MXPA04011282A - Uso de valsartan o su metabolito para inhibir agregacion de plaqueta. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a un metodo para inhibir la agregacion de plaqueta, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente efectiva de un ARB o su metabolito, especialmente valsartan o su metabolito 4-hidroxi valsartan de valerilo. Las condiciones que seran tratadas a traves de la inhibicion de agregacion de plaqueta incluyen infarto al miocardio agudo, choque isquemico, angina de pecho, sindromes agudos de coronaria, TIA (ataques isquemicos pasajeros, o sindromes agudos cerebrovascualres), falla cardiaca, dolor del pecho de etiologia isquemica, sindrome X, tromboembolismo, hipertension pulmonar, diabetes mellitus, enfermedad vascular periferica, trombosis de vena profunda, trombosis arterial de cualquier vaso, oclusion o reoclusion trombotica de cateter.

Description

USO DE VALSARTAN O SU METABOLITO PARA INHIBIR AGREGACION DE PLAQUETA ANTECEDENTES DE LA INVENCION El valsarían selectivamente bloquea la unión de angiotensina II al receptor ATi que ocasiona vasodilatación, y disminuye la secreción de aldosterona. Estudios clínicos recientes revelaron beneficios adicionales del valsarían en un grupo de pacientes después de eventos vasculares agudos. Considerar que la activación de plaquetas juega un papel importante en la patogénesis de oclusión coronario y cerebrovascular, y que los receptores de ATi están presentes sobre la superficie de plaquetas, entonces los efectos in vitro del valsartan y su principal metabolito del hígado, 4-hidroxi valsartan de valerílo sobre plaquetas en sujetos con múltiples factores de riesgo para enfermedad vascular, fueron determinados.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Los dibujos ilustran ciertas modalidades de la invención, son solamente ilustrativos y no limitan la invención de otra manera descrita aquí. La Figura 1A-C. Curvas de agregación de plaqueta exploradas reales de un paciente de estudio en línea de base (A), y después de incubación con 100 µ? de valsartan (B), y 1 µ? de 4-hidrox¡ valsarían de valerilo (C). Las altas concentraciones de valsarían significativamente inhiben agregación inducida por ADP (B), sin ningún efecto sobre la capacidad de agregación inducida por epinefrina, mientras que el metabolito bloquea la agregación inducida por epinefrina (C) en la escala de concentración terapéutica .

COMPENDIO DE LA INVENCION En un aspecto, la presente invención se refiere a un método para inhibir la agregación de plaqueta que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un bloqueador del receptor de angiotensina II ("ARB"), preferiblemente valsarían, o sus sales farmacéuíicamente aceptables, opcionalmente en presencia de un vehículo farmacéuticamente aceptable, a un pacienle con la necesidad del mismo. En olra modalidad, la presente invención se refiere a un método para inhibir la agregación de plaqueta, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un metabolito de un ARB, especialmente el metabolito de valsartan, 4-hidroxi valsartan de valerilo, opcionalmente en presencia de un vehículo farmacéuticamente aceptable a un paciente con la necesidad del mismo. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar condiciones asociadas con agregación de plaqueta, que comprende administrar un ARB o un metabolito de un ARB a un paciente con la necesidad de esto. Las condiciones asociadas con la agregación de plaqueta incluyen infarto al miocardio agudo, choque isquémico, angina de pecho, síndromes agudos de coronaria, TIA (ataques isquémicos pasajeros, o síndromes agudos cerebrovasculares), falla cardíaca, dolor del pecho de etiología isquémica, síndrome X, tromboembolismo, hipertensión pulmonar, diabetes mellitus, enfermedad vascular periférica, trombosis de vena profunda, trombosis arterial de cualquier vaso, oclusión o reoclusión trombótica de catéter. Otro aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un ARB o un metabolito de una ARB y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Se entiende que los antagonistas del receptor ??^ (también llamados antagonista del receptor de angiotensina II) son aquellos ingredientes activos que inhiben al subtipo de receptor AT^ del receptor de angiotensina II, pero no dan como resultado la activación del receptor. Como una consecuencia de la inhibición del receptor AT,, estos antagonistas, por ejemplo, pueden ser empleados para prevenir la agregación de plaqueta y tratar condiciones asociadas con esto. La clase de antagonistas de receptor AT-i comprende compuestos que tienen diferentes características estructurales, esencialmente preferidos son aquellos no peptídicos. Los ARBs dentro del alcance de la presente invención incluyen valsartan, el cual es el antagonista de receptor AT1, (S)-N-(1 -carboxi-2-metil-pro-1 -il)-N-pentanoil-N-[2;(1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]amina de la fórmula (I): y se describe en EP 0443983A y en la patente de E. U. A. 5,399,578, las descripciones de las cuales se incorporan aquí por referencia en su totalidad. Otros compuestos de ARB incluyen, pero no se limitan a, losarían, candesartan, eprosartan, orbersartan, saprisartan, tasosartan, telmisartan, olmesartan, ácido (1 -[[3-bromo-2-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]-5-benzo-furanil]-2-butil-4-cloro-1H-imidazol-5-carboxílico de zoiarsartan, y ácido 3-(3-bromo-2-[-( 1 H-tetrazol-5-?)-fenil]-benzofuran-5-il-metil)-2-butil-5-cloro-2H-imidazol-4-carboxílico, 2-[[4-butil-2-metil-6-oxo-5-[[2'-(1 H-tetrazol-5-il)[ 1 ,1 '-bifenil]-4-il]-1 (6H)-pirimidinil]metil]-3-tiofencarboxilato de metilo conocido como LR-B/081 y 2-[[4-butil-2-metil-6-oxo-5-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-il)[1 , 1 '- bifenil]-4-¡l]-1 (6H)-pir¡midinil]met¡l]-3-tiofencarboxi lato de metilo también conocido como 3k, LR-B/081, el cual tiene la introducción de una porción de (carboxiheteroaril)metilo en la posición 3 ( Lusofarmaco), la sal de potasio de 2,7-dietil-4-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-5H-pirazol[1 ,5-b][1 ,2,4]-triazol también conocida como YM 358 (Yamanouchi) descrito en Biol Pharm Bull 2000 Feb; 23(2): 174-81, L-158,809 descrito en Thromb Res 2002 mar 15; 105(6): 531-6, KT3 671 descrito en J. Cardiovasc Pharmacol 1995 Jan; 25(1): 22-9, TA 606 descrito en J. Cardiovasc Pharmacol 1998 Apr; 31(4): 568-75, TH 142177 descrito en Fundam Clin Pharmacol 1997; 11(5): 395-401, UP 269-6 descrito en Br J. Pharmacol 1997 Feb; 120(3): 488-94, el compuesto con la designación E-1477 de la siguiente fórmula: el compuesto con la designación SC-52458 de la siguiente fórmula y el compuesto con la designación del compuesto ZS-8731 de la siguiente fórmula: o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Sorprendentemente también se ha encontrado que los metabolitos de ARBs reducen significativamente la agregación de plaqueta. Los metabolitos de ARBs incluyen el metabolito de losartan, el cual es clorhidrato de ácido 2-n-butil-4-cloro-1 -[(2'-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-¡l)metil]imidazol-5-carboxílico, también denominado EXP-3174 como se describe en J. Pharmacol Exp Ther 1990 oct; 255(1): 211-7, y el metabolito EXP-3174 (II) descrito en J. Chromatogr 1992 Jan 17; 573(2): 295-301; metabolitos de irbersartan, los cuales son 1) un conjugado de irbesartan de trazol-N2-beta-glucuronida, 2) un metabolito monohidroxilado que resulta de la oxidación de omega-1 de la cadena lateral de butilo, 3), 4), dos diferentes metabolitos monohidroxilados que resultan de la oxidación del anillo de espirociclopentano, 5) un diol que resulta de la oxidación de omega-1 de la cadena lateral de butilo y la oxidación del anillo de espirociclopentano, 6) un metabolito ceto que resulta de la oxidación adicional del metabolito de monohidroxi de omega-1, 7) un ceto-alcohol que resulta de la oxidación adicional del hidroxilo de omega-1 del diol, y 8) un metabolito de ácido carboxílico que resulta de la oxidación del grupo metilo terminal de la cadena lateral de butilo descrito en Drug Metab Dispos 1998 mayo; 26(5): 408-17; el metabolito de candesartan, cilexetil, el cual es ácido (2-etoxi-1 -[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]-1H-bencimidazol-7-carboxílico de candesartan, también conocido como CV 11974 y CV-15959, descrito en Clin Pharmacokinet 2002; 41(1): 7-17, J. Chromatogr B Biomed Sci Appl 1999 Agosto 20; 731(2): 411-7, y J. Hum Hypertens 1997 Septiembre; 11 Suppl 2: S19-25; el metabolito de telmisartan, el cual es 1 -O-acilglucuronida de termisartan descrito en Drug Metab Dispos 1999 octubre; 27(10): 1143-9; metabolito de olmesartan, medoxomil, el cual es olmesartan o CS866, como se describen J. Hypertens Suppl 2001 junio; 19 Suppl 1.S21-32; metabolito de eprosartan, el cual es glucuronida descrita en Pharmacotherapy 1999 abril; 19(4 Pt 2): 73S-78S; metabolito de tasosartan, el cual es enoltasosartan descrito en J. Pharmacol Exp Ther 2000 noviembre; 295(2): 649-54 y otros cinco metabolitos descritos en J. Med. Chem. 1998, octubre 22, 41 (22), 4251-60; metabolito de zolasartan, el cual es un conjugado de ácido glucurónico y cinco productos relacionados con la biotransformación, tres hidroxilados sobre la cadena lateral alifática, uno además oxidado a una cetona y uno oxidado en el anillo de fenilo, como se describen en J. Phar Biomed Anal 1994 septiembre: 12(9): 1181-7 y J. Pharm Biomed Anal 1994 septiembre; 12(9): 1181- 7; metabolito de ZD-8731; metabolito de (5-[(3 , 5-d i buti I- 1 H-1 ,2,4-triazol-1 - il)metil]-2-[2-(1 H-tetrazol-5-ilfenil)]piridina también conocido como SC-52458 descrito en J. Cardiovasc Pharmacol 1993 octubre; 22(4): 617-25; y metabolitos de los siguientes ARBs, ZD-8731 (Zeneca), 2[[4-butil-2-metil-6-oxo-5-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-il)[1 , 1 '-bifenil]-4-il]-1 (6H)-pirimidinil]metil]-3-tiófencarboxilato de metilo también conocido como LR-B/081 y 2[[4-butil-2-metil-6-oxo-5-[[2'-(1 H-tetrazol-5-il)[1 , 1 '-bif en il]-4-i I]- 1 (6H )-p irimid i ni I] me ti l]-3-tiofencarboxilato de metilo también conocido como 3k-LR-B/081, el cual tiene la introducción de una porción (carboxiheteroaril)metilo en la posición 3 (Lusofarmaco), sal de potasio de 2,7-dietil-5-[[2'-(1H-tetrazol-5-¡l)bifenil-4-il]metil]-5H-pirazolo[1 ,5-b][1 ,2,4]-triazol también conocida como YM 358 (Yamanouchi) descrito en Biol Pharm Bull 2000 Feb; 23(2): 174-81, L-158,809 descrito en Thromb Res 2002 mar 15; 105(6): 531-6, KT3 671 descrito en J. Cardiovasc Pharmacol 1995 Jan; 25(1 ): 22-9, TA 606 descrito en J. Cardiovasc Pharmacol 1998 Apr; 31(4): 568-75, TH 142177 descrito en Fundam Clin Pharmacol 1997; 11(5): 395-401, y UP 269-6 descrito en Br J. Pharmacol 1997 Feb; 120(3): 488-94. Se prefiere el metabolito de valsarían que es 4-hidroxi valsartan de valerilo que tiene la fórmula: como se describe en Waldmeier F., y otros, Xenobiotica, 1997, Vol. 27, No. 1, 59-71, incorporada aquí por referencia en su totalidad como si se estableciera aquí. Los ARBs y sus metabolitos pueden ser denominados en la presente como "los compuestos de la invención". Los compuestos de la invención dependiendo de la naturaleza de los substituyentes , pueden poseer uno o más centros asimétricos. Los diastereoisómeros, enantiómeros e isómeros geométricos resultantes están abarcados por la presente invención. Dependiendo de la elección de los materiales de partida y los métodos, los compuestos pueden estar en la forma de uno de los posibles isómeros o sus mezclas, por ejemplo, como isómeros geométricos sustancialmente puros (cis o trans), isómeros ópticos (antipodos), racematos, o sus mezclas. Los posibles isómeros antes mencionados o sus mezclas están dentro del alcance de esta invención. Cualesquiera mezclas de isómeros resultantes pueden ser separadas con base en las diferencias fisco-químicas de los constituyentes, a los isómeros geométricos u ópticos, d iaestereoisómeros, racematos, por ejemplo, a través de cromatografía y/o cristalización fraccional. Cualesquiera racematos resultantes de los productos o intermediarios finales pueden ser resueltos en los antipodos ópticos a través de métodos conocidos, por ejemplo, a través de la separación de las sales diaestereoisoméricas de los mismos, obtenidos con un ácido óptimamente activo o base, y liberando el compuesto ácido o básico óptimamente activo. Los intermedios de ácido carboxílico de esta manera pueden ser resueltos en sus antípodos ópticos, por ejemplo, a través de cristalización fraccional de D- o L-(alfa-metilbencilamina, cinconidina, cinconina, quinina, quinidina, efedrina, deshidroabietilamina, brucina o estricnina)-sales. También se pueden resolver productos racémicos a través de cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión utilizando un adsorbente quiral. Finalmente, los compuestos de la invención se obtienen ya sea en la forma libre, o como una sal de los mismos si están presentes grupos formadores de sal. Los compuestos ácidos de la invención pueden ser convertidos a sales con bases farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino acuoso, ventajosamente en presencia de un solvente etéreo o alcohólico, tal como un alcanol inferior. A partir de las soluciones del último, las sales pueden ser precipitadas con éteres, por ejemplo, éster dietílico. Las sales resultantes pueden ser convertidas a los compuestos libres a través de tratamiento con ácidos. Estas y otras sales también se pueden utilizar para la purificación de los compuestos obtenidos. Los compuestos de la invención que tienen grupos básicos pueden ser convertidos a las sales de adición de ácido, en especial las sales farmacéuticamente aceptables. Estas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos, tales como ácidos minerales, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o hidrohálico, o con ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácidos alcancarboxílicos (d-C4) por ejemplo, están no sustituidos o sustituidos por alógeno, por ejemplo, ácido acético, tal como ácidos d icarboxíl icos saturados o insaturados, por ejemplo, ácidos oxálico, ' succínico, maleico o fumárico, tales como ácidos hidroxi-carboxílicos, por ejemplo, ácido glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico, tales como aminoácidos, por ejemplo, ácido aspártico o glutámico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alquilsulfónicos (C-|-C4) (por ejemplo, ácido metal sulfónico) o ácidos arilsulfónicos que están no sustituidos o sustituidos (por ejemplo, por alógeno). Las sales preferidas se forman con ácido clorhídrico, ácido metansulfónico y ácido maleico. En vista de la estrecha relación entre los compuestos libres y los compuestos en la forma de sus sales, cualquier compuesto es denominado en este contexto, y también se encuentra una sal correspondiente, siempre que esto sea posible o apropiado bajo las circunstancias. Los compuestos, incluyendo sus sales, también pueden ser obtenidos en la forma de sus hidratos, o incluir otros solventes usados para su cristalización. Otro aspecto de la invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden preparar en una forma conocida per se y son aquellas adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral, a mamíferos (animales de sangre caliente), incluyendo el hombre, que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto farmacológicamente activo, solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para aplicación enteral o parenteral. Las formulaciones orales típicas incluyen tabletas, cápsulas, jarabes, elixires y suspensiones. Las formulaciones inyectables típicas incluyen soluciones y suspensiones. Las composiciones farmacéuticas pueden ser empleadas para el tratamiento de condiciones mediadas por agregación de plaqueta, en particular, infarto agudo al miocardio, choque isquémico, angina de pecho, síndromes agudos coronarios, TIA (ataques isquémicos pasajeros, o síndromes agudos cerebrovasculares), falla cardiaca, dolor de pecho de etiología isquémica, síndrome X, tromboembolismo, hipertensión pulmonar, diabetes mellitus, enfermedad vascular periférica, trombosis de vena profunda, trombosis arterial de cualquier vaso, oclusión o reoclusión trombótica de catéter. Los vehículos farmacéuticamente aceptables típicos para utilizarse en las formulaciones descritas anteriormente se ilustran por: azucares tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; almidones tales como almidón de maíz, almidón de tapioca y almidón de papa; celulosa y derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y metilcelulosa; fosfatos de calcio tales como fosfato dicálcico y fosfato tricálcico; sulfato de sodio; sulfato de calcio; polivinilpirrolidona; alcohol polivinílico, ácido esteárico; estearatos de metal alcalinotérreo tales como estearato de magnesio y estearato de calcio; ácido esteárico; aceites vegetales tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva y aceite de maíz; agentes tensoactivos catiónicos y aniónicos, no iónicos; polímeros de glicol etilénico; betaciclodextrina; alcoholes grasos; y sólidos de cereales hidrolizados, así como otros llenadores compatibles no tóxicos, aglutinantes, agentes de desintegración, reguladores de pH, conservadores, antioxidantes, lubricantes, agentes saborizantes, y similares, comúnmente utilizados en formulaciones farmacéuticas. Estas preparaciones farmacéuticas son para administración enteral, tal como oral, y también rectal o parenteral, a homeotermia, con las preparaciones que comprenden el compuesto activo farmacológico ya sea solo o junto con sustancias auxiliares farmacéuticas de costumbre. Por ejemplo, las preparaciones farmacéuticas consiste de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 90%, de preferencia de aproximadamente 1% a aproximadamente 80% de los compuestos activos. Las preparaciones farmacéuticas para administración enteral o parenteral están, por ejemplo, en formas de dosis unitaria, tales como tabletas cubiertas, tabletas, cápsulas o supositorios, y también ampolletas. Se preparan en una forma que es conocida per se, por ejemplo, utilizando procedimientos convencionales de mezclado, granulación, recubrimiento, solubilización o liofilización. De esta manera, las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener combinando los compuestos activos con excipientes sólidos, si se desea granulando una mezcla que ha sido obtenida y, si se requiere o es necesario, procesando la mezcla o el granulado a tabletas o núcleos de tableta cubiertos después de haber agregado sustancias auxiliares adecuadas. Los ARBs, especialmente valsarían, y metabolitos de ARBs, especialmente 4-hidroxi valsarían de valerilo, pueden ser combinados con otros agentes terapéuticos, por ejemplo, cada uno a una dosis terapéutica efectiva como se reporta en la técnica. Dichos agentes terapéuticos incluyen heparina, warfarina, t-PA, urocinasa, estreptocinasa, aspirina, ticlopidina, clopidogrel, abciximab, eptifibatida y tirofiban, agentes anthipertensores y anti-diabéticos. La dosis del compuesto activo puede depender de una variedad de factores, tales como el modo de administración, especie homotérmica, edad y/o condición individual. Las dosis preferidas para los ingredientes activos de acuerdo con la presente invención son dosis terapéuticamente efectivas, en especial aquellos que están comercialmente disponibles para valsarían. Normalmente, en el caso de adminislración oral de los compuestos de la presente invención, una dosis diaria aproximada de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 360 mg, va a ser estimada, por ejemplo, para un paciente con un peso de aproximadamente 75 kg. El valsartan es suministrado en la forma de una forma unitaria de dosis adecuada, por ejemplo, una cápsula o tableta, y que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva, por ejemplo, de aproximadamente 20 a aproximadamente 320 mg de valsartan, el cual puede ser aplicado a pacientes. La aplicación del ingrediente activo puede ocurrir hasta tres veces al día, empezando, por ejemplo, con una dosis diaria de 20 mg o 40 mg de valsartan, incrementando a 80 mg diariamente y hasta 160 mg diariamente a 320 mg diariamente. De preferencia, el valsartan es aplicado una vez al día o dos veces al día, a pacientes con una dosis de 80 mg o 160 mg, respectivamente. Se pueden tomar dosis correspondientes, por ejemplo, en la mañana, al medio día o en la noche. En el caso de 4-hidroxi valsartan de valerilo, las formas de dosis unitarias preferidas son, por ejemplo, tabletas o cápsulas que comprende, por ejemplo, para un mamífero de aproximadamente 50 a 70 kg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, ventajosamente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg, aún más ventajosamente de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 320 mg, administrados una vez al día. Las dosis anteriores abarcan una cantidad terapéuticamente efectiva de los ingredientes activos de la presente invención. Sorprendentemente se ha encontrado que ambos ARBs, particularmente el valsartan y los metabolitos de ARBs, particularmente 4-hidroxi valsarían de velerito, exhiben una inhibición importante in Vitro de plaquetas humanas. Los compuestos de la presente invención inhiben la agregación de plaqueta, y de esta manera se pueden emplear para el tratamiento o condiciones mediadas por agregación de plaqueta, en particular, infarto agudo al miocardio, choque isquémico, angina de pecho, síndromes agudos coronarios, TIA (ataques isquémicos pasajeros, o síndromes agudos cerebrovasculares), falla cardiaca, dolor de pecho de etiología isquémica, síndrome X, tromoembolismo, hipertensión pulmonar, diabetes mellitus, enfermedad periférica, trombosis de vena profunda, trombosis arterial de cualquier vaso, oclusión o reoclusión trombótica de catéter. La invención además se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención para utilizarse en la prevención de, retrazo de progresión de, tratamiento de una enfermedad o condición mediada por agregación de plaqueta, en particular, infarto agudo al miocardio, choque isquémico, angina de pecho, síndromes agudos coronarios, TIA (ataques isquémicos pasajeros, o síndromes agudos cerebrovasculares), falla cardiaca, dolor de pecho de etiología isquémica, síndrome X, tromoembolismo, hipertensión pulmonar, diabetes mellitus, enfermedad vascular periférica, trombosis de vena profunda, trombosis arterial de cualquier vaso, oclusión o reoclusión trombótica de catéter. La invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento para utilizarse en la prevención, retrazo de progresión o tratamiento de una enfermedad y trastorno mediado por agregación de plaqueta, en particular, infarto agudo al miocardio, choque isquémico, angina de pecho, síndromes agudos coronarios, TIA (ataques isquémicos pasajeros, o síndromes agudos cerebrovasculares), falla cardiaca, dolor de pecho de etiología isquémica, síndrome X, tromoembolismo, hipertensión pulmonar, diabetes mellitus, enfermedad vascular periférica, trombosis de vena profunda, trombosis arterial de cualquier vaso, oclusión o reoclusión trombótica de catéter. Las propiedades antes citadas han sido demostradas a través del siguiente método: se obtuvieron muestras sanguíneas para agregación de plaqueta, estudios citométricos de flujo, y analizadores de ensayo de plaqueta a base de cartucho, de 20 voluntarios con factores conocidos de riesgo vascular. Se excluyeron participantes de estudio si presentaban una historia de diátesis de sangrado, historia de choque, cirugía mayor o trauma importante en los últimos 6 meses, e hipertensión de más de 200/110 mm. Ninguno de ellos recibió aspirina o ningún otro agente anti-plaquetas. Todos los sujetos experimentaron muestreo de sangre después de por lo menos 30 minutos de descanso y dos o más horas de ayuno. Las sangre fue retirada entre las 8 y 10 a.m. con el fin de evitar cualquier influencia diurna y muestreo de una vena anti-cubital utilizando una aguja de mariposa de calibre 21, conteniendo 3.8% de citrato de sodio (volumen 1:9) después de haber desechado los primeros 1.5 mi de sangre corriente libre. Se tomaron 11 tubos de Vacutainer (4.5 mi) para un total de 49 mi de sangre entera-mezcla de citrato de cada participante del estudio. Un tubo se mantuvo como un control interno y se incubó con una solución reguladora de pH. 5 tubos fueron incubados con valsartan durante 60 minutos a 37°C con el fin de obtener las concentraciones finales del compuesto a 10 nM, 100 nM, 1 µ?, 10 µ? y 100 µ?. Los 5 tubos restantes se incubaron similarmente con cantidades en incremento de 4-hidroxi valsartan de valerilo, para obtener concentraciones de nM, 100 nM, 1 µ?, 10 µ? y 100 µ?. Las concentraciones del valsartan y 4-hidroxi valsartan de valerilo variaron de sub-tarapéuticas a niveles en el plasma notablemente supra-terapéuticos, observados en pacientes que experimentaron terapia con valsartan. La concentración pico de valsartan en el plasma pudo alcanzar a ser tan alta como 7.5 µ? después de un consumo de 160 mg, mientras que el 4-hidroxi valsartan de valerilo en el plasma representó solamente un 10% de los niveles de valsartan. Se prepararon soluciones frescas de valsartan y de 4-hidroxi valsartan de valerilo extemporáneas en la misma mañana en que se realizaron los estudios de plaquetas. Para evitar posibles desviaciones del observador, las muestras de sangre fueron codificadas y anotadas. Los procedimientos de muestreo y estudios de plaquetas se realizaron por individuos ajenos al protocolo.

Agregación de plaqueta A. Plasma rico en plaquetas La mezcla de citrato y de sangre entera se centrifugó a 1200 g durante 5 minutos con el fin de obtener un plasma rico en plaquetas (PRP), el cual se mantuvo a temperatura ambiente para uso durante 1 hora. Se determinaron cuentas de plaquetas para cada muestra de PRP con un contador Coulter Counter ZM (Coulter Co., Hialeah, FL). Se ajustaron los números de plaquetas a 3.50 x 108/ml con un plasma homólogo pobre en plaquetas. Se indujo la agregación de plaquetas (PA) a través de 5 µ? de ADP, y 5 µ de epinefrina. Todos los agonistas se obtuvieron de Chronolog Corporation (Havertiwn, PA). Se realizaron estudios de agregación utilizando un aparato de Chronolog Lumi-Aggregometer de 4 canales (modelo 560 - Ca). La agregación fue expresada como el porcentaje máximo de cambio de transmisión de luz (% max) a partir de la línea de base al final de tiempo de registro, utilizando plasma pobre en plaquetas como una referencia. Se registraron curvas de agregación durante 6 minutos y se analizaron de acuerdo con estándares internacionalmente establecidos. Ruggeri ZM, Semen Herat 1994; 31:229-239.

B. Sangre entera Los métodos se describen con detalla por Abbate R, y otros, AMER J Clin Pathol 1986; 86: 91-96. En resumen, la mezcla de sangre entera-citrato se diluyó a 1:1 con 0.5 mi de TBS, después se revolvió moderadamente. El recipiente con la barra de agitación se colocó en la cavidad de incubación y se dejó calentar a 37°C durante 5 minutos. Después, la muestra fue transferida a la cavidad de ensayo. Se colocó un electrodo en el recipiente de muestra. Se estimuló la agregación de plaquetas con 1 pg/ml de colágeno. Se realizaron estudios de agregación de plaquetas utilizando un aparato Chrono-Log Whole Blood Aggregometer utilizando el software Agrolink". Se expresó la capacidad de agregación de plaquetas como el cambio en impedancia eléctrica y se expresó en ohmios.

Simetría de Flujo de Sangre Entera La expresión de receptores de plaquetas se determinó utilizando los siguientes anticuerpos monoclonales : CD31 (molécula de adhesión de célula endotelial de plaqueta (PECA -1), CD41 (glicoproteina [GP] llb/llla, (llb (3), CD42b (GP Ib, CD 51/CD61 ((v(3, o receptor de vitronectina), CD62p (P-selectina), CD107a (proteína de membrana asociada al lisosoma-1; LAMP-1), CD 107 b (LAPM-2), CD151 (plaqueta/antígeno de tetraspan endotelial-3; PETA-3), y PAC-1 para fibrinógeno-plaqueta (PharMingen, San diego, CA). Se analizaron las interacciones de plaqueta-leucocito utilizando anticuerpos dobles para un marcador de charola-plaqueta (CD151), junto con CD14, un marcador de monolito/macrófago. La mezcla de sangre-citrato (50 µ?) se diluyó con 450 pl de salina regulada en su pH con tris (TBS) (10 mmoles/L Tris, 0.15 moles/L cloruro de sodio) y se mezcló a través de inversión moderada de un tubo de Eppendorf, dos veces. Se agregaron 5 µ? de los anticuerpos correspondientes a cada solución y las muestras se incubaron durante 30 minutos. Después de la incubación, se agregaron para fijación 400 µ? de paraformaldeh ido regulado en su pH al 2%. Las muestras se analizaron a través de un citómetro de flujo Becton Dichinson FACScan fijado para medir la difusión de luz fluorescente, como se describe por Gurbel PA, y otros, J. Am Coll Cardiol. 1998; 31:1466-1473. Los datos fueron reunidos en archivos a modo de lista y después se analizaron. La P-selectina se expresó como el porcentaje de células positivas como se describe por Gurbel PA, y otros, Am Herat J 2000; 139: 320-328. Se expresaron otros antígenos como la intensidad de fluorescencia media de registro.

Analizadores de Plaqueta a Base de Cartucho El analizador de función de plaqueta (PFA-100', Dade Behring, Deerfield, IL) es un dispositivo que simula cambios en la emostasis primaria después de un daño a un vaso pequeño bajo condiciones de flujo. Kundu SK, y otros, Semen Thromb Hemost 1995; 21 (suppl 2): 106-112. El tiempo requerido para obtener la oclusión de la abertura fue digitalmente registrado como una medida de agregación de plaqueta inducida por esfuerzo cortante. Se realizaron determinaciones de tiempo de cierre por duplicado. Una rápida prueba de cartucho de ensayo de función de plaqueta (RPFA-ASA, Ultegra® Accumetrics, Inc., San Diego, CA, USA), utilizando cartuchos cubiertos con perlas de poliestireno con micropartículas cubiertas con fibrinógeno humano liofilizadas, y galato de propilo, sirvió como un agonista. La mezcla se sangre entera-citrato se agregó al cartucho, y se registró la aglutinación entre las plaquetas y las perlas cubiertas. Los datos presentan agregación de plaqueta turbométrica y reflejaron el grado de bloqueo de prostaglandina a plaquetas. Smith JW, y otros, Circulation 1999; 99:620-625. Se realizaron ensayos de Ultegra(r), por duplicado. Se realizó una prueba de control de calidad electrónica en cada instrumento cada día de uso antes de realizar cualesquiera muestras de sujetos.

Análisis Estadístico Se calcularon todas las comparaciones a través de la prueba t de Student para identificar diferencias específicas en agregación de plaqueta, los resultados de Ultegra(r), Dade-PFA 100 (tm), y la expresión de receptor entre la lírvea de base y la incubación posterior de valsartan/4-hidroxi valsarían de valerilo. Se utilizó la prueba U de Mann-Whitney para analizar datos no paramétricos. Los datos normalmente distribuidos fueron expresados como media ± SE, y datos tergiversados como una media (escala). Los valores de probabilidad de p<0.05 fueron considerados como estadísticamente importantes. El análisis de regresión, lineal se aplicó a datos normalmente distribuidos para todos los participantes del estudio utilizando el programa SPSS v9.0 (SPSS Inc. Chicago, Illinois) para análisis estadístico.

Agregación de paquetas en un plasma rico en plaquetas La preincubación con dosis de escala de valsartan dio como resultado la inhibición de agregación de plaqueta inducida por ADP solamente a una concentración de 100 µ?, lo cual excedió al nivel terapéutico, y no afectó la agregación de plaqueta inducida por hipinefrina. En contraste, la incubación con 4-hidroxi valsartan de valerilo inhibió la agregación inducida por epinefrina en una concentración de 1 µ? y 10 µ , y no tuvo ningún efecto sobre la agregación inducida por ADP. Los datos representativos para 5 µ? de ADP y agregación estimulada por 5 µ? de epinefrina se muestran en el Cuadro 1.

CUADRO 1 Agregación de plaqueta. PRP Variable Valsartan (V) 4-hidroxi valsartan de valerilo (4- Concentración hidroxi valsartan de fármaco de valerilo Valor o Valor p Contra Valor p V Contra Línea de base Contra Linea de base 4-hidroxi valsartan de valerilo Agregación de plasma rico en plaquetas inducida por 5 µ? de ADP (%)· Línea de 75 ± 8 75 ± 8 base 10 nM 74 + 6 NS 7 ± 6 NS NS 100 nM 75 ± 8 NS 76 ± 8 NS NS 1 µ? 76 ± 7 NS 77 ± 9 NS NS 10 µ? 75 ± 8 NS 76 ± 8 NS NS 100 µ? 55 ± 12 0.0002 77 + 9 NS 0.001 Agregación de plaqueta de plasma rico en plaquetas inducida por 5 µ M de epinefrina (%).

Línea de 78 ± 1.0 78 ± 10 base 10 nM 77 ± 11 NS 77 ± 10 NS NS 100 nM 76 ± 10 NS 76 ± 9 NS NS 1 µ? 78 ± 6 NS 54 ± 11 0.0001 0.0001 10 µ? 75 ± 9 NS 56 ± 13 0.001 0.003 100 µ? 76 ± 7 NS 52 ± 9 0.001 0.0001 Agregación de plaqueta en sangre entera El valsarían y 4-hidroxi valsarían de valerilo inhibieron la agregación de plaquetas humanas inducidas por 1 µ? de colágeno en sangre entera con la escala de actividad terapéutica. Se observó un efecto dependiente de dosis para ambos compuestos, pero la pre-incubación con 4-hidroxi valsarían de valerilo dio como resultado una reducción importanle de la capacidad de agregación de plagúela. Los resultados de la agregación de plaqueta inducida por colágeno se muestra en el Cuadro 2.

CUADRO 2 Agregación de plaqueta de sangre entera Agregación de plaqueta de impedancia de sangre entera inducida por 1 mg/ml de colágeno (ohmios).

Línea de 29 + 7 29 ± 7 base 10 nM 30 + 8 NS 32 + 8 NS NS 100 nM 30 + 7 NS 31 + 9 NS NS 1 µ? 27 + 7 NS 14 + 6 0.0001 0.0001 10 µ? 29 + 6 NS 16 ± 8 0.004 0.001 100 µ 20 + 8 0.02 17 + 8 0.01 NS Analizadores de función de plaqueta a base de cartucho (PFA-100™ y Ultegra®) Se observó un retrazo dependiente de dosis consistente del tiempo de cierre (PFA) como una reducción de unidades de agregación de plaqueta (Ultegra), indicando la inhibición de plaqueta bajo condiciones de alto esfuerzo cortante. Similar a la agregación de sangre entera y a la agregación inducida por epinefrina, el 4-hidroxi valsarían de valerilo tuvo propiedades más fuertes antiplaqueta que el valsarían. El Cuadro 3 ilustra un experimento representativo con analizadores a base de cartucho.

CUADRO 3 Analizadores a base de cartucho Variable Valsartan (V) 4-hidroxi valsartan de valerilo (4- Concentración hidroxi valsartan de fármaco de valerilo Valor o Valor p Contra Valor p V Contra Línea de base Contra Linea de base 4-hidroxi valsartan de valerilo Tiempo de cierre (s) PFS-100™ con cartucho epinefrina/ colágeno* Analizador Ultegra® (unidades de activación de plaqueta) Citometría de flujo de sangre entera. La incubación con valsartan y 4-hidroxi valsartan de valerilo redujo ligeramente la expresión de GP llb/lla (CD 41) y la unión de fibrinógeno (PAC-1), y el 4-hidroxi valsartan de valerilo obtuvo este efecto a concentraciones terapéuticas, mientras que el valsartan redujo la expresión de CD41 solamente a una alta dosis. Ambos agentes significativamente disminuyeron la concentración de P-selectina sobre la superficie de plaquetas, y moderadamente redujeron la expresión de receptores de vitronectina, aún este efecto no tuvo ninguna potencia estadística para mostrar diferencia entre el valsartan y 4-hidroxi valsartan de valerilo. La incubación con valsartan y 4-hidroxi valsartan de valerilo no se asoció con ningún efecto sobre PECAM-1 (CD31); GP Ib (CD42) y LAMP-2 (CD107b), PETA-3 (CD151), micropartículas de plaqueta-leucocito (151 + 14). Los resultados de citometria de flujo se presentan en el Cuadro 4.

CUADRO 4 Efecto de Valsartan y 4-hidroxi valsartan de valerilo sobre la expresión de receptores de plaqueta principales Variable Valsartan (V) 4-h idroxi valsartan de valerilo (4-hidroxi Concentración valsartan de de fármaco valerilo Valor o Valor p Contra Valor p V Contra Línea de base Contra Línea de base 4-hidroxi valsartan de valerilo Expresión de molécula-1 de adhesión de plaqueta/célula endoteliaí (PECAM-1, CD31, log MFI).

Expresión del antígeno llb/llla de glicoproteína de plaqueta (GPIIb, CD41 , log MFI) Expresión de proteína Ib (GPIb, CD42b, log MFI) Línea de 246.4 ± 26.7 246.4 ± 26.7 base 10 nM 256.4 ± 31.4 NS 236.4 ± 18.7 NS NS 100 nM 248.7 ± 20.9 NS 267.9 + 39.4 NS NS 1 µ? 264.8 ± 18.2 NS 255.5 ± 24.8 NS NS 10 µ? 244.3 ± 46.9 NS 249.7 ± 41.8 NS NS 100 µ? 255.9 ± 19.7 NS 248.1 ± 19.5 NS NS Expresión del receptor de vitronectina de plaqueta (CD51/CD61, log MFI) Línea de 11 .2 ± 4.6 11.2 ± 4.6 base 10 nM 11 .9 ± 6.0 NS 12.1 ± 4.2 NS NS 100 nM 12 .1 ± 5.1 NS 8.5 ± 3.1 0.02 0.01 1 µ? 7. 8 ± 3.6 0.01 8.1 ± 3.8 0.02 NS 10 µ? 7. 6 ± 2.3 0.01 7.2 + 5.6 0.01 NS 100 µ? 7. 3 ± 4.8 0.006 7.6 ± 3.3 0.01 NS Expresión de P-selectina (CD 62 p, % de positividad de célula) Expresión de lisosoma asociada con proteína-1 de membrana (LAMP-1 , CD107a, log MFI).

Línea de 8.7 + 3.2 8.7 + 3.2 base 10 nM 9.1 ± 3.8 NS 10.2 + 3.6 NS NS 100 nM 8.9 ± 2.7 NS 9.0 ± 4.0 NS NS 1 µ? 9.4 ± 3.9 NS 6.6 ± 2.9 0.04 0.02 10 µ? 6.5 + 3.2 0.04 5.8 ± 3.2 0.03 NS 100 µ? 10.1 + 4.5 NS 8.0 ± 3.4 NS NS Expresión de proteína-2 de membrana asociada a lisosoma (LAMP-2, CD 107b, log MFI).

Expresión de plaqueta/antígeno-3 de tetraspan endotelial (PETA-3, CD151, log MFI).

Línea de 88.7 ± 24.2 88.7 ± 24.2 base 10 nM 84.1 ± 19.7 NS 89.4 + 18.2 NS NS 100 nM 91.5 ± 23.4 NS 92.7 ± 22.2 NS NS 1 µ? 81.6 ± 20.1 NS 90.5 + 15.7 NS NS 10 µ? 87.9 ± 8.3 NS 84.2 ± 31.1 NS NS 100 µ? 91.7 ± 22.1 NS 93.4 ± 27.4 NS NS Formación de microparticulas de plaqueta-leucocito (CD151 + CD14, log MFI).

Actividad de glicoproteína llb/llla (unión de Fibrinógeno, PAC-1, MFI).

Los siguientes ejemplos ilustran la invención antes descrita; sin embargo, no se pretende restringir el alcance de esta invención de ninguna manera.

EJEMPLO 1 Método de síntesis de metabolito de valsarían Acido (S)-2-{(4-hidroxi-pentanoil)-[2'-(1 H-tetrazol-5-bifenil-4-ilmetil]amino}-3-metil-butírico Se disolvieron 6.7 g de ácido (S)-3-meti l-2-{(4-oxo-pentanoil)-[2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmet¡l]-amino}-butírico en 60 mi de etanol y se enfriaron a 0°C. Se agregaron en pequeñas porciones 2.25 g de borohidruro de sodio con el fin de mantener la mezcla de reacción agitada por debajo de 27°C (fuerte espumación). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró al vacio, se disolvió en cloruro de metileno y se extrajo dos veces con 2 N de ácido clorhídrico acuoso. La fase orgánica se secó, se concentró al vacío y el producto se recibió a través de cromatografía (columna de vaporización instantánea, 240 g de gel de sílice 60, KG40-62, micrómetro, utilizando una mezcla de solvente de cloruro de metileno, etanol, amoniaco acuoso concentrado (30:10:1 v/v)). Las fracciones conteniendo el producto fueron concentradas, se disolvieron en cloruro de metileno y se extrajeron 2 N de ácido clorhídrico acuoso y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de concentración, el residuo se secó al vacío (60°C) durante 3 días, produciendo ácido (S)-2-{(4-hidroxi-pentanoil)-[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]amino}-3-metil-butírico como una espuma blanca ([a]D20 = -58° (c=1, metanol).. TLC-Rf: 0.18 (tolueno/acetato de etilo/cloruro de metileno/ácido fórmico 16:40:40:4). El material de partida ácido (S)-3-metil-2-{(4-oxo-pentanoil)-[2'-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-amino}-butírico puede ser preparado como sigue: Ester bencílico de ácido (S)-2-{(2'-ciano-bifenil-4-ilmetil)-[3-(2-met¡l-[1,3]dioxolan-2-propionil]-amino}-3-metil-butírico Se disolvieron 13.8 g de clorhidrato de éster bencílico de ácido (S)-2-[(2'-ciano-bifenil-4-ilmetil)-amino]-3-metil-butírico (descrito en EP 443983) en 50 mi de cloruro de metileno, se enfrió a 0°C y se trató con 23.8 mi de etildiisopropilamina (base Hünig). A esta mezcla se agregó, a 0°C, una solución de cloruro de 3-(2-metil-[1 ,3]dioxolan-2-il]-propionilo, preparado a partir de 8.9 g de ácido 3-(2-metil-[1 ,3]dioxolan-2-il)-propiónico (Tetrahedron 37, 307, 1981) y 10.31 mi de ( 1 -cloro-2-metilpropenil)-dimetilamina (Tetrahydron 54, 9207, 1998) en 40 mi de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3-4 días, dependiendo del progreso de la transformación. Preferiblemente, se agregó cloruro de 3-(2-metil-[1 ,3]dioxolan-2-il)-propionilo en 3-4 porciones durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, 1 N de ácido clorhídrico acuoso, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. La cromatografía de columna de vaporización instantánea (240 g de gel de sílice 60, micrómetro de 40-63, éter de petróleo/acetato de etilo 2:1 a 1:1) proporciona, después del secado del producto al vacío a 50°C, éster bencílico de ácido (S)-2-{(2'-ciano-bifenil-4-ilmet¡l)-[3-(2-metil-[ ,3]dioxolan-2-propionil]-amino}-3-metil-butírico puro como un residuo pegajoso, dorado. TLC-Rf: 0.23 (éter de petróleo/acetato de etilo 2:1).

Ester bencílico de ácido (S)-2-{(2'-ciano-bifenil-4-ilmetil)-(4-oxo-pentanoil)-amino]-3-metil -butírico Se disolvieron 9.8 g de éster bencílico de ácido (S)-2-{(2*-ciano-bifenil-4-ilmetil)-[3-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-propionil]amino}-3-metil-butírico en 100 mi de tetrahidrofurano y se trataron con 50 mi de 1 N de ácido clorhídrico acuoso. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6.5 horas, se concentró al vacío y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró al vacío, se evaporó y se secó al vacio a 50°C durante 1 hora. Se obtuvo éster bencílico de ácido (S)-2-[(2'-ciano-bifenil-4-ilmetil)-(4-oxo-pentanoil)-amino]-3-metil-butírico como un aceite viscoso, de color naranja. THL-RF: 0.18 (éter de petróleo/acetato de etilo 2:1).

Ester bencílico de ácido (S)-3-metil-2-{(4-oxo-pentanoil)-[2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifen¡l-4-ilmetil]-amin o} -butírico Se llevaron a reflujo, durante 28 horas, 8.64 g de éster bencílico de ácido (S)-2-[(2'-ciano-bifenil-4-ilmetil)-(4-oxo-pentanoil)-amino]-3-metil-butírico y 12.71 g de tributil estaño azid (Aldrich) en 20 mi de xileno. La mezcla se trató con una solución de 0.5 N de hidróxido de sodio acuoso, la fase de agua se lavó con éter y la fase de éter se extra una vez con agua. La fase de agua combinada se acidificó con ácido clorhídrico acuoso concentrado, se extrajo con cloruro de metileno, se lavó con agua, se suspendió con carbón activado, se filtró, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se secó al vacío. El producto de éster bencílico de ácido (S)-3-metil-2-{(4-oxo-pentanoil)-[2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4- ilmetil]-am¡no}-butírico se obtuvo como una espuma de color café. TLC-Rf: 0.36 (tolueno/cloruro , de metileno/meta nol/ácido fórmico 40:40:40:4).

Acido (S)-3-metil-2-{(4-oxo-pentanoil)-[2'-(1 H-tetrazol-5-il)- bifenil-4-ilmetil]-amino}-butírico Se hidrogenaron 7.9 g de éster bencílico de ácido (S)-3-metil- 2-{(4-oxo-pentanoil)-[2'-(1 H-tetrazol-5-il )-bifenil-4-ilmetil]-amino}- butírico en 160 mi de tetrahidrofurano bajo presión normal a temperatura ambiente en presencia de 1.5 g de paladio sobre carbón (10%) hasta lograr la saturación. La mezcla se filtró y se concentró al vacío proporcionando ácido (S)-3-metil-2-{(4-oxo-pentanoil)-[2'- ( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-amino}-butírico casi como una espuma de color blanco. TLC-Rf: 0.1 (tolueno/cloruro de metileno/metanol/ácido fórmico 40:40:40:4). Aunque la presente invención ha sido descrita con considerable detalla haciendo referencia a ciertas versiones preferidas de la misma, son posibles otras versiones sin apartarse del espíritu y alcance de las versiones preferidas contenidas aquí. Todas las publicaciones y patentes mencionadas aquí están incorporadas por referencia en su totalidad como si se establecieran aquí por completo.

Claims (5)

REIVINDICACIONES

1. - Un método para inhibir la agregación de plaqueta que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del metabolito, 4-hidroxi valsarían de valerilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en presencia de un vehículo farmacéuticamente aceptable, a un paciente con la necesidad de esto.

2. - Un método para la prevención, retraso de progresión o tratamiento de condiciones mediadas por agregación de plaqueta, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del metabolito, 4-hidroxi-valsartan de valerilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con la necesidad de esto. 3.- El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la condición mediada por agregación de plaqueta incluye infarto al miocardio agudo, choque isquémico, angina de pecho, síndromes agudos dé coronaria, TIA (ataques isquémicos pasajeros, o síndromes agudos cerebrovasculares), falla cardiaca, dolor del pecho de etiología isquémica, síndrome X, tromboembolismo, hipertensión pulmonar, diabetes mellitus, enfermedad vascular periférica, trombosis de vena profunda, trombosis arterial de cualquier vaso, oclusión o reoclusión trombótica de catéter. 4.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del metabolito 4-hidroxi valsarían de valerilo, o una sal farmacéuticamente del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 5.- El uso del metabolito, 4-hidroxi valsartan de valerilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la prevención, retraso de progresión o tratamiento de una enfermedad y trastorno mediado por agregación de plaqueta, en particular, infarto al miocardio agudo, choque isquémico, angina de pecho, síndromes agudos de coronaria, TIA (ataques isquémicos pasajeros, o síndromes agudos cerebrovasculares), falla cardiaca, dolor del pecho de etiología isquémica, síndrome X, tromboembolismo, hipertensión pulmonar, diabetes mellitus, enfermedad vascular periférica, trombosis de vena profunda, trombosis arterial de cualquier vaso, oclusión o reoclusión trombótica de catéter.