WO2006057261A1

WO2006057261A1 - ５－フタランカルボニトリル及びシタロプラムの製造方法

Info

Publication number: WO2006057261A1
Application number: PCT/JP2005/021496
Authority: WO
Inventors: Nobuhiro Arai; Tadashi Katsura; Tadashi Mizuno
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2004-11-29
Filing date: 2005-11-17
Publication date: 2006-06-01
Anticipated expiration: 2007-05-29
Also published as: JP2006176490A

Description

5 一フタランカルボ二トリル及びシ夕ロプラムの製造方法

技術分野

本発明は、抗うつ剤であるシ夕ロプラム及びその中間体として有用な 5 一フタラン力ルポ二トリル化合物の製造方法に関する。

明

細

背景技術

式（III)

で表される化合物（シ夕口プラム）は、抗うつ剤として有用な化合物であり、その製造方法としては、以下の反応スキームで表される方法が知られている（例えば、 JP2002-121161-A、 WO2001/62754-A参照）。

上記反応スキームの式（ I ) で表されるォキシム化合物の脱水工程において、従来より、脱水剤として、無水酢酸又は塩化チォニルが用いられている。

発明の開示

本発明の一の目的は、ォキシム化合物の脱水工程を含むシタロプラムの製造方法において、該脱水工程が比較的低い温度でも工業的に十分適用可能な反応速度で実施でき、且つ該脱水工程における生成物、延いては次ェ程で得られるシ夕ロプラムの着色を抑制することができる方法を提供することにある。

本発明は以下の通りである。

< 1 > 式（ I )

で表される化合物を、ォキサリルクロリドと反応させることを含む式（II)

で表される化合物の製造方法。

< 2 > 反応が、 0〜 5 0 °Cの温度範囲で行なわれる < 1 >に記載の方法。 < 3 > 反応が、芳香族炭化水素溶媒と非プロトン性極性溶媒との混合物中で行われるぐ 1 >または < 2 >に記載の方法。

<4> 芳香族炭化水素類と非プロトン性極性溶媒との混合物が、トルェンと 1 , 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノンとの混合物である < 3 >に記載の方法。

< 5>式（ 1 )

で表される化合物を、ォキサリルクロリドと反応させて式（II)

で表される化合物を得ることを含む工程、及び

該式 (II)で表される化合物を、 3ージメチルァミノプロピル八ライドと反応させることを含む工程を含む式（III)

で表される化合物の製造方法。

発明を実施するための最良の形態

まず、本発明における製造方法の工程スキームを以下に示す。

脱水工程

当該工程は、化合物（ I ) をォキサリルクロリドと反応させることにより実施することができ、通常は有機溶媒中で行われる。具体的には、例えば、化合物（ I ) を有機溶媒に溶解させ、該溶液にォキサリルクロリドを添加する方法によって行うことができる。また、ォキサリルクロリドと有機溶媒の混合液中に、化合物（ I ) を添加する方法でもよい。反応収率、副生成物の生成などを考慮すると、ォキサリルクロリドと有機溶媒の混合液中に、化合物（ I ) を添加する方法が好ましい。

出発物質である化合物（ I ) は、例えば特開 2 0 0 2 — 1 2 1 1 6 1号公報に記載の方法に準じて製造することができる。ォキサリルクロリドは公知方法により合成したもの又は市販品を使用することができる。

有機溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、酢酸ェチル；ァセトニトリル；ニトロェタン；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；クロ口ベンゼン、 1 , 2—ジクロロベンゼン、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素溶媒； N， N—ジメチルホルムアミド（D MF)、 N, N—ジメチルァセトアミド（DMA)、 N—メチルー 2—ピロリドン（NMP)、 1， 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン（DM I )、ジメチルスルホキシド（DMS O) 等の非プロトン性極性溶媒；及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。これらのうち、好ましくは非プロトン性極性溶媒と、ァセトニトリル、トルエン、キシレン、 N—メチルピロリドン、ニトロェタン、酢酸ェチル及び芳香族炭化水素から選ばれる少なくとも 1 種との混合溶媒等が挙げられる。特に、芳香族炭化水素溶媒と非プロトン性極性溶媒との混合溶媒は、少ない溶媒量および低い反応温度においても、反応系の撹拌性が低下することなく反応が進行するため、収率及び経済性の観点から、とりわけ好ましい。中でも、トルエンと DM I との混合溶媒、トルエンと DMFとの混合溶媒、トルエンと DMAとの混合溶媒、キシレンと DM I との混合溶媒、キシレンと DM Fとの混合溶媒及びキシレンと DMAとの混合溶媒がさらに好ましく、特にトルエンと DM I との混合溶媒が特に好ましい。芳香族炭化水素溶媒と非プロトン性極性溶媒との混合溶媒における好ましい混合比（体積比）は、 2 0/ l〜 l Z l (芳香族炭化水素溶媒 Z非プロトン性極性溶媒）であり、より好ましくは、 1 0 1 〜 2 / 1である。

芳香族炭化水素溶媒と非プロトン性極性溶媒との混合溶媒を使用する場合は、芳香族炭化水素類、非プロトン性極性溶媒およびォキサリルクロリドの混合液中に、化合物（ I ) と芳香族炭化水素溶媒の混合液を添加するのが好ましい。この際、非プロトン性極性溶媒の使用量は、ォキサリルクロリドに対して 0. 2〜 2重量倍となるのが好ましく、 0. 7〜 1. 5重量倍となるのがより好ましい。

有機溶媒の量は、化合物（ I ) 1 k gに対し、通常 0. 5〜 5 0 Lであり、好ましくは 1〜2 0 Lである。ただし、芳香族炭化水素類と非プロトン性極性溶媒との混合溶媒を用いる場合には、化合物（ I ) 1 k gに対し、通常 5〜 2 0 L、好ましくは 1〜： 1 0 L程度でよい。

さらに詳細には、芳香族炭化水素溶媒、非プロトン性極性溶媒およびォキサリルクロリドの混合液中に化合物（ I ) と芳香族炭化水素類の混合液を添加する場合は、化合物（ 1 ) 1 k gに対し、通常 2〜 1 0 L、好ましくは 2〜 5 Lの芳香族炭化水素類、非プロトン性極性溶媒およびォキサリルクロリドの混合液中に、化合物（ I ) と化合物（ I ) 1 k gに対し、通常 1. 5〜 1 0 L、好ましくは 1. 5〜 5 Lの芳香族炭化水素類の混合液を滴下する態様が特に好ましい。

ォキサリルクロリドの使用量は、化合物（ I ) 1モルに対し、通常 1〜 2モルであり、好ましくは 1〜 1. 5モルである。

反応温度は、通常 0〜 5 0 °Cであり、好ましくは 1 0〜 40 °Cである。反応時間は、通常 1 0分〜 5時間であり、好ましくは 3 0分〜 2時間である。

反応終了後、反応液を中和後、抽出、結晶化、濃縮等の公知方法により、目的の化合物（II) を単離することができる。さらに、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の方法により目的の化合物（II) を精製することができる。アルキル化工程

当該工程は、化合物 (II) を 3—ジメチルァミノプロピルハラィド (例、 3ージメチルァミノプロピルク口リド、 3—ジメチルァミノプロピルプロミド、 3—ジメチルァミノプロピルョ一ジド等）と反応させることにより実施することができる。

具体的には、 W098-19511-Aまたは US6458975に記載の方法によって実施することができ、 US6458975 に記載の、化合物（II) 及び 1， 3—ジメチル— 2—イミダゾリジノンの溶液に N， N , N，， N '—テトラメチルェチレンジァミンを添加する方法、及び化合物 (II) 及び N， N， N，， N， —テトラメチルエチレンジァミンの溶液に 1， 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノンを添加する方法が好ましい。

これにより、抗うつ薬として有用な化合物である化合物（III) (シタ口プラム）を製造することができる。以下、実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例 1 1-(4'-フルオロフェニル）-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン- 5-カルポニトリルの合成（脱水工程）

トルエン（55mL)、 D M I (7mL) および 1-(4'-フルオロフェニル）-1,3- ジヒドロイソべンゾフラン- 5-カルバルデヒドォキシム（13.6g， 0.0529モル）を仕込み、 20±2°Cでォキサリルクロリド (7.3g, 0.0575モル, 1.09eq) を 40分かけて滴下し、 1時間同温度で保温した。 L C分析で原料消失を確認後、反応混合物にトルエン（14mL) を仕込み、水（70mL) を 20〜25°C で滴下した。 30分間攪拌後水層を分液し、有機層を 10%ソーダ灰水（70g)、次いで水（70g) で洗浄した。水層を分液し、有機層に無水硫酸マグネシゥム（1.36 g ) を加えて脱水した後、無機物をろ別して 1-(4'-フルオロフェニル) -1,3-ジヒドロイソべンゾフラン- 5-力ルポ二トリルのトルエン溶液（90.0 g ) を得た。反応液のガードナー色数を JIS K5400に準拠して評価した結果、 10であった。濃縮して 1-(4'-フルオロフェニル）-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン- 5-力ルポ二トリル ( ll.7g) を得た（収率 = 93.7%)。

融点 96 _ 98°C ；

IR(KBr)v=3050(w), 2867(m), 2228(s), 1603(s)， 1510(s)， 1224(s)， 1157(m)， 1048(s), 1031(s), 832(8)0 ^-1；

1H-NMR (CDC1₃, 400MHz) d=5.21(lH, d， J=13Hz)， 5.34(1H, d， J=13Hz), 6.16(1H, s)， 7.06(2H, t， J=9Hz), 7.10(1H， d， J=8Hz), 7.27(2H， dd, J=9Hz, J=5Hz)， 7.55(1H， d, J=8Hz), 7.60(1H， s)ppm. 実施例 2 1-(4'-フルオロフェニル )-l，3-ジヒドロイソベンゾフラン -5-カルポニトリルの合成（脱水工程）

トルエン（27mL)、 D M I (7mL)およびォキサリルクロリド（7.3g, 0.0575 モル， 1.09eq) を仕込み、 30±2°Cで 1-(4'-フルオロフェニル）-1,3-ジヒドロイソべンゾフラン- 5-カルバルデヒドォキシム（13.6g， 0.0529モル）とトルェン（34mL) の混合スラリー溶液を 40分かけて滴下し、同温度で 30分保温した。 L C分析で原料消失を確認後、反応混合物に水（70mL) を 20 〜25°Cで滴下した。 30分攪拌後水層を分液し、有機層を 10%ソ一ダ灰水（70 g ) , 次いで水（70 g ) で洗浄した。水層を分液後、 1-(4'-フルオロフェニル) -1,3-ジヒドロイソベンゾフラン -5-力ルポ二トリルのトルエン溶液（75.3 g ) を得た。濃縮して 1-(4'-フルオロフェニル )-1,3-ジヒドロイソべンゾフラン- 5-力ルポ二トリル（12.3 g ) を得た（収率 = 97.8%)。実施例 3 1-(4'-フルオロフェニル）-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン- 5-カルポニトリルの合成（脱水工程）

トルエン（129mL)、 D M I (26mL) およびォキサリルクロリド（27.9g) を仕込み、 25±5°Cで 1-(4'-フルオロフェニル )-1，3-ジヒドロイソベンゾフラン -5-カルバルデヒドォキシム（51.5g) とトルエン（103mL) の混合スラリー溶液を 52分かけて滴下し、トルエン（26mL) で洗浄の後、同温で 30 分保温した。 L C分析で原料消失を確認後、反応混合物に水（257mL) を 20〜30°Cで滴下した。 30分攪拌後水層を分液し、有機層をソーダ灰（10.3 g )、並塩（25.7 g ) 及び水（232mL) の混合溶液、次いで並塩（25.7 g ) 及び水（232mL) の混合溶液で洗浄した。水層分液後、有機層に無水硫酸マグネシウム（5.1 g ) を加えて 28°Cで 1時間攪拌した。硫酸マグネシゥムをろ別し、トルエン（26mL) で洗浄し、 1-(4'-フルオロフェニル )-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン -5-カルボ二トリルのトルエン溶液（278.5 g ) を得た。 L C定量分析により、 1-(4'-フルオロフェニル )-1，3-ジヒドロイソベンゾフラン- 5-力ルポ二トリルの含量は、 15.4%であった。実施例 4 (色相比較）

トルエン（12 mL)、 D M I (1.5 mL) および 1-(4'-フルオロフェニル）-1,3- ジヒドロイソベンゾフラン -5-力ルバルデヒド才キシム (3.0g) を仕込み、 30±2°Cでォキサリルクロリド（1. 78g) を 30分かけて滴下し、 30分同温で保温した。 L C分析で原料消失を確認後、反応液のガードナ一色数を JIS K5400に準拠して測定した結果、 10であった。比較例 1 (色相比較）

トルエン ( 10 mL)、 1-(4'-フルオロフェニル）-1，3-ジヒドロイソべンゾフラン- 5-カルバルデヒドォキシム（2.6g)を仕込み、 80±2°Cでチォニルクロリド（1.3 mL)を 10分かけて滴下し、 1時間同温で保温した。 L C分析で原料消失を確認後、反応液のガ一ドナー色数を JIS K5400に準拠して測定した結果、 14であった。比較例 2

トルエン（10mL；)、 1-(4'-フルオロフェニル）-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン -5-カルバルデヒド才キシム (2.6g) を仕込み、 80±2°Cでチォニルクロリド（1.3mL) を 10分かけて滴下し、 1時間同温度で保温した。 LC分析で原料消失を確認後、反応液のガードナー色数を JIS K5400に準拠して評価した結果、 14であった。

冷却後、反応液を濃縮し、ヘプタンで再結晶することにより 1-(4'-フルオロフェニル )-1,3-ジヒドロイソべンゾフラン- 5-力ルポ二トリル (2.0g) を得た（収率 = ₈4%)。実施例 5 l-(3-ジメチルァミノプロピル) -1-(4'-フルオロフェニル )-1， 3-ジヒドロイソべンゾフラン- 5-力ルポ二トリル（シ夕口プラム）の合成（アルキル化工程）

60 %水素化ナトリウム（0.92g) をテトラヒドロフラン（THF， 30mL) に分散させた懸濁液に、実施例 1と同様の方法で得られた 1-(4'-フルオロフェニル）-1， 3-ジヒドロイソべンゾフラン- 5-力ルポ二トリル (4.80g) の THF ( lOmL) 溶液を 40〜50°Cで滴下した。同温度で 30分間攪拌した後、 3— ジメチルァミノプロピルクロリド (3.2g) のトルエン (20mL) 溶液を滴下し、 10分間攪拌した。

その後、更にジメチルスルホキシド（30mL) を滴下し、 65〜70°Cで 3時間攪拌した。反応液を氷水（200mL) にあけ、トルエン（60mL) で 3回抽出した。有機層を 20 %酢酸水（60mL) で 2 回抽出し、水層を中和後、トルェン（60mL) で 2回抽出した。有機層を水洗後、無水炭酸カリウム（2g) およびシリカゲル（2g) を加え、攪拌、濾過し、溶媒を留去することにより、粘稠オイル状の 1-(3-ジメチルアミノプロピル） -1-(4'-フルオロフェニル） -1, 3-ジヒドロイソベンゾフラン -5-力ルポ二トリル (シタ口プラムべ一ス， 3.37g) を得た（収率 = 51.6 % )。

¹H-NMR(CDC1₃, 400MHz) d=1.26〜 .52(2H， m)， 2.11〜2.26(4H， m), 2.13(6H, s)， 5.15(1H, d， J=13Hz), 5.19(1H, d， J=13Hz)， 7.00(2H, t， J=9Hz), 7.41(1H， d, J=8Hz)， 7.43(2H, dd, J=9Hz, J=5Hz)， 7.50(1H， s), 7.59(1H, d， J=8Hz)ppm. このものを常法により臭化水素酸塩とした結晶の融点は 184〜186°Cであった。実施例 6 1-(3-ジメチルァミノプロピル) -1-(4'-フルオロフェニル )-1 , 3-ジヒドロイソベンゾフラン -5-力ルポ二トリル (シ夕口プラム) の合成（アルキル化工程）

1,3-ジメチル -2-ィミダゾリジノン (540mL) およびトルエン ( 240mL) の混合溶媒中で、実施例 4と同様の方法で得られた 1-(4'-フルオロフェニル) -1,3-ジヒドロべンゾフラン- 5-力ルポ二トリル（120g)、 3- (ジメチルアミノ）プロピルクロリド（82g) および 60重量％水素化ナトリウム（24g) を混合し、内温 60°Cで反応させた。反応終了後、 5重量％塩酸 700gに反応液を加え、静置後、有機層と水層に分離した。水層を 25重量％水酸化ナトリゥム水溶液 160gで中和した後、トルエンで 2回（1回目 600mL使用、 2回目 240mL使用）抽出した。有機層を水洗後、無水炭酸カリウム 48gおよびシリカゲル 18gを加え、攪拌、濾過し、溶媒を留去することにより、粘稠オイル状の 1-(3-ジメチルアミノプロピル） -1-(4，-フルオロフェニル）-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン -5-力ルポ二トリル (シタ口プラムべ一ス） 51gを得た。（収率 =93%) 本発明によれば、ォキシム化合物の脱水反応を室温程度の比較的低い温度で実施でき、また当該反応における生成物の着色を抑えることができる。従って本発明は、ォキシム化合物の脱水工程を含むシタロプラムの製造方法の工業的な規模での実施に際し、好適である。

Claims

請求の範囲式 ( I )

で表される化合物の製造方法。

2 . 反応が、 0〜 5 0 °Cの温度範囲で行なわれる請求の範囲 1に記載の方

3 . 反応が、芳香族炭化水素溶媒と非プロトン性極性溶媒との混合物中で行われる請求の範囲 1に記載の方法。

4 . 芳香族炭化水素類と非プロトン性極性溶媒との混合物が、トルエン'と 1 , 3—ジメチル— 2—イミダゾリジノンとの混合物である請求の範囲 3 に記載の方法。

5 . 式（ I )

表される化合物を、ォキサリルクロリドと反応させて式（II)

で表される化合物を得ることを含む工程、及び

で表される化合物の製造方法。