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JP2003528144A - 頭痛治療のためのプロスタノイドｅｐ４受容体アンタゴニストの使用およびそのアンタゴニストについてのアッセイ - Google Patents

頭痛治療のためのプロスタノイドｅｐ４受容体アンタゴニストの使用およびそのアンタゴニストについてのアッセイ

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JP2003528144A
JP2003528144A JP2001570263A JP2001570263A JP2003528144A JP 2003528144 A JP2003528144 A JP 2003528144A JP 2001570263 A JP2001570263 A JP 2001570263A JP 2001570263 A JP2001570263 A JP 2001570263A JP 2003528144 A JP2003528144 A JP 2003528144A
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receptor
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carboxy
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コールマン，ロバート，アレクサンダー
ティルフォード，ニコラス
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ファーマジーン ラボラトリーズ リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、プロスタグランジンE2のEP4受容体のアンタゴニストを用いる、原発性頭痛障害（特に、片頭痛）の治療に関する。特定のEP4受容体アンタゴニストとして、式(I)のアゾール化合物 [式中、R1は、カルボキシで置換されている低級アルキルのような基であり；R2は、水素または低級アルキルであり；R3およびR4は、ハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；Ｑは、式(II)であり、ここで、-A1-は単結合または低級アルキレンであり、式(III)はシクロ基であり、-A3-は単結合または低級アルキレンであり；ＸはＯ、NHまたはＳである］またはその塩もしくは溶媒和物が含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は、ヒトおよびその他の哺乳動物における原発性頭痛障害または薬物誘
発性頭痛の治療方法、および原発性頭痛障害または薬物誘発性頭痛を治療するた
めの医薬の調製における化合物の使用に関する。
【０００２】発明の背景 片頭痛の痛みは、大脳血管系の血管の異常な拡張に起因するという見方が広く
浸透している。脳血管の拡張は、局所圧を誘発し、結果として局所性感覚経路の
活性化および痛みをもたらす。これは、その他の前述した原発性頭痛障害および
特定の薬物誘発性頭痛にも当てはまる。
【０００３】 片頭痛などの原発性頭痛障害の治療には、NSAID、麦角アルカロイド、および
アゴニスト（例えばスマトリプタン）またはアンタゴニスト（例えばケタンセリ
ン）のいずれかとして5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT)受容体の異なるサブタイ
プと相互作用する数種の化合物など、多くの薬物が使用されている。しかしなが
ら、5-HT受容体と相互作用する薬物のうち、5-HT1D受容体アゴニストとして記載
された化合物（例としてスマトリプタンが挙げられる）のクラスのみが、ある特
定の頭痛を軽減すると思われる。5-HT1D受容体アゴニストは、大脳血管系で血管
収縮を引き起こすことがよく知られており、そのことは血管拡張説を裏付ける[H
umphrey, P.P.A., Feniuk, W., Motevalian, M., Parsons A.A. および Whalley
, E.T., 「ヒト硬膜でのスマトリプタンの血管収縮作用(The vasoconstrictor a
ction of sumatriptan on human dura mater)」 「セロトニン：分子生物学、受
容体および機能的効果(Serotonin: Molecular Biology, Receptors and Functio
nal effects)」中、Fozard, J. および Saxena, P.R.編、Birkhauser Verlag, B
asel, 1991]。
【０００４】 強力な血管拡張剤であるEシリーズ（Iシリーズではない）プロスタノイドを片
頭痛患者に外因的に投与すると、片頭痛様症状が誘発されることが知られている
[Carlson, L.A., Ekelund, L.G. and Oro, L. (1986) Acta Med. Scand. 183, 4
23; Peatfield, R. (1981) Headache 32, 98-100]。月経時片頭痛におけるプロ
スタグランジンE2(PGE2)の血漿濃度は、片頭痛発作の疼痛期の間に顕著に増加す
る(Nattero, Gら、1989, Headache 29; 232-237)。同様に、片頭痛発作の間、片
頭痛患者に共通して唾液中のPGE2レベルの増加がみられた(Obach Tuca, Jら、19
89, Headache, 29; 498-501)。
【０００５】 この証拠は、NSAID（プロスタノイドの生合成を阻害することにより作用する
）の片頭痛発作の予防または軽減における有効性[Karachalios, G.N., Fotiadou
, A., Chrisikos, N., Karabetsos, A. およびKehagoiglou (1992) Headache 21 , 190; Hansen, P. (1994) Pharmacol. Toxicol. 75, Suppl. 2, 81-82]と共に
、この証明が、該疾患の病因にプロスタノイドが関与していることを裏付ける。
プロスタノイドの正確な役割は明らかではないが、局所性血管拡張作用、炎症作
用、および／または痛覚過敏作用の組合せに関わっていると考えられる。そのよ
うな作用と最も頻繁に関連しているプロスタノイドはPGE2である。
【０００６】 ヒト血小板でのアラキドン酸の活性代謝産物であるトロンボキサンA2 (TXA2)
は、強力に血管平滑筋を収縮して血小板を凝集する。化合物AH22921およびAH238
48(下記参照)並びに関連の化合物はTXA2の作用に拮抗し、それによって血小板の
凝集および気管支収縮を抑制する。かくして、これらの化合物はぜん息の治療に
おける使用、および心血管障害における抗血栓薬としての使用について特許請求
されている(英国特許第2,028,805号および米国特許第4,342,756号は、AH22921お
よびAH23848についてそれぞれ記載している)。これらの化合物は、次の構造：
【化５】 を有する。また、AH22921およびAH23848はどちらも、EP4受容体の遮断を介した
子ブタ伏在静脈のPGE2誘発性弛緩の弱いアンタゴニスト（pA2値は、それぞれ5.3
および5.4である）であることが示されている[Coleman, R.A., Grix, S.P., Hea
d, S.A., Louttit, J.B., Mallett, A.およびSheldrick, R.L.G. (1994) Prosta
glandins 47, 151-168; Coleman, R.A., Mallett, A.およびSheldrick, R.L.G.
(1995) Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research, 23 , 241-246]。しかし、その他のEP受容体サブタイプである、EP1、EP2およびEP 3 には効果がない。
【０００７】 非常に多くのPGE2アンタゴニストが知られている。PGE2アンタゴニストの例と
して、WO98/55468に開示されているようなオキサゾール誘導体、EP-A-0512399、
EP-A-0512400、EP-A-0539977、WO93/09104、WO93/13082、WO94/25456およびWO95
/12600に開示されているようなジベンゾオキサゼピン誘導体、US-A-5,344,991に
開示されているような1,2-ジアリールシクロペンテニル化合物、並びにWO99/474
97に開示されているようなカルボン酸およびアシルスルホンアミドがある。
【０００８】発明の開示 分離したヒト脳血管に対するいくつかのプロスタノイドの作用を調べて、他の
血管拡張プロスタノイドPGD2およびPGF2aはこれらの血管に何の作用も及ぼさな
いが、PGE2が複合的に作用することは予期せざる発見であった。PGE2は太い血管
（直径1mmより大）の収縮を引き起こすが、より重大なことは、片頭痛に伴う痛
みの状況下において、驚くべきことに、それが細い脳血管（直径1mmより小）の
強力な濃度関連弛緩を引き起こすことが見出されたことである。様々な薬理活性
物質の研究により、この弛緩作用はプロスタノイドEP4受容体を介していること
が分かった。さらに、ヒトの冠状動脈および肺動脈で行なった実験により、PGE2 にはこれらの組織においてこの拡張作用がないことが示された。従って、現在の
抗片頭痛薬による治療とは対照的に、EP4受容体アンタゴニストが重大な心血管
問題を引き起こすとは予想されない。
【０００９】 このように、ここに記載する本発明者らの知見は、PGE2による細い大脳動脈の
弛緩がEP4受容体を介するという新規な理論と一致する。従って、EP4受容体アン
タゴニスト（特に選択的EP4アンタゴニスト）は、このような動脈の弛緩を防ぐ
のに有効である。
【００１０】 それゆえ、この予期せざるPGE2の作用は片頭痛の痛みの原因であると考えられ
る。これらの細い大脳動脈への血流量の増加を防ぐことは、片頭痛および薬物誘
発性頭痛の治療において肯定的な関連を有する。このように、EP4受容体アンタ
ゴニスト（特に選択的EP4受容体アンタゴニスト）は、現行の治療法（特にNSAID
）に勝る利点を有する新規で有効な抗片頭痛薬を提供することができる。EP4受
容体アンタゴニストは、副作用がより少ないばかりでなく、NSAIDより高い効力
を示すであろう。なぜなら、NSAIDは内因性プロスタグランジンにより引き起こ
される大脳血管系に及ぼす有害な血管拡張作用および有益な血管収縮作用の両方
を排除するからである。これに対して、EP4受容体アンタゴニストは、有害な血
管拡張作用のみを抑制するはずである。
【００１１】 かくして、第一の態様において、本発明は、プロスタノイドEP4受容体におけ
るアンタゴニストとして作用する化合物およびそれらを含む医薬組成物の新規な
医学的使用に関する。特に、本発明は、このようなEP4受容体アンタゴニストの
、片頭痛などの原発性頭痛障害の治療方法における使用に関し、この治療方法は
、有効量のEP4受容体アンタゴニストまたはその製薬上許容される塩および／ま
たは溶媒和物を投与することを含む。
【００１２】 また、さらなる態様に従い、原発性頭痛障害または薬物誘発性頭痛を治療する
医薬の調製におけるEP4受容体アンタゴニストの使用も提供される。
【００１３】 EP4受容体を介した脳血管の拡張が原発性頭痛障害の誘発における主経路であ
るという驚くべき知見により、治療薬の同定および評価のための新規なアッセイ
法が提供される。
【００１４】 従って、本発明は、原発性頭痛障害または薬物誘発性頭痛を治療するための物
質についてのアッセイ法を提供する。このアッセイ法は、 （ａ）EP4受容体を用意し、 （ｂ）上記治療の可能性がある物質を上記受容体と接触させ、 （ｃ）該物質がEP4受容体と相互作用できるか否かを判定し、そして （ｄ）そのように相互作用する物質を、原発性頭痛障害または薬物誘発性頭痛の
治療物質として選択する、 ことを含む。
【００１５】詳細な説明 治療すべき障害 本明細書で用いる「原発性頭痛障害」とは、片頭痛、緊張型頭痛、群発性頭痛
、鎮痛剤反跳性頭痛、慢性発作性片側性頭痛、および血管障害に伴う頭痛を含む
。
【００１６】 １つの好ましい態様では、本発明は、片頭痛の治療および片頭痛を治療するた
めの物質のアッセイに関する。片頭痛の発作は、前兆を伴う片頭痛と前兆を伴わ
ない片頭痛とに分類される。診断基準は多少異なるものの、（薬物）治療は同じ
である。前兆を伴わない片頭痛は、４〜72時間続く発作が顕われる特発性で再発
性の頭痛障害として説明されており、この場合、頭痛は典型的には中等度〜激し
い強度の片側性、拍動性であり、日常的な身体活動により悪化し、悪心および明
るさや物音に対する不耐性を伴う。前兆を伴う片頭痛は、明らかに大脳皮質また
は脳幹に局所的な神経学的症状の発作を伴って顕われる特発性で再発性の障害と
して説明されており、通常は５〜20分間にわたり起こり、60分以上持続すること
はなく、片頭痛とその関連特徴があとに続くか、あるいはそれらを伴う。
【００１７】 薬物誘発性頭痛、特にエルゴタミンによって誘発される頭痛は、片頭痛の治療
においてよく起こる問題である。幾つかの症例の報告から、スマトリプタンなど
の新規なセロトニン作動性抗片頭痛薬でさえも、過剰使用や、それに続いて起こ
る薬物誘発性頭痛を引き起こす可能性があることが示唆される。
【００１８】EP 4 受容体アンタゴニスト 不明瞭さを避けるために、本明細書の文脈では、EP4受容体アンタゴニストと
は、EP4受容体においてアンタゴニスト活性（ヒトの単離された大脳血管のPGE2
誘導弛緩に対するアンタゴニスト活性を含み、特にその活性である）を示すあら
ゆる化合物、物質または混合物である。
【００１９】 本発明の上記の態様のいずれにおいても、EP4受容体アンタゴニストは、（ヒ
ト）EP4受容体におけるPGE2の活性を阻害する化学物質であり、より望ましくは
、EP4受容体結合部位について（好ましくは競合的様式で）PGE2またはあらゆる
他のEP4受容体リガンドと競合し、かつそれ自体はEP4受容体において何の活性も
示さない化学物質である。
【００２０】 １つの態様において、本発明は、原発性頭痛障害または薬物誘発性頭痛の治療
に用いる医薬を製造するための、AH22921（１）またはAH23848（２）またはそれ
らの製薬上許容される塩および／もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００２１】 別の態様において、本発明は、原発性頭痛障害または薬物誘発性頭痛の治療に
用いるための医薬を製造するための、下記式（Ｉ）のオキサゾール化合物または
その塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００２２】
【化６】 ［式中、 R1は、ヒドロキシ、保護カルボキシもしくはカルボキシで置換されている低級
アルキル；カルボキシ；保護カルボキシ；カルバモイル；複素環基；シアノ；ヒ
ドロキシ；ハロ（低級）アルキルスルホニルオキシ；ヒドロキシもしくはカルバ
モイルで置換されていてもよい低級アルコキシ；カルボキシ、保護カルボキシ、
カルバモイルもしくは複素環基で置換されているアリール；または保護カルボキ
シもしくは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいアミノであり、 R2は、水素または低級アルキルであり、 R3は、ハロゲンで置換されていてもよいアリールであり、 R4は、ハロゲンで置換されていてもよいアリールであり、 Qは、
【化７】 （式中、-A1-は単結合または低級アルキレンであり、 はシクロ（C5〜C9）アルカン、ビシクロ（C6〜C9）アルカンまたはビサイクル（
bicycle）（C5〜C9）アルカンであり、-A3-は単結合または低級アルキレンであ
る）であり、 ＸはO、NHまたはSである。］
【００２３】 式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことができ、したがって、そ
れらはエナンチオマーまたはジアステレオ異性体として存在できる。さらに、ア
ルケニル基を含む式（Ｉ）の特定の化合物は、cis-またはtrans-異性体として存
在できる。いずれの場合も、混合物および独立した別個の異性体が調製できる。
【００２４】 また、式（Ｉ）の化合物は、互変異性形態で存在することも可能であり、本発
明は、混合物および独立した個々の互変異性体の双方を含む。
【００２５】 式（Ｉ）の化合物およびその塩は、溶媒和物の形態であってもよく、これは本
発明の範囲に含まれる。溶媒和物としては、好ましくは水和物およびエタノール
付加物が挙げられる。
【００２６】 「低級」なる用語は、特に明記しない場合には、１〜６個の炭素原子を意味す
るものである。
【００２７】 「ハロ（低級）アルキルスルホニル」および「低級アルキルスルホニル」なる
用語における好適な「低級アルキル」および低級アルキル部分としては、１〜６
個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のもの、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、t-
ペンチル、ヘキシルなどを挙げることができ、好ましくは１〜４個の炭素原子を
有するものである。
【００２８】 好適な「低級アルキレン」としては、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または
分岐鎖のもの、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレンおよびヘキサメチレンを挙げることができ、好ましくは１〜３個の
炭素原子を有するものであり、さらに好ましくはメチレンである。
【００２９】 好適な「シクロ（Ｃ3〜Ｃ9）アルカン」としては、シクロプロパン、シクロペ
ンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなどを挙げることが
でき、好ましくは５〜７個の炭素原子を有するものである。
【００３０】 好適な「シクロ（Ｃ5〜Ｃ9）アルケン」としては、シクロペンテン、シクロヘ
キセン、シクロヘプテン、シクロオクテンなどを挙げることができ、好ましくは
５〜７個の炭素原子を有するものである。
【００３１】 好適な「ビシクロ（Ｃ5〜Ｃ9）アルカン」としては、ビシクロヘプタン（例え
ばビシクロ[2.2.1]ヘプタンなど）、ビシクロオクタン（例えばビシクロ[3.2.1]
オクタンなど）などを挙げることができる。
【００３２】 好適な「ビシクロ（Ｃ6〜Ｃ9）アルケン」としては、ビシクロヘプテン（例え
ばビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エンなど）、ビシクロオクテン（例えばビシクロ[3
.2.1]オクタ-2-エンなど）などを挙げることができる。
【００３３】 好適な「アリール」としては、フェニル、低級アルキルフェニル（例えばトリ
ル、エチルフェニル、プロピルフェニルなど）、ナフチルなどを挙げることがで
きる。
【００３４】 好適な「複素環基」としては、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択さ
れる少なくとも１つのヘテロ原子を含むものを挙げることができ、飽和または不
飽和の単環式または多環式の基を挙げることができ、好ましいものは、１〜４個
の窒素原子を含む３〜６員のヘテロ単環基などの複素環基、例えばピロリル、ピ
ロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、
ピリダジニル、トリアゾリル（例えば4H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1,2,3-トリア
ゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリルなど）、テトラゾリル（例えば1H-テトラゾリル
、2H-テトラゾリルなど）などであり、さらに好ましくはテトラゾリルである。
【００３５】 好適な「低級アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、t-ブトキシ、ペンチルオキシ、t-ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシなどを挙げることができ、好ましくはメトキシである
。
【００３６】 好適な「保護カルボキシ」としては、エステル化カルボキシなどを挙げること
ができる。
【００３７】 エステル化カルボキシのエステル部分の好適な例は、少なくとも１つの適切な
置換基を有していてもよい低級アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）な
どのものであり、例えば、低級アルカノイルオキシ（低級）アルキル（例えばア
セトキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、ピバロイルオ
キシメチルなど）；ハロ（低級）アルキル（例えば2-ヨードエチル、2,2,2-トリ
クロロエチルなど）；低級アルケニル（例えばビニル、アリルなど）；低級アル
キニル（例えばエチニル、プロピニルなど）；少なくとも１つの適切な置換基（
例えばベンジル、4-メトキシベンジル、4-ニトロベンジル、フェネチル、トリチ
ルなど）を有していてもよいアリール（低級）アルキル；少なくとも１つの適切
な置換基を有していてもよいアリール（例えばフェニル、トリル、4-クロロフェ
ニル、tert-ブチルフェニル、キシリル、メシチル、クメニルなど）；フタリジ
ル；などが挙げられる。
【００３８】 「ハロ（低級）アルキルスルホニル」なる用語における好適な「ハロ」基とし
ては、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどを挙げることができる。
【００３９】 好適な「ハロ（低級）アルキルスルホニルオキシ」としては、トリフルオロメ
タンスルホニルオキシなどを挙げることができる。
【００４０】 アゾール化合物（Ｉ）の好ましい具体例は以下のとおりである。 R1は、カルボキシで置換されている低級アルキル；カルボキシ；保護カルボキ
シ；カルバモイル；複素環基；カルバモイルで置換されている低級アルコキシ；
カルボキシ、カルバモイルもしくは複素環基で置換されているアリール；または
低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいアミノ（さらに好ましくはカル
ボキシで置換されている低級アルキル；カルボキシ；カルバモイル；テトラゾリ
ル；カルバモイルで置換されている低級アルコキシ；カルボキシもしくはカルバ
モイルで置換されているアリール）であり、 R2は、水素または低級アルキルであり、 Qは、
【化８】 （ここで、-A1-は単結合または低級アルキレン（さらに好ましくはメチレン）で
あり、 は、シクロ（Ｃ5〜Ｃ9）アルケン、シクロ（Ｃ3〜Ｃ9）アルカンまたはビシクロ
（Ｃ6〜Ｃ9）アルケン、ビシクロ（Ｃ5〜Ｃ9）アルカン［さらに好ましくはシク
ロ（Ｃ5〜Ｃ7）アルケン、シクロ（Ｃ5〜Ｃ7）アルカン、ビシクロ[2.2.1]ヘプ
タンまたはビシクロ[2.2.1]ヘプタン］であり、-A3-は単結合または低級アルキ
レン（さらに好ましくは単結合）である） であり、 ＸはＯである。
【００４１】 式（Ｉ）の化合物は、3-([2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロ
ヘキセン-1-イル]メチル)ベンゾエート、またはその塩（特にナトリウム塩）で
ある。
【００４２】 式（Ｉ）の化合物の好適な塩は、製薬上許容される慣用の非毒性の塩であり、
アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩）およびアルカリ土類
金属塩（例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩）などの金属塩、アンモニ
ウム塩、有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジ
ン塩、ピコリン塩もしくはジシクロヘキシルアミン塩）、有機酸塩（例えば酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ
酸塩、トルエンスルホン酸塩もしくはトリフルオロ酢酸塩）、無機酸塩（例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩もしくはリン酸塩）、またはアミノ酸（例えばア
ルギニン、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸）との塩が挙げられる。
【００４３】 式（Ｉ）の化合物およびそれらの製造方法は、WO98/55468に記載されている。
この引用文献は、これらの化合物（それらの塩および溶媒和物を含む）がEP4受
容体アンタゴニストであることを開示している。これらの化合物の多くの治療目
的での使用が記載されているが、これらの中に、片頭痛を含めて原発性頭痛障害
の治療は含まれていない。
【００４４】選択的EP 4 受容体アンタゴニスト １つの好ましい実施形態において、EP4受容体アンタゴニストは、選択的EP4受
容体アンタゴニストである。このことは、このアンタゴニストが、EP4受容体に
対して、受容体EP1、EP2およびEP3の少なくとも１つに対する結合親和性よりも
少なくとも10倍高い結合親和性を有することを意味する。この結合はEP3と比較
して選択的であるのが好ましく、何故ならば、本発明者らは、PGE2が、EP3受容
体との相互作用により大脳動脈の収縮を引き起こすことも見出しているからであ
る。さらに好ましくは、EP4受容体への結合は、EP1、EP2およびEP3の全てと比較
して選択的である。
【００４５】 EP4受容体へのアンタゴニストの結合は、PGE2に対する競合により測定できる
。例えば、EP4受容体は、ヒト細胞系で発現される組換え作製された受容体とし
て提供できる。マウスおよびヒトのEP4受容体がクローニングされているが（Hon
daら, J. Biol. Chem., 1993, 268; 7759-7762；およびAnら, Biochem. Biophys
. Res. Commun., 1993, 197; 263-270）、これらは当初、誤ってEP2受容体とし
て特性決定された（Coleman, R.A.による概説である Prostanoid Receptors, Cl
assification, Characterisation and Therapeutic Relevance, in Eicosanoids
: From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Mac
louf & Velo編, 1996, Plenum Press, New York, 137-154頁を参照されたい）（
この文章もまた、参照により本明細書に組み入れられ、本開示の一部を形成する
ものである）。
【００４６】 EP4受容体アンタゴニストを同定および定量する方法は、Coleman, R.A., によ
る２つの刊行物（上記に掲載したものの1994年および1995年のもの）に記載され
ている。これらの刊行物の全内容は、参照により本明細書に組み入れられ、本開
示および記載されている発明の概念の一部を形成するものである。
【００４７】 １つの方法では、EP4受容体アンタゴニストは、該受容体の天然の供給源（例
えば子ブタの伏在静脈）を提供することにより特性決定できる。屠殺したばかり
の動物からの静脈の切片を、幅４〜５mmの輪に切断し、クレブス（Krebs）溶液
の入った器官保生浴（organ bath）内に懸垂した。被験化合物に応答して起こる
血管張力の変化は、適切な記録装置に連結したアイソメトリックトランスデュー
サーにより測定できる。組織は、例えばフェニレフリンで収縮させることができ
、PGE2の濃度を徐々に増大させてその弛緩作用を測定することができる。弛緩作
用は、可能性のあるアンタゴニストの存在下または不在下で測定すればよく、そ
の場合、特定の弛緩程度をもたらすのに必要なPGE2の濃度の変化がアンタゴニス
ト作用の指標となる。
【００４８】 別の方法では、EP4受容体アンタゴニストは、大脳動脈の切片を用いて特性決
定できる。この理由は、本発明者らが、これがこの血管における主なPGE2弛緩受
容体であることを見出したからである。大脳動脈の切片は、無傷のウィリス輪(W
illis circle)を含むヒト大脳血管系の各種の領域の調製物から取り出す。この
大脳動脈の無傷の輪（長さ２〜３mm）を等容性(isometric)条件下で10mlの器官
保生浴に１ｇの初期張力下でセットする。全ての組織は37℃で維持し、95％O2／
5％CO2で一定に通気する。90分間平衡化した後、全ての組織をフェニレフリン（
１μM）で攻撃して、組織の生存能力を測定する。安定な収縮が得られたら、組
織を、一連のプロスタノイド受容体アゴニストに、受容体アンタゴニストの不在
下または存在下で曝露して、動脈の緊張を維持する上でのプロスタノイド受容体
の機能的役割を判定する。
【００４９】併用療法 本発明のさらに別の態様において、EP4受容体アンタゴニストは、所望により
、1種以上の他の治療薬と組み合せて使用できる。この他の治療薬は、原発性頭
痛障害に対して活性な物質、または副作用によって原発性頭痛障害が誘発され得
る物質とすることができ、例えば化学療法剤が挙げられる。原発性頭痛障害の治
療のための物質としては、麦角誘導体（例えばジヒドロエルゴタミン）、5-HT2
受容体アンタゴニスト（例えばケタンセリン）、または5-HT1D受容体アゴニスト
（例えばスマトリプタン、ナラトリプタンもしくはゾルミトリプタン）、β-遮
断薬（例えばプロプラノロール）、または非ステロイド系抗炎症薬［例えばアス
ピリン、パラセタモール（アセトアミノフェン）もしくはイブプロフェン］が挙
げられる。
【００５０】 したがって、本発明は、EP4受容体アンタゴニストと第２の製薬上活性な成分
（上記で述べた成分のいずれかを含む）とを含んでなる組成物を提供する。特定
のEP4受容体アンタゴニストとしては、上記で定義した式（Ｉ）のもの（その好
ましい具体例を含む）が挙げられる。
【００５１】 本発明のさらに別の実施形態は、EP4受容体アンタゴニストと、片頭痛などの
原発性頭痛障害の治療に用いられる他の治療薬、例えば麦角誘導体（例えばジヒ
ドロエルゴタミン）、5-HT2受容体アンタゴニスト（例えばケタンセリン）また
は5-HT1D受容体アゴニスト（例えばスマトリプタン、ナラトリプタンもしくはゾ
ルミトリプタン）、β-遮断薬（例えばプロプラノロール）、または上記で述べ
たものを含むNSAIDとの組合せである。特定のEP4受容体アンタゴニストとしては
、上記で定義した式（Ｉ）のもの（その好ましい具体例を含む）が挙げられる。
【００５２】アッセイ法 本発明のアッセイ法に関しては、好ましい実施形態において、本発明は、原発
性頭痛障害または薬物誘発性頭痛を治療するための物質についてのアッセイ法を
提供するものであり、このアッセイ法は： （ａ）EP4受容体を用意し、 （ｂ）上記治療の可能性がある物質を該受容体と接触させ、 （ｃ）該物質がEP4受容体と相互作用できるか否かを判定し、そして （ｄ）そのように相互作用する物質を、原発性頭痛障害または薬物誘導性頭痛
を治療するための物質として選択する、 ことを含む。
【００５３】 この物質とEP4受容体との相互作用の様式は、このアッセイのフォーマットに
従って測定され、これは当業者の通常の技量や知識の範囲内で様々なものであり
得る。例えば、１つの態様において、このアッセイは、該物質とEP4受容体との
結合を単純に判定することができる。上記アッセイを実施し得る方法は数多く存
在する。例えば、該受容体を固相支持体上に提供することができ、該物質の結合
は、該物質または競合物質（例えばPGE2もしくは既知のEP4受容体アンタゴニス
ト）を標識して、これにより、該物質による競合物質の置換を結合の指標として
測定する競合アッセイにより判定できる。他の結合フォーマット、例えば該受容
体を標識する結合フォーマットは、当業者の通常の技量および知識の範囲内で提
供できる。
【００５４】 あるいはまた、このアッセイは、生物学的系におけるEP4受容体の応答を測定
するものであってもよい。該受容体は、これらの受容体を自然に発現する組織上
に提供され得る。例えば、該受容体は、単離された血管系（例えば大脳動脈）上
に提供できる。その血管系は、あらゆる適切な供給源、例えば死後のヒトの供給
源または動物の供給源（例えばブタ、ラット、ウサギなど）から単離できる。あ
るいはまた、該受容体は、適切な宿主細胞発現系におけるEP4受容体のcDNAから
の組換え発現により提供されてもよい。該物質に対する生物学的応答を測定して
、例えば、該物質がPGE2等への応答に拮抗するか否かを知ることができる。
【００５５】 １つの好ましい態様においては、EP4受容体を、ステップ（ａ）において、EP1 、EP2、EP3、TP、IPおよびDP受容体の群から選ばれる少なくとも１種の他の受容
体と共に用意する。あるいはまた、このアッセイは、該物質とこれらの他のプロ
スタノイド受容体の１つとの相互作用を調べるためのアッセイと並行して、また
は（そのアッセイの前または後で）連続して実施する。この態様において、判定
ステップは、他のEPもしくは他のプロスタノイド受容体タイプに対する該物質の
活性または親和性を比較して、該アンタゴニストが選択的なEP4受容体アンタゴ
ニストであるか否かが判定されるようにすることを含んでもよい。そのような選
択的アンタゴニストが好ましい。
【００５６】 １つの特定の好ましい実施形態において、EP3受容体に対する推定EP4受容体ア
ンタゴニストの親和性は、EP3受容体の調製物の存在下で測定される。例えば、E
P3受容体に対するEP4受容体アンタゴニストの結合親和性は、EP3受容体に対する
選択的放射性リガンドを用いて測定できる。好ましくは、EP4受容体アンタゴニ
ストとして選択される被験物は、EP3受容体に対して、EP4受容体に対するものよ
りも低い親和性を示すものである。
【００５７】 本発明のアッセイにより選択された物質は、次に、以下のステップの１つ以上
に供することができる： （ｅ’）そのように選択された物質を、ヒトまたは動物の被験体における安全
性および／または毒性について試験すること； （ｅ’’）そのように選択された物質を、ヒト被験体において、原発性頭痛障
害の治療の有効性について試験すること；および （ｅ’’’）該物質を、１種以上の担体、希釈剤または原発性頭痛障害を治療
するための第2の物質と共に製剤化すること。
【００５８】 本発明に係るアッセイにおいて他の受容体が用いられる場合、これらは、組換
え形態で供給されてもよい。これらの受容体のクローニングは、以下の引用文献
に記載されており、それらの開示内容は参照により本明細書に組み入れられるも
のとする。
【００５９】 DP：Boie, Y., Sawyer, N., Slipetz, D.M., Metters, K.M.およびAbramovitz
, M. (1995) 「ヒト・プロスタノイドDP受容体の分子クローニングおよび特性決
定」（Molecular Cloning and characterization of the human prostanoid DP
receptor）. J. Biol. Chem. 270, 18910-18916。
【００６０】 EP1：Funk, C.D., Furci, L., FitzGerald, G.A., Grygorczyk, R., Rochette
, C., Bayne, M., Abramovitz, M., Adam, M.およびMetters, K.M. (1993) 「ヒ
ト・プロスタグランジンＥ受容体EP1サブタイプのcDNAのクローニングおよび発
現」（Cloning and expression of a cDNA for the human prostaglandin E rec
eptor EP1 subtype）. J. Biol. Chem. 268, 26767-26772。
【００６１】 EP2：Regan, J.W., Bailey, T.J., Pepperl, D.J., Pierce, K.L., Bogardus,
A.M., Donello, J.E., Fairbairn, C.E., Kedzie, K.M., Woodward, D.F.およ
びGil, D.W. (1994) 「薬理学的に定義されたEP2サブタイプの特性を有する新規
なヒト・プロスタグランジン受容体のクローニング」（Cloning of a novel hum
an prostaglandin receptor with characteristics of the pharmacologically
defined EP2 subtype）. Mol. Pharmacol. 40, 213-220。
【００６２】 EP3：Regan, J.W., Bailey, T.J., Donello, J.E., Pierce, K.L., Pepperl,
D.J., Zhang, D., Kedzie, K.M., Fairbarin, C.E., Bogardus, A.M., Woodward
, D.F.およびGil, D.W. (1994) 「ヒトEP3受容体の分子クローニングおよび発現
：異なるカルボキシル末端を有する３種の変異型の存在」（Molecular cloning
and expression of human EP3 receptors: presence of three variants with d
iffering carboxyl termini）.Br. J. Pharmacol. 112, 377-385。
【００６３】 TP：Hirata, M., Hayishi, Y., Ushikubi, F., Yokota, Y., Kageyama, R., N
akanishi, S.およびNarumiya, S. (1991) 「ヒト・トロンボキサンA2受容体のク
ローニングおよび発現」（Cloning and expression of the human thromboxane
A2 receptor）. Nature 349, 617-620。
【００６４】 IP：Boie, Y., Rushmore, T.H., Darmon-Goodwin, A., Grygorczyk, R., Slip
etz, D.M., Metters, K.M.およびAbramovitz, M. (1994) 「ヒト・プロスタノイ
ドIP受容体のcDNAのクローニングおよび発現」（Cloning and expression of a
cDNA for the human prostanoid IP receptor）. J. Biol. Chem. 269, 12173-1
2178。
【００６５】 本発明のこの部分の好ましい態様において、EP4受容体は、少なくとも１種の
他のEP受容体（好ましくは少なくとも１種のEP3受容体）と一緒に、またはそれ
と並行して提供される。この他の受容体は、上記で述べた種々の形態（例えば、
固相支持体上に単離された形態、それが天然にまたは組換えにより存在する組織
中）で提供できる。本アッセイは、EP4受容体を任意の他の望ましい受容体と共
に含んでいる血管系で実施されるのが都合が良い。
【００６６】 上記で定義される式（Ｉ）の化合物は、本発明のアッセイにおいて、選択的EP 4 受容体アンタゴニストである物質を選別するために使用できる。本発明のアッ
セイの実施に使用可能な他の物質としては、上記で引用した特許出願に記載され
ているPGE2アンタゴニストなどの他の化合物が挙げられる。さらに、小分子のラ
イブラリーが市販されており、そのようなライブラリーは本発明のアッセイにお
いて使用可能である。
【００６７】EP 4 受容体アンタゴニストの製剤化および投与 EP4受容体アンタゴニストは、化学物質そのままとして投与できるが、この活
性成分は医薬製剤として提供することが好ましい。好適な医薬製剤は上記の引用
特許明細書に記載されている。
【００６８】 したがって、EP4アンタゴニストは、経口、バッカル（口腔内）、非経口、局
所、デポー製剤による投与（貯留）もしくは直腸投与用に、あるいは（口または
鼻のいずれかからの）吸入もしくはガス注入による投与に適する形態に製剤化で
きる。経口および非経口投与用の製剤が好ましい。
【００６９】 経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、α化トウモロコシ
デンプン、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース
）；充填剤（例えば乳糖、微結晶セルロールもしくはリン酸水素カルシウム）；
滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクもしくはシリカ）；崩壊剤（
例えば馬鈴薯デンプンもしくはグリコール酸ナトリウムデンプン）；または湿潤
剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などの製剤上許容される賦形剤と共に慣用
の手段により調製される錠剤またはカプセル剤の形態を取ることができる。錠剤
は、当業界で公知の方法により被覆されていてもよい。経口投与用の液状製剤は
、例えば溶剤、シロップ剤または懸濁剤の形態を取ることができ、あるいは使用
前に水もしくは他の適切なビヒクルで構成するための乾燥粉末とすることができ
る。そのような液状製剤は、懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、セルロー
ス誘導体もしくは硬化食用脂肪）；乳化剤（例えばレシチンもしくはアカシア）
；非水性ビヒクル（例えばアーモンド油、油状エステル、エチルアルコールもし
くは分留植物油）；および防腐剤（例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくは
p-ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）などの製剤上許容される添加
剤と共に慣用の手段により調製できる。製剤は、適宜、緩衝塩、矯味矯臭剤、着
色剤および甘味剤を含むことも可能である。
【００７０】 経口投与用の製剤は、活性化合物を制御放出させるように適切に製剤化するこ
とができる。
【００７１】 口腔内投与の場合、上記組成物は、慣用の方法で製剤化された錠剤またはロゼ
ンジの形態を取ることができる。
【００７２】 EP4アンタゴニストは、ボーラス注射または連続灌流による非経口投与用に製
剤化できる。注射用の製剤は、添加された防腐剤を含む単位投与剤形（例えばア
ンプルまたは多投与量容器に入ったもの）とすることができる。上記組成物は、
油性または水性ビヒクル中に調製した懸濁剤、溶剤または乳濁剤のような形態を
取ることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化用の物
質を含み得る。あるいはまた、活性成分は、使用前に適切なビヒクル（例えば発
熱物質を含まない無菌水）で構成するための粉末形態であってもよい。
【００７３】 EP4アンタゴニストは、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エ
アロゾルまたは点滴剤（例えば目、耳もしくは鼻用の点滴剤）の形態で、局所投
与用に製剤化できる。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性の基剤と
共に、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して製剤化できる。
【００７４】 ローションは、水性または油性の基剤と共に製剤化でき、通常は１種以上の乳
化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含む。点滴剤は、水
性または非水性の基剤と共に製剤化でき、この場合もまた、１種以上の分散剤、
安定化剤、可溶化剤または懸濁化剤を含む。それらはまた、防腐剤も含み得る。
【００７５】 また、EP4アンタゴニストは、坐剤または停留浣腸（例えばカカオ脂または他
のグリセリド類などの慣用の坐剤用基剤を含むもの）などの直腸投与用組成物に
製剤化してもよい。
【００７６】 EP4アンタゴニストはまた、デポー製剤としても製剤化できる。そのような長
期作用性の製剤は、埋め込み（例えば皮下もしくは筋肉内）または筋肉内注射に
より投与できる。したがって、例えば、本発明の化合物は、適切なポリマー性も
しくは疎水性の物質と共に（例えば許容される油中の乳濁液として）、またはイ
オン交換樹脂と共に、あるいは難溶性の誘導体として（例えば難溶性の塩として
）製剤化できる。
【００７７】 鼻腔内投与の場合、EP4アンタゴニストは、適切な定用量もしくは単位用量装
置による投与のための溶液として、あるいは適切な送達装置を用いて投与するた
めの適切な担体を含む粉末混合物として製剤化できる。
【００７８】 適切な用量範囲は、当業者であれば、毒理学的データを考慮して算出できる。
患者の年齢や症状に応じて投与量に慣例的な変動値を設けることが必要であるこ
とが理解されるであろうし、正確な投与量は最終的には担当の医師や獣医の自由
裁量によって決まる。また、投与量は、投与経路や選択した特定化合物にも依存
する。好適な用量範囲は、例えば、体重１kg当たり0.01〜100mg、例えば0.01〜
約50mgを１日に１〜４回である。
【００７９】 本発明を以下の実施例により説明するが、これらは細い大脳動脈がEP4受容体
を有することを示している。
【００８０】PGE 2 はEP 4 受容体との相互作用によりin vitroで中大脳動脈および前大脳動脈の
拡張を引き起こす 材料および方法 大脳動脈の切片を、無傷のウィリス輪を含むヒト大脳血管系の調製物の各種領
域から取り出した。この大脳動脈の無傷の輪（長さ２〜３mm）を、等容性条件下
で10mlの器官保生浴内に、１ｇの初期張力下でセットした。全ての組織を37℃で
維持し、95％O2／5％CO2で一定に通気した。90分間平衡化した後、全ての組織を
フェニレフリン（１μM）で攻撃して、組織の生存能力を測定した。安定な収縮
が得られたら、組織を、一連のプロスタノイド受容体アゴニストに、受容体アン
タゴニストの不在下または存在下で曝露して、動脈の緊張の維持におけるプロス
タノイド受容体の機能的役割を調べた。
【００８１】結果 プロスタノイド活性化の効果を、様々な太さのヒト大脳動脈で調べた。太めの
血管（内径＞１mm）では、PGE2は概して濃度関連収縮を引き起こしたが、細めの
血管（内径＜１mm）では、一貫して、予め収縮させた大脳血管の強い濃度関連弛
緩を引き起こした。これを図１に示す。これは、単離された組織チャンバーにお
ける大脳血管に対するPGE2の弛緩作用を示す図である。単離した血管はフェニレ
フリンで予め収縮させてあり、少しずつ濃度を増大させたPGE2に曝露したもので
ある。最大の弛緩は10-6Ｍ以下で起こり、それが洗い流されるまで弛緩を維持で
きる。
【００８２】 さらに、PGE2は、TP受容体アゴニストU46619（11α,9α-エポキシメタノ-PGH2 ）（100nM）もしくは5-ヒドロキシトリプタミン（5-HP）（300nMおよび１μM）
で予め収縮させた大脳動脈輪の最大またはほぼ最大の弛緩を誘導することが示さ
れた。これを図２に示す。ここでは、（Ａ）U46619（100nM）；（Ｂ）5-HT（300
nM）および（Ｃ）5-HT（１μM）で予め収縮させたヒト大脳動脈輪に対するPGE2
の弛緩作用についての累積濃度−作用曲線を示している。各曲線は、異なる組織
を表わす。
【００８３】 径が小さめの大脳血管では、図３に示すように、密接に関連するプロスタノイ
ドであるPGD2およびPGF2αには作用がないことが判明した。この図は、フェニレ
フリン（１μM）で収縮させたヒト大脳動脈輪に対するPGD2（白印）およびPGF2
α（黒印）についての累積濃度−作用曲線を示している。GR32191（4-ヘプテン
酸、7-[5-([1,1’-ビフェニル]-4-イルメトキシ)-3-ヒドロキシ-2-(1-ピペリジ
ニル)-シクロペンチル]-塩酸塩,[1R[1.α.(Z),2.β,3.β,5.α]]）（１μM）が
浴液（bathing solution）中に存在して、プロスタノイドTP-受容体を遮断した
。各曲線は、異なる組織を表わす。
【００８４】 ヒト大脳動脈輪におけるIP受容体の存在についても調べた。イロプロストおよ
びシサプロストは、フェニレフリンで予め収縮させた組織において弛緩を誘導し
た。したがって、EP受容体におけるアンタゴニスト作用を評価する場合、PGE2の
作用の仲介における如何なるIP受容体の関与も排除することが不可欠であった。
これを示す実験の結果を図４に示す。この図は、フェニレフリン（１μM）で収
縮させたヒト大脳動脈輪に対するイロプロスト（黒四角）およびシサプロスト（
黒三角）についての累積濃度−作用曲線を示している。GR32191（１μM）は浴液
中に存在して、プロスタノイドTP-受容体を遮断した。しかし、PGE2は、イロプ
ロストおよびシサプロストと比較して、IP受容体において、効力が少なくとも１
／100低く、したがって、IP受容体の活性化による弛緩はPGE2弛緩応答の主要素
ではなさそうである。
【００８５】 上記の結果は、細めの大脳動脈におけるPGE2の高い弛緩力がEP受容体の関与を
表していることを示す。そのような抑制作用は、EP2受容体またはEP4受容体のア
イソフォームのいずれかと常に関係している（Coleman, Smith & Narumiya, 199
4, 前掲）。この作用を仲介するEPアイソフォームは、プロスタノイド受容体フ
ァミリーの他のメンバーに選択的なアンタゴニストおよびアゴニストを用いた受
容体排除研究により決定した。ブタプロストおよびAH13205（trans-2-(4-[1-ヒ
ドロキシヘキシル]フェニル)-5-オキソシクロペンタンヘプタノエート）は、選
択的なEP2アゴニストとして認知されているため、フェニレフリン（１μM）で収
縮させたヒト大脳動脈輪に対するそれらの作用を調べた。結果を図５に示す。こ
の図は、PGE2（黒丸）、AH13205（白丸）およびブタプロスト（黒三角）につい
ての累積濃度−作用曲線を示している。GR32191（１μM）は浴液中に存在して、
プロスタノイドTP-受容体を遮断した。
【００８６】 図５から、PGE2に対する弛緩応答におけるEP2受容体の関与を除外して、いず
れの化合物も、フェニレフリンで予め収縮させたヒト大脳動脈の弛緩を引き起こ
さなかったことがわかる（図５）。これらのデータから、この組織において見ら
れるPGE2の作用がEP4受容体あるいはこれから同定される新規なEP受容体を介し
て媒介されたことが支持される。EP4受容体は血管の平滑筋に存在することが提
案される。何故ならば、多くの実験において、内皮を取り除いても、PGE2に対す
る弛緩応答には影響がなかったからである。
【００８７】EP 4 受容体アンタゴニストAH23848の作用 フェニレフリンで予め収縮させた中大脳輪のPGE2介在弛緩におけるEP4受容体
の役割を、推定上のEP4受容体アンタゴニストであるAH23848を用いて実証した。
対照として、大脳輪を１mMのフェニレフリンで予め収縮させ、１mMのGR32191の
存在下でPGE2を用いて濃度依存的に弛緩させた。１人のドナーから得た４つの中
大脳動脈輪の代表的な平均±s.e.m.のデータを図６に示す（黒丸）。EP4受容体
アンタゴニストAH23848の作用を調べるために、大脳輪を10mMのAH23848と共に45
分間プレインキュベートした。AH23848は、PGE2介在弛緩において有意な右向き
のシフト（Ｐ＝0.004、両側Ｔ検定）を引き起こした（Log EC50 (M) PGE2 7.87
±0.07；PGE2＋10mM AH23848 −7.19±0.09）−図６の白丸。
【００８８】冠状動脈および肺動脈に対するPGE 2 の作用 また、PGE2が、最大以下の濃度のU46619またはフェニレフリンで予め収縮させ
ておいた冠状動脈および肺動脈の弛緩を引き起こさなかったことも判った。肺動
脈または冠状動脈の切片から輪（内径が２〜４mm）を調製した（それぞれｎ＝３
）。それらを、器官保生浴内に等容性条件下、通気したクレブス溶液（インドメ
タシンを含有）中で37℃および１〜1.5ｇの初期緊張にて入れた。
【００８９】 少なくとも60分間平衡化した後、肺動脈ではU46619（10〜100nM）で、あるい
は冠状動脈ではフェニレフリン（１〜10μM）もしくはエンドセリン-1（約７M）
で緊張が誘導された。安定なプラトーに達した後、それらの組織について、PGE2 に対する累積濃度−作用曲線を対数用量間隔で、各濃度にて少なくとも３分とし
て得た。最大の応答が得られた後、全ての組織をシサプラスト（0.1〜１μM）で
処理して、弛緩を誘導した。
【００９０】 U-46619（肺動脈、図7Aを参照）またはフェニレフリンもしくはエンドセリン-
1（冠状動脈、図7Bを参照）を適用したところ、全ての調製物において、基底緊
張の有意な増大が誘導された。安定な応答が得られた後、PGE2を適用したところ
、冠状動脈または肺動脈におけるいずれの調製物においても弛緩は起こらなかっ
た。図７のデータは平均±s.e. （ｎ＝３人のドナーについての平均）として示
してある。
【００９１】 したがって、PGE2を適用しても、肺動脈および冠状動脈のいずれの調製物にお
いても弛緩は誘導されなかった。冠状動脈ではPGE2によりわずかな収縮が誘導さ
れたが、これはEP3受容体の活性化によるものと思われる。シサプロストの適用
により、全ての調製物において弛緩が誘導され、このことは、それらの組織が生
存可能であって弛緩応答を示すことができることを示している。抑制的なEP受容
体の証拠は全く見られなかった。
【００９２】 EP3受容体に関して選択的であるEP4受容体アンタゴニストを選別するように構
成されている本発明のアッセイは、特に興味深い。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、予め収縮させた脳血管のPGE2による濃度に関連した弛緩を示す。
【図２】 図２は、（A)U46619、および（B)および（C)5-HT、により予め収縮させた脳血
管のPGE2による濃度に関連した弛緩を示す。
【図３】 図３は、細めの脳血管に対するプロスタノイドPGD2およびPGF2αの作用を示す
。
【図４】 図４は、イロプロスト(iloprost)およびシサプロスト(cicaprost)に対する脳
血管の弛緩反応を示す。
【図５】 図５は、脳血管の弛緩反応に対するEP2受容体アンタゴニストの作用を示す。
【図６】 図６は、受容体アンタゴニストの存在下での大脳動脈のPGE2介在弛緩における
EP4受容体の役割を示す。
【図７】 図７は、肺動脈(図７Ａ)または冠状動脈(図７Ｂ)の予め収縮させた調製物に対
するPGE2の作用を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 コールマン，ロバート，アレクサンダー イギリス国 エスジー８ ５エイチディー ハーツフォードシャー，ロイストン，オ ーチャード ロード ２エー，ファーマジ ーン ラボラトリーズ リミテッド (72)発明者 ティルフォード，ニコラス イギリス国 エスジー８ ５エイチディー ハーツフォードシャー，ロイストン，オ ーチャード ロード ２エー，ファーマジ ーン ラボラトリーズ リミテッド Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE03 BA03 BA08 BB01 BC01 4C084 AA17 AA19 AA20 ZA081 ZB112 ZC022 ZC122 ZC142 ZC412 4C086 AA01 AA02 BC69 CB20 MA01 MA02 MA04 ZA08

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 原発性頭痛障害または薬物誘発性頭痛の治療に使用する医薬
    の調製における、EP4受容体アンタゴニストの使用。
  2. 【請求項２】 原発性頭痛障害を治療する医薬の製造における、下記式（Ｉ
    ）の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。 【化１】 ［式中、 R1は、ヒドロシキ、保護カルボキシもしくはカルボキシで置換されている低級
    アルキル；カルボキシ；保護カルボキシ；カルバモイル；複素環基；シアノ；ヒ
    ドロキシ；ハロ（低級）アルキルスルホニルオキシ；ヒドロキシもしくはカルバ
    モイルで置換されていてもよい低級アルコキシ；カルボキシ、保護カルボキシ、
    カルバモイルもしくは複素環基で置換されているアリール；または、保護カルボ
    キシもしくは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいアミノであり、 R2は、水素または低級アルキルであり、 R3は、ハロゲンで置換されていてもよいアリールであり、 R4は、ハロゲンで置換されていてもよいアリールであり、 Ｑは、 【化２】 （ここで、-A1-は単結合または低級アルキレンであり、 はシクロ（C5〜C9）アルカン、ビシクロ（C6〜C9）アルカンまたはビサイクル（
    C5〜C9）アルカンであり、-A3-は単結合または低級アルキレンである） であり、 ＸはＯ、NHまたはＳである。］
  3. 【請求項３】 原発性頭痛障害が片頭痛である、請求項１または２に記載の
    使用。
  4. 【請求項４】 EP4受容体アンタゴニストおよび原発性頭痛障害の治療に用
    いる第２の治療物質を含む組成物。
  5. 【請求項５】 EP4受容体アンタゴニストが、請求項２で定義される式（Ｉ
    ）の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項４に
    記載の組成物。
  6. 【請求項６】 前記第２の物質が、麦角誘導体、5-HT2受容体アンタゴニス
    ト、5-HT1D受容体アゴニストおよびNSAIDからなる群から選ばれる、請求項４ま
    たは５に記載の組成物。
  7. 【請求項７】 ヒトまたは動物の被験体における原発性頭痛障害または薬物
    誘発性頭痛の治療方法であって、該被験体に、治療上有効な量のEP4受容体アン
    タゴニストまたはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含
    む上記方法。
  8. 【請求項８】 ヒトまたは動物の被験体における原発性頭痛障害または薬物
    誘発性頭痛の治療方法であって、該被験体に、治療上有効な量の式（Ｉ）のEP4
    受容体アンタゴニストまたはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む上記
    方法。 【化３】 ［式中、 R1は、ヒドロシキ、保護カルボキシもしくはカルボキシで置換されている低級
    アルキル；カルボキシ；保護カルボキシ；カルバモイル；複素環基；シアノ；ヒ
    ドロキシ；ハロ（低級）アルキルスルホニルオキシ；ヒドロキシもしくはカルバ
    モイルで置換されていてもよい低級アルコキシ；カルボキシ、保護カルボキシ、
    カルバモイルもしくは複素環基で置換されているアリール；または、保護カルボ
    キシもしくは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいアミノであり、 R2は、水素または低級アルキルであり、 R3は、ハロゲンで置換されていてもよいアリールであり、 R4は、ハロゲンで置換されていてもよいアリールであり、 Ｑは、 【化４】 （式中、-A1-は単結合または低級アルキレンであり、 はシクロ（C5〜C9）アルカン、ビシクロ（C6〜C9）アルカンまたはビサイクル（
    C5〜C9）アルカンであり、-A3-は単結合または低級アルキレンである） であり、 ＸはＯ、NHまたはＳである。］
  9. 【請求項９】 前記EP4受容体アンタゴニストが、原発性頭痛障害の治療に
    使用される第２の治療物質と組み合せて投与される、請求項７または８に記載の
    方法。
  10. 【請求項１０】 原発性頭痛障害または薬物誘発性頭痛を治療するための物
    質についてのアッセイ法であって、 （ａ）EP4受容体を用意し、 （ｂ）上記治療の可能性がある物質を該受容体と接触させ、 （ｃ）該物質がEP4受容体と相互作用できるか否かを判定し、そして （ｄ）そのように相互作用する物質を、原発性頭痛障害または薬物誘発性頭痛
    の治療物質として選択する、 ことを含む上記アッセイ法。
  11. 【請求項１１】 原発性頭痛障害を治療するための物質についてのアッセイ
    法であって、 （ａ）EP4受容体を、EP1、EP2およびEP3受容体からなる群から選ばれる少なく
    とも１種の他の受容体と共に用意し、 （ｂ）上記治療の可能性がある物質を該受容体と接触させ、 （ｃ）該物質がEP4受容体に選択的に結合できるか否かを判定し、そして （ｄ）そのように結合する物質を、原発性頭痛障害を治療するための物質とし
    て選択する、 ことを含む上記アッセイ法。
  12. 【請求項１２】 前記他の受容体がEP3受容体である、請求項11に記載のア
    ッセイ法。
  13. 【請求項１３】 １以上の下記ステップ： （ｅ’）そのように選択された物質を、ヒトまたは動物の被験体における安全
    性および／または毒性について試験すること、 （ｅ’’）そのように選択された物質を、ヒト被験体において、原発性頭痛障
    害の治療の有効性について試験すること、および （ｅ’’’）該物質を、１種以上の担体、希釈剤または原発性頭痛障害を治療
    するための第2の物質と共に製剤化すること、 を更に含む、請求項10、11または12に記載のアッセイ法。
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