RU2095350C1 - 3-(n,n-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат, обладающий антигипоксической активностью - Google Patents
3-(n,n-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат, обладающий антигипоксической активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2095350C1 RU2095350C1 RU93047528A RU93047528A RU2095350C1 RU 2095350 C1 RU2095350 C1 RU 2095350C1 RU 93047528 A RU93047528 A RU 93047528A RU 93047528 A RU93047528 A RU 93047528A RU 2095350 C1 RU2095350 C1 RU 2095350C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antihypoxic
- ethyl
- compound
- reagent
- methylpyridine
- Prior art date
Links
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 title claims abstract description 33
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 title 1
- YXEMZDZBWAAKTM-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;(2-ethyl-6-methylpyridin-3-yl) n,n-dimethylcarbamate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCC1=NC(C)=CC=C1OC(=O)N(C)C YXEMZDZBWAAKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- JPGDYIGSCHWQCC-UHFFFAOYSA-N emoxypine Chemical compound CCC1=NC(C)=CC=C1O JPGDYIGSCHWQCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 abstract 1
- NRNFKRFWZQQDMD-UHFFFAOYSA-M dichloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=C(Cl)Cl NRNFKRFWZQQDMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 12
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 12
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 12
- IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylpyridin-1-ium-3-ol;4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCC1=NC(C)=CC=C1O IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- UDIURTQGMAYNCV-UHFFFAOYSA-N (2-ethyl-6-methylpyridin-3-yl) n,n-dimethylcarbamate Chemical compound CCC1=NC(C)=CC=C1OC(=O)N(C)C UDIURTQGMAYNCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 231100000642 Histotoxic hypoxia Toxicity 0.000 description 3
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- -1 3-hydroxy-6-methyl-2-ethynylpyridine hydrochloride Chemical compound 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- KZUIXWYHQJZUOK-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylpyridin-1-ium-3-ol;chloride Chemical compound Cl.CCC1=NC(C)=CC=C1O KZUIXWYHQJZUOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940035935 sodium nitrite injection Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в медицине в качестве средства, обладающего антигипоксической активностью. Продукт: 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат ф-лы I. БФ С26H38N4O8, выход 90%. Реагент 1: 2- этил-6-метил-3-оксипиридин. Реагент 2: N,N-диметил-N- дихлорметилениммоний хлорид. Реагент III: вода. Реагент IV: щелочь. Реагент V: янтарная кислота. Условия реакции: в среде органического растворителя при кипении. 5 табл.
Description
Изобретение относится к химии оксипиридинов и касается нового биологически активного соединения этого ряда, а именно сукцината 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина формулы I:
В настоящее время в ряду оксипиридинов известны только два препарата, обладающие антигипоксическим действием (эмоксипин и мексидол).
В настоящее время в ряду оксипиридинов известны только два препарата, обладающие антигипоксическим действием (эмоксипин и мексидол).
Эмоксипин (3-окси-6-метил-2-этинилпиридин гидрохлорид) формулы А:
обладает широким спектром действия, одним из которых является антигипоксическое /I/.
обладает широким спектром действия, одним из которых является антигипоксическое /I/.
Однако это свойство слабо выражено, поскольку проявляемая эмоксипином антигипоксическая активность значительно ниже, чем у эталонных антигипоксантов (ГОМК) (Рекомндован Фармакологическим комитетом СССР в качестве эталонного препарата антигипоксанта. ГОМК гамма-оксимасляная кислота) /2,3/.
Наиболее близким по структуре и фарамкологическому действию аналогом заявляемого соединения является соединение сукцинат 3-окси-6-метил-2-этилпиридина формулы II
,
известный под названием мексидол. Применяется в медицинской практике как препарат широкого спектра действия, одним из которых является антигипоксическое. Однако мексидол обладает относительно невысокой антигипоксической активностью /2/.
известный под названием мексидол. Применяется в медицинской практике как препарат широкого спектра действия, одним из которых является антигипоксическое. Однако мексидол обладает относительно невысокой антигипоксической активностью /2/.
Цель изобретения новое соединение ряда оксипиридина, обладающее повышенной актигипоксической активностью.
Поставленная цель достигается химической структурой нового производного ряда оксипиридина, а именно сукцината 3-(N,N- диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина формулы I, обладающего антигипоксической активностью.
Заявляемое соединение I представляет собой кристаллическое вещество белого цвета, растворимое в воде, спиртах и ацетоне. Температура плавления - 88-90oC (из изопропилового спирта).
Способ получения соединения I основан на известной реакции взаимодействия 3-оксипиридина с N,N-диметилдихлорметилениммоний хлоридом.
Соединение I получают взаимодействием гидрохлорида 2-этил-6- метил-3-оксипиридина (III) с N,N-диметилдихлордиметилениммоний хлоридом в среде органического растворителя, например, хлористого метилена, обработкой образующейся промежуточной иммониевой соли (IV) сначала водой, а затем щелочью и прибавлением спиртового раствора янтарной кислоты к полученному 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридину (IV) согласно схеме:
Схема получения соединения I
Строение полученного соединения I подтверждено данными элементного анализа и ПМР-спектра, приведенных в примере.
Схема получения соединения I
Строение полученного соединения I подтверждено данными элементного анализа и ПМР-спектра, приведенных в примере.
Пример. Получение сукцината 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2- этил-6-метилпиридина. К суспензии 57 г (0,35 моля) N,N-диметилдихлордиметилениммоний хлорида в 750 мл сухого хлористого метилена при 20oC добавляют 50 г (0,29 моля) хлоргидрата 2-этил-6-метил-3-оксипиридина. Смесь кипятят при перемешивании 2,5 ч. Полученную суспензию после охлаждения до 20oC прибавляют порциями при размешивании к 150 мл воды при 0-5oC. По окончании прибавления смесь перемешивают еще 5-10 мин, затем подщелачивают 25%-ным водным раствором аммиака до pH 9-9,5 при 0-5oC, дают выдержку 10 мин, затем органический слой отделяют, а водный экстрагируют 50 мл хлористого метилена. Объединенный экстракт упаривают, к остатку прибавляют горячий раствор 17 г (0,144 моля) янтарной кислоты в 95 мл абсолютного изопропилового спирта. Полученный раствор доводят до кипения, обрабатывают активированным углем и оставляют при 5-10oC на 10-15 ч. После фильтрации и сушки при 60oC получают 52,59 г сукцината 3-(N, N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина в виде белого кристаллического порошка, хорошо растворимого в воде, спиртах и ацетоне. Из маточного раствора после удаления растворителя и перекристаллизации остатка из изопропилового спирта получают дополнительно 16,74 г продукта. Общий выход сукцината 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6- метилпиридина составляет 69,33 г (90% от теоретического).
Найдено, C 58,28; H 7,16; N 10,31.
С26H38N4O8.
Вычислено, C 58,41; H 7,16; N 10,48.
Спектр ПМР (м. д.): 1,20 (т. J=7,5 Гц, 3Н, CH3-этил); 2,50 (c, 3H, 6-CH3); 2,56 (c, 2H, CH2-янтарная кислота); 2,72 (кв. J=7,5 Гц, 2H, CH2-этил); 3,00 (c, 3H, CH3-N); 3,15 (c, 3H, CH3-N); 7,14 (д, J=8,3 Гц, 1H, H-5); 7,41 (д, J=8,3 Гц, 1H, H-4).
Исследование антигипоксической активности заявляемого соединения проводилось на следующих моделях.
1. Модель острой гипобарической гипоксии. Острую гипобарическую гипоксию (ОГБГ) моделировали в проточной барокамере при температуре окружающей среды. Животное белую беспородную крысу самца (в работе использовано 120 высокоустойчивых и 140 низкоустойчивых животных) массой 200-250 г помещали в барокамеру и поднимали на "высоту" 11000 м в течение 1 мин. Оценивали продолжительность жизни (Тж) животного на "высоте" от момента ее достижения до появления у животного 2-го агонального вдоха. Животных разделяли по их чувствительности к гипобарической гипоксии на высокустойчивых (ВУ, Тж более 9 мин) и низкоустойчивых (НУ, Тж менее 3 мин). Такое разделение животных использовали для более точной оценки эффективности антигипоксического действия веществ, поскольку известно, что антигипоксиданты по разному действуют на ВУ и НУ животных /4,5/. После такого предварительного разделения животных использовали в экспериментах не ранее, чем через неделю, когда исчезали последствия стрессорного воздействия первого подъема. Препараты вводили внутрибрюшинно в физиологическом растворе за 30 мин до опытного подъема на 11000 м. В качестве препаратов сравнения использовали стуктурный аналог заявляемого соединения, известный препарат мексидол и известный антигипоксант ГОМК, рекомендованный Фармкомитетом в качестве эталонного /3/. Контролем служили животные, которым вводили физиологический раствор за 30 мин до подъема. Результаты экспериментов оценивали статистически по Т-критерию Стьюдента и относили к контрольным данным, принимаемым за 100% Результаты исследований антигипоксических свойств заявляемого соединения на модели ОГБГ представлены в табл.1,2.
Данные экспериментов показывают, что в условиях острой гипобарической гипоксии (ОГБГ) заявляемое соединение проявляет свойства сильного антигипоксанта, увеличивающего продолжительность жизни животных на высоте 11000 м в 2-9раза для НУ и в 2-4 раза для ВУ крыс. Максимальное антигипоксическое действие заявляемое соединение оказывает в дозе 40 мг/кг, с увеличением дозы эффективность антигипоксического действия снижается. Заявляемое соединение в 2-4 раза превосходит по антигипоксической активности препарат ГОМК, используемый в дозе в 7 раз более высокой, чем эффективная доза для заявляемого соединения. Кроме того, антигипоксическое действие заявляемого соединения проявляется как на НУ, так и на ВУ животных в отличие от эталонного антигипоксанта ГОМК, который в условиях ОГБГ увеличивает продолжительность жизни только НУ крыс. Структурный аналог заявляемого соединения мексидол в аналогичных экспериментальных условиях не проявляет антигипоксических свойств как на НУ, так и на ВУ животных.
2. Модель острой гемической гипоксии. Острую гемическую гипоксию (ОГеГ) моделировали путем подкожного введения 130 белым беспородным мышам-самцам массой 18-22 г нитрита натрия в дозе 300 мг/кг. При этом способе введения наблюдается 100% гибель животных через 25-30 мин /3/. Раствор заявляемого соединения, его структурного аналога мексидола и эталонного препарата ГОМК вводили мышам внутрибрюшинно за 30 мин до инъекции нитрита натрия. Контролем служил физиологический раствор, введенный мышам также за 30 мин до моделируемой гипоксии. Оценивали продолжительность жизни мышей от момента введения нитрита натрия до гибели животного, которая регистрировалась по остановке дыхания и сердца. Результаты оценивали по Т-критерию Стьюдентаж. Экспериментальные данные представлены в табл.3.
Результаты данной серии экспериментов свидетельствуют, что заявляемое соединение в дозе 40 мг/кг не проявляет антигипоксических свойств, а в дозе 80 мг/кг в 1,7 раза увеличивает продолжительность жизни мышей в условиях ОГБГ. Его структурный аналог мексидол в дозах 40 и 80 мг/кг не эффективен при данном виде воздействия. Эталонный препарат ГОМК как в дозе 40, так и 80 мг/кг не влияет на время жизни мышей в условиях Огег. Только в дозе 300 мг/кг, в 4 раза более высокой, чем эффективная доза заявляемого соединения, ГОМК оказывает антигипоксическое действие, недостоверно (в 1,3 раза) превышающее таковое у заявляемого соединения. Более высокие концентрации заявляемого соединения не исследовались, поскольку они оказывают токсическое действие.
3. Модель острой гистотоксической гипоксии. Острую гистотоксическую гипоксию (ОГГ) моделировали путем внутрибрюшинного введения 130 белым беспородным мышам-самцам массой 18-22 г нипрутона в дозе 20 мг/кг, вызывающей 100% гибель животных в течение 18-25 мин /3/. Заявляемое соединение и препараты сравнения мексидол и ГОМК вводили за 30 мин до инъекции нипрутона. Контрольным животным вводили физиологический раствор. Оценивали продолжительность жизни мышей от момента введения нипрутона до гибели животного, которая регистрировалась по остановке дыхания и сердца. Результаты оценивали по Т-критерию Стьюдентаж. Экспериментальные данные представлены в табл.4.
Результаты экспериментов свидетельствуют, что заявляемое соединение в дозе 40 мг/кг не проявляет антигипоксических свойств, а в дозе 80 мг/кг в 1,5 раза увеличивает продолжительность жизни мышей в условиях ОГГ. Его структурный аналог мексидол в дозах 40 и 80 мг/кг не оказывает антигипоксического действия. Эталонный антигипоксант ГОМК в дозе 80 мг/кг в 1,2 раза менее эффективен, чем заявляемое соединение, а в дозе 300 мг/кг превосходит его по антигипоксической активности в 1,7 раза.
4. Модель гипоксии в гермообъеме. 120 белых беспородных мышей-самцов массой 18-20 г по одному сажали в стеклянные емкости объемом 250 мл, которые герметически закрывали. По мере потребления кислорода животными его концентрация в сосуде снижалась, что приводило к гибели животных. Регистрировали время жизни мышей до наступления их гибели /3/. Препараты вводили внутрибрюшинно за 30 мин до моделируемой гипоксии, контрольным животным вводили физиологический раствор. Результаты экспериментов оценивали по Т-критерию Стьюдентаж. Экспериментальные данные представлены в табл.5.
Результаты экспериментов свидетельствуют, что заявляемое соединение в дозах 40 и 80 мг/кг увеличивает время жизни мышей в условиях гермообъема соответственно в 1,4 и 2,4 раза. В дозе 80 мг/кг превосходит по эффективности антигипоксического действия эталонный препарат ГОМК, использованный в дозе (300 мг/кг) в 4 раза более высокой, чем заявляемое соединение. Его структурный аналог мексидол в исследованных дозах не проявляет антигипоксических свойств.
Таким образом, проведенные эксперименты по изучению антигипоксической активности показали, что заявляемое соединение
1) проявляет антигипоксическую активность при различных видах гипоксического воздействия острой гипобарической, острой гемической, острой гистотоксической гипоксии, гипоксии в гермообъеме;
2) в исследованных дозах превосходит по эффективности антигипоксического действия эталонный препарат ГОМК и свой структурный аналог мексидол во всех случаях сравнения;
3) эффективен в меньших дозах, чем эталонный антигипоксант ГОМК, применяемый в клинике в дозе 300 мг/кг и выше;
4) оказывает максимальное антигипоксическое действие в условиях острой гипобарической гипоксии в дозе 40 мг/кг;
5) проявляет антигипоксическое действие при острой гипобарической гипоксии независимо от индивидуальной резистентности животных к ней в отличие от эталонного препарата ГОМК, который увеличивает продолжительность жизни только низкоустойчивых животных, не меняя ее у высокоустойчивых крыс.
1) проявляет антигипоксическую активность при различных видах гипоксического воздействия острой гипобарической, острой гемической, острой гистотоксической гипоксии, гипоксии в гермообъеме;
2) в исследованных дозах превосходит по эффективности антигипоксического действия эталонный препарат ГОМК и свой структурный аналог мексидол во всех случаях сравнения;
3) эффективен в меньших дозах, чем эталонный антигипоксант ГОМК, применяемый в клинике в дозе 300 мг/кг и выше;
4) оказывает максимальное антигипоксическое действие в условиях острой гипобарической гипоксии в дозе 40 мг/кг;
5) проявляет антигипоксическое действие при острой гипобарической гипоксии независимо от индивидуальной резистентности животных к ней в отличие от эталонного препарата ГОМК, который увеличивает продолжительность жизни только низкоустойчивых животных, не меняя ее у высокоустойчивых крыс.
Исследование острой токсичности проводилось на мышах и крысах при различных путях введения заявляемого соединения.
I. Исследование на мышах. Мышам вводили заявляемое соединение внутрибрюшинно и перорально. При внутривенном введении ЛД50 составляет 97,94 (91,13-105,3) мг/кг для самок и 109,0 (97,0-121,0) для самцов. При внутрибрюшинном введении ЛД50 составляет 146,4 (135,0-157,0) мг/кг - для самок и 159,7 (149,2-169,5) мг/кг для самцов. При пероральном введении для самок ЛД50 составляет 189,7 (161,0-224,0) мг/кг и для самцов - 197,7 (190,2-204,5) мг/кг.
II. Исследование на крысах. Крысам заявляемое соединение вводили внутрибрюшинно и перорально. При внутрибрюшинном введении ЛД50 составляет 146,8 (124,2-173,5) мг/кг. При пероральном введении для самок ЛД50 составляет 181,7 (154,6-213,5) мг/кг и для самцов 189,5 (168,1-213,7) мг/кг.
Таким образом, мыши и крысы проявляют равную чувствительность к соединению I. Самки и самцы одинаково чувствительны к заявляемому соединению. По показателям острой токсичности заявляемое соединение можно отнести к малотоксичным веществам по классификации К.К.Сидорова /6/.
Литература
1. Авторское свидетельство СССР N 990226, кл A 61 K 31/44, 1983.
1. Авторское свидетельство СССР N 990226, кл A 61 K 31/44, 1983.
2. Чернобаева Г.Н. Романова В.Е. Дудченко А.М. Германова Э.Л. Лукьянова Л.Д. "Антигипоксические эффекты некоторых производных З-оксипиридинов" Итоги науки и техники, серия Фармакология. Химиотерапевтические средства, т.27, Антигипоксанты, п/ред. Л.Д.Лукьяновой, М. 1991, с. 26-39.
3. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств.
МЗ СССР, Фармкомитет, Москва, 1990.
4. Лукьянова Л. Д. Сб. "Фармакологическая коррекция гипоксических состояний", М. 1989, с. 11-44.
5. Чернобаева Г.Н. Лукьянова Л.Д. Сб. "Фармакологическая коррекция гипоксических состояний", М. 1989, с. 160-164.
6. К.К.Сидоров, "Токсикология новых промышленных химических веществ", М. 1973, вып. 13, с. 47-51.
Claims (1)
- 3-(N,N-Диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридинасукцинат формулы
обладающий антигипоксической активностью.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU93047528A RU2095350C1 (ru) | 1993-10-13 | 1993-10-13 | 3-(n,n-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат, обладающий антигипоксической активностью |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU93047528A RU2095350C1 (ru) | 1993-10-13 | 1993-10-13 | 3-(n,n-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат, обладающий антигипоксической активностью |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93047528A RU93047528A (ru) | 1996-06-20 |
| RU2095350C1 true RU2095350C1 (ru) | 1997-11-10 |
Family
ID=20148169
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93047528A RU2095350C1 (ru) | 1993-10-13 | 1993-10-13 | 3-(n,n-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат, обладающий антигипоксической активностью |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2095350C1 (ru) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2144822C1 (ru) * | 1998-03-24 | 2000-01-27 | Сернов Лев Николаевич | Противоишемическое и антиатеросклеротическое лекарственное средство |
| RU2210568C1 (ru) * | 2001-12-14 | 2003-08-20 | Промоненков Виктор Кириллович | Способ получения производных 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина |
| RU2211833C1 (ru) * | 2001-12-14 | 2003-09-10 | Промоненков Виктор Кириллович | Способ получения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина |
| RU2281095C2 (ru) * | 2003-12-05 | 2006-08-10 | Российская военно-медицинская академия им. С.М. Кирова | ПРИМЕНЕНИЕ ГИДРОБРОМИДА 2-АМИНО-4-АЦЕТИЛТИАЗОЛО[5,4-b]ИНДОЛА ДЛЯ ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА ОТ ВОЗДЕЙСТВИЯ ГЕМИЧЕСКОЙ И ГИПЕРКАПНИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ |
| RU2335285C2 (ru) * | 2005-12-01 | 2008-10-10 | ГОУ ВПО Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова | ПРИМЕНЕНИЕ 7-БРОМ-4-АЦЕТИЛИМИДАЗО[4,5-b]ИНДОЛ-2-ТИОНА ДЛЯ ЗАЩИТЫ ОТ ГИПОБАРИЧЕСКОЙ И ГИПЕРКАПНИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ |
| RU2335286C2 (ru) * | 2005-12-01 | 2008-10-10 | ГОУ ВПО Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова | ПРИМЕНЕНИЕ 4-АЦЕТИЛ-7-БРОМ-8б-ГИДРОКСИ-3а,8б-ДИГИДРОИМИДАЗО[4,5-b]ИНДОЛ-2-ТИОНА ДЛЯ ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА ОТ ВОЗДЕЙСТВИЯ ГИПОБАРИЧЕСКОЙ И ГЕМИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ |
| EA011126B1 (ru) * | 2005-07-28 | 2008-12-30 | Ле Лаборатуар Сервье | Новые многократно замещённые соединения 1,1-пиридилоксициклопропанамина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат |
| EA011124B1 (ru) * | 2005-07-28 | 2008-12-30 | Ле Лаборатуар Сервье | Новые многократно замещённые соединения 1,1-пиридиламиноциклопропанамина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат |
| RU2440115C2 (ru) * | 2009-11-19 | 2012-01-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фармвинг" | Комбинированные лекарственные препараты, состоящие из солей 2-этил-3-(n, n-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина с органическими и неорганическими кислотами и янтарной кислоты, обладающие антигипоксической, антиамнестической и противосудорожной активностью |
| RU2504375C1 (ru) * | 2012-05-23 | 2014-01-20 | Галина Викторовна Сукоян | Фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с эндотелиальной дисфункцией |
-
1993
- 1993-10-13 RU RU93047528A patent/RU2095350C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Авторское свидетельство СССР N 990226, кл.A 61K 31/44, 1983. Чернобаева Г.Н. и др. Антигипоксические эффекты некоторых производных 3-оксипиридинов. Итоги науки и техники. Серия: Фармакология, Химио-терапевтические средства. Т. 27. Антигипоксанты / Под ред. Л.Д.Лукьяновой - М.: 1991, с.26 - 39. * |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2144822C1 (ru) * | 1998-03-24 | 2000-01-27 | Сернов Лев Николаевич | Противоишемическое и антиатеросклеротическое лекарственное средство |
| RU2210568C1 (ru) * | 2001-12-14 | 2003-08-20 | Промоненков Виктор Кириллович | Способ получения производных 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина |
| RU2211833C1 (ru) * | 2001-12-14 | 2003-09-10 | Промоненков Виктор Кириллович | Способ получения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина |
| RU2281095C2 (ru) * | 2003-12-05 | 2006-08-10 | Российская военно-медицинская академия им. С.М. Кирова | ПРИМЕНЕНИЕ ГИДРОБРОМИДА 2-АМИНО-4-АЦЕТИЛТИАЗОЛО[5,4-b]ИНДОЛА ДЛЯ ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА ОТ ВОЗДЕЙСТВИЯ ГЕМИЧЕСКОЙ И ГИПЕРКАПНИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ |
| EA011126B1 (ru) * | 2005-07-28 | 2008-12-30 | Ле Лаборатуар Сервье | Новые многократно замещённые соединения 1,1-пиридилоксициклопропанамина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат |
| EA011124B1 (ru) * | 2005-07-28 | 2008-12-30 | Ле Лаборатуар Сервье | Новые многократно замещённые соединения 1,1-пиридиламиноциклопропанамина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат |
| RU2335285C2 (ru) * | 2005-12-01 | 2008-10-10 | ГОУ ВПО Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова | ПРИМЕНЕНИЕ 7-БРОМ-4-АЦЕТИЛИМИДАЗО[4,5-b]ИНДОЛ-2-ТИОНА ДЛЯ ЗАЩИТЫ ОТ ГИПОБАРИЧЕСКОЙ И ГИПЕРКАПНИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ |
| RU2335286C2 (ru) * | 2005-12-01 | 2008-10-10 | ГОУ ВПО Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова | ПРИМЕНЕНИЕ 4-АЦЕТИЛ-7-БРОМ-8б-ГИДРОКСИ-3а,8б-ДИГИДРОИМИДАЗО[4,5-b]ИНДОЛ-2-ТИОНА ДЛЯ ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА ОТ ВОЗДЕЙСТВИЯ ГИПОБАРИЧЕСКОЙ И ГЕМИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ |
| RU2440115C2 (ru) * | 2009-11-19 | 2012-01-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фармвинг" | Комбинированные лекарственные препараты, состоящие из солей 2-этил-3-(n, n-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина с органическими и неорганическими кислотами и янтарной кислоты, обладающие антигипоксической, антиамнестической и противосудорожной активностью |
| RU2504375C1 (ru) * | 2012-05-23 | 2014-01-20 | Галина Викторовна Сукоян | Фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с эндотелиальной дисфункцией |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2095350C1 (ru) | 3-(n,n-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат, обладающий антигипоксической активностью | |
| DE3212882C2 (ru) | ||
| JPS60501409A (ja) | ポリヒドロキシ安息香酸誘導体 | |
| RU2258700C1 (ru) | Четвертичное аммониевое производное лидокаина, обладающее противоаритмической активностью и способ его получения | |
| KR100406736B1 (ko) | 나프토퀴논계 화합물을 포함하는 항암제 | |
| RU2418580C1 (ru) | Цинксодержащий антидот отравления этанолом и способ лечения с его использованием | |
| EP0923932B1 (en) | Composition containing antitumor agent | |
| FI70218B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-substituerade tetrahydropyrrolo(1,2-a)pyrimidiner | |
| CN109776466A (zh) | 苯甲酸类化合物及其制备方法和应用 | |
| US5153219A (en) | Thiocarbamate sulfoxide composition for deterring ethanol ingestion | |
| RU2476424C1 (ru) | N-(3-хлор-4-пропилоксифенил)-3,5-дихлорсалициламид, обладающий антигельминтной активностью | |
| US4094988A (en) | Method of treating gastric ulcers using 5,6-dihydro-1,4-dithiinoxides | |
| DE69314794T2 (de) | Komplex von 2-aminäthansulfonsäure und zink | |
| US10307424B2 (en) | Drug with hepatoprotective activity | |
| CH641797A5 (fr) | Thiophenecarboxamidoalkylmercaptans, utiles notamment comme mucolytiques, et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| FI70705B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verkandedekahydrokinolinolderivat | |
| US3234220A (en) | Tasteless n-(5-nitrofurfurylidene)-1-aminohydantoin salts | |
| US11976076B1 (en) | Substituted 7,8-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidines as anti-tubercular agents | |
| US11958857B1 (en) | 5-(1H-indol-3-yl)-1,3-substitutedpyrimido[4,5-d]pyrimidine-2,4,7(1H,3H,8H)-trione as anticancer agents | |
| EP0433526A1 (de) | Mittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere von Arrythmien | |
| RU2131247C1 (ru) | Фармацевтическая композиция и производные l-аминокислот, обладающие гепатопротекторным действием | |
| NO159588B (no) | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive 5-okso-2-pyrrolidin-propansyrederivater. | |
| CA2247329C (en) | Composition containing antitumor agent | |
| DE2734808C2 (de) | Arzneimittel zur Behandlung von Polyarthritis | |
| FI63015B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva di-n-propylmetylaminderivat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20081117 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20100727 |