JP2008504367A

JP2008504367A - ピロロトリアジンキナーゼ阻害剤

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Publication number: JP2008504367A
Application number: JP2007519390A
Authority: JP
Inventors: ロバート・エム・ボージレリ; チェン・チョン; ジョン・ティ・ハント; トラム・エヌ・ハイン; マイケル・エイ・ポス; グレッチェン・エム・シュローダー; ウェイン・バッカロ; タイ・ダブリュー・ウォン; シャオ・タオ・チェン; キュン・エス・キム
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2004-06-28
Filing date: 2005-06-28
Publication date: 2008-02-14
Anticipated expiration: 2025-06-28
Also published as: EP1768983A2; NO20070453L; NO20070514L; KR20070028458A; JP4782117B2; US20060004006A1; MXPA06015032A; TW200604184A; PE20060524A1; PE20060374A1; EP1761268A2; MXPA06015192A; AU2005259894A1; WO2006004884A3; AR050254A1; IL180325A0; BRPI0512722A; US20050288290A1; WO2006004636A3; CA2571680A1

Abstract

一般に本発明は、式ＩおよびＩＩの化合物を含み、医薬的に許容されるそれらの塩を含む。本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ阻害剤として有用であり、したがって癌および他のタンパク質キナーゼ媒介性疾患の治療に有用である。

Description

（関連出願）
本出願は、２００４年６月２８日出願の米国特許仮出願第６０／５８３４５９号、および２００４年９月２３日出願の第６０／６１２５６３号の米国特許法３５§１１９（ｅ）に基づく優先権を主張するものであり、それらの内容を参照により本明細書の一部とする。

（発明の分野）
本発明は、ｃ−Ｍｅｔなどの増殖因子受容体のタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害し、それにより抗癌剤として有用なものとなる化合物に関する。それらの化合物を含む医薬組成物は、ｃ−Ｍｅｔなどの増殖因子および抗血管新生受容体を介して作用するシグナル伝達経路に関連する、癌以外の疾患の治療においても有用である。

（背景）
インビトロでコロニー形成を妨げる能力のため分散因子（ＳＦ）とも称される肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）は、正常細胞および腫瘍性細胞において複数の多面的反応を誘発することが知られている間葉由来のサイトカインである（Ｓｏｎｎｅｎｂｅｒｇ等、Ｊ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．１２３：２２３〜２３５、１９９３；Ｍａｔｓｕｍａｔｏ等、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｇ．３：２７〜５４、１９９２；およびＳｔｏｋｅｒ等、Ｎａｔｕｒｅ３２７：２３９〜２４２、１９８７）。それらの反応は、上皮細胞および内皮細胞の増殖、上皮コロニーの個別細胞への分離、上皮細胞の運動性の刺激（運動性誘発）、細胞生存、細胞形態形成の誘発（Ｍｏｎｔｅｓａｎｏ等、Ｃｅｌｌ６７：９０１〜９０８、１９９１）、および浸潤の促進（Ｓｔｅｌｌａ等、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．１２：１３５７〜６２、１９９９、およびＳｔｕａｒｔ等、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ．８１：１７〜３０、２０００）を含むことが知られており、これらはすべて転移の基礎となる重要な過程である。ＨＧＦは血管新生を促進することも報告されている（Ｂｕｓｓｏｌｉｎｏ等、Ｊ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．１１９：６２９〜６４１、１９９２）。さらにＨＧＦは、いずれも細胞運動性および細胞増殖の両方に依存する、組織再生、創傷治癒、および正常な胚形成過程において重要な役割を果たす。

ＨＧＦは、その同種受容体、Ｍｅｔタンパク質チロシンキナーゼ受容体、同定されたプロトオンコジーンとの高親和性結合によってこれらの生理的過程を開始する（Ｐａｒｋ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８４：６３７９〜８３、１９８７、およびＢｏｔｔａｒｏ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ２５１：８０２〜４、１９９１）。Ｍｅｔの成熟形態は、高度にグリコシル化された外部αサブユニット、ならびに大きな細胞外ドメイン、膜貫通セグメント、および細胞質チロシンキナーゼドメインを含むβサブユニットからなる。リガンド結合は、自己リン酸化活性化受容体をもたらすＭｅｔ二量体化を誘発する。Ｍｅｔの活性化は、複数のエフェクタータンパク質の動員に関与する主要な細胞質チロシン残基のリン酸転移によって定義されるシグナル伝達カスケードを促進する（Ｆｕｒｇｅ等、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１９：５５８２〜９、２０００）。それらには、ＰＩ３キナーゼのｐ８５サブユニット、ホスホリパーゼＣγ（Ｇａｕｌ等、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１９：１５０９〜１８、２０００）、Ｇｒｂ２およびＳｈｃアダプタータンパク質、タンパク質ホスファターゼＳＨＰ２およびＧａｂ１が含まれる。後者のアダプターは、リガンド占有に応じてリン酸化されたチロシンとなる主要な下流ドッキング分子となっている（Ｓｃｈａｅｐｅｒ等、Ｊ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．１４９：１４１９〜３２、２０００；Ｂａｒｄｅｌｌｉ等、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１８：１１３９〜４６、１９９９、およびＳａｃｈｓ等、Ｊ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．１５０：１３７５〜８４、２０００）。他のシグナル分子の活性化は、ＨＧＦ刺激細胞で報告されており、もっとも顕著なものはＲａｓ、ＭＡＰキナーゼ、ＳＴＡＴ、ＥＲＫ−１、−２、およびＦＡＫである（Ｔａｎｉｍｕｒａ等、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１７：５７〜６５、１９９８；Ｌａｉ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：７４７４〜８０、２０００、およびＦｕｒｇｅ等、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１９：５５８２〜９、２０００）。多くのこれらのシグナル分子の役割は、細胞増殖において充分に確立されている。

肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ）とも称されるＭｅｔは、主として上皮細胞に発現するが、内皮細胞、筋芽細胞、造血細胞、および運動ニューロンにおいても同定されている。ＨＧＦの過剰発現、およびＭｅｔの活性化は、いくつかの異なる腫瘍型の発病および進行、ならびに転移性疾患の進展と関連付けられている。Ｍｅｔを癌と結びつける最初の証拠は、個体を乳頭状腎癌（ＰＲＣ）および肝細胞癌（ＨＣＣ）に罹患しやすくする、キナーゼドメインミスセンス変異の同定によって支持されている（Ｌｕｂｅｎｓｋｙ等、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１５５：５１７〜２６、１９９９）。Ｍｅｔの変異型は、卵巣癌、小児期ＨＣＣ、胃癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、非小細胞肺癌、結腸直腸転移でも同定されている（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ等、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．６３：７３４５〜５５、２００３；Ｌｅｅ等、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１９：４９４７〜５３、２０００、およびＤｉｒｅｎｚｏ等、Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．１：１４７〜５４、１９９５）。さらに、癌におけるＭｅｔの役割を支持するさらなる証拠は、甲状腺、卵巣、および膵臓癌を含む種々の腫瘍におけるＨＧＦおよびＭｅｔ受容体の過剰発現に基づいている。結腸直腸癌の肝転移で増幅されることも実証されている（Ｒｏｎｇ等、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．５５：１９６３〜１９７０、１９９５；Ｒｏｎｇ等、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．５３：５３５５〜５３６０、１９９３；Ｋｅｎｗｏｒｔｈｙ等、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ６６：２４３〜２４７、１９９２、およびＳｃａｒｐｉｎｏ等、Ｊ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ１８９：５７０〜５７５、１９９９）。ＴＰＲ−Ｍｅｔ（ＣＭＬのＢＣＲ／Ａｂｌに類似の活性化形態）はすでに記載されており、ヒトの胃癌で同定されている（ＰＮＡＳ８８：４８９２〜６、１９９１）。浸潤性乳癌を有する患者において、および非小細胞肺癌患者の最近の研究において、その受容体またはリガンドの発現は、生存率の低下を予知するものであり、Ｍｅｔと腫瘍進行とをさらに結びつけている（Ｃａｍｐ等、Ｃａｎｃｅｒ８６：２２５９〜６５、１９９９、およびＭａｓｕｙａ等、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、９０：１５５５〜６２、２００４）。一般に、たいていのヒト腫瘍および間葉起源の腫瘍細胞系は、不適切にＨＧＦＲおよび／またはＨＧＦを発現する。

多数の実験データが、最終的に転移に至る腫瘍の浸潤、増殖、生存、および進行におけるＨＧＦおよびＭｅｔの役割を支持している。前臨床的には、ＨＧＦのトランスジェニック発現は転移表現型をもたらし（Ｔａｋａｙａｍａ等、ＰＮＡＳ、９４：７０１〜６、１９９７）、増幅／過剰発現Ｍｅｔは自発的にＮＩＨ−３Ｔ３細胞を形質転換する（Ｃｏｏｐｅｒ等、ＥＭＢＯＪ．５：２６２３〜８、１９８６）。

ＨＧＦまたはＭｅｔを標的とするリボザイム、抗体およびアンチセンスＲＮＡなどの生物剤は、腫瘍形成を阻害することが示されている（Ｓｔａｂｉｌｅ等、ＧｅｎｅＴｈｅｒａｐｙ、１１：３２５〜３５、２００４；Ｊｉａｎｇ等、Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ、９：４２７４〜８１、２００３、およびＧｅｎｅｎｔｅｃｈ米国特許第６２１４３４４号、２００１）。したがって、Ｍｅｔを標的とする選択的小分子キナーゼモジュレーターは、Ｍｅｔ受容体活性化が原発腫瘍および二次転移の発生および進行において重要な役割を果たす癌の治療に治療潜在性を有することが予期される。ＨＧＦはまた、腫瘍の増殖および播種の重要な過程である血管新生を調節することが知られている。したがって、この種のモジュレーターは、特に糖尿病性網膜症、黄斑変性、肥満、および関節リウマチなどの炎症性疾患を含むことのできる、血管新生依存性疾患にも影響を与える可能性がある。

本発明はまた、医薬的に許容される担体と共に、治療上有効量の式ＩまたはＩＩの化合物、あるいはその塩または溶媒和物を含む医薬組成物を目的とする。

１．式ＩまたはＩＩ：

［式中、
Ｒ^１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換へテロシクロ、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ^２はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ_２、ＯＲ^５、ＮＲ^６Ｒ^７、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｂは、Ｏ、ＮＲ^８、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＲ^９Ｒ^１０であり；
Ｖは、ＮＲ^１１、または−（ＣＲ^４７Ｒ^４８）_ｐ−であり；
ＷまたはＸは独立して、Ｃ、またはＮであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^１２であり；
Ｚは、−ＣＲ^１３Ｒ^１４−、−（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｍＮＲ^１５−であり；
ｌは、０から４であり；
ｍは、０から２であり；
ｎは、０から４であり；
ｐは、０から４であり；
Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１１、およびＲ^１５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ^４は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ^９およびＲ^１０は独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ^１２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、またはＳＯ_２ＮＨ_２であり；
Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^４７、およびＲ^４８は独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロであるか、あるいは一緒になって３から８原子の炭素環またはヘテロ環を形成し；
Ａは、次式：

（式中、
Ｒ^１６およびＲ^１７は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ_２、シアノ、ＯＲ^２６、ＮＲ^２７Ｒ^２８、ＣＯ_２Ｒ^２９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３０Ｒ^３１、ＳＯ_２Ｒ^３２、ＳＯ_２ＮＲ^３３Ｒ^３４、ＮＲ^３５ＳＯ_２Ｒ^３６、ＮＲ^３７Ｃ（Ｏ）Ｒ^３８、ＮＲ^３９ＣＯ_２Ｒ^４０、−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｌＲ^４１、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｌＲ^４２、−ＯＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｌＲ^４２、Ｏ−アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキニル、Ｃ_１からＣ_６アルキル、置換Ｃ_１からＣ_６アルキル、Ｃ_３からＣ_７シクロアルキル、置換Ｃ_３からＣ_７シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ^１８およびＲ^６０は、Ｈであり；
Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７、Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１、およびＲ^４２は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルである）
である］
で示される化合物であって、その医薬的に許容される塩を含む化合物。

本発明はまた、それを必要としている患者に、医薬的に有効量の式ＩまたはＩＩの化合物、あるいはその塩または溶媒和物を投与することを含み、適宜少なくとも１つの追加の抗癌剤をその患者に投与することを含んでいてもよい、癌を治療する方法を提供する。

（説明）
本発明は、上に定義した式ＩおよびＩＩの化合物、そのような化合物を用いる医薬組成物、そのような化合物を製造する方法、およびそのような化合物を使用する方法を提供する。

本発明の化合物を説明するために用いられる種々の用語の定義を以下に記載する。これらの定義は、個々にまたは大きな基の一部として、（具体例において他に制限されていないかぎり）本明細書を通じて用いられる用語に適用される。

本明細書では、「アルキル」という用語は単独でまたは別の基の一部として、他に定義されていないかぎり、１から１２個の炭素原子を含有する１価のアルカン（炭化水素）に由来する基を指す。好ましいアルキル基は、１から６個の炭素原子を有する。アルキル基は、適宜置換されていてもよい直鎖、分枝鎖、または環式飽和炭化水素基である。アルキル基は、任意の利用可能な結合点で置換されていてもよい。別のアルキル基で置換されたアルキル基も「分枝アルキル基」と称される。代表的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが含まれる。代表的な置換基には、これに限定されるものではないが、１つまたは複数の以下の基が含まれる：アルキル、アリール、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなど）、ハロアルキル（ＣＣｌ_３またはＣＦ_３など）、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル（−Ｃ（Ｏ）Ｒ）、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣＯＲ）、アミノ（−ＮＨ_２）、カルバモイル（−ＮＨＣＯＯＲ−または−ＯＣＯＮＨＲ−）、尿素（−ＮＨＣＯＮＨＲ−）、またはチオール（−ＳＨ）。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、アルキル基は、たとえばアミノ、ヘテロシクロアルキル、たとえばモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、アゼチジンなど、ヒドロキシル、メトキシ、またはピロリジンなどのヘテロアリール基で置換されている。

本明細書では、「アルケニル」という用語は単独でまたは別の基の一部として、２から１２個の炭素原子、および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖、分枝鎖、または環式炭化水素基を指す。アルケニル基は、任意の利用可能な結合点で置換されていてもよい。アルケニル基の代表的な置換基には、アルキル基に関して上に記載したものが含まれ、特にシクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどのＣ_３からＣ_７シクロアルキル基を含み、それらはさらに、たとえばアミノ、オキソ、ヒドロキシルなどで置換されていてもよい。

本明細書では、「アルキニル」という用語は単独でまたは別の基の一部として、２から１２個の炭素原子、および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖、分枝鎖、または環式炭化水素基を指す。アルキニル基は、任意の利用可能な結合点で置換されていてもよい。アルケニル基の代表的な置換基には、アミノ、アルキルアミノなど、アルキル基に関して上に記載したものが含まれる。

記号「Ｃ」の後ろの下付き数字は、特定の基が含有できる炭素原子の数を定義する。たとえば、「Ｃ_１からＣ_６アルキル」は、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝飽和炭素鎖を意味し、例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、およびｎ−ヘキシルが含まれる。文脈に応じて、「Ｃ_１からＣ_６アルキル」は、２つの基を架橋するＣ_１〜Ｃ_６アルキレンを指すこともでき、例にはプロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、２−メチル−ブタン−１，４−ジイルなどが含まれる。「Ｃ_２からＣ_６アルケニル」は、２から６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝炭素鎖を意味し、例にはエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが含まれる。文脈に応じて、「Ｃ_２からＣ_６アルケニル」は、２つの基を架橋するＣ_２〜Ｃ_６アルケンジイルを指すこともでき、例にはエチレン−１，２−ジイル（ビニレン）、２−メチル−２−ブテン−１，４−ジイル、２−ヘキセン−１，６−ジイルなどが含まれる。「Ｃ_２からＣ_６アルキニル」は、２から６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝炭素鎖を意味し、例にはエチニル、プロピニル、ブチニル、およびヘキシニルが含まれる。

本明細書では、「アルコキシ」または「アルキルチオ」という用語は単独でまたは別の基の一部として、それぞれ酸素結合（−Ｏ−）または硫黄結合（−Ｓ−）を介して結合している上述のアルキル基を意味する。

本明細書では、「アルコキシカルボニル」という用語は単独でまたは別の基の一部として、カルボニル基を介して結合しているアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニル基は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲによって表され、式中、Ｒ基は、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜６アルキル基、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。

本明細書では、「アルキルカルボニル」という用語は単独でまたは別の基の一部として、カルボニル基を介して結合しているアルキル基または−Ｃ（Ｏ）Ｒを指す。

本明細書では、「アルキルカルボニルオキシ」という用語は単独でまたは別の基の一部として、酸素結合を介して結合しているアルキルカルボニル基を意味する。

本明細書では、「アリールアルキル」という用語は単独でまたは別の基の一部として、上述のアルキル基を介して結合している芳香環（ベンジルなど）を意味する。

本明細書では、「アリール」という用語は単独でまたは別の基の一部として、単環式または二環式芳香環、たとえばフェニル、置換フェニルなど、ならびに縮合している基、たとえばナフチル、フェナントレニルなどを指す。したがってアリール基は、少なくとも６個の原子を有する少なくとも１つの環を含有し、５個までそのような環が存在し、隣接する炭素原子または適切なヘテロ原子間の交互（共鳴）二重結合と共に２２個までの原子を含有する。アリール基は、これに限定されるものではないが、ハロゲン、たとえばＢｒ、Ｆ、またはＣｌなど、アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピルなど、アルコキシ、たとえばメトキシ、またはエトキシなど、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、アルキルＳ（Ｏ）_ｍ（ｍ＝０、１、２）、またはチオールを含む１つまたは複数の基で適宜置換されていてもよい。

本明細書では、「アミノ」という用語は単独でまたは別の基の一部として、−ＮＨ_２を指す。「アミノ」は、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、カルボニル、またはカルボキシルなどの、同一でも異なっていてもよい、１つまたは２つの置換基で適宜置換されていてもよい。これらの置換基は、カルボン酸、本明細書に記載の任意のアルキルまたはアリール置換基でさらに置換されていてもよい。いくつかの具体的態様において、アミノ基は、カルボキシルまたはカルボニルで置換され、Ｎ−アシルまたはＮ−カルバモイル誘導体を形成している。

本明細書では、「シクロアルキル」という用語は単独でまたは別の基の一部として、３から９個、好ましくは３から７個の炭素原子の完全飽和および部分不飽和炭化水素環を指す。さらに、シクロアルキルは置換されていてもよい。置換シクロアルキルは、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、ケト、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、５または６員ケタール（すなわち１，３−ジオキソラン、または１，３−ジオキサン）、−ＮＲ’Ｒ''、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ''、−ＣＯ_２ＮＲ’Ｒ''、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ''、−ＮＲ’ＣＯ_２Ｒ''、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ''、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ''、および−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ''（式中、Ｒ’およびＲ''はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、およびシクロアルキルから選択されるか、またはＲ’およびＲ''は一緒になってヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成する）からなる群から選択される１、２、または３個の置換基を有する、上記環を指す。

本明細書では、「ヘテロアリール」という用語は単独でまたは別の基の一部として、その環の少なくとも１つに、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を有する置換および非置換芳香族５または６員単環基、９または１０員二環基、および１１から１４員三環基を指す。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基のそれぞれの環は、各環のヘテロ原子の総数が４以下であり、各環が少なくとも１つの炭素原子を有するという条件で、１つまたは２つの酸素または硫黄原子および／または１から４個の窒素原子を含むことができる。二環および三環基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含むことができ、飽和、部分飽和、または不飽和であることができる。窒素および硫黄原子は、適宜酸化されていてもよく、窒素原子は、適宜四級化されていてもよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全芳香環を含まなければならないが、他の１つまたは複数の縮合環は、芳香族または非芳香族であってよい。ヘテロアリール基は、任意の環の利用可能な任意の窒素または炭素原子に結合していてよい。ヘテロアリール環系は、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ''、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ''、−ＣＯ_２ＮＲ’Ｒ''、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ''、−ＮＲ’ＣＯ_２Ｒ''、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ''、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ''、および−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ''（式中、Ｒ’およびＲ''はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、およびシクロアルキルから選択されるか、またはＲ’およびＲ''は一緒になってヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成する）からなる群から選択された０、１、２、または３個の置換基を含有することができる。

代表的な単環式ヘテロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが含まれる。

代表的な二環式ヘテロアリール基には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサキゾリル（benzoxaxolyl）、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどが含まれる。

代表的な三環式ヘテロアリール基には、カルバゾリル、ベンジドリル（benzidolyl）、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。

本明細書では、「ヘテロシクロアルキル」という用語は単独でまたは別の基の一部として、環の炭素原子の１つがＯ、Ｓ、またはＮから選択されたヘテロ原子で置き換えられており、３個までのさらなる炭素原子が前記へテロ原子で置き換えられていてもよいシクロアルキル基（非芳香族）を指す。本明細書では、「ヘテロシクロアルキル」という用語は単独でまたは別の基の一部として、炭素原子と窒素、硫黄および／または酸素から選択された他の原子の５〜７の環員を含有する安定な飽和または部分不飽和単環系を指す。ヘテロ環は、５、６、または７員単環であり、窒素、酸素、および／または硫黄から選択された１、２、または３個のヘテロ原子を含有することができる。このヘテロ環は適宜置換されていてもよく、これはアルキル（好ましくは低級アルキル）、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ（好ましくは低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好ましくはジ［低級］アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは低級アルコキシ［低級］アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）およびアリール（好ましくはフェニル）（ここに、該アリールは、適宜ハロ、低級アルキル、および低級アルコキシ基で置換されていてもよい）から独立して選択された１つまたは複数の基によって、１つまたは複数の置換可能な環の位置でこのヘテロ環が置換されていてもよいことを意味する。そのようなヘテロシクロアルキル基の例には、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、ホモモルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、およびアゼチジンが含まれる。

ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、炭素原子からなり、窒素、酸素、および／または硫黄から選択された１、２、または３個のヘテロ原子を含有する８〜１１員二環であることもできる。いくつかの好ましい二環には、ベンゾジオキソール、キノキサリン、インドリル、およびキノリニルが含まれる。本明細書では、「ヘテロアリール」またはヘテロシクロアルキルに言及する「適宜置換されていてもよい」という用語は、そのヘテロシクリル基が、アルキル（好ましくは低級アルキル）、アルコキシ（好ましくは低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好ましくはジ［低級］アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは低級アルコキシ［低級］アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）およびアリール（好ましくはフェニル）（ここに、該アリールは、適宜ハロ、低級アルキル、および低級アルコキシ基で置換されていてもよい）から独立して選択された１つまたは複数の基によって、１つまたは複数の置換可能な環の位置で置換されていてもよいことを示す。

「ヘテロ原子」という用語は、独立して選択されたＯ、Ｓ、またはＮを意味する。原子価が満たされていない任意のヘテロ原子は、原子価を満たすために水素原子を有すると考えられることに留意されたい。

「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、独立して選択された塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素を指す。

「抗癌」剤という用語は、癌の治療に有用である任意の知られている薬剤を含み、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、アバスチンなどの抗ＶＥＧＦ抗体を含むＶＥＧＦ阻害剤が含まれ、小分子、たとえばＺＤ６４７４およびＳＵ６６６８、バタラニブ、ＢＡＹ−４３−９００６、ＳＵ１１２４８、ＣＰ−５４７６３２、およびＣＥＰ−７０５５も含まれる。Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈの抗Ｈｅｒ２抗体（ハーセプチンなど）も用いることができる。適切なＥＧＦＲ阻害剤には、ゲフィチニブ、エルロチニブ、およびセツキシマブが含まれる。ＰａｎＨｅｒ阻害剤には、カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）、ＥＫＢ−５６９、およびＧＷ−５７２０１６が含まれる。さらに、Ｓｒｃ阻害剤、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）、ならびにＣａｓｏｄｅｘ（登録商標）（ビカルタミド、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、タモキシフェン、ＭＥＫ−１キナーゼ阻害剤、ＭＡＰＫキナーゼ阻害剤、ＰＩ３阻害剤、およびイマチニブなどのＰＤＧＦ阻害剤も含まれる。さらに、固形腫瘍への血流を妨げることにより、癌細胞に栄養を与えないことによってそれらの細胞を静止させる抗血管新生剤および抗血管剤も含まれる。アンドロゲン依存性癌腫を非増殖性にする去勢も用いることができる。さらに、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、非受容体および受容体チロシンキナーゼの阻害剤、およびインテグリンシグナル伝達の阻害剤も含まれる。追加の抗癌剤には、微小管安定化剤、たとえばパクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）とも称される）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）とも称される）、７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル（米国特許第５６４６１７６号に開示）、４−デスアセチル−４−メチルカルボネートパクリタキセル、３’−ｔｅｒｔ−ブチル−３’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−デアセチル−３’−デフェニル−３’−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ−メトキシカルボニル−パクリタキセル（２０００年１１月１４日出願の米国特許出願第０９／７１２３５２号に開示）、Ｃ−４メチルカーボネートパクリタキセル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、デスオキシエポチロンＡ、デスオキシエポチロンＢ、［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７−１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（国際公開第９９／０２５１４号に開示）、［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４−１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］−ヘプタデカン−５，９−ジオン（米国特許第６２６２０９４号に開示）、およびそれらの誘導体、ならびに微小管かく乱剤が含まれる。さらに、ＣＤＫ阻害剤、抗増殖細胞周期阻害剤、エピドフィロトキシン；抗腫瘍酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；プラチナ配位錯体、たとえばシスプラチンおよびカルボプラチンなど；生体応答調節剤；増殖阻害剤；抗ホルモン治療剤；ロイコボリン；テガフール；ならびに造血成長因子も適切である。

追加の細胞毒性剤には、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキセート、トリメトレキセート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、トポテカン、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン、およびインターロイキンが含まれる。

ピリジン−Ｎ−オキシは、ピリジン環のＮ原子に置換された酸素を有するピリジン環を指す。

官能基が「保護されている」と言われる場合、保護された位置で望ましくない副反応を排除するように、その基が修飾形態であることを意味する。本発明の化合物に適切な保護基は、当分野の技術レベルを考慮した本出願から、ならびにＧｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．等、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎ．Ｙ．（１９９１）などの標準的な教科書を参照することにより認識されるであろう。

本明細書では、「患者」という用語は、すべての哺乳類種を包含する。

本明細書では、「医薬的に許容される塩」という語句は、他に指示のないかぎり、式ＩおよびＩＩの化合物に存在することのできる酸性または塩基性基の塩を含む。本来は塩基性である式ＩおよびＩＩの化合物は、種々の無機酸および有機酸と多様な塩を形成することができる。そのような式ＩおよびＩＩの塩基性化合物の医薬的に許容される酸付加塩を調製するために用いることのできる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）］などを形成するものである。

本発明の化合物は、以下の式ＩまたはＩＩを有し、

医薬的に許容されるその塩を含む：
［式中、
Ｒ^１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換へテロシクロ、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ^２はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ_２、ＯＲ^５、ＮＲ^６Ｒ^７、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｂは、Ｏ、ＮＲ^８、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＲ^９Ｒ^１０であり；
Ｖは、ＮＲ^１１、または−（ＣＲ^４７Ｒ^４８）_ｐ−であり；
ＷまたはＸは独立して、Ｃ、またはＮであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^１２であり；
Ｚは、−ＣＲ^１３Ｒ^１４−、−（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｍＮＲ^１５−であり；
ｌは、０から４であり；
ｍは、０から２であり；
ｎは、０から４であり；
ｐは、０から４であり；
Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１１、およびＲ^１５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ^４は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ^９およびＲ^１０は独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ^１２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、またはＳＯ_２ＮＨ_２であり、
Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^４７、およびＲ^４８は独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロであるか、あるいは一緒になって３から８原子の炭素環またはヘテロ環を形成し；
Ａは、次式である：

（式中、
Ｒ^１６およびＲ^１７は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ_２、シアノ、ＯＲ^２６、ＮＲ^２７Ｒ^２８、ＣＯ_２Ｒ^２９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３０Ｒ^３１、ＳＯ_２Ｒ^３２、ＳＯ_２ＮＲ^３３Ｒ^３４、ＮＲ^３５ＳＯ_２Ｒ^３６、ＮＲ^３７Ｃ（Ｏ）Ｒ^３８、ＮＲ^３９ＣＯ_２Ｒ^４０、−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｌＲ^４１、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｌＲ^４２、−ＯＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｌＲ^４２、Ｏ−アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキニル、Ｃ_１からＣ_６アルキル、置換Ｃ_１からＣ_６アルキル、Ｃ_３からＣ_７シクロアルキル、置換Ｃ_３からＣ_７シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ^１８およびＲ^６０は、Ｈであり；
Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７、Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１、およびＲ^４２は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルである）］。

本発明のいくつかの具体的態様において、Ｒ^１は、適宜置換されていてもよいＣ_１からＣ_６アルキル、Ｃ_２からＣ_６アルケニル、Ｃ_２からＣ_６アルキニル、適宜置換されていてもよいＣ_３からＣ_７シクロアルキル、Ｃ_３からＣ_７ヘテロシクロアルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいビフェニル、あるいは適宜置換されていてもよいＣ_５からＣ_１１の単環式または二環式ヘテロアリールである。

好ましい具体的態様において、Ｒ^１は、フェニル、フルオロフェニル、またはシクロプロピルである。

本発明の一つの具体的態様によれば、Ｒ^２は、Ｃ_１からＣ_４アルキル、好ましくはメチル、アルコキシ、たとえばメトキシ、ハロ、たとえばＦまたはＣｌ、ハロアルキル、たとえばＣＦ_３、またはＣＮである。

本発明の一つの好ましい具体的態様において、Ｒ^４は、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいピリジル、適宜置換されていてもよいフラニル、適宜置換されていてもよいチオフェン、適宜置換されていてもよいピリジニル、適宜置換されていてもよいピリミジル、適宜置換されていてもよいイソオキサゾール、適宜置換されていてもよいチアゾール、適宜置換されていてもよいベンゾチアゾール、または適宜置換されていてもよいキノキサリンである。好ましい置換基には、ハロ、メチル、アセチル、メトキシ、アミノ、シアノ、−ＳＣＨ_３、ニトロ、ピリジル、ＳＯ_２ＣＨ_３、ハロアルキル、およびフェノキシが含まれる。

本発明のいくつかの具体的態様において、Ａは、次式：

［式中、好ましくは、Ｒ^１６およびＲ^１７は独立して、Ｈ、Ｃ_１からＣ_４アルキル、−Ｃ＝ＣＲ^ａＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合しているＣと一緒になってシクロヘキシルを形成し、該シクロヘキシルは、たとえばアミノ、ヒドロキシル、オキソ、またはアミノアルキルでさらに置換されていてもよい）；ハロ；ヒドロキシアルキル；−ＣＯＲ^４１（式中、Ｒ^４１は、Ｈ、またはＣ_１からＣアルキルである）；−ＯＲ^２６（式中、Ｒ^２６は、Ｃ_１からＣ_６アルキルである）、たとえばアミノで置換されたアルキル、あるいはモルホリン、ピペラジン、またはピペリジンなどの少なくとも１つの窒素原子を含有する４から６員ヘテロシクロアルキルで置換されたアルキル；−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２９（式中、Ｒ^２９は、Ｃ_１からＣ_４アルキルである）；−ＯＣＨ_２ＮＨＲ^４２または−ＣＯＮＨＲ^４２（式中、Ｒ^４２は、Ｃ_１からＣ_６アルキルである）；フェニルまたは置換フェニル；チオフェン；ピリジン；ピリミジン；イソオキサゾール；ピラゾール；あるいはオキサジアゾールである］である。

本発明のいくつかの具体的態様によれば、Ｒ^１６およびＲ^１７は、あるいはたとえばアミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、またはアミドでさらに置換されていてもよい、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、またはアゼチジンなどのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されているアルキルまたはアルケニルであることができる。本発明はまた、そのような治療を必要としている患者に、有効量の上に定義した式ＩまたはＩＩの化合物を投与することによって、癌などの増殖性疾患を治療する方法を提供する。

本発明の他の具体的態様において、そのような治療を必要としている患者に、有効量の上に定義した式ＩまたはＩＩの化合物を、少なくとも１種の他の抗癌剤と組み合わせて（同時にまたは連続して）投与することによって、Ｍｅｔキナーゼを調節することにより、増殖性疾患を治療する方法が提供される。好ましい具体的態様において、増殖性疾患は癌である。

本発明はさらに、医薬的に許容される担体と共に、式ＩまたはＩＩを有する化合物を含む医薬組成物を提供する。

より詳細には、式ＩおよびＩＩの化合物は、これに限定されるものではないが以下を含む種々の癌の治療において有用である：
ａ）膀胱、乳、結腸、腎臓、肝臓、小細胞肺癌を含む肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺、および扁平上皮癌を含む皮膚の癌腫などの癌腫；
ｂ）白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、およびバーキットリンパ腫などのリンパ系の造血腫瘍；
ｃ）急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病などの骨髄系の造血腫瘍；
ｄ）線維肉腫、および横紋筋肉種などの間葉由来の腫瘍；
ｅ）星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫などの中枢神経系および末梢神経系の腫瘍；ならびに
ｆ）黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌、およびカポジ肉腫などの他の腫瘍。

一般に細胞増殖の調節におけるプロテインキナーゼの重要な役割のため、阻害剤は、たとえば、良性前立腺過形成、家族性腺腫症、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素性ショック、および真菌感染症などの異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患過程の治療に有用である可能性のある可逆的細胞増殖抑制剤として作用し得る。

アポトーシスのモジュレーターとして式ＩおよびＩＩの化合物は、癌（これに限定されるものではないが、本明細書に上述した型の癌を含む）、ウイルス感染（これに限定されるものではないが、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、およびアデノウイルスを含む）、ＨＩＶ感染個体のＡＩＤＳ発症の予防、自己免疫疾患（これに限定されるものではないが、全身性エリテマトーデス、自己免疫性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病を含む）、神経変性障害（これに限定されるものではないが、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症、および小脳変性症を含む）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞関連虚血性傷害、卒中および再灌流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素性またはアルコール関連肝疾患、血液疾患（これに限定されるものではないが、慢性貧血、および再生不良性貧血を含む）、筋骨格系の変性疾患（これに限定されるものではないが、骨粗鬆症、および関節炎を含む）、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患、ならびに癌性疼痛の治療に有用であろう。

式ＩおよびＩＩの化合物は、細胞ＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルを調節する可能性がある。したがって、これらの薬剤は、ウイルス感染（これに限定されるものではないが、ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、およびアデノウイルスを含む）の治療に有用であろう。

式ＩおよびＩＩの化合物は、癌の化学予防において有用である可能性がある。化学予防は、変異原性事象の開始を遮断することによるか、またはすでに傷害を受けている前癌細胞の進行を遮断することによる浸潤癌の発現の阻害、あるいは腫瘍再発の阻害として定義される。

式ＩおよびＩＩの化合物は、腫瘍血管新生および腫瘍転移の阻害においても有用である可能性がある。

本発明の化合物は、知られている抗癌治療、たとえば放射線療法、あるいは細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤、これに限定されるものではないが、たとえば、たとえばシスプラチン、またはドキソルビシンなどのＤＮＡ相互作用剤；エトポシドなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；ＣＰＴ−１１、またはトポテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；パクリタキセル、ドセタキセル、またはエポチロン（たとえばイキサベピロン）などの天然または合成のチューブリン相互作用剤；タモキシフェンなどのホルモン剤；５−フルオロウラシルなどのチミジル酸シンターゼ阻害剤；およびメトトレキサートなどの代謝拮抗剤、イレッサおよびＯＳＩ−７７４などの他のチロシンキナーゼ阻害剤；血管新生阻害剤；ＥＧＦ阻害剤；ＶＥＧＦ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＳＲＣ阻害剤；ｃ−Ｋｉｔ阻害剤；エルビタックス（ＥＧＦ）、およびハーセプチン（Ｈｅｒ２）などの増殖因子受容体に対するＨｅｒ１／２阻害剤およびモノクローナル抗体との組み合わせ（共に投与または連続して投与）においても有用である可能性がある。

活性成分を含有する医薬組成物は、たとえば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁剤、分散性粉末または顆粒、乳剤、硬カプセル剤または軟カプセル剤、あるいはシロップ剤またはエリキシル剤として、経口使用に適した形態であることができる。経口で用いるための組成物は、医薬組成物を製造するための当分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、医薬的に洗練され口当たりのよい調剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択された１種または複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；たとえば微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、またはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；たとえばデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンまたはアカシアなどの結合剤、ならびにたとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、あるいは薬剤の不快な味をマスキングするため、または胃腸管での崩壊および吸収を遅延し、それによってより長い時間にわたる持続作用を提供するために、既知の技法によって被覆されていてもよい。たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性味マスキング材料、あるいはエチルセルロース、または酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延材料を用いることができる。

経口で用いるための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル、あるいは活性成分が水溶性担体、たとえばポリエチレングリコール、または油媒質、たとえば落花生油、パラフィン油、もしくはオリーブ油などと混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。

水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された活性成分を含有する。そのような賦形剤は、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガムなどの懸濁化剤であり；分散化剤または湿潤剤は、天然ホスファチド、たとえばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、たとえばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、たとえばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであることができる。水性懸濁剤は、１種または複数の保存剤、たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１種または複数の着色剤、１種または複数の香味剤、および１種または複数の甘味剤、たとえばスクロース、サッカリン、またはアスパルテームを含有することもできる。

油性懸濁剤は、活性成分を植物油、たとえば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナッツ油、あるいはパラフィン油などの鉱物油に懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、たとえば蜜ロウ、固形パラフィン、またはセチルアルコールを含むことができる。口当たりのよい経口調剤を提供するために、上に記載したような甘味剤、および香味剤を添加することができる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソール、またはアルファトコフェロールなどの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。

水を添加することによって水性懸濁剤を調製するのに適した分散性粉末および顆粒は、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種または複数の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散化剤または湿潤剤、および懸濁化剤の例は、すでに上に述べたものである。追加の賦形剤、たとえば甘味剤、香味剤および着色剤を含んでもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。

本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、たとえばオリーブ油、または落花生油、あるいは鉱物油、たとえばパラフィン油、あるいはそれらの混合物であることができる。適切な乳化剤は、天然ホスファチド、たとえばダイズレシチン、および脂肪酸と無水ヘキシトールに由来するエステルまたは部分エステル、たとえばモノオレイン酸ソルビタン、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであることができる。該乳剤は、甘味剤、香味剤、保存剤、および抗酸化剤を含むこともできる。

シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースを用いて製剤化することができる。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、香味剤および着色剤、ならびに抗酸化剤を含むこともできる。

医薬組成物は、無菌注射用水溶液の形態であることができる。特に用いることのできる許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液である。

無菌注射用調剤は、活性成分が油相に溶解している無菌注射用水中油型マイクロエマルジョンであることもできる。たとえば、活性成分を最初にダイズ油とレシチンの混合物に溶解することができる。次いで、この油溶液を水とグリセロールとの混合物に入れ、処理して、マイクロエマルジョンを形成する。

注射用溶液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射によって、患者の血流に導入することができる。あるいは、本化合物の一定な血中濃度が維持されるような方法で溶液またはマイクロエマルジョンを投与することが有利である可能性がある。そのような一定濃度を維持するために、連続静脈内デリバリー装置を利用することができる。そのような装置の一例は、ＤｅｌｔｅｃＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ．ＴＭ．５４００型静脈ポンプである。

医薬組成物は、筋内投与および皮下投与用の無菌注射用水性または油性懸濁剤の形態であることができる。この懸濁剤は、上述の適切な分散化剤または湿潤剤、および懸濁化剤を用いて、当分野で知られている方法に従って製剤化することができる。無菌注射用調剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒の無菌注射用溶液または懸濁剤、たとえば１，３−ブタンジオールの溶液であってもよい。さらに、無菌固定油が溶媒または懸濁媒質として通常用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製に用いられる。

式ＩおよびＩＩの化合物は、薬剤を直腸投与するための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することによって調製できる。そのような材料には、カカオバター、グリセリン化ゼラチン、水素添加植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが含まれる。

局所使用の場合、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、液剤、または懸濁剤などが用いられる（本出願では、局所適用には洗口剤およびうがい薬が含まれる）。

本発明の化合物は、適切な鼻腔内用ビヒクルおよびデリバリー装置の局所使用によって鼻腔内形態で、または当業者によく知られている経皮用皮膚パッチの形態を用いて経皮経路で投与できる。経皮デリバリー系の形態で投与されるためには、用量投与は当然ながら投与計画全体を通じて断続的ではなく、継続的となる。本発明の化合物は、カカオバター、グリセリン化ゼラチン、水素添加植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどの基剤を用いて坐剤としてデリバリーすることもできる。

本発明による化合物がヒト対象に投与されるとき、日用量は通常、処方する医師によって決定され、用量は一般に、個々の患者の年齢、体重、性別、および応答、ならびに患者の症状の重篤度に応じて多様である。

固定用量として製剤化される場合、そのような組み合わせ製品は、上述の用量範囲内の本発明による化合物、および認められている用量範囲内の他の医薬活性剤または治療剤を用いる。式ＩおよびＩＩの化合物は、組み合わせ製剤が不適切であるとき、既知の抗癌剤または細胞毒性剤と連続して投与することもできる。本発明は投与の順序を制限せず、式ＩまたはＩＩの化合物は、既知の抗癌剤または細胞毒性剤の投与前または投与後に投与することができる。

式ＩおよびＩＩのいくつかの化合物は、一般に以下の反応式１〜１６に従って調製することができる。これらの化合物は、当業者に知られている合成法を用いて、容易に合成される。式ＩおよびＩＩの化合物の互変異性体および溶媒和物（たとえば水和物）も本発明の範囲内である。溶媒和の方法は、当分野で一般に知られている。したがって、本発明の化合物は遊離または水和物形態であることができ、以下の反応式に例示される方法で得ることができる。

一般に、所望の縮合ヘテロ環は、反応式１〜３に略述した合成経路を用いて調製できる。ヘテロ環（Ａ、それによる開放位置は適宜置換されていてもよい）のハロゲン（またはトリフレート）などの脱離基（Ｌｇ）１を、置換フェノール２で置換して、エーテル３を得ることができる（反応式１）。Ａ−Ｌｇ基は、たとえばＨｕｎｔ，Ｊ．Ｔ．等、国際公開第００／０７１１２９号；Ｈｕｎｔ，Ｊ．Ｔ．等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４、４７、４０５４〜４０５９；Ｌｅｆｔｈｅｒｉｓ，Ｋ．等、国際公開第０２／０４０４８６号；Ｍａｓｔａｌｅｒｚ，Ｈ．等、国際公開第０３／０４２１７２号；Ｄｙｃｋｍａｎ，Ａ．等、国際公開第０３／０９１２２９号；Ｖｉｔｅ，Ｇ．Ｄ．等、国際公開第０４／０５４５１４号；Ｓａｌｖａｔｉ，Ｍ．Ｅ．等、国際公開第０３／０８２２０８号；Ｔｈｉｂａｕｌｔ，Ｃ．等、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３、５、５０２３〜５０２５；Ｚｈａｎｇ，Ｚ．等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２、６７、２３４５〜２３４７；Ｉｔｏｈ，Ｔ．等、Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．１９８２、１９、５１３〜５１７；Ｔｅｄｄｅｒ，Ｍ．Ｅ．等、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００４、１４、３１６５〜３１６８；Ｄｏｒｎ，Ｈ．等、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．１９８２、３２４、５５７；Ｓａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９、３２、９４５〜９５１；Ｔｅｍｐｌｅ，Ｃ．Ｊｒ．等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７２、３７、３６０１〜３６０４；Ｈｕｒｓｔ，Ｊ．等、欧州特許第１１９７７４号；Ｈｕｒｓｔ，Ｊ．等、欧州特許第１５１９６２号；Ｗａｒｄ，Ｒ．Ｗ．等、欧州特許第１５２９１０号；Ｌｕｚｚｉｏ，Ｍ．Ｊ．等、国際公開第０１／０９４３５３号；Ｍａｒｘ，Ｍ．Ａ．等、国際公開第０３／０００１９４号；Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ，Ｄ．Ｈ．等、国際公開第０４／０４８３８６号；Ｈｅ，Ｍ．等、国際公開第０５／０２１５５４号；Ｂａｒｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｓｙｎｏｐｓｅｓ１９８６、４、１２２〜１２３に概説されている一般的な手順に従って調製でき、それらの開示を参照により本明細書の一部とする。中間体３のニトロ基を、たとえば触媒水素化条件下で亜鉛末と塩化アンモニウム、またはアダムズ触媒（酸化白金（ＩＶ））を用いて還元することによって、アニリン４を得ることができる。アニリン４をイソシアネート５（Ｘ＝Ｏ）またはイソチオシアネート５（Ｘ＝Ｓ）で処理することにより、それぞれ所望のアシル尿素またはアシルチオ尿素６が得られる。

あるいは、適切に置換されているアニリン７を、イソシアネート５（Ｘ＝Ｏ）またはイソチオシアネート５（Ｘ＝Ｓ）で処理して、フェノール８を得ることができる（反応式２）。中間体８とヘテロ環（Ａ−Ｌｇ）１との反応により、所望の化合物６を得ることができる。

一般に、本発明に記載のアミド誘導体は、反応式３に略述した化学を用いて調製することができる。たとえば、アニリン９（反応式１で得られたもの）を化合物１０でアシル化して、アミド１１を得ることができる。エステル１１を、たとえば水酸化ナトリウムで加水分解して、カルボン酸１２を得ることができる。次いで、知られているアミド結合形成条件を用いて、中間体１２から所望の化合物１３を得ることができる。あるいは、カルボン酸１４およびカップリング剤、たとえばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（トリメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、またはブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを用いて、アニリン９を化合物１３に直接変換することができる。アニリン９を、酸塩化物１５（Ｘ＝Ｃｌ）またはカルボン酸１５（Ｘ＝ＯＨ）、およびカップリング試薬で処理して、１６型のアミドを得ることができる。

置換ヘテロ環誘導体、たとえばピロロトリアジン化合物２６ａ／ｂ（反応式５）は、反応式４および５に略述した合成経路を用いて調製することができる。Ｒがアルキルまたはアリール（フェニルなど）であることができるカルボン酸エステル１７を、２当量以上のアルキルまたはアリール有機金属剤、たとえばグリニャール試薬、有機リチウム、有機亜鉛などと接触させて、第三級アルコール１８を生成することができる（反応式４）。この反応は一般に、エーテル溶媒中、たとえばテトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、またはジエチルエーテルなど、あるいは他の任意の非反応性溶媒中、たとえばベンゼン、トルエン、またはヘキサンなどで行われる。第三級アルコール１８を、過酸化水素または有機過酸化物、たとえばｔ−ブチルハイドロパーオキシド、クメンハイドロパーオキシドなどの存在下、酸の混合物で処理して、ヒドロキシピロロトリアジン１９への転位を行うことができる。この酸化的転位の触媒として、ほぼいずれの酸も用いることができ、この反応は有機酸、無機酸、およびルイス酸で実証されている。この種の反応に用いられたいくつかの酸には、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、硫酸、硝酸、ＢＦ_３−ＯＥｔ_２、トリフルオロ酢酸、酸性ゼオライト、および酸性イオン交換樹脂が含まれる。酸の濃度は多様であることができ、酸の濃度および強度は、反応速度を制御するために用いられる。過酸化物の濃度は、３０〜５０％であることができる。反応して過酸化水素を分解する任意の還元剤を、この反応のクエンチに用いることができ、これに限定されるものではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ヒドロ亜硫酸ナトリウムが含まれる。種々の塩基を用いて、反応をクエンチしながら、ｐＨを制御することができる。ヒドロキシピロロトリアジン１９を種々のアシル化試薬と反応させて、２０を得ることができる（たとえば、Ｐはピバル酸エステルであることができる）。化合物２０を適切なハロゲン化剤（たとえばオキシ塩化リン、ＰＯＣｌ_３）と接触させて、２１（Ｌ＝Ｃｌ）を得ることができる。この変換を達成するために、ＰＯＣｌ_３以外に他の試薬を用いることもでき、ＰＣｌ_５、ＰＣｌ_５／ＰＯＣｌ_３混合物_、ＰｈＰ（Ｏ）Ｃｌ_２、ＳＯＣｌ_２が含まれる。通常、この反応を触媒するためにアミンが用いられ、Ｅｔ_３Ｎ、ＰｈＮＭｅ_２、ＤＡＢＣＯなどが含まれる。さらに、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのホルムアミド、およびＮ−メチルピロリジノンなどのアルキルアミドも、反応を触媒するために用いることができる。この反応は、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦなどを含む、ハロゲン化剤に不活性な任意の溶媒中で行うことができる。

適切に保護されたイミデート２１（反応式５）を、適宜置換されていてもよいフェノール２で処理して、中間体２２を得ることができる。化合物２２の脱保護（Ｐ＝ピバル酸エステルの場合、水酸化ナトリウムを用いて）によって誘導されたフェノール２３を、アルコールによるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によってエーテル２４に変換することができる。反応式１に記載したものと同じ条件を用いて、２４のニトロ置換基を還元することにより、アニリン２５を得ることができる。アニリン２５から所望のアシル尿素、アシルチオ尿素、またはアミド２６ａ／ｂへの変換は、先の反応式１および３に記載した化学を用いて達成することができる。

アミン化合物３０は、反応式６に記載の化学を用いて調製することができる。エステル２７を、たとえば水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を用いて還元して、アルコール２８を得ることができる。たとえばＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン）で化合物２８を酸化して、アルデヒド２９を得ることができる。アルデヒド２９を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、適切に置換されているアミンで還元的アミノ化して、所望のアミン３０を得ることができる。

反応式７に略述した化学を用いて、適宜置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、またはビニル基などの種々の置換基を、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン環の５位に導入することができる。ホルムアミドの存在下、アミノピロール誘導体３１を環化して、５−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（３２）を生成することができる。中間体３２を、高温でヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下、ＰＯＣｌ_３で処理して、４，５−ジクロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３３）を得ることができる。炭酸カリウムなどの塩基の存在下、適切に置換されているフェノール２を化合物３３とカップリングすることにより、中間体３４を得ることができる。３４のニトロ基を、亜鉛末および塩化アンモニウムを用いて還元して、アニリン３５を生じることができる。種々のボロン酸によるパラジウム媒介カップリング反応によって中間体３６を得ることができ、上述の化学を用いて、これを所望の化合物３７または３８に変換することができる。

ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン環の５位の置換は、トリエチルアンモニウム塩３９を適切に置換されているフェノール７とカップリングして、その後、ヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下、アミン（ＨＮＲ’Ｒ''）で処理して、アニリン４０を得ることによっても達成できる（反応式８）。アニリン４０をさらに前述のとおり処理して、所望の化合物４１または４２を生成することができる。

あるいは、５−メチル−４−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（４３）を、たとえば、高温で四塩化炭素中、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）で臭素化することができる（反応式９）。この臭化物中間体を、ヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下、アミン（ＨＮＲ’Ｒ''）で処理して、中間体４４を得ることができる。４４のチオメチル基の酸化は、たとえば３−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）によって達成することができる。このスルホン中間体を、化合物７から生じたフェノキシド、およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）で処理して、アニリン中間体４５を得ることができる。

ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン中間体５０は、反応式１０に略述した化学を用いて調製することができる。４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４９）は、反応式１０に例示したＴｈｉｂａｕｌｔＣ．等（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３、５、５０２３〜５０２５）に記載の合成順序を用いて、市販され入手可能な１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４６）から得ることができる。中間体４９を高温で、フェノール２で処理して、重要な中間体５０を得ることができ、反応式１および３に記載の化学を用いて、これを所望の化合物に変換することができる。

ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環の３位における種々の置換基の取り込みは、反応式１１および１２に記載した化学を用いて達成することができる。たとえば、三塩化アルミニウムの存在下、中間体５０を塩化２−ブロモアセチルでアシル化して、化合物５１を得ることができる（反応式１１）。中間体５１をアミン（Ｒ''Ｒ’ＮＨ）またはチオ尿素で処理し、その後、続いて亜鉛末および塩化アンモニウムを用いて還元することにより、それぞれアニリン５２および５４を得ることができる。

あるいは、化合物５０を、たとえば水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシランで保護し、その後、ＮＢＳで臭素化することにより、中間体５５を得ることができる（反応式１２）。次いで、その臭化物５５を、パラジウムおよび／または銅触媒の存在下、置換アルキン５６、アリールボロネート／アリールボロン酸５７、またはビニルスタンナン５８で処理して、それぞれ中間体５９〜６１を得ることができる。５９〜６１の保護基をフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）で除去し、その後、ニトロ基を還元して、対応するアニリン中間体を得ることができ、先の反応式１および３に記載した化学を用いて、これをアシル化することができる。

ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン核の２位における種々の置換基の取り込みは、反応式１３および１４に略述した化学を用いて達成することができる。化合物４９（反応式１０）から誘導された保護アザインドール誘導体６２を、低温でｎ−ブチルリチウム、続いてホウ酸トリイソプロピルで処理することができる（反応式１３）。次いで、その必須中間体を加水分解して、ボロン酸６３を生じることができる。パラジウム触媒を用い、ボロン酸６３と種々のアリールまたはヘテロアリールハロゲン化物６４とのカップリングを達成し、中間体６５を得ることができる。６５の保護基をＴＢＡＦで除去して化合物６６を得ることができ、それを高温で、フェノール２で処理して、中間体６７を得ることができる。上記と類似の化学を用いて、化合物６７をさらに修飾し、所望の化合物を得ることができる。

あるいは、化合物６２は、反応式１４に記載の化学を用いてヨウ化物６８に変換することができる。中間体６８を、遷移金属触媒［すなわち、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｃｈｉ，Ｓ．Ｍ．等、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．２０００、９１９〜９２２参照］の存在下、ボロン酸、有機スズ化合物、または置換オレフィンなどの様々な試薬でカップリングして、６９を得ることができる。中間体６９を、前に記載した化学を用いて、所望の類似体に変換することができる。

ピリジノン中間体７４は、市販され入手可能な（Ｅ）−ジメチル２−（３−メトキシアリリデン）マロネート（７０）から開始して、２段階の工程によって得ることができる（反応式１５）。このように化合物７０を、室温で、アミンまたはアニリン７１で処理して、中間体７２を得ることができ、次いで、ジメチルスルホキシド中水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、それを環化して、７３を生じることができる。塩基性条件下、中間体７３を加水分解して、所望のピリジノン中間体７４を得ることができ、前述の反応式に記載のとおり、それを種々のアニリンにカップリングすることができる。

ピリジルＮ−オキシド中間体７８（反応式１６）は、市販され入手可能な６−ブロモピコリン酸（７５）を、パラジウム（０）触媒および炭酸ナトリウムの存在下、ボロン酸またはボリネート７６とカップリングし、その後、高温で必須中間体７７を酸化する２段階の工程によって得ることができる。次いで、中間体７８を、前述の反応式に記載のとおり、種々のアニリンにカップリングすることができる。

以下の実施例および調製は、本発明の製造および使用の方法および工程を記載するものであり、それらは限定的ではなく例示的なものである。本明細書に添付の請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲内である、他の具体的態様も存在できることが理解されるべきである。

アッセイ
本発明の化合物の薬理学的特性は、いくつかの薬理学的アッセイによって確認することができる。本発明による化合物および／または医薬的に許容されるそれらの塩を用いて、以下の例示的な薬理学的アッセイを行った。

Ｍｅｔキナーゼアッセイ
試薬基質混合物最終濃度
原液
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（１Ｍ、ｐＨ７．４）２０ｍＭ
ＭｎＣｌ_２（１Ｍ）１ｍＭ
ＤＴＴ（１Ｍ）１ｍＭ
ＢＳＡ（１００ｍｇ／ｍｌ）０．１ｍｇ／ｍｌ
ポリＧｌｕ_４／ｔｙｒ（１０ｍｇ／ｍｌ）０．１ｍｇ／ｍｌ
ＡＴＰ（１ｍＭ）１μＭ
γ−ＡＴＰ（１０μＣｉ／μｌ）０．２μＣｉ／ｍｌ
緩衝液
２０μｌ１ＭＤＴＴ
２００μｌ１ＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４
２０μｌ１００ｍｇ／ｍｌＢＳＡ
２０ｍｌとなる適量Ｈ_２Ｏ
酵素混合物
４μｌＧＳＴ／Ｍｅｔ酵素（３．２ｍｇ／ｍｌ）＝１０ｎｇ／ｒｘｎ
１２ｍｌとなる適量緩衝液

Ｍｅｔキナーゼアッセイに用いるインキュベーション混合物は、合成基質ポリＧｌｕ：Ｔｙｒ（４：１）、ＡＴＰ、ＡＴＰ−γ−^３３Ｐ、ならびにＭｎ^＋＋および／またはＭｇ^＋＋、ＤＴＴ、ＢＳＡ、およびＴｒｉｓ緩衝液を含む緩衝液を含有する。反応物を２７℃で６０分間インキュベートし、冷トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を加えて停止し、最終濃度４％とする。Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ汎用ハーベスタ（ＰａｃｋａｒｄＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔＣｏ．、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）を用いて、ＴＣＡ沈殿物をＧＦ／Ｃユニフィルタプレート（ＰａｃｋａｒｄＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔＣｏ．、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）に回収し、ＴｏｐＣｏｕｎｔ９６ウェル液体シンチレーションカウンタ（ＰａｃｋａｒｄＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔＣｏ．、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）を用いて、フィルタを定量する。用量反応曲線を作成して、キナーゼ活性５０％を阻害するのに必要とされる濃度を求める（ＩＣ_５０）。化合物を１０ｍＭでジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、それぞれ４重検定で、６種の濃度で評価する。このアッセイでＤＭＳＯの最終濃度は１％である。ＩＣ_５０値を非線形回帰分析によって導き、変動係数（ＳＤ／平均、ｎ＝６）＝１６％を有する。

本発明の化合物は、０．０１から１００μＭのＩＣ_５０値でＭｅｔキナーゼ酵素を阻害する。好ましい化合物は、１．０μＭ未満、より好ましくは約０．５μＭ未満のＩＣ_５０値を有する。

反応はすべて、乾燥窒素またはアルゴン雰囲気下、連続的に電磁撹拌しながら行った。蒸発および濃縮はすべて、減圧下、ロータリーエバポレータで行った。市販の試薬は、さらに精製することなくそのまま用いた。溶媒は、市販の無水グレードであり、さらに乾燥または精製することなく用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（ＥＭｅｒｃｋＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、０．０４０〜０．０６０ｍｍ）を用いて行った。

分析逆相（ＲＰ）ＨＰＬＣは、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８Ｓ５４．６ｍｍ×５０ｍｍカラム、またはＹＭＣＳ５ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラムを用いて行った。いずれの場合も、以下の移動相系で４分の直線グラジエント（１００％Ａ：０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂ）を用いた。流速＝４ｍｌ／分、検出２２０ｎｍで、Ａ＝９０％Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ＋０．２％Ｈ_３ＰＯ_４；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ＋０．２％Ｈ_３ＰＯ_４。

分取逆相（ＲＰ）ＨＰＬＣは、以下のカラムの１つにおいて２２０ｎｍでの検出、および０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝化したＨ_２Ｏ／ＭｅＯＨ混合物を用いて、直線グラジエント溶出によって行った。ＳｈｉｍａｄｚｕＳ５ＯＤＳ−ＶＰ２０×１００ｍｍ（流速＝９ｍｌ／分）、またはＹＭＣＳ１０ＯＤＳ５０×５００ｍｍ（流速＝５０ｍｌ／分）、またはＹＭＣＳ１０ＯＤＳ３０×５００ｍｍ（流速＝２０ｍｌ／分）。

最終生成物はすべて、^１ＨＮＭＲ、ＲＰＨＰＬＣ、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩＭＳ）または大気圧イオン化（ＡＰＩＭＳ）質量分析によって特徴を明らかにした。^１ＨＮＭＲスペクトルは、５００ＭＨｚＪＥＯＬ、または４００ＭＨｚＢｒｕｋｅｒ装置で得た。^１３ＣＮＭＲスペクトルは、１００または１２５ＭＨｚで記録した。磁場強度は溶媒のピークに対するδの単位（１００万分の１、ｐｐｍ）で表し、ピーク多重度は以下のように表す。ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｄｄ、ダブルダブレット；ｄｍ、ダブルマルチプレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｂｒｓ、ブロードシングレット；ｍ、マルチプレット。

一般に用いられる試薬に関して、以下の略語を用いる。ＢｏｃまたはＢＯＣ：ｔ−ブチルカルバメート；Ｆｍｏｃ：９Ｈ−フルオレニルメチルカルバメート；ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン；Ｍｓ：メタンスルホニル；ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基；ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン；ＢＯＰ試薬：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（トリメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＥＤＣＩ：１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＲＴ：室温；ｔ_Ｒ：保持時間；ｈ：時間；ｍｉｎ：分；ＰｙＢｒＯＰ：ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ＴＢＴＵ：Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン；ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム；Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム；ＨＯＡｃ：酢酸；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ｍ−ＣＰＢＡ：ｍ−クロロ：３−クロロ過安息香酸；ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビスイソブチロニトリル；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン；Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル。

（実施例１）

１−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素

Ａ）６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］１，２，４］トリアジン−４−オン

米国特許出願第０９／５７３８２９号に記載の手順に全般的に従って調製した５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル１．９ｋｇとＴＨＦ１７．９ｋｇとの混合物を、不活性雰囲気下で調製し、−１０℃に冷却した。この混合物に、反応温度を＜３５℃に維持する速度で、３ＭのＴＨＦ溶液として塩化メチルマグネシウム１４．２ｋｇを添加した。この反応混合物を完了まで２５〜４５℃に保持し、その後、０℃に冷却した。水３６．７ｋｇ中、塩化アンモニウム９．９ｋｇの溶液を調製し、５℃に冷却した。内部温度を＜１５℃に維持する速度で、その有機反応混合物を塩化アンモニウム溶液に添加した。相を安定させ、下部の水相を排出し、追加のＴＨＦ９．５ｋｇで再び抽出した。合わせた有機相にＥｔＯＡｃ８．６ｋｇを添加し、混合物を塩化ナトリウム飽和水溶液７．６ｋｇで洗浄した。反応混合物を濾過し、その後、溶媒を真空で除去し（温度＜４０℃）、元の容量の約１／３とした。ＴＨＦ濃度が＜７％になるまで蒸留を続けながら、追加のＥｔＯＡｃを添加した。生じたスラリーを０〜５℃に冷却し、その後、濾過により固体を回収した。湿潤ケークを冷（−１０℃）ＥｔＯＡｃで洗浄し、その後、４０℃で真空乾燥して、純度９６〜９９％、１．５ｋｇの６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］１，２，４］トリアジン−４−オンを生成した。

Ｂ）６−ヒドロキシ−５−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン

１リットルの３口丸底フラスコに、メカニカルスターラー、および氷／アセトンの冷却浴を備えた。これに６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン２０ｇ、ＴＨＦ２３５ｍｌ、および５０％過酸化水素水溶液４７ｍｌを入れた。−７℃から７．３℃の発熱が認められ、混合物は溶液となった。これに、温度を−５℃から−０．７℃に保ちながら、水２８．５ｍｌとメタンスルホン酸６３ｍｌの予め冷却した溶液を４０分かけて添加した。ＨＰＬＣによって反応の完了が示されるまで、その溶液を−２℃で９５分間撹拌した。１５℃から２５℃で、水２８．５ｍｌ、ＮａＨＳＯ_３８９ｇ、および２８％水酸化アンモニウム水溶液１２８ｍｌの予め冷却した溶液に、反応混合物を４０分かけて少しずつ添加することによって、−２℃に保ちながら、反応混合物をクエンチした。混合物を室温で２０分間撹拌した。ｐＨは６．８０であり、過酸化物試験は陰性であった。層を分離し、水層をＴＨＦ１００ｍｌで抽出した。２つの有機層を合わせ、濃縮して、溶媒２８０ｍｌを除去した。高粘度のスラリーに水２５０ｍｌを加え、溶媒８８ｍｌが除去されるまで濃縮を続けた。スラリーを濾過し、ケークを水２５ｍｌで２回、次いでアセトニトリル２５ｍｌで洗浄した。それをフィルタ上で吸引することによって乾燥して恒量とし、収率７５．９％、純度９６．５％、１２．５１ｇの６−ヒドロキシ−５−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オンを得た。

Ｃ）２，２−ジメチル−プロピオン酸５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルエステル

６−ヒドロキシ−５−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン２．９ｋｇ、ジイソプロピルエチルアミン４．６ｋｇ、およびＴＨＦ１７．０ｋｇの混合物を０〜１０℃に冷却し、その後、温度＜２０℃に維持する速度で、塩化ピバロイル２．６ｋｇで処理した。ＨＰＬＣによって反応が完了するまで、混合物を撹拌し、その後、トルエン１７．８ｋｇを添加し、続いて１５％のリン酸二水素カリウム水溶液２０．６ｋｇを添加した。相を分離し、有機相を水１０．２ｋｇで洗浄した。その有機相を濾過し、次いで、最高温度６５℃で真空下蒸留した。追加のトルエンを添加し、ＴＨＦの濃度が＜８％となるまで蒸留を続け、反応器総用量を３１ｌに減少できた。生じたスラリーを２０〜２５℃に冷却し、ヘプタン２０．３ｋｇで１．５時間かけて処理した。スラリーを０〜５℃に冷却し、１時間保持し、その後、固体を濾過によって回収し、乾燥して、純度９５〜９９％、４．０ｋｇの２，２−ジメチル−プロピオン酸５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルエステルを得た。

Ｄ）４−クロロ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルピバレート

５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルピバレート（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（２．０ｍｌ、２１．４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．５ｍｌ、２．８０ｍｍｏｌ）の混合物に、トルエン（１０ｍｌ）を添加した。反応物を１１０℃で４時間加熱し、その後、室温に冷却した。混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥、真空で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１〜２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出）で精製して、白色の固体として表題化合物（２５０ｍｇ、７８％）を得た。

Ｅ）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルピバレート

４−クロロ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルピバレート（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（１７６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１５４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（５ｍｌ）を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。この反応を水（５ｍｌ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）でクエンチした。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥、真空で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１〜２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出）で精製して、白色の固体として表題化合物（１６０ｍｇ、４４％）を得た。

Ｆ）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−オール

４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルピバレート（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、ＮａＯＨのＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ溶液（０．２ｍｌ、１Ｍ）を添加した。溶液はすぐに赤色に変わった。５分後、反応をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）とＨ_２Ｏ（５ｍｌ）でクエンチした。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥、真空で濃縮して、黄色の固体として表題化合物（５２ｍｇ、８５％）を得た。

Ｇ）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メトキシ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−オール（５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。ヨウ化メチルのＤＭＦ溶液（０．２ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ、１Ｍ）を添加し、反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）とＨ_２Ｏ（５ｍｌ）でクエンチした。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥、真空で濃縮して、黄色の固体として表題化合物（３５ｍｇ、６５％）を得た。

Ｈ）３−フルオロ−４−（６−メトキシ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン

４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メトキシ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍｌ）溶液に、ＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）を添加し、続いてＺｎ（１００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＮＨ_４Ｃｌ（４３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で３時間加熱した。溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、真空で濃縮した。生成物の混合物をＳＣＸカートリッジ（メタノール中アンモニア（２Ｍ）で溶出で精製して、白色の固体として表題化合物（１５ｍｇ、５０％）を得た。

Ｉ）２−フェニル−１−チオシアネートエタノン

ＮａＳＣＮ（４９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）溶液に、塩化フェニルアセチル（０．０６６ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加して、２−フェニル−１−チオシアネートエタノンの０．２５Ｍ溶液を得た。１０分後、反応混合物のアリコートを４−（フェニルオキシ）アニリンと反応させ、対応するチオシアネートの形成がＬＣＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ３６３（Ｍ＋Ｈ）^＋によって検出され、反応の完了を判定した。単離またはさらなる精製に供することなく、その２−フェニル−１−チオシアネートエタノンをそのまま用いた。

Ｊ）１−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素
３−フルオロ−４−（６−メトキシ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（７．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍｌ）溶液に、２−フェニル−１−チオシアネートエタノンの溶液（０．１３３ｍｌ、０．０３３ｍｍｏｌ、酢酸エチル中０．２５Ｍ）を添加した。反応物を室温で２０分間撹拌し、真空で濃縮、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１〜２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出）で精製して、淡黄色の固体として表題化合物（６．１ｍｇ、５０％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ8.51 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.47 (m, 5H), 7.31 (m, 4H), 3.89 (s, 3H) 3.74 (d, 2H, J = 10.5 Hz), 2.44 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 466 (M + H)⁺.

（実施例２）

１−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオ尿素

Ａ）２−（４−フルオロフェニル）−１−チオシアネートエタノン

ＮａＳＣＮ（４９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）溶液に、塩化４−フルオロフェニルアセチル（０．０６６ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌して、２−（４−フルオロフェニル）−１−チオシアネートエタノンのＥｔＯＡｃ０．２５Ｍ溶液を得て、それをさらに精製することなくそのまま用いた。

Ｂ）１−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオ尿素
３−フルオロ−４−（６−メトキシ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミンと２−（４−フルオロフェニル）−１−チオシアネートエタノンから、実施例１の化合物ＨおよびＪに記載したものと類似の方法で、表題化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃)δ8.49 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.28 (m, 5H), 7.12 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (s, 2H) 2.44 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 484 (M + H)⁺.

（実施例３）

１−（４−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオ尿素

Ａ）１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオ尿素

４−アミノ−２−フルオロフェノール（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、ＩｎｄｏｆｉｎｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）溶液に、２−（４−フルオロフェニル）−１−チオシアネートエタノン（実施例２の化合物Ａの合成と類似の手順を用いて調製）のＥｔＯＡｃ（１．６ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）０．２５Ｍ溶液を添加した。反応物を室温で２０分間撹拌し、真空で濃縮、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１〜２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出）で精製して、白色の固体として表題化合物（１００ｍｇ、９５％）を得た。

Ｂ）１−（４−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオ尿素
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオ尿素（２４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン（１５．３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、調製：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５８、２３、８５２、その開示を参照により本明細書の一部とする）、およびＫ_２ＣＯ_３（１０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（２ｍｌ）を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。この反応を水（２ｍｌ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）でクエンチした。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥、真空で濃縮、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として表題化合物（２２．９ｍｇ、６０％）を得た。MS(ESI⁺) m/z 457 (M + H)⁺.

（実施例４）

４−（２−フルオロ−４−（３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）ウレイド）フェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルエチルカルバメート

Ａ）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルエチルカルバメート

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中の４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−オール（２５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、実施例１の化合物Ｆ）、ＤＩＥＡ（０．０１７ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、イソシアン酸エチル（０．０７８ｍｌ、０．１ｍｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。この反応を水（５ｍｌ）でクエンチした。有機層を分離し、真空で乾燥、濃縮した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（１〜５％のメタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色の固体として表題化合物（１２．５ｍｇ、３２％）を得た。

Ｂ）４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルエチルカルバメート

４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルエチルカルバメート（１２．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、Ｚｎ（２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、真空で濃縮して、白色の固体として表題化合物（８ｍｇ、７０％）を得た。

Ｃ）２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソシアネート

ジクロロエタン（２ｍｌ）中の４−フルオロフェニルアセトアミド（７７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、その開示を参照により本明細書の一部とする、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３、４６、４３３３〜４３４１を全般的に参照）の溶液／懸濁液に、塩化オキサリル（０．１７５ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で２４時間、その後、７０℃で２日間加熱した。この時点までに、固体の大部分が溶解しており、反応物は黄色であった。イソシアネートをメタノールでクエンチすることによって生じる、メチル２−（４−フルオロフェニル）アセチルカルバメートに相当する分子量２１１のピークがＬＣ／ＭＳ分析によって認められた。反応物を真空で濃縮して、黄色のスラリーを得た。このスラリーをジクロロエタン（２ｍｌ）に再び溶解し、真空で再び濃縮した。生じた残留物をジクロロエタン（２ｍｌ）に再び溶解して、２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソシアネートのジクロロエタン０．２５Ｍ溶液を得て、それをその後の反応にそのまま用いた。

Ｄ）４−（２−フルオロ−４−（３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）ウレイド）フェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルエチルカルバメート
４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルエチルカルバメート（１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍｌ）溶液に、２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソシアネート（２ｍｌ、ジクロロエタン中０．２５Ｍ）溶液を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳ分析は、出発原料カルバメートの消費を示した。混合物を真空で濃縮し、残留物をメタノールに懸濁し、濾過して、表題化合物を得た。濾液をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、淡黄色の固体としてさらに表題化合物を得た（合計収量５．９ｍｇ、４０％）。¹H NMR (CDCl₃)δ10.63 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H, J = 12.1, 2.2 Hz), 7.28 (m, 4H), 7.10 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.26 (m, 3H); MS(ESI⁺) m/z 525 (M + H)⁺.

（実施例５）

４−（２−フルオロ−４−（３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルエチルカルバメート

４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルエチルカルバメート（８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、実施例４の化合物Ｂで調製）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍｌ）溶液に、２−（４−フルオロフェニル）−１−チオシアネートエタノン（０．１２０ｍｌ、０．０２５ｍｍｏｌ、酢酸エチル中０．２５Ｍ、実施例２の化合物Ａ）溶液を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、真空で濃縮、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１〜２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出）で精製して、淡黄色の固体として表題化合物（５．４ｍｇ、４３％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ12.41 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.28 (m, 5H), 7.12 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.46 (m, 3H), 1.26 (m, 3H); MS(ESI⁺) m/z 541 (M + H)⁺.

（実施例６）

エチル４−（２−フルオロ−４−（３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート

Ａ）エチル４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート

エチル４−クロロ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、調製：その開示を参照により本明細書の一部とする米国特許第６６７０３５７号、特に実施例６１を参照）、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（２０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）を添加した。反応物を７０℃で２０分間加熱し、室温に冷却、水２ｍｌを加えた。混合物を濾過し、固体を水で洗浄、乾燥して、淡黄色の固体として表題化合物（３６ｍｇ、１００％）を得た。

Ｂ）エチル４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート

エチル４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍｌ）溶液に、ＭｅＯＨ（０．７ｍｌ）を添加し、続いてＺｎ（１３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とＮＨ_４Ｃｌ（５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は主として出発原料を示した。この溶液を強く振とうし、その後、７５℃に加熱した。４時間後、ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物と多数の他のピークを示した。反応物を粗いフィルタを通して濾過し、濾液を濃縮して、５５ｍｇの茶色の残留物を得た。残留物をＴＨＦに懸濁し、ＨＰＬＣフィルタを通し、透明な濾液を生じた。濾液を真空で濃縮して、粗混合物として５４ｍｇの表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。

Ｃ）エチル４−（２−フルオロ−４−（３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート
エチル４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート（５４ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．６ｍｌ）懸濁液に、２−（４−フルオロフェニル）−１−チオシアネートエタノンの溶液（０．５ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ、酢酸エチル中０．２５Ｍ、実施例２の化合物Ａ）を添加した。反応物を室温で１５分間撹拌し、ＬＣ／ＭＳ分析は主として出発原料を示した。反応物を４５℃に加温し、３０分後、大部分の懸濁物が溶解しており、混濁した溶液を得た。ＬＣ／ＭＳ分析は主として所望の生成物を示した。反応物を室温でさらに２時間振とうし、蒸発乾固し、１〜７％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出して、カラムクロマトグラフィーで生成し、白色の固体として表題化合物（９ｍｇ、３工程の全収率１７％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ12.45 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H, J = 11.4, 2.4 Hz), 7.90 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 4.38 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.73 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.40 (t, 3H, J = 7.1 Hz); MS(ESI⁺) m/z 526 (M + H)⁺.

（実施例７）

エチル４−（４−（３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート

Ａ）１−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）チオ尿素

４−アミノ−フェノール（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５５ｍｌ）溶液に、２−（４−フルオロフェニル）−１−チオシアネートエタノン（０．５ｍｌ、０．１２５ｍｍｏｌ、酢酸エチル中０．２５Ｍ、実施例２の化合物Ａ）溶液を添加した。反応物を室温で１０分間撹拌し、ＬＣ／ＭＳ分析は表題化合物の形成を示した。粗反応混合物を、次の反応にそのまま用いた。

Ｂ）エチル４−（４−（３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート
エチル４−クロロ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート（７．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）（調製に関してはその開示を参照により本明細書の一部とする米国特許第６６７０３５７号を参照）とＤＡＢＣＯ（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍｌ）室温溶液に、１−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）チオ尿素（０．５ｍｌ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で振とうした。３０分後、ＬＣ／ＭＳ分析は主として生成物を示した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％メタノール／ジクロロメタンで溶出）で精製して、不純物が混入した所望の生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１〜６％酢酸エチル／ジクロロメタン）による２回目の精製でもすべての不純物は除去されなかった。生じた固体混合物をメタノールで洗浄し、乾燥して、黄色の固体として表題化合物（６ｍｇ、３９％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ12.32 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.29 (m, 4H), 7.12 (m, 2H), 4.38 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.72 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.40 (t, 3H, J = 7.1 Hz); MS(ESI⁺) m/z 508 (M + H)⁺.

（実施例８）

４−（２−フルオロ−４−（３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルピバレート

１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオ尿素（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、実施例３の化合物Ａ）、４−クロロ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルピバレート（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、実施例１の化合物Ｄ）、および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ、２１．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＣＮ（５ｍｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１〜１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出）で精製して、白色の固体として表題化合物（９１ｍｇ、８６％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ12.40 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.29 (m, 4H), 7.12 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); MS(ESI⁺) m/z 554 (M + H)⁺.

（実施例９）

４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルピバレート

Ａ）１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素

４−アミノ−３−フルオロフェノール（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）溶液に、２−フェニル−１−チオシアネートエタノンの溶液（２ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ、酢酸エチル中０．２Ｍ、実施例１の化合物Ｉ）を添加した。反応物を室温で２０分間撹拌し、ＬＣ／ＭＳ分析は表題化合物の形成を示した。混合物を濃縮して、残留物を得て、それをさらに精製せずに用いた。

Ｂ）４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルピバレート
バイアルに４−クロロ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルピバレート（１３．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、実施例１の化合物Ｄ）、１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（スパチュラ先端量）、およびＤＭＦ（２ｍｌ）を充填し、１００℃に２６時間加温した。混合物を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として表題化合物（６．２ｍｇ、２５％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ12.46 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.40 (m, 4H), 7.31 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); MS(ESI⁺) m/z 536 (M + H)⁺.

（実施例１０）

１−（４−（４ａ，７ａ−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオ尿素

１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオ尿素（２４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、実施例３の化合物Ａ）、４−クロロ−５−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２．８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、市販され入手可能）、および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ、８．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＣＮ（２ｍｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として表題化合物（１３．８ｍｇ、４０％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ12.41 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H, J = 13.8, 2.2 Hz), 7.56 (m, 2H) 7.46 (m, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 3.73 (s, 2H); MS(ESI⁺) m/z 457 (M + H)⁺.

（実施例１１）

１−（３−フルオロ−４−（５−メチル−４ａ，７ａ−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオ尿素

実施例１０の調製に記載したものと類似の方法で、市販され入手可能な４−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、および１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオ尿素（２４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、実施例３の化合物Ａ）から表題化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃)δ12.42 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H, J = 13.8, 2.2 Hz), 7.43 (s, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.09 (m, 3H), 3.72 (S, 2H), 2.67 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 471 (M + H)⁺.

（実施例１２）

１−（３−フルオロ−４−（７−メチル−４ａ，７ａ−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオ尿素

１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオ尿素（２４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、実施例３の化合物Ａ）、４−クロロ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１３．８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、市販され入手可能）、および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ、８．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＣＮ（２ｍｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として表題化合物（１１．２ｍｇ、３１％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ12.45 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H, J = 13.8, 2.2 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.51 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 471 (M + H)⁺.

（実施例１３）

１−（４−（７，７ａ−ジヒドロ−４ａＨ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオ尿素

１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオ尿素（２４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、実施例３の化合物Ａ）、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、市販され入手可能）、および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ、８．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＣＮ（２ｍｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として表題化合物（５．３ｍｇ、１６％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ12.46 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H, J = 11.6, 2.8 Hz), 7.43 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.29 (m, 4H), 7.13 (app. T, 2H, J = 8.6 Hz), 6.80 (s, 1H), 3.72 (s, 2H); MS(ESI⁺) m/z 440 (M + H)⁺.

（実施例１４）

Ｎ−（４−（３−シアノ−６−メトキシ−５−メチルＨ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−オキソ−４−フェニルブタンチオアミド

Ａ）エチル３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルＨ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート

エチル４−クロロ−３−シアノ−５−メチルＨ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、その開示を全体として参照により本明細書の一部とする、米国特許出願公開第２００４／０６３７１２号、特に実施例１を参照）、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（３６１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（３１５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（５ｍｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応を水（５ｍｌ）でクエンチした。混合物を濾過し、固体を水で洗浄、乾燥して、淡黄色の固体として表題化合物（６３０ｍｇ、８６％）を得た。

Ｂ）エチル４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−シアノ−５−メチルＨ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート

エチル３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルＨ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート（６３０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を添加し、続いてＺｎ（２００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）とＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で２時間加熱し、濾過し、真空で濃縮した。濾液をＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアで溶出）で精製して、白色の固体として表題化合物（４２０ｍｇ、７２％）を得た。

Ｃ）エチル４−（４−（ベンジルオキシカルボニル）−２−フルオロフェノキシ）−３−シアノ−５−メチルＨ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート

エチル４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−シアノ−５−メチルＨ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート（４２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）とクロロギ酸ベンジル（０．２６１ｍｌ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を室温で２４時間撹拌した。溶液を濾過し、真空で濃縮、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２から再結晶して、白色の固体として表題化合物（４９０ｍｇ、８４％）を得た。

Ｄ）ベンジル４−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルＨ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバメート

エチル４−（４−（ベンジルオキシカルボニル）−２−フルオロフェノキシ）−３−シアノ−５−メチルＨ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート（１２３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウムの溶液（０．３３６ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）を添加し、その溶液を室温で３０分間撹拌した。さらに臭化メチルマグネシウム（０．３３６ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）を加え、溶液を６０℃に３０分間加熱した。酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）を添加し、有機層を洗浄、分離、乾燥し、真空で濃縮した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜５０％ＣＨ_２Ｃｌ_２中ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色の固体として表題化合物（９７ｍｇ、８１％）を得た。

Ｅ）ベンジル４−（３−シアノ−６−ヒドロキシ−５−メチルＨ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバメート

ベンジル４−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルＨ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバメート（９７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）溶液に、−５℃で、三フッ化ホウ素ジエーテラート（０．５７０ｍｌ）と水中過酸化水素（０．０３３ｍｌ）の予め混合した溶液を添加した。１０分後、反応を亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、乾燥し、真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃとヘキサンから再結晶して、白色の固体として表題化合物（７０ｍｇ、８０％）を得た。

Ｆ）ベンジル４−（３−シアノ−６−メトキシ−５−メチルＨ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバメート

ベンジル４−（３−シアノ−６−ヒドロキシ−５−メチルＨ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバメート（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（０．０５ｍｌ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を室温で２時間撹拌した。水（１ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出、乾燥、濃縮して、白色の固体として表題化合物（２０ｍｇ、７４％）を得た。

Ｇ）４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−５−メチルＨピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル

ベンジル４−（３−シアノ−６−メトキシ−５−メチルＨ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバメート（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）を添加し、混合物を水素バルーン下、２時間撹拌した。溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１２ｍｇ、８５％）を得た。

Ｈ）Ｎ−（４−（３−シアノ−６−メトキシ−５−メチルＨ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−オキソ−４−フェニルブタンチオアミド
４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−５−メチルＨ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍｌ）溶液に、２−フェニル−１−チオシアネートエタノンの溶液（０．１ｍｌ、０．０２５ｍｍｏｌ、酢酸エチル中０．２５Ｍ、実施例１の化合物Ｆ）を添加した。反応物を室温で２０分間撹拌し、真空で濃縮、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１〜２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出）で精製して、淡黄色の固体として表題化合物（３．９０ｍｇ、４０％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ8.01 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.19 (m, 5H), 6.75 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.18 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 490 (M + H)⁺.

（実施例１５）

Ｎ−（４−（３−シアノ−６−メトキシ−５−メチルＨ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソブタンチオアミド

実施例１４の化合物Ｈに記載の手順で、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−５−メチルＨ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（実施例１４の化合物Ｇ）と２−（４−フルオロフェニル）−１−チオシアネートエタノン（実施例２の化合物Ａ）から、表題化合物を調製した。¹H NMR (CD₃OD)δ8.08 (dd, 1H, J = 12.7, 1.7 Hz), 7.95 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.87 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 2.27 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 508 (M + H)⁺.

（実施例１６）

エチル３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）ウレイド）フェノキシ）−５−メチルＨ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート

Ａ）２−フェニルアセチルイソシアネート

２−フェニルアセトアミド（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍｌ）懸濁液に、塩化オキサリル（０．１７５ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液は迅速に溶解し、新しい懸濁液を形成した。５分後、反応混合物のＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物がまったく形成されていないことを示した。混合物を８０℃に加温し、３０分後、ＬＣ／ＭＳは少量の生成物を示した。反応物を７０℃で２日間加熱し、ほとんど透明になった。ＬＣ／ＭＳ分析は主として生成物を示した。混合物を振とうし、８０℃でさらに４時間加熱した。反応容器壁の黄色固体はほとんどすべて溶解した。混合物を真空で濃縮した。残留物をジクロロエタン（１．５ｍｌ）に溶解し、濃縮し、再びジクロロエタン（２ｍｌ）に溶解した。生じた０．２５Ｍの溶液を、さらに精製することなく用いた。

Ｂ）エチル３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）ウレイド）フェノキシ）−５−メチルＨ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート
エチル４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−シアノ−５−メチルＨ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、実施例１４の化合物Ｂ）のジクロロメタン（０．３ｍｌ）溶液に、２−フェニルアセチルイソシアネートの溶液（０．０４ｍｍｏｌ、ジクロロエタン中０．２５Ｍ）を添加した。反応物を室温で振とうし、ＬＣ／ＭＳでモニターした。２時間後、すべての出発原料が消費された。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１〜１０％酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製して、黄色の固体として表題化合物（８ｍｇ、７８％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ10.77 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 12.2, 2.2 Hz), 7.43 - 7.21 (m, 7H), 4.37 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.76 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.40 (t, 3H, J = 7.1 Hz); MS(ESI⁺) m/z 516 (M + H)⁺.

（実施例１７）

エチル３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−（３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）−５−メチルＨ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート

エチル４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−シアノ−５−メチルＨ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート（１０．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、実施例１４の化合物Ｂ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液に、２−（４−フルオロフェニル）−１−チオシアネートエタノンの溶液（０．０４ｍｍｏｌ、酢酸エチル中０．２５Ｍ、実施例２の化合物Ａ）を添加した。反応物はすぐに懸濁した。反応物を室温で２時間、次いで４０℃で１時間振とうした。ＬＣ／ＭＳ分析は反応の完了を示した。反応物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１〜６％酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製して、黄色の膜／固体として表題化合物（１６ｍｇ、９７％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ12.52 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01 (dd, 1H, J = 11.9, 2.4 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 4.37 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.71 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.40 (t, 3H, J = 7.1 Hz); MS(ESI⁺) m/z 550 (M + H)⁺.

（実施例１８）

エチル３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−５−メチルＨ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート

実施例１７に記載の方法で、エチル４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−シアノ−５−メチルＨ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート（実施例１４の化合物Ｂ）と２−フェニル−１−チオシアネートエタノン（０．１ｍｌ、０．０２５ｍｍｏｌ、酢酸エチル中０．２５Ｍ、実施例１の化合物Ｉ）から表題化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃)δ12.55 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.01 (dd, 1H, J = 11.9, 2.4 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.30 (m, 3H), 4.37 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.74 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.40 (t, 3H, J = 7.1 Hz); MS(ESI⁺) m/z 532 (M + H)⁺.

（実施例１９）

１−（４−（Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオ尿素

Ａ）エチル４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート

Ｎ−アミノピロール（５７５ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ、市販され入手可能）とジエチルエトキシメチレンマロネート（１．８２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の混合物を１２５℃で２時間加熱して、粗ジエチル２−（（１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ）メチレン）マロネートを得た。この中間体にジフェニルエーテル（２ｍｌ）を加えた。反応物を窒素下に置き、２２０℃で２時間加熱して、反応物中に形成したエタノールを留去した。反応物を室温に冷却し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出）で精製して、黄色の固体として表題化合物（１．０３ｇ、７１％）を得た。

Ｂ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン

エチル４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（２０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（６４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、水（０．０５４ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（２ｍｌ）の混合物を１５０℃で３時間加熱した。反応の最後にＤＭＳＯを留去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出）で精製して、淡黄色の固体として表題化合物（９０ｍｇ、６７％）を得た。

Ｃ）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン

ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（１３．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロニトロベンゼン（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ、２２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＣＮ（０．７ｍｌ）を添加した。反応物を７０℃で７２時間加熱し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出）で精製して、黄色の固体として表題化合物（２０ｍｇ、７３％）を得た。

Ｄ）４−（Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン

４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン（１７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２ｍｌ）溶液に、ＭｅＯＨ（０．８ｍｌ）を添加し、続いてＺｎ（１００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＮＨ_４Ｃｌ（４３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で９０分間加熱し、真空で濃縮した。残留物にＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）と数滴のＥｔ_３Ｎを加えた。固体は部分的に溶解し、その混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１〜６％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出）で精製して、白色の固体として表題化合物（１５ｍｇ、９９％）を得た。

Ｅ）１−（４−（Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオ尿素
４−（Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．３ｍｌ）溶液に、ＥｔＯＡｃ中イソシアネートの０．２５Ｍ溶液（０．１６ｍｌ、０．０４ｍｍｏｌ、酢酸エチル中０．２５Ｍ、実施例２の化合物Ａ）を添加した。反応物を室温で２０分間撹拌し、真空で濃縮、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１〜５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出）で精製して、淡黄色の固体として表題化合物（１２ｍｇ、９５％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ12.46 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H, J = 11.5, 2.4 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 2.6, 1.5 Hz), 7.39 (m, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.13 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H, J = 4.3, 2.6 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 4.3, 1.5 Hz), 5.70 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 3.73 (s, 2H); MS(ESI⁺) m/z 439 (M + H)⁺.

（実施例２０）

１−（４−（Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

４−（Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、実施例１９の化合物Ｄ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．３ｍｌ）溶液に、２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソシアネートの溶液（０．１６ｍｌ、０．０４ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中０．２５Ｍ、実施例４の化合物Ｃ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、真空で濃縮、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１〜１５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出）で精製して、淡黄色の固体として表題化合物（５．５ｍｇ、６３％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ10.68 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 2.6, 1.5 Hz), 7.68 (dd, 1H, J = 11.5, 2.4 Hz), 7.33 - 7.17 (m, 4H), 7.09 (m, 2H), 6.82 (dd, 1H, J = 4.3, 2.6 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 4.3, 1.5 Hz), 5.69 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 3.76 (s, 2H); MS(ESI⁺) m/z 423 (M + H)⁺.

（実施例２１）

１−（４−（９−（ジシクロプロピルメチル）−８−エチル−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオ尿素

１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオ尿素（２４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、実施例３の化合物Ａ）、６−クロロ−９−（ジシクロプロピルメチル）−８−エチル−９Ｈ−プリン（２０．７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、ＰＣＴ出願国際公開第９９／０１４５４号、米国特許第６１４３７４３号、実施例８３１、その開示を参照により本明細書の一部とする）、および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ、８．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＣＮ（２ｍｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として表題化合物（１５．３ｍｇ、３６％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ12.43 (m, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.13 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.34 (m, 3H), 1.53 (m, 3H), 0.81 (m, 2H), 0.46 (m, 4H), 0.23 (m, 2H); MS(ESI⁺) m/z 489 (M + H)⁺.

（実施例２２）

１−（３−フルオロ−４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）グアニジン

Ａ）４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール（３．７０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、その開示の全体を参照により本明細書の一部とする、ＰＣＴ出願国際公開第２０００／０７１１２９号を全般的に参照）のトルエン４０ｍｌ溶液に、室温でジイソプロピルエチルアミン４．７７ｍｌ（２７．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてオキシ塩化リン７．７０ｍｌ（８２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。室温に冷却後、反応物を０℃で５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍｌ）の溶液にゆっくりと添加した。添加完了後、その２相混合物を室温で３０分間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出し、プールした有機抽出物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮して、黄色の固体として粗生成物（４．１０ｇ、９７％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ8.14 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H, J = 2.4, 1.5 Hz), 6.91 (m, 2H).

Ｂ）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中、４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（４．１ｇ、２７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（７．４ｇ、５３ｍｍｏｌ）を６０℃で１５時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルプラグで濾過した。濾液を真空で濃縮し、生じた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４）で精製して、白色の固体として表題化合物（４．２５ｇ、５８％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ8.09 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H, J = 2.6, 1.2 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 4.6, 1.4 Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 4.5, 2.6 Hz); ¹³C NMR (CDCl₃)δ160.6, 154.3 (J = 254 Hz), 146.5, 145.8, 144.8 (J = 12.9 Hz), 125.0, 121.7, 120.7, 114.5, 113.9, 113.6 (J = 23.2 Hz), 103.6.

Ｃ）３−フルオロ−４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（４）

テトラヒドロフラン４０ｍｌおよびメタノール６０ｍｌ中の４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（４．２５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で亜鉛末（３．０４ｇ、４６．５ｍｍｏｌ、＜１０ミクロン）、続いて塩化アンモニウム（２．４９ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。追加の亜鉛末（６．０８ｇ、９３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５．０ｇ、９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４時間撹拌した。その不均一混合物を、メタノールを用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の薄いパッドを通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）で精製して、黄色の泡状物として表題化合物（３．５ｇ、９２％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ7.92 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H, J = 2.5, 1.6 Hz), 6.98 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 6.92 (dd, 1H, J = 4.4, 1.4 Hz), 6.77 (m, 1H), 6.42 (m, 2H), 3.71 (br s, 2H); MS(ESI⁺) m/z 245.2 (M + H)⁺.

Ｄ）１−（３−フルオロ−４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）グアニジン
３−フルオロ−４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（２０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）と１−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）−２−メチルイソチオ尿素（２０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を含有する試験管に、トルエン０．３ｍｌ、続いてジイソプロピルエチルアミン（１５μｌ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃で６時間撹拌した。追加分の１−（２−（４−フルオロフェニル）−アセチル）−２−メチルイソチオ尿素（２０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５μｌ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。１１０℃で一晩撹拌した後、反応物を室温に冷却し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）で直接精製して、白色の固体として表題化合物を得た。固体を０℃で３０分間、ジオキサン中の４ＮＨＣｌで処理した。その溶液を真空で濃縮して、白色の粉末として表題化合物のＨＣｌ塩を得た（１５ｍｇ、４０％）。¹H NMR (CDCl₃)δ13.8 (br s, 1H), 11.5 (br s, 1H), 9.48 (br s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H, J = 2.5, 1.4 Hz), 7.30 (m, 5H), 7.01 (m, 3H), 6.85 (m, 1H); MS(ESI⁺) m/z 423.1 (M + H) ⁺.

（実施例２３）

Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド

Ａ）エチル３−（３−フルオロ−４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ）−３−オキソプロパノエート

３−フルオロ−４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（１１２ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ、実施例２２の化合物Ｃ）の塩化メチレン（４ｍｌ）溶液に、０℃でジイソプロピルエチルアミン９６μｌ（０．５５ｍｍｏｌ）、続いてエチル３−クロロ−３−オキソプロパノエート６１μｌ（０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、その後、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液１０ｍｌでクエンチした。水層をクロロホルム（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮して、静置して凝固した黄色の油として粗生成物を得た（１８０ｍｇ）。¹H NMR (CDCl₃)δ9.45 (br s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H, J = 2.5, 1.5 Hz), 7.68 (dd, 1H, J = 11.8, 2.2 Hz), 7.18 (m, 2H), 6.93 (dd, 1H, J = 4.4, 1.4 Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 4.4, 2.6 Hz), 4.19 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.41 (s, 2H), 1.25 (t, 3H, J = 7.2 Hz); MS(ESI⁺) m/z 359.1 (M + H) ⁺.

Ｂ）３−（３−フルオロ−４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸

上述の粗エチル３−（３−フルオロ−４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ）−３−オキソプロパノエート（１８０ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に、０℃で１ＮＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）を添加した。０℃で３時間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃ２０ｍｌで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を、１ＮＮａＯＨ水溶液２０ｍｌで逆抽出した。合わせた水溶液を１ＮＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮して、粗製の酸を得て（１５０ｍｇ）、それをさらに精製することなく用いた。MS(ESI⁺) m/z 331.1 (M⁺+H) ⁺.

Ｃ）Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド
３−（３−フルオロ−４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸（１７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（３４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（２８μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびアニリン（４．７μｌ、０．０５２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（４ｍｌ）で希釈し、水、１０％ＬｉＣｌ水溶液、およびブライン（それぞれ１×３ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、その後、真空で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン７：３）で精製して、白色の固体として所望の化合物を得た。生成物をアセトニトリル／水で凍結乾燥し、白色の粉末として表題化合物（１２ｍｇ、５７％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ9.23 (br s, 1H), 8.22 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.46 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.20 (m, 7H), 6.95 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 3.47 (s, 2H); MS(ESI⁺) m/z 406.1 (M + H) ⁺.

（実施例２４）

Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド

３−（３−フルオロ−４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸（１８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、実施例２３の化合物Ｂ）、ＢＯＰ試薬（３６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（３０μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）、および４−フルオロアニリン（５．２μｌ、０．０５５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（４ｍｌ）で希釈し、水、１０％ＬｉＣｌ水溶液、およびブライン（それぞれ１×３ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、その後、真空で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン７：３）で精製して、白色の固体として所望の化合物を得た。生成物をアセトニトリル／水で凍結乾燥し、白色の粉末として表題化合物（１４ｍｇ、６１％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ9.28 (br s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 2.5, 1.5 Hz), 7.69 (dd, 1H, J = 11.6, 1.9 Hz), 7.42 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 6.97 (m, 3H), 6.80 (dd, 1H, J = 4.5, 2.6 Hz), 3.49 (s, 2H); MS(ESI⁺) m/z 424.1 (M + H) ⁺.

（実施例２５）

Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド

Ａ）３−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸

エチル３−クロロ−３−オキソプロパノエート（５．０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液に、０℃でジイソプロピルエチルアミン（８．４ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）、続いて４−フルオロアニリン（３．６ｍｌ、３８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、その後、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液１００ｍｌでクエンチした。水層をクロロホルム（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮して、静置して凝固した黄色の油として粗生成物を得た（１０ｇ）。¹H NMR (CDCl₃)δ9.30 (br s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.05 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 4.28 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.49 (s, 2H), 1.35 (t, 3H, J = 7.1 Hz); MS(ESI⁺) m/z 226.1 (M + H) ⁺.

上述のエステルをエタノール１００ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。１ＮＮａＯＨ水溶液（１００ｍｌ）を添加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮してエタノールを除去した。その水溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、その後、１ＮＨＣｌ水溶液で酸性にした。水溶液をＥｔＯＡｃ（５×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮して、黄色の固体として粗生成物（６．３１ｇ、８４％）を得て、それをさらに精製することなく用いた。¹H NMR (DMSO-d₆)δ12.9 (br s, 1H), 10.3 (br s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.16 (t, 2H, J = 8.9 Hz), 3.34 (s, 2H); MS(ESI⁺) m/z 198.4 (M + H) ⁺.

Ｂ）Ｎ^１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド

テトラヒドロフラン４ｍｌおよびメタノール６ｍｌ中の２−フルオロ−４−ニトロフェノール（１．００ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で亜鉛末（２．０８ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、＜１０ミクロン）、続いて塩化アンモニウム（１．７０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。不均一混合物を、メタノールを用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の薄いパッドを通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、茶色の固体を得て（６５６ｍｇ、８１％）、それをさらに精製することなく用いた。

３−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸（１９７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解した。トリエチルアミン（１４０μｌ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を０℃に冷却した。４−アミノ−２−フルオロフェノール（１２７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、次いで、ＢＯＰ試薬（４４２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温め、その後、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して塩化メチレンを除去し、水を加えて、生成物を析出させた。濾過し、水で粉砕して、白色の固体として表題化合物（２１１ｍｇ、６９％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ7.61 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H, J = 13, 2.5 Hz), 7.08 (m, 3H), 6.88 (t, 1H, J = 9.4 Hz), 3.51 (s, 2H); MS(ESI⁺) m/z 307.4 (M + H) ⁺.

Ｃ）Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、および塩化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を試験管に入れた。封管し、窒素を通気し、１−メチル−２−ピロリジノン（０．３ｍｌ）、続いて２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン（４．０μｌ、０．０２ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製した。適切な画分を濃縮して、メタノールを除去し、生じた水溶液をＮａＨＣＯ_３飽和溶液（５ｍｌ）で塩基性にした。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮して、無色の油として所望の生成物を得た。メタノール／水で凍結乾燥して、白色の固体として表題化合物（２３ｍｇ、５２％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ8.54 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.69 (dd, 1H, J = 12.4, 2.0 Hz), 7.49 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 6.96 (t, 2H, J = 8.9 Hz), 3.47 (s, 2H); MS(ESI⁺) m/z 441.1 (M + H) ⁺.

（実施例２６）

Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド

Ｎ^１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例２５の化合物Ｂ）、４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、および塩化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を試験管に入れた。封管し、窒素を通気し、１−メチル−２−ピロリジノン（０．３ｍｌ）、続いて２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン（４．０μｌ、０．０２ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製した。適切な画分を濃縮して、メタノールを除去し、生じた水溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５ｍｌ）で塩基性にした。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮して、無色の油として所望の生成物を得た。メタノール／水で凍結乾燥して、白色の固体として表題化合物（２７ｍｇ、６１％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ10.7 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 12.8, 2.0 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 7.77 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.30 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 3.48 (s, 2H); MS(ESI⁺) m/z 441.1 (M + H) ⁺.

（実施例２７）

１−（３−フルオロ−４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）−アセチル）チオ尿素

チオシアン酸ナトリウム（２１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍｌ）均一溶液に、窒素雰囲気下、室温で塩化４−フルオロフェニルアセチル（２８μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、その後、窒素雰囲気下、３−フルオロ−４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例２２の化合物Ｃ）の無水ジクロロメタン（３ｍｌ）均一溶液を直接添加した。混合物を周囲温度で４時間撹拌し、その後、真空で濃縮した。クロロホルムで溶出し、シリカゲル（ＭｅｒｃｋＫＧａＡ、２３０〜４００メッシュ粒径）フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（５５ｍｇ、８３％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ12.41 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.85-6.90 (m, 1H), 3.72 (s, 2H); HRMS(ESI), 440.0993 (M + H)⁺ calc, 440.0988 (M + H)⁺ found.

（実施例２８）

１−（３−フルオロ−４−（５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオ尿素

Ａ）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

窒素雰囲気下、５分間撹拌した無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の４−クロロ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３．３７ｇ、２０．１１ｍｍｏｌ、ＰＣＴ出願国際公開第２０００／０７１１２９号、米国特許出願公開第２００３／０１８６９８２号、その開示を参照により本明細書の一部とする）と２−フルオロ−４−ニトロフェノール（３．４８ｇ、２２．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、無水炭酸カリウム（６．１１ｇ、４４．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１５時間加熱し、その後、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（１．００ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で４．５時間撹拌を続けた。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈、水と１０％塩化リチウム水溶液で連続して洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、真空で濃縮して、黄褐色の固体を得た。クロロホルムで溶出し、シリカゲル（ＭｅｒｃｋＫＧａＡ、２３０〜４００メッシュ粒径）フラッシュクロマトグラフィーで精製して、淡黄色の固体として表題化合物（４．１９ｇ、７２％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ8.20-8.13 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 2.6 Hz); 7.58-7.53 (m, 1H), 6.69 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 2.62 (s, 3H); HRMS(ESI), 289.0737 (M + H)⁺ calc, 289.0733 (M + H)⁺ found.

Ｂ）３−フルオロ−４−（５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン

無水メタノール（６０ｍｌ）および無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３．０４ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）不均一混合物に、窒素雰囲気下、周囲温度で亜鉛末（６．９０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（５．６４ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７時間撹拌し、その後、触媒を濾別し、濾液を真空で濃縮して淡黄色の固体とし、それをクロロホルムと水に分配した。その後、水層をクロロホルムで２回抽出した。合わせたクロロホルム層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、真空で濃縮して、固体として表題化合物（２．５１ｇ、９２％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ7.86 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 2.6 Hz); 7.08-7.03 (m, 1H), 6.61 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.55-6.45 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.60 (s, 3H); HRMS(ESI), 259.0995 (M + H)⁺ calc, 259.0997 (M + H)⁺ found.

Ｃ）１−（３−フルオロ−４−（５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオ尿素
実施例２７の調製と類似の方法で、３−フルオロ−４−（５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を表題化合物（４２ｍｇ、６２％）に転換した。¹H NMR (CDCl₃)δ12.41 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.68 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.39-7.27 (m, 4H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.64 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 3.72 (s, 2H), 2.60 (s, 3H); HRMS(ESI), 454.1149 (M + H)⁺ calc, 454.1154 (M + H)⁺ found.

（実施例２９）

Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロ−フェニル）マロンアミド

３−フルオロ−４−（５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、実施例２８の化合物Ｂ）と３−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸（３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、実施例２５の化合物Ａ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）均一溶液に、窒素雰囲気下、室温でジイソプロピルエチルアミン（５２μｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、その後、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（９６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を１７．５時間撹拌し、その後、反応物を真空で濃縮して、揮発物を除去した。生じた残留物を酢酸エチルで希釈し、１０％塩化リチウム水溶液で２回洗浄し、その後、真空で濃縮した。クロロホルム中１％メタノールで溶出し、シリカゲル（ＭｅｒｃｋＫＧａＡ、２３０〜４００メッシュ粒径）フラッシュクロマトグラフィーで精製して、灰白色の固体を得て、無水エチルエーテル（３ｍｌ）の存在下、粉砕および音波破砕した。濾過によって、白色の固体として表題化合物（６６ｍｇ、７５％）を単離した。¹H NMR (CDCl₃)δ9.28 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.64 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 3.56 (s, 2H), 2.60 (s, 3H); HRMS(ESI), 436.1221 (M + H)⁺ calc, 436.1230 (M + H)⁺ found.

（実施例３０）

Ｎ^１−（４−（Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド

４−（Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、実施例１９の化合物Ｄ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を、３−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、実施例２５の化合物Ａ）、ＤＩＰＥＡ（４２μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびＴＢＴＵ（８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、ＤＭＦを除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）と重炭酸ナトリウム飽和溶液（２ｍｌ）に分配した。ＥｔＯＡｃ相を、１０％ＬｉＣｌ水溶液（２ｍｌ）、ブライン（２ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃで２回、ＭｅＯＨで２回粉砕して、灰白色の固体として表題化合物（１７ｍｇ、１９％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ10.56 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.01, (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 3H), 6.86 (dd, 1H, J = 4.2, 2.7 Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 4.4, 1.4 Hz), 5.81 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 3.51 (s, 2H); MS(ESI⁺) m/z 423.3 (M + H)⁺.

（実施例３１）

１−（３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオ尿素・二塩酸塩

Ａ）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルピバレート

４−クロロ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルピバレート（１．００ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、実施例１の化合物Ｄ）と２−フルオロ−４−ニトロフェノール（５８８ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２５ｍｌ）均一溶液に、窒素雰囲気下、室温でＤＡＢＣＯ（４６２ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物を５０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、その後、クロロホルムと塩化アンモニウム飽和水溶液とに分配した。水層をクロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を、塩化アンモニウム飽和水溶液と塩化ナトリウム飽和水溶液で１回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、真空で濃縮して、淡黄色の固体を得て、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS(ESI⁺) m/z 389.1 (M + H)⁺.

Ｂ）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−オール

無水エタノール（１９ｍｌ）中の４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルピバレート（１．４５ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の不均一混合物に、窒素雰囲気下、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、その後、１Ｎ塩酸塩水溶液でｐＨ７に中和した。反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、その後、酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、水で２回、塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル２：１で溶出し、シリカゲル（ＭｅｒｃｋＫＧａＡ、２３０〜４００メッシュ粒径）フラッシュクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体として表題化合物（６０２ｍｇ、工程Ａ〜Ｂで５３％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ8.20-8.12 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 2.48 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 305.2 (M + H)⁺.

Ｃ）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

窒素雰囲気下、０℃に冷却した１：１無水ジクロロメタン／無水テトラヒドロフラン４ｍｌ中の４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−オール（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１２９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の均一混合物に、１：１無水ジクロロメタン／無水テトラヒドロフラン２ｍｌ中の２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール（７１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１０μｌ、０．４９ｍｍｏｌ）との混合物を滴加した。その混合物を撹拌し、室温に温めた。反応物を１２時間撹拌し、その後、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製した（ＹＭＣＳ１０ＯＤＳ、３０×５００ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含む５０％から９０％メタノール水溶液を３０分でグラジエント）。適切な画分を合わせ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和し、その後、真空で濃縮してメタノールを除去した。混合物をクロロホルム（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで１回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、真空で濃縮して、黄色の固体として表題化合物（３４ｍｇ、２４％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ8.20-8.10 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.16 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.87 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.80-2.40 (m, 8H), 2.45 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 431.3 (M + H)⁺.

Ｄ）３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン

実施例２８の化合物Ｂの調製と類似の方法で、４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を表題化合物（１６ｍｇ、８７％）に転換した。¹H NMR (CDCl₃)δ7.86-7.83 (m, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.09-7.00 (m, 1H), 6.56-6.45 (m, 1H), 4.14 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.99-2.38 (m, 18H); MS(ESI⁺) m/z 401.4 (M + H)⁺.

Ｅ）１−（３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオ尿素・二塩酸塩
実施例２７の調製と類似の方法で、３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を表題化合物（７ｍｇ、２６％）に転換した。１Ｎ塩酸水溶液（０．０５ｍｌ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理し、その後、凍結乾燥して、淡黄色の固体として表題化合物を生じた（５ｍｇ、６４％）。¹H NMR (CD₃OD)δ8.06-7.99 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48-7.30 (m, 4H), 7.13-7.02 (m, 2H), 4.56-4.45 (m, 2H), 3.87-3.59 (m, 4H), 3.09-2.44 (m, 15H); HRMS(ESI), 596.2255 (M+H)⁺ calc, 596.2261 (M + H)⁺ found.

（実施例３２）

１−（４−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素・塩酸塩

Ａ）３−（４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン

無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のポリマー結合トリフェニルホスフィン（樹脂１ｇ当たりトリフェニルホスフィン３ｍｍｏｌ、５８３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）混合物に、窒素雰囲気下、０℃でジエチルアゾジカルボキシレート（１３８μｌ、０．８７ｍｍｏｌ）をシリンジによって滴加した。混合物を１５分間撹拌し、その後、３−ジメチルアミノプロパノール（１０３μｌ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、０℃で４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−６−オール（１３３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、実施例３１の化合物Ｂ）を添加し、混合物をゆっくりと室温に温めた。１４．５時間後、樹脂を濾過によって除去し、メタノール／テトラヒドロフラン１：１で洗い流した。合わせた濾液を真空で濃縮して、黄色の残留物を得て、さらに精製することなく次の工程に用いた。MS(ESI⁺) m/z 390.2 (M + H)⁺.

Ｂ）４−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン

実施例２８の化合物Ｂの調製と類似の方法で、３−（４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（１７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を表題化合物に転換した。得られた黄色の固体を、さらに精製することなく次の工程に用いた。MS(ESI⁺) m/z 360.3 (M + H)⁺.

Ｃ）１−（４−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素・塩酸塩
実施例３１の化合物Ｅの調製と類似の方法で、４−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を表題化合物（２．５ｍｇ、１３％）に転換したが、ただしベンゼンスルホニルイソシアネートの代わりに、２−（４−フルオロフェニル）−アセチルイソシアネート（０．１０ｍｌ、０．０４ｍｍｏｌ、実施例４の化合物Ｃ）を用いた。¹H NMR (CD₃OD)δ10.77 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 5H), 7.11-7.02 (m, 3H), 4.15-4.12 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.41-3.36 (m, 2H), 2.97 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.31-2.22 (m, 2H); HRMS(ESI), 539.2218 (M + H)⁺ calc, 539.2218 (M + H)⁺ found.

（実施例３３）

１−（４−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素・塩酸塩

Ａ）２−（４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン

実施例３２の化合物Ａの調製と類似の方法で、４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−６−オール（９１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、実施例３１の化合物Ｂ）を表題化合物に転換したが、ただし３−ジメチルアミノプロパノールの代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（７５μｌ、０．７５ｍｍｏｌ）を用い、ジエチルアゾジカルボキシレートの代わりに、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１４８μｌ、０．７５ｍｍｏｌ）を用いた。残留物を分取ＨＰＬＣで精製した（ＹＭＣＳ１０ＯＤＳ、３０×５００ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含む７０％から９０％メタノール水溶液を３０分でグラジエント）。適切な画分を合わせ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和し、その後、真空で濃縮してメタノールを除去した。混合物をクロロホルム（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで１回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、真空で濃縮して、固体として表題化合物（２２ｍｇ、１９％）を得た。MS(ESI⁺) m/z 376.2 (M+H)⁺.

Ｂ）４−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン

実施例２８の化合物Ｂの調製と類似の方法で、２−（４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を表題化合物（２０ｍｇ、１００％）に転換した。得られた黄色ガラスを、さらに精製することなく次の工程に用いた。MS(ESI⁺) m/z 346.3 (M + H)⁺.

Ｃ）１−（４−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素・塩酸塩
実施例３２の化合物Ｃの調製と類似の方法で、４−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（２０ｍｇ、０．０６ｍｌ）を表題化合物（６．５ｍｇ、１９％）に転換した。¹H NMR (CD₃OD)δ10.79 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.40-7.21 (m, 5H), 7.10-6.97 (m, 3H), 4.43-4.39 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.48 (s, 3H); HRMS(ESI), 525.2062 (M + H)⁺ calc, 525.2079 (M + H)⁺ found.

（実施例３４）

Ｎ^１−（４−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド・塩酸塩

実施例２９の調製と類似の方法で、４−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例３３の化合物Ｂ）を表題化合物（４．２ｍｇ、８％）に転換したが、ただしｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートの代わりに、ＰｙＢｒｏＰ（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いた。１Ｎ塩酸水溶液（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）で処理し、その後、凍結乾燥して、淡黄色の固体として表題化合物を生じた（１．７ｍｇ、３８％）。¹H NMR (CD₃OD)δ7.83 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 5H), 7.09-7.04 (m, 2H), 4.43-4.41 (m, 2H), 3.70-3.54 (m, 4H), 3.04 (s, 6H), 2.50 (s, 3H); HRMS(ESI), 525.2062 (M + H)⁺ calc, 525.2059 (M + H)⁺ found.

（実施例３５）

Ｎ^１−（４−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド・塩酸塩

実施例３４の調製と類似の方法で、４−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例３２の化合物Ｂ）を表題化合物（１３ｍｇ、１５％）に転換した。¹H NMR (CD₃OD)δ7.83-7.75 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.39-7.27 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 2H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.42-3.36 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.48-2.42 (m, 4H), 2.32-2.25 (m, 2H); HRMS(ESI), 537.2062 (M-H)^- calc, 537.2073 (M-H)^- found.

（実施例３６）

Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（２−モルホリノエトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド・塩酸塩

Ａ）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−オール

ＴＨＦ２０ｍｌとＥｔＯＨ３０ｍｌの混合物中の４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルピバレート（２．４０ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、実施例１の化合物Ｅ）溶液に、室温で１ＮＮａＯＨ（１２ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた溶液を４５分間撹拌し、その時点までにＨＰＬＣ分析は反応の完了を示した。したがって、反応を１ＮＨＣｌ１３ｍｌでクエンチした。有機溶媒を減圧下で除去した後、生成物が析出し、濾過により回収した。得られた生成物は、４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−オール（１．６５ｇ、８８％）である。MS(ESI⁺) m/z 305.1 (M + H)⁺.

Ｂ）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチル−６−（２−モルホリノエトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

ＴＨＦ１ｍｌ中の４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−オール（５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−モルホリノエタノール（４７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびポリマー結合ＰＰｈ_３（３．０ｍｍｏｌ／ｇ、１６７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＩＡＤ（７２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、ＨＰＬＣ分析は大部分の出発原料が消失していることを示した。ポリマーをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾別し、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（５０ｍｇ、６７％）を得た。MS(ESI⁺) m/z 418.2 (M + H)⁺.

Ｃ）３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（２−モルホリノエトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン

ＴＨＦ０．８ｍｌとＭｅＯＨ１．２ｍｌの混合物中の４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチル−６−（２−モルホリノエトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）溶液に、ＮＨ_４Ｃｌ（７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）とＺｎ粉末（８５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。その懸濁液を室温で２時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析とＬＣ−ＭＳ分析は共に反応の完了を示し、したがって固体を濾別した。濾液を濃縮した後、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％ＭｅＯＨに溶解した。次いで、その溶液を再び濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、９２％）を得た。MS(ESI⁺) m/z 388.4 (M + H)⁺.

Ｄ）Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（２−モルホリノエトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド・塩酸塩
３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（２−モルホリノエトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（１６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）と３−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、実施例２５の化合物Ａ）のＴＨＦ１ｍｌ溶液に、室温でＤＩＥＡ（０．０４ｍｌ）とＰｙＢｒＯＰ（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を週末の間撹拌し、ＬＣ−ＭＳ分析は生成物の形成を示したが、依然としていくらかの出発原料が残っていた。その溶液をそのまま分取ＨＰＬＣ精製に供し、所望の生成物を含有するＨＰＬＣ画分をＷａｔｅｒｓＯａｓｉｓ（登録商標）ＭＣＸ２０ｃｃ５００ｍｇＬＰＥｘｔｒａｃｔｉｏｎカートリッジに通し、ＭｅＯＨで洗浄してＴＦＡを除去した。その後、カートリッジをＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ_３で溶出し、アンモニア溶液を減圧下で濃縮乾固した。その後、残留物をＭｅＯＨとＨ_２Ｏの混合物に懸濁し、１ＮＨＣｌ数滴を加えた。懸濁液は透明溶液となり、それをドライアイス／アセトン浴で凍結させた。次いで、凍結溶液を凍結乾燥して、表題化合物（２０ｍｇ、８０％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ7.71 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.67 (s, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.58 (s, 4H), 2.37 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 567.2 (M + H)⁺.

（実施例３７）

１−（３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（２−モルホリノエトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオ尿素・塩酸塩

３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（２−モルホリノエトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、実施例３６の化合物Ｃ）のＴＨＦ１ｍｌ溶液に、２−（４−フルオロフェニル）エタノイルイソチオシアネート（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例２の化合物Ａ）を添加した。その溶液を室温で２時間撹拌し、ＨＰＬＣ分析は反応の完了を示した。次いで、反応をプロパノール中ＮＨ_３でクエンチし、生じた溶液を分取ＨＰＬＣに供して精製した。実施例３６の化合物Ｄと類似の後処理手順に従って、ＨＣｌ塩として表題化合物（１３ｍｇ、３０％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ12.45 (s, 1H), 11.85 (s, 1H), 11.50 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 4.50 (br s, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.25-3.70 (m, 8H), 2.40 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 583.2 (M + H)⁺.

（実施例３８）

２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（２−モルホリノエトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−５−メチルベンズアミド・塩酸塩

実施例３６の化合物Ｄの合成と類似の手順に従って、３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（２−モルホリノエトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（１６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、実施例３６の化合物Ｃ）を、ＨＣｌ塩として表題化合物（５．６ｍｇ、２３％）に転換した。¹H NMR (CD₃OD)δ7.85 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.73 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 2.66 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 262.3 (M + H)⁺.

（実施例３９）

１−（３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（３−モルホリノプロポキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオ尿素・塩酸塩

Ａ）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチル−６−（３−モルホリノプロポキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

実施例３６の化合物Ｂの合成と類似の手順に従って、４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−オール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、実施例３６の化合物Ａ）を表題化合物（３２ｍｇ、４６％）に転換した。MS(ESI⁺) m/z 432.2 (M + H)⁺.

Ｂ）３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（３−モルホリノプロポキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン

実施例３６の化合物Ｃの合成と類似の手順に従って、４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチル−６−（３−モルホリノプロポキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を表題化合物（２８ｍｇ、９５％）に転換した。MS(ESI⁺) m/z 402.3 (M + H)⁺.

Ｃ）１−（３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（３−モルホリノプロポキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオ尿素・塩酸塩
実施例３６の化合物Ｄと類似の手順に従って、３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（３−モルホリノプロポキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＨＣｌ塩として表題化合物（３０ｍｇ、６８％）に転換した。¹H NMR (DMSO-d₆) 12.45 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 11.65 (br s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 3.10-4.10 (m, 16H), 2.40 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 597.2 (M + H)⁺.

（実施例４０）

エチル４−（２−フルオロ−４−（３−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパンアミド）フェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート

実施例３６の化合物Ｄの合成と類似の手順に従って、エチル４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、実施例６の化合物Ｂ）を表題化合物（５０ｍｇ、４７％）に転換した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ10.50 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.20 (m, 2H), 4.33 (q, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.35 (t, 3H); MS(ESI⁺) m/z 510.1 (M + H)⁺.

（実施例４１）

Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（６−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド

エチル４−（２−フルオロ−４−（３−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパンアミド）フェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート（６６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、実施例４０）のＴＨＦ２０ｍｌ溶液に、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、１．６５ｍｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間、次いで、室温で２時間撹拌した。その時点で、ＨＰＬＣ分析は反応の完了を示した。反応をＭｅＯＨ４ｍｌでクエンチし、その後、Ｈ_２Ｏ４ｍｌを添加した。混合物を０．５時間撹拌し、その後、Ｎａ_２ＳＯ_４を添加した。撹拌を１時間続けた。濾過および濃縮によって、表題化合物（５０ｍｇ、８２％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ7.70 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.50 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 468.2 (M + H)⁺.

（実施例４２）

Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（６−ホルミル−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド

Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（６−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、実施例４１）のＴＨＦ１ｍｌ溶液に、室温でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、ＨＰＬＣ分析は、出発原料が完全に消費されたことを示した。混合物をＳｉＯ_２のプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。その後、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（１０ｍｇ、８３％）を得た。MS(ESI⁺) m/z 466.2 (M + H)⁺.

（実施例４３）

Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（（２−モルホリノエチルアミノ）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド・二トリフルオロ酢酸塩

Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（６−ホルミル−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、実施例４２）のＤＭＦ１ｍｌ溶液に、２−モルホリノエタンアミン（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０４ｍｌ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４日間撹拌した。ＨＰＬＣ分析およびＬＣ−ＭＳ分析は、生成物の形成を示した。次いで、この溶液をＭｅＯＨに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製して、２・ＴＦＡ塩として表題化合物（４ｍｇ、２１％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ7.92 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.68 (s, 4H), 3.20 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 2.65 (s, 4H), 2.56 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 580.2 (M + H)⁺.

（実施例４４）

Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド・二トリフルオロ酢酸塩

実施例４３の合成と類似の手順に従って、Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（６−ホルミル−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、実施例４２）を、２・ＴＦＡ塩として表題化合物（４ｍｇ、２３％）に転換した。MS(ESI⁺) m/z 550.2 (M + H)⁺.

（実施例４５）

Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド・二塩酸塩

Ａ）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

実施例３６の化合物Ｂの合成と類似の手順に従って、４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−オール（５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、実施例３６の化合物Ａ）、２−モルホリノエタノール（３０４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を表題化合物（３５２ｍｇ、８２％）に転換した。MS(ESI⁺) m/z 431.2 (M + H)⁺.

Ｂ）３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン

実施例３６の化合物Ｃの合成と類似の手順に従って、４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２．９０ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を表題化合物（１．３８ｇ、５１％）に転換した。MS(ESI⁺) m/z 401.3 (M + H)⁺.

Ｃ）Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド・二塩酸塩
実施例３６の化合物Ｄの合成と類似の手順に従って、３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、２・ＨＣｌ塩として表題化合物（３０ｍｇ、４６％）に転換した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ10.63 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 4.42 (br s, 2H), 3.38-3.60 (m, 10H), 2.81 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); ). MS(ESI⁺) m/z 580.3 (M + H)⁺.

（実施例４６）

１−（３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素・二塩酸塩

３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、実施例４５の化合物Ｂ）のＴＨＦ１ｍｌ溶液に、室温で２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソシアネートのトルエン溶液（０．３６Ｍ、０．１８ｍｌ、実施例４の化合物Ｃ）を添加し、その溶液を一晩撹拌した。ＨＰＬＣ分析およびＬＣ−ＭＳ分析は反応の完了を示し、したがって有機溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製した。実施例３６の化合物Ｄに記載したものと類似の後処理を行った後、２・ＨＣｌ塩として最終的に表題化合物（１５ｍｇ、４６％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.02 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.16 (m, 2H), 4.44 (br.s, 2H), 3.40-3.70 (m, 12H), 2.81 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 580.1 (M + H)⁺.

（実施例４７）

３−アセチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド・二塩酸塩

実施例３６の化合物Ｄの合成と類似の手順に従って、３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、実施例４５の化合物Ｂ）を、２・ＨＣｌ塩として表題化合物（１１ｍｇ、３５％）に転換した。¹H NMR (CD₃OD)δ8.20 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 4.54 (m, 2H), 3.60-4.10 (m, 10H), 3.08 (s, 3H), 2.50 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 547.2 (M + H)⁺.

（実施例４８）

Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）ニコチンアミド・三塩酸塩

実施例３６の化合物Ｄの合成と類似の手順に従って、３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、実施例４５の化合物Ｂ）を、３・ＨＣｌ塩として表題化合物（１０ｍｇ、３２％）に転換した。¹H NMR (CD₃OD)δ9.46 (s, 1H), 9.20 (d, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 4.54 (m, 2H), 3.82-4.05 (m, 10H), 3.05 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 506.2 (M + H)⁺.

（実施例４９）

２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−５−メチルベンズアミド・二塩酸塩

実施例３６の化合物Ｄの合成と類似の手順に従って、３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、実施例４５の化合物Ｂ）を、２・ＨＣｌ塩として表題化合物（８ｍｇ、収率２６％）に転換した。¹H NMR (CD₃OD)δ7.85 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 4.54 (m, 2H), 3.70-4.10 (m, 10H), 3.04 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 537.2 (M + H)⁺.

（実施例５０）

４−（２−フルオロ−４−（２−フルオロ−５−メチルベンズアミド）フェノキシ）−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド・塩酸塩

Ａ）４−ヒドロキシ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸

エチル４−ヒドロキシ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート（４４２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）（その開示を参照により本明細書の一部とする、米国特許出願公開第２００３／０１８６９８２号の実施例６を参照）のＴＨＦ１０ｍｌ溶液に、ＮａＯＨ溶液（１Ｎ、６．０ｍｌ）を添加した。混合物を６０℃で一晩加熱し、ＨＰＬＣ分析は反応の完了を示した。冷却した後、溶液を１ＮＨＣｌ６．０ｍｌで中和した。その後、有機溶媒を除去し、濾過後に固体を回収して、表題化合物（３５０ｍｇ、９１％）を得た。MS(ESI⁺) m/z 194.2 (M + H)⁺.

Ｂ）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド

４−ヒドロキシ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ_３２ｍｌ懸濁液を１１０℃で４時間加熱した。懸濁液は透明な溶液となり、過剰なＰＯＣｌ_３をトルエンで除去した。その後、残留物を０℃でアセトニトリル５ｍｌに溶解した。この溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．７２ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）と２−モルホリノエタンアミン（０．１３ｍｌ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０．５時間撹拌し、ＨＰＬＣ分析は生成物の形成を示した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏとブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過および濃縮後、その粗製物を次の反応に用いた。

粗製物をアセトニトリル２ｍｌに溶解し、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（９４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＤＡＢＣＯ（７８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、ＨＰＬＣ分析は反応の完了を示した。濃縮後、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（７５ｍｇ、３３％）を得た。MS(ESI⁺) m/z 445.2 (M + H)⁺.

Ｃ）４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド

実施例３６の化合物Ｃの合成と類似の手順に従って、４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を表題化合物（６５ｍｇ、９２％）に転換した。LCMS(ESI⁺) m/z 415.3 (M + H)⁺.

Ｄ）４−（２−フルオロ−４−（２−フルオロ−５−メチルベンズアミド）フェノキシ）−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド・塩酸塩
４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１ｍｌ溶液に、室温でＥｔ_３Ｎ（０．２ｍｌ）と塩化２−フルオロ−５−メチルベンゾイル（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１ｍｌ溶液を添加した。その混合物を１時間撹拌し、ＨＰＬＣ分析は出発原料の消費を示した。反応をＭｅＯＨでクエンチした。その後、溶液を真空で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、ＨＣｌ塩として表題化合物（８．０ｍｇ、２３％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ8.48 (d, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.28 (m, 3H), 7.00 (m, 1H), 2.90-4.00 (m, 12H), 2.76 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 551.2 (M + H)⁺.

（実施例５１）

４−（２−フルオロ−４−（ニコチンアミド）フェノキシ）−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド・二塩酸塩

実施例５０の化合物Ｄの合成と類似の手順に従って、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、実施例５０の化合物Ｃ）を、２・ＨＣｌ塩として表題化合物（１６ｍｇ、３９％）に転換した。¹H NMR (CD₃OD)δ9.08 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 3.82 (s, 4H), 3.61 (m, 2H), 2.75 (m, 9H); MS(ESI⁺) m/z 520.2 (M + H)⁺.

（実施例５２）

Ｎ−（４−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ニコチンアミド・二塩酸塩

実施例３６の化合物Ｄの調製と類似の方法で、４−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例３２の化合物Ｂ）を表題化合物（８．７ｍｇ、１１％）に転換した。¹H NMR (CD₃OD)δ9.47 (s, 1H), 9.20-9.19 (m, 1H), 9.08-9.07 (m, 1H), 8.30-8.27 (m, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 4.26-4.11 (m, 2H), 3.43-3.39 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.34-2.30 (m, 2H); HRMS(ESI), 463.1894 (M-H)^- calc, 463.1905 (M-H)^- found.

（実施例５３）

１−（３−フルオロ−４−（５−イソプロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオ尿素

Ａ）５−イソプロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン

５−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸（０．０２５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．０当量、その全体を参照により本明細書の一部とする米国特許出願公開第２００４／０６３７０８号に記載の方法と類似の方法で調製）をポリリン酸（５．０ｇ）に添加し、反応混合物を１６０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）でクエンチした。その溶液を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機画分を飽和ＮａＨＣＯ_３（１×１００ｍｌ）で洗浄、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン３／１で溶出し、シリカゲル（ＭｅｒｃｋＫＧａＡ、２３０〜４００メッシュ粒径）フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（０．０６０ｇ、３０％）を得た。MS(ESI^-) m/z 176 (M-H)^-; HRMS(ESI), 176.0824 (M-H)^- calc, 176.0818(M-H)^- found.

Ｂ）４−クロロ−５−イソプロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

５−イソプロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（０．０３５ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、窒素雰囲気下、オキシ塩化リン（２．０ｍｌ、２１．５ｍｍｏｌ、１０９当量）に添加した。反応混合物を１．５時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、その後、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液とに分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機洗浄物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して黄褐色の固体を得て、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS(ESI⁺) m/z 196 (M + H)⁺.

Ｃ）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−イソプロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

窒素雰囲気下で５分間撹拌した無水ＣＨ_３ＣＮ（２ｍｌ）中の４−クロロ−５−イソプロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．０３８ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、１．０当量）と２−フルオロ−４−ニトロフェノール（０．０６２ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、ＤＡＢＣＯ（０．０４４ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１ＮＨＣｌでクエンチした。溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル２／１で溶出し、シリカゲル（ＭｅｒｃｋＫＧａＡ、２３０〜４００メッシュ粒径）フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（０．０４８ｇ、７９％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ8.07-8.13 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.68-7.69 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 6.71-6.72 (m, 1H), 3.53-3.56 (m, 1H), 1.29-1.31 (m, 6H); HRMS(ESI), calc, 317.1050 (M + H)⁺ found, 317.1039.

Ｄ）３−フルオロ−４−（５−イソプロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン

無水メタノール／テトラヒドロフラン１／１（２ｍｌ）中の４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−イソプロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．０４４ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１０当量）不均一混合物に、窒素雰囲気下、周囲温度で亜鉛末（０．０９０ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、１．０当量）と塩化アンモニウム（０．０７５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を４時間撹拌し、その後、触媒を濾別し、濾液を真空で濃縮して、固体として表題化合物（０．０４０ｇ、１００％）を得て、それをさらに精製することなく用いた。HRMS(ESI), 287.1308 (M + H)⁺ calc, 287.1300 (M + H)⁺ found.

Ｅ）１−（３−フルオロ−４−（５−イソプロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオ尿素
チオシアン酸ナトリウム（０．０３７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、３．３当量）の酢酸エチル（１ｍｌ）均一溶液に、窒素雰囲気下、室温で塩化４−フルオロフェニルアセチル（０．０４８ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を２時間撹拌し、その後、窒素雰囲気下、３−フルオロ−４−（５−イソプロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（０．０４０ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ／ジクロロメタン１／１（３ｍｌ）均一溶液を直接添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、その後、１ＮＨＣｌでクエンチした。溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機画分を１ＮＮａＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル４／１で溶出し、シリカゲル（ＭｅｒｃｋＫＧａＡ、２３０〜４００メッシュ粒径）フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（０．０５０ｇ、７５％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ12.34 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.65-7.78 (m, 2H), 7.63-7.64 (m, 1H), 7.19-7.32 (m, 4H), 7.03-7.08 (m, 2H), 6.66-6.67 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.40-3.50 (m, 1H), 1.28-1.30 (m, 6H); HRMS(ESI) 482.1462, calc, (M+H)⁺ 482.1461 found. Elemental Analysis: C₂₄H₂₁N₅O₂SF₂ . 0.23 H₂O. calc: C; 59.35, H; 4.45, N; 14.42, found: C; 59.36, H; 4.44, N; 14.03.

（実施例５４から８５）
下記の第１表に例示した実施例５４から８５を、ＤＭＦ中の１当量の対応するカルボン酸（１当量）、ＰｙＢｒＯＰ（１当量）、ＤＩＥＡ（１当量）を用いて、３−フルオロ−４−（５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（実施例２８の化合物Ｂ）から合成した。反応混合物を７０℃に加熱し、ＭＳ分画法を用いて、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡ、１０分で３５〜９０％ＭｅＯＨグラジエント、２０×１００ｍｍ５μｍＹＭＣＯＤＳ−Ａカラム）で精製した。精製した試料をＭｅＯＨ：ＤＣＥ１：１に再構成し、風袋秤量した２．５ｍｌのプラスチックマイクロチューブに移し、遠心分離蒸発によって乾燥、秤量し、ＬＣＭＳ（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡ）で分析した。

（実施例８６から１３０）
下記の第２表に例示した実施例８６から１３０を、３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（実施例４５の化合物Ｂ）から合成した。４８ポジションＭｉｎｉＢｌｏｃｋ（登録商標）ＸＴ反応器の各ウェルに、酸塩化物の１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）０．２Ｍ溶液３７５μｌ（０．０７５ｍｍｏｌ、２．５当量）、ピリジン５０μｌ（０．６２ｍｍｏｌ、２０当量）、およびアミンのＤＣＥ０．２Ｍ溶液１５０μｌ（０．０３ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応器をオービタルシェーカで１４時間撹拌した。ＤＣＥ中の粗生成物を、メタノールで容量１ｍｌに希釈し、その後、ＭＳ分画法を用いて、標準的な分取ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡ、１０分で３５〜９０％ＭｅＯＨグラジエント、２０×１００ｍｍ５μｍＹＭＣＯＤＳ−Ａカラム）で精製した。精製した試料をＭｅＯＨ：ＤＣＥ１：１に再構成し、風袋秤量した２．５ｍｌのプラスチックマイクロチューブに移し、遠心分離蒸発によって乾燥、秤量し、ＬＣＭＳ（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡ）で分析した。

（実施例１３１）

１−（３−フルオロ−４−（６−（ピリジン−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素・トリフルオロ酢酸塩

Ａ）６−（ピリジン−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール

ＤＭＦ２ｍｌおよびＫ_２ＣＯ_３飽和水溶液２ｍｌ中の６−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、ＰＣＴ出願国際公開第００／０７１１２９号に概説されているものと類似の手順を用いて、メチル４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ−２−カルボキシレートから調製：その開示を参照により本明細書の一部とするＫｉｔａｍｕｒａ，Ｃ．およびＹａｍａｓｈｉｔａ，Ｙ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１、１９９７、１４４３を全般的に参照）およびピリジン−３−イルボロン酸（１７２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）溶液を脱気し、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１２０℃に３時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析は、出発原料の消失を示した。混合物を冷まし、溶液を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩として表題化合物（１００ｍｇ、６５％）を得た。MS(ESI⁺) m/z 213.2 (M + H)⁺.

Ｂ）４−クロロ−６−（ピリジン−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

６−（ピリジン−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のトルエン１０ｍｌ懸濁液に、ＰＯＣｌ_３（０．１８ｍｌ、１．８８ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（０．０９ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を１００℃で７時間加熱した。冷却後、過剰なＰＯＣｌ_３を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃに懸濁し、その後、飽和ＮａＨＣＯ_３で中和した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過および濃縮後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２３ｍｇ、３３％）を得た。MS(ESI⁺) m/z 231.2/233.2 (M + H)⁺.

Ｃ）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−（ピリジン−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

実施例２の化合物Ｂの合成と類似の手順に従って、４−クロロ−６−（ピリジン−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を表題化合物（３５ｍｇ、９５％）に転換した。MS(ESI⁺) m/z 352.3 (M + H)⁺.

Ｄ）３−フルオロ−４−（６−（ピリジン−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン

実施例３６の化合物Ｃの合成と類似の手順に従って、４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−（ピリジン−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を表題化合物（１５ｍｇ、４６％）に転換した。MS(ESI⁺) m/z 322.3 (M + H)⁺.

Ｅ）１−（３−フルオロ−４−（６−（ピリジン−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素・トリフルオロ酢酸塩
実施例４６の合成と類似の手順に従って、３−フルオロ−４−（６−（ピリジン−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ塩として表題化合物（５．０ｍｇ、１８％）に転換した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ10.99 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.30-7.50 (m, 5H), 7.12 (m, 2H), 3.69 (s, 2H); MS(ESI⁺) m/z 501.2 (M + H)⁺.

（実施例１３２）

１−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素・塩酸塩

Ａ）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン

１−メチル−２−プロリジノン（ＮＭＰ）（３ｍｌ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４５７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、Ｔｈｉｂａｕｌｔ，Ｃ．等、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３、５、５０２３に従って調製）、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（７０６ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、２００℃で１時間加熱した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、ＫＨ_２ＰＯ_４飽和水溶液、およびＮａ_２ＣＯ_３（水溶液、１Ｍ）で洗浄、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２から３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出）で精製して、茶色の固体（３５０ｍｇ、４３％）を得た。MS(ESI⁺) m/z 274 (M + H)⁺.

Ｂ）４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン

テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）中の４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）懸濁液に、亜鉛粉末（３５０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（２９４ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して混合物を濾過し、メタノールで洗い流した。濾液を濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１〜５％ＭｅＯＨ）で精製して、灰白色の固体として所望の生成物（２０５ｍｇ、７７％）を得た。MS(ESI⁺) m/z 244 (M + H)⁺.

Ｃ）１−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素・塩酸塩
ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中の４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソシアネート（化合物Ｃ、実施例４）（トルエン中０．２５Ｍ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を凍結乾燥して、白色のＴＦＡ塩を得て、１ＮＨＣｌ（０．２ｍｌ）を含む少量のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏに溶解した。次いで、この溶液を凍結乾燥して、白色の固体として表題化合物（１５ｍｇ、２７％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ11.74 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 2.4, 13.0 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.90-7.3 (m, 6H), 6.65 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 3.68 (s, 2H); MS(ESI⁺) m/z 423 (M + H)⁺.

（実施例１３３）

Ｎ^１−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド・トリフルオロ酢酸塩

４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（化合物Ｂ、実施例１３２、２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と３−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸、化合物Ａ、実施例２５（２５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に、ＴＢＴＵ（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ）を添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として表題化合物（ＴＦＡ塩、２６ｍｇ、６２％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ7.94 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.66 (dd, 1H, J = 2.4, 13.0 Hz), 7.54 (m, 2H), 6.90-7.25 (m, 5H), 6.31 (d, 2H, J = 2.8 Hz), 3.37 (s, 2H); MS(ESI⁺) m/z 423 (M + H)⁺.

（実施例１３４）

Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド

４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（化合物Ｂ、実施例１３２、２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に、塩化２，６−ジフルオロベンゾイル（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を凍結乾燥して、白色のＴＦＡ塩を得て、それを重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、真空で濃縮して、白色の固体として表題化合物（１４ｍｇ、３７％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ8.15 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 2.4, 12.8 Hz), 7.40 (m, 4H), 7.04 (m, 2H), 6.69 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 6.52 (m, 1H); MS(ESI⁺) m/z 384 (M + H)⁺.

（実施例１３５）

Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ニコチンアミド

実施例１３４の調製に記載したものと類似の方法で、ＴＦＡ塩として表題化合物を単離し、市販され入手可能な塩化ニコチニルと４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（化合物Ｂ、実施例１３２）を用いて調製した。収率５５％。¹H NMR (CD₃OD)δ9.09 (s, 1H), 8.73 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.44 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 8.22 (dd, 1H, J = 2.4, 12.4 Hz), 7.40-7.80 (m, 4H), 6.79 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 3.6 Hz); MS(ESI⁺) m/z 349 (M + H)⁺.

（実施例１３６）

Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（６−（ピリジン−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド・トリフルオロ酢酸塩

３−フルオロ−４−（６−（ピリジン−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例１３１の化合物Ｄ）と３−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例２５の化合物Ａ）の無水ＤＭＦ（３ｍｌ）均一溶液に、窒素雰囲気下、室温でジイソプロピルエチルアミン（２６μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、その後、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を６３時間撹拌し、その後、クロロホルムとブラインに分配した。水層をクロロホルムで３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して揮発物を除去した。生じた残留物を分取ＨＰＬＣで精製した（ＹＭＣＳ１０ＯＤＳ、３０×５００ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含む５８％から９０％メタノール水溶液を３０分でグラジエント）。適切な画分を合わせ、凍結乾燥して、灰白色の固体として表題化合物（１８ｍｇ、３０％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ10.35 (br s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.80-8.65 (m, 2H), 8.36-8.29 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83-7.68 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.35-7.23 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 2H), 3.58 (s, 2H); HRMS(ESI), 501.1487 (M + H)⁺ calc, 501.1491 (M + H)⁺ found.

（実施例１３７）

２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−（ピリジン−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩

３−フルオロ−４−（６−（ピリジン−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、実施例１３１の化合物Ｄ）の無水クロロホルム（５ｍｌ）均一溶液に、窒素雰囲気下、室温でジイソプロピルエチルアミン（４９μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、その後、塩化２，６−ジフルオロベンゾイル（３３μｌ、０．２６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。混合物を８７時間撹拌し、その後、クロロホルムと重炭酸ナトリウム飽和水溶液とに分配した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、その後、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して揮発物を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製した（ＹＭＣＳ１０ＯＤＳ、３０×５００ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含む５８％から９０％メタノール水溶液を３０分でグラジエント）。適切な画分を合わせ、凍結乾燥して、白色の固体として表題化合物（２４ｍｇ、２１％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ9.20 (s, 1H), 8.85-8.78 (m, 1H), 8.65-8.60 (m, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.51-7.27 (m, 3H), 7.00-7.10 (m, 2H); HRMS(ESI), 462.1178 (M + H)⁺ calc, 462.1168 (M + H)⁺ found.

（実施例１３８）

１−（４−（５−（３−アセトアミドフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

Ａ）５−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン

メチル１−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピロロ−２−カルボキシレート（１０．０ｇ、５７．３ｍｍｏｌ、国際公開第０３／０９９２８６号、実施例９の化合物Ａ）のホルムアミド（４０ｍｌ）溶液を、１７０℃で１時間加熱し、次いで、１９０℃で１時間加熱した。室温に冷却すると、混合物は凝固した。生成物を酢酸エチルから再結晶することによって精製し、白色の固体として表題化合物（６．５３ｇ、６７％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ10.24 (br s, 1H), 7.48 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 2.8 Hz); MS(ESI⁺) m/z 170.1 (M + H)⁺.

Ｂ）４，５−ジクロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

５−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（５．００ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、窒素下、室温でジイソプロピルエチルアミン（５．１４ｍｌ、２９．５ｍｍｏｌ）、続いてオキシ塩化リン（ＩＩＩ）（８．２５ｍｌ、８８．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２０時間加熱し、その後、室温に冷却した。反応物を０℃で重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５００ｍｌ）にゆっくりと添加した。添加完了後、混合物を室温で３０分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮して、黄色の固体として粗生成物（３．７３ｇ、６７％）を得て、さらに精製することなくそれを用いた。¹H NMR (CDCl₃)δ8.03 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 2.8 Hz); MS(ESI⁺) m/z 188.1 (M + H)⁺.

Ｃ）５−クロロ−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の４，５−ジクロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３．７３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（３．４３ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５．４７ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、反応物をシリカゲルのショートプラグを通して酢酸エチルで濾過し、その後、真空で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）から再結晶して精製し、白色の固体として表題化合物（４．３７ｇ、７１％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ8.22-8.17 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.58 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 3.2 Hz); MS(ESI⁺) m/z 309.3 (M + H)⁺.

Ｄ）４−（５−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン

５−クロロ−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２．００ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）／ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）溶液に、亜鉛末（２．１２ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（１．７３ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で８時間撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して反応混合物をＭｅＯＨで濾過し、その後、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、次いでブライン（１×１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、淡黄色の固体として表題化合物（１．５１ｇ、８４％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ7.95 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 11.6, 2.6 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 3.92 (br s, 2H); MS(ESI⁺) m/z 279.2 (M + H)⁺.

Ｅ）Ｎ−（３−（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）アセトアミド

フラスコに酢酸パラジウム（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓリガンド（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）、４−（５−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（５６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−アセトアミドベンゼンボロン酸（７２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）、およびリン酸カリウム（１２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をその順序で入れた。フラスコに窒素を通気し、その後、ｔ−ＢｕＯＨ（０．４０ｍｌ）を添加した。混合物を８０℃で８時間加熱した。追加分の酢酸パラジウム（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓリガンド（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、および３−アセトアミドベンゼンボロン酸（７２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃でさらに９時間撹拌した。室温に冷却した後、ＭｅＯＨを用いて反応物を濾過し、リン酸カリウムを除去し、その後、真空で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、適切な画分を真空で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。生じた水層を、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥、真空で濃縮して、白色の固体として表題化合物（２０ｍｇ、２６％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ7.84-7.94 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.34-7.19 (m, 3H), 6.92 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.50 (dd, 1H, J = 12.4, 2.4 Hz), 6.46-6.43 (m, 1H), 2.04 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 378.3 (M + H)⁺.

Ｆ）１−（４−（５−（３−アセトアミドフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素
Ｎ−（３−（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液に、窒素下、室温で２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソシアネート（２５０μｌ、０．０６４ｍｍｏｌ、トルエン中０．２５Ｍ、実施例４の化合物Ｃ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、その後、真空で濃縮した。残留物をメタノールに懸濁し、濾過して、白色の固体として１４ｍｇ（４７％）の表題化合物を回収した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.09 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.25-8.21 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 7.51-7.38 (m, 7H), 7.23 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 7.13 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.10 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 557.4 (M + H)⁺.

実施例１３９〜１４４を実施例１３８と類似の方法で調製した。

（実施例１３９）

１−（３−フルオロ−４−（５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素
¹H NMR (DMSO-d₆)δ10.56 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.62-7.57 (m, 3H), 7.33 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.26-7.19 (m, 4H), 7.10 (m, 1H), 7.02 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 3.65 (s, 2H); MS(ESI⁺) m/z 500.3 (M + H)⁺.

（実施例１４０）

１−（３−フルオロ−４−（５−（チオフェン−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素
¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.05 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.12 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 12.4, 2 Hz), 7.62-7.49 (m, 3H), 7.39-7.36 (m, 3H), 7.21-7.16 (m, 3H), 3.76 (s, 2H); MS(ESI⁺) m/z 506.3 (M + H)⁺.

（実施例１４１）

１−（３−フルオロ−４−（５−（ピリミジン−５−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素
¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.10 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 9.18 (s, 1H), 8.37 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.31 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H, J = 12.4, 2 Hz), 7.58 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.44-7.40 (m, 4H), 7.23 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.80 (s, 2H); MS(ESI⁺) m/z 502.3 (M + H)⁺.

（実施例１４２）

１−（４−（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素
¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.04 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.17 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H, J = 13.2, 2 Hz), 7.38-7.35 (m, 4H), 7.18 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 3.75 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 519.3 (M + H)⁺.

（実施例１４３）

１−（３−フルオロ−４−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素
¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.04 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.05 (d, 2H, J = 2.4 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H, J = 12.4, 2 Hz), 7.52 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.39-7.36 (m, 3H), 7.18 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 2H); MS(ESI⁺) m/z 504.3 (M + H)⁺.

（実施例１４４）

１−（３−フルオロ−４−（５−（３−ニトロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素
¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.03 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.23 (s, 1H), 8.20-8.16 (m, 2H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.49 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.39-7.34 (m, 4H), 7.18 (t, 2H, J = 9.2 Hz), 3.75 (s, 2H); MS(ESI⁺) m/z 545.2 (M + H)⁺.

（実施例１４５）

１−（４−（５−（４−アミノフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニルカルバメート

実施例１３８の工程Ｅと類似の方法で調製して、黄色の油として表題化合物（４６％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ7.88 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.33-7.30 (m, 2H), 6.93 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 4 Hz), 6.60-6.47 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); MS(ESI⁺) m/z 436.4 (M + H)⁺.

Ｂ）１−（４−（５−（４−アミノフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素
実施例１３８の工程Ｆと類似の方法で調製して、Ｂｏｃ保護物（５１％）を得た。そのＢｏｃ保護物をエーテル（２ｍｌ）に懸濁し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を投入した。室温で１時間撹拌した後、反応物を真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）に懸濁、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５ｍｌ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。アセトニトリル（１ｍｌ）／水（３ｍｌ）から凍結乾燥して、薄茶色の固体として表題化合物（３８％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ10.95 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.98 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H, J = 12.4, 2 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.31-7.28 (m, 5H), 7.10 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.51 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.08 (s, 2H), 3.68 (s, 2H); MS(ESI⁺) m/z 515.3 (M + H)⁺.

（実施例１４６）

１−（４−（５−（（４−アミノシクロヘキシリデン）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

Ａ）４−（（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチレン）シクロヘキサノン

４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）シクロヘキサノン（Ｍｏｒｒｉｌｌ，Ｃ．およびＧｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３、６８、６０３１〜６０３４の手順に従って調製）を用い、実施例１３８の工程Ｅと類似の方法で調製して、黄色の油として表題化合物（１１％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ7.76 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.92 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.46-6.41 (m, 1H), 2.83 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.65 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.45-2.38 (m, 4H); MS(ESI⁺) m/z 353.2 (M + H)⁺.

Ｂ）１−（４−（５−（４−アミノフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

実施例１３８の工程Ｆと類似の方法で調製して、黄色の固体として表題化合物（３８％）を得た。¹H NMR (acetone-d₆)δ10.62 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 12.8, 2.4 Hz), 7.33-7.19 (m, 4H), 6.96-6.93 (m, 3H), 6.16 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.82 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.62 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.37 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.30 (t, 2H, J = 6.8 Hz); MS(ESI⁺) m/z 532.2 (M + H)⁺.

Ｃ）１−（４−（５−（（４−アミノシクロヘキシリデン）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素
１−（４−（５−（４−アミノフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素（２１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍｌ）およびＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液に、０℃で酢酸アンモニウム（３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を投入した。０℃で１時間撹拌した後、反応物を真空で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、適切な画分を真空で濃縮した。トルエンを添加し（２×５ｍｌ）、濃縮して過剰なＴＦＡを除去した。アセトニトリル（１ｍｌ）／水（３ｍｌ）から凍結乾燥して、白色の固体として表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１９％）。¹H NMR (CD₃OD)δ7.77 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.63 (dd, 1H, J = 12.8, 2.4 Hz), 7.29-7.14 (m, 4H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.91 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.67 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.21-2.05 (m, 2H), 1.46-1.30 (m, 4H); MS(ESI⁺) m/z 533.2 (M + H)⁺.

（実施例１４７）

Ｎ−（４−（５−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ニコチンアミド

ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−（５−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（１００ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、実施例１３８の化合物Ｄ）に、ニコチン酸（５３ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＤＩＰＥＡ（３００μｌ、１．８０ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＴＵ（１７３ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃ２０ｍｌで希釈し、１０％塩化リチウム水溶液（２×１０ｍｌ）、続いてブライン（１×１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色の固体として表題化合物（１２５ｍｇ、９１％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ10.75 (s, 1H), 9.14 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.80 (dd, 1H, J = 4.8, 1.2 Hz), 8.34-8.31 (m, 1H), 8.18 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.17 (s, 1H), 7.96 (dd, 1H, J = 12.8, 2 Hz), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.54 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 2.8 Hz); MS(ESI⁺) m/z 383.9 (M + H)⁺.

（実施例１４８）

Ｎ−（４−（５−（（４−アミノシクロヘキシリデン）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ニコチンアミド

Ａ）Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（（４−オキソシクロヘキシリデン）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）ニコチンアミド

実施例１３８の工程Ｅと類似の方法で調製して、黄色の固体として表題化合物（６６％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ10.75 (s, 1H), 9.14 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.82 (dd, 1H, J = 4.8, 1.2 Hz), 8.36-8.33 (m, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.10 (s, 1H), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.54 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.92 (s, 1H), 2.90 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.74 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.51 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.42 (t, 2H, J = 6.8 Hz); MS(ESI⁺) m/z 458.2 (M + H)⁺.

Ｂ）Ｎ−（４−（５−（（４−アミノシクロヘキシリデン）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
実施例１４６の工程Ｃと類似の方法で調製して、淡黄色の固体として表題化合物のＴＦＡ塩を得た（６％）。¹H NMR (CD₃OD)δ9.15 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.84-7.76 (m, 4H), 7.48 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 8 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 4 Hz), 6.67 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.48-2.05 (m, 4H), 1.47-1.20 (m, 4H); MS(ESI⁺) m/z 459.2 (M + H)⁺.

（実施例１４９）

Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（５−（（４−オキソシクロヘキシリデン）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド

実施例１３８の工程Ｅと類似の方法でＳｕｚｕｋｉカップリングし、続いて実施例１３３の工程Ａと同様にマロンアミドを形成することによって、黄色の固体として表題化合物（３９％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ10.55 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.11 (s, 1H), 7.86 (dd, 1H, J = 12.4, 2.8 Hz), 7.52 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.09 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.93 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.91 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.73 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.53 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.45 (t, 2H, J = 6.8 Hz); MS(ESI⁺) m/z 532.3 (M + H)⁺.

（実施例１５０）

Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（５−（（４−ヒドロキシシクロヘキシリデン）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド

メタノール（２ｍｌ）中のＮ^１−（３−フルオロ−４−（５−（（４−オキソシクロヘキシリデン）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例１４９）に、０℃でスパチュラ先端量の水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、その後、塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、０℃で５分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、灰白色の固体として表題化合物（３０ｍｇ、３７％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ10.57 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.10 (s, 1H), 7.86 (dd, 1H, J = 12.8, 2.4 Hz), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.53 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.99 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.64 (s, 1H), 4.65 (br s, 1H), 3.76-3.75 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.27-2.24 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.46-1.41 (m, 2H); MS(ESI⁺) m/z 534.3 (M + H)⁺.

（実施例１５１）

Ｎ^１−（４−（５−（（４−アミノシクロヘキシリデン）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド

実施例１４６の工程Ｃと類似の方法で調製して、白色の固体として表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１２％）。¹H NMR (DMSO-d₆)δ10.51 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.99 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H, J = 12.8, 2 Hz), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.38 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.90 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.59 (s, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.95-3.00 (m, 1H), 2.20-2.41 (m, 2H), 1.96-2.11 (m, 2H), 1.32-1.39 (m, 2H), 1.17-1.13 (m, 2H); MS(ESI⁺) m/z 533.3 (M + H)⁺.

（実施例１５２）

Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（５−（（４−（メチルアミノ）シクロヘキシリデン）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド・トリフルオロ酢酸塩

ジクロロエタン（１ｍｌ）中のＮ^１−（３−フルオロ−４−（５−（（４−オキソシクロヘキシリデン）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、実施例１４９）に、メチルアミン（２３μｌ、０．０４５ｍｍｏｌ、２ＭＴＨＦ）、酢酸（２．６μｌ、０．０４５ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応を５％重炭酸ナトリウム水溶液（１ｍｌ）でクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、適切な画分を真空で濃縮した。トルエンを添加し（２×４ｍｌ）、濃縮して過剰なＴＦＡを除去した。アセトニトリル（１ｍｌ）／水（３ｍｌ）から凍結乾燥して、白色の固体として表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１１ｍｇ、４４％）。¹H NMR (DMSO-d₆)δ10.51 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H, J = 12.8, 2 Hz), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.40 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.90 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.60 (s, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.10-3.13 (m, 1H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.52-2.39 (m, 4H), 2.23-2.21 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 3H), 1.36-1.31 (m, 2H); MS(ESI⁺) m/z 547.1 (M + H)⁺.

（実施例１５３）

Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシリデン）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド・トリフルオロ酢酸塩

ＴＨＦ（１ｍｌ）中のＮ^１−（３−フルオロ−４−（５−（（４−オキソシクロヘキシリデン）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、実施例１４９）に、０℃でメチルリチウム（７６μｌ、０．０７６ｍｍｏｌ、１ＭＴＨＦ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応をブライン（１ｍｌ）でクエンチした。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、適切な画分を真空で濃縮した。トルエンを添加し（２×２ｍｌ）、濃縮して過剰なＴＦＡを除去した。アセトニトリル（１ｍｌ）／水（３ｍｌ）から凍結乾燥して、淡黄色の固体として表題化合物のＴＦＡ塩を得た（３ｍｇ、２１％）。¹H NMR (DMSO-d₆)δ10.45 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.96 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H, J = 12.8, 2 Hz), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.40 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.87 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.51 (s, 1H), 4.20 (br s, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.60-2.45 (m, 3H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.56-1.52 (m, 2H), 1.41-1.36 (m, 2H), 1.07 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 548.3 (M + H)⁺.

（実施例１５４）

Ｎ^１−（４−（５−（（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド・トリフルオロ酢酸塩

Ａ）５−ブロモメチル−４−クロロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

ＣＣｌ_４（８０ｍｌ）中の４−クロロ−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２．０ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ、国際公開第０３／０４２１７２号）とＡＩＢＮ（１９５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下、１００℃に５分間加熱し、ＮＢＳ（２．５５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、その後、室温に冷却し、濾過した。ＣＣｌ_４層を希ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、所望の生成物（２．７０ｇ、９２％）を得た。

Ｂ）（４−クロロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イルメチル）−トリエチルアンモニウムブロミド

ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＥｔ_３Ｎ（５ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）、５−ブロモメチル−４−クロロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。固体を濾過し、ＴＨＦとＥｔ_２Ｏで洗い流し、乾燥して、所望の生成物（３．３８ｇ、８９％）を得た。分析ＨＰＬＣ保持時間＝０．７７６分（ＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ、４分で０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水溶液、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）。MS(ESI⁺) m/z 267 (M + H)⁺.

Ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル１−（（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イルカルバメート

ＴＨＦ（５ｍｌ）中の４−アミノ−２−フルオロフェノール（８２ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）に、窒素下、−７８℃でＮａＨＭＤＳ（６５０μｌ、０．６５０ｍｍｏｌ、１Ｍヘキサン）を添加した。−７８℃で２０分間撹拌した後、フラスコを０℃の浴に移し、固体Ｎ−（（４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）−トリエチルアンモニウムブロミド（２００ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）をすぐに加えた。反応物を室温に温め、２時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（２８０μｌ、１．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（１２９ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびＤＭＦ（２ｍｌ）を添加した。反応物を１２０℃に４時間加熱した。室温に冷却後、反応物を真空で濃縮し、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。適切な画分を真空で濃縮した。トルエンを添加し（２×２ｍｌ）、濃縮して、黄色の固体として表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１００ｍｇ、２７％）。¹H NMR (CD₃OD)δ8.09 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.23-7.13 (m, 2H), 6.83-6.61 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.30-3.19 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 2H), 1.49-1.45 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); MS(ESI⁺) m/z 457.5 (M + H)⁺.

Ｄ）Ｎ^１−（４−（５−（（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例１３３の工程Ａと類似の方法で調製した。得られたＢｏｃ保護物を０℃でエーテル（１ｍｌ）に溶解し、ジオキサン（３ｍｌ）中の４ＮＨＣｌを投入した。０℃で３時間撹拌した後、反応物を真空で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、適切な画分を真空で濃縮した。トルエンを添加し（２×２ｍｌ）、濃縮して、白色の固体として表題化合物のＴＦＡ塩を得た（４ｍｇ、１２％）。¹H NMR (DMSO-d₆)δ10.49 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 12.8, 2.4 Hz), 7.57-7.56 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 3H), 4.57 (s, 2H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.53-2.50 (m, 2H), 2.00-1.97 (m, 2H), 1.72-1.67 (m, 2H); MS(ESI⁺) m/z 536.5 (M + H)⁺.

（実施例１５５）

１−（４−（５−（（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素・トリフルオロ酢酸塩

ジクロロメタン（１ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イルカルバメート（５０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、実施例１５４の化合物Ｃ）に、０℃で２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソシアネート（２９０μｌ、０．０８８ｍｍｏｌ、トルエン中０．３Ｍ、実施例４の化合物Ｃ）を添加した。反応物を０℃で０．５時間撹拌し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で直接精製して、無色の油としてＢｏｃ保護物（３３ｍｇ、５９％）を得た。Ｂｏｃ保護物を０℃でエーテル（２ｍｌ）に懸濁し、ジオキサン（５ｍｌ）中の４ＮＨＣｌを投入した。０℃で１．５時間撹拌した後、反応物を真空で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、適切な画分を真空で濃縮した。トルエンを添加し（２×２ｍｌ）、濃縮して、白色の固体として表題化合物のＴＦＡ塩を得た（３ｍｇ、８％）。¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.01 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.21-8.18 (m, 2H), 7.73 (dd, 1H, J = 12.8, 2.4 Hz), 7.48-7.33 (m, 4H), 7.18-7.11 (m, 3H), 4.57 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.59-3.48 (m, 2H), 3.13-3.06 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.71-1.55 (m, 2H); MS(ESI⁺) m/z 535.3 (M + H)⁺.

（実施例１５６）

１−（３−フルオロ−４−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

Ａ）１−（３−フルオロ−４−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

実施例１５４の工程Ｃと類似の方法で調製して、茶色の固体として表題化合物のＴＦＡ塩を得た（９％）。¹H NMR (CD₃OD)δ7.90 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.17 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 11.6, 2.4 Hz), 6.72-6.69 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.40-3.31 (m, 8H), 2.79 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 357.3 (M + H)⁺.

Ｂ）１−（３−フルオロ−４−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素
実施例１５５と類似の方法で調製して、白色の固体として表題化合物（８３％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ7.80 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.62 (dd, 1H, J = 12.4, 2.4 Hz), 7.27-7.17 (m, 4H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.84 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 3.94 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.70-2.45 (m, 8H), 2.26 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 536.2 (M + H)⁺.

（実施例１５７）

１−（３−フルオロ−４−（５−（モルホリノメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

Ａ）３−フルオロ−４−（５−（モルホリノメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン

実施例１５４の工程Ｃと類似の方法で調製して、薄茶色の固体として表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１０％）。¹H NMR (CD₃OD)δ7.98 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.11 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.62 (dd, 1H, J = 12.4, 2.8 Hz), 6.60-6.57 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.68-3.61 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.22-3.20 (m, 2H); MS(ESI⁺) m/z 344.3 (M + H)⁺.

Ｂ）１−（３−フルオロ−４−（５−（モルホリノメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素
実施例１５５と類似の方法で調製して、白色の固体として表題化合物（８３％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ7.89 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 12.4, 2.4 Hz), 7.30-7.19 (m, 4H), 7.01-6.94 (m, 3H), 4.28 (s, 2H), 3.70-3.76 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H); MS(ESI⁺) m/z 523.2 (M + H)⁺.

（実施例１５８）

１−（４−（５−（（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル１−（（４−（４−アミノフェニルアミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イルカルバメート

実施例１５４の工程Ｃと類似の方法で調製して、黄色の油として表題化合物のＴＦＡ塩を得た（３８％）。¹H NMR (CD₃OD)δ7.57 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.24-7.21 (m, 2H), 6.71-6.68 (m, 2H), 6.45 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 3.67 (s, 2H), 3.34-3.28 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 2H), 1.80-1.77 (m, 2H), 1.41-1.33 (m, 2H), 1.32 (s, 9H); MS(ESI⁺) m/z 438.3 (M + H)⁺.

Ｂ）１−（４−（５−（（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素
実施例１５５と類似の方法で調製して、灰白色の固体として表題化合物（４７％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.01 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.00-7.89 (m, 2H), 7.61-7.59 (m, 3H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.19-1.90 (m, 6H); MS(ESI⁺) m/z 517.3 (M + H)⁺.

（実施例１５９）

Ｎ−（４−（５−（（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド

実施例１４７と類似の方法で調製して、白色の固体として表題化合物のＴＦＡ塩を得た（５％）。¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.10 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 2H), 7.82 (dd, 1H, J = 12.8, 2.4 Hz), 7.49 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.14-7.09 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.54-3.48 (m, 3H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H); MS(ESI⁺) m/z 497.2 (M + H)⁺.

（実施例１６０）

１−（３−フルオロ−４−（５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

Ａ）３−フルオロ−４−（５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン

実施例１５４の工程Ｃと類似の方法で調製して、黄色の油として表題化合物を得た。MS(ESI⁺) m/z 443.3 (M + H)⁺.

Ｂ）１−（３−フルオロ−４−（５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素
実施例１５５と類似の方法で調製して、白色の固体として表題化合物（６％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.00 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.71 (dd, 1H, J = 12.8, 2.4 Hz), 7.42 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.11 (t, 2H, J = 9.2 Hz), 7.03 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.66-3.59 (m, 4H), 3.32-3.05 (m, 4H); MS(ESI⁺) m/z 522.3 (M + H)⁺.

（実施例１６１）

１−（３−フルオロ−４−（５−（（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

Ａ）Ｎ−（（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン

実施例１５４の工程Ｃと類似の方法で調製して、黄色の油として表題化合物（３８％）を得た。MS(ESI⁺) m/z 471.3 (M + H)⁺.

Ｂ）１−（３−フルオロ−４−（５−（（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素
実施例１５５と類似の方法で調製して、白色の固体として表題化合物（３２％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.00 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.71 (dd, 1H, J = 12.4, 2 Hz), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.16-7.06 (m, 3H), 4.44 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.64-3.59 (m, 4H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.19-2.15 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 2H); MS(ESI⁺) m/z 550.3 (M + H)⁺.

（実施例１６２）

１−（４−（５−（（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート

実施例１５４の工程Ｃと類似の方法で調製して、黄色の油として表題化合物（２９％）を得た。MS(ESI⁺) m/z 471.3 (M + H)⁺.

Ｂ）１−（４−（５−（（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素
実施例１５５と類似の方法で調製して、白色の固体として表題化合物（２６％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.01 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.66 (dd, 1H, J = 13.2, 2.4 Hz), 7.36-7.28 (m, 4H), 7.09 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 3.77 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.84-3.82 (m, 2H), 2.38-2.36 (m, 1H), 1.88 (t, 2H, J = 10 Hz), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.20-1.01 (m, 4H); MS(ESI⁺) m/z 550.2 (M + H)⁺.

（実施例１６３）

（Ｒ）−１−（４−（５−（（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

Ａ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）ピロリジン−３−イルカルバメート

実施例１５４の工程Ｃと類似の方法で調製して、黄色の油として表題化合物（３０％）を得た。MS(ESI⁺) m/z 443.3 (M + H)⁺.

Ｂ）（Ｒ）−１−（４−（５−（（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素
実施例１５５と類似の方法で調製して、白色の固体として表題化合物（１１％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ10.54 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 12.4, 2 Hz), 7.40-7.26 (m, 3H), 7.13-7.07 (m, 3H), 6.84 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 3.90 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.67-2.41 (m, 3H), 2.20-2.16 (m, 2H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.32-1.29 (m, 1H); MS(ESI⁺) m/z 522.2 (M + H)⁺.

（実施例１６４）

（Ｓ）−１−（４−（５−（（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

Ａ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）ピロリジン−３−イルカルバメート

Ｂ）（Ｓ）−１−（４−（５−（（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素
実施例１５５と類似の方法で調製して、白色の固体として表題化合物（７％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ10.54 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 12.4, 2 Hz), 7.40-7.26 (m, 3H), 7.13-7.07 (m, 3H), 6.84 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 3.90 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.67-2.41 (m, 3H), 2.20-2.16 (m, 2H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.32-1.29 (m, 1H); MS(ESI⁺) m/z 522.2 (M + H)⁺.

（実施例１６５）

（Ｓ）−１−（４−（５−（（３−アミノピペリジン−１−イル）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

Ａ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イルカルバメート

実施例１５４の工程Ｃと類似の方法で調製して、黄色の油として表題化合物（４０％）を得た。MS(ESI⁺) m/z 457.3 (M + H)⁺.

Ｂ）（Ｓ）−１−（４−（５−（（３−アミノピペリジン−１−イル）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素
実施例１５５と類似の方法で調製して、白色の固体として表題化合物のＴＦＡ塩を得た（２９％）。¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.00 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H, J = 12.4, 2 Hz), 7.41 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.11 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 4.58 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.66-3.30 (m, 5H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.67-1.53 (m, 1H), 1.40-1.32 (m, 1H); MS(ESI⁺) m/z 536.2 (M + H)⁺.

（実施例１６６）

１−（３−フルオロ−４−（５−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素・トリフルオロ酢酸塩

Ａ）５−メチル−４−メチルスルファニル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

０℃で、Ｎ_２をスパージした４−クロロ−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（４．０２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、国際公開第０３／０４２１７２号）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に、ＮａＳＭｅ（１．８５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を添加した。スパージングを５分間継続した。その後、反応混合物を室温で一晩撹拌し、容量約５０ｍｌに真空で濃縮し、Ｈ_２Ｏ（２８０ｍｌ）で希釈し、０℃で撹拌した。固体を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥して、所望の生成物（３．９１ｇ、９１％）を得た。分析ＨＰＬＣ保持時間＝３．３８分（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、４分で０．２％リン酸を含有する１０〜９０％メタノール水溶液、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）。MS(ESI⁺) m/z 180 (M + H)⁺.

Ｂ）１−（（４−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）ピペリジン−４−オール

５−メチル−４−メチルスルファニル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２１８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、およびＡＩＢＮ（スパチュラ先端量）の四塩化炭素（４ｍｌ）溶液を、８０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、溶液を濾過して、スクシンイミドを除去した。濾液に、４−ヒドロキシピペリジン（１２６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）とＤＩＰＥＡ（２１４μｌ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、その後、真空で濃縮した。残留物をメタノールに懸濁し、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、無色の固体として表題化合物（２２９ｍｇ、７４％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ8.25 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J = 2 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 2 Hz), 4.54 (br s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.48-3.44 (m, 1H), 2.75-2.71 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.10-2.08 (m, 2H), 1.70-1.68 (m, 2H), 1.38-1.36 (m, 2H); MS(ESI⁺) m/z 279.3 (M + H)⁺.

Ｃ）１−（（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）ピペリジン−４−オール

ジクロロメタン（７ｍｌ）中の１−（（４−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）ピペリジン−４−オール（１８８ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）に、０℃でＴＦＡ（７８μｌ、１．０１ｍｍｏｌ）、続いてｍ−ＣＰＢＡ（１６６ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ、純度〜７０％）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。エーテル（２０ｍｌ）を添加し、その後、デカントして安息香酸を除去した。生じた粗スルホキシドを、高真空下で乾燥した。４−アミノ−２−フルオロフェノール（３４３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却し、ＮａＨＭＤＳ（２．７ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を投入した。０℃で５分間撹拌した後、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の粗スルホキシドを加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に懸濁し、水（１０ｍｌ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、適切な画分を真空で濃縮して、メタノールを除去した。得られた水溶液を、５％重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性とし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して、白色の固体として３６ｍｇ（１５％）の表題化合物を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ8.04 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.02 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.51 (dd, 1H, J = 12.8, 2.8 Hz), 6.46-6.42 (m, 1H), 5.45 (br s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.76-2.71 (m, 2H), 2.12-2.06 (m, 2H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.41-1.38 (m, 2H); MS(ESI⁺) m/z 358.4 (M + H)⁺.

Ｄ）１−（３−フルオロ−４−（５−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素・トリフルオロ酢酸塩
実施例１５５と類似の方法で調製して、白色の固体として表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１２％）。¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.00 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 7.41-7.28 (m, 4H), 7.11-7.08 (m, 3H), 4.59-4.54 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.60-3.00 (m, 5H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.53-1.48 (m, 1H); MS(ESI⁺) m/z 537.2 (M + H)⁺.

（実施例１６７）

１−（３−フルオロ−４−（５−（（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート

実施例１６６の工程Ａと類似の方法で調製して、無色の油として表題化合物（５０％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ8.14 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 4.21 (s, 2H), 4.10-4.07 (m, 2H), 2.83-2.77 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.99-1.97 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.34-1.31 (m, 2H); MS(ESI⁺) m/z 378.3 (M + H)⁺.

Ｂ）４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−メチルスルファニル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（メチルチオ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１２０μｌ、０．８３４ｍｍｏｌ）、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３４ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で８時間撹拌した後、反応物を塩化メチレン（２０ｍｌ）で希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍｌ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、無色の油として表題化合物（２０７ｍｇ、７８％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ8.01 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 4.71 (s, 2H), 4.06-4.04 (m, 3H), 2.68-2.61 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.35 (s, 18H); MS(ESI⁺) m/z 478.2 (M + H)⁺.

Ｃ）４−｛［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イルメチル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

実施例１６６の工程Ｃと類似の方法で調製して、無色の油として表題化合物（４３％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ7.84 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.98 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.47-6.41 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.10-4.04 (m, 2H), 3.77-3.75 (m, 1H), 2.62-2.60 (m, 2H), 1.71-1.38 (m, 4H), 1.35 (s, 18H); MS(ESI⁺) m/z 557.2 (M + H)⁺.

Ｄ）１−（３−フルオロ−４−（５−（（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素
実施例１５５と類似の方法で調製して、白色の固体として表題化合物（３４％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.01 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.71 (dd, 1H, J = 12.4, 2 Hz), 7.42-7.28 (m, 4H), 7.18-7.08 (m, 3H), 4.51 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.50-3.29 (m, 3H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H); MS(ESI⁺) m/z 536.2 (M + H)⁺.

（実施例１６８）

１−（４−（５−（（３−アミノプロピルアミノ）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチルアミノ）プロピルカルバメート

実施例１６６の工程Ｂと類似の方法で調製して、黄色の固体として表題化合物（５１％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ8.16 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 4.30 (s, 2H), 3.14 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.83 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.72 (s, 3H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); MS(ESI⁺) m/z 352.3 (M + H)⁺.

Ｂ）｛３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−メチルスルファニル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

実施例１６７の工程Ｂと類似の方法で調製して、淡黄色の油として表題化合物（７７％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ8.14 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 2 Hz), 4.88 (s, 2H), 3.29-3.25 (m, 2H), 3.04-3.02 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.42 (s, 9H); MS(ESI⁺) m/z 452.2 (M + H)⁺.

Ｃ）（３−｛［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イルメチル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

実施例１６６の工程Ｃと類似の方法で調製して、無色の油として表題化合物（２９％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ7.85 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.00 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.62 (dd, 1H, J = 12.8, 2.4 Hz), 6.54-6.51 (m, 1H), 4.72 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 2H), 3.02-3.00 (m, 2H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.35 (s, 9H); MS(ESI⁺) m/z 531.2 (M + H)⁺.

Ｄ）１−（４−（５−（（３−アミノプロピルアミノ）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素
実施例１５５と類似の方法で調製して、白色の固体として表題化合物（１７％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.01 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.68 (dd, 1H, J = 12.8, 2.4 Hz), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.13 (t, 2H, J = 9.2 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 3.68 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.28-2.20 (m, 2H), 1.35-1.30 (m, 2H); MS(ESI⁺) m/z 510.2 (M + H)⁺.

（実施例１６９）

１−（４−（５−（（３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（４−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メチルカルバメート

実施例１６６の工程Ｂと類似の方法で調製して、白色の固体として表題化合物（３１％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ8.12 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 4.07 (s, 2H), 3.46 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.34-3.33 (m, 1H), 3.20-3.18 (m, 2H), 3.08 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.65 (s, 3H), 1.44 (s, 9H); MS(ESI⁺) m/z 364.3 (M + H)⁺.

Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メチルカルバメート

実施例１６６の工程Ｃと類似の方法で調製して、茶色の固体として表題化合物（３３％）を得た。MS(ESI⁺) m/z 443.2 (M + H)⁺.

Ｃ）１−（４−（５−（（３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素
実施例１５５と類似の方法で調製して、白色の固体として表題化合物（４％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.02 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.18-8.15 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H, J = 12.8, 2.4 Hz), 7.45-7.28 (m, 4H), 7.18-7.08 (m, 3H), 4.67 (s, 2H), 4.44-4.41 (m, 2H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.10-2.97 (m, 3H); MS(ESI⁺) m/z 522.3 (M + H)⁺.

（実施例１７０）

１−（４−（５−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

Ａ）（３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−１−（（４−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）ピペリジン−３−オール

実施例１６６の工程Ｂと類似の方法で調製して、黄色の泡状物として表題化合物（６５％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ8.36 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 3.92-3.88 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.08-2.90 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.14-2.10 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.47-1.44 (m, 1H); MS(ESI⁺) m/z 320.2 (M + H)⁺.

Ｂ）（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）−４−アジドピペリジン−３−オール

実施例１６６の工程Ｃと類似の方法で調製して、茶色の固体として表題化合物（２４％）を得た。MS(ESI⁺) m/z 399.2 (M + H)⁺.

Ｃ）１−（４−（５−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素
実施例１５５と類似の方法でアシル尿素を調製し、対応するアジド（４８％）を得た。MS(ESI⁺) m/z 578.16 (M + H)⁺.次いで、アジド（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を０℃で酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解し、トリメチルホスフィン（０．１１ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ）、続いて水（１滴）を投入した。室温で３時間撹拌した後、反応物を真空で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。適切な画分を真空で濃縮し、トルエンを添加し（２×２ｍｌ）、濃縮して、白色の固体として表題化合物のＴＦＡ塩を得た（８ｍｇ、１７％）。¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.00 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.18-8.16 (m, 2H), 7.72 (dd, 1H, J = 12.8, 2.4 Hz), 7.36-7.28 (m, 4H), 7.14-7.09 (m, 3H), 4.62 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.22-2.85 (m, 6H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.68-1.65 (m, 1H); MS(ESI⁺) m/z 510.2 (M + H)⁺.

（実施例１７１）

１−（４−（５−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

Ａ）１−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）−３−（４−ニトロフェニル）尿素

ｐ−ニトロアニリン（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）撹拌溶液に、室温で２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソシアネート（２ｍｌ、トルエン中０．３２Ｍ、実施例４の化合物Ｃ）を添加した。１８時間後、混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解した。その溶液を、加熱せずにロータリーエバポレータでゆっくりと濃縮した。沈殿物の形成が始まったときに、フラスコをロータリーエバポレータから外し、２時間静置した。形成した固体を濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄、真空で乾燥して、淡黄色の結晶化合物（２００ｍｇ、４４％）を得た。MS(ESI⁺) m/z 318.3 (M + H) ⁺.

Ｂ）１−（４−アミノフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

１−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）−３−（４−ニトロフェニル）尿素（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（１５ｍｇ）を添加し、バルーンを用いてフラスコに水素を充填した。混合物を１８時間撹拌し、濾過し、触媒を酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、固体を得て、それを少量のエーテルで粉砕し、真空で乾燥して、淡黄色の固体として所望の化合物（１８０ｍｇ）を得た。MS(ESI⁺) m/z 287.4 (M + H) ⁺.

Ｃ）Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（４−（４−（３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）ウレイド）フェニルアミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）エタンアミニウムブロミド

（４−クロロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イルメチル）−トリエチルアンモニウムブロミド（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、実施例１５４の化合物Ｂ）のクロロホルム（１．５ｍｌ）溶液に、１−（４−アミノフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、真空で濃縮、残留物をアセトニトリルで粉砕した。得られた固体を精製せずに次の工程に用いた。

Ｄ）１−（４−（５−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素
粗Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（４−（４−（３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）ウレイド）フェニルアミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）エタンアミニウムブロミドのクロロホルム（３ｍｌ）溶液に、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アジドピペリジン−３−オール（０．２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、国際公開第０４／０５８１４４号）とトリエチルアミン（０．２ｍｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、室温に冷却、その後、水で洗浄した。水層をクロロホルム（３×８ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空で濃縮して、黄色の固体として粗生成物を得た。

上述の粗固体をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（８０ｍｇ）と水（０．０２ｍｌ）を添加し、生じた反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。適切な画分を回収し、濃縮し、１ＮＨＣｌ（２ｍｌ）で処理した。溶液を真空で濃縮し、水に溶解し、凍結乾燥して、白色の固体として表題化合物（４８ｍｇ、３工程で４７％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ7.87 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.28 (dd, 2H , J = 5.4, 8.4 Hz), 7.06 (s, 1H), 6.98 (t, 2 H, J = 8.7 Hz ), 4.7 (br s, 2H), 3.9 (br s, 2H ), 3.63 (s, 2H ), 3.56 (br s, 2H), 3.20-3.10 (br s, 2H), 2.99-2.87 (br s, 1H), 2.96 (br d, 1H, J = 10.8 Hz), 1.91 (br t, J = 10.8 Hz); MS(ESI⁺) m/z 533.4 (M + H) ⁺.

（実施例１７２）

１−（４−（５−（（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

塩化メチレン（１ｍｌ）中の１−（４−（５−（（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、実施例１５５）に、ピリジン（６μｌ、０．０６７ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（５μｌ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加え、反応物を可溶化した。室温で２時間撹拌した後、追加分のピリジン（６μｌ）と塩化アセチル（５μｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、１０％塩化リチウム水溶液、続いてブライン（それぞれ１×５ｍｌ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。適切な画分を真空で濃縮し、トルエンを添加し（２×２ｍｌ）、濃縮して、白色の固体として表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１５ｍｇ、３９％）。¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.00 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.71 (dd, 1H, J = 12.4, 2.4 Hz), 7.43-7.28 (m, 4H), 7.14-7.07 (m, 3H), 4.54 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.45-2.42 (m, 3H), 3.12-3.10 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.52-1.50 (m, 2H); MS(ESI⁺) m/z 578.2 (M + H)⁺.

（実施例１７３）

Ｎ^１−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（３−メトキシフェニル）マロンアミド・トリフルオロ酢酸塩

Ａ）３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸

４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（９００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、実施例１３２の化合物Ｂ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）溶液に、−４０℃でエチル３−クロロ−３−オキソプロパノエート（５５５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、続いてピリジン（１ｍｌ）を添加した。生じた混合物を−４０℃で１時間撹拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈、飽和ＫＨ_２ＰＯ_４で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。混合物を２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出して、シリカゲルのショートパッドを通して濾過し、茶色の油（１．１ｇ）を得た。そのエステルを０℃で１時間ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）およびＮａＯＨ（Ｈ_２Ｏ中１Ｎ、１５ｍｌ）中でけん化し、１ＮＨＣｌでｐＨ４に中和した。反応混合物から減圧下でＥｔＯＨを除去し、濾過によって固体を回収した。次いで、その固体をＨ_２Ｏで洗い流し、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、ベージュ色の固体として表題化合物（６７０ｍｇ、５５％）を得た。LC/MS(ESI⁺) m/z 330 (M + H)⁺.

Ｂ）Ｎ^１−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（３−メトキシフェニル）マロンアミド・トリフルオロ酢酸塩
３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸（１６．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍｌ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、続いて３−メトキシベンゼンアミン（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（３ｍｇ）を添加した。混合物を４５℃で４時間加熱した。所望の生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として表題化合物（１７ｍｇ、６２％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ8.15 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 11.8, 2.2 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.12 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 7.00 (dd, 1H, J = 8.3, 1.1 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 6.60 (dd, 1H, J = 8.3, 2.2 Hz ), 6.51 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 3.90 (s, 3H); LCMS(ESI⁺) m/z 435 (M + H)⁺.

（実施例１７４〜２３６）
第３表に例示した実施例１７４〜２３６を、ＤＭＦ中ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、およびＤＭＡＰの存在下、３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸（実施例１７３の化合物Ａ）および対応するアミンから調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡ、１０分で３５〜９０％ＭｅＯＨグラジエント、２０×１００ｍｍ５μｍＹＭＣＯＤＳ−Ａカラム）。１つまたは複数の所望の画分を遠心分離蒸発し、秤量し、ＬＣＭＳ（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡ）で分析した。

（実施例２３７）

２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド・塩酸塩

Ａ）４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン

４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．０５ｇ、２０ｍｍｏｌ、Ｔｈｉｂａｕｌｔ，Ｃ．等、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３、５、５０２３に従って調製）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、Ｎ_２下、−４０℃でＮａＨ（鉱物油中６０％、８８０ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、その後、−４０℃に冷却した。この溶液に（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（３．６７ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌで２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン、続いてＥｔ_２Ｏで溶出）で精製して、油として所望の生成物（５．６ｇ、定量収率）を得た。LC/MS(ESI⁺) m/z 283 (M + H)⁺.

Ｂ）４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルボロン酸

４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５６５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、Ｎ_２下、−４０℃でｎ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中２．０Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−４０℃で１時間撹拌し、その後、ホウ酸トリイソプロピル（４８９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。その溶液にＨ_２Ｏ中１ＮＨＣｌ（２０ｍｌ）を添加し、混合物を２０分間撹拌、Ｋ_２ＨＰＯ_４飽和水溶液で中和し、エーテルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過および減圧下で濃縮後、薄いベージュ色の固体として表題化合物を得た（６４０ｍｇ、定量収率）。LC/MS(ESI⁺) m/z 327 (M + H)⁺.

Ｃ）４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン

ＤＭＥ（５０ｍｌ）中の４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルボロン酸（５．５５ｇ、１７ｍｍｏｌ）、３−ヨードピリジン（６．９７ｇ、３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（４０５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、およびＫ_３ＰＯ_４（Ｈ_２Ｏ中２Ｍ、３４ｍｍｏｌ）の混合物に１０分間アルゴンを通気し、一晩、加熱還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｋ_２ＨＰＯ_４飽和水溶液で洗浄した。表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、油として所望の生成物（３．２ｇ、収率５２％）を得た。LC/MS(ESI⁺) m/z 361 (M + H)⁺.

Ｄ）３−フルオロ−４−（２−（ピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン

ＮＭＰ（１５ｍｌ）中の４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（２．７９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３．５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、１８５℃で３日間、封管で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドを通して濾過した（ＥｔＯＡｃ）。濾液を５％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２から５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、薄茶色の固体として所望の生成物（２９５ｍｇ、７．４％）を得た。LC/MS(ESI⁺) m/z 451 (M + H)⁺.

Ｅ）３−フルオロ−４−（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン

ＴＨＦ（４ｍｌ）中の３−フルオロ−４−（２−（ピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（２７５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、４ｍｌ）、および１，２−ジアミノエタン（０．２ｍｌ）の混合物を、６５℃で２４時間加熱した。溶媒を真空で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色の固体として所望の生成物（１８０ｍｇ、９２％）を得た。LC/MS(ESI⁺) m/z 321 (M + H)⁺.

Ｆ）２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド・塩酸塩
３−フルオロ−４−（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（１５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、０℃で塩化２，６−ジフルオロベンゾイル（１０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、真空で濃縮し、生じた残留物を分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を凍結乾燥して、白色のＴＦＡ塩を得て、それを１ＮＨＣｌ（０．２ｍｌ）を含む少量のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏに溶解した。その後、この溶液を凍結乾燥して、黄色の固体として表題化合物を得た（ＨＣｌ塩、１２ｍｇ、４８％）。¹H NMR (CD₃OD)δ9.29 (s, 1H), 8.85 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 8.74 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 8.01 (dd, 1H, J = 8.4, 5.6 Hz), 7.88 (dd, 1H, J = 12.4, 2.4 Hz), 7.50-7.35 (m, 4H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.73 (d, 1H, J = 6.4 Hz); LC/MS(ESI⁺) m/z 461 (M + H)⁺.

（実施例２３８）

Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ニコチンアミド

実施例２３７と類似の方法で調製した。¹H NMR (CD₃OD)δ9.36 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.00-8.90 (m, 3H), 8.79 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.31 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 8.12-8.05 (m, 2H), 7.99 (dd, 1H, J = 12.8, 2.4 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 6.78 (d, 1H, J = 6.4 Hz); LC/MS(ESI⁺) m/z 461 (M + H)⁺.

（実施例２３９）

Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド・塩酸塩

３−フルオロ−４−（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、実施例２３７の化合物Ｅ）、３−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸（１９．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例２５の化合物Ａ）、およびＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、真空で濃縮、残留物を分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を凍結乾燥して、白色のＴＦＡ塩を得て、１ＮＨＣｌ（０．２ｍｌ）を含む少量のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏに溶解し、凍結乾燥して、黄色の固体として表題化合物（ＨＣｌ塩、１２ｍｇ、４２％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ9.25 (s, 1H), 8.81 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.72 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 8.00 (dd, 1H, J = 8.1, 6.1 Hz), 7.82 (dd, 1H, J = 12.1, 1.3 Hz), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.71 (d, 1H, J = 6.72 Hz), 3.48 (s, 2H); LC/MS(ESI⁺) m/z 500 (M + H)⁺.

（実施例２４０）

６−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−フルオロ−４−（２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩

Ａ）６−（４−フルオロフェニル）ピコリン酸

１０％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液４ｍｌを含有するＤＭＥ中の２−ブロモ−ピコリン酸（２．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液をＡｒガスでパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、続いて２−（４−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（２．４０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびＥｔＯＨ（２０ｍｌ）で処理した。また、その後、混合物をＡｒガスでパージした。反応混合物を１００℃で２．５時間、封管で加熱した。追加の２−ブロモ−ピコリン酸（９００ｍｇ）とＰｄ（ＰＰｈ_３）_４を加え、Ａｒガスでパージした後、１００℃で４．５時間加熱した。反応物にトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加えて、混合物を真空で濃縮した。残留物にＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）を添加し、不溶性物質を濾過した。濾液を真空で濃縮し、生じた残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、続いてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ（１４：３０：１）で溶出して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、白色の固体として所望の生成物（１．０ｇ、ボリナン出発原料に対して４０％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ8.01 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.94-7.87 (m, 3H), 7.73 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.13 (t, 2H, J = 8.8 Hz); MS(ESI⁺) m/z 234 (M + H)⁺.

Ｂ）６−（４−フルオロフェニル）ピコリン酸−Ｎ−オキシド

ＣＨ_２ＣｌＣＨ_２Ｃｌ（３０ｍｌ）中の上述のピコリン酸誘導体（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＨＰＯ_４（１．２ｇ）、およびｍ−ＣＰＢＡ（１．１ｇ、〜７０％、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を室温で２時間撹拌した。追加のＮａ_２ＨＰＯ_４（０．８ｇ）とｍ−ＣＰＢＡ（１．０ｇ）を反応混合物に加え、それを室温で３時間撹拌した。Ｎａ_２ＨＰＯ_４（０．５ｇ）とｍ−ＣＰＢＡ（０．５ｇ）を再び反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。ＣＨＣｌ_３（１６０ｍｌ）と２ＮＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）を混合物に加え、有機層を分離、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ（７０：２４：６）で溶出して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ｍ−ＣＰＢＡの混入した所望の生成物を得た。その不純物質を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として所望の生成物（１７５ｍｇ、１６％）を得た。¹H NMR (DMF-d₇) 8.45 (dd, 1H, J = 8.3, 2.2 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.13-8.00 (m, 4H), 7.45 (t, 2H, J = 8.7 Hz).

Ｃ）６−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−フルオロ−４−（２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩
６−（４−フルオロフェニル）ピコリン酸Ｎ−オキシド（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１６ｍｇ）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に、室温で３−フルオロ−４−（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、実施例２３７の化合物Ｅ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、ベージュ色の固体として所望の生成物（２０ｍｇ、２４％）を得た。¹H NMR (DMF-d₇)δ14.07 (br s, 1H), 12.64 (br s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.65 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.53 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.49 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.19 (dd, 1H, J = 13.2, 2.8 Hz), 8.02-7.62 (m, 6H), 7.55 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.43 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 7.22 (s, 1H), 6.55 (d, 1H, J = 5.5 Hz); MS(ESI⁺) m/z 459.1 (M + H)⁺.

（実施例２４１）

６−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩

６−（４−フルオロフェニル）ピコリン酸Ｎ−オキシド（４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、実施例２４０の化合物Ｂ）、ＨＯＢＴ（２０ｍｇ）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に、室温で４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、実施例１３２の化合物Ｂ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。生じた残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として所望の生成物（６８ｍｇ、１２％）を得た。¹H NMR (DMF-d₇)δ14.07 (br s, 1H), 12.14 (br s, 1H), 8.49 (dd, 1H, J = 7.7, 1.7 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 8.18 (dd, 1H, J = 12.7, 1.7 Hz), 8.02-7.96 (m, 3H), 7.84 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.43 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 2.8 Hz); MS(ESI⁺) m/z 536.1 (M + H)⁺.

（実施例２４２）

Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩

Ａ）メチル１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート

ＴＨＦ（４０ｍｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）中のメチル２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（２．３１ｇ、１５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に、室温で４−フルオロアニリン（１．６７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２．５時間撹拌した。マイケル付加によって形成された４−フルオロアニリン中間体に、室温でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３．８５ｇ、２０ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に１ＮＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を加えた。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮して、半固体物質（〜４．４ｇ）を得た。粗生成物をエーテル（１００ｍｌ）とメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、撹拌後に形成した固体を濾別した。濾液を真空で濃縮して、半固体として所望の生成物（２．９５ｇ、８０％）を得たが、さらに精製することなく次の工程に用いるのに充分な純度であった。¹H NMR (DMSO-d₆)δ8.23 (dd, 1H, J = 7.2, 2.2 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 6.6, 1.7 Hz z), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.17 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.32 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 3.89 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 248.2 (M + H)⁺.

Ｂ）１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸

メタノール（６０ｍｌ）中のメチル１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（粗２．４５ｇ、１２ｍｍｏｌ）と６ＮＮａＯＨ水溶液（２．５ｍｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。その反応混合物に、室温で撹拌しながら、濃ＨＣｌ（１ｍｌ）をゆっくりと添加した。形成した沈殿物を濾過し、少量の水で洗浄、乾燥して、黄色の固体として所望の酸生成物（２．１ｇ）を得た。濾液を真空で濃縮した。残留物を水（５０ｍｌ）と混合し、ＥｔＯＡｃ（２×１３０ｍｌ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮した。残留物を少量のエーテルで粉砕して、第２回の回収分の生成物（１９５ｍｇ、計２．３０ｇ、８２％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ8.47 (dd, 1H, J = 7.2, 2.2 Hz), 8.19 (dd, 1H, J = 6.6, 1.7 Hzz), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.42 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.78 (t, 1H, J = 7.1 Hz); MS(ESI⁺) m/z 234.2 (M + H)⁺.

Ｃ）Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３０ｍｇ）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ）溶液に、室温で４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、実施例１３２の化合物Ｂ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、真空で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、ベージュ色の固体として所望の生成物（７１ｍｇ、４３％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ12.04 (br s, 1H), 11.96 (br s, 1H), 8.52 (dd, 1H, J = 7.2, 2.2 Hz), 8.08 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 7.96 (dd, 1H, J = 12.7, 2.2 Hz), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.84 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 8.8, 1.7 Hz), 7.38-7.32 (m, 3H), 6.67 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 6.46 (dd, 1H, J = 3.3, 1.4 Hz); MS(ESI⁺) m/z 459.1 (M + H)⁺.

（実施例２４３）

１−オキシ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩

Ａ）６−フェニルピコリン酸

ＤＭＦ（２０ｍｌ）および水（３ｍｌ）中の６−ブロモピコリン酸（２．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．００ｇ）、およびＰｄＣｌ_２［（ｔ−Ｂｕ）_２Ｐ（ＯＨ）］_２（７０ｍｇ、ＣｏｍｂｉＰｈｏｓＣａｔａｌｙｓｔｓ，Ｉｎｃ．Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）の混合物を、Ａｒガスでパージし、１１０℃で２４時間加熱した。反応は不完全であり、それ以上は進まなかった。その反応混合物に、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）と１ＮＨＣｌ水溶液（４０ｍｌ）を添加した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として所望の生成物（３５０ｍｇ、１８％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ10.45 (s, 1H), 8.18-7.96 (m, 5Hz), 7.51-7.53 (m, 3H).

Ｂ）６−フェニルピコリン酸Ｎ−オキシド

ジクロロエタン（８．０ｍｌ）中の６−フェニルピコリン酸（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＨＰＯ_４（６００ｍｇ）、ｍ−ＣＰＢＡ（３００ｍｇ、最大７０％、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を６０℃で１．５時間加熱した。追加のｍ−ＣＰＢＡ（２×３００ｍｇ）を加え、混合物を６０℃で４０分間加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として所望の生成物（１１０ｍｇ、６８％）を得た。¹H NMR (DMF-d₇)δ8.57 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.10-7.88 (m, 5H), 7.59-7.57 (m, 3H).

Ｃ）１−オキシ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩
６−フェニルピコリン酸Ｎ−オキシド（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０ｍｇ）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍｌ）溶液に、室温で４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、実施例１３２の化合物Ｂ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空で濃縮した。生じた残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として所望の生成物（３６ｍｇ、５４％）を得た。¹H NMR (DMF-d₇)δ14.12 (br s, 1H), 12.10 (br s, 1H), 8.48 (dd, 1H, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.18 (dd, 1H, J = 14.8, 2.2 Hz), 7.95-7.89 (m, 3H), 7.83 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.61-7.51 (m, 5H), 6.60 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 3.3 Hz); MS(ESI⁺) m/z 441.1 (M + H)⁺.

（実施例２４４）

Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−６−フェニルピコリンアミド・トリフルオロ酢酸塩

６−フェニルピコリン酸（４８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、実施例２４３の化合物Ａ）、ＨＯＢＴ（２５ｍｇ）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１５５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍｌ）溶液に、室温で４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、実施例１３２の化合物Ｂ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、薄茶色の固体として所望の生成物（２５ｍｇ、１９％）を得た。¹H NMR (DMF-d₇)δ11.93 (br s, 1H), 11.01 (br s, 1H), 8.36 (dd, 2H, J = 7.2, 1.6 Hz), 8.31-8.17 (m, 5H), 7.59-7.50 (m, 6H), 6.53 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 6.41 (d, 1H, J = 2.8 Hz); MS(ESI⁺) m/z 425.1 (M + H)⁺.

（実施例２４５）

Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩

２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、実施例２４２の工程ＡおよびＢと類似の方法で調製）、ＨＯＢＴ（２０ｍｇ）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍｌ）溶液に、室温で４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（３１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、実施例１３２の化合物Ｂ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、ベージュ色の固体として所望の生成物（１０ｍｇ、１４％）を得た。¹H NMR (acetone-d₆)δ13.40 (br s, 1H), 12.32 (br s, 1H), 8.66 (dd, 1H, J = 7.1, 1.6 Hz), 8.43 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 8.18 (dd, 1H, J = 13.2, 2.2 Hz), 8.03 (dd, 1H, J = 6.6, 2.2 Hz), 7.67-7.49 (m, 8H), 6.89 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 6.75 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 3.3 Hz); MS(ESI⁺) m/z 441.1 (M + H)⁺.

（実施例２４６）

Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩

Ａ）２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸

ＤＭＦ（１０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシニコチン酸（４３６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９（３＆４）、５５３〜５５９（１９８９））、フェニルボロン酸（２４８ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．２０ｇ）、およびＰｄＣｌ_２［（ｔ−Ｂｕ）_２Ｐ（ＯＨ）］_２（１７０ｍｇ、ＣｏｍｂｉＰｈｏｓＣａｔａｌｙｓｔｓ，Ｉｎｃ．Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）の混合物を、Ａｒガスでパージし、１１０℃で６時間加熱した。追加のフェニルボロン酸（７５ｍｇ）を加え、混合物を１１０℃で５時間加熱した。その反応物にＴＦＡ（３ｍｌ）を添加し、混合物を容量〜１２ｍｌに真空で濃縮した。混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物（７８ｍｇ、１８％）を得た。¹H NMR (DMF-d₇)δ14.8 (br s, 1H), 13.8 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.53-7.42 (m, 3H), 5.81 (s, 1H).

Ｂ）Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２５ｍｇ）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍｌ）溶液に、室温で４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、実施例１３２の化合物Ｂ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、薄茶色の固体として所望の生成物（１２ｍｇ、１３％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ8.81 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 8.00 (dd, 1H, J = 12.6, 2.2 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 7.52-7.27 (m, 7H), 6.80 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 3.8 Hz); MS(ESI⁺) m/z 441.1 (M + H)⁺.

（実施例２４７）

Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−ベンジル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩

５−ベンジル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３０ｍｇ）のＤＭＦ（２．５ｍｌ）溶液に、室温でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、続いて４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、実施例１３２の化合物Ｂ）を添加した。反応混合物を室温で４０時間撹拌し、真空で濃縮した。生じた残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として所望の生成物（３８ｍｇ、４５％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ13.21 (br s, 1H), 12.38 (s, 1H), 12.08 (br s, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.03 (dd, 1H, J = 13.2, 2.2 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.48-7.19 (m, 8H), 6.52 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 3.81 (s, 2H); MS(ESI⁺) m/z 455.1 (M + H)⁺.

（実施例２４８）

Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩

Ａ）メチル２−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート

メチル２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（４６２ｍｇ、３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に、室温で３−アミノピリジン（２８２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（６５０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２００ｍｇ）で処理し、さらに２４時間撹拌して、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、ベージュ色の固体として所望の生成物（９８０ｍｇ、９５％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ13.00 (br s, 1H), 8.83 (br s, 1H), 8.74 (br s, 1H), 8.29 (dd, 1H, J = 7.2, 1.7 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 8.3 Hz z), 7.73 (dd, 1H, J = 7.7, 5.0 Hz z), 7.66 (dd, 1H, J = 6.6, 1.6 Hz z), 6.42 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 3.87 (s, 3H).

Ｂ）２−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸

メチル２−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（９８０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、６ＮＮａＯＨ（１ｍｌ）、およびメタノール（２０ｍｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物に１ＮＨＣｌ水溶液（６ｍｌ）を加え、混合物を真空で濃縮して、少量のＮａＣｌを含有する淡黄色の固体として酸（１．０ｇ、１００％）を得た。この物質をさらに精製することなくそのまま次の工程に用いた。¹H NMR (CD₃OD)δ8.85 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 8.77 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 8.59 (dd, 1H, J = 7.1, 1.7 Hz), 8.21 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.10 (dd, 1H, J = 6.6, 2.2 Hz), 7.79 (dd, 1H, J = 8.2, 5.0 Hz), 6.80 (t, 1H, J = 6.6 Hz); MS(ESI⁺) m/z 217.2 (M + H)⁺.

Ｃ）Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
２−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、室温でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２４．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、続いて４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例１３２の化合物Ｂ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空で濃縮した。生じた残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、ベージュ色の固体として所望の生成物（２５ｍｇ、４５％）を得た。¹H NMR (DMF-d₇)δ12.26 (br s, 1H), 12.18 (s, 1H), 8.90 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.78 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 8.71 (dd, 1H, J = 7.1, 2.2 Hz), 8.28-8.15 (m, 4H), 7.72-7.48 (m, 4H), 6.87 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 6.47 (br s, 1H); MS(ESI⁺) m/z 442.2 (M + H)⁺.

（実施例２４９）

Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩

Ａ）メチル２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート

メチル２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（４６２ｍｇ、３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に、室温で３−アミノピリジン（２８２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（６５０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２００ｍｇ）で処理した。反応混合物を室温で２．５日間撹拌し、ＤＭＦの大部分を真空で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、ガラス状物質として所望の生成物（５００ｍｇ、７２％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ8.53 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 8.20 (dd, 1H, J = 9.2, 2.2 Hz z), 8.06 (dd, 1H, J = 6.0, 1.1 Hz z), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H, J = 6.6, 5.0 Hz z), 6.36 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 3.86 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 231.2 (M + H)⁺.

Ｂ）２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸

メチル２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、３ＮＮａＯＨ（１ｍｌ）、およびメタノール（１０ｍｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。その反応物にＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加え、混合物を真空で濃縮した。残留物を水（３ｍｌ）およびｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍｌ）に溶解した。形成した固体を濾過し、少量の水およびｉ−ＰｒＯＨで洗浄、乾燥して、白色の固体として酸（２６０ｍｇ、５５％）を得た。¹H NMR (DMF-d₇)δ14.14 (br s, 1H), 8.72 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 8.62 (dd, 1H, J = 7.7, 2.2 Hz z), 8.47 (dd, 1H, J = 6.6, 2.2 Hz z), 8.18-7.98 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H, J = 7.2, 5.3 Hz z), 6.97 (t, 1H, J = 6.6 Hz); MS(ESI⁺) m/z 217.2 (M + H)⁺.

Ｃ）Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、室温でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（４ｍｌ）中の４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（２２６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、実施例１３２の化合物Ｂ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として所望の生成物（２９０ｍｇ、５６％）を得た。¹H NMR (DMF-d₇)δ12.16 (br s, 1H), 12.15 (br s, 1H), 11.99 (br s, 1H), 8.77-8.55 (m, 2H), 8.39-8.35 (m, 1H), 8.22-8.15 (m, 4H), 7.72-7.47 (m, 3H), 6.87 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.55 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 6.42 (d, 1H, J = 2.3 Hz); MS(ESI⁺) m/z 442.1 (M + H)⁺.

（実施例２５０）

Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド・塩酸塩

Ａ）メチル１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート

ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のメチル２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．０当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）と４−フルオロベンジルアミン（１．５ｍｌ、１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の不均一混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を室温でＥＤＣＩ（３．４ｇ、１８ｍｍｏｌ、１．４当量）およびＤＭＡＰ（０．１１ｇ、９．９１ｍｍｏｌ、０．０７当量）で処理し、生じた溶液を１２時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、その溶液を酢酸エチル（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、１０％ＬｉＣｌ水溶液（３×７０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空で濃縮して、固体として生成物（２．５ｇ、７３％）を得て、それをさらに精製することなく用いた。¹H NMR (DMSO-d₆)δ8.17-8.20 (m, 1H), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.38-7.46 (m, 2H),7.16-7.22 (m, 2H), 6.37 (dd, 1H, J = 6.94 Hz), 5.13 (s, 2H), 3.73 (s, 3H); HRMS(ESI): calcd.: 262.0879, found: 262.0885.

Ｂ）１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸

メチル１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（２．４ｇ、９．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（２５ｍｌ）溶液を、室温で５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（４．６ｍｌ、２４ｍｍｏｌ、２．６当量）で処理し、反応混合物を１５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、水で希釈し、その溶液を酢酸エチルで抽出した（有機画分を廃棄）。水性画分を０℃に冷却し、濃ＨＣｌで酸性にした。生じた固体を濾過し、水で洗浄し、真空で固体を乾燥して生成物（１．６ｇ、７０％）を得たが、さらに精製することなく次の工程に用いるのに充分な純度であった。¹H NMR (DMSO-d₆)δ8.44-8.39 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.78 (d, 1H, J = 6.98 Hz), 5.31 (s, 2H); HRMS(ESI), calcd.: 248.0723, found: 248.0718.

Ｃ）Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド・塩酸塩
１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（０．０５１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（０．５０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量、実施例１３２の化合物Ｂ）、およびＴＢＴＵ（０．０８６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（１ｍｌ）均一溶液を、室温で、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ、０．６２ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理した。反応混合物を１２時間撹拌して、１０％ＬｉＣｌ水溶液（１５ｍｌ）でクエンチした。生じた溶液を酢酸エチル（４×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、１０％ＬｉＣｌ水溶液（４×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜２．５％のＣＨＣｌ_３中ＭｅＯＨで溶出）で精製して、適切な画分を単離し、真空で濃縮した。その遊離塩基をＴＨＦに溶解し、０℃に冷却し、均一溶液をジオキサン中の無水４ＮＨＣｌで処理した。反応混合物を室温に温め、真空で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで粉砕した。固体を真空で乾燥して、ＨＣｌ塩として表題化合物（０．０６２ｇ、５９％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ12.43 (s, 1H), 12.27 (s, 1H), 8.50-8.52 (m, 1H), 8.35-8.37 (m, 1H), 8.25-8.27 (m, 1H), 8.05-8.08 (m, 1H), 7.43-7.55 (m, 5H), 7.20-7.24 (m, 2H), 6.71 (t, 1H, J = 6.89 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 6.03 Hz), 6.43 (s, 1H), 5.32 (s, 2H); HRMS(ESI⁺): calcd: 473.1425, found: 473.1427.

（実施例２５１）

Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩

Ａ）１−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸

１，１−シクロプロパンカルボン酸（３９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．４１８ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、塩化チオニル（０．２１９ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。その後、反応混合物を０℃でさらに３０分間撹拌し、４−フルオロベンジルアミン（３７５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ２ｍｌ溶液を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、酢酸エチル１００ｍｌで希釈し、１ＮＮａＯＨ（１０ｍｌ）で抽出した。水相を１ＮＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化した。形成した固体を濾過によって回収した（３４３ｍｇ、４８％）。MS(ESI⁺) m/z 238.2 (M + H)⁺.

Ｂ）Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例１３２の化合物Ｂ）と１−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（２４ｍｇ、０．１ｍｍｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に、室温でＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、ＰｅｒｓｅｐｔｉｖｅＢｉｏｓｙｓｔｅｍ）とＤＩＥＡ（０．０５ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、メタノール２ｍｌを加えてクエンチした。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮し、凍結乾燥によって乾燥して、白色の固体として所望の生成物（３９ｍｇ、６７％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.99 (br s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.46 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 6.1 Hz ), 7.86 (dd, 1H, J = 13.2, 2.2 Hz), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.37 (t, 1H, J = 9.1 Hz), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.13 (t, 3H, J = 9.1 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 6.30 (s, 1H), 4.30 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 1.39 (d, 4H, J = 2.2 Hz); MS(ESI⁺) m/z 463.1 (M + H)⁺.

（実施例２５２）

Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド

Ａ）１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸

１，１−シクロプロパンカルボン酸（３９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．４１８ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、塩化チオニル（０．２１９ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。反応混合物を０℃でさらに３０分間撹拌し、４−フルオロアニリン（３３３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ２ｍｌ溶液で処理した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、酢酸エチル１００ｍｌで希釈し、１ＮＮａＯＨ（１０ｍｌ）で抽出した。水相を１ＮＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化した。形成した固体を濾過によって回収した（５０８ｍｇ、７６％）。MS(ESI⁺) m/z 224.2 (M + H)⁺.

Ｂ）Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
実施例２５１の工程Ｂと類似の方法で調製した（４１ｍｇ、７３％）。¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.97 (br s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 7.62 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.36 (t, 1H, J = 9.4 Hz), 7.14 (t, 2H, J = 9.1 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 6.29 (s, 1H), 1.46 (d, 4H, J = 2.8 Hz); MS(ESI⁺) m/z 449.1 (M + H)⁺.

（実施例２５３）

Ｎ−（４−（３−（２−アミノチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

Ａ）２−ブロモ−１−（４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノン

４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．００ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、実施例１３２の化合物Ａ）のＤＣＥ（１００ｍｌ）溶液に、室温で塩化アルミニウム（２．４３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、ＡｌｆａＡｅｓａｒ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、塩化ブロモアセチル（７．３２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。その後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ１００ｍｌ、ＭｅＯＨ３０ｍｌ、およびＫ_２ＨＰＯ_４飽和水溶液３０ｍｌを加えてクエンチした。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。有機層をブラインで洗浄、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２〜５％のジクロロメタン中ＭｅＯＨで溶出）で精製して、淡黄色の固体として所望の生成物（１．１２ｇ、７８％）を得た。MS(ESI⁺) m/z 393.9 (M + H)⁺.

Ｂ）４−（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン

２−ブロモ−１−（４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノン（３９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍｌ）溶液に、チオ尿素（２２８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ５０ｍｌで希釈した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空で濃縮して、淡黄色の固体を得た。その固体を混合溶媒（ＴＨＦ２０ｍｌとＭｅＯＨ４０ｍｌ）に溶解した。生じた溶液に、塩化アンモニウム（２６７ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、ＥＭＤ）とＺｎ末（３２７ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ１００ｍｌで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。濾液を真空で濃縮し、生じた残留物を分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で中和し、減圧下で濃縮した。形成した固体を濾過によって回収した（１９４ｍｇ、２工程で５７％）。MS(ESI⁺) m/z 342.2 (M + H)⁺.

Ｄ）Ｎ−（４−（３−（２−アミノチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例２４２の工程Ｃと類似の方法で調製した（５．６ｍｇ、１２％）。¹H NMR (CD₃OD)δ8.60 (dd, 1H, J = 5.5, 1.7 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.29 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.25-7.18 (m, 4H), 6.65 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 6.1 Hz); MS(ESI⁺) m/z 557.1 (M + H)⁺.

（実施例２５４）

Ｎ−（４−（３−（２−アミノチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩

４−（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、実施例２５３の化合物Ｂ）のピリジン０．５ｍｌ溶液に、−２０℃で塩化２，６−ジフルオロベンゾイル（１０．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のジクロロメタン０．３ｍｌ溶液を添加した。反応混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）を加えてクエンチした。反応混合物を真空で濃縮し、生じた残留物を分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、白色の固体として所望の生成物（ＴＦＡ塩、９．２ｍｇ、２２％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ8.10 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.24 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 7.05-7.01 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.46 (d, 1H, J = 5.5 Hz); MS(ESI⁺) m/z 482.1 (M + H)⁺.

（実施例２５５）

１−（４−（３−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

Ｂ）２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノン

２−ブロモ−１−（４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノン（９６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、実施例２５３の化合物Ａ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、０℃でジメチルアミン（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、０．７２ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、淡黄色の固体として所望の生成物（８０ｍｇ、９３％）を得て、それを冷水で洗浄し、風乾した。MS(ESI⁺) m/z 359.2 (M + H)⁺.

Ｃ）１−（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン

混合溶媒（ＴＨＦ５ｍｌとＭｅＯＨ５ｍｌ）中の２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノン（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（６４．２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、ＥＭＤ）とＺｎ末（７８．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ３０ｍｌで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。濾液を真空で濃縮し、生じた残留物を分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で中和し、真空で濃縮した。形成した固体を濾過によって回収した（５１ｍｇ、７１％）。MS(ESI⁺) m/z 328.1 (M + H)⁺.

Ｄ）１−（４−（３−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素
実施例１３２の工程Ｃと類似の方法で調製した（５．７ｍｇ、１１％）。¹H NMR (CD₃OD)δ10.67 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 7.24-7.16 (m, 4H), 6.96 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.74 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.86 (s, 6H); MS(ESI⁺) m/z 508.2 (M + H)⁺.

（実施例２５６）

２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アセチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド

実施例２５４と類似の方法で調製した。¹H NMR (CD₃OD)δ8.29 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 12.7, 2.2 Hz), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.23 (t, 1H, J = 9.1 Hz), 7.03 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 5.01-4.86 (m, 2H), 4.49-4.46 (m, 1H), 3.77-3.64 (m, 2H), 3.35-3.06 (m, 2H), 2.25-1.98 (m, 2H); MS(ESI⁺) m/z 511.2 (M + H)⁺.

（実施例２５７）

２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド

実施例２５４と類似の方法で調製した。¹H NMR (CD₃OD)δ8.23 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.79 (dd, 1H, J = 12.1, 2.2 Hz), 7.46-7.34 (m, 2H), 7.16 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.03 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 4.11 (s, 2H), 3.21-2.92 (m, 8H), 2.76 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 524.3 (M + H)⁺.

（実施例２５８）

Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

実施例２５３と類似の方法で調製した。¹H NMR (CD₃OD)δ8.59 (dd, 1H, J = 7.2, 2.2 Hz), 8.53 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 3H), 7.15 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.65 (t, 1H, J = 6.7 Hz), 6.48 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.13 (s, 2H), 3.21-2.89 (bm, 8), 2.76 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 599.2 (M + H)⁺.

（実施例２５９）

１−（３−フルオロ−４−（３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

実施例２５５と類似の方法で調製した。¹H NMR (CD₃OD)δ8.28 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.66 (dd, 1H, J = 10.1, 2.8 Hz), 7.28-7.16 (m, 4H), 6.97-6.92 (m, 3H), 6.51 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 4.43 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.37-3.20 (m, 4H), 2.82 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 563.2 (M + H)⁺.

（実施例２６０）

１−（３−フルオロ−４−（３−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アセチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

実施例２５５と類似の方法で調製した。¹H NMR (CD₃OD)δ10.69 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.09 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 7.27-7.16 (m, 4H), 6.98 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.99 (m, 1H), 4.49-4.44 (m, 2H), 3.90-3.68 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.37-3.09 (m, 2H), 2.15-1.92 (m, 2H); MS(ESI⁺) m/z 550.1 (M + H)⁺.

（実施例２６１）

２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−６−メトキシベンズアミド

Ａ）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン

４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．６８ｇ、６．１５ｍｍｏｌ、実施例１３２の化合物Ａ）のＤＭＦ２０ｍｌ溶液に、−４０℃で水素化ナトリウム（２７１ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、−４０℃に冷却し、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（１．２０ｍｌ、６．７７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、冷水（４０ｍｌ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空で濃縮して、茶色の固体として所望の生成物（２．４０ｇ、９７％）を得た。MS(ESI⁺) m/z 404.2 (M + H)⁺.

Ｂ）３−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン

４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．４０ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２０ｍｌ溶液に、０℃でＮＢＳ（１．０１ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のアセトニトリル１０ｍｌ溶液を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、冷水（５０ｍｌ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタンで溶出）で精製して、淡黄色の油として所望の生成物（２．７０ｇ、９４％）を得た。MS(ESI⁺) m/z 482.9 (M + H)⁺.

Ｃ）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン

封管に３−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液、ピリジン−４−イルボロン酸（２４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）、エタノール０．５ｍｌ、およびリン酸カリウム（１．０ｍｌ、２Ｍ溶液、２．０ｍｍｏｌ）を充填した。混合物にアルゴンを１５分間通気し、反応混合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）で処理した。管を密封し、混合物を激しく撹拌しながら、９５℃で１８時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２％のジクロロメタン中ＭｅＯＨで溶出）で精製して、高粘度の茶色の油として所望の生成物（２３７ｍｇ、４９％）を得た。MS(ESI⁺) m/z 481.1 (M + H)⁺.

Ｄ）３−フルオロ−４−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン

混合溶媒（ＭｅＯＨ８ｍｌとＴＨＦ４ｍｌ）中の４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２３７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（１３１ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、ＥＭＣ）とＺｎ末（１６３ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。濾液を真空で濃縮し、固体を得た。MS(ESI⁺) m/z 451.3 (M + H)⁺.固体をＴＨＦ１５ｍｌに溶解し、ＴＢＡＦ（４ｍｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ）とエタン−１，２−ジアミン（０．４ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。反応混合物を１６時間還流し、室温に冷却、ＥｔＯＡｃで希釈、ブラインで洗浄、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２〜５％のジクロロメタン中ＭｅＯＨで溶出）で精製して、所望の生成物を得た（１２７ｍｇ、２工程で８１％）。MS(ESI⁺) m/z 321.2 (M + H)⁺.

Ｅ）２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−６−メトキシベンズアミド
実施例２５４と類似の方法で調製した（３．２ｍｇ、７％）。¹H NMR (DMSO-d₆)δ12.92 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.72 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 8.44 (s, 1H), 8.31 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 8.16 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 7.94-7.86 (m, 1H), 7.55-7.41 (m, 2H), 6.97-6.91 (m, 1H), 6.88 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 3.78 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 473.1 (M + H)⁺.

（実施例２６２）

２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド

実施例２６１と類似の方法で調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ12.97 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.78 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.50 (s, 1H), 8.36 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.70-7.54 (m, 4H), 7.39-7.35 (m, 2H), 6.50 (d, 1H, J = 5.5 Hz); MS(ESI⁺) m/z 443.1 (M + H)⁺.

（実施例２６３）

２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド

実施例２６１と類似の方法で調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ12.89 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.70 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 8.42 (s, 1H), 8.27 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 7.58-7.48 (m, 3H), 7.23 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 5.5 Hz); MS(ESI⁺) m/z 461.1 (M + H)⁺.

（実施例２６４）

１−（４−（３−（２−アミノチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素・トリフルオロ酢酸塩

混合溶媒（ＤＭＦ０．５ｍｌとＴＨＦ０．５ｍｌ）中の４−（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例２５３の化合物Ｂ）の溶液に、室温で２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソシアネートのトルエン溶液（０．４Ｍ、０．２５ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ、実施例４の化合物Ｃ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空で濃縮し、生じた残留物を分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、白色の固体として所望の生成物（ＴＦＡ塩、２１．２ｍｇ、２８％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ10.69 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 7.26-7.18 (m, 4H), 6.98 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.84 (s, 1H), 6.42 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 3.62 (s, 2H); MS(ESI⁺) m/z 521.1 (M + H)⁺.

（実施例２６５）

１−（３−フルオロ−４−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

実施例２６４と類似の方法で調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ12.71 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.84 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.74 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.12 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H, J = 8.3, 2.8 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 12.7, 2.2 Hz), 7.47 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.16 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.41 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 3.75 (s, 2H); MS(ESI⁺) m/z 500.1 (M + H)⁺.

（実施例２６６）

６−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−フルオロ−４−（３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド

実施例２４１と類似の方法で調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ13.58 (s, 1H), 12.50 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.32 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.05-8.02 (m, 2H), 7.89-7.85 (m, 5H), 7.73 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.38 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.41 (d, 1H, J = 6.5 Hz); MS(ESI⁺) m/z 536.2 (M + H)⁺.

（実施例２６７）

Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

実施例２４５と類似の方法で調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ12.48 (s, 1H), 12.15 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.65-8.59 (m, 3H), 8.18 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.15 (dd, 1H, J = 6.6, 2.2 Hz), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.59-7.46 (m, 7H), 6.74 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.40 (d, 1H, J = 5.5 Hz); MS(ESI⁺) m/z 518.1 (M + H)⁺.

（実施例２６８）

Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ニコチンアミド

実施例２５４と類似の方法で調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ12.65 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.84 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 8.74 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.49 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.21 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.54 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 5.5 Hz); MS(ESI⁺) m/z 426.2 (M + H)⁺.

（実施例２６９）

２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド

実施例２５４と類似の方法で調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.23 (s, 1H), 9.20 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 8.87 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.77 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.55 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 7.62-7.55 (m, 3H), 7.27 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 5.5 Hz); MS(ESI⁺) m/z 461.1 (M + H)⁺.

（実施例２７０）

１−（３−フルオロ−４−（３−（２，２，２−トリクロロアセチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

Ａ）１−（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン

４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、実施例１３２の化合物Ａ）のジクロロエタン１００ｍｌ溶液に、室温で塩化アルミニウム（１．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ、ＡｌｆａＡｅｓａｒ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、塩化トリクロロアセチル（０．３４ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）で処理し、その後、４５℃で５時間撹拌した。０℃に冷却した後、混合物に氷水（３０ｍｌ）を添加し、Ｋ_２ＨＰＯ_４水溶液でｐＨを７〜８に調整した。その後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空で濃縮し、生じた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２〜７％のジクロロメタン中ＭｅＯＨで溶出）で精製して、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノン（４９８ｍｇ、６０％）を得た。MS(ESI⁺) m/z 417.9 (M + H)⁺.

混合溶媒（ＭｅＯＨ３ｍｌ、ＴＨＦ２ｍｌ）中の上記中間体（８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（５３．５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、ＥＭＣ）とＺｎ末（６５．４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、固体として所望の生成物（７８ｍｇ、１００％）を得た。MS(ESI⁺) m/z 390.1, 392.1 (M + H)⁺.

Ｃ）１−（３−フルオロ−４−（３−（２，２，２−トリクロロアセチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素
実施例２６４と類似の方法で調製した（３３ｍｇ、３７％）。¹H NMR (DMSO-d₆)δ13.18 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 10.5, 2.2 Hz), 7.38-7.35 (m, 3H), 7.28 (t, 1H, J = 9.4 Hz), 7.18 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 3.75 (s, 2H); MS(ESI⁺) m/z 567.05 (M + H)⁺.

（実施例２７１）

１−（４−（３−（（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

１−（３−フルオロ−４−（３−（２，２，２−トリクロロアセチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素（７．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、実施例２７０）のＤＭＦ０．５ｍｌ溶液に、３−（アミノメチル）ピリジン（１０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、冷水１ｍｌを加えてクエンチした。形成した沈殿物を濾過によって回収し、冷水（１ｍｌ）と冷アセトニトリル（１ｍｌ）で洗浄し、真空で乾燥して、白色の固体として所望の生成物（４．３ｍｇ、６４％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ12.38 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.40 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 8.34 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.37-7.29 (m, 4H), 7.16 (t, 3H, J = 8.8 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.48 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 3.74 (s, 2H); MS(ESI⁺) m/z 567.1 (M + H)⁺.

（実施例２７２）

Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド

Ａ）１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸

６，６−ジメチル−５，７−ジオキサスピロ［２，５］−オクタン−４，８−ジオン（１．０２ｇ、６．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ３ｍｌ溶液に、４−フルオロベンゼンアミン（６６６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を冷水（１０ｍｌ）に注入した。形成した沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄、真空で乾燥して、黄褐色の固体として所望の生成物（９８０ｍｇ、７３％）を得た。MS(ESI⁺) m/z 224.3 (M + H)⁺.

Ｂ）Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
実施例２５１の工程Ｂと類似の方法で調製した（９８ｍｇ、４９％）。¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.76 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.86 (dd, 1H, J = 13.2, 2.2 Hz), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.25 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 6.22 (dd, 1H, J = 3.3, 2.2 Hz), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.77 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 2.49-2.33 (m, 2H); MS(ESI⁺) m/z 449.2 (M + H)⁺.

（実施例２７３）

Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩

混合溶媒（イソプロパノール１ｍｌとＤＭＦ０．２ｍｌ）中のＮ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド（２２．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、実施例２７２の化合物Ｂ）とパラホルムアルデヒド（２．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（８．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で７時間加熱し、真空で濃縮、生じた残留物を分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を凍結乾燥して、白色の固体として所望の生成物（ＴＦＡ塩、３．４ｍｇ、１３％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ8.15 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 11.0, 2.2 Hz), 7.67-7.63 (m, 3H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.15 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.64 (s, 2H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.81 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.10-3.06 (m, 2H), 2.61-2.47 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 4H); MS(ESI⁺) m/z 546.2 (M + H)⁺.

（実施例２７４）

Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド

実施例２７３と類似の方法で調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ12.13 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.84 (dd, 1H, J = 13.2, 2.2 Hz), 7.65-7.62 (m, 3H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.19 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.25 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 4.54 (d, 2H, J = 3.3 Hz), 3.91-3.85 (m, 2H), 3.72 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 3.38-3.37 (m, 2H), 3.20-3.77 (m, 2H), 2.38-2.31 (m, 2H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H); MS(ESI⁺) m/z 532.2 (M + H)⁺.

（実施例２７５）

Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド

実施例２７３と類似の方法で調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.71 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.79 (dd, 1H, J = 12.7, 2.2 Hz), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 3H), 7.20 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 6.16 (s, 1H), 4.51 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 3.83-3.79 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.70-2.69 (m, 5H), 2.28-2.19 (m, 3H), 1.65-1.62 (m, 2H), 1.37-1.26 (m, 2H); MS(ESI⁺) m/z 562.2 (M + H)⁺.

（実施例２７６）

１−（４−（３−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

Ａ）４−（３−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン

４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（４９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、実施例１３２の化合物Ｂ）のメタノール２ｍｌ溶液に、水酸化ナトリウム（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、ＥＭＤ）と３−フルオロベンズアルデヒド（６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、冷水（５ｍｌ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、ＴＦＡ１ｍｌとトリエチルシラン０．２ｍｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、所望の画分を合わせ、真空で濃縮、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空で濃縮して、所望の化合物を得た（１２．１ｍｇ、２工程で３５％）。MS(ESI⁺) m/z 351.4 (M + H)⁺.

Ｂ）１−（４−（３−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素
実施例２６４と類似の方法で調製した（３．４ｍｇ、１１％）。¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.58 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 11.6, 2.1 Hz), 7.31-6.67 (m, 12H), 6.10 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.09 (s, 2H), 3.68 (s, 2H); MS(ESI⁺) m/z 531.2 (M + H)⁺.

（実施例２７７）

Ｎ−（４−（３−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド

実施例２７３と類似の方法で調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.74 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.84 (dd, 1H, J = 12.7, 2.2 Hz), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.41 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.26-7.22 (m, 3H), 7.16 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 6.94 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.22 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.17 (s, 2H), 3.94-3.90 (m, 2H), 3.76 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 2.49-2.35 (m, 2H); MS(ESI⁺) m/z 557.2 (M + H)⁺.

（実施例２７８）

Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−フルオロ−６−メトキシベンズアミド

実施例２６１と類似の方法で調製した（１２．１ｍｇ、３１％）。¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.97 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.14 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.92 (dd, 1H, J = 13.2, 2.2 Hz), 7.54-7.42 (m, 4H), 7.03 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.48 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 1.4 Hz ); MS(ESI⁺) m/z 396.2 (M + H)⁺.

（実施例２７９）

１−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−シクロプロピルアセチル）尿素

Ａ）２−シクロプロピルアセチルイソシアネート

シアン酸銀（４３５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のトルエン１０ｍｌ懸濁液に、塩化シクロプロピルアセチル（３１３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を２時間還流し、室温に冷却し、濾過した。濾液を０．３Ｍ溶液として次の反応に用いた。

Ｂ）１−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−シクロプロピルアセチル）尿素
実施例２６４と類似の方法で調製した（１３．５ｍｇ、５９％）。¹H NMR (CD₃OD)δ(d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 3H), 6.41 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 2.25 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 0.64-0.59 (m, 2H), 0.28-0.23 (m, 2H); MS(ESI⁺) m/z 369.2 (M + H)⁺.

（実施例２８０）

１−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（シクロプロパンカルボニル）尿素

Ａ）シクロプロパンカルボニルイソシアネート

実施例２７９の工程Ａと類似の方法で調製した。

Ｂ）１−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（シクロプロパンカルボニル）尿素
実施例２７９の工程Ｂと類似の方法で調製した（１７．２ｍｇ、６０％）。¹H NMR (CD₃OD)δ7.93(d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 7.12-7.08 (m, 3H), 6.31 (m, 2H), 1.02 (m, 2H), 0.90 (m, 2H); MS(ESI⁺) m/z 355.19 (M + H)⁺.

（実施例２８１）

１−（２−シクロプロピルアセチル）−３−（３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素

実施例４５の化合物Ｂと実施例２７９の化合物Ａを用いて、実施例２６４と類似の方法で調製した（２１．０ｍｇ、８１％）。¹H NMR (CD₃OD)δ7.81 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.25 (m, 3H), 4.18 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.35 (t, 2H, J = 1.7 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.74-2.54 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.33 (t, 4H, J = 2.8 Hz), 1.12 (m, 1H), 0.67-0.64 (m, 2H), 0.29-0.25 (m, 2H); MS(ESI⁺) m/z 529.3 (M + H)⁺.

（実施例２８２）

１−シクロプロパンカルボニル−３−（３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素

実施例４５の化合物Ｂと実施例２８０の化合物Ａを用いて、実施例２６４と類似の方法で調製した（２０．３ｍｇ、６４％）。¹H NMR (CD₃OD)δ10.85 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 2H), 4.14 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.89-2.60 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.34 (s, 4H), 1.70-1.67 (m, 1H), 0.99-0.95 (m, 2H), 0.91-0.86 (m, 2H); MS(ESI⁺) m/z 512.3 (M + H)⁺.

（実施例２８３）

Ｎ−（４−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩

Ａ）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）中の４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、実施例１３２の化合物Ａ）とＮ−ヨードスクシンイミド（４５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥、ＥｔＯＡｃで溶出して、シリカゲルのショートパッドを通した。濾液を真空で濃縮して、黄色の固体として所望の生成物（定量収率）を得た。LC/MS(ESI⁺) m/z 400 (M + H)⁺.

Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート

４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ_２下、−４０℃でＮａＨ（鉱物油中６０％、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、−４０℃に冷却した。この混合物にＢｏｃ_２Ｏ（３３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−４０℃で１時間撹拌し、５％クエン酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、黄色の固体として所望の化合物（４６０ｍｇ、９２％）を得た。LC/MS(ESI⁺) m/z 500 (M + H)⁺.

Ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート

トリエチルアミン（０．４ｍｌ）とＴＨＦ（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−イン−１−アミン（６６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２：ＣＨ_２Ｃｌ_２（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（２０ｍｇ）の混合物に、５分間、Ａｒ流を通気した。反応混合物を封管で、７０℃で２時間加熱し、溶媒を真空で除去した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色の油として所望の生成物（１７０ｍｇ、９５％）を得た。LC/MS(ESI⁺) m/z 455 (M + H)⁺.

Ｄ）４−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン

ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｚｎ粉末（＜１０ミクロン、５００ｍｇ）とＮＨ_４Ｃｌ（５００ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液をＫＨ_２ＰＯ_４飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥、濾過し、真空で濃縮して、黄色の固体として所望の生成物（１１０ｍｇ、９０％）を得た。LC/MS(ESI⁺) m/z 325 (M + H)⁺.

Ｅ）Ｎ−（４−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、実施例２４２の化合物Ｂ）、およびＨＡＴＵ（ＰｅｒｓｅｐｔｉｖｅＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空で濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣで精製し、適切な画分を凍結乾燥して、黄色の固体として表題化合物（１５ｍｇ、ＴＦＡ塩、２３％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ8.73 (dd, 1H, J = 7.6, 2.4 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.00-8.16 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.30-7.47 (m, 4H), 6.78 (dd, 1H, J = 6.8, 6.8 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.30 (s, 2H), 2.99 (s, 6H); LC/MS (ESI⁺) m/z 540 (M + H)⁺.

（実施例２８４）

Ｎ−（４−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩

ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のＮ−（４−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３２ｍｇ、ＴＦＡ塩、０．０３７ｍｍｏｌ、実施例２８３の工程Ｅの副生成物として得た）、およびＰｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）の混合物を、１気圧で１時間水素添加した。その混合物に５分間Ｎ_２流を通気し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として表題化合物を得た（１０ｍｇ、ＴＦＡ塩、収率３９％）。¹H NMR (CD₃OD)δ8.62 (dd, 1H, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 12.8, 1.2 Hz), 7.90 (dd, 1H, J = 6.8, 2.4 Hz), 7.20-7.50 (m, 6H), 6.66 (t, 1H, J = 7.20 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 6.4Hz), 3.11 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.96 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.77 (s, 6H), 2.11 (m, 2H); LC/MS(ESI⁺) m/z 544 (M + H)⁺.

（実施例２８５）

１−（４−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素・トリフルオロ酢酸塩

４−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、実施例２８３の化合物Ｄ）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）溶液に、室温で２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソシアネート（０．０５ｍｍｏｌ、実施例４の化合物Ｃ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、真空で濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として所望の生成物（ＴＦＡ塩、１２ｍｇ、収率４２％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ12.30 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 12.4, 2.4Hz), 7.25-7.40 (m, 4H), 7.10 (m, 2H), 6.26 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 4.21 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.43 (s, 6H); LC/MS(ESI⁺) m/z 504 (M + H)⁺.

（実施例２８６）

Ｎ−（４−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩

４−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、実施例２８３の化合物Ｄ）とピリジン（０．０５ｍｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍｌ）溶液に、０℃で塩化２，６−ジフルオロベンゾイル（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、真空で濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として所望の生成物（ＴＦＡ塩、１１ｍｇ、４１％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ8.05 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.82 (dd, 1H, J = 12.4, 2.4 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.35-7.50 (m, 2H), 7.25 (t, 1H, J = 8.8 Hz ), 7.00-7.06 (m, 2H), 6.38 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.19 (s, 2H), 2.87 (s, 6H); LC/MS(ESI⁺) m/z 465 (M + H)⁺.

（実施例２８７）

Ｎ−（４−（３−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−フルオロ−６−メトキシベンズアミド・塩酸塩

Ａ）４−（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン

ＴＨＦ（２５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中の３−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６２６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、実施例２６１の化合物Ｂ）、Ｚｎ粉末（１．０ｇ）、および塩化アンモニウム（１．０ｇ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドを通して濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出）で精製して、透明の油として所望の生成物（４２０ｍｇ、７１％）を得た。LC/MS(ESI⁺) m/z 453 (M + H)⁺.

Ｂ）Ｎ−（４−（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−フルオロ−６−メトキシベンズアミド

ＤＭＦ（６ｍｌ）中の４−（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（４００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−メトキシ安息香酸（２２６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（６４１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（５０ｍｇ）を添加した。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｋ_２ＨＰＯ_４飽和水溶液とブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出）で精製して、白色の固体として所望の生成物（３７０ｍｇ、７２％）を得た。LC/MS(ESI⁺) m/z 605 (M + H)⁺.

Ｃ）Ｎ−（４−（３−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−フルオロ−６−メトキシベンズアミド・塩酸塩
ＤＭＦ（０．６ｍｌ）中のＮ−（４−（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−フルオロ−６−メトキシベンズアミド（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２：ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｚｎ（ＯＡｃ）２（１ｍｇ）、およびＺｎ粉末（１ｍｇ）の混合物を、封管で、１２０℃で１５時間加熱した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した（ＣＨ_２Ｃｌ_２）。濾液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた残留物をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍｌ）中のエタン−１，２，−ジアミン（３０μｌ）で処理した。混合物を１５時間還流し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を凍結乾燥して、白色のＴＦＡ塩を得て、１ＮＨＣｌ（０．１ｍｌ）を含む少量のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏに溶解した。その後、この溶液を凍結乾燥して、白色の固体として表題化合物（ＨＣｌ塩、１２ｍｇ、５３％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ10.80 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.87 (dd, 1H, J = 12.8, 2.0 Hz), 7.37 (m, 3H), 6.95 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.88 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.41 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 3.79 (s, 3H); LC/MS(ESI⁺) m/z 421 (M + H)⁺.

（実施例２８８）

Ｎ−（４−（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−フルオロ−６−メトキシベンズアミド

トルエン（１ｍｌ）、ＥｔＯＨ（０．２ｍｌ）、およびＤＭＥ（０．４ｍｌ）中のＮ−（４−（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−フルオロ−６−メトキシベンズアミド（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、実施例２８７の化合物Ｂ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０ｍｇ）、およびＫ_３ＰＯ_４（Ｈ_２Ｏ中２Ｍ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間Ａｒでパージした。反応混合物を９５℃で２時間加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、濾過し、真空で濃縮して残留物を得て、それを還流で２４時間、ＴＨＦ（３ｍｌ）中のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍｌ）、エタン−１，２−ジアミン（５０μｌ）で処理した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％２ＭＮＨ_３）で精製して、所望の生成物を得て、それをＨ_２Ｏ中１ＮＨＣｌを用いて凍結乾燥して、ＨＣｌ塩に転換した（白色固体、１０ｍｇ、収率２６％）。¹H NMR (CD₃OD)δ8.32 (dd, 1H, J = 9.2, 2.0 Hz), 8.21 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.94 (dd, 1H, J = 12.7, 2.5 Hz), 7.70 (s, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.36 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.85 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 3.92 (s, 3H); LC/MS(ESI⁺) m/z 488 (M + H)⁺.

（実施例２８９）

Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−イソペンチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩

Ａ）Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例１３２の化合物Ｂ）、２−ヒドロキシニコチン酸（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ）とＤＭＡＰ（５ｍｇ）を添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として所望の生成物（８ｍｇ、２２％）を得た。LC/MS(ESI⁺) m/z 365 (M + H)⁺.

Ｂ）Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−イソペンチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＮ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、Ｎａ_２ＣＯ_３（５０ｍｇ）、および１−ヨード−３−メチルブタン（５０ｍｇ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として所望の生成物（ＴＦＡ塩、５ｍｇ、４２％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ12.50 (s, 1H), 8.46 (dd, 1H, J = 7.1, 2.0 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.90-8.00 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.33 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 6.51-6.57 (m, 2H), 4.08 (t, 2H, J = 7.6 Hz ), 1.51-1.53 (m, 3H), 0.92 (d, 6H, J = 6.1 Hz); LC/MS(ESI⁺) m/z 435 (M + H)⁺.

（実施例２９０）

Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

３−フルオロ−４−（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（実施例２３７の化合物Ｅ）および２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を用いて、実施例２３９と類似の方法で調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ12.87 (s, 1H), 12.18 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.70-8.85 (m, 2H), 8.60 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 8.00-8.25 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.30-7.75 (m, 8H), 6.77 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 4.21 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.43 (s, 6H); LC/MS(ESI⁺) m/z 518 (M + H)⁺.

（実施例２９１）

１−（３−フルオロ−４−（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素・塩酸塩

ＴＨＦ中の３−フルオロ−４−（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（２５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、実施例２３７の化合物Ｅ）と２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソシアネート（トルエン中０．０９ｍｍｏｌ、実施例４の化合物Ｃ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、黄色の固体として所望の生成物（ＨＣｌ塩、１８ｍｇ、４０％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ10.76 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.70 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.66 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 8.00 (dd, 1H, J = 8.4, 5.6 Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 13.2, 2.4 Hz), 7.10-7.35 (m, 4H), 6.90-7.03 -7.40 (m, 3H), 6.63 (d, 1H, J = 6.4 Hz); LC/MS(ESI⁺) m/z 500 (M + H)⁺.

（実施例２９２）

Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

ＮａＨ（８８ｍｇ、鉱物油中６０％、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）懸濁液に、室温で撹拌しながら、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３０５ｍｇ、２ｍｍｏｌ、Ｔｈｉｂａｕｌｔ，Ｃ．等、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３、５、５０２３に従って調製）を添加した。混合物を５分間撹拌し、トリメチルシリルエチルクロロメチルエーテル（３５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、氷に注ぎ、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチル）で精製し、液体として表題化合物（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、５３％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ8.28 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 5.74 (s, 2H), 3.60 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 0.96 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 0.07 (s, 9H); MS(ESI⁺) m/z 283 and 285 (M + H, 1 Cl)⁺.

Ｂ）４−クロロ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン

４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、アルゴン下、−７８℃でブチルリチウム（０．４ｍｌ、ヘキサン中１．６Ｍ、６．４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を同じ温度で５分間撹拌し、ヨードメタン（０．１ｍｌ）で処理した。混合物を室温に温め、塩化アンモニウム飽和溶液を加えてクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空で濃縮して粗生成物（１５０ｍｇ、９５％）を得て、それを次の反応に用いた。¹H NMR (CDCl₃)δ8.19 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 6.42 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.60 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.61(s, 3H), 0.96 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 0.07 (s, 9H); MS(ESI⁺) m/z 297 and 299 (M + H, 1 Cl)⁺.

Ｃ）４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン

４−クロロ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２９６．５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（５ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を一晩還流した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残留物を水（５ｍｌ）で希釈した。形成した沈殿物を回収し、水で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、表題化合物（１０１ｍｇ、６０％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ7.99 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 6.23 (s, 1H), 2.46 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 167 and 169 (M + H, 1 Cl)⁺.

Ｄ）２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール

酢酸（１．５ｍｌ）中の４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（１５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の混合物を２００℃で４０分間マイクロ波にかけた。混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、適切な画分を真空で濃縮し、凍結乾燥して、表題化合物（９０ｍｇ、４７％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ8.09 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 6.49 (s, 1H), 2.46 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 149 (M + H)⁺.

Ｄ）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン

ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール（９０ｍｇ、ＴＦＡ塩、０．３４ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロニトロベンゼン（０．０５ｍｌ）、および炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空で濃縮して粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（４５ｍｇ、４６％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ8.25 (dd, 2H, J = 10.4, 2.6 Hz), 8.12 (m, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.30 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 5.95 (s, 1H), 2.41 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 288 (M + H)⁺.

Ｅ）３−フルオロ−４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン

ＴＨＦ／メタノール（１／２、０．６ｍｌ）中の４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、亜鉛末（５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（５０ｍｇ）の混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物（３５ｍｇ、９０％）を得たが、それは次の反応に用いるのに充分な純度であった。¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.71 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.10 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.64 (dd, 1H, J = 10.4, 2.6 Hz), 6.51 (m, 1H), 6.35 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 5.95 (s, 1H), 5.50 (s 2H), 2.41 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 258 (M + H)⁺.

Ｆ）Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の３−フルオロ−４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（１７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１時間、ＢＯＰ試薬（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１ｍｌ）と共に撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。沈殿物を回収し、水で洗浄した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、適切な画分を回収し、中和し、真空で濃縮して、固体として表題化合物（７．８５ｍｇ、２５％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ12.07 (s, 1H), 11.56 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 7.98 (dd, 1H, J = 10.4, 2.6 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.61 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.29 (t, 1H, J = 8.40 Hz), 6.72 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 6.36 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 5.88 (s, 1H), 2.32 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 473 (M + H)⁺.

（実施例２９３）

Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド・塩酸塩

ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の３−フルオロ−４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（２０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、実施例２９２の化合物Ｅ）、３−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸（２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、実施例２５の化合物Ａ）、およびＨＡＴＵ（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として所望の生成物（ＨＣｌ塩、１２．５ｍｇ、３４％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ8.05 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.79 (dd, 1H, J = 12.7, 2.8 Hz), 7.50-7.53 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 6.70 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 6.20 (s, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.40 (s, 3H); LC/MS(ESI⁺) m/z 437 (M + H)⁺.

（実施例２９４）

Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド・塩酸塩

Ａ）メチル５−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート

２−ヒドロキシ−５−ニトロニコチン酸（０．８０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（１ｍｌ）を滴加した。混合物を０℃で１時間、次いで、６０℃で２時間撹拌した。過剰のメタノールを減圧下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。固体を回収し、水で洗浄、乾燥して、表題化合物（０．８５ｇ、９９％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ8.44 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 3.67 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 199 (M + H)⁺.

Ｂ）メチル１−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート

ピリジン（１ｍｌ）およびジオキサン（２０ｍｌ）中のメチル５−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（８５０ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）、および酢酸銅（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、アンモニア溶液で希釈した。固体を回収し、水で洗浄し、乾燥して、表題化合物（６５６ｍｇ、５２％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ8.95 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 8.80 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.40 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 3.95 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 293 (M + H)⁺.

Ｃ）１−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸

メチル１−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）と２ＮＮａＯＨ溶液（１ｍｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１ＮＨＣｌ溶液で酸性にした。形成した固体を回収し、水で洗浄し、乾燥して表題化合物（４５ｍｇ、６６％）を得て、それをそのまま次の反応に用いた。¹H NMR (DMSO-d₆)δ13.41 (s, 1H), 9.28 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 8.70 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.60 (m, 2H), 7.41 (m, 2H); MS(ESI⁺) m/z 279 (M + H)⁺.

Ｄ）Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

ＤＭＦ（１ｍｌ）中の１−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、実施例１３２の化合物Ｂ）の混合物を、５０℃で１時間、ＢＯＰ試薬（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ）と共に撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。形成した固体を回収し、重炭酸ナトリウム水溶液、１ＮＨＣｌ溶液、および水で洗浄して、表題化合物（５４ｍｇ、７６％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ12.19 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 9.37 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 9.03 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.01 (dd, 1H, J = 10.2, 2.6 Hz), 7.71 (m, 2H), 7.61 (m, 1 H), 7.46 (m, 4H), 6.55 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 6.36 (s, 1Hz); MS(ESI⁺) m/z 504 (M + H)⁺.

Ｅ）Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド・塩酸塩
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）の存在下、室温で４時間水素添加した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物を含有する画分を回収し、真空で濃縮した。１ＮＨＣｌを添加し、凍結乾燥することによって生成物をＨＣｌ塩に転換して、淡黄色の固体として表題化合物（７．６ｍｇ、１５％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ8.56 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 8.31 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.08 (dd, 1H, J = 10.4, 2.6 Hz), 7.78 (m, 1H), 7.56 (m, 5H), 7.48 (m, 2H), 7.35 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 6.69 (s, 1H); MS(ESI⁺) m/z 474 (M + H)⁺.

（実施例２９５）

Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

Ａ）メチル５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート

メタノール／ＴＨＦ（１：１、２０ｍｌ）中のメチル１−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１．４６ｇ、５ｍｍｏｌ、実施例２９４の化合物Ｂ）、亜鉛末（１．６３ｇ、２５ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（１．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物（１．３０ｇ、９９％）を得て、それを精製せずにそのまま次の反応に用いた。¹H NMR (CD₃OD)δ8.08 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.29 (m, 3H), 3.84 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 263 (M + H)⁺.

Ｂ）メチル５−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート

メチル５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とホルマリン（３７％、０．１ｍｌ）の酢酸（１ｍｌ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物を含有する画分を回収し、中和し、真空で濃縮して固体を得た。その固体を回収し、水で洗浄し、乾燥して、表題化合物（２５ｍｇ、７７％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ8.31 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.41 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.79 (s, 6H); MS(ESI⁺) m/z 291 (M + H)⁺.

Ｃ）５−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸

実施例２９４の工程Ｃに記載の手順を用いて、メチル５−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）から、表題化合物を調製した（２０ｍｇ、８４％）。¹H NMR (CD₃OD)δ8.31 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.41 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 2.70 (s, 6H); MS(ESI⁺) m/z 277 (M + H)⁺.

Ｄ）Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例２９４の工程Ｄに記載の手順を用いて、５−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）から、表題化合物を調製した（１３．５ｍｇ、３７％）。¹H NMR (DMSO-d₆)δ12.54 (s, 1H), 11.79 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.01 (dd, 1H, J = 10.4, 2.6 Hz), 7.62 (m, 1H), 7.44 (m, 6H), 6.40 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 6.24 (s, 1Hz), 2.82 (s, 6H); MS(ESI⁺) m/z 502 (M + H)⁺.

（実施例２９６）

Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

Ａ）メチル５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート

実施例２９４の工程ＡおよびＢに記載の手順を用いて、５−ブロモ−２−ヒドロキシニコチン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）から、収率６９％で表題化合物を調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ8.29 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.50 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 3.75 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 326 and 328 (M + H, 1 Br)⁺.

Ｂ）５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸

実施例２９４の工程Ｃに記載の手順を用いて、メチル５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、表題化合物を調製した（５５ｍｇ、８８％）。¹H NMR (DMSO-d₆)δ8.58 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 8.44 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.69 (m, 2H), 7.43 (t, 2H, J = 8.8 Hz); MS(ESI⁺) m/z 312 and 314 (M + H, 1 Br)⁺.

Ｃ）Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例２９４の工程Ｄに記載の手順を用いて、５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（３１．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、表題化合物を調製した（２８ｍｇ、５２％）。¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.93 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 8.53 (m, 2H), 8.01 (dd, 1H, J = 10.4, 2.6 Hz), 7.64 (m, 2H), 7.41 (m, 6H), 6.41 (br.s, 1H), 6.27 (s, 1H); MS(ESI⁺) m/z 537 and 539 (M + H, 1 Br)⁺.

（実施例２９７）

Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−モルホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

ジメチルアセトアミド（１ｍｌ）中のＮ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、実施例２９６）とモルホリン（０．１ｍｌ）の混合物を１６０℃で３０分間マイクロ波にかけた。反応混合物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物を含有する画分を回収し、中和し、真空で濃縮して、固体を得た。その固体を回収し、水で洗浄し、乾燥して、表題化合物（７．５ｍｇ、１８％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ12.38 (s, 1H), 11.75 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.01 (dd, 1H, J = 10.4, 2.6 Hz), 7.60 (m, 2H), 7.41 (m, 6H), 6.41 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 6.21 (s, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.00 (m, 4H); MS(ESI⁺) m/z 544 (M + H)⁺.

（実施例２９８）

Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（２−アミノエチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

Ａ）メチル５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート

メチル５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、実施例２９６の化合物Ａ）とｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソエチルカルバメート（１５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の酢酸（１ｍｌ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水を添加してクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥した。溶液を真空で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０％ヘキサン中酢酸エチル）で精製して、ゲルとして表題化合物（６０ｍｇ、３０％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ7.90 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.37 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.81 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); MS(ESI⁺) m/z 406 (M + H)⁺.

Ｂ）５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸

実施例２９４の工程Ｃに記載の手順を用いて、メチル５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から、表題化合物を調製し（５０ｍｇ、８５％）、さらに精製することなく次の反応にそのまま用いた。¹H NMR (CDCl₃)δ8.26 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.50 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 6.91 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 3.30 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); MS(ESI⁺) m/z 392 (M + H)⁺.

Ｃ）Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（２−アミノエチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、実施例１３２の化合物Ｂ）、ＢＯＰ試薬（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）と共に５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、塩化メチレン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮した。残留物を室温で３０分間、ＴＦＡ（１ｍｌ）と共に撹拌した。ＴＦＡを除去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物を含有する画分を回収し、真空で濃縮した。１ＮＨＣｌ溶液を添加し、凍結乾燥することによって、残留物をＨＣｌ塩に転換して、表題化合物（２０ｍｇ、２７％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ8.35 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.01 (dd, 1H, J = 10.4, 2.6 Hz), 7.48 (m, 2H), 7.41 (m, 6H), 6.81 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 6.60 (s, 1H), 3.26 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.07 (t, 2H, J = 6.1 Hz); MS(ESI⁺) m/z 517 (M + H)⁺.

（実施例２９９）

Ｎ^１−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド・トリフルオロ酢酸塩

Ａ）４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロベンゼンアミン

４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、Ｔｈｉｂａｕｌｔ，Ｃ．等、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３、５、５０２３に従って調製）のＮＭＰ（０．５ｍｌ）溶液に、４−アミノ−３−フルオロフェノール（５１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（０．１ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波オーブンで、２５０℃で１時間加熱し、その後、室温に冷却した。その混合物にＮａＨ（１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再び２５０℃で３時間加熱した。冷却後、混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過および真空での濃縮後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカートリッジ）で精製して、表題化合物（１５ｍｇ、１９％）を得た。MS (ESI) m/z 244.1 (M+H)⁺.

Ｂ）Ｎ^１−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド・トリフルオロ酢酸
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロベンゼンアミン（１４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）と３−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、実施例２５の化合物Ａ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．０４ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）とＴＢＴＵ（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（１８ｍｇ、７４％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ8.25 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.19 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.55 (m, 2H), 7.49 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.01 (m, 2H), 6.84 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 3.60 (s, 2H); MS(ESI) m/z 423.1 (M+H)⁺.

（実施例３００）

Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（６−（２−モルホリノピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド

Ａ）６−（２−モルホリノピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール

６−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、ＰＣＴ出願国際公開第００／７１１２９号に概説されているものと類似の手順を用いて、メチル４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ−２−カルボキシレートから調製：その開示を参照により本明細書の一部とするＫｉｔａｍｕｒａ，Ｃ．およびＹａｍａｓｈｉｔａ，Ｙ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１、１９９７、１４４３を全般的に参照）と４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（２９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３飽和水溶液（２．０ｍｌ）とＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ_２で１０分間パージし、その後、８０℃で５時間、１００℃で１２時間加熱した。冷却後、混合物をＨ_２Ｏで希釈し、濾過して、粗生成物を得て、それをＤＣＭで粉砕して、表題化合物を得た（１１４ｍｇ、収率８２％）。MS(ESI) m/z 298.2 (M+H)⁺.

Ｂ）４−クロロ−６−（２−モルホリノピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

６−（２−モルホリノピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）懸濁液に、ＤＭＦ１滴とＰＯＣｌ_３（３０ｍｌ）を添加した。フラスコを密封し、１００℃で３日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。次いで、残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で中和し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して所望の生成物を得て、それをそのまま次の工程に用いた。MS(ESI) m/z 316.2/318.2 (M + H)⁺.

Ｃ）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−（２−モルホリノピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

粗４−クロロ−６−（２−モルホリノピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンのＭｅＣＮ（５ｍｌ）懸濁液に、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（５９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とＤＡＢＣＯ（４５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカートリッジ）で精製して、所望の化合物（５４ｍｇ、２工程で収率３３％）を得た。MS(ESI) m/z 437.2 (M + H)⁺.

Ｄ）３−フルオロ−４−（６−（２−モルホリノピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン

ＴＨＦ（２．０ｍｌ）とＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）の混合物中の４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−（２−モルホリノピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_４Ｃｌ（１２７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）とＺｎ末（７８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物（４０ｍｇ、収率８２％）を得た。MS(ESI) m/z 407.19 (M + H)⁺.

Ｅ）Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（６−（２−モルホリノピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド
３−フルオロ−４−（６−（２−モルホリノピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）と３−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、実施例２５の化合物Ａ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．１ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）とＴＢＴＵ（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、分取ＨＰＬＣを用いて精製した。所望の生成物を含有する画分を回収し、真空で濃縮した。残留物を１ＮＮＨ_４ＯＨで中和し、再び濃縮した。形成した固体を濾過し、１ＮＮＨ_４ＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏに溶解、凍結乾燥して、表題化合物（８ｍｇ、３７％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ10.49 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.70 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.30-7.45 (m, 3H), 7.04-7.17 (m, 3H), 6.85-6.92 (m, 2H), 3.36 (s, 4H), 3.44 (s, 6H); MS(ESI) m/z 586.2 (M + H)⁺.

（実施例３０１）

１−（３−フルオロ−４−（６−（２−モルホリノピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

３−フルオロ−４−（６−（２−モルホリノピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、実施例３００の化合物Ｄ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．１ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）と２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソシアネート（０．３４７Ｍ、０．２１ｍｌ、０．０７４ｍｍｏｌ、実施例４の化合物Ｃ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、沈殿物をブフナー漏斗で回収し、トルエンで洗浄して、表題化合物（１０ｍｇ、４６％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.05 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.35-7.54 (m, 5H), 7.18 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.71-3.76 (m, 6H), 3.48-3.51 (m, 4H); MS(ESI) m/z 586.2 (M + H)⁺.

（実施例３０２）

Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（６−（ピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド・トリフルオロ酢酸塩

Ａ）６−（ピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール

実施例３００の工程Ａに記載したものと類似の手順に従って、６−（ピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をピリジン−４−イルボロン酸（１７２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）とカップリングして、表題化合物（７２ｍｇ、７２％）を得た。MS(ESI) m/z 213.2 (M + H)⁺.

Ｂ）４−クロロ−６−（ピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

実施例３００の工程Ｂに記載したものと類似の手順に従って、６−（ピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール（６２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を表題化合物に転換した（３０ｍｇ、４５％）。MS(ESI) m/z 231.1/233.1 (M + H)⁺.

Ｃ）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−（ピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

実施例３００の工程Ｃに記載したものと類似の手順に従って、４−クロロ−６−（ピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を所望の化合物に転換した（５０ｍｇ、８９％）。MS(ESI) m/z 352.2 (M + H)⁺.

Ｄ）３−フルオロ−４−（６−（ピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン

実施例３００の工程Ｄに記載したものと類似の手順に従って、４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−（ピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を所望の化合物に転換した（５０ｍｇ、定量収率）。MS(ESI) m/z 322.3 (M+H)⁺.

Ｅ）Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（６−（ピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例３００の工程Ｅに記載したものと類似の手順に従って、３−フルオロ−４−（６−（ピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を表題化合物に転換した（８．５ｍｇ、２８％）。¹H NMR (DMSO-d₆)δ10.53 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.80 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 8.30 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 8.24 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.60 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.16 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 3.49 (s, 2H); MS(ESI) m/z 501.2 (M + H)⁺.

（実施例３０３）

２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−（ピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩

３−フルオロ−４−（６−（ピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、実施例３０２の化合物Ｄ）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液に、室温でＤＩＥＡ（０．１ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）と塩化２，６−ジフルオロベンゾイルのＤＣＭ溶液（０．５Ｍ、０．１４ｍｌ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０．５時間撹拌し、１ＮＮＨ_４ＯＨでクエンチした。次いで、その溶液を真空で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（１５ｍｇ、５４％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.09 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.70 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (br. s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.23 (t, 2H, J = 8.0 Hz); MS(ESI) m/z 462.2 (M + H)⁺.

（実施例３０４）

１−（３−フルオロ−４−（６−（ピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素・トリフルオロ酢酸塩

実施例３０１に記載したものと類似の手順に従って、３−フルオロ−４−（６−（ピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、実施例３０２の化合物Ｄ）を表題化合物に転換した（６．５ｍｇ、２６％）。¹H NMR (DMSO-d₆)δ10.99 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.78 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 8.31 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 8.20 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.09-7.44 (m, 6H), 3.69 (s, 2H); MS(ESI) m/z 501.2 (M + H)⁺.

（実施例３０５）

Ｎ−（４−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド・塩酸塩

実施例１３４に記載したものと類似の手順に従って、４−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例３２の化合物Ｂ）を表題化合物に転換した（２０ｍｇ、４０％）。¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.17 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.00 (d, 2H, J = 4.0 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 7.65 (m, 1H), 7.51 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 7.29 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 4.15 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.18 (m, 2H); MS(ESI) m/z 500.3 (M + H)⁺.

（実施例３０６）

２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ニコチンアミド・塩酸塩

実施例１３４に記載したものと類似の手順に従って、４−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例３２の化合物Ｂ）を表題化合物に転換した（１０ｍｇ、１８％）。¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.12 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 12 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (m, 2H); MS(ESI) m/z 533.2 (M + H)⁺.

（実施例３０７）

１−（３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

Ａ）４−ヒドロキシ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボヒドラジド

エチル４−ヒドロキシ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート（４６７ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、調製：米国特許第６６７０３５７号を参照）をＮ_２Ｈ_４Ｈ_２Ｏ／ＥｔＯＨ（４：１、５ｍｌ）に溶解した。その溶液を８８℃で４時間加熱し、室温に冷却、真空で濃縮して、表題化合物（４５０ｍｇ、＞９５％）を得た。MS(ESI) m/z 208.1 (M + H)⁺.

Ｂ）４−クロロ−５−メチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

４−ヒドロキシ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボヒドラジド（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ_３（５ｍｌ）懸濁液に、ＡｃＯＨ（５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で３日間加熱し、室温に冷却、真空で濃縮した。生じた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、ブラインで処理し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過し、続いて濃縮して、表題化合物を得て、それをそのまま次の工程に用いた。MS (ESI) m/z 250.1/252.1 (M + H)⁺.

Ｃ）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

実施例３００の工程Ｃに記載したものと類似の手順に従って、４−クロロ−５−メチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンを表題化合物に転換した（５０ｍｇ、２工程で２８％）。MS(ESI) m/z 371.2 (M + H)⁺.

Ｄ）３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン

実施例３００の工程Ｄに記載したものと類似の手順に従って、４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を表題化合物に転換した（４５ｍｇ、＞９５％）。MS(ESI) m/z 341.2 (M + H)⁺.

Ｅ）１−（３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素
実施例３０１に記載したものと類似の手順に従って、３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を表題化合物に転換した（１１ｍｇ、３５％）。¹H NMR (CDCl₃)δ10.80 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.10-7.30 (m, 6H), 3.75 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); MS(ESI) m/z 520.2 (M + H)⁺.

（実施例３０８）

Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド

実施例３００の工程Ｅに記載したものと類似の手順に従って、３−フルオロ−４−（５−メチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を表題化合物に転換した（８ｍｇ、２６％）。¹H NMR (CDCl₃)δ9.26 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.10-7.30 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.69 (s, 3H); MS (ESI) m/z 520.1 (M + H)⁺.

（実施例３０９）

Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

Ａ）１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸

２−ヒドロキシ−６−メチルニコチン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、実施例２９４の工程ＢおよびＣと類似の方法で調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ8.41 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 8.08 (s, 1H), 7.51-7.48 (m, 4H), 6.81 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 2.10 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 248 (M + H)⁺.

Ｂ）Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例２９４の工程Ｄと類似の方法で調製した（収率２１％）。¹H NMR (DMSO-d₆)δ12.11 (s, 1H), 11.83 (s, 1H), 8.56 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.01 (dd, 1H, J = 10.4, 2.6 Hz), 7.56-7.50 (m, 7H), 6.78 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 6.30 (s, 1H), 2.14 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 473 (M + H)⁺.

（実施例３１０）

メチル４−（２−フルオロ−４−（３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）ウレイド）フェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート

Ａ）メチル４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
混合溶媒（ＭｅＯＨ１０ｍｌとＴＨＦ１０ｍｌ）中の２，２，２−トリクロロ−１−（４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノン（４９０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、参照：実施例２７０の工程Ａ）の溶液に、１ＮＮａＯＨ（１０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮して、薄茶色の固体として所望の生成物（２３５ｍｇ、６１％）を得た。MS(ESI⁺) m/z 332.2 (M + H)⁺.

Ｂ）メチル４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート

混合溶媒（ＭｅＯＨ１０ｍｌとＴＨＦ１０ｍｌ）中のメチル４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（１８５ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）と亜鉛末（２２６ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、黄色の固体として所望の生成物（２０７ｍｇ、１００％）を得た。MS(ESI⁺) m/z 302.2 (M + H)⁺.

Ｃ）メチル４−（２−フルオロ−４−（３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）ウレイド）フェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
実施例１３２の工程Ｃと類似の方法で調製した（６１ｍｇ、３６％）。¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.01 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.14 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 12.5, 2.2 Hz), 7.31-7.36 (m, 3H), 7.14-7.19 (m, 3H), 6.45 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 3.73 (s, 2H), 3.69 (s, 3H). MS(ESI⁺) m/z 481.1 (M + H)⁺.

（実施例３１１）

１−（３−フルオロ−４−（３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

（実施例３１２）

１−（３−フルオロ−４−（３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

メチル４−（２−フルオロ−４−（３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）ウレイド）フェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１９．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、実施例３１０の化合物Ｃ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、０℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ溶液、１３３μｌ、０．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、メタノール２ｍｌを加えてクエンチした。反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を合わせ、真空で濃縮し、凍結乾燥して白色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳは、その固体が２種の化合物を含有することを示した。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカートリッジ、１〜１０％のジクロロメタン中ＭｅＯＨで溶出）で再び精製して、実施例３１１および３１２を得た。１−（３−フルオロ−４−（３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素（実施例３１１、７．４７ｍｇ、４２％）：¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.47 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.68 (dd, 1H, J = 13.2, 2.2 Hz), 7.31-7.19 (m, 5H), 7.09 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.10 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.68 (q, 1H, J = 5.5 Hz), 4.65 (d, 1H, J = 5.5 Hz),3.67 (s, 2H); MS(ESI⁺) m/z 453.3 (M + H)⁺.１−（３−フルオロ−４−（３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素（実施例３１２）：¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.67 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 12.5), 7.34-7.28 (m, 5H), 7.23 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.01 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.16 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.54 (s. 2H), 3.70 (s, 2H), 3.18 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 467.2 (M + H)⁺.

（実施例３１３）

Ｎ−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩

Ａ）４−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン

１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール（２１０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、参照：Ｔｈｉｂａｕｌｔ，Ｃ．等、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３、５、５０２３）のＭｅＣＮ３ｍｌ溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。その懸濁液を１０分間撹拌し、２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（２７０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、参照：Ｋｏｃｈ，Ｖ．およびＳｃｈｎａｔｔｅｒｅｒ，Ｓ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９０、４９９）で処理した。反応混合物を１２時間撹拌し、２０ｍｌのＨ_２Ｏでクエンチした。その溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過および真空での濃縮後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカートリッジ）で精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、５４％）を得た。MS (ESI) m/z 291.1 (M + H)⁺.

Ｂ）６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−５−クロロピリジン−３−アミン

実施例１３２の工程Ｂに記載したものと類似の手順に従って、４−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を表題化合物に還元した（９０ｍｇ、７２％）。MS(ESI) m/z 261.1 (M + H)⁺.

Ｃ）Ｎ−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例２４２の工程Ｃに記載したものと類似の手順に従って、６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−５−クロロピリジン−３−アミン・二塩酸塩（１４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を表題化合物に転換した（５．０ｍｇ、２０％）。¹H NMR (DMSO-d₆)δ12.08 (s, 1H), 11.86 (s, 1H), 8.67 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.57 (dd, 1H, J = 7.0, 2.0 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.14 (dd, 1H, J = 6.5, 2.0 Hz), 7.60 (dd, 2H, J = 9.0, 5.0 Hz), 7.38-7.43 (m, 3H), 6.76 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 6.73 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 6.08 (m, 1H); MS(ESI) m/z 476.2 (M + H)⁺.

（実施例３１４）

Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩

Ａ）４−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン

１，２，４−トリフルオロ−５−ニトロベンゼンを用い、実施例３１３の工程Ａに記載したものと類似の手順に従って、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール（２６８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を表題化合物に転換した（２３０ｍｇ、４０％）。MS(ESI) m/z 292.2 (M + H)⁺.

Ｂ）４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロベンゼンアミン

実施例１３２の工程Ｂに記載したものと類似の手順に従って、４−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を表題化合物に転換した（３４ｍｇ、１７％）。MS(ESI) m/z 262.2 (M + H)⁺.

Ｃ）Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸
実施例２４２の工程Ｃに記載したものと類似の手順に従って、４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロベンゼンアミン・二塩酸塩（１４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を表題化合物に転換した（４．５ｍｇ、１８％）。¹H NMR (DMSO-d₆)δ12.42 (s, 1H), 11.86 (s, 1H), 8.61 (dd, 1H, J = 7.0, 2.0 Hz), 8.55 (dd, 1H, J = 12.5, 7.0 Hz), 8.15 (dd, 1H, J = 6.5, 2.0 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 7.57-7.62 (m, 3H), 7.40-7.44 (m, 3H), 6.75 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 6.29 (m, 1H); MS(ESI) m/z 477.2 (M + H)⁺.

（実施例３１５）

１−（３−フルオロ−４−（３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

Ａ）２−（４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−オキソエチルホルメート

２−ブロモ−１−（４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、実施例２５３の化合物Ａ）のＤＭＦ１ｍｌ溶液に、ギ酸ナトリウム（５２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、Ｋ_２ＨＰＯ_４飽和水溶液（２ｍｌ）で希釈した。形成した沈殿物を濾過によって回収し、冷Ｈ_２Ｏ（２ｍｌ）とエーテル（５ｍｌ）で洗浄、真空下で乾燥して、薄茶色の固体として所望の生成物（８１ｍｇ、９０％）を得た。MS(ESI⁺) m/z 360.16 (M + H)⁺.

Ｂ）１−（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオール、および２−（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノール

無水水素化アルミニウム（２６６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、ＡｌｆａＡｅｓａｒ）の１，２−ジメトキシエタン５ｍｌ懸濁液に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。２−（４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−オキソエチルホルメート（７２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン５ｍｌ溶液を滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、冷水５ｍｌを加えてクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空で濃縮、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカートリッジ、２〜１０％のジクロロメタン中ＭｅＯＨで溶出）で精製して、１−（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオール（２７ｍｇ、４５％）：MS(ESI⁺) m/z 304.3(M + H)⁺、および２−（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノール（１０ｍｇ、１８％）：MS(ESI⁺) m/z 288.3 (M + H)⁺を得た。

Ｃ）１−（３−フルオロ−４−（３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素
実施例２６４に記載したものと類似の手順を用いて、２−（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノールから調製した（４．５ｍｇ、２８％）。¹H NMR (CD₃OD)δ10.74 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 7.29-7.25 (m, 4H), 7.00-6.96 (m, 3H), 6.51 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 3.80 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.62 (s, 2H), 3.06 (t, 2H, J = 6.6 Hz); MS(ESI⁺) m/z 467.3 (M + H)⁺.

（実施例３１６）

１−（４−（３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

（実施例３１７）

１−（３−フルオロ−４−（３−（２−ヒドロキシ−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素

実施例２６４に記載したものと類似の手順を用いて、１−（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオール（参照：実施例３１５の工程Ｂ）から実施例３１６および３１７を調製した。反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を合わせ、真空で濃縮し、凍結乾燥して、白色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳは、その固体が１−（４−（３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素と１−（３−フルオロ−４−（３−（２−ヒドロキシ−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素を含有することを示した。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカートリッジ、１〜１０％のジクロロメタン中ＭｅＯＨで溶出）で再び精製して、２種の生成物を得た。１−（４−（３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素（６．３ｍｇ、１６％）；¹H NMR (DMSO-d₆)δ11.57 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 12.6, 2.2 Hz), 7.41-7.32 (m, 4H), 7.28 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.01 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.15 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 5.05 (m, 1H), 4.91 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 4.60 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.47-3.44 (m, 1H); MS(ESI⁺) m/z 483.3 (M + H)⁺. １−（３−フルオロ−４−（３−（２−ヒドロキシ−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素（３．２ｍｇ、８％）；¹H NMR (CD₃OD)δ8.05 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 7.37 (s, 1H), 7.28-6.25 (m, 4H), 6.98 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 3.81 (m, 1H), 3.73-3.71 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.34 (s, 3H); MS(ESI⁺) m/z 497.2 (M + H)⁺.

（実施例３１８）

６−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド

実施例２４１と類似の方法で調製した。ＨＰＬＣｔ_Ｒ＝３．３２８分（ＹＭＣＳ５ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ、０．２％Ｈ_３ＰＯ_４を含む１０〜９０％メタノール水溶液、グラジエント４分、２２０ｎｍでモニター）；MS(ESI⁺) m/z 459.2 (M + H)⁺.

（実施例３１９）

Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド・塩酸塩

Ａ）１−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸

実施例２４２の工程ＡおよびＢと類似の方法で調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ10.53 (br m, 1H), 8.51-8.53 (m, 1H), 8.18-8.20 (m, 1H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J = 7.96 Hz), 7.13-7.17 (m, 1H), 6.82 (t, 1H, J = 6.95 Hz), 4.11-4.18 (m, 2H), 2.66-2.68 (m, 2H), 2.67 (s, 6H), 1.98-2.05(m, 2H); HRMS(ESI), calculated: 317.1501, found: 317.1490.

Ｂ）Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド・塩酸塩
実施例２４２の工程Ｃと類似の方法で調製した。¹H NMR (CD₃OD)δ8.62-8.65 (m, 1H), 8.23 (d, 1H, J = 6.90 Hz), 7.98-8.01 (m, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 7.39-7.50 (m, 2H), 7.31-7.49 (m, 3H), 7.20 (d, 1H, J = 7.93), 7.10-7.13 (m, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 6.72 Hz), 6.69 (t, 1H, J = 6.75 Hz), 6.59-6.60 (m, 1H), 4.12 (t, 2H, J = 5.61 Hz), 3.02-3.06 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.03-2.04 (m, 2H); HRMS(ESI), calculated: 542.2204, found: 542.2194.

（実施例３２０）

６−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド

実施例２４１と類似の方法で調製した。ＨＰＬＣｔ_Ｒ＝３．２９３分（ＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水溶液、グラジエント４分、２２０ｎｍでモニター）；MS(ESI⁺) m/z 493 (M + H)⁺.

（実施例３２１）

６−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−ブロモ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド

実施例２４１と類似の方法で調製した。ＨＰＬＣｔ_Ｒ＝３．３７１分（ＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水溶液、グラジエント４分、２２０ｎｍでモニター）；MS(ESI⁺) m/z 537 (M + H)⁺.

（実施例３２２）

Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−２−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

実施例２４２の工程Ｃと類似の方法で調製した。ＨＰＬＣｔ_Ｒ＝３．０７０分（ＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水溶液、グラジエント４分、２２０ｎｍでモニター）；MS(ESI⁺) m/z 493 (M + H)⁺.

（実施例３２３）

Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

実施例２４２の工程Ｃと類似の方法で調製した。ＨＰＬＣｔ_Ｒ＝３．１１５分（ＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水溶液、グラジエント４分、２２０ｎｍでモニター）；MS(ESI⁺) m/z 538 (M + H)⁺.

（実施例３２４）

Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

実施例２４２の工程Ｃと類似の方法で調製した。ＨＰＬＣｔ_Ｒ＝２．９４６分（ＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水溶液、グラジエント４分、２２０ｎｍでモニター）；MS(ESI⁺) m/z 475 (M + H)⁺.

（実施例３２５）

Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

実施例２４２の工程Ｃと類似の方法で調製した。ＨＰＬＣｔ_Ｒ＝２．７９５分（ＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水溶液、グラジエント４分、２２０ｎｍでモニター）；MS(ESI⁺) m/z 471 (M + H)⁺.

（実施例３２６）

Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−２−シアノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

実施例２４２の工程Ｃと類似の方法で調製した。ＨＰＬＣｔ_Ｒ＝２．６１８分（ＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水溶液、グラジエント４分、２２０ｎｍでモニター）；MS(ESI⁺) m/z 466 (M + H)⁺.

（実施例３２７）

Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

実施例２４２の工程Ｃと類似の方法で調製した。ＨＰＬＣｔ_Ｒ＝２．８０５分（ＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水溶液、グラジエント４分、２２０ｎｍでモニター）；MS(ESI⁺) m/z 493 (M + H)⁺.

（実施例３２８）

Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

実施例２４２の工程Ｃと類似の方法で調製した。ＨＰＬＣｔ_Ｒ＝２．６５３分（ＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水溶液、グラジエント４分、２２０ｎｍでモニター）；MS(ESI⁺) m/z 477 (M + H)⁺.

（実施例３２９）

Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−２−メチル−４−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

実施例２４２の工程Ｃと類似の方法で調製した。ＨＰＬＣｔ_Ｒ＝３．０１０分（ＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水溶液、グラジエント４分、２２０ｎｍでモニター）；MS(ESI⁺) m/z 473 (M + H)⁺.

（実施例３３０）

Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

実施例２４２の工程Ｃと類似の方法で調製した。ＨＰＬＣｔ_Ｒ＝２．９４３分（ＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水溶液、グラジエント４分、２２０ｎｍでモニター）；MS(ESI⁺) m/z 509 (M + H)⁺.

（実施例３３１）

６−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−トリフルオロメチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド

実施例２４１と類似の方法で調製した。ＨＰＬＣｔ_Ｒ＝３．２０５分（ＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水溶液、グラジエント４分、２２０ｎｍでモニター）；MS(ESI⁺) m/z 509 (M + H)⁺.

（実施例３３２）

実施例２４１と類似の方法で調製した。ＨＰＬＣｔ_Ｒ＝１．１０３分（ＹＭＣＳ５ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ、０．１％Ｈ_３ＰＯ_４を含む１０〜９０％メタノール水溶液、グラジエント４分、２２０ｎｍでモニター）；MS(ESI⁺) m/z 459 (M + H)⁺.

（実施例３３３）

６−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド

実施例２４１と類似の方法で調製した。ＨＰＬＣｔ_Ｒ＝３．１２０分（ＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水溶液、グラジエント４分、２２０ｎｍでモニター）；MS(ESI⁺) m/z 455 (M + H)⁺.

（実施例３３４）

６−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸［５−クロロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド

実施例２４１と類似の方法で調製した。ＨＰＬＣｔ_Ｒ＝３．２００分（ＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水溶液、グラジエント４分、２２０ｎｍでモニター）；MS(ESI⁺) m/z 475 (M + H)⁺.

（実施例３３５）

Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−３−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート

トリエチルアミン（０．８ｍｌ）とＴＨＦ（６ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、実施例２８３の化合物Ｂ）、プロパルギルアルコール（９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２：ＣＨ_２Ｃｌ_２（６６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（４０ｍｇ）の混合物に、５分間、Ａｒ流を通気した。反応混合物を管に密封し、７５℃で１時間加熱した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、黄色の固体として所望の生成物（２２０ｍｇ、収率６４％）を得た。LC/MS (ESI⁺) m/z 428 (M + H)⁺.

Ｂ）３−（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール

ＴＨＦ（１０ｍｌ）とＭｅＯＨ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−３−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％Ｈ_２Ｏ含有、１２０ｍｇ）の混合物を、１気圧で５時間水素添加した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として所望の生成物を得た（６ｍｇ、収率１３％）。LC/MS (ESI⁺) m/z 302 (M + H)⁺.

Ｃ）Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の３−（４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（５ｍｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ）、１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（５．８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、実施例２４２の化合物Ｂ）、およびＨＡＴＵ（ＰｅｒｓｅｐｔｉｖｅＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として表題化合物（６ｍｇ、ＨＣｌ塩、収率６６％）を得た。¹H NMR (CD₃OD)δ8.71 (dd, 1H, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 8.10 (dd, 1H, J = 12.4, 2.0 Hz), 8.00 (dd, 1H, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.25-7.60 (m, 7H), 7.70-7.80 (m, 2H), 3.64 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.05 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.00 (m, 2H); LC/MS (ESI⁺) m/z 517 (M + H)⁺.

Claims

式ＩまたはＩＩ：

［式中、
Ｒ¹は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換へテロシクロ、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ²はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ₂、ＯＲ⁵、ＮＲ⁶Ｒ⁷、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｂは、Ｏ、ＮＲ⁸、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＲ⁹Ｒ¹⁰であり；
Ｖは、ＮＲ¹¹、または−（ＣＲ⁴⁷Ｒ⁴⁸）_p−であり；
ＷまたはＸは独立して、Ｃ、またはＮであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ¹²であり；
Ｚは、−ＣＲ¹³Ｒ¹⁴−、−（ＣＲ¹³Ｒ¹⁴）_mＮＲ¹⁵−であり；
ｌは、０から４であり；
ｍは、０から２であり；
ｎは、０から４であり；
ｐは、０から４であり；
Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹¹、およびＲ¹⁵はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ⁴は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ¹²は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ＣＮ、ＮＯ₂、またはＳＯ₂ＮＨ₂であり；
Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ⁴⁷、およびＲ⁴⁸は独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロであるか、あるいは一緒になって３から８原子の炭素環またはヘテロ環を形成し；
Ａは、次式：

（式中、
Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ₂、シアノ、ＯＲ²⁶、ＮＲ²⁷Ｒ²⁸、ＣＯ₂Ｒ²⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ³⁰Ｒ³¹、ＳＯ₂Ｒ³²、ＳＯ₂ＮＲ³³Ｒ³⁴、ＮＲ³⁵ＳＯ₂Ｒ³⁶、ＮＲ³⁷Ｃ（Ｏ）Ｒ³⁸、ＮＲ³⁹ＣＯ₂Ｒ⁴⁰、−ＣＯ（ＣＨ₂）_lＲ⁴¹、−ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）_lＲ⁴²、−ＯＣＯＮＨ（ＣＨ₂）_lＲ⁴²、Ｏ−アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキニル、Ｃ₁からＣ₆アルキル、置換Ｃ₁からＣ₆アルキル、Ｃ₃からＣ₇シクロアルキル、置換Ｃ₃からＣ₇シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ¹⁸およびＲ⁶⁰は、Ｈであり；
Ｒ²⁶、Ｒ²⁷、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹、Ｒ³⁰、Ｒ³¹、Ｒ³²、Ｒ³³、Ｒ³⁴、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷、Ｒ³⁸、Ｒ³⁹、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁴¹、およびＲ⁴²は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルである）
である］
で示される化合物であって、医薬的に許容されるその塩を含む化合物。
Ｒ¹が、適宜置換されていてもよいＣ₁からＣ₆アルキル、Ｃ₂からＣ₆アルケニル、Ｃ₂からＣ₆アルキニル、適宜置換されていてもよいＣ₃からＣ₇シクロアルキル、Ｃ₃からＣ₇ヘテロシクロアルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいビフェニル、あるいは適宜置換されていてもよいＣ₅からＣ₁₁の単環式または二環式ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ¹が、フェニル、フルオロフェニル、またはシクロプロピルである、請求項２に記載の化合物。
Ｒ²が、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、またはＣＮである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ⁴が、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいピリジル、適宜置換されていてもよいフラニル、適宜置換されていてもよいチオフェン、適宜置換されていてもよいピリジニル、適宜置換されていてもよいピリミジル、適宜置換されていてもよいイソオキサゾール、適宜置換されていてもよいチアゾール、適宜置換されていてもよいベンゾチアゾール、または適宜置換されていてもよいキノキサリンである、請求項１に記載の化合物。
前記フェニルが、メトキシ、ＣＮ、ハロ、Ｃ₁からＣ₄アルキル、ＮＯ₂、ＳＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃、またはＣＯＣＨ₃で置換されている、請求項５に記載の化合物。
Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷が独立して、Ｈ、Ｃ₁からＣ₄アルキル、−Ｃ＝ＣＲ^aＲ^b（式中、Ｒ^aおよびＲ^bは、それらが結合しているＣと一緒になってシクロヘキシルを形成する）；ハロ；ヒドロキシアルキル；−ＣＯＲ⁴¹（式中、Ｒ⁴¹は、Ｈ、またはＣ₁からＣアルキルである）；−ＯＲ²⁶（式中、Ｒ²⁶は、Ｃ₁からＣ₆アルキルである）；−Ｃ（Ｏ）₂Ｒ²⁹（式中、Ｒ²⁹は、Ｃ₁からＣ₄アルキルである）；−ＯＣＨ₂ＮＨＲ⁴²または−ＣＯＮＨＲ⁴²（式中、Ｒ⁴²は、Ｃ₁からＣ₆アルキルである）；フェニルまたは置換フェニル；チオフェン；ピリジン；ピリミジン；イソオキサゾール；ピラゾール；あるいはオキサジアゾールである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ²⁶が、アミノで置換されているか、あるいは少なくとも１つの窒素原子を含有する４から６員ヘテロシクロアルキルで置換されているＣ₁からＣ₄アルキルである、請求項７に記載の化合物。
前記ヘテロシクロアルキルが、モルホリン、ピペラジン、またはピペリジンである、請求項８に記載の化合物。
Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷が、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されているアルキルまたはアルケニルである、請求項７に記載の化合物。
前記ヘテロシクロアルキルが、適宜置換されていてもよいモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、またはアゼチジンである、請求項９に記載の化合物。
Ｒ¹⁷が、ピリジル、または置換ピリジルである、請求項７に記載の化合物。
前記ピリジルが、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジンで置換されている、請求項１２に記載の化合物。
置換基が、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、またはアミドから選択される、請求項１１に記載の化合物。
Ｙが、Ｏ、またはＳである、請求項１に記載の化合物。
Ｂが、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
Ｚが、−ＣＲ¹³Ｒ¹⁴、またはＮＲ¹⁵（式中、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、およびＲ¹⁵はそれぞれＨであるか、あるいはＲ¹³およびＲ¹⁴は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピルを形成する）である、請求項１に記載の化合物。
約５μＭ未満のＩＣ５０値を有する、請求項１に記載の化合物。
約１μＭ未満のＩＣ５０値を有する、請求項１に記載の化合物。
それを必要としている患者に、治療上有効量の請求項１に記載の式ＩまたはＩＩの化合物を投与することを含む、癌を治療する方法。
前記患者に少なくとも１つの他の抗癌剤を投与することを含む、請求項１６に記載の方法。
医薬的に許容される担体中の治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。