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JP2007031439A - 新しい多置換１，１−ピリジルアミノ−シクロプロパンアミン化合物、これらの製造方法及びこれらを含む薬剤組成物 - Google Patents

新しい多置換１，１−ピリジルアミノ−シクロプロパンアミン化合物、これらの製造方法及びこれらを含む薬剤組成物 Download PDF

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JP2007031439A JP2006206040A JP2006206040A JP2007031439A JP 2007031439 A JP2007031439 A JP 2007031439A JP 2006206040 A JP2006206040 A JP 2006206040A JP 2006206040 A JP2006206040 A JP 2006206040A JP 2007031439 A JP2007031439 A JP 2007031439A
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ブリアン・ロッカール
Pierre Lestage
ピエール・レスタージュ
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Abstract

【課題】α４β２型の中枢ニコチン受容体と相互作用を示し大脳の老化に伴う神経病、気分障害などに有用な化合物および該化合物を含む薬剤組成物の提供。
【解決手段】式（Ｉ）：
Figure 2007031439

［式中、 ｎは、１〜６の整数を表し、 Ｒ1及びＲ2は、水素原子、アルキル基又はアリール−アルキル基を表し、 Ｒ3及びＲ4は、水素原子又はアルキル基を表し、 Ｒ5及びＲ6は、水素原子、又はアルキル等を表し、 Ｒ7は、水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又はアリールアルキル基を表す］で示される化合物。
【選択図】 なし

Description

本発明は、新しい多置換１，１−ピリジルアミノシクロプロパンアミン化合物、これらの製造方法及びこれらを含む薬剤組成物に関する。
本発明の化合物は、α４β２型の中枢ニコチン性受容体とのその特異的相互作用のため、薬理学的観点から特に有益であり、大脳の老化に伴う神経病の、気分障害の、疼痛の及びタバコ離脱症状の処置において用途がある。
出生時平均余命の延長による人口高齢化によって、加齢に関連する神経病の、そして特にアルツハイマー病の発症が大幅に増加している。大脳の老化の、そして特に加齢に関連する神経病の主要な臨床症状は、痴呆に至ることのある、記憶及び認識機能における欠損である。種々の神経伝達物質の中で、アセチルコリンが、記憶機能において大きな役割を演じていること、及びある種の神経変性疾患では、又は大脳の老化の場合には不適性な活性化が存在するとき、大規模なコリン作動性ニューロン経路の破壊があることは広く証明されている。この理由から、数多くの治療的アプローチは、アセチルコリンエステラーゼの阻害により神経伝達物質の破壊を防止することを目指すか、又は欠損のある神経伝達物質の代替物を提供しようとつとめてきた。後者の場合に、提案されるコリン作動性アゴニストは、ムスカリン型のものであり、そしてこれは、シナプス後Ｍ１受容体に対して特異的である。
アルツハイマー病に伴うコリン作動性障害は、ムスカリン性受容体を持つニューロンよりもニコチン性受容体を持つニューロンに影響を及ぼすことが最近になって証明されている（Schroderら, 「アルツハイマー病：治療方策（Alzheimer disease: therapeutic strategies）」, Birkhauser Boston, 1994, 181-185）。更に、数多くの研究により、ニコチンは、記憶促進性を持つこと（Prog. Neuropsychopharmacol., 1992, 16, 181-191）及びこのような性質は、注意及び覚醒の能力に対して（Psychopharmacol., 1995, 118, 195-205）と同じくらい多く記憶機能に対して（Psychopharmacol., 1996, 123, 88-97）発揮されることが証明されている。更に、ニコチンは、グルタミン酸のような興奮毒性剤に関して神経保護作用を発揮する（Brain Res., 1994, 644, 181-187）。
これら全ての知見は、喫煙者におけるアルツハイマー病及びパーキンソン病の発症の低さを示してきた疫学的研究に間違いなく関連するものであろう。更に、幾つかの研究は、鬱病、不安又は統合失調症の状態のような気分障害の治療におけるニコチンの有用性を証明している。最後に、ニコチンが鎮痛性を持つことが証明されている。ニコチンの全ての治療特性あるいは他のニコチン様物質について記述される治療特性は、構造的にも薬理学的にも末梢受容体（筋及び神経節）とは異なる、中枢受容体に対する活性に基づく。α４β２型の中枢受容体は、中枢神経系において最もよく描写されており、そして大多数のニコチンの治療作用に関係している（Life Sci., 1995, 56, 545-570）。
Synlett., 1999, 7, 1053-1054；J. Med. Chem., 1985, 28(12), 1953-1957及び1980, 23(3), 339-341；1970, 13(5), 820-826；1972, 15(10), 1003-1006；J. Am. Chem. Soc., 1987, 109(13), 4036-4046のような幾つかの文献、あるいはDE 36 08 727、EP 124,208又はWO 94/10158のような幾つかの特許又は特許出願は、１，１−又は１，２−二置換シクロプロパン部分を含む化合物を記述及び特許請求している。これらの参考文献のいずれも、これらの化合物が、ニコチン性受容体、特にα４β２型の中枢ニコチン性受容体に対して特異的な薬理学的活性を有することを記述も示唆もしていないため、この活性は、出願人により記述される化合物の新規な性質である。特許出願EP 1,170,281は、ニコチン性リガンドである、１，１−及び１，２−二置換シクロプロパン化合物を記述している。
よって本発明の化合物は、新しく、かつ中枢受容体のサブタイプα４β２の強力な選択的ニコチン性リガンドに相当する。したがってこれらは、大脳の老化及び神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病並びに前頭葉及び皮質下痴呆など）に伴う記憶の欠損の処置において、また気分障害、トゥーレット症候群、注意欠陥多動症候群、タバコ離脱症状及び疼痛の処置のために有用である。
更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2007031439
［式中、
ｎは、１〜６の整数を表し、
Ｒ1及びＲ2は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立に、水素原子、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又はアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐していてもよい）を表し、
Ｒ3及びＲ4は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立に、水素原子、又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
Ｒ5及びＲ6は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立に、水素原子、又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、ニトロ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ2−Ｃ6）アシル、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルコキシ基、又は場合により１個若しくは２個の直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されているアミノ基を表し、
Ｒ7は、水素原子、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又はアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐していてもよい）を表す（ただし、
アリール基とは、それぞれが場合により、ハロゲン原子、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ2−Ｃ7）アシル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル及び直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルコキシ基、及び場合により１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されているアミノ基から選択される、１個以上の同一であるか又は異なる基によって置換されている、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニル基であると解釈される）］で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、あるいは薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に関する。
本発明の好ましい化合物は、ｎが１の値をとる整数である化合物である。
本発明により好ましい置換基Ｒ1及びＲ2は、水素原子及び直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である。
更に好ましくは、本発明により好ましい置換基Ｒ1及びＲ2は、水素原子及びメチル基である。
本発明により好ましい置換基Ｒ3及びＲ4は、水素原子である。
本発明により好ましい置換基Ｒ5及びＲ6は、水素原子、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基及びハロゲン原子である。
有利には、本発明の好ましい化合物は、Ｒ5が水素原子を表し、そしてＲ6が直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又はハロゲン原子を表す化合物である。
更に有利には、本発明の好ましい化合物は、Ｒ5が水素原子を表し、そしてＲ6がメチル基又はハロゲン原子を表す化合物である。
本発明により好ましい置換基Ｒ7は、水素原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である。
有利には、本発明により好ましい置換基Ｒ7は、水素原子又はメチル基である。
特に有利には、本発明の好ましい化合物は、以下である：
Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル｝メチル｝ピリジン−３−アミン
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン
Ｎ−［（１−アミノシクロプロピル）メチル］ピリジン−３−アミン
Ｎ−｛［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン
Ｎ−［（１−アミノシクロプロピル）メチル］−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン
Ｎ−｛［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン
６−クロロ−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン
６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン
６−ブロモ−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン
６−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン
６−メチル−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン
Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン。
薬剤学的に許容しうる酸としては、何ら限定を意味することなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などに言及することができる。
薬剤学的に許容しうる塩基としては、何ら限定を意味することなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミンなどに言及することができる。
好ましい化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩は、本発明の不可欠な一部を形成する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、出発物質として式（II）：
Figure 2007031439
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物を使用すること、そして
この式（II）の化合物を、トルエン中でトリエチルアミンの存在下でアジ化ジフェニルホスホリルと反応させ、続いてｔｅｒｔ−ブタノールを加えることにより、式（III）：
Figure 2007031439
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そしてこの式（III）の化合物を、式（IV）：
Figure 2007031439
［式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、そしてＲ'1は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐していてもよい）から選択される基を表す］で示される化合物と、無水溶媒中で塩基の存在下で反応させることにより、式（Ｖ）：
Figure 2007031439
［式中、Ｒ3、Ｒ4、ｎ及びＲ'1は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、ここで
式（III）及び（Ｖ）の化合物は、式（VI）：
Figure 2007031439
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義であり、そしてＲ1は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物を構成するが、
この式（VI）の化合物を、還元剤の存在下に置くことにより、式（VII）：
Figure 2007031439
［式中、Ｒ3、Ｒ4、ｎ及びＲ1は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして、
この式（VII）の化合物を、有機合成において通常の酸化剤の作用に付すことにより、式（VIII）：
Figure 2007031439
［式中、Ｒ3、Ｒ4、ｎ及びＲ1は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして、
この式（VIII）の化合物を、式（IX）：
Figure 2007031439
［式中、Ｒ5及びＲ6は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で反応させることにより、式（Ｘ）：
Figure 2007031439
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｎ及びＲ1は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（Ｘ）の化合物をジオキサン中で酸の存在下に置くことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/a）：
Figure 2007031439
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（I/a）の化合物を、ホルムアルデヒド及びギ酸の水溶液の存在下に置くことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/b）：
Figure 2007031439
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、又は
式（I/a）の化合物を、式（XI）：
Figure 2007031439
［式中、Ｈａｌは、上記と同義であり、そしてＲ'2は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐していてもよい）から選択される基を表す］で示される化合物と、無水溶媒中で塩基の存在下で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/c）：
Figure 2007031439
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｎ及びＲ'2は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、又は
式（I/a）の化合物を、Ｒ1がベンジル基を表すとき、塩酸及びパラジウム担持炭素の存在下に置くことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/d）：
Figure 2007031439
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（I/d）の化合物を、ギ酸及びホルムアルデヒドの水溶液で処理することにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/e）：
Figure 2007031439
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、ここで、
式（I/b）、（I/c）、（I/d）及び（I/e）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/f）：
Figure 2007031439
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を構成するが、
この式（I/f）の化合物を、式（XII）：
Figure 2007031439
［式中、Ｒ'7は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ5）アルキル及びアリール−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐していてもよい）から選択される基を表す］で示される化合物と、カップリング剤の存在下で反応させ、続いてアミドを還元することにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/ｇ）：
Figure 2007031439
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義であり、そしてＲ"7は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐していてもよい）から選択される基を表す］で示される化合物を得ること、又は
式（Ｘ）の化合物を、ジメチルホルムアミド中でカルボニルジイミダゾール及びギ酸の存在下に置くことにより、式（XIII）：
Figure 2007031439
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XIII）の化合物を、テトラヒドロフラン中でボラン−硫化メチル複合体と反応させることにより、式（XIV）：
Figure 2007031439
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（XIV）の化合物を、式（Ｘ）の化合物と同じ反応条件、ジオキサン中で酸の作用に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/h）：
Figure 2007031439
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
この式（I/h）の化合物を、Ｒ1がベンジル基を表すとき、式（I/a）の化合物と同じ反応条件に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/i）：
Figure 2007031439
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そしてこの式（I/i）の化合物を、式（I/d）の化合物と同じ反応条件に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/j）：
Figure 2007031439
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、ここで
式（I/a）〜（I/j）の化合物の全体は、本発明の化合物の全体を構成しており、適宜、これらを従来の精製法により精製すること、これらを従来の分離法により様々な異性体に分離してもよいこと、そして適宜、これらを薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換することを特徴とする方法に関する。
式（II）、（IV）、（IX）、（XI）及び（XII）の化合物は、市販の製品であるか、又は当業者には周知の有機合成の従来法により得られる。
一般に、本発明の化合物の異性体は、エナンチオマー及びジアステレオ異性体のような光学異性体であると解釈される。更には、純粋なエナンチオマー形の本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物から出発して、放出することができるラセミ体分離剤とこれを反応させること（該分離剤は、それ自体純粋なエナンチオマーの形である）により分離することができるが、これによって対応するジアステレオ異性体を得ることができる。次にこのジアステレオ異性体を、結晶化又はクロマトグラフィーのような、当業者には周知の分離法により分離し、そして次に有機化学の従来法を用いて分離剤を除去することにより、純粋なエナンチオマーが得られる。
ジアステレオ異性体の混合物の形で存在する本発明の化合物は、クロマトグラフィーのような従来の分離法を用いて純粋な形で単離される。
ある具体例では、本発明の化合物の製造方法により、一方のエナンチオマー又はジアステレオ異性体がもう一方よりも目立って多く生成することがある。
ニコチン性リガンドとしてのその薬理学的性質、及び受容体サブタイプα４β２に対するその選択性により、本発明の化合物は、大脳の老化及び神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、並びに前頭葉及び皮質下痴呆など）に伴う記憶の欠損の処置において、また気分障害、トゥーレット症候群、注意欠陥多動症候群、タバコ離脱症状及び疼痛の処置のために有用である。
本発明はまた、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、その異性体、又は薬剤学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩を、単独で、又は１つ以上の薬剤学的に許容しうる不活性で非毒性の賦形剤若しくは担体と組合せて含む、薬剤組成物に関する。
非経口注射用の本発明の薬剤組成物は、特に、水性及び非水性の無菌溶液、分散液、懸濁液及び乳濁液を、また注射用溶液又は分散液を再構成するための無菌粉末をも含む。
固形の経口投与用の本発明の薬剤組成物は、特に、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、サシェ剤、ゼラチンカプセル剤及び顆粒剤を含み、そして液状の経口、鼻内、口腔内又は眼内投与用のものは、特に、乳剤、液剤、懸濁剤、滴剤、シロップ剤及びエーロゾル剤を含む。
直腸内又は膣内投与用の薬剤組成物は、好ましくは坐剤であり、そして経皮（per- or trans-cutaneous）投与用のものは、特に、粉剤、エーロゾル剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤及びパッチ剤を含む。
本明細書に前述の薬剤組成物は、本発明を例示しているが、本発明を何ら限定するものではない。
薬剤学的に許容しうる不活性で非毒性の賦形剤又は担体としては、非限定例として、希釈剤、溶媒、保存料、湿潤剤、乳化剤、分散剤、結合剤、膨潤剤、崩壊剤、遅延剤、滑沢剤、吸収剤、懸濁剤、着色料、香味料などに言及することができる。
有用な用量は、患者の年齢と体重、使用される投与経路と薬剤組成、疾患の性質と重篤度、及び任意の併用療法の適用により変化する。用量は、１日に１回以上の投与で１mg〜５００mgの範囲である。
以下の実施例は、本発明を例示しているが、本発明を何ら限定するものではない。
使用される出発物質は、既知であるか、又は既知の操作により調製される生成物である。種々の「調製」により、本発明の化合物の調製において有用な合成中間体が得られる。
「実施例」及び「調製」に記述される化合物の構造は、通常の分光光度法（赤外線、核磁気共鳴、質量分析・・・）により求めた。
融点は、コフラー（Kofler）のホットプレートか顕微鏡下のホットプレートのいずれかを用いて測定した。化合物が塩の形であるとき、与えられた融点及び元素微量分析は、塩の形の生成物に当てはまる。
調製１： １−（ホルミル）シクロプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程１： １−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸メチル
アジ化ジフェニルホスホリル１５２ｇを加えた、トルエン５５０ml中の１−（メトキシカルボニル）シクロプロパンカルボン酸８０ｇ及びトリエチルアミン７８mlの溶液を８０℃に加熱した。ガスの発生が止まったら、温度を５０℃にして、ｔｅｒｔ−ブタノール６１ｇを加えた。８０℃で７時間の反応後、この混合物を濃縮した。残渣をエーテルにとって、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液、次に１Ｎ塩酸溶液、そして次にＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。有機相の乾燥及び溶媒の留去後、残渣をシクロヘキサン３００mlにとり、次に濃縮乾固した。得られた残渣をペンタン中で粉砕し、濾過し、次に乾燥することにより、目的生成物を単離することができた。
工程２： １−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸メチル
水素化ナトリウム２４．７ｇを、５℃に冷却した、無水ジメチルホルムアミド１．７リットル中の上記工程１で得られた化合物９９．７ｇの溶液に少量ずつ加えた。５℃で１５分そして次に周囲温度で３時間後、ヨウ化メチル３８．２mlを滴下により加えた。２０時間反応後、この混合物から溶媒を留去した。残渣をエーテルにとり、次に従来法で処理した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により、目的生成物を単離することができた。
工程３： １−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン中の２Ｍ水素化ホウ素リチウムの溶液１００mlを、テトラヒドロフラン１００ml中の上記工程２で得られた化合物２３ｇの溶液に加えた。周囲温度で２０時間、次に還流させながら８時間撹拌後、反応混合物を０℃に冷却し、加水分解し、エーテルで希釈し、分離し、乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９５／５）に付すことにより、目的生成物を単離することができた。
工程４： １−ホルミルシクロプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルスルホキシド３３．５ｇを−６０℃で２０分間かけて、ジクロロメタン４３０ml中に塩化オキサリル２５．８ｇを含む溶液に加えた。−６０℃で２０分間撹拌後、ジクロロメタン１００ml中に上記工程３の化合物３４．３ｇを含む混合物を、−６０℃で１時間かけて加えた。−６０℃で３０分間撹拌後、トリエチルアミン８１mlを−６０℃で２０分間かけて注ぎ入れ、次に温度が再度２０℃まで上昇するのを待った。水６０mlを注ぎ入れ、分離を行い、水相をジクロロメタンで数回抽出した。合わせたジクロロメタン相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濃縮乾固した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９７／３）により、目的生成物３１．２ｇを得ることができた。
調製２： ベンジル｛１−［（ピリジン−３−イルアミノ）メチル］シクロプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程１： １−［ベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸メチル
調製１の工程１の化合物２１．５ｇ及びジメチルホルムアミド２１６mlを、三つ口フラスコに導入した。２０℃で、油中６０％水素化ナトリウム４．８ｇを加えた。周囲温度で２時間撹拌を行った。２０分間かけて、臭化ベンジル１８mlを注ぎ入れ、周囲温度で２０時間撹拌を行った。６０℃で１時間加熱を行い、続いて濃縮乾固した。残渣をエーテルにとって、１０％炭酸ナトリウム溶液で、そして次に１０％塩化リチウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／シクロヘキサン：８５／１５、次に純粋なジクロロメタン）により、目的生成物２１．３ｇをゴム状物の形状で得ることができた。
工程２： ベンジル［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２０分間かけて、ＴＨＦ中の２Ｍ水素化ホウ素リチウム７０mlを、上記工程１で得られた化合物２１．２ｇとテトラヒドロフラン１００mlとの混合物中に２０℃で注ぎ入れた。２０℃で２０時間撹拌を行い、次に還流させながら１時間撹拌した。５℃に冷却し、続いて水２４mlで、そして次に１０％炭酸ナトリウム水溶液２０mlで慎重に加水分解した。エーテル５００mlを加え、分離を行い、そして水相をエーテルで抽出した。合わせたエーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮乾固した。目的生成物１９．３ｇを得た。
融点：６８℃
工程３： ベンジル（１−ホルミルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２０分間かけて、ジメチルスルホキシド１０．３mlを、塩化オキサリル７．９４mlとジクロロメタン１４５mlとの混合物中に−６０℃で注ぎ入れた。この混合物を−６０℃で２０分間撹拌した。上記工程２で得られた化合物１９．３ｇを１時間かけて注ぎ入れ、−６０℃で３０分間撹拌を行った。トリエチルアミン２７．３mlを注ぎ入れ、−６０℃で２０分間撹拌を行った。温度が２０℃まで上昇するのを待って、水５０．６mlを注ぎ入れた。２０℃で１０分間撹拌後、分離を行い、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮乾固した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により、目的生成物１６．４５ｇを得ることができた。
融点：６７℃
工程４： ベンジル｛１−［（ピリジン−３−イルアミノ）メチル］シクロプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
上記工程３で得られた生成物３８．８ｇ、３−アミノピリジン１４．７ｇ及び３Åモレキュラーシーブ２８２mlを、ジクロロメタン２．５リットルに加えた。２０℃で２時間撹拌を行い、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１４９ｇを加えた。２０℃で４日間撹拌を行った。濾過を行い、濾液を１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮乾固した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９０／１０）により、目的生成物３６．２ｇをゴム状物の形状で得ることができた。
実施例１：
Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン二塩酸塩
工程１：メチル｛１−［（ピリジン−３−イルアミノ）メチル］シクロプロピル｝カルバミン酸tert−ブチル
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１５．９ｇを、窒素雰囲気下で、調製１の生成物３．０ｇ、ジクロロメタン３００ml、３−アミノピリジン１．５６ｇ及び３Åモレキュラーシーブ３０mlを含有する混合物に２０℃で加えた。反応混合物を２０℃で２日間撹拌し、濾過した。濾液を１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（トルエン／エタノール：９５／５）に付して、目的生成物３．０ｇを得ることができた。
工程２：Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン二塩酸塩
２０℃で、ジオキサン中の４Ｎ塩酸１４mlを、ジオキサン５０ml中の上記工程１で得た生成物１．０ｇを含有する溶液に注いだ。撹拌を周囲温度で２０時間続けた。エーテルを加え、不溶性物質を吸引濾取し、エタノールに溶解した。濃縮乾固し、残渣をエーテルで粉砕した。結晶を吸引濾取し、真空下で３０℃にて乾燥した。目的生成物０．７８ｇを得た。
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７８．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点：１９０〜１９５℃
実施例２：
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン二塩酸塩
工程１：（１−｛[ホルミル（ピリジン−３−イル）アミノ]メチル｝シクロプロピル（メチル）−カルバミン酸tert−ブチル
カルボニルジイミダゾール２３．８ｇ及びＤＭＦ３０mlの溶液を、ギ酸６．１４ｇ及びＤＭＦ３０mlを含有する溶液に５℃で注いだ。５℃で１時間、次に２０℃で３時間撹拌した。５℃に冷却し、次に実施例１工程１で得た生成物７．４ｇ及びＤＭＦ７５mlを含有する混合物を注いだ。２０℃で２０時間撹拌し、１torrで濃縮乾固した。残渣をジクロロメタンに取り、１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濃縮乾固した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（トルエン／エタノール：９５／５）に付して、目的生成物６．２ｇを得ることができた。
工程２：Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン二塩酸塩
０℃で、１０Ｍボラン−硫化メチル錯体１．６mlを、上記工程１で得た化合物２．０ｇ及びテトラヒドロフラン２０mlを含有する混合物に注いだ。温度を４０℃に上昇させ、次に３時間還流した。０℃に冷却し、次にメタノール３mlを注いだ。１時間撹拌し、次に塩酸メタノールを、ｐＨ＜２に達するまでゆっくりと注いだ。ガスの発生を観察した。ガスの発生が停止したとき、３時間還流した。濃縮乾固した。残渣をジクロロメタンに取り、次に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム １５Ｎ：９５／５／０．５）に付した。塩基０．７ｇを得て、それをエーテルに溶解した。エーテル性塩化水素を、ｐＨが酸性に達するまで加えた。沈殿を観察した。エーテルを濾去し、ゴム状物を純粋なエーテルで粉砕した。結晶化を観察した。結晶を吸引濾取し、１torrで４０℃にて乾燥した。目的生成物０．８ｇを得た。
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９２．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点：１８０〜１８４℃
実施例３：
Ｎ−｛［１−（ベンジルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン
ジオキサン中の４Ｍ塩酸５０mlを、調製２の化合物７．１５ｇ、ジオキサン８０ml及びメタノール８０mlを含有する混合物に２０℃で加えた。２０℃で３日間撹拌した。濃縮乾固し、メタノールを加え、再度濃縮し、メタノールの添加及び留去を更に２回繰り返した。残渣をメタノール３００mlに取り、シリカゲル８０mlを加えた。濃縮乾固した（ペースト形成）。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール：８０／２０）に付して、目的生成物６．６ｇをゴム状物の形態で得ることができた。
実施例４：
Ｎ−［（１−アミノシクロプロピル）メチル］ピリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例３の化合物４．０ｇを、エタノール２００mlに溶解し、１１．８Ｎ塩酸１．０mlを加えた。濃縮乾固し、残渣を還流しながらエタノール２００mlに溶解した。冷却後、シクロヘキサン２００mlを加え、次に窒素雰囲気下で１０％パラジウム担持炭１．２ｇを加えた。２０時間還流し、続いて濾過し、濃縮乾固した。残渣をエタノール２００ml及び水５mlに取り、再度濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、シリカゲル３２mlを加えた（ペースト形成）。濃縮乾固した。シリカゲル５５０ml上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：８０／２０）に付した。化合物を得て、それを３５％水酸化ナトリウム溶液１２mlに取った。エーテルで数回抽出し、合わせたエーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣をエタノールに溶解し、塩酸エタノールをｐＨが１に達するまで加え、濃縮乾固した。残渣を加熱しながらイソプロパノールに溶解し、冷却すると、結晶化された。結晶を吸引濾取し、０．５torrで５０℃にて乾燥した。目的生成物１．６ｇを得た。
質量分析法（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１６３．１Ｔｈ（Ｍ＋）
融点：１９５〜１９９℃
実施例５：
Ｎ−｛［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例４の化合物の塩基１．２６ｇをギ酸２５．２ml及び３７％ホルムアルデヒド２５．２mlに溶解した。７０℃で５時間加熱した。濃縮乾固し、残渣を水２０mlに取り、再度濃縮した。残渣を３５％水酸化ナトリウム溶液１５mlに取り、エーテルで抽出し、合わせたエーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル２３０ml上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）に付し、残渣１．１７ｇを得て、それをイソプロパノール２５mlに溶解した。ジオキサン中の４Ｍ塩酸３mlを加え、次にエーテル２５mlで希釈した。結晶を吸引濾取し、乾燥し、目的生成物１．２５ｇを得た。
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９２．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点：２０８〜２１０℃
実施例６：
Ｎ−｛［１−（ベンジルアミノ）シクロプロピル］メチル｝−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン
工程１：ベンジル（１−｛［ホルミル（ピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）カルバミン酸tert−ブチル
標記化合物を、実施例１の工程１の化合物を調製２の化合物に代え、実施例２の工程１の手順に従って得た。
工程２：Ｎ−｛［１−（ベンジルアミノ）シクロプロピル］メチル｝−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン
標記化合物を、上記工程１の化合物を使用して、実施例２の工程２の手順に従って得た。
実施例７：
Ｎ−｛（１−アミノシクロプロピル）メチル｝−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン二塩酸塩
１１．８Ｎ塩酸５．５mlを、実施例６の化合物１７．７ｇ及びエタノール９００mlを含有する混合物に加えた。混合物を微温にして、溶液を得た。シクロヘキサン９００mlを加え、次に窒素雰囲気下で１０％パラジウム担持炭６ｇを加えた。２０時間還流した。触媒を濾取し、濾液を濃縮乾固した。残渣を３５％水酸化ナトリウム溶液６０mlに取り、多量のエーテルで抽出した。合わせたエーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９３／７）に付した。所望の生成物の塩基を得て、それを、エタノール中の僅かに過剰量の塩酸を加えることにより塩に転化した。エーテルで希釈した。結晶を吸引濾取し、１torrで４０℃にて乾燥した。目的生成物２．４８ｇを得た。
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７８．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点：２１８〜２２２℃
実施例８：
Ｎ−｛［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン二塩酸塩
標記化合物を、実施例４の化合物を実施例７の化合物に代え、実施例５の手順に従って得た。
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０６．２Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点：１９８〜２０１℃
実施例９：
６−クロロ−Ｎ−｛［１−（メチルアミノシクロプロピル）メチル］ピリジン−３−アミン二塩酸塩
工程１：（１−｛[（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ]メチル｝シクロプロピル）−メチルカルバミン酸tert−ブチル
酢酸１０mlを、調製１の化合物１０．８ｇ、メタノール１００ml及び５−アミノ−２−クロロピリジン６．９ｇを含有する混合物に加えた。周囲温度で３０分間撹拌した。５℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム４．４ｇを少量ずつ加えた。２０℃で２０時間撹拌した。水１０mlを加え、濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン及び炭酸カリウム水溶液に取った。分離し、水相をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９８／２）に付して、目的生成物９．９ｇを得ることができた。
工程２：６−クロロ−Ｎ−｛［１−（メチルアミノシクロプロピル）メチル］ピリジン−３−アミン二塩酸塩
標記化合物を、上記工程１の化合物を使用して、実施例１の工程２の手順に従って得た。
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１２．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点：１９６〜２０２℃
実施例１０：
６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチルピリジン−３−アミン二塩酸塩
工程１：（１−｛[（６−クロロピリジン−３−イル）（ホルミル）アミノ]メチル｝シクロプロピル）−メチルカルバミン酸tert−ブチル
標記化合物を、実施例９の工程１の化合物を使用して、実施例２の工程１の手順に従って得た。
工程２：（１−｛[（６−クロロピリジン−３−イル）（メチル）アミノ]メチル｝シクロプロピル）−メチルカルバミン酸tert−ブチル
０℃で、１０Ｍボラン−硫化メチル錯体２．２mlを、上記工程１で得た生成物３．０ｇ及びテトラヒドロフラン３０mlを含有する混合物に注いだ。冷却を停止し、温度が安定したとき、３時間還流した。冷却後、塩酸メタノールをｐＨが２に達するまで注いだ。２０℃で１時間撹拌し、続いて１時間還流した。濃縮乾固し、残渣をジクロロメタン及び４Ｎ水酸化ナトリウム溶液の混合物に取った。分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル２００ｇ上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９５／５）に付し、目的生成物１．６ｇを得た。
工程３：６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチルピリジン−３−アミン二塩酸塩
標記生成物を、上記工程２で得た生成物を使用して、実施例１の工程２の手順に従って得た。
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２６．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点：１３３〜１３６℃
実施例１１：
６−ブロモ−Ｎ−｛［１−（メチルアミノシクロプロピル）メチル］ピリジン−３−アミンフマラート
工程１：（１−｛[（６−ブロモピリジン−３−イル）アミノ]メチル｝シクロプロピル）−メチルカルバミン酸tert−ブチル
標記生成物を、５−アミノ−２−クロロピリジンの代わりに５−アミノ−２−ブロモピリジンを使用して、実施例９の工程１の手順に従って得た。
工程２：６−ブロモ−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミンフマラート
トリフルオロ酢酸３．５mlを、上記工程１で得た生成物２ｇ及びジクロロメタン２０mlを含有する混合物に加えた。２０℃で２０時間撹拌した。１０％炭酸ナトリウム水溶液を、ｐＨ＞９に達するまで加えた。ジクロロメタンを加えた。分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣をエタノール５mlに取った。エタノール１０mlに溶解したフマル酸０．６ｇを加えた。結晶化を観察した。結晶を吸引濾取し、エタノールで、次にエーテルで洗浄し、１torrで５０℃にて乾燥した。目的生成物１．６ｇを得た。
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５６．０Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点：１６５〜１６９℃
実施例１２：
６−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル）メチル］ピリジン−３−アミンフマラート
工程１：（１−｛[（６−ブロモピリジン−３−イル）（ホルミル）アミノ]メチル｝シクロプロピル）−メチルカルバミン酸tert−ブチル
標記生成物を、実施例１１の工程１の化合物を使用して、実施例２の工程１の手順に従って得た。
工程２：（１−｛[（６−ブロモピリジン−３−イル）（メチル）アミノ]メチル｝シクロプロピル）−メチルカルバミン酸tert−ブチル
標記生成物を、上記工程１の生成物を使用して、実施例１０の工程２の手順に従って得た。
工程３：６−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル］ピリジン−３−アミンフマラート
標記生成物を、上記工程２で得た生成物を使用して、実施例１１の工程２の手順に従って得た。
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点：１４６〜１５０℃
実施例１３：
６−メチル−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン二塩酸塩
工程１：メチル（１−｛[（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ]メチル｝シクロプロピル）−カルバミン酸tert−ブチル
標記化合物を、５−アミノ−２−クロロピリジンの代わりに５−アミノ−２−メチルピリジンを使用して、実施例９の工程１の手順に従って得た。
工程２：６−メチル−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン二塩酸塩
標記化合物を、上記工程１の生成物を使用して、実施例９の工程２の手順に従って得た。
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９２．２Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点：２３０〜２３２℃
実施例１４：
Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン二塩酸塩
工程１：（１−｛[ホルミル（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）メチル]シクロプロピル｝−メチルカルバミン酸tert−ブチル
標記化合物を、実施例１３の工程１の化合物を使用して、実施例２の工程１の手順に従って得た。
工程２：メチル（１−｛[メチル（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ]メチル｝シクロプロピル）−カルバミン酸tert−ブチル
標記化合物を、上記工程１の生成物を使用して、実施例２の工程２の手順に従って得た。
工程３：Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン二塩酸塩
標記化合物を、上記工程２で得た生成物を使用して、実施例１の工程２の手順に従って得た。
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０６．２Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点：１１２〜１１５℃
実施例１５：
６−クロロ−Ｎ−｛［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン二塩酸塩
標記化合物を、実施例４の化合物を実施例９の化合物に代え、実施例５の手順に従って得た。
質量分析法（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２２５．１Ｔｈ（Ｍ＋）
融点：１５８〜１６０℃
実施例１６：
６−クロロ−Ｎ−｛［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン二塩酸塩
工程１：（６−クロロピリジン−３−イル）（｛１−［ホルミル（メチル）アミノ］シクロプロピル｝メチル）ホルムアミド
１５分間かけて、ギ酸１．８５mlを、無水酢酸３．７mlに５℃で加え、次に混合物を５５℃で２時間加熱した。周囲温度に戻した後、テトラヒドロフラン７．４mlを加え、次に反応混合物を−２０℃に冷却した。３０分間かけて、テトラヒドロフラン１８．５ml中の実施例９の化合物の塩基１．５７ｇの溶液を注いだ。温度を−２０℃で１時間、次に０℃で２０時間維持した。濃縮し、残渣を１０％炭酸ナトリウム水溶液に取り、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９７．５／２．５）に付して、目的生成物１．７３ｇを得ることができた。
工程２：６−クロロ−Ｎ−｛［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン二塩酸塩
上記工程１で得た化合物１．７３ｇをテトラヒドロフラン４８mlに溶解し、次に１０Ｍボラン−硫化メチル錯体３．６mlを加えた。２０℃で２時間撹拌し、続いて３時間還流した。５℃に冷却し、メタノール６．５mlを注いだ；１時間撹拌し濃縮乾固した。残渣をジクロロメタンに取り、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９７．５／２．５）に付して、目的生成物の塩基を得た。塩基０．７ｇをイソプロパノール５mlに溶解し、エーテル中の塩酸溶液を加えて、沈殿物を濾取し、乾燥した後、目的化合物０．８５ｇを得た。
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４０．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点：１６３〜１６６℃
実施例１７：
Ｎ−ベンジル−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン二塩酸塩
工程１：（１−｛[ベンゾイル（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ]メチル｝シクロプロピル）−メチルカルバミン酸tert−ブチル
実施例９の工程１で得た化合物１０．１７ｇをテトラヒドロフラン２００mlに溶解し、トリエチルアミン４．８８mlを加え、５℃に冷却し、３０分間かけて塩化ベンゾイル５．０５ｇを注いだ。５℃で１時間、次に周囲温度で１時間撹拌し、その後２時間還流した。濃縮乾固し、残渣をジクロロメタンに取り、５０％炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９６／４）に付して、目的生成物１３．９ｇを得ることができた。
工程２：（１−｛[ベンジル（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ]メチル｝シクロプロピル）−メチルカルバミン酸tert−ブチル
上記工程１で得た化合物１３．８ｇをテトラヒドロフラン１２０mlに溶解し、５℃に冷却し、次に１０Ｍボラン−硫化メチル錯体８．３mlを加えた。周囲温度に戻した後、３時間還流した。５℃に冷却し、メタノール１５．１mlを注いだ；１時間撹拌し、続いてメタノール中の塩酸の溶液を使用してｐＨ３に酸性化した。１時間還流し、続いて濃縮乾固した。残渣をジクロロメタンに取り、１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜ジクロロメタン／ブタノン：９０／１０）に付して、目的化合物６．７ｇを得ることができた。
工程３：Ｎ−ベンジル−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン二塩酸塩
標記化合物を、実施例１の工程１の化合物を上記工程２の化合物に代え、実施例１の工程２の手順に従って得た。
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０２．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点：１５６〜１５７℃
実施例１８：
Ｎ−ベンジル−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン塩酸塩
実施例１７の化合物の塩基３．１ｇをギ酸６０mlに溶解した。３７％ホルムアルデヒド水溶液６０mlを加え、混合物を７０℃で４時間加熱した。濃縮乾固し、残渣を５０％炭酸カリウム水溶液に取り、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン：９６／４）に付した。目的化合物の塩基０．４８ｇからなる画分を単離し、それを、エタノール５mlに溶解し、エーテル中の塩酸溶液を加え、沈殿物を濾取し、乾燥した後、目的化合物０．４ｇを得ることができた。
質量分析法（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１６．１６Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点：１９０〜１９２℃
本発明化合物の薬理学的試験
実施例Ａ： シビレエイの電気器官のニコチン性受容体への［125Ｉ］−α−ブンガロトキシンの結合の置換
J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 271; 624-631に記述される方法により行った本試験は、「筋」型のニコチン性受容体に対する本発明化合物の親和性を評価することを目的とした。
シビレエイの電気器官の膜（１〜５μg/ml）を、０．０１％ ＢＳＡを含むクレブス緩衝液（トリス−ＨＣｌ ５０mM、ＫＣｌ ５mM、ＭｇＣｌ2 １mM、ＣａＣｌ2 ２mM、ＮａＣｌ １００mM、ｐＨ７．４）中で、一連の濃度（０．０１〜１０μM）の本発明の各化合物（ＤＭＳＯ中の１０mM原液から出発して希釈）の存在下で、［125Ｉ］−α−ブンガロトキシン（比放射能：７．４TBq/mmol：０．２nM）の存在下でインキュベートした（１時間、２２℃）；最終容量：５００μl。非特異結合は、α−ブンガロトキシン（１μM）の存在下で膜をインキュベートすることにより求めた。
結果は、１０μMの濃度までは、本発明の全ての化合物が「筋」型のニコチン性受容体に対する有意な親和性を持たないことを示した（Ｋi＞１０-5Ｍ）。
実施例Ｂ： ＩＭＲ３２細胞のニコチン性受容体への［3Ｈ］−エピバチジンの結合の置換
Molec. Pharmacol., 1995, 48; 280-287に記述される手法により行った本試験は、「神経節」型のニコチン性受容体（American Soc. Neuroscience, 2000, 26, 138）に対する本発明の化合物の親和性を測定することを目的とした。
ＩＭＲ−３２神経芽腫細胞の膜（２５０μg/ml）を、リン酸緩衝液（ＮａＨ2ＰＯ4 ２０mM、ｐＨ７．４）中で、一連の濃度（０．０１〜１０μM）の本発明の各化合物（ＤＭＳＯ中の１０mM原液から出発して希釈）及び（±）−［3Ｈ］−エピバチジン（比放射能：２４６４GBq/mmol：１．５nM）の存在下でインキュベートした（２時間、２０℃）；最終容量：２５０μl。非特異結合は、３００μMの（−）ニコチンの存在下で膜をインキュベートすることにより求めた。
結果は、１０μMの濃度までは、本発明の全ての化合物が「神経節」型のニコチン性受容体に対する有意な親和性を持たないことを示した（Ｋi＞１０-5Ｍ）。
実施例Ｃ： ラット脳のムスカリン性受容体への［3Ｈ］−オキソトレモリン−Ｍの結合の置換
Naumyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 2001, 363, 429-438に記述される方法により行った本試験は、ムスカリン性受容体に対する本発明の化合物の親和性を測定することを目的とした。
ラット脳の膜（２５０μg/ml）を、リン酸緩衝液（ＮａＨ2ＰＯ4 ２０mM、ｐＨ７．４）中で、一連の濃度（０．０１〜１０μM）の本発明の各化合物（ＤＭＳＯ中の１０mM原液から出発して希釈）及び［3Ｈ］−オキソトレモリン−Ｍ（比放射能：３１７４GBq/mmol：２nM）の存在下でインキュベートした（２時間、２０℃）；最終容量：２５０μl。特異結合は、アトロピン（１μM）の存在下で膜をインキュベートすることにより求めた。ムスカリン性受容体に対する本発明化合物親和性は、Ｋiの測定により特性決定した。
結果は、１０μMの濃度までは、本発明の全ての化合物がムスカリン性受容体に対する親和性を持たないことを示した（Ｋi＞１０-5Ｍ）。
実施例Ｄ： ラット脳の「α７型」ニコチン性受容体への［125Ｉ］−α−ブンガロトキシンの結合の置換
Molec. Pharmacol., 1986, 30; 427-436に記述される方法により行った本試験は、α７型中枢ニコチン性受容体に対する本発明化合物の親和性を測定することを目的とした。
ラット脳の膜（１０００μg/ml）を、０．０５％ ＢＳＡを含むクレブス緩衝液（トリス−ＨＣｌ ５０mM、ＫＣｌ ５mM、ＭｇＣｌ2 １mM、ＣａＣｌ2 ２mM、ＮａＣｌ １００mM、ｐＨ７．４）中で、一連の濃度（０．０１〜１０μM）の本発明の各化合物（ＤＭＳＯ中の１０mM原液から出発して希釈）及び［125Ｉ］−α−ブンガロトキシン（比放射能：７．４TBq/mmol：１nM）の存在下でインキュベートした（５時間、３７℃）；最終容量：５００μl。非特異結合は、α−ブンガロトキシン（１μM）の存在下で膜をインキュベートすることにより求めた。
α７型ニコチン性受容体に対する本発明化合物の親和性は、Ｋiの測定により特性決定した。
結果は、１０μMの濃度までは、本発明の大多数の化合物がα７型中枢ニコチン性受容体に対する親和性を持たないことを示した。本発明のある化合物は、１０μM程度のＫiであった（８．３×１０-6ＭのＫiを持つ実施例２化合物など）。
実施例Ｅ： ラット脳の「α４β２型」ニコチン性受容体への［3Ｈ］−シチシンの結合の置換
Molec. Pharmacol., 1990, 39; 9-12に記述される手法により行った本試験は、α４β２型中枢ニコチン性受容体に対する本発明化合物の親和性を測定することを目的とした。
ラット脳の膜（２５０μg/ml）を、リン酸緩衝液（ＮａＨ2ＰＯ4 ２０mM、ｐＨ７．４）中で、一連の濃度（０．０１〜１０μM）の本発明の各化合物（ＤＭＳＯ中の１０mM原液から出発して希釈）及び［3Ｈ］−シチシン（比放射能：１１８４GBq/mmol：２nM）の存在下でインキュベートした（２時間、２０℃）；最終容量：２５０μl。非特異結合は、１０μMの（−）ニコチンの存在下で膜をインキュベートすることにより求めた。α４β２型中枢ニコチン性受容体に対する本発明化合物の親和性は、Ｋiの測定により特性決定した。
得られた結果は、本発明の化合物がα４β２型中枢ニコチン性受容体に対する強い親和性を持つことを示した。即ち、実施例１、２及び１０の化合物は、それぞれ３．４×１０-8Ｍ、１．５×１０-8Ｍ及び１．６×１０-8ＭのＫiを有する。
これらの結果、また実施例Ａ〜Ｄで得られた結果は、本発明の化合物が、α４β２型受容体に特異的である強力な中枢ニコチン性リガンドであることを示している。
実施例Ｆ： 覚醒ウィスターラットにおける皮質内微小透析法によるアセチルコリンの放出のインビボ測定
ニコチン及びニコチン様アゴニストの全身性投与は、インビボで脳の種々の領域においてアセチルコリンの増大を引き起こす（Neurochem. Res., 1996, 21, 1181-1186；Eur. J. Pharmacol., 1998, 351, 181-188；Br. J. Pharmacol., 1999, 127, 1486-1494）。微小透析プローブを、オスのウィスターラットの正中前頭前皮質に埋め込んだ。移植した６又は７日後、ラットが自由に動けるようにしながら、プローブをリンガー液（ＮａＣｌ １４７mM、ＫＣｌ ２．７mM、ＣａＣｌ2 １．２mM、ＭｇＣｌ2 １mM、ネオスチグミン２０nM）で１μl/分の流量で灌流した。飼育場所で２時間後、試験化合物を腹腔内経路により投与した。対照ラットの一群には、化合物に使用した溶媒を投与した。次に透析液（３０μl）を３０分毎に４時間回収することにより、電流滴定で検出するＨＰＬＣを用いてアセチルコリンの皮質シナプス外濃度を測定した。結果は、アセチルコリン／透析液のpgとして表し、時間をかけて測定を繰り返して、２因子（処置×時間）を用いる分散分析により群間の比較を行った。
得られた結果は、本発明化合物が、インビボで０．３〜３mg/kg（ＩＰ）の範囲の用量で用量依存的にアセチルコリンの皮質放出を増大させることを示しており、このことは、α４β２アゴニスト特性を表している。即ち、実施例１及び２の化合物は、３mg/kg（ＩＰ）の用量で投与の１時間後、覚醒ウィスターラットの前頭前皮質において、それぞれアセチルコリンの放出の＋７０％及び＋８０％の増大を誘導した。
実施例Ｇ： ＮＭＲＩマウスにおけるフェニル−ｐ−ベンゾキノン（ＰＢＱ）により誘導される腹部収縮
ＰＢＱのアルコール溶液の腹腔内投与は、マウスにおいて腹部痙攣を引き起こす（Proc. Soc. Exp. Biol., 1957, 95, 729-731）。この痙攣は、後肢の伸展を伴う腹部筋組織の反復収縮を特徴とする。大抵の鎮痛剤が、これらの腹部痙攣に拮抗する（Brit. J. Pharmacol. Chem., 1968, 32, 295-310）。ｔ＝０分に、マウスを秤量して試験化合物をＩＰ経路により投与した。対照マウスの一群には、化合物用に使用した溶媒を投与した。ｔ＝３０分に、ＰＢＱのアルコール溶液（０．２％）をＩＰ経路により０．２５ml/マウスの容量で投与した。ＰＢＱの投与直後に、マウスをプレキシガラスのシリンダー（長さ＝１９．５cm；内径＝５cm）に入れた。ｔ＝３５分〜ｔ＝４５分まで、マウスの反応を観察して、実験者はマウス１匹当たりの腹部痙攣の総回数を書き留めた。結果は、有効用量の試験化合物での、対照マウスで測定した腹部痙攣の回数の阻害百分率として表した。
得られた結果は、１０mg/kg（ＩＰ）の有効用量について−８０％程度の阻害を示したが、これは、本発明化合物が鎮痛性を有することを証明している。即ち、１０mg/kg（ＩＰ）の用量で投与した実施例１、２、９及び１０の化合物は、マウスへのＰＢＱの投与に起因する腹部収縮の回数を、それぞれ−５０％、−７６％、−５２％及び−６９％減少させた。
実施例Ｈ： ウィスターラットにおける社会認識
最初に１９８２年に報告された（J. Comp. Physiol., 1982, 96, 1000-1006）、社会認識試験は、新しい化合物の記憶認識作用を試験するため、その後多方面の著者により提案されている（Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368；Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268）。本試験は、ラットの嗅覚記憶の自然な表現及びその忘れやすい自然な傾向に基づいており、成体ラットによる幼体同属ラットの認識によって記銘の評価ができる。ランダムに取りだした幼体ラット（２１日齢）を、成体ラットを収容しているケージに５分間入れた。ビデオ装置を活用して、実験者は、成体ラットの社会認識挙動を観察して、その全持続時間を測定した。次に幼体ラットを成体ラットのケージから取りだして、２回目の導入まで自分のケージに入れておいた。成体ラットに、試験下の化合物を腹腔内経路によって投与し、２時間後、これを再び幼体ラットの存在下（５分）に置いた。次に社会認識挙動を再び観察して、その持続時間を測定した。評価基準は、秒で表した、２回の遭遇の「認識」時間の差（Ｔ２−Ｔ１）である。
得られた結果は、１〜３mg/kg（ＩＰ）の範囲の用量で−１９秒〜−３６秒の範囲の差（Ｔ２−Ｔ１）を示したが、このことは、本発明の化合物が、低用量であっても記銘を非常に大きく増強することを示している。即ち、実施例１、２及び４の化合物は、３mg/kg（ＩＰ）の用量で、それぞれ３６、２９及び１９秒の差（Ｔ２−Ｔ１）を誘導した。
実施例Ｉ：
ウィスターラットにおける物体認識
ウィスターラットにおける物体認識試験（Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59）は、ラットの自発的探査行動に基づき、ヒトにおけるエピソード記憶の特性を有する。本記憶試験は、加齢（Eur. J. Pharmacol., 1997, 325, 173-180）、並びにコリン作動系の機能不全（Pharm. Biochem. Behav., 1996, 53(2), 277-283）に敏感に反応するが、ほぼ同様の大きさの２つの物体（一方は熟知しており、もう一方は未知である）の探査の差に基づく。試験前に、ラットを環境（物体を含まない囲い）に慣らした。１回目のセッションでは、ラットを、２個の同一物体を含む囲いに入れた（３分間）。各物体の探査の持続時間を測定した。２４時間後の２回目のセッション（３分）では、２個の物体のうちの１個を未知の物体により置換した。各物体の探査の持続時間を測定した。評価基準は、秒で表した、２回目のセッション中の未知物体と熟知物体の探査時間の間の差のデルタである。各セッションの６０分前に経口経路により担体で前もって処理した対照ラットは、熟知物体と未知物体を同一のやり方で探査したが、このことは、既に提示されていた物体が忘れられたことを示している。記憶認識促進化合物で処理したラットは、優先的に未知の物体を探査したが、このことは、既に提示されていた物体を覚えていることを示している。
得られた結果は、０．０１〜０．３mg/kg（ＰＯ）の範囲の用量では、９秒程度の差（デルタ）を示しており、このことは、本発明化合物が、非常に低用量であっても記銘を大きく増強することを証明した。即ち、０．３mg/kg（ＰＯ）の用量で投与された、実施例１及び２の化合物では、それぞれ９及び４秒の差（デルタ）が得られた。
実施例Ｊ： それぞれ１０mgの活性成分を含む１０００錠の錠剤のための薬剤組成物
実施例１の化合物 １０ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０ｇ
コムギデンプン １５ｇ
乳糖 ９０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｇ

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2007031439
    ［式中、
    ｎは、１〜６の整数を表し、
    Ｒ1及びＲ2は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立に、水素原子、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又はアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐していてもよい）を表し、
    Ｒ3及びＲ4は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立に、水素原子、又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
    Ｒ5及びＲ6は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立に、水素原子、又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、ニトロ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ2−Ｃ6）アシル、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルコキシ基、又は場合により１個若しくは２個の直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されているアミノ基を表し、
    Ｒ7は、水素原子、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又はアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐していてもよい）を表す（ただし、
    アリール基とは、それぞれが場合により、ハロゲン原子、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ2−Ｃ7）アシル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル及び直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルコキシ基、及び場合により１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されているアミノ基から選択される、１個以上の同一であるか又は異なる基によって置換されている、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニル基であると解釈される）］で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、あるいは薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  2. ｎが、１の値をとる整数であることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、あるいは薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  3. Ｒ1及びＲ2が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立に水素原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、あるいは薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  4. Ｒ3及びＲ4が、水素原子を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、あるいは薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  5. Ｒ5及びＲ6が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立に水素原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、あるいは薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  6. Ｒ7が、水素原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、あるいは薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  7. Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル｝メチル｝ピリジン−３−アミン
    Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン
    Ｎ−［（１−アミノシクロプロピル）メチル］ピリジン−３−アミン
    Ｎ−｛［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン
    Ｎ−［（１−アミノシクロプロピル）メチル］−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン
    Ｎ−｛［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン
    ６−クロロ−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン
    ６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン
    ６−ブロモ−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン
    ６−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン
    ６−メチル−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン、又は
    Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン
    である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、あるいは薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  8. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、出発物質として式（II）：
    Figure 2007031439
    ［式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物を使用すること、そして
    この式（II）の化合物を、トルエン中でトリエチルアミンの存在下でアジ化ジフェニルホスホリルと反応させ、続いてｔｅｒｔ−ブタノールを加えることにより、式（III）：
    Figure 2007031439
    ［式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そしてこの式（III）の化合物を、式（IV）：
    Figure 2007031439
    ［式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、そしてＲ'1は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐していてもよい）から選択される基を表す］で示される化合物と、無水溶媒中で塩基の存在下で反応させることにより、式（Ｖ）：
    Figure 2007031439
    ［式中、Ｒ3、Ｒ4、ｎ及びＲ'1は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、ここで
    式（III）及び（Ｖ）の化合物は、式（VI）：
    Figure 2007031439
    ［式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義であり、そしてＲ1は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物を構成するが、
    この式（VI）の化合物を、還元剤の存在下に置くことにより、式（VII）：
    Figure 2007031439
    ［式中、Ｒ3、Ｒ4、ｎ及びＲ1は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして、
    この式（VII）の化合物を、有機合成において通常の酸化剤の作用に付すことにより、式（VIII）：
    Figure 2007031439
    ［式中、Ｒ3、Ｒ4、ｎ及びＲ1は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして、
    この式（VIII）の化合物を、式（IX）：
    Figure 2007031439
    ［式中、Ｒ5及びＲ6は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で反応させることにより、式（Ｘ）：
    Figure 2007031439
    ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｎ及びＲ1は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
    この式（Ｘ）の化合物をジオキサン中で酸の存在下に置くことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/a）：
    Figure 2007031439
    ［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
    この式（I/a）の化合物を、ホルムアルデヒド及びギ酸の水溶液の存在下に置くことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/b）：
    Figure 2007031439
    ［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、又は
    式（I/a）の化合物を、式（XI）：
    Figure 2007031439
    ［式中、Ｈａｌは、上記と同義であり、そしてＲ'2は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐していてもよい）から選択される基を表す］で示される化合物と、無水溶媒中で塩基の存在下で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/c）：
    Figure 2007031439
    ［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｎ及びＲ'2は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、又は
    式（I/a）の化合物を、Ｒ1がベンジル基を表すとき、塩酸及びパラジウム担持炭素の存在下に置くことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/d）：
    Figure 2007031439
    ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
    この式（I/d）の化合物を、ギ酸及びホルムアルデヒドの水溶液で処理することにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/e）：
    Figure 2007031439
    ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、ここで、
    式（I/b）、（I/c）、（I/d）及び（I/e）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/f）：
    Figure 2007031439
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を構成するが、
    この式（I/f）の化合物を、式（XII）：
    Figure 2007031439
    ［式中、Ｒ'7は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ5）アルキル及びアリール−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐していてもよい）から選択される基を表す］で示される化合物と、カップリング剤の存在下で反応させ、続いてアミドを還元することにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/ｇ）：
    Figure 2007031439
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義であり、そしてＲ"7は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐していてもよい）から選択される基を表す］で示される化合物を得ること、又は
    式（Ｘ）の化合物を、ジメチルホルムアミド中でカルボニルジイミダゾール及びギ酸の存在下に置くことにより、式（XIII）：
    Figure 2007031439
    ［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
    この式（XIII）の化合物を、テトラヒドロフラン中でボラン−硫化メチル複合体と反応させることにより、式（XIV）：
    Figure 2007031439
    ［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
    この式（XIV）の化合物を、式（Ｘ）の化合物と同じ反応条件、ジオキサン中で酸の作用に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/h）：
    Figure 2007031439
    ［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
    この式（I/h）の化合物を、Ｒ1がベンジル基を表すとき、式（I/a）の化合物と同じ反応条件に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/i）：
    Figure 2007031439
    ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そしてこの式（I/i）の化合物を、式（I/d）の化合物と同じ反応条件に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（I/j）：
    Figure 2007031439
    ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、ここで
    式（I/a）〜（I/j）の化合物の全体は、本発明の化合物の全体を構成しており、適宜、これらを精製法により精製すること、これらを分離法により様々な異性体に分離してもよいこと、そして適宜、これらを薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換する方法。
  9. 活性成分として、少なくとも１つの請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物を、単独で、又は１つ以上の薬剤学的に許容しうる不活性で非毒性の賦形剤若しくは担体と組合せて含む、薬剤組成物。
  10. α４β２受容体の特異的ニコチン性リガンドとして使用するための、少なくとも１つの請求項１〜７のいずれか１項記載の活性成分を含む、請求項９記載の薬剤組成物。
  11. 大脳の老化及び神経変性疾患に伴う記憶の欠損の処置における使用のための、並びにまた気分障害、トゥーレット症候群、注意欠陥多動症候群、タバコ離脱症状及び疼痛の処置のための、少なくとも１つの請求項１〜７のいずれか１項記載の活性成分を含む、請求項９記載の薬剤組成物。
  12. アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、又は前頭葉及び皮質下痴呆に伴う記憶の欠損の処置における使用のための、少なくとも１つの請求項１〜７のいずれか１項記載の活性成分を含む、請求項９記載の薬剤組成物。
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