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TW201307284A - 脂肪酸醯胺水解酶（ｆａａｈ）抑制劑 - Google Patents

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TW201307284A
TW201307284A TW100148110A TW100148110A TW201307284A TW 201307284 A TW201307284 A TW 201307284A TW 100148110 A TW100148110 A TW 100148110A TW 100148110 A TW100148110 A TW 100148110A TW 201307284 A TW201307284 A TW 201307284A
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TW
Taiwan
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disease
methyl
pain
diseases
mmol
Prior art date
Application number
TW100148110A
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English (en)
Inventor
Colleen Hudson
Timothy C Barden
James Jia
Ara Mermerian
Bo Peng
Jane Yang
Xiang Y Yu
Kevin Sprott
Original Assignee
Ironwood Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45509695&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201307284(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ironwood Pharmaceuticals Inc filed Critical Ironwood Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本發明係有關于可用作酶脂肪酸醯胺水解酶(脂肪酸醯胺水解酶)抑制劑之化合物。本發明亦提供包含本發明化合物之藥學上可接受組成物以及將該組成物用于治療或預防各種疾病之方法。本發明之化合物被描述于表1。

Description

脂肪酸醯胺水解酶(FAAH)抑制劑
本發明係有關于用作脂肪酸醯胺水解酶(FAAH)抑制劑之吲哚及氮吲哚(azaindole)化合物。本發明亦提供包含本發明化合物的藥學上可接受之組成物以及將此組成物用于治療各種疾病之方法。
內生性大麻素(eCB)系統涉及多種過程，包括細胞訊息傳遞、記憶編碼、補償機制、以及免疫抑制及抗炎症反應。eCB系統包含至少两種受體：CB1大麻素受體，其廣泛分布于大腦中且存在于一些週邊器官中；以及CB2受體，其主要發現于周邊和免疫系統以及大腦的一些區域。此等受體的內源性激動劑為內生性大麻素類(eCBs)，係包括脂肪酸大麻素(AEA)及其他脂肪酸之一族脂類物質。
內生性大麻素降解酶包括脂肪酸醯胺水解酶(FAAH)，其作用是在體內切割內生性大麻素並使之去活化。脂肪酸醯胺水解酶是一種在數個大腦區域，尤其在海馬迴、小腦、新皮質及嗅球的神經元中高水平表現的整合膜蛋白。脂肪酸醯胺水解酶是導致大麻素體內水解的主要酶，並且亦能夠水解多種其他受質。已知抑制脂肪酸醯胺水解酶可以導致包括脂肪酸大麻素在內的脂肪酸，的增加，其能夠增強內生性大麻素系統內的大麻素信號。亦顯示一些脂肪酸醯胺類可以在急性及慢性疼痛動物模型中產生止痛作用。因此，藉由抑制脂肪酸醯胺水解酶的脂肪酸大麻素及其他脂肪酸醯胺(例如N-棕櫚醯基乙醇醯胺、N-油醯基乙醇醯胺、及油醯胺)的濃度的增加可能導致疼痛閾值的增加。由于此等原因，脂肪酸醯胺水解酶的抑制劑在疼痛的治療中具有用性。脂肪酸醯胺水解酶的抑制劑亦可能在涉及內生性大麻素系統下調之其他疾病(例如憂鬱症、焦慮、飲食障礙、腸胃疾病及心血管疾患、炎症、興奮性損傷、腦外傷、胃腸道疾病及纖維肌痛症)的治療中具有用性，並且可能避免通常與CB受體激動劑有關的一些副作用(例如僵住症或者體溫過低)。
另外，先前的研究已證明，內生性大麻素可以控制痙孿並且在多發性硬化症囓齒動物模型中提供神經保護。因此，某些脂肪酸醯胺水解酶抑制劑可能是治療多發性硬化症中的症狀或者實現疾病減輕變化之有用藥劑。亦有證據表明當脂肪酸醯胺水解酶活性降低或消失時，脂肪酸大麻素發揮COX-2的受質的功能，其可將它轉換成前列酰胺(prostamide)。因此，在脂肪酸醯胺水解酶抑制劑存在下某些前列腺醯胺可能會增加。考慮到某些前列腺醯胺與眼內壓降低及眼壓下降有關，脂肪酸醯胺水解酶抑制劑亦可能為治療青光眼的有用藥劑。
本發明之化合物及其藥學可接受之鹽可用作脂肪酸醯胺水解酶抑制劑。這些化合物係選自由下列化合物所組成之群組：
本發明的另一方面包括藥學組成物，該藥學組成物含有一種或多種表1中所述的化合物，其單獨或者與一種或多種其他治療劑聯合使用。
在另一方面中，本文中所述表1之化合物及其藥學上可接受之組成物可用于治療或緩解多種疾病，這些疾病包括包括疼痛、炎症、進行性中樞神經系統或神經疾病及自體免疫疾病的方法。
在另一方面中，表1之化合物及其藥學組成物可以用于合併用藥治療。
以下將詳細地參照本發明的某些實施例，並在所附的結構式及公式中說明其實例。雖然將結合所揭露的實施例來描述本發明，但可以理解的是此等實施例的本意並不是將本發明局限于這些實施例。相反，本發明旨在涵蓋所有包含在權利要求所定義的本發明的範圍內的替代、修改及對等物。本發明並不局限于本文中所述方法及材料而是包括可用于本發明實踐的本文中所述的任何類似的方法及材料或者對等物。在所並入的相關參考、專利或類似材料中的一種或多種，包括但不限于所定義的術語、術語用途、所描述技術和其類似，與本發明不同或相矛盾的情況下，本發明起決定作用。
代表性化合物的說明：
定義及一般術語
為了本發明的目的，依據元素週期表(美國化學社版)以及《化學及物理手冊》第75版(1994)來確定化學元素。另外，有機化學的一般原理記述于《有機化學》，Thomas Sorrell，University Science Books,Sausalito，1999，以及March's Advanced Organic Chemistry，第5版，Smith，M. B.及March，J.編輯.John Wiley & Sons,New York：2001，其全部內容以參考的方式並入本文中。
本文中所述之本發明之化合物可能選擇性地被一個或一個以上的取代基所取代，如下面的一般性說明的，或者如所示例的本發明的特定類、亞類型以及種類所取代。短語“可選擇地取代的”與短語“取代的或未取代的”可互換地使用。一般而言，術語“取代的”係指用特定的取代基來取代給定的結構中的一個或多個以上氫基。除非另作說明，可選擇地取代的基團可能在該基團的每個可取代位置具有取代基。當在給定結構中的一個以上位置可以被多于一個選自特定組的取代基所取代時，在各位置的取代基可能相同或不同。如果取代基或結構並未確定或者被定義為“可選擇地取代”，則該取代基或結構未被取代。正如對熟習該項技術者所顯而易見，基團諸如-H、鹵素、-NO2、-CN、-OH、-NH2或-OCF3將不是可取代基團。
本文中使用之短語“高達”係指零或者等于或小于接在短語後的數字的任何整數。例如，可選擇地被“高達3個”取代，表示被0、1、2或3個取代基取代。如本文中所述，特定的原子數目範圍包括在此範圍內的任意整數。例如，具有1至4個原子的基團可以具有1、2、3或4個原子。熟習該項技術者將會理解的是，當一個基團被定性為被取代(與可選擇地取代相反)，例如被“高達3個”取代基取代時，其僅可被1、2或3個取代基取代。
當在任意位置的任何變化發生一次以上時，其每個變化的發生的定義與每個其它變化發生想獨立。
本發明所設想之取代基及組合的選擇僅僅是那些導致穩定的形成或化學上可行的化合物的取代基及組合。此種選擇及組合對于熟習該項技術者而言是顯而易見的，並且在不進行過度的實驗的情況即可確定。本文中使用之術語“穩定的”係指當經曆制造、檢測以及在一些實施例中的回收、純化以及用于本文所揭露的一種或多種以上目的情況下不發生本質上的改變的化合物。在一些實施例中，穩定的化合物或者化學上可行的化合物是指當保持于25℃或其以下的溫度、在乾燥或者沒有其他化學反應的條件下至少一週不發生本質上的改變。
一種化合物，諸如本發明之化合物或本文中所揭露之其它化合物，可能以其自由組成形式而存在(例如無定形形態或者多晶形)。在某些條件下，化合物亦可形成鹽、和/或其他多組分晶形(例如溶劑化物(例如水合物)以及共晶)。本文中使用之術語共形與術語多成分晶形含義相同。當共形中的一種成份明顯地傳遞質子給其他組成分時，該所形成的共形指的是“鹽”。當多組分晶形中的兩種化合物于室溫下各自獨立為固體時，將所形成的共形指的是“共晶”。在共晶中，在共形的兩種不同組分之間不發生質子轉移。鹽或共晶的形成取決于形成混合物的兩成員之間pKa值的差異大小。本文中使用之“溶劑化物”係指一種或多種溶劑分子與本文所揭露之化合物(或者其鹽或共晶)的締合物或複合物。“水合物”是一種特定類型的溶劑化物，在此其溶劑為水。可以形成溶劑化物的溶劑的實例包括但不限于：水、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞碸(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)和N,N-二甲基甲醯胺(DMF)。
除非這些異構物僅有一個被具體地繪出或者命名，否則本文中所描述的結構亦意味著包括該結構的所有立體異構(例如鏡像異構、非鏡像異構、阻轉異構(atropoisomeric)及順-反異構)形式，例如各不對稱中心的R與S組態，各不對稱軸的Ra與Sa組態，(Z)與(E)雙鍵組態，以及順與反構形異構物。因此，本發明之化合物的單個立體化學異構物及消旋物、以及鏡像異構物的混合物、非鏡像異構物、順反異構物(雙鍵或者構形)的混合物在本發明範圍之內。除非另作說明，本發明之化合物的所有互變異構體在本發明範圍之內。
本發明亦包括與本文中所述的化合物相同之同位素標記的化合物，但實際上一個以上原子被具有不同于在自然界通常發現的原子量或質量數的原子量或質量數的原子所替代。本文所指定任何特定原子或元素的所有同位素以及其使用均在本發明化合物的範圍內。可與本發明化合物相結合的代表性同位素包括：氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、及碘的同位素，如分別為2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I、及125I。某些同位素標記的本發明之化合物(例如3H及14C標記的化合物)可用于化合物和/或受質組織分布測定。氚標記(亦即3H)及碳-14(亦即14C)同位素可用于其制備及可檢測性的簡化。此外，較重同位素如氘(亦即2H)取代可能獲得由更大代謝穩定性所導致的某些治療優勢(例如體內半衰期的延長或者劑量要求的降低)且因而在某些情況下可能是較佳的。正電子發射同位素諸如15O、13N、11C、及18F可用于正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢查受質受體佔有。本發明之同位素標記的化合物通常可以利用與本文實例中所揭露的步驟類似的下述步驟，藉由用同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑來制備。
本文中使用之術語“脂肪族”或“脂肪族基”表示直鏈(亦即無支鏈的)或支鏈的、取代的或未取代的烴鏈，該烴鏈完全飽和或含有一個以上不飽和單元。除非另作說明，脂肪族基團含有1-20個脂肪族碳原子。在一些實施例中，脂肪族基團含有1-10個脂肪族碳原子。在其它實施例中，脂肪族基團含有1-8個脂肪族碳原子。在另外的其它一些實施例中，脂肪族基團含有1-6個脂肪族碳原子。在其它實施例中，脂肪族基含有1-4個脂肪族碳原子的，且仍有其它一些實施例中的脂肪族基團含有1-3個脂肪族碳原子。合適的脂肪族基團包括但不局限于：直鏈或支鏈的、取代或未經取代的烷基、烯基或炔基。脂肪族基團的具體實例包括但不局限于：甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、乙烯基、二級丁基、三級丁基、丁烯基、炔丙基、乙炔基及其類似物。
本文中所使用之術語“烷基”係指飽和的直鏈或支鏈的單價烴基。除非另作說明，烷基含有1-20個碳原子(例如1-20個碳原子、1-10個碳原子、1-8個碳原子、1-6個碳原子、1-4個碳原子、或1-3個碳原子)。烷基的實例包括但不局限于：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、己基、庚基、辛基及其類似物。
術語“烯基”係指具有至少一個不飽和位置亦即碳-碳sp2雙鍵之直鏈或支鏈單價的烴基，其中烯基包括具有“順”及“反”取向的基，或可選地，具有“E”及“Z”取向的基。除非另作說明，烯基含有2-20個碳原子(例如2-20個碳原子、2-10個碳原子、2-8個碳原子、2-6個碳原子、2-4個碳原子、或2-3個碳原子)。烯基之實例包括但不限于乙烯基、烯丙基及其類似物。
術語“炔基”係指具有至少一個不飽和部位(亦即碳-碳Sp三鍵)的直鏈或支鏈的單價烴基。除非另作說明，炔基含有2-20個碳原子(例如2-20個碳原子、2-10個碳原子、2-8個碳原子、2-6個碳原子、2-4個碳原子、或2-3個碳原子)。炔基之實例包括但不限于乙炔基、丙炔基及其類似物。
術語“碳環”係指由碳原子或氫原子構成之環系統。除非另作說明，在整個的本發明中碳環被用作“非芳香碳環”或‘‘環脂族”的同義詞。在一些情況下，該術語可以用于短語“芳香族碳環”，在此情況下係指下述所定義之“芳基”。
術語“環脂族”(或者非芳香碳環”、“非芳香碳環”、“非芳香碳環類”)係指非芳香族的完全飽和或者含有一個或一個以上以上不飽和單位之環烴，其具有與該分子其余部分相連的單個連接點。除非另作說明，環脂族基團可以是單環、雙環、三環、稠環、螺環或者橋聯環。在一個實施例中，術語“環脂族”係指單環C3-C12烴或雙環C7-C12烴。在一些實施例中，雙環或三環系統中的任何單獨的環具有3-7個成員。合適的環脂族基團包括但不局限于環烷基。環烯基及環炔基。脂肪族基團的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、降冰片基(norbornyl)、環辛基、環壬基、環癸基、環十一基、環十二基及其類似物。
術語“環脂族”亦包括多核環系統，其中非芳香碳環可以是“稠環”至一個或一個以上的芳香族或非芳香碳環或雜環或者其組合，只要連接的基或連接點在非芳香碳環上。
本文中使用之術語“雜環”(或者“雜環基”或“雜環類”)係指一個環系統，在該環系統中，一個或一個以上的環成員是獨立的選擇性的雜原子，該環是完全飽和的或者含有一個或一個以上的不飽和單元但其並非芳香族，並且其具有與該分子剩余部分連接的單個連接點。除非另作說明，在整個本發明中，雜環被用作“非芳香雜環”的同義詞。在一些情況下，該術語可以用于短語“芳香族雜環”，且在此情況下係指下述所定義之“雜芳基”。術語雜環亦包括稠環、螺環或者橋聯環雜環系統。除非另作說明，雜環可以是單環、雙環或三環。在一些實施例中，雜環具有3-18個環成員，其中一個或一個以上環成員獨立地選自氧、硫或氮的雜原子，並且該系統中的各環含有3至7個環成員。在其它實施例中，雜環可能是具有3-7個環成員(2-6個碳原子及1-4個雜原子)的單環、或者是具有7-10個環成員(4-9個碳原子及1-6個雜原子)的雙環。雙環雜環系統的實例包括但不限于：金剛烷基、2-氧雜-雙環[2.2.2]辛基、1-氮雜-雙環[2.2.2]辛基。
本文中使用之術語“雜環”亦包括多核環系統，其中該雜環稠合有一個或一個以上的芳香族或非芳香族碳環或雜環或其組合，只要連接的基或連接點在該雜環內。
雜環的實例包括但不局限于下列單環類：2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫苯硫基、3-四氫苯硫基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、4-嗎啉基、2-硫代嗎啉基、3-硫代嗎啉基、4-硫代嗎啉基、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、1-四氫哌嗪基、2-四氫哌嗪基、3-四氫哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-比唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-四氫噻唑基、3-四氫噻唑基、4-四氫噻唑基、1-四氫咪唑基、2-四氫咪唑基、4-四氫咪唑基、5-四氫咪唑基；以及下列雙環：3-1H-苯並咪唑-2-酮、3-(1-烷基)苯並咪唑-2-酮、二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯並四氫硫雜茂、苯並二噻烷、以及1,3-二氫-咪唑-2-酮。
本文中使用之術語“芳基”(如在“芳香環”或“芳基”中)，單獨使用或者作為較大基團如“芳烷基”、“芳烷氧基”、“芳氧基烷基”的一部分使用，係指一種碳環環系統，其中在該系統中中的至少一個環是芳香族並且該系統具有與該分子剩余部分相連的單個連接點。除非另作說明，芳基可以是單環、雙環或三環並且含有6-18個環成員。該術語亦包括多核環系統，在此芳香環稠合有一個或一個以上芳香族或非芳族香碳環或雜環或者其組合，只要連接的基或連接點在該芳香環中。芳香環的實例包括但不局限于：苯基、萘基、二氫茚基、茚基、四氫萘、茀基、及蒽基。可選擇地取代的“芳烷基”在烷基部分及芳基部分均可以被取代。例如，除非另作說明，如本發明中所使用，可選擇地取代的芳烷基經由烷基鏈而與分子的剩余部分相連接並且可選擇地在芳基部分被取代。相同的原理適用于，如取代的芳烷氧基，其可以經由烷氧基中的氧而與該分子的剩余部分相連接並且在芳基部分被取代。一個取代的芳氧基烷基將經由烷基鏈而與該分子的剩余部分相連接並且在芳香環上被取代，其相應經由氧原子而與烷基鏈相連接。
被單獨使用或者作為較大基團(如“雜芳烷基”或“雜芳基烷氧基”)的一部分使用的術語“雜芳基”(或者“雜芳香類”或“雜芳基團”或“芳香族雜環”)係指的是一個環系統，其中在該系統中至少有一個環是芳香族環並且含有一個或一個以上雜原子，其中在該系統中的各個環含有3至7個環成員並且具有一個與該分子剩余部分相連的單個連接點。除非另作說明、雜芳基環系統可以是單環、雙環或三環，並且總共具有5至14個環成員。在一個實施例中，雜芳基系統中的所有環是芳香環。亦包含在此定義中的雜芳基中，雜芳基環稠合有一個或一個以上的芳香族或非芳香族碳環或雜環或者其組合，只要連接的基或連接點在雜芳基環中。如本文中使用之雙環6,5雜芳基環系統，例如其是一個與第二個5元環結合之6元雜芳環，其中連接的基或連接點在該6元環上。
雜芳基環包括但不局限于下列單環類：2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基及5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(例如2-吡唑基)、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；以及下列雙環類：苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並苯硫基、苯並吡嗪基、苯並吡喃酮基、吲哚基(例如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)、以及異喹啉基(例如1-異喹啉基、3-異喹啉基、或4-異喹啉基)。
本文中使用之“環”(或者“環的”或“環部分”)包括包含環脂族、雜環、芳基或雜芳基之單環、二環及三環環，它們中的每一種已在前面定義過。
“稠合的”雙環系統包含共用2個相鄰環原子的2個環。
“橋聯的”雙環系統包含共用3個或4個相鄰環原子的2個環。本文中使用之術語“橋”係指連接分子內2個不同部分之鍵或原子或原子鏈。經由該橋而連接在一起的2個原子(通常是但不總是，2個三級碳原子)稱為“橋頭”。橋聯雙環系統的實例包括但不局限于金剛烷基、降冰片基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[3.2.3]壬基、2-氧雜-雙環[2.2.2]辛基、1-氮雜-雙環[2.2.2]辛基、3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、及2,6-二氧雜-三環[3.3.1.03,7]壬基。
“螺環”雙環系統僅共用一個環原子(通常是四級碳原子)。
術語“環原子”係指芳香族環、環脂族基團或雜芳基環的一部分的原子，諸如C、N、O或S。“可取代的環原子”是與至少一個氫原子相連接的環碳或氮原子。氫可以可選擇地被合適的取代基取代。因此，術語“可取代的環原子”並不包括當兩個環稠合時被共用的環氮原子或碳原子。另外，“可取代的環原子”並不包括當結構表明它們已經與一個或一個以上部份相連接的環碳或氮原子原子可用於取代，除非有氫或非氫。
“雜原子”係指一個或一個以上的氧、硫、氮、磷、或矽原子，包括氮、硫、磷、或矽的任何氧化形式、任何鹼性氮的季胺化形式、或者雜環或雜芳基環的可取代的氮，例如N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯啶基中)或者NR+(如在N-取代的吡咯啶基中)。
在一些實施例中，兩个独立的變量可能通過一個原子結合在一起，每個變量均与该原子相结合而形成5-8元的雜環基、芳基、或雜芳基環，或者3-8元的環烷基環。當2个独立的取代一起發生于一個原子，每個變量均與其相結合時，所形成的代表性環包括但不限于如下的环：(a)2个独立的取代与相同原子结合并一起發生于該原子以形成一個環，在此兩個取代一起發生于它們均與之相連接的该原子以形成一個雜環基、雜芳基、碳环基或芳香環，其中该基團经由单个连接点与分子的剩余部分相连接；以及(b)2个独立的取代与不同的原子结合并將聚在一起以形成一個雜環基、雜芳基、碳环基或芳香環，其中形成的该環具有兩個与分子的剩余部分相连接的连接点。
例如，在化學式D1中，苯基被2個Ro取代：
這2個ORo通過與碳原子結合而結合在一起形成如化學式D2中的6元含氧稠合環：
可以理解的是，當2個獨立的取代基與各取代基所結合的原子相結合時可以形成多種其他環，並且以上詳述的實例並非意圖限制本發明。
在一些實施例中，烷基或者脂肪族鏈可以可選擇地被另一個原子或基所中斷。這表示烷基或脂肪族鏈的亞甲基單元可以可選擇地被所述其他原子或基團所取代。除非另作說明，該選擇性取代形成化學性質穩定的化合物。選擇性中斷可以發生在鏈內和/或者發生在鏈的任一端；亦即，發生在與分子剩余部分相連接的連接點和/或者發生在末端。兩個選擇性取代亦可以在該鏈內彼此相鄰，只要它形成化學性質穩定的化合物。除非另作說明，如果取代或中斷發生在鏈的末端，則取代原子與在末端的H相連接。例如，如果-CH2CH2CH3可選擇地被-O-中断，那麽所形成的化合物可以是OCH2CH3、-CH2OCH3、或-CH2CH2OH。在另一个實例中，如果二價連接基-CH2CH2CH2-可選擇地被-O-中断，那麽所形成的化合物可以是-OCH2CH2-、-CH2OCH2-、或-CH2CH2O-。選擇性取代亦可以完全取代鏈中的所有碳原子。例如，C3脂肪族可以可選擇地被-N(R$)-、-C(O)-、及-N(R$)-取代而形成-N(R$)C(O)N(R$)-(脲)。
一般而言，術語“鄰接”係指取代基的取代發生在含有2個或兩個以上碳原子的基上，其中取代基與相鄰碳原子相連接。
一般而言，術語“雙取代”係指取代基的取代發生在含有2個或兩個以上碳原子的基上，其中各取代基與相同碳原子相連接。
術語“末端地”及“內部地”係指在取代基內的一個基團的位置。當基團存在于不進一步與該化學結構剩余部分相結合的取代基的端部時，該基團是末端。羧基烷基，亦即RXO(O)C-烷基，是末端使用的羧基的一個實例。當基團存在于與化學結構剩余部分相連接的取代基的端部之取代基的中間時，該基團是內部。烷基羧基(例如烷基-C(O)O-或烷基-O(CO)-)以及烷基羧基芳基(例如烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)是內部使用羧基的實例。
如本文中所述，一個從取代基中拉出至多環系統(如下所示)內的一個環的中心的鍵，表示取代基的取代在該多環系統內的任意環中的任何可取代位置。例如，化學式D3表示在化學式D4中所示任何位置的可能的取代：
這亦可適用于與選擇性環系統(其將用虛線表示)相稠合的多環系統。例如，在化學式D5中，X為環A及環B的選擇性取代基。
然而，如果多環系統中的兩個環每個均具有從各環的中心拉出的不同取代基，那麽除非另作說明，每個取代基僅表示其所連接的環上的取代。例如，在化學式D6中，Y僅為環A的選擇性取代基，X僅為環B的選擇性取代基。
本文中使用之術語“烷氧基”或“烷硫基”係指如先前所定義，一個烷基經由氧原子(“烷氧基”例如O-烷基)或硫原子(“烷硫基”例如S-烷基)與該分子或者另一個鏈或環相連接。術語Cn-m“烷氧基烷基”、Cn-m“烷氧基烯基”、Cn-m“烷氧基脂肪族基”、及Cn-m“烷氧基烷氧基”意指烷基、烯基、脂肪族基、或者烷氧基，視具體情況，可被一個或一個以上以上烷氧基取代，其中烷基與烷氧基之間、烯基與烷氧基之間、脂肪族基與烷氧基之間、或者烷氧基與烷氧基之間的碳的總數目，視具體情況，可能是n與m之間的值。當這些部分被可選擇地取代時，它們可以在氧或硫的兩側的部分被取代。例如，可選擇地取代的C4烷氧基烷基可以是，例如-CH2CH2OCH2(Me)CH3或-CH2(OH)OCH2CH2CH3；C5烷氧基烯基可以是，例如=CHCH2OCH2CH2CH3或=CHCH2CH2OCH2CH3.
術語“芳氧基”、“芳硫基”、“苄氧基”或“苄硫基”係指一個芳香基或苄基基经由氧原子(“芳氧基”、“苄氧基”，例如-O-Ph、-OCH2Ph)或硫原子(“芳硫基”，例如-S-Ph、-S-CH2Ph)与该分子中的芳基或苄基相连接，或者与另一个链或環相连接。例如，術語“芳氧基烷基”、“苄氧基烷基”、“芳氧基烯基”及“芳氧基脂肪基”表示視具體情況，烷基、烯基或脂肪族基視具體情況而定地被一个或一個以上芳氧基或苄氧基取代。在此情況下，每個芳基、芳氧基、烷基、烯基或脂肪族的原子数将分別表示。因此，一個5-6元的芳氧基(C1-4烷基)是经由氧原子与C1-4烷基链相连接并且经由C1-4烷基链的末端碳与该分子剩余部分相连接的5-6元芳香環。
一個可選擇地取代的“芳烷基”可能在烷基和芳基部分均被取代。除非另作說明，本發明中所使用之可選擇地取代的芳烷基經由烷基鏈而與該分子剩余部分相連接，並且可選擇地在芳基部分被取代。相同的原理適用于，例如，被取代的芳烷氧基，該取代的芳烷氧基可經由烷氧基中的氧而與該分子的剩余部分相連接並且在芳基部分被取代。一個被取代的芳氧基烷基可以經由烷基鏈與該分子的剩余部分相連接並且在芳香環上被取代，其經由氧原子與烷基鏈相連接。例如，一個被選擇性取代的6元芳氧基(C3烷基)基可以是例如-(CH3)2CH2-[p-(MeO)-Ph]；一個被選擇性取代的6元雜芳氧基(C4烷基)可以是例如-CH2CH2CH2-O-(3-F-2-pyrydyl)或者-CH(CH3)-O-CH2CH2-(5,6-二甲基-1,3-嘧啶)。如果“芳烷基”中的烷基鏈亦被取代，那麽將會具體指出。例如，一個亦可在烷基上被選擇性取代的被選擇性取代的6元雜芳氧基(C4烷基)將被稱為“一個選擇性取代的6元雜芳氧基(C4烷基)，其中所述C4烷基鏈被選擇性取代”。後一種基團的實例將會是5,6-二甲基-1,3-嘧啶-O-CF(CH3)-CH(OH)CH2，其中該烷基鏈被F和-OH取代。
本文中使用之術語“鹵素”或“鹵代”表示F、Cl、Br或I。
術語“鹵代烷基”、“鹵代烯基”、“鹵代脂肪族”、及“鹵代烷氧基”表示視具體情況而被一個或一個以上鹵素原子所取代的烷基、烯基、脂肪族基或烷氧基，。例如，C1-3鹵代烷基可以是CFHCH2CHF2，C1-2鹵代烷氧基可以是-OC(Br)HCHF2。该術語包括全氟化烷基，諸如-CF3及CF2CF3.
本文中使用之術語“氰基”係指-CN或者-C≡N。
術語“氰基烷基”、“氰基烯基”、“氰基脂肪族”、及“氰基烷氧基”意指視具體情況而被一個或一個以上氰基取代的烷基、烯基、脂肪族基或烷氧基。例如C1-3氰基烷基可以是-C(CN)2CH2CH3，C1-2氰基烯基可以是=CHC(CN)H2.
本文中使用之胺基”係指-NH2。
術語“胺基烷基”、“胺基烯基”、“胺基脂肪族”、及“胺基烷氧基”意指視具體情況而被一個或一個以上胺基取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。例如C1-3胺基烷基可以是-CH(NH2)CH2CH2NH2，C1-2胺基烷氧基可以是-OCH2CH2NH2.
術語“羟基”或“羥基的”係指-OH。
術語“羟基烷基”、“羟基烯基”、“羟基脂肪基”、及“羟基烷氧基”意指視具體情況而被一個或一個以上-OH基取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。例如C1-3羟基烷基可以是-CH2(CH2OH)CH3和C4羟基烷氧基可以是-OCH2C(CH3)(OH)CH3.
本文中使用之“芳醯基”或“雜芳醯基”係指-C(O)-芳基或-C(O)-雜芳基。芳醯基或雜芳醯基的芳基及雜芳基部分以前述方式被選擇性取代。
本文中使用之“羰基”，在單獨使用或者與另一個基團連接的情況下，係指C(O)-或-C(O)H。例如，本文中使用之“烷氧基羰基”係指一個諸如-C(O)O(烷基)的基。
本文中使用之“側氧基”係指=O，其中側氧基通常但不總是與連接于一個碳原子(例如，其亦可與硫原子相連而形成亞碸或碸)。一個脂肪族鏈可以選擇性地被羰基中斷或者可以選擇性地被側氧基取代，兩種表達方式均表示相同含義：例如-CH2-C(O)-CH3.
在本文的樹脂化學(例如使用固體樹脂或可溶性樹脂或者顆粒)上下文中，術語“連接部”係指將化合物連接到固體支撐物或可溶性支撐物上的雙功能化學部分。
在所有其他情況下，本文中使用之“連接部”指的是一個二價基，該二價基的兩個自由價在不同的原子(例如碳原子或雜原子)上或者在相同原子上但可被2種不同取代基取代。例如，一個亞甲基可是可以被2個不同基取代的C1烷基連接部(-CH2-)，一個取代基對應一個自由價(例如，如在Ph-CH2-Ph中，其中亞甲基起到2個苯基環之間的連接部的作用)。亞乙基可以是C2烷基連接部(-CH2CH2-)，其中這2個自由價是在不同的原子上。例如，當將醯胺基置于鏈(例如-CONH-)的內部位置時該醯胺基可起到連接部的作用。一個連接部可以是用某些官能基中斷脂肪族鏈的結果或者用所述官能基取代所述鏈中的亞甲基單元的結果。例如，連接部可以是C1-6脂肪族鏈，在此多達2個亞甲基單元被-C(O)-或-NH-所取代(如-CH2-NH-CH2-C(O)-CH2-或者-CH2-NH-C(O)-CH2-中)。形成相同-CH2-NH-CH2-C(O)-CH2-及-CH2-NH-C(O)-CH2-基的可選方法被多達2个-C(O)-或-NH-部分所選擇性中斷如C3烷基鏈。環基亦可以形成連接部：例如1,6-環已烷二基可是兩個R基之間的連接部，如在中。
亦有可能是：=CH-R或=C-R2類型的二價基，其中這兩個自由價在相同的原子上並且可能與相同取代基相連。在此情況下，它們將依照其IUPAC承認的名稱來命名。例如，次烷基(諸如次甲基(=CH2)或者次乙基(=CH-CH3))不包括在本發明的連接部的定義之內。
本文中使用之術語“保護基”係指用來暫時性阻滯多官能化合物中一個或一個以上預期反應位點的基。在某些實施例中，一個保護基具有一種或一種以上，或者較佳地具有所有下列特征：(a)具良好的產率的選擇性反應而產生受保護的受質，該受質對在一個或一個以上的其他反應部位發生的反應保持穩定；以及(b)以良好的產率而被不攻擊重新產生的官能基的試劑選擇性去除。代表性的保護基詳述于Greene,T.W.,Wuts,P.G. Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons,New York:1999年，其全部內容以參考的方式並入本文中。本文中使用之術語“氮保護基”係指用來暫時地阻滯多官能化合物中一個或一個以上預期氮反應位點的基。較佳的氮保護基亦具有上述舉例說明的特徵，某些代表性的氮保護基亦詳述于Greene,T.W.,Wuts,P.G.的《有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)》(第3版)的第7章，John Wiley & Sons,New York：1999，其全部內容以參考的方式併入本文中。
本文中使用之術語“可取代部分”或“脫離基”係指如本文中所定義的與脂肪族基或芳香族基結合的基，其藉由親核劑的親核性攻擊而被取代。
本文中使用之“醯胺耦合劑”或“醯胺耦合試劑”意指一種與羧基部分的羟基部分反應以藉此使其易于受到親核性攻擊的化合物。代表性的醯胺偶合劑包括：DIC(二異丙基碳二亞胺)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺)、DCC(二環己基碳二亞胺)、BOP(苯並三唑-1-基氧-三(二甲胺基)六氟磷酸鏻)、pyBOP((苯並三唑-1-基氧)三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽)等。
本文中，本發明之化合物是以其化學結構和/或化學名稱來確定。其中一種化合物是以化學結構及化學名稱來命名，若化學結構與化學名稱相矛盾，則化學結構是化合物認定的決定因素。
在一個方面，本發明係有關于選自表1的化合物、或者其藥學可接受之鹽。
制備該化合物的方法：
選自表1之化合物可依照下面所描繪和描述的方案及實例來制備。除非另作說明，起始原料以及各種中間物可由商業途徑獲得、由市售的化合物制備、或者采用眾所周知的合成方法制備。
一般合成方法及一般合成方案
以下對本發明化合物的一般合成步驟加以描述。合成方案係以實例的形式來展現並且其不以任何方式限制對本發明的範圍。
一般合成路徑及步驟
一般路徑1：(包括一般步驟A、B、C及D)
吲哚3-酮酯的形成(一般步驟A)
向適當的吲哚(1.0當量)溶解于二氯甲烷(0.1 M)的0℃溶液中添加純草醯氯(2.0當量)。將反應物于0℃下攪拌20分鐘，然後在甲醇解產物的LCMS表明完全轉換為醯氯(通過甲基酮酯的存在)。將反應物濃縮至乾燥，再溶解于二氯甲烷(0.1 M)，冷卻至0℃然後用過量的甲醇(10-30當量)處理。經由過濾所觀察到的沈澱物或者用乙酸乙酯(3×)萃取產物得到分離，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮以得到相應的作為固體的態酮酯。
吲哚3-酮酯的N-烷基化(一般步驟B)
將吲哚3-酮酯(1.0當量)、適當的溴化苄基或氯化苄基(1.1當量)、碘化鉀(0.05當量)及碳酸鉀(1.3當量)的漿料在N,N-二甲基甲醯胺或乙腈(0.1-0.2M)中于65℃下加熱，直到LCMS分析顯示反應結束(2-5小時)。將反應混合物冷卻至室溫，稀釋于水中，用乙酸乙酯(3×)萃取，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮至殘留物。利用使用溶解于已烷的乙酸乙酯的矽膠層析法進行純化，而產生預期的烷基化產物。
吲哚3-酮酯的皂化(一般步驟C)
向THF：甲醇：水為3:1:1的N-烷基化吲哚3-酮酯的0℃溶液(0.1M)中添加固體氫氧化锂一水合物(1.5當量)。利用LCMS分析監測反應直到反應結束(0.2-3小時)，然後在真空下除去溶劑並將所形成的殘留物稀釋于水。將此溶液用乙酸乙酯(1-3×)清洗，將水層用3M鹽酸水溶液(1.5當量)酸化，用乙酸乙酯進行回萃取(3×)，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮以產生預期的作為固體的N-烷基化酮酸。該物質不經進一步純化而用于下一步驟。
1-丙烷膦酸酐環三聚物(T3P)介導的酮醯胺偶合(一般步驟D)
向室溫條件下的N-烷基化吲哚-3-酮酸(1.0當量)乙腈溶液或DMF(0.1-0.2 M)溶液中，依次添加三乙胺(5.0當量)、2-甲氧基吡啶-4-胺(1.2當量)、及1-丙烷膦酸酐環三聚物(T3P)的50%乙酸乙酯溶液(3.0當量)。將反應物于室溫下攪拌或加熱至60℃，同時監測反應是否完成(1-12小時)。將反應物稀釋于鹽水中，用乙酸乙酯(3×)萃取，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮。利用使用使用溶解于已烷的乙酸乙酯的矽膠層析法或者溶解于二氯甲烷的7:1乙腈/甲醇溶液進行純化。預期的N-烷基化3-酮醯胺作為固體得到分離。
一般路徑2：(包括一般步驟E、F、C及D)
氮吲哚核的N-烷基化(一般步驟E)
向0℃的適當的氮吲哚(1.0當量)溶解于DMSO或DMF(0.2-0.3M)所形成的溶液中添加粉末狀的氫氧化鉀(2.0當量)。將反應物升溫至室溫並攪拌1小時，然後添加適當的溴化苄基或氯化苄基(1.1當量)。利用LCMS分析監測混合物直到反應結束(1-4小時)，然後將反應混合物稀釋于水中，用乙酸乙酯萃取(3×)，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮。利用使用溶解于已烷的乙酸乙酯的矽膠層析法進行純化以產生預期的N-烷基化氮吲哚。
N-烷基化氮吲哚的佛瑞德-克來福特醯基化反應(Friedel-Crafts Acylation)(一般步驟F)
0℃條件下向溶解于二氯甲烷(0.1M)的三氯化鋁(3.0當量)的經攪拌懸浮液中添加N-烷基化氮吲哚(1.0當量)的二氯甲烷(0.1 M)溶液。將反應混合物升溫至室溫並攪拌1小時，然後添加2-氯-2-側氧基乙酸甲酯(3.0當量)。將所形成的溶液或懸浮液(在非均勻反應的情況下，添加1-2 mL的乙腈以使反應混合物可溶)于室溫下攪拌，LCMS監測直到反應結束或獲得反應物(1-12小時)。然後將反應物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取(3×)，乾燥(硫酸鈉)，並濃縮。該材料可以粗品的形式使用、或者利用使用溶解于已烷的乙酸乙酯的矽膠層析法進行純化以提供預期的N-烷基化氮吲哚3-酮酯。(在某些情況下，該酸是主要可觀察到產物，僅存在痕量的酯產物)。
一般路徑3：(包含一般步驟E及G)
N-烷基化吲哚-3酮醯胺的直接形成(一般步驟G)：
向冷凍(-78℃或0℃)的適當的吲哚(1.0當量)溶解于二氯甲烷(0.05-0.1 M)形成的溶液中添加草醯氯(1-2當量)。利用LCMS監測反應進程(將甲醇作為等分的溶劑)，顯示存在酮酸酰氯中間物。將反應物濃縮至乾燥，再溶解于二氯甲烷(0.05-0.1 M)並冷卻至0℃。向該冷卻的混合物中連續添加2-甲氧基吡啶-4-胺(1.0當量)，接著添加三乙胺(2.0當量)。利用LCMS監測反應進程以檢測反應的結束(30-60分鐘)，然後將反應物稀釋于水中，用二氯甲烷(3×)萃取，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮。利用使用溶解于已烷的乙酸乙酯的矽膠層析法進行純化以提供預期的作為固體的N-烷基化吲哚-3-酮醯胺產物。
一般路徑4：吲哚/氮吲哚核結構(包括一般步驟H、J、K及M)：
芳基肼的形成(一般步驟H)
于室溫下將苯胺(1.0當量)的濃鹽酸(2.0-3.0 M)溶液攪拌2小時，然後將混合物冷卻至0℃。于45分鐘內逐滴加入亞硝酸鈉(1.1-1.2當量)的水溶液(4M)，同時保持內部溫度低于5℃。于0℃下額外攪拌1小時後，加入溶解于濃鹽酸(~6M)的二氯化錫(II)二水合物(4.2當量)溶液。攪拌反應物並升溫至室溫，然後于5℃下過夜(12小時)。將所形成沈澱物過濾，用水(2×)清洗然後用乙醇(3×)清洗，並徹底乾燥以獲得預期的芳基肼鹽酸鹽。
吲哚的環化(一般步驟M)
將芳肼鹽酸鹽(1.4當量)及苯硫基丙酮(1.0當量)的三級丁醇或異丁醇(0.5 M)懸浮液加熱至90℃並保持1小時。然後將反應混合物冷卻至室溫，矽藻土過濾，乙酸乙酯稀釋，連續用水(2×50 mL)及飽和氯化鈉溶液(2×50 mL)清洗，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮。利用使用溶解于已烷的乙酸乙酯的矽膠層析法進行純化以獲得適當的吲哚3-苯硫基產物。
3-苯硫基吲哚衍生物的去硫(一般步驟J)
于室溫下將三氟乙酸(0.1-0.2 M)中的3-苯硫基吲哚(1.0當量)及2-巰基苯甲酸(2.0當量)漿料攪拌30分鐘，然後利用旋轉蒸發除去三氟乙酸。將剩余的殘留物溶解于乙酸乙酯，用1N氫氧化鈉溶液(2×)清洗，再用水清洗(3×)，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮。利用使用溶解于已烷的乙酸乙酯的矽膠管柱層析法進行純化，以獲得預期的作為固體的吲哚。
3-苯硫基吲哚衍生物的去硫(一般步驟K)
向3-苯硫基吲哚(1.0當量)的乙醇(0.1 M)溶液中添加雷氏鎳的水(20-30當量)懸浮液。將該懸浮液加熱至90℃，同時利用LCMS監測反應結束(1-5小時)，然後將反應物冷卻至室溫，矽藻土過濾，乙酸乙酯(3×50 mL)清洗並濃縮。利用使用溶解于已烷的乙酸乙酯的矽膠層析法進行純化以獲得預期的作為固體的吲哚。
藥學上可接受之鹽、共形及前驅藥物：
本文中使用之短語“藥學上可接受之鹽”係指選自表1之化合物的藥學上可接受的有機鹽或無機鹽。對藥物的使用而言，選自表1之化合物的鹽將為藥學上可接受之鹽。然而，其他鹽亦可用于選自表1之化合物或其藥學上可接受鹽的制備。藥學上可接受鹽可涉及另一個分子，如乙酸鹽離子、琥珀酸鹽離子或其他反離子的夾雜。反離子可以是使母體化合物上的電荷穩定的任何有機或無機部分。此外，藥學上可接受鹽在其結構中可具有多余1個的帶電荷原子。在多個帶電荷原子是藥學上可接受鹽的一部分的情況下，實例可以具有多個反離子。因此，藥學上可接受鹽可以具有一個或一個以上帶電荷的原子和/或一個或一個以上的反離子。
本文中所述化合物的藥學上可接受鹽包括由合適的無機及有機酸及堿所獲得的鹽。在一些實施例中，該鹽可以在該化合物的最後分離及純化期間原位製備。在其他實施例中，該鹽可以以單獨的合成步驟由化合物的自由形式製備而成。
當選自表1的化合物是酸性或者含有充分的酸性生物電子等排體時，合適的藥學上可接受鹽是由包括無機堿及有機堿在內的無毒堿所制備的鹽。由無機堿所獲得的鹽包括：鋁鹽、铵鹽、鈣鹽、銅鹽、三價鐵鹽、亞鐵鹽、锂鹽、鎂鹽、錳鹽、二價錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似鹽。具體實施例包括：铵鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽、及鈉鹽。由藥學上可接受的有機無毒堿所獲得的鹽包括：一級胺類、二級胺類及三級胺類、包括天然取代胺類的取代胺類的鹽、環胺類及堿性離子交換樹脂；諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、葡萄胺糖、組胺酸、哈胺(hydrabamine)、異丙基胺、離胺酸、甲基葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤類、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基三丁醇及其類似物。
當選自表1之化合物是堿性或者含有充分的堿性生物電子等排體時，鹽可能由藥學上可接受的無毒酸(包括無機酸及有機酸)來制備鹽。此種酸包括：乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、延胡索酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸(mucic acid)、硝酸、雙羟萘酸泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等等。具體實施例包括：檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、及酒石酸。其他代表性鹽包括但不限于磷酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、灑石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、傑提斯納特酸(gentisinate)、延胡索酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、及雙羟萘酸鹽(亦即1,1'-亞甲基-雙-(2-羟基-3-萘甲酸鹽))鹽。
上述藥學上可接受鹽以及其他典型的藥學上可接受鹽的制備方法在Berg等人的“藥學鹽(Pharmaceutical Salts)”J. Pharm. Sci.，1977：66：1-19中有詳細描述，其全部內容以參考的方式併入本文中。
除了本文中所述化合物及其藥學上可接受鹽外，亦可將此等化合物的藥學上可接受的溶劑化物(例如水合物)及此等化合物的共晶以及鹽應用于組成物以治療或預防本文中所確定的疾病。
本文中使用之術語“藥學上可接受的溶劑化物”是藉由一種或一種以上藥學上可接受的溶劑分子與本文中所述化合物的一種結合而形成之溶劑化物。本文中使用之術語“水合物”指的是一種含有通過非共價鍵分子間力形成的化學計量或非化學計量量的結合水的本文中所述的化合物或其鹽。術語“溶劑化物”包括水合物(例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物及其類似水合物)。
當一種藥學上有活性的化合物與另一種室溫下亦為固體的物質(例如羧酸、4,4’-聯吡啶或者賦形劑)結晶時，產生“藥學上可接受的共晶”。在下一節中，將對一些藥學上可接受之賦形劑進行描述。可以用于形成共晶的其他藥學上可接受的物質由美國食品藥物管理局(FDA)的GRAS(通常被認為是安全的)列表所列舉。
除了本文中所述的化合物以外，此等化合物之藥學上可接受的化合物前驅藥亦可用于組成物以用于治療或預防本文所確定的疾病。
“藥學上可接受之前驅藥”包括當給接受者給藥時能夠直接或者間接提供本文中所述之化合物的本文中所述化合物的任何藥學上可接受之酯、酯的鹽或者其他衍生物以及其鹽。尤其有利的前驅藥是那些當將該種化合物投與患者(例如，使口服給藥的化合物更易于被吸收進入血液)時相對于母體化合物可增加該化合物的生物利用度或者增強母體化合物對生物室(例如，大腦或者淋巴系統)的輸送量的化合物。術語“前驅藥”包括可以水解、氧化、或者其它生物條件下(體外或者體內)發生反應而產生本文中所述化合物之化合物衍生物。本發明之前驅藥的實例包括但不限于本發明化合物的類似物或衍生物，包括可生物水解的部分，諸如可生物水解的酰胺類、可生物水解的酯類、可生物水解的胺甲酸酯類、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的醯基尿素、以及可生物水解的磷酸酯類似物。前驅藥的其他實例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的本文中所述化合物的衍生物。前驅藥可以采用衆所周知的方法制備，諸如在Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，(1995)172-178，949-982(Manfred E. Wolff編，第5版)中描述的方法。
藥學組成物及給藥方法：
本文中所述之化合物及其藥學上可接受之鹽可能被配制成藥學組成物或“制劑”。
在第二方面，本發明包括一種含有如上所述化合物或其藥學上可接受鹽、及藥學上可接受載體、賦形劑或輔料之藥學組成物。在另一個實施例中，該藥學組成物進一步包含至少一種額外治療劑。在其他實施例中，該藥學組成物進一步包含一種選自由止痛藥、非類固醇抗炎藥(NSAID)、大麻素受體激動劑、鴉片受體激動劑、抗傳染劑、鈉離子通道阻斷劑、N-型鈣離子通道阻斷劑、局部麻醉劑、VR1激動劑及拮抗劑、用于治療偏頭痛的藥物、用于治療局部性搔癢症的局部用藥、抗炎劑和/或免疫抑制劑、設計用來治療煙草濫用的藥劑(例如尼古丁受體部分激動劑以及尼古丁替代療法)、ADD/ADHD藥劑、治療酒精中毒的藥物(諸如類鴉片拮抗劑)、用于減輕酒精戒斷症狀的藥劑(諸如苯二氮平類及β-阻斷劑)、抗高血壓藥(諸如ACE抑制劑以及血管收縮素II受體阻斷劑、腎素抑制劑、血管舒張劑)、用于治療青光眼的藥物(諸如直接作用的縮瞳劑(膽鹼能激動劑)、間接作用的縮瞳劑(膽鹼酯酶抑制劑)、碳酸酐酶抑制劑、選擇性腎上腺素促效劑、滲透性利尿劑、抗抑鬱劑(諸如SSRI類、三環抗抑鬱劑、以及多巴胺能抗抑鬱劑)、認知改善劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、抗嘔吐葯(例如5HT3拮抗劑)、神經保護劑、目前正在研究中的神經保護劑、抗精神病藥物、用于治療多發性硬化症的藥劑、疾病修飾抗風濕藥物(DMARDS)、生物反應修飾劑(BRMs)、COX-2選擇性抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、PDE4抑制劑、類固醇、組織胺H1受體拮抗劑、組織胺H2受體拮抗劑、氫離子幫浦抑制劑、白三烯拮抗劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑、P2X3受體拮抗劑、NGF激動劑及拮抗劑、NK1及NK2拮抗劑、NMDA拮抗劑、鉀離子通道調控劑、GABA調控劑、抗癌劑(諸如酪胺酸激酶抑制劑)、抗高脂血症藥、食慾抑制劑、抗糖尿病藥物(諸如胰島素)、GI(胃腸道)藥劑、以及血清素能及去甲腎上腺素能調控劑組成的群組的額外治療劑。
典型的制劑藉由將選自表1之化合物、或者其藥學上可接受鹽、溶劑化物、共晶或前驅藥與載體、稀釋劑、或賦形劑加以混合而得以制備。合適的載體、稀釋劑及賦形劑對于熟習該項技術者是眾所周知的，並且包括材料諸如碳水合物、蠟類、水溶性和/或水溶脹性聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油類、溶劑、水及其類似材料。將根據所配制的選自表1之化合物的適應症及目的，來使用具體的載體、稀釋劑或賦形劑。通常是基于被熟習該項技術者確認對哺乳動物給藥安全(例如GRAS-一般被認為是安全的)的溶劑來選擇溶劑。一般而言，安全的溶劑為無毒的水性溶劑，諸如水以及其他溶解于水或者與水互溶的無毒溶劑。合適的水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等及其混合物。該制劑亦可包含其他類型的賦形劑，諸如一種或多種緩衝劑、穩定劑、防黏劑、介面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、黏合劑、懸浮劑、崩散劑、填充劑、吸附劑、包衣(例如腸溶包衣或者緩釋包衣)、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、助滑劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑以及其他已知添加劑，從而提供藥物(例如，選自表1的化合物或者其藥學組成物)的良好外觀或者有助于該藥品(亦即藥劑)的制造。
該制劑可能利用常規的溶解及混合步驟來制備。例如在一種或一種以上上述賦形劑的存在下，將原料藥(例如選自表1的化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或前驅藥、或者化合物的穩定化形式(諸如利用環糊精衍生物或其他已知複合劑制成的複合物)溶解于合適的溶劑。將具有期望純度的化合物選擇性地與藥學上可接受的稀釋劑、載體、賦形劑或穩定劑加以混合，制成凍幹制劑、研磨散劑、或者水溶液。製劑可能通過在環境溫度、適當的pH值下以期望的純度與生理可接受的載體相混合而得以製備。制劑的pH值主要取決于化合物的具體用途及濃度，但是其範圍可能在大約3至大約8的內。
通常將選自表1之化合物或其藥學上可接受鹽配制入藥物制劑中從而提供易于控制劑量的藥物並使患者能夠順應預定的給藥方案。選自表1的化合物的藥物製劑、或者其藥學上可接受鹽、溶劑化物、共晶或前驅藥，可能被製備以用於各種給藥的路徑及類型。由於不同的疾病需要不同路徑的給藥，同一化合物可能具有各種劑型。可能與載體材料結合以制造單一劑型的有效成分的量將根據被治療對象以及具體給藥方式而變化。例如，用於對人口服給藥的“延時釋放制劑”可含有大約1至1000 mg的與合適量的載體材料相混合的活性物質，其可能占組成物總重的大約5%至大約95%不等(重量：重量)。藥學組成物可被製造以提供容易測量的給藥量。例如欲用於靜脈輸注的水溶液可含有大約3至500 μg的有效成分/每毫升溶液，以便可以以大約30 mL/hr的速率來輸注合適體積的溶液。一般情況下，初次投與之制劑的藥學有效量大約為0.01-100 mg/kg/劑量，即大約0.1至20 mg/kg患者體重/每天，所使用化合物的典型初始範圍為0.3至15 mg/kg/日。
本文中使用之術語“治療有效量”意指誘發被研究人員，獸醫師、醫生或其他臨床醫師所研究的組織、系統、動物或人的生物或醫學反應的活性化合物或藥物制劑的量。所投與化合物的治療或藥學上有效量將取決于上述因素，並且是改善、治愈或治療疾病或病症或者一種或一種以上其症症狀需要的最小量。
選自表1之藥學組成物將以諸如符合醫療服務規範的量、濃度、排期、過程、賦形劑、及給藥路徑的方式來配製、設計劑量及給藥。本文中所考慮的因素包括：治療的具體疾病、接受治療的具體人或其他哺乳動物、個體患者的臨床狀態、疾病的病因、藥劑輸送的部位、給藥的方法、給藥的排期、以及醫學實踐者所知的其他因素(諸如年齡、體重、及個體患者的反應)。
術語“預防上有效量”係指在患病或者症狀形成之前有效預防或實質降低患上疾病或病癥的幾率或者降低該疾病或病癥的嚴重程度或其一種或一種以上症狀的量。粗略地，將預防措施分為主要預防(防止疾病的發展)以及次要預防(其中疾病已有發展並且患者被保護以防止其病情惡化)。
可接受的稀釋劑、載體、賦形劑、及穩定劑在所采用的劑量及濃度下對接受者而言是無毒的，並且包括緩衝劑，如磷酸鹽、檸檬酸鹽、及其他有機酸類；包括抗壞血酸及甲硫胺酸的抗氧化劑；防腐劑(諸如氯化十八烷基二甲基苄基铵；氯化六烴季銨；氯化苄烷銨、苄索氯銨；苯酚、丁醇或苄醇；烷基對羥苯甲酸，例如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯；鄰苯二酚；間苯二酚；環已醇；3-戊醇；及間甲酚)；蛋白質類，如血清白蛋白、明膠、或免疫球蛋白類；親水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；胺基酸類，如甘胺酸、麩醯胺、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸、或者離胺酸；單醣類、雙醣類、以及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖、或糊精；螯合劑，如EDTA；糖類，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽反離子，如鈉；金屬錯合物(例如Zn-蛋白質複合物)；和/或非離子介面活性劑，如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。有效藥物成分亦可能被置入製備的微膠囊，例如利用凝聚技術或者界面聚合，分別置入如羟甲基纖維素或明膠微膠囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊、膠體給藥系統(例如微脂體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子、及奈米膠囊)或者巨乳液。此種技術揭示于Remington's：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，University of the Sciences in Philadelphia，編著2005(下文中稱為“Remington’s”)。
“受控藥物傳遞系統”以精確控制的方式將藥物提供給身體從而使藥物適合于所治療的疾病。其主要目的是在作用部位獲得預期持續時間的治療藥物濃度。術語“控制釋放”經常指改變藥物從劑型中釋放的多種方法。該術語包括稱作“延長釋放”、“延遲釋放”、“修正釋放”或“持續釋放”的制劑。
“緩釋製劑”是控制釋放的最常見應用。緩釋製劑的合適實例包括含有該化合物的固體疏水性聚合物的半透性基質，其中基質采用成形物體的形式，例如薄膜或微膠囊。緩釋基質的實例包括聚酯類、水凝膠(例如聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、或者聚(乙烯醇))、聚乳酸類(美國專利第3,773,919號)、L-麩胺酸與γ-乙基-L-麩胺酸鹽的共聚物、非降解的乙烯-醋酸乙烯共聚物、可降解乳酸-乙醇酸共聚物、以及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。
亦可制備“立即釋放制劑”。此等制劑的目的是盡可能快地使藥物進入血流並到達作用部位。例如，就快速溶解而言，大部分錠劑被設計成經歷快速崩解為顆粒並隨後崩解成細顆粒。藉此提供與溶解介質接觸的較大表面，從而導致更快的溶解速率。
本發明之化合物包覆的可植入器件，為本發明的另一個實施例。該化合物亦可能塗覆于植入式醫療器械上，如以顆粒、或者與聚合物或者其他分子並存，以提供一個“藥物貯庫”，因此使得藥物能夠在比以該藥物水溶液給藥的方式的釋放時間更長的時段內釋放。合適的包覆材料及經包覆的可植入器械的一般制備方法描述于美國專利第6,099,562、5,886,026號及5,304,121號。該包覆材料通常是生物相容性聚合物材料，諸如水凝膠聚合物、聚甲基矽氧烷、聚己內酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯醋酸乙烯共聚合物、及其混合物。可選擇地，包覆材料可進一步用合適的表面塗層，如氟矽酮、多醣類、聚乙二醇、磷脂或者其組合覆蓋，從而賦予該組成物控制釋放特性。
該制劑包括適合于本文中所詳述給藥路徑的制劑。該制劑可方便地制成單位劑型並且可利用藥學領域衆所周知的任意方法來制造。技術及處方通常可見于Remington's。此種方法包括使有效成分與構成一種或一種以上副成分的載體締合的步驟。一般而言，該制劑是藉由均地且緊密地使有效成分與液體載體或細小固體載體或者其兩者締合，然後，如果有必要的話，使產物成型而制備。
與本發明之化合物、組成物或制劑相關的術語“給藥”　“投藥”或“施藥”意指將化合物導入需要治療的動物的身體。當將本發明化合物與一種或一種以上其他活性藥劑合併提供時，“給藥”及其變體應分別理解成包括化合物與其他活性藥劑的同時和/或相繼的導入。
本文中所述之組成物可采用全身性或者局部性的方式給藥，例如口服給藥(例如使用膠囊、散劑、溶液劑、懸液劑、錠劑、舌下片等)、藉由吸入(例如使用氣霧劑、氣體、吸入器、霧化吸入器等)、經耳給藥(例如利用耳滴劑)、局部給藥(例如使用乳膏、凝膠、擦劑、洗劑、軟膏、糊劑、穿皮貼片劑等)、眼部給藥(例如利用點眼液、眼用凝膠、眼用軟膏)、直腸給藥(例如使用灌腸劑或者栓劑)、鼻部給藥、頰部給藥、陰道給藥(例如使用衝洗器、子宮內器件、陰道栓劑、陰道環或陰道錠劑等)、經由植入貯存器等、或者非經口給藥；給藥方式取決于被治療疾病的嚴重程及其類似方式給藥。本文中使用之術語“非經口”包括但不限于皮下、靜脈、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病竈內及顱內注射或者輸注技術。優選地，該組成物是經由口服、腹膜內或靜脈路徑給藥。
本文中所述之藥學組成物可采用任何可口服的劑型口服給藥，包括但不局限膠囊、錠劑、水懸液劑或者溶液劑.用于口服的液體劑型包括但不限于：藥學上可接受之乳劑、微乳液、溶液劑、懸液劑、糖漿及酏劑。除活性化合物之外，液體劑型亦可含有在本技術領域常用的惰性稀釋劑，諸如水或者其他溶劑、助溶劑以及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油、及芝麻油)、甘油、四氫呋喃甲醇、去水山梨醇的聚乙二醇和脂肪酸酯、以及其混合物。除惰性稀釋劑外，該口服組成物亦可能含有輔料，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、以及芳香劑。
用于口服之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑、及顆粒劑。在此類固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性的藥學上可接受之賦形劑或載體，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或a)填充劑或膨脹劑(諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、及矽酸)，b)黏合劑，如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、及阿拉伯樹膠，c)保濕劑，如甘油，d)崩散劑，如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽、及碳酸鈉，e)溶解延遲劑，如石蠟，f)吸收促進劑，如四級銨化合物，g)濕潤劑，如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，如高嶺土及膨潤土，以及i)潤滑劑，如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、以及其混合物。錠劑可不經包衣或者利用已知技術進行包衣，包括微膠囊化，以掩蓋令人不快的味道或者延遲藥物在胃腸道中的崩解及吸收，從而提供在更長的時段內的持續作用。例如，可以采用時間延遲材料，如單獨使用或者與蠟一起使用的單硬脂酸甘油酯或者甘油二硬脂酸酯。可以采用水溶性的味道掩蓋材料，如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素。
適合于口服的選自表1之化合物的劑型可能被制成分離的單元，如片劑、丸劑、錠劑、錠劑、水或油懸液劑、分散性粉劑或顆粒劑、乳劑、硬膠囊或軟膠囊(例如明膠膠囊)、糖漿或者酏劑。意圖口服使用的化合物的劑型，可依照製造藥學組成物的任何已知方法來制造。
壓制片劑可藉由在合適的機器中壓制選擇性地與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、界面活性劑或分散劑混合的自由流動形式，如粉末或顆粒，中的有效成分得以製備。模制片可藉由將用惰性液體稀釋劑濕潤的粉末狀有效成分之混合物在合適的機器中模製而得以製造。
用于口服使用的劑型亦可制成硬明膠膠囊，其中將有效成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)相混合，或者制成軟明膠膠囊，其中將有效成分與水溶性載體(諸如聚乙二醇)或者油介質(例如花生油、液體石蠟、或橄欖油)相混合。
活性化合物亦可被置於由一種或一種以上如上所述的賦形劑制成的微膠囊。
當需要用于口服的水懸液劑時，有效成分與乳化劑及懸浮劑混合。若需要，可添加某些甜味劑和/或調味劑。糖漿及酏劑可能與甜味劑相調配，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或者蔗糖。此種劑型亦可能包含緩和劑、防腐劑、調味劑、著色劑、及抗氧化劑。
本文中所述組成物的無菌注射劑型(例如，用于非消化道給藥)可能是水性懸浮劑或油性懸液劑。這些懸液劑可能依照本領域已知的技術，使用合適的分散劑或濕潤劑及懸浮劑制得。該無菌注射制劑也可能是無菌可注射溶液或懸浮于無毒非經口給藥可接受稀釋劑或溶劑中的懸液劑，例如溶解于1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的載體及溶劑中可能采用的是水、林格氏液及等滲氯化鈉溶液。另外，通常將無菌的不揮發性油類用作溶劑或懸浮介質。為達成成此目的，任何品牌的不揮發性油均可能被使用，包括合成的單甘油酯或者二甘油酯。脂肪酸類，如油酸及其甘油酯衍生物，同天然的藥學上可接受之油類，諸如橄欖油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化的變體一樣，可用于制備可注射劑型，此等油溶液或者懸液劑亦可能含有長鏈醇稀釋劑或者分散劑，如羧甲基纖維素或者包括乳劑及懸液劑在內的常用于藥學上可接受之劑型的類似分散劑。通常用于製造藥學上可接受固體制劑、液體或其它劑型之其他常用的介面活性劑，如Tweens、Spans，以及其他乳化劑或生物可用度增加劑亦可用于注射劑型的目的。
可藉由將選自表1的化合物懸浮于植物油，如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或者礦物油，如液體石蠟中而制作油懸浮劑。該油懸浮劑可能含有增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。甜味劑，如上述所提到的甜味劑，及調味劑也可能被添加，從而提供可口的口服制劑。此等組成物可能藉由添加的抗氧化劑，如丁基羥基甲氧苯或者α-生育酚，而得到保護。
選自表1之化合物的水懸液劑包含混合物形式的活性物質，該混合物與適于製造水懸液劑的賦形劑相混合。此種賦形劑包括：懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠及阿拉伯樹膠、以及分散劑或濕潤劑，如天然的磷脂(例如卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸的縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂肪族醇(例如十七乙烯氧十六醇)的縮合產物、環氧乙烷與由脂肪酸獲得的部分酯與己糖醇酐的縮合產物(例如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯)。水懸液劑亦可包含一種或一種以上防腐劑如苯甲酸乙酯或對羟基苯甲酸正丙酯、一種或一種以上著色劑、一種或一種以上調味劑、以及一種或一種以上甜味劑如蔗糖或者糖精。
注射劑型可被滅菌，例如藉由經過阻擋細菌的過濾器的過濾，或者藉由制成可以在使用前溶解于或分散于無菌水或其他無菌注射介質之包含滅菌劑的無菌固體組成物。
為了延長本文所述之化合物的效果，通常可取的是延緩對來自皮下注射或肌肉內注射的化合物吸收。這可以伴有使用水溶性差的晶體或無定形物質的液體懸浮劑。然後，化合物的吸收速率取決于其溶解速率，而溶解速率則取決于晶體大小及晶形。二者擇一地，非經口給藥化合物劑型的延遲吸收是藉由將化合物溶解或懸浮于油載體中而完成。注射貯庫劑型是藉由在生物可降解聚合物，如聚乳酸-聚甘醇酸中形成該化合物的微膠囊化的基質而製成。依賴于化合物與聚合物的比率以及所采用特定聚合物的性質，化合物的釋放速率可被控制。其他生物可降解聚合物的實例包括：聚(原酸酯)及聚(酸酐)。貯庫注射劑型亦可藉由將化合物包裹于與身體各組織相容的微脂體或微乳液中而制備。
注射液或者微乳液可能經由局部推注注射而被導入患者的血流。二者擇一地，以如此方式投與溶液或微乳液的優勢是維持本發明化合物的恒定循環濃度。為了維持此種恒定濃度，可采用連續靜脈傳輸裝置。這種裝置的一個實例是Deltec CADD-PLUSTM型5400靜脈輸注幫浦。
用于直腸給藥或陰道給藥的組成物優選栓劑，該栓劑可以藉由將本文中所述的化合物與合適的非刺激性賦形劑或載體，如在環境溫度下是固體但在體溫下是液體因而在直腸或陰道內熔化並釋放出該活性化合物的可可脂、蜂蠟、聚乙二醇或者栓劑蠟混合而制備。適合于陰道給藥的其他劑型可能是子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧劑。
本文中所述之藥學組成物亦可局部給藥。尤其當治療的目標包括局部用藥可以容易地到達的區域或器官，包括眼、耳、皮膚、或者下腸道的疾病。用于此等區域或器官之合適的局部製劑可被容易地制造。
本文中所述之化合物的局部或經皮給藥的劑型包括：軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或者貼劑。無菌條件下，將該活性成分與藥學上可接受載體以及任何所需的防腐劑或可能需要的緩衝劑加以混合。眼用制劑、滴耳劑、及點眼液亦被認為是在本發明的範圍內。另外，本發明包括經皮給藥的貼片劑的使用，其進一步的優點是提供受控方式將化合物傳輸至身體。此種劑型可以藉由將該化合物溶解或分散于適當的介質而制造。吸收促進劑亦可以用于增加化合物穿透皮膚的通量。該速率可以藉由設置速率控制膜或者藉由將化合物分散于聚合物基質或凝膠而得以控制。在直腸給藥栓劑(見上)或者在合適的灌腸劑中，用於下腸道的局部給藥可被影響。亦可使用局部經皮給藥貼片劑。
就局部使用而言，藥學組成物可能被調配入含有分散或溶解于一種或多種載體中的活性成分的合適軟膏中。用于本發明化合物的局部給藥的載體包括但不限于：礦物油、液態石蠟、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧化丙烯化合物、乳化蠟、以及水。二者擇一地，可將該藥學組成物調制入含有懸浮或溶解于一種或多種藥學上可接受載體中的活性成分的適合的洗劑或乳膏。合適的載體包括但不限于：礦物油、去水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟醇、2-辛基十二醇、苄醇及水。
對于眼科的用途，可將該藥學組成物配制成等滲的微粒化懸液劑、pH調節的無菌鹽水，或者，優選為等滲溶液、pH調節的無菌鹽水中的溶液，其可具有或不具有如氯化苯甲烴銨等防腐劑。二者擇一地，對于眼部使用，該藥學組成物可調配入軟膏諸如礦脂。就眼或者其他外部組織(例如口及皮膚)的治療而言，該劑型可能作為含有有效成分，如0.075至20% w/w的量的局部軟膏或乳膏被施用。當配制入軟膏時，該有效成分可能與油基的石蠟或者水互溶軟膏基質混合使用。
二者擇一地，該有效成分可能與水包油乳膏基質一起配制入乳膏。若需要，乳膏基質的水相可包含多元醇，亦即具有2個以上羟基的醇，如丙二醇、1,3-丁二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇(包括PEG 400)、以及其混合物。局部製劑可能理想地包含增強有效成分經過皮膚或其他患病部位的吸收或滲透的化合物。此種透皮吸收促進劑的實例包括二甲亞碸及相關的類似物。
使用選自表1之化合物所制備的乳劑的油相可由已知成分以已知方式而製成。而油相可能僅包含乳化劑，它理想地包含至少一種乳化劑與脂肪或油或者與脂肪和油的組成的混合物。親水性乳化劑與親脂性乳化劑(起穩定劑作用)可能一起被包含在內。在一些實施例中，乳化劑包含油及脂。在一起時，具有或不具有穩定劑的乳化劑形成所謂的乳化蠟，蠟與油脂一起形成所謂的乳化軟膏基質，其形成乳膏制劑的油分散相。適用于選自表1的化合物的製劑的乳化劑及乳劑穩定劑包括：TweenTM-60、SpanTM-80、十八醇十六醇、苄醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油脂、以及十二烷基硫酸鈉。
該藥學組成物亦可利用鼻用氣化噴霧劑或者經由吸入給藥。此種組成物係依照藥物製劑領域眾所周知的技術而制造並且可能被制成鹽水溶液，其采用苄醇或者其他合適的防腐劑、吸收促進劑以提高生物可用度、氟碳類、和/或其他常規的助溶劑或分散劑。適合于肺內或鼻腔給藥的制劑具有一個平均粒徑，如在0.1至500微米的範圍內的粒徑(包括平均粒徑在0.1至500微米的範圍內的顆粒，微米增量為諸如0.5、1、30、35微米等)，並且藉由鼻道的快速吸入或者經口吸入以到達肺泡囊而給藥。
該藥學組成物(或制劑)根據藥物的給藥方法可能以多種方式來包裝以供使用。一般而言，用于分散的物件包括藥物製劑以適當的劑型在其內沈積的容器。合適的容器對于熟習該項技術者是眾所周知的且其包括材料如瓶(塑膠及玻璃)、小袋、安瓿、塑膠袋、金屬圓筒體及其類似物。該容器亦可包括防幹擾組件，以防止不小心地接觸到包裝的內容物。另外，該容器設有描述該容器內容物的標籤。標籤亦可包含適當的警告內容。
該製劑可能被包裝單位劑量或者多劑量容器中，例如密封的安瓿及小瓶，並且保存于僅需要在注射前添加無菌液體載體(例如水)的冷凍乾燥(凍幹)狀態。臨時注射液及懸液劑是由前述類型的無菌散劑、顆粒劑和片劑制成。較佳的單位劑型為本文所述的含有有效成分的每日劑量或者單位每日亞劑量或者其適當部分的那些劑型。
在另一方面，選自表1之化合物或其藥學上可接受鹽可能被制成包含獸用載體的獸用組成物。獸用載體是用于投與組成物目的材料並且可以是固體、液體或氣體材料，其在獸用領域是惰性或可接受的並且與有效成分相容。此等動物組成物可能經由非經口給藥、口服或任何其他預期路徑給藥。
治療方法：
術語“疾病”及“病癥”可能被互換使用，在此用來表示內生性大麻素(eCB)濃度增加可能對其有利的疾病、或者可以用脂肪酸醯胺水解酶抑制劑治療的疾病。
本文中使用之術語“受試者”與“患者”被互換使用。術語“受試者”及“患者”係指動物(例如禽類，如雞、鹌鹑或火雞、或者哺乳動物)，較佳地“哺乳動物”包括非靈長類動物(例如，牛、豬、馬、羊、兔、豚鼠、大鼠、貓、狗、及小鼠)以及靈長類動物(例如猴、黑猩猩及人)，更佳的是人。在一實施方式中，受試者為非人類的動物諸如家畜(例如馬、牛、豬或羊)，或者寵物(例如狗、貓、豚鼠或兔)。在一較佳實施例中，受試者為“人”。
本文中所使用之術語“生物樣品”包括而不限于體內或離體細胞培養物或者其提取物；來自哺乳動物的活組織檢查材料或其提取物；血液、唾液、尿液、糞便、精液、眼淚、淋巴液、眼液、玻璃狀液或者其他體液或其提取物。
關于疾病的“治療”係指減輕或去除病癥或疾病的病因及/或作用。本文中所使用之術語“治療”係指內生性大麻素的濃度增加對其有利或者其可以用脂肪酸醯胺水解酶抑制劑治療的和/或的疾病的發展、惡化、嚴重程度和/或持續時間的緩解或改善，或者藉由投與一種或一種以上治療劑(一種或一種以上的治療劑，如本發明之化合物或組成物)而使所述疾病的一種或多種症狀(較佳地，一種或一種以上可辨別的症狀)得到改善。在具體實施例中，術語“治療”係指內生性大麻素濃度的增加可能對其有利的疾病或者可以用脂肪酸醯胺水解酶抑制劑治療的疾病的至少一個可測量的物理參數的改善，。在其他實施例中，術語“治療”係指所述疾病的發展的抑制或者身體上的，如可辨別症狀穩定，或者生理上的，如物理參數穩定，或者兩者均有。
本文中所使用之有關于病癥或疾病的術語“預防”係指在病癥或疾病自身顯現之前，避免疾病的病因和/或其作用。本文中使用之術語“預防”或者“預防使用”係指目的是預防而非治療或治愈疾病的任何醫學或公共衛生措施。本文中所使用之術語“預防”係指降低患有或形成給定疾病的風險，或者減輕或抑制所述疾病的復發和在非患病受試者，但其曾經患病或者接近患有該病中的發病。
術語“化學療法”係指將藥物，如小分子藥物(而非例如“疫苗”)用于治療病癥或疾病的應用。
術語“化學預防法”係指將藥物，如小分子藥物(並非例如“疫苗”)用于預防病癥或疾病的應用。
在一個實施例中，對具有患上可以藉由內生性大麻素的濃度增加或者用脂肪酸醯胺水解酶抑制劑治療而改善的疾病或症狀的傾向的患者而言，優選為人，本發明之方法是一種預防或者“預先起效”的措施。
本發明亦描述了使用一種組成物用於治療和預防各種疾病的方法，其中該組成物包括任何選自表1之化合物的實施。可以治療或預防的疾病或症狀為：
疼痛(例如急性疼痛、慢性疼痛、神經源性疼痛、牙痛、月經痛、月經痛、內臟痛、腹痛、盆腔痛、腹部不適、神經痛、頭痛、偏頭痛、異常疼痛、痛覺過敏、手術後疼痛(例如與骨科手術、婦科手術、腹部手術、切開術、口腔手術有關的疼痛)、背痛、由炎症(例如關節炎、骨關節炎、脊椎炎、類風濕性關節炎)導致的疼痛、克羅恩氏病、腸易激綜合征、與外傷有關的疼痛、燒傷或外傷、以及與纖維肌痛症有關的疼痛)；
焦慮、憂鬱症、衝動控制障礙(例如病態賭博、強迫性購物、性慾亢進)、強迫行動疾病、多巴胺失調綜合征、飲食障礙(例如厭食症及貪食症)；
肥胖症(例如藉由食欲抑制)、眼內壓增高(例如青光眼)、心血管疾患(例如高血壓)；
炎症疾病(例如過敏症(例如食物過敏症、呼吸道炎症、皮膚的炎症、及腸胃道炎症)、氣喘、克羅恩氏病)；
嘔吐(例如，如化學療法的副作用)、一些癌症、興奮性損傷(例如大腦缺血、由外傷性腦損傷導致的發作和水腫)窒息；
上瘾行為、睡眠障礙、癲癇症、癫痫引起的損傷、進行性CNS疾病(例如帕金森氏病、運動神經元疾病、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、亨丁頓舞蹈症及運動功能障礙、運動障礙)；過動疾患、不寧腿症候群、周期性肢體運動疾病；
腸胃疾病(例如霍亂引起的液體累積的減弱、惡心、嘔吐、胃潰瘍、腹瀉、麻痹性腸梗阻、IBS、IBD、大腸炎、以及胃食道回流(refluxed)症)；
泌尿系統疾病(例如膀胱過動症以及間質性膀胱炎)；
以及自體免疫疾病(例如多發性硬化症)。
本文中所述化合物及藥學組成物可以單獨或合併地用于疼痛的治療或預防。疼痛可以是慢性疼痛、急性疼痛、圍術期疼痛(例如與手術有關)、手術後疼痛、內臟痛、腹痛、腹部不適、盆腔痛、炎性疼痛、癌症疼痛、頭痛、與咳嗽有關的疼痛、神經痛、傳入神經痛、慢性感覺接受性疼痛、牙痛(諸如齒痛)、骨痛、關節疼痛(例如骨關節炎或者類風濕性關節炎)、肌筋膜疼痛(例如肌損傷、纖維肌痛症)、與纖維肌痛症有關的疼痛、陣痛、與外傷有關的疼痛、外傷、過敏症、皮膚炎、免疫缺失、霍奇金氏病、重症肌無力、腎病症候群、硬皮病、或甲狀腺炎、中樞途徑及外周途徑介導的疼痛、或者與外傷或年齡的有關的疼痛或由外傷或年齡導致的疼痛。
神經痛是由周邊神經系統或者中樞神經系統中的原發性損害或官能障礙所引起或導致。其可以發生于周邊神經、背根、脊髓及大腦的某些區域。其也可以是由周邊神經病變，如神經瘤、神經受壓、神經壓傷、神經牽張或不完全神經切斷所導致。神經痛可以與神經元損傷有關，諸如由糖尿病、HIV、疱疹病毒感染、營養缺乏或中風所引起的神經元損傷。慢性神經痛可以由損傷及/或炎症，諸如慢性下背痛，所引起。急性神經痛包括，例如外傷性疼痛(例如骨折疼痛、扭傷、勞損及軟組織損傷)、肌肉疼痛、燒傷疼痛、以及日光灼傷疼痛。神經痛亦可以與如神經損傷、頭部外傷、痛覺過敏、異常疼痛、感覺異常、坐骨神經痛、截肢(例如幻肢症候群、殘肢痛)、纖維肌痛症、化學治療神經病變、癌症疼痛(例如腦幹、丘腦或皮質的腫瘤)、AIDS相關神經病變、疼痛性外傷性單一神經病變、疼痛性多發性神經病變、多發性硬化症、神經根撕脫、剖胸術後症候群等有關。神經痛可以是中樞神經系統損傷(諸如中風或脊髓損傷患者的疼痛)的結果。神經痛亦包括下背痛、毒素引起的疼痛、神經源性疼痛、丘腦性疼痛症候群、重複運動疼痛(例如腕管症候群)或者由乳房切除後症候群、手術或輻射引起的疼痛。神經痛是一種神經病性疼痛，其被認為與4種可能機制有關：離子門故障；神經變得機械性敏感以及產生異位訊號；大纖維與小纖維之間的交叉訊號；以及由于中樞處理裝置的損傷所導致的機能障礙。常見的神經痛是三叉神經神經痛(TN)、非典型三叉神經神經痛(ATN)、以及疱疹後神經痛(由帶狀疱疹由或疱疹病毒導致的)。神經痛亦涉及諸如伴有神經痛的坐骨神經痛及臂叢病神經痛的疾病。不涉及三叉神經的神經痛是枕大神經痛及舌咽神經痛。神經痛亦包括牽涉性疼痛。
髒腑、腹部或盆腔痛或不適包括諸如胰髒疼痛(例如與胰臟炎有關的疼痛)、泌尿道疼痛(例如與間質性膀胱炎有關的疼痛、尿路膀胱疼痛、前列腺疼痛)、腎痛(例如腎絞痛、由腎結石導致的疼痛)、婦科疼痛(例如痛經、月經痛性痙攣、月經、子宮內膜異位症、卵巢疼痛)、胃下腹疼痛(例如與腸易激綜合征有關的疼痛(IBS；具有所有的其變體)、克羅恩氏病、乳糜瀉、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、胃痛、直腸痛、腸痛、下腹疼痛、小腸痛性痙攣、胃炎及非潰瘍性消化不良)、心絞痛、心肌缺血。內臟痛亦包括非心源性胸痛以及牽涉痛。亦包括由癌症、細菌感染、寄生蟲感染、手術、外傷、藥物、膽石、憩室炎、或者消化疾病引起的腹部、髒腑或盆腔痛痛。炎性疼痛包括是病癥或疾病的重要組成部分的炎癥疼痛和被認為是病癥或疾病的次要組成部分或症狀的炎性疼痛。例如，由如下疾病引起或者與如下疾病有關的炎性疼痛：由諸如骨關節炎、風濕熱、類風濕性關節炎、風濕性疾病、肌腱炎、少年關節炎、脊椎炎、痛風性關節炎、乾癬性關節炎、間質性膀胱炎、週圍神經炎、黏膜炎、纖維肌痛症、胰臟炎、腸炎、憩室炎、蜂窩性組織炎、骨折、手術後腸阻塞、克羅恩氏病、潰瘍性大腸炎、膽囊炎、腱鞘炎、痛風、外陰疼痛、纖維肌痛症、扭傷及勞損、系統性紅斑狼瘡、肌炎、支氣管炎及流行性感冒、以及其他病毒感染，如普通感冒等引起的炎性疼痛。炎性疼痛亦包括交感神經維持性疼痛、毒蛇及無毒蛇咬傷導致的疼痛、蜘蛛咬傷或蟲蜇、運動創傷疼痛、扭傷疼痛、關節疼痛、肌筋膜疼痛(肌損傷、纖維肌痛症)、肌肉骨骼疼痛、以及由發炎性腸道疾病導致的疼痛。在可以治療的炎性疼痛疾病中，包含一些自體免疫性病癥和疾病。
癌症疼痛可以由腫瘤引起或者與腫瘤有關，諸如淋巴性白血病、霍奇金氏病、惡性淋巴瘤、骨肉瘤、骨癌、淋巴肉芽腫、淋巴肉瘤、固態惡性腫瘤、及廣泛轉移瘤。化學療法疼痛是化學療法治療的副作用。
頭痛包括叢集性頭痛、偏頭痛、緊張型頭痛、由外傷或感染引起的頭痛、宿醉、及不明原因的頭痛。
本文中所述化合物及藥學組成物可以單獨或合併地用于炎症疾病的治療或預防，包括例如慢性及急性炎症疾病等。具有炎症性組成的疾病的實例包括氣喘、異位性過敏症、過敏症、動脈粥狀硬化症、支氣管哮喘、濕疹、腎絲球腎炎、移植物對抗宿主的疾病、溶血性貧血、骨關節炎、敗血症、敗血性休克(例如抗低血容量藥和/或抗低血壓藥)、全身性紅斑狼瘡、中風、組織及組織的移植、血管炎、間質性膀胱炎、糖尿病視網膜病變、以及呼吸機引起的肺損傷。本文中所述之化合物及藥學組成物可以單獨或合併地用于治療或預防與炎性過程相伴發的疾病狀態或適應症諸如：
(1)肺病：例如氣喘、支氣管炎、過敏性鼻炎、肺氣腫、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、飼鴿者病、農民肺、慢性阻塞性肺部(COPD)、氣喘，包括過敏性氣喘(異位性或非異位性)以及運動-引起的支氣管收縮、職業性氣喘、病毒或細菌導致的氣喘惡化，其他非過敏性氣喘及“兒童喘息症候群”、塵肺症，包括鋁塵肺、炭末沈著症、石綿沈著病、石末沈著病、睫毛脫落、鐵質沈積症、矽肺病、肺煙草末沈著病、及棉屑沈著病；
(2)風濕性疾病或者自體免疫疾病或者肌肉骨骼疾病：例如所有類型的風濕性疾病，尤其是類風濕性關節炎、急性風濕熱、及風濕性多肌痛；反應性關節炎；風溼性軟組織疾病；其他起因的炎症性軟組織疾病；退化性關節疾病中的關節炎症症狀(關節病)；肌腱炎、滑囊炎、骨關節炎、外傷性關節炎、痛風(代謝性關節炎)；任何起因的膠原病，例如全身性紅斑狼瘡、硬皮病、多發性肌炎、皮肌炎、修格蘭氏症候群、斯蒂爾病、幼年型類風濕性關節炎；以及骨質疏鬆症及其他骨吸收疾病；
(3)過敏性疾病包括所有形式的過敏性反應，例如過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、寄生蟲感染、血管神經性水腫、花粉熱、蟲咬、對藥物的過敏性反應、血液衍生物、顯影劑等、過敏性休克(強過敏)、蕁麻疹、血管神經性水腫、延遲或速發超敏反應、及接觸性皮炎；
(4)血管病：例如結節性全身動脈炎、結節性多動脈炎、多發性結節性動脈炎、颞動脈炎、韋格納肉芽腫、巨細胞關節炎、動脈粥狀硬化症、再灌注損傷和結節性紅斑、心肌缺血、血栓形成。
(5)皮膚病：例如皮膚炎、牛皮癬、曬傷、燒傷、及濕疹；
(6)腎病、泌尿系病及胰髒病：例如腎病症候群、以及所有類型的腎炎(諸如腎絲球腎炎)；胰臟炎；膀胱炎症後的膀胱異常；可以用本文中所述之化合物及組成物治療的其他腎病，包括尿失禁或者精囊腺炎、膀胱過動症、尿頻、間質性膀胱炎、或者慢性前列腺炎；
(7)肝臟疾病：例如急性肝細胞崩解；各種起因的急性肝炎(諸如由病毒、毒物、藥物引起的)及慢性進行性肝炎和/或慢性間質性肝炎、與肝損傷或肝病有關的肝纖維化，包括酒精性肝硬化、慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪蓄積性肝炎及原發性肝癌所引起或加重的纖維化；
(8)胃腸道疾病：例如潰瘍、發炎性腸道疾病、局部性腸炎(克羅恩氏病)、潰瘍性大腸炎、胃炎、口瘡、乳糜瀉、局部性迴腸炎、腸梗阻、食道炎、非類固醇消炎藥引起的潰瘍、非潰瘍性消化不良、以及胃食道逆流疾病；
(9)神經退化性疾病：例如中風後神經退化的治療/緩解、心跳停止、脫離體外循環、外傷性腦損傷、水腫、脊髓損傷、大腦缺血、發作、與多發性硬化症及其類似疾病相關的神經退化、神經保護、神經生成；
(10)眼病：例如過敏性角膜炎、葡萄膜炎、或虹膜炎、結膜炎、瞼緣炎、視神經炎、脈絡膜炎、青光眼、以及交感性眼炎；
(11)耳、鼻及咽喉(ENT)部的疾病：例如由接觸性濕疹、感染等引起的耳鳴、過敏性鼻炎或花粉熱、牙齦炎、外耳道炎、以及中耳炎；
(12)進行性中樞神經系統疾病或者神經疾病：例如腦水腫，尤其是腫瘤相關的腦水腫、多發性硬化症、與多發性硬化症有關的痙孿、急性腦脊髓炎、腦膜炎、急性脊髓損傷、外傷；認知障礙，如失智症，尤其是退化性失智症(包括老年失智症、阿茲海默氏症、帕金森氏症以及庫賈氏症、亨丁頓氏舞蹈症、畢克氏病、肌萎縮性側索硬化症(ALS))、血管性癡呆(包括多次腦梗塞性失智以及與顱內占位性病變、感染以及相關疾病(諸如HIV)有關的失智症等；基林芭瑞症候群、重症肌無力、中風、以及各種形式的發作(諸如點頭發作)、過動症、運動障礙；
(13)血液病：例如獲得性溶血性貧血、再生不良性貧血、及原發性血小板減少症；
(14)腫瘤病：例如急性淋巴性白血病、霍奇金氏病、惡性淋巴瘤、淋巴肉芽腫、淋巴肉瘤、固態惡性腫瘤、大腸息肉、及廣泛轉移瘤；其他增生性疾病，如糖尿病性視網膜病變及腫瘤血管新生(例如濕性黃斑變性)等。
(15)內分泌疾病：例如內分泌眼病變、內分泌眼眶病(endocrine orbitopathia)、甲狀腺危症、奎汶氏甲狀腺炎、橋本氏甲狀腺炎、貝賽特氏症(Morbus Basedow)、肉芽腫性甲狀腺炎、淋巴瘤性甲狀腺腫、格氏病、I型糖尿病(諸如胰島素依賴型糖尿病)；器官及組織移植以及移植物對抗宿主的疾病；
(16)嚴重休克：例如敗血性休克、過敏性休克、及全身炎性反應綜合征(SIRS)；
(17)病毒或細菌寄生蟲感染疾病：例如AIDS及腦膜炎；以及
(18)各種其他疾病狀態或疾病包括經皮冠狀動脈成形術後的再狹窄、急性及慢性疼痛、動脈粥狀硬化症、再灌注損傷、鬱血性心衰竭、心肌梗塞、熱受傷、外傷後的多器官次級損害、與血液透析有關的壞死性腸炎及症候群、白細胞去除術、粒細胞輸入、類肉瘤病、牙齦炎、發熱；與燒傷有關的外傷所導致的水腫、扭傷或者骨折、大腦水腫及血管水腫、以及糖尿病(諸如糖尿病血管病變、糖尿病神經病變、糖尿病視網膜病變、後毛細血管阻力、以及胰島炎有關的糖尿病症狀(例如，高血糖症、多尿、蛋白尿及亞硝酸鹽增加及血管舒緩素尿排泄))。
本文中所述之化合物及組成物可以單獨或合併地用于胃腸道(GI)疾病或病癥的治療：例如功能性腸胃疾病、潰瘍、發炎性腸道疾病(IBD)、局部性腸炎(克羅恩氏病)、潰瘍性大腸炎、腹瀉、胃炎、口瘡、乳糜瀉、局部性迴腸炎、腸梗阻、功能性消化不良、憩室炎、胃腸道出血、腸易激綜合征(IBS)、非潰瘍性消化不良、以及胃食道逆流疾病。
本文中所述之化合物及藥學組成物可以單獨或合併地用于搔癢症(搔癢)的治療或預防。例如發生在皮膚的搔癢症(皮膚搔癢症)、神經病性搔癢症、神經性或者精神性搔癢症等將全部被包括在內。搔癢症(搔癢)可以是原發性皮膚病或系統性疾病的的症狀。臭名昭著的導致密集搔癢症的皮膚病包括疥瘡、蝨病、蟲咬、蕁麻疹、異位性及接觸性皮膚炎、扁平苔癬、痱子、及泡疹樣皮炎。在其他情況下，搔癢症是顯著的並且沒有任何可識別的皮膚病竈：例如幹皮病(尤其在老年人)、系統性疾病、以及可產生搔癢的某些藥物的使用。引起全身搔癢症的系統性疾病包括膽汁淤積病、尿毒症、真性紅細胞增多症、以及血液腫瘤。搔癢症亦可發生在在孕期的後幾個月。巴比妥酸鹽類、水楊酸鹽類、嗎啡及古柯鹼可以導致搔癢症。搔癢症的較不確定的因素包括甲狀腺機能亢進症及甲狀腺機能減退症、糖尿病、缺鐵症、及許多類型的內部癌症。
本文中所述之化合物及藥學組成物可以單獨或合併地用于治療或預防物質濫用相關症狀、病癥或疾病，其包括，例如藥物濫用及藥物戒斷。濫用的物質可包括酒精、安非他命類、安非他命樣物質、咖啡因、大麻、古柯鹼、幻覺劑、吸入劑、類鴉片、尼古丁(和/或煙草制品)、海洛因、巴比妥酸鹽，苯環己哌啶(或者苯環己哌啶樣化合物)、鎮靜催眠藥、苯二氮平類、或者前述的任意組合。該化合物及藥學組成物亦可以被用于治療戒斷症狀以及物質引起的焦慮或者情緒失調。另外，它們可以用來減輕煙草渴想；治療尼古丁依賴、成癮、或戒斷；或者協助中止或減輕需要治療受試者的煙草依賴。
本文中所述之化合物及藥學組成物可以單獨或合併用于精神異常的治療或預防，諸如憂鬱症(包括重度憂鬱症、兩極抑鬱症、單極型憂鬱症、單發或複發的嚴重抑郁發作(例如具有或沒有精神病特征、緊張性精神症特征、和/或憂郁症特征)、產後抑郁症、季節性情感障礙、情緒障礙疾病(例如具有早期或晚期發作或者具有或沒有非典型性特征)、神經性憂郁及社會畏懼症、伴隨失智症的憂鬱、與纖維肌痛症有關的憂鬱症、焦慮、精神病、社交情感性疾病、和/或認知疾患)；躁郁症、雙相情感障礙、極端精神病狀態(諸如狂躁、精神分裂症、及期望行為穩定時的過度情緒起伏)；創傷後壓力心理障礙症；恐慌症；強迫症(例如強迫性疾病、刻板症(stererotypic)、自虐及重複行為、拔毛症)。本文中所述之化合物及藥學組成物亦可以單獨或合併地用于治療或預防注意障礙諸如ADHD(注意力缺乏多動症)、過動症、自閉症、焦慮狀態、廣泛性焦慮症、廣場恐懼症、以及以社交退縮為特征的行為狀態。它們亦可以用于精神性震顫的治療，例如運動障礙(例如與帕金森氏症有關)、肌緊張不足或者痙孿(例如與多發性硬化症有關)。
本文所述之化合物及藥學組成物可以單獨或合併地用于治療或預防自體免疫疾病或病癥或者與所述疾病或病癥有關的至少一種症狀，其包括例如斑禿(亦稱為全身性硬化症(SS))、澱粉樣變性、肌萎縮性側索硬化症、僵直性脊椎關節炎、僵直性脊椎炎、抗磷脂症候群、自體免疫艾迪生病、自體免疫溶血性貧血、自體免疫性肝炎、自體免疫性內耳病(AIED)、自體免疫淋巴增生症候群(ALPS)、自體免疫血小板減少性紫斑(ATP)、白塞病、心肌病、乳糜性疱疹樣口炎性腹瀉(celiac sprue-dermatitis hepetiformis)；慢性疲勞免疫官能障礙症候群(CFIDS)、慢性脫髓鞘多發性神經炎(CIPD)、瘢痕性類天疱瘡、冷凝集素病、結締組織疾病、crest症候群(crest syndrome)、克羅恩氏病、惡性萎縮性丘疹病、幼年型皮肌炎、盤狀紅斑狼瘡、原發性混合型冷凝球蛋白症、纖維肌痛症-纖維肌炎、移植物對抗宿主的疾病、移植排斥、葛瑞夫茲氏病、基林芭瑞症候群、橋本氏甲狀腺炎、特發性肺纖維化、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、免疫球蛋白A腎病變、胰島素依賴型糖尿病、幼年型慢性關節炎(still's disease)、幼年型類風濕性關節炎、紅斑性狼瘡、梅尼爾氏症、多發性硬化症、重症肌無力、惡性貧血、結節性多動脈炎、多軟骨炎、多腺體症候群、風濕性多肌痛、多發性肌炎及皮肌炎、原發性無丙種球蛋白血症、原發性膽汁性肝硬化、牛皮癬、乾癬性關節炎、雷諾氏徵候群、反應性關節炎、雷德氏症候群、風濕熱、類風濕性關節炎、類肉瘤病、硬皮病(進行性全身性硬化症(PSS)、薛格連氏症候群、僵人症候群、全身性紅斑狼瘡、高安氏動脈炎、顳動脈炎/巨細胞動脈炎、潰瘍性大腸炎、未分化型脊椎炎、葡萄膜炎、白斑病、以及韋格納肉芽腫。本文中所述之化合物及藥學組成物可以單獨或合併地用于患多發性硬化症或其他自體免疫疾病個體的神經保護。
本文中所述之化合物及藥學組成物可以單獨或合併地用于神經疾病或神經退化性疾病的治療或預防。神經退化性疾病的實例包括失智症，尤其是退化性失智症，其包括老年失智症、阿茲海默氏症、畢克氏病、亨丁頓氏舞蹈症、帕金森氏症、朊病毒病及庫賈氏病、運動神經元病；血管性癡呆(包括多次腦梗塞性失智症)；以及與顱內占位性病變有關的失智症；外傷；感染及相關疾病(包括HIV感染)；帕金森氏症中的癡呆；代謝；毒素；缺氧症及維生素缺乏症；以及與老化有關的輕微認知障礙，尤其是與年齡有關的記憶障礙。神經疾病的實例包括肌萎縮性側索硬化症(ALS)、多發性硬化症、癲癇症、局部缺血、外傷性腦損傷，腦炎、眼外傷、中風及神經炎。此處所述的化合物及組成物亦可以用于治療/減輕與中風有關的神經退化或腦活性降低、心跳停止、脫離體外循環、外傷性腦損傷、缺氧症、低血糖症，氣體中毒，藥物中毒、糖尿病、水腫、脊髓損傷、大腦缺血、腦梗塞、腦出血、蜘蛛膜下腔出血、發作、與多發性硬化症有關的神經退化及其類似疾病。
本文中所述之化合物及藥學組成物可以單獨或合併地用于治療或預防眼病，包括例如青光眼(諸如正常眼壓性青光眼)、與青光眼相關的眼內壓視網膜炎、視網膜病變、葡萄膜炎、及對眼組織的急性損傷(例如結膜炎)。眼病亦包括視網膜和視神經的神經退化性疾病，例如具有患青光眼的風險的患者，諸如高眼內壓、青光眼家族史、對側眼睛及高度近視中的青光眼。
本文中所述之化合物及組成物亦可以單獨或合併地用于食慾相關疾病的治療或預防，諸如嘔吐、嘔吐及噁心、食物行為問題或者餵食疾病(例如厭食症、極度消瘦(cachexias)、浪費食物癥(wasting conditions)及貪食症)以及肥胖症或肥胖相關疾病(例如第二型糖尿病、高脂血症)。
某些婦科疾病可以藉由利用本文中所述之化合物或組成物抑制由于激素引起的子宮收縮及由前列腺素類引起的肌肉收縮而被治療，例如早產、月經痛性痙攣、月經不規則、痛經。
一些睡眠障礙可以用本文中所述之化合物或組成物治療，例如失眠症、夜驚、噩夢、清醒夢、不安、睡中磨牙、夢行症、嗜睡症、晝夜節律失調症及其類似睡眠障礙。與神經疾病或精神障礙或者疼痛有關的睡眠障礙亦包括在內。
可用本發明之化合物及組成物治療的心血管疾病包括心肌缺血、血栓形成、高血壓或者心律失常。
本發明之化合物及組成物亦可用于寵物、奇異動物以及家畜，包括而不局限于狗、貓、小鼠、大鼠、倉鼠、沙鼠、豚鼠、兔、馬、豬及牛的獸用醫療。
在另一個實施例中，本發明提供一種抑制生物樣品中的脂肪酸醯胺水解酶之方法，其包括：將所述生物樣品與本發明之化合物或組成物相接觸。在生物樣品中的脂肪酸醯胺水解酶抑制劑的使用可用于熟習該項技術者所知的多種目的。此種目的的實例包括而不局限于生物測定以及生物標本儲存。
合並藥物治療：
本文中所述之化合物及藥學組成物可以與一種或一種以上其它治療劑合併用藥。對于與一個以上活性藥劑的合並給藥治療，在此活性藥劑是單獨的劑型，活性藥劑可以單獨給藥或者合並給藥。另外，一個藥劑的給藥可以是在其他藥劑的給藥之前、同時、或之後。
當與其他藥劑同時給藥時，例如當與其他疼痛藥物同時給藥時，第二種藥劑的“有效量”將取決于所使用藥物的類型。許可的藥劑的合適劑量對于熟習該技術者是衆所周知的，並且其可被熟習該技術著者根據受試者的病情、被治療疾病的類型以及所用的本文所述的化合物的量進行調節。在未明確地注明劑量的情況下，應當假設是有效量。例如，可以給受試者投與本文所述化合物的劑量為大約0.001至大約100 mg/kg體重/日、大約0.001至大約50 mg/kg體重/日、大約0.001至大約30 mg/kg體重/日、大約0.001至大約10 mg/kg體重/日的範圍內。
當采用合並給藥治療時，有效劑量可通過使用第一量(a first amount)的選自表1的化合物或者其藥學上可接受之鹽、溶劑化物(例如水合物)、共晶或者前驅藥和第二量的另一種合適的治療劑(例如治療疼痛的藥劑)而獲得。
在本發明的一個實施例中，選自表1的化合物及其他治療劑均以有效劑量(亦即，如果單獨給藥時每種均將產生療效)給藥。在其他實施例中，選自表1的化合物及其他治療劑分別以單獨使用不產生療效的劑量(亞治療劑量)給藥。在又一個實施例中，選自表1的化合物以有效量給藥，而其它治療劑以亞治療劑量給藥。在又一實施方式中，選自表1的化合物以亞治療劑量給藥，其它治療劑(例如合適的癌症治療劑)以有效量給藥。
本文中使用之術語“合併”或者“同時給藥”可被互換使用以表示多于一種的治療藥的使用(例如，一種或一種以上預防劑和/或治療劑)。術語使用並不限制向受試者投與治療藥(例如預防劑和/或治療劑)的順序。
同時給藥包括大致同時地投與第一量及第二量的化合物，諸如在單個藥學組成物，例如具有第一與第二量的固定比率的膠囊或片劑，或者在多劑量中，各化合物的單獨的膠囊或者錠劑。另外，此種同時給藥亦包括依任意順序以相繼的方式使用各化合物。當同時給藥涉及第一量的表1的化合物及第二量的另一種治療劑的單獨給藥時，此等化合物的給藥時間充分接近以具有預期的治療效果。例如，可以導致預期治療效果的各次給藥之間的時段，可以在數分鐘至數小時的範圍內，並且其可以在考慮各化合物的性質，諸如效力、溶解度、生物可用度、血漿半衰期以及動力學特征情況下被決定。例如，選自表1的化合物與第二治療劑可以彼此在大約24小時內、大約16小時內、大約8小時內、大約4小時內、大約1小時內、或者大約30分鐘內以任意順序給藥。
更具體地，投與受試者的第一治療劑(例如預防劑或者治療劑，諸如本文所述的化合物)的給藥可以在第二治療劑(例如預防基或者治療劑諸如抗癌劑)之前(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、或者12週)給藥、同時給藥、或者在第二治療劑給藥之後(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、或者12週)給藥。
可以與本文中所述之化合物合並給藥的的其他治療劑包括而不局限于：
脂肪酸醯胺水解酶抑制劑：例如OL-135、LY2183240、URB-597、CAY-10402、PF-750、BMS-469908、SSR-411298、TK-25、PF-04457845、PF-3845、SA-47、JNJ-245、JNJ-28833155及JNJ-1661010；
止痛藥，諸如乙醯胺基酚或者撲熱息痛；
非類固醇抗炎藥物(NSAID)諸如丙酸衍生物類(阿明洛芬(alminoprofen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxicacid)、卡洛芬(carprofen)、芬胡芬(fenhufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、(異丁苯乙酸)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、和硫噁洛芬(tioxaprofen))、乙酸衍生物類(吲哚美辛、硫噁洛芬(acem etacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、環氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、呋羅芬酸(furofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、奧克皮奈克酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托美丁(tolmetin)、齊多美辛(zidometacin)、及佐美酸(zomepirac))、滅酸衍生物類(fenamic acid derivatives)(甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefe-namic acid)、及托芬那酸(tolfenamic acid))、聯苯羧酸衍生物類、昔康類(oxicams)(伊索昔康(isoxicam)、美洛昔康(meloxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替諾昔康(tenoxican))、水楊酸鹽(乙醯水楊酸、柳氮磺吡啶(sulfasalazine))以及吡唑啉酮類(pyrazolones)(阿紮丙宗(apazone)、百滋皮珀龍(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羟布宗(oxyphenbutazone)、保泰松(phenylbutazone))、以及COX-2抑制劑，諸如昔布類(coxibs)(塞來昔布(celecoxib)、地拉考昔(deracoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)及依托考昔(etoricoxib))；
其他疼痛緩解劑，諸如加巴噴丁(gabapentin)、外用辣椒素(topical capsaicin)、他尼珠單抗(tanezumab)、埃巴西汀(esreboxetine)；
鴉片受體激動劑，諸如嗎啡、丙氧吩(propoxyphene(DarvonTM))、曲馬朵(tramadol)、丁丙諾啡(buprenorphin)；
大麻素受體激動劑，諸如屈大麻酚(dronabinol)、Δ9-THC、CP-55940、WIN-55212-2、HU-210；
抗感染劑；
鈉離子通道阻斷劑，諸如卡馬西平、美西律(mexiletine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、普瑞巴林(pregabalin)、泰克汀(tectin)、NW-1029、CGX-1002；
N-型鈣離子通道阻斷劑，諸如齊考諾肽(ziconotide)、NMED-160、SPI-860；血清基能及去甲腎上腺素能調控劑，諸如SR-57746、帕羅西汀(paroxetine)、度洛西汀(duloxetine)、可樂定、阿米替林(amitriptyline)、西酞普蘭(citalopram)；
局部麻醉劑，諸如氨溴索、利多卡因；
VR1激動劑及拮抗劑，諸如NGX-4010、WL-1002，ALGRX-4975、WL-10001、AMG-517；
用于偏頭痛的藥劑，諸如舒馬普坦(sumatriptan)、佐米曲普坦(zolmitriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、依來曲坦(eletriptan)、蛇根堿(rauwolscine)、育亨賓(yohimbine)、甲氧氯普胺(metoclopramide)；
用于治療局部性搔癢症的局部藥劑：例如樟腦油/薄荷腦洗劑或者含0.125至0.25%薄荷腦的乳膏、多塞平(doxepin)(例如SinequanTM、ZonalonTM)、苯酚(phenol)(例如Cepastat、Chloraseptic漱口藥水、Ulcerease)、0.5至2%的普莫卡因(pramoxine)(例如AnusolTM軟膏，Proctofoam-NS、TronolaneTM乳膏、TucksTM痔瘡藥)、局部麻醉劑的低共熔混合物(EMLA)、及類固醇；
抗炎劑及/或免疫抑制劑，諸如氨甲喋呤(methotrexate)、環孢素A(包括諸如環孢素微乳液等)、他克莫司、類固醇、他汀類、幹擾素、RemicadeTM(英利昔單抗(infliximab))、EnbrelTM(依那西普(etanercept))及HumiraTM(阿達木單抗(adalimumab))；
設計用來治療煙草濫用的藥劑：例如尼古丁受體部分激動劑、安非他酮鹽酸鹽(bupropion hypochloride)(商品名亦稱為ZybanTM)及尼古丁替代治療劑；
ADD/ADHD藥劑：例如RitalinTM(哌甲酯鹽酸鹽(methylphenidate hydroch1oride))、StratteraTM(托莫西汀鹽酸鹽(atomoxetine hydrochloride))、ConcertaTM(哌甲酯鹽酸鹽(methylphenidate hydrochloride))及AdderallTM(安非他命天冬胺酸鹽；安非他命硫酸鹽；右苯丙胺糖酸鹽(dextroamphetamine saccharate)；及右旋安非他命硫酸鹽(dextroamphetamine sulfate))；
用于治療酒精中毒的藥劑，諸如類鴉片拮抗劑(例如，納曲酮(naltrexone)(商品名亦稱為ReVia M)及納美芬(nalmefene))，二硫化四乙基秋蘭姆(disulfiram)(商品名亦稱為AntabuseTM)、及阿坎酸(acamprosate)(商品名亦稱為CampralTM))；
用于減輕酒精戒斷症狀的藥劑，諸如苯二氮平類、β-阻斷劑、可樂定、卡馬西平、普瑞巴林(pregabalin)、及]加巴噴丁(gabapentin)(NeurontinTM)；
抗高血壓藥：例如ACE抑制劑以及血管收縮素II受體阻斷劑諸如貝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、賴諾普利(lisinopril)、坎地沙坦(candesartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、奧美沙坦(olmesartan)、替米沙坦(telmisaftan)、缬沙坦(valsartan)等、腎素抑制劑諸如阿利吉侖(aliskiren)等、血管舒張劑諸如米諾地爾(minoxidil)等。
用于治療青光眼的藥劑：例如直接作用性縮瞳劑(膽鹼能激動劑)、間接作用性縮瞳劑(膽鹼酯酶抑制劑)、碳酸酐酶抑制劑(例如，乙酰唑胺(acetazolamide)、醋甲唑胺(methazolamide)、布林唑胺(brinzolamide)、多佐胺(dorzolamide))、選擇性腎上腺素促效劑(例如安普樂定(apraclonidine)、溴莫尼定(brimonidine))、β-阻斷劑(噻嗎洛爾(timolol)、倍他洛爾(betaxolol)、卡替洛爾(carteolol)、左倍他洛爾(levobetaxolol)、左布諾洛爾(levobunolol)、美替洛爾(metipranolol))、滲透性利尿劑(例如甘油、甘露醇)；
抗抑鬱劑：例如SSRIs(例如氟西汀(fluoxetine)、西酞普蘭(citalopram)、非莫西汀(femoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)、吲達品(indalpine)、舍曲林(sertraline)、齊美利定(zimeldine))、三環抗抑鬱劑(例如，丙咪嗪(imipramine)、阿密曲替林(amitriptiline)、氯米帕明(chlomipramine)及去甲阿米替林(nortriptiline))、多巴胺能抗抑鬱劑(例如安非他酮(bupropion)及安咪奈丁(amineptine))、SNRIs(例如文拉法辛(venlafaxine)及瑞波西汀(reboxetine))；
認知改善劑：例如多奈哌齊鹽酸鹽(donepezil hydrochloride)(AriceptTM)以及其他乙醯膽鹼酯酶抑制劑；
抗嘔吐葯：例如5HT3拮抗劑，諸如昂丹司瓊(ondansetron)、格拉司瓊(granisetron)、甲氧氯普胺(metoclopramide)等；
神經保護劑：例如美金剛(memantine)、左旋多巴、溴麥角環肽(bromocriptine)，培高利特(pergolide)、他利克索(talipexol)、普拉克索(pramipexol)，卡麥角林(cabergoline)、正在研究中的神經保護劑，包括抗凋亡藥物(CEP 1347及CTCT346)、拉紮洛依(lazaroids)、生物能劑(bioenergetics)、抗谷氨酸能劑(antiglutamatergic agents)、及多巴胺受體。其他臨床評估的神經保護劑是例如單胺氧化酶B抑制劑司立吉林(selegiline)及]雷沙吉蘭(rasagiline)、多巴胺激動劑、以及複合物I粒線體增強劑(fortifier)輔酶Q10；
抗精神病藥物：例如齊拉西酮(ziprasidone)(GeodonTM)，利哌立酮(risperidone)(RisperdalTM)、及奧氮平(olanzapine)(ZyprexaTM)；
用于多發性硬化症的藥劑，諸如β-幹擾素(例如AvonexTM，BetaseronTM)、巴氯芬(baclofen)及CopaxoneTM；
緩解疾病型抗風濕藥物(DMARDS)，諸如氨甲喋呤(methotrexate)、阿紮斯托品(azathioptrine)、來氟米特(leflunomide)、盤斯那名(pencillinamine)、金鹽(gold salts)、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil)、環磷酰胺、CP-690550；生物反應修飾劑(BRMs)諸如EnbrelTM、RemicadeTM、IL-1拮抗劑等；非類固醇消炎止痛藥諸如吡羅昔康(piroxicam)、萘普生(naproxen)、吲哚美辛、異丁苯乙酸等；COX-2選擇性抑制劑，諸如CelebrexTM；COX-1抑制劑諸如FeldeneTM等；免疫抑制劑諸如甾類(steroids)、環孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素(rapamycin)及其類似物；
PDE4抑制劑，諸如茶鹼、屈他維林(drotaverine)鹽酸鹽、西洛司特(cilomilast)、羅氟司特(roflumilast)、登布茶堿(denbufylline)、咯利普蘭(rolipram)、替托司特(tetomilast)、恩丙茶堿(enprofylline)、阿羅茶堿(arofylline)、西潘茶堿(cipamfylline)、妥非司特(tofimilast)、非明司特(filaminast)、吡拉米司特(piclamilast)、(R)-(+)-4-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基]吡啶、麥薮普埃姆(mesopram)、N-(3,5-二氯-4-吡啶yl)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H--吲哚-3-基]-2-側氧基乙醯胺、CDC-801(Celgene)、CC-1088(Celgene)、利米司特(Lirimilast)、ONO-6126(Ono)、CC-10004(Celgene)及MN-001(Kyorin)、異丁司特(ibudilast)和己酮可可堿(pentoxifylline)，以用于治療炎症、肺病以及支氣管擴張藥；
類固醇如培他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、可體松、地塞米松(dexamethasone)、氫化可的松(hydrocortisone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、潑尼松龍(prednisolone)、脫氫可的松(prednisone)及曲安西龍(triamcinolone)等；
組織胺H1受體拮抗劑，如蔔洳非尼臘明(bromopheniramine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)、曲普利啶(triprolidine)、氯馬斯汀(clemastine)、可他敏(diphenhydramine)、二苯拉林(diphenylpyraline)、曲吡那敏(tripelennamine)、羟嗪(hydroxyzine)、梅茲喋嗪(methdiazine)、異丙嗪(promethazine)，阿利馬嗪(trimeprazine)、阿紮他定(azatadine)、賽庚啶(cyproheptadine)、安他唑啉(antazoline)，非尼拉敏(pheniramine)、美吡拉敏(pyrilamine)、阿司咪唑(astemizole)、特非那定(terfenadine)、氯雷他定(loratadine)、西替利嗪(cetirizine)、地氯雷他定(desloratadine)、非索非那定(fexofenadine)和左西替利嗪(levocetirizine)等；
組織胺H2受體拮抗劑，諸如西咪替丁(cimetidine)、法莫替丁(famotidine)及雷尼替丁(ranitidine)等；
氫離子幫浦抑制劑，諸如奧美拉唑(omeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)及艾美拉唑(esomeprazole)等；
白三烯拮抗劑及5-脂肪加氧酶抑制劑，諸如紮魯司特(zafirlukast)、孟魯司特(montelukast)、普侖司特(pranlukast)及齊留通(zileuton)等；
菸鹼乙醯基膽鹼受體激動劑，諸如ABT-202、A-366833、ABT-594；BTG-102、A-85380、CGX1204等；
P2X3受體拮抗劑，諸如A-317491、ISIS-13920、AZD-9056；
NGF激動劑及拮抗劑，諸如RI-724、RI-1024、AMG-819，AMG-403、PPH 207等；
NK1及NK2拮抗劑，諸如DA-5018、R-116301；CP-728663、ZD-2249等；
NMDA拮抗劑，諸如NER-MD-11、CNS-5161、EAA-090、AZ-756、CNP-3381；鉀離子通道調控劑，諸如CL-888、ICA-69673、瑞替加濱(retigabine)等；
GABA調控劑，諸如拉考沙胺(lacosamide)及丙泊酚(propofol)等；
抗癌劑，諸如酪胺酸激酶抑制劑伊馬替尼(imatinib)(GleevecTM/GlivecTM)及吉非替尼(gefitinib)(IressaTM)；
抗高脂血症藥物，諸如他汀類、依折麥布(ezetimibe)、尼克酸(niacin)及膽酸結合樹脂；
食慾抑制劑，例如西布曲明(sibutramine)、他拉納班(taranabant)、瑞莫巴瑪特(rimobamant)；
抗糖尿病藥物，諸如胰島素、甲苯磺丁脲(tolbutamide)(Orinase TM)，,醋酸己脲(acetohexamide)(DymelorTM)、妥拉磺脲(tolazamide)(TolinaseTM)、氯磺丙脲(chlorpropamide)(DiabineseTM)、格列甲嗪(glipizide)(GlucotrolTM)、格列本脲(glyburide)(DiabetaTM、Micronase TM、GlynaseTM)、格列美脲(glimepiride)(AmarylTM)、格列齊特(gliclazide)(DiamicronTM)、瑞格列奈(repaglinide)(PrandinTM)、那格列奈(nateglinide)(starlixTM)、普蘭林肽(pramlintide)(symlinTM)及艾塞那肽exenatide(ByettaTM)；
血清基能和去甲腎上腺素能調控劑，諸如SR-57746、帕羅西汀(paroxetine)、度洛西汀(duloxetine)、可樂定、阿米替林(amitriptyline)、西酞普蘭(citalopram)、氟班色林(flibanserin)；以及
胃腸藥：例如瀉劑(例如蘆比前列酮(lubiprostone)(AmitizaTM)、Fybogel、Regulan、Normacol等)、用于治療慢性特發性便秘及大腸躁鬱症的胃腸道藥劑、胃腸動力促進劑(例如多潘立酮(domperidone)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、莫沙必利(mosapride)、伊托必利(itopride))、解痙藥物(例如抗膽鹼能，諸如天仙子胺(hyoscyamine)或雙環維林(dicyclomine)等)；抗腹瀉藥物，諸如洛哌丁胺(loperamide)(ImodiumTM)及次水楊酸铋(如在Pepto BismolTM及KaopectateTM所見)、GCC(鳥苷酸環化酶C(Guanylate Cyclase C))激動劑(例如利那洛肽(linaclotide))、5HT4激動劑(例如替加薩羅(tegasarod))、5HT3拮抗劑(例如阿洛司瓊(alosetron)、雷莫司瓊(ramosetron)、昂丹司瓊(ondansetron))。
實施例 一般分析技術
使用Polar C18管柱(column)和5至60%乙腈/水在Waters Acquity system上進行時間為5分鍾的LC/MS分析。用于MS的離子化方法為電噴灑法。
利用ISCO系統進行自動管柱層析法。在每種情況下使用Companion、Combiflash、或者Combiflash Rf中的一種。
在個人化學優化器(Personal Chemistry Optimizer)上進行微波反應，溫度為0-240oC、功率為0-300 W，壓力為0-21 bar。
在Varian Prepstar儀器上實施用于純化的HPLC，其采用下列條件：
溶劑A：0.1%的三氟乙酸水溶液
溶劑B：0.1%的三氟乙酸乙腈溶液
提供在本實例中的所有參考內容均以引用的方式全部並入本文。本文中使用之所有簡寫、符號及協定與當代科學文獻中所使用一致。例如，參見Janet S. Dodd編，The ACS Style Guide：A Manual for Authors and Editors，第2版，Washington，D.C.：美國化學社，1997，其全部內容以引用的方式全部並入本文。
實例1(見路徑1，步驟A、B、C及D) 2-(1-((5-氯吡嗪-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(12)
0℃條件下向5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(3.45 g，21.4 mmol)溶解于二氯甲烷(100 mL)所形成的溶液中添加草醯氯(2.06 mL，23.5 mmol)。30分鐘後，將反應物升溫至室溫，LCMS分析表明存在酮酰氯(經由分析甲醇解產物)。將反應混合物濃縮至幹然後再溶解于二氯甲烷(100 mL)並冷卻至0℃。添加甲醇(8.00 mL，198 mmol)然後將反應混合物升溫至室溫，導致固體沈澱物的形成，將沈澱物過濾並用已烷清洗，乾燥，從而得到淺粉紅色固體2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙酸甲酯(4.08 g，16.5 mmol，產率為77%)。該物質無需進一步純化。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):8.49(br.s,1H),7.59(d,1H),7.22(d,1H),6.88(dd,1H),3.98(s,3H),3.87(s,3H),2.45(s,3H)。
將2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙酸甲酯(672 mg，2.72 mmol)、甲磺酸(5-氯吡嗪-2-基)甲酯(787 mg，3.53 mmol)、碳酸鉀(451 mg，3.26 mmol)及碘化鉀(22.6 mg，0.136 mmol)溶解于N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)所形成的溶液于65℃下加熱6小時，然後將反應物稀釋于水中並用飽和氯化鈉溶液處理，用乙酸乙酯萃取(3×100 mL)，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮至深棕色的油。利用矽膠層析法(Luknova 80g，20 mL/min)使用30至100%的溶解于已烷的乙酸乙酯進行60分鐘以上(over 60 minutes)純化。分離得到棕褐色固體2-(1-((5-氯吡嗪-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙酸甲酯(818 mg，2.19 mmol，產率為80%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):8.54(d,1H),8.05(s,1H),7.54(d,1H),7.16(d,1H),6.88(dd,1H),5.44(s,2H),3.99(s,3H),3.86(s,3H),2.87(s,3H)。
向2-(1-((5-氯吡嗪-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙酸甲酯(810 mg，2.167 mmol)溶解于四氫呋喃(9.3 mL)、甲醇(3.1 mL)及水(3.1 mL)所形成的溶液中添加氫氧化锂一水合物(136 mg，3.25 mmol)。將反應混合物于室溫下攪拌3小時，然後濃縮至殘留物，再溶解于水並用乙酸乙酯(3×50 mL)清洗。用3M鹽酸溶液酸化水層，用乙酸乙酯(3×100 mL)進行反萃取，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮，從而得到棕黃色固體2-(1-((5-氯吡嗪-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙酸(737 mg，2.05 mmol，產率為95%)。1H NMR(400 MHz,CD3CN)δ(ppm):8.52(d,1H),8.37(d,1H),7.59(d,1H),7.37(d,1H),6.90(dd,1H),5.56(s,2H),3.84(s,3H),3.86(s,3H),2.69(s,3H)。[在1H NMR譜中未見看到羧酸質子]。LCMS：1.62 min：[ES]-發現358.20。
向2-(1-((5-氯吡嗪-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙酸(500 mg，1.39 mmol)及三乙胺(969 μL，6.95 mmol)溶解于乙腈(6.9 mL)所形成的溶液中添加2-甲氧基吡啶-4-胺190 mg，1.53 mmol)，接著添加50%的T3P(2.48 mL，4.17 mmol)的乙酸乙酯溶液。將所形成溶液于室溫下攪拌4小時，然後用LCMS分析表明反應完成。將水添加至反應混合物中，然後用乙酸乙酯萃取(3×50 mL)，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮至殘留物。利用矽膠層析法(Luknova 80g，20 mL/min)使用30至100%溶解于已烷的乙酸乙酯進行60分鐘以上(over 60 minutes)純化，從而得到黃色固體狀2-(1-((5-氯吡嗪-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(435 mg，0.934 mmol，產率為67%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.03(br.s,1H),8.55(d,1H),8.14(d,1H),8.05(s,1H),7.76(d,1H),7.25(d,1H),7.15(d,2H),6.89(dd,1H),5.46(s,2H),3.96(s,3H),3.87(s,3H),2.77(s,3H)。LCMS：2.50 min，[ES]-發現464.30。
實例2(见一般路徑2，步驟E、F、C及D) 2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(3)
室溫下向2-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶(74.4 mg，0.563 mmol)及4-氯苄基氯(0.0780 mL，0.619 mmol)溶解于DMSO(8 mL)所形成的溶液中添加氫氧化鉀粉末(69.5 mg，1.24 mmol)。將反應物于室溫下攪拌12小時，然後LCMS分析表明反應完成。將反應混合物稀釋于水中並用二氯甲烷萃取(3×50 mL)，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮至澄清殘留物。利用矽膠層析法使用30至90%的溶解于已烷的乙酸乙酯進行80分鐘以上(over 80 minutes)純化，從而得到灰白色固體狀1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶(64.2 mg，0.250 mmol，產率為44%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):8.41(dd,1H),7.41(d,1H),7.24(d,2H),7.01(dd,1H),6.86(d,2H),6.54(s,1H),5.27(s,2H),2.41(s,3H)。
向1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶(341 mg，1.33 mmol)溶解于二氯甲烷(25 mL)所形成的溶液中添加三氯化鋁(886 mg，6.65 mmol)。將混合物于室溫下攪拌20分鐘，然後添加乙基草醯氯(0.744 mL，6.65 mmol)。將反應混合物于室溫下再攪拌3小時，然後倒入冰並用乙酸乙酯萃取(3×50 mL)，乾燥(硫酸鈉)過濾並濃縮，從而得到灰白色固體2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)-2-側氧基乙酸(76.5 mg，0.233 mmol，產率為18%)。此物質不經任何純化而用于下一步驟。觀察到痕量的此反應的想要的產物2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)-2-側氧基乙酸乙酯，並且其未自反應混合物中分離出來。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):8.44(dd,1H),7.41(dd,1H),7.20(d,2H),7.04(dd,1H),6.84(d,2H),6.54(s,1H),5.27(s,2H),2.77(s,3H)[在1H NMR未捡测到羧酸质子]。LCMS：2.18 min,[ES]-發現327.10。
向2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)-2-側氧基乙酸(76.5 mg，0.218 mmol)溶解于乙腈(7 mL)所形成的溶液中添加三乙胺(0.304 mL，2.18 mmol)、2-甲氧基吡啶-4-胺(29.8 mg，0.240 mmol)，接著添加T3P(972 mg，1.53 mmol)的50%乙酸乙酯溶液。將反應物加熱至60℃並保持2小時，然後添加另外的三乙胺(0.304 mL，2.18 mmol)及T3P溶液(972 mg，1.53 mmol)。將反應混合物于60℃下攪拌12小時，然後將其稀釋于水中，用乙酸乙酯萃取(3×50 mL)，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮至殘留物。利用矽膠層析法(Luknova40g，20 mL/min)使用10至60%溶解于已烷的乙酸乙酯進行60分鐘以上(over 60 minutes)純化。分離得到淺棕黃色固體2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(31 mg，0.071 mmol，產率為33%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):12.5(br.s,1H),8.55(dd,1H),8.08(d,1H),7.55(dd,1H),7.23-7.29(m,4H),7.18(dd,1H),6.87(d,2H),5.34(s,2H),3.90(s,3H),2.70(s,3H)。
實例3(見一般路徑3,步驟E及步驟G) 2-(1-(4-氯苄基)-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(15)
向2-甲基-1H-吲哚-5-甲腈(1.89 g，12.1 mmol)及1-氯-4-(氯甲基)苯(1.53 mL，12.1 mmol)的DMSO(40.3 mL)室溫溶液中添加氫氧化鉀粉(1.39 g，24.2 mmol)。將反應混合物于室溫下攪拌12小時，然將其稀釋于水中，用二氯甲烷萃取(3×50 mL)，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮至澄清殘留物。利用矽膠層析法使用10至60%溶解于已烷s的乙酸乙酯進行75分鐘以上(over 75 minutes)純化，從而得到灰白色固體狀1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲腈(2.75 g，9.80 mmol，產率為81%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):7.88(d,1H),7.34(dd,1H),7.26(d,2H),7.20(d,1H),6.86(d,2H),6.41(s,1 H),5.29(s,2H),2.30(s,3H)。
向1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲腈(360 mg，1.28 mmol)溶解于二氯甲烷(25 mL)所形成的室溫溶液中，添加N,N-二甲基甲醯胺(1滴)，接著逐滴添加(30分鐘內)草醯氯(0.559 mL，6.41 mmol)的二氯甲烷(25 mL)溶液。將反應混合物于室溫下攪拌2小時，然後濃縮至幹燥，而得到棕色固體。將該固體再溶解于二氯甲烷(25 mL)，得到深棕色溶液，向其中添加三乙胺(0.894 mL，6.41 mmol)及2-甲氧基吡啶-4-胺(0.251 g，2.02 mmol)。室溫下攪拌反應混合物12小時，然後藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液(200 mL)而使反應猝滅，用二氯甲烷萃取(3×100 mL)，乾燥(硫酸鎂)，過濾，並濃縮至固體。利用矽膠層析法使用5至20%的溶解于二氯甲烷的7:1乙腈：甲醇混合物進行60分鐘以上(over 60 minutes)純化，從而得到黃色固體狀2-(1-(4-氯苄基)-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(248 mg，0.540 mmol，產率為42%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.09(br.s,1H),8.57(d,1H),8.15(d,1H),7.47(dd,1H),7.31(s,2H),7.29(s,1H),7.23(d,1H),7.17(dd,1H),6.92(d,2H),5.40(s,2H),3.96(s,3H),2.72(s,3H)；LCMS：[ES]+發現459.14。
實例4a(見一般路徑4，步驟H、M及K) 2-(3-氟-4-甲氧基苯基)肼
將3-氟-4-甲氧基苯胺(25.0 g，177 mmol)溶解于12M濃鹽酸水溶液(60 mL)的室溫溶液攪拌2小時，然後冷卻至0℃，在45分鐘內向其中逐滴添加亞硝酸鈉(14.2 g，205 mmol)溶解于水(50 mL)所形成的溶液，同時監測內部溫度使得反應溫度不超過5℃。于0℃下攪拌1小時後，將反應混合物緩慢傾倒入0℃的預先制備的氯化錫(II)二水合物(168 g，744 mmol)溶解于12M濃鹽酸水溶液(125 mL)所形成的溶液中。允許反應混合物溫度升溫至室溫，然後將其在冷凍機中保存一夜(12小時)，導致沈澱物的形成。將此深棕色固體依次用水(2×100 mL)及乙醚(3×100 mL)清洗，並乾燥從而得到漿狀棕色固體的粗2-(3-氟-4-甲氧基苯基)肼鹽酸鹽(注意，此粗固體產物可直接用于下一步驟)產物。作為純化及分離步驟的一部分，將粗肼鹽酸鹽再溶解于水(100 mL)及3M氫氧化鈉水溶液(200 mL)，用乙醚萃取(2×200 mL)，依次地用飽和碳酸氫鈉溶液(2×100 mL)、水(2×20 mL)及飽和氯化鈉溶液(2×20 mL)清洗，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮，從而得到淺黃色固體狀2-(3-氟-4-甲氧基苯基)肼(15.0 g，96.1 mmo1，產率為54%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ (ppm):6.87(m,1H),6.66(dd,1H),6.49-6.53(m,1H)，5.06(br.s,1H),3.83(s,3H)，3.55(br.s,2H)。
將一部分的2-(3-氟-4-甲氧基苯基)肼(5.00 g，32.0 mmol)溶解于純乙醇(50 mL)，向其中添加氯化氫溶液(15 mL，2.5 M乙醇溶液)。將所形成的沈澱物過濾，用乙酸乙酯清洗(2×40 mL)，並乾燥從而得到灰白色固體狀的2-(3-氟-4-甲氧基苯基)肼鹽酸鹽(4.7 g)。
6-氟-5-甲氧基-2-甲基-3-(苯硫基)-1H-吲哚
將在異丁醇(25 mL)中的(3-氟-4-甲氧基苯基)肼鹽酸鹽(1.86 g，9.65 mmol)及1-(苯硫基)丙烷-2-酮(1.13 g，6.80 mmol)漿料加熱至90℃。然後將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(2×150 mL)，用水(2×100 mL)、鹽水(2×100 mL)清洗，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮至橙色殘留物。利用矽膠層析法(ISCO 80g，60 mL/min)使用5至50%的溶解于已烷的乙酸乙酯進行40分鐘以上(over 40 minutes)純化，從而得到黃色固體狀6-氟-5-甲氧基-2-甲基-3-(苯硫基)-1H-吲哚(1.39 g，4.84 mmol，其產率為68%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):8.17(br.s,1H),7.15-7.19(m,2H),7.11(d,1H),7.00-7.08(m,4H),3.86(s,3H),2.48(s,3H)。
6-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚
向在純乙醇(40 mL)中的雷氏鎳(Raney nickel)(7.40 g，126 mmol，50%水溶液)漿料中添加固體6-氟-5-甲氧基-2-甲基-3-(苯硫基)-1H-吲哚(1.39 g，4.84 mmol)。將反應懸浮液加熱至90℃並保持5小時，然後冷卻至室溫，經過矽藻土過濾，用乙酸乙酯(3×20 mL)清洗，再濃縮至固體。利用矽膠層析法(ISCO 40g，40 mL/min)使用5至70%溶解于已烷的乙酸乙酯進行30分鐘以上(over 30 minutes)純化，從而得到白色固體狀6-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(0.690 g，3.85 mmol，其產率為80%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm)7.76(br.s,1H),7.00-7.06(m,2H),6.13(s,1H),3.88(s,3H),2.41(s,3H)。
實例4b(見一般路徑4，步驟J) 1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚
向1-(4-氯苄基)-2-甲基-3-(苯硫基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚(0.212 g，0.491 mmol)溶解于三氟乙酸(3.3 mL)所形成的溶液中添加2-巰基苯甲酸(0.151 g，0.982 mmol)。將反應混合物于室溫下攪拌2小時，然後在真空下除去三氟乙酸。將剩余殘留物再溶解于乙酸乙酯(50 mL)，依次地用1M氫氧化鈉水溶液(3×30 mL)及水(1×50 mL)清洗，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮至殘留物。利用矽膠層析法(ISCO 40g)使用0至30%的溶解于已烷的乙酸乙酯進行45分鐘以上(over 45 minutes)純化，從而得到棕黃色固體1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚(0.0370 g,0.114 mmol，其產率為23%)。1H NM R(400 MHz,CDCl3)　δ(ppm):7.85(s,1H),7.49-7.51(m,1H),7.21-7.35(m,3H),6.87(d,2H),6.42(s,1H),5.30(s,2H),2.38(d,3H)。
下列化合物係依據一般路徑1來制備： 2-(5-甲氧基-1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(43)
采用一般路徑1，2-(5-甲氧基-1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種金黃色固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):10.43(s,1H),8.34(s,1H),8.22(d,1H),7.73(s,1H),7.44(d,2H),7.36(dd,1H),7.14(d,1H),6.796.86(m,2H),5.59(s,2H),4.06(s,3H),3.89(s,3H),3.81(s,3H),2.62(s,3H)。
2-(1-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(33)
采用一般路徑1，2-(1-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.01(s,1H),8.29-8.30(m,1H),8.14(d,1H),7.93(d,1H),7.48(dd,1H),7.25-7.27(m,2H),7.16(dd,1H),7.05(d,1H),5.47(d,2H),3.97(s,3H),2.84(s,2H),2.44(s,3H)。
2-(6-氟-5-甲氧基-1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(32)
采用一般路徑1，2-(6-氟-5-甲氧基-1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):9.09(s,1H),8.27(s,1H),8.14(s,1H),7.87(s,1H),7.06-7.28(m,4H),6.73(s,1H),5.33(s,2H),3.84(d,6H),3.82(s,3H)。
2-(1-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(13)
向6-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(132 mg，0.737 mmol)溶解于二氯甲烷(10 mL)所形成的溶液中，其中該溶液溫度為0℃，添加純草醯氯(0.129 ml，1.47 mmol)。將反應物于0℃下攪拌20分鐘，然後LCMS分析表示反應結束(利用甲醇解產物進行分析)。將反應混合物濃縮至幹燥，然後溶解于二氯甲烷(10mL)，向其中添加甲醇(1.0 mL，25 mmol)。將反應物用二氯甲烷萃取(1×30 mL)，然後用乙酸乙酯(2×50 mL)清洗，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮，從而得到帶粉紅色的棕黃色固體2-(6-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙酸甲酯(172 mg，0.648 mmol，其產率為88%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm): 8.49(br.s,1H),7.59(d,1H),7.22(d,1H),6.88(dd,1H),3.98(s,3H),3.87(s,3H),2.45(s,3H)。
采用一般步驟B，以2-(6-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙酸甲酯、3,5-二氯-2-(氯甲基)吡啶作為起始物，以N,N-二甲基甲醯胺作為溶劑，此化合物被合成作為一種棕黃色固體，其產率為99%。該產物不經任何純化而用于隨後的步驟。
采用一般步驟C，以2-(1-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙酸甲酯作為起始物，2-(1-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙酸被合成作為一種粉紅色固體，其產率為89%。該物質不經任何純化而用于隨後的步驟。
采用一般步驟D，以2-(1-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙酸作為起始物，2-(1-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種淺黃色固體，其產率為53%。利用矽膠層析法(Luknova 40 g，20 mL/min)使用3至9%的溶解于二氯甲烷的7：1乙腈/甲醇溶液進行60分鐘以上(over 60 minutes)純化。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.04(br.s,1H),8.29(d,1H),8.14(d,1H),7.89(d,1H),7.78(d,1H),7.25(d,1H),7.15(dd,1H),6.95(d,1H),5.46(s,2H),3.96(s,3H),3.95(s,3H),2.73(s,3H)。
2-(1-(2,4-二氟苄基)-6-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(14)
采用一般路徑1，以2-(6-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙酸甲酯作為起始物，此化合物被合成作為一種黃色固體，其產率為26%。1H NMR(400 MHz,DCl3) δ(ppm):8.99(br.s,1H),8.07(d,1H),7.81(d,1H),7.18(d,1H),7.08(dd,1H),6.91(d,1H),6.81-6.87(m,1H),6.67-6.72(m,1H),6.48-6.54(m,1H),5.24(s,2H),3.89(s,6H,two shifts isochronous),2.63(s,3H)。
2-(1-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(87)
采用一般路徑1，以5-氯-2-氯甲基-3-氟-吡啶鹽酸鹽作為起始物，2-(1-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種固體。1H NMR(400　MHz,CDCl3)　δ(ppm):8.99(s,1H),8.31(s,1H),8.14(d,1H),7.72(s,1H),7.50(d,1H),7.28(m,2H),7.16(d,1H),6.87(d,1H),5.46(s,2H),3.95(s,3H),3.85(s,3H),2.84(s,3H)。
2-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(91)
采用一般路徑1，2-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。利用矽膠層析法(Luknova 40 g，20 mL/min)使用10至50%溶解于已烷的乙酸乙酯進行60分鐘以上(over 60 minutes)純化。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm):1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):9.05(br.s,1H),8.16(d,1H),7.90(d,1H),7.25-7.27(m,1H),7.20(dd,1H),7.16(dd,1H),7.02(dd,1H),6.98(d,1H),6.52(dd,1H),5.33(s,2H),3.97(s,6H,two shifts isochronous),2.70(s,3H)。
2-(1-(2,4-二氯苄基)-6-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(92)
采用一般路徑1，2-(1-(2,4-二氯苄基)-6-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。利用矽膠層析法(Luknova 40 g，20 mL/min)使用10至50%溶解于已烷的乙酸乙酯進行60分鐘以上(over 60 minutes)純化。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.06(br.s,1H),8.15(d,1H),7.90(d,1H),7.49(d,1H),7.26(m,1H),7.15(dd,1H),7.09(dd,1H),6.90(d,1H),6.28(d,1H),5.33(s,2H),3.97(s,6H,two shifts isochronous),2.65(s,3H)。
2-(1-((5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(100)
采用一般路徑1，2-(1-((5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種淺黃色固體。利用矽膠層析法(Luknova 40 g，20 mL/min)使用5至50%溶解于已烷的乙酸乙酯進行60分鐘以上(over 60 minutes)純化。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):8.97(br.s,1H),8.12(d,1H),8.02(m,1H),7.72(d,1H),7.24-7.26(m,2H),7.17(m,1H),7.13(d,1H),6.80(dd,1H),5.39(s,2H),3.94(s,3H),3.88(s,3H),3.83(s,3H),2.77(s,3H)。
2-(6-氯-1-(4-氯苄基)-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(93)
采用一般路徑1，2-(6-氯-1-(4-氯苄基)-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。利用矽膠層析法使用0至70%溶解于已烷的乙酸乙酯進行30分鐘以上(over 30 minutes)純化。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.02(s,1H),8.15(d,1H),8.07(s,1H),7.24-7.31(m,4H),7.15-7.16(m,1H),6.94(d,2H),5.31(s,2H),3.96(d,3H),2.67(d,3H),2.48(s,3H)。
2-(6-氯-1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(94)
采用一般路徑1，2-(6-氯-1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。利用矽膠層析法使用0至70%溶解于已烷的乙酸乙酯進行30分鐘以上(over 30 minutes)純化。1H NMR(400 M Hz，CDCl3)δ(ppm):9.02(s,1H),8.55(d,1H),8.15(d,1H),8.06(s,1H),7.57(dd,1H),7.26(m,2H),7.15(dd,1H),6.72(d,1H),5.41(s,2H),3.97(s,3H),2.72(s,3H),2.47(s,3H)。
2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(95)
采用一般路徑1，2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。利用矽膠層析法使用10至70%溶解于已烷的乙酸乙酯進行35分鐘以上(over 35 minutes)純化。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):9.13(br.s,1H),8.53(s,1H),8.10(d,1H),7.67(s,1H),7.51(d,1H),7.24(s,1H),7.14(d,1H),6.95(s,1H),6.60(d,1H),5.35(s,2H),3.94(s,3H),3.85(s,3H),2.63(s,3H),2.25(s,3H)。LCMS：[M+H]+,發現479.0。
2-(5-甲氧基-1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(96)
采用一般路徑1，2-(5-甲氧基-1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。藉由相繼2次的矽膠層析而進行純化，第一次使用10至70%溶解于已烷的乙酸乙酯進行35分鐘以上(over 35 minutes)層析，接著使用10至50%溶解于二氯甲烷的7:1乙腈：甲醇溶液進行30分鐘以上(over 30 minutes)層析。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):9.20(br.s,1H),8.25(s,1H),8.10(d,1H),7.64(s,1H),7.25(s,1H),7.15(d,1H),7.01(d,1H),6.99(s,1H),6.60(d,1H),5.29(s,2H),3.93(s,3H),3.82(s,3H),3.79(s,3H),2.60(s,3H),2.25(s,3H)。
2-(1-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(88)
采用一般路徑1，2-(1-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種淺棕色固體。利用矽膠層析法使用5至50%溶解于已烷的乙酸乙酯進行50分鐘以上(over 50 minutes)純化。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):8.99(br.s,1H),8.22(s,1H),8.12(d,1H),7.91(s,1H),7.25(m,2H),7.19(dd,1H),7.14(d,1H),7.02(d,1H),5.44(s,2H),3.94(s,3H),2.82(s,3H),2.42(s,3H)。
2-(6-氯-1-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(97)
采用一般路徑1，2-(6-氯-1-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種淺黃色固體。利用矽膠層析法，使用20至100%溶解于已烷的乙酸乙酯進行40分鐘以上(over 40 minutes)純化。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):9.04(br.s,1H),8.32(d,1H),8.16(d,1H),7.83(s,1H),7.51(d,1H),7.42(s,1H),7.25(d,1H),7.14(d,1H),5.43(s,2H),3.97(s,3H),3.96(s,3H),2.83(s,3H)。LCMS,1.85 min,[ES]+發現517.84。
2-(6-氯-5-甲氧基-1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(98)
采用一般路徑1，2-(6-氯-5-甲氧基-1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種淺黃色固體。利用矽膠層析法使用20至100%溶解于已烷的乙酸乙酯進行60分鐘以上(over 60 minutes)純化。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.04(br.s,1H),8.26(d,1H),8.13(d,1H),7.84(s,1H),7.31(s,1H),7.23(d,1H),7.12(d,1H),7.07(d,1H),6.71(d,1H),5.33(s,2H),3.94(s,6H,two shifts isochronous),3.81(s,3H),2.71(s,3H)。LCMS：[ES]+發現494.93。
2-(1-(4-氯苄基)-6-氟-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(89)
采用一般路徑1，2-(1-(4-氯苄基)-6-氟-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。利用矽膠層析法，使用5至80%溶解于已烷的乙酸乙酯進行35分鐘以上(over 35 minutes)純化。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.03(s,1H),8.15(d,1H),8.01(d,1H),7.30(m,3H),7.15(d,1H),6.95(m,2H),6.88(d,1H),5.28(s,2H),3.96(s,3H),2.67(s,3H),2.38(s,3H)。
2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-6-氟-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(90)
采用一般路徑1，2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-6-氟-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。利用矽膠層析法使用5至80%溶解于已烷的乙酸乙酯進行35分鐘以上(over 35 minutes)純化。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):9.11(s,1H),8.53(s,1H),8.13(d,1H),7.96(d,1H),7.56(d,1H),7.26(m,1H,与CDCl3同时),7.15(d,1H),6.89(d,1H),6.70(d,1H),5.34(s,2H),3.95(s,3H),2.67(s,3H),2.34(s,3H)。
依照一般路徑2制備下列化合物： 2-(1-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(29)
采用一般步驟D，以2-(1-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-側氧基乙酸為起始物，以N,N-二甲基甲醯胺作為溶劑，此化合物被合成作為一種固體，其產率為28%。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.22(s,1H),8.20-8.22(m,2H),8.16(d,1H),8.02(d,1H),7.76(d,1H),7.33(s,1H),7.17(d,1H),5.76(s,2H),4.00(s,3H),3.92(s,3H),2.69(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(37)
依照一般路徑2，2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ(ppm):9.28(s,1H),8.34(d,1H),8.07(d,1H),7.67(d,1H),7.35(m,3H),7.27(m,1H),7.06(m,2H),5.62(s,2H),3.92(s,3H),2.73(s,3H)。
2-(1-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(34)
采用一般步驟D，以2-(1-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-側氧基乙酸作為起始物，此化合物被合成作為一種固體，其產率為44%。1H NM R(400 MHz，CDCl3) δ(ppm):9.15(s,1H),8.21(d,1H),8.14-8.17(m,2H),8.04(d,1H),7.47-7.49(m,1H),7.28(d,1H),7.14-7.16(m,1H),5.73(d,2H),3.97(s,3H),3.91(s,3H),2.77(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(35)
采用一般路徑2，2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ(ppm):8.84(s,1H),8.29(d,1H),8.08(d,1H),8.04(d,1H),7.34(m,3H),7.26(m,1H),7.08(m,2H),5.69(s,2H),3.92(s,3H),2.78(s,3H)。
2-(5-甲氧基-1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(40)
采用一般路徑2，2-(5-甲氧基-1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.12(br.s,1H),8.22(d,1H),8.09-8.16(m,3H),7.10-7.15(m,3H),7.24(m,1H),5.63(S,2H),3.96(S,3H),3.93(s,3H),3.81(s,3H),2.80(s,3H)。
2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(41)
采用一般步驟D，以2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-側氧基乙酸作為起始物，以N,N-二甲基甲醯胺作為溶劑，此化合物被合成作為一種黃色固體，其產率為52%。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.21(br.s,1H),8.47(m,1H),8.05 -8.12(m,3H),7.54(dd,1H),7.24(m,1H),7.13(m,1H),7.01(d,1H),5.61(s,2H),3.94(s,3H),3.89(s,3H),2.74(s,3H)。
2-(1-(2,4-二氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(42)
采用一般路徑2，2-(1-(2,4-二氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.14(br.s,1H),8.158.19(m,2H),8.08(d,1H),7.46(d,1H),7.27(d,1H),7.14-7.16(m,1H),7.05-7.07(m,1H),6.376.39(m,1H),5.63(s,2H),3.97(s,3H),3.94(s,3H),2.67(s,3H)。
(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(75)
采用一般步驟D，以2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-側氧基乙酸作為起始物，以N,N-二甲基甲醯胺作為溶劑，此化合物被合成作為一種黃色固體，其產率為71%。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm):9.15(br.s,1H),8.48(s,1H),8.31(s,1H),8.15(s,1H),8.13(d,1H),7.54(d,1H),7.26(s,1H),7.14(d,1H),7.01(d,1H),5.65(s,2H),3.95(s,3H),2.76(s,3H),2.45(s,3H)。LCMS：[ES]+發現450.0。
2-(1-(4-氯苄基)-2,5-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(76)
采用一般步驟D，以2-(1-(4-氯苄基)-2,5-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-側氧基乙酸作為起始物，使用N,N-二甲基甲醯胺作為溶劑，此化合物被合成作為一種黃色固體，其產率為71%。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm):9.08(br.s,1H),8.35(d,1H),8.18(d,1H),8.15(d,1H),7.26(d,1H),7.25(d,2H),7.15(dd,1H),7.06(d,2H),5.57(s,2H),3.97(s,3H),2.71(s,3H),2.49(s,3H)。LCMS：[M+H]+發現449.0。
依 照一般路徑3制備下列化合物或其前驅物： 2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(16)
向5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(500 mg，3.10 mmol)溶解于N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)所形成的溶液中，小心地添加60%氫化鈉在礦物油中的分散液(248 mg，6.20 mmol)，接著添加4-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(785 mg，3.10 mmol)。將反應混合物于80℃下攪拌48小時，然後藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)而使反應猝滅，用二氯甲烷萃取(3×20 mL)，乾燥(硫酸鎂)，過濾，並濃縮至殘留物。利用矽膠層析法使用5至20%在二氯甲烷中的7:1乙腈：甲醇溶液進行60分鐘以上(over 60 minutes)純化，從而得到黃色固體的5-甲氧基-2-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚產物(0.324 g，1.28 mmol，其產率為41%。) 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):8.49(dd,2H),7.05(d,1H),6.99(d,1H),6.83(m,2H),6.76(dd,1H),6.29(s,1H),5.26(s,2H),3.84(s,3H)。LCMS：[ES]+發現253.13。
采用一般步驟G，以5-甲氧基-2-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚作為起始物，2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體，其產率為7%。1H NMR MHz,CDCl3)δ(ppm):9.03(br.s,1H),8.55(dd,2H),8.14(d,1H),7.80(d,1H),7.26(d,1H),7.15(dd,1H),7.07(d,1H),6.92(d,2H),6.88(dd,1H),5.37(s,2H),3.96(s,3H),3.89(s,3H),2.68(s,3H)；LCMS：[ES]+發現431.20。
2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(19)
向2-甲基-5-硝基-1H-吲哚(1.00 g，5.68 mmol)溶解于乙腈(11.4 mL)所形成的溶液中添加碳酸鉀(1.57 g，11.4 mmol)和4-氯苄基氯(0.914 g，5.68 mmol)。將反應混合物加熱至70℃並保持16小時，然後LCMS分析顯示反應完成。將反應物冷卻至室溫，用水稀釋，然後濃縮以除去乙腈，導致沈澱物的形成。將此固體過濾並乾燥，以獲得固體狀的1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚產物(1.50 g，4.99 mmol，產率為88%)。
依照一般步驟G使用1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚，合成2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺，以產生固體狀的2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(產率為44%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):9.17(d,1H),9.12(s,1H),8.15-8.18(m,2H),7.30-7.33(m,3H),7.25-7.27(m,1H),7.20(dd,1H),6.94(d,2H),5.43(s,2H),3.99(s,3H),2.75(s,3H)。
2-(5-溴-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(18)
向5-溴-2-甲基-1H-吲哚(2.05 g，9.76 mmol)溶解于乙腈(35 mL)所形成的溶液中，添加1-氯-4-(氯甲基)苯(7.65 mL，9.76 mmol)，接著添加碳酸鉀(4.05 g，29.3 mmol)。將反應混合物加熱至70℃保持16小時，然後冷卻至室溫，用水稀釋(75 mL)，用二氯甲烷萃取(3×100 mL)，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮。利用矽膠層析法使用0至50%溶解于已烷的乙酸乙酯進行純化，從而得到橙色固體的5-溴-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚，其產率為35%。
采用一般步驟G，2-(5-溴-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種固體，其產率為22%。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):9.07(s,1H),8.37(s,1H),8.15(d,1H),7.26-7.34(m,4H),7.16(d,1H),7.08(d,1H),6.92(d,2H),5.33(s,2H),3.97(s,3H),2.68(s,3H)。
2-(1-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(31)
采用一般路徑3，2-(1-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.03(s,1H),8.27(d,1H),8.12-8.18(m,2H),7.77(d,1H),7.26(m,2H),7.17-7.24(m,3H),5.54(s,2H),3.97(s,3H),2.76(s,3H)。
2-(1-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(30)
采用一般路徑3，2-(1-((3，5-二氯吡啶-2-基)甲基)-2，5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.03(s,1H),8.26(d,1H),8.14(d,1H),7.98(s,1H),7.76(d,1H),7.28(d,1H),7.16(dd,1H),7.01-7.08(m,2H),5.51(s,2H),3.97(s,3H),2.73(s,3H),2.45(s,3H)。
1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(28)
向5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(0.280 g，1.74 mmol)的乙腈(5 mL)懸液劑中添加3-氯-2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(0.400 g，1.74 mmol)及碳酸鉀(0.481 g，0.348 mmol)，加熱至70℃並保持18小時，然後將反應混合物冷卻至室溫，稀釋于水(30 mL)中，用二氯甲烷萃取(3×20 mL)，用飽和氯化鈉溶液(1×50mL)清洗，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮至殘留物。利用矽膠層析法使用0至40%溶解于已烷的乙酸乙酯進行純化，從而得到固體狀的1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(129 mg，0.218 mmol，其產率為13%)。
采用一般步驟G，以1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚作為起始物，1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚被合成作為一種淺黃色固體，其產率為18%。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):9.07(s,1H),8.58(s,1H),8.15(d,1H),7.99(d,1H),7.79(d,1H),7.29(s,1H),7.17(dd,1H),7.06(d,1H),6.84(dd,1H),5.60(s,2H),3.99(s,3H),3.86(s,3H),2.74(s,3H)。
2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(77)
0℃條件下向5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(1.00 g，6.20 mmol)溶解于N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)所形成的溶液中添加氫化鈉(0.372 g，9.31 mmol)。將反應物于室溫下攪拌20分鐘，然後添加2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(1.88 g，7.44 mmol)。將反應混合物于80℃下攪拌24小時，然後用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3×50 mL)，用水清洗，然後用飽和碳酸氫鈉溶液清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾並濃縮。利用矽膠層析法(ISCO 80 g)使用0至80%溶解于已烷的乙酸乙酯進行純化，從而得到淺黃色固體5-甲氧基-2-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚，其產率為36%。
采用一般步驟G，以5-甲氧基-2-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚作為起始物，2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體，其產率為8%。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):9.33(s,1H),8.58(d,1H),8.12(s,1H),7.70(s,1H),7.57(m,1H),7.31(s,1H),7.19(m,2H),7.14(s,1H),6.86(d,1H),6.71(d,1H),5.41(s,2H),3.96(s,3H),3.81(s,3H),2.65(s,3H)。
2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(78)
在0℃下向5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(1.70 g，10.6 mmol)溶解于N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)的溶液中添加氫化鈉(0.633 g，15.8 mmol)。將反應物于室溫下攪拌20分鐘，然後添加3-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(2.67 g，10.6 mmol)。將反應混合物于80℃下攪拌24小時，然後將其用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3×100 mL)，用水清洗，然後用飽和碳酸氫鈉溶液清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾並濃縮。利用矽膠層析法(ISCO 80g)使用0至80%溶解于已烷的乙酸乙酯進行純化，從而得到黃褐色固體的5-甲氧基-2-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚，其產率為34%。
采用一般步驟G，以5-甲氧基-2-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚作為起始物，2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺作為一種黃色固體被合成，其產率為2.21%。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.17(s,1H),8.55(d,1H),8.48(s,1H),8.13(d,1H),7.75(s,1H),7.26(m,1H,isochronous with CDCl3),7.21(m,2H),7.14(s,1H),7.12(d,1H),6.88(d,1H),5.34(s,2H),3.95(s,3H),3.85(s,3H),2.66(s,3H)。
2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(79)
采用一般路徑3，以5-氯-2-(氯甲基)吡啶作為起始物，此化合物被合成作為一種黃色固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.15(s,1H),8.54(s,1H),8.12(d,1H),7.73(s,1H),7.54(d,1H),7.25(s,1H,与CDCl3同时),7.17(d,1H),7.11(d,1H),6.87(d,1H),6.67(d,1H),5.37(s,2H),3.95(s,3H),3.83(s,3H),2.66(s,3H)。
2-(1-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(81)
采用一般路徑3，以3,5-二氟-2-(氯甲基)吡啶作為起始物，2-(1-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):8.99(s,1H),8.25(s,1H),8.14(d,1H),7.72(s,1H),7.30(d,1H),7.24(m,2H),7.14(d,1H),6.87(d,1H),5.46(s,2H),3.96(s,3H),3.85(s,3H),2.84(s,3H)。
2-(1-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(82)
采用一般路徑3，以3,5-二氯-2-(氯甲基)吡啶作為起始物，2-(1-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):9.02(s,1H),8.25(s,1H),8.14(d,1H),7.70(s,1H),7.16-7.26(m,3H),7.15(d,1H),6.87(d,1H),5.40(s,2H),3.96(s,3H),3.84(s,3H),2.83(s,3H)。
2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(83)
采用一般路徑3，2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.08(s,1H),8.67(d,2H),8.13(d,1H),7.73(s,1H),7.15-7.27(m,4H),6.86(d,1H),5.48(s,2H),3.95(s,3H),3.83(s,3H),2.78(s,3H)。
2-(5-甲氧基-2-甲基-1-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(84)
采用一般路徑3，2-(5-甲氧基-2-甲基-1-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):9.36(s,1H),8.37(s,1H),8.10(d,1H),7.67(s,1H),7.32-7.26(m,2H),7.17(d,1H),7.09(d,1H),6.83(d,1H),6.55(d,1H),5.28(s,2H),3.93(s,3H),3.77(s,3H),2.58(s,3H),2.26(s,3H)。
2-(1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(85)
采用一般路徑3，2-(1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.18(s,1H),8.43(s,1H),8.12(d,1H),7.94(s,1H),7.23-7.28(m,2H),7.18(d,1H),7.16(d,1H),7.06(d,1H),6.73(m,1H),5.36(s,2H),3.95(s,3H),2.65(s,3H),2.42(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-5,6-二甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(44)
向5,6-二甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(2.22 g，10.0 mmol)溶解于1,4-二氧六環(20 mL)所形成的的溶液中，其中該溶液為0℃，逐滴添加2M鋁氫化鋰的四氫呋喃溶液(25.1 mL，50.2 mmol)。將反應混合物升溫至室溫並保持1小時，然後加熱至回流並保持30小時。然後將反應物冷卻至0℃，然後小心地添加冰水(5 mL)，接著添加另外的20 mL水。將反應混合物用乙酸乙酯萃取(3×20 mL)，用飽和氯化鈉溶液(3×20 mL)清洗，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮至固體。利用管柱層析法(Biotage，50g)，使用20至100%溶解于已烷的乙酸乙酯進行純化，從而得到固體5,6-二甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(400 mg，2.09 mmol產率為21%)。
采用一般步驟G，以1-(4-氯苄基)-5,6-二甲氧基-2-甲基-1H-吲哚與1,3-雙(4-氯苄基)-5,6-二甲氧基-2-甲基-1H-吲哚的1:1混合物作為起始物，合成固體狀的2-(1-(4-氯苄基)-5,6-二甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺，其產率為32%。(在此步驟中1,3-雙(4-氯苄基)-5,6-二甲氧基-2-甲基-1H-吲哚並不發生反應，並且可容易地自反應混合物中分離出)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):9.06(br.s,1H),8.14(d,1H),7.80(s,1H),7.24-7.30(m,3H),7.15(d,1H),6.94(d,2H),6.66(s,1H),5.31(s,2H),3.96(s,3H),3.88(s,3H),2.65(s,3H)。LCMS 1.78min,[ES]+發現493.94。
2-(1-(4-氯苄基)-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(45)
向4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1.00 g，4.87 mmol)溶解于1,4-二氧六環(20 mL)的0℃溶液中，逐滴添加2M鋁氫化鋰的四氫呋喃溶液(12.2mL，24.4mmol)。在1小時內將反應混合物升溫至室溫，然後加熱回流15小時，然後反應結束。然後將反應混合物冷卻至0℃，然後小心地添加冰水(5 mL)，接著添加額外的20 mL水。將反應混合物用乙酸乙酯萃取(3×20 mL)，用飽和氯化鈉溶液(3×20 mL)清洗，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮而產生固體狀的4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(0.780 g，4.84 mmol)，其產率為99%。
采用一般步驟G，以4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚作為起始物，2-(1-(4-氯苄基)-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3)　δ(ppm):8.45(br.s,1H),8.13(d,1H),7.28(d,2H),7.10-7.21(m,3H),6.97(d,2H),6.85(d,1H),6.62(d,1H),5.35(s,2H),3.95(s,3H),3.71(s,3H),2.56(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(46)
采用一般步驟G，使用1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚與1,3-雙(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚的混合物，2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體，其產率為29%(在此步驟中1,3-雙(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚並不發生反應，並且可容易地自反應混合物中分離出)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):9.42(br.s,1H),8.52(d,1H),7.95(d,1H),7.74(d,1H),7.29(d,2H),7.13(d,1H),6.96(d,2H),6.88(d,1H),5.34(s,2H),4.00(s,3H),3.87(s,3H),2.67(s,3H)。
N-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙醯胺(47)
采用一般步驟G，使用1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚與1,3-雙(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚的混合物，N-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體，其產率為70%(在此步驟中1,3-雙(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚並不發生反應，並且可容易地自反應混合物中分離出)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):9.20(br.s,1H),7.74(d,1H),7.30(d,1H),7.27(s,1H),7.25(d,1H),7.09(d,1H),7.08(s,1H),6.93(d,2H),6.85(d,1H),5.27(s,2H),3.94(s,3H),3.85(s,3H),2.63(s,3H)。LCMS：1.77 min,[ES]+發現498.36。
2-(1-(4-氯苄基)-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(49)
采用一般路徑32-(1-(4-氯苄基)-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.20(br.s,1H),8.60(d,1H),8.40(d,1H),8.10(d,1H),7.22-7.30(m,4H),7.20(d,1H),7.10(d,2H),5.60(d,2H),4.00(s,3H),2.90(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-羟基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(50)
采用一般步驟G，以1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚與1,3-雙(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚的混合物作為起始物，2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-羟基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體，其產率為10%(在此步驟中1,3-二(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚並不發生反應，並且可容易地自反應混合物中分離出)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):8.10(d,1H),7.78(d,1H),7.28(d,2H),7.11(d,1H),6.92(d,2H),6.85(d,1H),6.50(d,1H),6.45(d,1H),5.33(s,2H),4.28(br.s,1H),3.86(s,3H),2.78(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(51)
向7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1.91 g，9.99 mmol)溶解于1,4-二氧六環(20 mL)所形成的溶液中，其中該溶液溫度為0℃，逐滴添加2M鋁氫化鋰的四氫呋喃溶液(12.2 mL，24.4 mmol)。將反應混合物升溫至室溫並保持1小時，然後加熱至逆回流並保持20小時，然後使反應冷卻至0℃，藉由添加冰水(5 mL)而小心地使反應猝滅，用水稀釋(20 mL)，用乙酸乙酯萃取(3×20 mL)，用飽和氯化鈉溶液清洗(3×20 mL)，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮而產生固體。利用矽膠層析法(Biotage 25 g)，使用10至100%溶解于已烷的乙酸乙酯進行純化，從而得到固體4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(0.900 g，5.59 mmol，其產率為56%)。
采用一般路徑3，以4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚作為起始物，2-(1-(4-氯苄基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.02(br.s,1H),8.12(d,1H),7.74(d,1H),7.24-7.26(m,3H),7.19(d,1H),7.16(d,1H),6.93(d,2H),6.72(d,1H),5.67(s,2H),3.95(s,3H),3.78(s,3H),2.57(s,3H)。LCMS：2.01 min,[ES]+發現463.91。
N-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙醯胺(52)
采用一般步驟G，以1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚與1,3-二(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚的混合物作為起始物，N-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體，其產率為11%(在此步驟中，1,3-二(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚並不發生反應，並且可容易地自反應混合物中分離出)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):8.16(br,s,1H),7.48(s,1H),7.25-7.27(m,3H),7.06(d,1H),7.03(d,1H),6.92(d,2H),6.82(d,1H),5.25(s,2H),4.05(s,3H),3.77(s,3H),2.58(s,3H)。LCMS,2.62 min,[Es]+發現498.36
2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(53)
向室溫的2-甲氧基吡啶-4-胺(620 mg，5.00 mmol)溶解于乙腈(5 mL)所形成的溶液中添加氟試劑(Selectfluor)(1.77 g，5.00 mmol)。將反應物置于室溫下攪拌18小時，然後將水(10 mL)添加至反應混合物中，然後將所形成的混合物用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，飽和氯化鈉溶液(3×10 mL)清洗，乾燥(硫酸鈉)並濃縮至固體。利用矽膠層析法(Biotage 25g)，使用10至100%溶解于已烷的乙酸乙酯進行純化，從而得到固體3-氟-2-甲氧基吡啶-4-胺(0.100 g，0.700 mmol，其產率為14%)。
采用一般步驟G，以1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚與1,3-二(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚的混合物為起始物，2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體，其產率為18%(在此步驟中，1,3-二(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚並不發生反應，並且可容易地自反應混合物中分離)。1H NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm):8.01(br.s,1H),7.50(s,1H),7.25-7.28(m,3H),7.15(d,1H),6.89-6.93(m,3H),6.83(d,1H),5.25(s,2H),4.01(s,3H),3.80(s,3H),2.60(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(54)
采用一般步驟G，以1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚與1,3-二(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚的混合物作為起始物，2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體，其產率為12%(在此步驟中，1,3-二(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚並不發生反應，並且可容易地從反應混合物中分離)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.35(br.s,1H),8.03(d,1H),7.96(d,1H),7.79(d,1H),7.29(d,2H),7.13(d,1H),6.96(d,2H),6.88(d,1H),5.34(s,2H),3.93(s,3H),3.88(s,3H),2.68(s,3H)。LCMS,2.09 min,[ES]+發現481.90。
2-(1-(4-氯苄基)-5,6-二甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(57)
采用一般步驟G，以1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚與1,3-二(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚的混合物作為起始物，2-(1-(4-氯苄基)-5,6-二甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體，其產率為41%，(在此步驟中，1,3-二(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚並不發生反應，並且可容易地從反應混合物中分離)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ (ppm):9.41(br.s,1H),8.66(d,1H),8.25(d,1H),7.79(d,1H),7.76(d,1H),7.29(d,2H),7.15(d,1H),6.93(d,2H),6.89(d,1H),5.35(s,2H),3.89(s,3H),2.69(s,3H)。LCMS：1.86 min,[ES]+發現458.90
2-(6-氯-1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(55)
采用一般路徑3，以6-氯-1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚作為起始物，2-(6-氯-1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):9.12(br.s,1H),8.14(d,1H),7.84(s,1H),7.29(d,2H),7.24(d,1H),7.21(s,1H),7.15(d,1H),6.92(d,2H),5.25(s,2H),3.95(s,3H),3.94(s,3H),2.64(s,3H)。LCMS,2.03 min,[ES]+發現498.34。
2-(1-(4-氯苄基)-4,5-二甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(56)
采用一般路徑3，以4,5-二甲氧基-2-甲基-1H-吲哚作為起始物，2-(1-(4-氯苄基)-4,5-二甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):8.48(br.s,1H),8.13(d,1H),7.30(d,1H),7.27(d,1H),7.22(d,1H),7.19(d,1H),6.98(d,2H),6.90(d,2H),5.27(s,2H),3.95(s,3H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),2.54(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-4-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(59)
采用一般路徑3，2-(1-(4-氯苄基)-4-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.76(br.s,1H),8.11(d,1H),7.29(d,2H),7.21(d,1H),7.18(d,1H),6.96(d,2H),6.90(d,1H),6.88(d,1H),5.26(s,2H),3.94(s,3H),3.87(s,3H),2.57(s,3H)。LCMS,1.80 min,[ES]+發現481.90。
2-(6-氯-1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(60)
采用一般路徑3，2-(6-氯-1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.17(br.s,1H),8.58(d,1H),8.17(d,1H),7.81(s,1H),7.58(d,1H),7.26(d,2H),7.18(d,1H),6.76(d,1H),5.38(s,2H),3.96(s,3H),3.94(s,3H),2.69(s,3H)。LCMS：1.80 min,[ES]+發現499.35。
2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(61)
采用一般路徑3，2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。1H NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm):9.01(br.s,1H),8.56(d,1H),8.15(d,1H),7.98(s,1H),7.55(d,1H),7.26(d,1H),7.18(d,1H),7.12(d,1H),7.08(d,1H),6.68(d,1H),5.43(s,2H),3.96(s,3H),2.70(s,3H),2.46(s,3H)。LCMS：1.75 min,[ES]+發現448.90。
2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(62)
采用一般路徑3，2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.37(s,1H),8.86(d,1H),8.50(d,1H),8.16(d,1H),8.14(d,1H),8.00(d,1H),7.86(d,1H),7.52(d,1H),7.28(d,1H),7.26(d,1H),5.81(s,2H),3.86(s,3H),2.68(s,3H)。LCMS：1.69 min,[ES]+發現479.87。
2-(5-氯-1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(63)
采用一般路徑3，2-(5-氯-1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):8.98(br.s,1H),8.49(d,1H),8.15(d,1H),8.09(d,1H),7.52(d,1H),7.13(d,2H),7.10(d,2H),6.66(d,1H),5.38(s,2H),3.90(s,3H),2.67(s,3H)。LCMS：1.85 min,[ES]+發現469.32.
2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(64)
采用一般路徑3，2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.05(br.s,1H),8.55(d,1H),8.15(d,1H),7.89(s,1H),7.59(d,1H),7.24(d,1H),7.15(d,1H),7.01(d,1H),6.73(d,1H),5.38(s,2H),3.96(s,3H),3.95(s,3H),2.72(s,3H)。LCMS：1.66 min,[ES]+發現482.89。
2-(5-氯-1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(67)
采用一般路徑3，2-(5-氯-1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.07(br.s,1H),8.57(d,1H),8.23(s,1H),8.15(d,1H),7.59(d,1H),7.24(d,1H),7.17(d,1H),6.72(d,1H),6.70(d,1H),5.42(s,2H),3.96(s,3H),3.86(s,3H),2.71(s,3H)。LCMS：1.75 min,[ES]+發現499.35。
2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(68)
采用一般路徑3，2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.06(br.s,1H),8.55(d,1H),8.17(d,1H),8.14(d,1H),7.55(d,1H),7.24-7.31(m,4H),7.17(d,1H),6.70(d,1H),5.45(s,2H),3.96(s,3H),2.72(s,3H)。LCMS：1.63 min,[ES]+發現434.86.
2-(1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(69)
采用一般路徑3，2-(1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.05(br.s,1H),8.27(d,1H),8.14(s,1H),7.97(s,1H),7.27(s,1H),7.26(d,1H),7.17(d,1H),7.16(d,1H),7.04(d,1H),6.67(d,1H),5.39(s,2H),4.96(s,3H),3.81(s,3H),2.70(s,3H),2.45(s,3H)。LCMS,1.55 min,[ES]+發現444.48。
2-(6-氯-1-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(70)
采用一般步驟G，以1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基-1H-吲哚為起始物質，2-(6-氯-1-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體，其產率為33%。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):9.08(br.s,1H),8.27(d,1H),8.14(d,1H),7.85(s,1H),7.78(d,1H),7.25(s,1H),7.19(s,1H),7.15(d,1H),5.43(s,2H),3.96(s,3H),3.94(s,3H),2.69(s,3H).LCMS：1.96 min,[ES]+發現533.79。
2-(1-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(99)
采用一般路徑3，2-(1-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種淺黃色固體。利用矽膠層析法使用0至50%溶解于已烷的乙酸乙酯進行30分鐘純化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.00(s,1H),8.32(m,1H),8.14(d,1H),7.84(d,1H),7.51(dd,1H),7.24-7.25(m,1H),7.13-7.17(m,2H),5.42(d,2H),3.95(d,6H),2.84(s,3H)。
2-(1-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(101)
采用一般路徑3，2-(1-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種白色固體。利用矽膠層析法(Luknova 80 g，20 mL/min)使用5至40%溶解于已烷的乙酸乙酯進行60分鐘以上(over 60 minutes)純化。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.02(br.s,1H),8.25(d,1H),8.12(d,1H),7.80(d,1H),7.21-7.26(m,2H),7.11-7.17(m,2H),5.39(s,2H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),2.81(s,3H)。LCMS：[ES]-,發現483.04。
依照一般路徑4制備下列化合物： 2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(36)
依照一般路徑4及一般路徑2，2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成。
采用一般路徑4，以6-甲氧基吡啶-3-胺作為起始物，5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶被合成作為一種固體。LCMS：[ES]+發現163.05。
采用一般路徑2，以5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶為起始物質，2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種固體。1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ(ppm):8.02(d,1H),7.69(d,1H),7.33(m,3H),7.21 -7.23(m,1H),7.06(d,2H),6.56(d,1H),5.51(s,2H),3.90(s,3H),3.52(s,3H),2.81(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(21)
以(4-(三氟甲基)苯基)肼鹽酸鹽為起始物質，以第三丁醇作為溶劑，2-甲基-3-(苯硫基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚被合成作為一種油狀物，其產率為100%。
除不使用碘化鉀之外其余采用一般步驟B，以2-甲基-3-(苯硫基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚及1-氯-4-(氯甲基)苯為起始物質，1-(4-氯苄基)-2-甲基-3-(苯硫基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚被合成作為一種固體其產率為22%。
依照一般步驟J，以1-(4-氯苄基)-2-甲基-3-(苯硫基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚為起始物質，合成油狀物的1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚被合成作為一種油狀物，其產率為78%。
依照一般步驟G，以1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚為起始物，2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種固體，其產率為35%。1H NMR(400 MHz,CDCl3)(ppm):9.08(s,1H),8.55(s,1H),8.16(s,1H),7.49(d,2H),7.18-7.31(m,3H),7.16-7.17(m,1H),6.94(d,2H),5.41(s,2H),3.97(s,3H),2.73(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(23)
依照路徑4及路徑3，2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成。
采用步驟M，以(4-(三氟甲氧基)苯基)肼鹽酸鹽作為起始物質以第三丁醇(t-BuOH)作為溶劑，2-甲基-3-(苯硫基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚被合成作為一種固體，其產率為98%。
除不使用碘化鉀外，其余采用一般步驟B，以2-甲基-3-(苯硫基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚、1-氯-4-(氯甲基)苯作為起始物質，以乙腈作為溶劑，1-(4-氯苄基)-2-甲基-3-(苯硫基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚被合成作為一種固體，其產率為11%。
采用一般步驟J，以1-(4-氯苄基)-2-甲基-3-(苯硫基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚作為起始物，1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚被合成作為一種固體，其產率為55%。
采用一般步驟G，以1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚為起始物質，2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種固體，其產率為50%。1H NMR(400 MHz,CDCl3)(ppm):9.06(s,1H),8.16(d,2H),7.14-7.31(m,6H),6.95(d,2H),5.38(s,2H),3.97(s,3H),2.72(s,3H)。
2-(5-氯-1-(4-氯苄基)-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(80)
采用路徑4及路徑3，2-(5-氯-1-(4-氯苄基)-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成。
采用一般路徑4，橙色油狀物的5-氯-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚被合成。
采用一般路徑3，以5-氯-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚作為起始物質，2-(5-氯-1-(4-氯苄基)-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3)(ppm):9.07(s,1H),8.25(s,1H),8.15(d,1H),7.31(d,2H),7.24(d,1H),7.17(d,1H),6.95(d,2H),6.67(s,1H),5.31(s,2H),3.96(s,3H),3.85(s,3H),2.66(s,3H)。
2-(4-氯-1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(58)
采用路徑4及路徑3，2-(4-氯-1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成。
采用路徑4，4-氯-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚被合成。
采用一般路徑3，以4-氯-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚作為起始物質，2-(4-氯-1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。1H NMR(400 Hz,CDCl3) δ(ppm):8.84(br.s,1H),8.12(d,1H),7.30(d,2H),7.19(d,2H),7.10(d,1H),6.96(d,1H),6.92(d,2H),5.30(s,2H),3.94(s,3H),3.90(s,3H),2.50(s,3H)。LCMS:1.90 min,[ES]+發現498.36.
2-(1-(4-氯苄基)-6-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(72)
采用路徑4及路徑3，2-(1-(4-氯苄基)-6-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成。
采用路徑4，6-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚被合成。
采用一般步驟3，以6-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚作為起始物質，2-(1-(4-氯苄基)-6-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.04(br.s,1H),8.14(d,1H),7.90(d,1H),7.29(d,2H),7.25(d,1H),7.14(dd,1H),6.95(d,1H),6.93(d,2H),5.28(s,2H),3.96(s,6H),2.68(s,3H)。LCMS：[ES]+發現482.0。
2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(74)
采用一般路徑4及一般路徑3，2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成。
采用一般路徑4，5-甲氧基-2,6-二甲基-1H-吲哚被合成作為一種固體。LCMS：[ES]+發現176.0。
采用一般路徑3，以15-甲氧基-2,6-二甲基-1H-吲哚作為起始物質，2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3)(ppm):9.05(br.s,1H),8.13(d,1H),7.72(s,1H),7.27(d,2H),7.25(d,1H),7.14(dd,1H),6.96(s,1H),6.93(d,2H),5.30(s,2H),3.96(s,3H),3.90(s,3H),2.65(s,3H),2.28(s,3H)。LCMS：[ES]+發現478.0。
下列化合物或者化合物的前驅物並非依照一般路徑而制備： 2-甲基-1H-吡咯並3,2-b]吡啶
向2-氯吡啶-3-胺(2.00 g，15.6 mmol)溶解于1,4-二氧六環(20 mL)所形成的溶液中，其中該溶液溫度為10℃，添加1M氫氧化鈉的水溶液(31.2 mL，31.2 mmol)。向此反應混合物中添加氯甲酸乙酯(1.80 mL，18.7 mmol)，再使反應物升溫至室溫。2小時後，添加另外的氯甲酸乙酯(0.8 mL)，將反應物于室溫下攪拌12小時，然後利用LCMS分析檢測反應完成。將反應混合物稀釋于水(50 mL)中，用乙酸乙酯萃取(3×50 mL)，用飽和氯化鈉溶液清洗(1×50 mL)，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮以得到黃色的油，使用15%乙酸乙酯的已烷溶液將該油在矽膠(ISCO 80g，20 mL/min)中進行60分鐘以上(over 60 minutes)純化。白色固體2-氯吡啶-3-基胺甲酸乙酯(2.21 g，11.0mmol，其產率為71%)被分離出來。1H NMR(400 MHz,CDCl3)(ppm):8.51(d,1H),8.07(dd,1H),7.23-7.27(m,1H),7.13(br.s,1H),4.28(q,2H),1.34(t,3H)。
向氯化鋰(341 mg，8.05 mmol)的1,4-二氧六環(16.4 mL)懸浮液中，添加2-氯吡啶-3-基胺甲酸乙酯(660 mg，3.29 mmol)、三丁基(丙-1-炔基)錫(1.00 mL，3.29 mmol)及Pd(Ph3P)4(76.0 mg，0.0660 mmol)。將混合物回流(refluxed)1.5小時，之後反應顯示產物>75%，剩余為起始原料。將反應物繼續加熱12小時(過夜)，然後將其冷卻，用水稀釋，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×50 mL)和接著用鹽水(3×50 mL)清洗，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮至殘留物。利用矽膠層析法(Luknova 120g，20 mL/min)，使用10至60%溶解于已烷的乙酸乙酯進行60分鐘以上(over 60 minutes)純化，從而得到金黃色油狀物2-(丙-1-炔基)吡啶-3-基胺甲酸乙酯(420 mg，2.06 mmol，產率為63%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)(ppm):8.45(d,1H),8.21(dd,1H),7.34(br.s,1H),7.21(dd,1H),4.27(q,2H),2.19(s,3H),1.34(t,3H)。
向2-(丙-1-炔基)吡啶-3-基胺甲酸乙酯(400 mg，1.96 mmol)溶解于純乙醇(653 μL)的溶液中，添加固體氫氧化鈉(400 mg，5.88 mmol)。將反應物加熱至80℃並維持1.5小時，然後將反應混合物冷卻，稀釋于水中，用二氯甲烷萃取(3×50 mL)，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮至粉紅色固體。分離出此固體，純度大約為90%，2-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶(250 mg，1.70 mmol)，其產率為87%，並且不經進一步純化而用于下一步驟。1H NMR(400 MHz,CDCl3)(ppm):8.39(dd,1H),8.22(br.s,1H),7.55(d,1H),7.02(dd,1H),6.44(s,1H),2.51(s,3H)。
2-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
將5-溴-2-甲基-1H-吲哚(5.07 g，24.1 mmol)及氰化銅(1)(10.8 g，121 mmol)在N-甲基吡咯烷酮(34.5 mL)中的懸浮液于150℃下加熱。3小時後，藉由添加水(100 mL)而使反應猝滅，並稀釋在乙酸乙酯(100 mL)中。添加乙二胺(30 mL)並將該二相混合物攪拌15分鐘。用乙酸乙酯萃取有機層(4×250 mL)，用鹽水清洗(3×200 mL)，乾燥(硫酸鈉)，過濾，並濃縮至棕色殘留物。利用管柱層析法(Luknova 40g，20 mL/min)，使用25-60%溶解于已烷的乙酸乙酯在矽膠中進行60分鐘以上(over 60 minutes)純化，從而得到白色固體2-甲基-1H-吲哚-5-甲腈(1.85 g，11.9 mmol，其產率為49%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):8.15(br.s,1H),7.86(d,1H),7.31-7.55(m,2H),6.30(s,1H),2.48(s,3H)。
甲磺酸(5-氯吡嗪-2-基)甲酯
向5-氯吡嗪-2-甲酸(3.21 g，20.3 mmol)溶解于乙醚(20 mL)及甲醇(20.0 mL)所形成的溶液中添加由三甲基矽基重氮基甲烷溶解于乙醚所形成的2M溶液(20.3 mL，40.5 mmol)。最初觀察到激烈的起泡，30分鐘後LCMS顯示反應完成。將反應混合物濃縮，以得到棕黃色固體5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(3.53 g，20.5 mmol，其產率為101%)。利用1H NMR分析顯示此物質的純度為>95%，並且其不經任何純化而用于隨後的步驟。1H NMR(400 MHz,CDCl3)(ppm):9.09(s,1H),8.70(s,1H),4.04(s,3H)。
向5-氯吡嗪e-2-甲酸甲酯(3.50 g，20.3 mmol)溶解于四氫呋喃(101 mL)所形成的0℃溶液中添加1M的二異丁基氫化鋁的四氫呋喃溶液(42.6 mL，42.6 mmol)。將反應物于0℃下攪拌2小時，然後藉由添加甲醇(2 mL)而使反應猝滅。向此混合物中添加飽和酒石酸鈉鉀溶液，並將所形成的反應混合物用乙酸乙酯萃取(3×100 mL)，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮至形成棕色殘留物。利用管柱層析法，使用30至100%的溶解于已烷的乙酸乙酯在矽膠(Luknova 120 g，20 mL/min)中進行60分鐘以上(over 60 minutes)純化，從而得到棕黃色固體(5-氯吡嗪-2-基)甲醇(1.45 g,10.0 mmol,產率為50%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)(ppm):8.56(s,1H),8.45(s,1H),4.84(s,3H),2.79(br.s,1H)。
向(5-氯吡嗪-2-基)甲醇(648 mg，4.48 mmol)溶解于二氯甲烷(12 mL)所形成的溶液中，其中該溶液溫度為0℃，添加三乙胺(1.87 mL，13.5 mmol)，接著逐滴添加甲磺醯氯(0.699 mL，8.97 mmol)。20分鐘後，LCMS分析顯示完全轉化為甲磺酸酯產物。將反應混合物濃縮，從而得到作為油狀物的甲磺酸(5-氯吡嗪-2-基)甲酯(787 mg，3.53 mmol，其產率為79%)。該物質不經進一步純化而用于下一步驟。
5-氯-2(氯甲基)吡啶
向5-氯吡啶甲酸(3.00 g，19.0 mmol)溶解于二氯甲烷(20 mL)所形成的溶液中，其中該溶液溫度為0℃，添加二氯化硫(2.78 mL，38.1 mmol)，然後將反應物升溫至室溫並在此溫度下攪拌4小時。然後將反應物濃縮至幹，然後再溶解于二氯甲烷(5 mL)。將甲醇(10 mL)添加至反應混合物中，並將反應物于室溫下攪拌12小時，然後將反應物用水稀釋，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，用水清洗，然後用飽和碳酸氫鈉溶液清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾並濃縮。利用矽膠層析法(ISCO 80g)，使用0至80%溶解于已烷的乙酸乙酯進行純化，從而得到灰白色固體5-氯吡啶甲酸甲酯(2.75 g，15.2 mmol，其產率為80%)。
向5-氯甲酸甲酯(2.70 g，15.7 mmol)溶解于甲醇(50 mL)所形成的溶液中，其中該溶液溫度為0℃，添加硼氫化鈉(1.79 g，47.2 mmol)，然後將反應物升溫至室溫並在此溫度下攪拌4小時。然後將反應混合物濃縮至殘留物，用1M鹽酸溶液(15 mL)處理，再用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，用水清洗，然後用飽和碳酸氫鈉溶液清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾並濃縮。利用矽膠層析法(ISCO 80g)，使用0至60%溶解于已烷的乙酸乙酯進行純化，從而得到灰白色固體(5-氯吡啶-2-基)甲醇(2.15 g，14.9 mmol，其產率為95%)。
向(5-氯吡啶-2-基)甲醇(2.10 g，14.6 mmol)溶解于二氯甲烷(10 mL)所形成的溶液中，其中該溶液溫度為0℃，添加二氯化硫(1.60 mL，21.9 mmol)，接著添加N,N-二甲基甲醯胺(50 μL)，然後將反應物升溫至室溫並在此溫度下攪拌4小時。然後將反應混合物濃縮至殘留物，將該殘留物再溶解于水(15 mL)、乙酸乙酯(15 mL)、及飽和碳酸氫鈉溶液(15 mL)。分離有機層並用飽和氯化鈉溶液清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾並濃縮。利用矽膠層析法(ISCO 40g)，使用0至50%溶解于已烷的乙酸乙酯進行純化，從而得到作為淺棕色油狀物的5-氯-2(氯甲基)吡啶(2.11 g，13.0 mmol，其產率為89%)。
3,5-二氟-2-(氯甲基)吡啶
利用用于制備3,5-二氯-2-(氯甲基)吡啶的步驟來制備3,5-二氟-2-(氯甲基)吡啶。1H NMR(300 MHz,CDCl3)(ppm):8.31(s,1H),7.22-7.26(m,1H),4.69(s,2H)。
3,5-二氯-2-(氯甲基)吡啶
向5-氯吡啶甲酸(5.00 g，26.0 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(1滴)溶解于二氯甲烷(20 mL)所形成的溶液中，其中該溶液溫度為0℃，逐滴添加草醯氯(3.28 g，26.0 mmol)，然後使反應混合物升溫至室溫並在此溫度下攪拌2小時。然後將反應物再次冷卻至0℃，然後將甲醇(10 mL)逐滴加入反應混合物中，再將反應物于室溫下攪拌1小時，利用LCMS分析檢測反應結束。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾並濃縮從而得到作為白色固體的3,5-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(5.36 g，26.0 mmol，其產率為100%)。
向3,5-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(5.00 g，24.3 mmol)溶解于甲醇(40 mL)所形成的溶液中，其中該溶液溫度為0℃，添加硼氫化鈉(1.80 g，48.5 mmol)，然後將反應物升溫至室溫並在此溫度下攪拌2小時。然後藉由添加水(5 mL)而使反應混合物猝滅，濃縮至殘留物，再溶解于水(60 mL)，用乙酸乙酯萃取(2×60 mL)，乾燥(硫酸鎂)，過濾並濃縮，從而得到具黏性的油狀物(3,5-二氯吡啶-2-基)甲醇(2.90 g，16.3 mmol，其產率為67%)。此物質不經任何純化而用于隨後的步驟。
向(3,5-二氯吡啶-2-基)甲醇(2.90 g，16.3 mmol)溶解于二氯甲烷(50 mL)所形成的溶液中，其中該溶液溫度為0℃，逐滴加入亞硫醯氯(2.31 g，19.6 mmol)，然後使反應混合物升溫至室溫並在此溫度下攪拌2小時。藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液(1×40 mL)使反應混合物被清洗，和分離有機層，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮至殘留物。利用矽膠層析法，使用9%溶解于已烷的乙酸乙酯進行純化，從而得到作為灰白色固體的3,5-二氯-2-(氯甲基)吡啶(2.40 g，12.2 mmol，其產率為75%)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ(ppm):8.36(s,1H)，7.56(s,1H)，4.66(s,2H)。
5-氯-2-氯甲基-3-氟-吡啶鹽酸鹽
向5-氯-3-氟吡啶-2-甲酸(4.80 g，27.3 mmol)溶解于四氫呋喃(96 mL)所形成的溶液中，其中該溶液溫度為-15℃，逐滴加入氯甲酸異丁酯(3.73 g，27.34 mmol)，接著加入三乙胺(3.80 mL，27.3 mmol)，從而形成棕黃色的懸浮液。將此反應混合物于-25℃下攪拌20分鐘，然後利用過濾除去固體。將剩余的濾液冷卻至0℃，然後添加硼氫化鈉(1.55 g，40.1 mmol)溶解于水(15 mL)所形成的溶液，將所形成的反應混合物升溫至室溫並攪拌18小時，然後用水(100 mL)稀釋，用2 mL的10%鹽酸溶液調節pH值至pH~7，用乙酸乙酯萃取(2×80 mL)，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮。利用矽膠層析法，使用0.5%溶解于二氯甲烷中的甲醇進行純化，從而得到作為白色固體的(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)甲醇(2.33 g，14.4 mmol，53.0%)。
向(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-甲醇(1.87 g，11.6 mmol)溶解于二氯甲烷(19 mL)所形成的室溫溶液中添加亞硫醯氯(2.80 mL，38.6 mmol)，再將所形成的懸浮液回流(refluxed)1小時。然後，將反應混合物濃縮，並用乙醚將所形成的殘留物研碎，從而得到作為棕黃色固體的5-氯-2-氯甲基-3-氟-吡啶鹽酸鹽(1.70 g，7.85 mmol，其產率為68%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):8.41(s,1H),7.51(d,1H),4.71(s,2H)。
4,5-二甲氧基-2-甲基-1H-吲哚
向4,5-二甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1.01 g，4.97 mmol)溶解于1,4-二氧六環(20 mL)所形成的溶液中，其中該溶液溫度為0℃，逐滴添加2M的鋁氫化鋰的四氫呋喃溶液(12.43 mL，50.2 mmol)。使反應混合物在1小時內升溫至室溫，然後加熱至回流並保持30小時，然後使反應物冷卻至0℃，藉由小心地添加冰水(5 mL)而使反應猝滅，再用水(20 mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，用飽和氯化鈉溶液(3×20 mL)清洗，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮而得到固體。利用矽膠層析法(Biotage 25 g)，使用50至80%溶解于已烷的乙酸乙酯進行純化，從而得到作為固體的(4,5-二甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲醇(0.600 g，2.89 mmol，其產率為58%)。
向(4,5-二甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲醇(100 mg，0.483 mmol)溶解于二氯甲烷(5 mL)所形成的室溫溶液中，添加三乙基矽烷(0.462 mL，2.90 mmol)，接著添加2,2,2-三氟乙酸(0.480 mL，6.27 mmol)。將所形成的反應混合物于室溫下攪拌2小時(然後通過LCMS分析顯示反應結束)，藉由添加飽和氯化鈉溶液而使反應猝滅，用二氯甲烷(3×15 mL)萃取，再用飽和氯化鈉溶液(3×15 mL)清洗，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮至固體。利用管柱層析法(Biotage，10g)，使用10至80%溶解于已烷的乙酸乙酯進行純化，從而得到作為固體的4,5-二甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(50.0 mg，0.262 mmol，其產率為54%)。
2-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
將丙-1-炔(1.06 mL，18.7 mmol)于-78℃冷凍，然後加入紅褐色的3-碘吡啶-4-基胺甲酸三級丁酯(2.00 g，6.25 mmol，Alfa Aesar)、碘化銅(I)(0.119 g，0.625 mmol)、二(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.219 g，0.312 mmol)和三乙胺(4.79 mL，34.4 mmol)溶解于N,N-二甲基甲醯胺(5.3 mL)所形成的溶液。于-78℃下，取決于添加物的添加，反應物變成了橄榄色，然後升溫至室溫並且于室溫下攪拌一小時。然後通過LCMS分析顯示反應完畢，然後將反應混合物在水中稀釋，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮至棕色殘留物，其被在矽膠(ISCO 80g，20 mL/分鍾)上使用10至50%的溶解于已烷的乙酸乙酯純化60分鐘以上(over 60 minutes)。產物三級丁基3-(丙-1-炔基)吡啶-4-基胺甲酸酯(1.54 g，6.63 mmol，其產率為106%)作為一種金黃色油狀物被分離(利用1H NMR檢測而知其帶有大約6%的乙酸乙酯)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):8.47(s,1H),8.35(d,1H),8.05(d,1H),7.31(br.s,1H),2.18(s,3H),1.55(s,9H)。
向3-(丙-1-炔基)吡啶-4-基胺甲酸三級丁酯(1.54 g，6.63 mmol，含有6%的殘余的乙酸乙酯)溶解于甲醇(14.7 mL)所形成的溶液中加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(3.00 mL，19.9 mmol)。然後將反應物于70℃下攪拌60小時，然後利用LCMS分析檢測反應結束，然後濃縮並使用3至10%二氯甲烷的甲醇溶液在矽膠(Luknova 80g，20 mL/min)上對其進行45分鐘以上(over 45 minutes)的直接純化。產物2-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶(729 mg，5.52 mmol，其產率為83%)作為一種棕黃色固體而得到分離。1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ(ppm):8.60(d,1H),8.03(d,1H),7.29(m,1H),6.30(s,1H),2.45(s,3H)。
2-(3-氟-4-甲氧基苯基)肼鹽酸鹽
采用一般步驟H，以3-氟-4-甲氧基苯胺為起始物，此化合物被合成作為一種白色固體，其產率為54%。作為純化/分離步驟的一部分，將采用一般步驟H而產生的肼鹽酸鹽再溶解于水(100 mL)及3M氫氧化鈉水溶液(200 mL)中，用乙醚萃取(2×200 mL)，用飽和碳酸氫鈉溶液清洗(2×100 mL)，繼而用水(2×20 mL)和飽和氯化鈉溶液(2×20 mL)清洗，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮，從而得到作為淺黃色固體的2-(3-氟-4-甲氧基苯基)肼(15.0 g，96.1 mmol，其產率為54%)。一部分2-(3-氟-4-甲氧基苯基)肼(5.00 g，32.0 mmol)被溶解于純乙醇(50 mL)中，向其中添加氯化氫溶液(15 mL，2.5M乙醇溶液)。將所形成的沈澱物被過濾，用乙酸乙酯清洗(2×40 mL)，乾燥，從而得到作為灰白色白色固體的2-(3-氟-4-甲氧基苯基)肼鹽酸鹽(4.7 g)。
1-(4-氯苄基)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基胺基)-2-側氧基乙醯基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(4)
向在乙醚(50 mL)和甲醇(50.0 mL)中的1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(350 mg，1.17 mmol)漿料中添加2M三甲基矽基重氮基甲烷的乙醚溶液(2.92 mL，5.84 mmol)。將反應物于室溫下攪拌30分鐘，然後漿料變得均勻且才呈金黃色。將反應混合物濃縮，從而得到作為棕黃色固體的產物1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(350 mg，1.12 mmol，產率為96%)，該產物不經任何純化而用于隨後的步驟。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):8.16(d,1H),7.66(dd,1H),7.07-7.10(m,2H),7.01(d,1H),6.71(d,2H),6.27(s,1H),5.12(s,2H),3.76(s,3H),2.20(s,3H)。
采用一般步驟G，以1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯作為起始物，1-(4-氯苄基)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基胺基)-2-側氧基乙醯基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯被合成作為一種白色固體，其產率為56%。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.06(s,1H),8.90(s,1H),8.16(d,1H),7.97(dd,1H),7.24-7.30(m,4H),7.19(dd,1H),6.95(d,2H),5.40(s,2H),3.97(s,3H),3.94(s,3H),2.71(s,3H)。
向1-(4-氯苄基)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基胺基)-2-側氧基乙醯基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(46.8 mg，0.0950 mmol)溶解于四氫呋喃(3 mL)及水(3 mL)所形成的溶液中，添加1M氫氧化鈉水溶液(0.285 mL，0.285 mmol)。將反應混合物于室溫下攪拌30分鐘，然後添加另外的1M氫氧化鈉水溶液(0.285 mL，0.285 mmol)。于室溫下攪拌30分鐘後，將反應混合物加熱至60℃並保持20分鐘，然後降溫至40℃並在此溫度下攪拌一夜(14小時)。在冷卻至室溫後，除去四氫呋喃，並將所形成的殘留物稀釋于水，藉由添加6M鹽酸水溶液(95 μL)進行中和，用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮而得到殘留物，使用3至9%的溶解于二氯甲烷的MeOH在矽膠(Luknova 12g，10 mL/分鍾)上對此殘留物進行60分鐘以上(over 60 minutes)純化，從而得到作為金色固體的1-(4-氯苄基)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基胺基)-2-側氧基乙醯基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(19.7 mg，0.0410 mmol，產率為43%)。1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ(ppm):8.79(s,1H),8.06(s,1H),7.93(dd,1H),7.45(d,1H),7.31-7.33(m,3H),7.24(dd,1H),7.05(d,2H),5.56(s,2H),3.91(s,3H),2.67(s,3H)。
乙酸(1-(4-氯苄基)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基胺基胺基)-2-側氧基乙醯基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)甲酯(10)
于5分鐘內向1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(515 mg，1.72 mmol)溶解于四氫呋喃(10.7 mL)所形成的溶液中，其中該溶液溫度為0℃，逐滴添加1M硼烷-四氫呋喃複合物溶液(3.44 mL，3.44 mmol)。將反應于0℃下保持2小時，然後添加另外的0.1M硼烷-四氫呋喃複合物(0.5 mL)溶液。使反應物升溫至室溫，30分鐘後藉由添加甲醇(2 mL)而使反應猝滅，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，用飽和碳酸氫鈉溶液(3×50 mL)清洗，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮至透明的殘留物，在真空下固化成白色固體。利用矽膠管柱層析法(Luknova 40g，20 mL/min)，使用20至75%的乙酸乙酯對此物質進行40分鐘以上(over 40 minutes)純化。收集10-33的溜份並濃縮，從而得到作為一種白色固體的(1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)甲醇(390 mg，1.37 mmol，產率為79%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):7.55(s,1H),7.23(d,2H),7.14(m,2H),6.87(d,2H),6.32(s,1H),5.27(s,2H),4.75(d,2H),2.36(s,3H)。
向1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)甲醇(482 mg，1.69 mmol)溶解于二氯甲烷(15 mL)所形成的溶液中，其中該溶液溫度為0℃，添加三乙胺(0.282 mL，2.02 mmol)，接著添加乙酸酐(0.167 mL，1.77 mmol)及DMAP(10.3 mg，0.0840 mmol)。將反應物于0℃下攪拌2小時，利用LCMS分析檢測出反應完成大約90%。將反應于冷凍機中保存12小時，然後用二氯甲烷萃取(3×50 mL)，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮，從而得到作為一種黃色油狀物的乙酸(1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)甲酯(512 mg，1.562 mmol，產率為93%)。此物質不經進一步純化而用于下一步驟。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):7.56(s,1H),7.23(d,2H),7.10-7.16(m,2H),6.88(d,2H),6.33(s,1H),5.26(s,2H),5.18(s,2H),2.35(s,3H),2.08(s,3H)。
采用一般步驟G，以1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯作為起始物，作為一種白色固體狀的乙酸(1-(4-氯苄基)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基胺基)-2-側氧基乙醯基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)甲酯被合成，其產率為67%。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.02(s,1H),8.22(s,1H),8.15(s,1H),7.21-7.29(m,5H),7.16(dd,1H),6.94(d,2H),5.37(s,2H),5.22(s,2H),3.96(s,3H),2.70(s,3H),2.09(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-5-(羟基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(8)
向乙酸(1-(4-氯苄基)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基胺基)-2-側氧基乙醯基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)甲酯(173 mg，0.342 mmol)溶解于四氫呋喃(3.4 mL)及水(3.4 mL)所形成的溶液中，其中該溶液溫度為0℃，添加3M的氫氧化鈉水溶液(342 μl，1.03 mmol)。2小時後，使反應物升溫至室溫，然後添加另外的3M氫氧化鈉溶液(114 μL，0.343 mmol)，再將反應物于室溫下攪拌30分鐘。然後將反應混合物濃縮以除去四氫呋喃並稀釋于水，藉由添加6M鹽酸溶液(230 μL)而使反應猝滅，用乙酸乙酯萃取(3×50 mL)，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮至固體。在矽膠(Luknova 120 g，20 mL/min)上，使用15至60%溶解于已烷的乙酸乙酯進行60分鐘以上(over 60 minutes)純化，以得到作為淺黃色固體狀的2-(1-(4-氯苄基)-5-(羟基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(121 mg，0.257 mmol，產率為75%)。1H NMR 400 MHz,CD3OD) δ(ppm):.04-8.07(m,2H),7.42(d,1H),7.22-7.32(m,5H),7.04(d,2H),5.53(d,2H),4.88(s,2H),3.92(s,3H),2.67(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-5-((二甲胺基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(26)
向吸附到矽藻土(200 mg)中的氯甲酸吡啶鎓鹽(20.6 mg，0.0950 mmol)二氯甲烷(2 mL)溶液中，其中該溶液溫度為0℃，添加2-(1-(4-氯苄基)-5-(羟基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(43.0 mg，0.0930 mmol)溶解于二氯甲烷(6 mL)所形成的溶液。4小時後，向反應物中添加另外的20 mg吸附到矽藻土(200 mg)中的氯甲酸吡啶鎓鹽(20 mg)，將反應混合物于室溫下攪拌一夜(15小時)，然後LCMS分析表明反應完成。使用二氯甲烷作為溶劑將反應物經過矽藻土進行過濾，並將所形成的濾液濃縮，從而得到作為橙色固體的2-(1-(4-氯苄基)-5-甲醯基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(40.5 mg，0.0880 mmol，產率為95%)。此物質不經任何純化而用于隨後的步驟。
對二甲胺(23.0 μL，0.181 mmol)及2-(1-(4-氯苄基)-5-甲醯基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(101 mg，0.218 mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(3.6 mL)所形成的40%的重量比溶液進行5分鐘超音波處理，然後添加固體三乙酰氧基硼氫化鈉(61.5 mg，0.290 mmol)。將反應混合物攪拌1小時，然後分批加入二甲胺鹽酸鹽(22.2 mg，0.272 mmol)(于1小時內添加2次)。然後利用LCMS分析檢測反應結束，然後停止反應，用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)使反應猝滅，用乙醚(3×25 mL)萃取，並乾燥(硫酸鈉)。將此粗產物再溶解于二氯甲烷從而得到沈澱物，將沈澱物過濾並進一步利用矽膠層析法，使用0至100%的在已烷中的乙酸乙酯進行純化，從而得到作為固體的2-(1-(4-氯苄基)-5-((二甲胺基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(3.7 mg，7.5 μmol，產率為4%)。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ(ppm):8.07(d,1H),7.98(s,1H),7.44(d,1H),7.31-7.33(m,3H),7.22-7.26(m,2H),7.05(d,2H),5.54(s,2H),3.92(s,3H),3.63(s,2H),2.68(s,3H),2.27(s,6H)。
2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-((甲基胺基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(25)
對2M甲胺(0.045 mL，0.090 mmol)的四氫呋喃溶液及2-(1-(4-氯苄基)-5-甲醯基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(0.0500 g，0.108 mmol)在1,2-二氯乙烷(1.8 mL)中的溶液進行5分鐘超音波處理，然後添加固體三乙酰氧基硼氫化鈉(31.0 mg，0.144 mmol)，將反應混合物攪拌1小時，然後利用LCMS分析檢測反應結束。藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)而猝滅反應，用乙醚(3 ×50 mL)萃取，用飽和氯化鈉溶液清洗，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮至殘留物。利用矽膠層析法使用0至100%的1:49已烷中三乙胺：乙酸乙酯溶液進行純化，而產生2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-((甲基胺基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(11.6 mg，0.024 mmol)，其產率為27%。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ(ppm):8.06(d,1H),8.02(s,1H),7.60-7.72(m,1H),7.42(d,1H),7.22-7.32(m,4H),7.04(d,2H),5.53(s,2H),3.91(s,3H),3.81(s,2H),3.21(m,1H),2.67(s,3H),2.37(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(11)
向(1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)甲醇(126 mg，0.440 mmol)溶解于四氫呋喃(4.4 mL)所形成的溶液中，其中該溶液溫度為0℃，添加60%的氫化鈉的油分散液(21.11 mg，0.528 mmol)。在初次起泡停止後，添加碘甲烷(33 μL，0.53 mmol)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌2小時，然後將反應混合物加熱至60℃並攪拌14小時。利用LCMS分析檢測到大約15-20%的產物，添加額外的60%氫化鈉(25 mg)，接著添加額外的碘甲烷(100 μL)，于60℃下繼續攪拌反應混合物繼續攪拌。自第二次添加的24小時後，第三次添加氫化鈉(25 mg)及碘甲烷(100 μL)，然後將反應物于60℃下加熱4天，產生起始原料：產物約為1:1的混合物。藉由添加飽和氯化铵溶液而使反應猝滅，用二氯甲烷萃取(3×50 mL)，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮至殘留物。利用矽膠層析法(Luknova 40 g，20 mL/min)，使用15至50%在已烷中的乙酸乙酯進行40分鐘以上(over 40 minutes)純化，從而得到澄清的的作為無色油狀物的1-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基-1H-吲哚(37.6 mg，0.125 mmol，產率為29%)。起始原料(1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)甲醇，以33%的比例得到回收。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):7.53(s,1H),7.25(d,2H),7.12-7.25(m,2H),6.87(d,2H),6.32(s,1H),5.26(s,2H),4.53(s,2H),3.31(s,3H),2.35(s,3H),
采用一般步驟G，以1-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基-1H-吲哚作為起始物，2-(1-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種黃色固體，其產率為55%。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):8.13-8.17(m,2H),7.25-7.29(m,3H),7.23(d,2H),7.16(dd,1H),6.95(d,2H),5.37(s,2H),4.57(s,2H),3.97(s,3H),3.40(s,3H),2.69(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-5-(二乙基胺基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(24)
向1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚(0.200 g，0.665 mmol)溶解于四氫呋喃(9.5 mL)所形成的溶液中，其中該溶液溫度為0℃，緩慢添加2M鋁氫化鋰的四氫呋喃溶液(0.831 mL，1.66 mmol)。使反應物升溫至室溫並保持1小時以上，然後利用LCMS分析檢測反應結束。藉由小心地添加飽和碳酸氫铵溶液(20 mL)而小心地使反應猝滅，用二氯甲烷(3×100 mL)萃取，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮至殘留物。利用矽膠層析法，使用0至100%的已烷中的乙酸乙酯進行純化，從而得到固體1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-胺(0.160 g，0.591 mmol，產率為89%)。
向1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-胺(0.500 g，1.85 mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(9.2 mL)所形成的溶液中添加乙醛(0.156 mL，2.77 mmol)，接著添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.704 g，3.32 mmol)。將反應混合物于室溫下攪拌1小時，然後LCMS分析顯示反應結束。藉由添加10%氫氧化鈉溶液而使反應猝滅，用乙醚(3×50 mL)萃取，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮至殘留物。利用矽膠層析法，使用0至100%的溶解于已烷的乙酸乙酯進行純化，從而得到作為固體的1-(4-氯苄基)-N,N-二乙基-2-甲基-1H-吲哚-5-胺(0.0630 g，0.193 mmol)，其產率為10%。
在-78℃下向1-(4-氯苄基)-N,N-二乙基-2-甲基-1H-吲哚-5-胺(0.0630 g，0.193 mmol)溶解于二氯甲烷(1.9 mL)所形成的溶液中添加草醯氯(0.0190 mL，0.212 mmol)，而形成紅色反應物顔色。在數小時內將反應混合物緩慢升溫至室溫，然後濃縮至幹。將所形成的固體溶解于二氯甲烷(2 mL)並冷卻至-78℃。向此混合物中添加2-甲氧基吡啶-4-胺(0.0240 g，0.193 mmol)，接著添加三乙胺(0.054 mL，0.39 mmol)。LCMS分析顯示存在過量的羧酸物質，除去其中的溶劑並將所形成的殘留物稀釋于水中。用乙酸乙酯(1×30 mL)清洗此溶液，然後用3M鹽酸水溶液(0.097 mL)酸化水層，用乙酸乙酯進行反萃取(3×50 mL)，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮從而得到作為固體的2-(1-(4-氯苄基)-5-(二乙胺基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙酸(0.077 g，0.193 mmol，產率為100%)。此物質不經任何純化而用于下一步驟。
采用一般步驟D，以2-(1-(4-氯苄基)-5-(二乙基胺基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙酸作為起始物，2-(1-(4-氯苄基)-5-(二乙基胺基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被合成作為一種固體，其產率為31%。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):8.94(s,1H),8.13(d,1H),7.58(d,1H),7.23-7.29(m,3H),7.15(d,1H),7.06(d,1H),6.96-7.00(m,2H),6.73(dd,1H),5.29(s,2H),3.96(s,3H),3.38(q,4H),2.66(s,3H),1.17(t,6H)。
乙酸1-(4-氯苄基)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基胺基)-2-側氧基乙醯基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基酯(1)
采用一般步驟E，使用2-甲基-5-(甲氧基)-1H-吲哚(Aldrich)與4-氯苄基氯(Aldrich)1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-(甲氧基)-1H-吲哚與1,3-二(4-氯苄基)-2-甲基-5-(甲氧基)-1H-吲哚在DMSO中的5:1的混合物，1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚被合成，其產率為69%。
向1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(174 mg，0.609 mmo1)溶解于二氯甲烷(2.1 mL)所形成的室溫溶液中添加1M的三溴化硼的二氯甲烷溶液(2.44 mL，2.44 mmol)。反應物變為棕紅並于室溫下攪拌1小時，然後反應完成。然後向反應物中傾倒冰，用二氯甲烷萃取(3×40 mL)，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮至帶粉紅色的黃褐色固體，1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-醇(187 mg被分離，在反應混合物中鑑定出未被分離的芳香族雜質)。該混合物不經進一步純化而用于下一步驟。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):7.19-7.25(m,3H),6.97-7.03(m,2H),6.87(d,2H),6.66(dd,1H),6.21(S,1H),5.22(s,2H),2.33(s,3H)。
向1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-醇(185.3 mg，0.682 mmol)溶解于二氯甲烷(10 mL)所形成的溶液中，其中該溶液溫度為0℃，添加乙酸酐(70.8 μl，0.750 mmol)和三乙胺(105 μl，0.750 mmol)，接著添加4-二甲胺基吡啶(8.33 mg，0.0680 mmol)。30分鐘後，添加另外的0.3當量的乙酸酐及三乙胺。30分鐘後，反應結束，然後將反應物稀釋于水並用二氯甲烷萃取(3×30 mL)，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮從而得到蠟膠狀的乙酸1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基酯與乙酸1,3-二(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基酯的5:1混合物(186 mg，0.593 mmol，產率為87%)。反應物不經任何純化而用于下一步驟。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):7.24-7.26(m,2H),7.08-7.13(m,2H),6.89(d,2H),6.81(dd,1H),6.21(s,1H),5.25(s,2H),2.34(s,3H),2.31(s,3H)。
采用一般步驟G，使用乙酸1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基酯與乙酸1,3-二(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基酯的5：1混合物(如上所述)，從而得到作為一種金色固體的乙酸1-(4-氯苄基)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基胺基)-2-側氧基乙醯基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基酯，其產率為50%。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.02(br.s,1H),8.14(d,1H),7.96(d,1H),7.25-7.30(m,3H),7.20(d,1H),7.15(dd,1H),6.95-7.00(m,3H),5.31(s,2H),3.96(s,3H),2.67(s,3H),2.33(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(2)
向乙酸1-(4-氯苄基)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基胺基)-2-側氧基乙醯基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基酯(76.0 mg，0.154 mmol)溶解于四氫呋喃(8 mL)及水(8.00 mL)所形成的溶液中，添加固體氫氧化锂水合物(21.7 mg，0.517 mmol)。1小時後，LCMS分析顯示反應完成。將反應物濃縮以除去四氫呋喃，用3N HCl水溶液(0.170 mL)酸化，用二氯甲烷萃取(3×30 mL)，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮從而得到作為一種棕黃色固體的2-(1-(4-氯苄基)-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺。檢測出小量的UV失活雜質，因而使用溶解于已烷的30至70%的乙酸乙酯將產物在矽膠上進行60分鐘以上(over 60 minutes)的再純化(Luknova 40 g，20 mL/min)，從而得到作為一種固體的2-(1-(4-氯苄基)-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(40.5 mg，0.0900 mmol，其產率為58%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm): 9.01(br.s,1H),8.15(d,1H),7.69(d,1H),7.24-7.29(m,4H),7.09(d,1H),6.95(d,2H),6.81(dd,1H),5.33(s,2H),3.97(s,3H),2.68(s,3H)。
1-(4-氯苄基)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基胺基)-2-側氧基乙醯基)-N,N，2-三甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺(6)
向在純乙醇(5 mL)中的1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲腈(566 mg，2.02 mmol)漿料中添加3M氫氧化鈉水溶液(3.36 mL，10.1 mmol)。將反應混合物在170℃下用微波加熱15分鐘，然後反應混合物的LCMS分析表明起始原料被完全消耗。將反應混合物稀釋于水中，用乙酸乙酯(3×50 mL)清洗，再用3M鹽酸水溶液酸化水層，然後用乙酸乙酯(3×50 mL)進行反萃取，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮以得到作為棕黃色固體的1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(350 mg，1.17 mmol，其產率為58%)。將從預酸化的反應混合物中清洗出的初始有機清洗液加以濃縮，以得到作為灰白色固體的1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺(282 mg，0.849 mmol，其產率為42%)。利用1H NMR檢測出醯胺產物的純度大約為90%，此物質不經純化用于下一步驟。1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm): 8.37(s,1H),7.87(d,1H),7.24(d,2H),7.20(d,1H),6.88(d,2H),6.45(s,1H),5.31(s,2H),2.37(s,3H)。[[未觀察到羧酸質子]1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm): 8.07(d,1H),7.60(dd,1H),7.24(d,2H),7.19(d,1H),6.87(d,2H),6.42(s,1H),5.40-6.20(v.br.s,2H),5.30(s,2H),2.37(s,3H)。
向氫氧化鉀(160 mg，2.86 mmol)溶解于DMSO(5 mL)所形成的溶液中，添加1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺(219 mg，0.733 mmol)，接著添加碘甲烷(0.0940 mL，1.50 mmol)。將反應物于室溫下攪拌一夜(14小時)，然後藉由添加冰接著添加飽和氯化鈉溶液而使反應猝滅。將反應混合物用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮而得到一種棕色殘留物。利用矽膠層析法(Luknova 40 g，20 mL/min),使用10至60%的溶解于已烷的乙酸乙酯進行60分鐘以上(over 60 minutes)純化，從而得到作為白色殘留物的1-(4-氯苄基)-N,N,2-三甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺(139 mg，0.425 mmol，產率為58%(使其在真空下固化)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):7.64(s,1H),7.13-7.22(m,4H),6.85(d,2H),6.35(s,1H),3.00-3.19(v.br.s,6H),5.26(s,2H),2.34(s,3H)。
采用一般步驟F，以1-(4-氯苄基)-N,N,2-三甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺及草醯氯作為起始物，合成作為白色固體的2-(1-(4-氯苄基)-5-(二甲基胺甲酰基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙酸乙酯，其產率為47%。
于-30℃下向2-甲氧基吡啶-4-胺(39.5 mg，0.319 mmol)溶解于四氫呋喃(3 mL)所形成的溶液中添加1M二(三甲基矽基)醯胺锂的四氫呋喃溶液(0.299 mL，0.299 mmol)。將反應物攪拌5分鐘，然後于-30℃下將此冷凍阴離子溶液轉移至2-(1-(4-氯苄基)-5-(二甲基胺甲酰基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙酸乙酯(85.0 mg，0.199 mmol)的四氫呋喃(5 mL)溶液中。將反應混合物攪拌1小時，然後添加額外的2-甲氧基吡啶-4-醯胺锂的溶液(3.0當量，藉由將700 μL的1M二(三甲基矽基)醯胺锂溶液加入到四氫呋喃所形成的溶液添加至79.0 mg的2-甲氧基吡啶-4-胺溶解于3 mL的四氫呋喃所形成的溶液中而形成)。將反應混合物于-30℃下攪拌1小時，然後升溫至室溫。當達到室溫時，添加T3P(溶解于乙酸乙酯的50%溶液，1.5 mL)，再將反應混合物攪拌一夜(14小時)，然後藉由添加飽和氯化铵溶液而猝滅反應，用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮至殘留物。利用矽膠層析法(Luknova 25 g，20 mL/min)，使用15至90%的溶解于已烷的乙酸乙酯進行純化，從而得到作為黃色固體的1-(4-氯苄基)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基胺基)-2-側氧基乙醯基)-N,N,2-三甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺(5.7 mg，11 μmol，產率為5%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.00(s,1H),8.20(s,1H),8.08(d,1H),7.19-7.31(m,5H),7.09(dd,1H),6.88(d,2H),5.31(s,2H),3.90(s,3H),3.08(s,3H),3.03(s,3H),2.63(s,3H)。
2-(5-乙醯基-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(5)
采用一般步驟A,以2-甲基吲哚作為起始物，合成作為粉紅色固體的2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙酸甲酯，其產率為93%。
向2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙酸甲酯(722 mg，3.32 mmol)溶解于二氯甲烷(16.6 mL)所形成的溶液中添加乙醯氯(1.65 mL，23.4 mmol),接著添加三氯化鋁(1.33 g，9.97 mmol)。3小時後，觀察到(LCMS)有大約40%(反應物)轉化為乙醯基化產物，然後將反應物于室溫下攪拌16小時。然後向反應混合物傾入冰，二氯甲烷稀釋，然後過濾。分離各層，將有機層用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮至紫色固體。利用矽膠層析法(Luknova 120g，20 mL/min),使用10至90%的溶解于已烷的乙酸乙酯進行60分鐘以上(over 60 minutes)的首過純化，從而得到2-(5-乙醯基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙酸甲酯(混合物的質量為370 mg)的2.4/1混合物。自100%乙酸乙酯中再結晶，從而得到作為黃色固體的純2-(5-乙醯基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙酸甲酯(233 mg，0.638 mmol，產率為19%)。將剩余的母液濃縮，顯示是約為1:2的5-乙醯基：6-乙醯基產物混合物，並不進行進一步的處理。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):8.94(br.s,1H),8.70(s,1H),7.94(d,1H),7.38(d,1H),4.02(s,3H),2.70(s,3H),2.69(s,3H)。
采用一般步驟B，以2-(5-乙醯基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙酸甲酯、4-氯苄基氯作為起始物，以乙腈作為溶劑，合成作為白色固體的2-(5-乙醯基-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙酸甲酯，其產率為93%。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):8.66(d,1H),7.93(dd,1H),7.28-7.31(m,3H),6.92(d,2H),5.38(s,2H),4.03(s,3H),2.68(s,3H),2.64(s,3H)。
向在甲基三級丁基醚(1.5 mL)及四氫呋喃(1.5 mL)中的2-(5-乙醯基-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙酸甲酯(32.5 mg，0.0850 mmol)漿料中添加1M氫氧化鈉水溶液(0.085 mL，0.085 mmol)。2小時後，除去溶劑，過濾出酮酸的固體鈉鹽，產生27.8 mg的此中間體。將該鈉鹽(27.8 mg)稀釋于乙腈(5 mL)。添加三乙胺(0.0590 mL，0.423 mmol)、2-甲氧基吡啶-4-胺(11.2 mg，0.0900 mmol)，然後添加T3P的50%的乙酸乙酯溶液(0.202 mL，0.317 mmol)。攪拌2小時後，添加另外的三乙胺(59 μL)及T3P溶液(202 μL)並將反應物于65℃下攪拌12小時。然後使反應混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮至黃色/棕色的殘留物。使用20至80%的溶解于已烷的乙酸乙酯在矽膠(Luknova 25g，20 mL/min)上進行45分鐘以上(over 45 minutes)純化，從而得到作為黃色固體的2-(5-乙醯基-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(25.8 mg，0.0540 mmol，產率為64%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):9.38(s,1H),8.85(d,1H),8.23(d,1H),7.92(dd,1H),7.41(s,1H),7.23-7.30(m,4H),6.94(d,1H),5.40(s,2H),4.00(s,3H),2.71(s,3H),2.68(s,3H)。
三級丁基(1-(4-氯苄基)-3-(2-((2-甲氧基吡啶-4-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)(甲基)胺甲酸酯(7)
將1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(388 mg，1.29 mmol)、疊氮基磷酸二苯酯(0.335 mL，1.55 mmol)、及三乙胺(0.397 mL，2.85 mmol)溶解于三級丁醇(5.6 mL)所形成的溶液加熱回流(refluxed) 3小時，然後冷卻至室溫，稀釋于乙酸乙酯中並經過矽藻土過濾。將濾液濃縮，然後使用5至40%的乙酸乙酯在矽膠上進行60分鐘以上(over 60 minutes)純化(Luknova 40 g，20 mL/min)。分離得到作為灰白色固體的產物1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基胺甲酸三級丁基酯(88.4 mg，0.238 mmol，產率為18%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):7.61(br.s,1H),7.22(d,2H),6.98-7.06(m,2H),6.85(d,2H),6.41(br.s,1H),6.26(s,1H),5.23(s,2H),2.32(s,3H),1.52(s,9H)。
向1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基胺甲酸三級丁酯(88.4 mg，0.238 mmol)溶解于N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL)所形成的溶液中，其中該溶液的溫度為0℃,添加碘甲烷(0.0190 mL，0.310 mmol)，接著添加60%氫化鈉懸浮液(10.5 mg，0.262 mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌一夜，然後稀釋于水中，用二氯甲烷萃取(3×50 mL)，然後用乙酸乙酯(1×50)、水(4×100 mL)清洗，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮至白色泡沫。產物1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基(甲基)胺甲酸三級丁酯(78.5 mg，0.204 mmol，產率為86%)不經任何純化而用于隨後的步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):7.36(br.s,1H),7.23(d,2H),7.08(d,2H),6.89(d,2H),6.29(s,1H),5.24(s,2H),3.28(s,3H),2.34(s,3H),1.43(s,9H)。
采用一般步驟G，以1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基(甲基)胺甲酸三級丁酯作為起始物，合成作為淺黃色固體的叔丁基1-(4-氯苄基)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基胺基)-2-側氧基乙醯基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基(甲基)胺甲酸三級丁酯，其產率為51%。1H NMR(400 MHz,CDCl3)　δ(ppm):9.01(s,1H),8.14(d,1H),8.06(s,1H),7.24-7.30(m,3H),7.14-7.16(m,3H),6.96(d,2H),5.32(s,2H),3.96(s,3H),3.32(s,3H),2.69(s,3H),1.44(s,9H)。
2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-(甲基胺基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(9)
將1-(4-氯苄基)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基胺基)-2-側氧基乙醯基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基(甲基)胺甲酸三級丁酯(58.0 mg，0.103 mmol)及三氟乙酸(0.159 mL，2.06 mmol)溶解于二氯甲烷(5 mL)所形成的溶液加熱至80℃並保持20分鐘，然後LCMS分析表明去保護完成。向反應混合物傾入冰，藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液而進行中和，用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮，以得到作為橙色固體的2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-(甲基胺基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(32.0 mg，0.0691 mmol，67%)。該物質不經純化，如利用1H NMR分析是顯示，其純度>95%。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):8.99(br.s,1H),8.13(d,1H),7.48(d,1H),7.24-7.28(m,3H),7.15(dd,1H),7.03(d,2H),6.95(d,1H),6.60(dd,1H),5.29(s,2H),3.96(s,3H),3.74(br.s,1H),2.89(s,3H),2.65(s,3H)。
2-(1-((6-氯哒嗪-3-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(86)
依照J. Med. Chem.2005,48，1367-1383中的方法，合成3-氯-6-(氯甲基)哒嗪，其產率為49%)。
采用一般步驟E，以5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚、3-氯-6-(氯甲基)哒嗪作為起始飲料，以DMSO作為溶劑，合成作為固體的1-((6-氯哒嗪-3-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚，其產率為50%。
向1-((6-氯哒嗪-3-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(300 mg，1.04 mmol)溶解于二氯甲烷(10 mL)所形成的溶液中，其中該溶液的溫度為-78℃，添加草醯氯(0.136 mL，1.56 mmol)，然後將所形成的反應混合物于-78℃下保持1小時，然後升溫至室溫。將反應物濃縮至幹，然後將其再溶解于二氯甲烷(10 mL)並冷卻至-78℃。向此溶液中添加2-甲氧基吡啶-4-胺(131 mg，1.05 mmol)及三乙胺(0.220 mL，1.56 mmol)，然後將反應混合物于-78℃下攪拌30分鐘，然後升溫至室溫並在此溫度下攪拌24小時。反應混合物的LCMS分析表明其轉化為預期酮醯胺的比率低，但顯示在反應混合物中存在相當量的2-(1-((6-氯哒嗪-3-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙酸。因此，添加N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)、三乙胺(0.730 mL，5.21 mmol)、2-甲氧基吡啶-4-胺(0.0660 mg，0.527 mmol)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷2,4,6-三氧化物(995 mg，3.13 mmol)以提高轉化為預期酮醯胺的比率。將混合物于室溫下攪拌2小時，然後用水稀釋，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，用水(1×50 mL)清洗，再用飽和氯化鈉溶液(1×50 mL)清洗，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮至殘留物。利用矽膠層析法(ISCO 40g),使用5至80%溶解于已烷的乙酸乙酯進行純化，從而得到作為黃色固體狀的2-(1-((6-氯哒嗪-3-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(98.0 mg，0.210 mmol)，產率為20%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.08(s,1H),8.18(s,1H),7.78(s,1H),7.45(s,1H),7.26(s,1H,与CDCl3同时),7.19(d,2H),6.84(m,2H),5.89(s,2H),4.00(s,3H),3.90(s,3H),2.70(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(48)
向2-(1-(4-氯苄基)-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙酸甲酯(670 mg，1.80 mmol)溶解于乙腈(10 mL)所形成的溶液中，其中該溶液溫度為0℃，添加氫氧化鈉(72.1 mg，1.80 mmol)的水(4 mL)溶液。將反應物于0℃下攪拌一小時，然後利用LCMS分析檢測反應的完成。藉由添加0.5M鹽酸溶液中和反應混合物直到pH值達到3，稀釋于水，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，用飽和氯化鈉溶液(3×10 mL)清洗，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮，從而得到固體的2-(1-(4-氯苄基)-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙酸(610 mg，1.70 mmol，產率為95%)。此物質不經任何純化而用于隨後的步驟。[00418]向注入氮氣的2-(1-(4-氯苄基)-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙酸(600 mg，1.68 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液中，其中該溶液溫度為-30℃，添加草醯氯(234 mg，1.85 mmol)。將反應物于-30℃下攪拌30分鐘，然後使反應物升溫至室溫，然後攪拌12小時。將反應混合物濃縮至幹，再溶解于二氯甲烷(5 mL)並冷卻至-30℃。向此溶液中添加三乙胺(0.326 mL，2.35 mmol)接著添加2-甲氧基吡啶-4-胺(312 mg，2.52 mmol)，然後將反應混合物于-30℃下攪拌30分鐘，然後升溫至室溫，然後攪拌12小時。然後，將反應物稀釋于水(20 mL)中，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，用飽和氯化鈉溶液(3×10 mL)清洗，然後乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮以得到固體產物。利用矽膠層析法(Biotage 25 g),使用20至80%的溶解于已烷的乙酸乙酯的溶液進行純化，從而得到作為棕色固體的2-(1-(4-氯苄基)-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(78.0 mg，0.168 mmol，其產率為10%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):9.01(br.s,1H),8.14(d,1H),8.11(d,1H),7.29(d,2H),7.24(s,1H),7.14(d,1H),6.97(d,2H),6.92(d,1H),6.69(d,1H),5.31(s,2H),3.96(s,3H),3.81(s,3H),2.67(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(3-氯苯基)-2-側氧基乙醯胺(71)
向2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(3-氯苯基)-2-側氧基乙醯胺(0.500 g，1.07 mmol)溶解于二氯甲烷(20 mL)所形成的溶液中，其中該溶液的溫度為-78℃，添加純三溴化硼(1.00 mL，10.6 mmol)，然後讓反應混合物升溫至室溫並在此溫度下攪拌1小時。然後使反應混合物冷卻至0℃，藉由添加水(2 mL)而使反應猝滅，于0℃下攪拌15分鐘。將反應混合物用水(100 mL)稀釋，用二氯甲烷(1×100 mL)萃取並濃縮。利用矽膠層析法，使用15至50%溶解于已烷的乙酸乙酯進行純化，從而得到作為灰色固體的2-(1-(4-氯苄基)-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(3-氯苯基)-2-側氧基乙醯胺(0.131 g，0.268 mmol，產率為25%)。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ(ppm):7.91(m,1H),7.58(br.d,1H),7.49(d,1H),7.36(t,1H),7.31(d,2H),7.23(d,1H),7.18(br.d,1H),7.04(d,2H),6.75(dd,1H),5.46(s,2H),2.64(s,3H)。LCMS：[M-H]發現452.0。
2-(5-胺基-4-氯-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(73)
向室溫的2-(5-胺基-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(29 mg，0.065 mmol)溶解于N，N-二甲基甲醯胺(3 mL)所形成的溶液中逐部分添加N-氯丁二酰亞胺(20 mg，0.15 mmol)(每小時添加一次，7小時(over 7 hours))。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，連續用水(3×5 mL)清洗，然後用飽和氯化鈉溶液(3×5 mL)清洗，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮至殘留物。利用矽膠層析法，使用20至80%溶解于已烷的乙酸乙酯進行20分鐘以上(over 20 minutes)的純化，從而得到作為黃色固體的2-(5-胺基-4-氯-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(17.9 mg，0.0370 mmol，產率為54%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):8.96(br.s,1H),8.12(d,1H),7.27(d,2H),7.22(d,1H),7.17(dd,1H),6.95(d,1H),6.93(d,2H),6.70(d,1H),5.24(s,2H),3.96(br.s,2H),3.94(s,3H),2.76(s,3H)。LCMS：[ES]+發現484。0。
2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(38)
向5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(2.00 g，10.2 mmol)溶解于N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)所形成的溶液中，添加重量含量25%的甲醇鈉的甲醇溶液(46.4 mL，203 mmol)，接著添加溴化亞銅(2.91 g，20.3 mmol)。將反應混合物加熱至140℃並保持2.5小時，然後冷卻至室溫並濃縮以除去絕大部分的N,N-二甲基甲醯胺。添加水(100 mL)，接著添加碳酸氫鈉飽和水溶液(20 mL)。將混合物用乙酸乙酯(EtOAc)(3×50 mL)萃取，乾燥(硫酸鎂)，過濾並濃縮至殘留物。利用矽膠層析法(Biotage)，使用0至50%溶解于已烷的乙酸乙酯進行60分鐘以上(over 60 minutes)的純化，而產生綠色固體的5-甲氧基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(0.680 g，4.59 mmol，產率為45%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.90(br.s,1H),8.10(m,1H),7.46(m,1H),7.33(m,1H),6.44(m,1H),3.89(s,3H)。
向5-甲氧基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(670 mg，4.52 mmol)、及苄基三丁基溴化铵(70.5 mg，0.226 mmol)溶解在二氯甲烷(20 mL)所形成的混合物中添加粉末狀的氫氧化鈉(561 mg，14.0 mmol)。將反應混合物冷卻至0℃，然後分批添加4-甲基苯-1-磺醯氯(991 mg，5.20 mmol)。將混合物于0℃下攪拌15分鍾，然後升溫至室溫並攪拌2小時，用甲苯進行萃取(2×50 mL)，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮。將粗產物在醚中攪拌，過濾，從而得到固體化合物5-甲氧基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(1.21 g，4.01 mmol，產率為89%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):8.15(s,1H),8.05(m,2H),7.66(m,1H),7.25-7.30(m,3H),6.51(m,1H),3.83(s,3H),2.35(s,3H)。
向5-甲氧基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(1.20 g，3.97 mmol)溶解于四氫呋喃(25 mL)所形成的溶液中，其中該溶液的溫度為-60℃，添加2M二異丙基酰胺锂的四氫呋喃/乙苯/甲苯溶液(3.97 mL，7.94 mmol)。將反應混合物在-60℃下攪拌30分鐘，然後添加碘甲烷(0.298 mL，4.76 mmol)，然後使反應混合物升溫至室溫。當溫度升高時，向反應物中傾入冰水，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，用水(3×50 mL)、飽和氯化鈉溶液(3×50 mL)清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾並濃縮。利用矽膠層析法(Biotage)，使用0至50%的溶解于已烷的乙酸乙酯進行純化，從而得到5-甲氧基-2-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(0.550 g，1.74 mmol，產率為44%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):8.08(s,1H),7.96(d,2H),7.26(m,2H),7.16(m,1H),6.20(s,1H),3.83(s,3H),2.69(s,3H),2.35(s,3H)。
將5-甲氧基-2-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(1.14 g，3.60 mmol)和氫氧化鈉(14.4 g，360 mmol)溶解于甲醇(70 mL)和水(70 mL)所形成的溶液加熱至80℃並保持30分鐘，然後冷卻至室溫，傾倒至冰水中，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，用飽和氯化鈉溶液清洗(3×50 mL)，乾燥(硫酸鎂)，過濾並濃縮，從而得到作為固體的5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(0.550 g，3.39 mmol，產率為94%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):9.48(b,1H),7.97(m,1H),7.33(m,1H),6.10(m,,1H),3.89(s,3H)2.49(s,3H)。該物質不經任何純化而用于隨後的步驟。
采用一般步驟D，以1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶作為起始物，合成黃色固體2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺，其產率為55%。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm):9.13(br.s,1H),8.108.17(m,3H),7.25-7.27(m,3H),7.14(d,1H),7.06(m,2H),5.55(s,2H),3.96(s,3H),3.93(s,3H),2.70(s,3H)。
采用一般路徑2，以甲氧基-2-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶作為起始物，合成固體2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺。1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ(ppm): 8.02(d,1H),7.69(d,1H),7.33(m,3H),7.21-7.23(m,1H),7.06(d,2H),6.56(d,1H),5.51(s,2H),3.90(s,3H),.52(s,3H),2.81(s,3H)。
2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(4-(甲基磺醯基)苄基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(39)
依照一般路徑2，合成2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(4-(甲基磺醯基)苄基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺。除此之外，依照一般步驟G還獲得一種中間物。
采用一般步驟E，以5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚、1-(氯甲基)-4-(甲基磺醯基)苯作為起始物，以DMSO作為溶劑，合成固體5-甲氧基-2-甲基-1-(4-(甲基磺醯基)苄基)-1H-吲哚，其產率為43%。LCMS：[ES]+發現330.19.
采用一般步驟G，以5-甲氧基-2-甲基-1-(4-(甲基磺醯基)苄基)-1H-吲哚作為起始物，合成固體2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(4-(甲基磺醯基)苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙酸，其產率為82%。(對此中間物實施一般步驟G，而產生作為產物的羧酸。觀察有痕量的預計由此一般步驟產生的酮醯胺產物並不加以分離)。LCMS[ES]+發現402.16。
2-(5-胺基-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(20)
向2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(0.182 g，0.380 mmol)溶解于四氫呋喃(1.9 mL)、純乙醇(3.8 mL)及飽和氯化铵溶液(1.9 mL)所形成的溶液中添加鐵粉(0.127 g，2.28 mmol)。將反應混合物加熱至70℃並保持2小時，然後冷卻至室溫，使用乙酸乙酯作為溶劑(150 mL)，經矽藻土墊進行過濾。將濾液乾燥(硫酸鈉)並濃縮，以得到殘留物。利用矽膠層析法，使用0至80%溶解于已烷的乙酸乙酯進行純化，從而得到黃色固體2-(5-胺基-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺，其產率為49%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ(ppm):8.04(d,1H),7.44(d,1H),7.27-7.30(m,3H),7.20-7.22(m,1H),7.14(d,1H),7.00(d,2H),6.70-6.73(m,1H),5.38(s,2H),3.90(s,3H),2.57(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-5-(二甲胺基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(17)
向2-(5-胺基-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(0.225 g，0.501 mmol)溶解于二氯甲烷(3 mL)所形成的溶液中，添加37%甲醛水溶液(0.056 mL，0.75 mmol)，接著添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.191 g，0.902 mmol)。將反應混合物于室溫下攪拌1小時，然後添加另外的三乙酰氧基硼氫化鈉(0.106 g)。于室溫下攪拌20分鐘後，LCMS分析顯示結束反應，隨後藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)而使反應猝滅，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，用飽和氯化鈉溶液(1×50 mL)清洗，乾燥(硫酸鈉)，過濾，濃縮。利用矽膠層析法，使用0至7%的7:1乙腈：甲醇在二氯甲烷中的溶液進行60分鐘以上(over 60 minutes)純化，從而得到作為淺黃色固體的2-(1-(4-氯苄基)-5-(二甲胺基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(62.8 mg，0.132 mmol，產率為26%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):9.00(s,1H),8.13(d,1H),7.65(s,1H),7.24-7.28(m,3H),7.14(dd,1H),7.10(d,1H),6.95(d,2H),6.81(s,1H),5.31(s,2H),3.96(s,3H),2.98(s,6H),2.67(s,3H)。
2-(5-乙醯胺基-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(22)
向2-(5-胺基-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(0.170 g，0.379 mmol)溶解于二氯甲烷(1.9 mL)所形成的室溫溶液中添加乙醯氯(0.0270 mL，0.379 mmol)，接著添加吡啶(0.0610 mL，0.757 mmol)。5分鐘後，利用LCMS分析檢測反應完成。然後將反應混合物濃縮，再溶解于二氯甲烷(5 mL)，並利用矽膠層析法，使用0至100%的溶解于已烷的1:24三乙胺：乙酸乙酯混合物進行純化。固體產物2-(5-乙醯胺基-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺被分離出來(115 mg，0.235 mmol，產率為62%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ(ppm):11.18(s,1H),9.94(s,1H),8.25(d,1H),8.08(d,1H),7.48-7.52(m,2H),7.37-7.40(m,2H),7.21-7.22(m,2H),7.06(d,2H),5.54(s,2H),3.83(s,3H),3.31(s,3H),2.53(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-乙烯基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(27)
向2-(5-溴-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(0.141 g，0.275 mmol)溶解于四氫呋喃(0.99 mL)和水(0.11 mL)所形成的溶液中添加碳酸銫(0.269 g，0.825 mmol)、氯化鈀(II)(0.975 mg，5.50 μmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(0.037 g，0.28 mmol)、及三苯基膦(4.3 mg，0.016 mmol)。向反應混合物中通入氮氣並于85℃下加熱1小時，然後冷卻至室溫，並使用二氯甲烷作為溶劑(75 mL)，經過矽藻土進行過濾。將濾液乾燥(硫酸鈉)並濃縮至殘留物。利用矽膠層析法，使用0至20%溶解于二氯甲烷的甲醇進行純化，從而得到作為黃褐色固體的2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-乙烯基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(0.0700 g，0.152 mmol，產率為55%) 。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.03(s,1H),8.22(s,1H),8.15(d,1H),7.37(dd,1H),7.24-7.29(m,3H),7.15-7.19(m,2H),6.95(d,2H),6.85(m,1H),5.75(d,1H),5.36(s,2H),5.22(s,1H),3.96(s,3H),2.69(s,3H)。
2-(5-胺基-1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(65)
向2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(30.0 mg，0.0630 mmol)溶解于四氫呋喃(1.0 mL)、純乙醇(2.0 mL)和飽和氯化铵溶液(1.0 mL)所形成的溶液中添加鐵粉(41.9 mg，0.750 mmol)。將反應混合物加熱至70℃1小時，然後冷卻至室溫，稀釋于乙酸乙酯(10 mL)，用飽和氯化鈉溶液清洗，乾燥(硫酸鈉)，濃縮以得到作為固體的2-(5-胺基-1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(25.0 mg，0.0561 mmol，產率為89%。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):8.91(br.s,1H),8.49(d,1H),8.08(d,1H),7.48(d,1H),7.45(d,1H),7.20(d,1H),7.07(d,1H),6.97(d,1H),6.61(d,1H),6.56(d,1H),5.33(s,2H),3.89(s,3H),2.62(s,3H)。
2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-5-(二甲胺基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(66)
向2-(5-胺基-1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(25 mg，0.056 mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(3 mL)所形成的溶液中，添加37%的甲醛水溶液(6.3 μL，0.083 mmol)，接著添加三乙酰氧基硼氫化鈉(21.2 mg，0.100 mmol)。將反應混合物于室溫下攪拌2小時，然後添加另外的三乙酰氧基硼氫化鈉(12 mg)。于室溫下攪拌20分鐘後，利用LCMS分析檢測反應完成，隨後藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)而使反應猝滅，再稀釋于乙酸乙酯(10 mL)，用飽和氯化鈉溶液清洗(3×10 mL)，乾燥(硫酸鈉)，過濾，並濃縮。利用矽膠層析法(Biotage，4g)，使用溶解于已烷的50至100%乙酸乙酯進行純化，從而得到黃色固體2-(1-(4-氯苄基)-5-(二甲胺基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺(20.0 mg，0.0420 mmol，產率為75%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm):9.05(br.s,1H),8.55(d,1H),8.13(d,1H),7.63(d,1H),7.54(d,1H),7.24(d,1H),7.16(d,1H),7.10(d,1H),6.81(d,1H),6.66(d,1H),5.39(s,2H),3.96(s,3H),2.96(s,6H),2.67(s,3H).LCMS：1.10 min,[ES]+發現477.94。
生物學分析： 實施例5：使用大鼠及人腦均質物的脂肪酸醯胺水解酶抑制分析：
以本文中所述的方式，測定各化合物在人全細胞、人及齧齒動物腦均質物中抑制脂肪酸醯胺水解酶的能力。
A.　脂肪酸醯胺水解酶大鼠腦膜(RBM)均質物的制備
用異氟烷麻醉成年大鼠(Charles River CD種，雌性，體重200 g)並快速取其頭部。快速移出每個大腦並將其放入放置在冰上的試管(每管中有3個大腦)中冷卻。將大約25 mL的“均質化緩衝液”(20 mM HEPES緩衝液，pH=7.0，含1 mM MgCl2)添加至15至20 g的大腦中。利用Omni GLH均質機(Omni International公司，Georgia州Marietta市)在冰上對大腦進行1分鍾均質。然後，將該均質物轉移至3個離心管中，並于4℃下以36,500 g進行20分鐘離心。放棄上清液，將各沈澱物用25 mL均質化緩衝液再懸浮。對再懸浮的物質再次離心(36,500g，4℃下20分鐘)。藉由再懸浮于10 mL的均質化緩衝液中而將各沈澱物重混，在37℃水浴中保溫孵育15分鐘。然後將各管置于冰上5分鐘，接著于4℃下以36,500 g離心20分鐘。放棄上清液，然後將膜沈澱再懸浮于40 mL　“再懸浮緩衝液”(50 mM Tris-HCl緩衝液，pH=7.4，含有1 mM EDTA及3 mM MgCl2)中。實施Bradford蛋白質測定，以確定蛋白質濃度。將蛋白質等分到分別含有約400 L的旋蓋凍存管中，于液態氮中速凍並保存于-80℃直到用于測定。采用相似的方案自小鼠獲得腦膜均質物。
B.　脂肪酸醯胺水解酶人類腦組織(HBM)均質物的制備。
來自3名人供體(2女性、1男性；63-85歲)的大腦皮質組織(ABS，Inc.)在其死後的四個小時內被預先收集並在液態氮中速凍。組織被保存于-80℃。對于列表中的感染物，血清學檢測呈陰性。以如下所述方式對腦皮質樣品(自3名供體中獲取相等的量，彙集為10 g總量)進行均質化。
在BL-2認證試驗室中，由受訓練人員依照“疾病控制中心二級生物安全規範(Centers for Disease Control Biosafety Level 2(BL-2))”，在生物安全二級認證實驗室內(BL-2 certified laboratories)對生物有害類組織樣品進行處理。將腦組織溶解在在冰冷卻的20 mM HEPES(pH 7.0)，1 mM MgCl2的均質化緩衝液中。每克組織使用大約4 mL的緩衝液。在冰冷卻研缽內的緩衝液中用研杵對人腦組織進行均質化。在4℃下以36,500×g將均質物離心20分鐘。放棄上清液。如前述方式，使沈澱物再懸浮于冰冷卻的均質化緩衝液中，並在其中被均質化。給各管加蓋並直立置于37℃水浴中保溫孵育15分鐘，接著在冰上保溫孵育5分鍾。如前述方式對各管進行離心。利用冰冷的再懸浮緩衝液(50 mM Tris-HCl緩衝液，pH=7.4，含有1 mM EDTA及3 mM MgCl2)使腦膜微粒體沈澱物再懸浮。利用BioRad蛋白質測定套組(BioRad)測定腦微粒體懸浮液中的蛋白質濃度。將蛋白質等分，以每份0.2 mL的量在液態氮中速凍，于-80℃下保存直到使用。
C.　脂肪酸醯胺水解酶活性的測定
利用Omeir等人(1995 Life Sci.56：1999)及Fowler等人(1997 J.Pharmacol.Exp.Ther.283：729)方法的修改方法，使用某些上述代表性化合物，本文中所述各均質物(大鼠腦、小鼠腦或人腦)中的脂肪酸醯胺水解酶活性被測定。對大鼠腦膜(RBM)均質物中的脂肪酸醯胺水解酶活性的測定，在測試化合物存在和不存在的情況下，將RBM均質物(7 μg蛋白質，在最終體積為20 μL的10 nM Tris中，pH6.5)與由180 μL的(2.0 μM未經標記的大麻素(AEA)、0.03 μCi放射標記的大麻素[乙醇胺1-3H](40-60 Ci/mmol；產物編號ART-626，American Radiolabelled Chemicals,St.Louis,MO)、1 mg/mL牛血清白蛋白(無脂肪酸的BSA，電泳級，Sigma，St. Louis,MO)混合物、10 mMTris-HCl(pH=6.5)、及1 mM EDTA組成的混合物相混合(賦形劑為DMSO，最終濃度為1%)並于37℃下孵育10分鐘。將樣品置于冰上以中止反應。
然後藉由以下方法之一分離出3H-乙醇胺產物及未反應的3H-大麻素受質：(1)使用氯仿/甲醇萃取；或者(2)使反應混合物通過含有活性炭的玻璃纖維過濾器。藉由添加0.4 mL的氯仿/甲醇(1:1 v/v)而用氯仿/甲醇萃取樣品，再猛烈地混合樣品，利用離心分離水相與有機相。利用具淬滅校正的液體閃爍計數來測定在等分水相(0.2 mL)中所發現的放射性(相應于脂肪酸醯胺水解酶催化的3H-大麻素分解)。以Jonsson等人(2001 Br. J Pharmacol.133：1263)所述的方法測定IC50值。二者擇一地，采用由Wilson等人所描述的固相萃取法(2003 Anal. Biochem.318：270)的修改方法來純化反應物。此方法被修改如下：在將反應物于37℃下保溫孵育10分鐘並在冰上冷卻之後，藉由添加10 μL磷酸鈉溶液[0.5M(pH 2.0)]而酸化反應混合物。接著，將90 μL等份的酸化反應混合物加至玻璃纖維過濾器的頂端含有80 μL水的活性炭(之前已依照Wilson等人(supra)所述的方法用甲醇清洗活性炭)，離心，依照由Wilson等人(supra)所述的方法對洗出液中的放射性進行計數。
基于由Fowler等人1997(supra)修改的Omeir等人1995(1)的方法，來測定使用人均質物的脂肪酸醯胺水解酶活性。基于由Wilson等人2003(supra)的方法的修改，來分離3H-產物及[3H]-乙醇胺產物。在測試化合物存在或不存在的情況下，在每孔0.2 mL(最終體積)的反應緩衝液[10 mM Tris(pH 7)、1 mM EDTA、0.1%無脂肪酸的BSA(Sigma目錄號A0281)、0.5 μM大麻素(Cayman目錄號90050)，70,000 dpm的大麻素-(乙醇胺-1-[3H])(60 Ci/mmol，放射化學純度>99%，American Radiolabeled Chemicals,Inc.，目錄號ART 626)]中進行脂肪酸醯胺水解酶的測定(賦形劑為DMSO，最終濃度為1%)。藉由添加12.5 μg腦微粒體而使反應開始。于37℃下進行10分鍾反應。藉由將各板在冰上冷卻並添加20 μL的0.5M磷酸鉀緩衝液(用磷酸調節其pH值至pH 2.1)而使反應中止。藉由使反應混合物通過含活性炭的玻璃纖維過濾器使[3H]-乙醇胺產物及未反應的[3H]-大麻素受質被分離，利用先前由Wilson等人所描述的方法(supra)對洗出液中的放射性進行計數。
表2提供采用大鼠、小鼠及人腦均質物FAAH測定的某些受試化合物對FAAH的抑制的活性數據。在這些測定中，已知的FAAH抑制劑3'-(胺基羰基)聯苯-3-基環己基胺甲酸酯(URB597)、[1-(4-氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸(吲哚美辛)及5-苯甲醯基-2,3-二氫-1H-吡咯嗪-1-甲酸(Ketorolac)被用作對照。
表2：本發明化合物的平均活性，表示為自人及大鼠腦均質物中萃取的脂肪酸醯胺水解酶的IC50(抑制50%酶所需的藥劑濃度)。A=小于100 nM；B=在100 nM與1 μM之間；C=在1 μM與10 μM之間；D=大于10 μM。NS表示“無統計學意義”，表示當與陽性對照組比較時小于30%的激動劑活性。ND表示未確定。
實例6：完整細胞大麻素水解的測定：
以先前揭示的方法(Maccarone et al.,1998 J Biol. Chem.273:32332和Bisogno et al.,1997 J Biol. Chem. 272:3315)測定全細胞中的脂肪酸醯胺水解酶活性。除Maccarone等人及Bisogno等人所描述的細胞株外，MCF7(ATCC稱為HTB-22)及T84(ATCC稱為CCL-248)細胞株亦用在這些測定。
A.轉染有人FAAH-1的HeLa細胞
藉由使用BglII的消化(New England Biolabs)而使人FAAH-1的cDNA表現克隆(在pcDNA3 v載體上)(Genbank Accession U82535；獲自Benjamin Cravatt，Scripps Research Institute，La Jolla，California)線性化並被利用磷酸鈣轉染入人HeLa細胞(ATCC目錄號#CCL-2)中。選擇HeLa細胞株選作宿主，是因為其不表現脂肪酸醯胺水解酶或者未顯示脂肪酸醯胺水解酶活性。因而所有隨後的活性值均可歸因于轉染基因。轉染後，利用單克隆純化，一個穩定HeLa衍生克隆，被命名為5c5，得到分離並在含有10%胎牛血清(FBS)、2 mML-麩醯胺、及0.5 mg/mL G-418(Sigma目錄號G5013)的改良Eagles培養基(MEM；VRR目錄號45000-300)中進行增殖及保持。
B. FAAH全細胞活性測定
將細胞株5c5(50,000個細胞,，在150 μL中)種植于96孔板中並保溫培養一夜(5%CO2，37℃)。小心地用180 μL的含有15 mM HEPES，pH為7.4及0.1%的無脂肪酸的BSA(Sigma目錄號A0281)的DMEM/F12培養基(VWR目錄號45000-350)來置換培養基。然後，將2 μL100x預期最終濃度的本文中所述的某些代表性化合物溶解于DMSO，並添加至含有細胞的各孔中，將各板于37℃下保溫培養10分鍾。接著，將20 μL的混有8 μCi的大麻素-(乙醇胺-1-[3H])(American Radiolabeled Chemicals,Inc.，目錄號ART 626)的5 μM大麻素添加至細胞中，將各板于37℃下再保溫培養15分鍾。藉由將板在冰上冷卻並添加20 μL的0.5M磷酸鉀緩衝液(用磷酸調節pH至pH2.1)而中止反應。
將經酸化的反應物轉移入每孔含25 μL炭(中性活性炭，Fisher Scientific目錄號C170-500)的96孔過濾板(0.25 mL容量/孔，1.2微米的玻璃纖維預過濾器裝在0.65微米孔尺寸的PVDF薄膜上，Millipore目錄號MSFCN6B50)中。在測定之前，對炭進行測量並利用鋁制96孔柱裝載裝置(Millipore目錄號MACL09625)將炭裝載在板上。利用離心幀同步框(centrifuge alignment frame)(Millipore目錄號MACF09604)將過濾板安裝在空的96孔板(Costar)上方，用以收集接收板中的濾液。藉由650× g10分鍾離心，用甲醇對炭玻璃纖維過濾板進行預清洗。接著，將80 μL水添加入經預先清洗的96孔炭過濾板的孔中。然後，將90 μL酸化的反應混合物添加入炭板各孔內的水中。以上述方式對各樣品進行離心。受質仍然吸附于炭上，而所形成的[3H]-乙醇胺產物流過並被轉移至含閃爍計數液的微孔板中，在微孔板閃爍計數器(Perkin-Elmer Microbeta)中進行定量。在無細胞存在或者細胞僅用DMSO處理的情況下，三份對照反應得以進行以用以確定背景(無細胞)及100%活性(單獨DMSO)。
在減去背景放射性後，將數據以相對于100%活性的抑制百分率並且使用GraphPad Prism軟體與非線性迴歸曲線擬合(GraphPad Software Inc)。由所形成的劑量-反應曲線分別計算出限于頂部與底部的分別對應100%與0%的IC50值。將數據彙總于表3。
表3：全細胞活性表。
A=小于100 nM；B=在100 nM與1 μM之間；C=在1 μM與10 μM之間；D=大于10 μM。NS表示“無統計學意義”，其表示當與陽性對照組比較時小于30%的激動劑活性。ND表示“未確定”。
實施例7.人CB1大麻素受體的測定
結合測定是用來確定潛在CB1受體與本發明化合物及組成物的結合親和性。
A.　CB1克隆
表現在載體pcDNA3.1+的用于人CB1(hCB1，Genbank Accession No.AY225225)的cDNA表現克隆係購自UMR cDNA Resource Center，Rolla，MO(細胞株ID CNR01L000 for hCB1)。
B.　穩定和不穩定轉染
建立以重組方式表現hCB1的穩定的HEK-293來源的細胞株。簡言之，依照生產商的操作規範，使用Lipofectamine 2000(Gibco，目錄號11668-019)將hCB1(CNR1L)克隆轉染入人胚胎腎細胞(HEK-293)中。通過單克隆純化，分離得到轉染型細胞株，使用全細胞，3H-CP 55，940放射配體結合測定對克隆進行受體表現掃描。HEK-293穩定細胞被維持在含有10%胎牛血清、2 mM L-麩醯胺及0.5mg/mL G-418的Dulbecco氏改良型Eagles培養基(DMEM)中。
C.人CB1大麻素受體放射配體結合測定
以如下方式將膜自經轉染細胞中分理。將單層的培養細胞用磷酸鹽緩衝的鹽水(PBS)清洗2次。將細胞移入含廣譜雞尾酒蛋白酶抑制劑(complete cocktail protease inhibitors)(Roche，目錄號11 697 498 001)的20 mM HEPES，pH7.4，10 mM EDTA中，並用電動機械束均質機(Omni GLH；probe G7-195S)以7000 rpm的轉速進行40秒均質。4℃下以1000×g將均質物離心10分鐘。收集上清液並以40,000×g離心1小時。然後將上清液傾出，將所形成的沈澱物再懸浮于具有廣譜混合雞尾酒蛋白酶抑制劑的20 mM HEPES中，pH7.4，5 mM MgCl2，1 mM EDTA、10%蔗糖中。利用Bradford蛋白質測定，使用胎牛血清白蛋白(BioRad目錄號500-0006)作為標准，來測定膜懸浮液的蛋白質濃度。用最終的緩衝液調節膜懸浮液的蛋白質濃度至5到10 mg/mL的範圍內，並將其-80℃下保存備用。
D.大麻素受體放射配體結合測定
放射配體結合測定是藉由以下方式而完成：于室溫下對自表現重組人大麻素受體CB1的HEK-293細胞所制得的膜(2-10 ug蛋白質)，利用0.5 nM大麻素受體激動劑，[3H]-CP 55,940(Perkin Elmer，目錄號NET1051)在0.2 mL的結合緩衝液(50 mM Tris-HCl，pH 7.5，5 mM MgCl2，2.5 mM EDTA)及0.1%無脂肪酸的牛血清白蛋白(Sigma目錄號A0821)中進行90分鐘培養。將使用FB過濾板(目錄號MADVNOB)的快速過濾技術以及具有真空吸入的過濾裝置(Millipore系統目錄號MAVM0960R)用于衝液收集並清洗標記的膜(用0.2 mL經冷卻結合緩清洗8次)。利用在閃爍計數器(Perkin Elmer Microbeta instrument)中的0.05 mL液體閃爍體(UltraGold MV，PerkinElmer目錄號6013159)對結合到過濾器上的放射性進行計數。在未經標記的1 uM CP 55,940存在下，對非特異性結合進行測定(Sigma Aldrich，目錄號C1112)。利用GraphPad Pfism(GraphPad軟體，Inc. San Diego，CA)對結合數據進行分析。將陽性對照組的以百分比表示的數據彙總于表4。
表4：人CB1大麻素受體活性表。
A=小于25%；B=在25%與50%之间；C=在50%與75%之间；D=大于75%。
在一些實施例中，本發明之化合物顯示對CB1受體的結合親和性降低。在一些實施例中，本發明之化合物顯示當與其他已知的脂肪酸醯胺水解酶抑制劑相比時的對CB1受體的結合的低親和性。
在一些實施例中，本發明之化合物顯示相對于對CB1受體的結合，對脂肪酸醯胺水解酶的結合的選擇性增加。
實例8.非臨床安全特征測定
此等化合物的安全性可在齧齒動物及非齧齒動物的非臨床毒理研究中進行評估。經由適當途徑(例如口服、肌肉內、靜脈)每天1次向雄性及雌性動物投與(例如連續14或28天)在賦形劑中的試驗化合物。其他動物僅接受賦形劑並用作賦形劑對照組。在生命部份研究期間，臨床觀察各動物的體重及飼料消耗的變化、對每隻動物的眼及臨床病理學(血液學、臨床化學、凝血)參數進行評估。在齧齒動物中，用於全身暴露量測定的毒代動力學評估在試驗化合物的各劑量水平下實施在各動物組。。在非齧齒動物中，毒性評估的在用於毒性評估的相同動物組中被實施。其他動物組可被包括在內以評估來自任何發現的恢複。在給藥及恢複期的結束時，進行屍檢並對器官稱重、作出宏觀評估及微觀評估。若合適，利用統計分析將結果與賦形劑對照值進行比較。結果用于確定試驗物質中的未觀察的副作用水准(NOAEL)及毒性特征。
實例9.hERG相關的化合物毒性
人hERG基因相關離子通道編碼心臟中的內向整流電壓門控性鉀離子通道(inward rectifying voltage gated potassium channel)，並且在心髒動作電位的再極化期間發揮主要作用。已明確的是，該離子通道的阻斷可能地會導致致死性心律失常。hERG臨床前安全數據料經常被管理機構用于說明某些組成物的毒理特征。對表1之本發明之化合物抑制hERG離子通道的能力進行測試。
hERG測試方法
hERG-CHO培養條件
培養基成分包含：帶有GlutaMAXTM(Invitrogen，目錄號31765)的F12營養混合物(Ham)帶、胎牛血清、Certified(Invitrogen，目錄號16000-044-未熱活化)、以及Geneticin選擇性抗生素(G eneticinSelective Antibiotic)(Invitrogen，目錄號10131-027)。將一小瓶的冷凍細胞以1.62×106細胞的量融解在具有40 mL預升溫的完全培養基的T150燒瓶(BD Falcon 355001)中。在溫和改變培養基之前，將細胞于37℃下，在5%CO2中培養4小時。在此時間點顯示有99%的細胞被附著。。
在融解後的24小時後，更換燒瓶中的培養基，對細胞進行成像，更換培養基、並返回至培養器。在此時間點，細胞顯示健康的並且大約有25%在燒瓶中匯合。通常在融解後依照以下的時間間隔和密度對細胞進行24-48小時傳代。在測定前，將細胞30℃下保溫培養48小時。
hERG電壓測試條件
使用自動膜片鉗裝置(patch clamp apparatus)(IonWorksHT)，一個三脈衝方案藉由每2秒逐步增加保持電位-80mV至+40mM被實施，以激活hERG通道。然後，每2秒使膜電壓逐步返回至-50mV，以在返回至保持電位前誘發尾電流1s。此步驟被進一步重複2次。此電壓方案在給藥前(前化合物)和給藥600秒後(後化合物)實行。
藉由測量第三次脈衝的返回至-50mV的最大電流(亦即向外hERG尾電流的峰值)與立即激活任何hERG電流前所測量電流之間的差值，而計算出hERG尾電流的振幅(amplitude)。該參數通過前尾電流振幅和在藥物中孵育600秒之後的後衛電流值振幅而得以評估。為了評估由試驗化合物所產生的阻斷量，首先利用IonWorksTM軟體對數據進行過濾以排除密封電壓小于50MOhm的任何細胞。然後，將剩余的數據輸出至excel兼容數據文件並且僅對尾電流大于250pA的電流進行分析。對于各藥物及對照，計算出第三次脈衝的後/前尾電流值的比率，並表示為抑制百分比。將以占陽性對照百分比表示的數據彙總于表5。
表5：hERG通道的抑制%
A=小于25%；B=在25%與50%逐渐；C=在50%與75%之间；D=大于75%。
在一些實施例中，本發明之化合物顯示對Herg通道的弱抑制。在一些實施例中，當與其他已知的脂肪酸醯胺水解酶抑制劑相比較時，本發明之化合物顯示對Herg通道的弱抑制。
實例10.藥物動力學研究
進行藥物動力學研究以確定大鼠口服用藥的本發明之化合物的吸收及分布特征。
a.化合物給藥及血樣制備
將化合物調配到1%DMA/99%維生素ETPGS的賦形劑中。製備得到的化合物經由口服管灌(PO)來投與。2小時的適當預治療期之後，將大鼠用異氟烷氣體麻醉。將眼眶後出血的血液收集到含EDTA的管中。室溫下，利用微型離心機以大約13,000 rpm對全血進行5分鐘離心。隨後將分離得到的血漿等分移入埃彭道夫管。樣品保存于-80℃備用分析。
b.脂肪酸醯胺水解酶血漿樣品的制備(KS法)
使血漿樣品融解並制備用于標准、空白及稀釋的所需量的血漿。在點樣制備稀釋溶液。制備含有冷乙腈+0.1%甲酸及25 ng/mL的用作內標準的脂肪酸醯胺水解酶抑制劑的crash溶液。制備被研究的脂肪酸醯胺水解酶抑制劑的10、30、100、300、1000、3000、10000、30000、100000、及300000 ng/mL的DMSO標准溶液。然後，通過標准溶液形成血漿標準曲線(血漿的最終標准濃度0.1、0.3、1、3、10、30、100、300、1000、3000 ng/mL)。將50 μL的各血漿樣品/稀釋、標准、空白對照轉移至96孔板中。向各孔中添加200 μL的冷crash溶液。將板蓋好並輕微地旋轉。4C下以3500 rpm將板離心10分鍾。將200 μL各上清液轉移至新的板中。在55℃下將各板在TurboVap中在氮氣下進行乾燥。將各孔中的樣品用100 μL的30%乙腈再懸浮，蓋好並輕微旋轉。利用下述的LC/MS/MS條件及規範對各孔溶液進行分析。
c. LC/MS/MS條件：
HPLC管柱為使用20 μL注射的Clipeus C8，2.1×30 mm，5 μm，帶Basic 8保護管柱。使用的移動相為移動相A：0.1%甲酸溶解于水、以及移動相B：0.1%甲酸溶解于85:10:5 CAN:IPA:H2O中。流速為0.5 mL/min且總運行時間為4分鍾的梯度為：0.0分鐘35% B；0.5分鐘35% B；1.5分鐘95% B；2.3分鐘95% B；以及2.4分鐘35% B。
表6：大鼠中于2小時的血漿PK濃度。
A=小于10 nM；B=在10 nM與100nM之間；C=在100 nM與1000 nM之間；D=大于1000 nM。
實例11.多發性硬化症小鼠模型中的痙孿的減輕
如先前Baker等人1990 J. Neuroimmunol.28：261；Baker等人2000 Nature 404：84；及Baker等人，2001 FASEB J. 15：300中所述的方法，可在小鼠慢性多發性硬化症的再發實驗自體免疫腦脊髓炎(CREAE)模型中來評估化合物的抗痙孿效果。藉由第0日及第7日在Biozzi ABH小鼠的皮下注射在弗氏完全佐劑中的同源脊髓均質物以在Biozzi ABH小鼠中誘發CREAE。在接種後的60天與80天之間，一部分的接種小鼠(大約50-60%)形成後肢痙孿。藉由利用應變計測量使單個後肢彎曲至完全彎曲所抗的應變力，而評估痙孿。為了評估化合物對痙孿的效果，經適當的途徑(例如口服、腹膜內、或者靜脈)給痙孿CREAE小鼠投與經選擇的劑量。在給藥前及化合物給藥後的各時間(例如給藥後1、2、4及24小時)測量痙孿。在各給藥後時間點，利用適當的統計檢定(例如方差分析或者配對t檢定)，將對抗後肢彎曲的平均力與給藥前平均力進行比較。預期FAAH抑制劑以及其對內生性大麻素的增加可用來控制此動物疾病模型中的痙孿，例如參見Baker等人2001 supra)及Ligresti等人2006 Br. J.Pharmacol.147(1)：83)。
實例12.　多發性硬化症小鼠模型中的神經保護
可以在多發性硬化症的小鼠慢性複發實驗自體免疫腦脊髓炎(CREAE)模型中，測定藥劑的抑制神經退化的能力；如Baker等人1990 supra；Pryce等人2003 Brain 126：2191；及Al-Izki等人2011 J.Mult. Scler. Epub. 1 Apr所述。于第0日及第7日，藉由在Biozzi ABH小鼠的皮下注射在Freund氏完全佐劑中的同源脊髓均質物以在Biozzi ABH小鼠中誘發CREAE。在後急性緩解期期間，于第28日注射另外的脊髓均質物而誘導麻痹複發，其導致神經損害的累積。自約第28日開始，經由適當途徑(例如口服、腹膜內、或者靜脈)投與經選擇劑量的試驗藥劑或陰性對照藥劑(例如賦形劑對照)，並且之後繼續合適的時間(例如14或28天)。可以每天對臨床症狀及神經症狀進行評分d(例如，始于第11日)，並可以利用RotoRod試驗來評估動作協調。在給藥期結束，將動物處死並迅速除去其脊髓。脊髓的神經含量被測定，例如，使用神經絲酶聯免疫吸附測定(Pryce等人2003 supra)來測定脊髓的神經含量。將用試驗藥劑治療的動物之結果與用陰性對照藥劑治療的動物之結果進行比較。基于以前的研究，預期脂肪酸醯胺水解酶抑制劑可用于抑制此動物模型中的神經退化(Pryce等人，2003 supra)。
實例13.纖維肌痛症之動物模型中的疼痛及抑郁的降低
可以在纖維肌痛症的推定動物模型(putative animal model of fibromyalgia)(Nagakura等人。2009 Pain 146：26)中測試化合物的抑制疼痛及抑郁的能力。給大鼠皮下注射利血平(1 mg/kg)，每日一次連續3天，以耗盡生物胺。治療的大鼠明顯表示出疼痛及憂鬱的症狀。藉由對後肢肌肉施加逐漸增大的力直到戒斷反應被誘發，從而使肌肉疼痛得到評估。藉由在後足蹠跖面上施加逐步增加的重量的Von Frey細絲後測量後肢縮足阈值，可以對觸覺異常疼痛進行評估。可以利用強迫遊泳試驗中的靜止時間來評估抑郁。為了評估試驗化合物在該模型中的效果，于利血平治療大約5天後，經由適當途徑(例如口服、腹膜內、或者靜脈)給大鼠投與經選擇劑量的藥物。在化合物給藥(例如給藥後0.5、1、2、及4小時)後的適當的時間，測量肌肉壓力阈值、觸覺反應阈值、及強迫遊泳試驗中的靜止時間。利用適當的統計檢定將結果與給藥前的值進行比較。
實例14：在MPTP損傷的狨猴中，脂肪酸醯胺水解酶抑制劑單獨或與左旋多巴合併的行為效果
在穩定的左旋多巴引起的MPTP損傷狨猴中，可以對脂肪酸醯胺水解酶抑制劑的減輕過動症或運動障礙的能力進行測試。先前已證明左旋多巴(多巴胺前驅物3,4-二羥基苯丙胺酸；左旋多巴)可形成運動障礙及過動症的穩定的狨猴模型，詳見例如,Gomez-Ramirez et al.(2006) Mov. Disord. 21:839-846;Visanji et al.(2008) Mov. Disord. 23:1922-1925；和Visanji et al(2009) Neurobiol Dis. 35: 184-192)。在穩定的左旋多巴引起的運動障礙及過動症的MPTP損傷狨猴組中，藉由監測行為反應而對脂肪酸醯胺水解酶抑制劑在自主活動、帕金森氏障礙、運動障礙及精神病中的效果進行評估。
基于以前在此等動物中的劑量發現研究，左旋多巴(20 mg/kg)/苄絲肼(5 mg/kg)給藥可以用來誘發依賴連續的左旋多巴給藥的穩定且可再現的過動症、運動障礙及精神病。可以評估脂肪酸醯胺水解酶抑制劑單獨給藥的效果及依賴左旋多巴反應的效果。對于行為觀察，以1 ml/kg的體積劑量皮下投與左旋多巴，與左旋多巴甲基酯(Sigma，加拿大)與苄絲肼(Sigma，加拿大)合併同樣。基于其在MPTP損傷狨猴中最大程度地提高脂肪酸大麻素、PEA及OEA的血漿濃度的能力，對于所有行為觀察，可以采用10 mg/kg劑量的脂肪酸醯胺水解酶抑制劑並且以5 ml/kg劑量體積口服給藥。
治療
在行為評估前一天，在上午9:00對動物正常餵食並且保持投與口服左旋多巴。在下午4:00，向動物投與賦形劑(口服)或者脂肪酸醯胺水解酶抑制劑(10 mg/kg，口服)。在行為評估日，在上午7:00-7:30之間給動物提供正常飲食。然後將所有食物從其籠中移除。水可以任意採食。在上午大約9:00，各動物收到賦形劑(口服)或者脂肪酸醯胺水解酶抑制劑(口服)。2小時後，在上午大約11:00時，動物接受賦形劑治療或者左旋多巴(皮下)治療。在此第二次治療後，以如下方式進行行為評估。
為了防止口服脂肪酸醯胺水解酶抑制劑的前治療對評估賦形劑治療藥反應的任何混淆效果，將此等治療順序在各動物中隨機化。相同動物中在行為觀察之間留下最少48小時。
狨猴行為的行為評估
在最後一次治療劑(左旋多巴，皮下)給藥後，可以立即將動物放置于含氧食物、水及棲木的觀察籠(0.8×0.8×0.7 m)中並且在6小時的實驗期間不受打擾。利用記錄的DVD段來監視行為並且其由對治療盲化的運動疾病神經病學家進行分析。行為評估的方法大致先前由Fox等人描述于2006 Arch. Neurol. 63：134；以及Gomez-Ramirez等人描述于2006 Mov Disord. 21:839。在用左旋多巴注射2-4小時後，可以獨立地對左旋多巴引起的運動障礙及精神病進行評估。在此期間，對于各10分鍾的時段，可以將運動障礙及精神病分等為0至4；0=無；1=輕微、短暫的、很少發生，在小于觀察期的30%內存在；2=中等，不妨礙正常活動，在大于觀察期的30%內存在；3=顯著，有時會妨礙正常活動，在小于觀察期的70%內存在；4=嚴重、連續、取代正常活動，在大于觀察期的70%內存在。對于運動障礙，可以在任何的10分鍾評估期單獨地對舞蹈症及肌緊張不足進行分等並且觀察運動障礙的打分，無論是舞蹈症或者肌緊張不足。對于精神病，可以對運動機能亢奮、對非明顯刺激的反應(幻想行為)、重複打扮以及刻板行為進行分等。對于此測量，所給出的分數代表在10分鍾評估期間所觀察到的四個亞評分的最差值。
另外，可以利用電腦控制的被動紅外感測器進行狨猴活動的定量評估，大致先前由Maccarrone等人描述于2003 J. Neurochem. 85：1018；及Visanji等人描述于2009 J Pharm Exp Ther 328：276。將含有半球形透鏡(Guardall，Mississauga，ON，加拿大)的單個感測器安裝于在各觀察籠頂部上方的1.5米處。如此安裝感測器是用來檢測在下面的整個籠中的活動。將信號經由RS-232輸入電腦。采用顯示于Microsoft Excel(Microsoft，Redmond，WA)內的Proprietary Motion Detector軟體(Research Electronics,Toronto Western Hospital，Toronto，ON，加拿大)。在實驗的整個6小時期間，對在1分鍾內登錄活性計數並且在2-4小時的峰值給藥期間進行累計。
藉由對在MPTP給藥前(亦即，在正常狀態下)獲得的相同動物的每分鍾平均活性分進行定量而對狨猴活動過度進行進一步評估。在2-4小時的相同期間內對活性進行計算，並用來確定高活動的分鐘(minute當活動高于MPTP前動物的每分鍾平均數)。計算出高活動計數(在高活動分鐘內獲得的總計數)。亦計算出高活動時間(高活動分鐘的數量)。
實例15：脂肪酸醯胺水解酶抑制劑對大鼠中由克撒金誘導(cortagine-induced)的的臟器過度敏感的作用
已開發出由cortagine誘導的臟器過度敏感囓齒動物模型來研究化合物對內臟痛的效果。就此實驗而言，將雄性Sprague Dawley(SD)大鼠(250-275g，Harlan Labs,Indianapolis,IN)置于標准濕度及溫度的條件下以及12小時光照週期(于上午6.00亮燈)。可以將動物分組放置並任意進食。在研究開始之前，使動物適于處理並投與治療劑(口服、注射器餵食及皮下注射)。在實驗結束時，藉由CO2氣體吸入而處死動物，接著實行胸廓切開術或異氟烷麻醉，然後依照適當的得到批准的動物操作規範切下頭部。
A.　囓齒動物模型
在實驗日，向大鼠腹膜內注射(IP)克撒金(10 μg/kg，0.8 ml/kg溶在DMSO/聚氧乙烯蓖麻油/等滲的鹽水(1:1:8 v:v:v)。Cortagine是一種選擇性促腎上腺皮質釋放激素受體1(CRF1)激動劑，以如前所述方式制備(Rivier et al. 2007 J. Med. Chem. 50:1668)，可以粉末形保存于-80℃並在使用前用無菌水(12.5 μg/ml)制備。以前已顯示該藥物導致大鼠排糞的顯著增加、引起腹瀉、以及結腸動力、滲透率及內臟痛的增加。(Larauche等人2009 Am. J. Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.297：G215)
B.試驗化合物
可以將脂肪酸醯胺水解酶抑制劑制成在DMSO/聚氧乙烯蓖麻油/等滲的鹽水(1:1:8 v:v:v)中的懸浮液。脂肪酸醯胺水解酶抑制劑化合物懸浮液的濃度可以為6 mg/ml(劑量為30 mg/kg)；2 mg/ml(劑量為10 mg/kg)；或者1.5 mg/ml(劑量為3 mg/kg)。以5 ml/kg的劑量-體積給大鼠經口服(PO)路徑投與賦形劑治療藥。以2 ml/kg的劑量體積經由皮下(sc)路徑給大鼠投與脂肪酸醯胺水解酶抑制劑治療。PO路徑的賦形劑是DMSO/聚氧乙烯蓖麻油/等滲的鹽水(1:1:8 v:v:v)。可以將試驗藥劑投與用手固定是非禁食大鼠。脂肪酸醯胺水解酶抑制劑的給藥方式涉及于腹腔注射cortagine前120分鍾實施的一次給藥(口服或皮下)。
C.內臟痛的測量
以如前所述的方式，使用非侵入式壓力傳感器系統(稱作“感測器氣球”)來評估內臟痛(Larauche等人2009 supra；Ness等人1988 Brain Res. 450：153)。在簡單的異氟烷麻醉下，經由肛瘘將4-5厘米的“感測器氣球”(用手術潤滑劑潤滑(surgilube，Fougera，Melville))插入成年非禁食SD大鼠。可將感測器氣球”置于其遠端距離肛外緣1厘米處並且藉由將氣球導管連接到尾而固定。單獨地將大鼠置于Boolman氏籠中並且使其從麻醉及馴化中恢複。可以利用Distender Series Ilir dual barostat(G&J Electronics Inc，Toronto，Ontario)來實施結腸直腸過程。結直腸擴張(“CRD”)協議包括在60 mmHg下的2結直腸擴張以打開氣球，接著是在10、20、40及60 mmHg下的2組時間為20秒的、刺激間時間間隔為4分鍾結直腸擴張。可以進行結直腸擴張之前。期間以及結束後記錄20秒的腔內結腸壓力(ICP)。可以非擴張ICP(結直腸擴前)期間將在結直腸擴張期間的ICP的AUC記錄成VRM(內髒運動反應，見Larauche等人2009 supra。為了檢查壓力-反應關系並且調節個體之間的信號變化，將ICP幅值標准化為VRM反應相對于在各大鼠第1組結直腸擴張中最高值的(60 mmHg)的百分率。治療前第1組的結直腸據張的VRM表示在不同膨脹壓力下的基線VRM並且求出各組大鼠的平均值。亦可以目視觀察大鼠的任何其他行為反應。
D.實驗規程
可以在清醒的雄性非禁食SD大鼠中在上午的相同時間實施所有實驗，以避免會影響實驗結果的晝夜查異。
在治療前連續3天內，使大鼠習慣口服管灌(一次/天)及Bollman氏籠(4h/天)。在實驗日前將這些大鼠安靜的大鼠室放置48小時，並且在訓練/管飼期間外不受幹擾。于試驗日，于上午6:30，在送至實驗室之前，可以給動物安裝膨脹氣球並置于Bollman氏籠中，其中使它們靜置20分鍾從麻醉中恢複。在20分鍾恢複期的終點，在10、20、40、60 mmHg下實施40分鍾的基線結直腸擴張(CRD#1)並且對內髒運動反應(VMR)進行評估。在第一次結直腸擴張結束後，立即給大鼠接受口服管灌賦形劑(DMSO/聚氧乙烯蓖麻油/等滲鹽水(1:1:8 v:v:v)，1.5 ml)、或者在賦形劑中的脂肪酸醯胺水解酶抑制劑。2小時後，可以注射cortagine(10 μg/kg在賦形劑中，腹腔)。于cortagine注射後15分鐘，可以實施40分鍾的第二次結直腸擴張(CRD#2)。在擴張結束時，在將大鼠放置回其籠(約15分鍾)前將氣球移除。
基于高于基線的更高反應，可以預期腹腔注射cortagine的SD大鼠經曆結直腸擴張及內臟痛的臟器過度敏感。有效的脂肪酸醯胺水解酶抑制劑可以防止或降低由腹腔注射cortagine所引起的臟器過度敏感。

Claims (33)

  1. 一種選自表1之化合物或者其藥學上可接受之鹽；
  2. 一種藥學組成物，其包含一種根據申請專利範圍第1項所述之化合物、或其藥學上可接受之鹽、及一種藥學上可接受之載體、賦形劑或輔料。
  3. 根據申請專利範圍第2項所述之藥學組成物，其進一步包含至少一種其它治療劑。
  4. 根據申請專利範圍第3項所述的藥學組成物，其中其它治療劑係選自由止痛藥、非類固醇抗炎藥物(NSAIDs)、大麻素受體激動劑、鴉片受體激動劑、抗傳染劑、鈉離子通道阻斷劑、N-型鈣離子通道阻斷劑、局部麻醉劑、VR1激動劑及拮抗劑、用于偏頭痛的藥劑、用于治療局部性搔癢症的局部用藥、抗炎劑和/或免疫抑制劑、設計用來治療煙草濫用的藥劑(例如尼古丁受體部分激動劑及尼古丁替代療法)、ADD/ADHD藥劑、用于治療酒精中毒的藥劑諸如類鴉片拮抗劑、用于減輕酒精戒斷症狀的藥劑諸如苯二氮平類及β-阻斷劑、抗高血壓藥諸如ACE抑制劑及血管收縮素II受體阻斷劑、腎素抑制劑、血管舒張劑、用于治療青光眼的藥劑諸如直接作用縮瞳劑(膽鹼能激動劑)、間接作用縮瞳劑(膽鹼酯酶抑制劑)或者碳酸酐酶抑制劑、選擇性腎上腺素促效劑、滲透性利尿劑、抗抑鬱劑諸如SSRI、三環抗抑鬱劑、多巴胺能抗抑鬱劑、認知改善劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、抗嘔吐葯(例如5HT3拮抗劑)、神經保護劑、正在進行研究的神經保護劑、抗精神病藥物、用于多發性硬化症的藥劑、疾病減緩抗風濕藥物(DMARDS)、生物反應修飾劑(BRMs)、COX-2選擇性抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、PDE4抑制劑、類固醇、織胺H1受體拮抗劑、組織胺H2受體拮抗劑、氫離子幫浦(proton pump)抑制劑、白三烯拮抗劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑、P2X3受體拮抗劑、NGF激動劑及拮抗劑、NK1及NK2拮抗劑、NMDA拮抗劑、鉀離子通道調控劑、GABA調控劑、抗癌劑諸如酪胺酸激酶抑制劑、抗高脂血藥、食慾抑制劑、抗糖尿病藥物諸如胰島素、GI(胃腸道)藥物、以及血清基能及去甲腎上腺素能調控劑組成的群組。
  5. 一種根據申請專利範圍第1項所述之化合物或第2至4項所述之藥學組成物之用途，其係用於製備治療或預防疼痛的醫藥品。
  6. 根據申請專利範圍第5項所述之用途，其中所述疼痛為慢性疼痛、急性疼痛、圍術期疼痛(例如與手術有關)、手術後疼痛(例如與骨科手術、婦科手術、腹部手術、切開術、口腔手術有關)、內臟痛、腹痛、盆腔痛、腹部不適、炎性疼痛、癌症疼痛、頭痛、與咳嗽有關的疼痛、神經痛、傳入神經痛、慢性感覺接受性疼痛、牙痛(諸如齒痛)、骨痛、關節疼痛、肌筋膜疼痛(例如肌損傷、纖維肌痛症)、與纖維肌痛症有關的疼痛、陣痛、與外傷或年齡有關的疼痛、由外傷導致的疼痛、由過敏症導致的疼痛、由皮膚炎引起的疼痛、由免疫缺失引起的疼痛、由霍奇金氏病(Hodgkin's disease)引起的疼痛、由重症肌無力引起的疼痛、由腎病症候群引起的疼痛、由硬皮病引起的疼痛、由甲狀腺炎引起的疼痛、中樞神經及外周神經介導的疼痛、月經痛、神經源性疼痛、痛經、偏頭痛、異常疼痛、痛覺過敏、背痛、由炎症引起的疼痛(例如關節炎、骨關節炎、脊椎炎、類風濕性關節炎、克羅恩氏病(Crohn’s disease)及腸易激綜合征)以及與燒傷有關的疼痛。
  7. 一種根據申請專利範圍第1項所述之化合物或第2至4項所述之藥學組成物之用途，其係用於製備治療或預防自體免疫疾病的醫藥品。
  8. 根據申請專利範圍第7項所述之用途，其中自體免疫疾病係選自由斑禿(亦稱為全身性硬化症(SS))、澱粉樣變性、肌萎縮性側索硬化症、僵直性脊椎關節炎、僵直性脊椎炎、抗磷脂症候群、自體免疫艾迪生病(Addison's disease)、自體免疫溶血性貧血、自體免疫肝炎、自體免疫內耳病(AIED)、自體免疫淋巴增生症候群(ALPS)、自體免疫血小板減少性紫斑(ATP)、白塞病(Behcet's disease)、心肌病、乳糜性疱疹樣口炎性腹瀉(celiac sprue-dermatitis hepetiformis)；慢性疲勞免疫官能障礙症候群(CFIDS)、慢性脫髓鞘多發性神經炎(CIPD)、瘢痕性類天疱瘡，冷凝集素病、結締組織疾病、crest症候群(crest syndrome)、克羅恩氏病、惡性萎縮性丘疹病(Degos' disease)、幼年型皮肌炎、盤狀紅斑狼瘡、原發性混合型冷凝球蛋白症、纖維肌痛症-纖維肌炎，移植物對抗宿主的疾病(graft vs. host disease)、移植排斥、葛瑞夫茲氏病(Graves' disease)，基林芭瑞症候群(Guillain-Barre syndrome)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis),特發性肺纖維化、原發性血小板減少症紫癜(ITP)、免疫球蛋白A腎病變、胰島素依賴型糖尿病、幼年型慢性關節炎(Still's disease)、幼年型風濕性關節炎、紅斑性狼瘡、梅尼爾氏症(Meniere's disease)、多發性硬化症、重症肌無力、惡性貧血、結節性多動脈炎、多軟骨炎、多腺體症候群、風濕性多肌痛、多發性肌炎及皮肌炎、原發性無丙種球蛋白血症、原發性膽汁性肝硬化、牛皮癬、乾癬性關節炎、雷諾氏徵候群(Raynaud's phenomena)，反應性關節炎、雷德氏症候群(Reiter's syndrome)、風濕熱、類風濕性關節炎、類肉瘤病、硬皮病(進行性全身性硬化症(PSS)、薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、僵人症候群(stiff-man syndrome)、全身性紅斑狼瘡、高安氏動脈炎(Takayasu arteritis)、顳動脈炎/巨細胞動脈炎、潰瘍性大腸炎、未分化型脊椎炎、葡萄膜炎、白斑病、及韋格納肉芽腫(Wegener's granulomatosis)組成的群組。
  9. 一種根據申請專利範圍第1項所述之化合物或第2至4項所述之藥學組成物之用途，其係用於製備治療或預防伴發有炎性過程的疾病狀態或適應症的醫藥品。
  10. 根據申請專利範圍第9項所述之用途，其中伴有炎性過程的疾病狀態或者或者適應症是選自由以下疾病組成的群組：肺病，諸如氣喘、支氣管炎、過敏性鼻炎、肺氣腫、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、飼鴿者病、農民肺、慢性阻塞性肺部(COPD)、氣喘包括過敏性氣喘(異位性或非異位性)以及運動引起的支氣管收縮、職業性氣喘、病毒或細菌導致的氣喘惡化，其他非過敏性氣喘及"兒童喘息症候群"、塵肺症包括鋁塵肺、炭末沈著症、石綿沈著病、石末沈著病、睫毛脫落、鐵質沈積症、矽肺病、肺煙草末沈著病及棉屑沈著病；風濕性疾病、自體免疫疾病、肌肉骨骼疾病諸如所有形式的風濕性疾病，尤其是類風濕性關節炎，急性風濕熱、風濕性多肌痛、反應性關節炎、風溼性軟組織疾病、其他起因的炎症性軟組織病、退化性關節疾病中的關節炎症狀(關節病)；肌腱炎、滑囊炎、骨關節炎、外傷性關節炎，痛風(代謝性關節炎)；任何起因的膠原病例如，全身性紅斑狼瘡、硬皮病、多發性肌炎、皮肌炎、修格蘭氏症候群(Sjogren syndrome)、斯蒂爾病(Still disease)、費爾蒂綜合征(Felty syndrome)、骨質疏鬆症、以及其他骨吸收疾病；過敏性疾病，包括所有形式的過敏性反應，例如過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、寄生蟲感染、血管神經性水腫、花粉熱、蟲咬、對藥物的過敏性反應、血液衍生物、顯影劑等、過敏性休克(過敏症、蕁麻疹、血管神經性水腫、延遲或速發性超敏反應、及接觸性皮膚炎；血管病，諸如結節性全身動脈炎、結節性多動脈炎、多發性結節性動脈炎、颞動脈炎、韋格納肉芽腫(Wegner granulomatosis)、巨細胞關節炎、動脈粥狀硬化症、再灌注損傷、心肌缺血、血栓形成、以及結節性紅斑；皮膚病，諸如皮膚炎、牛皮癬、曬傷、燒傷、及濕疹；腎病、泌尿系病及胰髒病，諸如腎病症候群以及所有類型的腎炎(諸如腎絲球腎炎)、胰臟炎、膀胱炎後的膀胱異常、尿失禁或者精囊腺炎、尿急、膀胱過動症、尿頻、間質性膀胱炎、和/或慢性前列腺炎；肝病，諸如急性肝細胞崩解；各種起因的急性肝炎(諸如由病毒、毒物、藥物引起的)以及慢性進行性及/或慢性間質性肝炎、與肝損傷或肝病有關的肝纖維化，包括由酒精性肝硬化、慢性病毒性肝炎、非酒精性肝炎及原發性肝癌引起的肝纖維化；胃腸道疾病，諸如潰瘍、發炎性腸道疾病、局部性腸炎(克羅恩氏病)、潰瘍性大腸炎、胃炎、口瘡、乳糜瀉、局部性迴腸炎、腸梗阻、食道炎、非類固醇消炎藥引起的潰瘍、非潰瘍性消化不良、以及胃食道逆流疾病；神經退化性疾病，諸如與多發性硬化症，或其類似疾病，神經保護及神經生成有關的中風後神經退化、心跳停止、肺分流、外傷性腦損傷、腦缺血症、發作、脊髓損傷；眼病，諸如過敏性角膜炎、葡萄膜炎、或虹膜炎、結膜炎、瞼緣炎、視神經炎、脈絡膜炎、青光眼、以及交感性眼炎；耳、鼻、和咽喉(ENT)疾病，諸如由接觸性濕疹、感染、以及中耳炎引起的耳鳴、過敏性鼻炎、花粉熱、牙齦炎、外耳道炎；進行性中樞神經系統或者神經疾病，諸如腦水腫，尤其是與腫瘤相關的腦水腫、多發性硬化症、與多發性硬化症有關的痙孿、急性腦脊髓炎、腦膜炎、急性脊髓損傷、外傷、失智症、尤其是退化性失智症包括老年失智症、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏症(Parkinson's disease)及庫賈氏症(Creutzfeldt-Jacob disease)、亨丁頓氏舞蹈症(Huntington's chorea)、畢克氏病(Pick's disease)、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、包括多次腦梗塞性失智血管性失智、顱內占位性病變、感染有關的失智症、相關疾病諸如HIV感染，基林芭瑞症候群(Guillain-Barre syndrome)、重症肌無力、中風、各種形式的發作(諸如點頭發作)、以及過動症、運動障礙；血液病，諸如獲得性溶血性貧血、再生不良性貧血、以及原發性血小板減少症；腫瘤疾病，諸如急性淋巴性白血病、霍奇金氏病、惡性淋巴瘤、淋巴肉芽腫、淋巴肉瘤、固態惡性腫瘤、大腸息肉、廣泛轉移瘤、其他增生性疾病諸如糖尿病視網膜病變及腫瘤血管新生(例如濕性黃斑變性)；內分泌疾病，諸如內分泌眼病變、內分泌眼眶病、甲狀腺危症、奎汶氏甲狀腺炎(Thyroiditis de Quervain)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis)、貝賽特氏症(Morbus Basedow)、肉芽腫性甲狀腺炎、淋巴瘤性甲狀腺腫、格氏病(Graves disease)、第一型糖尿病(諸如胰島素依賴型糖尿病)；器官及組織移植以及移植物對抗宿主疾病；嚴重休克，諸如敗血性休克、過敏性休克、及全身炎性反應綜合征(SIRS)；病毒或細菌寄生蟲感染疾病，例如AIDS及腦膜炎；以及各種其他疾病狀態或疾病，包括經皮冠狀動脈成形術後的再狹窄、急性及慢性疼痛、動脈粥狀硬化症、再灌注損傷、鬱血性心衰竭、心肌梗塞、熱受傷、外傷後多器官次級損傷、與血液透析有關的壞死性腸炎及症候群、白細胞去除術、粒細胞輸入、類肉瘤病、牙齦炎、發熱、與燒傷有關的外傷所導致的水腫、扭傷或骨折、大腦水腫及血管水腫、以及糖尿病，諸如糖尿病血管病變、糖尿病神經病變、糖尿病視網膜病變、後毛細血管阻力及與胰島炎有關的糖尿病症症狀(例如高血糖症、多尿、蛋白尿及亞硝酸鹽及血管舒緩素尿排泄的增加)。
  11. 一種根據申請專利範圍第1項所述之化合物或第2至4項所述之藥學組成物之用途，其係用於製備治療或預防胃腸道疾病或失常的醫藥品。
  12. 根據申請專利範圍第11項所述的用途，其中疾病或失常係選自由以下疾病組成的群組：功能性腸胃疾病，潰瘍、發炎性腸道疾病(IBD)、局部性腸炎(克羅恩氏病)、潰瘍性大腸炎、腹瀉、胃炎、口瘡、乳糜瀉、局部性迴腸炎、腸梗阻、功能性消化不良、憩室炎、胃腸道出血、腸易激綜合征(IBS)、發炎性腸道疾病(IBD)、大腸炎、非潰瘍性消化不良、以及胃食道逆流疾病。
  13. 一種根據申請專利範圍第1項所述之化合物或第2至4項所述之藥學組成物之用途，其係用於製備治療或預防搔癢症的醫藥品。
  14. 根據申請專利範圍第13項所述之用途，其中搔癢症為皮膚搔癢症、神經病性搔癢症、神經性搔癢症或者精神性搔癢症。
  15. 一種根據申請專利範圍第1項所述之化合物或第2至4項所述之藥學組成物之用途，其係用於製備治療或預防物質濫用相關症狀、失常、疾病或戒斷症狀的醫藥品。
  16. 根據申請專利範圍第15項所述之用途，其中物質濫用相關症狀、失常、疾病或戒斷症狀係選自由藥物濫用及藥物戒斷組成的群組，其中濫用物質包括酒精、安非他命類、安非他命樣物質、咖啡因、大麻、古柯鹼、幻覺劑、吸入、類鴉片、尼古丁(和/或煙草制品)、海洛因、巴比妥酸鹽、苯環己哌啶(或者苯環己哌啶樣化合物)、鎮靜催眠藥、苯二氮平類、或者上述物質的任意組合；同時戒斷症狀包括煙草渴想或者尼古丁依賴、成癮、或戒斷。
  17. 一種根據申請專利範圍第1項所述之化合物或第2至4項所述之藥學組成物之用途，其係用於製備治療或預防精神失常的醫藥品。
  18. 根據申請專利範圍第17項所述之用途，其中精神異常係選自由抑郁(包括重度憂鬱症、兩極型抑鬱症、單極型憂鬱症、單發或複發的嚴重抑郁發作(例如具有或者沒有精神病性特征、緊張性精神症特征、和/或憂郁症特征)、產後發作、季節性情感疾病、情緒障礙疾病(例如具有早發或遲發及具有或不具有非典型性特征)、神經性憂郁及社交畏懼症、伴隨抑郁的失智症、與纖維肌痛症有關的抑郁、焦慮、精神病、社交情感性疾病、和/或認知疾患)、躁郁症、雙相情感障礙、極端精神狀態諸如狂躁、精神分裂症、以及期望行為穩定時的過度情緒起伏、創傷後壓力心理障礙症、恐慌症、強迫症、強迫性疾病、刻板症(stererotypic)、自虐及重複行為、拔毛症、精神性震顫諸如運動障礙、與帕金森氏症有關的運動障礙、肌緊張不足或痙孿、與多發性硬化症有關的肌緊張不足或痙孿、注意障礙諸如ADHD(注意力缺乏多動症疾病)、過動症、過動疾患、不寧腿症候群、周期性肢體運動疾病、自閉症、焦慮狀態、廣泛性焦慮症、衝動控制障礙(例如病態賭博、強迫性購物、性慾亢進)、強迫行動疾病、多巴胺失調綜合征、廣場恐懼症、以及以社交退縮為特征的行為狀態組成的群組。
  19. 一種根據申請專利範圍第1項所述之化合物或第2至4項所述之藥學組成物之用途，其係用於製備治療或預防神經疾病或神經退化性疾病的醫藥品。
  20. 根據申請專利範圍第19項所述之用途，其中神經疾病或者神經退化性疾病係選自由失智症，尤其是退化性失智症，其包括老年失智症、阿茲海默氏症、畢克氏病、亨丁頓氏舞蹈症、帕金森氏症、朊病毒病及庫賈氏病及運動神經元病、血管性癡呆(包括多次腦梗塞性失智症)、與顱內占位性病變有關的失智症、外傷、感染及相關疾病(包括HIV感染)；帕金森氏症、代謝、毒素、缺氧症、維生素缺乏症、與老化有關的輕微認知障礙、尤其是年齡相關的記憶障礙中的癡呆；肌萎縮性側索硬化症(ALS)、多發性硬化症、與多發性硬化症有關的痙孿、癲癇症、局部缺血、外傷性腦損傷、腦炎、眼外傷、中風、神經炎症、神經退化或者與中風有關的腦化學下降、心跳停止、脫離體外循環、外傷性腦損傷、缺氧症、低血糖症、氣體中毒、藥物中毒、糖尿病、水腫、脊髓損傷、大腦缺血、腦梗塞、腦出血、蜘蛛膜下腔出血、發作及其類似疾病組成的群組。
  21. 一種根據申請專利範圍第1項所述之化合物或第2至4項所述之藥學組成物之用途，其係用於製備治療或預防眼病的醫藥品。
  22. 根據申請專利範圍第21項所述之用途，其中眼科疾病係選自由青光眼(諸如正常眼壓青光眼)、與青光眼相關的眼內壓視網膜炎、視網膜病變、葡萄膜炎、眼組織的急性損傷(例如結膜炎)、高眼內壓、青光眼家族史、對側眼睛及高度近視中的青光眼組成的群組。
  23. 一種根據申請專利範圍第1項所述之化合物或第2至4項所述之藥學組成物之用途，其係用於製備治療或預防食慾相關疾病之醫藥品。
  24. 根據申請專利範圍第23項所述之用途，其中食慾相關疾病係選自由嘔吐、嘔吐及噁心、食物行為問題、餵食疾病諸如厭食症、極度消瘦(cachexias)、浪費食物癥(wasting conditions)、貪食症、肥胖症、肥胖相關疾病諸如第二型糖尿病、或者高脂血症組成之群組。
  25. 一種根據申請專利範圍第1項所述之化合物或第2至4項所述之藥學組成物之用途，其係用於製備治療或預防婦科疾病的醫藥品。
  26. 根據申請專利範圍第25項所述之用途，其中所述婦科疾病是激素引起的子宮收縮、前列腺素類引起的肌肉收縮如早產、月經痛性痙攣、月經不規則或者痛經。
  27. 一種根據申請專利範圍第1項所述之化合物或第2至4項所述之藥學組成物之用途，其係用於製備治療或預防睡眠障礙的醫藥品。
  28. 根據申請專利範圍第27項所述之用途，其中睡眠障礙係選自由失眠症、夜驚、噩夢、清醒夢、不安、睡中磨牙、夢行症、嗜睡症、晝夜節律失調症、與神經疾病或精神障礙或與疼痛有關的睡眠障礙所組成之群組。
  29. 一種根據申請專利範圍第1項所述之化合物或第2至4項所述之藥學組成物之用途，其係用於製備治療或預防泌尿系統疾病的醫藥品。
  30. 根據申請專利範圍第29項所述之用途，其中泌尿系統疾病係選自由膀胱過動症及間質性膀胱炎所組成之群組。
  31. 根據申請專利範圍第5至30中任一項所述之用途，其中該醫藥品係用於治療人類。
  32. 根據申請專利範圍第5至30中任一項所述之用途，其中該醫藥品係用於治療寵物、野生動物或者家畜，如狗、貓、小鼠、大鼠、倉鼠、沙鼠、豚鼠、兔、馬、豬或牛。
  33. 一種抑制生物樣品中的脂肪酸醯胺水解酶之方法，其包括使所述生物樣品與根據申請專利範圍第2至4項所述之藥學組成物相接觸。
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010085589A2 (en) 2009-01-22 2010-07-29 G&H Brands Llc Desensitizing drug product
EP2844227B1 (en) 2012-05-03 2020-11-18 Kala Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
US11596599B2 (en) 2012-05-03 2023-03-07 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
US9827191B2 (en) 2012-05-03 2017-11-28 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
US9056057B2 (en) 2012-05-03 2015-06-16 Kala Pharmaceuticals, Inc. Nanocrystals, compositions, and methods that aid particle transport in mucus
WO2014004676A1 (en) * 2012-06-26 2014-01-03 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of faah inhibitors as neuroprotective agents in the cns
US8865723B2 (en) 2012-10-25 2014-10-21 Tetra Discovery Partners Llc Selective PDE4 B inhibition and improvement in cognition in subjects with brain injury
EP2956138B1 (en) 2013-02-15 2022-06-22 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
ES2831625T3 (es) 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
GB201317363D0 (en) 2013-10-01 2013-11-13 Eisai Ltd Novel compounds
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN108530458A (zh) 2013-11-01 2018-09-14 卡拉制药公司 治疗化合物的结晶形式及其用途
BR122020023385B1 (pt) * 2014-06-19 2021-05-25 Merial, Inc composições parasiticidas compreendendo derivados de indol, métodos e usos dos mesmos
WO2016144860A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Faah inhibitors for the treatment or prevention of nausea
CN107635549A (zh) 2015-03-26 2018-01-26 杰奎琳·M·艾弗森 抑制与宿醉相关的症状的方法和组合物
EP3509421A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3509423A4 (en) 2016-09-08 2020-05-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
CN113329996B (zh) * 2018-06-25 2023-03-10 博远医药(苏州)有限公司 用于治疗刺猬途径相关病症的化合物和方法
US12486228B2 (en) 2018-06-26 2025-12-02 Northeastern University N-substituted indoles and use as allosteric modulators of cannabinoid receptors
CN108912112A (zh) * 2018-08-14 2018-11-30 李敬敬 一种化合物、制备方法以及其在治疗疼痛中的应用
EP4243811A4 (en) * 2020-07-21 2025-04-16 Neuritek Ltd. USES OF FATTY ACID AMIDE HYDROLASE INHIBITORS IN THE TREATMENT OF PSYCHIATRIC DISORDERS ASSOCIATED WITH TRAUMA
US11390601B2 (en) * 2020-07-31 2022-07-19 University Of Sharjah Conformationally-restricted analogues of sorafenib and regorafenib as selective kinase inhibitors for cancer treatment
CN111743864B (zh) * 2020-08-05 2022-04-01 牡丹江医学院 一种体育外伤喷雾剂及其制备方法
US12029718B2 (en) 2021-11-09 2024-07-09 Cct Sciences, Llc Process for production of essentially pure delta-9-tetrahydrocannabinol
US20240252486A1 (en) * 2021-03-25 2024-08-01 The Regents Of The University Of California Algostatic agents for preventing transition from acute to chronic pain
CN115616216B (zh) * 2021-07-15 2025-08-12 华南理工大学 抑制或阻断faah与nlrp3之间相互作用的制剂的用途

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR7337M (zh) 1968-01-11 1969-10-13
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
GB1436771A (en) 1973-02-16 1976-05-26 Labaz Indole derivatives and process for preparing the same
SE421917B (sv) 1976-01-21 1982-02-08 Roussel Uclaf Analogiforfarande for framstellning av nya derivat av 2-metyl-1-indolyl-ettikssyra med terapeutisk verkan
US4460777A (en) 1981-11-19 1984-07-17 Ciba-Geigy Corporation N-Substituted-2-pyridylindoles
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5886026A (en) 1993-07-19 1999-03-23 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
FI971334A7 (fi) 1994-08-03 1997-04-01 Asta Medica Ag Indoli-, indatsoli-, pyridopyrroli- ja pyridopyratsolijohdannaiset, jo illa on antiastmaattinen, antiallerginen, anti-inflammatorinen ja immu nomoduloiva vaikutus
US6069156A (en) 1995-04-10 2000-05-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives as cGMP-PDE inhibitors
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
GB9523999D0 (en) 1995-11-23 1996-01-24 Lilly Co Eli Indolyl neuropeptide y receptor antagonists
DE19636150A1 (de) 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
PL343007A1 (en) 1998-02-25 2001-07-30 Genetics Inst Inhibitors of phospholipase enzymes
EA200000873A1 (ru) 1998-02-25 2001-04-23 Дженетикс Инститьют, Инк. Ингибиторы фосфолипазы a
US6500853B1 (en) 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
DE19946301A1 (de) 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
DE19814838C2 (de) 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
CN1234705C (zh) 1998-04-28 2006-01-04 埃尔比昂股份公司 新的羟基吲哚、其作为磷酸二酯酶4抑制剂的应用及其制备方法
US6867209B1 (en) 1998-05-22 2005-03-15 Scios, Inc. Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
US6589954B1 (en) 1998-05-22 2003-07-08 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
EP1156855A1 (en) 1999-03-01 2001-11-28 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Composition comprising a tramadol material and a selective cox-2 inhibitor drug
WO2000067802A1 (en) 1999-05-10 2000-11-16 Protarga, Inc. Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof
AU7962200A (en) 1999-10-29 2001-05-14 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd Novel indole derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
AU2050001A (en) 1999-12-16 2001-06-25 Eli Lilly And Company Synthesis of indole-containing spla2 inhibitors
WO2001044182A2 (en) 1999-12-16 2001-06-21 Eli Lilly And Company New synthesis of spla2 inhibitors
WO2001044185A1 (en) 1999-12-16 2001-06-21 Eli Lilly And Company Carbon monoxide-based synthesis of spla2 inhibitors
IT1315267B1 (it) 1999-12-23 2003-02-03 Novuspharma Spa Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale
DE19962300A1 (de) 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
AU2001252922A1 (en) 2000-04-19 2001-11-07 Eli Lilly And Company Azide cyclization-based synthesis and intermediates for spla2 inhibitors
CA2408913A1 (en) 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
US6878522B2 (en) 2000-07-07 2005-04-12 Baiyong Li Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states mediated by prostaglandin D2
IT1318641B1 (it) 2000-07-25 2003-08-27 Novuspharma Spa Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita'antitumorale.
DE10037310A1 (de) 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
ES2290318T3 (es) 2001-06-20 2008-02-16 Wyeth Derivados sustituidos de acido indolico como inhibidores del inhibidor del activador del plasminogeno-1 (pai-1).
US7419658B2 (en) 2001-07-09 2008-09-02 Euroscreen S.A. Isolated ligand of ChemerinR
CA2460347A1 (en) 2001-09-13 2003-03-20 Synta Pharmaceuticals Corp. 3-glyoxlylamideindoles for treating cancer
US20030162825A1 (en) 2001-11-09 2003-08-28 Sepracor Inc. D-amino acid oxidase inhibitors for learning and memory
EP1453515A4 (en) 2001-11-09 2006-11-29 Scios Inc METHOD FOR TREATING CYSTIC FIBROSIS
US6903104B2 (en) 2001-12-06 2005-06-07 National Health Research Institutes Indol-3-YL-2-oxoacetamide compounds and methods of use thereof
US7528165B2 (en) 2001-12-13 2009-05-05 National Health Research Institutes Indole compounds
SE0200411D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
MXPA05006287A (es) 2002-12-10 2005-09-08 Wyeth Corp Derivados de acido indoloxo-acetilaminoacetico sustituidos como inhibidores del inhibidor del activador de plasminogeno 1 (pai-1).
DE10318611A1 (de) 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318609A1 (de) 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
US7205299B2 (en) 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
US7211588B2 (en) 2003-07-25 2007-05-01 Zentaris Gmbh N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation
DE10334040A1 (de) 2003-07-25 2005-03-10 Zentaris Gmbh Neue N-substituierte Indolyl-3-glyoxylsäureamide, deren Verwendung als Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
US20060052390A1 (en) 2003-12-24 2006-03-09 Scios, Inc. Treatment of multiple myeloma by p38 MAP kinase and proteasome inhibition
US20060058296A1 (en) 2003-12-24 2006-03-16 Scios, Inc. Treatment of osteolytic lesions associated with multiple myeloma by inhibition of p38 map kinase
US20050234030A1 (en) 2004-04-20 2005-10-20 Wilmin Bartolini Modulators of CRTH2, COX-2 and FAAH
TW200612918A (en) 2004-07-29 2006-05-01 Threshold Pharmaceuticals Inc Lonidamine analogs
ES2246721B1 (es) 2004-08-10 2007-03-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos indolicos sustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos.
WO2006052712A1 (en) 2004-11-08 2006-05-18 Baxter International Inc. Nanoparticulate compositions of tubulin inhibitor
WO2006091862A2 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Cytokine inhibitors and their use in therapy
EP1931632A4 (en) 2005-08-18 2011-05-11 Microbia Inc USEFUL INDOOR CONNECTIONS
CN101384256A (zh) 2006-02-27 2009-03-11 惠氏公司 用于治疗肌肉病状的pai-1抑制剂
US20100256082A1 (en) 2006-06-12 2010-10-07 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metallo-hydrolase inhibitors using metal binding moietes in combination with targeting moieties
WO2008008732A2 (en) 2006-07-10 2008-01-17 The Regents Of The University Of California Substituted aminopyridines as fluorescent reporters for amide hydrolases
AU2007281747B2 (en) 2006-08-07 2013-11-07 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Indole compounds
EP1902733A1 (en) 2006-09-19 2008-03-26 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of a NMDA-receptor ligand and a compound with 5-HT6 receptor affinity
JP2010511041A (ja) 2006-11-28 2010-04-08 ジオファーム オンコロジー， インコーポレイテッド インジブリンを含むインドリル−３−グリオキシル酸誘導体の癌を処置するための単独またはさらなる薬剤との組み合わせでの使用
MX2009008439A (es) 2007-02-12 2009-08-13 Intermune Inc Nuevos inhibidores de la replicacion del virus de hepatitis c.
CN101016294A (zh) 2007-03-13 2007-08-15 中国人民武装警察部队医学院 具有多种生物活性的取代吲哚－3－基草酰胺衍生物
US20090118503A1 (en) 2007-06-20 2009-05-07 Kevin Sprott Faah inhibitors
DE102007045476A1 (de) 2007-09-21 2009-04-02 Westfälische Wilhelms-Universität Münster Neue heteroarylsubstituierte Acetonderivate, geeignet zur Hemmung der Phospholipase A2
EP2207767A1 (en) 2007-10-12 2010-07-21 The Government of the U.S.A. as represented by The Secretary of the dept. of Health & Human Services Therapeutic applications of fatty acid amide hydrolase inhibitors
EP2445877B1 (en) 2008-12-03 2014-07-23 Nanotherapeutics, Inc. Bicyclic compounds and methods of making and using same
EP2411393B1 (en) 2009-03-23 2014-01-22 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Fused pyrimidine-dione derivatives as trpa1 modulators
US9169234B2 (en) 2009-10-15 2015-10-27 Children's Medical Center Corporation Sepiapterin reductase inhibitors for the treatment of pain
US20130224151A1 (en) * 2010-03-31 2013-08-29 United States Of America Use of FAAH Inhibitors for Treating Abdominal, Visceral and Pelvic Pain
WO2012088431A1 (en) * 2010-12-23 2012-06-28 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Faah inhibitors

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