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JP2010507664A - ベンズイミダゾール化合物 - Google Patents

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JP2010507664A
JP2010507664A JP2009534624A JP2009534624A JP2010507664A JP 2010507664 A JP2010507664 A JP 2010507664A JP 2009534624 A JP2009534624 A JP 2009534624A JP 2009534624 A JP2009534624 A JP 2009534624A JP 2010507664 A JP2010507664 A JP 2010507664A
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Japan
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methyl
chloro
ethylpropyl
benzimidazol
methoxy
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JP2009534624A
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English (en)
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和義 麻生
倫代 望月
拓人 小島
克巳 小林
スコット・アラン・プラット
アルバート・チャールズ・ギョーコス
クリストファー・ピーター・コレット
チョ・スクヨン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本発明は、ＣＲＦレセプターアンタゴニスト活性を有する式（Ｉ）：
Figure 2010507664

（式中、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−１０アルキル；Ｒ２は水素または１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｒ３は１〜５個の置換基で置換されていてもよい５または６員芳香族基であり、該５または６員芳香族基は、１〜３個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい５または６員環と縮合していてもよい；Ｒ４は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＲ５−（式中、Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルを示す）である）で表される化合物；またはその塩またはそのプロドラッグ、およびその用途を提供する。

Description

本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子拮抗活性を有する新規なベンズイミダゾール化合物およびそれを含有する医薬組成物に関する。
副腎皮質刺激ホルモン放出因子（以下、「ＣＲＦ」と略す）は、４１アミノ酸からなる神経ペプチドであり、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の放出を促進するペプチドとして脳下垂体から単離され、精製された。はじめ、その構造は、ヒツジ視床下部から決定され、その後、その存在が、ラットまたはヒトにおいても確認され、その構造が決定された（非特許文献１〜３参照）。アミノ酸配列は、ヒトとネズミにおいて同じであるが、ヒツジでは７個のアミノ酸が異なっている。ＣＲＦは、プレプロＣＲＦのカルボキシ末端として合成され、切断され、分泌される。ＣＲＦペプチドおよびそのｍＲＮＡは、視床下部および脳下垂体中に最も多量に存在し、大脳皮質、小脳、海馬および扁桃体などの脳に広く分布している。また、末梢組織においては、その存在は、胎盤、副腎、肺、肝臓、膵臓、皮膚および消化管において確認されている（非特許文献４〜７参照）。ＣＲＦレセプターは、７回膜貫通Ｇタンパク質共役レセプターであり、ＣＲＦ１およびＣＲＦ２の２つのサブタイプが存在している。ＣＲＦ１は主として大脳皮質、小脳、嗅球、脳下垂体および扁桃核に存在することが報告されている。一方、ＣＲＦ２レセプターは、ＣＲＦ２αおよびＣＲＦ２βの２つのサブタイプを有している。ＣＲＦ２αレセプターは視床下部、中隔野および脈絡叢に多く分布しており、ＣＲＦ２βレセプターは主に骨格筋のような抹消組織に存在し、脳の血管に分布することが明らかにされた（非特許文献８〜１０参照）。各レセプターは生体における分布が異なるので、その役割も異なることが判る（非特許文献１１参照）。
ＣＲＦの生理的作用としては、内分泌系に対する作用が知られており、視床下部におけるストレスに応答してＣＲＦが産生されて分泌され、そして脳下垂体に作用してＡＣＴＨの放出を促進する（非特許文献１２参照）。内分泌系に対する作用に加え、ＣＲＦは脳における神経伝達物質または神経調節因子として作用し、電気生理学、自律神経およびストレスに対する行動を統合する（非特許文献１３、１４参照）。ＣＲＦがラットのような実験動物の脳室に投与されると、不安行動が観察され、正常動物と比較するとＣＲＦ過剰発現マウスではさらに多くの不安行動が観察される（非特許文献１５〜１７参照）。また、ペプチド作動性ＣＲＦレセプターアンタゴニストのα−ヘリカルＣＲＦ（９−４１）は、動物モデルにおいて抗不安作用を奏する（非特許文献１７、１８参照）。ラットの血圧、心拍数および体温は、ストレスまたはＣＲＦ投与によって増加するが、ペプチド作動性ＣＲＦアンタゴニストのα−ヘリカルＣＲＦ（９−４１）は、ストレスによる血圧、心拍数および体温の上昇を抑制する（非特許文献１９参照）。ペプチド作動性ＣＲＦレセプターアンタゴニストのα−ヘリカルＣＲＦ（９−４１）は、アルコールやコカインなどの依存性薬物の休薬による異常行動を抑制する（非特許文献２０、２１参照）。さらに、ラットにおいてＣＲＦ投与により学習および記憶が促進されることが報告されている（非特許文献２２〜２４参照）。
ＣＲＦは生体におけるストレス応答と関連しているため、ストレスが関与したうつ病や不安症に関する臨床報告がある。うつ病患者の脳脊髄液中のＣＲＦ濃度は、正常者のＣＲＦ濃度に比べて高く（非特許文献２５参照）、うつ病患者の視床下部におけるＣＲＦのｍＲＮＡ濃度は、正常者のそれに比べ増加している（非特許文献２６参照）。うつ病で自殺した患者の大脳皮質のＣＲＦ結合部位は減少している（非特許文献２７参照）。ＣＲＦ投与による血漿ＡＣＴＨ濃度の増加は、うつ病患者においては小さい（非特許文献２８参照）。パニック症患者において、ＣＲＦ投与による血漿ＡＣＴＨ濃度の増加は小さい（非特許文献２９参照）。強迫神経症、心的外傷後ストレス障害、トゥレット症候群などのようなストレスによって誘発された不安症の患者の脳脊髄液中のＣＲＦ濃度は、正常者のそれと比較して高い（非特許文献３０〜３２参照）。分裂病患者の脳脊髄液のＣＲＦ濃度は、正常者のそれと比較して高い（非特許文献３３，３４参照）。このように、ストレスが関与する精神病において、ＣＲＦを介する生体応答系に異常が存在することが報告されている。
内分泌系に対するＣＲＦの作用は、ＣＲＦ遺伝子導入動物の特徴および実験動物の行動から推定することができる。ＣＲＦ過剰発現マウスにおいては、ＡＣＴＨおよび副腎皮質ステロイドの過剰分泌が起こり、筋肉の萎縮症、脱毛症、不妊症などのようなクッシング症候群に類似した異常が観察される（非特許文献３５参照）。ＣＲＦは、ラットのような実験動物における摂食を阻害する（非特許文献３６，３７参照）。また、ペプチド作動性ＣＲＦアンタゴニストのα−ヘリカルＣＲＦ（９−４１）は、実験モデルでストレス負荷による摂食の減少を抑制した（非特許文献３８参照）。ＣＲＦは、遺伝性肥満動物の体重増加を阻害した（非特許文献３９参照）。神経性の摂食障害の患者において、ＣＲＦ投与による血漿中のＡＣＴＨの増加は小さい（非特許文献４０参照）。低いＣＲＦ値が肥満症候群と関連することが判る（非特許文献４１参照）。セロトニン再取込み阻害剤の摂食抑制および体重減少作用は、ＣＲＦの放出を介して働くという可能性が示唆された（非特許文献４２参照）。
ＣＲＦは、ストレスまたは炎症に関与する消化管運動と中枢的または末梢的に関連している（非特許文献４３参照）。ＣＲＦは、中枢または末梢に作用し、胃の収縮性を弱め、胃の排出力を減少させる（非特許文献４４，４５参照）。また、ペプチド作動性ＣＲＦアンタゴニストのα−ヘリカルＣＲＦ（９−４１）は、開腹手術による胃の機能低下に対して修復作用を有する（非特許文献４６参照）。ＣＲＦは、胃の重炭酸イオンの分泌を抑制し、胃酸分泌を減少させ、低温抑制ストレスに起因する潰瘍を抑制する（非特許文献４６参照）。さらに、ペプチド作動性ＣＲＦアンタゴニストのα−ヘリカルＣＲＦ（９−４１）は、抑制ストレスによる胃酸分泌減少、胃排出減少、小腸輸送減少および大腸の輸送強化に対して抑制作用を示す（非特許文献４７参照）。健康な人において、精神的ストレスが、不安症および腸拡張に起因するガスおよび腹痛を増加させ、ＣＲＦは、不快の閾値を減少させる（非特許文献４８，４９参照）。過敏性腸症候群患者においては、大腸運動は、健康な人と比較して、ＣＲＦ投与によって過度に強化される（非特許文献５０参照）。
ＣＲＦが炎症によって誘発され、炎症反応に関与していることは、実験動物の研究および臨床研究から報告されている。実験動物の炎症部位および関節リウマチ患者の関節滑液において、ＣＲＦの産生は、局所的に増加している（非特許文献５１〜５３参照）。ＣＲＦは、肥満細胞の脱顆粒を誘発し、血管透過性を高める（非特許文献５４，５５参照）。ＣＲＦは、自己免疫性甲状腺炎患者の甲状腺においても見出すことができる（非特許文献５６参照）。ＣＲＦを実験的な自己免疫脳脊髄膜炎ラットに投与すると、麻痺のような症状の進行が著しく阻害された（非特許文献５７参照）。ラットにおいて、Ｔリンパ球増殖およびナチュラルキラー細胞活性のような免疫応答活性は、ＣＲＦ投与またはストレス負荷によって減少する（非特許文献５８参照）。
上記報告から、ＣＲＦレセプターアゴニスト作用を有する化合物は、ＣＲＦが関与するさまざまな疾患の治療または予防に優れた効果を発揮することが期待される。
ＣＲＦアンタゴニストとして、例えば、ヒトまたは他の哺乳類のＣＲＦまたは関連するペプチドのアミノ酸配列の一部分を改変または除去したペプチド性ＣＲＦレセプターアンタゴニストが報告されており、それらがＡＣＴＨ放出抑制作用や抗不安作用のような薬理作用を示すことが報告されている（非特許文献５９〜６１参照）。しかし、生体における経口投与での化学的安定性や吸収性、バイオアベイラビリティおよび大脳内の輸送機能などの薬物動態的観点から、ペプチド誘導体は医薬としての有用性は低い。
ＣＲＦアンタゴニスト化合物としては、例えば、含窒素縮合複素環化合物が、特許文献１〜３に報告されている。
国際公開第２００５／４４７９３号パンフレット 国際公開第２００５／０９９６８８号パンフレット 国際公開第２００６／１１６４１２号パンフレット
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本発明は、
［１］式（Ｉ）：
Figure 2010507664
 （式中、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル；
Ｒ２は、水素、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシおよび置換されていてもよいベンジルオキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｒ３は、（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）シアノ、（ｉｉｉ）(i') モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、(ii') ハロゲン、(iii')１〜３個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい５または６員複素環基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ、（ｖ）１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ，（ｖｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル，（ｖｉｉ）カルバモイル、（ｖｉｉｉ）１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル１〜３個で置換されていてもよい５または６員複素環基，（ｉｘ）Ｃ１−６アルキルチオ、（ｘ）Ｃ１−６アルキルスルフィニル、（ｘｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル，（ｘｉｉ）スルファモイルおよび（ｘｉｉｉ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリルからなる群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい５または６員芳香族基であって、該５または６員芳香族基は、１〜３個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい５または６員環と縮合していてもよく；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−ＮＲ５−（式中、Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルを示す）である）で表される化合物；またはその塩（以下、「化合物（Ｉ）」と略すことがある）；
［２］上記［１］記載の化合物のプロドラッグ；
［３］Ｒ１が、アミノおよびモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０アルキルである上記［１］記載の化合物；
［４］Ｒ２が、水素、またはヒドロキシおよびジ−Ｃ１−６アルキルアミノからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである上記［１］記載の化合物；
［５］Ｒ３が、（ｉ）２，４，６−トリ置換フェニル、（ｉｉ）２，４−ジ置換フェニル、（ｉｉｉ）２，４，６−トリ置換３−ピリジル、（ｉｖ）２，６−または４，６−ジ置換３−ピリジル、（ｖ）３，５−ジ置換２−ピリジル、または（ｖｉ）１，４，５−トリ置換３−ピラゾリルである上記［１］記載の化合物；
［６］Ｒ４が、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシである上記［１］記載の化合物；
［７］Ｚが、−Ｏ−または−ＮＨ−である上記［１］記載の化合物；
［８］化合物が、
（１）２−［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（２）３，５−ジクロロ−４−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
（３）３−クロロ−４−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
（４）５−クロロ−２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
（５）３−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリジン−２−アミン、
（６）１−（４−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−３−メチルフェニル）エタノン、
（７）３，５−ジクロロ−２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
（８）２−［（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（９）１−（５−クロロ−２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン、
（１０）２−［２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（１１）７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−２−｛［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（１２）２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）アニリン、
（１３）１−［２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン、
（１４）７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−２−［（１，４，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（１５）１−［２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン、
（１６）Ｎ−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（１７）Ｎ−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（１８）Ｎ−［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（１９）Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（２０）Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（２１）４−クロロ−Ｎ１−［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン、
（２２）５−クロロ−２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド、
（２３）２−（２−ブロモ−４，６−ジクロロフェノキシ）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（２４）３，５−ジクロロ−２−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
（２５）４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−モルホリン−４−イルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（２６）４−クロロ−２−［２，４−ジクロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（２７）４−クロロ−２−［２，４−ジクロロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（２８）３，５−ジクロロ−２−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアニリン、
（２９）４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−ピロリジン−１−イルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（３０）２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（トリフルオロメトキシ）アニリン、
（３１）３，５−ジクロロ−２−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、
（３２）３，５−ジクロロ−２−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド、
（３３）２−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（３４）３−クロロ−４−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−５−メチルベンゾニトリル、
（３５）１−（３−クロロ−４−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−５−メチルフェニル）エタノン、
（３６）４−クロロ−２−［２−クロロ−６−メチル−４−（メチルチオ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（３７）４−クロロ−２−［２−クロロ−６−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（３８）４−クロロ−２−［２−クロロ−６−メチル−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（３９）３−クロロ−４−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−５−メチルベンズアミド、
（４０）３−クロロ−４−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−５−メチルベンゼンスルホンアミド、
（４１）２−［２−ブロモ−６−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（４２）４−クロロ−２−［２−クロロ−６−（メチルチオ）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（４３）４−クロロ−２−［２−クロロ−６−（メチルスルフィニル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（４４）４−クロロ−２−［２−クロロ−６−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（４５）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−Ｎ−［２−メトキシ−６−メチル−４−（メチルチオ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（４６）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−Ｎ−［２−メトキシ−６−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（４７）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−Ｎ−［２−メトキシ−６−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（４８）４−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−５−メチルベンズアミド、
（４９）Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−メチルフェニル）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（５０）４−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−２−メチル−６−（メチルチオ）フェニル］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（５１）４−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−２−メチル−６−（メチルスルフィニル）フェニル］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（５２）３−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリジン−２−アミン、
（５３）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−２−［（２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（５４）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−２−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（５５）４−クロロ−２−［（５，７−ジクロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）オキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（５６）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−｛［４−メトキシ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（５７）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−Ｎ−［２−メトキシ−６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（５８）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−Ｎ−｛２−メトキシ−６−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（５９）４−クロロ−２−［２−クロロ−６−メチル−４−（トリメチルシリル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（６０）４−クロロ−２−［２，４−ジクロロ−６−（トリメチルシリル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（６１）Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１−メチル−７−［１−（メチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（６２）Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−［１−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（６３）２−［４−ブロモ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミン、
（６４）４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（６５）４−クロロ−２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（６６）４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（６７）４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（６８）４−クロロ−２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−｛２−［（４−メトキシベンジル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（６９）２−［４−クロロ−２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノール、
（７０）４−ブロモ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（７１）２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−４−エチル−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（７２）２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−４−エトキシ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（７３）２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−４−エトキシ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（７４）４−クロロ−２−［（４，６−ジブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（７５）２−｛［４−ブロモ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（７６）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−２−｛［２−メチル−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（７７）１−（３，５−ジクロロ−２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン、
（７８）４−クロロ−２−［２，４−ジクロロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（７９）２−［２，４−ジクロロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（８０）２−｛２，４−ジクロロ−６−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（８１）２−（４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（８２）７−（１−エチルプロピル）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（８３）３−クロロ−４−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
（８４）１−［２−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン、
（８５）１−（３，５−ジクロロ−２−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン、
（８６）３−クロロ−４−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）アニリン、
（８７）Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（８８）Ｎ−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（８９）２−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オール、
（９０）２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（９１）１−［４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］プロパン−１−オン、
（９２）４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−７−（１−メチレンプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（９３）２−［４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］ブタン−１−オール、
（９４）２−［４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］ブタナール、
（９５）４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロパ−２−エン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（９６）３−［４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］ペンタン−１−オール、
（９７）３−［４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］ペンタナール、
（９８）３−［４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］ペンタン酸、
（９９）２−［４−クロロ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノール、
（１００）２−［４−クロロ−２−（｛４−クロロ−２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノール、または
（１０１）１−｛２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンである上記［１］記載の化合物；
［９］上記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬；
［１０］ＣＲＦレセプターの機能が関与する疾患の治療または予防に用いられる上記［９］記載の医薬；
［１１］疾患が情動障害、うつ病または不安症である上記［１０］記載の医薬；
［１２］上記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を、それを必要とする対象に投与することを特徴とするＣＲＦレセプターの機能が関与する疾患の治療または予防方法；
［１３］疾患が情動障害、うつ病または不安症である上記［１２］記載の方法；
［１４］ＣＲＦレセプターの機能が関与する疾患の治療または予防剤を製造するための上記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
［１５］疾患が情動障害、うつ病または不安症である上記［１４］記載の使用；等を提供する。
上記式における各記号について、以下に詳述する。
式（Ｉ）におけるＲ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである。
Ｒ１に関する「置換されていてもよいＣ１−１０アルキル」の「Ｃ１−１０アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−プロピルペンチル、１−ブチルペンチル、１−ブチルヘキシル等が挙げられる。
Ｒ１に関する「置換されていてもよいＣ１−１０アルキル」の置換基としては、例えば、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ；ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ等のジ−Ｃ１−６アルキルアミノ）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、Ｃ２−６アルケニル（例、ビニル、アリル等）、Ｃ２−６アルキニル（例、エチニル等）、Ｃ３−７シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニル、３−ビフェニル、４−ビフェニル等）、５ないし６員芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、１−または３−ピロリル、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、チアゾリル、３−イソチアゾリル、１−または２−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−または４−ピリミジニル、３−ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル等）、３ないし６員非芳香族複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等）、８ないし１２員二環式または三環式縮合複素環基（例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル、１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔３,２,１−ｉｊ〕キノリニル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert−ブトキシ、トリフルオロメトキシ等）、ヒドロキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ等）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等）、ヒドロキシアミノ、モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ等）、ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ等）、５ないし７員飽和環状アミノ（例、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジン−１−イル等）、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル等）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル等）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、５ないし６員複素環−カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル等）、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルバモイル（例、メトキシカルバモイル、エトキシカルバモイル等）、５ないし６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）、メルカプト、スルホ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等）、Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル等）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等）、Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル等）、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ等）、Ｃ１−６アルキルスルフィニルアミノ（例、メチルスルフィニルアミノ、エチルスルフィニルアミノ、プロピルスルフィニルアミノ、ブチルスルフィニルアミノ等）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ等）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ等）、５ないし６員複素環−カルボニルオキシ（例、ニコチノイルオキシ、イソニコチノイルオキシ等）、オキソ、イミノ、Ｃ１−６アルキルイミノ（例、メチルイミノ、エチルイミノ等）、Ｃ１−６アルキリデン（例、メチリデン、エチリデン、プロピリデン等）などが挙げられる。
とりわけ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノなどが好ましい。
該「Ｃ１−１０アルキル」は、置換可能な位置に１〜５個（好ましくは、１〜２個）の上記置換基を有していてもよく、置換基の数が２以上のときは、これらの置換基は同じであっても、互いに異なっていてもよい。
Ｒ１は、好ましくは、アミノおよびモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノからなる群から選ばれる１ないし２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０アルキル（例、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−プロピルブチル、１−プロピルペンチル、１−ブチルペンチル、１−ブチルヘキシル等）である。
式（Ｉ）におけるＲ２は、水素、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ；ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ等のジ−Ｃ１−６アルキルアミノ）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert−ブトキシ等）および置換されていてもよいベンジルオキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。
Ｒ２についての「ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシおよび置換されていてもよいベンジルオキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル」の「Ｃ１−６アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル等が挙げられる。
該「置換されていてもよいベンジルオキシ」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル等）、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル（例、メトキシエチル、エトキシメチル等）、アミノ−Ｃ１−６アルキル（例、アミノメチル等）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル（例、メチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル等）、Ｃ２−６アルケニル（例、ビニル、アリル等）、Ｃ２−６アルキニル（例、エチニル等）、Ｃ３−７シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニル、３−ビフェニル、４−ビフェニル等）、Ｃ７−１９アラルキル（例、ベンジル等）、５ないし６員芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、１−または３−ピロリル、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、チアゾリル、３−イソチアゾリル、１−または２−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−または４−ピリミジニル、３−ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル等）、３ないし６員非芳香族複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等）、８ないし１２員二環式または三環式縮合複素環基（例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル、１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔３,２,１−ｉｊ〕キノリニル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert−ブトキシ、トリフルオロメトキシ等）、ヒドロキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ等）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等）、アミノ、ヒドロキシアミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ等）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等）、ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ等）、５ないし７員飽和環状アミノ（例、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジン−１−イル等）、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル等）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル等）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、５ないし６員複素環−カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル等）、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルバモイル（例、メトキシカルバモイル、エトキシカルバモイル等）、５ないし６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）、メルカプト、スルホ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等）、Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル等）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等）、Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル等）、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ等）、Ｃ１−６アルキルスルフィニルアミノ（例、メチルスルフィニルアミノ、エチルスルフィニルアミノ、プロピルスルフィニルアミノ、ブチルスルフィニルアミノ等）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ等）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ等）、５ないし６員複素環−カルボニルオキシ（例、ニコチノイルオキシ、イソニコチノイルオキシ等）、オキソ、イミノ、Ｃ１−６アルキルイミノ（例、メチルイミノ、エチルイミノ等）などが挙げられる。
該「ベンジルオキシ」は、置換可能な位置に１〜３個（好ましくは、１個）の上記置換基を有していてもよく、置換基の数が２以上のときは、これらの置換基は同じであっても、互いに異なっていてもよい。
Ｒ２は、好ましくは、水素、またはヒドロキシおよびジ−Ｃ１−６アルキルアミノからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。
式（Ｉ）におけるＲ３は、（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）シアノ、（ｉｉｉ）(i') モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、(ii') ハロゲンおよび(iii')１〜３個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい５ないし６員複素環基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ、（ｖ）１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（ｖｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル、（ｖｉｉ）カルバモイル、（ｖｉｉｉ）１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル１〜３個で置換されていてもよい５ないし６員複素環基、（ｉｘ）Ｃ１−６アルキルチオ、（ｘ）Ｃ１−６アルキルスルフィニル、（ｘｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、（ｘｉｉ）スルファモイルおよび（ｘｉｉｉ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリルからなる群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員芳香族基であって、該５ないし６員芳香族基は、Ｃ１−６アルキル１〜３個で置換されていてもよい５ないし６員環と縮合していてもよい。
Ｒ３の上記「５ないし６員芳香族基」としては、例えば、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル等が挙げられる。なかでも、フェニル、ピリジル、ピラゾリルなどが好ましい。
該「５ないし６員芳香族基」は、上記（ｉ）〜（ｘｉｉｉ）からなる群から選ばれる１〜５個の置換基を置換可能な位置に有していてもよく、置換基の数が２以上のときは、これらの置換基は同じであっても、互いに異なっていてもよい。
上記（ｉｉｉ）、(iii')および（ｖｉｉｉ）の「５ないし６員複素環基」としては、例えば、１−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−、３−または４−ピリジル、ピラジニル、２−または４−ピリミジニル、３−ピリダジニル、１,２,３−トリアゾリル、２−オキサゾリル、３−チアゾリル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、ピロリニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、１−、２−または３−ピロリジニル、２−、３−または４−ピラゾリジニル、２−、３−または４−モルホニル、２−、３−または４−チオモルホニル、２−、３−、４−、５−または６−ピラニル等が挙げられる。
上記（ｘｉｉｉ）の「トリ−Ｃ１−６アルキルシリル」としては、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等が挙げられる。
Ｒ３における「Ｃ１−６アルキル１〜３個で置換されていてもよい５ないし６員環と縮合した５ないし６員芳香族基」の「５ないし６員環」としては、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イソキサゾール、イソキサゾリジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン等が挙げられる。なかでも、５員の非芳香環などが好ましい。
該「５ないし６員環」は、１〜３個のＣ１−６アルキル（好ましくは、１個のＣ１−６アルキル）を置換可能な位置に有していてもよく、置換基の数が２以上のときは、Ｃ１−６アルキルは同じであっても、互いに異なっていてもよい。
「５ないし６員環と縮合した５ないし６員芳香族基」としては、４−または５−イソベンゾフラニル、５−または６−クロメニル、インドリジニル、インドリニル、インダゾリル、キノリニル、イソインドリル、４−または５−イソインドリニル、２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピラゾール−３−イルなどが例示される。なかでも、４−イソインドリニルなどが好ましい。
Ｒ３は、好ましくは、二または三置換した５ないし６員芳香族基（好ましくは、フェニル、ピリジル、ピラゾリル等）である。
さらに好ましくは、Ｒ３は（ｉ）２，４，６−三置換フェニル、（ｉｉ）２，４−二置換フェニル、（ｉｉｉ）２，４，６−三置換３−ピリジル、（ｉｖ）２，６−または４，６−二置換３−ピリジル、（ｖ）３，５−二置換２−ピリジル、（ｖｉ）１，４，５−三置換３−ピラゾリル等である。
式（Ｉ）におけるＲ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシである。なかでも、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert−ブトキシ等）などが好ましい。
式（Ｉ）におけるＺは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−ＮＲ５−（式中、Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルを示す）である。なかでも、−Ｏ−、−ＮＨ−などが好ましい。
化合物（Ｉ）の好ましい例としては、Ｒ１が、アミノおよびモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノからなる群から選ばれる１ないし２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０アルキルであり；
Ｒ２が、水素、またはヒドロキシおよびジ−Ｃ１−６アルキルアミノからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３が、（ｉ）２，４，６−三置換フェニル、（ｉｉ）２，４−二置換フェニル、（ｉｉｉ）２，４，６−三置換３−ピリジル、（ｉｖ）２，６−または４，６−二置換３−ピリジル、（ｖ）３，５−二置換２−ピリジル、（ｖｉ）１，４，５−三置換３−ピラゾリルであり；
Ｒ４が、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシであり；かつ
Ｚが、−Ｏ−または−ＮＨ−である化合物が挙げられる。
化合物（Ｉ）のより好ましい例としては、
（１）２−［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（２）３，５−ジクロロ−４−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
（３）３−クロロ−４−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
（４）５−クロロ−２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
（５）３−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリジン−２−アミン、
（６）１−（４−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−３−メチルフェニル）エタノン、
（７）３，５−ジクロロ−２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
（８）２−［（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（９）１−（５−クロロ−２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン、
（１０）２−［２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（１１）７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−２−｛［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（１２）２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）アニリン、
（１３）１−［２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン、
（１４）７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−２−［（１，４，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（１５）１−［２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン、
（１６）Ｎ−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（１７）Ｎ−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（１８）Ｎ−［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（１９）Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（２０）Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（２１）４−クロロ−Ｎ１−［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン、
（２２）５−クロロ−２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド、
（２３）２−（２−ブロモ−４，６−ジクロロフェノキシ）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（２４）３，５−ジクロロ−２−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
（２５）４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−モルホリン−４−イルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（２６）４−クロロ−２−［２，４−ジクロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（２７）４−クロロ−２−［２，４−ジクロロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（２８）３，５−ジクロロ−２−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアニリン、
（２９）４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−ピロリジン−１−イルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（３０）２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（トリフルオロメトキシ）アニリン、
（３１）３，５−ジクロロ−２−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、
（３２）３，５−ジクロロ−２−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド、
（３３）２−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（３４）３−クロロ−４−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−５−メチルベンゾニトリル、
（３５）１−（３−クロロ−４−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−５−メチルフェニル）エタノン、
（３６）４−クロロ−２−［２−クロロ−６−メチル−４−（メチルチオ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（３７）４−クロロ−２−［２−クロロ−６−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（３８）４−クロロ−２−［２−クロロ−６−メチル−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（３９）３−クロロ−４−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−５−メチルベンズアミド、
（４０）３−クロロ−４−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−５−メチルベンゼンスルホンアミド、
（４１）２−［２−ブロモ−６−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（４２）４−クロロ−２−［２−クロロ−６−（メチルチオ）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（４３）４−クロロ−２−［２−クロロ−６−（メチルスルフィニル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（４４）４−クロロ−２−［２−クロロ−６−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（４５）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−Ｎ−［２−メトキシ−６−メチル−４−（メチルチオ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（４６）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−Ｎ−［２−メトキシ−６−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（４７）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−Ｎ−［２−メトキシ−６−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（４８）４−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−５−メチルベンズアミド、
（４９）Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−メチルフェニル）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（５０）４−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−２−メチル−６−（メチルチオ）フェニル］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（５１）４−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−２−メチル−６−（メチルスルフィニル）フェニル］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（５２）３−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリジン−２−アミン、
（５３）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−２−［（２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（５４）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−２−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（５５）４−クロロ−２−［（５，７−ジクロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）オキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（５６）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−｛［４−メトキシ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（５７）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−Ｎ−［２−メトキシ−６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（５８）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−Ｎ−｛２−メトキシ−６−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（５９）４−クロロ−２−［２−クロロ−６−メチル−４−（トリメチルシリル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（６０）４−クロロ−２−［２，４−ジクロロ−６−（トリメチルシリル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（６１）Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１−メチル−７−［１−（メチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（６２）Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−［１−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（６３）２−［４−ブロモ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミン、
（６４）４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（６５）４−クロロ−２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（６６）４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（６７）４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（６８）４−クロロ−２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−｛２−［（４−メトキシベンジル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（６９）２−［４−クロロ−２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノール、
（７０）４−ブロモ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（７１）２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−４−エチル−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（７２）２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−４−エトキシ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（７３）２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−４−エトキシ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（７４）４−クロロ−２−［（４，６−ジブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（７５）２−｛［４−ブロモ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（７６）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−２−｛［２−メチル−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（７７）１−（３，５−ジクロロ−２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン、
（７８）４−クロロ−２−［２，４−ジクロロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（７９）２−［２，４−ジクロロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（８０）２−｛２，４−ジクロロ−６−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（８１）２−（４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（８２）７−（１−エチルプロピル）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（８３）３−クロロ−４−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
（８４）１−［２−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン、
（８５）１−（３，５−ジクロロ−２−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン、
（８６）３−クロロ−４−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）アニリン、
（８７）Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（８８）Ｎ−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（８９）２−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オール、
（９０）２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（９１）１−［４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］プロパン−１−オン、
（９２）４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−７−（１−メチレンプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（９３）２−［４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］ブタン−１−オール、
（９４）２−［４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］ブタナール、
（９５）４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロパ−２−エン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（９６）３−［４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］ペンタン−１−オール、
（９７）３−［４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］ペンタナール、
（９８）３−［４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］ペンタン酸、
（９９）２−［４−クロロ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノール、
（１００）２−［４−クロロ−２−（｛４−クロロ−２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノール、および
（１０１）１−｛２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンが挙げられる。
化合物（Ｉ）のさらに好ましい例としては、
（１）２−［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（２）３，５−ジクロロ−４−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
（３）３−クロロ−４−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
（４）５−クロロ−２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
（５）３−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリジン−２−アミン、
（６）１−（４−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−３−メチルフェニル）エタノン、
（７）３，５−ジクロロ−２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
（８）２−［（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（９）１−（５−クロロ−２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン、
（１０）２−［２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（１１）７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−２−｛［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（１２）２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）アニリン、
（１３）１−［２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン、
（１４）７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−２−［（１，４，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（１５）１−［２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン、
（１６）Ｎ−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（１７）Ｎ−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（１８）Ｎ−［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（１９）Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（２０）Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（２１）４−クロロ−Ｎ１−［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン、
（２２）５−クロロ−２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド、
（２３）２−（２−ブロモ−４，６−ジクロロフェノキシ）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（２４）３，５−ジクロロ−２−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
（２５）４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−モルホリン−４−イルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（２６）４−クロロ−２−［２，４−ジクロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（２７）４−クロロ−２−［２，４−ジクロロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（２８）３，５−ジクロロ−２−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアニリン、
（２９）４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−ピロリジン−１−イルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（３０）２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（トリフルオロメトキシ）アニリン、
（３１）３，５−ジクロロ−２−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、
（３２）３，５−ジクロロ−２−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド、
（３３）２−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（３４）３−クロロ−４−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−５−メチルベンゾニトリル、
（３５）１−（３−クロロ−４−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−５−メチルフェニル）エタノン、
（３６）４−クロロ−２−［２−クロロ−６−メチル−４−（メチルチオ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（３７）４−クロロ−２−［２−クロロ−６−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（３８）４−クロロ−２−［２−クロロ−６−メチル−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（３９）３−クロロ−４−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−５−メチルベンズアミド、
（４０）３−クロロ−４−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−５−メチルベンゼンスルホンアミド、
（４１）２−［２−ブロモ−６−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（４２）４−クロロ−２−［２−クロロ−６−（メチルチオ）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（４３）４−クロロ−２−［２−クロロ−６−（メチルスルフィニル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（４４）４−クロロ−２−［２−クロロ−６−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（４５）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−Ｎ−［２−メトキシ−６−メチル−４−（メチルチオ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（４６）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−Ｎ−［２−メトキシ−６−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（４７）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−Ｎ−［２−メトキシ−６−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（４８）４−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−５−メチルベンズアミド、
（４９）Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−メチルフェニル）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（５０）４−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−２−メチル−６−（メチルチオ）フェニル］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（５１）４−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−２−メチル−６−（メチルスルフィニル）フェニル］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（５２）３−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリジン−２−アミン、
（５３）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−２−［（２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（５４）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−２−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（５５）４−クロロ−２−［（５，７−ジクロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）オキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（５６）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−｛［４−メトキシ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（５７）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−Ｎ−［２−メトキシ−６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（５８）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−Ｎ−｛２−メトキシ−６−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（５９）４−クロロ−２−［２−クロロ−６−メチル−４−（トリメチルシリル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（６０）４−クロロ−２−［２，４−ジクロロ−６−（トリメチルシリル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（６１）Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１−メチル−７−［１−（メチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（６２）Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−［１−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（６３）２−［４−ブロモ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミン、
（６４）４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（６５）４−クロロ−２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（６６）４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（６７）４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（６８）４−クロロ−２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−｛２−［（４−メトキシベンジル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、または
（６９）２−［４−クロロ−２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノールが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩または有機塩基との塩、無機酸、有機酸もしくは塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。金属塩の好ましい例としては、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩またはバリウム塩などのアルカリ土類金属塩；およびアルミニウム塩が挙げられる。有機塩基との塩の好ましい例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、およびＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好ましい例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸との塩が挙げられる。有機酸との塩の好ましい例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好ましい例としては、アルギニン、リジンおよびオルニチンとの塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、アスパラギン酸およびグルタミン酸との塩が挙げられる。
なかでも、薬学的に許容できる塩が好ましい。そのような例としては、化合物が酸性官能基を持っている場合は、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）もしくはアルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）およびアンモニウム塩などの無機塩が挙げられ、化合物が塩基性官能基を持っている場合は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素酸塩等の無機塩および酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩または酒石酸塩などの有機塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）は水和物であっても非水和物であってもよい。水和物としては、０．５水和物、１水和物、１．５水和物および２水和物が挙げられる。化合物（Ｉ）に立体異性体、ジアステレオマー、配座異性体等が存在する場合は、異性体は、必要であれば、通常の単離または精製法によって単離することができる。化合物（Ｉ）がラセミ体として存在する場合は、通常の光学分割法によってＳ体とＲ体に分割することができる。
化合物（Ｉ）が立体異性体を有する場合、それぞれの異性体またはその混合物もまた、本発明に含まれる。
化合物（Ｉ）は、それらのプロドラッグの形態であってもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等との反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち（ｉ）酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、（ｉｉ）胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物などをいう。用いられる化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物またはその塩（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチルオキシ、パルミトイルオキシ、プロパノイルオキシ、ピバロイルオキシ、サクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ、ジメチルアミノメチルカルボニルオキシ等に変換された化合物またはその塩など）、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物またはその塩（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエステル化またはメチルアミド化された化合物またはその塩など）等が挙げられる。これらのプロドラッグは自体公知の方法またはその変法によって製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変換する化合物またはその塩であってもよい。
一般的合成法
以下に、本発明に係る式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造について説明する。以下の例は発明を説明するためのものである。当業者は他の方法も用いることができ、化合物（Ｉ）またはその塩の置換基は公知技術によって他の置換基に変換してもよい。
本発明の化合物（Ｉ）の製造法を以下に示す。スキームにおいて、化合物は塩の形態であってもよく、そのような塩としては、化合物（Ｉ）の塩と同様の塩などが挙げられる。化合物（Ｉ）を調製する各工程の順序は、変えてもよい。スキームにおける各原料は、市販品で入手できる場合は、そのまま使用することができ、また自体公知の方法もしくはそれに準じた方法にしたがって製造することができる。
（スキーム１）
Figure 2010507664
 (式中、Ｌ１は、塩素、臭素およびヨウ素等のハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基およびトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基、およびアセチルオキシ基およびベンゾイルオキシ基等のアシルオキシ基などの脱離基であり、Ａｒは置換されていてもよいアリールであり、Ｚ１は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ５−（式中、Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルである）であり、他の各記号は上記と同義である）
化合物（ＩＩ）またはその塩は、スキーム６および７記載の方法で調製することができる。
化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、それぞれハロゲン化剤、スルホニル化剤またはアシル化剤を用いて化合物（ＩＩ）またはその塩をハロゲン化、スルホニル化またはアシル化することにより調製することができる。
ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、塩素、臭素、塩化スルフリルおよび塩化チオニルが挙げられる。ハロゲン化剤は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、１モル〜過剰量で、または溶媒として用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、アセトニトリルなどのニトリル類、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド類、アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に使用する化合物（ＩＩ）またはその塩により変化させてもよいが、０〜２００℃、好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は、１０分〜１８０時間、好ましくは、３０分〜９６時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＩＩ）は、公知の単離・精製法、例えば、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより、単離・精製することができる。
化合物（ＩＩＩ）またはその塩で、Ｌ１がスルホニルオキシ基またはアシルオキシ基である場合、化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）を塩基処理した後、化合物（ＩＩ）をスルホニル化剤またはアシル化剤と反応させることによって調製することができる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸セシウムなどのセシウム塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシド、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジンなどの環状アミンなどが用いられる。
スルホニル化剤としては、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニルおよび塩化トリフルオロメタンスルホニルなどが挙げられる。スルホニル化剤は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルの量で用いられる。
アシル化剤としては、塩化アセチル、塩化ベンゾイルなどが挙げられる。アシル化剤は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルの量で用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類等が用いられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に化合物（ＩＩ）またはその塩により変化させてもよいが、０〜２００℃、好ましくは、０〜１５０℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは、３０分〜１２時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＩＩ）は、公知の単離・精製法、例えば、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより、単離・精製することができる。
本発明の化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Ｉａ）は、化合物（ＩＩＩ）をＡｒＺ１Ｈと反応させることによって調製することができる。
この工程では、化合物（ＩＩＩ）またはその塩の１モルに対し、ＡｒＺ１Ｈで表される化合物またはその塩の１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルが用いられる。
この反応は、塩基性の条件下で行ってもよい。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸セシウムなどのセシウム塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジンなどの環状アミンなどが用いられる。
この工程では、パラジウム触媒および触媒量のホスフィンリガンドを用いてもよい。パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トランス−ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）などが挙げられる。
触媒量のホスフィンリガンドとしては、例えば、トリフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−tert−ブチルホスフィンおよびトリシクロヘキシルホスフィンが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよいし、用いなくてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に化合物（ＩＩＩ）またはその塩により変化させてもよいが、０〜２００℃、好ましくは、２０〜１５０℃であるか、またはマイクロ波照射により反応液を加熱してもよい。反応時間は、５分〜１８０時間、好ましくは、５分〜９６時間である。
このようにして得られた化合物（Ｉａ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより、単離・精製することができる。
（スキーム２）
Figure 2010507664
 (式中、Ｚ２は−Ｓ−または−ＮＨ−、Ｚ３は−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＲ５ａ−、Ｒ５ａはＣ１−６アルキル、Ｒ５ｂはＣ１−５アルキル、Ｒ５ｃは水素またはＣ１−４アルキル、Ｌ２は塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子であり、他の各記号は上記と同義である）
本発明の化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Ｉｃ）は、酸化剤、Ｒ５ａＬ２またはＲ５ｂＲ５ｃＣ＝Ｏを用いた化合物（Ｉｂ）の酸化、アルキル化または還元的アルキル化により化合物（Ｉｂ）から調製することができる。
化合物（Ｉｂ）のＺ２が−Ｓ−の場合、化合物（Ｉｂ）１モルに対し、酸化剤、好ましくは過酸化水素、３−クロロ過安息香酸および過酢酸等の有機過酸化物、酸化マンガン（ＩＶ）およびメタ過ヨウ素酸ナトリウム等が１〜１０モル、好ましくは１〜５モルの量で用いられる。
この反応は酸性条件下で行ってもよい。この酸化反応に用いられる酸としては、例えば、塩酸、硫酸および硝酸などの無機酸、およびギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸などの通常の有機酸並びにルイス酸が挙げられる。
反応溶媒としては、水、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に化合物（Ｉｂ）により変化させてもよいが、−２０〜２００℃、好ましくは、０〜１００℃である。反応時間は、通常５分〜２４時間、好ましくは、５分〜１０時間である。
化合物（Ｉｂ）のＺ２がＮＨの場合、化合物（Ｉｂ）１モルに対し、Ｒ５ａＬ２で表される化合物またはその塩１〜１０モル、好ましくは１〜５モルおよび塩基１〜１０モル、好ましくは１〜３モルの量が用いられる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸セシウムなどのセシウム塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシド、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジンなどの環状アミンなどが用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に化合物（Ｉｂ）により変化させてもよいが、−２０〜２００℃、好ましくは、０〜１５０℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは、５分〜２４時間である。
Ｚ２がＮＨの場合、化合物（Ｉｃ）は、化合物（Ｉｂ）をＲ５ｂＲ５ｃＣ＝Ｏと反応させてイミンを生成させ、次いで適当な還元剤または水素触媒の存在下での水素化により還元することによっても調製することができる。
この工程では、化合物（Ｉｂ）１モルに対し、Ｒ５ｂＲ５ｃＣ＝Ｏで表される化合物またはその塩が１〜過剰モル、好ましくは１〜２０モルの量で用いられる。
還元剤としては、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウムおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムであり、化合物（Ｉｂ）１モルに対し、還元剤１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルが用いられる。
水素化触媒としては、好ましくはパラジウム黒、酸化パラジウム、硫酸パラジウムバリウム、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒、白金黒、酸化白金および白金炭素などの白金触媒、または還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなどのニッケル触媒が用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよいし、用いなくてもよい。
イミンを製造するとき、モレキュラーシーブスの使用や、酢酸およびトリフルオロ酢酸などの酸、またはトリハロゲン化ホウ素（例、三塩化フッ素および三フッ化ホウ素）、テトラハロゲン化チタン（例、四塩化チタン、四臭化チタンおよびチタン酸テトライソプロピル）およびハロゲン化アルミニウム（例、塩化アルミニウムおよび臭化アルミニウム）などのルイス酸の添加は、反応を促進する。
このイミン製造における反応温度は他の条件と同様に化合物（ＩＩＩ）またはその塩により異なるが、−５０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。反応時間は、３０分〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（Ｉｃ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより、単離・精製することができる。
（スキーム３）
Figure 2010507664
 (式中、Ｒ６は塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、シアノ、カルボン酸、酸ハライド、エステルおよびアミドなどのカルボン酸誘導体、Ｒ７は置換されていてもよいＣ１−５アルキル、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｌ３はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、Ｌ４は塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子であり、他の各記号は上記と同義である）
化合物（ＩＶａ）またはその塩は、スキーム５記載と同様の方法で製造することができ、Ｒ６は化合物（ＩＶａ）またはその塩の他のＲ６へ変換されてもよい。
化合物（ＩＶａ）またはその塩のＲ６がハロゲン原子の場合、化合物（ＩＶｂ）は、化合物（ＩＶａ）またはその塩を、有機金属試薬で処理した後、Ｒ７ＣＯＬ３で表される酸ハライドまたはその塩、またはＲ７ＣＯ２ＣＯＲ７で表される酸無水物と反応させることによって調製することができる。
有機金属試薬は、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウムおよびtert−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムでよく、化合物（ＩＶａ）またはその塩１モルに対し、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルの量で用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は他の条件と同様に化合物（ＩＶａ）またはその塩により異なるが、−１００〜１００℃、好ましくは−８０〜５０℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
化合物（ＩＶａ）またはその塩のＲ６が、シアノまたはカルボン酸、酸ハライド、エステルおよびアミドなどのカルボン酸誘導体の場合は、化合物（ＩＶｂ）またはその塩は、化合物（ＩＶａ）またはその塩とＲ７ＭｇＬ４とのグリニア反応により、またはＲ７Ｌｉとのアルキル化により製造することができる。
Ｒ７ＭｇＬ４を用いる場合は、化合物（ＩＶａ）またはその塩１モルに対し、Ｒ７ＭｇＬ４で表される化合物１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルが用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよいし、用いなくてもよい。
反応温度は他の反応条件と同様に化合物（ＩＶａ）またはその塩により異なるが、−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは５分〜２４時間である。
Ｒ７Ｌｉを用いる場合は、化合物（ＩＶａ）またはその塩１モルに対し、Ｒ７Ｌｉで表される化合物１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルが用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよいし、用いなくてもよい。
反応温度は他の反応条件と同様に化合物（ＩＶａ）またはその塩により異なるが、−１００〜１５０℃、好ましくは−８０〜１００℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは５分〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＶｂ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより、単離・精製することができる。
本発明の化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Ｉｄ）は、スキーム２の工程ｃにおける還元的アルキル化の記載と同様の方法での還元的アミノ化により、化合物（ＩＶｂ）とＮＲ８Ｒ９から調製することができる。
（スキーム４）
Figure 2010507664
 (式中、Ｒ１０はメチルカルボニルおよびエチルカルボニルなどの置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニルなどのＣ１−６アルコキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルカルボニルなどのＣ７−１０アラルキルカルボニル、ベンジルなどのＣ７−１０アラルキル、トリチル、フタロイル等であり、上記各基は置換されていてもよい。上記各基の置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、メトキシなどのＣ１−６アルコキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニルブチルカルボニルなどのＣ１−６アルキルカルボニルおよびニトロであり、他の各記号は上記と同義である）
化合物（Ｖ）またはその塩は、化合物（ＩＩＩａ）をＲ１０−Ｌ２または無水物（Ｒ１０）２Ｏと反応させることによって製造することができる。
この工程では、化合物（ＩＩＩａ）またはその塩１モルに対し、Ｒ１０−Ｌ２または無水物（Ｒ１０）２Ｏで表される化合物またはそれらの塩の１〜１０モル、好ましくは１〜５モルが用いられる。
この反応は、塩基性の条件下で行ってもよい。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵなどの環状アミンなどが用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよいし、用いなくてもよい。
反応温度は他の反応条件と同様に化合物（ＩＩＩａ）またはその塩により異なるが、０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃であるか、またはマイクロ波照射により反応液を加熱してもよい。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは５分〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（Ｖ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより、単離・精製することができる。
化合物（Ｖ）またはその塩からの化合物（ＶＩ）またはその塩の調製は、スキーム１の工程ｂ記載と類似の方法で行うことができる。
本発明の化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Ｉｅ）は、酸または塩基または接触水素化による化合物（ＶＩ）の脱保護により調製することができる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸および塩化チオニルなどの無機酸、およびギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸などの通常の有機酸並びにルイス酸が挙げられる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが用いられる。
接触水素化は、この工程で行うことができる。水素化触媒としては、好ましくは、パラジウム黒、酸化パラジウム、硫酸パラジウムバリウム、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒、白金黒、酸化白金および白金炭素などの白金触媒、または還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなどのニッケル触媒が用いられる。
この工程では、化合物（ＶＩ）またはその塩１モルに対し、１モル〜過剰モルの酸または塩基が用いられ、または酸は溶媒として用いてもよい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよいし、用いなくてもよい。
反応温度は他の反応条件と同様に化合物（ＶＩ）またはその塩により異なるが、０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは５分〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（Ｉｅ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより、単離・精製することができる。
（スキーム５）
Figure 2010507664
 （式中、各記号は上記と同義である）
化合物（ＶＩＩ）またはその塩は、スキーム７、８および９記載の方法により調製することができる。
化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩を経由する化合物（ＶＩＩ）またはその塩からの化合物（ＩＶａ）またはその塩の製造は、スキーム１の工程ａおよび工程ｂ記載と同様の方法で行うことができる。
（スキーム６）
Figure 2010507664
 （式中、Ｒ４ａは塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、Ｒ４ｂはシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシであり、他の各記号は上記と同義である）
化合物（ＩＩｃ）またはその塩は、化合物（ＩＩｂ）とハロゲン化剤との反応により製造することができる。
ハロゲン化剤としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、塩化チオニル、塩化スルフリル、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、臭化カリウム、臭素酸カリウム、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、塩化アルミニウムおよび臭化アルミニウムが挙げられる。ハロゲン化剤は、化合物（ＩＩｂ）１モルに対し、１モル〜５モル、好ましくは１〜３モルの量で使用する。
この工程では、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）、過酸化ベンゾイルおよびｍ−クロロ過安息香酸などのラジカル開始剤を、化合物（ＩＩｂ）１モルにつき、触媒量〜２モル、好ましくは触媒量〜１モルの量で使用してもよい。
酸、塩基および添加剤もこの工程で使用してもよい。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸および硝酸などの無機酸、およびギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸などの通常の有機酸並びにルイス酸が挙げられる。酸は、化合物（ＩＩｂ）１モルにつき、０．１モル〜過剰、好ましくは１モル〜過剰の量か、または溶媒として使用する。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジンなどの環状アミンなどが用いられる。塩基は、化合物（ＩＩｂ）１モルに対して、１モル〜１０モル、好ましくは１モル〜５モルの量か、または溶媒として使用する。
鉄、還元鉄およびルイス酸などの添加剤は、適当な量で使用してもよい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類および酢酸などの酸類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は他の反応条件と同様に化合物（ＩＩｂ）またはその塩により異なるが、−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは５分〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＩｃ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより、単離・精製することができる。
Ｒ４ｂがシアノまたはＣ１−６アルキルであるとき、化合物（ＩＩｄ）またはその塩は、カップリング反応によりシアン化剤またはアルキル化剤を用いて化合物（ＩＩｃ）またはその塩から製造することができる。
シアン化剤としては、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅（Ｉ），シアン化亜鉛（ＩＩ）、シアン化パラジウム（ＩＩ）が挙げられ、化合物（ＩＩｃ）１モルにつき、１モル〜１０モル、好ましくは１モル〜５モルの量で用いられる。
アルキル化剤としては、例えば、メチルボロン酸、エチルボロン酸およびイソプロピルボロン酸などのＣ１−６アルキルボロン酸、トリエチルホウ素などのＣ１−６アルキルホウ素、トリメチルボロキシン、テトラメチルスズおよびテトラエチルスズなどのＣ１−６アルキルスズ、ヨウ化メチル、臭化エチルおよびヨウ化エチルなどのＣ１−６アルキルハライド、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウムおよびヨウ化エチルマグネシウムなどのＣ１−６アルキルマグネシウムハライドが挙げられ、化合物（ＩＩｃ）１モルにつき、１モル〜２０モル、好ましくは１モル〜１０モルの量で用いられる。
この工程では、パラジウム触媒および触媒量のホスフィンリガンドを用いてもよい。パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トランス−ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）などが挙げられる。
触媒量のホスフィンリガンドとしては、例えば、トリフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−tert−ブチルホスフィンおよびトリシクロヘキシルホスフィン等が挙げられる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシドおよびカリウムtert−ブトキシドなどのアルコキシド、リチウム、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジンなどの環状アミンなどが用いられる。
この反応は、添加剤の存在下に行ってもよい。添加剤としては、ヨウ化銅（Ｉ）、硫酸銅（ＩＩ）、ヨウ化ナトリウム，ヨウ化カリウム、臭化亜鉛（ＩＩ）、１８−クラウン−６および臭化テトラブチルアンモニウムおよび塩化ベンジルトリエチルアンモニウムなどの相間移動触媒が挙げられる。
この工程では、化合物（ＩＩｃ）またはその塩１モルに対して、０．０１〜０．５モル、好ましくは０．０５〜０．２モルのパラジウム触媒、０．０１〜０．５モル、好ましくは０．０２〜０．２モルのホスフィンリガンド、１．０〜５．０モル、好ましくは１．２〜３モルの塩基、および０．０１〜２．０モル、好ましくは０．０５〜１．０モルの添加剤が用いられる。
他の金属触媒を用いてもよい。他の金属触媒としては、例えば、銅アート錯体が挙げられるが、このものは臭化銅を用いて化合物（ＩＩｃ）または化合物（ＩＩｃ）のリチウム塩およびＣ１−６アルキルリチウムからin situで製造することができる。銅アート錯体は、化合物（ＩＩｃ）またはその塩１モルに対して、１．０〜５．０モル、好ましくは１．０〜３モルの量で用いることができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノール、エタノール、エチレングリコールおよび２−メトキシエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランおよび１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンおよびヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類、アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類およびピリジンが挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよいし、または用いなくてもよい。
反応温度は他の反応条件と同様に化合物（ＩＩｃ）またはその塩により異なるが、０〜２５０℃、好ましくは５０〜２００℃であるか、またはマイクロ波照射により反応液を加熱してもよい。反応時間は、５分〜１２０時間、好ましくは５分〜４８時間である。
Ｒ４ｂがＣ１−６アルコキシであるとき、化合物（ＩＩｄ）またはその塩は、化合物（ＩＩｃ）またはその塩とＣ１−６アルコキシドから製造することができ、Ｃ１−６アルコキシドは市販品で入手できるか、または対応するアルコールと塩基からin situで製造することができる。
アルコキシドは、化合物（ＩＩｃ）１モルに対して、１モル〜過剰量を用いるか、または溶媒として用いてもよい。
この工程では、塩基を使用してもよい。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドなどのアルコキシド、リチウム、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類およびピリジンなどの環状アミンなどが挙げられる。塩基は、化合物（ＩＩｃ）１モルに対して、１モル〜過剰量、好ましくは１モル〜２０モルの量で用いることができる。
添加剤もまた、化合物（ＩＩｃ）１モルに対して、触媒量から１モルの量で用いてもよい。添加剤としては、ヨウ化銅（Ｉ）、シアン化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）酸化マンガン（ＩＩ）、酸化マンガン（ＩＶ）、臭化テトラブチルアンモニウムおよびコリジンが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、対応するアルコールおよびエチレングリコールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランおよび１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンおよびヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類およびピリジンが挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は他の反応条件と同様に化合物（ＩＩｃ）またはその塩により異なるが、０〜２５０℃、好ましくは５０〜２００℃であるか、またはマイクロ波照射により反応液を加熱してもよい。反応時間は、５分〜１２０時間、好ましくは５分〜４８時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＩｄ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより、単離・精製することができる。
（スキーム７）
Figure 2010507664
（式中、Ｒ１１は水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｒ７およびＲ１２はそれぞれ独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｌ４およびＬ５はそれぞれ独立して塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、Ｒ２は上記と同義である）
化合物（ＶＩＩａ）またはその塩は、化合物（ＩＸ）を１，１’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸エチルなどのハロギ酸アルキルエステル、クロロギ酸フェニルなどのハロギ酸フェニルエステルまたは尿素などで処理することにより製造することができる。化合物（ＩＸ）またはその塩は、主として市販品として入手できるか、または化合物（ＩＸ）に対応するニトロ誘導体から調製することができる。
この工程では、化合物（ＩＸ）またはその塩１モルに対して、１〜５モル、好ましくは１〜３モルの環化用試薬またはその塩を使用する。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド類、アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよいし、または用いなくてもよい。
反応温度は他の反応条件と同様に化合物（ＩＸ）またはその塩により異なるが、０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは５分〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（ＶＩＩａ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより、単離・精製することができる。
化合物（ＶＩＩｂ）またはその塩は、スキーム３の工程ｄ記載と同様の方法で調製することができる。但し、化合物（ＶＩＩｂ）のＲ７がＲ１２と同じでない場合、グリニア反応はＲ７ＭｇＬ４とＲ１２ＭｇＬ５によって段階的に行ってもよい。化合物（ＶＩＩｂ）のＲ７がＲ１２と同じでない場合、リチウム試薬Ｒ７ＬｉおよびＲ１２Ｌｉを用いる反応も段階的に行う。
化合物（ＩＩｅ）またはその塩は、酸を用いた化合物（ＶＩＩｂ）またはその塩の脱水、および得られたオレフィンまたはその塩を適当な還元剤または接触水素化を用いて還元することよって製造することができる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸および塩化チオニルなどの無機酸、およびギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸などの通常の有機酸並びにルイス酸が挙げられる。
脱水工程では、化合物（ＶＩＩｂ）またはその塩１モルに対して、酸は１モル〜過剰量を用いるか、または溶媒として用いてもよい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド類、アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよいし、または用いなくてもよい。
反応温度は他の反応条件と同様に化合物（ＶＩＩｂ）またはその塩により異なるが、−２０〜２００℃、好ましくは−２０〜１５０℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは５分〜２４時間である。
このようにして得られたオレフィンは、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより、単離・精製することができる。
還元工程では、還元剤は、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウムおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムである。
接触水素化は、この工程で行ってもよい。水素化触媒としては、好ましくはパラジウム黒、酸化パラジウム、硫酸パラジウムバリウム、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒、白金黒、酸化白金および白金炭素などの白金触媒、または還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなどのニッケル触媒が用いられる。
この工程では、オレフィンまたはその塩１モルに対して、１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルの還元剤が用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド類、アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は他の反応条件と同様にオレフィンまたはその塩により異なるが、０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは５分〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＩｅ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより、単離・精製することができる。
この２つの工程：脱水と還元は、同時に行ってもよい。すなわち、酸と還元剤または触媒は同時に用いてもよい。
（スキーム８）
Figure 2010507664
 （式中、各記号は上記と同義である）
化合物（Ｘ）またはその塩は、スキーム４の工程ｆに記載したと同様の方法で、化合物（ＶＩＩｃ）またはその塩から製造することができる。
化合物（ＸＩ）またはその塩は、スキーム４の工程ｆに記載したと同様の方法で化合物（Ｘ）またはその塩から製造することができる。
化合物（ＶＩＩａ）またはその塩は、スキーム４の工程ｈに記載したと同様の方法で、化合物（ＸＩ）またはその塩から製造することができる。
（スキーム９）
Figure 2010507664
 （式中、各記号は上記と同義である）
工程ｓで、化合物（ＸＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＸＩＩ）を１，１’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、クロロギ酸エチルなどのハロギ酸アルキルエステル、クロロギ酸フェニルなどのハロギ酸フェニルエステルまたは尿素などで処理することにより製造することができる。化合物（ＸＩＩ）またはその塩は、主として市販品として入手できるか、または化合物（ＸＩＩ）に対応するニトロ誘導体から調製することができる。
溶媒としては、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は他の反応条件と同様に使用する試薬により異なるが、−２０〜２００℃、好ましくは２０〜１００℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは３０分〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（ＸＩＩＩ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより、単離・精製することができる。
工程ｔで、化合物（ＸＩＶ）またはその塩は、スキーム６の工程ｋおよびｌに記載した方法と同様にして、化合物（ＸＩＩＩ）またはその塩から製造することができる。
工程ｕで、化合物（ＶＩＩ）またはその塩は、ハロゲン化剤で化合物（ＸＩＶ）またはその塩をハロゲン化することにより製造することができる。
ハロゲン化剤としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、塩化チオニル、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどが挙げられる。ハロゲン化剤は、化合物（ＸＩＶ）１モルに対し、０．５モル〜１０モル、好ましくは０．５モル〜５モルの量で使用する。
この工程では、ハロゲン原子を導入する前に、化合物（ＸＩＶ）のジアゾニウム塩タイプの化合物を調製してもよい。ジアゾニウム塩タイプの化合物を生成するための試薬としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムおよび亜硝酸tert−ブチルなどが挙げられる。該試薬は、化合物（ＸＩＶ）１モルに対し、１モル〜１０モル、好ましくは１モル〜５モルの量で使用する。
この反応は酸性条件下で行うことができる。酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸および硫酸銅などの無機酸、並びにルイス酸が挙げられる。酸は、化合物（ＸＩＶ）１モルに対し、２モル〜過剰量の量で使用する。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド類、アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は他の反応条件と同様に、使用する化合物（ＸＩＶ）またはその塩により異なるが、−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
このようにして得られた化合物（ＶＩＩ）は、公知の単離・精製法、例えば、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより、単離・精製することができる。
（スキーム１０）
Figure 2010507664
（式中、各記号は上記と同義である）
工程ｖで、化合物（ＸＶ）またはその塩は、スキーム３の工程ｄに記載した方法と同様にして、化合物（ＶＩＩ）またはその塩から製造することができる。
工程ｗで、化合物（ＸＶＩ）またはその塩は、スキーム５の工程ｉに記載した方法と同様にして、化合物（ＸＶ）またはその塩から製造することができる。
工程ｘで、化合物（ＩＶｂ）またはその塩は、スキーム５の工程ｊに記載した方法と同様にして、化合物（ＸＶＩ）またはその塩から製造することができる。
化合物（Ｉ）の出発化合物は、無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸および硫酸等）との塩、有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸等）との塩を含めて塩の形態であってもよい。これらの化合物のどれかがカルボキシなどの酸性基を持っている場合、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属、アンモニア等）との塩、または有機塩基（例えば、トリエチルアミンなどのトリ−Ｃ１−３アルキルアミン等）との塩を形成してもよい。
上記の各反応において、出発化合物が置換基としてアミノ基、アミド基、ヒドラジン基、ウレア基、カルボキシル基またはヒドロキシル基を持つ場合、そのような基はペプチド化学で通常用いられる保護基を用いて誘導体にしてもよく、保護基は必要により反応後に分解して目的化合物にすることができる。
アミノ基、アミド基およびウレア基の保護基としては、例えば、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニルおよびエチルカルボニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、ベンゾキシカルボニル、Ｃ７−１０アラルキルカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルおよび４−メトキシベンジル等）、トリチル、フタロイル等が挙げられる。上記で挙げた各基の置換基はハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素等）、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニルおよびブチルカルボニル等）およびニトロ基であってもよく、これらは１〜約３個あってもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびtert−ブチル等）、フェニル、トリチルおよびシリル等が挙げられる。上記で挙げた各基の置換基はハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素等）、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニルおよびブチルカルボニル等）およびニトロ基であってもよく、これらは１〜約３個あってもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびtert−ブチル等）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジル等）、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、ホルミル、メチルカルボニルおよびエチルカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル（例えば、ベンゾキシカルボニル等）、Ｃ７−１０アラルキルカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）、ピラニル、フラニル、シリル等が挙げられる。上記で挙げた各基の置換基はハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素等）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ等）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル、ニトロ等であってもよく、これらは１〜約４個あってもよい。
保護基の分解方法は、例えば、酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、ナトリウムＮ−メチルジチオカルバメート、フッ化テトラブチルアンモニウム、酢酸パラジウム等との処理などの自体公知の方法またはその類似方法である。
本発明の化合物（Ｉ）は、優れた副腎皮質刺激ホルモン放出因子拮抗活性を有しており、経口投与した場合、本発明の化合物（Ｉ）は良い薬物動態特性を示し、動物に対し、特に哺乳動物（例、ヒト、サル、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウス等）に対し抗不安および抗うつ作用を示す。特に、本発明の化合物（Ｉ）は、優れた溶解性、優れた代謝安定性および優れた薬物動態の改善を示す。また、本発明の化合物（Ｉ）は、広範囲の他のレセプターに対してＣＲＦ１の選択的アンタゴニストであり、毒性も低い。
上記に基づいて、化合物（Ｉ）は安全な医薬として有用であり、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調、情動障害（例、季節性情動障害）、再発性うつ病、産後抑うつ病、抑制症状、そう病、不安症、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、ストレス誘発不眠症、精神的外傷後ストレス障害(post psychic trauma stress disorder)、ツレット症候群、自閉症、意欲障害、適応障害、気分変調性障害、睡眠障害、不眠症、双極性障害、循環器系疾患、神経症、統合失調症、消化管潰瘍、過敏性腸症候群炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス誘発胃腸障害、神経性嘔吐、消化性潰瘍、下痢、便秘症、術後腸閉塞、胃腸機能障害およびストレスに伴う神経性嘔吐、アルツハイマー病、アルツハイマー型老年性認知症、パーキンソン病およびハンチントン病などの神経変性疾患、多発脳梗塞性認知症、老年性認知症、神経性食欲不活性、摂食障害、拒食症、過食症および他の摂食障害、肥満、糖尿病、アルコール依存症、薬物嗜好、退薬症候、片頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、虚血性神経障害、神経障害、脳性麻痺、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋痙攣、慢性疲労症候群、緑内障、メニエール症候群、自律神経失調症、脱毛症、高血圧症、心血管障害、頻脈、鬱血性心発作、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、幼児突然死症候群、炎症性疾患、疼痛、アレルギー疾患、性行不能、閉経期障害、受精障害、不妊症、癌、ＨＩＶ感染による免疫機能異常、ストレスによる免疫機能異常、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失調症、メタボリック症候群または骨粗鬆症などのＣＲＦレセプターまたはＣＲＦの機能と関連する疾患の治療および予防用医薬として用いることができる。特に、化合物（Ｉ）は、情動障害、うつ病または不安症の予防・治療薬として用いることができる。
化合物（Ｉ）およびそのプロドラッグを上記疾患の予防および／または治療用の医薬として用いる場合は、投与ルートは、自体公知の方法に従って、経口でも非経口でもよい。
本発明の化合物（Ｉ）を含有する医薬組成物は、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調、情動障害（例、季節性情動障害）、再発性うつ病、産後抑うつ病、抑制症状、そう病、不安症、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、ストレス誘発不眠症、精神的外傷後ストレス障害(post psychic trauma stress disorder)、ツレット症候群、自閉症、意欲障害、適応障害、気分変調性障害、睡眠障害、不眠症、双極性障害、循環器系疾患、神経症、統合失調症、消化管潰瘍、過敏性腸症候群炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス誘発胃腸障害、神経性嘔吐、消化性潰瘍、下痢、便秘症、術後腸閉塞、胃腸機能障害およびストレスに伴う神経性嘔吐、アルツハイマー病、アルツハイマー型老年性認知症、パーキンソン病およびハンチントン病などの神経変性疾患、多発脳梗塞性認知症、老年性認知症、神経性食欲不活性、摂食障害、拒食症、過食症および他の摂食障害、肥満、糖尿病、アルコール依存症、薬物嗜好、退薬症候、片頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、虚血性神経障害、神経障害、脳性麻痺、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋痙攣、慢性疲労症候群、緑内障、メニエール症候群、自律神経失調症、脱毛症、高血圧症、心血管障害、頻脈、鬱血性心発作、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、幼児突然死症候群、炎症性疾患、疼痛、アレルギー疾患、性行不能、閉経期障害、受精障害、不妊症、癌、ＨＩＶ感染による免疫機能異常、ストレスによる免疫機能異常、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失調症、メタボリック症候群または骨粗鬆症などのＣＲＦレセプターまたはＣＲＦの機能と関連する疾患の治療または／および予防に有用であることが期待される。特に、本発明の化合物（Ｉ）を含有する医薬組成物は、情動障害、うつ病または不安症の予防および／または治療用の医薬として用いることができる。
本発明の化合物（Ｉ）は、薬学的に許容される担体とともに製剤化して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤；またはシロップ剤、注射剤等の液体製剤などとして、経口的または非経口的に投与することができる。また、貼付剤、ハップ剤、軟膏剤（クリーム剤を含む）、硬膏剤、テープ剤、ローション剤、液剤および溶液剤、懸濁剤、乳剤、スプレー剤等の経皮投与製剤にすることもできる。
薬学的に許容される担体としては、製剤材料として慣用されている種々の有機または無機担体物質が使用され、賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤として固形製剤に；溶媒、溶解剤、懸濁剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤として液状製剤に配合される。必要により、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加剤を使用してもよい
好ましい賦形剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶性セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。好ましい滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カリウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。好ましい結合剤としては、例えば、結晶性セルロース、α−デンプン、ショ糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。好ましい崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。好ましい溶媒としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、コーン油等が挙げられる。
必要により、味のマスキング、腸溶性コーティング、または作用の持続の目的で、自体公知の方法でコーティングして経口製剤を調製してもよい。このコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Ｔｗｅｅｎ８０、プルロニックＦ６８［ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール］、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートフタレート、オイドラギット（Ｒｏｈｍ社製、メタクリル酸−アクリル酸共重合体）等が挙げられる。
好ましい溶解剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。好ましい懸濁剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グリセリンモノステアレート等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子物質などが挙げられる。好ましい等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。好ましい緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。好ましい無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。好ましい防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。好ましい抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。
本発明の組成物における化合物（Ｉ）の含有量は、例えば、製剤全量の約０．０１〜１００重量％である。
投与量は、投与対象、投与経路、疾患等により異なる。例えば、化合物（Ｉ）を抗うつ剤として成人に経口投与する場合は、活性成分としての化合物（Ｉ）は約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５〜約５ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与できる。この用量は、１日に１回または数回に分けて投与することができる。
本発明の化合物（Ｉ）を含有する医薬組成物を上記疾患の治療または／および予防に使用する場合、化合物（Ｉ）は他の活性成分と組み合わせて使用してもよい。そのような併用活性成分としては、例えば、ベンゾジアゼピン類（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ型カルシウムチャンネル遮断薬（プレガバリン等）、三環系または四環系抗うつ剤（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン、カルピプラミン）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭化水素酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エシタロプラム等）、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチン等）、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５−ＨＴ１Ａ受容体刺激薬（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン塩酸オセモゾタン等）、５−ＨＴ３受容体阻害薬（シアメマジン等）、非心選択性β遮断薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オクスプレノロール等）、ヒスタミンＨ１受容体阻害薬（塩酸ヒドロキシジン等）、抗精神病薬（クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、クロザピン、塩酸トリフロペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等）、他の抗不安薬（メプロバメート）、タキキニン拮抗薬（ＭＫ−８６９等）、代謝型グルタミン酸レセプターに作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン受容体作用薬（塩酸アミベグロン）、ＧＡＴ−１阻害薬（塩酸チアガビン）、Ｎ型カルシウムチャンネル遮断薬、炭酸脱水酵素ＩＩ型阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作用薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（メマンチン等）、末梢ベンゾジアゼピン受容体配位子、バソプレッシンＶ１ｂ受容体阻害薬、ホスホジエステラーゼＩＩまたはＩＶ阻害薬、オピオイド遮断薬、ウリジン、ニコチン受容体作用薬、甲状腺ホルモン（Ｔ３，Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、５−ＨＴ２Ａ受容体阻害薬、５−ＨＴ２Ａ受容体逆作用薬、ＣＯＭＴ阻害薬（例、エンタカポン等）、双極性障害用薬剤（炭酸リチウム、バルプロ酸セミナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１受容体遮断薬（リモナバン等）、ナトリウムチャンネル遮断薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症用薬剤、自閉症用薬剤、慢性疲労症候群用薬剤、線維筋痛症候群用薬剤、てんかん用薬剤、不眠症用薬剤（エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インディプロン等）、禁煙療法用薬剤、過眠症用薬剤、疼痛用薬剤、男性および女性性機能障害用薬剤、偏頭痛用薬剤、ギャンブル依存症用薬剤、下肢静止不能症候群用薬剤、物質依存症用薬剤、過敏性腸症候群用薬剤、アルツハイマー病治療薬、パーキンソン病治療薬、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール等、神経栄養因子等）、コレステロール低下剤［スタチン系（例、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン等）、フィブラート系（例、クロフィブラート等）、スクアレン合成酵素阻害剤］、認知症の進行に伴う異常行動または放浪癖の治療薬（例、鎮静薬、抗不安薬等）、アポトーシス抑制剤、神経分化／再生促進剤、降圧薬、糖尿病治療薬、抗肥満薬、非ステロイド性抗炎症剤（例、メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、抗サイトカイン薬（例、ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬等）、ステロイド薬（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等）、性ホルモンまたはその誘導体（例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、およびカルシウム受容体遮断薬、抗癌薬などが挙げられる。
このような他の活性成分および本発明の化合物（Ｉ）は、自体公知の方法で混合して、一つの医薬組成物（例、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）に製剤化しても良いし、または別々の組成物に製剤化して同一の対象に同時にまたは時間差をおいて投与してもよい。
以下の参考例、実施例および実験例により、本発明の製法および使用法を説明するが、これは例示であって、本発明を制限するものではない。特許請求の範囲に定義される本発明の精神および範囲に含まれる他の実施形態も存在する。
以下の実施例において、室温は０〜３０℃の範囲であり、融点はヤナコ（Yanaco）微量融点測定器を用いて測定したが、補正はしていない。
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、バリアンMercurry-３００スペクトロメーター（３００ＭＨｚ）で測定した。化学シフトは、内部基準としてテトラメチルシランを用いてｐｐｍで示した。略号は以下の意味を示す：
s：シングレット(singlet)、d：ダブレット（doublet）、t：トリプレット（triplet）、q：カルテット（quartet）、quin：クインテット（quintet）、ｍ：マルチプレット（multiplet）、dd：ダブルダブレット（doublets of doublet）、brs：ブロードシングレット(broad singlet)。カップリング定数（Ｊ値）は、ヘルツ（Hz）で示した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）は、ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ ＵＧ−１２０ ＯＤＳ（資生堂製）カラム（２．０ｍｍ ｉ．ｄ．×５０ｍｍ）を用いて、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤで行い、０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル水溶液（１０−９５％）を使用し、ＨＰ−１１００（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）装置を用いて、２２０ｎｍでモニターを行った。試薬や溶媒は市販品を、精製せずに使用した。
クロマト精製は、シリカゲルカラム（キーゼルゲル６０、０．０６３−０．２２ｍｍ、メルク）またはＰｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ（ＳＩ ６０μｍまたはＮＨ ６０μｍ、Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ社製）で行った。
分取ＴＬＣ精製は、ＴＬＣプレート（シリカゲル６０、メルク）を用いて行った。
分取ＨＰＬＣ精製は、フォトダイオードアレイ検出器（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００シリーズ）およびＧｉｌｓｏｎ ２１５オートサンプラーと連結して、Ｇｉｌｓｏｎ ｐｕｍｐｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍを用いて行った。分離は、ＹＭＣ ｐａｃｋｅｄ カラム（ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ、５μｍ、５０×２０ｍｍ）およびｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ（９０％水 １分間、１０−１００％ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ ３．７０分間、次いで１００％アセトニトリル ２．７分間、 ２５ｍＬ／ｍｉｎ．）を用いて行った。
分取ＨＰＬＣ精製は、またＷａｔｅｒｓの分取ＨＰＬＣ ｓｙｓｔｅｍを用いて行った。分離は、Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ−ＵＧ−１０カラム（５０×１００ｍｍ）を用いて１０−１００％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水ｇｒａｄｉｅｎｔ（流速：１５０ｍＬ／ｍｉｎ．）により、またはＹＭＣ ｐａｃｋｅｄ カラム（ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ、５μｍ、５０×２０ｍｍ）を用いて５−１００％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水ｇｒａｄｉｅｎｔ（流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ．）により行った。
参考例１
２−アミノ−４，６−ジクロロフェノール
２，４−ジクロロ−６−ニトロフェノール（６０．０ｇ、２８８ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）懸濁液に亜硫酸ナトリウム（２５１ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合液は６５℃で４時間撹拌した。混合液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬ×４）、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０−５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して固形物を得、次いでｎ−ヘキサンで洗浄し、標題化合物（３０．６ｇ、１７２ｍｍｏｌ、６０％）を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.92 (s, 2H), 5.36 (s, 1H), 6.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 177; MS Found: 178 (M+H).
参考例２
２，４−ジクロロ−６−（ジメチルアミノ）フェノール
２−アミノ−４，６−ジクロロフェノール（２５．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）懸濁液にホルムアルデヒド（３６−３８％水溶液；１１０ｍＬ）、水素化シアノホウ酸ナトリウム（２６．１ｇ、４１５ｍｍｏｌ）および酢酸（６．０ｍＬ）を加えた。混合液は０℃で２時間撹拌した。混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で希釈し、減圧下濃縮して、酢酸エチルで抽出した（３００ｍＬ×３）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、５−２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して固形物を得、ジイソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサンから再結晶し、標題化合物（１８．５ｇ、８９．７ｍｍｏｌ、６４％）を無色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.67 (s, 6H), 6.60 (brs, 1H), 6.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 205; MS Found: 206 (M+H).
参考例３
４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）フェノール
標題化合物を、参考例２記載と同様の方法で２−アミノ−４−クロロフェノールから調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 2.63 (s, 6H), 5.01 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 171; MS Found: 172 (M+H).
参考例４
２，６−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）フェノール
標題化合物を、参考例２記載と同様の方法で４−アミノ−２，６−ジクロロフェノールから調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 2.86 (s, 6H), 5.24 (s, 1H), 6.63 (s, 2H).
MS Calcd.: 205; MS Found: 206 (M+H).
参考例５
２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）フェノール
標題化合物を、参考例２記載と同様の方法で４−アミノ−２−クロロフェノールから調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 2.85 (s, 6H), 5.05 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 2.7 Hz, J = 9.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
MS Calcd.: 171; MS Found: 172 (M+H).
参考例６
２−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−３−オール
ｉ）２−アミノ−６−メチルピリジン−３−オール
６−メチル−２−ニトロピリジン−３−オール（２５．０ｇ、１６２ｍｍｏｌ）の酢酸（４００ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％ ｗｅｔ、２．５０ｇ）を加えた。反応混合液は、水素で置換し、風船圧の水素下で１３時間撹拌した。触媒をろ過で除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物（１９．１ｇ、１５３ｍｍｏｌ、９５％）を無色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.14 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 6.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H).
ｉｉ）２−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−３−オール
２−アミノ−６−メチルピリジン−３−オール（１９．１ｇ、１５３ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液にホルムアルデヒド（３６−３８％水溶液；１３０ｍＬ）、水素化シアノホウ酸ナトリウム（２９．０ｇ、４５９ｍｍｏｌ）および酢酸（２．０ｍＬ）を加えた。混合液は、室温で４時間撹拌した。混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で希釈し、減圧下濃縮して、酢酸エチルで抽出した（４００ｍＬ×３）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、３０−７０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して固形物を得、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（１７．９ｇ、１１８ｍｍｏｌ、７７％）を無色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.23 (s, 3H), 2.83 (s, 6H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H).
MS Calcd.: 152; MS Found: 153 (M+H).
参考例７
４−クロロ−２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェノール
ｉ）５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
５−クロロサリチル酸（１５．０ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（８．１７ｍＬ，１１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を７５℃で３時間撹拌した。混合液に、氷冷しながらトリエチルアミンおよびジメチルアミン水溶液（約５０％；３８．０ｍＬ）を加えた。反応混合液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬ×３）、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（１０．４ｇ、５２．１ｍｍｏｌ、６０％）を無色結晶として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.81 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz, 1H), 10.1 (brs, 1H).
MS Calcd.: 199; MS Found: 200 (M+H).
ｉｉ）４−クロロ−２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェノール
５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１０．２ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に水素化リチウムアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、５５．０ｍＬ，５５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液は０℃で２時間撹拌した。混合液は、氷冷下、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬ×３）、食塩水で洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１０−６０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して、標題化合物（５６０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、６％）を黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.32 (s, 6H), 3.60 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.7 Hz, 8.4 Hz, 1H), 8.25 (brs, 1H).
MS Calcd.: 185; MS Found: 186 (M+H).
参考例８
６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール
ヨウ化銅（１０．５ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（３．２１ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）の混合物を真空下８０℃で２時間乾燥した。混合物に１−メチル−２−ピロリジン（４０ｍＬ）、２−ヨード−６−メチルピリジン−３−オール（１０．０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメチル トリメチルシラン（６．９３ｍＬ，４６．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合液は５０℃で１０時間撹拌した。混合液はアンモニア水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬ×３）、食塩水で洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、５−５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンで洗浄して、標題化合物（３．２８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、４４％）を無色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.39 (s, 3H), 7.35 (s, 2H), 10.7 (brs, 1H).
MS Calcd.: 177; Found: 178 (M+H).
参考例９
１，４，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
２−メチルアセト酢酸エチル（３００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の酢酸（１．０ｍＬ）溶液にメチルヒドラジン（０．１２ｍＬ，２．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合液は６０℃で１６時間撹拌した。混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（４０ｍＬ×４）、食塩水で洗浄した。有機層は、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０−２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮し、残渣はジイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物と１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−オールの混合物（２６２ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１００％）を無色粉末として得た。混合物は、更に精製することなく実施例１４の反応に使用した。
主異性体
1H NMR (CDCl3) δ 1.35 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.27 (s, 3H).
副異性体
1H NMR (CDCl3) δ 1.32 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.32 (s, 3H).
MS Calcd.: 126; Found: 127 (M+H).
参考例１０
４−クロロ−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン
ｉ）５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロアニリン
ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、２８ｍＬ）を、４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（４．７８ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．８７ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に室温で滴下した。反応混合液は終夜撹拌した。反応混合液を減圧濃縮した。残渣は、水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。有機層を分離し、水層は酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層は、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーにより、１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混液で溶出して精製し、標題化合物を非晶質として得た（６１２ｍｇ、１１％）。
1H NMR (CDCl3) δ 2.90 (s, 6H), 6.75 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
ｉｉ）４−クロロ−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン
５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロアニリン（６１２ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の５０％エタノール／水混液の溶液に亜硫酸ナトリウム（２．６６ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液は室温で３時間撹拌した。反応混合液は減圧濃縮した。残渣は、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（７５ｍＬ）に溶解した。有機層を分離し、水層は酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層は、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーにより、２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混液で溶出して精製し、標題化合物を非晶質として得た（５００ｍｇ、９６％）。
1H NMR (CDCl3) δ 2.65 (s, 6H), 3.92 (s, 2H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 170; Found: 171 (M+H).
参考例１１
２−ブロモ−６−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール
２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（１０．０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（５０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモコハク酸イミド（９．２０ｇ，５１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液は６０℃で８時間撹拌した。反応混合液は減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×４）、食塩水で洗浄した。有機層は、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０−１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して、標題化合物を赤色油状物として得た（７．５０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、５５％）。
1H NMR (CDCl3) δ 6.01 (brs, 1H), 7.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
参考例１２
２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−３−オール
ｉ）４−ブロモ−６−メチル−２−ニトロピリジン−３−オール
６−メチル−２−ニトロピリジン−３−オール（１８．０ｇ，１１６ｍｍｏｌ）のメタノール（３５０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ，２４０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（９．５１ｇ、１１６ｍｍｏｌ）および臭素（１２．０ｍＬ，２３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液は１００℃で２時間撹拌した。混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３００ｍＬ×４）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１０−５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して、標題化合物をオレンジ色の固形物として得た（５．４０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、２０％）。
1H NMR (CDCl3) δ 2.57 (s, 3H), 7.76 (s, 1H), 10.6 (s, 1H).
ｉｉ）２−アミノ−４−メトキシ−６−メチルピリジン−３−オール
４−ブロモ−６−メチル−２−ニトロピリジン−３−オール（５．３０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、２５ｍＬ）およびヨウ化銅（４．３３ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液は、１００℃で３時間撹拌した。混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×４）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１０−５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して、４−メトキシ−６−メチル−２−ニトロピリジン−３−オール（５６０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）をオレンジ色の固形物として得た。４−メトキシ−６−メチル−２−ニトロピリジン−３−オール（５６０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（５０％ ｗｅｔ、５０．０ｍｇ）を加えた。反応混合液を水素で置換し、風船圧の水素下、４時間撹拌した。触媒をろ過で除き、ろ液は減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１０−６０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して、標題化合物（１０６ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ、３％）を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.26 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.03 (brs, 2H), 5.20 (brs, 1H), 6.14 (s, 1H).
MS Calcd.: 154; MS Found: 155 (M+H).
ｉｉｉ）２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−３−オール
２−アミノ−４−メトキシ−６−メチルピリジン−３−オール（５０．０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．０ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（３６−３８％水溶液；０．２６ｍＬ，３．２４ｍｍｏｌ）、水素化シアノホウ酸ナトリウム（６１．１ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２０ｍＬ）を加えた。混合液は、０℃で４５分撹拌した。混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×４）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣は、ｎ−ヘキサンで洗浄し、標題化合物（５９．０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、１００％）を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 5.20 (brs, 1H), 6.29 (s, 1H).
MS Calcd.: 182; MS Found: 183 (M+H).
参考例１３
２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−オール
２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル（４．００ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に、氷冷しながらメチルヒドラジン（１．５０ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合液は４０℃で３日間撹拌した。混合液を水酸化ナトリウム溶液（８Ｎ水溶液、２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×４）、食塩水で洗浄した。有機層は、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１０−５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して、標題化合物（７００ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ、１８％）を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.84-1.90 (m, 2H), 2.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 8.64 (s, 1H).
MS Calcd.: 138; Found: 139 (M+H).
参考例１４
２−メチルイソインドリン−４−オール
ｉ）４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
４−ヒドロキシ−２−ベンゾフラン−１，３−ジオン（４．５０ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液に、酢酸ナトリウム（２．９２ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（２．４０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合液は、１００℃で２時間撹拌した。混合液は減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬ×３）。有機層は、合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物（３．３０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、６８％）を黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.96 (s, 3H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.9 (s, 1H).
MS Calcd.: 177; MS Found: 178 (M+H).
ｉｉ）２−メチルイソインドリン−４−オール
４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３．２８ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液に水素化リチウムアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、７４．０ｍＬ，７４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液は８０℃で４時間撹拌した。混合液は、氷冷下、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、食塩水で洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣は、メタノール／酢酸エチルから再結晶して、標題化合物（３２０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１２％）を黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.46 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 6.58-6.65 (m, 2H), 6.95-7.09 (m, 1H), 9.40 (brs, 1H).
MS Calcd.: 149; MS Found: 150 (M+H).
参考例１５
５，７−ジクロロ−２−メチルイソインドリン−４−オール
２−メチルイソインドリン−４−オール（２６０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の酢酸（１．５ｍＬ）溶液に、ヨウ素（１０．０ｍｇ，０．０３９４ｍｍｏｌ）および塩化スルフリル（０．３０８ｍＬ，３．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合液は室温で２日間撹拌した。混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×４）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０−１０％メタノール／酢酸エチルグラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して固形物を得、次いで酢酸エチルで洗浄し、標題化合物（２４０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、６３％）を無色結晶として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.45 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 9.80 (brs, 1H).
MS Calcd.: 217; MS Found: 218 (M+H).
参考例１６
４−メトキシ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール
ｉ）４，６−ジブロモ−２−メチルピリジン−３−オール
２−メチルピリジン−３−オール（１５．０ｇ，１３７ｍｍｏｌ））のアセトニトリル（７５０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（５３．８ｇ，３０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合液は８０℃で３時間撹拌した。反応混合液は減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬ×３）、食塩水で洗浄した。有機層は、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、２−２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して固形物を得、次いで酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶して、標題化合物（１１．０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、３０％）を赤色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.52 (s, 3H), 5.63 (brs, 1H), 7.45 (s, 1H).
MS Calcd.: 264; Found: 265 (M+H).
ｉｉ）４−メトキシ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール
ヨウ化銅（２７．４ｇ、１４４ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（８．３６ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の混合物を減圧下８０℃で２時間乾燥した。混合物に１−メチル−２−ピロリドン（５０ｍＬ）、４，６−ジブロモ−２−メチルピリジン−３−オール（１１．０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメチル トリメチルシラン（１８．０ｍＬ，１２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合液は５０℃で３日間撹拌した。混合液はアンモニア水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬ×４）、食塩水で洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、５−２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して、４−ブロモ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール（８２０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を得た。４−ブロモ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール（８２０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、３．０ｍＬ）およびヨウ化銅（６７１ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合液は、１００℃で３時間撹拌した。混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×４）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、５０−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して、標題化合物および分離できない化合物を得た。
MS Calcd.: 207; Found: 208 (M+H).
参考例１７
４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアニリン
臭素（４７．１ｍＬ，０．９２ｍｏｌ）を２−メトキシ−６−メチルアニリン（１２５ｇ，０．９１ｍｏｌ）のメタノール（１．０Ｌ）溶液に室温で滴下した。反応混合液は８時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮して、酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えた。析出物をろ取し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄した。得られた物を水（４００ｍＬ）および酢酸エチル（３５０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層は酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣は、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混液（４：１、５００ｍＬ）から再結晶して、標題化合物を紫色の結晶として得た（８７．６ｇ、４４％）。
1H NMR (CDCl3) δ 2.14 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 215; Found: 216 (M+H).
参考例１８
２−メトキシ−６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン
４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアニリン（２．００ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３．８４ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１．７０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）、ピラゾール（１．２５ｇ、１８，５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．６８ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液は１０５℃で１９時間撹拌した。混合液に酢酸エチル（３０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍＬ）を加え、黒色の析出物をろ過で除いた。ろ液は、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×４）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物（１．７９ｇ，８．８１ｍｍｏｌ、９５％）を褐色固形物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.21 (s, 3H), 3.87 (brs, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.41 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 203; Found: 204 (M+H).
参考例１９
２−メトキシ−６−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アニリン
４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアニリンおよび３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールから、参考例１８記載と同様の方法で標題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 2.23 (s, 3H), 3.87 (brs, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94-6.96 (m, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79-7.81 (m, 1H).
MS Calcd.: 271; Found: 272 (M+H).
参考例２０
４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルアニリン
ｉ）２−ブロモ−４−クロロ−６−メチルアニリン
２−クロロ−４−メチルアニリン（９８．８ｇ、６９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４００ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１３７ｇ，７６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液は０℃で９０分間撹拌した。反応混合液は減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬ×４）、食塩水で洗浄した。有機層は、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物（１５４ｇ、０．６９７ｍｍｏｌ、１００％）を褐色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.18 (s, 3H), 4.04 (brs, 2H), 6.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
MS Calcd.: 219; Found: 220 (M+H).
ｉｉ）４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルアニリン
２−ブロモ−４−クロロ−６−メチルアニリン（４５．０ｇ、２０４ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、２２５ｍＬ）およびヨウ化銅（４４．７ｇ，２３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液は、１００℃で２時間撹拌した。混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬ×４）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０−１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して、標題化合物（２６．４ｇ、１５３ｍｍｏｌ、７５％）を褐色固形物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.13 (s, 3H), 3.70 (brs, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 171; Found: 172 (M+H).
参考例２１
２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール
２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（２８．２ｇ、１３２ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（１１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（２３．０ｇ，１７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合液は６０℃で２０時間撹拌した。反応混合液は減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬ×４）、食塩水で洗浄した。有機層は、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０−１５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して固形物を得、次いでｎ−ヘキサンから再結晶して、標題化合物（９．６６ｇ、３９．１ｍｍｏｌ、３０％）を無色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 5.88 (s, 1H), 7.20 (s, 2H).
参考例２２
２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ｉ）２−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチル
２−クロロ−３−ニトロ安息香酸（２０ｇ，９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８００ｍＬ）懸濁液を氷冷した。ジメチルホルムアミド（０．４０ｍＬ）を反応混液に添加し、次いで塩化オキサリル（１３．８５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を室温に戻し、６時間撹拌した。反応混合液にメタノール（２００ｍＬ）を滴下し、反応混合液を終夜撹拌した。反応混合液を減圧濃縮し、残渣はジクロロメタンに溶解してシリカ筒に通し、５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混液で溶出した。溶出液を減圧濃縮し、標題化合物（２１．５ｇ、１００％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.98 (s, 3H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
ｉｉ）２−メチルアミノ−３−ニトロ安息香酸メチル
２−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチル（２１．５ｇ，９９．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液にメチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液、３００ｍＬ、５９７ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合液は減圧濃縮し、ジクロロメタンに溶解して、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物（２０．８ｇ、１００％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.82 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 3.9 (s, 3H), 6.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.04 (J = 7.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H).
MS Calcd.: 210; Found: 211 (M+H).
ｉｉｉ）３−アミノ−２−メチルアミノ安息香酸メチル
２−メチルアミノ−３−ニトロ安息香酸メチル（２０．７ｇ、９８ｍｍｏｌ）のメタノール（１２００ｍＬ）溶液を窒素で不活性化した。溶液に１０％パラジウム炭素（５０％ ｗｅｔ、５ｇ）を加えた。反応混合液を水素で置換し、風船圧の水素下、７時間撹拌した。触媒をろ過で除き、ろ液を減圧濃縮して、標題化合物（１７．５ｇ、９９％）を得た。
MS Calcd.: 180; Found: 181(M+H).
ｉｖ）３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル
３−アミノ−２−メチルアミノ安息香酸メチル（１７．５ｇ，９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５５０ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２０．５ｇ，１４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で終夜撹拌した。反応混合液５０℃で２時間加熱し、終夜をかけて室温に冷却した。反応混合液は減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（１Ｌ）に溶解して、水（４００ｍＬ）で洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーにより、５０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出して精製して、標題化合物（７．２２ｇ、７８％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.59 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
MS Calcd.: 206; Found: 207(M+H).
ｖ）７−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
臭化エチルマグネシウム（３Ｍジエチルエーテル溶液；３２ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）の溶液を、３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル（５．００ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に０℃で滴下した。混合液は４０℃で１８時間撹拌した。反応混合液を水および１Ｎ塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣はエタノール／エチルエーテルから再結晶し、標題化合物を無色結晶として得た（３．３９ｇ、７０％）。
1H NMR (CDCl3) δ 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.90-2.20 (m, 5H), 3.84 (s, 3H), 6.90-7.05 (m, 3H), 9.10-9.30 (m, 1H).
MS Calcd.: 234; MS Found: 235 (M+H).
ｖｉ）７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
７−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（６．００ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）および６Ｎ塩酸（２０ｍＬ）のエタノール（１００ｍＬ）混合液を５０℃で３時間撹拌した。混合液を減圧濃縮し、得られた残渣は酢酸エチルに溶解した。有機層は炭酸カリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して淡黄色油状物を得、更に精製することなく次の反応に使用した。この粗物質（MS Calcd.: 216; Found: 217(M+H)）をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に１０％パラジウム炭素（５０％ ｗｅｔ；１．００ｇ）を加え、水素で置換し、５気圧の水素雰囲気下、７時間撹拌した。触媒をろ過で除き、ろ液は減圧濃縮した。残渣はエタノール／エチルエーテルから結晶化させて、標題化合物を無色結晶として得た（３．０２ｇ、５４％）。
1H NMR (CDCl3) δ 0.82 (t, J = 6.6 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 6.85-6.98 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 1H), 10.2-10.5 (m, 1H).
MS Calcd.: 218; MS Found: 219 (M+H).
ｖｉｉ）４−ブロモ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（６０１ｍｇ，３．６６ｍｍｏｌ）を、７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（８．００ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（７．１７ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（２５０ｍＬ）混合液に加えた。混合液は７５℃で５時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。混合液は酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣は、イソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサン（１／１）から結晶化させた。得られた結晶をろ取し、減圧乾燥して、標題化合物を無色結晶として得た（５．９９ｇ、５６％）。
1H NMR (CDCl3) δ 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.55-1.80 (m, 4H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H).
MS Calcd.: 296; MS Found: 297 (M+H), 299.
ｖｉｉｉ）７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４−ブロモ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（５．９０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、無水ヨウ化銅（Ｉ）（４．６５ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、１２２ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液を１００℃で１時間加熱した。冷却後、混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣は、イソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサンから結晶化させた。得られた結晶は、ろ取し、減圧乾燥して、標題化合物を得た（３．３２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、６７％）。
1H NMR(CDCl3) δ 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.50-1.80 (m, 4H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 H, 1H), 8.58 (s, 1H).
MS Calcd.: 248; Found: 249(M+H).
ｉｘ）２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（３．４０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（３８ｍＬ）混液を１１０℃で４時間撹拌した。反応混合液を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣は酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、１−３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、標題化合物を得た（３．０２ｇ、８２％）。
1H NMR(CDCl3) δ 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.60-1.80(m, 4H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.97 (s, 6H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 266; MS Found: 267 (M+H).
参考例２３
２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ｉ）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（９４ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を、７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（２．９０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロコハク酸イミド（１．９５ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２５０ｍＬ）混液に加えた。混合液は７０℃で４８時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出して、食塩水で洗浄した。有機層は、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣はエタノール／２−プロパノールから結晶化させて、標題化合物を無色結晶として得た（２．８８ｇ、６８％）。
mp 165-166℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H).
MS Calcd.: 251; MS Found: 252 (M+H).
ｉｉ）２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１．１７ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（２８ｇ）混液を９０℃で３時間撹拌した。反応混合液は室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣は酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１０−５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して固形物を得、次いで酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶して、標題化合物を無色結晶として得た（１．０３ｇ、８２％）。
mp 94-95℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.60-1.90 (m, 4H), 3.20-3.30 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 270; MS Found: 271 (M+H).
参考例２４
２−［４−ブロモ−２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
ｉ）４−（１−エチルプロピル）−１−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４−（１−エチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（３．０２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、４−メトキシベンジルクロリド（１．９５ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で１５時間撹拌した。反応混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層は食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１０−３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。標題化合物を含むフラクションを減圧濃縮し、残留固形物をトルエンで洗浄して、標題化合物（４３２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、９．０％）を無色固形物として得た。ろ液は、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１５−３５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、標題化合物（１．３１ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、収率２７％）を無色固形物として得た。
全量：１．７４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、３６％
1H NMR (CDCl3) δ 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.58-1.87 (m, 4H), 2.55-2.65 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 6.74-7.01 (m, 5H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.78 (s, 1H).
MS Calcd.: 324, MS Found: 325 (M+H).
ｉｉ）３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−（１−エチルプロピル）−１−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４−（１−エチルプロピル）−１−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１．６２ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散；５９９ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）および塩化２−ジメチルアミノエチル塩酸塩（１．０８ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を５５℃で１２時間撹拌した。冷却後、反応混合液を氷水に注いで、酢酸エチルで抽出した（×２）。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣は、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１５−３５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、標題化合物（１．５０ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、７６％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.58-1.84 (m, 4H), 2.35 (s, 6H), 2.58-2.63 (m, 2H), 2.98-3.08 (1H, m), 3.77 (s, 3H), 4.22-4.27 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.74-7.00 (m, 5H), 7.24-7.30 (m, 2H).
MS Calcd.: 395, MS Found: 396 (M+H).
ｉｉｉ）１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−（１−エチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−（１−エチルプロピル）−１−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１．４９ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）の混合物を７２時間還流した。冷却後、トリフルオロ酢酸を減圧下、留去した。反応混合液は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した（×２）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣は、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、５０−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、標題化合物（４８９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、４７％）を固形物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 2.35 (s, 6H), 2.60 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.98-3.08 (m, 1H), 4.20 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.87-6.94 (m, 2H), 7.00-7.06 (m, 1H), 8.64 (s, 1H).
ｉｖ）４−ブロモ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−（１−エチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−（１−エチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（４３ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．７ｍＬ）溶液に、０℃でＮ−ブロモコハク酸イミド（２８ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で１時間撹拌した。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（×２）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、４０−６５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、標題化合物（２０ｍｇ、０．０５６５ｍｍｏｌ、３６％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.56-1.85 (m, 4H), 2.34 (s, 6H), 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.94-3.04 (m, 1H), 4.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H).
MS Calcd.: 353, MS Found: 354 (M+H).
ｖ）２−［４−ブロモ−２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
４−ブロモ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−（１−エチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１９ｍｇ、０．０５３６ｍｍｏｌ）および塩化ホスホリル（０．５ｍＬ）の混合液を７０℃で３０分間、次いで９０℃で４時間撹拌した。冷却後、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層は食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１５−６５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製して、標題化合物（７．０ｍｇ、０．０１８８ｍｍｏｌ、３５％）を無色固形物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.60-1.88 (m, 4H), 2.75-2.90 (m, 1H), 3.00 (s, 6H), 3.48-3.53 (m, 2H), 4.41-4.46 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 371, MS Found: 372 (M+H).
参考例２５
２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ｉ）４−（１−エチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４５ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．２２ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルクロリド（１．２０ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で１５時間撹拌した。反応混合液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（×２）。有機層を合わせて、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、５−２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、標題化合物（３．１２ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、９１％）を無色固形物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.51 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.34-1.63 (m, 4H), 2.79-2.90 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 6.80-6.85 (m, 2H), 6.96-7.13 (m, 4H), 7.80 (dd, J = 1.2, 8.1 Hz, 1H).
ｉｉ）７−（１−エチルプロピル）−１−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４−（１−エチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．８６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１２ｍＬ）溶液に、０℃で塩化水素の４Ｎ酢酸エチル溶液（３０ｍＬ）を加え、混合液を同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した（×２）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、標題化合物（４．３２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、９６％）を無色固形物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.53 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.38-1.62 (m, 4H), 2.78-2.90 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 6.82-7.07 (m, 7H), 9.33 (s, 1H).
MS Calcd.: 324; MS Found: 325 (M+H).
ｉｉｉ）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
７−（１−エチルプロピル）−１−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（３．９９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（４０ｍＬ）溶液に、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（３．９９ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合液を６０℃に加熱した。Ｎ−クロロコハク酸イミド（１．６４ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を６０℃でゆっくりと混合液に加え、混合液は７０℃で１５時間撹拌した。冷却後、反応混合液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した（×２）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し（×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１５−７０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製して、標題化合物（２．３５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、５３％）を無色固形物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.52 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.32-1.64 (m, 4H), 2.76-2.86 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 6.79-6.85 (m, 3H), 7.01-7.09 (m, 3H), 9.04 (s, 1H).
MS Calcd.: 358; MS Found: 359 (M+H).
ｉｖ）２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（２．２７ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）および塩化ホスホリル（２０ｍＬ）の混合液を１００℃で４日間撹拌した。冷却後、塩化ホスホリルを留去した。残留物は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ水溶液）で中和し、酢酸エチルで抽出した（×２）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し（×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、５−１５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、標題化合物（９１０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、５６％）を固形物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.78 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.64-1.88 (m, 4H), 2.80-3.20 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.40 (brs, 1H).
MS Calcd.: 256, MS Found: 257 (M+H).
参考例２６
２，７−ジクロロ−４−（１−エチルプロピル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２３４ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に４−メトキシベンジルクロリド（０．１３ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で２４時間撹拌した。反応混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（×２）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し（×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、３−１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、標題化合物（３１１ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ、９１％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.65-1.85 (m, 4H), 3.21-3.31 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.72 (s, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 376, MS Found: 377 (M+H).
参考例２７
２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−｛２−［（４−メトキシベンジル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ｉ）３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．９４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に、ブロモ酢酸エチル（１．９８ｍＬ，１７．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．４７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で３時間撹拌した。反応混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（×１）。有機層は、食塩水で洗浄し（×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、５−２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、標題化合物（６．１７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、９８％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.43-1.76 (m, 4H), 1.67 (s, 9H), 2.58-2.70 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 1.2, 8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.2, 8.1 Hz, 1H).
ｉｉ）［７−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸エチル
３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．１６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液に、０℃で塩化水素の４Ｎ酢酸エチル溶液（１５ｍＬ）を加え、混合液を同じ温度で１時間撹拌した。反応混合液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した（×１）。有機層は食塩水で洗浄し（×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留固形物をｎ−ヘキサンで洗浄して、標題化合物（４．２８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、９３％）を無色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.78-0.83 (m, 6H), 1.24-1.30 (m, 3H), 1.54-1.80 (m, 4H), 2.63-2.73 (m, 1H), 4.20-4.27 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.91-6.97 (m, 2H), 7.03-7.26 (m, 1H), 9.53 (s, 1H).
MS Calcd.: 290, MS Found: 291 (M+H).
ｉｉｉ）［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸エチル
［７−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸エチル（３．９１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（４０ｍＬ）溶液に、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（２２２ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を６０℃に加熱した。Ｎ−クロロコハク酸イミド（１．８０ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと混合液に加え、７０℃で２日間撹拌した。冷却後、反応混合液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層は酢酸エチルで抽出した（×１）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し（×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１５−５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製して、標題化合物を含む混合物を得た。混合物はジイソプロピルエーテル（５ｍＬ）に懸濁し、懸濁液を６０℃で２時間撹拌した。冷却後、生成した固形物をろ取し、ｎ−ヘキサンで洗浄して、標題化合物（２．７７ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、６３％）を無色固形物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.51-1.78 (m, 4H), 2.58-2.68 (m, 1H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H).
MS Calcd.: 324, MS Found: 325 (M+H).
ｉｖ）［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸エチル
［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸エチル（２．５７ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）および塩化ホスホリル（１５ｍＬ）の混合液を９０℃で３日間撹拌した。冷却後、塩化ホスホリルを減圧留去した。残留物は２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した（×２）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し（×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１０−２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、標題化合物（２．４９ｇ、７．２５ｍｍｏｌ、９２％）を固形物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.80 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.59-1.83 (m, 4H), 2.75-2.84 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 342, MS Found: 343 (M+H).
ｖ）２−［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノール
［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸エチル（９５０ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム（１９１ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で３時間撹拌した。反応混合液を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（×２）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し（×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残留固形物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（６２０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、７４％）を無色固形物として得た。ろ液は減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１０−５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、標題化合物（８６ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、１０％）を無色固形物として得た。
全量：７０６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、８５％
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.62-1.85 (m, 4H), 2.03-2.07 (m, 1H), 3.10-3.19 (m, 1H), 3.98-4.04 (m, 1H), 4.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 300, MS Found: 301 (M+H).
ｖｉ）２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−｛２−［（４−メトキシベンジル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノール（９３．０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（９７．２ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で１０分間撹拌した。次いで、４−メトキシベンジルアルコール（０．０４６ｍＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０．０５９ｍＬ、０．３７１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５時間撹拌した。さらに、反応混合液に、４−メトキシベンジルアルコール（０．０４７ｍＬ、０．３７０ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０．０５９ｍＬ、０．３７０ｍｍｏｌ）をそれぞれ２日間で２回添加した。反応混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層は食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、２−１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、標題化合物（３２．０ｍｇ、０．０７５９ｍｍｏｌ、２５％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.55-1.82 (m, 4H), 3.00-3.07 (m, 1H), 3.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 4.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.76-7.08 (m, 4H), 7.23-7.29 (m, 2H).
MS Calcd.: 420, MS Found: 421 (M+H).
参考例２８
４−ブロモ−２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−ブロモ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（６．６９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）および塩化ホスホリル（２０ｍＬ）の混合液を１００℃で４時間撹拌した。冷却後、塩化ホスホリルを減圧留去した。残渣は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過し、減圧濃縮した。残渣は、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）から再結晶して、標題化合物を無色結晶として得た（４．７０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、６６％）。
1H NMR (CDCl3) δ 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.64-1.81 (m, 4H), 3.20-3.26 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 314; MS Found: 315 (M+H).
参考例２９
２−クロロ−４−エトキシ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ｉ）４−エトキシ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４−ブロモ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（２．２０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にナトリウムエトキシド（２１％エタノール溶液；２５ｍＬ）およびヨウ化銅（１．４０ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を１１０℃で１６時間撹拌した。混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１０−４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して、４−エトキシ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを無色固形物として得た（１．５３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、７９％）。
1H NMR (CDCl3) δ 0.78 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.46-1.80 (m, 4H), 3.06-3.10 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H).
MS Calcd.: 262; MS Found: 263 (M+H).
ｉｉ）２−クロロ−４−エトキシ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−エトキシ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１．５３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）および塩化ホスホリル（２０ｍＬ）の混合液を１００℃で２０時間撹拌した。冷却後、塩化ホスホリルを減圧留去した。残渣は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過し、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、５−３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して、固形物を得、ｎ−ヘキサンで洗浄して、標題化合物を無色粉末として得た（１．２３ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、７５％）。
1H NMR (CDCl3) δ 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.52 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.63-1.76 (m, 4H), 3.15-3.19 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 280; MS Found: 281 (M+H).
参考例３０
４，６−ジブロモ―２―メチルピリジン−３−オール
２―メチルピリジン−３−オール（１５．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７５０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（５３．８ｇ，３０２ｍｍｏｌ）を加え、混合液を８０℃で３時間撹拌した。冷却後、混合液は減圧濃縮した。残渣は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和して、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、２−２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して固形物を得、次いで酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶して、標題化合物を無色結晶として得た（１１．０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、３０％）。
1H NMR (CDCl3) δ 2.52 (s, 3H), 5.63 (s, 1H), 7.45 (s, 1H).
MS Calcd.: 265; MS Found: 266 (M+H).
参考例３１
２，４−ジクロロ−６−［（ジメチルアミノ）メチル］フェノール
２，４−ジクロロフェノール（２５．０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、２１．０ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、氷冷しながらホルムアルデヒド（３６−３８％水溶液、１５．５ｍＬ）を加えた。混合液を室温で１５時間撹拌し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し、標題化合物を無色粉末として得た（３０．３ｇ、１３８ｍｍｏｌ、９０％）。
1H NMR (CDCl3) δ 2.35 (s, 6H), 3.63 (s, 2H), 6.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.90 (s, 1H).
MS Calcd.: 219; MS Found: 220 (M+H).
参考例３２
２，４−ジクロロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノール
２，４−ジクロロフェノール（５．００ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（２．８３ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、氷冷しながらホルムアルデヒド（３６−３８％水溶液、３．１ｍＬ）を滴下した。混合液は室温で４時間撹拌し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１０−５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た（６．５８ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、８７％）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.83-1.92 (m, 4H), 2.63-2.67 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.04 (s, 1H).
MS Calcd.: 245; MS Found: 246 (M+H).
参考例３３
２，４−ジクロロ−６−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］フェノール
２，４−ジクロロフェノール（６１２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）および２−メチルピロリジン（６４０ｍｇ、７．５１ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液に、氷冷しながらホルムアルデヒド（３６−３８％水溶液、０．７０ｍＬ）を滴下した。混合液は室温で４時間撹拌し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、３−５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た（６４０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、６６％）。
MS Calcd.: 259; MS Found: 260 (M+H).
参考例３４
２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−６−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノール
２−クロロ−４−ジメチルアミノフェノール（１．００ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．６３３ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液に、氷冷しながらホルムアルデヒド（３６−３８％水溶液、０．５２ｍＬ）を滴下した。混合液は室温で１８時間撹拌し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１０−７０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して、標題化合物を褐色油状物として得た（３１４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２１％）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.82-1.87 (m, 4H), 2.61-2.67 (m, 4H), 2.83 (s, 6H), 3.79 (s, 2H), 6.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 12.04 (s, 1H).
MS Calcd.: 254; MS Found: 255 (M;H).
参考例３５
１−（２，４−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル）プロパン−１−オン
ｉ）７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル
３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル（１３．０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３６０ｍＬ）懸濁液に２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（１０．７ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を７５℃で４０分間撹拌した。混合液にＮ−クロロコハク酸イミド（８．３４ｇ，６２．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合液を７５℃で２４時間撹拌して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。混合液を酢酸エチルで抽出し、抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣は、エタノールから再結晶して、標題化合物を無色結晶として得た（３．４６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、２４％）。
1H NMR (CDCl3) δ 3.60 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.09 (s, 1H).
MS Calcd.: 240; MS Found: 241 (M+H).
ｉｉ）７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル（４．３３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、ホルムアミド（２．３８ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液；２．１ｍＬ）を加え、混合液を１００℃で１８時間撹拌した。混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈して、生じた析出物を集め、水および酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥して、標題化合物を無色結晶として得た（３．７０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、９２％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.31 (s, 3H), 7.02 (s, 2H), 7.62-7.64 (m, 1H), 8.01-8.03 (m, 1H), 11.32 (s, 1H).
MS Calcd.: 225; MS Found: 226 (M+H).
ｉｉｉ）７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル
７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド（１１．２ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（１０．８ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）を加え、混合液を５０℃で３時間撹拌した。混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、生じた析出物を集め、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、標題化合物を無色結晶として得た（９．３８ｇ、４５．２ｍｍｏｌ、９１％）。
1H NMR (CDCl3) δ 3.53 (s, 3H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 11.98 (s, 1H).
MS Calcd.: 207; MS Found: 208 (M+H).
ｉｖ）４−クロロ−１−メチル−７−プロピオニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル（９．３７ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液に、臭化エチルマグネシウム（３．０Ｍジエチルエーテル溶液、４１．５ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を５０℃で３時間撹拌して、砕いた氷に注いだ。混合液は、１Ｎ塩酸で酸性にし、７０℃で１時間撹拌した。混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１０−５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して、固形物を得、次いでエタノールから再結晶して、標題化合物を無色結晶として得た（５．９９ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、６０％）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 11.73 (s, 1H).
MS Calcd.: 238; MS Found: 239 (M+H).
ｖ）１−（２，４−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル）プロパン−１−オン
４−クロロ−１−メチル−７−プロピオニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１．５０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）および塩化ホスホリル（２０ｍＬ）の混合液を１００℃で３時間撹拌した。冷却後、塩化ホスホリルを減圧留去した。残留物は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、混合液は酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、２−４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して、固形物を得、次いでｎ−ヘプタンで洗浄して、標題化合物を無色粉末として得た（１．５９ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、９９％）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.06 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 256; MS Found: 257 (M+H).
参考例３６
［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸イソプロピル
ｉ）［７−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸イソプロピル
４−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３．２ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）溶液に、ブロモ酢酸イソプロピル（１０．９ｍＬ，８３．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１．６ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で３時間撹拌した。反応混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣は酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、溶液に塩化水素の４Ｎ酢酸エチル溶液（４０ｍＬ）を０℃で加えた。混合液は室温で２．５時間撹拌した。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。得られた固形物はヘキサン（４０ｍＬ）に懸濁し、懸濁液を６０℃で３０分、次いで室温で１時間撹拌した。生成した固形物をろ取し、ｎ−ヘキサンで洗浄して、標題化合物（１７．９ｇ、５８．８ｍｍｏｌ、７７％）を無色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.55-1.79 (m, 4H), 2.62-2.73 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 5.05-5.15 (m, 1H), 6.90-6.94 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H).
MS Calcd.: 304, MS Found: 305 (M+H).
ｉｉ）［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸イソプロピル
［７−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸イソプロピル（１７．９ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（１７０ｍＬ）溶液に、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（９６６ｍｇ，５．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合液を６０℃に加熱した。Ｎ−クロロコハク酸イミド（７．８５ｇ，５８．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと混合液に加え、混合液は７０℃３．５日間撹拌した。冷却後、反応混合液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて塩化ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１５−２５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製して、標題化合物（１５．０ｇ、４４．３ｍｍｏｌ、７５％）を固形物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.57-1.78 (m, 4H), 2.59-2.68 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 5.02-5.14(m, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H).
MS Calcd.: 338, MS Found: 339 (M+H).
ｉｉｉ）［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸イソプロピル
［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸イソプロピル（１４．５ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）および塩化ホスホリル（６０ｍＬ）の混合液を１００℃で３日間撹拌した。冷却後、塩化ホスホリルを減圧留去した。残留物は氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、５−１５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、標題化合物（１４．１ｇ、３９．５ｍｍｏｌ、９２％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.62-1.83 (m, 4H), 2.72-2.82 (m, 1H), 5.06-5.21 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
MS Calcd.: 356, MS Found: 357 (M+H).
参考例３７
７−ブロモ−２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ｉ）７−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
Ｎ２−メチルベンゼン−１，２，３−トリアミン（９．６０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１１．３ｇ，７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１８時間撹拌し、減圧濃縮した。粗固形物をジクロロメタンで粉砕しながら洗浄し、ろ取して、標題化合物６．９４ｇ（６１％）を褐色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.51 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 8.0, 1H), 10.55 (s, 1H).
ｉｉ）７−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
７−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（２０．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔ−ブチル（１９．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）混液を室温で３０分間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却した。混合液に、少量ずつ臭化銅（Ｉ）（１９．３ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液は室温で１８時間撹拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）を加えた。混合液はろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液は減圧濃縮した。残渣は水および酢酸エチルに溶解した。有機層を分離し、水層はさらに酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣は塩基性シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、５０％酢酸エチル／ヘキサン混液で溶出して精製し、標題化合物（７．３０ｇ、２６％）を褐色非晶質として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.55 (s, 3H), 6.90 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 11.2 (br, 1H).
MS Calcd.: 226; Found: 227 (M+H).
ｉｉｉ）７−ブロモ−２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
７−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（２．２０ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（３０ｍＬ））に溶解し、１１０℃で２日間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、氷水に注いで、１時間撹拌した。混合液は酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣はカラムクロマトグラフィーにより、５０％酢酸エチル／ヘキサン混液で溶出して精製し、標題化合物（２．１２ｇ、８９％）を白色非晶質として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.68 (s, 3H), 6.95 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 243; Found: 244 (M+H).
実施例１
２−［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 ２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２６０ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（６２３ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下、１２０℃で１８時間撹拌した。混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、５−２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して固形物を得、メタノールから再結晶して、標題化合物を無色結晶として得た（１９６ｍｇ、４５％）。
融点１２６−１２７℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
MS Calcd.: 405; MS Found: 406 (M+H).
実施例２−１３の化合物は、２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび対応するフェノールから実施例１記載の方法と同様にして調製した。
実施例２
３，５−ジクロロ−４−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
Figure 2010507664
 融点１７６−１７７℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.65-1.85 (m, 4H), 2.94 (s, 6H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 435; MS Found: 436 (M+H), 438.
実施例３
３−クロロ−４−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
Figure 2010507664
 融点１２２−１２３℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 2.94 (s, 6H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.63 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 401; MS Found: 402 (M+H), 404.
実施例４
５−クロロ−２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
Figure 2010507664
 融点１２２−１２３℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 2.82 (s, 6H), 3.18 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85-6.95 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 401; MS Found: 402 (M+H), 404.
実施例５
３−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリジン−２−アミン
Figure 2010507664
 融点１４３−１４４℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.65-1.85 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 3.00 (s, 6H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1, 1H).
MS Calcd.: 381; MS Found: 382 (M+H).
実施例６
１−（４−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−３−メチルフェニル）エタノン
Figure 2010507664
 融点１１４−１１５℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H).
MS Calcd.: 380; MS Found: 381 (M+H).
実施例７
３，５−ジクロロ−２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
Figure 2010507664
 融点１７３−１７５℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 2.84 (s, 6H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 435; MS Found: 436 (M+H), 438.
実施例８
２−［（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 非晶質
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 417; MS Found: 418 (M+H), 420.
実施例９
１−（５−クロロ−２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
Figure 2010507664
 融点１２１−１２３℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.60-1.75 (m, 4H), 2.25 (s, 6H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H).
MS Calcd.: 415; MS Found: 416 (M+H).
実施例１０
２−［２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 融点１１７−１１８℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 7.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 486; MS Found: 487 (M+H), 489.
実施例１１
７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−２−｛［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 融点１３５−１３７℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 407; MS Found: 408 (M+H).
実施例１２
２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）アニリン
Figure 2010507664
 融点１３１−１３３℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 2.07 (s, 6H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
MS Calcd.: 435; MS Found: 436 (M+H).
実施例１３
１−［２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−５−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
Figure 2010507664
 融点９５−９７℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 2.43 (s, 6H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
MS Calcd.: 465; MS Found: 466 (M+H).
実施例１４
７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−２−［（１，４，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 ２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（７０．２ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１０９ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）混合物に、１，４，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オールおよび１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−オールの混合物（１００ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合液は１２０℃で３日間撹拌した。混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１０−５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して固形物を得、ｎ−ヘキサンで洗浄して、標題化合物を無色非晶質として得た（１．６ｍｇ、０．００４４９ｍｍｏｌ、２％）。
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.61-1.84 (m, 4H), 1.89 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.14-3.17 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
MS Calcd.: 356; MS Found: 357 (M+H).
実施例１５
１−［２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩
Figure 2010507664
 ２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび２−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェノールから実施例１記載の方法と同様にして調製した標題化合物のフリー塩基を塩化水素の４Ｎ酢酸エチル溶液で処理し、標題化合物を得た。
融点９２−９４℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.30-4.40(m, 2H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 10.61 (m, 1H).
MS Calcd.: 479; MS Found: 480 (M+H).
実施例１６
Ｎ−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 2010507664
 ２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２００ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−トリフルオロメチルアニリン（４５０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（０．５ｍＬ）混液を、窒素雰囲気下、１２０℃で９６時間撹拌した。混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、５−３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液を用いて精製した。溶出液を減圧濃縮して固形物を得、メタノールから再結晶して、標題化合物を無色結晶として得た（１０３ｍｇ、３２％）。
融点１７０−１７１℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
MS Calcd.: 425; MS Found: 426 (M+H), 428.
実施例１７−２１の化合物は、２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび対応するアニリンから実施例１６記載の方法と同様にして調製した。
実施例１７
Ｎ−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 2010507664
 融点１２２−１２３℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 425; MS Found: 426 (M+H), 428.
実施例１８
Ｎ−［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 2010507664
 融点１７５−１７７℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.63 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 441; MS Found: 442 (M+H), 444.
実施例１９
Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 2010507664
 融点１９３−１９５℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 435; MS Found: 436 (M+H), 438.
実施例２０
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 2010507664
 融点１９８−２００℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.62 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 391; MS Found: 392 (M+H), 394.
実施例２１
４−クロロ−Ｎ１−［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 2010507664
 融点４７−４９℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.64-1.83 (m, 4H), 2.71 (s, 6H), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 400; MS Found: 401 (M+H).
実施例２２
５−クロロ−２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2010507664
 ２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび２−ブロモ−４−クロロフェノールから実施例１記載の方法と同様にして調製した２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールをテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６０Ｍ、０．３１ｍＬ、０．４８２ｍｍｏｌ）を加え、混合液を２０分間撹拌した。亜硫酸ガスを混合液中に５分間バブリングし、混合液を−７８℃で２０分間撹拌した。塩化スルフリル（７３μＬ、０．９１２ｍｍｏｌ）を混合液に加え、次いで１０分後にアンモニア水（６．０ｍＬ）を加えた。混合液は室温で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１−２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、粗標題化合物および副生成物を得た。各化合物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として標題化合物（２３．３ｍｇ、０．０５３２ｍｍｏｌ、１２％）および無色結晶として５−クロロ−２−｛［５−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド（３７．０ｍｇ、０．０７８３ｍｍｏｌ、１７％）を得た。
融点１４８−１４９℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.54-1.79 (m, 4H), 3.14-3.19 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.62 (brs, 2H), 6.68 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 437; MS Found: 438 (M+H).
５−クロロ−２−｛［５−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド（副生成物）
融点１５３−１５４℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.61-1.81 (m, 4H), 3.12-3.17 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.52 (brs, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 471; MS Found: 472 (M+H).
実施例２３
２−（２−ブロモ−４，６−ジクロロフェノキシ）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 ２−ブロモ−４，６−ジクロロフェノール（９．５０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（９．５０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５．００ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液は１２０℃で３日間撹拌した。混合液は水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１−２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して固形物を得、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶して、標題化合物（２．０６ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、２３％）を白色結晶として得た。
融点１６５−１６７℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.65-1.80 (m, 4H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 474; MS Found: 475 (M+H).
実施例２４
３，５−ジクロロ−２−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
Figure 2010507664
 ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７５．５ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）溶液に、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（４６．９ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１４３ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、２−（２−ブロモ−４，６−ジクロロフェノキシ）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２５０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（２．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液、１．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液は、窒素雰囲気下、７０℃で３２時間撹拌した。混合液に酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を加え、黒色析出物をろ過で除いた。ろ液は酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬ×４）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０−１５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して固形物を得、ろ取して、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（３７．６ｍｇ、０．０８５３ｍｍｏｌ、１６％）を白色粉末として得た。
融点１７２−１７３℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.55-1.83 (m, 4H), 2.84 (s, 6H), 3.20-3.24 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 439; MS Found: 440 (M+H).
実施例２５−２９の化合物は、２−（２−ブロモ−４，６−ジクロロフェノキシ）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび対応するアミンから実施例２４記載の方法と同様にして調製した。
実施例２５
４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−モルホリン−４−イルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 融点１５５−１５７℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.59-1.85 (m, 4H), 2.97 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.15-3.29 (m, 1H), 3.49 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.96 (s, 3H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 481; MS Found: 482 (M+H).
実施例２６
４−クロロ−２−［２，４−ジクロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 融点１６２−１６４℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.65-1.85 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.18 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.98 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.18-3.28 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 494; MS Found: 495 (M+H).
実施例２７
４−クロロ−２−［２，４−ジクロロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 融点１３４−１３５℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.56-1.80 (m, 4H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (brs, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.77 (brs, 1H).
MS Calcd.: 462; MS Found: 463 (M+H).
実施例２８
３，５−ジクロロ−２−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアニリン
Figure 2010507664
 融点１６２−１６３℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.60-1.78 (m, 4H), 3.08-3.13 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.41 (brs, 1H), 3.57 (s, 3H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 425; MS Found: 426 (M+H).
実施例２９
４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−ピロリジン−１−イルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 融点２０９−２１０℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.71-1.79 (m, 4H), 1.88 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.08-3.11 (m, 1H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.95 (s, 3H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
MS Calcd.: 465; MS Found: 466 (M+H).
実施例３０
２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（トリフルオロメトキシ）アニリン
Figure 2010507664
 標題化合物は、２−［２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよびジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液から実施例２４記載の方法と同様にして調製した。
融点９３−９５℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.84 (s, 6H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.2, 8.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 451; MS Found: 452 (M+H).
実施例３１
３，５−ジクロロ−２−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2010507664
 ２−（２−ブロモ−４，６−ジクロロフェノキシ）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．４０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（１３ｍＬ）溶液に、シアン化銅（Ｉ）（８４０ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液は、１５０℃で２０分間マイクロ波照射した。混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×４）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０−１５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して固形物を得、ろ取して、ｎ−ヘキサンで洗浄し、標題化合物（５１０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、４１％）を白色粉末として得た。
融点１５５−１５６℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.69-1.83 (m, 4H), 3.20-3.23 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 421; MS Found: 422 (M+H).
実施例３２
３，５−ジクロロ−２−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2010507664
 ２−（２−ブロモ−４，６−ジクロロフェノキシ）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２００ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６０Ｍ ｎ−ヘキサン溶液、０．３０ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）を加え、混合液を２０分間撹拌した。亜硫酸ガスを混合液中に５分間バブリングし、混合液を−７８℃で２０分間撹拌した。塩化スルフリル（０．０３７ｍＬ、０．４６１ｍｍｏｌ）を混合液に加え、次いで１０分後にアンモニア水（３．０ｍＬ）を加えた。混合液は室温で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１−２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して固形物を得、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶して、標題化合物（７２．６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、３６％）を白色結晶として得た。
融点１３３−１３４℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.67-1.83 (m, 4H), 3.20-3.24 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 6.33 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 475; MS Found: 476 (M+H).
実施例３３
２−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 標題化合物は、２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェノールから実施例２４記載の方法と同様にして調製した。
融点１６３−１６４℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.68-1.82 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 3.20-3.24 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 454; MS Found: 455 (M+H).
実施例３４
３−クロロ−４−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−５−メチルベンゾニトリル
Figure 2010507664
 標題化合物は、２−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールから実施例３１記載の方法と同様にして調製した。
融点１４７−１４８℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.66-1.83 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 3.20-3.24 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
MS Calcd.: 401; MS Found: 402 (M+H).
実施例３５
１−（３−クロロ−４−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−５−メチルフェニル）エタノン
Figure 2010507664
 ３−クロロ−４−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−５−メチルベンゾニトリル（１８５ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液に、室温で臭化メチルマグネシウムテトラヒドロフラン溶液（１．４Ｍ、１．０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液は４０℃で１時間撹拌した。混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×４）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０−１５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して固形物を得、ろ取してｎ−ヘキサンで洗浄し、標題化合物（１２６ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、６６％）を白色粉末として得た。
融点１６０−１６１℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 1.69-1.83 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.20-3.24 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
MS Calcd.: 418; MS Found: 419 (M+H).
実施例３６
４−クロロ−２−［２−クロロ−６−メチル−４−（メチルチオ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 ２−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２．５０ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５５ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６０Ｍ ｎ−ヘキサン溶液、３．７６ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合液を２０分間撹拌した。混合液にジメチルジスルフィド（３．７ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×４）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣はメタノールから再結晶して、標題化合物（２．０２ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、８７％）を白色結晶として得た。
融点１４１−１４３℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.68-1.79 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.21-3.25 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 422; MS Found: 423 (M+H).
実施例３７
４−クロロ−２−［２−クロロ−６−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 ４−クロロ−２−［２−クロロ−６−メチル−４−（メチルチオ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２００ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（８９．０ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で１時間撹拌した。混合液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬ×４）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１０−６０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して固形物を得、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶して、標題化合物（９８．１ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、４７％）を白色結晶として得た。
融点１８２−１８４℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.69-1.83 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.21-3.25 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 438; MS Found: 439 (M+H).
実施例３８
４−クロロ−２−［２−クロロ−６−メチル−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 ４−クロロ−２−［２−クロロ−６−メチル−４−（メチルチオ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２００ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（２４４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で２時間撹拌した。混合液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、５−５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して固形物を得、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物（１６３ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、７６％）を白色粉末として得た。
融点１９９−２００℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.69-1.85 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.20-3.25 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 454; MS Found: 455 (M+H).
実施例３９
３−クロロ−４−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−５−メチルベンズアミド
Figure 2010507664
 ２−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３００ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６０Ｍ ｎ−ヘキサン溶液、０．４５ｍＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）を加え、混合液を１５分間撹拌した。混合液にドライアイスを加え、混合液を室温で１時間撹拌した。混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣をメタノールから再結晶して、３−クロロ−４−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−５−メチル安息香酸（８０．０ｍｇ）を得た。この安息香酸（８０．０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールアンモニウム塩（４１．７ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３９．８ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合液は室温で１１時間撹拌した。混合液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１０−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して固形物を得、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物（６３．２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、２３％）を白色粉末として得た。
融点２９４−２９５℃
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.66-1.76 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 3.28-3.33 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (brs, 1H), 8.11 (brs, 1H).
MS Calcd.: 419; MS Found: 420 (M+H).
実施例４０
３−クロロ−４−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−５−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2010507664
 標題化合物は、２−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールから実施例３２記載の方法と同様にして調製した。
融点２９３−２９４℃
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.64-1.76 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 3.30-3.36 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 6.71 (brs, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (brs, 1H), 7.83 (brs, 1H), 7.87 (brs, 1H).
MS Calcd.: 455; MS Found: 456 (M+H).
実施例４１
２−［２−ブロモ−６−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 標題化合物は、２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび２−ブロモ−６−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノールから実施例２３記載の方法と同様にして調製した。
融点１４９−１５１℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.68-1.84 (m, 4H), 3.20-3.24 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 524; MS Found: 525 (M+H).
実施例４２
４−クロロ−２−［２−クロロ−６−（メチルチオ）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 標題化合物は、２−［２−ブロモ−６−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールから実施例３６記載の方法と同様にして調製した。
融点１３８−１３９℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.66-1.82 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 3.20-3.24 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 492; MS Found: 493 (M+H).
実施例４３
４−クロロ−２−［２−クロロ−６−（メチルスルフィニル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 標題化合物は、４−クロロ−２−［２−クロロ−６−（メチルチオ）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールから実施例３７記載の方法と同様にして調製した。
融点１５０−１５１℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.68-1.84 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 3.19-3.23 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 508; MS Found: 509 (M+H).
実施例４４
４−クロロ−２−［２−クロロ−６−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 標題化合物は、４−クロロ−２−［２−クロロ−６−（メチルチオ）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールから実施例３８記載の方法と同様にして調製した。
融点１６４−１６５℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.70-1.84 (m, 4H), 3.20-3.26 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 524; MS Found: 525 (M+H).
実施例４５
４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−Ｎ−［２−メトキシ−６−メチル−４−（メチルチオ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 2010507664
 標題化合物は、Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンから実施例３６記載の方法と同様にして調製した。
融点２２３−２２５℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.82 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 1.66-1.80 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.14-3.17 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.09 (s, 1H), 6.72 (brs, 1H), 6.78 (brs, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 417; MS Found: 418 (M+H).
実施例４６
４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−Ｎ−［２−メトキシ−６−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 2010507664
 標題化合物は、４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−Ｎ−［２−メトキシ−６−メチル−４−（メチルチオ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンから実施例３７記載の方法と同様にして調製した。
融点２２２−２２３℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.67-1.82 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.16-3.24 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.35 (brs, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
MS Calcd.: 433; MS Found: 434 (M+H).
実施例４７
４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−Ｎ−［２−メトキシ−６−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 2010507664
 標題化合物は、４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−Ｎ−［２−メトキシ−６−メチル−４−（メチルチオ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンから実施例３８記載の方法と同様にして調製した。
融点２３４−２３６℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.65-1.83 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.46 (brs, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (brs, 1H), 7.45 (brs, 1H).
MS Calcd.: 449; MS Found: 450 (M+H).
実施例４８
４−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−５−メチルベンズアミド
Figure 2010507664
 標題化合物は、Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンから実施例３９記載の方法と同様にして調製した。
融点２９８−２９９℃
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.61-1.75 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (brs, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.95 (brs, 1H), 8.21 (s, 1H).
MS Calcd.: 414; MS Found: 415 (M+H).
実施例４９
Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−メチルフェニル）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 2010507664
 標題化合物は、２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび２−ブロモ−４−クロロ−６−メチルアニリンから実施例１６記載の方法と同様にして調製した。
融点２３２−２３３℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 3.17-3.21 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 6.15 (brs, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 453; MS Found: 454 (M+H).
実施例５０
４−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−２−メチル−６−（メチルチオ）フェニル］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 2010507664
 標題化合物は、Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−メチルフェニル）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンから実施例３６記載の方法と同様にして調製した。
融点１６７−１６９℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.57-1.81 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 6.18 (brs, 1H), 6.81-6.86 (m, 2H), 7.01-7.04 (m, 2H).
MS Calcd.: 421; MS Found: 422 (M+H).
実施例５１
４−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−２−メチル−６−（メチルスルフィニル）フェニル］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 2010507664
 標題化合物は、４−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−２−メチル−６−（メチルチオ）フェニル］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンから実施例３７記載の方法と同様にして調製した。
融点２１２−２１３℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.61-1.77 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (brs, 1H), 7.31 (brs, 1H), 7.48 (brs, 1H), 8.55 (brs, 1H).
MS Calcd.: 437; MS Found: 438 (M+H).
実施例５２−５６の化合物は、２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび対応するフェノールから実施例２３記載の方法と同様にして調製した。
実施例５２
３−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリジン−２−アミン
Figure 2010507664
 融点２０２−２０３℃
1H NMR(CDCl3) δ 0.87 (t, J = 6.6 Hz, 6H), 1.70-2.05 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 3.00 (s, 6H), 3.21-3.25 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.28 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 416; MS Found: 417 (M+H).
実施例５３
４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−２−［（２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 非晶質
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.66-1.84 (m, 4H), 2.35 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67-2.77 (m, 4H), 3.17-3.21 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 372; MS Found: 373 (M+H).
実施例５４
４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−２−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 融点９９−１００℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.65-1.83 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 3.20-3.23 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18-7.28 (m, 2H).
MS Calcd.: 383; MS Found: 384 (M+H).
実施例５５
４−クロロ−２−［（５，７−ジクロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）オキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 融点１４８−１４９℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.67-1.82 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 3.19-3.24 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H).
MS Calcd.: 451; MS Found: 452 (M+H).
実施例５６
４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−｛［４−メトキシ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 融点１７８−１７９℃
1H NMR(CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.65-1.83 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 3.21-3.25 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H).
MS Calcd.: 441; MS Found: 442 (M+H).
実施例５７−５８の化合物は、２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールから実施例１７記載の方法と同様にして調製した。
実施例５７
４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−Ｎ−［２−メトキシ−６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 2010507664
 融点２３７−２３９℃
1H NMR(CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.65-1.83 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 3.15-3.19 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.14 (brs, 1H), 6.44 (dd, J = 1.8 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 437; MS Found: 438 (M+H).
実施例５８
４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−Ｎ−｛２−メトキシ−６−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 2010507664
 融点２４９−２５１℃
1H NMR(CDCl3) δ 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 1.65-1.83 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 3.16-3.19 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.19 (s, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 505; MS Found: 506 (M+H).
実施例５９
４−クロロ−２−［２−クロロ−６−メチル−４−（トリメチルシリル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 ２−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−６−メチルフェノキシ）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２５０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６０Ｍ ｎ−ヘキサン溶液、０．３７ｍＬ、０．６０２ｍｍｏｌ）を加え、混合液を１５分間撹拌した。混合液にイソシアン酸トリメチルシリル（１２６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合液は室温で１時間撹拌し、水に注いだ。混合液を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×４）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０−１５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して固形物を得、ｎ−ヘキサンで洗浄して、標題化合物（７５．４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、３１％）を白色粉末として得た。
融点１４６−１４８℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.28 (s, 9H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.66-1.84 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 3.20-3.26 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 0.9 Hz, 1H).
MS Calcd.: 448; MS Found: 449 (M+H).
実施例６０
４−クロロ−２−［２，４−ジクロロ−６−（トリメチルシリル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 標題化合物は、２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールから実施例５９記載の方法と同様にして調製した。
非晶質
1H NMR (CDCl3) δ 0.25 (s, 9H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.67-1.83 (m, 4H), 3.20-3.24 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 468; MS Found: 469 (M+H).
実施例６１
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１−メチル−７−［１−（メチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 2010507664
 ｉ）２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボニトリル
７−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびシアン化第一銅（２８．２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）溶液を、１８０℃で０．５時間マイクロ波（１５０Ｗ）照射した。混合液に水を滴下し、反応混合液は１時間撹拌した。混合液を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混液で溶出して精製し、標題化合物（６０．０ｍｇ、７０％）を非晶質として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.21 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 5.97 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
MS Calcd.: 326; Found: 327 (M+H).
ｉｉ）１−｛２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル｝プロパン−１−オン
臭化エチルマグネシウム（３Ｍ ジエチルエーテル溶液；１．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボニトリル（６０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に室温で滴下した。混合液は１８時間還流した。冷却後、反応混合液は１Ｎ 塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混液で溶出して精製し、標題化合物（５２．０ｍｇ、７９％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.11 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H).
MS Calcd.: 357; Found: 358 (M+H).
ｉｉｉ）Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１−メチル−７−［１−（メチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．５ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）をメチルアミンのメタノール溶液（２Ｍ、１．８８ｍＬ）に加え、次いで１−｛２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル｝プロパン−１−オン（５２．０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で５時間撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をそこに加えた。混合液は、さらに１時間撹拌した。反応は水（１ｍＬ）を加えてクエンチし、生成した無機析出物をろ過で除いて、酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、水層は更に酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣は分取用ＨＰＬＣで精製し、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。この塩を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮し、標題化合物（４．０ｍｇ、７％）を非晶質として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.23-4.28 (m, 1H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11-7.13 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H).
MS Calcd.: 372; Found: 373 (M+H).
実施例６２
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−［１−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 2010507664
 ホルムアルデヒド溶液（３６−３８％水溶液；１．０ｍＬ）をＮ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１−メチル−７−［１−（メチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（２０．０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液に室温で滴下した。混合液は室温で１時間撹拌し、次いで水素化シアノホウ素ナトリウム（３１．４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を混合液に加え、得られた混合液は更に１時間撹拌した。反応は水（１ｍＬ）を加えてクエンチした。生成した無機析出物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、水層は更に酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣は分取用ＨＰＬＣで精製し、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。この塩を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮し、標題化合物（２．１ｍｇ、１０％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.83-1.94 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.22-4.27 (m, 1H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10-7.13 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H).
MS Calcd.: 386; Found: 387 (M+H).
実施例６３
２−［４−ブロモ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
Figure 2010507664
 ２−［４−ブロモ−２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（７．４ｍｇ、０．０１９９ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（０．５ｍＬ）溶液に２，４−ジクロロ−６−メチルフェノール（１１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で３０分間撹拌した。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した（×２）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣は２５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液を用いて分取用ＴＬＣにより精製し、標題化合物（７．０ｍｇ、０．０１３６ｍｍｏｌ、６９％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.65-1.87 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.37 (s, 6H), 2.79 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.04-3.13 (m, 1H), 4.47 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.33 (m, 3H).
MS Calcd.: 511, MS Found: 512 (M+H).
実施例６４
４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 ｉ）７−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−４−（１−エチルプロピル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２，７−ジクロロ−４−（１−エチルプロピル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２０５ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（２．０ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）溶液に、２，４−ジクロロ−６−メチルフェノール（２８９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で４日間撹拌した。反応混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（×２）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、０−３％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。標題化合物を含むフラクションを減圧濃縮し、得られた固形物は水で洗浄した。固形物をｎ−ヘキサンから再結晶し、標題化合物（２６１ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ、９３％）を無色固形物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.69 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.54-1.70 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.93-3.04 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.69 (s, 2H), 6.83-6.87 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.24-7.31 (m, 3H).
MS Calcd.: 516, MS Found: 517 (M+H).
ｉｉ）４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
７−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−４−（１−エチルプロピル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１９ｍｇ、０．０３６７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）の混合液を４日間還流した。冷却後、トリフルオロ酢酸を減圧留去し、残渣は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層は食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、３−１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、標題化合物（１２ｍｇ、０．０３０２ｍｍｏｌ、８２％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.69 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.55-1.88 (m, 4H), 2.26 (s, 2H), 2.30 (s, 1H), 2.50-2.62 (m, 0.33H), 2.88-2.98 (m, 0.66H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91-7.33 (m, 3H), 8.58 (s, 0.33H), 8.66 (s, 0.66H).
MS Calcd.: 396, MS Found: 397 (M+H).
実施例６５
４−クロロ−２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 標題化合物は、２，７−ジクロロ−４−（１−エチルプロピル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノールから実施例６４記載の方法と同様にして調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 0.69 (t, J = 7.2 Hz, 3.6H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 2.4H), 1.54-1.87 (m, 4H), 2.51-2.59 (m, 0.4H), 2.88-2.98 (m, 0.6H), 6.89-6.93 (m, 1H), 7.07-7.18 (m, 1H), 7.32-7.33 (m, 2H), 8.68 (s, 0.4H), 8.77 (s, 0.6H).
MS Calcd.: 466, MS Found: 467 (M+H).
実施例６６
４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 2010507664
 ２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２８６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−６−メチルアニリン（５８７ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリドン（０．２ｍＬ）の混合物を１１０℃で４日間撹拌した。冷却後、反応混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（×２）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣はジイソプロピルエーテルから結晶化し、標題化合物（２５ｍｇ、０．０６３０ｍｍｏｌ、５．７％）を淡紫色固形物として得た。ろ液は減圧濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、２−１５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。所望のフラクションを減圧濃縮し、残留固形物はジイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物（５５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、収率１２％）を無色固形物として得た。
全量：８０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、１８％
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.70 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.57-1.69 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.78-2.90 (m, 1H), 6.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 11.22 (s, 1H).
MS Calcd.: 395, MS Found: 396 (M+H).
実施例６７
４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 2010507664
 標題化合物は、２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルアニリンから実施例６６記載の方法と同様にして調製した。
1H NMR (CDCl3-DMSO-d6 3 drops) δ 0.67 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.45-1.62 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.60-2.75 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 6.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
MS Calcd.: 391, MS Found: 392 (M+H).
実施例６８
４−クロロ−２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−｛２−［（４−メトキシベンジル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 ２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−｛２−［（４−メトキシベンジル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３１ｍｇ、０．０７３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシフェノール（５５ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３１ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を加え、混合液は１３０℃で４８時間撹拌した。冷却後、反応混合液は水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（×２）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、２−１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、標題化合物（８．８ｍｇ、０．０１３９ｍｍｏｌ、１９％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.55-1.80 (m, 4H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.83 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.54 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.76-6.83 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10-7.18 (m, 3H), 7.28-7.31 (m, 2H).
MS Calcd.: 630, MS Found: 631 (M+H).
実施例６９
２−［４−クロロ−２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノール
Figure 2010507664
 ４−クロロ−２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−｛２−［（４−メトキシベンジル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（９．７ｍｇ、０．０１５４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）の混液を０℃で１０分間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層は食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣は、分取用ＴＬＣにより、２５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混液で展開して精製し、標題化合物（６．８ｍｇ、０．０１３３ｍｍｏｌ、８７％）を無色固形物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.70-1.86 (m, 4H), 3.13-3.21 (m, 1H), 3.75-3.80 (m, 1H), 4.11 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 4.56 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H).
MS Calcd.: 512, MS Found: 513 (M+H).
実施例７０
４−ブロモ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 ４−ブロモ−２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４．１５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−６−メチルフェノール（６．９７ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．４５ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を１２０℃で２０時間撹拌した。混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０−１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液は減圧濃縮して固形物を得、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶して、標題化合物を無色結晶として得た（４．４８ｇ、９．８２ｍｍｏｌ、７５％）。
融点１４６−１４７℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.68-1.79 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 3.20-3.24 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 454; MS Found: 455 (M+H).
実施例７１
２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−４−エチル−−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 ４−ブロモ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４００ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）およびテトラエチルスズ（４１１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（８．０ｍＬ）混液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３０３ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を加え、混合液を窒素雰囲気下、１２０℃で１７時間撹拌した。混合液は飽和フッ化カリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０−１５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液は減圧濃縮して固形物を得、メタノールから再結晶して、標題化合物を無色結晶として得た（４４．９ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、１３％）。
融点９６−９７℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.70-1.81 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.79 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.19-3.23 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 6.90-6.97 (m, 2H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 404; MS Found: 405 (M+H).
実施例７２
２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−４−エトキシ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 ２−クロロ−４−エトキシ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５０９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−クロロフェノール（１．１２ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７４９ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）の混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０−１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液は減圧濃縮して固形物を得、メタノールから再結晶して、標題化合物を無色結晶として得た（２６．４ｍｇ、０．０５８４ｍｍｏｌ、３％）。
融点９３−９４℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.66-1.80 (m, 4H), 3.15-3.19 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
MS Calcd.: 450; MS Found: 451 (M+H).
実施例７３
２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−４−エトキシ−−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 ２−クロロ−４−エトキシ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（６０９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−６−メチルフェノール（１．１５ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８９８ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）の混合物を１２０℃で１９時間撹拌した。混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０−１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液は減圧濃縮して固形物を得、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶して、標題化合物を無色結晶として得た（９７．１ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、１１％）。
融点１１６−１１７℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.60-1.78 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 3.16-3.20 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 420; MS Found: 421 (M+H).
実施例７４
４−クロロ−２−［（４，６−ジブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 ２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．５０ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、４，６−ジブロモ−２−メチルピリジン−３−オール（４．４３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）の混合物を１２０℃で４８時間撹拌した。混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、５−３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液は減圧濃縮して固形物を得、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶して、標題化合物を無色結晶として得た（１．０３ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、３７％）。
融点２０２−２０３℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.68-1.83 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 3.20-3.24 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H).
MS Calcd.: 499; MS Found: 500 (M+H).
実施例７５
２−｛［４−ブロモ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 および
実施例７６
４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−２−｛［２−メチル−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 ４−クロロ−２−［（４，６−ジブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（９２７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１．０５ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（３２１ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（８．０ｍＬ）混合液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（６５８ｍｇ，４．６３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合液を窒素雰囲気下５０℃で６時間撹拌した。混合液にヨウ化銅（５００ｍｇ、２６３ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１６０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１５０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を窒素雰囲気下５０℃で１２時間撹拌した。混合液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０−２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して、２−｛［４−ブロモ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２６．３ｍｇ、０．０５３６ｍｍｏｌ、３％、実施例７５）および４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−２−｛［２−メチル−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３４．３ｍｇ、０．０７１５ｍｍｏｌ、４％、実施例７６）を無色非晶質として得た。
融点２０２−２０３℃
実施例７５
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.68-1.82 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 3.19-3.23 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H).
MS Calcd.: 489; MS Found: 490 (M+H).
実施例７６
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.69-1.81 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 3.20-3.24 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H).
MS Calcd.: 479; MS Found: 480 (M+H).
実施例７７
１−（３，５−ジクロロ−２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン
Figure 2010507664
 ２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．００ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−６−［（ジメチルアミノ）メチル］フェノール（２．４７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）の混合物を１１０℃で１９時間撹拌した。混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０−１５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して油状物を得、これをメタノールに溶解した。その溶液に４．０Ｍの塩化水素の酢酸エチル溶液（０．２０ｍＬ）を加え、混合液を氷冷しながら５分間撹拌して、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／メタノールから再結晶し、標題化合物を無色結晶として得た（３５９ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ、２０％）。
融点１６９−１７０℃
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.63-1.73 (m, 4H), 2.76 (s, 6H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 449; MS Found: 450 (M+H).
実施例７８
４−クロロ−２−［２，４−ジクロロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 ２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノール（７９０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４４３ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）の混合物を１０５℃で２０時間撹拌した。混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０−２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して固形物を得、メタノールから再結晶して、標題化合物を無色結晶として得た（６６．１ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、１３％）。
融点１２２−１２３℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.65-1.70 (m, 4H), 1.70-1.82 (m, 4H), 2.44-2.48 (m, 4H), 3.20-3.24 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 479; MS Found: 480 (M+H).
実施例７９
２−［２，４−ジクロロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール

Figure 2010507664
 ２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノール（８３０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）の混合物を１０５℃で２日間撹拌した。混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０−２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して油状物を得、これをメタノールに溶解した。その溶液に４．０Ｍ 塩化水素の酢酸エチル溶液（０．２０ｍＬ）を加え、混合液を氷冷しながら５分間撹拌して、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／メタノールから再結晶し、標題化合物を無色結晶として得た（２１４ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ、３７％）。
融点１８３−１８５℃
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.63-1.70 (m, 4H), 1.88-1.99 (m, 4H), 3.22-3.25 (m, 1H), 3.44-3.48 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 475; MS Found: 476 (M+H).
実施例８０
２−｛２，４−ジクロロ−６−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール

Figure 2010507664
 ２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４３７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−６−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］フェノール（６４０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）の混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、５−２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して油状物を得、これをメタノールに溶解した。その溶液に４．０Ｍ 塩化水素の酢酸エチル溶液（０．１０ｍＬ）を加え、混合液を氷冷しながら５分間撹拌して、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／メタノールから再結晶し、標題化合物を無色結晶として得た（７０．７ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、８％）。
融点１７１−１７３℃
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.35 (d, J = 6.3 Hz, 3H) 1.65-1.72 (m, 4H), 1.90-1.95 (m, 2H), 2.18-2.20 (m, 2H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.40-3.45 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.28-4.33 (m, 1H), 4.54-4.59 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.07 (s, 1H).
MS Calcd.: 489; MS Found: 490 (M+H)
実施例８１
２−（４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 ２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロフェノール（８６１ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）の混合物を１３０℃で４日間撹拌した。混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０−１５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して固形物を得、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶し、標題化合物を無色結晶として得た（７９．４ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、１６％）。
融点１２９−１３１℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.67-1.80 (m, 4H), 3.15-3.19 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 454; MS Found: 455 (M+H).
実施例８２
７−（１−エチルプロピル）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 ２−［２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２．１９ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．５３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（８５５ｍｍｏｌ、４．４９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３９．５ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）混合液を窒素雰囲気下、１２０℃で１８時間撹拌した。混合液は飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０−３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して固形物を得、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶し、標題化合物を無色結晶として得た（１１０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、５％）。
融点１６８−１６９℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.65-1.79 (m, 4H), 3.08-3.12 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
MS Calcd.: 474; MS Found: 475 (M+H).
実施例８３
３−クロロ−４−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
Figure 2010507664
 ２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−４−ジメチルアミノフェノール（６８６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリドン（０．５ｍＬ）の混合液を１１０℃で５日間撹拌した。混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣は分取用ＨＰＬＣで精製した。高極性のフラクションを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、混合液は酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して固形物を得、これをメタノールから再結晶して、標題化合物を無色結晶として得た（２６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、６％）。
融点１４８−１４９℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 2.96 (s, 6H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 6.65 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
MS Calcd.: 405; MS Found: 406 (M+H).
実施例８４および８５
１−［２−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンおよびその塩酸塩
Figure 2010507664
 ２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、２−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（６９０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリドン（０．５ｍＬ）の混合液を１１０℃で１２０時間撹拌した。混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣は分取用ＨＰＬＣで精製した。溶出液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、混合液は酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して固形物を得、これをメタノールから再結晶して、標題化合物のフリー塩基を無色結晶として得た（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、７％、実施例８４）。ろ液を減圧濃縮して固形物を得、これを酢酸エチルに溶解した。この溶液に４．０Ｍ 塩酸の酢酸エチル溶液（０．１０ｍＬ）を加え、混合液を氷冷しながら５分間撹拌し、減圧濃縮して、標題化合物の塩酸塩を無色固形物として得た（５９ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１２％、実施例８５）。
実施例８４（フリー塩基）
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 2.15 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 3.15-3.30 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H).
MS Calcd.: 483; MS Found: 484 (M+H).
実施例８５（塩酸塩）
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.20-2.25 (m, 1H), 2.77 (2, 6H), 3.95-4.00 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.78 (s, 1H).
MS Calcd.: 483; MS Found: 484 (M+H).
実施例８６
１−（３，５−ジクロロ−２−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
Figure 2010507664
 ２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２５０ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−６−［（ジメチルアミノ）メチル］フェノール（６０９ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８２ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）の混合液を１２０℃で１８時間撹拌した。混合液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１０−５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。得られた生成物は、分取用ＨＰＬＣで精製した。溶出液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、混合液は酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して固形物を得、これをメタノールから再結晶して、標題化合物（７２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１７％）を無色結晶として得た。
融点１４９−１５１℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.65-1.85 (m, 4H), 2.22 (s, 6H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 453; MS Found: 454 (M+H), 456.
実施例８７
３−クロロ−４−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）アニリン
Figure 2010507664
 ２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−６−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノール（１４４ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７８ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリドン（０．５ｍＬ）の混合液を１１５℃で４０時間撹拌した。混合液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣は塩基性シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１０−５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。得られた生成物は、分取用ＨＰＬＣを用い、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する５−９０％アセトニトリル／水グラジエント液で溶出して精製した。溶出液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、混合液は酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物（１０ｍｇ、０．０２０６ｍｍｏｌ、１１％）を白色固形物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.65-1.85 (m, 8H), 2.45-2 2.60 (m, 4H), 2.93 (s, 6H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.747 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 484; MS Found: 485 (M+H).
実施例８８
Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 2010507664
 ２，４−ジクロロ−６−メチルアニリン（９９０ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（０．１ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（２２５ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液は、１８０℃で３０分間マイクロ波照射した。反応混合液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した（×３）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣は塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１５−２５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。得られた固形物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶し、標題化合物を無色粉末として得た（２２１ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ、２９％）。
融点２０１−２０３℃
1H NMR (CDCl3) δ: 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.63-1.81 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 3.12-3.21 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 405, MS Found: 406 (M+H).
実施例８９
Ｎ−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 2010507664
 ２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（０．１ｍＬ）溶液に、２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１．３８ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液は１５０℃で３時間加熱し、次いで１８０℃に１１日間加熱した。反応混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（×３）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣は分取用ＨＰＬＣで精製し、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。この塩を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣は分取用ＴＬＣを用い、２５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で展開して精製し、標題化合物を無色粉末として得た（１５．９ｍｇ、０．０３３４ｍｍｏｌ、１．８％）。
1H NMR (CDCl3) δ: 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.61-1.81 (m, 4H), 3.17-3.21 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25-7.26 (m, 2H).
MS Calcd.: 475, MS Found: 476 (M+H).
実施例９０
２−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オール
Figure 2010507664
 ２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（０．４ｍＬ）溶液に、２，４−ジクロロ−６−メチルアニリン（９９０ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液は１１０℃で６６時間加熱し、次いで１５０℃で７時間加熱し、さらに１８０℃に２日間加熱した。反応混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（×３）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、５−２５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、標題化合物を含む混合物を得た。この混合物を分取用ＨＰＬＣで精製し、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。この塩を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣は分取用ＴＬＣを用い、２５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で展開して精製し、標題化合物を無色粉末として得た（１９．４ｍｇ、０．０４９４ｍｍｏｌ、２．６％）。
1H NMR (CDCl3) δ: 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.61-1.80 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 3.05-3.14 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 391, MS Found: 392 (M+H).
実施例９１
２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 ２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３８２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−６−メチルフェノール（８５２ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６６９ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）の混合液を１１０℃で４日間撹拌した。冷却後、反応混合液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した（×３）。有機層を合わせて、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄して（×２）、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣は塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１０−５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。得られた固形物は酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶し、標題化合物を無色粉末として得た（１６９．９ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、２８％）。
融点９１−９２℃
1H NMR (CDCl3) δ: 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.72-1.84 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 3.23-3.28 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 7.00-7.20 (m, 3H), 7.31-7.37 (m, 2H).
MS Calcd.: 376, MS Found: 377 (M+H).
実施例９２
１−［４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］プロパン−１−オン
Figure 2010507664
 １−（２，４−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル）プロパン−１−オン（３．５１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−６−メチルフェノール（７．２５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．６５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合液を１１０℃で１３時間撹拌した。冷却後、混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄して、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄して、標題化合物を無色粉末として得た（３．０９ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ、５７％）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 396; MS Found: 397 (M+H).
実施例９３
４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−７−（１−メチレンプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 １−［４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］プロパン−１−オン（２．５０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、Ｔｅｂｂｅ試薬（０．５Ｍ トルエン溶液。３９．０ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を窒素雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した。混合液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０−２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して固形物を得、これをｎ−ヘキサンで洗浄して、標題化合物を無色粉末として得た（１．０１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、４１％）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.46 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 394; MS Found: 395 (M+H).
実施例９４
２−［４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］ブタン−１−オール
Figure 2010507664
 ４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−７−（１−メチレンプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（７０．０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液、０．１９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合液を窒素雰囲気下、室温で９０分間撹拌した。混合液にエタノール（１．１ｍＬ）、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（０．２０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）および３０％過酸化水素水溶液（０．１０ｍＬ）を加え、混合液を窒素雰囲気下、室温で９０分間撹拌した。混合液は飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、３−３５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して固形物を得、これをメタノールから再結晶して、標題化合物を無色結晶として得た（２８．０ｍｇ、０．０６７７ｍｍｏｌ、３８％）。
融点２０８−２０９℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.69-1.82 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.52-3.59 (m, 2H), 3.71-3.82 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 412; MS Found: 413 (M+H).
実施例９５
２−［４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］ブタナール
Figure 2010507664
 ２−［４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］ブタン−１−オール（６３５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（７１６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合液を氷冷しながら４５分間撹拌した。混合液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０−２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮し、標題化合物を無色固形物として得た（５０７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、８０％）。
1H NMR (CDCl3) δ1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.93-1.94 (m, 1H), 2.19-2.24 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.10-4.15 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 410; MS Found: 411 (M+H).
実施例９６
４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロパ−２−エン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2010507664
 ２−［４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］ブタナール（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のトルエン（３５ｍＬ）溶液に、Ｔｅｂｂｅ試薬（０．５Ｍ トルエン溶液。４．９ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を窒素雰囲気下、５０℃で１３時間撹拌した。混合液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０−２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して、標題化合物を無色非晶質として得た（２３３ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ、４７％）。
1H NMR (CDCl3) δ 0.97 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.82-1.90 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.87-3.94 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.92-4.96 (m, 1H), 5.10-5.14 (m, 1H), 6.01-6.12 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 408; MS Found: 409 (M+H).
実施例９７
３−［４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］ペンタン−１−オール
Figure 2010507664
 ４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロパ−２−エン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２３０ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液、１．１２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合液を窒素雰囲気下、室温で９０分間撹拌した。混合液にエタノール（２．０ｍＬ）、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（０．８５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）および３０％過酸化水素水溶液（０．３２ｍＬ）を加え、混合液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。混合液は飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、５−４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して固形物を得、これをメタノールから再結晶して、標題化合物を無色結晶として得た（１２７ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、５３％）。
融点１６５−１６７℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.72-2.04 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.61-3.68 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 426; MS Found: 427 (M+H).
実施例９８
３−［４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］ペンタナール
Figure 2010507664
 ３−［４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］ペンタン−１−オール（１１３ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１２３ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を加え、混合液を氷冷しながら１時間撹拌した。混合液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１０−５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して固形物を得、これを酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末として得た（１０６ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、５３％）。
融点１５７−１５８℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.73-1.83 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.83-3.03 (m, 2H), 3.95-3.99 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.74 (s, 1H).
MS Calcd.: 424; MS Found: 425 (M+H).
実施例９９
３−［４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］ペンタン酸
Figure 2010507664
 ３−［４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］ペンタナール（９１．７ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２．０ｍＬ）溶液、２−メチル−２−ブテン（０．２０ｍＬ）および水（０．６０ｍＬ）の懸濁液に、リン酸二水素ナトリウム（２８．３ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（７７．９ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で１時間撹拌した。混合液は飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、１Ｎ 塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１０−６０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。溶出液を減圧濃縮して固形物を得、これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶して、標題化合物を無色結晶として得た（２４．４ｍｇ、０．０５５２ｍｍｏｌ、２６％）。
融点２０１−２０２℃
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.67-1.74 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.68-2.72 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.18 (s, 1H).
MS Calcd.: 440; MS Found: 441 (M+H).
実施例１００
２−［４−クロロ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノール
Figure 2010507664
 ｉ）［４−クロロ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸エチル
［２，４−ジクロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸エチル（７０８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロアニリン（１．００ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリドン（０．５ｍＬ）の混合液を１１０℃で３．５日間撹拌した。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した（×２）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣は塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、３−１５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。得られた固形物をｎ−ヘキサンで洗浄して、標題化合物を得た（１１５ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、１２％）。
1H NMR (CDCl3) δ: 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.63-1.86 (m, 4H), 2.90-3.05 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21-7.44 (m, 4H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 467, MS Found: 468 (M+H).
ｉｉ）２−［４−クロロ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノール
［４−クロロ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸エチル（９９ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム（１４ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を加え、混合液を６５℃で１．５時間撹拌した。冷却後、反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層は食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた固形物をｎ−ヘキサンで洗浄して、標題化合物（８６ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、９６％）を無色固形物として得た。
融点１９２−１９３℃
1H NMR (CDCl3) δ: 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.47-1.78 (m, 4H), 2.65-2.75 (m, 1H), 4.15 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 5.03 (br s, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 8.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.82 (br s, 1H).
MS Calcd.: 425, MS Found: 426 (M+H).
実施例１０１
２−［４−クロロ−２−（｛４−クロロ−２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノール
Figure 2010507664
 ２−［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノール（２２２ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）の１−ブチルアルコール（２ｍＬ）溶液に、４−クロロ−２−［（ジメチルアミノ）メチル］アニリン（４０８ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１４０ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）を加え、混合液を１２０℃で３６時間撹拌した。反応混合液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層は食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣は、１５−５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出する塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび分取用ＨＰＬＣにより精製した。溶出液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、混合液は酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た（１３ｍｇ、０．０２８９ｍｍｏｌ、３．９％）。
1H NMR (CDCl3) δ: 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.57-2.83 (m, 4H), 2.14, (s, 6H), 2.90-2.99 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.45 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.42 (br s, 1H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 9.14 (br s, 1H).
MS Calcd.: 448, MS Found: 449 (M+H).
実施例１０２
１−｛２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
Figure 2010507664
 ｉ）２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボニトリル
７−ブロモ−２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシフェノール（１．５１ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８４６ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合液は１１０℃で３日間加熱した。室温に冷却後、反応混合液を酢酸エチルおよび水に溶解した。混合液は酢酸エチルで抽出した（×３）。有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：５）で洗浄し、褐色非晶質を得た。この非晶質を１−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）に溶解した。この溶液にシアン化銅（２６９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合液は１８０℃で０．５時間マイクロ波照射（１５０Ｗ）を行った。冷却後、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を反応混合液に滴下した。混合液を１時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した（×２）。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、５０％酢酸エチル／ヘキサン混液で溶出して精製し、標題化合物（１５６ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を白色非晶質として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.83 (s, 3H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25-7.26 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
MS Calcd.: 401; Found: 402 (M+H).
ｉｉ）１−｛２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル｝プロパン−１−オン
臭化エチルマグネシウム（３Ｍ ジエチルエーテル溶液；２．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボニトリル（１５６ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に滴下した。混合液は１８時間還流した。冷却後、反応混合液は１Ｎ 塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を含有する混合物を得た。混合物は、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
ｉｉｉ）１−｛２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル｝−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン
上記混合物をメチルアミン溶液（２Ｍ メタノール溶液、２．３ｍＬ）に溶解した。混合液にチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．０ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液は室温で５時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を更に１時間撹拌した。反応は水（１ｍＬ）を加えてクエンチして、酢酸エチルに溶解した。有機層を分離し、水層は更に酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣は、分取用ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物の中間体を含む混合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。混合物は炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を含有する混合物を得た。混合物は、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
ｉｖ）１−｛２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
上記混合物をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解した。この溶液にホルムアルデヒド（３７％水溶液、５．０ｍＬ）の溶液を室温で滴下した。混合液は室温で１時間撹拌した。水素化シアノホウ酸ナトリウム（６２．８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を混合液に加えた後、混合液を更に２時間撹拌した。反応は水（３ｍＬ）を加えてクエンチした。生成した無機析出物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、水層は更に酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。この塩を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物（１６．１ｍｇ、９％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.82-1.94 (m, 2H), 2.40 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 4.20-4.25 (m, 1H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24-7.26 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
MS Calcd.: 461; Found: 462 (M+H).
試験例１
ＣＲＦ結合阻害率の測定
レセプター結合試験を、ヒトＣＲＦレセプターを発現するＣＨＯ細胞膜分画およびヒツジＣＲＦ、［１２５Ｉ］−ｔｙｒ０（１２５Ｉ−ＣＲＦ）を用いて行った。試験化合物１０００ｎＭを、ヒトＣＲＦレセプター発現ＣＨＯ細胞膜分画１μｇおよび１２５Ｉ−ＣＲＦ５０ｐＭとともに、結合アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０５％ ＣＨＡＰＳ、０．１％ ＢＳＡ、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ、０．１μｇ／ｍｌ ペプスタチン、２０μｇ／ｍｌ ロイペプチン、ｐＨ７．５）中でインキュベートした。また、非特異的結合（ＮＳＢ）を測定するために、０．１μＭの非標識ヒトウロコルチンを、５μｇのヒトＣＲＦレセプター発現ＣＨＯ細胞膜分画および５０ｐＭの１２５Ｉ−ＣＲＦとともに、結合アッセイ緩衝液中でインキュベートした。結合反応を室温で１．５時間行った後、膜を細胞採取機（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて吸引濾過によりガラスフィルター（ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ プレート ＧＦ−Ｃ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で集め、氷冷した５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）で洗浄した。ガラスフィルターを乾燥した後、液体シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉ ０、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を加え、ガラスフィルター上に残存する１２５Ｉ−ＣＲＦの放射活性を、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて測定した。
（ＴＢ−ＳＢ）／（ＴＢ−ＮＳＢ）×１００（ＳＢ：化合物を添加した際の放射能、ＴＢ：最大結合放射能、ＮＳＢ：非特異的結合放射能）を計算し、各試験物質０．０５ｎＭ〜１０μＭの存在範囲下での結合阻害率を得た。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて計算した。
本アッセイにおいて、実施例１，２，３，４，５，６，７，８，１０，１２，１３，１４，１５，１９，２０，２４，２５，２６，２７，２９，３０，３１，３２，３４，３５，３６，３７，３８，３９，４０，４２，４３，４４，４５，５０，５１，５２，５５，５６，６０，６２，６７，７０，７４，７５，７６，７７，７８，７９，８０，８１，８３，８４，８６，８８，９０，９１，９４，９７および９８の化合物のテストを行って、１μＭ以下のＩＣ５０値を示すことを見出した。
製剤例１
（１）実施例１の化合物 ５０ｍｇ
（２）ラクトース ３４ｍｇ
（３）コーンスターチ １０．６ｍｇ
（４）コーンスターチ（ペースト） ５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ
（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム ２０ｍｇ
全量 １２０ｍｇ
慣用の方法に従って、（１）〜（６）を混和し、錠剤製造機を用いて錠剤に加圧成型する。
本発明の化合物（Ｉ）は、優れたＣＲＦアンタゴニスト活性等を有し、したがって、情動障害、うつ病、不安症等の治療または予防薬として有用である。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2010507664
     （式中、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル；
    Ｒ２は、水素、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシおよび置換されていてもよいベンジルオキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
    Ｒ３は、（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）シアノ、（ｉｉｉ）(i') モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、(ii') ハロゲン、(iii')１〜３個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい５または６員複素環基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ、（ｖ）１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ，（ｖｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル，（ｖｉｉ）カルバモイル、（ｖｉｉｉ）１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル１〜３個で置換されていてもよい５または６員複素環基，（ｉｘ）Ｃ１−６アルキルチオ、（ｘ）Ｃ１−６アルキルスルフィニル、（ｘｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル，（ｘｉｉ）スルファモイルおよび（ｘｉｉｉ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリルからなる群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい５または６員芳香族基であって、該５または６員芳香族基は、１〜３個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい５または６員環と縮合していてもよく；
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
    Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−ＮＲ５−（式中、Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルを示す）である）で表される化合物；またはその塩。
  2. 請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
  3. Ｒ１が、アミノおよびモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０アルキルである請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ２が、水素、またはヒドロキシおよびジ−Ｃ１−６アルキルアミノからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ３が、（ｉ）２，４，６−トリ置換フェニル、（ｉｉ）２，４−ジ置換フェニル、（ｉｉｉ）２，４，６−トリ置換３−ピリジル、（ｉｖ）２，６−または４，６−ジ置換３−ピリジル、（ｖ）３，５−ジ置換２−ピリジル、または（ｖｉ）１，４，５−トリ置換３−ピラゾリルである請求項１記載の化合物。
  6. Ｒ４が、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシである請求項１記載の化合物。
  7. Ｚが、−Ｏ−または−ＮＨ−である請求項１記載の化合物。
  8. 化合物が、
    （１）２−［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （２）３，５−ジクロロ−４−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
    （３）３−クロロ−４−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
    （４）５−クロロ−２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
    （５）３−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリジン−２−アミン、
    （６）１−（４−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−３−メチルフェニル）エタノン、
    （７）３，５−ジクロロ−２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
    （８）２−［（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （９）１−（５−クロロ−２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン、
    （１０）２−［２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （１１）７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−２−｛［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （１２）２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）アニリン、
    （１３）１−［２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン、
    （１４）７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−２−［（１，４，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （１５）１−［２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン、
    （１６）Ｎ−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
    （１７）Ｎ−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
    （１８）Ｎ−［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
    （１９）Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
    （２０）Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
    （２１）４−クロロ−Ｎ１−［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン、
    （２２）５−クロロ−２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド、
    （２３）２−（２−ブロモ−４，６−ジクロロフェノキシ）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （２４）３，５−ジクロロ−２−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
    （２５）４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−モルホリン−４−イルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （２６）４−クロロ−２−［２，４−ジクロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （２７）４−クロロ−２−［２，４−ジクロロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （２８）３，５−ジクロロ−２−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアニリン、
    （２９）４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−ピロリジン−１−イルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （３０）２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（トリフルオロメトキシ）アニリン、
    （３１）３，５−ジクロロ−２−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、
    （３２）３，５−ジクロロ−２−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド、
    （３３）２−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （３４）３−クロロ−４−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−５−メチルベンゾニトリル、
    （３５）１−（３−クロロ−４−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−５−メチルフェニル）エタノン、
    （３６）４−クロロ−２−［２−クロロ−６−メチル−４−（メチルチオ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （３７）４−クロロ−２−［２−クロロ−６−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （３８）４−クロロ−２−［２−クロロ−６−メチル−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （３９）３−クロロ−４−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−５−メチルベンズアミド、
    （４０）３−クロロ−４−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−５−メチルベンゼンスルホンアミド、
    （４１）２−［２−ブロモ−６−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （４２）４−クロロ−２−［２−クロロ−６−（メチルチオ）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （４３）４−クロロ−２−［２−クロロ−６−（メチルスルフィニル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （４４）４−クロロ−２−［２−クロロ−６−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （４５）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−Ｎ−［２−メトキシ−６−メチル−４−（メチルチオ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
    （４６）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−Ｎ−［２−メトキシ−６−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
    （４７）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−Ｎ−［２−メトキシ−６−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
    （４８）４−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−５−メチルベンズアミド、
    （４９）Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−メチルフェニル）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
    （５０）４−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−２−メチル−６−（メチルチオ）フェニル］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
    （５１）４−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−２−メチル−６−（メチルスルフィニル）フェニル］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
    （５２）３−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリジン−２−アミン、
    （５３）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−２−［（２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （５４）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−２−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （５５）４−クロロ−２−［（５，７−ジクロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）オキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （５６）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−｛［４−メトキシ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （５７）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−Ｎ−［２−メトキシ−６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
    （５８）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−Ｎ−｛２−メトキシ−６−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
    （５９）４−クロロ−２−［２−クロロ−６−メチル−４−（トリメチルシリル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （６０）４−クロロ−２−［２，４−ジクロロ−６−（トリメチルシリル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （６１）Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１−メチル−７−［１−（メチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
    （６２）Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−［１−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
    （６３）２−［４−ブロモ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミン、
    （６４）４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （６５）４−クロロ−２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （６６）４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
    （６７）４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
    （６８）４−クロロ−２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−｛２−［（４−メトキシベンジル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （６９）２−［４−クロロ−２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノール、
    （７０）４−ブロモ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （７１）２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−４−エチル−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （７２）２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−４−エトキシ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （７３）２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−４−エトキシ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （７４）４−クロロ−２−［（４，６−ジブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （７５）２−｛［４−ブロモ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （７６）４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−２−｛［２−メチル−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （７７）１−（３，５−ジクロロ−２−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン、
    （７８）４−クロロ−２−［２，４−ジクロロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （７９）２−［２，４−ジクロロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （８０）２−｛２，４−ジクロロ−６−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （８１）２−（４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （８２）７−（１−エチルプロピル）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （８３）３−クロロ−４−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
    （８４）１−［２−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン、
    （８５）１−（３，５−ジクロロ−２−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン、
    （８６）３−クロロ−４−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）アニリン、
    （８７）Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
    （８８）Ｎ−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
    （８９）２−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オール、
    （９０）２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （９１）１−［４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］プロパン−１−オン、
    （９２）４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−７−（１−メチレンプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （９３）２−［４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］ブタン−１−オール、
    （９４）２−［４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］ブタナール、
    （９５）４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロパ−２−エン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    （９６）３−［４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］ペンタン−１−オール、
    （９７）３−［４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］ペンタナール、
    （９８）３−［４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］ペンタン酸、
    （９９）２−［４−クロロ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノール、
    （１００）２−［４−クロロ−２−（｛４−クロロ−２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノール、または
    （１０１）１−｛２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンである請求項１記載の化合物。
  9. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬。
  10. ＣＲＦレセプターの機能が関与する疾患の治療または予防に用いられる請求項９記載の医薬。
  11. 疾患が情動障害、うつ病または不安症である請求項１０記載の医薬。
  12. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を、それを必要とする対象に投与することを特徴とするＣＲＦレセプターの機能が関与する疾患の治療または予防方法。
  13. 疾患が情動障害、うつ病または不安症である請求項１２記載の方法。
  14. ＣＲＦレセプターの機能が関与する疾患の治療または予防剤を製造するための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
  15. 疾患が情動障害、うつ病または不安症である請求項１４記載の使用。
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