KR100406736B1 - 나프토퀴논계 화합물을 포함하는 항암제 - Google Patents
나프토퀴논계 화합물을 포함하는 항암제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 나프토퀴논계 화합물을 포함하는 항암제에 관한 것으로 하기 화학식 1 및 하기 화학식 2로 표기되는 나프토퀴논계 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 항암제는 독성이 적으면서도 뛰어난 항암 효과가 있다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 하이드록시, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이고;
R2는 수소, 하이드록시, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이고;
R3은 수소, 하이드록시, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이고;
R4는 수소, 하이드록시, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이고;
R5는 수소, 하이드록시, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이다.
[화학식 2]
상기 화학식 2에서,
R1은 수소, 하이드록시, 아민, 카르복시산, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이고;
R2는 수소, 하이드록시, 아민, 카르복시산, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이고;
R3은 수소, 하이드록시, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이고;
R4는 수소, 하이드록시, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이고;
R5는 수소, 하이드록시, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이다.
Description
[발명이 속하는 기술분야]
본 발명은 나프토퀴논계 화합물을 포함하는 항암제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 독성이 적으면서도 뛰어난 항암 효과가 있는 하기 화학식 1 및 하기 화학식 2로 표기되는 나프토퀴논계 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 항암제에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 하이드록시, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이고;
R2는 수소, 하이드록시, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이고;
R3은 수소, 하이드록시, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이고;
R4는 수소, 하이드록시, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이고;
R5는 수소, 하이드록시, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이다.
[화학식 2]
상기 화학식 2에서,
R1은 수소, 하이드록시, 아민, 카르복시산, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이고;
R2는 수소, 하이드록시, 아민, 카르복시산, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이고;
R3은 수소, 하이드록시, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이고;
R4는 수소, 하이드록시, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이고;
R5는 수소, 하이드록시, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이다.
[종래기술]
일반적으로 종양은 크게 악성종양과 양성종양으로 구분할 수 있는데 특히 악성종양의 일종인 암은 현대의학이 해결해야 할 중요한 질병 중에 하나이다. 국내에서도 암의 발생빈도는 해마다 증가하고 있으며 우리 나라의 가장 높은 사망 원인으로 보고되고 있다. 따라서 암 치료를 위한 다각적 치료방법의 개발이 시급히 요망되고 있다.
현재 악성종양을 치료하는데 있어서는 수술요법, 방사선 치료 등의 국소요법과 화학요법 및 면역요법 등의 전신요법이 이용되고 있다. 이들 중 화학요법은 위장, 간 및 폐 등을 위하여 각종장기에 원발성으로 발생하는 고형종양 등과 각종 혈액암, 종양의 전이시 국소요법의 보조 약물로서 또는 단독요법으로 각종 암의 치료에 많이 사용되고 있다.
암에 대한 연구가 많은 학자들에 의해 여러 관점에서 수행되어 5-플루로로우라실 (5-Fluorouracil), 메토트렉세이트 (Methotrexate), 푸르트라풀 (Frutraful), 시스플라틴(Cisplatin) 등 여러 가지 항암제가 개발되었을 뿐만 아니라 현재도 새로운 항암제 개발에 대한 연구가 계속되고 있으나, 아직 완전히 안전하게 치유할 수 있는 제제는 개발되어있지 않은 상태이며 그 동안 화학요법제, 물리치료제 및 면역증강제 등의 사용으로 대치하고자 하는 노력을 기울여왔다. 그러나 화학요법제의 사용에 의한 암세포의 직접 파괴 및 방사선을 이용한 암세포의 파괴 등의 물리적인 치료는 암세포 이외의 정상세포의 손상이라는 부작용이 발생하는 문제점이 대두된다.
현재 개발된 대부분의 항암제는 암세포와 정상세포 모두에 대하여 독성을 나타내어 여러 가지 부작용이 유발될 뿐만 아니라 기존약제에 내성을 보이는 세포가 잔존하여 기대하는 암 치료에 실효를 거두지 못하고 있는 실정이다.
따라서 점점 독성이 적고 효과가 탁월한 새로운 항암제를 개발하고자 하는 관심이 높아지고 있다. 최근에는 천연물에서 분리된 화합물로부터 다양한 유도체를 합성하여 항암제를 개발하려는 연구가 진행 중에 있으며 그 중에서도 세스퀴터핀(sesquiterpene)계의 화합물을 이용한 항암제 개발 연구가 활발히 진행되고 있다.
식물에서 분리된 나프토퀴논계 화합물 중에서 만소논(mansonone) 계열의 화합물은 서아프리카에 서식하는 만소니아 알티시마(Mansonia altissima)라는 식물로부터 분리되어 구조 규명이 되었고(Marini-Bettolo, G.B.; Casinovi, C.G.; Galeffi, C. Tetrahedron Lett. 1965, 4857,; TanaKa, N.; Yasue, M.; Imamura, H. Tetrahedron Lett. 1966. 2767), 1986년 베스트(Wayne M. Best; Dieter Wege; Aust. J. Chem. 1986, 39, 647-666)에 의해 전합성이 보고되었다. 또한 상기의 만소논계열의 화합물은 1996년 울무스 다비디아나(Ulmus davidiana)라는 식물에서도 분리되어 항산화 효과에 대한 연구가 보고되었다(Kim, J.P.; Kim, W.G.; Koshio, H.; Jung, J.; Yoo, I.D. Phytochemistry. 1996 43, 425-430 1996). 또한 1997년에는 느릅나무과 식물에서 분리된 만소논에프를 주성분으로 하는 항균제에 대한 특허가 출원되었다(대한민국특허 특허출원 제 1997-003026호). 그러나 아직까지 상기의 나프토퀴논계 화합물이 항암 효과가 있다는 보고는 없었다.
본 발명은 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여 독성이 적으면서도 항암 효과가 뛰어난 항암제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1로 표기되는 나프토퀴논계 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 항암제를 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 하이드록시, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이고;
R2는 수소, 하이드록시, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이고;
R3은 수소, 하이드록시, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이고;
R4는 수소, 하이드록시, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이고;
R5는 수소, 하이드록시, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이다.
또한 본 발명은 하기 화학식 2로 표기되는 나프토퀴논계 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 항암제를 제공한다.
[화학식 2]
상기 화학식 2에서,
R1은 수소, 하이드록시, 아민, 카르복시산, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이고;
R2는 수소, 하이드록시, 아민, 카르복시산, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이고;
R3은 수소, 하이드록시, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이고;
R4는 수소, 하이드록시, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이고;
R5는 수소, 하이드록시, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명자들은 기존 항암제와 비교하여 독성이 적고 항암 효과가 뛰어난 항암제를 개발하고자 광범위한 세스퀴터핀(sesquiterpene)계의 화합물과 그 유도체를 대상으로 연구를 거듭한 결과, 상기 화학식 1 및 화학식 2의 나프토퀴논계 화합물인 나프토퀴논 유도체와 만소논 계열의 화합물이 독성이 적으면서도 항암 효과가 뛰어난 것을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 나프토퀴논계 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다. 또한 본 발명의 항암제는 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 나프토퀴논계 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 무독성 염과 용매화물 또는 이들의 이성체를 포함한다. 바람직하게는 상기 나프토퀴논계 화합물 중에서도
상기 화학식 1의
R1이 수소 또는 하이드록시이고;
R2는 수소 또는 C1- C5알킬이고;
R3은 수소 또는 하이드록시이고;
R4는 수소, 하이드록시, C2- C5알켄, C1- C5알콕시, C1- C5에스테르 또는 C1- C5알킬이고;
R5는 수소, 하이드록시, C1- C5알킬 또는 C1- C5알콕시인 것이 좋다.
더욱 바람직하기로는 상기 나프토퀴논계 화합물이
상기 화학식 1의
R1은 수소 또는 하이드록시이고;
R2는 메틸이고;
R3은 수소이고;
R4는 C1- C5알킬, C1- C5에스테르 또는 C1- C5알콕시이고;
R5는 C1- C5알킬인 것이 좋다.
또한 상기 화학식 2의 나프토퀴논계 화합물인 경우에는
R1은 수소, 하이드록시, 아민, 2차 아민, 3차 아민, 카르복시산, C1- C5알콕시, C1- C5알킬, C1- C5에스테르 또는 C2- C5알켄이고;
R2는 수소, 하이드록시, 아민, 2차 아민, 3차 아민, 카르복시산, C1- C5알콕시, C1- C5알킬, C1- C5에스테르 또는 C2- C5알켄이고;
R3은 수소, 하이드록시;
R4는 수소, 하이드록시, C1- C5알킬 또는 C1- C5알콕시이고;
R5는 수소, 하이드록시, C1- C5알킬 또는 C1- C5알콕시인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서 나프토퀴논계 화합물을 포함하는 항암제는 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 유도체를 유효성분으로 포함하는 것이면 어떠한 제형으로도 제조가 가능하다. 예를 들면, 본 발명의 항암제는 정제, 캅셀제, 수액제, 과립제 또는 환제 등의 형태로 제조될 수 있으며, 경구용, 주사용 또는 국부 도포용 등으로 적용할 수 있다.
본 발명에서 나프토퀴논계 화합물을 포함하는 항암제는 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표기되는 나프토퀴논계 화합물을 0.01 내지 50 중량% 함유하는 것이 바람직하며, 보다 적절하기로는 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표기되는 나프토퀴논계 화합물을 0.1 내지 5 중량% 함유하는 것이 바람직하다.
또한 본 발명에서 사용되는 나프토퀴논계 화합물은 천연물로부터 분리할 수도 있으나 합성을 통해서도 제조할 수 있으며, 합성의 예는 하기 실시예에서 구체적으로 기술한다.
또한 본 발명의 항암제는 독성이 매우 적으면서도 특히 폐암, 대장암, 난소암 및 피부암에 대하여 그 효과가 뛰어나다.
이하 본 발명의 실시예를 기재한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로서 본 발명이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 3,6,9-트리메틸-2,3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논의 제조
본 발명의 항암제에 사용되는 나프토퀴논계 화합물인 3,6,9-트리메틸-2,3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논(3,6,9-trimethyl-2,3-dihydronaphtho [1,8-b,c]pyran-7,8-quinone(일명 "만소논이(masonone E)"라고 명명되기도 한다)를 공지의 방법(Wayne M. Best; Dieter Wege; Aust. J. Chem. 1986, 39, 647-666)에따라 제조하였다. 본 실시예에서는 하기 반응식 1과 같이 합성을 통해 제조하였다.
[반응식 1]
[3]번 화합물인 3,6,9-트리메틸-2,3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란-3-올 500 mg을 메탄올 120 ml에 녹이고 진한염산 5 방울을 적가한 후 10 % 팔라듐이 포함된 활성탄 20 mg을 가하여 30 분간 수소화한 후, 촉매는 여과하여 제거하였다. 남아있는 용액은 물과 에테르로 분획을 하고 에테르층을 5 % 소듐카보네이트용액, 증류수와 브라인으로 세척하고 건조하여 [4]번 화합물 280 mg을 얻었다. 상기의 [4]번 화합물 200 mg을 아세틱언하이드라이드 10 ml에 녹인 후 질산구리삼수화물 340 mg을 가하고 상온에서 10 분간 교반하였다. 10 분간 교반 후 용액을 아이스베스 상에서 아세틱언하이드라이드가 완전히 가수분해가 될 때까지 교반하였다. 상기의 혼합물을 에테르로 추출하고, 그 추출물을 5 % 소듐카보네이트용액, 증류수와 브라인으로 세척하고 건조하여 주황색의 니트로화합물 [5]를 180 mg을 얻었다. 상기의 니트로화합물 [5] 100 mg을 메탄올 100 ml에 녹이고, 10 % 팔라듐이 포함된 활성탄 20 mg을 가하여 30 분간 수소화한 후, 촉매는 여과하여 제거하고 여액을 농축 건조하여 아민화합물 [6]을 얻었다. 계속해서 상기 아민화합물 [6]을 아세톤 6 ml에 녹인 후, 프레미의 염 340 mg을 녹인 0.06 M 소듐포스페이트모노베이직용액 40 ml을 가하고 20 분간 상온에서 교반하였다. 상기의 반응물을 클로로포름으로 추출 농축한 후, 노르말헥산과 에틸아세테이트 혼합용매 조건으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 주황색 분말상태인 [7]번 화합물, 즉, 3,6,9-트리메틸-2,3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논 50 mg을 얻었다.
[실시예 2] 3-하이드록시-3,6,9-트리메틸-2,3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논의 제조
3-하이드록시-3,6,9-트리메틸-2,3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논(3-hydroxy-3,6,9-trimethyl-2,3-dihydronaphtho[1,8-b,c]pyran- 7,8-quinone)은 만소논아이(masonone I)라고 명명되기도 하며 본 실시예에서는 하기 반응식 2를 통해 제조하였다.
[반응식 2]
상기의 실시예 1에서 [3]번 화합물인 3-하이드록시-3,6,9-트리메틸-2,3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란-3-올 200 mg을 아세틱언하이드라이드 20 ml에 녹인 후, 질산구리삼수화물 360 mg을 가하고 상온에서 15 분간 교반하였다. 15 분간 교반 후 용액을 아이스베스 상에서 아세틱언하이드라이드가 완전히 가수분해가 될 때까지 교반하였다. 상기의 혼합물을 에테르로 추출하고, 그 추출물을 포화소듐카보네이트용액, 증류수와 브라인으로 세척하고 건조하여 주황색의 니트로화합물 [8] 260 mg을 얻었다. 상기의 니트로화합물 [8] 200 mg을 메탄올 70 ml에 녹이고, 5 % 팔라듐이 포함된 활성탄 80 mg을 가하여 30 분간 수소화한 후, 촉매는 여과하여 제거하고 여액을 농축 건조하여 아민화합물 [9]를 얻었다. 계속해서 상기 아민화합물 [9]를 아세톤 14 ml에 녹인 후, 프레미의염 800 mg을 녹인 0.06 M 소듐포스페이트모노베이직용액 80 ml을 가하고 30분간 상온에서 교반하였다. 상기의 반응물을 클로로포름으로 추출 농축한 후, 메탄올 클로로포름 혼합용매 조건으로 실리카겔칼럼 크로마토그래피를 실시하여 주황색 분말상태인 [10]번 화합물, 즉, 3-하이드록시-3,6,9-트리메틸-2,3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논 160 mg을 얻었다.
[실시예 3] 3,6,9-트리메틸나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논의 제조
상기의 3,6,9-트리메틸-나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논 (3,6,9-tri methyl-naphtho[1,8-b,c]pyran-7,8-quinone)은 만소논에프(masonone F)라고 명명되기도 하며 본 발명에서는 하기 반응식 3을 통해 제조하였다.
[반응식 3]
상기 실시예 2에서 [10]번 화합물인 3-하이드록시-3,6,9-트리메틸-2,3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란 100 mg을 황산 4 ml을 포함한 에탄올 80 ml에서 30 분간 리플럭스하였다. 반응물을 증류수에 넣고 클로로포름을 사용하여 추출한 후 건조하였다. 건조된 클로로포름추출물은 메탄올과 클로로포름의 혼합용매를 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 보라색의 분말형태인 [11]번 화합물, 즉, 3,6,9-트리메틸-나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논 40 mg을 얻었다.
[실시예 4] 3-하이드록시-6,9-디메틸-3-(4-메틸펜트-3-에닐)-2,3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논의 제조
3-하이드록시-6,9-디메틸-3-(4-메틸펜트-3-에닐)-2,3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논(3-hydroxy-6,9-dimethyl-3-(4-methylpent-3-enyl)-2,3 dihydro naphtho[1,8-b,c]pyran-7,8-quinone)은 하기 반응식 4를 통하여 제조하였다.
[반응식 4]
상기의 [12]번 아민화합물 100 mg을 10 ml의 아세톤에 녹인 후, 프레미의염 400 mg을 포함한 0.06 M 소듐포스페이트모노베이직 50 ml을 적가하였다. 혼합용액을 45 분간 교반한 후, 반응물을 클로로포름으로 추출 농축한 후, 클로로포름 용매조건으로 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 실시하여 주황색 분말상태인 [13]번 화합물 즉, 3-하이드록시-6,9-디메틸-3-(4-메틸펜트-3-에닐)-2,3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논 60 mg을 얻었다.
[실시예 5] 3-메틸나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논의 제조
3-메틸나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논(3-methylnaphtho[1,8-b,c] pyran-7,8-quinone)은 하기 반응식 5와 같이 합성을 통해 제조하였다.
[반응식 5]
상기의 [14]번 화합물인 1-나프톨(2 g, 13.9 mmol)을 디클로로메탄에 녹인 후 3급부틸아민(0.148 ml, 1.39 mmol)을 넣고 0 ℃에서 질소-브로모석시니미드(2.47 g, 13.9 mmol)를 소량씩 가하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 진한 황산 수용액으로 2회 세척한 다음 무수황산마그네슘으로 건조, 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 에틸 아세테이트:헥산(1:20)으로 관 크로마토그래피하여 노란색 결정의 브로모나프톨 1.34 g을 얻었다. 브로모나프톨 (1.34 g, 6.26 mmol)과 포타슘카보네이트(1.04 g, 7.52 mmol)에 아세톤 10 ml을 가해 녹인 후 메틸브로모아세테이트(0.739 ml, 7.52 mmol)를 가하고, 2시간 동안 환류하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음 감압 농축하여 얻은 잔사를 에틸 아세테이트:헥산(1:20)으로 관 크로마토그래피하여 무색의 고체로 [15]번 화합물인 메틸(2-브로모-1-나프틸옥시)아세테이트(1.66 g)를 얻었다. 계속해서, 상기 [15]번 화합물 1.66 g(5.63 mmol)을 용매(테트라히드로퓨란:물=1:1) 10 ml에 넣고리튬히드록사이드 모노히드레이트(283 mg, 6.76 mmol)을 가한 후 실온에서 15분간 교반하였다. 반응혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 1 노르말-염산으로 산성화한 다음 물, 포화식염수로 세척하였다. 무수황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하여 얻은 잔사를 건조시킨 후 벤젠에 다시 녹이고 옥살릴클로라이드(1 ml, 11.5 mmol)를 천천히 주가한 다음 1시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 감압농축하고 건조시킨 후 트리클로로알루미늄(825 mg, 6.19 mmol)의 디클로로메탄용액에 0 ℃에서 천천히 적가하여 결정화하였다. 얻어진 잔류물을 에틸아세테이트:헥산(1:20)으로 관 크로마토그래피하여 주황색의 고체로 [16]번 화합물인 9-브로모-나프토[1,8-비씨]피란-3(2수소)-온(962 mg)을 얻었다. 계속해서 상기 [16]번 화합물(960 mg, 3.65 mmol)을 에테르에 녹인 후 메틸마그네슘요오드(1.46 ml, 4.38 mmol)를 실온에서 천천히 적가한 후 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응물을 에틸아세테이트:헥산(1:5)으로 관크로마토그래피하여 노란색 오일(589 mg)을 얻었다. 계속해서 노란색 오일(589 mg, 2.19 mmol)을 무수초산(5 ml)에 녹이고 질산구리삼수화물(451 mg, 2.41 mmol)을 가한 후 상온에서 15분간 교반하고 물(10 ml)을 가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 소듐바이카보네이트 포화수용액, 물, 포화식염수로 세척하였다. 무수황산마그네슘으로 건조, 감압농축하여 얻은 잔사를 에틸아세테이트:헥사(1:2)으로 관크로마토그래피하여 [17]번 화합물인 9-브로모-7-니트로-3-메틸-2,3-디하이드로나프톨[1,8-비씨]피란-3올(412 mg)을 얻었다. 계속해서 [17]번 화합물(12.1 mg, 0.0375 mmol)을 메탄올(2 ml)에 녹이고, 암모늄 포르메이트(9.45 mg, 0.15 mmol)과 10 % 팔라듐/카본 촉매량을 넣고, 실온에서 20분 교반 후 셀라이트 여과하고 감압농축하였다. 남은 잔사를 아세톤에 녹이고 0.06 M 소듐포스페이트모노베이직용액에 녹인 프레미의 염(258 mg, 0.962 mmol)를 적가하고 30분 교반하였다. 반응혼합물을 클로로포름으로 추출하고 유기층을 물, 포화식염수로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조, 감압 증류하여 얻어진 잔사를 클로로포름:메탄올(49:1)로 관크로마토그래피하여 황색 고체로 [18]번 화합물인 3-메틸-3-히드록시디히드로나프톨[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논(5.09 mg)을 얻었다. 계속해서 상기 [18]번 화합물(3.5 mg, 0.0151 mmol)을 무수벤젠으로 녹이고 버지스시약 (Burgess' reagent, 7.19 mg, 0.032 mmol)의 벤젠용액을 적가하고 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후 잔사를 클로로포름으로 희석하고, 물, 포화식염수로 세척하였다. 무수황산마그네슘으로 건조, 감압농축하여 얻은 잔사를 클로로포름:메탄올(1:49)으로 관크로마토그래피하여 진한 보라색 고체로 [19번] 화합물인 3-메틸나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논(1.37 mg)을 얻었다.
[실시예 6] 나프토퀴논계 화합물을 주성분으로 하는 항암제의 제조
본 발명에 있어 나프토퀴논계 화합물을 주성분으로 하는 항암제는 나프토퀴논계 화합물을 유효 성분으로 포함하는 것이면 어떠한 제형으로도 제조가 가능하다. 예를 들면, 정제, 캅셀제, 수액제, 과립제, 환제 등으로하여 경구용, 주사용, 국수 도포용 등으로 제조할 수 있다. 본 실시예에서 제조한 항암제는 상기 실시예 1에서 제조한 나프토퀴논계 화합물을 사용하였다.
하기 표 1은 수액제를 제조한 제조예이다. 제조방법은 하기 표 1의 성분들을 혼합 후 여과하였다. 단위는 중량%이다.
[표 1]
| 예시처방 | 1 | 2 | 3 |
| 벤조일알코올 | 3 % | 3 % | 3 % |
| 프로필렌글리콜 | 10 % | 10 % | 10 % |
| 글리세린 | 10 % | 10 % | 10 % |
| 생리식염수 | 적량 | 적량 | 적량 |
| 나프토퀴논계화합물 | 0.01 % | 1 % | 50 % |
| 합계 | 100 % | 100 % | 100 % |
하기 표 2는 정제를 제조한 제조예이다. 제조방법은 하기 표 2의 성분들을 혼합 후 과립상으로 만든 후 정제화 하였다. 단위는 중량%이다.
[표 2]
| 예시처방 | 1 | 2 | 3 |
| 락토오스 | 10 % | 10 % | 10 % |
| 전분 | 7 % | 7 % | 7 % |
| 카르복시메칠셀룰로오스나트륨 | 3 % | 3 % | 3 % |
| 정제수 | 적량 | 적량 | 적량 |
| 라우릴황산나트륨 | 0.2 % | 0.2 % | 0.2 % |
| 프리젤라티나이즈드전분 | 3 % | 3 % | 3 % |
| 나프토퀴논계화합물 | 1 % | 10 % | 50 % |
| 합계 | 100 % | 100 % | 100 % |
[실험 1] 나프토퀴논계 화합물의 항암 효과 측정
상기 실시예 1 내지 5의 방법으로 얻은 나프토퀴논계 화합물의 항암 활성을 측정하기 위하여 사람의 암세포에 대한 세포독성능을 측정하였다. 이 때 사람의 암세포는 A549 (폐암), HCT15 (대장암), SK-OV-3 (난소암), SK-MEL-2 (피부암)를 사용하였다.
먼저 암세포를 37 ℃, 5 % CO2항온항습기에서 배양했으며, 이때 사용한 배지는 RPMI를 기본 배지로 하여 10 % 우태아 혈청을 첨가하였다. 세포독성능을 측정하기 위하여 대수 증식기에 있는 암세포를 96-웰 플레이트의 한 웰당 2 x 104- 5 x104세포가 되도록 분주하여 24 시간 배양한 후, 나프토퀴논계 화합물을 단계별로 희석한 시료 용액을 가하여 72 시간 배양하였다. 배양된 플레이트의 각 웰에 생리식염수에 5 mg/ml 농도로 녹인 MTT 반응액을 20 ㎕를 첨가하여 4시간 동안 배양한 후, 형성된 포르마잔 (formazan) 결정을 다이메틸설폭사이드(DMSO)로 용해시켜 540 nm의 파장에서 각 웰의 흡광도를 측정함으로써 생존 세포수를 측정하였다. 세포를 포함하지 않는 배지만 함유된 웰의 흡광도를 0 %, 시료를 가하지 않은 웰의 흡광도를 100 %로 하였을 때 50 %의 흡광도를 나타내는 농도를 각 항암제의 IC50값으로 계산하여 하기 표 3에 나타내었다.
[표 3]
| 실시예 | 암세포주 종류별 IC50 (㎍/㎖) | |||
| A549 | SK-OV3 | HCT15 | SK-MEL-2 | |
| 3,6,9-트리메틸-2,3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논 | 0.22 | 0.18 | 0.19 | 0.22 |
| 3-하이드록시-3,6,9-트리메틸-2,3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논 | 0.36 | 0.48 | 0.97 | 1.84 |
| 3,6,9-트리메틸나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논 | 0.21 | 0.15 | 0.12 | 0.13 |
| 3-하이드록시-6,9-디메틸-3-(4-메틸펜트-3-에닐)-2,3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논 | 3.45 | 4.17 | 3.58 | 2.23 |
| 3-메틸나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논 | 0.02 | 0.001 | 0.005 | 0.002 |
상기 표 3에서 나타나는 바와 같이 나프토퀴논계 화합물의 암세포에대한 세포독성능은 각각의 암세포에 대하여 약 0.001 내지 4.17 ㎍/ml 정도로 강한 항암활성을 나타내었다. 따라서 본발명의 나프토퀴논계 화합물을 이용한 항암제는 암치료에 매우 유용하게 사용될 수 있다고 기대된다.
[실험 2] 나프토퀴논유도체의 안전성 시험
본 발명에 따르는 나프토퀴논계 화합물의 안전성을 시험하기 위하여 약물의 급성독성을 나타내는 지표가 되는 중요한 의미가 있는 수치로서 LD50(실험동물의 50 %를 치사시키는 양)치를 테스트하였다.
상기 실시예 1 내지 4에 따라 얻은 나프토퀴논계 화합물을 체중 1 kg당 0.01 내지 1 g의 시료를 생리식염수에 현탁하여, 각 군당 정상 ICR 마우스 (암, 19 ±1 g) 10 마리에 5 일간 농도별로 경구 투여하였다. 결과는 하기 표 4에 기재하였다.
[표 4]
| 시료 용량(g/kg) | (사망율, %) | ||||
| 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | 실시예 5 | |
| 0.05 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0.1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0.15 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0.2 | 0 | 10 | 0 | 20 | 0 |
| LD50 | 0.2 g/kg | 0.2 g/kg | 0.2 g/kg | 0.2 g/kg | 0.2 g/kg |
상기 표 4에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따르는 나프토퀴논계 화합물의 LD50치는 체중 1 kg 당 0.2 g 이상이며, 따라서 인체에는 상당히 안전한 것을 알 수 있었다. 즉, 본 발명에 따르는 나프토퀴논계 화합물은 독성이 거의 없이 안전하게 투여될 수 있는 것임을 명백히 알 수 있다.
또한 상기 시료에 의한 시험기간 중 실험동물의 이상행동이나, 시료 투여 후 30 일 경과 시점에서 주요 장기간에 대한 특이한 이상 현상은 관찰되지 않았다. 이상의 안전성 시험 결과 상기의 나프토퀴논계 화합물이 생체에 극히 안전한 물질임을 입증한다.
상기에서 살펴본 바와 같이 나프토퀴논계 화합물은 사람의 암세포에 대한 세포독성능이 뛰어나고 인체에는 상당히 안전한 것을 알 수 있으며, 본 발명의 나프토퀴논계 화합물을 포함하는 항암제는 독성이 적으면서도 뛰어난 항암 효과가 입증되는 바 암 치료에 획기적인 역할을 할 것으로 기대된다.
Claims (6)
- 하기 화학식 1로 표기되는 나프토퀴논계 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 항암제:[화학식 1]상기 화학식 1에서,R1은 수소, 하이드록시, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이고;R2는 수소, 하이드록시, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이고;R3은 수소, 하이드록시, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이고;R4는 수소, 하이드록시, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이고;R5는 수소, 하이드록시, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이다.
- 하기 화학식 2로 표기되는 나프토퀴논계 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 항암제:[화학식 2]상기 화학식 2에서,R1은 수소, 하이드록시, 아민, 카르복시산, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이고;R2는 수소, 하이드록시, 아민, 카르복시산, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이고;R3은 수소, 하이드록시, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이고;R4는 수소, 하이드록시, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이고;R5는 수소, 하이드록시, C1- C10알콕시, C1- C10알킬, C1- C10에스테르 또는 C2- C10알켄이다.
- 제 1항에 있어서, 상기 나프토퀴논계 화합물은R1이 수소 또는 하이드록시이고;R2는 수소 또는 C1- C5알킬이고;R3은 수소 또는 하이드록시이고;R4는 수소, 하이드록시, C2- C5알켄, C1- C5알콕시, C1- C5에스테르 또는 C1- C5알킬이고;R5는 수소, 하이드록시, C1- C5알킬 또는 C1- C5알콕시인 것을 특징으로 하는 항암제.
- 제 2항에 있어서, 상기 나프토퀴논계 화합물은R1은 수소, 하이드록시, 아민, 카르복시산, C1- C5알콕시, C1- C5알킬, C1- C5에스테르 또는 C2- C5알켄이고;R2는 수소, 하이드록시, 아민, 카르복시산, C1- C5알콕시, C1- C5알킬, C1- C5에스테르 또는 C2- C5알켄이고;R3은 수소, 하이드록시;R4는 수소, 하이드록시, C1- C5알킬 또는 C1- C5알콕시이고;R5는 수소, 하이드록시, C1- C5알킬 또는 C1- C5알콕시인 것을 특징으로 하는 항암제.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 항암제는 상기 나프토퀴논계 화합물을 0.01 내지 50 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 항암제.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 항암제는 폐암, 대장암, 난소암 및 피부암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 암에 적용되는 것을 특징으로 하는 항암제.
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