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JP2008540667A - Ｔｐｌ２キナーゼの４，６−ジアミノ−［１，７］ナフチリジン−３−カルボニトリル阻害物質ならびにそれを製造および使用する方法 - Google Patents

Ｔｐｌ２キナーゼの４，６−ジアミノ−［１，７］ナフチリジン−３−カルボニトリル阻害物質ならびにそれを製造および使用する方法 Download PDF

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リー−リン・リン
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Abstract

本発明は、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｍおよびｎは、本明細書で定義したとおりである）を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法、および哺乳動物における関節リウマチのような炎症性疾患を治療する方法であって該哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物の治療上有効量を投与することを含む方法を提供する。

Description

本発明は、Ｔｐｌ−２キナーゼを阻害する能力を有する置換４,６−ジアミノ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル、および該置換４,６−ジアミノ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリルの製造方法に関する。本発明の４,６−ジアミノ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリルは、関節リウマチのような炎症性疾患の治療に有用である。
プロテインキナーゼは、ＡＴＰからタンパク質基質上に位置しているチロシン、セリン、トレオニンまたはヒスチジン残基へのリン酸基の転移を触媒する一群の酵素であり、その多くは正常な細胞増殖において役割を果たす。プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞分割および分化を調節するシグナル伝達経路において鍵となる役割を果たす。ある種の増殖因子受容体キナーゼは、それらが過剰発現している場合には多くのヒト癌における悪い予後のマーカーとして同定されている。非特許文献１を参照。
ＰＴＫと同様に、セリン／トレオニンキナーゼもまた細胞増殖の調節に関与している。ＭＥＫキナーゼＴｐｌ−２（ＣｏｔおよびＭＡＰ３Ｋ８としても知られている）は、そのＣ末端で開裂された場合にプロトオンコジーンとなることが示されているセリン／トレオニンキナーゼである。非特許文献２を参照。
Ｔｐｌ−２は、ＭＥＫ−ＥＲＫ経路の上流にあることが知られており、Ｔｐｌ２ノックアウトマウスによって立証されているように（非特許文献３）ＬＰＳ誘発性腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）産生に絶対必要である。Ｔｐｌ−２はまた、ＴＮＦ−αシグナリング（すなわち、ＴＮＦ−α受容体のライゲーションに対する細胞応答）にも必要である。ＴＮＦ−αは、多くの病態、最も顕著には自己免疫疾患関節リウマチ（ＲＡ）に関与する炎症誘発性サイトカインである。タンパク質治療薬ＥＮＢＲＥＬ／エタネルセプト（ｓＴＮＲＲα）は、現在、ＲＡ患者に利用可能である。しかしながら、ＴＮＦ−α合成および／またはシグナリングを阻害する経口利用可能な小分子が望ましい。Ｔｐｌ２は、スタウロスポリンによって阻害されず、それは、グリシンリッチＡＴＰ結合ループにおける保存グリシンの代わりにプロリンを含有する唯一のヒトキナーゼである。これらのＴｐｌ２の独特な特徴は、酵素の選択的阻害物質を発見する可能性を増大させ得る。
セリン／トレオニンプロテインキナーゼと結合し、それを阻害し、ＴＮＦ−α合成および／またはシグナリングを阻害する、炎症性疾患の治療に有用な[１,７]ナフチリジンは、これまでに開示されていなかった。本発明は、セリン／トレオニンキナーゼＴｐｌ−２の阻害物質であり、ＲＡのような炎症性疾患を治療するために使用することができる４,６−ジアミノ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリルを提供する。本発明はまた、４,６−ジアミノ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリルを製造する方法を提供する。
Hickey e al. J. Cancer, 1994, 74:1693 Beinke et al., Mol. Cell Biol., 2003, 23:4739-4752 Tsichlis et. al. EMBO J., 1996, 15, 817
（発明の概要）
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2008540667
 で示される化合物およびその医薬上許容される塩（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｍおよびｎは、本明細書に記載のように定義される）を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法、および、関節リウマチのような炎症性疾患の治療または予防方法であってかかる治療または予防を必要とする哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物の治療上有効量を投与することを含む方法を提供する。
（詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2008540667
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各々、ａ）ハロゲン、ｂ）ＣＮ、ｃ）ＮＯ2、ｄ）Ｎ3、ｅ）ＯＲ7、ｆ）ＮＲ8Ｒ9、ｇ）オキソ、ｈ）チオキソ、ｉ）Ｓ(Ｏ)pＲ7、ｊ）ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ｋ）Ｃ(Ｏ)Ｒ7、ｌ）Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、ｍ）Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、ｎ）Ｓｉ(Ｃ1-6アルキル)3、ｏ）Ｃ1-6アルキル、ｐ）Ｃ2-6アルケニル、ｑ）Ｃ2-6アルキニル、ｒ）Ｃ1-6アルコキシ、ｓ）Ｃ1-6アルキルチオ、ｔ）Ｃ1-6ハロアルキル、ｕ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｖ）アリール、ｗ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｘ）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜４個の基によって置換されていてもよく、ここで、ｏ）〜ｘ）のいずれかは１〜４個のＲ10基で置換されていてもよく；
別法として、Ｒ1は、ハロゲン、１〜４個のＲ12基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＲ7、ＮＲ8Ｒ9、Ｓ(Ｏ)pＲ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9およびＮ3からなる群から選択され；
Ｒ2は、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各々、ａ）ハロゲン、ｂ）ＣＮ、ｃ）ＮＯ2、ｄ）Ｎ3、ｅ）ＯＲ7、ｆ）ＮＲ8Ｒ9、ｇ）オキソ、ｈ）チオキソ、ｉ）Ｓ(Ｏ)pＲ7、ｊ）ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ｋ）Ｃ(Ｏ)Ｒ7、ｌ）Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、ｍ）Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、ｎ）Ｓｉ(Ｃ1-6アルキル)3、ｏ）Ｃ1-6アルキル、ｐ）Ｃ2-6アルケニル、ｑ）Ｃ2-6アルキニル、ｒ）Ｃ1-6アルコキシ、ｓ）Ｃ1-6アルキルチオ、ｔ）Ｃ1-6ハロアルキル、ｕ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｖ）アリール、ｗ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｘ）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜４個の基によって置換されていてもよく、ここで、ｏ）〜ｘ）のいずれかは１〜４個のＲ10基で置換されていてもよく；
別法として、Ｒ2は、ハロゲン、１〜４個のＲ10基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＮＲ8Ｒ9、ＯＲ7、Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、Ｓ(Ｏ)pＲ7およびＮ3からなる群から選択され；
Ｒ3およびＲ4は、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ(Ｏ)Ｒ7、ｃ）Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、ｄ）Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、ｅ）Ｃ1-6アルキル、ｆ）Ｃ2-6アルケニル、ｇ）Ｃ2-6アルキニル、ｈ）Ｃ1-6ハロアルキル、ｉ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｊ）アリール、ｋ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｌ）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ｅ）〜ｌ）のいずれかは１〜４個のＲ10基で置換されていてもよく；
Ｒ5およびＲ6は、存在ごとに独立して、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）ＯＲ7、ｄ）ＮＲ8Ｒ9、ｅ）Ｃ1-6アルキル、ｆ）Ｃ2-6アルケニル、ｇ）Ｃ2-6アルキニル、ｈ）Ｃ1-6ハロアルキル、およびｉ）アリールからなる群から選択され；
別法として、いずれか２個のＲ5およびＲ6基およびそれらが結合している炭素は、カルボニル基を形成してもよく；
Ｒ7は、存在ごとに、ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ(Ｏ)Ｒ11、ｃ）Ｃ(Ｏ)ＯＲ11、ｄ）Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、ｅ）Ｃ1-6アルキル、ｆ）Ｃ2-6アルケニル、ｇ）Ｃ2-6アルキニル、ｈ）Ｃ1-6ハロアルキル、ｉ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｊ）アリール、ｋ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｌ）ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、ｅ）〜ｌ）のいずれかは１〜４個のＲ13基で置換されていてもよく；
Ｒ8およびＲ9は、存在ごとに独立して、ａ）Ｈ、ｂ）ＯＲ11、ｃ）ＳＯ2Ｒ11、ｄ）Ｃ(Ｏ)Ｒ11、ｅ）Ｃ(Ｏ)ＯＲ11、ｆ）Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、ｇ）Ｃ1-6アルキル、ｈ）Ｃ2-6アルケニル、ｉ）Ｃ2-6アルキニル、ｊ）Ｃ1-6ハロアルキル、ｋ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｌ）アリール、ｍ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｎ）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ｇ）〜ｎ）のいずれかは１〜４個のＲ13基で置換されていてもよく；
Ｒ10は、存在ごとに独立して、ａ）ハロゲン、ｂ）ＣＮ、ｃ）ＮＯ2、ｄ）Ｎ3、ｅ）ＯＲ7、ｆ）ＮＲ8Ｒ9、ｇ）オキソ、ｈ）チオキソ、ｉ）Ｓ(Ｏ)pＲ7、ｊ）ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ｋ）Ｃ(Ｏ)Ｒ7、ｌ）Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、ｍ）Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、ｎ）Ｓｉ(Ｃ1-6アルキル)3、ｏ）Ｃ1-6アルキル、ｐ）Ｃ2-6アルケニル、ｑ）Ｃ2-6アルキニル、ｒ）Ｃ1-6アルコキシ、ｓ）Ｃ1-6アルキルチオ、ｔ）Ｃ1-6ハロアルキル、ｕ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｖ）アリール、ｗ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｘ）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ｏ）〜ｘ）のいずれかは１〜４個のＲ13基で置換されていてもよく；
Ｒ11およびＲ12は、存在ごとに独立して、ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ1-6アルキル、ｃ）Ｃ2-6アルケニル、ｄ）Ｃ2-6アルキニル、ｅ）Ｃ1-6ハロアルキル、ｆ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｇ）アリール、ｈ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｉ）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ｂ）〜ｊ）のいずれかは１〜４個のＲ13基で置換されていてもよく；
Ｒ13は、存在ごとに独立して、ａ）ハロゲン、ｂ）ＣＮ、ｃ）ＮＯ2、ｄ）Ｎ3、ｅ）ＯＨ、ｆ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、ｇ）ＮＨ2、ｈ）ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)、ｉ）Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2、ｊ）ＮＨ(アリール)、ｋ）ＮＨ(シクロアルキル)、ｌ）ＮＨ(ヘテロアリール)、ｍ）ＮＨ(シクロヘテロアルキル)、ｎ）オキソ、ｏ）チオキソ、ｐ）ＳＨ、ｑ）Ｓ(Ｏ)p−Ｃ1-6アルキル、ｒ）Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、ｓ）Ｃ(Ｏ)ＯＨ、ｔ）Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ1-6アルキル、ｕ）Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、ｖ）Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ1-6アルキル、ｗ）Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2、ｘ）Ｃ1-6アルキル、ｙ）Ｃ2-6アルケニル、ｚ）Ｃ2-6アルキニル、ａａ）Ｃ1-6アルコキシ、ｂｂ）Ｃ1-6アルキルチオ、ｃｃ）Ｃ1-6ハロアルキル、ｄｄ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｅｅ）アリール、ｆｆ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｇｇ）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、いずれものＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、３〜１０員シクロヘテロアルキル、またはヘテロアリールは、別の基の一部としてだけ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-6アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)、Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2、ＮＨ(アリール)、ＮＨ(シクロアルキル)、ＮＨ(ヘテロアリール)、ＮＨ(シクロヘテロアルキル)、オキソ、チオキソ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)p−Ｃ1-6アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ1-6アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１、または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩（ただし、式（Ｉ）で示される化合物は、
Figure 2008540667
 ４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−６−(４−メトキシ−ベンジルアミノ)−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル、
または
Figure 2008540667
 ４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−６−(２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ)−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル
を含まない）を提供する。
ある実施態様では、Ｒ1は、イミダゾールまたはピリジン（例えば、ピリジン−３−イル）のような５員または６員ヘテロアリールである。他の実施態様では、Ｒ1は、ピペリジンまたはモルホリンのような５員または６員シクロヘテロアルキルである。別法としてＲ1は、例えばＯＲ7（例えば、ＯＯＣＨ3）またはＳ(Ｏ)pＲ7（例えば、ＳＯ2ＯＣＨ3）で置換されていてもよいフェニルであり得る。
いくつかの実施態様では、ｍは、１または２である。
Ｒ2は、１〜２個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、例えば、３−クロロ−４−フルオロフェニルであり得る。別法として、該フェニルは、ベンジル、Ｓ−フェニルまたはＯ−フェニルで置換されていてもよい。他の実施態様では、Ｒ2は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルのようなシクロアルキルである。
いくつかの実施態様では、ｎは０である。
Ｒ3は、例えば、ＨまたはＣ1-6アルキルである。
Ｒ4の例としては、ＨおよびＣ1-6アルキルが挙げられる。
いくつかの実施態様では、ｍが２、３または４であり、Ｒ1がモルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ,Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,３−ジオキソラン、テトラヒドロピランまたは
Figure 2008540667
 （ここで、ｑは１〜４である）
である場合、Ｒ2は、ａ）ハロゲン、ｂ）ＣＮ、ｃ）ＮＯ2、ｄ）ＯＲ7、ｅ）ＮＲ8Ｒ9、ｆ）ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ｇ）Ｃ(Ｏ)Ｒ7、ｈ）Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、ｉ）Ｃ1-6アルキル、ｊ）Ｃ2-6アルケニル、ｋ）Ｃ2-6アルキニル、ｌ）Ｃ1-6アルコキシ、ｍ）Ｃ1-6アルキルチオ、ｎ）Ｃ1ハロアルキル、ｏ）−ＮＲ14(ＣＨ2)r−Ｘ、ｐ）−(ＣＨ2)rＮＲ14−Ｘ、ｑ）−Ｏ(ＣＨ2)r−Ｘ、ｒ）−(ＣＨ2)rＯ−Ｘ、ｓ）−Ｓ(ＣＨ2)r−Ｘ、ｔ）−(ＣＨ2)rＳ−Ｘ、およびｕ）−(ＣＨ2)r−Ｘからなる群から選択される１〜３個の基で置換されているピリジン、ピリミジン、フェニル、二環式アリール、または二環式ヘテロアリールではなく、ここで
Ｒ14は、Ｈ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ(Ｏ)−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｘは、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環であり；
ｒは０〜３である。
本発明はまた、式（ＩＩ）：
Figure 2008540667
 ［式中、Ｚは、ハロゲン、１〜４個のＲ10基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＲ7、ＮＲ8Ｒ9、Ｓ(Ｏ)pＲ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9またはＮ3であり、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、ｎおよびｐは、上記定義と同じである］
で示される、本明細書に記載の化合物の中間体を含む。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物の医薬上許容される塩、およびプロドラッグも提供する。
本発明の化合物は、関節リウマチ（ＲＡ)、若年性ＲＡ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、および変形性関節症のようなＴｐｌ−２により媒介される病状の治療およびその症状の軽減に有用である。したがって、本発明また、本明細書に記載の化合物を使用してこれらの疾患および障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様では、該方法は、Ｔｐｌ−２によって媒介される疾患または障害をもつ哺乳動物を同定すること、および該哺乳動物に本明細書に記載の化合物の有効量を与えることを含む。
さらなる実施態様では、該方法は、Ｔｐｌ−２によって媒介される疾患または障害の症状を軽減させることを提供する。いくつかの実施態様では、Ｔｐｌ−２によって媒介される疾患または障害の症状をもつ哺乳動物を同定すること、および該哺乳動物に本明細書に記載の化合物の該症状を寛解させる（すなわち、該症状の重症度を和らげる）のに有効な量を与えることを含む。
酸性部分を有する式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、有機塩基および無機塩基により形成され得る。塩基との適当な塩は、例えば、金属塩、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩；またはアンモニアまたは有機アミンとの塩、例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン、例えば、エチル−tert−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−もしくはジメチルプロピルアミン、またはモノ−、ジ−もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ−、ジ−もしくはトリエタノールアミンとの塩である。さらにまた、内部塩を形成してもよい。同様に、本発明の化合物が塩基性部分を含有する場合には、塩は、有機酸および無機酸により形成され得る。例えば、塩は、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、もしくはカンファースルホン酸、または他の公知の医薬上許容される酸により形成され得る。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物のプロドラッグを含む。本明細書では、「プロドラッグ」とは、哺乳動物対象体に投与した場合には本発明の化合物を遊離する部分をいう。プロドラッグは、修飾が通例の操作またはインビボによって親化合物に開裂されるように化合物に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグの例としては、該化合物のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基またはカルボキシル基に付加された１つまたはそれ以上の基を含有し、哺乳動物対象体に投与した場合にはインビボで開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基、遊離スルフヒドリル基または遊離カルボキシル基を形成する、本明細書に記載の本発明の化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基の酢酸エステル誘導体、ギ酸エステル誘導体および安息香酸エステル誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。プロドラッグの製造および使用は、T. Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、およびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987（ともに、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）において論じられている。
本発明は、少なくとも１種類の本発明の化合物および１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。かかる担体の例は、当業者に周知であり、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA(1985)（出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）に記載されている製薬手法のような許容される製薬手法に従って調製される。医薬上許容される担体は、製剤中の他の成分と適合し、生物学的に許容されるものである。該組成物中に追加の活性成分を配合することもできる。
本発明の化合物は、それだけで、または慣用の医薬担体と組み合わせて、経口または非経口投与することができる。適用できる固体担体としては、フレーバー剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤またはカプセル封入材料としても作用することができる１種類またはそれ以上の物質を挙げることができる。それらは、慣用方法で、例えば、公知の抗炎症剤に用いられる方法と同様の方法で製剤化される。本発明の活性化合物を含有する経口製剤は、錠剤、カプセル剤、バッカル錠、トローチ剤、ロゼンジ剤および経口リキッド剤、懸濁剤または液剤を包含する、いずれもの慣用的に使用される経口剤形を含むことができる。散剤においては、担体は、微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤においては、活性成分は、適当な割合で必要な圧縮特性を有する担体と混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。散剤および錠剤は、活性成分を９９％まで含有することができる。
カプセル剤は、活性化合物と、医薬上許容されるデンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン）、糖、人工甘味料、結晶および微結晶性セルロースのような粉末セルロース、小麦粉、ゼラチン、ガム等のような不活性充填剤および／または希釈剤との混合物を含有することができる。
有用な錠剤製剤は、慣用の圧縮法、湿顆粒化法または乾燥顆粒化法によって調製することができ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、シュークロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を包含するがこれらに限定されるものではない医薬上許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面変更剤（界面活性剤を含む）、懸濁化剤または安定剤を使用することができる。好ましい表面変更剤としては、ノニオンおよびアニオン表面変更剤が挙げられる。表面変更剤の代表的な例としては、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ロウ、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書における経口製剤は、活性化合物の吸収を変えるために標準的な遅延または時間放出製剤を使用することができる。該経口製剤はまた、必要に応じて可溶化剤または乳化剤を含有していてもよい水または果汁中の活性成分を投与することからなってもよい。
液体担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を調製するのに使用することができる。本発明の活性成分は、水もしくは有機溶媒または両者の混合物、または医薬上許容される油脂のような医薬上許容される液体担体に溶解または懸濁させることができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味料、フレーバー剤、懸濁化剤、増粘剤、着色料、粘性調節剤、安定剤または浸透圧調節剤のような他の適当な医薬添加剤を含有することができる。経口および非経口投与のための液体担体の例としては、水（特に、上記のような添加剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液のようなセルロース誘導体を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを包含する）およびそれらの誘導体、および油（例えば、精製ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与については、担体はまた、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油性エステルであり得る。非経口投与のための滅菌液体剤形組成物中では滅菌液体担体が使用される。加圧組成物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される噴射剤であり得る。
滅菌液剤または懸濁剤である液体医薬組成物は、例えば筋肉注射、腹腔内注射または皮下注射によって使用することができる。滅菌液剤はまた、静脈内投与することもできる。経口投与用の組成物は、液体形態または固体形態のいずれかであり得る。
好ましくは、医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤または坐剤としての、単位投与剤形である。かかる剤形では、該組成物は、適当な量の活性成分を含有する単位投与量に細分される；該単位投与剤形は、包装した組成物、例えば、パック入り散剤、バイアル剤、アンプル剤、充填済み注射器、または液剤を含有するサシェ剤であり得る。単位投与剤形は、例えば、カプセルまたは錠剤自体であり得るか、またはパッケージ形態の適当な数のいずれものかかる組成物であり得る。かかる単位投与剤形は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇを含有することができ、１回投与量で、または２回もしくはそれ以上の分割投与量で投与することができる。かかる投与量は、経口、移植、非経口（静脈注射、腹腔内注射および皮下注射を包含する）、直腸、膣および経皮を包含する、活性化合物をレシピエントの血流に向けるのに有用ないずれもの方法で投与することができる。かかる投与は、ローション剤、クリーム剤、フォーム剤、パッチ剤、懸濁剤、液剤および坐剤（直腸および膣用）中で本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を使用して行うことができる。
特定の疾患または障害の治療または予防のために投与する場合には、有効な投与量は、使用する特定の化合物、投与様式、治療される状態およびその重症度、ならびに治療される個体に関する様々な身体的要因に応じて変わり得るということが解される。治療用途において、本発明の化合物は、既に疾患に罹患している患者に、該疾患およびその合併症の症状を治癒するかまたは少なくとも部分寛解させるのに十分な量で与えられる。これを成し遂げるのに適当な量を「治療上有効量」と定義する。特定のケースの治療に使用されるべき投与量は、主治医が主観的に決定しなければならない。関与する変数としては、特定の状態および患者の大きさ、年齢および反応パターンが挙げられる。
該化合物をエアゾールの形態で気道に直接投与するのが望ましい場合があり得る。鼻腔内または気管支内吸入による投与については、本発明の化合物は、水性溶液または部分水性溶液に製剤化することができる。
本発明の化合物は、非経口または腹腔内投与され得る。遊離塩基または医薬上許容される塩としてのこれらの活性化合物の液剤または懸濁剤は、ヒドロキシル−プロピルセルロースのような界面活性剤と適当に混合した水で調製され得る。分散剤もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその油中混合物中で調製され得る。通常の貯蔵および使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を阻害するために保存剤を含有する。
注射用に適する医薬剤形としては、滅菌水性液剤または懸濁剤、および滅菌注射液剤または懸濁剤の即席調製物のための滅菌散剤が挙げられる。あらゆる場合、該剤形は、滅菌状態であるべきであり、容易な注射能が存在する程度に流動性であるべきである。それは製造および貯蔵の条件下で安定であるべきであり、細菌および真菌類のような微生物の汚染作用から保護されるべきである。該担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物、および植物油を含有する、溶媒または分散媒であり得る。
本発明の化合物は、経皮投与することができ、すなわち、体表、ならびに上皮組織および粘膜組織を含む身体通路の内層を横切って投与することができる。かかる投与は、ローション剤、クリーム剤、フォーム剤、パッチ剤、懸濁剤、液剤および坐剤（直腸および膣用）中で本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を使用して行うことができる。表皮を介して本発明の化合物を送達する局所製剤は、炎症および関節炎の局所治療に有用であり得る。
経皮投与は、活性化合物および担体を含有する経皮パッチの使用によって成し遂げることができ、該担体は、該活性化合物に対して不活性であり、皮膚にとって無毒性であり、皮膚を介して血流中への全身吸収のための作用物質の送達を可能にする。該担体は、クリーム剤および軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤および閉鎖装置のようなかなり多くの剤形をとり得る。クリーム剤および軟膏剤は、水中油型または油中水型の粘稠性液体または半固体エマルションであり得る。活性成分を含有する石油または親水性石油に分散させた吸収粉末からなるペースト剤もまた好適であり得る。血流中に活性成分を放出するために、担体を伴うかまたは伴わずに活性成分を含有するリザーバーを覆っている半透膜、または活性成分を含有しているマトリックスのような種々の閉鎖装置を使用することができる。他の閉鎖装置は、文献にて知られている。
本発明の化合物は、慣用的な坐剤の剤形で直腸内または膣内投与することができる。坐剤製剤は、坐剤の融点を変えるためのワックス、およびグリセリンの添加を伴うかまたは伴わずに、カカオ脂を包含する伝統的な材料により調製され得る。種々の分子量のポリエチレングリコールのような水溶性坐剤基剤を使用することもできる。
インビトロまたはインビボで本発明の化合物を宿主細胞中に導入するために、液体製剤またはナノカプセル剤を使用することができる。液体製剤およびナノカプセル剤は、当該技術分野で知られている方法によって調製することができる。
本発明の化合物の効果を増大させるために、これらの組成物を標的疾患の治療に有効な他の作用物質と組み合わせるのが望ましい場合がある。炎症性疾患については、それらの治療、特に関節リウマチの治療に有効な他の作用物質を本発明の化合物と一緒に投与することができる。癌については、さらなる抗癌剤を渡洋することができる。他の作用物質は、本発明の化合物と同時または異なる時に投与することができる。
本明細書では、「ハロ」または「ハロゲン」としては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられる。
本明細書では、「オキソ」とは、二重結合した酸素（すなわち、＝Ｏ）をいう。
本明細書では、「アルキル」なる用語は、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基をいう。アルキル基は、炭素原子１個〜約２０個、１個〜約１０個、１個〜約８個、１個〜約６個、１個〜約４個、または１個〜約３個を含有することができる。アルキル基は、好ましくは、炭素原子１〜６個を含有する。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが挙げられる。アルキル基は、独立して選択される本明細書に記載のＲ12基４個までで置換され得る。
本明細書では、「アルケニル」とは、１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する、上記で定義した直鎖または分枝鎖アルキル基をいう。アルケニル基は、好ましくは、炭素原子２〜６個を含有する。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルなどが挙げられる。アルケニル基は、独立して選択される本明細書に記載のＲ12基４個までで置換され得る。
本明細書では、「アルキニル」とは、１つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有する、上記で定義した直鎖または分枝鎖アルキル基をいう。アルキニル基は、好ましくは炭素原子２〜６個を含有する。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、およびペンチニルなどが挙げられる。アルキニル基は、独立して選択される本明細書に記載のＲ12基４個までで置換され得る。
本明細書では、「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキル基をいう（ここで、アルキルは上記で定義したとおりである）。アルコキシ基は、好ましくは、炭素原子１〜６個を含有する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシなどが挙げられる。アルコキシ基は、独立して選択される本明細書に記載のＲ12基４個までで置換され得る。
本明細書では、「アルキルチオ」とは、−Ｓ−アルキル基をいう（ここで、アルキルは上記で定義したとおりである）。アルキルチオ基は、好ましくは、炭素原子１〜６個を含有する。アルキルチオ基は、独立して選択される本明細書に記載のＲ12基４個までで置換され得る。
本明細書では、「ハロアルキル」とは、１個またはそれ以上のハロゲン置換基を有する、上記で定義したアルキル基をいう。ハロアルキル基は、好ましくは、炭素原子１〜６個を含有する。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、ＣＨＦ2、ＣＣｌ3、ＣＨＣｌ2、およびＣ2Ｃｌ5などが挙げられる。パーハロアルキル基、すなわち、水素原子が全てハロゲン原子に置き換えられたアルキル基（例えば、ＣＦ3およびＣ2Ｆ5）は、「ハロアルキル」の定義内に含まれる。
本明細書では、「シクロアルキル」とは、環化したアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を包含する非芳香族炭素環基をいう。シクロアルキル基は、単環式（例えば、シクロヘキシル）または多環式（例えば、縮合環系、架橋環系、またはスピロ環系）であり得、ここで、炭素原子は、該環系の内側または外側に位置している。シクロアルキル基は、好ましくは、炭素原子３〜１０個を含有する。シクロアルキル基のいずれもの適当な環位置が所定の化学構造物と共有結合することができる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル、スピロ[４.５]デアニル、ホモログ、および異性体などが挙げられる。シクロアルキル環と縮合した（すなわち、シクロアルキル環と共通の結合を有する）１つまたはそれ以上の芳香環を有するもの、例えば、シクロペンタンのベンゾ誘導体（インダニル）、シクロヘキサンのベンゾ誘導体（テトラヒドロナフチル）などもシクロアルキルの定義に含まれる。シクロアルキル基は、独立して選択される本明細書に記載のＲ12基４個までで置換され得る。
本明細書では、「アリール」とは、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルアントラセニル、およびフェナントレニルなどのようなＣ6-20芳香族単環式または多環式炭化水素をいう。アリール基は、好ましくは、炭素原子６〜１４個を含有する。アリール基のいずれもの適当な環位置が所定の化学構造物と共有結合することができる。アリール基は、独立して選択される本明細書に記載のＲ12基４個までで置換され得る。
本明細書では、「ヘテロアリール」とは、環原子５〜２０個を有し、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）および硫黄（Ｓ）から選択される環ヘテロ原子１〜３個を含有する単環式または多環式芳香環系をいう。一般に、ヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ、Ｓ−Ｓ、またはＳ−Ｏ結合を含有しない。ヘテロアリール基としては、フェニル環と縮合した単環式ヘテロアリール環があげられる。該ヘテロアリール基は、結果として安定な構造を生じるいずれものヘテロ原子または炭素原子にて所定の化学構造物と結合することができる。ヘテロアリール基の例としては、例えば、
Figure 2008540667
 が挙げられ、ここで、Ｋは、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ8であると定義される。ヘテロアリール環中の１個またはそれ以上のＮまたはＳは、酸化されていてもよい（例えば、ピリジンＮ−オキシド）。ヘテロアリール環の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、イソチアゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ベンゾトリアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、２−メチルキノリン−４−イル、１−Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル、１−Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾ[ｃ]イソオキサゾリル、ベンゾ[ｄ]イソオキサゾリル、ベンゾ[ｃ]イソチアゾリル、ベンゾ[ｄ]イソチアゾリル、シンノリニル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピリドピリダジン、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリルおよびチエノイミダゾリルが挙げられる。ヘテロアリール基は、独立して選択される本明細書に記載のＲ12基４個までで置換され得る。
本明細書では、「シクロヘテロアルキル」とは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有し、１つまたはそれ以上の二重結合または三重結合を含有していてもよい、非芳香族シクロアルキル基をいう。シクロヘテロアルキル基は、好ましくは、環原子３〜１０個を含有し、該環原子のうち１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子である。シクロヘテロアルキル環中の１個またはそれ以上のＮまたはＳは、酸化されていてもよい（例えば、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ,Ｓ−ジオキシド）。シクロヘテロアルキル基の例としては、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、およびピペラジンなどが挙げられる。シクロヘテロアルキル基は、独立して選択される本明細書に記載のＲ14基４個までで置換され得る。シクロヘテロアルキル基の窒素原子は、本明細書に記載の置換基、例えば、Ｒ5基を有することができる。シクロヘテロアルキル環と縮合した（すなわち、シクロヘテロアルキル環と共通の結合を有する）１つまたはそれ以上の芳香環を有するもの、例えば、ベンゾイミダゾリニル、クロマニル、クロメニル、インドリンテトラヒドロキノリニルなどもシクロヘテロアルキルの定義に含まれる。シクロヘテロアルキル基は、フタルイミド、ピペリドン、オキサゾリジノン、ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオンおよびピリジン−２(１Ｈ)−オンのように１個またはそれ以上のオキソ基を含有することもできる。
本明細書の様々な箇所に、本発明の化合物の置換基が群または範囲で記載されている。具体的には、本発明はかかる群および範囲のメンバーの１つ１つの組み合わせを包含するものである。例えば、「Ｃ1-6アルキル」なる用語は、具体的には、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ1〜Ｃ6、Ｃ1〜Ｃ5、Ｃ1〜Ｃ4、Ｃ1〜Ｃ3、Ｃ1〜Ｃ2、Ｃ2〜Ｃ6、Ｃ2〜Ｃ5、Ｃ2〜Ｃ4、Ｃ2〜Ｃ3、Ｃ3〜Ｃ6、Ｃ3〜Ｃ5、Ｃ3〜Ｃ4、Ｃ4〜Ｃ6、Ｃ4〜Ｃ5、およびＣ5〜Ｃ6アルキルを個別に記載するものである。
本発明の化合物は、不斉原子（キラル中心とも称される）を含有することができ、該化合物のいくつかは、１個またはそれ以上の不斉原子または中心を含有することができ、かくして、それは光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマーを生じることができる。本発明は、かかる光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマー（幾何異性体）；ならびにラセミおよび分割した鏡像的に純粋なＲおよびＳ立体異性体、ならびにＲおよびＳ立体異性体の他の混合物およびその医薬上許容される塩を包含する。光学異性体は、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割、および不斉合成を包含するがこれらに限定されるものではない当業者に知られている標準的手法により純粋な形態で得ることができる。本発明はまた、アルケニル基を含有する化合物のシスおよびトランス異性体を含む。本発明は、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、および高速液体クロマトグラフィーを包含するがこれらに限定されるものではない当業者に知られている標準的な分離手法によって純粋な形態で得ることができる全ての起こり得る幾何異性体およびそれらの混合物を含むことも理解される。
本発明の新規化合物は、有機合成の分野の当業者に知られている様々な方法で製造することができる。本発明の化合物は、当該技術分野の当業者には明らかであるような合成有機化学の分野で知られている合成方法またはそのバリエーションと一緒に、以下に記載するような方法を用いて合成することができる。
本発明の化合物は、好都合には、商業的に入手可能な物質、文献で知られている化合物、または当業者に公知の標準的な合成方法および手法により容易に製造される中間体から以下のスキームに概略記載される方法に従って製造することができる。有機分子の製造のための標準的な合成法および手法ならびに官能基変換および操作は、関連する科学文献またはその分野における標準教科書から容易に取得することができる。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、特記しない限り他のプロセス条件を使用することもできることは明らかであろう。最適な反応条件は、使用する個々の反応物または溶媒によって異なり得るが、かかる条件は、通例の最適化法によって当業者が決定することができる。有機合成分野の当業者は、本発明の化合物の形成を最適化する目的で所定の合成ステップの性質および順序を変えることができることを認識しているであろう。
本明細書記載の方法は、当該技術分野で知られているいずれもの適当な方法に従ってモモニターすることができる。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、1Ｈまたは13Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ−可視）もしくは質量分析法のような分光学的手段により、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィーのようなクロマトグラフィーによりモニターすることができる。
化合物の製造は、種々の化学基の保護および脱保護を伴うことができる。保護および脱保護の必要性ならびに適当な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991（出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）に記載されている。
本明細書に記載のプロセスの反応は、有機合成分野の当業者が容易に選択することができる適当な溶媒中で行うことができる。適当な溶媒は、反応が行われる温度、すなわち、溶媒の凍結温度から沸騰温度までの範囲であり得る温度で反応物、中間体および／または生成物と実質的に非反応性であり得る。所定の反応は、１種類の溶媒または２種類以上の溶媒の混合物中で行うことができる。個々の反応ステップに応じて、個々の反応ステップに適した溶媒を選択することができる。
本発明の化合物は、例えば、以下のスキームＩに従って、合成することができる。
Figure 2008540667
スキームＩに示されるように、６−クロロ−３−ニトロピリジンａを、ＤＭＳＯのような溶媒中でフッ化カリウムまたはフッ化ナトリウムのような試薬を用いて６−フルオロ−３−ニトロピリジンｂに転換する。ｂ中のニトロ基を、水素ガスの存在下で還元剤（例えば、塩化スズ、ラネーニッケルまたはパラジウム−炭）を用いてアミノ基に還元して、６−クロロ−３−アミノピリジンｃを生成し、それを、tert−ブタノールのようなアルコール溶媒中でアシル化剤（例えば、無水tert−ブトキシカルボニル）を使用してカルバマートの形態で保護して、Ｂｏｃ保護アミンｄのような保護アミンを得る。ｎ−ＢｕＬｉまたはリチウムジイソプロピルアミドのような塩基による脱プロトン化、次いで、二酸化炭素ガスの添加によってカルボン酸を得、それをエステル化剤（例えば、ジアゾメタンまたはトリメチルシリルジアゾメタン）およびアルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）によりエステル化して、メチルエステルｅのようなエステルを得る。次いで、エーテルのような溶媒中のアセトニトリルのアニオン（アセトニトリルをｎ−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドのような塩基で処理することによって生じる）の添加により、ｅのエステルをβ−ケトニトリルに転換してｆを得る。例えばジメチルホルムアミドのような溶媒中でジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールを使用する、ｆの縮合により、ナフチリジン環ｇを得る。例えば塩化オキサリル、オキシ塩化リンまたは塩化チオニル（そのまま、または溶媒中で）を使用する、ｇの塩素化により、ナフチリジンｈを得る。エタノール、ＤＭＦ、ＴＨＦまたは１,２−ジメトキシエタンのような溶媒中にてｈおよび式ＨＲ4Ｎ(ＣＲ6 2)nＲ2で示されるアミンを加熱することによってＣ−４位にアミンを付加する。最後に、得られた３−シアノ−４−アミノ−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジンｉを、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、エタノールまたはピリジンのような溶媒中で式ＨＲ3Ｎ(ＣＲ5 2)mＲ1で示されるアミンと一緒に加熱することによって式（Ｉ）で示される化合物に転換する。
以下に、本発明の代表的な化合物の製造をより詳細に記載する。以下の実施例は、例示のために記載されるものであり、如何なる場合も本発明を限定使用とするものではない。当業者は、実質的に同一の結果を得るように変更または修飾することができる様々なパラメーターを容易に認識するであろう。
質量分析データは、質量対電荷比、ｍ／ｚとして報告される；高分解能質量分析データについては、算出した質量および実験で得た質量を[Ｍ＋Ｈ]+として、中性式についてはＭで報告される。核磁気共鳴データは、δとして、溶媒、核、および磁界の強さのパラメーターと共に、標準（テトラメチルシラン）から低磁場側への百万分率（ｐｐｍ）で報告される。スピン−スピン等核結合定数は、Ｊ値としてヘルツで記載されており；多重性は、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；五重線；またはｂｒ、幅広として記載されている。
実施例１： ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
マイクロ波バイアル中にて、４−クロロ−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（１.２５ｇ、６.０２ｍｍｏｌ、Wissner et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, 2004, 1411-1416の記載に従って製造）および３−クロロ−４−フルオロアニリン（０.９６ｇ、６.６ｍｍｏｌ）をＤＭＥに溶解した。該バイアルをクリンプシールし、マイクロ波リアクター中にて１４０℃で１０分間加熱した。もう１つの試薬バッチを用いてこれを繰り返した。２つのバイアルの内容物を一緒に分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃおよび５％Ｎａ2ＣＯ3との間で分配させ、水性層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、次工程で直接使用するのに十分な純度の４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリルを得た（３.７８ｇ、収率９９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ７.３２−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.５３（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝６.３，２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｓ，１Ｈ）、９.０８（ｓ，１Ｈ）、１０.１４（ｓ，１Ｈ）。
第１の工程の生成物（０.７８ｇ、２.５ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中の３−(アミノメチル)ピリジン（５.０ｍＬ、５.３ｇ、４９ｍｍｏｌ）に溶解した。シールしたバイアルをマイクロ波リアクター中にて１９０℃で５分間加熱した（ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な消費を示した）。６−フルオロナフチリジン１.１３ｇ、０.７８ｇ、０.７８ｇおよび０.３１ｇを用いてこれを４回繰り返した。５つのバイアルの内容物を分液漏斗に移し、各３００ｍＬのＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配させ、水性層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（３×）、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を精製するために、まず、１：１のＭｅＣＮ／ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）から再結晶させた。該黄色結晶をＭｅＯＨで洗浄し、真空乾燥させ、次いで、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中７〜８％ＭｅＯＨ）によりさらに精製した。再結晶からの濾液を蒸発させ、残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中７％ＭｅＯＨ）および１：１のＭｅＣＮ／ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）からの再結晶により精製した。精製生成物の２つのロットを合わせ、ガラス棒の扁平な端部で微粉砕し、真空オーブン中で６日間乾燥させて、純粋な生成物を鮮黄色粉末として得た（１.１７ｇ、収率２４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ４.５８（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.１０（ｓ，１Ｈ）、７.２６−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝６.６，２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄｔ，Ｊ＝７.８，１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｄｄ，Ｊ＝４.７，１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.８７（ｓ，１Ｈ）、９.６７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ15ＣｌＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：４０５.１０２６、測定値：４０５.１０３０。元素分析：Ｃ21Ｈ14ＣｌＦＮ6についての計算値：Ｃ、６２.３０；Ｈ、３.４９；Ｎ、２０.７６；測定値：Ｃ、６２.０４；Ｈ、３.５２；Ｎ、２０.４８.
実施例２： ６−(２−モルホリノエチルアミノ)−４−(３−フェノキシフェニルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
冷却器を装着した１００ｍＬの丸底フラスコ中にて、４−クロロ−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.２５０ｇ、１.２０ｍｍｏｌ）および３−フェノキシアニリン（０.２４５ｇ、１.３２ｍｍｏｌ）を２−エトキシエタノール２０ｍＬに溶解し、ＴＬＣ分析（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）が４−クロロナフチリジンの完全な消失を示すまで還流させながら１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を各４０ｍＬのＥｔＯＡｃと５％Ｎａ2ＣＯ3との間で分配させた。水性層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出し、合わせた有機層をブラインで３回洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、次工程で直接使用するのに十分な純度の６−フルオロ−４−(３−フェノキシフェニルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリルを茶色の油状物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ６.９４−７.１８（ｍ，６Ｈ）、７.３３−７.５１（ｍ，３Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｓ，１Ｈ）、９.０５（ｓ，１Ｈ）、１０.１２（ｓ，１Ｈ）。
第１の工程の生成物（０.１４ｇ、０.４０ｍｍｏｌ、工程１の収率を１００％とすれば）をマイクロ波バイアル中にて４−(２−アミノエチル)モルホリン（１.１ｍＬ、１.０ｇ、８.０ｍｍｏｌ）と一緒にＴＨＦ（３.４ｍＬ）に溶解した。ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消失を示すまで、シールしたバイアルをマイクロ波リアクター中にて１５０℃で８０分間加熱した。次いで、バイアルの内容物を各２０ｍＬのＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配させた。水性層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）により精製し、凍結乾燥させて、純粋な生成物を鮮黄色の綿毛状固体として得た（５０ｍｇ、二工程の収率２７％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.４４（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２.５７（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.３４−３.４３（ｍ，２Ｈ）、３.４９−３.６４（ｍ，４Ｈ）、６.６４（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｄｄ，Ｊ＝３.８，１.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.００（ｓ，１Ｈ）、７.０３−７.１１（ｍ，３Ｈ）、７.１４（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３−７.４７（ｍ，３Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、８.８４（ｓ，１Ｈ）、９.６４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ27Ｈ27Ｎ6Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：４６７.２１９０、測定値：４６７.２１８８。
実施例３： ４−(３−クロロフェニルアミノ)−６−(２−モルホリノエチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例２に記載の方法に従って、４−クロロ−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.２５０ｇ、１.２０ｍｍｏｌ）を３−クロロアニリン（０.１７ｇ、１.３ｍｍｏｌ）と反応させて、４−(３−クロロフェニルアミノ)−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリルを金色−茶色の油状物として得た。それは、放置するとゆっくりと結晶化し、次工程で直接使用するのに十分な純度のものとなった：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ７.２９−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.５１（ｍ，２Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、９.０９（ｓ，１Ｈ）、１０.１４（ｓ，１Ｈ）。
第１の工程の生成物（０.１１９ｇ、０.４００ｍｍｏｌ、工程１の収率を１００％とすれば）を４−(２−アミノエチル)モルホリン（１.１ｍＬ、１.０ｇ、８.０ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中７％ＭｅＯＨ）により精製し、凍結乾燥させて鮮黄色の綿毛状固体を得た（４６ｍｇ、二工程の収率２８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.４５（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２.５７（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.３８（ｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.５０−３.６５（ｍ，４Ｈ）、６.６８（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｓ，１Ｈ）、７.２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.９，８.０，１.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、８.８７（ｓ，１Ｈ）、９.６５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ6Ｏ（ＭＨ＋）の計算値：４０９.１５３８、測定値：４０９.１５３７。
実施例４： ４−(４−フルオロフェニルアミノ)−６−(２−モルホリノエチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例２に記載の方法に従って、４−クロロ−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.２５０ｇ、１.２０ｍｍｏｌ）を４−フルオロアニリン（０.１３３ｇ、１.３２ｍｍｏｌ）と反応させて、４−(４−フルオロフェニルアミノ)−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリルを金色−茶色の油状物として得た。それは、放置するとゆっくりと結晶化し、次工程で直接使用するのに十分な純度のものとなった：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ７.２７−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.４９（ｍ，２Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）、９.０５（ｓ，１Ｈ）、１０.０９（ｓ，１Ｈ）。
第１の工程の生成物（０.１１３ｇ、０.４００ｍｍｏｌ、工程１の収率を１００％とすれば）を４−(２−アミノエチル)モルホリン（１.１ｍＬ、１.０ｇ、８.０ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中７％ＭｅＯＨ）により精製し、凍結乾燥させて鮮黄色の綿毛状固体を得た（４１ｍｇ、二工程の収率２６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.４５（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２.５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３.３８（ｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.５２−３.６４（ｍ，４Ｈ）、６.６０（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｓ，１Ｈ）、７.２７（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３−７.４３（ｍ，２Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、８.８２（ｓ，１Ｈ）、９.６０（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ6Ｏ（ＭＨ＋）の計算値：３９３.１８３４、測定値：３９３.１８３３。
実施例５： ４−(４−ブロモフェニルアミノ)−６−(２−モルホリノエチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例２に記載の方法に従って、４−クロロ−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.２５０ｇ、１.２０ｍｍｏｌ）を４−ブロモアニリン（０.２２７ｇ、１.３２ｍｍｏｌ）と反応させて、４−(４−ブロモフェニルアミノ)−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリルを金色−茶色の粉末として得た。それは、次工程で直接使用するのに十分な純度のものであった：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ７.２８−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.６４（ｍ，２Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｓ，１Ｈ）、９.０７（ｓ，１Ｈ）、１０.１０（ｓ，１Ｈ）。
第１の工程の生成物（０.１３７ｇ、０.４００ｍｍｏｌ、工程１の収率を１００％とすれば）を４−(２−アミノエチル)モルホリン（１.１ｍＬ、１.０ｇ、８.０ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中７％ＭｅＯＨ）により精製し、凍結乾燥させて鮮黄色の綿毛状固体を得た（６１ｍｇ、二工程の収率３４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.４４（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２.５６（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.３７（ｑ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.５３−３.６３（ｍ，４Ｈ）、６.６６（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｓ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、８.８５（ｓ，１Ｈ）、９.６２（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ22ＢｒＮ6Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４５３.１０３３、測定値：４５３.１０３５。
実施例６： ４−(４−ベンジルフェニルアミノ)−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例２に記載の方法に従って、４−クロロ−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.７５０ｇ、３.６１ｍｍｏｌ）と４−ベンジルアニリン（０.７２８ｇ、３.９７ｍｍｏｌ）とをＤＭＥ ６０ｍＬ中にて反応させた。ＴＬＣ分析（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）が、４−クロロナフチリジンが完全に消費されたことを示した場合に、反応物を室温に冷却し、後処理した。ＤＭＥ減圧除去し、残留物を各１００ｍＬの５％Ｎａ2ＣＯ3とＥｔＯＡｃとの間で分配させた。水性層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。次いで、粗生成物を最少量のＥｔＯＡｃに溶解し、生成物が沈殿するまで、強く撹拌しながらヘキサンを添加した。吸引濾過により沈殿物を回収し、ヘキサンで３回洗浄し、真空乾燥させて、純粋な生成物をからし色−黄色の粉末として得た（０.８９６ｇ、収率７０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ４.００（ｓ，２Ｈ）、７.１４−７.２４（ｍ，３Ｈ）、７.２４−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２９（ｓ，４Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｓ，１Ｈ）、９.０３（ｓ，１Ｈ）、１０.０３（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ16ＦＮ4（ＭＨ＋）についての計算値：３５５.１３５４、測定値：３５５.１３６１。元素分析：Ｃ22Ｈ15ＦＮ4についての計算値：Ｃ、７４.５６；Ｈ、４.２７；Ｎ、１５.８１。測定値：Ｃ、７４.３２；Ｈ、４.２９；Ｎ、１５.５７。
実施例７： ４−(４−ベンジルフェニルアミノ)−６−(２−モルホリノエチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例１に記載の方法に従って、４−(４−ベンジルフェニルアミノ)−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.６７５ｇ、１.９０ｍｍｏｌ）を４−(２−アミノエチル)モルホリン（５.０ｍＬ、５.０ｇ、３８ｍｍｏｌ）と反応させた。４−(４−ベンジルフェニルアミノ)−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリルの３つのさらなるアリコート（０.６２ｇ、０.６２ｇ、０.３０ｇ）を用いてこの工程を繰り返した。４つの管の全ての内容物を一緒に後処理し、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５〜６％ＭｅＯＨ）により精製して、純粋な生成物を鮮黄色結晶として得た（１.１７ｇ、収率４０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.４３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２.５６（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.３１−３.３９（ｍ，２Ｈ）、３.５０−３.６６（ｍ，４Ｈ）、３.９９（ｓ，２Ｈ）、６.５８（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｓ，１Ｈ）、７.１３−７.３５（ｍ，９Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、８.８２（ｓ，１Ｈ）、９.５６（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ28Ｈ29Ｎ6Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４６５.２３９８、測定値：４６５.２３９６。
実施例８： ４−(４−クロロフェニルアミノ)−６−(２−モルホリノエチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例２に記載の方法に従って、４−クロロ−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.２５０ｇ、１.２０ｍｍｏｌ）を４−クロロアニリン（０.１６８ｇ、１.３２ｍｍｏｌ）と反応させて、４−(４−クロロフェニルアミノ)−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリルを黄色結晶質固体として得た。それは、次工程で直接使用するのに十分な純度のものであった：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ７.４１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.４７−７.５８（ｍ，２Ｈ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｓ，１Ｈ）、９.０７（ｓ，１Ｈ）、１０.１１（ｓ，１Ｈ）。
第１の工程の生成物（０.１７９ｇ、０.６００ｍｍｏｌ）を４−(２−アミノエチル)モルホリン（１.６ｍＬ、１.６ｇ、１２ｍｍｏｌ）と反応させ、ＴＨＦを減圧除去し、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中７％ＭｅＯＨ）により精製し、凍結乾燥させて鮮黄色の綿毛状固体を得た（１０５ｍｇ、二工程の収率４３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.４３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２.５６（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.３７（ｑ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.４９−３.６４（ｍ，４Ｈ）、６.６５（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｓ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、８.８５（ｓ，１Ｈ）、９.６３（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ6Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４０９.１５３８、測定値：４０９.１５４２。
実施例９： ４−(４−フルオロフェニルアミノ)−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例２に記載の方法に従って、６−フルオロ−４−(４−フルオロフェニルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.１１３ｇ、０.４００ｍｍｏｌ）を３−(アミノメチル)ピリジン（０.８２ｍＬ、０.８７ｇ、８.０ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中８％ＭｅＯＨ）により精製し、次いで、化学技術的方法（分取ＨＰＬＣ）により精製し、次いで、凍結乾燥させて鮮黄色の綿毛状固体を得た（９.７ｍｇ、収率６.６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ４.５７（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.１６（ｓ，１Ｈ）、７.２５（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３０−７.４３（ｍ，３Ｈ）、７.４９（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.８４（ｓ，１Ｈ）、９.６４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ16ＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：３７１.１４１５、測定値：３７１.１４２３。
実施例１０： ６−(２−モルホリノエチルアミノ)−４−(４−(フェニルアミノ)フェニルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例２に記載の方法に従って、４−クロロ−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.２５０ｇ、１.２０ｍｍｏｌ）をＮ1−フェニルベンゼン−１,４−ジアミン（０.２４３ｇ、１.３２ｍｍｏｌ）と反応させて、６−フルオロ−４−(４−(フェニルアミノ)フェニルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリルを暗褐色固体として得た。それは、次工程で直接使用するのに十分な純度のものであった：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ６.８６（ｔｔ，Ｊ＝７.３，１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７−７.１７（ｍ，４Ｈ）、７.２１−７.３２（ｍ，４Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、９.０２（ｓ，１Ｈ）、９.９９（ｓ，１Ｈ）。
第１の工程の生成物（０.２１３ｇ、０.６００ｍｍｏｌ）を４−(２−アミノエチル)モルホリン（１.５６ｇ、１２ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中７％ＭｅＯＨ）により精製し、凍結乾燥させて、やまぶき色（golden yellow）の綿毛状固体を得た（３７ｍｇ、二工程の収率１３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.４５（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２.５８（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.３７（ｑ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.５５−３.６４（ｍ，４Ｈ）、６.５３（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５−７.１７（ｍ，５Ｈ）、７.１７−７.３１（ｍ，４Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.７９（ｓ，１Ｈ）、９.５３（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ27Ｈ28Ｎ7Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４６６.２３５００、測定値：４６６.２３５０１。
実施例１１： ６−(２−モルホリノエチルアミノ)−４−(４−(フェニルチオ)フェニルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例２に記載の方法に従って、４−クロロ−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.２５０ｇ、１.２０ｍｍｏｌ）を４−(フェニルチオ)アニリン（０.２６６ｇ、１.３２ｍｍｏｌ）と２−エトキシエタノール２０ｍＬ中で反応させた。反応混合物を後処理して、６−フルオロ−４−(４−(フェニルチオ)フェニルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリルを暗赤色油状物として得た。それは、放置すると結晶化し、次工程で直接使用するのに十分な純度となった：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ７.２７−７.３２（ｍ，３Ｈ）、７.３３−７.４３（ｍ，４Ｈ）、７.４３−７.４８（ｍ，２Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｓ，１Ｈ）、９.０８（ｓ，１Ｈ）、１０.１６（ｓ，１Ｈ）。
第１の工程の生成物（０.２２４ｇ、０.６００ｍｍｏｌ）を４−(２−アミノエチル)モルホリン（１.５６ｇ、１２.０ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）によって精製し、凍結乾燥させて、純粋な生成物を鮮黄色粉末として得た（０.１１４ｇ、二工程にわたる収率３９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.４４（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２.５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３.３７（ｑ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.４８−３.６７（ｍ，４Ｈ）、６.６６（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｓ，１Ｈ）、７.１９−７.２８（ｍ，３Ｈ）、７.２８−７.３９（ｍ，４Ｈ）、７.３９−７.５０（ｍ，２Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.８６（ｓ，１Ｈ）、９.６９（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ27Ｈ17Ｎ6ＯＳ（ＭＨ＋）についての計算値：４８３.１９６２、測定値：４８３.１９５７。
実施例１２： ４−(３−クロロフェニルアミノ)−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例２に記載の方法に従って、４−(３−クロロフェニルアミノ)−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.１１９ｇ、０.４００ｍｍｏｌ）と３−(アミノメチル)ピリジン（０.８２ｍＬ、０.８７ｇ、８.０ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ ３.４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を、まず、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中８％ＭｅＯＨ）により精製し、次いで、分取ＨＰＬＣにより２回目の精製を行い、最後に凍結乾燥させて純粋な生成物を鮮黄色の綿毛状固体として得た（９.５ｍｇ、収率６.１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ４.５６（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.１０（ｓ，１Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝１８.６，８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.２８−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.３９（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０−７.７９（ｍ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，Ｊ＝４.９，１.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.８６（ｓ，１Ｈ）、９.６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ16ＣｌＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：３８７.１１２０、測定値：３８７.１１２２。
実施例１３： ４−(３,４−ジフルオロフェニルアミノ)−６−(２−モルホリノエチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例１に記載の方法に従って、４−クロロ−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.２５０ｇ、１.２０ｍｍｏｌ）と３,４−ジフルオロアニリン（０.１３ｍＬ、０.１７ｇ、１.３ｍｍｏｌ）とを２−エトキシエタノール５ｍＬ中にて反応させた。反応物を後処理して、次工程で直接使用するのに十分な純度の６−フルオロ−４−(３,４−ジフルオロフェニルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリルを得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ７.１８−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.４３−７.６５（ｍ，２Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｓ，１Ｈ）、９.０８（ｓ，１Ｈ）、１０.１６（ｓ，１Ｈ）。
上記実施例２に記載の方法に従って、上記生成物（０.１８０ｇ、０.６００ｍｍｏｌ、収率１００％とすれば）を４−(２−アミノエチル)モルホリン（１.５６ｇ、１２.０ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中７％ＭｅＯＨ）により精製し、凍結乾燥させて鮮黄色の綿毛状固体を得た（５８ｍｇ、二工程の収率２４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.４５（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２.５７（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.３４−３.４２（ｍ，２Ｈ）、３.５１−３.６４（ｍ，４Ｈ）、６.６６（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）、７.１３−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.４３−７.５８（ｍ，２Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、８.８５（ｓ，１Ｈ）、９.６８（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ21Ｆ2Ｎ6Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４１１.１７４０、測定値：４１１.１７３７。
実施例１４： ４−(４−ベンジルフェニルアミノ)−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例２に記載の方法に従って、４−(４−ベンジルフェニルアミノ)−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.２１３ｇ、０.６００ｍｍｏｌ）と３−(アミノメチル)ピリジン（１.２２ｍＬ、１.３０ｇ、１２.０ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ ３.４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を、まず、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）により精製し、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製し、最後に凍結乾燥させて純粋な生成物を鮮黄色の綿毛状固体として得た（２３ｍｇ、収率８.７％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ３.９９（ｓ，２Ｈ）、４.５３（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.１２（ｓ，１Ｈ）、７.１５−７.３７（ｍ，１０Ｈ）、７.４８（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.８３（ｓ，１Ｈ）、９.５８（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ28Ｈ23Ｎ6（ＭＨ＋）についての計算値：４４３.１９７９、測定値：４４３.１９８２。
実施例１５： ４−(３−フェノキシフェニルアミノ)−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例２に記載の方法に従って、６−フルオロ−４−(３−フェノキシフェニルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.１４ｇ、０.４０ｍｍｏｌ）を３−(アミノメチル)ピリジン（０.８２ｍＬ、０.８７ｇ、８.０ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、まず、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中７％ＭｅＯＨ）により精製し、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製し、最後に凍結乾燥させて鮮黄色の綿毛状固体を得た（１７ｍｇ、収率９.６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ４.５６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.８６（ｓ，２Ｈ）、７.００−７.１６（ｍ，５Ｈ）、７.２３−７.４４（ｍ，４Ｈ）、７.４４−７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.８２（ｓ，１Ｈ）、９.７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ27Ｈ21Ｎ6Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４４５.１７７２、測定値：４４５.１７７４。
実施例１６： ４−(４−クロロフェニルアミノ)−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例２に記載の方法に従って、４−(４−クロロフェニルアミノ)−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.１７９ｇ、０.６００ｍｍｏｌ）と３−(アミノメチル)ピリジン（１.２２ｍＬ、１.３０ｇ、１２.０ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ中にて反応させた。粗生成物を、まず、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）により精製し、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製し、最後に凍結乾燥させて鮮黄色の綿毛状固体を得た（２６ｍｇ、収率１１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ４.５７（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.１２（ｓ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝７.７，４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.５２（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.８６（ｓ，１Ｈ）、９.６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ16ＣｌＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：３８７.１１２０、測定値：３８７.１１２５。
実施例１７： ４−(４−ブロモフェニルアミノ)−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例２に記載の方法に従って、４−(４−ブロモフェニルアミノ)−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.１６１ｇ、０.４７０ｍｍｏｌ）を３−(アミノメチル)ピリジン（０.９６ｍＬ、１.０ｇ、９.４ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、まず、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中８％ＭｅＯＨ）により精製し、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製し、最後に凍結乾燥させて鮮黄色の綿毛状固体を得た（３４ｍｇ、収率１７％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ４.５７（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.１０（ｓ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝７.７，４.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.７４（ｄｔ，Ｊ＝７.８，１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，Ｊ＝４.８，１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.８６（ｓ，１Ｈ）、９.６３（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ16ＢｒＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：４３１.０６１５、測定値：４３１.０６２０。
実施例１８： ４−(４−(フェニルアミノ)フェニルアミノ)−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例２に記載の方法に従って、６−フルオロ−４−(４−(フェニルアミノ)フェニルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.２１３ｇ、０.６００ｍｍｏｌ）を３−(アミノメチル)ピリジン（１.２２ｍＬ、１.３０ｇ、１２.０ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、まず、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５〜７％ＭｅＯＨ、次いで、１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製し、最後に凍結乾燥させてキツネ色（golden brown）の粉末を得た（２３ｍｇ、収率８.４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ４.５７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.８４（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｄｄ，Ｊ＝８.２，３.９Ｈｚ，４Ｈ）、７.１５−７.２２（ｍ，３Ｈ）、７.２５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝７.７，４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｄｄ，Ｊ＝４.７，０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.６２（ｓ，１Ｈ）、８.８１（ｓ，１Ｈ）、９.５４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ28Ｈ22Ｎ7（ＭＨ＋）についての計算値：４４４.１９３１、測定値：４４４.１９３６。
実施例１９： ４−(４−(フェニルチオ)フェニルアミノ)−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例２に記載の方法に従って、６−フルオロ−４−(４−(フェニルチオ)フェニルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.２２４ｇ、０.６００ｍｍｏｌ）と３−(アミノメチル)ピリジン（１.２２ｍＬ、１.３０ｇ、１２.０ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ ３.４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を、まず、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）により精製し、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製し、最後に凍結乾燥させた。純粋な生成物を鮮黄色粉末として得た（３７ｍｇ、収率１３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ４.５７（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.１１（ｓ，１Ｈ）、７.２１−７.３７（ｍ，８Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.５３（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.８７（ｓ，１Ｈ）、９.７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ27Ｈ21Ｎ6Ｓ（ＭＨ＋）についての計算値：４６１.１５４３、測定値：４６１.１５４８。
実施例２０： ４−(３,４−ジフルオロフェニルアミノ)−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例２に記載の方法に従って、６−フルオロ−４−(３,４−ジフルオロフェニルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.１８０ｇ、０.６００ｍｍｏｌ）と３−(アミノメチル)ピリジン（０.９２ｍＬ、０.９７ｇ、９.０ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ ３.４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を、まず、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中７％ＭｅＯＨ）により精製し、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製し、次いで、凍結乾燥させて純粋な生成物を鮮黄色の綿毛状固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ４.５７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１３（ｓ，２Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝７.８，５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.５５（ｍ，３Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.８４（ｓ，１Ｈ）、９.７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ15Ｆ2Ｎ6（ＭＨ＋）についての計算値：３８９.１３２１、測定値：３８９.１３２８。
実施例２１： ４−(４−ベンジルフェニルアミノ)−６−(３−(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例２に記載の方法に従って、４−(４−ベンジルフェニルアミノ)−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.１５０ｇ、０.４２３ｍｍｏｌ）と３−(ジメチルアミノ)プロピルアミン（１.１ｍＬ、０.８６ｇ、８.５ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ ３.５ｍＬ中にて反応させた。得られた粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ＋２％Ｅｔ3Ｎ）により精製し、凍結乾燥させて、純粋な生成物として鮮黄色の綿毛状固体を得た（９６ｍｇ、収率５２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ １.７４（quin.，２Ｈ）、２.１５（ｓ，６Ｈ）、２.３４（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.２３（ｑ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.９９（ｓ，２Ｈ）、６.８５（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｓ，１Ｈ）、７.１５−７.３２（ｍ，９Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、８.８０（ｓ，１Ｈ）、９.５７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ27Ｈ29Ｎ6（ＭＨ＋）についての計算値：４２０.１７７９、測定値：４２０.１７７５。
実施例２２： ４−(４−ベンジルフェニルアミノ)−６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例２に記載の方法に従って、４−(４−ベンジルフェニルアミノ)−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.１５０ｇ、０.４２３ｍｍｏｌ）と３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−プロパン−１−アミン（１.３３ｇ、８.４６ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ ３.５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ＋２％Ｅｔ3Ｎ）により精製し、凍結乾燥させて、純粋な生成物を鮮黄色の綿毛状固体として得た（０.１０７ｇ、収率５２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ １.６６−１.８１（ｍ，２Ｈ）、２.２６（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、２.４３（ｂｒ ｓ，８Ｈ）、３.１９−３.２８（ｍ，２Ｈ）、３.３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３.９９（ｓ，２Ｈ）、６.８５（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｓ，１Ｈ）、７.１５−７.３３（ｍ，９Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、８.８１（ｓ，１Ｈ）、９.５９（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ30Ｈ34Ｎ7（ＭＨ＋）についての計算値：４９２.２８７０、測定値：４９２.２８６１。
実施例２３： ４−(４−ベンジルフェニルアミノ)−６−(２−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例２に記載の方法に従って、４−(４−ベンジルフェニルアミノ)−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.１５０ｇ、０.４２３ｍｍｏｌ）とＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０.９３ｍＬ、０.７５ｇ、８.５ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ ３.５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨ＋２％Ｅｔ3Ｎ）により精製し、凍結乾燥させて、純粋な生成物を鮮黄色の綿毛状固体として得た（８５ｍｇ、収率４７％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.２１（ｓ，６Ｈ）、３.２６−３.４１（ｍ，４Ｈ）、３.９９（ｓ，２Ｈ）、６.５３（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｓ，１Ｈ）、７.１４−７.３３（ｍ，９Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、８.８１（ｓ，１Ｈ）、９.５６（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ26Ｈ27Ｎ6（ＭＨ＋）についての計算値：４２３.２２９２、測定値：４２３.２２８８。
実施例２４： ４−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(２−モルホリノエチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例１３に記載の方法に従って、４−クロロ−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.３００ｇ、１.４５ｍｍｏｌ）を３−フルオロアニリン（０.１５ｍＬ、０.１８ｇ、１.６ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、純粋な６−フルオロ−４−(３−フルオロフェニルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリルを得た（０.１８５ｇ、収率４５％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ７.１６（ｔｄ，Ｊ＝８.５，２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８.０，２.０，０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｄｔ，Ｊ＝１０.２，２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３−７.５３（ｍ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、９.１０（ｓ，１Ｈ）、１０.１６（ｓ，１Ｈ）。
第１の工程の生成物（９２.５ｍｇ、０.３２８ｍｍｏｌ）と４−(２−アミノエチル)モルホリン（０.８５３ｇ、６.５５ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ ４.３ｍＬ中にて反応させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中７％ＭｅＯＨ）により精製し、凍結乾燥させて鮮黄色の綿毛状固体を得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.４３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２.５６（ｔ，Ｊ＝６.１９Ｈｚ，２Ｈ）、３.３７（ｑ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.５３−３.６３（ｍ，４Ｈ）、６.６７（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｓ，１Ｈ）、７.０９−７.１６（ｍ，２Ｈ）、７.３８−７.４８（ｍ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、８.８７（ｓ，１Ｈ）、９.６７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ6Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：３９３.１８３４、測定値：３９３.１８２５。
実施例２５： ４−(４−ベンジルフェニルアミノ)−６−(２−(ピペラジン−１−イル)エチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル・塩酸塩
マイクロ波バイアルに４−(４−ベンジルフェニルアミノ)−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.１００ｇ、０.２８２ｍｍｏｌ）、１−Ｎ−ＢＯＣ−４−(２−アミノエチル)ピペラジンおよびＴＨＦ ２ｍＬを充填し、クリンプシールし、ＴＬＣ分析（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）が６−フルオロナフチリジンの消失を示すまで、マイクロ波リアクター中にて１８０℃で３５分間加熱した。フルオロナフチリジンの３つのさらなるアリコート（０.１２０ｇ、０.１００ｇ、０.１００ｇ）を用いてこの工程を繰り返し、次いで、４つのバイアルの全ての内容物を合わせ、各５０ｍＬのＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配させ、ＷＡＹ−１９１２２０の合成について上記したように後処理した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）により精製し、凍結乾燥させて純粋な４−(４−ベンジルフェニルアミノ)−６−(２−(１−Ｎ−BＯＣ−ピペラジン−４−イル)エチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリルを得た（０.１５１ｇ、収率２３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ １.３９（ｓ，９Ｈ）、２.３４−２.４４（ｍ，４Ｈ）、２.５７（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.２１−３.４２（ｍ，６Ｈ）、３.９９（ｓ，２Ｈ）、６.５９（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｓ，１Ｈ）、７.１４−７.３４（ｍ，９Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、８.８１（ｓ，１Ｈ）、９.５６（ｓ，１Ｈ）。
前工程の生成物（０.１５１ｇ、０.２６８ｍｍｏｌ）が入っている不活性雰囲気下の５０ｍＬ丸底フラスコを氷浴中にて０℃に冷却し、次いで、シリンジによってジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ ９ｍＬを添加した。ＴＬＣ分析（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）が出発物質の完全な消失を示すまで、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧除去し、残留物をジオキサン９ｍＬおよびトルエン２７ｍＬと一緒に共沸させ、真空オーブン中にて一夜乾燥させた。次いで、残留物をＭｅＯＨ ５０ｍＬに溶解し、濾過していずれもの不溶性不純物を除去し、蒸発させ、沸騰しているＭｅＣＮ／ＥｔＯＨと一緒にトリチュレートし、再度、真空オーブン中にて３日間乾燥させた。これにより純粋な生成物を鮮黄色粉末として得た（３９ｍｇ、収率２９％）：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ピリジン−Ｄ5）δ ２.６２（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.７７−２.９７（ｍ，４Ｈ）、３.１９−３.４９（ｍ，６Ｈ）、３.９４（ｓ，２Ｈ）、７.２３−７.３６（ｍ，８Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、９.３９（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ28Ｈ30Ｎ7（ＭＨ＋）についての計算値：４６４.２５５７、測定値：４６４.２５６４。
実施例２６： ４−(３−シアノフェニルアミノ)−６−(２−モルホリノエチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例１３に記載の方法に従って、４−クロロ−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.３００ｇ、１.４５ｍｍｏｌ）を３−アミノベンゾニトリル（０.１８８ｇ、１.５９ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中１５〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、純粋な４−(３−シアノフェニルアミノ)−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリルを得た（０.１２２ｇ、収率２９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ７.５７−７.８０（ｍ，３Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｓ，１Ｈ）、９.１１（ｓ，１Ｈ）、１０.２３（ｓ，１Ｈ）。
第１の工程の生成物（６１.２ｍｇ、０.２１１ｍｍｏｌ）と４−(２−アミノエチル)モルホリン（０.５５０ｇ、４.２３ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ ４.５ｍＬ中にて反応させた。１時間後、ＬＣ−ＭＳ分析により若干の６−フルオロナフチリジンが残存していることが示されたので、さらなるアミン（０.６０ｇ、４.６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をもう１時間加熱した。後処理後、粗生成物をＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨからの再結晶により精製して、橙−黄色の極めて小さなプリズムを得た（１９.６ｍｇ、収率２３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.４３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２.５５（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.３７（ｑ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.５０−３.６２（ｍ，４Ｈ）、６.７２（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.６６（ｔ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.８９（ｓ，１Ｈ）、９.７５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ22Ｎ7Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４００.１８８１、測定値４００.１８７９。
実施例２７： ４−(４−ベンゾイルフェニルアミノ)−６−(２−モルホリノエチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例１に記載の方法に従って、４−クロロ−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.１５０ｇ、０.７２３ｍｍｏｌ）と４−アミノベンゾフェノン（０.１５７ｇ、０.７９５ｍｍｏｌ）とをＤＭＥ ２ｍＬ中にて反応させた。後処理により、次工程で直接使用するのに十分な純度の４−(４−ベンゾイルフェニルアミノ)−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリルを得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ７.４２−７.８４（ｍ，９Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、８.８３（ｓ，１Ｈ）、９.１５（ｓ，１Ｈ）、１０.３４（ｓ，１Ｈ）。
前工程からの生成物（０.２０６ｇ、０.５６０ｍｍｏｌ）を４−(２−アミノエチル)モルホリン（１.４７ｍＬ、１.４６ｇ、１１.２ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中７〜８％ＭｅＯＨ、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）により２回精製し、凍結乾燥させて、綿毛状の黄色固体を得た（５２ｍｇ、二工程の収率１９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.４１（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２.５３（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.３７（ｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.４８−３.６２（ｍ，４Ｈ）、６.７９（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｓ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.５７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.６５−７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.７０−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、８.９３（ｓ，１Ｈ）、９.８９（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ28Ｈ27Ｎ6Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：４７９.２１０９、測定値：４７９.２２０２。
実施例２８： ６−(２−モルホリノエチルアミノ)−４−(４−(フェニルスルホニル)フェニルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例１に記載の方法に従って、４−クロロ−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.１５０ｇ、０.７２３ｍｍｏｌ）と４−(フェニルスルホニル)アニリン（０.１８５ｇ、０.７９５ｍｍｏｌ）とをＤＭＥ ３ｍＬ中にて反応させた。後処理により、次工程で直接使用するのに十分な純度の６−フルオロ−４−(４−(フェニルスルホニル)フェニルアミノ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリルを得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ７.５０−７.７５（ｍ，５Ｈ）、７.９０−８.０１（ｍ，４Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、８.８６（ｓ，１Ｈ）、９.１６（ｓ，１Ｈ）、１０.３０（ｓ，１Ｈ）。
前工程からの生成物（０.２４４ｇ、０.６０３ｍｍｏｌ）を４−(２−アミノエチル)モルホリン（１.６ｍＬ、１.６ｇ、１２ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）により精製し、凍結乾燥させて、鮮黄色の綿毛状固体を得た（４４ｍｇ、二工程の収率１４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.３８（ｓ，４Ｈ）、２.４４−２.５６（ｍ，２Ｈ）、３.２８−３.３７（ｍ，２Ｈ）、３.４９−３.５９（ｍ，４Ｈ）、６.７７（ｓ，１Ｈ）、６.８１（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.５７−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.６５−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.８４−７.９７（ｍ，４Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.９５（ｓ，１Ｈ）、９.８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例２９： ４−(３−メチルフェニルアミノ)−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
マイクロ波バイアル中にて、４−クロロ−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.２００ｇ、０.９６３ｍｍｏｌ）およびｍ−トルイジン（０.１１ｍＬ、０.１１ｇ、１.１ｍｍｏｌ）をＤＭＥ ５ｍＬに溶解した。該バイアルをクリンプシールし、マイクロ波リアクター中にて１４０℃で１０分間加熱した。次いで、３−(アミノメチル)ピリジン（２.０ｍＬ、２.１ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を２００℃で３０分間加熱した。反応物を後処理するために、該バイアルの内容物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配させた。水性層をさらなるＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより２回精製し、凍結乾燥させて鮮黄色の綿毛状固体を得た（７.５ｍｇ、収率２.１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.３１（ｓ，３Ｈ）、４.５５（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.０６（ｓ，３Ｈ）、７.１６（ｓ，１Ｈ）、７.２１−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.４４（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.８２（ｓ，１Ｈ）、９.６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例３０： ４−(３−シアノ−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−４−イルアミノ)安息香酸メチル
上記実施例２９に記載の方法に従って、４−クロロ−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.２００ｇ、０.９６３ｍｍｏｌ）を４−アミノ安息香酸メチル（０.１６ｇ、１.１ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、３−(アミノメチル)ピリジンと反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて鮮黄色の綿毛状固体を得た（９.７ｍｇ、収率２.５％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ３.８６（none、１Ｈ）、４.５５（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.０３（ｓ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.３１（ｄｄ，Ｊ＝７.６，５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８−７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、８.３５−８.４６（ｍ，２Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.８９（ｓ，１Ｈ）。
実施例３１： ４−(４−メトキシフェニルアミノ)−６−(２−モルホリノエチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例２９に記載の方法に従って、４−クロロ−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.２００ｇ、０.９６３ｍｍｏｌ）をｐ−アニシジン（０.１３ｇ、１.１ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、３−(アミノメチル)ピリジンと反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて鮮黄色固体を得た（６.０ｍｇ、収率１.６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ３.７９（ｓ，３Ｈ）、４.５６（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１９（ｓ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝７.６，５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.８１（ｓ，１Ｈ）、９.５６（ｓ，１Ｈ）。
実施例３２： ６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)−４−(３−(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例２９に記載の方法に従って、４−クロロ−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.２００ｇ、０.９６３ｍｍｏｌ）を３−(トリフルオロメトキシ)アニリン（０.１４ｍＬ、０.１９ｇ、１.１ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、３−(アミノメチル)ピリジンと反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて鮮黄色の綿毛状固体を得た（１.５ｍｇ、収率０.３６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ４.５６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.０３−７.２９（ｍ，４Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝８.０，４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例３３： ６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)−４−(４−(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例２９に記載の方法に従って、４−クロロ−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.２００ｇ、０.９６３ｍｍｏｌ）を４−(トリフルオロメトキシ)アニリン（０.１４ｍＬ、０.１９ｇ、１.１ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、３−(アミノメチル)ピリジンと反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより２回精製し、凍結乾燥させて鮮黄色の綿毛状固体を得た（１６ｍｇ、収率３.８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ４.５７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１２（ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝７.６，４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｓ，４Ｈ）、７.５２（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.８６（ｓ，１Ｈ）、９.６７（ｓ，１Ｈ）。
実施例３４： ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−(２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（０.４４ｍＬ、２.７３ｍｍｏｌ）および４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.５０ｇ、１.５８ｍｍｏｌ）のピリジン５.３ｍＬ中溶液を８０℃に７日間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3中７％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色固体を得た（０.１８ｇ、４４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ２.５（ｍ，４Ｈ）、２.６（ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.２（ｍ，２Ｈ）、３.７（ｍ，４Ｈ）、５.５（ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.２（ｓ，１Ｈ）、６.９（ｓ，１Ｈ）、７.１（ｍ，１Ｈ）、７.２（ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３（ｍ，１Ｈ）、８.５（ｓ，１Ｈ）、９.１（ｄ，Ｊ＝０.５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３５： ６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[(４−メトキシベンジル)アミノ]−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.６２３ｇ、１.４５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１４.５ｍＬ）の塩化メチレン１４.５ｍＬ中溶液を室温で一夜撹拌した。該反応物をトルエンで希釈し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3中３％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色固体を得た（０.２８７ｇ、６４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ７.１（ｓ，１Ｈ）、７.３（ｍ，１Ｈ）、７.５（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６（ｄｄ，Ｊ＝６.２，２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.４（ｓ，１Ｈ）、８.８（ｓ，１Ｈ）、１０.０（ｓ，１Ｈ）。
実施例３６： ４−[(３−イソプロピルフェニル)アミノ]−６−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
４−クロロ−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.７５ｇ、３.６２ｍｍｏｌ）および３−イソプロピルアニリン（０.８２ｍＬ、５.７９ｍｍｏｌ）のエタノール（１１ｍＬ）中溶液を８０℃に１０時間加熱した。該反応物を０℃に冷却し、水を添加し、該混合物を１５分間撹拌した。該生成物を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中にて乾燥させて、純粋な６−フルオロ−４−[(３−イソプロピルフェニル)アミノ]−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリルを得た（０.８８ｇ、８０％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.２（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，６Ｈ）、２.９（ｄｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２（ｍ，３Ｈ）、７.４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２（ｓ，１Ｈ）、８.６（ｓ，１Ｈ）、９.１（ｓ，１Ｈ）、１０.１（ｓ，１Ｈ）。
６−フルオロ−４−[(３−イソプロピルフェニル)アミノ]−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.０５０ｇ、０.１６ｍｍｏｌ）に新しく調製したＮ−(２−ヒドロキシエチル)モルホリンのアルコキシドのＴＨＦ中１Ｍ溶液（１.８８ｍＬ、１.８８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を２時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、水を添加した。ジエチルエーテルおよび塩化メチレンを添加した。結晶が形成した。該生成物を濾過により回収して、黄色固体を得た（０.０４４ｇ、６６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）、２.５（ｍ，２Ｈ）、２.７（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.９（ｍ，１Ｈ）、３.３（ｍ，２Ｈ）、３.６（ｍ，４Ｈ）、４.５（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.１（ｍ，３Ｈ）、７.３（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８（ｓ，１Ｈ）、８.４（ｓ，１Ｈ）、９.０（ｓ，１Ｈ）、９.９（ｓ，１Ｈ）。
実施例３７： ４−[(３−イソプロピルフェニル)アミノ]−６−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例３４に記載の方法に従って、６−フルオロ−４−[(３−イソプロピルフェニル)アミノ]−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリルと２−モルホリン−４−イル−エチルアミンとをピリジン中にて反応させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中１％メタノール）により精製して、黄色固体を得た（０.１５ｇ、５４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.２（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，６Ｈ）、２.４（ｍ，４Ｈ）、２.６（ｍ，２Ｈ）、２.９（ｄｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４（ｍ，２Ｈ）、３.６（ｍ，４Ｈ）、６.６（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１（ｍ，４Ｈ）、７.３（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２（ｓ，１Ｈ）、８.８（ｓ，１Ｈ）、９.６（ｓ，１Ｈ）。
実施例３８： ４−[(３−イソプロピルフェニル)アミノ]−６−[(４−メトキシベンジル)アミノ]−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例３４に記載の方法に従って、６−フルオロ−４−[(３−イソプロピルフェニル)アミノ]−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリルを(４−メトキシフェニル)メタンアミンと反応させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中１％メタノール）により精製して、黄色固体を得た（０.２０９ｇ、２５％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）、２.８（none，１Ｈ）、２.９（ｄｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７（ｓ，３Ｈ）、４.４（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.９（ｍ，２Ｈ）、７.１（ｍ，２Ｈ）、７.１（ｄｄ，Ｊ＝４.３，２.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.３（ｍ，４Ｈ）、８.２（ｓ，１Ｈ）、８.８（ｓ，１Ｈ）、９.６（ｓ，１Ｈ）。
実施例３９： ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例３６に記載の方法に従って、４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリルを新しく調製したＮ−(２−ヒドロキシエチル)モルホリンのアルコキシドのＴＨＦ中１Ｍ溶液と反応させた。該生成物を濾過により回収して、黄色固体を得た（０.０１５ｇ、８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.５（ｍ，２Ｈ）、２.７（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.６（ｍ，６Ｈ）、４.３（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.７（ｄｄｄ，Ｊ＝８.７，４.４，２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８（ｄｄ，Ｊ＝６.８，２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１（ｄｄ，Ｊ＝９.５，８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７（ｓ，１Ｈ）、８.４（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４０： ４−[(３−クロロ−４−フルオロベンジル)アミノ]−６−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
実施例３６における６−フルオロ−４−[(３−イソプロピルフェニル)アミノ]−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリルについての方法に従って、４−[(３−クロロ−４−フルオロベンジル)アミノ]−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリルを製造した。該生成物を濾過し、冷エタノールで洗浄し、真空オーブン中にて乾燥させて、純粋な生成物を得た（０.３５６ｇ、４５％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ５.０（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４（ｍ，２Ｈ）、７.６（ｄｄ，Ｊ＝６.８，１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２（ｓ，１Ｈ）、８.６（ｓ，１Ｈ）、８.９（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、９.０（ｓ，１Ｈ）。
上記実施例３４に記載の方法に従って、４−[(３−クロロ−４−フルオロベンジル)アミノ]−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリルを２−モルホリン−４−イル−エチルアミンと反応させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中１％メタノール）により精製して黄色固体を得た（０.１４ｇ、４８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.４（ｍ，４Ｈ）、２.６（ｍ，２Ｈ）、３.４（ｍ，２Ｈ）、３.６（ｍ，４Ｈ）、５.０（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.５（ｍ，１Ｈ）、７.０（ｓ，１Ｈ）、７.３（ｍ，１Ｈ）、７.４（ｍ，１Ｈ）、７.５（ｄｄ，Ｊ＝６.９，１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１（ｓ，１Ｈ）、８.５（ｍ，１Ｈ）、８.８（ｓ，１Ｈ）。
実施例４１： ６−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]−４−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
実施例３６における６−フルオロ−４−[(３−イソプロピルフェニル)アミノ]−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリルについての方法に従って、６−フルオロ−４−(４−フェノキシ−フェニルアミノ)−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリルを製造した。該生成物を濾過し、冷エタノールで洗浄し、真空オーブン中にて乾燥させて、純粋な生成物を得た（０.３２４ｇ、９４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ７.１（ｍ，２Ｈ）、７.１（ｍ，３Ｈ）、７.４（ｍ，４Ｈ）、８.２（ｓ，１Ｈ）、８.６（ｓ，１Ｈ）、９.１（ｓ，１Ｈ）、１０.１（ｍ，１Ｈ）。
上記実施例３４に記載の方法に従って、６−フルオロ−４−(４−フェノキシ−フェニルアミノ)−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル２−モルホリン−４−イル−エチルアミンと反応させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中２％メタノール）により精製して、黄色固体を得た（０.１２ｇ、４４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.５（ｍ，４Ｈ）、２.６（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.４（ｍ，２Ｈ）、３.６（ｍ，４Ｈ）、６.６（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０（ｍ，２Ｈ）、７.１（ｍ，４Ｈ）、７.４（ｍ，３Ｈ）、８.２（ｓ，１Ｈ）、８.３（ｓ，１Ｈ）、８.８（ｓ，１Ｈ）、９.６（ｓ，１Ｈ）。
実施例４２： ６−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]−４−｛[４−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
実施例３６における６−フルオロ−４−[(３−イソプロピルフェニル)アミノ]−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリルについての方法に従って、６−フルオロ−４−｛[４−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリルを製造した。該生成物を濾過し、冷エタノールで洗浄し、真空オーブン中にて乾燥させて、純粋な生成物を得た（０.２１３６ｇ、６６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ７.５（ｍ，２Ｈ）、７.８（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、８.２（ｓ，１Ｈ）、８.８（ｓ，１Ｈ）、９.１（ｓ，１Ｈ）、１０.３（ｍ，１Ｈ）。
上記実施例３４に記載の方法に従って、６−フルオロ−４−｛[４−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリルを２−モルホリン−４−イル−エチルアミンと反応させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中２％メタノール）により精製して、黄色固体を得た（０.１４ｇ、５５％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.４（ｍ，４Ｈ）、３.４（ｍ，２Ｈ）、３.４（ｍ，２Ｈ）、３.６（ｍ，４Ｈ）、６.８（ｍ，１Ｈ）、６.９（ｓ，１Ｈ）、７.４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、８.４（ｓ，１Ｈ）、８.９（ｓ，１Ｈ）、９.８（ｓ，１Ｈ）。
実施例４３： ４−[(４−イソプロピルフェニル)アミノ]−６−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
実施例３６における６−フルオロ−４−[(３−イソプロピルフェニル)アミノ]−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリルについての方法に従って、６−フルオロ−４−[(４−イソプロピルフェニル)アミノ]−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリルを製造した。該生成物を濾過し、冷エタノールで洗浄し、真空オーブン中にて乾燥させて、純粋な生成物を得た（０.１５９ｇ、６３％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）、３.０（ｍ，１Ｈ）、７.３（ｍ，４Ｈ）、８.２（ｓ，１Ｈ）、８.６（ｓ，１Ｈ）、９.０（ｓ，１Ｈ）、１０.０（ｍ，Ｊ＝２.１，２.１Ｈｚ，１Ｈ）。
上記実施例３４に記載の方法に従って、６−フルオロ−４−[(４−イソプロピルフェニル)アミノ]−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリルを２−モルホリン−４−イル−エチルアミンと反応させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中２％メタノール）により精製して、黄色固体を得た（０.１１ｇ、５５％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）、２.４（ｍ，４Ｈ）、２.６（ｍ，２Ｈ）、２.９（ｑｔ，１Ｈ）、３.３（ｍ，１Ｈ）、３.４（ｍ，１Ｈ）、３.６（ｍ，４Ｈ）、６.６（ｍ，１Ｈ）、７.０（ｓ，１Ｈ）、７.２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.３（ｍ，２Ｈ）、８.２（ｓ，１Ｈ）、８.８（ｓ，１Ｈ）、９.５（ｓ，１Ｈ）。
実施例４４： ４−(１Ｈ−インドール−５−イルアミノ)−６−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
実施例３６における６−フルオロ−４−[(３−イソプロピルフェニル)アミノ]−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリルについての方法に従って、６−フルオロ−４−(１Ｈ−インドール−５−イルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリルを製造した。該生成物を濾過し、冷エタノールで洗浄し、真空オーブン中にて乾燥させて、純粋な生成物を得た（０.２２９ｇ、７８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ６.５（ｍ，１Ｈ）、７.１（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４（ｔ，１Ｈ）、７.５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３（ｓ，１Ｈ）、８.５（ｓ，１Ｈ）、９.０（ｓ，１Ｈ）、１０.１（ｓ，１Ｈ）、１１.３（ｓ，１Ｈ）。
上記実施例３４に記載の方法に従って、６−フルオロ−４−(１Ｈ−インドール−５−イルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリルを２−モルホリン−４−イル−エチルアミンと反応させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中２〜１０％メタノール）により精製して、黄色固体を得た（０.１０３ｇ、５５％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.４（ｍ，４Ｈ）、２.６（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.４（ｍ，２Ｈ）、３.６（ｍ，４Ｈ）、６.５（ｍ，２Ｈ）、７.１（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２（ｓ，１Ｈ）、７.４（ｍ，１Ｈ）、７.４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１（ｓ，１Ｈ）、８.８（ｓ，１Ｈ）、９.７（ｓ，１Ｈ）、１１.２（ｓ，１Ｈ）。
実施例４５： ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピル]アミノ｝−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例３４に記載の方法に従って、４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリルを３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロパン−１−アミンと反応させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中１０％メタノール）により精製して、黄色固体を得た（０.１０２ｇ、７１％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.８（ｍ，２Ｈ）、２.２（ｓ，３Ｈ）、２.４（ｍ，８Ｈ）、３.３（ｍ，４Ｈ）、６.９（ｍ，２Ｈ）、７.４（ｓ，１Ｈ）、７.５（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３（ｓ，１Ｈ）、８.８（ｓ，１Ｈ）、９.７（ｓ，１Ｈ）。
実施例４７： ６−(ベンジルアミノ)−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例３４に記載の方法に従って、４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリルをベンジルアミンと反応させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中１％メタノール）により精製して、黄色固体を得た（０.０５１ｇ、５４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.５（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.０（ｓ，１Ｈ）、７.２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３（ｍ，５Ｈ）、７.５（ｍ，２Ｈ）、７.６（ｄｄ，Ｊ＝６.６，２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３（ｓ，１Ｈ）、８.９（ｓ，１Ｈ）、９.６（ｓ，１Ｈ）。
実施例４８： ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[３−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ｝−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例３４に記載の方法に従って、４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリルをＮ1,Ｎ1−ジメチルプロパン−１,３−ジアミンと反応させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中１５％メタノール）により精製して、黄色固体を得た（０.０４０ｇ、４４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ １.８（ｍ，２Ｈ）、２.３（ｓ，６Ｈ）、２.４（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.２（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.５（ｓ，１Ｈ）、６.３（ｓ，１Ｈ）、７.１（ｍ，２Ｈ）、７.２（ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３（ｄｄ，Ｊ＝６.３，２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４（ｓ，１Ｈ）、９.０（ｓ，１Ｈ）。
実施例４９： ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[(３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例３４に記載の方法に従って、４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリルを３−モルホリノプロパン−１−アミンと反応させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中５％メタノール）により精製して、黄色固体を得た（０.０６５ｇ、６５％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.８（ｍ，２Ｈ）、２.４（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，６Ｈ）、３.３（ｄｄ，Ｊ＝１２.９，６.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.６（ｍ，４Ｈ）、６.９（ｍ，２Ｈ）、７.３（ｍ，１Ｈ）、７.５（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６（ｄｄ，Ｊ＝６.８，２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３（ｓ，１Ｈ）、８.８（ｓ，１Ｈ）、９.７（ｓ，１Ｈ）。
実施例５０： ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例３４に記載の方法に従って、４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリルを３−アミノプロパン−１−オールと反応させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中１％メタノール）により精製して、黄色固体を得た（０.０４８ｇ、５５％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.８（ｍ，２Ｈ）、３.３（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，４Ｈ）、３.５（ｍ，２Ｈ）、６.９（ｍ，１Ｈ）、７.０（ｓ，１Ｈ）、７.４（ｍ，１Ｈ）、７.５（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６（ｍ，１Ｈ）、８.３（ｓ，１Ｈ）、８.８（ｓ，１Ｈ）。
実施例５１： ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(１Ｒ)−１−フェニルプロピル]アミノ｝−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
マイクロ波バイアル中にて、４−クロロ−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（１.３ｇ、６.３ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロアニリン（１.０ｇ、６.９ｍｍｏｌ）をＤＭＥに溶解した。該バイアルをクリンプシールし、マイクロ波リアクター中にて１４０℃で１５分間加熱した。これをさらに２つの試薬バッチで繰り返した。３つのバイアルの内容物を一緒に分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃと１０％Ｎａ2ＣＯ3との間で分配させ、水性層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、次工程で直接使用するのに十分な純度の４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリルを得た（４.６ｇ、収率７５.３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ７.３２−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.５３（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝６.３，２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｓ，１Ｈ）、９.０８（ｓ，１Ｈ）、１０.１４（ｓ，１Ｈ）。
マイクロ波バイアルにて第１の工程の生成物（０.１５ｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を(Ｒ)−(＋)−１−フェニルプロピルアミン（２.０ｍＬ、１.８６ｇ、１３.８ｍｍｏｌ）に溶解した。シールしたバイアルをマイクロ波リアクター中にて１８０℃で９５分間加熱し、該反応をＬＣ／ＭＳによりモニターした。反応を停止させ、トルエンを添加して過剰の出発物質アミンを除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、黄色の綿毛状固体を得た（９４ｍｇ、収率４６.３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ０.９９（ｔ，Ｊ＝７.３３Ｈｚ，３Ｈ）、１.８１−１.９８（ｍ，２Ｈ）、４.５９（ｔ，Ｊ＝７.０７Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｓ，１Ｈ）、７.１５−７.３７（ｍ，７Ｈ）、７.４０（ｄｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、８.８１（ｄ，Ｊ＝０.７６Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ24Ｈ19ＣｌＦＮ5についての計算値：４３２.１３８５８、測定値：（ＭＨ＋）４３２.１３８９。
実施例５２： ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(１Ｓ)−１−フェニルプロピル]アミノ｝−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例５１に記載の方法に従って、４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.１５ｇ、０.４７ｍｍｏｌ）と(ｓ)−(−)−１−フェニルプロピルアミン（２.０ｍＬ、１.８６ｇ、１３.８ｍｍｏｌ）とをシールしたバイアル中にて反応させ、マイクロ波リアクター中にて１８５℃で９０分間加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、黄色の綿毛状固体を得た（８２ｍｇ、収率４０.４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ０.９９（ｔ，Ｊ＝７.４５Ｈｚ，３Ｈ）、１.７８−２.０１（ｍ，２Ｈ）、４.５８（ｔ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｓ，１Ｈ）、７.１４−７.３７（ｍ，７Ｈ）、７.４０（ｄｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、８.８１（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ24Ｈ19ＣｌＦＮ5についての計算値：４３２.１３８５８；測定値：（ＭＨ＋）４３２.１３９１。
実施例５３： ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(１Ｒ,２Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル]アミノ｝−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例５１に記載の方法に従って、４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.１０ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）と(１Ｓ,２Ｒ)−(＋)ノルエフェドリン（０.９６ｇ、６.３２ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ ２ｍＬ中にて反応させた。反応混合物をマイクロ波リアクター中のシールしたバイアル中にて１４０℃で５０分間加熱し、次いで、１６０℃で３０分間加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、黄色の綿毛状固体を得た（２６.４ｍｇ、収率１８.７％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.０３（ｄ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，３Ｈ）、３.８７−４.０２（ｍ，１Ｈ）、４.６７（ｔ，Ｊ＝４.６７Ｈｚ，１Ｈ）、５.４６（ｄ，Ｊ＝４.２９Ｈｚ，１Ｈ）、６.４３（ｄ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、７.１２（ｔ，Ｊ＝７.３３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８−７.４６（ｍ，６Ｈ）、７.４８−７.５５（ｍ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｓ，１Ｈ）、９.５４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ24Ｈ19ＣｌＦＮ5Ｏについての計算値：４４８.１３３４９、測定値：（ＭＨ＋）、４４８.１３３４。
実施例５４： ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル]アミノ｝−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例５１に記載の方法に従って、４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.１０ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）と(１Ｒ,２Ｓ)−(−)ノルエフェドリン（０.９６ｇ、６.３２ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ ２ｍＬ中にて反応させた。反応混合物をマイクロ波リアクター中のシールしたバイアル中にて１４０℃で１０５分間加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、黄色の綿毛状固体を得た（２６.７ｍｇ、収率１８.９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.０９（ｄ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，３Ｈ）、３.９４−４.０６（ｍ，１Ｈ）、４.７３（ｔ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、５.５２（ｄ，Ｊ＝４.２９Ｈｚ，１Ｈ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｓ，１Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２−７.５１（ｍ，６Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝４.２９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、８.８１（ｓ，１Ｈ）、９.６０（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ24Ｈ19ＣｌＦＮ5Ｏについての計算値：４４８.１３３４９、測定値：（ＭＨ＋）４４８.１３３４。
実施例５５： ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ｝−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例５１に記載の方法に従って、４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.１０ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）と(Ｒ)−１−アミノ−２−プロパノール（０.４７ｇ、６.３２ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ ２ｍＬ中にて反応させた。反応混合物をマイクロ波リアクター中のシールしたバイアル中にて１４０℃で４０分間加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、黄色固体を得た（２０.７ｍｇ、収率１７.６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.０８（ｄ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，３Ｈ）、３.０８−３.２０（ｍ，２Ｈ）、３.７６−３.９０（ｍ，１Ｈ）、４.７３（ｄ，Ｊ＝４.５５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５５−６.６８（ｍ，１Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、７.２５−７.３４（ｍ，１Ｈ）、７.３６−７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.５０−７.６０（ｍ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、８.７８（ｓ，１Ｈ）、９.６０（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ18Ｈ15ＣｌＦＮ5Ｏについての計算値：３７２.１０２１９、測定値：（ＭＨ＋）３７２.１０１９。
実施例５６： ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ｝−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例５１に記載の方法に従って、４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.１０ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）と(Ｓ)−１−アミノ−２−プロパノール（０.４７ｇ、６.３２ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ ２ｍＬ中にて反応させた。反応混合物をマイクロ波リアクター中のシールしたバイアル中にて１４０℃で４０分間加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、黄色固体を得た（２０.８ｍｇ、収率１７.７％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ０.９３（ｄ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，３Ｈ）、２.９６−３.０３（ｍ，２Ｈ）、３.６８（ｓ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，１Ｈ）、６.４６（ｍ，１Ｈ）、６.８０（ｓ，１Ｈ）、７.０６−７.１７（ｍ，１Ｈ）、７.２１−７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.３３−７.４７（ｍ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｓ，１Ｈ）、９.４４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ18Ｈ15ＣｌＦＮ5Ｏについての計算値：３７２.１０２１９、測定値：（ＭＨ＋）３７２.１０１９。
実施例５７： ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]アミノ｝−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例１に記載の方法に従って、４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（１６８ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ、１当量）を(１Ｓ)−１−フェニルエチルアミン（１.３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、２０当量）と反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物４８ｍｇを得た（収率２３％）。
実施例５８： ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(１Ｓ)−２−モルホリン−４−イル−１−フェニルエチル]アミノ｝−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例１に記載の方法に従って、４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ、１当量）を(１Ｓ)−２−モルホリン−４−イル−１−フェニルエチルアミン（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、８当量）と反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物７ｍｇを得た（収率６％）：ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ27Ｈ24ＣｌＦＮ6Ｏについての計算値：５０３.１７５７（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５０３.１７５５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５９： ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ｝−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例１に記載の方法に従って、４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（７３ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ、１当量）を(１Ｒ)−１−フェニルエチルアミン（９９３ｍｇ、４.６ｍｍｏｌ、２０当量）と反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物２５ｍｇを得た（収率３５％）：ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ17ＣｌＦＮ5についての計算値：４１８.１２３０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：（Ｍ＋Ｈ）４１８.１２３１。
実施例６０： ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[(２−モルホリン−４−イル−１−フェニルエチル)アミノ]−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例１に記載の方法に従って、４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（５３ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ、１当量）を２−モルホリン−４−イル−１−フェニルエチルアミン（７００ｍｇ、３.４ｍｍｏｌ、２０当量）と反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物６０ｍｇを得た（収率５４％）：ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ27Ｈ24ＣｌＦＮ6Ｏについての計算値：５０３.１７５７（Ｍ＋Ｈ）、測定値：（Ｍ＋Ｈ）５０３.１７４３。
実施例６１： ６−[(２−アミノ−６−フルオロベンジル)アミノ]−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例１に記載の方法に従って、４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（３１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）と２−アミノ−６−フルオロベンジルアミン（２.５ｇ、１８ｍｍｏｌ、１８当量）とをＴＨＦ（２ｍＬ）中にて反応させた。反応混合物をアセトニトリルおよび水の１：１混合物で希釈し、黄色沈殿物を濾過により回収した。該固体をヘキサン／エーテルと一緒にトリチュレートして、生成物８６ｍｇを淡黄色固体として得た（収率２０％）： ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ15ＣｌＦ2Ｎ6についての計算値：４３７.１０８８（Ｍ＋Ｈ）、測定値：（Ｍ＋Ｈ）４３７.１０７８。
実施例６２： ４−[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]−６−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例１に記載の方法に従って、４−クロロ−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（１.２５ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）と３,４−ジクロロアニリン（１.０６ｇ、６.６ｍｍｏｌ、１.１当量）とをＤＭＥ（５ｍＬ）中にて反応させた。粗生成物をエーテル／酢酸エチルから再結晶して、４−(３,４−ジクロロフェニルアミノ]−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル１.２６ｇを得た（収率６３％）：ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ15Ｈ7ＣｌＦＮ4についての計算値：３３３.０１０５（Ｍ＋Ｈ）、測定値：（Ｍ＋Ｈ）３３３.０１０４。
上記実施例１に記載の方法に従って、４−(３,４−ジクロロフェニルアミノ)−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（３００ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ、１当量）を２−モルホリン−４−イル−１−エチルアミン（３ｍＬ、２０当量）と反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物６０ｍｇを得た（収率１３％）：ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ20Ｃｌ2ＦＮ6Ｏについての計算値：４４３.１１４９（Ｍ＋Ｈ）、測定値：（Ｍ＋Ｈ）４４３.１１４１。
実施例６３： ４−[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]−６−[(ピリジン−３−イルメチル)アミノ]−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例１に記載の方法に従って、４−(３,４−ジクロロフェニルアミノ)−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（３００ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ、１当量）をピリジン−３−イルメチルアミン（２.８ｍＬ、２０当量）と反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物４１ｍｇを得た（収率１１％）：ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ14Ｃｌ2Ｎ6についての計算値：４２１.０７３０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：（Ｍ＋Ｈ）４２１.０７２３。
実施例６４： ４−[(３−ブロモ−４−メチルフェニル)アミノ]−６−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例１に記載の方法に従って、４−クロロ−３,６−ジフルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（１.２５ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）と３−ブロモ−４−メチルアニリン（０.９ｇ、６.６ｍｍｏｌ、１.１当量）とをＤＭＥ（５ｍＬ）中にて反応させた。粗生成物を酢酸エチルから再結晶させて、４−[(３−ブロモ−４−メチルフェニル)アミノ]−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル１.３ｇを得た（収率６１％）：ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ16Ｈ10ＢｒＦＮ4についての計算値：３５７.０１４５（Ｍ＋Ｈ）、測定値：（Ｍ＋Ｈ）３５７.０１４６
上記実施例１に記載の方法に従って、４−[(３−ブロモ−４−メチルフェニル)アミノ]−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（３００ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ、１当量）を２−モルホリン−４−イル−１−エチルアミン（３ｍＬ、２０当量）と反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物６７ｍｇを得た（収率１８％）：ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ23ＢｒＮ6Ｏについての計算値：４６７.１１９０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：（Ｍ＋Ｈ）４６７.１１８６。
実施例６５： ４−[(３−ブロモ−４−メチルフェニル)アミノ]−６−｛[(１Ｒ)−１−フェニルエチル)アミノ]｝−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例１に記載の方法に従って、４−[(３−ブロモ−４−メチルフェニル)アミノ]−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（３００ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ、１当量）を(１Ｒ)−１−フェニルエチル)アミン（３ｍＬ、２０当量）と反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物７７ｍｇを得た（収率２０％）：ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ24Ｈ20ＢｒＮ5についての計算値：４５８.０９７０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：（Ｍ＋Ｈ）４５８.０９７５。
実施例６６： ４−[(３−ブロモ−４−メチルフェニル)アミノ]−６−[(ピリジン−３−イルメチル)アミノ]−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例１に記載の方法に従って、４−[(３−ブロモ−４−メチルフェニル)アミノ]−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（３００ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ、１当量）をピリジン−３−イルメチルアミン（２.８ｍＬ、２０当量）と反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物５５ｍｇを得た（収率１４％）：ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ17ＢｒＮ6についての計算値：４４５.０７７１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：（Ｍ＋Ｈ）４４５.０７６１。
実施例６７： ４−[(３,５−ジクロロフェニル)アミノ]−６−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例１に記載の方法に従って、４−クロロ−３,６−ジフルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（１.２５ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）と３,５−ジクロロアニリン（１.０６ｇ、６.６ｍｍｏｌ、１.１当量）とをＤＭＥ（５ｍＬ）中にて反応させた。粗生成物をメタノール／酢酸エチルから再結晶して、４−[(３,５−ジクロロフェニル)アミノ]−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル１.４ｇを得た（収率７０％）：ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ15Ｈ7ＣｌＦＮ4についての計算値：３３３.０１０５（Ｍ＋Ｈ）、測定値：（Ｍ＋Ｈ）３３３.０１０４６。
上記実施例１に記載の方法に従って、４−(３,５−ジクロロフェニルアミノ)−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（３００ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ、１当量）を２−モルホリン−４−イル−１−エチルアミン（３ｍＬ、２０当量）と反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物５６ｍｇを得た（収率１４％）：ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ20Ｃｌ2ＦＮ6Ｏについての計算値：４４３.１１４９（Ｍ＋Ｈ）、測定値：（Ｍ＋Ｈ）４４３.１１３９。
実施例６８： ４−[(３,５−ジクロロフェニル)アミノ]−６−｛[(１Ｒ)−１−フェニルエチル)アミノ]｝−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例１に記載の方法に従って、４−[(３,５−ジクロロフェニル)アミノ]−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（３００ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ、１当量）を(１Ｒ)−１−フェニルエチル)アミン（３ｍＬ、２０当量）と反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物８７ｍｇを得た（収率２２％）：ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ20Ｃｌ2Ｎ5についての計算値：４３４.０９３４（Ｍ＋Ｈ）、測定値：（Ｍ＋Ｈ）４３４.０９２７。
実施例６９： ４−[(３,５−ジクロロフェニル)アミノ]−６−[(ピリジン−３−イルメチル)アミノ]−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例１に記載の方法に従って、４−(３,５−ジクロロフェニルアミノ)−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（３００ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ、１当量）をピリジン−３−イルメチルアミン（２.８ｍＬ、２０当量）と反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物３１ｍｇを得た（収率８％）：ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ14Ｃｌ2Ｎ6についての計算値：４２１.０７３０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：（Ｍ＋Ｈ）４２１.０７２１。
実施例７０： ４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−６−((Ｒ)１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ)−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例１に記載の方法に従って、４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ、１当量）を(Ｒ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン（１.３６ｍＬ、９.４９ｍｍｏｌ、２０当量）と反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物５８ｍｇを得た（収率２８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.７４−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.９１−２.０７（ｍ，２Ｈ）、２.７１−２.８７（ｍ，２Ｈ）、５.０９−５.１８（ｍ，１Ｈ）、７.０８−７.２０（ｍ，４Ｈ）、７.２０−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.３４（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝６.０６，１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）、８.８７（ｓ，１Ｈ）、９.６５（ｓ，１Ｈ）。
実施例７１： ４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−６−((Ｓ)１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ)−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例１に記載の方法に従って、４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン（１.３６ｍＬ、９.４９ｍｍｏｌ、２０当量）と反応させて、生成物６７ｍｇを得た（収率３１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.７１−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.９２−２.０７（ｍ，２Ｈ）、２.７１−２.８４（ｍ，２Ｈ）、５.１３（ｓ，１Ｈ）、７.０８−７.１９（ｍ，４Ｈ）、７.２０−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄｄ，Ｊ＝６.３２，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、８.８９（ｓ，１Ｈ）、９.６３（ｓ，１Ｈ）。
実施例７２： ４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−６−((Ｓ)−インダン−１−イルアミノ)−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例１に記載の方法に従って、４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ、１当量）を(Ｓ)−(＋)−１−アミノインダン（１.２１ｍＬ、９.４９ｍｍｏｌ、２０当量）と反応させて、生成物５９ｍｇを得た（収率２９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.８９−２.００（ｍ，１Ｈ）、２.５２−２.６１（ｍ，１Ｈ）、２.７９−２.８９（ｍ，１Ｈ）、２.９４−３.０４（ｍ，１Ｈ）、５.３９−５.４９（ｍ，１Ｈ）、７.１３−７.１９（ｍ，１Ｈ）、７.１９−７.２５（ｍ，３Ｈ）、７.２５−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.４６（ｔ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝６.３２，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.９０（ｓ，１Ｈ）、９.６７（ｓ，１Ｈ）。
実施例７３： ４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−６−((Ｒ)−(−)−インダン−１−イルアミノ)−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例１に記載の方法に従って、４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ、１当量）を(Ｒ)−(−)−１−アミノインダン（１.２１ｍＬ、９.４９ｍｍｏｌ、２０当量）と反応させて、生成物４５ｍｇを得た（収率２２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.８８−１.９９（ｍ，１Ｈ）、２.５３−２.６１（ｍ，１Ｈ）、２.７９−２.８９（ｍ，１Ｈ）、２.９４−３.０４（ｍ，１Ｈ）、５.４０−５.４８（ｍ，１Ｈ）、７.１３−７.１９（ｍ，１Ｈ）、７.１９−７.２５（ｍ，３Ｈ）、７.２５−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.４６（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝６.０６，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.８９（ｄ，Ｊ＝０.５１Ｈｚ，１Ｈ）、９.６７（ｓ，１Ｈ）。
実施例７４： ４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[((Ｓ)−(−)−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル)−アミノ]−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例１に記載の方法に従って、４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ、１当量）を(Ｓ)−(−)−２−アミノメチル−１−エチルピロリジン（０.６０８ｍＬ、４.７５ｍｍｏｌ、１０当量）と反応させて、生成物７３ｍｇを得た（収率３６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.０４（ｔ，Ｊ＝７.０７Ｈｚ，３Ｈ）、１.５４−１.７２（ｍ，３Ｈ）、１.８４−１.９３（ｍ，１Ｈ）、２.１２−２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.２６（ｄｄ，Ｊ＝１１.８７，６.８２Ｈｚ，１Ｈ）、２.６５−２.７２（ｍ，１Ｈ）、２.８８（ｄｄ，Ｊ＝１１.７５，７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、３.０６−３.１８（ｍ，２Ｈ）、３.３５−３.４２（ｍ，１Ｈ）、６.５９（ｔ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）、７.２９−７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.４６（ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄｄ，Ｊ＝６.３２，２.７８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）、８.８３（ｓ，１Ｈ）。
実施例７５： ４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[((Ｒ)−(＋)−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル)−アミノ]−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例１に記載の方法に従って、４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ、１当量）を(Ｒ)−(＋)−２−アミノメチル−１−エチルピロリジン（０.６０８ｍＬ、４.７５ｍｍｏｌ、１０当量）と反応させて、生成物８６ｍｇを得た（収率４２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.０４（ｔ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，３Ｈ）、１.５５−１.７２（ｍ，３Ｈ）、１.８５−１.９４（ｍ，１Ｈ）、２.１７（ｑ，Ｊ＝８.２５Ｈｚ，１Ｈ）、２.２３−２.３２（ｍ，１Ｈ）、２.６５−２.７４（ｍ，１Ｈ）、２.８４−２.９４（ｍ，１Ｈ）、３.０７−３.１８（ｍ，２Ｈ）、３.３５−３.４２（ｍ，１Ｈ）、６.６０（ｔ，Ｊ＝５.６８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）、７.２９−７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.４６（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）、８.８３（ｓ，１Ｈ）。
実施例７８： ４−(３−ヨードフェニルアミノ)−６−(２−モルホリノエチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例１に記載の方法に従って、４−クロロ−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.３５ｇ、１.６９ｍｍｏｌ）を３−ヨード−アニリン（０.２２５ｍＬ、１.８７ｍｍｏｌ、１.１当量）および２−エトキシエタノール（５ｍＬ）と反応させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜２０％酢酸エチル）後、６−フルオロ−４−(３−ヨードフェニルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル５７５ｍｇを得た（収率４４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ７.２５（ｔ，Ｊ＝７.９６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８.０８，２.１５、０.８８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄｔ，Ｊ＝７.８３，１.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｔ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、９.０９（ｓ，１Ｈ）、１０.１０（ｓ，１Ｈ）。
上記実施例１に記載の方法に従って、６−フルオロ−４−(３−ヨードフェニルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（１.４６ｇ、３.７４ｍｍｏｌ、１当量）と４−(２−アミノエチル)モルホリン（１０ｍＬ、７６.２ｍｍｏｌ、２０当量）とをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中にて反応させた。後処理およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中３〜６％メチルアルコールで溶離）により、４−(３−ヨードフェニルアミノ)−６−(２−モルホリノエチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリルを収率１７％で得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.４３（ｓ，４Ｈ）、２.５５（ｔ，Ｊ＝６.４４Ｈｚ，２Ｈ）、３.３６（ｑ，Ｊ＝６.１５Ｈｚ，２Ｈ）、３.５３−３.６１（ｍ，４Ｈ）、６.６６（ｔ，Ｊ＝５.４３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｓ，１Ｈ）、７.１９（ｔ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝８.０８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２−７.６５（ｍ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.８６（ｓ，１Ｈ）、９.６０（ｓ，１Ｈ）。
実施例７９： ６−(２−モルホリノエチルアミノ)−４−(３−(プロパ−１−イニル)フェニルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
マイクロ波管中にて４−(３−ヨードフェニルアミノ)−６−(２−モルホリノエチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（１０５.６ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ、１当量）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（２５ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ、０.１当量）の混合物をトルエン（２.５ｍＬ）に溶解した。該混合物にトリブチル(プロパ−１−イニル)スタンナン（１９３ｕＬ、０.６３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。該管をシールし、１５０℃で１時間加熱した。後処理、次いで、クロマトグラフィー（ジクロロメタン中１〜３％メチルアルコール）により、生成物３５.６ｍｇを得た（収率４１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.０４（ｓ，３Ｈ）、２.４０−２.４６（ｍ，４Ｈ）、２.５５（ｔ，Ｊ＝６.６９Ｈｚ，２Ｈ）、３.３０−３.４０（ｍ，２Ｈ）、３.５５−３.６０（ｍ，４Ｈ）、６.６４（ｔ，Ｊ＝５.６８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｓ，１Ｈ）、７.２３（ｓ，１Ｈ）、７.２５（ｓ，２Ｈ）、７.３４−７.４０（ｍ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、８.８４（ｓ，１Ｈ）、９.６１（ｓ，１Ｈ）。
実施例８０： ４−(３−(フラン−２−イル)フェニルアミノ)−６−(２−モルホリノエチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
マイクロ波管中にて４−(３−ヨードフェニルアミノ)−６−(２−モルホリノエチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（１０１.５ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ、１当量）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（２５ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ、０.１当量）の混合物をトルエン（３ｍＬ）に溶解した。該混合物にトリブチル(プロパ−１−イニル)スタンナン（１９２ｕＬ、０.６３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。次いで、該管をシールし、１５０℃で１時間加熱した。後処理、次いで、分取ＨＰＬＣにより、生成物５６.３ｍｇを得た（収率６３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−Ｄ３）δ ｐｐｍ ２.４７−２.７３（ｍ，Ｊ＝４２.１９Ｈｚ，６Ｈ）、３.２５−３.３６（ｍ，２Ｈ）、３.５１−３.６２（ｍ，４Ｈ）、５.５８（ｓ，１Ｈ）、６.３９（ｄｄ，Ｊ＝３.５４，１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、６.６６（ｄ，Ｊ＝３.２８Ｈｚ，１Ｈ）、６.６９（ｓ，１Ｈ）、７.０２−７.０８（ｍ，１Ｈ）、７.２７−７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.３９−７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｓ，１Ｈ）。
実施例８１： ６−(２−モルホリノエチルアミノ)−４−(３−ニトロフェニルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例１に記載の方法に従って、４−クロロ−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.３５５ｇ、１.７１ｍｍｏｌ、１当量）と３−ニトロアニリン（０.２７ｍＬ、１.９５ｍｍｏｌ、１.１当量）とを２−エトキシエタノール（４.５ｍＬ）中にて反応させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５〜２０％酢酸エチル）により、６−フルオロ−４−(３−ニトロフェニルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル６７６ｍｇを得た（収率４３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ７.７４（ｔ，Ｊ＝８.０８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０−７.８５（ｍ，１Ｈ）、８.１２−８.１６（ｍ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｔ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、８.８０（ｓ，１Ｈ）、９.１４（ｓ，１Ｈ）、１０.３５（ｓ，１Ｈ）。
上記実施例１に記載の方法に従って、６−フルオロ−４−(３−ニトロフェニルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.３４６ｇ、１.１２ｍｍｏｌ、１当量）と４−(２−アミノエチル)モルホリン（３ｍＬ、２２.９ｍｍｏｌ、２０当量）とをテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中にて反応させた。後処理およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２〜５％メチルアルコールで溶離）により、生成物９０.６ｍｇを得た（収率１９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.３７−２.４８（ｍ，４Ｈ）、２.５２−２.５９（ｍ，２Ｈ）、３.３５−３.４１（ｍ，２Ｈ）、３.５４−３.６１（ｍ，４Ｈ）、６.７１−６.８０（ｍ，１Ｈ）、６.９６（ｓ，１Ｈ）、７.６６−７.７１（ｍ，２Ｈ）、８.００−８.０５（ｍ，１Ｈ）、８.０６−８.０８（ｍ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.９２（ｓ，１Ｈ）、９.８９（ｓ，１Ｈ）。
実施例８２： ４−(３−アミノフェニルアミノ)−６−(２−モルホリノエチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
６−(２−モルホリノエチルアミノ)−４−(３−ニトロフェニルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（１２０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ、１当量）およびＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（３４８ｍｇ、１.５４ｍｍｏｌ、５.３当量）のエチルアルコール（１２ｍＬ）中混合物を２.５時間加熱還流した。室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、次いで、重炭酸ナトリウム（５００ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチル抽出、次いで、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中３〜５％メチルアルコール）により、生成物４３ｍｇを得た（収率３９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.４０−２.４８（ｍ，４Ｈ）、２.５３−２.６０（ｍ，２Ｈ）、３.３４−３.４０（ｍ，２Ｈ）、３.５４−３.６３（ｍ，４Ｈ）、５.１８−５.２７（ｍ，２Ｈ）、６.３９−６.４７（ｍ，３Ｈ）、６.５７（ｓ，１Ｈ）、７.０１−７.０８（ｍ，２Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、８.８１（ｓ，１Ｈ）、９.４３（ｓ，１Ｈ）。
実施例８３： ３−(３−シアノ−６−(２−モルホリノエチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−４−イルアミノ)安息香酸メチル
上記実施例１に記載の方法に従って、４−クロロ−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.３６０ｇ、１.７３ｍｍｏｌ、１当量）と３−アミノ安息香酸メチル（０.２８８ｍＬ、１.９１ｍｍｏｌ、１.１当量）とを２−エトキシエタノール（５ｍＬ）中にて反応させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜２０％酢酸エチル）により、３−(３−シアノ−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−４−イルアミノ)安息香酸メチル５１６.５ｍｇを得た（収率３１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.８８（ｓ，３Ｈ）、７.６２（ｔ，Ｊ＝７.７１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４−７.６９（ｍ，Ｊ＝８.４６，１.８９，１.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８−７.９３（ｍ，２Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、９.１０（ｓ，１Ｈ）、１０.２２（ｓ，１Ｈ）。
上記実施例１に記載の方法に従って、３−(３−シアノ−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−４−イルアミノ)安息香酸メチル（０.２５ｇ、０.７８ｍｍｏｌ、１当量）と４−(２−アミノエチル)モルホリン（１ｍＬ、７.６２ｍｍｏｌ、９.８当量）とをテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中にて反応させた。後処理およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２〜５％メチルアルコールで溶離）により、生成物５３９ｍｇを得た（収率５４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.４０−２.４６（ｍ，４Ｈ）、２.５５（ｔ，Ｊ＝６.４４Ｈｚ，２Ｈ）、３.３４−３.３９（ｍ，２Ｈ）、３.５４−３.６０（ｍ，４Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、６.６７（ｔ，Ｊ＝５.１８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｄｔ，Ｊ＝４.３６，１.２３Ｈｚ，２Ｈ）、７.７９−７.８３（ｍ，２Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、８.８７（ｓ，１Ｈ）、９.７３（ｓ，１Ｈ）。
実施例８４： ３−(３−シアノ−６−(２−モルホリノエチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−４−イルアミノ)安息香酸
テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の３−(３−シアノ−６−(２−モルホリノエチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−４−イルアミノ)安息香酸メチルにメチルアルコール（４.５ｍＬ）および水酸化リチウム（１Ｎ、４.５ｍＬ）を添加した。１２時間後、溶媒を蒸発させ、粗混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−(３−シアノ−６−(２−モルホリノエチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−４−イルアミノ)安息香酸を定量的収率で得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ３.１３−３.２３（ｍ，６Ｈ）、３.７２（ｔ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、３.８４−３.９０（ｍ，４Ｈ）、７.０９（ｓ，１Ｈ）、７.４８−７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.９０−７.９６（ｍ，２Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、８.９０（ｓ，１Ｈ）。
実施例８５： Ｎ−(３−(３−シアノ−６−(２−モルホリノエチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−４−イルアミノ)フェニル)メタンスルホンアミド
４−(３−アミノフェニルアミノ)−６−(２−モルホリノエチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（１１１ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ、１当量）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン（４４ｕＬ、０.３２ｍｍｏｌ、１.１当量）を添加し、該混合物を０℃に冷却した。メチルスルホニルクロリド（２４ｕＬ、０.３１ｍｍｏｌ、１.１当量）を添加し、該混合物を室温で１２時間撹拌した。さらにトリエチルアミン４４ｕＬ（１.１当量）およびメチルスルホニルクロリド４８ｕＬ（２.２当量）を添加し、反応混合物を１２時間撹拌した。後処理および分取ＨＰＬＣにより、生成物４５.５ｍｇを得た（収率３４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.３９−２.４７（ｍ，４Ｈ）、２.５６（ｔ，Ｊ＝６.８２Ｈｚ，２Ｈ）、２.９９−３.０３（ｍ，３Ｈ）、３.２７−３.４２（ｍ，２Ｈ）、３.５５−３.６１（ｍ，４Ｈ）、６.６３（ｔ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，１Ｈ）、７.００−７.０４（ｍ，１Ｈ）、７.０４（ｓ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２−７.１６（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｔ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、８.８４（ｓ，１Ｈ）、９.６９（ｓ，２Ｈ)。
実施例８６： ３−(３−シアノ−６−(２−モルホリノエチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−４−イルアミノ)ベンズアミド
上記実施例１に記載の方法に従って、４−クロロ−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.３６０ｇ、１.７３ｍｍｏｌ、１当量）と３−アミノベンズアミド（０.２６０ｍＬ、１.９１ｍｍｏｌ、１.１当量）とを２−エトキシエタノール（５ｍＬ）中にて反応させた。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メチルアルコール）により、３−(３−シアノ−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−４−イルアミノ)ベンズアミド２３１ｍｇを得た（収率４３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ７.００−７.０８（ｍ，１Ｈ）、７.４９−７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.８１−７.９２（ｍ，２Ｈ）、８.０４（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、９.０９（ｓ，１Ｈ）、１０.１８（ｓ，１Ｈ）。
上記実施例１に記載の方法に従って、３−(３−シアノ−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−４−イルアミノ)ベンズアミド（０.２３ｇ、０.７８ｍｍｏｌ、１当量）と４−(２−アミノエチル)モルホリン（２ｍＬ、１５.２ｍｍｏｌ、２０当量）とをテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中にて反応させた。後処理およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（２.５−ジクロロメタン中５％メチルアルコールで溶離）により、生成物１１６.６ｍｇを得た（収率３７％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.３８−２.４８（ｍ，４Ｈ）、２.５２−２.５９（ｍ，２Ｈ）、３.３４−３.４１（ｍ，２Ｈ）、３.５３−３.６２（ｍ，４Ｈ）、６.６４（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、７.４０−７.５２（ｍ，３Ｈ）、７.７３−７.８１（ｍ，２Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、８.８６（ｓ，１Ｈ）、９.６９（ｓ，１Ｈ）。
実施例８７： ４−(１,１'−ビフェニル−４−イルアミノ)−６−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例１に記載の方法に従って、４−クロロ−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.２８１ｇ、１.３５ｍｍｏｌ、１当量）と４−アミノビフェニル（０.２５３ｇ、１.５０ｍｍｏｌ、１.１当量）とを２−エトキシエタノール（５ｍＬ）中にて反応させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜３０％酢酸エチル）により、４−(１,１'−ビフェニル−４−イルアミノ)−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル２２８.５ｍｇを得た（収率５０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ７.３４−７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.４２−７.５４（ｍ，４Ｈ）、７.７３−７.８０（ｍ，４Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、９.０９（ｓ，１Ｈ）、１０.１５（ｓ，１Ｈ）。
上記実施例１に記載の方法に従って、４−(１,１'−ビフェニル−４−イルアミノ)−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.２３ｇ、０.６８ｍｍｏｌ、１当量）と４−(２−アミノエチル)モルホリン（１ｍＬ、７.６ｍｍｏｌ、１０当量）とをテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中にて反応させた。後処理およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２〜５％メチルアルコールで溶離）により、生成物９９ｍｇを得た（収率３３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ３.２４−３.５４（ｍ，６Ｈ）、３.９８−４.０７（ｍ，２Ｈ）、４.１４−４.２４（ｍ，４Ｈ）、７.４５（ｓ，１Ｈ）、７.６９−７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.７５−７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.８２（ｔ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，２Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝７.０７Ｈｚ，２Ｈ）、８.０６−８.１１（ｍ，２Ｈ）、８.６８（ｓ，１Ｈ）、９.２６（ｓ，１Ｈ）。
実施例８８： ６−(２−モルホリノエチルアミノ)−４−(４−ニトロフェニルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例１に記載の方法に従って、４−クロロ−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.３６ｇ、１.７３ｍｍｏｌ、１当量）と４−ニトロアニリン（０.２６３ｇ、１.９０ｍｍｏｌ、１.１当量）とを２−エトキシエタノール（５ｍＬ）中にて反応させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜２８％酢酸エチル）により、６−フルオロ−４−(４−ニトロフェニルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル２０５ｍｇを得た（収率３８％）。
上記実施例１に記載の方法に従って、６−フルオロ−４−(４−ニトロフェニルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.２０５ｇ、０.６６ｍｍｏｌ、１当量）と４−(２−アミノエチル)モルホリン（１ｍＬ、７.６ｍｍｏｌ、１０当量）とをテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中にて反応させた。後処理およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２〜４％メチルアルコールで溶離）により、生成物５１.４ｍｇを得た（収率１８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.３５−２.４２（ｍ，Ｊ＝３.７９Ｈｚ，４Ｈ）、２.４６−２.５０（ｍ，２Ｈ）、３.３４−３.３９（ｍ，２Ｈ）、３.５２−３.５７（ｍ，４Ｈ）、６.７８（ｓ，１Ｈ）、６.８９（ｔ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，２Ｈ）、８.１８−８.２３（ｍ，Ｊ＝９.７３，３.０３，２.６５Ｈｚ，２Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.９８（ｓ，１Ｈ）、１０.１２（ｓ，１Ｈ）。
実施例８９： ４−((３−クロロ−４−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)−６−(２−モルホリノエチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（３１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＨ（鉱油中６０％、４４ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ、１.１当量）の混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。室温で１０分間強く撹拌した後、ＭｅＩ（７５ｕＬ、１.２ｍｍｏｌ、１.２当量）を添加し、該混合物を１２時間撹拌した。酢酸エチル抽出および分取ＨＰＬＣにより、４−((３−クロロ−４−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル２３３.８ｍｇを得た（収率７１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.８３（ｓ，３Ｈ）、６.８０−６.８５（ｍ，Ｊ＝８.５９，４.２９，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８−７.３４（ｍ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）。
上記実施例１に記載の方法に従って、４−((３−クロロ−４−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０.２００ｇ、０.６１ｍｍｏｌ、１当量）と４−(２−アミノエチル)モルホリン（１ｍＬ、７.６ｍｍｏｌ、１０当量）とをテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中にて反応させた。後処理および分取ＨＰＬＣにより、生成物９６.８ｍｇを得た（収率３６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.３７−２.４４（ｍ，４Ｈ）、２.４４−２.４８（ｍ，２Ｈ）、３.４１（ｑ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，２Ｈ）、３.５５−３.６０（ｍ，４Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、６.７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８.６５，４.３６，２.６５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｔ，Ｊ＝５.３１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｄｄ，Ｊ＝６.８２，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、８.４９（ｓ，１Ｈ）。
実施例９０： ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−(シクロプロピルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例１に記載の方法に従って、４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（１９６ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ、１当量）とシクロプロピルアミン（０.２１５ｍＬ、３.０８ｍｍｏｌ、５当量）とをテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物３ｍｇを得た（収率１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ０.４１−０.５６（ｍ，２Ｈ）、０.６８−０.８４（ｍ，２Ｈ）、２.０８（ｓ，１Ｈ）、６.６６（ｓ，１Ｈ）、７.１５（ｓ，１Ｈ）、７.２５（ｓ，１Ｈ）、７.３０−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.４７（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.６３（ｍ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、８.８３（ｓ，１Ｈ）。
実施例９１： ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−(tert−ペンチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例１に記載の方法に従って、４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ、１当量）をtert−アミルアミン（３ｍＬ）と反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物３５.９ｍｇを得た（収率２０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ０.８０（ｔ，Ｊ＝７.４５Ｈｚ，３Ｈ）、１.３０−１.４０（ｍ，６Ｈ）、１.８２（ｑ，Ｊ＝７.４９Ｈｚ，２Ｈ）、６.３０−６.４２（ｍ，１Ｈ）、６.９７（ｓ，１Ｈ）、７.２０−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.４３（ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５−７.５１（ｍ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、８.８１（ｓ，１Ｈ）。
実施例９２： ６−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−４−(シクロペンチルアミノ)−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
マイクロ波リアクターを用いてマイクロ波管中にて３−クロロ−４−フルオロベンゼンアミン（５５０ｍｇ、３.７８ｍｍｏｌ、３８当量）、４−(シクロペンチルアミノ)−６−フルオロ−１,７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（２８ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ、１当量）、および炭酸セシウム（５０６ｍｇ、１.５５ｍｍｏｌ、１５.５当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を２００℃に１時間加熱した。分取ＨＰＬＣ精製により、生成物１５ｍｇを得た（収率３６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.５２−１.６８（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.９１（ｍ，４Ｈ）、１.９９−２.１６（ｍ，２Ｈ）、４.５８−４.７６（ｍ，１Ｈ）、７.３３（ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５−７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝７.０７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７−７.９７（ｍ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、８.９０（ｓ，１Ｈ）、９.６４（ｓ，１Ｈ）。
実施例９３： ６−(ベンジル−メチル−アミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例１に記載の方法に従って、４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（１９０ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ、１当量）をベンジルメチルアミン（１.４６ｇ、１２ｍｍｏｌ、２０当量）と反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物１５０ｍｇを得た（収率６０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.１０（ｓ，３Ｈ）、４.９８（ｓ，２Ｈ）、７.１９−７.２７（ｍ，４Ｈ）、７.２７−７.４１（ｍ，３Ｈ）、７.４８（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝６.６９，２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.９４（ｓ，１Ｈ）、９.７３（ｓ，１Ｈ）。
実施例９４： ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−シクロペンチルアミノ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例１に記載の方法に従って、４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ、１当量）をシクロペンチルアミン（１.２６ｍｌ、１２.８ｍｍｏｌ、２０当量）と反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物８０ｍｇを得た（収率３３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.４３−１.６３（ｍ，４Ｈ）、１.６５−１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.９１−２.０７（ｍ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，２Ｈ）、３.８４−４.０２（ｍ，１Ｈ）、６.８１−６.９８（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.４１−７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.５６−７.６５（ｍ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、８.８３（ｓ，１Ｈ）、９.６３（ｓ，１Ｈ）。
実施例９５： ４−フェニルアミノ−６−[(ピリジン−３−イルメチル)−アミノ]−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル
上記実施例１に記載の方法に従って、４−クロロ−６−フルオロ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（６２２ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ、１当量）とアニリン（０.３ｍｌ、３.３ｍｍｏｌ、１.１当量）とをＤＭＥ（８ｍＬ）中にて反応させた。粗生成物を酢酸エチルから再結晶して、６−フルオロ−４−フェニルアミノ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル６３４ｍｇを得た（収率８０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ７.２３−７.３４（ｍ，３Ｈ）、７.４２（ｔ，Ｊ＝７.７１Ｈｚ，２Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.９６（ｓ，１Ｈ）、１０.１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
上記実施例１に記載の方法に従って、６−フルオロ−４−フェニルアミノ−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリル（３７３ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ、１当量）をＣ−ピリジン−３−イル−メチルアミン（２.９ｍｌ、２８.４ｍｍｏｌ、２０当量）と反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物２４９ｍｇを得た（収率５０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.５６（ｄ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，２Ｈ）、７.１０−７.１６（ｍ，１Ｈ）、７.２２−７.３０（ｍ，３Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝７.５８，４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｔ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４４−７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、８.３９−８.４８（ｍ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.８５（ｓ，１Ｈ）、９.６２（ｓ，１Ｈ）。
生物学的試験
Ｔｐｌ２阻害物質が関節リウマチおよび他の炎症性疾患状態の治療に有効であり得るかどうかを判定するために、残基３０〜３９８をコードするＮ末端６Ｈｉｓ標識ヒトＣｏｔ／Ｔｐｌ２キナーゼ構築物をバキュロウイルス（カレフォルニア州サンノゼのBD Biosciences）内で発現させた。キナーゼを発現しているＳｆ９細胞を５０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ＝８；３００ｍＭ ＮａＣｌ；５ｍＭイミダゾール；０.１ｍＭ ＥＧＴＡ；２５ｍＭβ−グリセロホスフェート；１％ＴＸ−１００、１％グリセロール；６ｍＭβ−メルカプトエタノールおよびプロテアーゼ阻害物質に溶解した。該溶解物を遠心分離により浄化し、Ｎｉ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラム上に負荷した。該カラムを５０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ＝８；３００ｍＭ ＮａＣｌ；１５ｍＭイミダゾール；１％グリセロール；および６ｍＭβ−メルカプトエタノールで洗浄した。Ｈｉｓ−Ｔｐｌ２を５０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ＝８；３００ｍＭ ＮａＣｌ；２５０ｍＭイミダゾール；１％グリセロール；および６ｍＭβ−メルカプトエタノールで溶離した。溶出したタンパク質をサイズ排除クロマトグラフィーによりさらに精製した。次いで、該アッセイにおいて単量体Ｔｐｌ２に対応するフラクションを使用した。
基質としてＧＳＴ−ＭＥＫ１を使用してＴｐｌ２／Ｃｏｔ活性を直接アッセイした。セリン残基２１７および２２１におけるＧＳＴ−ＭＥＫ１リン酸化をＥＬＩＳＡにより検出した。０.４ｎＭ Ｔｐｌ２を、２０ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ＝７.２；５０ｕＭ ＡＴＰ；２０ｍＭ ＭｇＣｌ2；１ｍＭ ＤＴＴ；２５ｍＭβ−グリセロホスフェート；５ｍＭ ＥＧＴＡ；および１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウムを含有するキナーゼ反応バッファー中にて３５ｎＭ ＧＳＴ−ＭＥＫ１と一緒に３０℃で１時間インキュベートした。１００％ＤＭＳＯに溶解した本発明の化合物をアッセイバッファー中にて予備希釈して、反応におけるＤＭＳＯの最終濃度を１％にした。９６ウェルプレート上で１００ｕｌの容量で該キナーゼ反応を行った。１００ｍＭ ＥＤＴＡの添加により該キナーゼ反応を停止させた。次いで、反応混合物全体を、抗ＧＳＴ抗体（Amersham）でプレコーティングした９６ウェルＩｍｍｕｎｏｓｏｒｂプレートである検出プレートに移した。室温で１時間インキュベートした後、該検出プレートをＴＢＳＴ（ＴＢＳ＋０.０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で４回洗浄し、次いで、１０ｍＭ ＭＯＰＳ ７.５；１５０ｍＭ ＮａＣｌ；０.０５％Ｔｗｅｅｎ２０；０.１％Ｇｅｌａｔｉｎ；０.０２％ＮａＮ3；および１％ＢＳＡ中にて抗ホスホ−ＭＥＫ１抗体（Cell Signaling）（１：１０００）と一緒に室温でさらに１時間インキュベートした。該検出プレートを再度洗浄し、最初のインキュベーションに使用したと同一のバッファー中にてＤＥＬＦＩＡ Ｅｕｒｏｐｉｕｍ（Ｅｕ）標識ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Perkin-Elmer）（１：４０００）と一緒に３０分間インキュベートした。最後の洗浄後、各ウェルにＥｕ検出溶液を添加し、ＥｕシグナルをＷａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ２ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｃｏｕｎｔｅｒにて測定した。ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（英国ギルフォードのIDBS）を使用してＩＣ50算出を行った。本発明の代表的な化合物についてのＩＣ50値を下記表１に記載する。
Figure 2008540667
Figure 2008540667
Figure 2008540667
Figure 2008540667
本明細書に記載した方法に従って製造した本発明のさらなる代表的化合物およびそれらの対応するＩＣ50値を下記表２に記載する。
Figure 2008540667
Figure 2008540667
Figure 2008540667
本明細書に記載した書籍を含む特許、出願および刊行物の各々が出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成するものとする。
当業者に明らかなように、本発明の精神を逸脱することなく本発明の好ましい実施態様に対して数多くの変更および修飾を行うことができる。かかるバリエーションは全て本発明の範囲内となることが意図される。

Claims (37)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2008540667
     ［式中、
    Ｒ1は、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各々、ａ）ハロゲン、ｂ）ＣＮ、ｃ）ＮＯ2、ｄ）Ｎ3、ｅ）ＯＲ7、ｆ）ＮＲ8Ｒ9、ｇ）オキソ、ｈ）チオキソ、ｉ）Ｓ(Ｏ)pＲ7、ｊ）ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ｋ）Ｃ(Ｏ)Ｒ7、ｌ）Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、ｍ）Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、ｎ）Ｓｉ(Ｃ1-6アルキル)3、ｏ）Ｃ1-6アルキル、ｐ）Ｃ2-6アルケニル、ｑ）Ｃ2-6アルキニル、ｒ）Ｃ1-6アルコキシ、ｓ）Ｃ1-6アルキルチオ、ｔ）Ｃ1-6ハロアルキル、ｕ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｖ）アリール、ｗ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｘ）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜４個の基によって置換されていてもよく、ここで、ｏ）〜ｘ）のいずれかは１〜４個のＲ10基で置換されていてもよく；
    Ｒ2は、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各々、ａ）ハロゲン、ｂ）ＣＮ、ｃ）ＮＯ2、ｄ）Ｎ3、ｅ）ＯＲ7、ｆ）ＮＲ8Ｒ9、ｇ）オキソ、ｈ）チオキソ、ｉ）Ｓ(Ｏ)pＲ7、ｊ）ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ｋ）Ｃ(Ｏ)Ｒ7、ｌ）Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、ｍ）Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、ｎ）Ｓｉ(Ｃ1-6アルキル)3、ｏ）Ｃ1-6アルキル、ｐ）Ｃ2-6アルケニル、ｑ）Ｃ2-6アルキニル、ｒ）Ｃ1-6アルコキシ、ｓ）Ｃ1-6アルキルチオ、ｔ）Ｃ1-6ハロアルキル、ｕ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｖ）アリール、ｗ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｘ）ヘテロアリール、からなる群から選択される１〜４個の基によって置換されていてもよく、ここで、ｏ）〜ｘ）のいずれかは１〜４個のＲ10基で置換されていてもよく；
    別法として、Ｒ2は、ハロゲン、１〜４個のＲ10基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＮＲ8Ｒ9、ＯＲ7、Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、Ｓ(Ｏ)pＲ7およびＮ3からなる群から選択され；
    Ｒ3およびＲ4は、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ(Ｏ)Ｒ7、ｃ）Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、ｄ）Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、ｅ）Ｃ1-6アルキル、ｆ）Ｃ2-6アルケニル、ｇ）Ｃ2-6アルキニル、ｈ）Ｃ1-6ハロアルキル、ｉ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｊ）アリール、ｋ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｌ）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ｅ）〜ｌ）のいずれかは１〜４個のＲ10基で置換されていてもよく；
    Ｒ5およびＲ6は、存在ごとに独立して、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）ＯＲ7、ｄ）ＮＲ8Ｒ9、ｅ）Ｃ1-6アルキル、ｆ）Ｃ2-6アルケニル、ｇ）Ｃ2-6アルキニル、ｈ）Ｃ1-6ハロアルキル、およびｉ）アリールからなる群から選択され；
    別法として、いずれか２個のＲ5またはＲ6基およびそれらが結合している炭素は、カルボニル基を形成してもよく；
    Ｒ7は、存在ごとに、ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ(Ｏ)Ｒ11、ｃ）Ｃ(Ｏ)ＯＲ11、ｄ）Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、ｅ）Ｃ1-6アルキル、ｆ）Ｃ2-6アルケニル、ｇ）Ｃ2-6アルキニル、ｈ）Ｃ1-6ハロアルキル、ｉ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｊ）アリール、ｋ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｌ）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ｅ）〜ｌ）のいずれかは１〜４個のＲ13基で置換されていてもよく；
    Ｒ8およびＲ9は、存在ごとに独立して、ａ）Ｈ、ｂ）ＯＲ11、ｃ）ＳＯ2Ｒ11、ｄ）Ｃ(Ｏ)Ｒ11、ｅ）Ｃ(Ｏ)ＯＲ11、ｆ）Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、ｇ）Ｃ1-6アルキル、ｈ）Ｃ2-6アルケニル、ｉ）Ｃ2-6アルキニル、ｊ）Ｃ1-6ハロアルキル、ｋ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｌ）アリール、ｍ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｎ）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ｇ）〜ｎ）のいずれかは１〜４個のＲ13基で置換されていてもよく；
    Ｒ10は、存在ごとに独立して、ａ）ハロゲン、ｂ）ＣＮ、ｃ）ＮＯ2、ｄ）Ｎ3、ｅ）ＯＲ7、ｆ）ＮＲ8Ｒ9、ｇ）オキソ、ｈ）チオキソ、ｉ）Ｓ(Ｏ)pＲ7、ｊ）ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ｋ）Ｃ(Ｏ)Ｒ7、ｌ）Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、ｍ）Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、ｎ）Ｓｉ(Ｃ1-6アルキル)3、ｏ）Ｃ1-6アルキル、ｐ）Ｃ2-6アルケニル、ｑ）Ｃ2-6アルキニル、ｒ）Ｃ1-6アルコキシ、ｓ）Ｃ1-6アルキルチオ、ｔ）Ｃ1-6ハロアルキル、ｕ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｖ）アリール、ｗ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｘ）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ｏ）〜ｘ）のいずれかは１〜４個のＲ13基で置換されていてもよく；
    Ｒ11およびＲ12は、存在ごとに独立して、ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ1-6アルキル、ｃ）Ｃ2-6アルケニル、ｄ）Ｃ2-6アルキニル、ｅ）Ｃ1-6ハロアルキル、ｆ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｇ）アリール、ｈ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｉ）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ｂ）〜ｉ）のいずれかは１〜４個のＲ13基で置換されていてもよく；
    Ｒ13は、存在ごとに独立して、ａ）ハロゲン、ｂ）ＣＮ、ｃ）ＮＯ2、ｄ）Ｎ3、ｅ）ＯＨ、ｆ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、ｇ）ＮＨ2、ｈ）ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)、ｉ）Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2、ｊ）ＮＨ(アリール)、ｋ）ＮＨ(シクロアルキル)、ｌ）ＮＨ(ヘテロアリール)、ｍ）ＮＨ(シクロヘテロアルキル)、ｎ）オキソ、ｏ）チオキソ、ｐ）ＳＨ、ｑ）Ｓ(Ｏ)p−Ｃ1-6アルキル、ｒ）Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、ｓ）Ｃ(Ｏ)ＯＨ、ｔ）Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ1-6アルキル、ｕ）Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、ｖ）Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ1-6アルキル、ｗ）Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2、ｘ）Ｃ1-6アルキル、ｙ）Ｃ2-6アルケニル、ｚ）Ｃ2-6アルキニル、ａａ）Ｃ1-6アルコキシ、ｂｂ）Ｃ1-6アルキルチオ、ｃｃ）Ｃ1-6ハロアルキル、ｄｄ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｅｅ）アリール、ｆｆ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｇｇ）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、いずれものＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、３〜１０員シクロヘテロアルキル、またはヘテロアリールは、別の基の一部としてだけ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-6アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)、Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2、ＮＨ(アリール)、ＮＨ(シクロアルキル)、ＮＨ(ヘテロアリール)、ＮＨ(シクロヘテロアルキル)、オキソ、チオキソ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)p−Ｃ1-6アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ1-6アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
    ｍは、０、１、２、３、または４であり；
    ｎは、０または１であり；
    ｐは、０、１、または２である］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩（ただし、式（Ｉ）で示される化合物は、４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−６−(４−メトキシ−ベンジルアミノ)−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリルまたは４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−６−(２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ)−[１,７]ナフチリジン−３−カルボニトリルを含まない）。
  2. Ｒ1が５員または６員ヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ1がイミダゾールである、請求項２記載の化合物。
  4. Ｒ1がピリジンである、請求項２記載の化合物。
  5. Ｒ1がピリジン−３−イルである、請求項４記載の化合物。
  6. Ｒ1が５員または６員ヘテロシクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
  7. Ｒ1がピペラジンである、請求項６記載の化合物。
  8. Ｒ1がモルホリンである、請求項６記載の化合物。
  9. Ｒ1が置換されていてもよいフェニルである、請求項１記載の化合物。
  10. Ｒ1がＯＲ7およびＳ(Ｏ)pＲ7からなる群から選択される１個またはそれ以上の基で置換されているフェニルである、請求項９記載の化合物。
  11. Ｒ1がＯＣＨ3で置換されているフェニルである、請求項１０記載の化合物。
  12. Ｒ1がＳＯ2ＯＣＨ3で置換されているフェニルである、請求項１０記載の化合物。
  13. ｍが１である、請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物。
  14. ｍが２である、請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物。
  15. Ｒ2が置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物。
  16. Ｒ2が１または２個のハロゲンで置換されているフェニルである、請求項１５記載の化合物。
  17. Ｒ2がＣｌで置換されているフェニルである、請求項１６記載の化合物。
  18. Ｒ2がＦで置換されているフェニルである、請求項１６記載の化合物。
  19. Ｒ2がＣｌまたはＦで置換されているフェニルである、請求項１６記載の化合物。
  20. Ｒ2が３−クロロ−４−フルオロフェニルである、請求項１９記載の化合物。
  21. Ｒ2がベンジルで置換されているフェニルである、請求項１５記載の化合物。
  22. Ｒ2がＳ−フェニルで置換されているフェニルである、請求項１５記載の化合物。
  23. Ｒ2がＯ−フェニルで置換されているフェニルである、請求項１５記載の化合物。
  24. Ｒ2がシクロアルキルである、請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物。
  25. Ｒ2がシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルからなる群から選択される、請求項２４記載の化合物。
  26. ｎが０である、請求項１〜２５いずれか１項記載の化合物。
  27. Ｒ5がＨである、請求項１〜２６いずれか１項記載の化合物。
  28. Ｒ5がＣ1-6アルキルである、請求項１〜２６いずれか１項記載の化合物。
  29. Ｒ6がＨである、請求項１〜２８いずれか１項記載の化合物。
  30. Ｒ6がＣ1-6アルキルである、請求項１〜２８いずれか１項記載の化合物。
  31. 哺乳動物におけるＴｐｌ−２キナーゼにより媒介される病状を予防または治療する方法であって、該哺乳動物に請求項１〜３０いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の医薬的に有効な量を投与することを含む方法。
  32. 哺乳動物におけるＴｐｌ−２キナーゼにより媒介される疾患の症状の軽減方法であって、該哺乳動物に請求項１〜３０いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の医薬的に有効な量を投与することを含む方法。
  33. 哺乳動物における炎症性疾患を予防または治療する方法であって、該哺乳動物に請求項１〜３０いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の医薬的に有効な量を投与することを含む方法。
  34. 哺乳動物における炎症性疾患の症状を軽減する方法であって、該哺乳動物に請求項１〜３０いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の医薬的に有効な量を投与することを含む方法。
  35. 炎症性疾患が関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、または変形性関節症である、請求項３３または３４記載の方法。
  36. １種類またはそれ以上の請求項１〜３０いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
  37. 式（ＩＩ）：
    Figure 2008540667
     ［式中、
    Ｚは、ハロゲン、１〜４個のＲ10基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＲ7、ＮＲ8Ｒ9、Ｓ(Ｏ)pＲ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9およびＮ3からなる群から選択され；
    ここで、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、ｎおよびｐは、請求項１〜３０いずれか１項についての定義と同じである］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
JP2008512451A 2005-05-18 2006-05-17 Ｔｐｌ２キナーゼの４，６−ジアミノ−［１，７］ナフチリジン−３−カルボニトリル阻害物質ならびにそれを製造および使用する方法 Withdrawn JP2008540667A (ja)

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MX (1) MX2007014258A (ja)
WO (1) WO2006124944A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014502601A (ja) * 2010-12-17 2014-02-03 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換６，６−縮合窒素複素環化合物及びその使用

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20130211A1 (es) 2010-04-02 2013-03-22 Senomyx Inc Modificador del sabor dulce
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
SG10201606309WA (en) 2011-08-12 2016-09-29 Senomyx Inc Sweet flavor modifier
CN102408426B (zh) * 2011-09-14 2013-07-10 湖南有色凯铂生物药业有限公司 取代的芳香脲类化合物及其作为抗癌药物的应用
GB201118675D0 (en) * 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN105142621A (zh) 2012-10-24 2015-12-09 国家健康科学研究所 用于预防或治疗糖尿病和促进β-细胞存活的TPL2激酶抑制剂
WO2014204261A1 (ko) * 2013-06-21 2014-12-24 사회복지법인 삼성생명공익재단 Tpl2의 발현억제제 또는 활성억제제를 유효성분으로 포함하는 신세포암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
HUE053653T2 (hu) 2014-03-26 2021-07-28 Astex Therapeutics Ltd FGFR inhibitor és IGF1R inhibitor kombinációi
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
ES3014202T3 (en) 2014-03-26 2025-04-21 Astex Therapeutics Ltd Cmet-inhibitors for use in delaying the emergence in resistance to fgfr inhibitors
US11339128B2 (en) 2014-11-07 2022-05-24 Firmenich Incorporated Substituted 4-amino-5-(cyclohexyloxy)quinoline-3-carboxylic acids as sweet flavor modifiers
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
SI3191470T1 (sl) 2015-07-06 2019-04-30 Gilead Sciences, Inc. Modulatorji COT in postopki njihove uporabe
EA201792612A1 (ru) 2015-07-06 2018-07-31 Джилид Сайэнс, Инк. 6-аминохинолин-3-карбонитрилы в качестве модуляторов cot
RU2747644C2 (ru) 2015-09-23 2021-05-11 Янссен Фармацевтика Нв Бигетероарил-замещенные 1,4-бензодиазепины и пути их применения для лечения рака
HRP20201157T1 (hr) 2015-09-23 2020-11-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Triciklički heterocikli za liječenje raka
ES2800339T3 (es) 2016-06-30 2020-12-29 Gilead Sciences Inc 4,6-diaminoquinazolinas como moduladores de cuna y métodos de uso de los mismos
TWI770527B (zh) 2019-06-14 2022-07-11 美商基利科學股份有限公司 Cot 調節劑及其使用方法
JP7295283B2 (ja) 2019-06-25 2023-06-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｆｌｔ３ｌ－ｆｃ融合タンパク質及び使用方法
EP4045083B1 (en) 2019-10-18 2024-01-10 Forty Seven, Inc. Combination therapies for treating myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia
NZ786589A (en) 2019-10-31 2025-03-28 Forty Seven Llc Anti-cd47 and anti-cd20 based treatment of blood cancer
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
CN117736207A (zh) 2019-12-24 2024-03-22 卡尔那生物科学株式会社 二酰基甘油激酶调节化合物
TWI832035B (zh) 2020-02-14 2024-02-11 美商基利科學股份有限公司 結合ccr8之抗體及融合蛋白及其用途
CA3175102A1 (en) * 2020-03-13 2021-09-16 Suzhou Zanrong Pharma Ltd. Erbb receptor inhibitors as anti-tumor agents
EP4126231A1 (en) 2020-03-30 2023-02-08 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (s)-6-(((1-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1h-1,2,3-triazol-4-yl)2-methyl-1-oxo-1,2- dihydroisoquinolin-5-yl)methyl)))amino)8-chloro-(neopentylamino)quinoline-3-carb onitrile a cot inhibitor compound
TWI778562B (zh) 2020-04-02 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 製備cot抑制劑化合物的方法
MX2022013619A (es) 2020-05-01 2022-11-16 Gilead Sciences Inc Compuestos de 2,4-dioxopirimidina que inhiben cd73.
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
WO2022245671A1 (en) 2021-05-18 2022-11-24 Gilead Sciences, Inc. Methods of using flt3l-fc fusion proteins
CN117377671A (zh) 2021-06-23 2024-01-09 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
CN117480155A (zh) 2021-06-23 2024-01-30 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
JP7686091B2 (ja) 2021-06-23 2025-05-30 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ジアシルグリセロールキナーゼ調節化合物
EP4359415A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2023076983A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
JP7787991B2 (ja) 2021-10-29 2025-12-17 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｃｄ７３化合物
AU2022419982A1 (en) 2021-12-22 2024-06-06 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
WO2023122615A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
TW202346277A (zh) 2022-03-17 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 Ｉｋａｒｏｓ鋅指家族降解劑及其用途
AU2023240346A1 (en) 2022-03-24 2024-09-19 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TWI876305B (zh) 2022-04-05 2025-03-11 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
PE20250157A1 (es) 2022-04-21 2025-01-22 Gilead Sciences Inc Compuestos de modulacion de kras g12d
CN119384415A (zh) 2022-07-01 2025-01-28 吉利德科学公司 Cd73化合物
WO2024064668A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPα DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY
US20240254118A1 (en) 2022-12-22 2024-08-01 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
KR20250167002A (ko) 2023-04-11 2025-11-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Kras 조절 화합물
CN121079300A (zh) 2023-04-21 2025-12-05 吉利德科学公司 Prmt5抑制剂及其用途
US20250042922A1 (en) 2023-06-30 2025-02-06 Gilead Sciences, Inc. Kras modulating compounds
US20250066328A1 (en) 2023-07-26 2025-02-27 Gilead Sciences, Inc. Parp7 inhibitors
WO2025024811A1 (en) 2023-07-26 2025-01-30 Gilead Sciences, Inc. Parp7 inhibitors
WO2025054530A1 (en) 2023-09-08 2025-03-13 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine-containing polycyclic derivatives as kras g12d modulating compounds
US20250101042A1 (en) 2023-09-08 2025-03-27 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
WO2025096589A1 (en) 2023-11-03 2025-05-08 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2025137640A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Gilead Sciences, Inc. Azaspiro wrn inhibitors
WO2025245003A1 (en) 2024-05-21 2025-11-27 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6548496B2 (en) 1999-04-21 2003-04-15 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano-[1.7], [1.5], and [1.8] naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases
US6355636B1 (en) * 1999-04-21 2002-03-12 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano-[1.7],[1.5], and [1.8] naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases
DE60009888T2 (de) * 1999-04-21 2005-04-21 Wyeth Corp Substituierte 3-cyano-[1.7], [1.5] und [1.8]naphthyridininhibitoren von tyrosin kinasen
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014502601A (ja) * 2010-12-17 2014-02-03 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換６，６−縮合窒素複素環化合物及びその使用
JP2017031207A (ja) * 2010-12-17 2017-02-09 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft 置換６，６−縮合窒素複素環化合物及びその使用

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0611521A2 (pt) 2010-09-14
US7432279B2 (en) 2008-10-07
CA2608362A1 (en) 2006-11-23
US20060276498A1 (en) 2006-12-07
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WO2006124944A1 (en) 2006-11-23
MX2007014258A (es) 2008-01-22
AU2006247315A1 (en) 2006-11-23

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