JP2003286171A

JP2003286171A - Ｐａｒ阻害剤

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Publication number: JP2003286171A
Application number: JP2002090380A
Authority: JP
Inventors: Tadahiro Inoue; 忠弘井上; Hiroko Kawarai; 裕子瓦井; Shinji Ogawa; 慎志小川
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2002-03-28
Filing date: 2002-03-28
Publication date: 2003-10-07

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】PAR2が関与する疾患の治療剤、予防剤、または
進行防止剤として有用なPAR2阻害活性を有する化合物を
提供する。【解決手段】一般式（１）：（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素原子を表す
か、水酸基、アルコキシ基、ニトリル基、アリール基、
またはアルキル基を表すか、あるいは、Ｒ^１とＲ^２は隣
接する炭素原子とともに結合して、１〜２個の窒素原
子、０〜１個の酸素原子、および０〜１個の硫黄原子を
含むヘテロシクロアルカンを形成しており、Ｒ^３は、水
素原子、アルキル基、ハロアルキル基、またはアリール
基を表し、Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、水素原子、ハ
ロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、メチレンジオ
キシ基、またはハロアルキル基を表す。）で表される化
合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として
含有するPAR2阻害剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、PAR2阻害剤、およ
び該PAR2阻害剤を有効成分として含有する、PAR2が関与
する、アレルギー疾患、呼吸器疾患、心血管系疾患、神
経系疾患、炎症性疾患、神経性炎症性疾患、もしくは関
節症疾患の、治療剤、予防剤、または進行防止剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】プロテアーゼ受容体PAR (proteinase-ac
tivated receptor) はGタンパク共役7回膜貫通型受容体
の一種であり、トロンビン、トリプシンなどのセリンプ
ロテアーゼの細胞作用を媒介する受容体ファミリーで、
現在までに４つのPAR；PAR1, PAR2, PAR3, PAR4 がクロ
ーニングされている。前記セリンプロテアーゼはPAR分
子の細胞外N末側のペプチド鎖を特定部位で切断するこ
とにより、5-6アミノ酸残基からなる受容体活性化配列
を有する新しいＮ末端を露出させる。新たに露出したＮ
末端が、鎖状リガンドとしてPAR自身の活性部位に結合
することにより、受容体の活性化が起こる。PAR2はトリ
プシン、トリプターゼ、または、血液凝固第VIIaもしく
はXa因子によって活性化されることが明らかとなってい
る。また、受容体活性化配列に基づいて合成した５〜６
個のアミノ酸から成る合成ペプチドにより、活性化され
ることが知られている（Dery, O. et al. Am. J. Physi
ol., 274, C1429-52, 1998；Macfarlane, S.R. et al.,
Pharmacol Rev. 53, 245-82, 2001）。PAR2は、血管、
前立腺、小腸、結腸、肝臓、腎臓、膵臓、胃、肺、脳お
よび皮膚に発現していることが報告されている。また、
PAR2を介する細胞内シグナルとしては、ホスホリパーゼ
Cの活性化に伴う細胞内カルシウム濃度の上昇とイノシ
トール３リン酸の産生（Santulli, R.J. et al. Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 92, 9151-5,1995； Bohm, S.K.
et al. Biochem. J., 314, 1009-16, 1996）、p38 MA
P キナーゼの活性化、およびc-Jun N-terminalキナーゼ
の活性化などが知られている（Kanke, T. et al., J. B
iol. Chem., 276, 31657-66, 2001）。PAR2は、消化液
の分泌（Kawabata, A. et al., Biochem. Biophys. Re
s. Commun., 270, 298-302, 2000；Kawabata, A. et a
l., J. Clin. Inv., 107, 1443-50, 2001）に関与して
いることが知られている一方で、神経性炎症（Steinhof
f, M., et al., Nature Medicine, 6, 151-8, 2000）、
疼痛（Kawabata, A. et.al., Neuroreport 12, 715-9,
2001；Hoogerwerf, W.A. et al., J. Neurosci.,21, 90
36-42、2001；Vergnolle, N., et al., Nature Medicin
e, 7, 821-6, 2001）、炎症（Nystedt, S., et al., J.
Biol. Chem., 271, 14910-5, 1996；Lindner, J. R. e
t al., J. Immunol., 165, 6504-10, 2000）、アレルギ
ー（Sun, G. et al., J. Immunol., 167, 1014-21, 200
1；Miike, S. et al., J. Immunol., 167, 6615-22, 20
01）などの種々の疾患において増悪因子であることが知
られている。また、受容体活性化配列に基づく合成ペプ
チド誘導体がPAR2アゴニストとして報告されているが、
該合成ペプチド誘導体を用いた検討等から、PAR2アンタ
ゴニストが腸疾患治療薬、皮膚色素沈着防止薬、アレル
ギー性疾患、または癌転移抑制剤として有用であること
が示唆されている。また、PAR2アゴニストは、気管支疾
患治療薬、または消化器保護作用薬として有用であるこ
とが示唆されている。しかしながら、実際にPAR2阻害活
性を有する化合物は、全く知られていなかった。一方、
ピラゾピリミジン骨格を有する化合物は、ケミカルアブ
ストラクトにおいて、レジストリー番号：334500-35-
5、304686-65-5、312634-72-3、312918-87-9、312934-9
8-6、313987-33-6、または313986-65-１等の化合物が公
知であるまた、抗炎症・鎮痛作用を有するピラゾピリミ
ジン化合物として、特開平５−１２５０７９、特開平１
１−２７９１７８、国際特許公開第９５/３５２９８号
に記載された化合物が知られているが、PAR2阻害活性と
の関係を示唆する化合物は全く知られていない。また、
PGE２産生抑制作用を有するピラゾピリミジン化合物も
知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】現在、PAR2が様々な疾
患に関与することが考えられているが、PAR2を阻害する
化合物は得られていない。本発明が解決しようとする課
題は、PAR2に対する阻害剤を見出し、PAR2が関与する疾
患の治療剤を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、PAR2阻害
剤が、PAR2の機能亢進が原因となっている種々の疾患の
治療剤として有用であると考え、HEK293細胞を用いてFl
uorometric ImagingPlate Reader（FLIPR)で測定する方
法等を用いて、細胞内カルシウム濃度の変化を測定する
ことにより、種々の被験化合物のPAR2阻害活性を測定し
た。その結果、ピラゾピリミジン化合物がPAR2阻害活性
を示すことを見出した。また、関節を構成する軟骨や滑
膜の培養細胞において、PAR2が発現していること、およ
び、該培養細胞に合成ペプチドアゴニストやトリプシン
を添加してPAR2を活性化させると、関節炎増悪物質であ
るプロスタグランジンE2（PGE2）の放出が起こる事を見
出した。PGE2は、慢性関節リウマチ等の関節炎の患部組
織において増加していることがわかっており、関節炎の
増悪因子であると考えられている。従って、上記の知見
より、PAR2は関節炎の増悪因子であると考えた。更に、
培養細胞におけるPGE2の放出は、前記ピラゾピリミジン
化合物により阻害されることがわかった。すなわち、PA
R2阻害剤は、PGE2産生阻害活性を示し、PGE2の機能亢進
を伴う疾患の治療剤として有用である。本発明は以上の
知見に基づき、完成するに至ったものである。

【０００５】すなわち、本発明は、［１］一般式（１）

【化５】（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素原子を表す
か、水酸基、アルコキシ基、ニトリル基、置換もしくは
無置換のアリール基、または置換もしくは無置換のヘテ
ロアリール基で置換されていてもよいアルキル基を表す
か、あるいは、Ｒ ^１とＲ^２は隣接する炭素原子とともに
結合して、アルキル基、置換もしくは無置換のアリール
カルボニル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカル
ボニル基、置換もしくは無置換のアリール基、または置
換もしくは無置換のアリールアルキル基で置換されてい
てもよい１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、お
よび０〜１個の硫黄原子を含むヘテロシクロアルカンを
形成しており、Ｒ^３は、水素原子、アルキル基、ハロア
ルキル基、または置換もしくは無置換のアリール基を表
し、Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、水素原子、ハロゲン
原子、アルキル基、アルコキシ基、メチレンジオキシ
基、またはハロアルキル基を表す。で表される化合物、
またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有す
るPAR2阻害剤。［２］Ｒ^３がハロアルキル基で表されることを特徴と
する、［１］記載のPAR2阻害剤。［３］ハロアルキル基がトリフルオロメチル基である
ことを特徴とする、［２］記載のPAR2阻害剤。［４］Ｒ^１とＲ^２が隣接する炭素原子とともに結合し
て、アルキル基、アルキルカルボニル基、アリールカル
ボニル基、アルコキシカルボニル基、フェニル基、また
はベンジル基で置換されていてもよい、ピペリジン、パ
ーヒドロアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、また
はピペラジンを形成していることを特徴とする、[1]〜
［３］のいずれか記載のPAR2阻害剤。［５］Ｒ^１とＲ^２が隣接する炭素原子とともに結合し
て、アルキル基、または、アルコキシカルボニル基で置
換されていてもよい、ピペリジン、またはパーヒドロア
ゼピンを形成していることを特徴とする、［４］記載の
PAR2阻害剤。［６］一般式（２）

【化６】［式中、Ｒ^１は、以下の群：

【化７】または、

【化８】（式中、Ｒ^６は水素原子、アリールカルボニル基、また
はアルキルカルボニル基を表し、Ｒ^７は、水素原子、ま
たはアルキル基をあらわし、Ｒ^８およびＲ^９は、水素原
子、アルキル基、またはアルコキシカルボニル基を表
し、Ｒ^１０はアルキル基を表し、Ｒ^１１は水酸基、アル
コキシ基、ニトリル基、置換もしくは無置換のアリール
基、または置換もしくは無置換のヘテロアリール基で置
換されていてもよいアルキル基を表す。）から選択され
る基を表し、Ｒ^３’は、水素原子、アルキル基、ハロア
ルキル基、またはフェニル基を表し、Ｒ^４'およびＲ
^５’は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル
基、またはハロアルキル基を表す。］で表される化合
物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含
有するPAR2阻害剤。［７］ PAR2阻害活性を有する化合物を有効成分として
含有する、PGE2産生抑制剤。［８］ PAR2阻害活性を有する化合物が、［１］〜
［６］のいずれか記載の化合物、またはその薬学上許容
される塩であることを特徴とする請求項７記載のPGE2産
生抑制剤。［９］ PAR2阻害活性を有する化合物を有効成分として
含有する、抗炎症剤。［１０］ PAR2阻害活性を有する化合物が、［１］〜
［６］のいずれか記載の化合物、またはその薬学上許容
される塩であることを特徴とする［９］記載の抗炎症
剤。［１１］［１］〜［６］のいずれか記載の化合物、ま
たはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する
ことを特徴とする鎮痛剤。

【０００６】

【本発明の実施の形態】本明細書において、PAR2とは、
Gタンパク共役7回膜貫通型受容体に属するトリプシンや
トリプターゼ等のプロテアーゼによって活性化される受
容体(proteinase-activated receptor)であるポリペプ
チドを表し、既知のPAR2アゴニストとの結合活性を保持
しているか、あるいは、PAR2活性を保持している限り、
そのホモログや誘導体も含んでいる。そのアミノ酸配列
は、ヒトについては、Bohm, S.K. et al. Biochem.l
J., 314, 1009-16, 1996 (Genbank Ac. No. U34038)に
開示されている。他の動物種のホモログについては、マ
ウス： Nystedt S. et al., J. Biol. Chem., 270, 595
0-55, 1995（Genbank Ac. No. Z48043）；ラット：Sa
ifeddine M. et al., Br. J. Pharmacol., 118, 521-3
0, 1996（Genbank Ac. No. U61373）にそれぞれ開示さ
れている。ここで既知のPAR2アゴニストとしては、具体
的には、受容体活性化配列に基づいて合成されたポリペ
プチド：SLIGKV、SLIGRLやその改変ペプチドtrans-cinn
amoyl-LIGRLO等が挙げられる。

【０００７】本明細書においてPAR2阻害剤とは、PAR2の
活性を阻害する方向へ作用する化合物であれば何ら限定
されるものではなく、PAR2の発現量を減少させる化合
物、PAR2アンタゴニスト等を含む概念である。ここで
「PAR2の発現量を減少させる化合物」とは、PAR2をコー
ドするmRNAの発現量を減少させる化合物、またはPAR2の
蛋白質量を減少させる化合物を表す。本明細書におい
て、PAR2の活性の測定方法としては、細胞内カルシウム
の濃度上昇、細胞内イノシトール３リン酸の産生増加、
プロテインキナーゼCやMAPキナーゼによる細胞内タンパ
ク質のリン酸化増加、または、細胞からのプロスタグラ
ンジンE2（PGE2）放出増加量の測定が挙げられる。細胞
内カルシウム濃度上昇活性の測定方法としては、ヒト胎
児腎臓由来細胞株HEK293細胞、ヒト肺ガン由来細胞株A5
49、またはヒト胎児肺由来細胞株HFL1等の培養細胞株に
カルシウム結合性蛍光プローブをあらかじめ取り込ま
せ、PAR2アゴニスト（NH2-SLIGRL-CONH2等の合成ペプチ
ド）、もしくはトリプシン等を添加してPAR2を活性化す
ることによって変動する細胞内カルシウム濃度を、蛍光
シグナルの変化としてFLIPR（Molecular Devices社）
で経時的に検出する方法が挙げられる。また、Aequorin
等のCa結合性発色蛋白質高発現細胞株を用いて、カルシ
ウム濃度に比例して生ずる蛍光強度を定量することによ
って、細胞内カルシウム濃度を測定することも可能であ
る。具体的には本明細書実施例に記載された方法が挙げ
られる。本明細書のPAR2阻害剤は、好ましくは、実施例
16に記載された方法において、10μg/mlにおいて30％以
上のPAR2阻害活性を示す化合物である。また、本明細書
のPAR2阻害剤は、好ましくは分子量300〜2000、好まし
くは分子量300〜800の低分子有機化合物である。

【０００８】PGE2産生抑制剤とは、PGE2の産生量を抑制
する化合物を表し、該化合物のPGE２産生抑制活性は、
公知の方法を用いることによって測定することができ
る。具体的には、PGE2産生抑制活性は、SW982細胞株に
おいて、被験化合物、およびPAR2アゴニストもしくはト
リプシン等のPAR2を活性化する物質を添加し、１時間〜
２４時間培養した後、培養上清中のPGE2産生量を測定す
ることにより、算出できる。PGE2を検出する方法として
は、プロスタグランジンE2 抗体等を用いる方法が挙げ
られる。

【０００９】本明細書において、アルキル基とは炭素数
１〜１０のアルキル基を表し、好ましくは炭素数１〜６
のアルキル基を、更に好ましくは炭素数１〜４のアルキ
ル基を表す。具体的にはメチル基、エチル基、プロピル
基、１−メチルエチル基、またはブチル基等が挙げられ
る。本明細書において、アルコキシ基とは炭素数１〜１
０のアルコキシ基を表し、好ましくは炭素数１〜６のア
ルコキシ基を、更に好ましくは炭素数１〜４のアルコキ
シ基を表す。具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基、１−メチルエトキシ基、またはブトキシ基等
が挙げられる。本明細書において、ハロゲン原子とは、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を
表し、好ましくは、フッ素原子または塩素原子を表す。
本明細書において、ハロアルキル基とは、同一または異
なる、１〜３個のハロゲン原子を含む炭素数１〜２のハ
ロアルキル基を表し、具体的には、トリフルオロメチル
基、ジフルオロメチル基、１，１，１−トリフルオロエ
チル基、または２，２−ジフルオロエチル基等が挙げら
れる。好ましくは、トリフルオロメチル基が挙げられ
る。本明細書において、ヘテロシクロアルカンとして
は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリ
ン、チオモルホリン、チオモルホリンオキシド、チオモ
ルホリンジオキシド、パーヒドロアゼピン、または、パ
ーヒドロジアゼピン等が挙げられる。好ましくは、ピロ
リジン、ピペリジン、ピペラジン、または、パーヒドロ
アゼピンが挙げられる。前記ヘテロシクロアルカンが置
換されている場合の置換基としては、アルキル基、置換
もしくは無置換のアリールカルボニル基、アルキルカル
ボニル基、アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置
換のアリール基、または置換もしくは無置換のアリール
アルキル基が挙げられる。好ましくは、炭素原子上で置
換されている場合の置換基としては、炭素数１〜４のア
ルキル基、または炭素数２〜４のアルコキシカルボニル
基が挙げられる。また、前記ヘテロシクロアルカンが窒
素原子上で置換されている場合の置換基としては、炭素
数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルコキシカル
ボニル基、炭素数１〜４のアルキルカルボニル基、置換
もしくは無置換のアリールカルボニル基、置換もしくは
無置換のアリール基、または置換もしくは無置換のアリ
ールアルキル基が挙げられる。前記置換もしくは無置換
のアリールカルボニル基，置換もしくは無置換のアリー
ル基、または置換もしくは無置換のアリールアルキル基
におけるアリールとしては、フェニル、１−ナフチル、
または２-ナフチルが挙げられ、特に好ましくはフェニ
ルが挙げられる。また、前記置換アリールカルボニル
基、置換アリール基、または置換アリールアルキル基に
おける置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜４の
アルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、またはメチ
レンジオキシ基等が挙げられる。

【００１０】一般式（１）で表される化合物において、
Ｒ^１およびＲ^２は好ましくは、隣接する炭素原子ととも
に結合して、アルキル基、アリールカルボニル基、アル
キルカルボニル基、またはアルコキシカルボニル基で置
換されていてもよい１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸
素原子、および０〜１個の硫黄原子を含むヘテロシクロ
アルカンを形成しており、該へテロシクロアルカンは、
好ましくは、ピペリジン、ピペラジン、またはパーヒド
ロアゼピンである。あるいは、一般式（１）で表される
化合物において、Ｒ^１が炭素数１〜４のアルキル基を表
し、Ｒ^２が、水酸基、アルコキシ基、ニトリル基、置換
もしくは無置換のアリール基、または置換もしくは無置
換のヘテロアリール基で置換されていてもよいアルキル
基を表すのもまた、好ましい態様の一つである。前記ア
リール基としてはフェニル基が挙げられる。また、前記
へテロアリール基としては、ピリジル基が挙げられる。
Ｒ^２におけるアルキル基の置換基が置換アリール基もし
くは置換ヘテロアリール基を表す場合の、アリール基も
しくはヘテロアリール基の置換基としては、ハロゲン原
子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロア
ルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げら
れる。一般式（１）で表される化合物において、Ｒ^３に
おけるアリール基としては、フェニル基が挙げられ、該
アリール基が置換されている場合の置換基としては、ハ
ロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜２
のハロアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基
が挙げられる。Ｒ^３は好ましくは炭素数１〜３のアルキ
ル基、フェニル基、または炭素数１〜２のハロアルキル
基を表す。特に好ましい例として、トリフルオロメチル
基が挙げられる。一般式（１）で表される化合物におい
て、Ｒ^４およびＲ^５は、好ましくは、同一または異なっ
て、水素原子、または、ハロゲン原子を表す。

【００１１】一般式（２）において、Ｒ^６は、好ましく
は、水素原子、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、
またはベンゾイル基を表す。一般式（２）において、Ｒ
^７は、好ましくは、水素原子、炭素数１〜３のアルキル
基を表し、更に好ましくは、水素原子、メチル基、を表
す。一般式（２）において、Ｒ^８は、好ましくは、水素
原子、炭素数１〜３のアルキル基、または炭素数２〜４
のアルコキシカルボニル基を表し、更に好ましくは、水
素原子、メチル基、メトキシカルボニル基、またはエト
キシカルボニル基を表す。ここでＲ^８がアルコキシカル
ボニル基を表す場合、Ｒ^７は好ましくは水素原子を表
す。一般式（２）において、Ｒ^９は、好ましくは、水素
原子、炭素数１〜３のアルキル基、または炭素数２〜４
のアルコキシカルボニル基を表し、更に好ましくは、水
素原子、メトキシカルボニル基、またはエトキシカルボ
ニル基を表す。一般式（２）において、Ｒ^１０は、好ま
しくは、メチル基もしくはエチル基を表し、Ｒ^１１は、
好ましくは水酸基、もしくはピリジル基で置換されてい
てもよいエチル基、もしくはプロピル基を表す。

【００１２】式（１）で表される化合物は、その多くが
公知であり、市販品として得ることができる。また、以
下の方法で製造することもできる。製造法：

【化９】［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５は前記と同義で
ある。］式（１−２）のヒドラゾンは、公知化合物である式（１
−１）の化合物とヒドラジン１水和物を、酸性条件下、
０〜１００℃で反応させることで製造できる。溶媒とし
ては、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶
媒、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶
媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシト゛、
アセトン、アセトニトリル、ジオキサンやテトラヒドロ
フランなどのエーテル系溶媒、水またはこれらの混合溶
媒等が用いられる。メタノール、エタノールなどのアル
コール系溶媒がより好ましい。酸としては、酢酸、塩
酸、硫酸、トリフルオロ酢酸などを用いることができ
る。この反応では、クロロホルム中、酸として硫酸を用
いる等の方法により、式（１−２）の化合物を単離する
ことなく、式（１−３）の化合物を製造することができ
る。式（１−２）の化合物を、メタノール、エタノール
などのアルコール系溶媒中、塩基を加えて加熱すること
により、式（１−３）の化合物を得ることができる。塩
基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、もしくは炭酸水素ナトリウ
ムなどの無機塩基や、トリエチルアミン、もしくはピリ
ジンなどの有機塩基が用いられる。好ましくは、炭酸カ
リウム、または炭酸ナトリウムを用いることができる。
式（１−５）の化合物は、式（１−３）の化合物と式
（１−４）で表される１，３−ジケトンを、塩基もしく
は酸の存在、または非存在下に、室温から１００℃で反
応させることにより製造できる。溶媒としては、メタノ
ール、エタノールなどのアルコール系溶媒、クロロホル
ム、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルフォキシト゛、アセトン、アセ
トニトリル、ジオキサンやテトラヒドロフランなどのエ
ーテル系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒等が用いら
れる。このうち、メタノール、エタノールなどのアルコ
ール系溶媒がより好ましい。酸としては、酢酸、塩酸、
または、塩化亜鉛などのルイス酸などを用いることがで
きる。塩基として、ピロリジン、またはピペリジンなど
の有機塩基を用いることができる。式（１−４）の化合
物は、公知化合物を用いるか、あるいは本明細書実施例
に記載された方法で製造することができる。また、式
（１−５）の化合物は、式（１−２）の化合物から、式
（１−３）の化合物を単離することなく製造することも
できる。式（１−６）の化合物は、式（１−５）の化合
物を加水分解してカルボン酸とした後、公知の方法に従
い市販のアミン化合物と縮合させることにより製造でき
る。縮合方法としては、本明細書記載の水溶性カルボジ
イミド（WSCI）を用いる方法、混合酸無水物法、また
は、酸ハライドを用いる方法等が挙げられる。該縮合方
法については「Comprehensive Organic Transformation
(Larock, R.C., VCH Publishers, Inc. 1989)」等に記
載されている。

【００１３】一般式（１）で表される化合物の特に好ま
しいものとして、以下の式５１〜６４の化合物が例示さ
れる。

【化１０】

【００１４】一般式（１）で表される化合物、またはそ
の薬学上許容される塩は、PAR2の機能亢進が関与する疾
患の治療剤、予防剤、または進行防止剤として有用であ
る。該疾患として具体的には、関節炎（変形性関節炎、
変形性関節症、脊椎関節症、痛風関節炎、全身性エリテ
マトーデス、若年性関節炎および慢性関節リウマチを含
む）、熱（リウマチ熱並びにインフルエンザおよび他の
ウイルス性感染症関連熱）、一般的な感冒、月経困難、
月経痙攣、炎症性腸疾患，クローン病、気腫、急性呼吸
窮迫症候群、ぜん息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、ア
ルツハイマー病、器官移植毒性、悪液質、アレルギー反
応、アレルギー性接触過敏症、癌（例えば、結腸癌，乳
癌、肺癌および前立腺癌を含めた固形腫瘍癌；白血病お
よびリンパ腫を含めた造血悪性疾患；ホジキン病；再生
不良性貧血、皮膚癌および家族性腺腫ポリポーシス）、
組織潰瘍、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸
炎、憩室炎、再発性胃腸病変、胃腸出血、凝固、貧血、
滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周病、表皮水
泡症、骨粗しょう症、人工関節インプラントのゆるみ、
アテローム硬化症（アテローム硬化症性血小板破壊）、
大動脈瘤（腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤）、結節性動
脈周囲炎、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、大脳虚
血、頭部外傷、脊髄損傷、神経痛、神経変性疾患（急性
および慢性）、自己免疫疾患、ハンティングトン病、パ
ーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、痛み
（背の下部および首の痛み、頭痛並びに歯痛）、歯肉
炎、大脳アミロイド血管障害、ヌートロピック（nootro
pic）または認識強化、筋萎縮性側策硬化症、多発性硬
化症、目の脈管形成、角膜損傷、黄斑変性、結膜炎、異
常創傷治癒、筋肉もしくは関節の捻挫または緊張、腱
炎、皮膚疾患（例えば、乾癬、湿疹、強皮症および皮膚
炎）、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液包炎、熱
傷、糖尿病（タイプＩおよびＩＩ糖尿病、糖尿病性網膜
症）、腫瘍浸潤、腫瘍成長、腫瘍転移、角膜傷跡、強膜
炎、免疫不全疾患（例えば、人のエイズ、ネコのＦＬ
Ｖ、ＦＩＶ）、敗血症、早産、低プロトロンビン血症、
血友病、甲状腺炎、サルコイドーシス、ベーチェット症
候群、過敏症、腎臓疾患等が挙げられる。好ましくは、
関節炎（変形性関節症、脊椎関節症、痛風関節炎、全身
性エリテマトーデス、若年性関節炎および慢性関節リウ
マチ等が挙げられる。）、皮膚炎、発熱、ぜん息、骨吸
収、心臓血管疾患、月経困難、早産、腎炎、ネフロー
ゼ、アテローム硬化症、低血圧、ショック、疼痛、疼痛
を伴う神経組織由来の神経性炎症、癌、およびアルツハ
イマー病等の疾患が挙げられる。また、本発明者らは、
実施例１９からわかるように、関節を構成する軟骨や滑
膜の培養細胞にPAR2が発現しているということ、およ
び、実施例２０からわかるように、軟骨や滑膜の細胞に
おいてのPAR2を活性化させると関節炎増悪物質であるプ
ロスタグランジンE2（PGE2)の放出が起こるということ
を初めて見出した。更に、本発明のPAR2阻害剤が、前記
の軟骨や滑膜の細胞でのPGE2放出を、実際に抑制するこ
とを見出した。すなわち、PAR2阻害活性を有する化合物
を有効成分とするPGE2産生抑制剤もまた本発明の態様の
一つである。

【００１５】以下、本発明のPAR2阻害剤を有効成分とし
て含有する、上記疾患の治療剤、予防剤、または進行防
止剤等を医薬品として用いる場合の投与量および投与形
態などにつき記述する。本発明のPAR2阻害剤は、経口ま
たは非経口投与、好ましくは経口投与することができ、
薬剤としてそれぞれ経口または非経口投与に適した種々
の剤型で、ヒトおよびヒト以外の動物に使用される。例
えば、経口的に投与する場合、通常用いられる投与形
態、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液など
で投与することができる。非経口的に投与する場合、溶
液、乳剤、懸濁液などの液剤を注射剤として投与するこ
と、坐剤の型で直腸投与すること等ができる。このよう
な投与剤型は、通常の担体、賦型剤、結合剤、安定化剤
などの助剤と有効成分を配合することにより一般的方法
に従って製造することができる。注射剤型で用いる場合
は、緩衝剤、溶解補助剤、等張剤などを添加することも
できる。投与量、投与回数は、対象とする疾患、患者の
症状、年齢、体重等、および投与形態などによって異な
るが、経口投与する場合、有効成分は通常は成人に対し
１日あたり約１〜１０００ｍｇの範囲、好ましくは、約
１０〜５００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与
することができる。注射剤として投与する場合、有効成
分は約０．１〜約５００ｍｇの範囲、好ましくは約３〜
約１００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与する
ことができる。

【００１６】

【実施例】実施例1 (2E)-3-シアノ-2-ヒドラゾノプロパン酸エチル

【化１１】エチルシアノピルベートナトリウムエノラート（ethyl
cyanopyruvate sodium-enolate）（7.8g）を酢酸（40m
l）とエタノール（40ml）に溶かし、0℃でヒドラジン1
水和物を加えた。30分後室温にし、一晩攪拌した。反応
液を濃縮後、水、クロロホルムを加え、分液、抽出し
た。有機層を乾燥、濃縮し、目的物（5.0g）を得た。¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm : 1.34-1.41(m, 3H), 3.
46(s), 3.63(s), 4.26-4.38(m, 2H), 6.52(brs), 8.50
(br)

【００１７】実施例2 エチル 5-フェニル-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ
[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシレート

【化１２】実施例１の化合物（5.0ｇ）をエタノール（50ml）に溶
かし、炭酸カリウム（1.0g）を加え、加熱還流した。3
時間後、4,4,4-トリフルオロ-1-フェニル-1,3-ブタンジ
オン(10.5g)を加え、加熱還流した。生じた結晶をろ
過、乾燥し、目的物(4.0g)を得た。¹ H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)δppm : 1.37(t, 3H, J=7.1H
z), 4.42(q, 2H, J=7.1Hz), 7.44(s, 1H), 7.57-7.65
(m, 3H), 8.31-8.38(m, 3H)

【００１８】実施例3 5-フェニル-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピ
リミジン-2-カルボン酸カリウム

【化１３】実施例２の化合物(4.6g)、エタノール(50ml)、１N水酸
化カリウム水溶液（15ml）を混ぜ、加熱還流した。30分
後、室温に冷却した。生じた結晶をろ過、乾燥し、目的
物（4.2g）を得た。¹ H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)δppm : 6.87(s, 1H), 7.53-
7.59(m, 3H), 8.02(s, 1H), 8.24-8.31(m, 2H)

【００１９】実施例4 5-フェニル-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-7-(トリ
フルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン

【化１４】実施例3で得た化合物（3.0g）をDMFに溶かし、N-ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（2.35g）、ピペリジン（0.95m
l）、1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボ
ジイミド（1.84g）を加え、室温で一晩攪拌した。反応
液に、水、酢酸エチルを加え、分液、抽出した。有機層
を、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水、水、飽
和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。
残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄、ろ過、乾燥し、
目的物（2.8g）を得た。¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm : 1.62-1.78(m, 6H),
3.75-3.83(m, 4H), 7.17(s, 1H), 7.54-7.59(m, 3H),
7.68(s, 1H), 8.09-8.16(m, 2H)

【００２０】実施例5 2-[(2-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-フェニ
ル-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン

【化１５】実施例3で得た化合物と2-メチルピペリジンから、実施
例4と同様の方法により目的物（1.8ｇ）を得た。¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm : 1.30-1.40(m, 3H),
1.49-1.90(m, 6H), 2.90-3.30(m, 1H), 4.20-4.74(m, 1
H), 4.55-5.14(m, 1H), 7.15(s, 1H), 7.54-7.59(m, 3
H), 7.67(s, 1H), 8.09-8.15(m, 2H)

【００２１】実施例6 2-(アゼパン-1-イルカルボニル)-5-フェニル-7-(トリフ
ルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン

【化１６】実施例3で得た化合物とヘキサメチレンイミンから、実
施例4と同様の方法により目的物（1.7ｇ）を得た。¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm : 1.60-1.73(m, 4H),
1.81-1.93(m, 4H), 3.73-3.85(m, 4H), 7.23(s, 1H),
7.54-7.59(m, 3H), 7.68(s, 1H), 8.09-8.15(m, 2H)

【００２２】実施例7 2-[(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-フ
ェニル-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミ
ジン

【化１７】実施例3で得た化合物と1-ベンゾイルピペラジン塩酸塩
から、実施例4と同様の方法により目的物（1.6ｇ）を得
た。¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm : 3.50-4.25(m, 8H),
7.28(s, 1H), 7.55-7.60(m, 3H), 7.72(brs, 1H), 8.10
-8.15(m, 2H)

【００２３】実施例8 エチル 1-{[5-フェニル-7-(トリフルオロメチル)ピラゾ
ロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]カルボニル}ピペリジン-2
-カルボキシレート

【化１８】実施例3で得た化合物とピペコリン酸エチル塩酸塩か
ら、実施例4と同様の方法により目的物（0.1ｇ）を得
た。¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm : 1.26-1.35(m, 3H),
1.40-1.90(m, 5H), 2.28-2.43(m, 1H), 3.00-3.40(m, 1
H), 4.20-4.32(m, 2H), 4.45-4.80(m, 1H), 5.45-5.60
(m, 1H), 7.21-7.28(m, 1H), 7.53-7.60(m, 3H), 7.67-
7.71(m, 1H), 8.10-8.06(m, 2H)

【００２４】実施例9 エチル 1-{[5-フェニル-7-(トリフルオロメチル)ピラゾ
ロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]カルボニル}ピペリジン-4
-カルボキシレート実施例3で得た化合物とイソニペコチン酸エチルから、
実施例4と同様の方法により目的物（0.2ｇ）を得た。¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm : 1.28(t, 3H, J=7.1H
z), 1.80-2.12(m, 4H),2.64(m, 1H), 3.13(m, 1H), 3.3
7(m, 1H), 4.18(q, 1H, J=7.1Hz), 4.46-4.62(m, 2H),
7.21(s, 1H), 7.54-7.60(m, 3H), 7.69(s, 1H), 8.10-
8.16(m, 2H) 実施例10 1-(4-クロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-1,3-
ジオン

【化１９】 4-クロロアセトフェノン（4.6ml）をテトラヒドロフラ
ン（50ml）に溶かし、0℃に冷却後、水素化ナトリウム
（1.55ｇ; 60％）を加えた。15分後室温にし、30分攪
拌した。反応液を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸エチ
ルを加えた。2時間後、室温にあげ、さらに1.5時間攪拌
した。１N塩酸を反応液に加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、目的物（10.6ｇ）を
得た。¹ H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)δppm : 7.02(s, 1H), 7.6
6(d, 2H, J=8.7Hz), 8.14(d, 2H, J=8.7Hz)

【００２５】実施例11 エチル 5-(4-クロロフェニル)-7-(トリフルオロメチル)
ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシレート

【化２０】実施例1で得た化合物と実施例10で得た化合物を用い
て、実施例2と同様の方法で目的物（4.3ｇ）を得た。¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃) δppm : 1.47(t, 3H, J=7.1
Hz), 4.51(q, 2H, J=7.1Hz), 7.38(s, 1H), 7.52-7.57
(m, 2H), 7.71(s, 1H), 8.07-8.12(m, 2H)

【００２６】実施例12 5-(4-クロロフェニル)-7-(トリフルオロメチル)ピラゾ
ロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸カリウム

【化２１】実施例11で得た化合物から、実施例3と同様の方法で目
的物（3.5ｇ）を得た。

【００２７】実施例13 5-(4-クロロフェニル)-2-(ピペリジン-1-イルカルボニ
ル)-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジ
ン

【化２２】実施例12で得た化合物とピペリジンから、実施例4と同
様の方法により目的物（0.1ｇ）を得た。¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm : 1.61-1.77(m, 6H),
3.76-3.83(m, 2H), 7.18(s, 1H), 7.51-7.56(m, 2H),
7.63(s, 1H), 8.06-8.11(m, 2H)

【００２８】実施例14 5-(4-クロロフェニル)-2-[(2-メチルピペリジン-1-イ
ル)カルボニル]-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-
a]ピリミジン

【化２３】実施例12で得た化合物と2-メチルピペリジンから、実施
例4と同様の方法により目的物（0.1ｇ）を得た。¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm : 1.31-1.40(m, 3H),
1.50-1.90(m, 6H), 2.90-3.30(m, 1H), 4.20-4.73(m, 1
H), 4.53-5.15(m, 1H), 7.14(s, 1H), 7.51-7.56(m, 2
H), 7.63(s, 1H), 8.06-8.11(m, 2H)

【００２９】実施例15 2-(アゼパン-1-イルカルボニル)-5-(4-クロロフェニル)
-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン

【化２４】実施例12で得た化合物とヘキサメチレンイミンから、実
施例4と同様の方法により目的物（0.1ｇ）を得た。¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃) δppm : 1.60-1.71(m, 4H),
1.80-1.92(m, 4H), 3.73-3.84(m, 4H), 7.23(s, 1H),
7.51-7.56(m, 2H), 7.63(s, 1H), 8.06-8.11(m,2H)

【００３０】実施例16 エチル 1-{[5-(4-クロロフェニル)-7-(トリフルオロメ
チル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]カルボニル}
ピペリジン-2-カルボキシレート

【化２５】実施例12で得た化合物とピペコリン酸エチル塩酸塩か
ら、実施例4と同様の方法により目的物（1.6ｇ）を得
た。¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃) δppm : 1.26-1.35(m, 3H),
1.36-1.90(m, 5H), 2.27-2.42(m, 1H), 3.00-3.40(m,
1H), 4.20-4.33(m, 2H), 4.50-4.80(m, 1H), 5.50-5.58
(m, 1H), 7.22-7.26(m, 1H), 7.50-7.56(m, 2H), 7.62-
7.66(m, 1H), 8.06-8.12(m, 2H) 実施例17 5-(4-クロロフェニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチ
ル-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
-2-カルボキシアミド実施例12で得た化合物と2-(メチルアミノ)エタノールか
ら、実施例4と同様の方法により目的物（1.8ｇ）を得
た。¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm : 3.05-3.24(m, 1H),
3.24-3.47(m, 3H), 3.78-4.00(m, 4H), 7.27-7.33(m, 1
H), 7.51-7.58(m, 2H), 7.65-7.70(m, 1H), 8.06-8.12
(m, 2H)

【００３１】実施例18： Fluorometric Imaging Plate
Reader (FLIPR) を用いた細胞内カルシウム濃度測定 [材料と方法]牛胎児血清10％(10%FBS)添加DMEM培養液
（インビトロジェン社）を用いて培養したヒト胎児腎臓
由来細胞株HEK293細胞を 2.5X10⁵cells/mlに調製し、ポ
リDリジンでコートした９６穴黒色プレート（透明底）
（ファルコン社）に80μl/well播いて、炭酸ガス培養装
置で一晩培養した。Hanks-20mM Hepes 緩衝液（pH7.4）
で調製したFLIPR Calcium Assay Kit（Molecular Devic
es社）を細胞に80μl/well添加して、1時間炭酸ガス培
養装置にて培養した。Hanks-20mM Hepes緩衝液（pH7.
4）で、0.0005％に調製したtrypsin (SIGMA社 T8642)
を、96穴Ｖ底ポリプロピレンプレート（ヌンク社）に添
加して試薬プレートとした。FLIPR（Molecular Devices
社）で測定する直前に、Hanks-20mM Hepes緩衝液（pH7.
4）で調製した被検化合物を、細胞に40μl/well添加
し、プレートシェーカーで攪拌した。被検化合物を添加
した細胞プレートと試薬プレートをFLIPRにセットし、
細胞内カルシウム濃度の変化をCCDカメラにて検出し
た。測定は室温で70秒間行い、試薬プレートから細胞プ
レートへの試薬の添加(50μl/well)は、FLIPR本体内蔵
の96well自動分注機で行った。［結果］被検化合物の細胞内カルシウム上昇抑制率
（％）を、表１に示した。

【表１】化合物化合物濃度抑制率（％） −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 実施例４の化合物 10μg/ml 90.5 実施例５の化合物 10μg/ml 52.1 実施例６の化合物 10μg/ml 52.8 実施例７の化合物 10μg/ml 51.4 実施例８の化合物 10μg/ml 79.6 実施例 13の化合物 10μg/ml 63.7 実施例 14の化合物 10μg/ml 47.6 実施例 15の化合物 10μg/ml 67.5 実施例 17の化合物 10μg/ml 40.5 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

【００３２】実施例19： PAR2抗体を用いたウェスタン
ブロッティングヒト滑膜様細胞株SW982、ヒト軟骨様細胞株SW1353、ヒ
ト肺ガン由来細胞株A549、ヒト胎児肺由来細胞株HFL1、
ヒト胎児腎臓由来細胞株HEK293を2.5X10⁵細胞/mlになる
ようにFBS10%を含むDMEM培養液（インビトロジェン
社）、あるいはFBS10%を含むF12K培養液（インビトロジ
ェン社）で懸濁し、12穴プレート(旭テクノグラス社)に
1ml/wellになるように各細胞を播きこんだ。炭酸ガス培
養装置内で二晩培養した後、RIPA buffer(1xPBS, 1% NP
40, 0.5% sodium deoxycholate, 0.1% SDS, 1mM PMSF,
1μg/ml トリプシン阻害剤, 1μg/ml ロイペプチンン)3
0μl/wellを加えて、細胞の溶解、懸濁を行った。溶解
液25μlに2XSample buffer 25μlを加えて、100℃ 5分
間の熱処理を行った後、10 μlを分取して10%ポリアク
リルアミドゲルで電気泳動を行った。泳動後ブロッテイ
ング槽 (Bio-Rad)を用いて、50V 2時間の条件でサンプ
ルをImmobilon−PVDFメンブレン（ミリポア）に転写し
た。メンブレンは3％スキムミルク-0.1%Tween-PBS溶液
で4℃一晩のブロッキングを行った後、500倍に希釈した
ヒトPAR2抗体（Santa Cruz #sc-8205[C-17]）を用いて
室温で3時間反応させた。反応後メンブレンの洗浄を行
い、5000倍に希釈した２次抗体（アマシャムファルマシ
ア社）を用いて室温で1時間反応させた。その後、ECLウ
ェスタンブロッティング検出システムプロトコール（ア
マシャムファルマシア社）に従って、シグナルの検出を
行った。結果を図１に示した。図１より、ヒト滑膜様細
胞株SW982、ヒト軟骨様細胞株SW1353においても、現在
までに発現が報告されているA549、HFL1、HEK293等の細
胞株と同様にPAR2が発現していることが明らかとなっ
た。

【００３３】実施例20：ヒト滑膜様細胞株SW982を用い
たPGE2量の測定 SW982細胞を2.5ｘ10⁵細胞/mlになるように各培地で希釈
し、96穴プレートに100μl/wellの細胞を播きこんだ。
炭酸ガス培養装置内で一晩前培養した後、培地を除去
し、５μg/ml 化合物入り培地を 80μl /well添加した
（コントロール群、コントロールペプチド群、アゴニス
トペプチド単独群、IL-1β群には0.1%DMSO含有培地を添
加した）。化合物を入れたウェルには 500uM アゴニス
トペプチド入り培地を 20μl /well 添加した（終濃度
は４μg/ml 化合物・100uM アゴニストペプチト）。コ
ントロール群のウェルには各培地を20ul /well、コント
ロールペプチド群のウェルには500μM コントロールペ
プチド入り培地を 20μl /well（終濃度100μM）、アゴ
ニストペプチド単独群のウェルには500uM アゴニストペ
プチド入り培地を 20μl /well （終濃度100μM）、IL-
1β群のウェルには50ng/ml IL-1β入り培地を 20μl /w
ell （終濃度10ng/ml）の割合で添加した。24時間後 (N
=3) に各上清を回収し-80℃で測定時まで保管した。各
上清中のPGE2量の測定は、プロスタグランジンE2 EIA
(Cayman chemical 514010) を用いて行った。コントロ
ールペプチドのPGE2量の値を阻害率100%、アゴニスト
ペプチドのPGE2量を阻害率0% として、各化合物のPGE2
産生阻害率を計算した。ヒト滑膜様細胞株SW982の各刺
激によるPGE2産生量（pg/ml）を表２に示した。

【表２】刺激剤 PGE2産生量（pg/ml） −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ― 900 SLIGRL（アゴニストペプチド） 2000 LSIGRL（コントロールペプチド） 900 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− また、被験化合物のPGE2産生阻害率（％）を表３に示し
た。

【表３】 0.25 μg/ml 1 μg/ml −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 実施例４の化合物 84 119 実施例６の化合物 58 115 実施例１７の化合物 71 111 実施例１３の化合物 97 75 実施例８の化合物 21 135 実施例１４の化合物 56 192 実施例１５の化合物 91 119 実施例９の化合物 55 91 実施例１６の化合物 98 131 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 表２および表３の結果から、滑膜細胞のPAR2が活性化さ
れると炎症・疼痛増悪因子であるPGE2の放出がおこるこ
と、また本発明により見出されたPAR2阻害剤は、これら
のPAR2の活性化に伴って起こるPGE2の産生を阻害可能で
あることがわかる。

【００３４】

【発明の効果】本発明により、PAR2が関与する疾患の治
療剤、予防剤、または進行防止剤として有用なPAR2阻害
剤を提供することが可能になった。

【００３５】

【図面の簡単な説明】

【図１】 (左)各細胞懸濁液の SDS-PAGE染色像を表
す。各サンプル 0.6cm²で生育する細胞に相当する量を
泳動した。（右）抗ヒト PAR2 抗体を使用したウェ
スタンブロッティングの結果を表す。PAR2 は糖鎖付加
を受けるので複数のバンドが検出される。すべての細胞
でPAR2が発現していることがわかる。SW982:ヒト滑膜様
細胞株; SW1353:ヒト軟骨様細胞株; A549:ヒト肺ガン由
来細胞株; HFL1:ヒト胎児肺由来細胞株; HEK293:ヒト胎
児腎臓由来細胞株。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/10 １０３Ａ６１Ｐ 9/10 １０３ 11/00 11/00 19/00 19/00 21/04 21/04 25/00 25/00 25/16 25/16 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１１０１ 31/04 31/04 31/18 31/18 35/00 35/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 487/04 １４２Ｃ０７Ｄ 487/04 １４２ (72)発明者小川慎志愛知県知多郡武豊町祠峯１−46 ロイヤルパレスホウゲツ５Ｃ室Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC08 EE03 FF05 GG01 HH01 HH04 4C086 AA01 AA02 CB06 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA02 ZA16 ZA36 ZA40 ZA45 ZA59 ZA68 ZA94 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB35 ZC20 ZC35 ZC55

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素原子を表す
か、水酸基、アルコキシ基、ニトリル基、置換もしくは
無置換のアリール基、または置換もしくは無置換のヘテ
ロアリール基で置換されていてもよいアルキル基を表す
か、あるいは、Ｒ ^１とＲ^２は隣接する炭素原子とともに
結合して、アルキル基、置換もしくは無置換のアリール
カルボニル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカル
ボニル基、置換もしくは無置換のアリール基、または置
換もしくは無置換のアリールアルキル基で置換されてい
てもよい１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、お
よび０〜１個の硫黄原子を含むヘテロシクロアルカンを
形成しており、Ｒ^３は、水素原子、アルキル基、ハロア
ルキル基、または置換もしくは無置換のアリール基を表
し、Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、水素原子、ハロゲン
原子、アルキル基、アルコキシ基、メチレンジオキシ
基、またはハロアルキル基を表す。）で表される化合
物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含
有するPAR2阻害剤。
【請求項２】Ｒ^３がハロアルキル基で表されることを
特徴とする、請求項１記載のPAR2阻害剤。
【請求項３】Ｒ^３で表されるハロアルキル基が、トリ
フルオロメチル基であることを特徴とする、請求項２記
載のPAR2阻害剤。
【請求項４】Ｒ^１とＲ^２が隣接する炭素原子とともに
結合して、アルキル基、アルキルカルボニル基、アリー
ルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、フェニル
基、またはベンジル基で置換されていてもよい、ピペリ
ジン、パーヒドロアゼピン、モルホリン、チオモルホリ
ン、またはピペラジンを形成していることを特徴とす
る、請求項１〜３のいずれか記載のPAR2阻害剤。
【請求項５】Ｒ^１とＲ^２が隣接する炭素原子とともに
結合して、アルキル基、または、アルコキシカルボニル
基で置換されていてもよい、ピペリジン、またはパーヒ
ドロアゼピンを形成していることを特徴とする、請求項
４記載のPAR2阻害剤。
【請求項６】一般式（２）【化２】［式中、Ｒ^１'は、以下の群：【化３】または、【化４】（式中、Ｒ^６は水素原子、アリールカルボニル基、また
はアルキルカルボニル基を表し、Ｒ^７は、水素原子、ま
たはアルキル基をあらわし、Ｒ^８およびＲ^９は、水素原
子、アルキル基、またはアルコキシカルボニル基を表
し、Ｒ^１０はアルキル基を表し、Ｒ^１１は水酸基、アル
コキシ基、ニトリル基、置換もしくは無置換のアリール
基、または置換もしくは無置換のヘテロアリール基で置
換されていてもよいアルキル基を表す。）から選択され
る基を表し、Ｒ^３'は、水素原子、アルキル基、ハロア
ルキル基、またはフェニル基を表し、Ｒ^４'およびＲ^５'
は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、
またはハロアルキル基を表す。］で表される化合物、ま
たはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する
PAR2阻害剤。
【請求項７】 PAR2阻害活性を有する化合物を有効成分
として含有する、PGE2産生抑制剤。
【請求項８】 PAR2阻害活性を有する化合物が、請求項
１〜６のいずれか記載の化合物、またはその薬学上許容
される塩であることを特徴とする請求項７記載のPGE2産
生抑制剤。