JP2003524009A

JP2003524009A - シタロプラムの製造方法

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Publication number: JP2003524009A
Application number: JP2001562536A
Authority: JP
Inventors: ピーターセン・ハンス; ロック・ミヒャエル・ハロルド
Original assignee: ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット
Priority date: 2000-02-24
Filing date: 2001-02-22
Publication date: 2003-08-12
Also published as: EA200200900A1; GR20010100097A; US20030114692A1; HK1054378A1; HRP20020743A2; EP1259500A1; NO20024007L; EA005593B1; BG107015A; CN1404475A; HUP0300078A2; BR0108947A; IS6512A; MXPA02008230A; TR200202048T2; KR20020080438A; NO20024007D0; UA71059C2; US20020004604A1; SK13662002A3

Abstract

(57)【要約】本発明は式（ＩＩ）で表されるアルデヒドを式（Ｉ）で表わされる対応する５−シアノ化合物に変え、これをアルキル化してシタロプラムとし、ついでシタロプラムをその塩基又はその酸付加塩の形で単離することを特徴とする、シタロプラムの製造方法に関する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプラム(citalopram)、即ち1-［3-( ジ
メチルアミノ) プロピル］-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベン
ゾフランカルボニトリルの製造方法に関する。発明の背景シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で入手されてきており、
次式Ｉの構造を有する：

【０００２】

【化７】

【０００３】これは抗うつ活性を有する選択性の、中枢活性なセロトニン (5-ヒドロキシト
リプタミン; 5-HT) 再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いく
つかの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &Biol. Psyc
hiat., 1982, 6, 277-295 及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75,
478-486 に報告されている。更にこの化合物は、痴呆症及び脳血管障害の治療に
効果を示すことがヨーロッパ特許公開(EP-A)第474,580 号公報に開示されている
。

【０００４】シタロプラムは最初ドイツ特許第2,657,271 号明細書 (米国特許第4,136,193
号明細書に対応) に開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタロプ
ラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造に使用される別の方法の概要
が述べられている。

【０００５】これに記載された方法によれば、対応する1-(4- フルオロフエニル)-1,3-ジヒ
ドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルを、縮合剤としてメチルスルフィニル
メチドの存在下に3-(N,N- ジメチルアミノ) プロピル- クロライドと反応させる
。出発化合物を、シアン化第一銅との反応によって対応する5-ブロモ誘導体から
製造する。

【０００６】国際特許出願第（ＷＯ）９８／０１９５１１号明細書に（４−シアノ−、アル
キルオキシカルボニル又はアルキルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチル
フェニル−（４−フルオロフェニル）メタノール化合物を閉環させることを特徴
とする、シタロプラムの製造方法が記載されている。得られた５−（アルキルオ
キシカルボニル又はアルキルアミノカルボニル）−１−（４−フルオロフェニル
）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランを対応する５−シアノ誘導体に変え、つ
いでこの５−シアノ誘導体をシタロプラムを得るために（３−ジメチルアミノ）
プロピルハロゲニドでアルキル化する。

【０００７】本発明者は、驚くべきことに２，４−ジヒドロキシメチル−１−［１−( ４−
フルオロフエニル）−１−ヒドロキシ−１−メチル］ベンゼンの閉環及び得られ
た５−ヒドロキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフランの酸化によって製造される１−（４−フルオロフェニル）−１，
３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−ホルムアルデヒドを経る新規の有利な方法
によってシタロプラムを製造することができることを見出した。

【０００８】発明の要旨したがって、本発明は式（ＩＩ）

【０００９】

【化８】

【００１０】で表されるアルデヒドを、式（Ｉ）

【００１１】

【化９】

【００１２】で表わされる対応する５−シアノ化合物に変え、これをアルキル化してシタロプ
ラムとし、ついでシタロプラムをその塩基又はその酸付加塩の形で単離すること
を特徴とする、シタロプラムの製造方法に関する。

【００１３】本発明の特に好ましい実施態様において、式（ＩＩＩ）

【００１４】

【化１０】

【００１５】で表わされる化合物を還元し、式（ＩＶ）

【００１６】

【化１１】

【００１７】で表わされる化合物とし、ついで閉環して式（Ｖ）

【００１８】

【化１２】

【００１９】で表わされる化合物とし、ついでこれを酸化して式（ＩＩ）で表わされる化合物
とすることによって式（ＩＩ）で表わされる化合物を製造する。

【００２０】更に、本発明は式（ＩＩ）

【００２１】

【化１３】

【００２２】で表わされる中間体又はその塩に関する。

【００２３】最後に、本発明は本発明の方法によって製造されたシタロプラムを含有する抗
うつ性薬学的調合物に関する。

【００２４】本発明の好ましい実施態様によれば、アルキル化を米国特許第４，１３６，１
９３号明細書に記載されているように、アルキル化を式（Ｉ）で表わされる化合
物と３−（ジメチルアミノ）プロピルハロゲニドとの反応によって行う。

【００２５】発明の詳細な説明本発明によれば、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表わされるシタロプラム中間体を次
の反応式に示す方法で製造することができる：

【００２６】

【化１４】

【００２７】式（Ｖ）で表わされる化合物への式（ＩＩＩ）で表わされる化合物の変換を通
常の方法を用いて行うことができる。式（ＩＩＩ）で表わされる化合物の還元で
使用される還元剤はＬｉＡｌＨ₄、ＮａＡｌＨ₂（ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＭｅ）₂、
ＮａＢＨ₄／ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ、ＮａＢＨ₄／Ｉ₂又はその他の適当な還元剤で
あってよく、式（ＩＶ）で表わされる化合物の閉環は鉱酸、たとえばＨ₃ＰＯ₄ 、Ｈ₂ＳＯ₄、ＨＣｌ又はその他の適当な脱水剤を用いる脱水によって又は欧州
特許第３４７０６６号明細書に記載されているように塩基の存在下に対応する活
性エステルの閉環によって実施することができる。式（Ｖ）で表わされる化合物
の酸化はＭｎＯ₂、ＮｉＯ₂、（ＮＨ₄）₂Ｃｅ（ＮＯ₃）₆又はその他の適当
な酸化剤を用いて実施することができる。

【００２８】式（ＩＩ）で表わされる化合物のホルムアルデヒド基のシアノ基への変換はヒ
ドロキシルアミンと反応させ、ついで脱水剤、たとえばＳＯＣｌ₂で処理して実
施することができる。その他の方法は国際特許出願（ＷＯ）第９９／３０５４８
号明細書、特に第６頁に記載されている。

【００２９】式（ＩＩＩ）で表わされる化合物をN.S.Dokunikhin, B. V. Salov, A.S. Glag
oleva Zhurnal Obshchei Khimii 1964, 34, 995-998 に記載されているように対
応するジメチル化合物の酸化によって製造することができる。_. 式（Ｉ）で表わされる化合物をアルキル化してシタロプラムとすることは米国
特許第４，１３６，１９３号明細書又は国際特許出願（ＷＯ）第９８／０１９５
１１号明細書にしたがって行うことができる。

【００３０】あるいはアルキル化をデンマーク同時係属特許出願（ＰＡ）第２０００００３
５３号明細書に記載されているように実施することができる。

【００３１】この方法にしたがって、シタロプラムは式（Ｉ）で表わされる化合物と式（Ｖ
Ｉ）

【００３２】

【化１５】

【００３３】｛式中、Ｒはハロゲン又は−Ｏ−ＳＯ₂−Ｘ（式中、Ｘはアルキル、アリール、アラルキル又はアルキルアリールである。）であり、Ｒ¹はジメチルアミノ、 −Ｏ−ＳＯ₂−Ｘ（式中、Ｘはアルキル、アリール、アラルキル又はアルキルアリールである。）又はハロゲンであり、但しＲ¹がジメチルアミノである場合、Ｒはハロゲンではない。｝で表わされる化合物でアルキル化し、ついでシタロプラム（Ｒはジメチルアミノ
である。）を単離するか又は式（ＶＩＩ）

【００３４】

【化１６】

【００３５】｛式中、Ｒ²はハロゲン又は式−Ｏ−ＳＯ₂−Ｘ（式中、Ｘは上述の意味を有す
る。）で表わされる基である。｝で表わされる得られた化合物とジメチルアミン又はその金属塩を反応させ、その
後シタロプラム又はその薬学的に許容し得る酸付加塩を単離することによって製
造することができる。

【００３６】式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＶＩ）で表わされる化合物と反応させるア
ルキル化工程は、塩基、たとえばＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミン）、Ｌ
ｉＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザンリチウム）、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ（ヘキ
サメチルジシラザンナトリウム）及びＮａＯＭｅで非プロトン性溶剤、たとえば
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＮＭＰ（Ｎ
−メチルピロリドン）、エーテル、たとえばジエチルエーテル又はジオキサラン
、トルエン、ベンゼン、又はアルカン及びその混合物中で式（Ｉ）で表わされる
化合物を処理して有利に行われる。ついで形成されたアニオンを式（ＶＩ）で表
わされる化合物と反応させ、それによって式−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ²で
表わされる基又は式−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃）₂をイソベンゾフ
ラニル環系の１位に導入する。

【００３７】ついで式（ＶＩＩ）で表わされる化合物をジメチルアミン又はその金属塩、た
とえばＭ⁺、-Ｎ（ＣＨ₃）₂（式中、Ｍ⁺はＬｉ⁺又はＮａ⁺である。）と反
応させる。反応は非プロトン性溶剤、たとえばＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、
ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、エーテル
、たとえばジエチルエーテル又はジオキサラン、トルエン、ベンゼン、又はアル
カン及びその混合物中で行われるのが好ましい。

【００３８】上記反応に使用される反応条件、溶剤等はこのような反応にとって通常の条件
であり、当業者によって容易に決定することができる。

【００３９】式（Ｉ）で表わされる化合物をアルキル化してシタロプラムとするその他の方
法は、デンマーク同時係属特許出願（ＰＡ）第２０００００４０４号明細書に記
載されている。

【００４０】本明細書に記載される方法にしたがって、シタロプラムを次のように製造する
：ａ）式（Ｉ）で表わされる化合物を式ＨＣＯ−（ＣＨ₂）₂−Ｎ（ＣＨ₃）₂で
表わされる化合物と反応させ、ついで脱水して式（ＶＩＩＩ）

【００４１】

【化１７】で表わされる化合物とし、式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物を還元してシタロ
プラムとなす；ｂ）式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＸ）

【００４２】

【化１８】で表わされる化合物と反応させ、ついで脱水して上記の式（ＶＩＩＩ）で表わさ
れる化合物とし、シタロプラムとする；又はｃ）式（Ｉ）で表わされる化合物を式Ｙ−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂（式中、Ｙは適
当な離脱基である。）で表わされる化合物と反応させ式（Ｘ）

【００４３】

【化１９】で表わされる化合物とし、ついで二重結合を過酸化し、ジメチルアミンと反応さ
せて式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物とし、式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合
物を還元して、シタロプラムとする。

【００４４】式（Ｉ）で表わされる化合物を式ＨＣＯ−（ＣＨ₂）₂−Ｎ（ＣＨ₃）₂で表
わされる化合物、式Ｙ−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂で表わされる化合物又は式（ＩＸ
）で表わされる化合物でアルキル化する工程は、式（Ｉ）で表わされる化合物と
式（ＶＩ）で表わされる化合物との反応に関して上述のように行われるのが有利
である。

【００４５】式（Ｉ）で表わされる化合物をアルキル化してシタロプラムとするその他の方
法はデンマーク同時係属特許出願（ＰＡ）第２０００００４０１号、第２０００
００４０３号、第２０００００４０４号、第２０００００４１４号及び第２００
０００４１５号明細書に記載されている。

【００４６】シタロプラムは市場でラセミ化合物の形で抗うつ薬として存在する。しかし近
い将来、シタロプラムの活性Ｓ−対掌体もまた市場に紹介される予定である。

【００４７】Ｓ−シタロプラムはクロマトグラフィーによる光学的活性な異性体の分離によ
って製造することができる。

【００４８】本明細書及び特許請求の範囲にわたって、用語“アルキル”は１〜６個の炭素
原子を有する分枝状又は非分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチル、１−プ
ロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、
２，２−ジメチル−１−エチル及び２−メチル−１−プロピルを意味する。

【００４９】用語“アリール”は単環状又は二環状炭素環状芳香族基、たとえばフェニル及
びナフチル、特にフェニルを意味する。

【００５０】用語“アラルキル”はアリール−アルキルを示し、この際アリール及びアルキ
ルは上述の意味を有する。

【００５１】ハロゲンは塩素、臭素又はヨウ素を意味する。

【００５２】シタロプラムは、その遊離塩基として、特に結晶形の遊離塩基として、又はそ
の薬学的に許容し得る酸付加塩として使用することができる。このような酸付加
塩として有機酸又は無機酸で生成される塩を使用することができる。この様な有
機塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シ
ュウ酸、ビス- メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、
酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リン
ゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸
、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ- アミノ- 安息香酸、グルタミ
ン酸、ベンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、
たとえば8-ブロモ- テオフイリンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。

【００５３】本発明の化合物の酸付加塩は当該技術で周知の方法によって製造することがで
きる。塩基を水と混和しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計算量
の酸と反応させ、ついで濃縮させ、冷却して塩を単離させるか又は水と混和し得
ない溶剤、たとえばエチルエーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過剰の
酸と反応させ、塩を自発的に単離させることができる。

【００５４】本発明の薬学的調合物は、すべての適する方法で及びすべての適する形で、た
とえば錠剤、カプセル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌溶液
の形で腸管外に投与することができる。

【００５５】本発明の薬学的調合物を、当該技術において慣用の方法によって製造すること
ができる。たとえば錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び（又は）希釈
剤とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で圧縮することによって製造す
ることができる。佐剤又は希釈剤の例として次のものがあげられる：コーンスタ
ーチ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳
糖、ゴム等々。他のすべての佐剤又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤
等々をこれらが有効成分に適合するならば使用してもよい。

【００５６】注射用溶液は、有効成分と使用可能な添加物とを一部の注射用溶剤、好ましく
は滅菌水に溶解し、この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適当な
アンプル又は小瓶に詰めることによって、製造することができる。当該技術にお
いて通常使用されるすべての適当な添加物を、たとえば張度剤（tonicity agent
) 、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。

【００５７】本発明を以下の実施例によって説明する。

【００５８】例１１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カ
ルボニトリル工程１：２，５−ジヒドロキシメチル−１−［１−（４−フルオロ−フェニル
）−１−ヒドロキシ−１−メチル］ベンゼンＬｉＡｌＨ₄（１５．２ｇ、０．６モル）をトルエン（８００ｍｌ）で被覆す
る。ＴＨＦ（４００ｍｌ）を添加する。４−フルオロベンゾフェノン−２’，４
’−ジカルボン酸¹⁾（５８ｇ、０．２モル）を約１０ｇづつ添加する。温度を５
０℃に上げる。混合物を還流温度で１．５時間加熱する。１０℃に冷却後、水（
１００ｍｌ）を慎重に添加する。Ｋ₂ＣＯ₃（１５０ｇ）を添加し、懸濁液を０
．５時間攪拌する。濾過後、揮発物を減圧で蒸発させる。収量（５０ｇ、９５％
）。目的化合物が油状物として得られる。

【００５９】

【外１】

【００６０】工程２：５−ヒドロキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジ
ヒドロイソベンゾフランＨ₃ＰＯ₄（２００ｍｌ、６０％）をトリオール２，４−ジヒドロキシメチル
−１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−メチル］ベン
ゼン（５０ｇ）に添加し、混合物を８０℃に２時間加熱する。冷却しながら、目
的化合物を結晶化し、濾過する。ＥｔＯＨ／水（（１：３）、４００ｍｌ）か
ら再結晶。収量：４４ｇ（９０％、工程１及び２の総量）。融点１０１−０３℃
。

【００６１】

【外２】

【００６２】工程３：１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン
−５−ホルムアルデヒドヒドロキシメチルフタラン５−ヒドロキシメチル−１−（４−フルオロフェ
ニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン（２４ｇ、０．１モル）をＤＣＭ（
５００ｍｌ）に溶解させる。ＭｎＯ₂（５２ｇ）を３回にわけて添加する。混合
物を１６時間室温で攪拌する。濾過助剤及びにシリカのパッドを用いて濾過した
後、溶剤を減圧で蒸発させ、目的化合物が油状物として得られる。収量：２４ｇ
（１００％）。

【００６３】

【外３】

【００６４】工程４：１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン
−５−カルボニトリルＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に溶解されたアルデヒド１−（４−フルオロフェニル）
−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−ホルムアルデヒド（２．４ｇ、０．
０１モル）に、水（２５ｍｌ）に溶解されたＮＨ₂ＯＨ、ＨＣｌ（１ｇ、０．０
１５モル）及びＮａＯＨ（０．６ｇ、０．０１５モル）を添加する。混合物を０
．５時間還流温度で加熱する。室温に冷却した後、反応混合物を２時間放置する
。結晶を濾過し、冷水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥する。オキシムをトルエ
ン（１０ｍｌ）に懸濁させ、ＳＯＣｌ₂（１．３ｍｌ）を添加する。混合物を８
０℃で１時間加熱する。冷却後、揮発物を減圧で蒸発させ、目的化合物をヘプタ
ンから結晶化する。収量：２．０ｇ（８４％）。ＤＳＣ（開始）：９８℃。

【００６５】 ¹⁾N.S.Dokunikhin, B. V. Salov, A.S. Glagoleva Zhurnal Obshchei Khimii
1964, 34, 995-998 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（ＩＩ）【化１】で表されるアルデヒドを、式（Ｉ）【化２】で表わされる対応する５−シアノ化合物に変え、これをアルキル化してシタロプ
ラムとし、ついでシタロプラムをその塩基又はその酸付加塩の形で単離すること
を特徴とする、シタロプラムの製造方法。
【請求項２】式（ＩＩＩ）【化３】で表わされる化合物を還元し、式（ＩＶ）【化４】で表わされる化合物とし、ついで閉環して式（Ｖ）【化５】で表わされる化合物とし、ついでこれを酸化して式（ＩＩ）で表わされる化合物
とすることによって式（ＩＩ）で表わされる化合物を製造する、請求項１記載の
方法。
【請求項３】アルキル化を式（Ｉ）で表わされる化合物と３−（ジメチルア
ミノ）プロピルハロゲニドとの反応によって行う、請求項１記載の方法。
【請求項４】式（ＩＩ）【化６】で表わされる中間体又はその酸付加塩。
【請求項５】請求項１〜３のいずれかに記載された方法によって製造された
シタロプラムを含有する抗うつ性薬学的調合物。