[go: up one dir, main page]

FI80690C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro- indolderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro- indolderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI80690C
FI80690C FI860561A FI860561A FI80690C FI 80690 C FI80690 C FI 80690C FI 860561 A FI860561 A FI 860561A FI 860561 A FI860561 A FI 860561A FI 80690 C FI80690 C FI 80690C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
phenyl
alkyl
radical
dihydro
Prior art date
Application number
FI860561A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI860561A0 (fi
FI80690B (fi
FI860561L (fi
Inventor
Jacques Menin
Denis Bigg
Christian Maloizel
Jean Merly
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8501775A external-priority patent/FR2577224B1/fr
Priority claimed from FR8501774A external-priority patent/FR2577223B1/fr
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of FI860561A0 publication Critical patent/FI860561A0/fi
Publication of FI860561L publication Critical patent/FI860561L/fi
Publication of FI80690B publication Critical patent/FI80690B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI80690C publication Critical patent/FI80690C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

1 80690
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-(4,5-dihydro-lH-imidatsol-2-yyli)-2,3-dihydroindolijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämän keksinnön kohteena on terapeuttisesti käyt tökelpoisten 2-(4,5-dihydro-lH-imidatsol-2-yyli)-2,3-dihydroindoli johdannaisten valmistus.
EP-patentista 77 024 tunnetaan 4,5-bis-(4-metoksi-fenyyli)-2-(2-indolyyli)imidatsoli ja 4,5-bis-(4-metoksi-10 fenyyli-2-(3-indolyyli)imidatsoli, joilla on tulehduksen ja allergian vastainen vaikutus. Keksinnön mukaisesti valmistettujen uusien yhdisteiden terapeuttinen aktiviteetti on toinen kuten jäljempänä osoitetaan.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden 15 yleinen kaava on (I) χΊ)α 20 N (I) » i-y jossa 25 X asemassa 4, 5, 6 tai 7 tarkoittaa halogeeniatomia tai (C1_4)alkoksi-, (C^_^)alkyyli- tai allyylioksiradikaa-lia, tai silloin kun R tarkoittaa mahdollisesti substitu-oitua fenyyliradikaalia, X voi olla myös vetyatomi ja R tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta 30 (C1—6)alkyyliradikaalia, (C.j_g) sykloalkyyli-(Cj^) alkyyli- radikaalia, (C^_g)alkenyyliradikaalia, fenyyli- tai bent-syyliradikaalia, joissa voi olla yksi tai useampi substi-tuentteja, jotka on valittu halogeeniatomien ja metyyli-, — metoksi- ja metyleedioksiradikaalien joukosta.
35 Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat rasemaatteina.
2 80690
Yhdisteiden (I) farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistus kuuluu myös keksintöön.
Ensimmäisessä edullisten yhdisteiden sarjassa kaavassa (I) X on kloori- tai fluoriatomi tai metyyli-, metok-5 si- tai allyylioksiradikaali (aivan erityisesti asemassa 4, 6 tai 7), ja R on alkyyli-, bentsyyli-, allyyli- tai syklopropyylimetyyliradikaali.
Toisessa edullisten yhdisteiden sarjassa kaavassa (I) X on vetyatomi tai metyyliradikaali (aivan erityises-10 ti asemassa 4) ja R on fenyyliradikaali, jossa ei ole substituentteja tai johon on kiinnittynyt metyyli-, etyyli-, propyyli-, metoksi-, etoksi- tai propoksiradikaali (aivan erityisesti asemaan 3 tai 4).
Keksinnön mukaiset yhdisteet, joiden kaavassa (I) 15 R tarkoittaa alkyyli-, sykloalkyylialkyylialkenyyli- tai bentsyyliradikaalia, voidaan valmistaa jäljempänä esitetyn reaktiokaavion 1 mukaisesti.
Lähtöaineina olevat esterit (II) on kuvattu kirjallisuudessa. Lähtöaine-esteri (II), jossa R' on (C^_^)-20 alkyyliradikaali, hydrataan kloorivetykaasun ja tinan avulla.
Sen jälkeen annetaan esterin (III) ja yhdisteen RZ (Z:n ollessa labiili ryhmä, varsinkin jodi- tai bromiato-mi) reagoida liuottimessa, kuten esimerkiksi asetonissa, 25 metyylietyyliketonissa tai dimetyyliformamidissa, ympäristön tai sitä korkeammassa lämpötilassa emäksen, kuten esimerkiksi kaliumkarbonaatin ollessa mukana. Reaktiota voidaan katalysoida esimerkiksi lisäämällä natriumjodidia.
Imidatsoliini muodostetaan esteristä (IV) etylee-30 nidiamiinin avulla trimetyylialumiinin läsnäollessa.
I! 3 80690
Reaktiokaavio 1 5 _ HC1 kaasu- ^"^'COOR ' H mainen j_j (II) (III)
RZ
15 l - r^N_,
20 X ” * X ~ I
:i: R V/ R
HNv/ (IV) 25 •;:·5 '-O../ : 30
Keksinnön mukaiset yhdisteet, joiden kaavassa (I) R edustaa fenyyliradikaalia, jossa on substituentti Y, voidaan valmistaa jäljempänä esitetyn reaktiokaavion 2 mukaisesti.
4 80690
Reaktiokaavio 2 5 x_r^j_ κ-ιΗη n'''"x:ooh NH N c0“nh2 -* CDI 1
AJ "U
(V) (VI) 15 NH /Na 20 -- -
X—|" |l ArS02Cl X I
Pyridiini ^
J
Y Y
25 (VIII) (VII) A1( Me )^ 30 H2NCH2CH2NH2 v
—I
Y-0) (i· r ~aY>
AA
It 5 80690 Lähtöaineina olevat hapot (V) on kuvattu kirjallisuudessa. Niiden annetaan reagoida ammoniakin kanssa karbonyyli-imidatsolin ollessa mukana, jolloin saadaan amidi (VI), joka pelkistetään nestemäisen ammoniakin ja 5 natriumin avulla, ja amidi (VII) muunnetaan sitten nitrii-liksi (VII) p-tolueenisulfonyylikloridin avulla pyridiinin ollessa mukana, tai millä tahansa tunnetulla menetelmällä, ja annetaan nitriilin (VIII) reagoida etyleenidiamiinin kanssa, jolloin saadaan yhdiste (I).
10 Silloin kun X edustaa vetyä ja R edustaa substi- tuoitua tai substituoimatonta fenyyliradikaalia, yhdiste voidaan valmistaa reaktiokaavion 3 mukaan 6 80690
Reaktiokaavio 3 5
On i,nh4ci Cm ^T*^C00Et (CH3)3A1 ^d^do-NH, _ 1 2! kuumennus 10 (^Π 3)H20/HC1
'-U -O
(V) (VI ' ) 15 NH^/Na ·> Co. . Od 0' ' nCN Pyridiini CONH2
C
25 (VIII1) (VII’) h2s/h2nch2ch2nh2 30 * i^V—1
dO
35 A
(1- X = H. B --0^γ) 7 80690
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä. IR-ja NMR-spektrit ja analyysit vahvistavat yhdisteiden rakenteen .
Esimerkki 1 5 2-(4,5-dihydro-1H-imidatsol-2-yyli)-1-bentsyyli-4-kloori- 2,3-dihydro-1H-indoli ja sen fumaraatti 1.1. Etyyli-4-kloori-2,3-dihydro-1H-2-indolikar-boksylaatti. Kahden litran kolmikaulakolviin, jota pidetään -50°C:n lämpötilassa hiilihappojään ja isopropanolin 10 seoksessa, lisätään 350 ml etanolia ja siihen johdetaan kloorivetykaasuvirta.
Sitten lisätään 33,0 g (0,148 moolia) etyyli-4-kloori-lH-2-indolikarboksylaattia ja sen jälkeen 105,4 g (0,888 moolia) tinaa kerralla. Reaktioseosta sekoitetaan ja sen anne- 15 taan lämmetä hitaasti ympäristön lämpötilaan. Liuosta se koitetaan 40 h ajan ja käsitellään ammoniakkivirralla. Muodostunut saostuma suodatetaan ja huuhdellaan alkoholilla. Alkoholifaasi konsentroidaan ja liuotetaan uudelleen dikloo-rimetaaniin.
20 Vesipesun, kuivauksen ja konsentroinnin jälkeen saa daan oranssivärinen öljy, joka liuotetaan uudelleen syklo-heksaaniin. Saadaan kiinteä aine. Sp. = 48,5 - 50,5°C.
1.2. Etyyli-1-bentsyyli-4-kloori-2,3-dihydro-1H-2-indolikarboksylaatti 25 500 ml:n kolviin lisätään argonatmosfäärissä 7,9 g (0,035 moolia) kohdassa 1. saatua esteriä, 7,7 g (0,056 moolia) ja 100 ml dimetyyliformamidia ja sen jälkeen 7,2 g (0,042 moolia) bentsyylibromidia.
Reaktioseosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 30 24 h ajan. Se kaadetaan vesi-jää-seoksen päälle, uutetaan eetterillä, pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan. Saadaan öljy,joka puhdistetaan silikakromatografiällä sykloheksaani/etyyliasetaatti -eluentin (99/1) avulla ja jota käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
8 80690 1.3. 2-(4,5-dihydro-1H-imidatsol-2-yyli)-1-bentsyy-li-4-kloori-2,3-dihydro-lH-indoli ja sen fumaraatti
Liuokseen, jossa on 2,9 g (0,0403 moolia) trimetyyli-alumiinia (16,5 ml 25 %:sta heksaaniliuosta) 30 mlrssa 5 tolueenia ja joka on jäähdytetty 0°C:seen, lisätään argon-atmosfäärissä tipoittain 30 minuutissa liuos, jossa on 2,46 g (0,0410 moolia) etyleenidiamiinia 15 mlrssa tolueenia .
Tämä reaktioseos lämmitetään 50°C:seen ja lisätään 10 sitten 5,3 g (0,0168 moolia) kohdassa 2. saatua esteriä liuotettuna 30 ml:aan tolueenia. Seos kuumennetaan 90°C:seen, tislataan heksaani ja pidetään seosta palautus-jäähdytyslämpötilassa 4 h ajan. Hydrolysoidaan lisäämällä vettä ja jäähdytetään. Liuos suodatetaan, huuhdellaan 15 CH2Cl2:Ha, pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan. Saadaan valkoinen kiinteä aine. Saatu yhdiste muunnetaan fumaraatiksi antamalla 50 ml:aan etananolia liuotetun 4,6 g:n (0,0148 moolin) erän emästä reagoida 100 mlraan etanolia liuotetun 1,63 g:n (0,0140 moolin) fumaarihappo-20 erän kanssa.
Muodostuu valkoinen kiinteä aine, jonka sulamispiste on 229-231°C sen jälkeen, kun se on suodatettu ja uudel-leenkiteytetty metanolissa.
Esimerkki 2 25 2-(4,5-dihydro-1H-imidatsol-2-yyli)-4-metyyli-1-fenyyli- 2,3-dihydro-1H-indoli ja sen fumaraatti 2.1. 4-metyyli-1-fenyyli-1H-2-indolikarboksamidi
Liuokseen, jossa on 10,9 g (0,034 moolia) 4-metyyli-1-fenyyli-2-indolikarboksyylihappoa 500 mlrssa CH2C12, 30 lisätään vähitellen 10,95 (0,0675 moolia) karbonyylidi- imidatsolia.
Reaktioseosta sekoitetaan 3 h ajan ympäristön lämpötilassa. Sen jälkeen se jäähdytetään vesi-jää -seoksessa ja siihen johdetaan ammoniakkivirta. Sen jälkeen kun ammo-35 niakin on annettu kuplia reaktioseokseen 1 h ajan, seosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 22 h ajan. Se liuotetaan
II
9 80690 uudelleen veteen ja poistetaan saostuma. Orgaaninen faasi pestään, kuivataan ja konsentroidaan.Saadaan kiinteä aine, joka uudelleenkiteytetään tolueeni/etyyliasetaatti -seoksessa (1/1). Sp. = 187-189°C.
5 2.2. 4-metyyli-1-fenyyli-2,3-dihydro-1H-2-indoli- karboksamidi
Seokseen, jossa on 100 ml tetrahydrofuraania ja 200 ml nestemäistä ammoniakkia, lisätään 8,6 g (0,0344 moolia) kohdassa 1. saatua amidia ja sen jälkeen 1,74 g 10 (0,0757 moolia) natriumia 15 minuutissa. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuutin ajan. Se hydrolysoidaan 100 ml:11a NH^Cl-liuosta, annetaan laskeutua ja uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan. Uudelleenkiteytyksen jälkeen tolueeni/etyyliasetaatti 15 -seoksessa (1/2) saadaan valkoinen kiinteä aine. Sp.= 187-189°C.
2.3. 4-metyyli-1-fenyyli-2,3-dihydro-lH-2-indoli-karbonitriili 250 ml:n kolmikaulakolviin pannaan 7,0 g (0,0277 20 moolia) kohdassa 2. saatua amidia ja 9,9 g (0,125 moolia) pyridiiniä. Lisätään hitaasti 10,6 g (0,0555 moolia) p-tolueenisulfonyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 23 h ajan ympäristön lämpötilassa.Se kaadetaan vesi-jää -seoksen päälle, uutetaan eetterillä, pestään 15 %:lla hiilihap-25 povedellä, sitten vedellä, kuivataan ja konsentroidaan kylmässä. Saatu öljy liuotetaan uudelleen sykloheksaaniin. Valkoinen kiinteä aine^kiteytyy. Kp. = 98,5 - 100,5°C.
2.4. 2-(4,5-dihydro-1H-indol-2-yyli)-4-metyyli-1-fenyyli-2,3-dihydro-1H-indoli ja sen fumaraatti.
30 Liuokseen, jossa on 4,06 g (0,0563 moolia) trime- tyylialumiinia (23,0 ml 25 %:sta heksaaniliuosta) 50 ml:ssa tolueenia, lisätään argonatmosfäärissä 0-5°C:n lämpötilassa tipoittain 30 minuutissa liuos, jossa on 3,4 g (0,0569 moolia) etyleenidiamiinia 20 ml:ssa tolueenia.
10 80690
Lisäyksen päätyttyä seos kuumennetaan 90°C:seen, tislataan heksaani ja pidetään seosta palautusjäähdytysläm-pötilassa 10 h ajan. Seos hydrolysoidaan samalla kun sitä jäähdytetään 60 ml :11a vettä. Saatu liuos suodatetaan ja 5 huuhdellaan Orgaaninen faasi dekantoidaan, pes tään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan.
Saadaan valkoinen kiinteä aine.
Fumaraatti valmistetaan antamalla 100 mitään etanolia liuotetun 3,55 g:n (0,0128 moolin) erän emästä 10 reagoida 100 mitään etanolia liuotetun 1,4 gtn (0,0122 moolin) fumaarihappoerän kanssa.
Saadaan öljy, jota jauhetaan asetonissa. Kiinteä aine uudelleenkiteytetään isopropyylialkoholissa.
Sp. = 199-200,5°C.
15 Esimerkki 3 2-(4,5-dihydro-1H-imidatsol-2-yyli)-1-fenyyli-2,3-dihydro-1H-indoli 3.1. 1-fenyyli-lH-2-indolikarboksamidi
Suspensioon, jossa on 5,35 g (0,10 moolia) kuivaa 20 bentseeniä, lisätään 5°C:n lämpötilssa hitaasti 41,5 ml trimetyylialumiinin 25 %:sta heksaaniliuosta. Ampulli huuhdellaan 10 ml:11a kuivaa bentseeniä. Reaktioseoksen annetaan lämmetä ympäristön lämpötilaan ja sekoitetaan sitten 2 h ajan.
Liuokseen, jossa on 8,0 g (0,03 moolia) etyyli-1-fe-25 nyyli-1H-2-indolikarboksylaattia 300 mltssa bentseeniä, lisätään 135 ml (0,09 moolia) edellä valmistettua reagenssia. Reaktioseos lämmitetään 50°C:seen argonatmosfäärissä 12 h ajaksi. Hydrolysoidaan 50 ml:11a 5 %:sta HCl, suodatetaan, pestään etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit pestään vedel-30 lä, kuivataan ja konsentroidaan. Saadaan kiinteä aine, joka pestään tolueenilla ja uudelleenkiteytetään asetonissa. Sp. = 193-194,5°C.
3.2. 1-fenyyli-2,3-dihydro-lH-2-indolikarboksamidi
Seokseen, jossa on 175 ml kuivaa THF ja 175 ml neste- 35 mäistä ammoniakkia, lisätään 9,4 g (0,0398 moolia) 1-fenyyli-1H-2-indolikarboksamidia ja lisätään 2,0 g (0,088 moolia)
II
11 80690 natriumia 10 minuutissa ja sekoitetaan sen jälkeen 30 minuuttia. Hydrolysoidaan 100 ml :11a NHijCl-liuosta, dekantoi-daan, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan. Saatu kiinteä aine uudelleenkiteytetään 5 tolueenissa. Sp. = 190-191,5°C.
3.3 1-fenyyli-2,3-dihydro-1H-2-indolikarbonitriili 250 ml:n kolmikaukakolviin pannaan 6,0 g (0,025 moolia) 1-fenyyli-2,3-dihydro-1H-2-indolikarboksamidia ja 9,0 g (9,2 ml, 0,113 moolia) pyridiiniä. Lisätään hitaasti 10 9,5 g (0,050 moolia) p-tolueenisulfonyylikloridia ja sekoi tetaan reaktioseosta 3 h 30 minuutin ajan ympäristön lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan vesi-jää -seoksen päälle, uutetaan eetterillä, pestään 5 %:lla kloorivetyhapolla ja sen jälkeen vedellä, kuivataan ja konsentroidaan kylmässä. 15 Muodostunut öljy liuotetaan uudelleen sykloheksaaniin. Syk-loheksaanifaasi konsentroidaan ja saadaan kiinteä aine.
Sp. = 47,5 - 49°C.
3.4. 2-(4,5-dihydro-1H-imidatsol-2-yyli)-1-fenyyli-2,3-dihydro-1H-indoli 20 Liuos, jossa on 2,2 g (0,01 moolia) 1-fenyyli-2,3- dihydro-1H-2-indolikarbonitriiliä 1,8 g:ssa (2,06 ml:ssa 0,03 moolissa) etyleenidiamiinia, kyllästetään 0°C:ssa H2S:llä. Annetaan levätä ympäristön lämpötilassa 4 päivän ajan. Muodostunut kiinteä aine liuotetaan uudelleen 25 CH2Cl2:iin, pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan ja konsentroidaan. Saadaan öljy.
Saadun yhdisteen fumaraatti valmistetaan antamalla 50 ml:aan etanolia liuotetun 3,5 g:n (0,0133 moolin) erän emästä reagoida 80 ml:aan etanolia liuotetun 1,4 g:n 30 (0,0120 moolin) fumaarihappoerän kanssa. Liuos konsentroi daan, liuotetaan konsentraatti uudelleen etyyliasetaattiin ja jauhetaan; saadaan kiinteä aine, joka uudelleenkiteytetään etanolissa. Sp. = 212,5 - 215°C.
Alla oleva taulukko kuvaa eräiden keksinnön mukaisten 35 yhdisteiden rakenteita ja fysikaalisia ominaisuuksia.
12 80690
Taulukko 4 -1 ' rb 10
Yhdiste X R Suola tai Sp.(°C) emäs(*) 1 4-C1 bentsyyli 08 229-231 2 4-C1 allyyli 08 200-201,5 15 3 4-C1 n-propyyli 08 179,5-181 4 4-C1 syklopropyyli- 08 202-203,5 metyyli 5 4-MeO bentsyyli 08 198-199 6 6-F bentsyyli 08 174-176 20 7 6-Me bentsyyli 08 159-161 8 6-Me allyyli 08 184-185 9 6-Me syklopropyyli- 08 178-180 metyyli 10 4 -allyylioksi bentsyyli 00 154-155 2 5 11 4-allyylioksi n-butyyli 08 115-117 12 4-allyylioksi n-pentyyli 00 102-103 13 5-Me0 bentsyyli 08 152-154,5 14 5-Me0 etyyli 00 130-132 15 5-Me0 isobutyyli 00 153-154,5 30 16 6-allyylioksi bentsyyli io 149-152 17 6-n-g^ojyyli- bentsyyli io 161-164 19 4-Me bentsyyli 10 201-204 19 4-Me allyyli 10 187-189 20 7-C1 allyyli 10 219-221 35 21 7-C1 bentsyyli 10 209-211 22 7-F allyyli 10 175-177 23 7-F bentsyyli 10 104-108
II
13 80690
Yhdiste X R Suola tai Sp.( C) emäs (1) 5 24 7-F sykloprojpyyli- 10 212-214 metyyli 25 4-F allyyli 10 189-192 26 4-F bentsyyli 10 187-189 27 4-F syklopropyyli·· 10 169-171 10 metyyli 28 4-F n-propyyli 10 170-172 29 4-F n-pentyyli 10 173-175 30 4-F n-heksyyli 10 164-166 31 4-C1 2-Cl-bent syy li 10 184 15 32 4-C1 2-MeO-bentsyyl:. 10 204-206 33 4-C1 2-F-bentsyyli 10 192-193 34 4-C1 4-Me-bentsyylj 10 258-262 35 4-C1 2-Me-bentsyyli 10 214-218 36 H fenyyli 08 212,5-215 20 37 H 4-Me-fenyyli 08 199-201 38 H 3-MeO-fenyyli 08 157-160 39 H 4-MeO-fenyyli 08 89-93(2) 40 H 3-Me-fenyyli 08 174-175 41 4-Me fenyyli 08 199-200,5 25 42 4-Me 4-MeO-fenyyli 00 169,5-171,5 43 H 4-Et-fenyyli 08 127-130 44 H 4-EtO-fenyyli 08 124-127 45 H 3-EtO-fenyyli 08 151-153 46 H 3-PrO-fenyyli 08 157-159 30 47 H 3-Et-fenyyli 08 158-161,5 48 H 3-Pr-fenyyli 08 135-137 49 5-Me0 fenyyli 08 194-196 00: enäs 08: fumaari 10: hydrokloridi 2 puolihydraatti 14 80690
Keksinnön mukaiset yhdisteet on alistettu farmakologisiin kokeisiin, jotka ovat osoittaneet niiden merkityksen (^-antagonisteina.
Tätä tarkoitusta varten yhdisteet on tutkittu kokees-5 sa, jossa selvitetään antagonistien vaikutuksen voimakkuus ja vaikutuksen selektiivisyys a2~reseptoreihin in vitro.
Klonidiinia, tunnettua a^-agonistia inhiboivaa vaikutusta kuvaavan pA2~arvon määritys tehtiin rotan siemen-johtimessa, jota stimuloitiin 0,1 Hz:n frekvenssillä 10 300 nM pratsosiinia ja 1^um kokaiinia ollessa mukana, G.M. Drew'n (European Journal of Pharmacology, 42, (1977) 123-130) kuvaaman menetelmän mukaan.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden pA2~arvot ovat välillä 6-11.
15 Keksinnön mukaise yhdisteet ovat tehokkaita (^-anta gonisteja, joita voidaan käyttää depression hoitoon (joko yksinään tai yhdessä hermosolujenvastaanottomekanismeja inhiboivan tuotteen kanssa), alhaisen verenpaineen hoitoon, leikkauksen jälkeisen suolenlamauksen hoitoon, astman ja lii-20 kalihavuuden hoitoon»diabeteksen hoitoon,impotenssin hoitoon.
Toisaalta eräät keksinnön mukaiset yhdisteet ovat myös -agonisteja, joilla on merkitystä nenän verisuonia supistavina aineina.
25 Eräät yhdisteet ovat aineita, jotka supistavat te hokkaasti in vitro kaniinin keuhkovaltimopreparaattia (preparaatin sisältäessä postsynaptisella tasolla vain a^-reseptoreita) Starken et ai., 1975, Naunyn Schmiedebers's Arch. Pharmacol., 291, 55-78, mukaan.
30 Tarvittava yhdisteen (I) konsentraatio, jolla saadaan 50 % maksimisupistuksesta (EC 50) vaihtelee välillä 10^uM - 1^uM.
Nämä yhdisteet ovat selvästi a^-reseptorien agonis-teja, sillä supistuksiin, joita ne aiheuttavat kaniinin 35 keuhkovaltimopreparaattiin»vaikuttaa antagonistisesta pratsosiini, a^-reseptorien antagonisti.
It is 80690
Niitä voidaan siten käyttää lääkehoidossa, esimerkiksi nenän verisuonia supistavana aineena.
Farmaseuttiset o^-antagonistiset tuotteet voivat olla sopivassa suun tai peräaukon kautta tai parenteraali-5 sesti annettavassa muodossa; esimerkiksi kapseleina, tabletteina, lääkerakeina, lääkehelminä tai juotavina nestemäisinä liuotteina siirappeina tai suspensioina ja ne voivat sisältää sopivia täyteaineita.
Farmaseuttiset α^-agonistiset tuotteet, joita voidaan 10 käyttää nenän verentungosten hoitoon, voivat olla sopivassa ulkoisesti tai paikallisesti annettavassa muodossa, esimerkiksi aerosoleina tai sumutettavina liuoksina ja ne voivat sisältää sopivia täyteaineita.
Päivittäinen annostus voi vaihdella välillä 0,1 -15 10 mg ruumiinpainokiloa kohti.

Claims (8)

10. I— V R H jossa X asemassa 4, 5, 6 tai 7 tarkoittaa halogeeniato-15 mia tai (C^^)alkoksi-, (C1-4)alkyyli- tai allyylioksira-dikaalia ja R tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta (C1_g)alkyyliradikaalia, (C 3 _ 6)sykloalkyyli(C^_4)alkyyli-, (C2_g)alkenyyli-, fenyyli- tai bentsyyliradikaalia, jotka 20 voivat olla substituoidut yhdellä tai useammalla halogeeni-atomilla tai metyyli-, metoksi- tai metyleenidioksiradi-kaalilla, tunnettu siitä, että a) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden val-miseksi, joissa X tarkoittaa samaa kuin edellä ja R tar-25 koittaa samaa kuin edellä lukuunottamatta fenyyliradikaa-lia, hydrataan esteri, jonka kaava on (II) x—f^lTHL n/N coor' (ii) • 30 H esteriksi, jonka kaava on (III) COOR’ (III) II n 80690 joka saatetaan reagoimaan yhdisteen RZ kanssa, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IV) . - j COOR· H joka saatetaan reagoimaan etyleenidiamiinin kanssa trimet-10 yylialumiinin läsnäollessa, joissa kaavoissa Z on labiili ryhmä, varsinkin jodi- tai bromiatomi ja R' on (C^_^)al-kyyliradikaali, tai b) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on fenyyliradikaali ja X tarkoittaa 15 samaa kuin edellä, saatetaan happo, jonka kaava on (V)
20. C00H (V) * Ö 25 reagoimaan ammoniakin kanssa karbonyylidi-imidatsolin läsnäollessa amidin saamiseksi, jonka kaava on (VI) " · Ov·- , CO-NH» (VI)
30 I 2 Y_C) 35 joka pelkistetään nestemäisen ammoniakin ja natriumin avulla ja muutetaan sitten amidiksi, jonka kaava on (VII) 18 80690 "“Ctx CONH (VII) 5 *- Ι_ό joka muutetaan nitriitiksi, jonka kaava on (Vili) 10 0CN (VIII) p-tolueenisulfonyylikloridin avulla pyridiinin läsnäollessa, minkä jälkeen nitriili (Vili) saatetaan reagoimaan 20 etyleenidiamiinin kanssa, joissa kaavoissa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä. Il 19 80690 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 2-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro-5 indoler i racemisk form med formeln ,ΡΝ-, x— | <D i P väri X i ställningen 4, 5, 6 eller 7 betecknar en halo-15 genatom eller en (C^_4)alkoxi-, (C^_^)alkyl- eller allyl-oxiradikal och R betecknar en (C^g)alkylradikal med rak eller förgrenad kedja, en (Cg) cykloalkyl (C^^) alkyl-, (C3_g)-alkenyl-, fenyl- eller bensylradikal, vilka kan vara subs-20 tiuerade med en eller flera halogenatomer eller metyl-, metoxi- eller metylendioxiradikaler, känneteck-n a t därav, att a) för framställning av föreningar med formeln I, väri X har ovan angivna betydelse och R har ovan angivna 25 betydelse med undantag av fenylradikal, hydreras en ester med formeln (II) Ji JJL (II) ^ coor '
30 H tili en ester med formeln (III)
35. U. ^ COOR' (III) H 20 8 0 6 9 0 vilken omsätts med en förening RZ för erhällande av en förening med formeln (IV) x~cxj^ 5 "n*'''"''COOR' (IV) H vilken omsätts med etylendiamin i närvaro av trimetylalu-minium, i vilka formler Z är en labil grupp i synnerhet 10 en jod- eller bromatom och R' är en (C1_/j) alkylradikal, eller b) för framställning av föreningar med formeln (I), väri R är en fenylradikal och X har ovan angivna betydelse, omsätts en syra med formeln (V) 15 -0 med ammoniak i närvaro av karbonyldiimidazol för erhällande 25 av en amid med formeln (VI)
30 I 2 <V1» <-%) vilken reduceras medelst vätskeformig ammoniak och natrium 35 och omvandlas sedan till an amid med formeln (VII) II 2i 80690 -€Ck
5. CONH, L * (VII) -Θ 10 vilken omvandlas till en nitril med formeln (VIII) (VIII)
15. CN 20 medelst p-toluensulfonylklorid i närvaro av pyridin, var-efter nitrilen (VIII) omsätts med etylendiamin, i vilka formler X och Y har ovan angivna betydelse.
FI860561A 1985-02-08 1986-02-07 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro- indolderivat. FI80690C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8501775A FR2577224B1 (fr) 1985-02-08 1985-02-08 Derives de phenyl-1 indole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR8501775 1985-02-08
FR8501774A FR2577223B1 (fr) 1985-02-08 1985-02-08 Derives de l'indole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR8501774 1985-02-08

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI860561A0 FI860561A0 (fi) 1986-02-07
FI860561L FI860561L (fi) 1986-08-09
FI80690B FI80690B (fi) 1990-03-30
FI80690C true FI80690C (fi) 1990-07-10

Family

ID=26224367

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI860561A FI80690C (fi) 1985-02-08 1986-02-07 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro- indolderivat.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4659731A (fi)
EP (1) EP0211698B1 (fi)
AU (1) AU575711B2 (fi)
CA (1) CA1273939A (fi)
DE (1) DE3677277D1 (fi)
DK (1) DK60486A (fi)
ES (2) ES8707226A1 (fi)
FI (1) FI80690C (fi)
GR (1) GR860363B (fi)
HU (1) HU195212B (fi)
NO (1) NO164899C (fi)
NZ (1) NZ215070A (fi)
PT (1) PT81992B (fi)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4908376A (en) * 1985-09-03 1990-03-13 Ciba-Geigy Corporation 2,3-dihydro-2-(4,5-dihydroimidazol-2-yl)-indoles in composition form for reducing intraocular pressure
US4912125A (en) * 1985-09-03 1990-03-27 Ciba-Geigy Corporation 2,3-dihydro-2-(4,5-dihydroimidazol-2-yl)-indoles for reducing intraocular pressure
DE3935514A1 (de) * 1989-10-25 1991-05-02 Boehringer Mannheim Gmbh Neue bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB9012469D0 (en) * 1990-06-05 1990-07-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9022858D0 (en) * 1990-10-20 1990-12-05 Reckitt & Colmann Prod Ltd Derivatives of indoles
TW229140B (fi) * 1992-06-05 1994-09-01 Shell Internat Res Schappej B V
US5677321A (en) 1996-02-29 1997-10-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5- and 6-(2-imidazolin-2-ylamino) and -(2-thiazolin-2-ylamino)-benzothiazoles as alpha-2 adrenergic ligands
EP0924209B1 (en) * 1997-12-19 2003-05-02 Eli Lilly And Company Hypoglycemic imidazoline compounds
US6410562B1 (en) 1998-12-18 2002-06-25 Eli Lilly And Company Hypoglycemic imidazoline compounds
CA2627426A1 (en) * 2005-11-11 2007-05-18 Markus Boehringer Carbocyclic fused cyclic amines as inhibitors of the coagulation factor xa

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3586695A (en) * 1968-01-26 1971-06-22 Dow Chemical Co Substituted imidazolinyl indoles
DE3047388A1 (de) * 1980-12-16 1982-07-15 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Isatogenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
DE3141063A1 (de) * 1981-10-13 1983-04-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3465993D1 (en) * 1983-08-11 1987-10-15 Synthelabo Indole derivatives, their preparation and their therapeutical application

Also Published As

Publication number Publication date
NO164899C (no) 1990-11-28
EP0211698B1 (fr) 1991-01-30
DK60486D0 (da) 1986-02-07
FI860561A0 (fi) 1986-02-07
ES557370A0 (es) 1988-06-16
ES551733A0 (es) 1987-07-16
NO164899B (no) 1990-08-20
DE3677277D1 (de) 1991-03-07
FI80690B (fi) 1990-03-30
PT81992B (pt) 1988-07-01
DK60486A (da) 1986-08-09
GR860363B (en) 1986-06-10
AU575711B2 (en) 1988-08-04
NZ215070A (en) 1988-08-30
US4659731A (en) 1987-04-21
CA1273939A (en) 1990-09-11
ES8802515A1 (es) 1988-06-16
ES8707226A1 (es) 1987-07-16
HUT40112A (en) 1986-11-28
PT81992A (fr) 1986-03-01
EP0211698A3 (en) 1988-12-14
EP0211698A2 (fr) 1987-02-25
AU5330386A (en) 1986-08-14
NO860429L (no) 1986-08-11
HU195212B (en) 1988-04-28
FI860561L (fi) 1986-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102712624B (zh) 吲哚化合物及其制药用途
CN102216300B (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
JP2010507664A (ja) ベンズイミダゾール化合物
EP0410509A1 (en) New substituted 1H-indazole-3-carboxamides
US20060293313A1 (en) New phenylpiperazines
MX2007013154A (es) Compuestos heterociclicos fusionados.
US6448257B1 (en) Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
WO1998006717A9 (en) Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands
US6177569B1 (en) Oxo-pyridoimidazole-carboxamides: GABA brain receptor ligands
JPS62273976A (ja) アミノ−チアゾ−ル及びオキサゾ−ル誘導体
FI80690C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro- indolderivat.
SK283833B6 (sk) Deriváty benzoxadiazolu, benzotiadiazolu, benzotriazolu a chinoxalínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie
MX2014004701A (es) Compuesto heterociclico biciclico.
US4565816A (en) Piperazine derivatives and pharmaceutical composition containing them
AU750811B2 (en) 3-tetrahydropyridin-4-yl indoles for treatment of psychotic disorders
JP2003231633A (ja) 医薬組成物
MXPA02006699A (es) Nuevos compuestos de octahidro-2h-pirod[1,2-a]pirazina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
WO2004099190A1 (en) Novel substituted benzimidazole derivatives
AU704728B2 (en) 1-{omega-(3,4-dihydro-2-naphthalenyl)alkyl} cyclic amine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same
US6100255A (en) 3-aminoalkylamino-2H-1,4-benzoxazines and 3-aminoalkylamino-2H-1,4-benzothiazines: dopamine receptor subtype specific ligands
CA2293480A1 (en) 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine d4 ligands
IE45709B1 (en) Tricyclic compounds
EP1107966B1 (en) Oxo-pyridoimidazole-carboxamides: gaba brain receptor ligands
CN103664804A (zh) 吡考他胺类似物、制备方法及其应用
HK1039333B (en) 3-tetrahydropyridin-4-yl indoles for treatment of psychotic disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: SYNTHELABO