JP2003512351A

JP2003512351A - カソデックス、その誘導体およびその中間体の鏡像体を非対照的に合成する方法

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Publication number: JP2003512351A
Application number: JP2001531790A
Authority: JP
Inventors: エクウリベ，ヌノキリ・エヌ
Original assignee: ノベックス・コーポレイション
Priority date: 1999-10-19
Filing date: 2000-10-18
Publication date: 2003-04-02
Anticipated expiration: 2020-10-18
Also published as: NO20021831L; US6583306B1; AU1968601A; CA2387570A1; IL149056A; JP5112583B2; IL149056A0; CN1409702A; WO2001028990A2; EP1222165A2; BR0014889A; KR20020091047A; HUP0203785A2; CZ20021340A3; PL354620A1; US20040030130A1; HK1048298A1; ZA200202947B; MXPA02003884A; US7022869B2

Abstract

(57)【要約】【課題】光学活性な製薬学的化合物およびそれらの中間体を不斉合成する方法を提供する。【解決手段】カソデックス登録商標Casodex（ビカルタミド）およびその誘導体などのアシルアニリドの純粋な鏡像体を合成する方法は、開環したとき、式(I)の構造を有する置換基を提供する化合物に、式(II): R⁷-R⁶-X¹Hの構造を有する化合物を、式(III)(式中、X²は、酸素、硫黄、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-SO₂-)、イミノ(-NH-)、酸化イミノアルキルイミノ(-NR⁸-)（式中、R⁸は炭素原子数6以下のアルキルである）または酸化アルキルイミノである）の構造を有する化合物を提供するのに十分な条件下において接触させるステップを含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、有機化合物を合成する方法に関し、さらに詳細には、光学活性な製
薬学的化合物およびそれらの中間体を不斉合成する方法に関する。

【０００２】本願は、その全体を引用することにより本明細書の一部をなす、1999年10月19
日に提出された、N. Ekwuribe、米国特許仮出願第60/160,412号に関連し、その
出願による優先権を主張するものである。

【０００３】

【従来の技術】

アンドロゲン遮断は、前立腺癌患者の一般的な治療法である。種々の非ステロ
イド抗アンドロゲン剤が前立腺癌を治療する際に使用するために知られている。
例えば、世界的に最も一般的に使用されている非ステロイド抗アンドロゲン剤の
1つであるビカルタミドは、典型的には、前立腺癌の治療に使用されている。ビ
カルタミドはZeneka Pharmaceuticals社製のカソデックス登録商標Casodex（ビ
カルタミド）として市販されている。

【０００４】ビカルタミドの化学名はN-[4-シアノ-3-（トリフルオロメチル）フェニル]-3-
[(4[フルオロフェニル)スルホニル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロパンアミド,(+
-)である。ビカルタミドの構造式は以下のようである。

【化３１】プロパンアミドのβ-炭素はキラル炭素である。結果として、ビカルタミドは
光学活性な化合物である。

【０００５】光学活性な化合物は偏光面を回転することができる。光学活性な化合物を記載
する際には、キラル中心周りの分子の絶対配置を示すために接頭語DおよびLまた
はRおよびSを使用する。接頭語dおよびlまたは(+)および(-)は化合物の光学的な
回転（すなわち、光学活性な化合物が回転させる偏光面の方向）を示すために使
用される。lまたは(-)接頭語は、化合物が左旋性である（すなわち、偏光面を左
すなわち反時計方向に回転させる）ことを示すが、dまたは(+)接頭語は、化合物
が右旋性である（すなわち、偏光面を右すなわち時計方向に回転させる）ことを
意味する。光学的な回転の符号、(-)および(+)は、分子の絶対配置、RおよびSに
は関連しない。

【０００６】ビカルタミドなどの光学活性な化合物は、互いが互いの鏡像であって重ならな
いという点を除いて同一である一対の立体異性体として存在する。R異性体など
の特定の立体異性体を鏡像体と呼ぶことがある。RおよびS鏡像体の混合物をラセ
ミ混合物と呼ぶことがある。

【０００７】ビカルタミドはラセミ混合物として現在市販されている。ビカルタミドのラセ
ミ混合物は、例えば、Tuckerに付与された米国特許第4,636,505号に記載されて
いる方法を含む種々の方法によって合成することができる。Tuckerは、抗アンド
ロゲン作用を有するビカルタミドの種々の誘導体および類似体についてさらに記
載している。しかし、Tuckerは、登録商標Casodex（ビカルタミド）および/また
はその中間体の鏡像体を非対称的に不斉合成する方法を開示も示唆もしていない
。

【０００８】 Grayに付与された米国特許第5,985,868号は、Tuckerに付与された米国特許第4
,636,505号に記載されている方法を使用してカソデックス登録商標Casodex（ビ
カルタミド）のラセミ混合物を合成し、分別結晶化またはキラル酸のジアステレ
オマーエステルのクロマトグラフィーを使用して登録商標Casodex（ビカルタミ
ド）またはその中間体の鏡像体の分割によって登録商標Casodex（ビカルタミド
）の(-)異性体を得ることを提案している。Grayは、単純な結晶化およびクロマ
トグラフィー分割などの他の標準的な方法も使用できることを記載している。Gr
ayは登録商標Casodex（ビカルタミド）および/またはその誘導体および/または
中間体の鏡像体を非対称的に不斉合成する方法を開示も示唆もしていない。

【０００９】 Howard Tucker et al., Resolution of the Nonsteroidal Antiandrogen 4'-C
yano-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methyl-3'-(trifluoromethyl
)-propioanilide and the Determination of the Absolute Configuration of t
he Active Enantiomer, 31 J. MED. CHEM. 885-887(1988)において、著者らは出
発物質として(S)-プロリンのN-メタクリルアミドを使用して登録商標(S)-Casode
x（ビカルタミド）の不斉合成を提案している。提案された反応スキームは以下
のようである。

【化３２】この著者は、この方法は、出発物質として入手しにくく高価な(R)-プロリンを
必要とする、抗アンドロゲン剤類似体の活性化鏡像体の一般的な合成には好適で
はないと記述している。

【００１０】 Millerらに付与された米国特許第6,019,957号は、出発物質として(R)-プロリ
ンを使用する登録商標(R)-Casodex（ビカルタミド）の非対称合成を提案してい
る。提案されている反応スキームは以下のようである。

【化３３】

【発明が解決しようとする課題】

上記のように、(R)-プロリンは入手しにくく、高価な出発物質である。登録商
標Casodex（ビカルタミド）および/またはその誘導体および/または中間体の鏡
像体を非対称的に合成する、出発物質として(R)-プロリンを使用しなくてもよく
、より価格効率のよい方法を提供することが望ましいと思われる。

【００１１】

【課題を解決するための手段】

本発明の実施態様は、登録商標Casodex（ビカルタミド）および/またはその中
間体の鏡像体を非対称的に合成するための方法を提供する。本発明の実施態様に
よると非対称的な合成方法は、従来の方法より価格効率がよい。例えば、本発明
の実施態様による非対称合成方法は、4-フルオロベンゼンチオールに上記の式1
または2のブロモラクトンを反応させる。上記に提案するようにブロモラクトン
を加水分解して、次いで4-フルオロベンゼンチオールに得られた酸を反応させな
いで、ブロモラクトンを加水分解する前に4-フルオロベンゼンチオールにブロモ
ラクトンを反応させることによって、反応生成物の分離を改善し、従って収率を
高くすることができる。さらに、本発明の実施態様による非対称合成は、出発物
質として入手しにくく、高価な(R)-プロリンを使用する従来のスキームより価格
効率をよくすることができるシトラマル酸(2-ヒドロキシ-2-メチルブタン二酸）
を出発物質として使用して登録商標(R)-Casodex（ビカルタミド）および/または
その中間体を生成する。

【００１２】本発明の実施態様によると、登録商標Casodex（ビカルタミド）またはその誘
導体などのアシルアニリドの鏡像体を非対照的に合成する方法が提供される。本
発明の方法は、開環したとき、式I、

【化３４】（式中、 R¹は、炭素原子数4以下のアルキルまたはハロアルキルであり、 R²は、炭素原子数6以下のアルキルであり、 R³は、CH₂OR₄（式中、R⁴は水素またはベンジルである）、C(O)CH₃またはC
(O)OR⁵（式中、R⁵は水素またはアルキルである）である）の構造を有する置換基
を提供する環構造を有する化合物に式II、 R⁷-R⁶-X¹H 式II （式中、 R⁶は、直接結合または炭素原子数6以下のアルキルであり、 R⁷は、炭素原子数6以下のアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキルも
しくはシクロアルキルであるか、またはR⁷は、水素、ハロゲン、ニトロ、カルボ
キシ、カルバモイルおよびシアノから独立に選択される1、2または3つの置換基
を有するフェニル、炭素原子数4以下のアルキル、アルコキシ、アルカノイル、
アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、パーフルオロアル
キル、パーフルオロアルキルチオ、パーフルオロアルキルスルフィニル、パーフ
ルオロアルキルスルホニル、アルコキシカルボニルおよびN-アルキルカルバモイ
ル並びにフェニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニルおよびフェニルスルホ
ニルであるか、またはR⁷はナフチルであるか、またはR⁷は酸素、窒素および硫黄
から選択される1、2または3つのヘテロ原子を含有し、単環またはベンゾ環に融
合していてもよく、不飽和または1または2つのハロゲン、シアノもしくはアミノ
または炭素原子数4以下のアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスル
フィニルもしくはアルキルスルホニルまたはオキシもしくはヒドロキシ置換基を
有するか、または十分に飽和されている場合には、1または2つのオキソ置換基を
有してもよい5-または6因環の飽和または不飽和複素環であり、 X¹は、酸素、硫黄、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-SO₂-)、イミノ(-N
H-)またはアルキルイミノ(-NR⁸-)（式中、R⁸は炭素原子数6以下のアルキルであ
る）である）を、式III、

【化３５】（式中、X²は、酸素、硫黄、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-SO₂-)、イミノ(
-NH-)、酸化イミノアルキルイミノ(-NR⁸-)（式中、R⁸は炭素原子数6以下のアル
キルである）または酸化アルキルイミノである）の構造を有する化合物を提供す
るのに十分な条件下において接触させるステップを含む。本発明の方法は、登録
商標Casodex（ビカルタミド）の純粋な鏡像体または登録商標Casodex（ビカルタ
ミド）誘導体の純粋な鏡像体を提供するのに十分な条件下において式IIIの化合
物を処理するステップをさらに含む。好ましい実施態様において、R¹がメチルで
あり、R²がメチレンであり、R⁶が直接結合であり、R⁷が4-フルオロフェニルであ
り、X¹が硫黄であり、式IIの化合物が4-フルオロベンゼンチオールであり、X²が
スルホニルである。

【００１３】本発明による他の実施態様において、環構造を有する化合物が式IV、

【化３６】（式中、 R⁹は水素または直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキルであり、 R¹⁰は直鎖または分岐鎖アルキル、アリールまたはR¹¹X₃ ⁴（式中、R¹¹はア
ルキルであり、X⁴はアルキル、ハロゲンまたはアリールである）であり、 X³は脱離基である）の化合物である。式IVの化合物に、式V、

【化３７】の構造を有する化合物を提供するのに十分な条件下において式IIの化合物を接触
させる。好ましい実施態様において、R¹はメチルであり、R²がメチレンである。
特に好ましい実施態様において、式IVの構造を有する化合物を提供するためにシ
トラマル酸を出発物質として使用する。シトラマル酸は(R)-または(S)-鏡像体で
あってもよいが、シトラマル酸の(S)-鏡像体は入手がより容易で、(R)-プロリン
とは異なって、登録商標Casodex（ビカルタミド）および/またはその誘導体など
のアリールアニリドを合成する際の比較的高価ではない出発物質であるので、シ
トラマル酸の(S)-鏡像体を使用することが好ましい。さらに、より活性型の登録
商標Casodex（ビカルタミド）（登録商標(R)-Casodex（ビカルタミド））は、(S
)-シトラマル酸を使用して本発明の方法により合成することができる。

【００１４】本発明によるさらに他の実施態様において、環構造を有する化合物は式VIII、

【化３８】（式中、X⁵は脱離基である）の化合物である。式VIIIの化合物に、式IX、

【化３９】の構造を有する化合物を提供するのに十分な条件下において式IIの化合物を接触
させる。

【００１５】本発明のさらに他の実施態様において、環構造を有する化合物は式XI、

【化４０】の化合物である。式XIの化合物に、式XII、

【化４１】の構造を有する化合物を提供するのに十分な条件下において式IIの化合物を接触
させる。

【００１６】好ましい実施態様において、式IIIの化合物を式XIII、

【化４２】（式中、 R¹³はシアノ、カルバモイル、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ドもしくは水素、または炭素原子数4以下のアルキル、アルコキシ、アルカノイ
ル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、パーフルオロ
アルキル、パーフルオロアルキルチオ、パーフルオロアルキルスルフィニルもし
くはパーフルオロアルキルスルホニル、またはフェニルチオ、フェニルスルフィ
ニルもしくはフェニルスルホニルであり、 R¹⁴はシアノ、カルバモイル、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモもしく
はヨード、または炭素原子数4以下のアルカノイル、アルキルチオ、アルキルス
ルフィニル、アルキルスルホニル、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルキ
ルチオ、パーフルオロアルキルスルフィニルもしくはパーフルオロアルキルスル
ホニル、またはフェニルチオ、フェニルスルフィニルもしくはフェニルスルホニ
ルであり、 R¹⁵は水素またはハロゲンである）の構造を有する化合物で、式XIV、

【化４３】（式中、X²は、酸素、硫黄、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-SO₂-)、イミノ(
-NH-)、酸化イミノアルキルイミノ(-NR⁸-)（式中、R⁸は炭素原子数6以下のアル
キルである）または酸化アルキルイミノである）の化合物を提供するのに十分な
条件下において処理する。好ましい実施態様において、式XIIIの化合物は4-アミ
ノ-2-トリフルオロメチルベンゾニトリルであり、式XIVの化合物は登録商標Caso
dex（ビカルタミド）である。

【００１７】本発明による非対称合成方法は、従来の方法より価格効率のよい方法で登録商
標（Casodex）（ビカルタミド）および/またはその中間体の純粋な鏡像体を提供
することができる。例えば、上記のように、登録商標Casodex（ビカルタミド）
のより活性な(R)-鏡像体を提供することを試みている従来の方法は、ラセミ混合
物のエステル誘導体を合成し、次いで(S)鏡像体から(R)鏡像体を分離して(S)鏡
像体より(R)鏡像体の濃度が高い登録商標Casodex（ビカルタミド）を生成するか
、または入手しにくく、高価な(R)-プロリンを出発物質として使用して(R)-鏡像
体を非対称的に合成することによってそうしている。ラセミ混合物を合成し、次
いで分離するのではなく、登録商標Casodex（ビカルタミド）の(R)鏡像体を非対
称的に合成することによって、本発明の実施態様による方法は(S)鏡像体を捨て
ることに関連する経済的浪費をしなくてすむ。さらに、本発明の実施態様による
と、登録商標(R)-Casodex（ビカルタミド）は、入手しにくく、高価な(R)-プロ
リンではなく入手が容易な(S)-シトラマル酸を出発物質として使用して非対称的
に合成される。

【００１８】

【発明の実施の形態】本発明は、好ましい実施態様に関して本明細書において記載される。しかし、
これらの実施態様は本発明を例示する目的のためであって、請求の範囲によって
規定される本発明の範囲を限定するものと考えられるべきではないことが理解さ
れるべきである。R¹〜R¹⁵、X¹〜X⁵は上記に規定されているので、好ましい実施
態様の好ましい置換基を記載する以外は本明細書ではさらに規定しない。

【００１９】本発明の実施態様はアシルアニリドの鏡像体を非対称的に合成する方法を提供
する。特に好ましい方法は、従来の生成技法より価格効率のよい登録商標Casode
x（ビカルタミド）およびその誘導体の合成経路を提供する。

【００２０】第1の実施態様において、アシルアニリドの鏡像体を非対称的に合成する方法
は、開環したとき、式I、

【化４４】の構造を有する置換基を提供する環構造を有する化合物に、式II、 R⁷-R⁶-X¹H 式II の構造を有する化合物を、式III、

【化４５】の構造を有する化合物を提供するのに十分な条件下において接触させるステップ
と、アシルアニリドの純粋な鏡像体を提供するのに十分な条件下において式III
の化合物を合成するステップとを含む。アシルアニリドの純粋な鏡像体は、好ま
しくは、登録商標Casodex（ビカルタミド）またはその誘導体の純粋な鏡像体で
ある。さらに好ましくは、アシルアニリドの純粋な鏡像体は登録商標(R)-Casode
x（ビカルタミド）またはその誘導体である。

【００２１】好ましくは、R¹およびR²は各々炭素原子数6以下の低級アルキルである。さら
に好ましくは、R¹はメチルであり、R²はメチレンである。R³は、好ましくは、CH ₂ OHまたはC(O)OHである。好ましくは、R⁶は直接結合である（すなわち、X¹とR⁷
の間の1つ以上の結合）。R⁷は、好ましくは、水素、ハロゲン、ニトロ、カルボ
キシ、カルバモイルおよびシアノから独立に選択される1、2または3つの置換基
を有するフェニル、炭素原子数4以下のアルキル、アルコキシ、アルカノイル、
アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、パーフルオロアル
キル、パーフルオロアルキルチオ、パーフルオロアルキルスルフィニル、パーフ
ルオロアルキルスルホニル、アルコキシカルボニルおよびN-アルキルカルバモイ
ル並びにフェニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニルおよびフェニルスルホ
ニルである。さらに好ましくは、R⁷は、水素およびハロゲンから独立に選択され
る1、2または3つの置換基を有するフェニルである。最も好ましくは、R⁷は4-フ
ルオロフェニルである。好ましくは、X¹は、硫黄、スルフィニル、スルホニルま
たはイミノである。X¹は、さらに好ましくは、硫黄、スルフィニルまたはスルホ
ニルであり、最も好ましくは、硫黄である。X²は、好ましくは、スルホニルであ
る。

【００２２】開環したとき、式I、

【化４６】の構造を有する化合物を提供する環構造を有する好ましい化合物の実施態様が図
1を参照して本明細書において記載される。スキームAを最初に参照すると、環構
造を有する化合物は式IV、

【化４７】の化合物である。式IVの化合物は、式V、

【化４８】の構造を有する化合物を提供するのに十分な条件下において式IIの化合物に接触
する。図1、スキームAに例示するように、式Vの化合物は、2つの別個の合成経路
の1つに従って式IIIの化合物を提供することができる。式Vの化合物を酸化してX ¹ をX²に変換して、式VIの化合物を提供し、次いでこれを加水分解して式VIのラ
クトン（複素環）を開環して、式IIIの化合物を提供することができる。または
、式Vの化合物を加水分解してオキシ酸を脱保護し、式VIIの化合物を提供し、次
いでこれを酸化してX¹をX²に変換して、式IIIの化合物を提供することができる
。図1、スキームAに示す合成経路は酸化ステップを示しているが、酸化ステップ
は必要とされないこともあることが理解されるべきである。例えば、X¹がスルホ
ニルである場合、酸化ステップが反応過程の後半に実施される場合（例えば、ア
ミド化ステップの後）またはアシルアニリド誘導体が十分に酸化されない場合に
は酸化ステップは必要とされないことがある。当業者に理解されるように、式V
のラクトンに酸水溶液または塩基水溶液を接触させることを含むが、それらに限
定されない種々の手段を使用してラクトンを加水分解することができる。式Vの
ラクトンは、好ましくは、HClを使用して加水分解される。当業者は、また、式V
の化合物を酸化して式IIIの化合物を得るために種々の方法および薬剤を使用す
ることができることを理解している。

【００２３】好ましくは、R⁹およびR¹⁰は、式IVのラクトンの加水分解を可能にするように
選択される。R⁹は、好ましくは、水素または直鎖、分岐鎖もしくは環状低級アル
キルである。さらに好ましくは、R⁹は水素である。R¹⁰は、好ましくは、アリー
ルまたはR¹¹X₃ ⁴（式中、R¹¹は低級アルキルであり、X⁴は低級アルキル、ハロゲ
ンまたはアリールである）である。さらに好ましくは、R¹⁰はベンジルまたはR¹¹ X₃ ⁴（式中、R¹¹はメチルであり、X⁴はメチル、Cl、Brまたはフェニルである）で
ある。当業者に理解されるように、X³は脱離基である。X³は、好ましくは、ハロ
ゲンであり、さらに好ましくは、臭素である。

【００２４】最も好ましい実施態様において、式IVの化合物は、本明細書に記載されている
、図2および3に例示する、シトラマル酸から合成される。 (R)-シトラマル酸、(
S)-シトラマル酸またはそのラセミ混合物を出発物質として使用して以下の合成
経路を使用することができる。シトラマル酸は、ミズーリ州セントルイスのSigm
a-Aldrich Corporationの一事業体としてのFluka社製である。アシルアニリド登
録商標Casodex（ビカルタミド）およびその誘導体を合成するためには、(S)-シ
トラマル酸を出発物質として使用することが好ましい。(S)-シトラマル酸は、登
録商標(R)-Casodex（ビカルタミド）を提供する本発明の方法において出発物質
として使用することができる。登録商標(R)-Casodex（ビカルタミド）は、前立
腺癌および他のアンドロゲン関連疾患を治療するための最も活性な登録商標Caso
dex（ビカルタミド）鏡像体であると考えられている。入手しにくく、高価であ
る(R)-プロリン出発物質とは全く異なり、(S)-シトラマル酸は入手が容易である
。従って、(S)-シトラマル酸を出発物質として使用する本発明の合成方法は、(R
)-プロリンを使用するしかない従来の方法より価格効率がよい。

【００２５】図2および3に例示する種々の合成経路は、反応矢印の隣りの指名によって示
される。最初の指名子（最初の小文字のローマ数字）はステップの番号を示すが
、次の指名子（大文字、算用数字および2番目の小文字のローマ数字）は特定の
経路を示す。共通の前段階のステップの2番目の指名子を全て有するステップの
合成経路はその共通のステップを有する。例えば、図2において、ステップ(vi)(
A)(1)(i)とステップ(v)(A)(1)(ii)は共通のステップ(iv)(A)(1)の2番目の指名子
を全て有する。従って、ステップ(iv)(A)(1)は(A)(1)(i)合成経路および(A)(1)(
ii)合成経路の一ステップである。

【００２６】図2に戻ると、ステップ(i)において、保護基がシトラマル酸に付加されて式XV
の化合物を提供する。保護基は、式XVのジオキソラクトンを形成することによっ
て、脱炭酸ステップ(ii)からオキシ酸を保護するために使用される。保護基はま
た、シトラマル酸分子に分子量を加算することもできる。この大きいシトラマル
酸誘導体は、スルフィド形成の前に保護基を脱離する誘導体と比較して、スルフ
ィド形成後により容易に分離することができる（例えば、図3、ステップ(iii)(B
)および(iv)(B)(1)）。保護基は、好ましくは、アルドール縮合反応によって付
加され、さらに好ましくは、硫酸の存在下においてブロマールとシトラマル酸の
アルドール縮合反応によって付加される。

【００２７】ステップ(ii)において、式XVの化合物は脱炭酸ハロゲン化を受けて式XVIの化
合物を提供する。Hunsdiecker反応に伴う重金属を使用しなくてもいいように、
参照としてその全体の内容が本明細書に組み入れられている、24 TETRAHEDRON L
ETT. 4979-4982(1983)においてBartonらによって提案されている脱炭酸臭素化方
法を使用することが好ましい。この臭素化方法の一例は、本明細書の以下に記載
する実施例2に提供されている。図2および3は、脱炭酸ハロゲン化ステップであ
るステップ(ii)を示すが、カルボン酸基を非ハロゲン脱離基と置換する他の脱炭
酸ステップなどの種々の脱炭酸ステップを使用することができることは当業者に
理解される。

【００２８】ステップ(iii)(A)において、式IIの化合物を式XVIの化合物に付加して式XVII
の化合物を提供する。当業者に理解されるように、式IIの化合物は、好ましくは
、置換反応によって付加される。この置換反応の一例は、本明細書の以下に記載
する実施例3に提供されている。

【００２９】ここで合成経路(A)(2)を参照すると、式XVIIの化合物はステップ(iv)(A)(2)に
おいて酸化されて、式XXIIの化合物を提供する。次いで、ステップ(v)(A)(2)に
おいて、好ましくは、加水分解によって保護基を式XXIIの化合物から脱離して、
式XXIの化合物を提供する。次いで、ステップ(vi)(A)(2)において、式XIIIの化
合物を式XXIの化合物に付加して、式XXのアシルアニリドを提供する。アミド化
は、当業者に理解される種々の方法によって実施することができる。アミド化は
、好ましくは、酸塩化物のインサイチュー生成によって実施される。塩化チオニ
ルはこの目的に好ましい。

【００３０】合成経路(A)(1)(i)および(A)(l)(ii)は、合成経路(A)(2)について記載したも
のと同様の過程を使用するので、さらに記載しない。図3を参照すると、合成経
路(B)(1)(i)および(B)(2)は合成経路(A)(2)について記載したものと同様の過程
を使用するので、さらに記載しない。合成経路(B)(1)(ii)は図2および3の他の合
成経路に使用するものと同様の過程を使用する。合成経路(B)(1)(ii)は、本明細
書の以下の実施例1〜5に幾分詳細に記載されている。従って、シトラマル酸を出
発物質として使用して、開環したとき、式I、

【化４９】の構造を有する置換基を提供する、式IV、

【化５０】環構造を有する化合物を形成することができる。

【００３１】図1を参照すると、スキームBは、開環したとき、式Iの構造を有する置換基を
提供する環構造を有する化合物が式VIII、

【化５１】の構造を有する化合物である本発明の実施態様による他の方法を例示している。
式VIIIの化合物は、例えば、参照としてその全体の内容が本明細書に組み入れら
れている、例えば、Millerらに付与された米国特許第6,019,957号およびHoward
Tucker et al., Resolution of the Nonsteroidal Antiandrogen 4'-Cyano-3-[(
4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methyl-3'-(trifluoromethyl)-propioa
nilide and the Determination of the Absolute Configuration of the Active
Enantiomaer, 31 J. MED. CHE. 885-887(1988)に記載されている合成経路によ
り生成することができる。上記のように、X⁵は脱離基である。X⁵は、好ましくは
、ハロゲンであり、さらに好ましくは、臭素である。

【００３２】式VIIIの化合物は、式IX、

【化５２】の構造を有する化合物を提供するのに十分な条件下において式IIの化合物に接触
する。式IIの化合物は、好ましくは、当業者に理解されるように、置換反応によ
って式VIIIの化合物に付加される。例えば、実施例3に記載するものと同様の置
換反応を使用することができる。

【００３３】図1、スキームBに例示するように、式IXの化合物は、2つの別個の合成経路の1
つに従って式IIIの化合物を提供することができる。式IXの化合物を加水分解し
てオキシ酸を脱保護し、式VIIの化合物を提供し、次いでこれを酸化してX¹をX²
に変換して、式IIIの化合物を提供することができる。または、式IXの化合物を
酸化してX¹をX²に変換して、式Xの化合物を提供し、次いでこれを加水分解して
式Xの6-因環の複素環を開環して、式IIIの化合物を提供することができる。図1
、スキームBに示す合成経路は酸化ステップを示しているが、酸化ステップは必
要とされないこともあることが理解されるべきである。例えば、X¹がスルホニル
である場合、酸化ステップが反応過程の後半に実施される場合（例えば、アミド
化ステップの後）またはアシルアニリド誘導体が十分に酸化されない場合には酸
化ステップは必要とされないことがある。当業者に理解されるように、式IXの複
素環に酸水溶液または塩基水溶液を接触させることを含むが、それらに限定され
ない種々の手段を使用して6-因環の複素環を加水分解することができる。好まし
くは、式IXの化合物はHClを使用して加水分解される。当業者は、また、式IXの
化合物を酸化して式IIIの化合物を得るために種々の方法および薬剤を使用する
ことができることを理解している。

【００３４】図1、スキームCを参照すると、開環したとき、式Iの構造を有する置換基を提
供する環構造を有する化合物が、式XI、

【化５３】の化合物である本発明による方法の実施態様がここに記載されている。式IXの化
合物は、例えば、当業者に理解されるように、アルケノールなどのアルケンのキ
ラルエポキシ化によって生成することができる。式XIの好ましい化合物は、ニュ
ージャージー州フェアローンのAcros Organs USA社製である、2-メチル-1,2-エ
ポキシプロパノール（R¹は-CH₃であり、R³は-CH₂OHである）である。式XIの化合
物は、式XII、

【化５４】の構造を有する化合物を提供するのに十分な条件下において式IIの化合物と接触
する。式IIの化合物は、好ましくは、当業者に理解されるように、置換反応によ
って式XIの化合物に付加される。例えば、実施例3に記載するものと同様の置換
反応を使用することができる。次いで、当業者に理解されるように、式XIIの化
合物を酸化してX¹をX²に変換し、必要に応じて、R³をカルボン酸に変換して式II
Iの化合物を提供する。図1、スキームCに示す合成経路は酸化ステップを示して
いるが、酸化ステップが必要とされないおよび/または望ましくないことがある
ことが理解されるべきである。例えば、X¹がスルホニルであり、および/またはR ³ がC(O)OHである場合には、酸化ステップは必要でなくおよび/または望ましくな
いことがある。

【００３５】図1に例示するように、式XIV、

【化５５】の化合物を提供するのに十分な条件下において、式IIIの化合物を、式XIII、

【化５６】の構造を有する化合物で処理することによって、式IIIの化合物をアシルアニリ
ドに変換することができる。アミド化は、当業者に理解される種々の方法によっ
て実施することができる。アミド化は、好ましくは、上記のように塩化チオニル
を使用して、酸塩化物のインサイチュー生成によって実施される。

【００３６】 R¹³は、好ましくは、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたは水素
である。さらに好ましくは、R¹³は、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ドであり、最も好ましくは、R¹³はシアノである。R¹⁴は、好ましくは、炭素原子
数4以下のパーフルオロアルキル、パーフルオロアルキルチオ、パーフルオロア
ルキルスルフィニルまたはパーフルオロアルキルスルホニルである。さらに好ま
しくは、R¹⁴はパーフルオロアルキルであり、最も好ましくは、R¹⁴はパーフルオ
ロメチルである。最も好ましくは、R¹⁵は水素である。X²は、好ましくは、スル
フィニルである。

【００３７】上記のように、登録商標Casodex（ビカルタミド）および/またはその誘導体の
純粋な鏡像体は、本発明の実施態様による方法によって非対称的に合成すること
ができる。これらの鏡像体は、種々の疾患を治療するために使用することができ
る。例えば、前立腺癌などのアンドロゲン依存性疾患を治療するためには、本発
明の方法によって合成された登録商標Casodex（ビカルタミド）の(R)-鏡像体を
使用することが好ましい。本発明の方法によって合成される登録商標Casodex（
ビカルタミド）および/またはその誘導体は、例えば、参照として開示内容がそ
の全体として本明細書に組み入れられている、Grayに付与された米国特許第5,98
5,868号に記載されているような治療方法および製薬学的組成物などの種々の治
療方法および製薬学的組成物に使用することができる。

【００３８】本発明は以下の実施例を参照して本明細書において説明されている。これらの
実施例は本発明の態様を例示する目的のものであって、請求の範囲によって規定
される本発明の範囲を限定するものではないことが理解されるべきである。

【００３９】

【実施例】実施例１ 4-メチル-5-オキソ-2-トリフルオロメチル-[1,31-ジオキソラン4イル]-酢酸の合
成ブロマール(89.1 mmol)と(S)-シトラマル酸（74.2 mmol）を125 mLのフラスコ
中で不活性雰囲気下において0℃に冷却した。硫酸(25 mL）を撹拌しながら滴加
した。2時間後、内容物は黄色の溶液となり白色の結晶が出現した。氷浴をはず
し、反応物を室温において終夜撹拌した。暗色の溶液を氷で希釈して、酢酸エチ
ルで4回抽出した。有機層を水で抽出して、次いでMgSO₄で乾燥した。ろ過後、ろ
液を油状になるまで濃縮した。トルエン/ヘキサンから結晶化して、生成物を白
色の固形物として得た。収率60％; mp 151℃（昇華）；MS(FAB⁺)433(M+Na)；¹H
NMR(CDCl₃)：δ5.77(s, 1H), 3.06(d, J=1.79, 2H), 1.74(s, 3H)；¹³C NMR：δ
174.05, 105.55, 79.63, 43,68, 42,73, 25.38；IR：3158, 2939, 1825, 1792,
1732；UV：λ_max208, λ_1/2max237。元素分析。C₇H₇Br₃O₅の計算値；C, 20.46；
H, 1.72。観察値：C, 20.89；H, 174。

【００４０】実施例２ 5-ブロモメチル-5-メチル-2-トリブロモメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オンの合
成実施例1で生成したジオキソラノンと2-メルカプトピリジンN-オキサイドをCBr
Cl₃に懸濁した。反応液を加熱還流し、DCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）
のCBrCl₃溶液を30分でゆっくり添加した。反応液をさらに1時間撹拌した。生成
物をシリカゲルクロマトグラフィー（CH₂Cl₂/ヘキサン(1/2））で精製して、同
じ溶媒から白色針状物として得た。収率65％; mp 110-113℃；MS(FAB⁺)親イオン
なし；¹H NMR(CDCl₃)：δ5.93(s, 1H), 3.65(d, J=1.4, 1H), 1.79(s, 3H)；¹³C
NMR：δ170.58, 105.39, 83.00, 43,51, 35.97, 23.38；IR：2926, 1825, 1176
；UV：λ_max210, λ_1/2max242。元素分析。C₆H₆Br₄O₃の計算値；C, 16.17；H, 1
.36。観察値：C, 16.38；H, 129。

【００４１】実施例３ 3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル）-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸
の合成実施例2で生成した保護基を導入したオキシ酸をイソプロパノール：1 M NaOH
の1:1混合物に溶解した。3時間後、反応混合物は溶液で、TLC（薄層クロマトグ
ラフィー）で出発物質は検出されなかった。次いで、4-フルオロベンゼンチオー
ルを添加し、反応液を終夜撹拌した。次いで、反応液をHClでpH 8に調節し、CH₂ Cl₂で2回抽出した。次いで、水層をpH 1に調節して、CH₂Cl₂で抽出した。有機層
を油状になるまで濃縮し、放置して結晶化した。オキシ酸はさらに精製しないで
次の反応に使用するか、またはクロロホルム/石油エーテルから再結晶した。収
率80％; mp 73-75℃；MS(FAB⁺)230；¹H NMR：δ7.43(dd, J=9.0, J=5.1, 2H), 6
.96(dd, J=9.0, J=9.0, 2H), 3.40(dd, J=13.8, J=0.9, 1H), 3.15(dd, J=13.8,
J=0.9, 1H), 1.53(s, 3H)；¹³C NMR：δ1180,06, 162.37(d, J=327.8),133.93(
d, J=10.6), 130.30, 116.31(J=29.2), 74.95, 46.22, 25.83；¹⁹F NMR：δ-114
.21；IR：3065, 1719；UV：λ_max251。

【００４２】実施例４ N-(4-シアノ-3-トリフルオロメチル-フェニル）-3-(4-フルオロ-フェニルスルフ
ァニル）-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミドの合成実施例3で生成したオキシ酸（8.5 mmol）と4-アミノ-2-トリフルオロメチルベ
ンゾニトリル（11 mmol)を不活性雰囲気下において乾燥DMA(ジメチルアセトアミ
ド）（15 mL)に溶解した。溶液を-10℃に冷却してから、塩化チオニル（10 mL)
をゆっくり添加した。反応液を-10℃において15分間撹拌し、次いで氷浴をはず
した。室温において終夜撹拌後、反応液をCH₂Cl₂で希釈し、飽和NaHCO₃で1回抽
出した。有機層をMgSO₄で乾燥して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(
6％酢酸エチルのCH₂Cl₂溶液）で生成物を精製した。収率45％；MS(FAB⁺)339(M+1
)；¹H NMR：δ8.98(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.74(m, 2H), 7.39(m, 2H), 6.88(m,
2H), 3.75(d, J=14.1, 1H), 3.10(d, J=14.1, 1H), 1.53(s, 3H)；¹³C NMR：δ
173.10, 160,87, 141,38, 135.90, 133.97, 128.64, 121.84, 117.34, 116.57.
115.68. 104.83, 75.60, 46.07, 26.61；¹⁹F NMR：δ-62.74, -113.22；IR：335
7, 3095, 2981, 2232, 1685。

【００４３】実施例５ N-(4-シアノ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(4-フルオロ-フェニルスルホ
ニル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロパンアミドの合成実施例4で生成したスルフィド(3.19 mmol)のCH₂Cl₂（43 mL)溶液にmCPBA(meta
-クロロパー安息香酸(meta-chloroperbenzoic acid)）（9.57 mmol)を添加した
。室温において終夜撹拌後、反応液を酢酸エチルで希釈して、Na₂SO₃およびNaHC
O₃で2回抽出した。有機層をMgSO₄で乾燥して、濃縮した。シリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製後、生成物をベンゼン/石油エーテルから白色結晶として得た。
収率94％；mp 178℃；MS(FAB⁺) (M+1)；¹H NMR：59.16(s, 1H), 8.00(d, J=1.5,
1H), 7.88-7.93(m, 2H), 431(m, 2H), 7.14-7.20(m, 2H), 5.02(s, 1H), 4.00(
d, J=14.5, 1H),7.79-7.80 (m, 2H), 7.14-7.20(m, 2H), 5.02(s, 1H), 4.00(d,
J=14.5, 1H), 3.51(d, J=14.5, 1H), 1.61(s, 3H)；¹³C NMR：δ171.40, 166.0
3(J_FC=256.7), 141.01, 135.65, 135.01, 133.88(J_FC=32.4), 130.78(J_FC=9.7),
121.92(J_FC=272.0), 121.79, 117.23, 116.75(J_FC=22.7), 115.26, 104.82, 74
.44, 61.83, 27.80；¹⁹F NMR：δ-62.71, -101.63；IR：3449, 3333, 3104, 298
4, 2933, 2231, 1697, 1587, 1517；UV：λ_max214.271。元素分析。C₁₈H₁₄F₄N₂O ₄ Sの計算値：C, 50.23；H, 3.28；N, 6.51。観察値：C, 50.01；H, 3.26；N, 6.
23。

【００４４】実施例６本発明の方法によって合成した登録商標Casodex（ビカルタミド）の純粋な鏡
像体と登録商標Casodex（ビカルタミド）のラセミ混合物を比較する生物データジヒドロテストステロンのデータはEC50である。このアッセイは、テストステ
ロン応答を50％低下する化合物の量を測定しているので、あとのデータはIC50で
ある。

【００４５】

【表１】

【００４６】本発明の図面および明細書では、本発明の好ましい代表的な実施態様が開示さ
れており、特定の用語が使用されているが、それらは、一般的で説明的な意味で
使用されており、本発明の範囲を何ら限定するものではない。

【図面の簡単な説明】

【図１】式IIの化合物を本発明による環構造を有する化合物に結合するステップを含む
登録商標Casodex（ビカルタミド）などのアシルアニリドを合成する反応スキー
ムを例示する。

【図２】シトラマル酸を出発物質として使用し、本発明による複素環を加水分解する前
に式IIの化合物を複素環の環構造に結合して、登録商標Casodex（ビカルタミド
）などのアシルアニリドを合成する3つの経路を例示する。

【図３】シトラマル酸を出発物質として使用し、シトラマル酸誘導体に本発明による式
IIの化合物を反応させる前に複素環を加水分解することにより登録商標Casodex
（ビカルタミド）などのアシルアニリドを合成する3つの経路を例示する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 317/34 Ｃ０７Ｄ 317/34 498/04 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｄ 498/04 １１２Ｑ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】 (a)開環したとき、式I、【化１】（式中、 R¹は、炭素原子数4以下のアルキルまたはハロアルキルであり、 R²は、炭素原子数6以下のアルキルであり、 R³は、CH₂OR⁴（式中、R⁴は水素またはベンジルである）、C(O)CH₃またはC
(O)OR⁵（式中、R⁵は水素またはアルキルである）である）の構造を有する置換基を提供する化合物に、式II、 R⁷-R⁶-X¹H 式II （式中、 R⁶は、直接結合または炭素原子数6以下のアルキルであり、 R⁷は、炭素原子数6以下のアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキルも
しくはシクロアルキルであるか、またはR⁷は、水素、ハロゲン、ニトロ、カルボ
キシ、カルバモイルおよびシアノから独立に選択される1、2または3つの置換基
を有するフェニル、炭素原子数4以下のアルキル、アルコキシ、アルカノイル、
アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、パーフルオロアル
キル、パーフルオロアルキルチオ、パーフルオロアルキルスルフィニル、パーフ
ルオロアルキルスルホニル、アルコキシカルボニルおよびN-アルキルカルバモイ
ル、並びにフェニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニルおよびフェニルスル
ホニルであるか、またはR⁷はナフチルであるか、またはR⁷は酸素、窒素および硫
黄から選択される1、2または3つのヘテロ原子を含有し、単環またはベンゾ環に
融合していてもよく、不飽和または1または2つのハロゲン、シアノもしくはアミ
ノまたは炭素原子数4以下のアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルス
ルフィニルもしくはアルキルスルホニルまたはオキシもしくはヒドロキシ置換基
を有するか、または十分に飽和されている場合には、1または2つのオキソ置換基
を有してもよい5-または6因環の飽和または不飽和複素環であり、 X¹は、酸素、硫黄、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-SO₂-)、イミノ(-N
H-)またはアルキルイミノ(-NR⁸-)（式中、R⁸は炭素原子数6以下のアルキルであ
る）である）の構造を有する化合物を、式III、【化２】（式中、X²は、酸素、硫黄、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-SO₂-)、イミノ(
-NH-)、酸化イミノアルキルイミノ(-NR⁸-)（式中、R⁸は炭素原子数6以下のアル
キルである）または酸化アルキルイミノである）の構造を有する化合物を提供するのに十分な条件下にて接触させるステップと、 (b)アシルアニリドまたはその誘導体の純粋な鏡像体を提供するのに十分な条
件下において式IIIの化合物を処理するステップとを含む、アシルアニリドまたはその誘導体の鏡像体を不斉合成する方法。
【請求項２】環構造を有する化合物が、式IV、【化３】（式中、 R⁹は水素または直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキルであり、 R¹⁰は直鎖または分岐鎖アルキル、アリールまたはR¹¹X₃ ⁴（式中、R¹¹はア
ルキルであり、X⁴はアルキル、ハロゲンまたはアリールである）であり、 X³は脱離基である）の化合物であり、ステップ(a)が式IVの化合物に式IIの化合物を、式V、【化４】の構造を有する化合物を提供するのに十分な条件下において接触させるステップ
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】 R¹がメチルであり、R²がメチレンである、請求項２に記載の
方法。
【請求項４】式IVの構造を有する化合物を提供するのに十分な条件下にお
いて出発化合物シトラマル酸を処理するステップをさらに含む、請求項２に記載
の方法。
【請求項５】シトラマル酸が(S)-シトラマル酸であり、アシルアニリドの
純粋な鏡像体が登録商標(R)- カソデックス（ビカルタミド）またはその誘導体
である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】環構造を有する化合物が式VIII、【化５】（式中、X⁵は脱離基である）の化合物であり、ステップ(a)が、式IX、【化６】の構造を有する化合物を提供するのに十分な条件下において、式VIIIの化合物に
式IIの化合物を接触させるステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】環構造を有する化合物が式XI、【化７】（式中、X⁵は脱離基である）の化合物であり、ステップ(a)が、式XII、【化８】の構造を有する化合物を提供するのに十分な条件下において式XIの化合物に式II
の化合物を接触させるステップを含む、請求項１に記載の方法
【請求項８】 X¹は硫黄であり、R⁶は直接結合であり、R⁷は4-フルオロフェ
ニルであり、式IIの化合物が4-フルオロベンゼンチオールである、請求項１に記
載の方法。
【請求項９】ステップ(b)が、式XIV、【化９】（式中、X²は酸素、硫黄、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-SO₂-)、イミノ(-N
H-)、酸化イミノアルキルイミノ(-NR⁸-)(式中、R⁸は炭素原子数6以下のアルキル
または酸化アルキルイミノである）である）の化合物を提供するのに十分な条件下において、式IIIの化合物を式XIII、【化１０】（式中、 R¹³はシアノ、カルバモイル、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ドもしくは水素、または炭素原子数4以下のアルキル、アルコキシ、アルカノイ
ル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、パーフルオロ
アルキル、パーフルオロアルキルチオ、パーフルオロアルキルスルフィニルもし
くはパーフルオロアルキルスルホニル、またはフェニルチオ、フェニルスルフィ
ニルもしくはフェニルスルホニルであり、 R¹⁴はシアノ、カルバモイル、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモもしく
はヨード、または炭素原子数4以下のアルカノイル、アルキルチオ、アルキルス
ルフィニル、アルキルスルホニル、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルキ
ルチオ、パーフルオロアルキルスルフィニルもしくはパーフルオロアルキルスル
ホニル、またはフェニルチオ、フェニルスルフィニルもしくはフェニルスルホニ
ルであり、 R¹⁵は水素またはハロゲンである）の構造を有する化合物で処理するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】式XX、【化１１】（式中、 R⁶は直接結合または炭素原子数6以下のアルキルであり、 R⁷は炭素原子数6以下のアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキルもし
くはシクロアルキルであるか、またはR⁷は、水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキ
シ、カルバモイルおよびシアノから独立に選択される1、2または3つの置換基を
有するフェニル、炭素原子数4以下のアルキル、アルコキシ、アルカノイル、ア
ルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、パーフルオロアルキ
ル、パーフルオロアルキルチオ、パーフルオロアルキルスルフィニル、パーフル
オロアルキルスルホニル、アルコキシカルボニルおよびN-アルキルカルバモイル
並びにフェニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニルおよびフェニルスルホニ
ルであるか、またはR⁷はナフチルであるか、またはR⁷は酸素、窒素および硫黄か
ら選択される1、2または3つのヘテロ原子を含有し、単環またはベンゾ環に融合
していてもよく、不飽和または1または2つのハロゲン、シアノもしくはアミノま
たは炭素原子数4以下のアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフ
ィニルもしくはアルキルスルホニルまたはオキシもしくはヒドロキシ置換基を有
するか、または十分に(sufficiently)飽和されている場合には、1または2つのオ
キソ置換基を有してもよい5-または6因環の飽和または不飽和複素環であり、 X²は、酸素、硫黄、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-SO₂-)、イミノ(-N
H-)または酸化イミノアルキルイミノ(-NR⁸-)（式中、R⁸は炭素原子数6以下のア
ルキルである）または酸化アルキルイミノであり、 R¹³はシアノ、カルバモイル、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ドもしくは水素、または炭素原子数4以下のアルキル、アルコキシ、アルカノイ
ル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、パーフルオロ
アルキル、パーフルオロアルキルチオ、パーフルオロアルキルスルフィニルもし
くはパーフルオロアルキルスルホニル、またはフェニルチオ、フェニルスルフィ
ニルもしくはフェニルスルホニルであり、 R¹⁴はシアノ、カルバモイル、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモもしく
はヨード、または炭素原子数4以下のアルカノイル、アルキルチオ、アルキルス
ルフィニル、アルキルスルホニル、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルキ
ルチオ、パーフルオロアルキルスルフィニルもしくはパーフルオロアルキルスル
ホニル、またはフェニルチオ、フェニルスルフィニルもしくはフェニルスルホニ
ルであり、 R¹⁵は水素またはハロゲンである）の構造を有する化合物を提供するのに
十分な条件下においてシトラマル酸を処理するステップを含む、アシルアニリド
またはその誘導体の純粋な鏡像体を不斉合成する方法。
【請求項１１】式XXの構造を有する化合物を提供するのに十分な条件下に
おいてシトラマル酸を処理するステップが、式XV、【化１２】（式中、 R⁹は水素または直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキルであり、 R¹⁰は直鎖または分岐鎖アルキル、アリールまたはR¹¹X₃ ⁴（式中、R¹¹はア
ルキルであり、X⁴はアルキル、ハロゲンまたはアリールである）である）の構造
を有する化合物を提供するのに十分な条件下において、シトラマル酸と、アルド
ール縮合反応を受けることができる化合物をアルドール縮合反応するステップを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】アルドール縮合反応ステップが、硫酸の存在下においてシ
トラマル酸にブロマールを接触させるステップを含む、請求項１１に記載の方法
。
【請求項１３】式XVI、【化１３】（式中、X³は脱離基である）の構造を有する化合物を提供するのに十分な条件下
において式XVの化合物を脱炭酸するステップをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】脱炭酸するステップが、式XVの化合物を2-メルカプトピリ
ジンN-オキサイド、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびCBrCl₃で脱炭酸臭素
化するステップを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】式XXIII、【化１４】の構造を有する化合物を提供するのに十分な条件下において式XVIの化合物を加
水分解するステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】加水分解するステップが、式XVIの化合物にHClを接触させ
るステップを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】式XVIII、【化１５】の構造を有する化合物を提供するのに十分な条件下において、式XXIIIの化合物
を、式II、 R⁷-R⁶-X¹H 式II （式中、X¹は、酸素、硫黄、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-SO₂-)、イミノ(
-NH-)またはアルキルイミノ(-NR⁸-)（式中、R⁸は炭素原子数6以下のアルキルで
ある）である）の構造を有する化合物で処理するステップをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】式IIの化合物が4-フルオロベンゼンチオールである、請求
項１７に記載の方法。
【請求項１９】式XIX、【化１６】の構造を有する化合物を提供するのに十分な条件下において、式XVIIIの化合物
を式XIII、【化１７】の構造を有する化合物で処理するステップをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】式XVIIIの化合物を式XIIIの化合物で処理するステップが
、式XVIIIの化合物に塩化チオニルを接触させて酸塩化物を提供するステップ
と、酸塩化物に4-アミノ-2-トリフルオロメチルベンゾニトリルを接触させるス
テップとを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】 X¹は酸化されることができ、式XXの化合物を提供するのに十分な条件下において式XIXの化合物を酸化す
るステップをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】酸化するステップが、式XIVの化合物にメタ-クロロパー安
息香酸(meta-chloroperbenzoic acid)を接触させるステップを含む、請求項２１
に記載の方法。
【請求項２３】シトラマル酸が(S)-シトラマル酸であり、アシルアニリド
の純粋な鏡像体が登録商標(R)-Casodex（ビカルタミド）である、請求項１０に
記載の方法。
【請求項２４】シトラマル酸が(R)-シトラマル酸であり、アシルアニリド
の純粋な鏡像体が登録商標(S)-Casodex（ビカルタミド）である、請求項１０に
記載の方法。
【請求項２５】請求項１０に記載の方法によって作製した治療的に有効な
量の純粋な鏡像体を投与するステップを含む、前立腺癌を治療する方法。
【請求項２６】アシルアニリドの純粋な鏡像体が登録商標(R)-Casodex（
ビカルタミド）である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】式III、【化１８】（式中、 R¹は、炭素原子数4以下のアルキルまたはハロアルキルであり、 R²は、炭素原子数6以下のアルキルであり、 R⁶は、直接結合または炭素原子数6以下のアルキルであり、 R⁷は、炭素原子数6以下のアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキルも
しくはシクロアルキルであるか、またはR⁷は、水素、ハロゲン、ニトロ、カルボ
キシ、カルバモイルおよびシアノから独立に選択される1、2または3つの置換基
を有するフェニル、炭素原子数4以下のアルキル、アルコキシ、アルカノイル、
アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、パーフルオロアル
キル、パーフルオロアルキルチオ、パーフルオロアルキルスルフィニル、パーフ
ルオロアルキルスルホニル、アルコキシカルボニルおよびN-アルキルカルバモイ
ル並びにフェニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニルおよびフェニルスルホ
ニルであるか、またはR⁷はナフチルであるか、またはR⁷は酸素、窒素および硫黄
から選択される1、2または3つのヘテロ原子を含有し、単環またはベンゾ環に融
合していてもよく、不飽和または1または2つのハロゲン、シアノもしくはアミノ
または炭素原子数4以下のアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスル
フィニルもしくはアルキルスルホニルまたはオキシもしくはヒドロキシ置換基を
有するか、または十分に飽和されている場合には、1または2つのオキソ置換基を
有してもよい5-または6因環の飽和または不飽和複素環であり、 X¹は、酸素、硫黄、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-SO₂-)、イミノ(-N
H-）、酸化イミノアルキルイミノ(-NR⁸-)（式中、R⁸は炭素原子数6以下のアルキ
ルである）または酸化アルキルイミノである）の構造を有する光学活性な化合物を形成する方法であって、 (a) 式IV、【化１９】（式中、 R⁹は水素または直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキルであり、 R¹⁰は直鎖または分岐鎖アルキル、アリールまたはR¹¹X₃ ⁴（式中、R¹¹はア
ルキルであり、X⁴はアルキル、ハロゲンまたはアリールである）であり、 X³は脱離基である）の構造を有する化合物に式II、【化２０】（式中、 X¹は、酸素、硫黄、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-SO₂-)、イミノ(-N
H-)またはアルキルイミノ(-NR⁸-)（式中、R⁸は炭素原子数6以下のアルキルであ
る）である）の構造を有する化合物を、式V、【化２１】の構造を有する化合物を提供するのに十分な条件下において接触させるステップ
と、 (b)式IIIの構造を有する化合物を提供するのに十分な条件下において式Vの化合
物を処理するステップとを含む方法。
【請求項２８】式IIの化合物が4-フルオロベンゼンチオールである、請求
項２７に記載の方法。
【請求項２９】ステップ(b)が、式IVの化合物に加水分解剤を接触させて
、式IVの複素環を開環するステップを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】 X¹が硫黄またはスルフィニルであり、X²がスルホニルであ
る、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】ステップ(b)が、式Vの化合物に酸化剤を接触させて、X¹をX²に変換するステップと、次い
で、酸化した化合物に加水分解剤を接触させて、式Vの複素環を開環し、式IIIの
化合物を提供するステップとを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】ステップ(b)が、式Vの化合物に加水分解剤を接触させて、式Vの複素環を開環するステップと
、次いで、加水分解した化合物に酸化剤を接触させて、X¹をX²に変換して式IIIの化合
物を提供するステップとを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】 R¹がメチルであり、R²がメチレンである式IVの構造を有す
る化合物を提供するのに十分な条件下において出発物質シトラマル酸を処理する
ステップをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】式III、【化２２】（式中、 R¹は、炭素原子数4以下のアルキルまたはハロアルキルであり、 R²は、炭素原子数6以下のアルキルであり、 R⁶は、直接結合または炭素原子数6以下のアルキルであり、 R⁷は、炭素原子数6以下のアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキルも
しくはシクロアルキルであるか、またはR⁷は、水素、ハロゲン、ニトロ、カルボ
キシ、カルバモイルおよびシアノから独立に選択される1、2または3つの置換基
を有するフェニル、炭素原子数4以下のアルキル、アルコキシ、アルカノイル、
アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、パーフルオロアル
キル、パーフルオロアルキルチオ、パーフルオロアルキルスルフィニル、パーフ
ルオロアルキルスルホニル、アルコキシカルボニルおよびN-アルキルカルバモイ
ル並びにフェニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニルおよびフェニルスルホ
ニルであるか、またはR⁷はナフチルであるか、またはR⁷は酸素、窒素および硫黄
から選択される1、2または3つのヘテロ原子を含有し、単環またはベンゾ環に融
合していてもよく、不飽和または1または2つのハロゲン、シアノもしくはアミノ
または炭素原子数4以下のアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスル
フィニルもしくはアルキルスルホニルまたはオキシもしくはヒドロキシ置換基を
有するか、または十分に(sufficiently)飽和されている場合には、1または2つの
オキソ置換基を有してもよい5-または6因環の飽和または不飽和複素環であり、 X¹は、酸素、硫黄、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-SO₂-)、イミノ(-N
H-）、酸化イミノアルキルイミノ(-NR⁸-)（式中、R⁸は炭素原子数6以下のアルキ
ルである）または酸化アルキルイミノである）の構造を有する光学活性な化合物を形成する方法であって、 (a) 式VIII、【化２３】（式中、 R¹は炭素原子数6以下のアルキルであり、 R²は炭素原子数4以下のアルキルまたはハロアルキルであり、 X⁵は脱離基である）の構造を有する化合物に式II、 R⁷-R⁶-X¹H 式II （式中、 X¹は、酸素、硫黄、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-SO₂-)、イミノ(-N
H-)またはアルキルイミノ(-NR⁸-)（式中、R⁸は炭素原子数6以下のアルキルであ
る）である）の構造を有する化合物を、式IX、【化２４】の構造を有する化合物を提供するのに十分な条件下において接触させるステップ
と、 (b)式IIIの構造を有する化合物を提供するのに十分な条件下において式IXの化合
物を処理するステップとを含む方法。
【請求項３５】式IIの化合物が4-フルオロベンゼンチオールである、請求
項３４に記載の方法。
【請求項３６】ステップ(b)が、式IXの化合物に加水分解剤を接触させて
、式IXの6因環の複素環を開環するステップを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】 X¹が硫黄またはスルフィニルであり、X²がスルホニルであ
る、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】式IXの化合物に酸化剤を接触させて、X¹をX²に変換するス
テップと、次いで、酸化した化合物に加水分解剤を接触させて、式IXの6-因環の複素環を開環し
、式IIIの構造を有する化合物を提供するステップとをさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】式IXの化合物に加水分解剤を接触させて、式IXの6-因環の
複素環を開環するステップと、次いで、加水分解した化合物に酸化剤を接触させて、X¹をX²に変換して式IIIの構造
を有する化合物を提供するステップとを含む、請求項３７に記載の方法
【請求項４０】式IXの6-因環の複素環の3位のキラル炭素がR配置である、
請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】式IXの6-因環の複素環の3位のキラル炭素がS配置である、
請求項３４に記載の方法。
【請求項４２】式III、【化２５】（式中、 R¹は、炭素原子数4以下のアルキルまたはハロアルキルであり、 R²は、炭素原子数6以下のアルキルであり、 R⁶は、直接結合または炭素原子数6以下のアルキルであり、 R⁷は、炭素原子数6以下のアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキルも
しくはシクロアルキルであるか、またはR⁷は、水素、ハロゲン、ニトロ、カルボ
キシ、カルバモイルおよびシアノから独立に選択される1、2または3つの置換基
を有するフェニル、炭素原子数4以下のアルキル、アルコキシ、アルカノイル、
アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、パーフルオロアル
キル、パーフルオロアルキルチオ、パーフルオロアルキルスルフィニル、パーフ
ルオロアルキルスルホニル、アルコキシカルボニルおよびN-アルキルカルバモイ
ル並びにフェニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニルおよびフェニルスルホ
ニルであるか、またはR⁷はナフチルであるか、またはR⁷は酸素、窒素および硫黄
から選択される1、2または3つのヘテロ原子を含有し、単環またはベンゾ環に融
合していてもよく、不飽和または1または2つのハロゲン、シアノもしくはアミノ
または炭素原子数4以下のアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスル
フィニルもしくはアルキルスルホニルまたはオキシもしくはヒドロキシ置換基を
有するか、または十分に(sufficiently)飽和されている場合には、1または2つの
オキソ置換基を有してもよい5-または6因環の飽和または不飽和複素環であり、 X²は、酸素、硫黄、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-SO₂-)、イミノ(-N
H-）、酸化イミノアルキルイミノ(-NR⁸-)（式中、R⁸は炭素原子数6以下のアルキ
ルである）または酸化アルキルイミノである）の構造を有する光学活性な化合物を形成する方法であって、式XI、【化２６】（式中、 R³はCH₂OR⁴（式中、R⁴は水素またはベンジル、C(O)CH₃もしくはC(O)OR₅（
式中、R⁵は水素またはアルキルである）である）の構造を有する化合物に式II、 R^7-R^6-X¹H 式II （式中、X¹は、酸素、硫黄、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-SO₂-)、イミノ(
-NH-)またはアルキルイミノ(-NR⁸-)（式中、R⁸は炭素原子数6以下のアルキルで
ある）である）の構造を有する化合物を、式XII、【化２７】の構造を有する化合物を提供するのに十分な条件下において接触させるステップ
と、 (b)式IIIの化合物を提供するのに十分な条件下において式XIIの化合物を処理す
るステップとを含む方法。
【請求項４３】式IIの化合物が4-フルオロベンゼンチオールである、請求
項４２に記載の方法。
【請求項４４】 X¹が硫黄またはスルフィニルであり、X²がスルホニルであ
る、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】ステップ(b)が、式XIの化合物に酸化剤を接触させて、X¹をX²に変換するステップを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】式XIの複素環の2位のキラル炭素がR配置である、請求項４
２に記載の方法。
【請求項４７】式XIの複素環の2位のキラル炭素がS配置である、請求項４
２に記載の方法。
【請求項４８】式XVI、【化２８】（式中、 R⁹は水素または直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキルであり、 R¹⁰は直鎖または分岐鎖アルキル、アリールまたはR¹¹X₃ ⁴（式中、R¹¹はア
ルキルであり、X⁴はアルキル、ハロゲンまたはアリールである）であり、 X³は脱離基である）の構造を有する光学活性な化合物を合成する方法であって、式XVIの構造を有する化合物を提供するのに十分な条件下においてシトラマル
酸を処理するステップを含む方法。
【請求項４９】処理するステップが、シトラマル酸を、アルドール縮合反
応を受けることができる化合物とアルドール縮合反応させて、式XV、【化２９】の構造を有する化合物を提供するステップを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】 R⁹が水素であり、R¹⁰がCBr3であり、化合物がトリブロモ
アセトアルデヒドである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】処理するステップが、式XVの化合物を脱炭酸反応させて、
式XVIの構造を有する化合物を提供するステップをさらに含む、請求項４９に記
載の方法。
【請求項５２】脱炭酸反応するステップが、CBrCl₃の存在下において式XV
の化合物を2-メルカプトピリジンN-オキサイドおよびジシクロヘキシルカルボジ
イミドで脱炭酸臭素化して、式XVIの構造を有する化合物を提供するステップを
含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】式IV、【化３０】（式中、 R¹は炭素原子数4以下のアルキルまたはハロアルキルであり、 R²は炭素原子数6までのアルキルであり、 R⁹は水素または直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキルであり、 R¹⁰は直鎖または分岐鎖アルキル、アリールまたはR¹¹X₃ ⁴（式中、R¹¹はア
ルキルであり、X⁴はアルキル、ハロゲンまたはアリールである）であり、 X³は脱離基である）の化学構造を有する化合物。
【請求項５４】 R¹がメチルであり、R²はメチレンであり、R⁹は水素であり
、R¹⁰はベンジルまたはCX₃ ⁴（式中、X⁵はCH₃、Cl、Brまたはフェニルであり、X³ はBrである）である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５５】化合物が5-ブロモメチル-5-メチル-2-トリブロモメチル-[
1,3]ジオキソラン-4-オンである、請求項５２に記載の方法。