。
ｄ）化合物３．７の代わりに化合物４．１を、化合物３．４の代わりに化合物７．３を
使用した以外は実施例３ｇに従って化合物７を製造した。

実施例８
この実施例では、

の合成が記載され、これはスキーム７Ａおよび以下の手順に従って製造した。
スキーム７Ａ

ａ）３２ミリモルのＬｉＣｌを含む３つ口フラスコを、真空中、ガスランプで燃やし、
次いで、Ｎ２をフラッシュした。乾燥ＬｉＣｌを得るために、この操作を３回繰り返した
。フラスコに、１０ミリモルの（Ｒ，Ｒ）−（−）−プソイドエフェドリングリシナミド
塩酸塩（Ａ．Ｇ．Ｍｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６４：３３２２−３
３２７（１９９９））および３０ｍＬの乾燥ＴＨＦを室温、Ｎ２雰囲気下で加えた。次い
で、懸濁液に３１ミリモルのＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ、ＴＨＦ中）で、撹拌しながら０℃
で１時間処置し、次いで、１０ミリモルの３−メチルチオベンジルクロライド（Ｓ．Ｌａ
ｕｆｅｒ ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：２７３３−２７４０（２００２）
）の５ｍＬ乾燥ＴＨＦ溶液を加えた。得られた混合物を０℃で一晩撹拌し、１０ｍＬの水
を加えることによって急冷した。溶剤を除去し、残渣を５０ｍＬの水で希釈した。混合物
をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機抽出物を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した
。引き続き、溶剤を除去し、残渣を精製し、所望のアルキル化中間体を収率７０％で得た
。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋），３５９．２。
５ミリモルのアルキル化中間体の混合物を１２ｍＬの１．０Ｎ ＮａＯＨ中で出発物質
が消費されるまで還流した。混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し
た。次いで、水相を、６ミリモルの（Ｂｏｃ）２Ｏおよび１２ミリモルのＮａＨＣＯ３と
ともに、３０ｍＬの１，４−ジオキサン中で１５時間撹拌した。有機溶剤を除去し、残渣
を３０ｍＬの水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、引き続き水相を、固体クエン酸で処置
して、ｐＨ値を４．０に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を無水
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶剤を除去し、残渣を真空中で乾燥し、化合物８．２を定量
的収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋），３３４．１０。
ｂ）１０ｍＬのＣＨ３ＯＨおよび１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５ミリモルの化合物８．
２混合物を、１０ミリモルの（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０Ｍ、ヘキサン中
）に０℃で加え、得られた混合物を室温で３０分撹拌した。溶剤を除去し、残渣を真空中
で乾燥し、所望のエステルを定量的収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）
，３４８．１０。
該エステルの２０ｍＬＣＨ３ＯＨおよび２ｍＬ水溶液に、１２ミリモルのオキソン（登
録商標）を室温で加え、得られた懸濁液を、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮
し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を
除去し、残渣を真空中で乾燥し、化合物８．３を定量的収率で得た。

ｃ）１０ｍＬの４．０Ｎ ＨＣｌ中の２ミリモルの化合物８．３混合物をジオキサン中
、室温で１５時間撹拌した。溶剤を除去し、残渣を真空中で乾燥し、化合物８．４をＨＣ
ｌ塩として定量的収率で得た。

ｄ）化合物３．７の代わりに化合物４．１を、化合物３．４の代わりに化合物８．４を
使用した以外は実施例３ｇに従って化合物８を製造した。

ｅ）また、化合物８．４はスキーム７Ｂおよび以下の手順に従って製造することができ
る。
スキーム７Ｂ

８．５（１．０ミリモル）、ヨウ化メチル（１．２ミリモル）および炭酸カリウム（２
ミリモル）の混合物を２０ｍＬのアセトン中で５０℃で３時間加熱した。反応混合物の溶
剤を減圧下除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水溶液をＥｔＯＡ
ｃで抽出し、組み合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し
、濃縮した。白色固体（収率９８％）として得た粗生成物を精製せずに次のステップで使
用した。
上で製造された化合物（１ミリモル）の４ｍＬＴＨＦ溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（１
．１ミリモル）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に温まるよう放置し、１時間撹拌
した。反応物に水、１５％ＮａＯＨ水溶液および水と続けて激しく撹拌しながら加えた。
ろ過およびろ液の蒸発を行い、粗生成物８．６（収率９２％）を得た。精製は必要ではな
かった。

固体状の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（「ＴＰＡＰ」、０．０５ミリモ
ル）一塊を、室温、Ｎ２下で、５ｍＬのＤＣＭ中の化合物８．６（１ミリモル）、４−メ
チルモルフォリンＮ−オキシド（「ＮＭＯ」、１．５ミリモル）および散剤化された４Ａ
モエキュラーシーブ（ＮＭＯの重量と同じ）の混合物に撹拌しながら加えた。反応混合物
を室温で１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔ（１：１）の混合物で溶出しな
がらシリカゲルのショートパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン２：１）で精製し、化合物８．７（収率７２％
）を得た。

Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルグアニジン（「ＴＭＧ」、１．０５ミリモル）を
ゆっくりと（ｄ，ｌ）−Ｃｂｚ−α−フォスフォノグリシントリメチルエステル（１．１
ミリモル）の４ｍｌＤＣＭ溶液に、室温で加えた。１５分後、混合物を−３０℃に冷却し
、化合物８．７（１ミリモル）を滴下した。混合物を−３０℃に２０分保ち、ゆっくりと
０℃に暖めた。溶液をＡｃＯＥｔで希釈し、１ＮのＮａＨＳＯ４および食塩水で続けて洗
浄した。溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶剤を蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物の
精製をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン／ＤＣＭ３：３：１）で行
い、生成物８．８（収率７２％）を得た。

ガラス製耐圧容器中のＭｅＯＨ（２０ｍＬ、窒素ガスが先に散布された）中の８．８（
１ミリモル）の溶液に、キラル触媒（＋）−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルフ
ォスフォラノ）べンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート
（０．０１ミリモル）を加えた。次いで、反応器をＨ２で加圧し４０ｐｓｉとし、室温で
１７時間振盪を続けた。溶剤を蒸発した。残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、ＳｉＯ２のプラグ
を介してＡｃＯＥｔでろ過した。ろ液を蒸発し、粗生成物８．９（収率７２％）を得た。

化合物８．９を水素バルーンで水素添加し（Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ）、化合物８．４（収
率９８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋），２５８。
実施例９
この実施例では、

の合成が記載され、これはスキーム８および以下の手順に従って製造した。
スキーム８

ａ）化合物９．１を、化合物１．３に代わりに化合物８．４を使用した以外は実施例１
ｄ−ｅに従って製造した。
ｂ）化合物９を、化合物３．７に代わりに化合物９．１を、化合物３．４の代わりに２−
ヒドロキシケイ皮酸を使用した以外は実施例３ｇに従って製造した。

実施例１０
この実施例では、

の合成が記載され、これは化合物３．７の代わりに化合物９．１を、化合物３．４の代わ
りに２−フルオロヒドロキシケイ皮酸を使用した以外は実施例３ｇに従って製造した。

実施例１１
この実施例では、

の合成が記載され、これは化合物３．７に代わりに化合物９．１を、化合物３．４の代わ
りに６−インダゾールカルボン酸を使用した以外は実施例３ｇに従って製造した。

実施例１２
この実施例では、

の合成が記載され、これは化合物３．７に代わりに化合物９．１を、化合物３．４の代わ
りに２−インドールカルボン酸を使用した以外は実施例３ｇに従って製造した。

実施例１３
この実施例では、

の合成が記載され、これは化合物３．７に代わりに化合物９．１を、化合物３．４の代わ
りに２−キノリンカルボン酸を使用した以外は実施例３ｇに従って製造した。

実施例１４
この実施例では、

の合成が記載され、これはスキーム９および以下の手順に従って製造した。
スキーム９

ａ）３−カルボキシルべンゼンスルフォニルクロライド（３．５４ｇ、１６ミリモル）
の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に、０℃で濃アンモニア（２．５ｍＬ）を加えた。反応物
をジオアンス（２０ｍＬ）中、ＨＣｌで中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液である得られた標題化合物を濃縮し、これを
精製せずに使用した。
ｂ）粗化合物１４．１をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、これにボラン（１．０Ｍ、ＴＨ
Ｆ中、５０ｍＬ）を２０分かけて加えた。反応物を室温で１５時間撹拌した後、食塩水（
２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機
抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液である得られた標題化合物を濃
縮し、これをさらに精製せずに使用した。
ｃ）粗化合物１４．２のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、活性化４Ａモレキュラーシーブ
散剤（８ｇ）、ニクロム酸ピリジニウム（７．５５ｇ、２０ミリモル）を加えた。反応物
を室温で２時間撹拌した後、反応混合物を、シリカゲル（５０ｇ）を通してろ過し、酢酸
エチルで濯いだ。ろ液を濃縮した後の残渣を、ヘキサン中３０〜５０％酢酸エチルでシリ
カゲルカラムによって精製し、化合物１４．３（４７７ｍｇ、１６％、３ステップ）を得
た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋），１８６。
ｄ）化合物１４．４を、化合物８．７の代わりに化合物１４．３を使用した以外は実施
例８ｅに従って製造した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２６０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ）化合物１４を、化合物３．４の代わりに化合物１４．４を使用した以外は実施例３
ｇに従って製造した。

実施例１５
この実施例では、

の合成が記載され、これはスキーム１０および以下の手順に従って製造した。
スキーム１０

ａ）０．２モルのフランの２００ｍＬ乾燥ＴＨＦ溶液に、０．２モルのｎ−ＢｕＬｉ（
１．６Ｍ、ヘキサン中）を−７８℃で加え、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。引き
続き、混合物を−７８℃に冷却し、０．２１モルの二硫化ジメチルで処理し、混合物を室
温で一晩撹拌し、１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。混合物を室温で濃縮し、残
渣を２００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、エーテルで抽出した。次いで、抽出物
を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶剤を除去し、残渣を蒸留し、１３
５〜１４０℃／７６０ｍｍＨｇの分画を集め、化合物１５．１を収率５５％で得た。

ｂ）０．１モルの化合物１５．１の１００ｍＬ乾燥ＴＨＦ溶液に、−７８℃で０．１モ
ルのｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、ヘキサン中）を加え、得られた溶液を室温で４時間撹拌し
た。引き続き、混合物を−７８℃に冷却し、０．１２モルの乾燥ＤＭＦで処理し、混合物
を室温で一晩撹拌した。反応物を１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによって
急冷し、混合物を濃縮しした。残渣を１００ｍＬの食塩水で希釈し、ＥｔＯＡＣで抽出し
た。抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を除去し、残渣を精製
し、標題化合物を収率６５％で得た。

ｃ）５０ミリモルの化合物１５．２と１２０ミリモルのｍ−ＣＰＢＡの混合物を１００
ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中、室温で一晩撹拌した。混合物を１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈
し、混合物を数回、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。次いで、溶液を無水Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥し、濃縮した。残渣を精製し、化合物１５．３を収率７０％で得た。

ｄ）化合物１５．４を、８．７の代わりに化合物１５．３を使用した以外は、実施例８
ｅに従って製造した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋），２４８．１。
ｅ）化合物１５を、化合物３．４の代わりに化合物１５．４を使用した以外は実施例に
従って製造した。

実施例１６
この実施例では、

の合成が記載され、これは以下の手順に従って製造した。
０．２ミリモルの化合物８．４（実施例８ｃまたは８ｅ）の１ミリモルＥｔ３Ｎおよび
５ｍＬ乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０．２２ミリモルの２，６−ジクロロベンゾイルクロラ
イドを０℃で加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。溶剤を除去し、残渣を
真空中で乾燥し、引き続き、残渣を２ｍＬのＴＨＦおよび０．５ｍＬのＨ２Ｏ中、０．８
ミリモルのＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏで処理した。室温で３０分撹拌した後、反応混合物を１．０
ｍＬの１．０Ｎのａｑ．ＨＣｌに加えた。有機溶剤を除去し、残渣を１０ｍＬの食塩水で
希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶剤を除
去し、残渣を真空中で乾燥し、所望の化合物を収率６５％で得た。

実施例１７
この実施例では、

の合成が記載され、これは以下の手順に従って製造した。
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物６．１（実施例６ａ、０．２ミリモル）を、ジオキサン（
４．０Ｍ、１ｍＬ）中のＨＣｌで処理した。１時間後、溶剤を蒸発させた。残渣および１
ミリモルのＥｔ３Ｎおよび５ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２を０．２２ミリモルの２，６ジクロ
ロベンゾイルクロライドに０℃で加え、得られた混合物を、室温で１５時間撹拌した。溶
剤を除去し、残渣を真空中で乾燥し、引き続き、残渣を２ｍＬのＴＨＦおよび０．５ｍＬ
のＨ２Ｏ中、０．８ミリモルのＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏで処理した。室温で３０分撹拌した後、
反応混合物を１．０ｍＬの１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液に加えた。有機溶剤を除去し、残渣を
１０ｍＬの食塩水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥し、溶剤を除去し、残渣を真空中で乾燥し、所望の化合物を得た。
実施例１８
この実施例では、

の合成が記載され、これはスキーム１１および以下の手順に従って製造する。
スキーム１１

ａ）１当量のＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ、ＴＨＦ中）を０℃の１当量の化合物、エチル６
−インダゾールカルボキシレート（Ｂａｔｔ，Ｄ．Ｇ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：
４１−５８（２０００））の溶液に−７８℃で加えた。反応物を−７８℃でさらに３０分
撹拌し、次いで０℃に暖めた。１当量の１ＭＮａＯＨの水溶液をゆっくりと加えた。得ら
れたスラリーをセライトのプラグを通してろ過し、大量の酢酸エチルで洗浄した。合わせ
た有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、アルコール１８．１を、さらに精製す
ることなく使用できるくらい充分に純粋な形で得た。
ｂ）１．１当量のデス−マーチンペリオジナンをジクロロメタン中で１当量の１８．１
に加えた。反応物を室温で３時間撹拌した後、得られた析出物をセライトのプラグに通し
てろ過することによって除去した。セライトプラグをジクロロメタンで洗浄した。合わせ
た有機物を濃縮し、アルデヒド１８．２をさらに精製することなく使用できるくらい充分
に純粋な形で得た。
ｃ）２．１当量のエチルマグネシウムブロマイド（０．５Ｍ、ＴＨＦ中）を０℃で先に
冷却した、１８．２およびＴＨＦを含む溶液に加えた。３０分後、反応物を室温に暖め、
さらに２時間撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した。次いで有
機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチルおよびヘキサンを使用する勾配溶離）で精製し、純粋
な化合物１８．３を得た。
ｄ）３：２ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中の４−アミノ−２，６−ジクロロフェノール（１当量）の
混合物に、ＮａＨＣＯ３（１．１当量）およびＢｏＣ２Ｏ（１．１当量）を加えた。一晩
撹拌した後、反応物をエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し
た。残渣１８．４を精製せずに使用した。
ｅ）フェノール１８．４（１当量）および２，６−ルチジン（２．２当量）ＤＣＭ溶液
に、−７８℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．２当量）を加えた。反応混合物
を徐々に室温まで一晩かけて暖めた後、反応混合物をエーテルで希釈し、水洗し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチ
ルおよびヘキサンを使用する勾配溶離）で精製し純粋な化合物１８．５を得た。
ｆ）１０ミリモルのトリフルオロメタンスルホン酸塩１８．５、１．０ミリモルのｄｐ
ｐｐおよび４０ミリモルのＤＩＥＡ（１００ｍＬの乾燥ＤＭＦおよび５０ｍＬの無水ＣＨ
３ＯＨ中）の混合物を、ＣＯで１５分フラッシュし、次いで、１．０ミリモルのＰｄ（Ｏ
Ａｃ）２をＣＯ雰囲気下で加えた。引き続き、得られた混合物をＣＯの雰囲気下、７０℃
で一晩撹拌した。溶剤を除去し、残渣をヘキサン中１０〜３０％のＥｔＯＡｃでカラムク
ロマトグラフィーによって精製し、化合物１８．６を得た。
ｇ）１当量のＢｏｃ−アニリン１８．６を６Ｍ Ｈ２Ｓ０４水溶液に慎重に溶解し、次
いで混合物を０℃に冷却した。これに、激しく撹拌しながら、ゆっくりと硝酸ナトリウム
（１．１当量、水中）を加え、次いでヨウ化ナトリウム（５当量）を１．５時間かけて加
えた。反応物を室温で一晩撹拌した後、これをエーテルで希釈し、水洗し、ＭｇＳＯ４で
乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチルおよ
びヘキサンを使用する勾配溶離）で精製し、純粋な化合物１８．７を得た。
ｈ）１当量のヨウ化物１８．７、１当量のアルケン１８．３、０．０５当量のＣｕＩお
よび５当量のトリエチルアミンをべンゼンに溶解し、注射針を通してＮ２を１５分泡立て
ることにより溶液から脱ガスし、この溶液に０．０５当量のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣ
Ｍを加えた。４時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。次い
で、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣を、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルおよびヘキサンを使用する勾配溶離）で精製
し化合物１８．８を得た。
ｉ）１当量の１８．８をＭｅＯＨに溶解し、５％Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３（２０重量％）を加
えた。減圧下、酸素をフラスコから除去した。水素充填バルーンを使用して供給される追
加の水素によって内圧を保った。反応物を水素雰囲気下で１４時間撹拌した。反応物をセ
ライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチルおよびヘキサンを使用する勾配溶離）で精製し、純粋な化
合物１８．９を得た。
ｊ）４当量のＬｉＩを、ピリジン中で１当量の化合物１８．９に加え、反応物を１４時
間還流し、放冷し、室温とした。反応物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと水との間
で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し
、濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルおよびメ
タノールを使用する勾配溶離）で精製し純粋な化合物１８．１０を得た。
ｋ）１当量の化合物１８．１０、１当量の化合物８．４（実施例８ｃまたは８ｅ）、お
よび３当量のＤＩＥＡをＤＭＦに溶解した。１．１当量のＨＡＴＵを加えた。反応物を室
温で１４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。
合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣を、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチルおよびヘキサンを使用する勾配溶離）で精製し、
純粋な中間体エステルを得た。該エステルをメタノールに溶解し、２当量の１Ｍ ＬｉＯ
Ｈ（水溶液）を加えた。添加が終了したとき、余分の溶剤を減圧下で除去し、得られた酸
を逆相ＨＰＬＣで精製し、純粋な化合物１８を得た。
実施例１９
この実施例では、

の合成が記載され、これは、化合物１８（実施例１８）のＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１比）溶
液をトリエチルシラン（１０当量）で処理することによって製造した。ＬＣ−ＭＳによっ
て、出発物質が完全に消費されたことが示された後、反応物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬ
Ｃによって精製し標題化合物を得た。
実施例１９
この実施例では、

の合成が記載され、これはスキーム１２および以下の手順に従って製造した。
スキーム１２

ａ）１当量の化合物１８．７（実施例１８ｇ）のＴＨＦ溶液を、−４０℃で、１．０当
量のイソプロピルマグネシウムブロマイドで処理した。０．５時間後、ＤＭＦ（５当量）
を加え、反応物を一晩で室温にした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水
で洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した、次いで
、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルおよびヘキサンを使用する
勾配溶離）で精製し、純粋な化合物２０．１を得た。
ｂ）アルデヒド２０．１（１当量）のＴＨＦ溶液に、−７８℃で２．１当量のエテニル
マグネシウムブロマイド（０．５Ｍ、ＴＨＦ中）を加えた。反応物が室温まで温まった後
、さらに２時間撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した。次いで
、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチルおよびヘキサンを使用する勾配溶離）で精製し、
純粋な化合物２０．２を得た。
ｃ）１当量の化合物２０．２、１当量の１−クロロ−４−ヨウ化べンゼン、０．０５当
量のＣｕＩおよび５当量のトリエチルアミンをべンゼンに溶かし、注射針を通してＮ２を
１５分泡立てることにより、溶液から脱ガスした。０．０５当量のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ
）ＤＣＭを加えた。４時間の後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し
た。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルおよびヘキサンを使用する勾配溶離）
で精製し、純粋な化合物２０．３を得た。
ｄ）１当量の化合物２０．３をＭｅＯＨに溶解した。５％Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３を加えた。
減圧下、酸素をフラスコから除去した。内圧を水素充填バルーンを使用して供給される追
加の水素によって保った。反応物を水素雰囲気下で１４時間撹拌した。反応物をセライト
のパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチルおよびヘキサンを使用する勾配溶離）で精製し、純粋な化合物２
０．４を得た。
ｅ）４当量のＬｉＩを、ピリジン中で１当量の化合物２０．４に加え、反応物を１４時
間還流し、放冷し、室温とした。反応物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと水との間
で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し
、濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルおよびメ
タノールを使用する勾配溶離）で精製し純粋な化合物２０．５を得た。
ｆ）１当量の化合物２０．５、１当量の化合物８．４（実施例８ｃまたは８ｅ）、およ
び３当量のＤＩＥＡをＤＭＦに溶解した。１．１当量のＨＡＴＵを加えた。反応物を室温
で１４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。合
わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣を、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチルおよびヘキサンを使用する勾配溶離）で精製し、純
粋な化合物２０．６を得た。
ｇ）１当量の化合物２０．６をメタノールに溶解し、２当量の１Ｍ ＬｉＯＨ（ａｑ）
を溶解した。終了した時、過剰な溶剤を減圧下除去し、次いで得られた酸を逆相ＨＰＬＣ
で精製し、凍結乾燥して、純粋な散剤化合物２０を得た。
実施例２１
この実施例では、

の合成が記載され、これはスキーム１３および以下の手順に従って製造した。
スキーム１３

ａ）臭素（４６１μＬ、９．００ミリモル）のメタノール（６．０ｍＬ）溶液を−７８
℃で製造した。冷溶液を、−７８℃で窒素下、メタノール（６．０ｍＬ）中のＫＣＮ（１
．８５ｇ、１９．０ミリモル）混合物に滴下した。２０分後、ピロール（０．６２４ｍＬ
、９．００ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を−４０℃になる
まで放置し、０．５時間撹拌した。次いでこれを、氷水に注ぎ入れ、エーテル（３×）で
抽出した。有機層を集め、飽和チオ硫酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。次いで、有
機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０
〜５０％酢酸エチル、ヘキサン中）で精製し、７３４ｍｇ（６６％）の化合物２１．１を
白色油状物として得た。Ｒｆ：０．２４（１０％酢酸エチル、ヘキサン中）。

ｂ）２１．１（６１４ｍｇ、４．９５ミリモル）およびヨウ化メチル（０．３４０ｍＬ
、５．４５ミリモル）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、窒素下、−１０℃で水酸化ナト
リウム（９．９０ｍＬ、１Ｍ、９．９０ミリモル）を滴下した。混合物を室温まで暖め、
０．５時間撹拌した。次いで、ドライアイスを添加して過剰の水酸化ナトリウムを急冷し
た。混合物を食塩水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出（３×）した。合わせた有機層を、
（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濃縮し、５０４ｍｇ（９０％）で化合物２１．２を濃い油状
物として得た。Ｒｆ：０．３５（１０％酢酸エチル、ヘキサン中）。

ｃ）化合物２１．２（１００ｍｇ、０．８８４ミリモル）の０℃のメタノール（４．０
ｍＬ）溶液に、水（４．０ｍＬ）中の過ヨウ酸ナトリウム（２０８ｍｇ、０．９７２ミリ
モル）を滴下した。混合物を室温にし、１５分後、ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣが、化合物２
１．２が完全に消えたことを知らせた。次いで、混合物をろ過し、濃縮し、残渣を酢酸エ
チルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を食塩水で
洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、６３ｍｇ（５５％）の化合物２１．３を暗い
油状物として得た。Ｒｆ：０．２５（酢酸エチル）。

ｄ）化合物２１．３（６０ｍｇ、０．４６４ミリモル）のジクロロメタン（２．０ｍＬ
）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。１５分後、ＬＣ／ＭＳおよびＴＬ
Ｃが、化合物２１．３が完全に消えたことを知らせた。溶剤を真空中で除去し、残渣を高
真空下で乾燥して、６０ｍｇ（１００％）の化合物２１．４を油状物として得た。Ｒｆ：
０．１１（酢酸エチル）。

ｅ）化合物２１．４（６０ｍｇ、０．４６４ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（３７８ｍ
ｇ、１．１６ミリモル）の混合物に、化合物２１．５（Ｆｅｒｒｅｉｒａ ｅｔ ａｌ，
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３９：９５７５（１９９８）；１４０ｍｇ、
０．４６４ミリモル）アセトニトリル溶液を加えた。得られた混合物を、ＬＣ／ＭＳおよ
びＴＬＣが、出発物質が完全に消えたことを知らせるまで（約１時間）、６０℃で撹拌し
た。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層
を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１
００％酢酸エチル、ヘキサン中）で精製し１１４ｍｇ（５７％）の化合物２１．６を粘性
油状物として得た。Ｒｆ：０．３１（酢酸エチル）。

ｆ）化合物２１．６（１１４ｍｇ、０．２６５ミリモル）のジクロロメタン（１．００
ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（８９．０ｍｇ、０．３９７ミリモル）を少量ずつ加える。室
温で５分後、ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣが、化合物２１．６が完全に消えたことを知らせた
。混合物をろ過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０−５０％酢酸
エチル、ヘキサン中）で精製し、８９．０ｍｇ（７５％）の化合物２１．７を透明油状物
として得た。Ｒｆ：０．４５（５０％酢酸エチル、ヘキサン中）。

ｇ）化合物２１．７（８９．０ｍｇ、０．０１９９ミリモル）のジクロロメタン（０．
５０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（４．００ｍＬ、４．０Ｍ、ジオキサン中）を加えた。得られ
た混合物を、ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣが、完全な脱保護を知らせるまで（約１時間）、室
温で撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を高真空下乾燥し、５３ｍｇ（１００％）の化合物
２１．８を白色散剤として得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝２４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｈ）化合物２１．８（５３．０ｍｇ、０．１９９ミリモル）、化合物４．１（実施例４
ａ、７７．０ｍｇ、０．１９９ミリモル）、ＨＡＴＵ（７９．０ｍｇ、０．２０９ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（０．１１１ｍＬ、０．７９６ミリモル）の混合物をＤＭＦ
（１．００ｍＬ）中、室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、１．
０ＭのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２
ＳＯ４）し、濃縮した。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エ
チル、ヘキサン中）で精製し、７０．３ｍｇ（５８％）の化合物２１．９を白色固体とし
て得た。Ｒｆ：０．１６（７５％酢酸エチル、ヘキサン中）。

ｉ）２１．９（７０．３ｍｇ、０．１１５ミリモル）のＴＨＦ（１．００ｍＬ）溶液に
、ＬｉＯＨ（水溶液、１．０Ｍ、０．３６０ｍＬ、０．３６０ミリモル）を加えた。得ら
れた混合物を、ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣが、完全な加水分解を示すまで（約０．５時間）
、室温で撹拌した。次いで、反応物を１．０ＭのＨＣｌ水溶液（０．４００ｍＬ）を加え
ることにより、急冷し、濃縮乾固した。残渣をジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」、４
．０ｍＬ）に置き、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。純粋な化合物を含む分画を固
化し、濃縮した。残渣を高真空下４８時間で凍結乾燥し、３３．８ｍｇ（４９％）の化合
物２１を白色散在剤として得た。

実施例２２
この実施例では、

の合成が記載され、これはスキーム１４および以下の手順に従って製造した。
スキーム１４

ａ）５．０ｇ（２８．２ミリモル）化合物２２．１（Ｐｌｏｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３８７８−３８９４（２０００））および塩化スルフリル
（それぞれ１００ミリモル、反応の始まりおよび１５時間後に加えた）の酢酸（５０ｍＬ
）溶液を３６時間還流した。反応混合物を濃縮した後の灰白色固体を、エーテルで濯ぎ、
得られた粗生成物にＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、ＢＢｒ３（１．０Ｍ、ＤＣＭ中、１００
ｍＬ）を加えた。６時間後、反応混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）を慎重に加えた。得ら
れた析出物を吸引ろ過で集め、乾燥して、粗化合物２２．２を定量的収率で得る。
ｂ）粗化合物２２．２をＤＣＭ／ピリジン（５０ｍＬ／５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。これに、ゆっくりと無水トリフルオロメタンスルホン酸（４２．３ミリモル）を加え、次いで反応物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配し、有機層を、水（３０ｍＬ、２回）および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮した後の残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２２．３（３．１６ｇ、３２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋），３６４／３６６。
ｃ）化合物２２．３（５８１ｍｇ、１．６ミリモル）、ＢｉＮＡＰ（０．２ミリモル）、酢酸パラジウム（０．２ミリモル）、トリエチルアミン（１ｍＬ）、無水メタノール（３ｍＬ）および無水ＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物の中で一酸化炭素ガスを１０分間バブリングし、次いで反応物を、６５℃で一酸化炭素バルーン下、１５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配し、有機層を水（２５ｍＬ、２回）および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮した後の残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２２．４（２１３ｍｇ、４９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋），２７４／２７６。
ｄ）水素化ナトリウム（２４ｍｇ、１．０ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に、化合物２２．４（６３ｍｇ、０．２３ミリモル）、４−クロロベンジルクロライド（５５ｍｇ、０．３４ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムヨウ化物（１０ｍｇ）を加えた。６時間後、反応物をエーテルで希釈し、シリカゲルを通してろ過し、エーテルで濯いだ。ろ液を濃縮した後の残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２２．５（５０ｍｇ、５５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋），３９８／４００。
ｅ）化合物２２．５（５０ｍｇ）および１ミリモルのＬｉＩの混合物を２ｍＬのピリジン中で一晩還流した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をさらに２時間高真空によって乾燥した。得られた粗化合物２２．６は、さらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋），３８４。
ｆ）化合物２２を、化合物３．７の代わりに化合物２２．６を使用した以外は実施例３ｇに従って製造した。（収率８２％）。

実施例２３
この実施例では、

の合成が記載され、これはスキーム１５および以下の手順に従って製造した。
スキーム１５

ａ）Ｔｒｉｔ−Ｓｅｒ−Ｏｍｅ（化合物２３．１、１０ミリモル）およびトリエチルアミンのＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液にゆっくりとメタンスルホニルクロライド（１１ｍｍｌ）を加え、１２時間後、反応物をエーテル（１００ｍＬ）で抽出し、水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ液を濃縮し、化合物２３．２で、これをさらに精製することなく使用した。
ｂ）粗化合物２３．２、ナトリウムアジド（２０ミリモル）のＤＭＦ溶液を１５時間撹拌した。反応物を、エーテル（１００ｍＬ）で抽出し、水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮した後の残渣を、ヘキサン中、０〜２０％酢酸エチルで溶出しながらカラムによって、精製し、化合物２３．３を得た。
ｃ）１ミリモルの化合物２３．３、１．５ミリモルのシクロプロピルアセチレン、０．０２ミリモルのＣｕＩおよび０．０２ミリモルのＥｔ３Ｎの混合物を６ｍＬのＣＨ３ＣＮ中、室温で一晩撹拌した。溶剤を除去し、残渣を精製し、化合物２３．４を収率６５％で得た。

ｄ）０．５ミリモルの化合物２３．４と、２ｍＬの４．０Ｎ ＨＣｌおよびジオキサンとの混合物を室温で１時間撹拌した。溶剤を除去し、残渣を１０ｍＬの水で希釈した。混合物をエーテルで３回抽出し、水相を凍結乾燥器で乾燥し、化合物２３．５を定量的収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）２１２．１５。
ｅ）化合物２３を、化合物３．７の代わりに化合物４．４を、化合物３．４の代わりに化合物２３．５を使用した以外は実施例３ｇに従って製造した。

実施例２４
この実施例では、

の合成が記載され、これはスキーム１６および以下の手順に従って製造した。
スキーム１６

ａ）５０ミリモルの１−ブロモ−３，５−ジフロロべンゼンの１００ｍＬの乾燥ＤＭＦ溶液に、５０ミリモルのＮａＳＣＨ３を０℃で加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理した。混合物を１Ｌの水で希釈し、ヘキサンで数回抽出した。抽出物を水洗し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶剤を除去し、残渣を精製し、化合物２４．２を収率９０％で得た。

ｂ）４０ミリモルの化合物２４．２および４２ミリモルのＣｕＣＮの混合物を１００ｍＬの乾燥ＤＭＦ中、１５０℃で一晩撹拌した。混合物を５００ｍＬの水で希釈し、エーテルで数回抽出した。次いで、混合物を希釈したＮＨ４ＯＨ水溶液および水で希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を除去し、残渣を精製し、化合物２４．３を収率５０％で得た。

ｃ）２０ミリモルの化合物２４．３および２２ミリモルのＫＯＨの混合物を、２５ｍＬのＥｔＯＨおよび３５ｍＬのＨ２Ｏ中、６０℃で３０分撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を１００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を除去し、残渣を真空中で乾燥し、化合物２４．４の粗生成物を得た。該粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）１８７．０。
ｄ）２０ミリモルの化合物２４．４の６０ｍＬの乾燥ＴＨＦ溶液に、２４ミリモルのＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ、ＴＨＦ中）を０℃で加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を慎重に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に加えた。次いで得られた懸濁液を濃縮した。残渣を２００ｍＬの１．０Ｎ ＨＣｌに溶解し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。引き続き、残渣を精製し、５−フロロ−３−メチルメルカプト−１−ベンジルアルコールを収率８１％で得た。

１５ミリモルの５−フロロ−３−メチルメルカプト−１−ベンジルアルコールと２０ミリモルのＳＯＣｌ２の混合物を３０ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中で数時間還流した。次いで、混合物を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を除去し、残渣を精製し、化合物２４．５を収率８５％で得た。
ｅ）化合物２４．６を、３−メチルチオベンジルクロライドの代わりに化合物２４．５を使用した以外は実施例３ａ〜ｃに従って製造した。
ｆ）化合物２４を化合物３．７の代わりに化合物２４．６を使用した以外は、実施例３ｇに従って製造した。

実施例２５
この実施例では、

の合成が記載され、これはスキーム１７および以下の手順に従って製造した。
スキーム１７

ａ）５．０ミリモルの化合物３．２（実施例３ａ）、０．２５ミリモルのＰｄ（ＰＰｈ２）２Ｃｌ２、および０．２５ミリモルのＣｕＩの１５ミリモルの脱ガスＥｔ３Ｎおよび４０ｍＬの脱ガストルエン溶液に、０℃で５．５ミリモルのイソブチリルクロライドを加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶剤を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物２５．１を収率８０％で得た。

ｂ）１．０ミリモルの化合物２５．１の３ｍＬのＣＨ３ＯＨ溶液に、０℃で１．０ミリモルのＮＨ２ＮＨ２を加え、得られた混合物をさらに３０分撹拌した。溶剤を除去し、残渣を精製し、化合物２５．２を収率６５％で得た。

ｃ）０．５ミリモルの化合物２５．２と、４ｍＬの４．０Ｎ ＨＣｌおよびジオキサンとの混合物を、室温で１２時間撹拌した。溶剤を除去し、残渣を真空中で乾燥し、化合物２５．３を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）２１２．１０。
ｄ）化合物２５を化合物３．７の代わりに化合物４．４を、化合物３．４の代わりに化合物２５．３を使用した以外は、実施例３ｇに従って製造した。

実施例２６
この実施例では、

の合成が記載され、これはスキーム１８および以下の手順に従って製造した。
スキーム１８

ａ）化合物２６．１（１２．４ｇ、７５ミリモル）およびＮＨ４ＢＦ４（１０．５ｇ、１００ミリモル）の水（８５ｍＬ）溶液を濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理し、３℃に冷却し、２５分かけてＮａＮＯ２（５．１８ｇ、７５ミリモル）の水（１２ｍＬ）溶液で滴状処理した。得られた濃いスラリーを３５分撹拌し、ろ過によって固体を集め水、メタノールおよびエーテルで濯ぎ、Ｎ２下で乾燥した。クロロホルム（１７０ｍＬ）中で、ＫＯＡｃ（８．１ｇ、８２．５ミリモル）および１８−クラウン−６（０．５ｇ、１．９ミリモル）の混合物を撹拌しながらこれに固体１滴を加えた。７０分後、水（１７０ｍＬ）を加え、層を分離した。水相をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を水で濯ぎ、乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレートし、得られた個体をろ過によって単離し、８．８５ｇ（収率６７％）の化合物２６．２をくすんだ黄色の粉体として得た。

ｂ）化合物２６．２（５．０ｇ、２８．４ミリモル）のＴＨＦ（５６ｍＬ）溶液をＬｉＯＨ（２１ｍＬの２Ｍ水溶液、４２ミリモル）で処理し、反応混合物を５０℃で撹拌する。４時間後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。塩基性水層をジエチルエーテルで濯ぎ、１ＭのＨＣｌを添加してｐＨ３〜４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。さらに水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で濯ぎ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、４．０ｇ（収率８７％）の化合物２６．３を得た。

ｃ）化合物１．１（７．５ｇ、２０．８ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液をＴＦＡ（１０ｍＬ）で処置した。１時間後、反応混合物を濃縮し、７．８ｇ（収率１００％）の化合物２６．４を得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝２６１（Ｍ＋１）。
ｄ）化合物２６．３（７．８ｇ、２０．８ミリモル）、化合物２６．４（３．４ｇ、２０．８ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（「ＨＯＢｔ」、３．５ｇ、２２．３ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（「ＤＩＥＡ」、１４ｍＬ、８３．３ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液をＥＤＣＩ（４．４ｇ、２２．３ミリモル）で処理した。２時間後、反応混合物を、１ＭのＨＣｌで処理し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３（飽和）で濯ぎ、食塩水で濯ぎ、水で濯ぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して８．４ｇ（収率９９％）の標題化合物を得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝４０４（Ｍ＋１）。
ｅ）化合物２６．５（８．４ｇ、２０．８ミリモル）のピリジン（７０ｍＬ）溶液をリチウムヨウ化物（１１．１ｇ、８３．１ミリモル）で処理し、反応混合物を１００℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、１ＭのＮａＯＨ（ａｑ）で希釈した。塩基性水層を、ジエチルエーテルで濯ぎ、殆どのピリジンを除去した。次いで、水性部分を慎重に濃ＨＣｌで酸性化し、ｐＨを３〜４とした。得られたスラリーをろ過した。析出物を集め、ＴＨＦに溶解し、一方ろ液は酢酸エチルで抽出した。ＴＨＦおよび酢酸エチル溶液を合わせ、食塩水で濯ぎ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して７．１ｇ（収率８８％）の化合物２６．６を得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝３９０（Ｍ＋１）。
ｆ）化合物２６．６（３．０６ｇ、７．８３ミリモル）およびＤＩＥＡ（４．６ｍＬ、２５．４ミリモル）のジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）溶液をＨＡＴＵ（３．０６ｇ、８．０６ミリモル）で処理し、得られた混合物を室温で撹拌した。２０分後、反応混合物を、続けてＨＣｌ−Ｈ−ＤＡＰ（Ｂｏｃ）−ＯＭｅ（２．１８ｇ、８．５９ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（「ＤＭＡＰ」、０．５６８ｇ、４．６５ミリモル）で処理した。２．５時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、３かたまりの水で洗浄し、ひとかたまりの食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって３．９１ｇ（収率８４％）の化合物２６．７を得た。

ｇ）化合物２６．７（３．９１ｇ、６．６２ミリモル）のＤＣＭ溶液を、ＨＣｌ（８．３ｍＬの４Ｍジオキサン溶液、３３．２ミリモル）で処理し、得られた混合物を室温で撹拌した。２時間後、反応混合物を濃縮しＨＣｌ塩を得、これをさらに精製することなく使用した。メタノール中の該ＨＣｌ塩（３．９４ｇ、６．９９ミリモル）およびトリエチルアミン（「ＴＥＡ」、３．０ｍＬ、２１．５ミリモル）を、Ｎ−シアナミド−Ｓ，Ｓ−ジメチル−ジチオ炭酸（１．３７ｇ、８．４３ミリモル）で処理し、反応混合物を５０℃で撹拌した。３．５時間後、反応混合物を濃縮し、メタノールの殆どを除去し、酢酸エチルで希釈し、２かたまりの水で洗浄し、１かたまりの食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって３．２７ｇ（収率８０％）の化合物２６．８（ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５８８．２（Ｍ＋Ｈ＋）を得た。化合物２６．８（０．１０ミリモル）の溶液を４：１メタノール／ジクロロエタン（「ＤＣＥ」、２．５ｍＬ）中で造り、２Ｍのメタノール性アンモニア（０．２５ミリモル）および硝酸銀（０．１０ミリモル）で続けて処理した。反応混合物を５０℃で完全な変換が観察されるまで撹拌した。観察はＬＣＭＳによるモニタリングによって行った。次いで、反応混合物をセライトでろ過し、ＫＯＨ（０．１ｍＬの２Ｍメタノール性溶液、０．２ミリモル）を加えた。反応混合物をもう一度５０℃で撹拌した。２〜４時間後、反応混合物を直接予備ＨＰＬＣ精製に供し、化合物２６を得た。
実施例２７
この実施例では、

（式中、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して、水素、脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族または一緒になって非環状部分を形成する）の合成を記載する。これらの化合物は、ステップｇにおいてアンモニアの代わりに式：ＨＮＲＡＲＢで表される置換されたアミンを使用した以外は、実施例２６の手順に従って製造される。置換されたアミン類および得られた化合物の具体的な例を表１に示す。
（表１）

実施例２８
この実施例では、

の合成が記載され、これはスキーム１９および以下の手順に従って製造する。
スキーム１９

ａ）化合物２８．４を２８．１から３つの化学ステップ、次いで先に示した、Ｏｋａｄａ，Ｔ．ｅｔ ａｌ Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ．Ｂｕｌｌ．１９９３，４１（１），１２６−１３１；Ｆｒｉｇｏｌａ，Ｊ．ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６（７），８０１−８１０で公表されている手順によって製造する。市販の２８．１のＤＣＭ溶液は、塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホニルクロライドで処理し、３６．２を得る。次いで、この生成物をジメトキシエタン（「ＤＭＥ」）に溶解し、メシレート部分をジメチルアミンで置き換える。最後にＰｄ／Ｃ−触媒水素添加をＭｅＯＨ中、４５ＰＳＩＨ２（ｇ）を行い、化合物２８．４を得る。
ｂ）化合物２８を、ステップｇでアンモニアの代わりに３−（ジメチルアミノ）シクロブタノール（３５．１）を使用する以外は実施例２６の手順に従って合成する。
実施例２９
この実施例では、

の合成が記載され、これはスキーム２０および以下の手順に従って製造する。
スキーム２１

ａ）ベンジル−３−ピロリン−１−カルボキシレート（化合物２９．１、１０ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルフィリン（２２ミリモル）およびＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％、２ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶剤を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、希Ｎａ２ＳＯ３水溶液、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶剤を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物２９．２を収率５５％で得た。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ４（Ｍ＋）＋Ｎａ計算値：２６０．１、測定値：２６０．１；

ｂ）化合物２９．２（１．０ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）中の混合物を、室温、Ｈ２雰囲気下で数時間撹拌する。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を真空中で乾燥し、化合物２９．３を得る。
ｃ）化合物２９を、ステップｇでアンモニアの代わりに（３Ｒ，４Ｓ）−（ジヒドロキシ）ピロリジン（２９．３）を使用する以外は実施例２６の手順に従って合成する。
実施例３０
この実施例では、

の合成が記載され、これはスキーム２１および以下の手順に従って製造する。
スキーム２１

ａ）（３Ｒ，４Ｒ）−ベンジル−３，４−ピロリジンジオール（化合物３０．１、１ミリモル）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１ミリモル）の混合物をメタノール（１０ｍＬ）中、室温で数時間、４５ｐｓｉ水素下（ｇ）で振盪する。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を真空中で乾燥し、化合物３０．２を得る。
ｂ）化合物３０を、ステップｇでアンモニアの代わりに化合物３０．２を使用する以外は実施例２６の手順に従って合成する。
実施例３１
この実施例では、

の合成が記載され、これはスキーム２２および以下の手順に従って製造する。
スキーム２２

ａ）市販のベンジル３−ピロリン−１−カルボキシレート（化合物２８．１、１０ミリモル）およびｍ−ＣＰＢＡ（１２ミリモル）の混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液および食塩水で続けて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物３１．１を収率８０％で得た。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ３（Ｍ＋）＋Ｎａ計算値：２４２．１、測定値２４２．１；

ｂ）濃ＮＨ３水溶液（２０ｍＬ）中の化合物３１．１（５ミリモル）混合物を６５℃で一晩撹拌する。反応混合物を濃縮し、真空中で乾燥し、化合物３１．２を得た。この材料をさらに精製することなく使用する。
ｃ）化合物３１．２（１０ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（２０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を２０℃で１時間かけてＴＦＡＡ（１０ミリモル）で滴下処理する。１時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）で急冷する。溶剤を除去し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解する。混合物を、順番に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶剤を除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物３１．３を得る。
ｄ）０℃の化合物３１．３（５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１０ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を、ＭｓＣｌ（５．５ミリモル）で滴下処理し、混合物を徐々に室温にする。室温で１時間後、一般式３１．４を含む反応混合物を、ＤＢＵ（３０ミリモル）で処理し、得られた混合物を数時間撹拌する。溶剤を除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物３１．５を得る。
ｅ）２／１（ｖ／ｖ）ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中の化合物３１．５（３ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（６ミリモル）の混合物を室温で撹拌する。２４時間後、溶剤を除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）水溶液で処理し、混合物をＤＣＭで数回抽出する。抽出物をＮａ２ＣＯ３で乾燥し、溶剤を除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物３１．６を得る。
ｆ）化合物３１．６（２ミリモル）、ＮａＨＣＯ３（３ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（２．２ミリモル）の混合物を１：１の１，４−ジオキサン／水（２０ｍＬ）中、室温で数時間撹拌する。混合物を、食塩水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで数回抽出する。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−Ｂｏｃで保護された中間体を得る。この中間体（１ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ミリモル）の混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、室温で数時間、Ｈ２（ｇ）雰囲気下で撹拌する。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を真空中で乾燥し、化合物３１．７を得る。
ｇ）化合物３１を、アンモニアの代わりに化合物３１．７を使用する以外は実施例２６ｇの手順に従って合成する。
実施例３２
この実施例では、

の合成が記載され、これはスキーム２３および以下の手順に従って製造する。
スキーム２３

ａ）化合物３１．２（２ミリモル）、ＮａＨＣＯ３（３ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（２．２ミリモル）の混合物を１：１の１，４−ジオキサン／水（２０ｍＬ）中、室温で数時間撹拌する。混合物を食塩水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで数回抽出する。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物３２．３を得る。
ｂ）化合物３２．３（１ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ミリモル）の混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、室温で数時間、Ｈ２（ｇ）雰囲気下で撹拌する。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を真空中で乾燥し、化合物３２．４を得る。
ｃ）化合物３２を、アンモニアの代わりに化合物３２．４を使用する以外は実施例２６ｇの手順に従って合成する。
実施例３３
この実施例では、

の合成が記載され、これはスキーム２４および以下の手順に従って製造する。
スキーム２４

ａ）化合物３３．１（１０ミリモル）およびＤＩＥＡ（２５ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を０℃で、クロロギ酸ベンジル（１０ミリモル）で滴下処理し、反応混合物を室温にする。室温で２時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）で濯ぎ、食塩水で濯ぎ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、化合物３３．２を得る。
ｂ）化合物３３．２（１０ミリモル）およびＮ−メチルモルフォリン（２２ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液をＯｓＯ４（２ｍＬ、ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％）で処理し、得られた混合物を室温で一晩撹拌する。溶剤を除去する。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、希Ｎａ２ＳＯ３水溶液、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および食塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶剤を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得る。
ｃ）化合物３３．３（１．０ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ミリモル）の混合物をメタノール（５ｍＬ）中、室温で数時間、Ｈ２雰囲気下で撹拌する。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を真空中で乾燥し、化合物３３．４を得る。
ｄ）化合物３３を、アンモニアの代わりに化合物３３．４を使用する以外は実施例２６ｇの手順に従って合成する。
実施例３４
この実施例では、

の合成が記載され、これはスキーム２５および以下の手順に従って製造する。
スキーム２５

ａ）ＴＩ（ＯＡｃ）（１７．６ｇ、５４．５ミリモル）の混合物を酢酸（４０ｍＬ）中で１時間、撹拌しながら還流し、次いで、室温に冷却する。化合物３２．２（３４．６ミリモル）およびヨウ素（８．４６ｇ、３３．３ミリモル）を加え、得られた懸濁液を加熱還流する。９時間後、反応混合物を室温まで冷却し、黄色のＴｌＩ析出物をろ過によって除去し、エーテルで濯ぐ。ろ液を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、再び濃縮し、化合物３４．１を得る。
ｂ）３４．１（１．０ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ミリモル）の混合物をメタノール（５ｍＬ）中、室温で数時間、Ｈ２雰囲気下で撹拌する。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を真空中で乾燥し、化合物３４．２を得る。
ｃ）化合物３４を、アンモニアの代わりに化合物３４．２を使用する以外は実施例２６ｇの手順に従って合成する。
実施例３５
この実施例では、

の合成が記載され、これはスキーム２６および以下の手順に従って製造する。
スキーム２６

ａ）化合物３５．１（１０ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）中の混合物をＨＣｌ（ｇ）で飽和し、室温で一晩撹拌する。溶剤を除去し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を、ＴＥＡ（３０ミリモル）およびＢｎＢｒ（１１ミリモル）で順番に処理し、反応混合物を加熱還流する。１２時間後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。溶剤を除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物３５．２を得る。
ｂ）室温のＬｉＢＨ４（２０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、化合物３５．２（５ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を使用して滴下形態で処理する。一晩撹拌した後、反応混合物を数滴の水を加えて急冷する。混合物を濃縮し、食塩水（５０ｍＬ）で希釈し、９／１（ｖ／ｖ）のＥｔＯＡｃ／ｉ−ＰｒＯＨで数回抽出する。抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶剤を除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物３５．３を得る。
ｃ）−７８℃の化合物３５．３（２ミリモル）およびＴＥＡ（２．２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸無水物（「ＴＦＡＡ」、２．２ミリモル）で滴下処理する。数時間後、混合物をＴＥＡ（６ミリモル）で処理し、反応混合物を加熱還流する。次いで、混合物を濃縮し、残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、水（２．５ｍＬ）で処理する。この混合物を、激しく撹拌しながら、室温で数時間、ＮａＯＨ（１０ミリモル）で処理する。溶剤を除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で処理し、９／１（ｖ／ｖ）のＥｔＯＡｃ／ｉ−ＰｒＯＨで数回抽出し、合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶剤を除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物３５．４を得る。
ｄ）化合物３５．４（１ミリモル）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１ミリモル）の混合物をメタノール（１０ｍＬ）、室温で数時間、４５ｐｓｉのＨ２（ｇ）下で振盪する。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を真空中で乾燥し、化合物３５．５を得る。
ｅ）化合物３５を、アンモニアの代わりに化合物３５．５を使用する以外は実施例２６ｇの手順に従って合成する。
実施例３６
この実施例では、

の合成が記載され、化合物３５．１の代わりに（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシプロリン（トランス−Ｄ−Ｈｙｐ−ＯＨ）を使用した以外は実施例３５の手順に従って合成する。
実施例３７
この実施例では、

の合成が記載され、化合物３５．１の代わりに（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシプロリン（トランス−Ｌ−Ｈｙｐ−ＯＨ）を使用した以外は実施例３５の手順に従って合成した。
実施例３８
この実施例では、

の合成が記載され、これはスキーム２７および以下の手順に従って製造する。
スキーム２７

ａ）０℃のＨＣｌ−Ｈ−ＤＡＰ（Ｂｏｃ）−ＯＭｅ（１０ミリモル）およびＤＩＥＡ（１１ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を、ベンゾイルクロライド（１１ミリモル）で滴下処理する。３時間かけて反応混合物を室温まで暖める。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製する。この中間体を、４Ｍ、ＨＣｌのジオキサン溶液で処理し、得られた混合物を室温で撹拌する。１時間後、溶剤を除去し、化合物３８．１を得、これをさらに精製することなく使用する。
ｂ）０℃の化合物３８．１（１０ミリモル）およびＤＩＥＡ（１２ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（１１ミリモル）で滴下処理し、反応混合物を室温まで暖める。２時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物３８．２を得る。
ｃ）化合物３８．２（１０ミリモル）およびＴＥＡ（２５ミリモル）の１：１ＤＣＥ／ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、２Ｍメタノール性アンモニア（１８ミリモル）で処理し、混合物を４０℃に加熱する。１５時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物３８．３を得る。
ｄ）化合物３８．３（１．０ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ミリモル）の混合物をメタノール（１０ｍＬ）中、室温で数時間、４５ｐｓｉのＨ２（ｇ）下で振盪する。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を真空中で乾燥し、化合物３８．４を得る。
ｅ）化合物２６．６（８．０ミリモル）およびＤＩＥＡ（２５．ミリモル）のＤＭＦ溶液を、ＨＡＴＵ（８．０ミリモル）で処理し、得られた混合物を室温で撹拌する。２０分後、反応混合物を、化合物３８．４（８．６ミリモル）およびＤＭＡＰ（０．５ミリモル）で順番に処理し、次いで、混合物を６０℃に加熱する。２．５時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、３かたまりの水で洗浄し、ひとかたまりの食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって化合物３８．５を得る。
ｆ）化合物３８．５（０．１５ミリモル）のメタノール（１ｍＬ）溶液を２Ｍのメタノール性ＫＯＨ（０．４５ミリモル）で処理し、反応混合物を５０℃に加熱する。３時間後、反応混合物を濃縮乾固し、残渣を予備ＨＰＬＣ精製に共し、化合物３８を得る。
実施例３９
この実施例では、

（式中、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して、水素、脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族または一緒になって非環状部分を形成する）の合成が記載される。これらの化合物は、ステップｃにおいてアンモニアの代わりに式：ＨＮＲＡＲＢで表される置換されたアミンを使用する以外は、実施例３８における手順に従って製造される。置換されたアミン類および得られた化合物の具体的な例を表２に示す。
（表２）

実施例４０
この実施例では、

の合成が記載され、これはスキーム２８および以下の手順に従って製造する。
スキーム２８

ａ）ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の市販の化合物４０．１（１０ミリモル）を、ナトリウムハイドロサルファイト（５０ミリモル）を用いて水（２０ｍＬ）で処理する。室温で８時間後、反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し粗化合物４０．２を得る。
ｂ）水（１２ｍＬ）中の化合物４０．２（１０ミリモル）、アンモニウムテトラフロロボレエイト（１２．５ミリモル）のスラリーに濃縮したＨＣｌ（２ｍＬ）を加える。反応物を０℃に冷却し、これに硝酸ナトリウム（１０ミリモル）を加える。反応物を０℃で１時間撹拌した後、固体をろ過によって集め、メタノール、エーテルで濯ぎ、真空乾燥する。得られた固体を、ＨＯＡｃ（３ｍＬ）、１８−クラウン−６（０．３ミリモル）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながらこれに加える。１時間後、水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を加える。有機層を分離し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、ろ過する。ろ液を濃縮した後の残渣を、ヘキサンでトリチュレートし、生成物４０．３を得る。
ｃ）化合物４０．４をピロリジンの代わりにＲ−３−（＋）−ピロリジノールを使用する以外は化合物６．１の製造手順に従って製造した。
ｄ）化合物４０．４をＤＣＭに溶解し、トリエチルアミン（１．５ｅｑ）および無水酢酸（１．２ｅｑ）で処理する。得られた溶液をシリカゲルを通してろ過し、濃縮する。次いで、残渣をシリカゲルカラムで精製し、化合物４０．５を得る。
ｅ）ＤＣＭ中の化合物４０．５をジオキサン（２．０ｅｑ）中、４Ｎの無水ＨＣｌで処理する。出発物質が消失した後、反応物を濃縮し化合物４０．６を得る。
ｆ）化合物４０．７を、１．３の代わりに化合物４０．６を使用する以外は化合物１．５の製造手順に従って製造する。
ｇ）化合物４０．８を、化合物１．５および１．１１の代わりに化合物４０．７および４０．３を使用する以外は化合物１．６の製造手順に従って製造する。
ｈ）化合物４０を、１．６の代わりに化合物４０．８を使用する以外は化合物１の製造手順に従って製造する。
実施例４１
この実施例では、

の合成が記載され、これはスキーム２９および以下の手順に従って製造する。
スキーム２９

化合物４１を、化合物３．４および３．７の代わりに化合物１８．１０および４０．６を使用する以外は化合物３の製造手順に従って製造する。
実施例４２
この実施例では、

の合成が記載され、これはスキーム３０および以下の手順に従って製造する。
スキーム３０

ａ）化合物１８．７（１０ミリモル）、１−エトキシ−１−エテニルトリブチルチン（１０．５ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ）４（０．５ミリモル）のジメトキシエタン（ＤＭＥ、５０ｍＬ）溶液を８０℃で化合物１８．７が消滅するまで加熱する。反応物を室温に冷却し、これに４ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を加える。反応物を３時間撹拌し、エーテル（８０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物４２．１を得る。
ｂ）−７８℃の化合物４２．１のＴＨＦ溶液を、ＬＤＡ（２．０ｅｑ）で処理する。１時間後、化合物１８．２（１．０ｅｑ）のＴＨＦ溶液をドライアイスに加え、反応を冷却した。さらに３時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を反応物に加え、該混合物を室温まで暖める。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を濃縮した後の残渣をシリカゲルカラムで精製し、化合物４２．２を得る。
ｃ）化合物４２．２のエタノール溶液をナトリウムボロハイドレート（２．０ｅｑ）で処理する。１時間後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を濃縮した後の残渣をシリカゲルカラムで精製し、化合物４２．３を得る。
ｄ）ピリジン中の４２．３ＬｉＩ（３ｅｑ）混合物を一晩還流する。溶剤を除去し、残渣をＥｔＯＡｃにに溶解する。次いで、得られた溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶剤を除去し、残渣を真空中で乾燥し、化合物４２．４を定量的収率で得る。該粗生成物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ｅ）化合物４２を、３．４および３．７の代わりに化合物４２．４および４０．６を使用する以外は化合物３の製造手順に従って製造する。キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、鏡像体異性体的純粋化合物を単離する。
実施例４３
この実施例では、

の合成が記載され、これはスキーム３１および以下の手順に従って製造する。
スキーム３１

ａ）化合物１８．２のエタノール溶液をヒドロキシルアミン（１．０５ｅｑ）で処理する。１０時間後、反応物を濃縮し、残渣を真空乾燥し、化合物４３．１を得る。
ｂ）４３．１溶液を、触媒として２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを使用して、４５ｐｓｉの水素で水素添加し、化合物４３．２を得る。
ｃ）市販の４３．３の炭素テトラクロライド溶液をＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ、３ｅｑ）で処理する。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＮａＯＨ、水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過する。粗生成物を熱エタノールから再結晶し、化合物４３．４を得る。
ｄ）４３．４のＴＨＦ溶液をＬｉＯＨ（２ｅｑ、２．０Ｎ水溶液）で処理する。殆どの出発物質が消費された後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和アンモニウムクロライド、水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過する。粗生成物を熱エタノールから再結晶し、化合物４３．５を得る。
ｅ）４３．５、４３．２（１．１ｅｑ）およびＥＤＣ（１．０ｅｑ）のＤＭＦ溶液を室温で１０時間撹拌する。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和アンモニウムクロライド、水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過する。次いで、粗生成物を、ＬＣ−ＭＳによって反応が完了したことが示されるまで、ギ酸で還流する。溶剤を蒸留し、粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、化合物４３．６を得る。
ｆ）ピリジン中の４３．６ＬｉＩ（３ｅｑ）混合物を一晩還流する。溶剤を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解する。次いで、得られた溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶剤を除去し、残渣を真空中で乾燥し、化合物４３．７を定量的収率で得る。粗生成物を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
ｇ）化合物４３を、３．４および３．７の代わりに化合物４３．７および４０．６を使用する以外は化合物３の製造手順に従って製造する。
多様性
本発明の化合物の合成で使用される各成分は、式（Ｉ）のコア構造の合成前でも確立の後でも多様化しうることは、理解されるであろう。本明細書で使用される用語「多様化」または「多様化する」は、本発明の化合物（Ｉ）または任意の前駆体フラグメント（あるいはそれらの任意のクラスあるいはサブクラス）が１以上の反応性部位で反応し、官能部分を変性するあるいは、官能部分を付け加える（たとえば、基質の求核的付加反応）を意味する。本明細書には、読者を援助するために、種々の化合物の合成において中間体成分の多様化によるあるいはコア構造の多様化による種々のスキーム、およびそのクラスおよびサブクラスが一般的に記載されている。本明細書の例示で記載された化合物とは違う化合物を生成するために、多種多様の反応を使用することができることは理解されるであろう。二重結合が化合物中に存在する数少ない実施例にあるように、本明細書で記載するエポキシおよびアジリジン誘導体化合物を生成するために、エポキシ化およびアジリジン化を行うことができる。さらに、当技術分野で知られている指針として、専門家には「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００１，５ｔｈ ｅｄがあり、ここに本明細書の一部を構成するものとしてその全内容を援用する。
２）生物学的データ
先に検討したように、ＬＦＡ−ＩＣＡＭ相互作用は、移植拒絶、皮膚炎、乾癬、喘息およびリウマチ関節炎（これらに限定されない）を始めとする多くの炎症疾患状態に直接関与している。したがって、細胞内接着分子（たとえばＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２およびＩＣＡＭ−３）と受容体の白血球インテグリンファミリーとの間の接着を調整することのできる化合物は、新規な治療法の開発において有用である。以下、ＩＣＡＭ−１の測定に使用されるあるアッセイ、すなわち、国際公開第９９／４９８５６号および０２／０５１１４号パンフレットに記載のＬＦＡ受容体結合、ヒトＴ細胞接着およびＴ細胞増殖を記載する。なお、これらの公報は、本明細書の一部を構成するものとしてその全内容を援用する。また、国際公開第９９／４９８５６号パンフレットには、２９３細胞から完全長ＬＦＡ−１の製造および精製、ヒトＩＣＡＭ−１免疫接着の発現用のプラスミドの製造、およびＩＣＡＭ−１免疫接着発現する２９３細胞ラインの生成も記載されている。
ＩＣＡＭ−１：ＬＦＡ受容体結合アッセイ（タンパク質／タンパク質アッセイ）
ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８−ＩＣＡＭ−１相互作用の拮抗阻害は、以下に記載する２タンパク質／タンパク質アッセイシステムに従って、既知の量の阻害剤を加えることによって定量する。
フォワードフォーマットＬＦＡ−ｌ：ＩＣＡＭ−１アッセイ（ＰＰＦＦ）：
精製した、完全長組み換えヒトＬＦＡ−１タンパク質を希釈し、０．０２Ｍのヘペス、０．１５ＭのＮａＣｌおよび１ｍＭのＭｎＣｌ２中、２．５μｇ／ｍｌとし、９６−ウェルプレート（５０μｌ／ウェル）に４℃で一晩塗布する。該プレートを洗浄用緩衝液（０．０５％ツイーン、ＰＢＳ中）で洗浄し、室温で１時間、０．０２Ｍのヘペス、０．１５ＭのＮａＣｌおよび１ｍＭのＭｎＣｌ２中の１％ＢＳＡでブロックする。プレートを洗浄する。アッセイ緩衝液（０．０２Ｍのヘペス、０．１５ＭのＮａＣｌおよび１ｍＭのＭｎＣｌ２中の０．５％ＢＳＡ）中に適切に希釈された５０μｌ／ウェルの阻害剤を、２倍最終濃縮物に加え、室温で１時間培養する。アッセイ緩衝液中５０ｎｇ／ｍｌに希釈された、５０μｌ／ウェルの精製した、組み換えヒト５ドメインＩＣＡＭ−Ｉｇを加え、室温で２時間培養する。プレートを洗浄し、結合ＩＣＡＭ−Ｉｇを、室温で１時間、ヤギ抗ＨｕＩｇＧ（Ｆｃ）−ＨＲＰを用いて検出する。プレートを洗浄し、室温で１０〜３０分、１００μｌ／ウェルのＴＭＢ基質で発現させる。比色定量発現を１００ｕｌ／ウェルの１Ｍ Ｈ２ＰＯ４で止め、プレートリーダーで４５０ｎＭの値を読む。
また代わりに、以下のタンパク質／タンパク質アッセイシステムでも、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８−ＩＣＡＭ−１相互作用の拮抗阻害を定量する。
ＰＬＭ２抗体捕獲ＬＦＡ−１：ＩＣＡＭ−１アッセイ（ＰＬＭ２）
ヒトＣＤ１８、ＰＬＭ−２に対する非官能ブロッキングモノクローナル抗体（Ｈｉｌｄｒｅｔｈ，ｅｔ ａｌ．，によって記載される、ＭｏｌｅｃｕＩａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．９，８８３−８９５頁，１９８９）を、ＰＢＳ中５μｇ／ｍｌに希釈し、９６−ウェル平底プレートに４℃で一晩１００μｌ／ウェル塗布する。プレートを、室温で１時間、アッセイ緩衝液（０．０２Ｍのヘペス、０．１５ＭのＮａＣｌおよび１ｍＭのＭｎＣｌ２）中の０．５％ＢＳＡでブロックする。プレートを、５０ｍＭのトリスｐＨ７．５，０、１ＭのＮａＣｌ、０．０５％のツイーン２０および１ｍＭのＭｎＣｌ２で洗浄する。精製した、完全長組み換えヒトＬＦＡ−１タンパク質を希釈し、アッセイ緩衝液中２μｇ／ｍｌとし、１００ｍｌ／ウェルをプレートに加え、３７℃で１時間培養する。プレートを３回洗浄する。アッセイ緩衝液中に適切に希釈された５０μｌ／ウェル阻害剤を、２倍最終濃縮物に加え、３７℃で３０分培養する。アッセイ緩衝液中で１６１ｎｇ／ｍｌに希釈された（最終濃度は８０ｎｇ／ｍｌ）、５０μｌ／ウェルの精製した、組み換えヒト５ドメインＩＣＡＭ−Ｉｇを加え、３７℃で２時間培養する。プレートを洗浄し、結合ＩＣＡＭ−Ｉｇを、室温で１時間、ヤギ抗ＨｕＩｇＧ（Ｆｃ）−ＨＲＰを用いて検出する。プレートを洗浄し、室温で５〜１０分、１００μｌ／ウェルのＴＭＢ基質で発現させる。比色定量発現を１００μｌ／ウェルの１Ｍ Ｈ３ＰＯ４で止め、プレートリーダーで４５０ｎＭの値を読む。
ヒトＴ細胞接着アッセイ（細胞接着アッセイ）
Ｔ細胞接着アッセイは、ヒトＴ−リンパ系細胞ラインＨｕＴ７８を用いて行う。ヤギ抗ＨｕＩｇＧ（Ｆｃ）を希釈してＰＢＳ中２μｇ／ｍｌとし、９６−ウェルプレートに３７℃で１時間、５０μｌ／ウェル塗布する。プレートをＰＢＳで洗浄し、室温で１時間、ＰＢＳ中の１％ＢＳＡでブロックする。５ドメインＩＣＡＭ−Ｉｇを希釈してＰＢＳ中、１００ｎｇ／ｍｌとし、５０μｌ／ウェルをプレートＯ／Ｎに４℃で加えた。ＨｕＴ７８細胞を１００ｇで遠心分離し、細胞ペレットを、５％ＣＯ２培養器中で、３７℃、約５分間、５ｍＭのＥＤＴＡで処理する。細胞を０．１４ＭのＮａＣｌ、０．０２Ｍのヘペス、０．２％のグルコースおよび０．１ｍＭのＭｎＣｌ２（アッセイ緩衝液）中で洗浄し、遠心分離する。細胞をアッセイ緩衝液中に再び懸濁し、３．０×１０６ｃ／ｍｌとする。阻害剤をアッセイ緩衝液中で希釈し、２倍最終濃縮物に加え、予備培養をＨｕＴ７８細胞とともに室温で３０分行う。１００μｌ／ウェルの細胞および阻害剤をプレートに加え、室温で１時間培養する。１００μｌ／ウェルのＰＢＳを加え、プレートを封止し、１００ｇで逆回転遠心分離を５分間行う。接着していない細胞をプレートからはじき落とし、過剰のＰＢＳをペーパータオルで拭いとる。６０μｌ／ウェルのｐ−ニトロフェニルｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド（クエン酸緩衝液１００ｍｌに対し０．２５７ｇ）をプレートに加え、３７℃で１．５時間培養する。酵素反応を９０−ウェルの５０ｍＭグリシン／５ｍＭ ＥＤＴＡで止め、プレートリーダーで４５０ｎＭの値を読む。５ｄＩＣＡＭ−Ｉｇに対するＨＵＴ７８細胞接着を、Ｌａｎｄｅｇｒｅｎ，Ｕ．（１９８４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ５７，３７９−３８８のｐ−ニトロフェニルｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド方法を使用して測定する。
Ｔ細胞増殖アッセイ
このアッセイは、抗原提供細胞（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ３４６：４２５（１９９０））との相互作用の時、Ｔ細胞受容体およびＬＦＡ−１の関与によって誘導される活性化によって起こるインビトロでのリンパ球増殖のモデルである。
マイクロタイタープレート（ヌンク９６ウェル、ＥＬＩＳＡ認可）を、４℃で一晩、無菌のＰＢＳ中で、５０μｌの２μｇ／ｍｌヤギ抗−ヒトＦｃ（カルタグＨ１０７００）およびＣＤ３（イムノテック０１７８）に対する５０μｌの０．０７μｇ／ｍｌモノクローナル抗体でプレコートする。次の日、塗布溶液を吸引する。次いで、ＰＢＳで２回洗浄し、１００μｌの１７ｎｇ／ｍｌ５ｄ−ＩＣＡＭ−１−ＩｇＧを３７℃で４時間かけて加える。ＣＤ４＋Ｔ細胞の添加の前に、プレートをＰＢＳで２回洗浄する。健康なドナーから採取したヘパリン処理した全血から末梢血のリンパ球を分離する。別の方法として、白血球泳動を介して、健康なドナーから全血を得る。血液を食塩水で１：１に希釈し、層状にし、２５００×ｇで３０分ＬＳＭ（６．２ｇのフィコールおよび９．４ｇのナトリウムジトリアゾエート／１００ｍｌ）（オルガノンテクニカ、ニュージャージー）上で遠心分離する。単核細胞を、ミエロイド細胞枯渇試薬法（マイロクリア、シドレインラボ、ホーンビー、オンタリオ、カナダ）を使用してプレートから外す。ＰＢＬを９０％熱不活化ウシ胎児血清および１０％ＤＭＳＯ中に再び懸濁し、小分けし、液体窒素中に保存する。解凍した後、細胞を、１０％熱不活化ウシ胎児血清（インターゲン、パーチェス、ニューヨーク）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、３ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭの非必須アミノ酸、５００μｇ／ｍｌのペニシリン、５０μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン（ギブコ）が添加されたＲＰＭＩ１６４０媒体（ギブコ、グランドアイランド、ニューヨーク）中に再び懸濁する。
ネガティブ選択法（ヒトＣＤ４細胞リカバリーカラムキット＃ＣＬ１１０−５、アキュレイト）によってＣＤ４＋Ｔ細胞の精製を行う。１００，０００個の精製したＣＤ４＋Ｔ細胞（純度９０％）／マイクロタイタープレートウェルを、３７℃で７２時間、５％ＣＯ２中、１００ｍｌの培地（１０％熱不活化ＦＢＳ（インターゲン）、０．１ｍＭの非必須アミノ酸、１ｎＭのピルビン酸ナトリウム、１００単位／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン、１０ｍＭのヘペスおよび２ｍＭグルタミン）が添加されたＲＰＭＩ１６４０（ギブコ））で培養する。阻害剤をプレートに加え、培養を開始する。これらの培養物中の増殖反応を、細胞の収穫の６時間前から、１μＣｉ／ウェルの滴定済みチミジンを加えることによって測定する。放射活性ラベルの取り込みを、液体シンチレーションカウント（パッカード、９６ウェルハーベスターおよびカウンター）によって測定する。結果は、個／分（ｃｐｍ）で表す。
インビトロ混合リンパ球培養モデル
移植（Ａ．Ｊ．Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ，「Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」１５７〜１５９頁（１９７８）のインビトロモデルである、混合リンパ球培養モデルは、ヒト混合リンパ球応答の増殖性アームおよびエフェクターアームの両方において、種々のＬＦＡ−１拮抗物の効果を調べる。
健康なドナーから採取したヘパリン処理した全血から末梢血のリンパ球（ＰＢＭＣ）を分離する。
細胞の単離：血液を食塩水で１：１に希釈し、層状にし、２５００×ｇで３０分ＬＳＭ（６．２ｇのフィコールおよび９．４ｇのナトリウムｄｉｚｔｒｉｚｏａｔｅ／１００ｍｌ）（オルガノンテクニカ、ニュージャージー）上で遠心分離する。別の方法として、白血球泳動を介して、健康なドナーから全血を得る。ＰＢＭＣを上記のように分離し、９０％熱不活化ウシ胎児血清および１０％ＤＭＳＯ中に再び懸濁し、小分けし、液体窒素中に保存する。解凍した後、細胞を、１０％熱不活化ウシ胎児血清（インターゲン、パーチェス、ニューヨーク）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、３ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭの非必須アミノ酸、５００μｇ／ｍｌのペニシリン、５０μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン（ギブコ）が添加されたＲＰＭＩ１６４０媒体（ギブコ、グランドアイランド、ニューヨーク）中に再び懸濁する。
混合リンパ球応答（ＭＬＲ）：一方向ヒト混合リンパ球培養を、９６−ウェル平底マイクロタイタープレートで行う。１．５×１０５個の応答ＰＢＭＣを、同数の３分間３０００ラド照射された同種のものと共培養し、２００μｌの完全培地中で５２秒、ＰＢＭＳ刺激する。ＬＦＡ−１拮抗物を加え、培養をはじめる。培養物を５％ＣＯ２中３７℃で６日間培養し、次いで、１μＣｉ／ウェルの３Ｈ−チミジン（６．７Ｃｉ／ミリモル、ＮＥＮ、ボストン、マサチューセッツ）で６時間、パルスを送る。培養物を、パッカードセルハーベスター（パッカード、キャンベラ、カナダ）上で収穫する。［３Ｈ］ＴｄＲ取り込みを液体シンチレーションカウントによって測定する。結果は、個／分（ｃｐｍ）で表す。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
構造（Ｉ）：

を有する単離された化合物、およびその薬学的に受容可能な誘導体であって、
式中、Ｒ １ およびＲ ２ はそれぞれ独立して、水素、アミノ酸側鎖、−（ＣＨ ２ ） ｍ ＯＨ、−（ＣＨ ２ ） ｍ アリール、−（ＣＨ ２ ） ｍ ヘテロアリール（式中ｍは０〜６）、−ＣＨ（Ｒ １Ａ ）（ＯＲ １Ｂ ）、−ＣＨ（Ｒ １Ａ ）（ＮＨＲ １Ｂ ）、Ｕ−Ｔ−Ｑ、または必要に応じてＵ−Ｔ−Ｑで置換される脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族またはヘテロ脂環式部分であり、式中、Ｕは存在しない、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ） ０−２ −、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ １Ａ ）、−Ｎ（Ｒ １Ａ ）−、−Ｎ（Ｒ １Ａ ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ １Ａ ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ １Ａ ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ １Ｂ ）−、−Ｎ（Ｒ １Ａ ）−ＳＯ ２ −、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ １Ａ ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ １Ａ ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ １Ｅ ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ １Ｅ ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ １
Ｅ ）−Ｎ（Ｒ １Ａ ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ １Ｅ ）−Ｎ（Ｒ １Ａ ）−、−Ｎ（Ｒ １Ａ ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ １Ｅ ）−、−Ｎ（Ｒ １Ａ ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ １Ｅ ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ １Ａ ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ １Ｅ ）−Ｎ（Ｒ １Ｂ ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ １Ａ ）−Ｏ−または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ １Ａ ）−Ｏ−であり；Ｔは、存在しない、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；Ｑは、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、−ＯＲ １Ｂ 、−ＳＲ １Ｂ 、−Ｎ（Ｒ １Ｂ ） ２ 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ １Ｂ 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ ） ２ 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ １Ｂ 、−ＮＨＳＯ ２ Ｒ １Ｂ 、−ＮＨＳＯ ２ Ｎ（Ｒ １Ｂ ） ２ 、−ＮＨＳＯ ２ ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ １Ｂ 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ ２ Ｒ １Ｂ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ １Ｂ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ １Ｂ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ ） ２ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ ２ Ｒ １Ｂ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ ２ Ｎ（Ｒ １Ｂ ） ２ 、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ １Ｂ ） ２ 、−ＳＯ ２ Ｒ １Ｂ 、−ＳＯ ２ −Ｏ−Ｒ １Ｂ 、−ＳＯ ２ −Ｎ（Ｒ １Ｂ ） ２ 、−ＳＯ ２ −ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ １Ｂ 、−ＳＯ ２ ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ １Ｂ ） ２ 、−ＳＯ ２ ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ １Ｂ 、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ ） ２ 、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ １Ｂ 、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ １Ｂ 、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＳＯ ２ Ｒ １Ｂ 、−Ｏ−ＳＯ ２ Ｒ １Ｂ 、または脂肪族ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、あるいは、Ｒ １ およびＲ ２ は一緒になって、脂環式または複素環式部分または

であり；各Ｒ １Ａ およびＲ １Ｂ は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、−ＣＯＲ １Ｃ または−ＣＯＮＲ １Ｃ Ｒ １Ｄ であり；各Ｒ １Ｃ およびＲ １Ｄ は独立して、水素、ヒドロキシル、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；Ｒ １Ｅ は、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、−ＣＮ、−ＯＲ １Ｃ 、−ＮＲ １Ｃ Ｒ １Ｄ または−ＳＯ ２ Ｒ １Ｃ であり；
Ｒ ３ は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ３Ａ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ ２ ＯＲ ３Ａ 、−ＣＨ ２ Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ ３Ａ ）、−ＣＨ ２ Ｘ ０ （式中、各Ｒ ３Ａ は独立して、水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分であるか、あるいはＲ ３Ａ はＲ １ またはＲ ２ と一緒になって複素環式部分を形成し；Ｘ ０ はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンである）であり；
各Ｒ ４ は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−ＧＲ Ｇ１ であり、式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ Ｇ２ −、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ ２ −、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ Ｇ２ −、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ Ｇ２ Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ ２ ＮＲ Ｇ２ −であり、Ｒ Ｇ１ およびＲ Ｇ２ は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；
ｎは、０〜４の整数であり；
ＡＲ １ は、単環式または多環式のアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、脂環式または複素環式部分であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、原子価が合うように単結合または二重結合によって結合され；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥはそれぞれ独立して、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ ｉ Ｒ ｉｉ 、ＮＲ ｉ 、ＣＲ ｉ 、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳＯ ２ であり；式中、各Ｒ ｉ は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−ＧＲ Ｇ１ であり、式中、Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ Ｇ２ −、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ ２ −、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ Ｇ２ −、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ Ｇ２ Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ ２ ＮＲ Ｇ２ −であり、Ｒ Ｇ１ およびＲ Ｇ２ は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であるか、あるいは、任意の２個の隣り合う基Ｒ ｉ は一緒になって脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリール部分を表し；
Ｐは０〜４の整数であり、
Ｌは存在しないか、またはＶ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、式中、各Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立して、存在しないか、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ Ｌ１ 、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ Ｌ１ ）＝、＝Ｃ（Ｒ Ｌ１ ）−、−Ｃ（Ｒ Ｌ１ ）（Ｒ Ｌ２ ）、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ Ｌ１ ）、Ｃ（＝Ｎ−Ｒ Ｌ１ ）、−Ｎ＝、Ｓ（Ｏ） ０−２ ；置換もしくは非置換のＣ １−６ アルキリデンまたはＣ ２−６ アルケニリデン鎖であり、２個までの隣り合わないメチレン単位は、独立して、必要に応じて、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ ２ −、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ Ｌ３ −、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ Ｌ３ −、−ＮＲ Ｌ３ ＮＲ Ｌ４ −、−ＮＲ Ｌ３ ＮＲ Ｌ４ Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ Ｌ３ Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ Ｌ３ ＣＯ ２ −、−ＮＲ Ｌ３ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ Ｌ４ −、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ ２ −、−ＮＲ Ｌ３ ＳＯ ２ −、−ＳＯ ２ ＮＲ Ｌ３ −、−ＮＲ Ｌ３ ＳＯ ２ ＮＲ Ｌ４ −、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ Ｌ３ −で置き換えられており；各Ｒ Ｌ３ およびＲ Ｌ４ は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり；または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり；および各Ｒ Ｌ１ およびＲ Ｌ２ は独立して、水素、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、アミノ、保護されたアミノ、チオ、保護されたチオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、フォルミル、フォルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアネート、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシル、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であるか、あるいは１以上のＲ Ｌ１ およびＲ Ｌ２ が一緒になって、またはＶ、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺの１つと一緒になって、脂環式もしくは複素環式部分またはアリールもしくはヘテロアリール部分を形成する、
化合物。
（項２）
Ｒ ３ が、カルボキシル、保護されたカルボキシルまたはそれらのプロドラグであり、ここで、Ｒ ３ は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ３Ａ であり、式中Ｒ ３Ａ は、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルアルコキシ、アルシクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、アルコキシカルボニルアルキルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、シクロアルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、または、構造：

の１つである、上記項１に記載の化合物。
（項３）
前記化合物が、構造：

（式中、Ｒ ４Ａ およびＲ ４Ｂ は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；Ｒ Ｂ１ 、Ｒ Ｂ２ およびＲ Ｅ は独立して、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである）を有する、上記項１に記載の化合物。
（項４）
前記化合物が、構造：

（式中、Ｒ ４Ａ およびＲ ４Ｂ は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；Ｒ Ｅ は、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである）を有する、上記項１に記載の化合物。
（項５）
前記化合物が、構造：

（式中、Ｒ ４Ａ およびＲ ４Ｂ は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；Ｒ Ｅ は、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである）を有する、
上記項１に記載の化合物。
（項６）
前記化合物が、構造：

（式中、Ｒ ４Ａ およびＲ ４Ｂ は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；Ｒ Ｅ は、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである）を有する、
上記項１に記載の化合物。
（項７）
前記化合物が、構造：

（式中、Ｒ ４Ａ およびＲ ４Ｂ は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；Ｒ Ａ は、水素、低級アルキルまたはアシルであり；Ｒ Ｅ は、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである）を有する、上記項１に記載の化合物。
（項８）
前記化合物が、構造：

（式中、Ｒ ４Ａ およびＲ ４Ｂ は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；Ｒ Ａ１ 、Ｒ Ａ２ 、Ｒ Ｂ１ およびＲ Ｂ２ は独立して、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである）を有する、上記項１に記載の化合物。
（項９）
前記化合物が、構造：

（式中、Ｒ ４Ａ およびＲ ４Ｂ は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；Ｒ Ａ およびＲ Ｂ は独立して、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである）を有する、上記項１に記載の化合物。
（項１０）
前記化合物が、構造：

（式中、Ｒ ４Ａ およびＲ ４Ｂ は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；Ｒ Ａ は、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである）を有する、
上記項１に記載の化合物。
（項１１）
前記化合物が、構造：

（式中、Ｒ ４Ａ およびＲ ４Ｂ は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；Ｒ Ｂ は、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである）を有する、
上記項１に記載の化合物。
（項１２）
前記化合物が、構造：

（式中、Ｒ ４Ａ およびＲ ４Ｂ は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；Ｒ Ａ は、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである）を有する、
上記項１に記載の化合物。
（項１３）
前記化合物が、構造：

（式中、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；ＲＡ、ＲＢおよびＲＥは独立して、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである）を有する、上記項１に記載の化合物。
（項１４）
前記化合物が、構造：

（式中、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；ＲＡ、ＲＢおよびＲＥは独立して、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである）を有する、上記項１に記載の化合物。
（項１５）
前記化合物が、構造：

（式中、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；ＡおよびＢは独立して、ＮまたはＣＨである）を有する、上記項１に記載の化合物。
（項１６）
前記化合物が、構造：

（式中、Ｒ ４Ａ およびＲ ４Ｂ は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；ＡおよびＢは独立して、ＮまたはＣＨである）を有する、上記項１に記載の化合物。
（項１７）
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（Ｒ １ ）（Ｒ ２ ）Ｒ ３ が、以下の構造：

（式中、Ａｒ ２ は、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分であり；Ｒ ｓ は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または−Ｇ ０ Ｒ Ｇ１ であり、式中、Ｇ ０ は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ Ｇ２ −であり、Ｒ Ｇ１ およびＲ Ｇ２ は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分である）を有する部分である、上記項１に記載の化合物。
（項１８）
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（Ｒ １ ）（Ｒ ２ ）Ｒ ３ が、以下の構造：

（式中、Ｒ １Ａ は、Ａｒ ２ 、−ＯＲ １Ｂ 、−ＳＲ １Ｂ または−ＮＲ １Ｂ Ｒ １Ｃ ；またはアルキルまたはヘテロアルキル部分であり；Ａｒ ２ は、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分であり；Ｒ １Ｂ およびＲ １ｃ は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリールであるか、あるいはＲ １Ｂ およびＲ １ｃ はこれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール部分を形成する）を有する部分である、上記項１に記載の化合物。
（項１９）
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（Ｒ １ ）（Ｒ ２ ）Ｒ ３ が、以下の構造：

（式中、Ａｒ ２ は、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分であり；Ｒ ２Ａ は、水素、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ２Ｂ または−ＳＯ ２ Ｒ ２Ｂ であり、式中、Ｒ ２Ｂ は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはＲ ２Ａ はＡｒ ２ 上の置換基と一緒になって、置換もしくは非置換の複素環式またはヘテロアリール部分を形成する）を有する部分である、上記項１に記載の化合物。
（項２０）
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（Ｒ １ ）（Ｒ ２ ）Ｒ ３ が、以下の構造：

（式中、ｔは１〜３であり；Ｒ Ｐ３ は、アルキル、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分である）を有する部分である、上記項１に記載の化合物。
（項２１）
ｔが２であり、Ｒ Ｐ３ が、アルキル、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分である、上記項２０に記載の化合物。
（項２２）
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（Ｒ １ ）（Ｒ ２ ）Ｒ ３ が、以下の構造：

（式中、Ａｒ ２ は、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分である）を有する部分である、上記項１に記載の化合物。
（項２３）
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（Ｒ １ ）（Ｒ ２ ）Ｒ ３ が、以下の構造：

（式中、Ｒ ２Ａ は、水素、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ２Ｂ または−ＳＯ ２ Ｒ ２Ｂ （式中、Ｒ ２Ｂ は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールである）であるか、あるいはＲ ２Ａ はＲ ２Ｃ またはＲ ２Ｄ と一緒になって、置換もしくは非置換の、複素環式またはヘテロアリール部分を形成し；Ｒ ２ｃ は、水素、ＣＮ、−Ｃ＝ＮＭｅ、＝ＮＯ ２ 、＝ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ ２ 、＝ＮＳ（Ｏ） ２ Ｒ、＝ＮＳ（Ｏ） ２ ＮＲＲ’、−ＳＯ ２ Ｒ ２Ｇ または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり、式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素またはメチルであり、Ｒ ２Ｇ は低級アルキルであり；Ｒ ２Ｄ は、Ａｒ ２ 、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ ２ 、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−ＧＲ Ｇ１ であり、式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ Ｇ２ −、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ ２ −、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ Ｇ２ −、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ Ｇ２ Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ ２ ＮＲ Ｇ２ −であり、Ｒ Ｇ１ およびＲ Ｇ２ は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分である）を有する部分である、上記項１に記載の化合物。
（項２４）
Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ ２ Ｒ ３Ａ ）ＣＨ ２ Ｎ（Ｒ ２Ａ ）Ｃ（＝ＮＲ ２Ｃ ）Ｒ ２Ｄ が、以下の構造：

（式中、Ｒ ２Ｅ およびＲ ２Ｆ はそれぞれ独立して、水素、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であるか、あるいはＲ ２Ｅ およびＲ ２Ｆ は一緒になって、置換もしくは非置換の複素環式またはヘテロアリール部分である）を有する部分である、上記項２０に記載の化合物。
（項２５）
Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ ２ Ｒ ３Ａ ）ＣＨ ２ Ｎ（Ｒ ２Ａ ）Ｃ（＝ＮＲ ２Ｃ ）Ｒ ２Ｄ が、以下の構造：

（式中、Ｒ ２Ｃ は、水素、ＣＮ、−Ｃ＝ＮＭｅ、＝ＮＯ ２ 、＝ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ ２ 、＝ＮＳ（Ｏ） ２ Ｒまたは＝ＮＳ（Ｏ） ２ ＮＲＲ’であり、式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素またはメチルである）の１つを有する部分である、上記項２０に記載の化合物。
（項２６）
Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ ２ Ｒ ３Ａ ）ＣＨ ２ Ｎ（Ｒ ２Ａ ）Ｃ（＝ＮＲ ２Ｃ ）Ｒ ２Ｄ が、以下の構造：

（Ｒ ２Ｅ およびＲ ２Ｆ はそれぞれ独立して、水素、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であるか、あるいはＲ ２Ｅ およびＲ ２Ｆ は一緒になって、置換もしくは非置換の複素環式またはヘテロアリール部分である）の１つまたはそのバイオアイソスターを有する部分である、上記項２０に記載の化合物。
（項２７）
前記バイオアイソスターが以下の構造：

（式中、Ｒ ２Ｃ は低級アルキルである）の１つを有する部分である、上記項２３に記載の化合物。
（項２８）
Ｒ ２Ｄ は、またはＲ ２Ｅ およびＲ ２Ｆ はそれらが結合する窒素原子と一緒になって以下の構造：

（式中、ｓは、０と６との間の整数であり；各Ｒ Ｐ１ は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、イソシアネート、ＮＯ ２ 、−Ｐ（＝Ｏ）（ＹＲ Ｐ５ ） ２ 、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−ＧＲ Ｇ１ であり、式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ Ｇ２ −、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ ２ −、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ Ｇ２ −、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ Ｇ２ Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ ２ ＮＲ Ｇ２ −であり、Ｒ Ｇ１ およびＲ Ｇ２ は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；各Ｙは独立して、結合またはＯであり；各Ｒ Ｐ５ は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、またはＹがＯの場合Ｒ Ｐ５ は水素でもあり；各Ｒ Ｐ２ は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分、または窒素保護基であり；任意の２個の隣り合うＲ Ｐ１ およびＲ Ｐ２ は、一緒になってシクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分を形成してもよい）の１つを有する部分を形成する、上記項２３に記載の化合物。
（項２９）
Ｒ ２Ｄ 、またはＲ ２Ｅ およびＲ ２Ｆ は、これらが結合する窒素原子と一緒になって構造：

（式中、各Ｒ Ｐ１ は独立して、水素、ハロゲン、メチル、−ＯＣＨ ３ 、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＮＨＣＨ ３ または−Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ である）の１つを有する部分を形成する、上記項２５に記載の化合物。
（項３０）
Ｒ ２Ｄ 、またはＲ ２Ｅ およびＲ ２Ｆ は、これらが結合する窒素原子と一緒になって構造：

の１つを有する部分を形成する、上記項２６に記載の化合物。
（項３１）
Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ ２ Ｒ ３Ａ ）ＣＨ ２ Ｎ（Ｒ ２Ａ ）Ｃ（＝ＮＲ ２Ｃ ）Ｒ ２Ｄ が、以下の構造：

（各Ｒ Ｐ１ は独立して、水素、ハロゲン、メチル、−ＯＣＨ ３ 、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＮＨＣＨ ３ または−Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ であり；Ｒ ２Ａ は、水素、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ２Ｂ または−ＳＯ ２ Ｒ ２Ｂ であり、式中、Ｒ ２Ｂ は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；ｑは１または２である）である）またはそのバイオアイソスターを有する部分である、上記項２６に記載の化合物。
（項３２）
前記バイオアイソスターが、以下の構造：

（式中、ｑは１または２であり；Ｒ ２Ｃ は低級アルキルである）の１つを有する、上記項３１に記載の化合物。
（項３３）
Ｒ ３Ａ が独立して、水素、低級アルキル、フェニルまたはベンジルである、上記項１７に記載の化合物。
（項３４）
Ａｒ ２ が、以下の構造：

（式中、ｓは０〜２の整数であり；各Ｒ Ｐ１ は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、イソシアネート、ＮＯ ２ 、−ＯＲ Ｇ１ 、−ＳＲ Ｇ１ 、−ＮＲ Ｇ１ Ｒ Ｇ２ −であり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；各Ｙは独立して、結合またはＯであり；各Ｒ Ｐ５ は独立して、低級アルキルであるか、あるいはＹがＯのとき、Ｒ Ｐ５ は水素でもよく；各Ｒ Ｐ２ は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分、または窒素保護基であり；Ｒ Ｐ３ は、低級アルキルまたは−Ｎ（Ｒ Ｐ２ ） ２ であり；Ｒ Ｇ１ およびＲ Ｇ２ は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分である）の１つである、上記項１７に記載の化合物。
（項３５）
Ａｒ ２ が以下の構造：

の１つである、上記項３０に記載の化合物。
（項３６）
Ａｒ ２ が以下の構造：

（Ｒ Ｐ３ は低級アルキルであり、Ｒ Ｇ１ は水素または低級アルキルである）の１つである、上記項１７に記載の化合物。
（項３７）
Ｒ １Ａ が、−ＮＨ ２ または構造：

（式中、Ｒ Ｐ１ は独立して、水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級ヘテロアルキルであり；各Ｒ Ｐ２ は独立して、水素または低級アルキルである）を有する部分である、
上記項１８に記載の化合物。
（項３８）
Ｒ １Ａ が、−ＮＨ ２ または構造：

（式中、Ｒ Ｐ１ は水素または低級アルキルである）を有する部分である、上記項３７に記載の化合物。
（項３９）
Ｒ １Ａ が、構造：

（式中、ｓは０と２との間の整数である；各Ｒ Ｐ１ は独立して、低級アルキル、または−ＧＲ Ｇ１ であり、式中、Ｇは、−Ｏ−または−ＮＲ Ｇ２ −であり、Ｒ Ｇ１ およびＲ Ｇ２ は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；各Ｒ Ｐ２ は独立して、水素、低級アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）の１つを有する部分である、上記項１８に記載の化合物。
（項４０）
Ｒ １Ａ が、構造：

（式中、Ｇは−Ｏ−または−ＮＲ Ｇ２ −であり、Ｒ Ｇ１ およびＲ Ｇ２ は独立して、水素または低級アルキルである）の１つを有する部分である、上記項３９に記載の化合物。
（項４１）
−ＮＨ（Ｒ ２Ａ ）Ａｒ ２ が以下の構造：

（式中、Ｘ １ はＮまたはＣＲ Ｐ１ であり；ｓは０〜５の整数であり；各Ｒ Ｐ１ は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ ２ 、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−ＧＲ Ｇ１ であり、式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ Ｇ２ −、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ ２ −、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ Ｇ２ −、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ Ｇ２ Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ ２ ＮＲ Ｇ２ −であり、Ｒ Ｇ１ およびＲ Ｇ２ は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；Ｒ Ｐ３ は、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）の１つである、上記項１９に記載の化合物。
（項４２）
−ＮＨ（Ｒ ２Ａ ）Ａｒ ２ が以下の構造：

（式中、Ｒ Ｐ１ は、水素、ハロゲンまたは低級アルキルである）である、上記項４１に記載の化合物。
（項４３）
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（Ｒ １ ）（Ｒ ２ ）Ｒ ３ が以下の構造：

（式中、Ｒ Ｐ３ は、低級アルキルまたはアリールであり；Ｘ １ およびＸ ２ は独立して、ＮまたはＣＲ Ｐ１ であり；Ｘ ３ はＯ、ＳまたはＮＲ Ｐ２ であり；式中、Ｒ Ｐ１ は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ ２ 、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−ＧＲ Ｇ１ であり、式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ Ｇ２ −、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ ２ −、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ Ｇ２ −、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ Ｇ２ Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ ２ ＮＲ Ｇ２ −であり、Ｒ Ｇ１ およびＲ Ｇ２ は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；Ｒ Ｐ２ は、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分である）の１つである、上記項２２に記載の化合物。
（項４４）
Ｒ Ｐ３ が、低級アルキルであり；Ｒ Ｐ２ が、水素または低級アルキルである、上記項４３に記載の化合物。
（項４５）
Ｒ ２Ｄ がＡｒ ２ であり、該Ａｒ ２ は以下の構造：

（式中、ｓ、Ｘ １ 、Ｘ ２ およびＸ ３ は前記ｘｘ）で規定した通りであり；Ｘ ５ は、Ｏ、ＳまたはＮＲ Ｐ２ であり；各Ｒ Ｐ１ は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、イソシアネート、ＮＯ ２ 、−Ｐ（＝Ｏ）（ＹＲ Ｐ５ ） ２ 、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、またはＧＲ Ｇ１ であり、式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ Ｇ２ −、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ ２ −、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ Ｇ２ −、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ Ｇ２ Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ ２ ＮＲ Ｇ２ −であり、Ｒ Ｇ１ およびＲ Ｇ２ は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；各Ｙは独立して、結合またはＯであり；各Ｒ Ｐ５ は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはＹがＯのとき、Ｒ Ｐ５ は水素でもよい；各Ｒ Ｐ２ は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分、または窒素保護基であり；任意の２個の隣り合うＲ Ｐ１ およびＲ Ｐ２ は、一緒になってシクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分を形成してもよく；各Ｒ Ｐ３ は独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−Ｎ（Ｒ Ｐ２ ） ２ である）の１つである、上記項１７、１８、１９および２２のいずれか一項、または上記項２３に記載の化合物。
（項４６）
Ａｒ ２ が、以下の構造：

（式中、Ｘ １ はＮまたはＣＲ Ｐ１ であり；ｓは、０〜６の整数であり；各Ｒ Ｐ１ は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ ２ 、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−ＧＲ Ｇ１ であり、式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ Ｇ２ −、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ ２ −、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ Ｇ２ −、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ Ｇ２ Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ ２ ＮＲ Ｇ２ −であり、Ｒ Ｇ１ およびＲ Ｇ２ は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；Ｒ Ｐ３ は独立して、低級アルキルまたはアリールである）の１つである、上記項４５に記載の化合物。
（項４７）
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（Ｒ １ ）（Ｒ ２ ）Ｒ ３ が、構造：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｃ（Ｒ Ｓ ）Ａｒ ２ ）ＣＯ ２ Ｒ ３Ａ （式中、Ｒ ３Ａ およびＲ ｓ は、一緒になって置換もしくは非置換の複素環式部分を形成する）を有する、上記項１に記載の化合物。
（項４８）
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｃ（Ｒ Ｓ ）Ａｒ ２ ）ＣＯ ２ Ｒ ３Ａ が、以下の構造：

（式中、Ａｒ ２ は、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｘ １ は、Ｏ、ＳまたはＮＨである）の１つである、上記項４７に記載の化合物。
（項４９）
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｃ（Ｒ Ｓ ）Ａｒ ２ ）ＣＯ ２ Ｒ ３Ａ が、以下の構造：

（式中、Ｘ １ は、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；Ｘ ２ はＮまたはＣＨである）の１つである、
上記項４７に記載の化合物。
（項５０）
Ｌが、存在しないか、または−Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＨ ２ Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ ２ ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ ２ −Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ ２ −、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ ２ −Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ ２ −Ｎ（ＣＨ ３ ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ ２ −、−Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −ＣＨ（ＯＨ）−、Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｏ−、−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｏ−、−ＣＨ ２ −ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ ２ −Ｏ、−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｏ−、−ＣＨ−（ＣＨ ３ ）ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ ２ −ＮＨ−ＳＯ ２ −、−ＮＨ−ＳＯ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＳＯ ２ −ＮＨ−、−ＳＯ ２ ＮＨ−ＣＨ ２ −、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ ２ −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；または置換もしくは非置換のＣ １−６ アルキリデンまたはＣ ２−６ アルケニリデン鎖（鎖中、２個までの隣り合わないメチレン単位は独立して、必要に応じて、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ ２ −、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ Ｌ３ −、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ Ｌ３ −、−ＮＲ Ｌ３ ＮＲ Ｌ４ −、ＮＲ Ｌ３ ＮＲ Ｌ４ Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＲ Ｌ３ Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ Ｌ３ ＣＯ ２ −、−ＮＲ Ｌ３ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ Ｌ４ −、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ ２ −、−ＮＲ Ｌ３ ＳＯ ２ −、−ＳＯ ２ ＮＲ Ｌ３ −、−ＮＲ Ｌ３ ＳＯ ２ ＮＲ Ｌ４ −、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ Ｌ３ −で置き換えられる）であり；各Ｒ Ｌ３ およびＲ Ｌ４ は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルである、上記項１に記載の化合物。
（項５１）
Ｌが、存在しないか、または−Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＨ ２ Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ ２ ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ ２ −Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ ２ −、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ ２ −Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ ２ −Ｎ（ＣＨ ３ ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ ２ −、−Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −ＣＨ（ＯＨ）−、Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｏ−、−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｏ−、−ＣＨ ２ −ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ ２ −Ｏ、−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｏ−、−ＣＨ−（ＣＨ ３ ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ ２ −ＮＨ−ＳＯ ２ −、−ＮＨ−ＳＯ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＳＯ ２ −ＮＨ−、−ＳＯ ２ ＮＨ−ＣＨ ２ −、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ ２ −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨである、上記項１に記載の化合物。
（項５２）
Ｌが、存在しないか、または−Ｃ（＝Ｏ）、または置換もしくは非置換のＣ １−６ アルキリデンまたはＣ ２−６ アルケニリデン鎖（鎖中、２個までの隣り合わないメチレン単位は独立して、必要に応じて、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ ２ −、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ Ｌ３ −、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ Ｌ３ −、−ＮＲ Ｌ３ ＮＲ Ｌ４ −、ＮＲ Ｌ３ ＮＲ Ｌ４ Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＲ Ｌ３ Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＲ Ｌ３ ＣＯ ２ −、ＮＲ Ｌ３ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ Ｌ４ −、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ ２ −、−ＮＲ Ｌ３ ＳＯ ２ −、ＳＯ ２ ＮＲ Ｌ３ −、ＮＲ Ｌ３ ＳＯ ２ ＮＲ Ｌ４ −、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ Ｌ３ −で置き換えられる）であり；各Ｒ Ｌ３ およびＲ Ｌ４ は独立して、水素またはメチルである、上記項１に記載の化合物。
（項５３）
Ｌは存在しない、上記項１に記載の化合物。
（項５４）
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）である、上記項１に記載の化合物。
（項５５）
Ｌが、置換もしくは非置換のＣ １−６ アルキリデンまたはＣ ２−６ アルケニリデン鎖（鎖中、２個までの隣り合わないメチレン単位は独立して、必要に応じて、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ Ｌ３ −、−ＯＣ（＝Ｏ）−、ＮＲ Ｌ３ Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ ２ −、−ＮＲ Ｌ３ ＳＯ ２ −、ＳＯ ２ ＮＲ Ｌ３ −、−Ｏ−または−ＮＲ Ｌ３ −で置き換えられる）であり；各Ｒ Ｌ３ およびＲ Ｌ４ は独立して、水素またはメチルである、上記項１に記載の化合物。
（項５６）
Ｌが、（ＣＨ ２ ） ｑ −（式中、ｑは１〜５である）である、上記項１に記載の化合物。
（項５７）
Ｌが、構造：

を有する部分である、上記項１に記載の化合物。
（項５８）
ＡＲ １ が以下の構造：

（式中、各ｒは０〜６の整数であり；Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ およびＸ ４ は独立して、ＮまたはＣＲ Ｑ１ であり；Ｘ ５ は、Ｏ、ＳまたはＮＲ Ｑ２ であり；ＡＲ ３ は、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分であり；各Ｒ Ｑ１ は独立して、水素、ＯＲ Ｑ３ 、ＯＣＦ ３ 、ＳＲ Ｑ３ 、ハロゲン、ＣＮ、イソシアネート、ＮＯ ２ 、ＣＦ ３ 、ＮＲ Ｑ３Ｑ Ｒ Ｑ４ 、−ＳＯ ２ Ｒ Ｑ３ 、アルキル−ＮＲ Ｑ３ Ｒ Ｑ４ 、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ Ｑ３ Ｒ Ｑ４ 、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ｑ３ 、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分であり、各Ｒ Ｑ３ およびＲ Ｑ４ は独立して、水素、保護基、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり；Ｒ Ｑ２ は、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分、または窒素保護基である）の１つである、上記項１に記載の化合物。
（項５９）
ＡＲ １ が、以下の構造：

（式中、Ｘ ０ はＦまたはＣｌであり；Ｘ ２ はＮまたはＣＲ Ｑ１ であり；Ｘ ５ はＣＨ、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；Ｒ Ｑ１ は、水素、メチル、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＨ ３ 、−ＯＣＦ ３ またはハロゲンである）の１つである、上記項５８の化合物。
（項６０）
ＡＲ １ が以下の構造：

の１つである、上記項５９の化合物。
（項６１）
ＡＲ １ が以下の構造：

の１つである、上記項６０の化合物。
（項６２）
ＡＲ １ −Ｌ−が以下の構造：

の１つである、上記項１の化合物。
（項６３）
ＡＲ １ −Ｌ−が以下の構造：

の１つである、上記項６２の化合物。
（項６４）
ＡＲ １ −Ｌ−が、以下の構造：

の１つを有する部分であり、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（Ｒ １ ）（Ｒ ２ ）Ｒ ３ が、以下の構造：

の１つまたはそのバイオアイソスターを有する部分であり；ここで、Ｒ ２Ａ およびＲ ３Ａ は、明細書のクラスおよびサブクラスに規定の通りであり；Ｒ ２Ｄ が、以下の構造：

（式中、ｓは０と６との間の整数であり；各Ｒ Ｐ１ は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、イソシアネート、ＮＯ ２ 、−Ｐ（＝Ｏ）（ＹＲ Ｐ５ ） ２ 、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、またはＧＲ Ｇ１ であり、式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ Ｇ２ −、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ ２ −、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ Ｇ２ −、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ Ｇ２ Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ ２ ＮＲ Ｇ２ −であり、Ｒ Ｇ１ およびＲ Ｇ２ は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；
各Ｙは、独立して、結合またはＯであり；各Ｒ Ｐ５ は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはＹがＯのときＲ Ｐ５ は水素でもよく；各Ｒ Ｐ２ は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分、または窒素保護基であり；任意の２個の隣り合うＲ Ｐ１ およびＲ Ｐ２ は一緒になってシクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分を形成してもよい）の１つを有する部分である、上記項３〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項６５）
Ｒ ２Ａ およびＲ ３Ａ がそれぞれ水素である、上記項６４に記載の化合物。
（項６６）
Ｒ ２Ｄ が、構造：

（式中、各Ｒ Ｐ１ は独立して、水素、ハロゲン、メチル、−ＯＣＨ ３ 、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＮＨＣＨ ３ または−Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ である）の１つを有する部分である、上記項６４に記載の化合物。
（項６７）
Ｒ ２Ｄ が、構造：

の１つを有する部分である、上記項６６に記載の化合物。
（項６８）
上記項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体と、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤とを含み、必要に応じて、さらなる治療剤をさらに含む、薬学的組成物。
（項６９）
前記化合物が、細胞内接着分子（たとえばＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２およびＩＣＡＭ−３）と受容体の白血球インテグリンファミリーとの間の接着を調整するために有効な量存在する、上記項６８に記載の薬学的組成物。
（項７０）
前記化合物が、白血球に関連するＣＤ１１／ＣＤ１８受容体を拮抗するために有効な量存在する、上記項６８に記載の薬学的組成物。
（項７１）
前記化合物が、Ｍａｃ−１および／またはＬＦＡ−１を拮抗するために有効な量存在する、上記項６８に記載の薬学的組成物。
（項７２）
細胞接着分子のＣＤ１１／ＣＤ１８ファミリーを介して媒介される被験体の免疫応答もしくは免疫障害または炎症応答もしくは炎症障害を治療、予防または改善する方法であって、上記項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物を治療的有効量、該被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項７３）
細胞接着分子のＣＤ１１／ＣＤ１８ファミリーが、ＬＦＡ−１である、上記項７２に記載の方法。
（項７４）
被験体の免疫応答もしくは免疫障害または炎症応答もしくは炎症障害を治療、予防または改善する方法であって、上記項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物を、該治療、予防または改善を必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項７５）
前記障害が、乾癬を含む炎症皮膚疾患のようなＴ細胞炎症応答；炎症性腸疾患（たとえばクローン病や潰瘍性大腸炎）に関連する応答；成人呼吸促進症候群、皮膚炎、髄膜炎、脳炎、ブドウ膜炎、湿疹および喘息、およびＴ細胞の浸潤および慢性の炎症応答に関与する他の状態のようなアレルギー性疾患、皮膚過敏性反応（ポイズンアイビーおよびポイズンオークを含む）、アテローム性硬化症、白血球接着欠損症、リウマチ関節炎のような自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、真性糖尿病、多発性硬化症、レイノー症候群、自己免疫甲状腺炎、実験的自己免疫脳脊髄炎、シューグレン症候群、Ｉ型糖尿病、若年Ｉ型糖尿病、ならびに結核症、サルコイド症、多発性筋炎、肉芽腫症および脈管炎において典型的に見られるサイトカインおよびＴ−リンパ球に媒介される遅延型過敏が関与する免疫応答、悪性貧血、白血球漏出が関与する疾患、ＣＮＳ炎症性障害、敗血症または外傷による多器官創傷症候群、自己免疫溶血性貧血、重症性筋無力症、抗原−抗体複合体媒介性疾患および移植片対宿主反応疾患または宿主対移植片反応疾患を含む全てのタイプから選択される、上記項７４に記載の方法。

Claims (1)

  1. 明細書に記載の発明。
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