[go: up one dir, main page]

CN1161350C - 制备西酞普兰的方法 - Google Patents

制备西酞普兰的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1161350C
CN1161350C CNB018055192A CN01805519A CN1161350C CN 1161350 C CN1161350 C CN 1161350C CN B018055192 A CNB018055192 A CN B018055192A CN 01805519 A CN01805519 A CN 01805519A CN 1161350 C CN1161350 C CN 1161350C
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
citalopram
acid
dimethylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB018055192A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1404475A (zh
Inventor
H���˵�ɭ
H·彼得森
M·H·罗克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lingbei United Co ltd
Original Assignee
Lingbei United Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8159208&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1161350(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lingbei United Co ltd filed Critical Lingbei United Co ltd
Publication of CN1404475A publication Critical patent/CN1404475A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1161350C publication Critical patent/CN1161350C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

一种制备西酞普兰的方法，其中将式(II)的醛转化成相应的式(I)5-氰基化合物，烷基化式(I)化合物形成西酞普兰，以碱或其酸式加成盐的形式分离出西酞普兰。

Description

制备西酞普兰的方法
本发明涉及制备公知的抗抑郁药西酞普兰，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃-腈的方法。
发明背景
西酞普兰是一种公知的抗抑郁药，该药已销售了一些年并具有下列结构：
Figure C0180551900051
该化合物是一种选择性的、中枢作用的血清素(5-羟色胺；5-HT)再摄取抑制剂，因此它具有抗抑郁活性。该化合物的抗抑郁活性已经在几篇出版物中有报导，例如，在J.Hyttel Prog.Neuro-Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.(1982年，6期，277-295页)和A.Gravem Acta Psychiatr.Scand.(1987年，75期，478-486页)中都有报导。EP-A-474580还公开了该化合物在治疗痴呆和脑血管病症方面所显示出的作用。
西酞普兰第一次公开在DE 2,657,013，相应于美国专利4,136,193中。该专利出版物描述了用一种方法制备西酞普兰，还描述了可用于制备西酞普兰的另外一种方法。
按照所描述的方法，在作为缩合剂的甲基亚硫酰基甲基化物存在下，相应的1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈与3-(N，N-二甲基氨基)丙基氯化物反应。原料是通过与氰化亚铜反应由相应的5-溴基衍生物制备的。
国际专利申请WO 98/19511公开了一种制备西酞普兰的方法，其中将(4-(氰基，烷氧基羰基或烷基氨基羰基)-2-羟基甲基苯基-(4-氟苯基)甲醇化合物进行闭环反应。将得到的5-(烷氧基羰基或烷基氨基羰基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃转变成相应的5-氰基衍生物，然后将5-氰基衍生物用(3-二甲基氨基)丙基卤化物烷基化以得到西酞普兰。
现在意外地发现西酞普兰可用一种新的便利的方法、通过2，4-二羟基甲基-1-[1-(4-氟苯基)-1-羟基-1-甲基]苯的闭环反应制备1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛，然后氧化得到的5-羟甲基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃而制得。
发明概述
因此，本发明涉及一种制备西酞普兰的方法，其中下式的醛
Figure C0180551900061
转变成相应的式(I)的5-氰基化合物，
Figure C0180551900062
接着烷基化形成西酞普兰，以碱或其药学上可接受的酸式加成盐的形式分离出西酞普兰。
在本发明的一个特别优选方案中，式(II)化合物的制备如下：还原式(III)化合物
Figure C0180551900071
形成式(IV)化合物
Figure C0180551900072
接着通过闭环反应形成式(V)化合物
然后氧化该化合物形成式(II)化合物。
本发明还涉及具有式(II)的中间体
Figure C0180551900074
或其盐。
最后，本发明涉及一种含有本发明方法制备的西酞普兰的抗抑郁药物组合物。
按照本发明的优选实施方案，烷基化是按照美国专利4,136,193所述使式(I)化合物与3-(二甲基氨基)丙基卤化物反应来进行的。
发明详述
按照本发明，具有式(I)和(II)的西酞普兰中间体可通过下列反应流程所示的方法制备：
Figure C0180551900081
可使用常规方法使式(III)化合物转化成式(V)化合物。因此，用于还原式(III)化合物的还原剂可以是LiAlH4，NaAlH2(OCH2CH2OMe)2，NaBH4/BF3.Et2O，NaBH4/I2或任何其他适合的还原剂，式(IV)化合物的闭环反应可通过使用例如H3PO4，H2SO4，HCl的无机酸或其他适合的脱水剂脱水，或者通过如EP 347 066所述的在碱存在下相应的活性酯的闭环反应来进行。式(V)化合物的氧化可以使用MnO2，NiO2，(NH4)2Ce(NO3)6或其他适合的氧化剂来进行。
式(II)化合物的甲醛基团转化成氰基基团的反应可通过与羟胺反应，接着用脱水剂例如SOCl2处理来进行。其他的方法描述在WO 99/30548中，特别参见第6页。
如N.S.Dokunikhin，B.V Salov，A.S.Glagoleva Zhurnal Obshchei Khimii1964，34，995-998页所述，式(III)化合物可通过氧化相应的二甲基化合物而制备。
式(I)化合物烷基化形成西酞普兰的反应可按照美国专利4,136,193或WO98/19611所述的方法进行。
另外，烷基化可以按照共同未决的DK申请PA 200000353所述的方法进行
根据本方法，西酞普兰用下列方法制备：用式(VI)化合物烷基化式(I)化合物
Figure C0180551900091
其中R是卤素或-O-SO2-X，其中X是烷基，芳基，芳烷基或烷芳基，R1是二甲基氨基，-O-SO2-X中X是烷基，芳基，芳烷基或烷芳基，或卤素；条件是当R1是二甲基氨基时R不是卤素，接着分离出西酞普兰，其中R是二甲基氨基，或接着使得到的式(VII)化合物与二甲基胺或其金属盐反应
Figure C0180551900092
其中R2是卤素或式-O-SO2-X基团，其中X定义如上；此后分离出西酞普兰或其药学上可接受的酸式加成盐。
式(I)化合物与式(VI)化合物反应的烷基化步骤可如下适当地进行：在质子惰性的有机溶剂例如THF(四氢呋喃)，DMF(二甲基甲酰胺)，NMP(N-甲基吡咯烷酮)，醚如乙醚，或二氧戊环(dioxalane)，甲苯，苯，或烷烃和它们的混合物中用碱例如LDA(二异丙胺锂)，LiHMDS(六甲基二硅氮烷锂)，NaH，NaHMDS(六甲基二硅氮烷钠)，或NaOMe处理式(I)化合物。然后使形成的阴离子与式(VI)化合物反应，从而使式-CH2-CH2-CH2-R2基团或式-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2基团引入到异苯并呋喃基环系的位置1上。
然后将式(VII)化合物与二甲胺或其金属盐反应，例如M+，N(CH3)2，其中M+是Li+或Na+。该反应在质子惰性的有机溶剂例如THF(四氢呋喃)，DMF(二甲基甲酰胺)，NMP(N-甲基吡咯烷酮)，醚如乙醚，或二氧戊环(dioxalane)，甲苯，苯，或烷烃和它们的混合物中适当地进行。
用于上述反应的反应条件、溶剂等等是用于这类反应的常规条件，所属技术领域的技术人员可以容易地确定。
用于式(I)化合物烷基化形成西酞普兰的其他方法描述在共同未决的DK申请200000404中。
按照本文所述的方法，西酞普兰可以按下列方法制备：
a)式(I)化合物与式HCO-(CH2)2-N(CH3)2化合物反应，然后脱水形成式(VIII)化合物，
Figure C0180551900101
然后还原式(VIII)化合物形成西酞普兰；
b)式(I)化合物与下式化合物反应，
Figure C0180551900102
接着脱水形成上述式(VIII)化合物，然后还原形成西酞普兰；或
c)式(I)化合物与式Y-CH2-CH＝CH2(其中Y是适合的离去基团)化合物反应形成式(X)化合物，
Figure C0180551900111
接着过氧化双键并与二甲胺反应形成式(VIII)化合物，然后还原式(VIII)化合物形成西酞普兰。
其中式(I)化合物与式HCO-(CH2)2-N(CH3)2，Y-CH2-CH＝CH2，或式(IX)化合物反应的烷基化步骤按照如上所述的式(I)化合物与式(VI)化合物的反应合适地进行。
烷基化式(I)化合物形成西酞普兰的其他方法描述在共同未决的DK申请PA200000401，PA 200000403，PA 200000404，PA 200000414和PA 200000415中。
西酞普兰正以消旋体的形式作为抗抑郁药销售。然而，近来西酞普兰的活性S-对映体也将要进入市场。
S-西酞普兰可用色谱法经过分离旋光活性异构体来制备。
在整个说明书和权利要求中，术语烷基是指具有1-6个碳原子(包括1个碳原子和6个碳原子)的支链或无支链烷基，例如甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，2-甲基-2-丙基，2，2-二甲基-1-乙基和2-甲基1-丙基。
术语芳基是指单-或二碳环芳基，例如苯基和萘基，特别是苯基。
术语芳烷基是指芳基烷基，其中芳基和烷基定义如上。
卤素是指氯，溴或碘。
西酞普兰可以以游离碱或其药学上可接受的酸式加成盐的形式使用。作为酸式加成盐，可以使用与有机或无机酸形成的这类盐。这类有机盐的例子是那些与马来酸，富马酸，苯甲酸，抗坏血酸，琥珀酸，草酸，二亚甲基水杨酸，甲磺酸，乙烷二磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，水杨酸，柠檬酸，葡萄酸，乳酸，苹果酸，苦杏仁酸，肉桂酸，柠康酸，天冬氨酸，硬脂酸，棕榈酸，衣康酸，乙醇酸，对-氨基苯甲酸，谷氨酸，苯磺酸，茶碱乙酸以及8-卤代茶碱，例如8-溴代茶碱的有机盐。这类无机盐的例子是那些与盐酸，溴化氢，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸的无机盐。
化合物的酸式加成盐可以用本领域已知的方法制备。碱或者在水溶性溶剂，如丙酮或乙醇中与计算量的酸反应，然后通过浓缩和冷却分离盐，或者在不溶于水的溶剂，如乙醚，乙酸乙酯或二氯甲烷中与过量的酸反应，并且盐自然地分离出。
本发明的药物组合物可以以任何适合的方式和任何适合的剂型给药，例如以片剂，胶囊剂，粉剂或糖浆剂的形式口服，或以通常的灭菌注射液的形式非肠道给药。
本发明的药物制剂可用本领域的常规方法制备。例如，可通过将活性组分与普通的辅剂和/或稀释剂混合，然后在常规压片机中压缩混合物就可制备片剂。辅剂或稀释剂的例子包括：玉米淀粉，马铃薯淀粉，滑石，硬脂酸镁，明胶，乳糖，树胶等等。也可以使用任何其他的辅剂或添加剂，食用色素，芳香剂，防腐剂等等，但条件是它们应与活性组分相容。
注射溶液可以这样制备：将活性组分和合适的助剂少量地溶解在注射溶液中，优选灭菌水，调节溶液到所需的体积，消毒溶液，然后将溶液装入适合的安瓿或小瓶中。可加入本领域常用的任何适合的助剂，例如紧张剂，防腐剂，抗氧化剂等等。
通过下面的实施例进一步说明本发明。
实施例1
1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-腈
步骤1：2，5-二羟基甲基-1-[1-(4-氟苯基)-1-羟基-1-甲基]苯
用甲苯(800毫升)覆盖LiAlH4(15.2克，0.6摩尔)。加入四氢呋喃(400毫升)，以约10克的份数加入4-氟二苯酮-2′，4′-二羧酸1)(58克，0.2摩尔)。使温度升高到50℃，在回流温度下将混合物加热1.5小时。冷却到10℃以后，小心地加入水(100毫升)。加入K2CO3(150克)并搅拌悬浮液0.5小时。过滤后真空蒸发出挥发物。收率(50克，95％)。得到油状的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：4.28(2H，s)，4.41(2H，s)，5.75(1H，s)，6.95-7.35(7H).
步骤2：5-羟甲基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃。
将H3PO4(200毫升，60％)加入到三醇2，4-二羟基甲基-1-[1-(4-氟苯基)-1-羟基-1-甲基]-苯(50克)，并将混合物加热到80℃维温2小时。冷却时标题化合物结晶并过滤出晶体。在EtOH/水((1：3)，400毫升)中重结晶。收率：44克(90％，步骤1和2的总数)。Mp：101-03℃.1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：4.51(2H，s)，5.08(1H，dJ＝12.5Hz)，5.26(1H，d J＝12.5Hz)，6.14(1H，s)，6.96-7.4(7H).
步骤3：1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛。
将羟甲基phthalan 5-羟甲基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃(24克，0.1摩尔)溶于DCM(500毫升)中。分三份加入MnO2(52克)。在室温下搅拌混合物16小时。使用过滤垫和二氧化硅过滤后真空蒸发出溶剂，得到油状的标题化合物。收率：24g(100％).1H NMR(CDCl3，500MHz)：5.22(1H，dJ＝12.5Hz)，5.36(1H，dJ＝12.5Hz)，6.15(1H，s)，7.0-7.73(7H)，10.00(1H，s).
步骤4：1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-腈。
将溶于水(25毫升)中的NH2OH，HCl(1克，0.015摩尔)和NaOH(0.6克，0.015摩尔)加入到溶于EtOH(10毫升)中的醛1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛(2.4克，0.01摩尔)中。在回流温度下将混合物加热0.5小时。冷却到室温后，将反应混合物放置2小时。过滤出晶体，用冷水(2×10毫升)洗涤并干燥。将肟悬浮在甲苯(10毫升)中并加入SOCl2(1.3毫升)。将混合物加热到80℃维温1小时。冷却后，真空蒸发出挥发物，从庚烷结晶出标题化合物。收率：2.0克(84％)DSC(开始)：98℃。
1)N.S.Dokunikhin，B.V Salov，A.S.Glagoleva Zhumal Obshchei Khimii 1964，34，995-998.

Claims (3)

1.一种制备西酞普兰的方法，其中将下式醛
转化成相应的式(I)的5-氰基化合物，
Figure C018055190002C2
用式(VI)化合物烷基化式(I)化合物
其中R是卤素或-O-SO2-X，其中X是烷基，芳基，芳烷基或烷芳基，R1是二甲基氨基，-O-SO2-X中X是烷基，芳基，芳烷基或烷芳基，或卤素；条件是当R1是二甲基氨基时R不是卤素，接着分离出西酞普兰，其中R是二甲基氨基，或接着使得到的式(VII)化合物与二甲基胺或其金属盐反应
其中R2是卤素或式-O-SO2-X基团，其中X定义如上；此后分离出西酞普兰或其药学上可接受的酸式加成盐，
其中式(II)化合物制备如下：还原式(III)化合物
形成式(IV)化合物
Figure C018055190003C3
接着通过闭环反应形成式(V)化合物
然后氧化该化合物形成式(II)化合物。
2.按照权利要求1的方法，其中通过式(I)化合物与3-(二甲基氨基)丙基卤化物反应进行烷基化。
3.一种具有下式的中间体
或其酸式加成盐。
CNB018055192A 2000-02-24 2001-02-22 制备西酞普兰的方法 Expired - Fee Related CN1161350C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200000296 2000-02-24
DKPA200000296 2000-02-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1404475A CN1404475A (zh) 2003-03-19
CN1161350C true CN1161350C (zh) 2004-08-11

Family

ID=8159208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018055192A Expired - Fee Related CN1161350C (zh) 2000-02-24 2001-02-22 制备西酞普兰的方法

Country Status (29)

Country Link
US (3) US20020004604A1 (zh)
EP (1) EP1259500A1 (zh)
JP (1) JP2003524009A (zh)
KR (1) KR20020080438A (zh)
CN (1) CN1161350C (zh)
AU (1) AU2001235357A1 (zh)
BE (1) BE1012921A6 (zh)
BG (1) BG107015A (zh)
BR (1) BR0108947A (zh)
CA (1) CA2400682A1 (zh)
EA (1) EA005593B1 (zh)
FR (1) FR2805813A1 (zh)
GR (1) GR20010100097A (zh)
HK (1) HK1054378B (zh)
HR (1) HRP20020743A2 (zh)
HU (1) HUP0300078A3 (zh)
IE (1) IES20010143A2 (zh)
IL (1) IL151339A0 (zh)
IS (1) IS6512A (zh)
IT (1) ITMI20010385A1 (zh)
MX (1) MXPA02008230A (zh)
NL (1) NL1017414C1 (zh)
NO (1) NO20024007L (zh)
PL (1) PL357178A1 (zh)
SK (1) SK13662002A3 (zh)
TR (1) TR200202048T2 (zh)
UA (1) UA71059C2 (zh)
WO (1) WO2001062754A1 (zh)
ZA (2) ZA200206255B (zh)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
PT1173431E (pt) * 1999-04-14 2003-09-30 Lundbeck & Co As H Metodo de preparacao do citalopram
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
HRP20020344B1 (hr) 1999-10-25 2010-10-31 H. Lundbeck A/S Način priprave citaloprama
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
MXPA02006503A (es) 1999-12-28 2002-12-09 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram.
WO2001049672A1 (en) 1999-12-30 2001-07-12 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
KR100660802B1 (ko) * 2000-01-14 2006-12-26 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 5-시아노프탈리드의 제조 방법
US6433196B1 (en) 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
IES20010157A2 (en) 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
WO2001068629A1 (en) 2000-03-13 2001-09-20 H. Lundbeck A/S Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
CA2402388A1 (en) 2000-03-13 2001-09-20 Hans Petersen Method for the preparation of citalopram
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
AU2001239213A1 (en) 2000-03-14 2001-09-24 H Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
SK14812002A3 (sk) 2000-03-16 2003-02-04 H. Lundbeck A/S Spôsob prípravy 5-kyano-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydrobenzofuránov a antidepresívny farmaceutický prostriedok
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
IL144816A (en) 2000-08-18 2005-09-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
HK1048812B (zh) 2000-12-22 2007-06-01 H‧隆德贝克有限公司 制备纯西酞普兰的方法
PT1281707E (pt) * 2001-08-02 2005-04-29 Infosint Sa Processo para a preparacao de isobenzofuranos 5-substituidos
AU2002330730A1 (en) * 2002-08-14 2004-03-03 Natco Pharma Limited Process for the preparation of high purity citalopram and its pharmaceutically acceptable salts
US8539533B2 (en) * 2003-03-07 2013-09-17 Siemens Enterprise Communications, Inc. System and method for digital personal video stream manager
AU2003223105A1 (en) * 2003-03-24 2004-10-18 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate
CN100569765C (zh) 2003-12-19 2009-12-16 杭州民生药业集团有限公司 西酞普兰中间体晶体碱
JP2006176490A (ja) * 2004-11-29 2006-07-06 Sumitomo Chemical Co Ltd ５−フタランカルボニトリル及びシタロプラムの製造方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
UA62985C2 (en) * 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
PT1173431E (pt) * 1999-04-14 2003-09-30 Lundbeck & Co As H Metodo de preparacao do citalopram
US6310222B1 (en) * 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
US6433196B1 (en) * 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate

Also Published As

Publication number Publication date
EA200200900A1 (ru) 2003-02-27
GR20010100097A (el) 2001-10-31
US20030114692A1 (en) 2003-06-19
HK1054378A1 (zh) 2003-11-28
HRP20020743A2 (en) 2003-12-31
EP1259500A1 (en) 2002-11-27
NO20024007L (no) 2002-10-07
EA005593B1 (ru) 2005-04-28
BG107015A (bg) 2003-05-30
CN1404475A (zh) 2003-03-19
HUP0300078A2 (en) 2003-05-28
BR0108947A (pt) 2003-06-03
IS6512A (is) 2002-08-20
MXPA02008230A (es) 2003-05-23
TR200202048T2 (tr) 2003-01-21
KR20020080438A (ko) 2002-10-23
NO20024007D0 (no) 2002-08-22
UA71059C2 (uk) 2004-11-15
US20020004604A1 (en) 2002-01-10
SK13662002A3 (sk) 2003-01-09
IES20010143A2 (en) 2001-07-25
FR2805813A1 (fr) 2001-09-07
ZA200206699B (en) 2003-11-21
BE1012921A6 (fr) 2001-05-08
PL357178A1 (en) 2004-07-26
US20030083508A1 (en) 2003-05-01
ZA200206255B (en) 2003-10-20
CA2400682A1 (en) 2001-08-30
ITMI20010385A1 (it) 2002-08-26
WO2001062754A1 (en) 2001-08-30
NL1017414C1 (nl) 2001-03-15
HUP0300078A3 (en) 2005-02-28
HK1054378B (zh) 2005-04-29
AU2001235357A1 (en) 2001-09-03
IL151339A0 (en) 2003-04-10
JP2003524009A (ja) 2003-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1161350C (zh) 制备西酞普兰的方法
CN1142926C (zh) 制备西酞普兰的方法
EP1159274B1 (en) Method for the preparation of citalopram
CN1258530C (zh) 西酞普兰的晶体碱
US6407267B1 (en) Method for the preparation of citalopram
JP2002523432A (ja) シタロプラムの製造方法
CN1441795A (zh) 制备西酞普兰的方法
US6566540B2 (en) Method for the preparation of citalopram or S-citalopram
HK1065795A (zh) 西酞普兰的制备方法
HK1054750B (zh) 西酞普兰的晶体碱
HK1055733A (zh) 5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1054378

Country of ref document: HK

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20040811