SK284665B6 - Heterocyklické deriváty inhibujúce faktor Xa, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, spôsob ich prípravy a ich použitie - Google Patents
Heterocyklické deriváty inhibujúce faktor Xa, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, spôsob ich prípravy a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK284665B6 SK284665B6 SK613-99A SK61399A SK284665B6 SK 284665 B6 SK284665 B6 SK 284665B6 SK 61399 A SK61399 A SK 61399A SK 284665 B6 SK284665 B6 SK 284665B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 title claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- -1 cyano, amino, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 148
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 110
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 106
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 74
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 36
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 10
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 8
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005150 heteroarylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 6
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 5
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims description 4
- 125000005118 N-alkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims description 2
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005422 alkyl sulfonamido group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 claims 1
- KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfone Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FCMLWBBLOASUSO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxopiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNC(=O)C1 FCMLWBBLOASUSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 8
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 8
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 38
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 35
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- KVIMBEIRSJOFFY-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromonaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazine Chemical compound C1=CC2=CC(Br)=CC=C2C=C1S(=O)(=O)N1CCNCC1 KVIMBEIRSJOFFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- DZLGZIGLHCRIMF-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-4-ylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=NC=C1 DZLGZIGLHCRIMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 108010072035 antithrombin III-protease complex Proteins 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 5
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 4
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 4
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 4
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- ACAYAYYFSQYRDW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-pyrimidin-4-ylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=NC=N1 ACAYAYYFSQYRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 4
- KEKKYDFXXMPJJR-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-4-pyridin-3-ylphenyl)-piperazin-1-ylmethanone Chemical compound CC1=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=C1C(=O)N1CCNCC1 KEKKYDFXXMPJJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZITXTTXYWMFEU-UHFFFAOYSA-N 1-[(5-chloro-1-benzofuran-2-yl)sulfonyl]piperazine Chemical compound C=1C2=CC(Cl)=CC=C2OC=1S(=O)(=O)N1CCNCC1 YZITXTTXYWMFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVZUOICEVZELSY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpyridin-4-yl)benzoic acid Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=C1 QVZUOICEVZELSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MRRBIXZXUTZSII-UHFFFAOYSA-N 4-pyridazin-4-ylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=NN=C1 MRRBIXZXUTZSII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 3
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 3
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 3
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- DJAHDQYUFZJGDE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(piperazine-1-carbonyl)-5-pyridin-4-ylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C=2C=CN=CC=2)=CC=C1C(=O)N1CCNCC1 DJAHDQYUFZJGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 2
- UMTQOAOMAZQBTA-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromonaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC2=CC(Br)=CC=C2C=C1S(=O)(=O)N1CCNCC1 UMTQOAOMAZQBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIAVMDKGVRXFAX-UHFFFAOYSA-N 4-carboxyphenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SIAVMDKGVRXFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMUJUIMLVDSQQP-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-4-ylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1C1=CC=NC=C1 XMUJUIMLVDSQQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAEOEJIIPHVFLT-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-4-ylbenzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1=CC=NC=C1 FAEOEJIIPHVFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEQZZQZURIUXBJ-UHFFFAOYSA-N 4-pyrimidin-4-ylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=NC=N1 YEQZZQZURIUXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDKORFDRILIBOL-UHFFFAOYSA-N 6-bromonaphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 RDKORFDRILIBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010051508 Preconativ Proteins 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- GHDDEAVBNDJVQZ-UHFFFAOYSA-N [4-(6-bromonaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazin-2-yl]methanol Chemical compound C1CNC(CO)CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C(Br)C=C2)C2=C1 GHDDEAVBNDJVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 2
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- OJKBCQOJVMAHDX-UHFFFAOYSA-N diethyl(pyridin-3-yl)borane Chemical compound CCB(CC)C1=CC=CN=C1 OJKBCQOJVMAHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- JQCBLJPYNJEIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-methylpyridin-4-yl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=NC(C)=C1 JQCBLJPYNJEIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMUABLKQGNGZSG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-pyridazin-4-ylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=NN=C1 KMUABLKQGNGZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- VCQURUZYYSOUHP-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(OC(=O)C(F)(F)F)C(F)=C1F VCQURUZYYSOUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N (2e)-2,6-bis[(4-azidophenyl)methylidene]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1\C(=C\C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])CC(C)CC1=CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N 0.000 description 1
- YDMBNDUHUNWWRP-VJBWXMMDSA-N (2s)-1-[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]-n-[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-(4-nitroanilino)-1-oxopentan-2-yl]piperidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 YDMBNDUHUNWWRP-VJBWXMMDSA-N 0.000 description 1
- CEBAHYWORUOILU-UHFFFAOYSA-N (4-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C#N)C=C1 CEBAHYWORUOILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylprop-2-en-1-one Chemical group [O]C(=O)C=C ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGKVURWTKXXYCP-BJMVGYQFSA-N 1-[(e)-2-(4-chlorophenyl)ethenyl]sulfonylpiperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1\C=C\S(=O)(=O)N1CCNCC1 MGKVURWTKXXYCP-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICVJPGVOKHLFGW-UHFFFAOYSA-N 190004115174 Chemical compound COBO ICVJPGVOKHLFGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBAASFLIOOSLG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-chlorophenyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1Cl XXBAASFLIOOSLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBKFDHPYYMXUSB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(6-bromonaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazine-1-carbonyl]-5-pyridin-4-ylbenzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(=O)N2CCN(CC2)S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Br)=CC3=CC=2)C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=NC=C1 RBKFDHPYYMXUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- AFHSIZSKQBGSGT-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-pyridazin-4-ylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(C=2C=NN=CC=2)=C1 AFHSIZSKQBGSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSLUTDVOKZOXTA-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-iodopyridine Chemical compound FC1=CN=CC=C1I MSLUTDVOKZOXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006192 3-phenylprop-2-enyl group Chemical group [H]\C(=C(\[H])C([H])([H])*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KTGVQFFJFILVET-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)benzoic acid Chemical compound CC1=NC(C)=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=N1 KTGVQFFJFILVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFMVNSCWFBXSHC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyridin-4-yl)benzoic acid Chemical compound C1=NC(N)=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=C1 XFMVNSCWFBXSHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCFJAJGCVZBAGG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyanopyridin-4-yl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=NC(C#N)=C1 OCFJAJGCVZBAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQOOWPQVYVYUNX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluoropyridin-4-yl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=NC=C1F GQOOWPQVYVYUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVCJOGNLYVNRDN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1C(O)=O RVCJOGNLYVNRDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPZMVUQGXAOJIK-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.BrC1=CC=NC=C1 MPZMVUQGXAOJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSXFOGXQLRLSKK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,6-dimethylpyrimidine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC(C)=N1 GSXFOGXQLRLSKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDTVJRYCMIZPMX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylpyrimidine Chemical compound CC1=NC=CC(Cl)=N1 WDTVJRYCMIZPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYEZRXLVZMZHQT-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine-2-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=NC(C#N)=C1 DYEZRXLVZMZHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPKMSBWOKAKLA-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC=N1 DBPKMSBWOKAKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBZJVDNETONGIS-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyrimidine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=NC=N1 HBZJVDNETONGIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJAKCIUOTIPYED-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 NJAKCIUOTIPYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQIPNZHMXANQRC-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-2-ylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=N1 AQIPNZHMXANQRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUYOPXQMGFBVNE-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-4-ylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=NC=C1 LUYOPXQMGFBVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BCKVHOUUJMYIAN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 BCKVHOUUJMYIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHPMIWZMBNVNH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-benzofuran-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C2OC(S(Cl)(=O)=O)=CC2=C1 UIHPMIWZMBNVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZHEYVXCFYIWQOM-UHFFFAOYSA-N 6-chloronaphthalene-1-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC2=CC(Cl)=CC=C21 ZHEYVXCFYIWQOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- CQLNXJVSBUGIPP-UHFFFAOYSA-N C=1C=C(C=2N=CN=CC=2)C=CC=1C(=O)N1CCNCC1=O Chemical compound C=1C=C(C=2N=CN=CC=2)C=CC=1C(=O)N1CCNCC1=O CQLNXJVSBUGIPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWPMNFMQSXSQTB-UHFFFAOYSA-N CC1=NC=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(Cl)=O)=N1 Chemical compound CC1=NC=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(Cl)=O)=N1 JWPMNFMQSXSQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100352919 Caenorhabditis elegans ppm-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000635804 Homo sapiens Tissue factor Proteins 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010090444 Innovin Proteins 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 108010039286 S 2238 Proteins 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDONNHLDRHDMFC-UHFFFAOYSA-N [1-(6-bromonaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazin-2-yl]methanol Chemical compound OCC1CNCCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C(Br)C=C2)C2=C1 YDONNHLDRHDMFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCNMQUSWXAEDAK-UHFFFAOYSA-N [4-(6-bromonaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazin-1-yl]-(4-pyridazin-4-ylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC2=CC(Br)=CC=C2C=C1S(=O)(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=NN=C1 CCNMQUSWXAEDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZKAHYVHLRHETA-UHFFFAOYSA-N [4-(6-bromonaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazin-1-yl]-(4-pyridin-2-ylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC2=CC(Br)=CC=C2C=C1S(=O)(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=N1 OZKAHYVHLRHETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVUPFOQGMIGYKW-UHFFFAOYSA-N [4-(6-bromonaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazin-1-yl]-(4-pyridin-4-ylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC2=CC(Br)=CC=C2C=C1S(=O)(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=NC=C1 YVUPFOQGMIGYKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSHMBMQVIHQEA-UHFFFAOYSA-N [4-(6-bromonaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazin-1-yl]-[4-(2-methylpyridin-4-yl)phenyl]methanone Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N2CCN(CC2)S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Br)=CC3=CC=2)=C1 HCSHMBMQVIHQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDJKNLKHKDKQKO-UHFFFAOYSA-N [4-(6-bromonaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazin-1-yl]-[4-(furan-3-yl)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC2=CC(Br)=CC=C2C=C1S(=O)(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1C=1C=COC=1 RDJKNLKHKDKQKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IASJSFQVWLOLCL-UHFFFAOYSA-N [4-(6-chloronaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazin-1-yl]-(2-methyl-4-pyridin-3-ylphenyl)methanone Chemical compound C=1C=C(C(=O)N2CCN(CC2)S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Cl)=CC3=CC=2)C(C)=CC=1C1=CC=CN=C1 IASJSFQVWLOLCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHBPVEWERZHCDO-UHFFFAOYSA-N [4-(6-chloronaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazin-1-yl]-(4-iodophenyl)methanone Chemical compound C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2C=C1S(=O)(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=C(I)C=C1 QHBPVEWERZHCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJXXDHAGQILXGV-UHFFFAOYSA-N [4-(6-methoxynaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazin-1-yl]-(4-pyridin-4-ylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=CC=C2C=C1S(=O)(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=NC=C1 WJXXDHAGQILXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFELGYNQPHSTQI-UHFFFAOYSA-N [4-[(5-chloro-1-benzofuran-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]-(4-pyridin-4-ylphenyl)methanone Chemical compound C=1C2=CC(Cl)=CC=C2OC=1S(=O)(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=NC=C1 FFELGYNQPHSTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXZMLECYBHANRH-UHFFFAOYSA-K [B+3].[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F Chemical compound [B+3].[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F UXZMLECYBHANRH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- ZVRQSRBRTJSNSA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;piperazin-2-ylmethanol Chemical compound CC(O)=O.OCC1CNCCN1 ZVRQSRBRTJSNSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001264 acyl cyanides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002506 anticoagulant protein Substances 0.000 description 1
- 229940053195 antiepileptics hydantoin derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 238000007820 coagulation assay Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 125000004988 dibenzothienyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- MLFFGILBOPYZGU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(6-bromonaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazine-2-carboxylate Chemical compound C1CNC(C(=O)OCC)CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C(Br)C=C2)C2=C1 MLFFGILBOPYZGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 125000005290 ethynyloxy group Chemical group C(#C)O* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010228 ex vivo assay Methods 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229940087051 fragmin Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 238000011540 hip replacement Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000012623 in vivo measurement Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000012844 infrared spectroscopy analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- KGVQAANSYPONFM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(6-bromonaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazine-1-carbonyl]-5-pyridin-4-ylbenzoate Chemical compound C=1C=C(C(=O)N2CCN(CC2)S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Br)=CC3=CC=2)C(C(=O)OC)=CC=1C1=CC=NC=C1 KGVQAANSYPONFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEROHJCPUUNJDV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(6-chloronaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNC(C(=O)OC)CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C(Cl)C=C2)C2=C1 HEROHJCPUUNJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUPQMVSYNJQULF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1OC YUPQMVSYNJQULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- OEHDJIXMIOEHHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-methoxycarbonyl-4-pyridin-4-ylbenzoyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C=2C=CN=CC=2)=CC=C1C(=O)N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 OEHDJIXMIOEHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 239000003768 thromboxane synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Opísané sú heterocyklické deriváty všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceuticky prijateľné soli, ktoré majú antitrombotické a antikoagulačné vlastnosti, inbibujúce faktor Xa, vhodné pri liečbe človeka alebo živočíchov. Tiež sa opisuje spôsob prípravy týchto heterocyklických derivátov, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie na prípravu liečiv, ktoré majú antitrombotické alebo antikoagulačné účinky.ŕ
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka heterocyklických derivátov alebo ich farmaceutický prijateľných solí, ktoré majú antitrombotické a antikoagulačné vlastnosti a sú vhodné na liečbu človeka a živočíchov. Vynález sa týka tiež spôsobu prípravy heterocyklických derivátov, farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú a ich použitia pri výrobe liekov, ktoré majú antitrombotický alebo antikoagulačný účinok.
Doterajší stav techniky
Predpokladá sa, že antitrombotický a antikoagulačný účinok, ktorý majú zlúčeniny podľa vynálezu, je spôsobený ich silnou inhibičnou aktivitou proti aktivovanej koagulačnej proteáze známej ako faktor Xa. Faktor Xa je jedným z radu proteáz zahrnutých do komplexného procesu koagulácie krvi. Proteáza známa ako trombín je poslednou proteázou v rade a faktor Xa je predchádzajúcou proteázou, ktorá štiepi protrombín, pričom vzniká trombín.
O určitých zlúčeninách je známe, že majú inhibičnú aktivitu k faktoru Xa a sú zhrnuté v R. B. Wallis, Current Opinion in Therapeutic Patents, 1993, 1173 - 1179. Je teda známe, že dva proteíny, jeden ako antistatín a druhý ako antikoagulačný proteín (TAP), sú špecifickými mhibítormi faktora Xa, ktoré majú antitrombotické vlastnosti v rôznych zvieracích modeloch trombotických ochorení.
Je tiež známe, že určité nepeptidické zlúčeniny majú inhibičné vlastnosti proti faktoru Xa. Z nízkomolekulových inhibitorov uvedených v súhrnnom článku R. B. Wallisa a kol., mali všetky silno zásaditú skupinu, ako je amidinofenylová skupina alebo amidinonaftylová skupina.
Zistilo sa, že určité heterocyklické deriváty majú inhibičnú aktivitu vzhľadom na faktor Xa. Mnohé zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu je výhodných tiež ako selektívne inhibítory faktora Xa, to znamená, že enzým faktor Xa je silne inhibovaný pri koncentráciách testovanej zlúčeniny, ktoré neinhibujú alebo inhibujú menej enzým trombín, ktorý je tiež členom radu krvných koagulačných enzýmov.
Medzinárodná patentová prihláška PCT číslo WO 9610022 opisuje určité heterocyklické piperazínové zlúčeniny ako inhibítory faktora Xa. Medzinárodná patentová prihláška PCT číslo WO 9728129, zverejnená po dátume práva prednosti tejto prihlášky, opisuje tiež určité heterocyklické piperazínové zlúčeniny ako inhibítory faktora Xa. Medzinárodná patentová prihláška PCT číslo WO 9730971, zverejnená po dátume práva prednosti tejto prihlášky, obsahuje zlúčeniny benzamidinového typu ako inhibítory faktora Xa.
Podstata vynálezu
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú aktívne pri liečbe alebo prevencii rôznych porúch, kde je potrebná antikoagulačná liečba, napríklad pri liečbe alebo prevencii trombotických stavov, ako sú ochorenia vencovitých tepien a mozgové cievne ochorenia. Medzi ďalšie príklady takýchto ochorení patria rôzne srdcovo cievne a mozgovo cievne ochorenia ako je infarkt myokardu, vznik aterosklerotického plaku, trombóza žíl alebo tepien, koagulačné syndrómy, poškodenie žíl vrátane reoklúzie a restenózy po angioplastike a operácii zavedenia bypasu vencovitých tepien, vzniku krvnej zrazeniny po aplikácii cievnych ope račných techník alebo po operáciách, ako je náhrada bedrového kĺbu, zavedenie umelých srdcových chlopní alebo pri recirkulácii krvi, mozgovom infarkte, mozgovej trombóze, mŕtvici, mozgovej embólii, ischémii a angíne (vrátane nestabilnej angíny).
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú vhodné ako inhibítory koagulácie krvi pri ex vivo situáciách, ako je napríklad skladovanie krvi alebo iných biologických vzoriek, pri ktorých sa predpokladá, že obsahujú faktor Xa a pri ktorých je koagulácia škodlivá.
Podľa jedného aspektu predložený vynález poskytuje zlúčeniny vzorca (I)
Ra
A-B-X-N^^V-X-Q (I> ’
Y kde
A je päťčlenný alebo šesťčlenný monocyklický aromatický kruh obsahujúci 1, 2 alebo 3 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo troma atómami alebo skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, oxoskupina, karboxylová skupina, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metylová skupina alebo etylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metoxyskupina alebo etoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metylaminoskupina alebo etylaminoskupina, alebo dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad dimetylaminoskupina alebo dietylaminoskupina;
B je fenylénový kruh pripadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu; trifluórmetylová skupina; trifluórmetoxyskupina; kyanoskupina; nitroskupina; alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka; alkenylovú skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka a alkinylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka; substituent -(CH2)nY', kde n je 0 až 4 a Y1 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylovú skupina, aminoskupina, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkinyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, pyrolidin-l-ylová skupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, tiomorfolinoskupina, 1-oxotiomorfolinoskupina, 1,1-dioxotiomorfolinoskupina, piperazin-l-ylová skupina, 4-alkylpiperazin-l-ylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylovú skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylaminoskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, benzamidoskupina, alkylsulfónamidoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a fenylsulfónamidoskupina; substituent -(CH2)„Y2, kde n je 0 až 4 a Y2 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí karboxylová skupina; karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, pyrolidin-l-ylkarbonylová skupina, piperidinokarbonylová skupina, morfolinokarbonylová skupina, tiomorfolinokarbonylová skupina, 1-oxotiomorfolinokarbonylová skupina, 1,1-dioxotiomorfolinokarbonylová skupina, piperazin-l-ylkarbonylová skupina, 4-alkylpipcrazin-1 -ylkarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfónamidokarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, fenylsulfónamidokarbonylová skupina a benzylsulfónamidokarbonylová skupina; substítuent vzorca -X3-L2-Y2, kde X3 je skupina vzorca CON(R5), skupina CON(L2-Y2), skupina C(R5)2O, skupina O, skupina N(R5) alebo skupina N(L2-Y2), L2 je alkylénová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, Y2 má akýkoľvek z významov už definovaných a R5 je nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka; a substítuent vzorca -X3-L3-Y‘, kde X3 je skupina vzorca CON(R5),skupina CON(L3-Y*), skupina C(R5)2O, skupina O, skupina N(R5) alebo skupina N(L3-Y'), L3 je alkylénová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, Y1 má akýkoľvek z významov definovaných bezprostredne a každá skupina R5 je nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a kde akákoľvek heterocyklická skupina v substituente B nesie prípadne 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí karboxylová skupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, a kde akákoľvek fenylová skupina v substituente B nesie prípadne 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka a alkinyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka; Ra a Rb sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, hydroxylovú skupina, oxoskupina, karboxylová skupina a alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka; alebo jedna z nasledujúcich skupín
-(CH2)n-R, -(CH2)n-NRR’, -CO-R, -CO-NRR1, -(CH2)„-CO-R a-(CH2)„-CO-NRR', kde n je 0, 1 alebo 2, výhodne n je 1 alebo 2;
R a R1 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxykarbonylalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo, pokiaľ je to možné, R a R1 môžu spolu tvoriť päťčlenný alebo šesťčlenný prípadne substituovaný nasýtený alebo čiastočne nenasýtený, výhodne nasýtený, heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať okrem atómu dusíka, ku ktorému sú R a R1 pripojené, 1 alebo 2 ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry;
X'jeSO2, CH2 alebo CO; X2jeSO2, CH2 alebo CO;
Q je fenylová skupina, naftylová skupina, fenylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, fenylalkenylová skupina obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka, fenylalkinylová skupina obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka alebo heterocyklická skupina obsahujúca až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a skupina Q je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo troma substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, hydroxylovú skupina, aminoskupina, nitroskupina, trifluórmetylsulfonylová skupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina, obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkinyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfínylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-dialkylkarbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkanoylaminoskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karboxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N-alkylkarbamoylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-dialkylkarbamoylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, fenylová skupina, heteroarylová skupina, fenoxyskupina, fenyltioskupina, fenylsulfinylová skupina, fenylsulfonylová skupina, benzylovú skupina, benzoylová skupina, heteroaryloxylová skupina, heteroaryltioskupina, heteroarylsulfmylová skupina a heteroarylsulfonylová skupina, a kde uvedený heteroarylový substítuent alebo heteroarylová skupina v substituente obsahujúcom heteroarylovú skupinu je päťčlenný alebo šesťčlenný monocyklický heteroarylový kruh obsahujúci až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a kde uvedená fenylová skupina, heteroarylová skupina, fenoxyskupina, fenyltioskupina, fenylsulfinylová skupina, fenylsulfonylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroaryltioskupina, heteroarylsulfmylová skupina, heteroarylsulfonylová skupina, benzylová skupina alebo benzoylová skupina prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, nitroskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylaminoskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
V tomto opise znamená termín „alkylová skupina“ priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, ale odkazy na jednotlivé alkylové skupiny, ako je „propylová skupina“, sú špecifické pre verziu s priamym reťazcom. Podobná dohoda platí pre ostatné všeobecné termíny.
Je potrebné podotknúť, že určité heterocyklické deriváty podľa predloženého vynálezu môžu existovať v solvatovaných aj nesolvatovaných formách, ako sú napríklad hydratované formy. Predložený vynález zahŕňa všetky také solvatované formy, ktoré majú inhibičnú aktivitu proti faktoru Xa.
Ďalej je potrebné podotknúť, že napriek tomu určité zlúčeniny všeobecných vzorcov už definovaných môžu existovať v opticky aktívnych alebo racemických formách z dôvodu jedného alebo viacerých asymetrických uhlíkových atómov, predložený vynález zahŕňa akékoľvek také opticky aktívne alebo racemické formy, ktoré majú inhibičnú aktivitu proti faktoru Xa. Syntéza opticky aktívnych foriem môže byť uskutočnená pomocou spôsobov, ktoré sú v organickej chémii bežné, napríklad pomocou syntézy opticky aktívnych východiskových zlúčenín alebo pomocou rozdelenia racemických foriem.
A je prípadne substituovaný päťčlenný alebo šesťčlenný monocyklický aromatický kruh obsahujúci 1, 2 alebo 3 atómy dusíka v kruhu. A je výhodne pyridylová skupina, pyrimidínylová skupina alebo pyridazinylová skupina, napríklad 4-pyridylová skupina, 2-pyridylová skupina, 4-pyridazinylová skupina, 5-pyrimidinylová skupina, 4-pyrimidinylová skupina alebo 3-pyridylová skupina. Z týchto skupín sú výhodné 4-pyrimidinylová skupina, 4-pyridazinylová skupina a 4-pyridylová skupina a najvýhodnejšia je 4-pyrimidinylová skupina a 4-pyridylová skupina.
V jednom aspekte je skupina A nesubstituovaná. V inom aspekte je skupina A substituovaná jedným, dvoma alebo troma atómami alebo skupinami vybranými z atómov halogénu (napríklad atómu fluóru, atómu chlóru alebo atómu brómu), oxoskupiny, karboxylové skupiny, trifluórmetylové skupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, hydroxylové skupiny, nitroskupiny, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka (napríklad metylová skupina alebo etylová skupina), alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka (napríklad metoxyskupiny alebo etoxyskupiny), alkoxykarbonylové skupiny obsahujúce v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka (napríklad metylaminoskupina alebo etylaminoskupina) alebo dialkylaminoskupiny obsahujúce v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (napríklad dimetylaminoskupina alebo dietylaminoskupina). Aby neprišlo k pochybnostiam, substituenty na A môžu byť tiež, pokiaľ je to vhodné, umiestnené na heteroatóme v kruhu, napríklad to môže byť N-oxid. Výhodnými substituentmi sú alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo atóm halogénu. Aje výhodne nesubstituované.
B je pripadne substituovaný fenylénový kruh, kde väzby k A a X1 môžu byť vhodne v metá alebo para polohách. Výhodne sú väzby k A a X1 v polohe para, to znamená, že B je parafenylénová skupina.
V jednom aspekte je skupina B nesubstituovaná. V inom aspekte je skupina B substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi, ako už bolo definované. Výhodne je skupina B substituovaná karboxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka. Výhodne je skupina B nesubstituovaná.
Výhodne je X1 skupina CO.
V jednom uskutočnení sú Ra a Rb atóm vodíka. V inom uskutočnení Ra a Rb nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, hydroxylová skupina, oxoskupina, kar boxylová skupina a alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka; alebo jednou z nasledujúcich skupín: -(CH2)„-R, -(CH2)n-NRR', -CO-R, -CO-NRR1, -(CH2)„-CO-R a -(CH2)„-CO-NRR', kde n je 0, 1 alebo 2, výhodne je n 1 alebo 2;
R a R1 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxykarbonylalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo, pokiaľ jc to vhodné, R a R1 môžu spolu tvoriť päťčlenný alebo šesťčlenný prípadne substituovaný nasýtený alebo čiastočne nenasýtený (výhodne nasýtený) heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať okrem atómu dusíka, ku ktorému sú R a R1 pripojené, 1 alebo 2 ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, s podmienkou, že aspoň jedno z Ra a Rb je iné ako atóm vodíka.
Vo zvláštnom uskutočnení je heterocyklický kruh tvorený R a R1 výhodne vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 1-pyrolidinylová skupina, 1 -imidazolinylová skupina, 1-piperidinoskupina, 1-piperazinylová skupina, 4-morfolinoskupina a 4-tiomorfolinoskupina. Vo zvláštnom uskutočnení môže byť heterocyklický kruh tvorený R a R1 nesubstituovaný. V alternatívnom uskutočnení je kruh tvorený R a R1 substituovaný 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina a karboxylová skupina. Výhodne sú Ra a Rb oxoskupina, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka. Výhodne sú Ra a Rb atóm vodíka.
Vo zvláštnom uskutočnení X2 je skupina SO2, skupina CH2 alebo skupina CO. X2 je výhodne skupina SO2.
V jednom uskutočnení je skupina Q nesubstituovaná. V inom uskutočnení je skupina Q substituovaná jedným, dvoma alebo troma substituentmi, ako už bolo definované.
Pokiaľ jc Q naftylová skupina, je to vhodne napríklad
1-naftylová skupina alebo 2-naftylová skupina; pokiaľ je to fenylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, je to vhodne napríklad benzylová skupina, fenetylová skupina a 3-fenylpropylová skupina, pokiaľ je to fenylalkenylová skupina obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka, je to vhodne napríklad styrylová skupina, cinamylová skupina alebo 3-fenylprop-2-enylová skupina; a pokiaľ je to fenylalkinylová skupina obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka, je to vhodne napríklad 2-fenyletinylová skupina, 3-fenylprop-2-inylová skupina a 3-fenylprop-l-inylová skupina. Výhodne je Q naftylová skupina, najmä 2-naftylová skupina.
Pokiaľ je Q heterocyklická skupina obsahujúca 4 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, je to napríklad päťčlenná alebo šesťčlenná heterocyklická skupina, ktorá je samostatným kruhom alebo je spojená s jedným alebo dvoma benzokruhmi, ako je furylová skupina, benzofuranylová skupina, tetrahydrofurylová skupina, chromanylová skupina, tienylová skupina, benzotienylová skupina, pyridylová skupina, piperidinoskupina, chinolylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylová skupina, izochinolylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylová skupina, pyrazinylová skupina, piperazinylová skupina, pyrimidínylová skupina, pyridazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina, cinolinylová skupina, pyrolylová skupina, pyroli dinylová skupina, indolylová skupina, indolinylová skupina, imidazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, indazolylová skupina, oxazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, tiazolylová skupina, benzotiazolylová skupina, izotiazolylová skupina, morfolinoskupina, 4H-l,4-benzoxazinylová skupina, 4H-l,4-benzotiazinylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina, 1,2,4-triazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, furazanylová skupina, tiadiazolylová skupina, tctrazolylová skupina, dibenzofuranylová skupina a dibenzotienylová skupina, ktorá môže byť pripojená cez akúkoľvek dostupnú polohu vrátane, cez akýkoľvek dostupný atóm dusíka a ktorá môže niesť až tri substituenty, ako už bolo definované, vrátane substituentu na akomkoľvek dostupnom atóme dusíka.
Vhodným heteroarylovým substituentom na Q alebo heteroarylovou skupinou v substituente na Q obsahujúcom heteroarylovú skupinu, ktorý obsahuje päťčlenný alebo šesťčlenný monocyklický heteroarylový kruh obsahujúci až tri heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry je napríklad furylová skupina, tienylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, tiazolylová skupina, izotiazolylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina, 1,2,4-triazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, furazanylová skupina a tiadiazolylová skupina, ktoré môžu byť pripojené cez akúkoľvek vhodnú polohu vrátane, pre príslušnú skupinu X2 ako je napríklad skupina SO2, skupina C(R5)2 alebo skupina CO, cez akýkoľvek dostupný atóm dusíka, a ktoré môžu byť až troma substituentmi, ako je definované, vrátane substituenta na akomkoľvek vhodnom atóme dusíka.
Vhodnými významami pre prípadné substituenty B a Q sú:
pre alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka: metylová skupina, etylová skupina a propylová skupina;
pre alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka: metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina a terc-butoxykarbonylová skupina;
pre N-alkylkarbamoylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka: N-metylkarbamoylová skupina, N-etylkarbamoylová skupina a N-propylkarbamoylová skupina;
pre Ν,Ν-dialkylkarbamoylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka: N,N-dimetylkarbamoylová skupina, N-etyl-N-metylkarbamoylová skupina a Ν,Ν-dietylkarbamoylová skupina;
pre hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka: hydroxymetylová skupina, 1-hydroxyetylová skupina,
2-hydroxyetylová skupina a 3-hydroxypropylová skupina; pre alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka: metoxymetylová skupina, etoxymetylová skupina, 1-metoxymetylová skupina, 2-metoxyetylová skupina, 2-etoxyetylová skupina a 3-mctoxypropylová skupina;
pre karboxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka: karboxymetylová skupina, 1-karboxyetylová skupina, 2-karboxyetylová skupina a 3-karboxypropylová skupina;
pre alkoxykarbonylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka: metoxykarbonylmetylová skupina, etoxykarbonylmetylová skupina, ŕerc-butoxykarbonylmetylová skupina, 1-metoxykarbonyletylová skupina, 1-etoxykarbonyl tylová skupina, 2-metoxykarbonyletylová skupina, 2-etoxykarbonyletylová skupina, 3-metoxykarbonylpropylová skupina a 3-etoxykarbonylpropylová skupina;
pre karbamoylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka: karbamoylmetylová skupina, 1 -karbamoyletylová skupina, 2-karbamoyletylová skupina a
3-karbamoylpropylová skupina;
pre N-alkylkarbamoylalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka: N-metylkarbamoylmetylová skupina, N-etylkarbamoylmetylová skupina, N-propylkarbamoylmetylová skupina, 1 -(N-metylkarbamoyljetylová skupina, l-(N-etylkarbamoyl)etylová skupina,2-(N-metylkarbamoyl)etylová skupina, 2-(N-etylkarbamoyl)etylová skupina a 3-(N-metylkarbamoyl)propylová skupina;
pre N,N-di-lkylkarbamoylalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka: N,N-dimetylkarbamoylmetylová skupina, N-etyl-N-metylkarbamoylmetylová skupina, Ν,Ν-dietylkarbamoylmetylová skupina, 1-(N,N-dimetylkarbamoyl)e;ylová skupina, l-(N,N-dietylkarbamoyljetylová skupina, 2-(N,N-dimetylkarbamoyl)etylová skupina, 2-(N,N-dictylkarbamoyl)etylová skupina a 3-(N,N-dimetylkarbamoyl)propylová skupina;
pre atóm halogénu: atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu; pre alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka: metoxyskupina, etoxyskupina;
pre alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka: metylaminoskupina, etylaminoskupina;
pre dialkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka: dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina;
pre alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka: vinylová skupina a alylová skupina;
pre alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka: etinylová skupina a prop-2-inylová skupina;
pre alkenyloxyskupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka: vinyloxyskupina a alyloxyskupina;
pre alkinyloxyskupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka: etinyloxyskupina a prop-2-inyloxyskupina;
pre alkyltioskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka: metyltioskupina, etyltioskupina a propyltioskupina;
pre alkylsulfmylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka: metylsulfinylová skupina, etylsulfinylová skupina a propylsulfinylová skupina;
pre alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka: metylsulfonylová skupina, etylsulfonylová skupina a propylsulfonylová skupina;
pre alkanoylaminoskupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka: acetamidoskupina, propiónamidoskupina a butyramidoskupina;
Výhodnou triedou podľa predloženého vynálezu je taká trieda, kde:
A je pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina alebo pyridazinylová skupina;
B je parafenylénová skupina;
X2 je skupina SO2,
Q je styrylová alebo naftylová skupina, prípadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru alebo atómom brómu alebo je fenylová skupina prípadne substituovaná fluórfenylom, chlórfenylom alebo brómfenylom;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Medzi výhodné zlúčeniny podľa vynálezu patria: l-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazín; l-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(2-pyridyl)benzoyl]piperazín;
l-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyrimidinyl)benzoyl]-piperazín;
l-(6-chlómaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-piperazin;
l-(6-chlómaft-2-ylsulfony])-3-metoxykarbonyl-4-[4-(4-pyrimidinyl)benzoyl]piperazín;
l-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(2-metylpyrimidin-4-yl)benzoyljpiperazin;
l-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(2,6-dimetylpyrímidin-4-yl)-benzoyl]piperazín;
l-(6-chlómaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyrimidinyl)benzoylj-piperazín;
l-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(3-fluór-4-pyridyl)benzoyl]-piperazín;
l-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-3-hydroxymetyl-4-[4-(4-pyridyl)-benzoyl]pipcrazín;
l-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-3-etoxykarbonyl-4-[4-(4-pyridyl)-benzoyl]piperazín;
l-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-4-[2-metoxykarbonyl-4-(4-pyridyl)-benzoyl]piperazín;
l-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridazinyl)benzoyl]-piperazín;
l-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(2-metyl-4-pyridyl)benzoylj-piperazín;
l-(4-chlór-E-styrylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazín;
l-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(3-pyridazinyl)benzoyl]-piperazín;
l-(6-brómnaft-2-ylsulfony])-3-oxo-4-[4-(4-pyrimidinyl)benzoyljpiperazín;
l-(6-brómnaft-2-yisulfonyl)-4-[4-(2-kyano-4-pyridyl)bcnzoyl]-piperazín;
l-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-4-[2-metoxy-4-(4-pyridazinyl)benzoyl]piperazín;
-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-( 1,2,3-tiadiazol-4-yl)benzoyl]piperazín;
l-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]homopiperazm;
l-(6-brórnnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(3,5-diamino-l,2,4-triazol-l-yl)benzoyl]piperazín;
l-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-3-(4-tiomorťolinokarbonyl)-4-[4-(4-pyrimidinyl)benzoyl]piperazín;
l-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(3-furanyl)benzoyl]piperazín a l-(6-metoxynaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]-piperazin.
Zvlášť výhodnými zlúčeninami podľa predloženého vynálezu sú:
l-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyrimidinyl)benzoyl]piperazín;
l-(6-chlómaftyl-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]-piperazín a l-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridazinyl)benzoyl]piperazín.
Heterocyklický derivát všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť pripravený pomocou známych spôsobov, ktoré sú použité na prípravu príbuzných zlúčenín. Tieto spôsoby tvoria ďalší aspekt podľa predloženého vynálezu a sú ilustrované nasledujúcimi reprezentatívnymi spôsobmi, kde, pokiaľ nie je uvedené inak, A, B, X1, Ra, Rb, X2 a Q majú akýkoľvek z už definovaných významov, kde funkčné skupiny, napríklad aminoskupina, alkylaminoskupina, karboxylová skupina alebo hydroxylovú skupina, je prípadne chránená ochrannou skupinou, ktorá môže byť, pokiaľ je to vhodné, odstránená.
Potrebné východiskové látky sa môžu získať spôsobmi, ktoré sú v organickej chémii bežné.
Podľa iného uskutočnenia predložený vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktorý zahŕňa:
(a) Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde X1 je skupina CO, reakciu, obvykle v prítomnosti vhodnej zásady, amínu všeobecného vzorca (II)
s kyselinou všeobecného vzorca (III)
A-B-COOH (III) alebo jej reaktívnym derivátom.
Vhodným reaktívnym derivátom kyseliny všeobecného vzorca (111) je napríklad acylhalogenid, napríklad acylchlorid, ktorý vznikne reakciou kyseliny a anorganického chloridu kyseliny, napríklad tionylchloridu; zmiešaný anhydrid, napríklad anhydrid, ktorý vznikne reakciou kyseliny s chloroformiátom, ako je izobutylchloroformiát alebo s aktivovaným amidom, ako je Ι,Ι'-karbonyldiimidazol; aktívny ester, napríklad ester, ktorý vznikne reakciou kyseliny a fenolu, ako je pentafluórfenol, ester, ako je pentafluórfenyltrifluóracetát alebo alkohol, ako je N-hydroxybenzotriazol alebo N-hydroxysukcínimid; acylazid, napríklad azid, ktorý vznikne reakciou kyseliny a azidu ako je difenylfosforylazid; acylkyanid, napríklad kyanid, ktorý vznikne reakciou kyseliny a kyanidu, ako je dietylfosforylkyanid; alebo produkt reakcie kyseliny a karbodiimidu, ako je N,N'-dicyklohexylkarbodiimid alebo N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid.
Reakcia sa obvykle uskutočňuje v prítomnosti vhodnej zásady ako jc napríklad uhličitan alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, alkoxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín alebo hydrid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný, etoxid sodný, butoxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný alebo hydrid draselný alebo organokovová zásada, ako je alkyllitium, napríklad n-butyllítium alebo dialkylaminolítium, napríklad lítiumdiizopropylamid, alebo napríklad organický amín, ako je napríklad pyridín, 2,6-lutidín, kolidín, 4-dimetylaminopyridín, trietylamín, morfolín alebo diazabicyklo[5,4,0Jundec-7-én. Reakcia sa tiež výhodne uskutočňuje vo vhodnom inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, napríklad v metylénchloride, chloroforme, tetrachlórmetáne, tetrahydrofuránc, 1,2-dimetoxyctánc, Ν,Ν-dimetylformamide, N,N-dimetylacetamide, N-metyípyrolidin-2-óne, dimetylsulfoxide alebo acetóne, a pri teplote v rozsahu napríklad -78 °C až 150 °C, bežne pri teplote blízkej teplote okolia.
Vhodnou ochrannou skupinou pre aminoskupinu alebo alkylaminoskupinu je napríklad acylová skupina, napríklad alkanoylová skupina ako je acetylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, napríklad metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina alebo íerc-butoxykarbonylová skupina, arylmetoxykarbonylová skupina, napríklad benzyloxykarbonylová skupina alebo aroylová skupina, napríklad benzoylová skupina. Podmienky odstránenia ochranných skupín závisia od výberu ochrannej skupiny. Napríklad acylová skupina, ako je alkanoylová skupina alebo alkoxykarbonylová skupina, alebo aroylová skupina môže byť odstránená napríklad hydrolýzou s vhodnou zásadou, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid lítny. Alternatívne môže byť acylová skupina, ako je íerc-butoxykarbonylová skupina, odstránená napríklad reakciou s vhodnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina trifluóroctová a arylmetoxykarbonylová skupina, ako je benzyloxykarbonylová skupina, môže byť odstránená napríklad hydrogenáciou nad katalyzátorom, ako je paládium na uhlí alebo reakciou s Lewisovou kyselinou, napríklad trifluóracetátom boritým. Vhodnou alternatívnou ochrannou skupinou pre primárnu aminoskupinu je napríklad ftaloylová skupina, ktorá môže byť odstránená reakciou s alkylamínom, napríklad dimetylaminopropylamínom alebo hydrazínom.
Vhodnou ochrannou skupinou pre hydroxylovú skupinu je napríklad acylová skupina, napríklad alkanoylová skupina, ako je acetylová skupina, aroylová skupina, napríklad benzoylová skupina alebo arylmetylová skupina, napríklad benzylová skupina. Podmienky odstránenia uvedených ochranných skupín sa budú meniť podľa vybranej ochrannej skupiny. Napríklad acylová skupina, ako je alkanoylová skupina alebo aroylová skupina, môže byť odstránená napríklad pomocou hydrolýzy vhodnou zásadou, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid lítny. Arylmetylová skupina, ako je benzylová skupina, môže byť odstránená napríklad hydrogenáciou nad katalyzátorom, ako je paládium na uhlí.
Vhodnou ochrannou skupinou pre karboxylovú skupinu je napríklad esterifikujúca skupina, napríklad metylová skupina alebo etylová skupina, ktorá môže byť odstránená napríklad pomocou hydrolýzy zásadou ako je hydroxid sodný alebo napríklad /erc-butylová skupina, ktorá sa môže odstrániť napríklad reakciou s kyselinou, napríklad s organickou kyselinou, ako je kyselina trifluóroctová, alebo napríklad benzylová skupina, ktorá môže byť odstránená napríklad hydrogenáciou nad katalyzátorom, ako je paládium na aktívnom uhli.
(b) Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde X1 je skupina CH2, reduktívnu amináciu ketozlúčeniny všeobecného vzorca (VI):
A-B-CO-H (VI) s amínom všeobecného vzorca (II), ktorý je už skôr definovaný.
Na uskutočnenie reduktívnej aminačnej reakcie môže byť použité akékoľvek redukčné činidlo, ktoré je v tejto oblasti známe. Vhodným redukčným činidlom je napríklad hydridové redukčné činidlo, napríklad alumínium hydrid alkalického kovu, ako je litiumalumíniumhydrid alebo výhodne borohydrid alkalického kovu, ako je borohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný, trimetoxyborohydrid sodný a triacetoxyborohydrid sodný. Reakcia sa obvykle uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle alebo riedidle, napríklad v tetrahydrofuráne alebo dietyléteri pre silnejšie redukčné činidlá, ako je litiumalumíniumhydrid, a napríklad dichlórmetáne alebo protickom rozpúšťadle ako je metanol alebo etanol pre slabšie redukčné činidlá, ako je triacetoxyborohydrid sodný. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote v rozsahu napríklad 10 °C až 80 °C, bežne pri teplote blízkej teplote miestnosti.
(c) Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (VII):
kde Z je nahraditeľná skupina, ako je atóm halogénu, s aktívnym derivátom kruhu A. Vhodnými aktivovanými derivátmi sú deriváty kovov, ako sú deriváty zinku alebo cínu a derivát boránu. Aktivovaný derivát kruhu A reaguje so zlúčeninou vzorca (VII), čím dôjde ku skríženej kondenzácii (cross coupling), kde Z je triflátová skupina alebo atóm halogénu, ako je atóm jódu, atóm brómu alebo atóm chlóru. Vhodne sa reakcia katalyzuje s použitím katalyzátora prechodného kovu, ako je paládium, napríklad tetrakis(trifenylfosfín)paládium.
Alternatívne je možné, že kruh A obsahuje nahraditeľnú skupinu Z a kruh B je aktivovaný a reakcia sa uskutočňuje tak, ako je už opísané.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) nevhodné pre tento spôsob sú také zlúčeniny, ktoré obsahujú halogénový substituent na B alebo Q.
(d) Vznik kruhu A na zlúčenine vzorca (VII), kde Z je funkčná skupina schopná cyklizácie. Vhodné činidlá a podmienky sú opísané ďalej pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (III) pomocou cyklizácie.
(e) Reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)
Ra
A-B—(VIII) V so zlúčeninou vzorca (IX):
Z-X2-Q (IX), kde Zje nahraditeľná skupina, napríklad atóm chlóru, s podobnými podmienkami, ako je opísané pri spôsobe (a).
(f) Na prípravu zlúčenín, kde X1 je skupina SO2, reakciu zlúčeniny vzorca (II), ako je definované, so zlúčeninou vzorca (X):
A-B-SO2-Z (X), kde Z je nahraditeľná skupina; pri vhodných podmienkach, ktoré sú bežné pre kondenzačné reakcie podobne, ako je opísané v spôsobe (a).
(g) Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) kondenzáciu atómu dusíka piperazinového kruhu na Q a teda prípravu skupiny N-X2-Q, je možné použiť spôsob, ktorý je analogický spôsobu opísanému vo variante (a), (b) a (f) na prípravu skupiny B-X'-N.
(h) Na prípravu zlúčenín vzorca (I), kde X1 je skupina vzorca SO2, kde B nesie alkylsulfinylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, 1-oxotiomorfolinoskupinu alebo 1,1-dioxotiomorfolinoskupinu, kde X2 je skupina vzorca SO2, kde Q nesie alkylsulfinylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, fenylsulfinylovú skupinu, fenylsulfonylovú skupinu, heteroarylsulfinylovú skupinu alebo heteroarylsulfonylovú skupinu, oxidáciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá ako X1 obsahuje tioskupinu.
Vhodným oxidačným činidlom je napríklad akékoľvek činidlo známe na oxidáciu tioskupmy na sulfinylovú skupinu a/alebo sulfonylovú skupinu, napríklad peroxid vodíka, peroxykyselina (ako je 3-chlórperoxybenzoová kyselina alebo peroxyoctová kyselina), peroxysíran alkalického kovu (ako je peroxymonosíran draselný), oxid chrómový alebo plynný kyslík v prítomnosti platiny. Oxidácia sa obvykle uskutočňuje pri čo najmiemejších podmienkach a so stechiometrickým množstvom oxidačného činidla, aby sa znížilo nebezpečenstvo preoxidovania a poškodenia ostatných funkčných skupín. Obvykle sa reakcia uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle alebo riedidle ako je dichlórmetán, chloroform, acetón, tetrahydrofurán alebo /erc-butylmetyléter a pri teplote napríklad blízkej laboratórnej teplote, to znamená v rozsahu 15 °C až 35 °C. Vhodné činidlá a podmienky sú opísané napríklad v Page G. O., Synth. Commun. 23, (1993) 6, 765-769. Pokiaľ zlúčenina nesúca sulfinylovú skupinu vyžaduje miernejšie oxidačné činidlo, môže sa tiež napríklad použiť jodistan sodný alebo draselný, obvykle v polárnom rozpúšťadle ako je kyselina octová alebo etanol. Je ocenené, že pokiaľ je potrebná zlúčenina všeobecného vzorca (I) obsahujúca sulfonylovú skupinu, môže byť táto zlúčenina získaná oxidáciou zodpovedajúcej sulfinylovej zlúčeniny takisto ako zodpovedajúcej tiozlúčeniny. Takéto zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú skupiny citlivé na kyslík (ako pokiaľ kruh A je pyridylová skupina) sú pravdepodobne nevhodnými medziproduktmi pre tento krok, pokiaľ sa nevyžaduje oxidácia týchto skupín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde T2 je atóm dusíka, môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (XI)
Ra /*L\
FN NH (XI> >
V kde P je ochranná skupina, so zlúčeninou vzorca (IX), ako je už definované, analogickým spôsobom, ako jc opísané v spôsobe (e) a potom odstránením ochrannej skupiny. Ďalej môže byť zlúčenina všeobecného vzorca (II) pripravená analogickým spôsobom, ako je opísané v spôsoboch (g) a (h).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) môžu byť pripravené analogickým spôsobom, ako je opísané na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (II).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) môžu byť pripravené pomocou kondenzácie zlúčeniny všeobecného vzorca (XII), kde Z je nahraditeľná skupina, výhodne atóm halogénu,
Z-B-COOH (XII) s aktivovaným derivátom kruhu A, ako je opísané napríklad v spôsobe (d). V najlepšom prípade sa reakcia katalyzuje paládiovým katalyzátorom, ako je opísané v príklade 1 (c) a v príklade 3 (a) ďalej. Vhodné činidlá a podmienky sú opísané v Martin A.R., Acta. Chem. Scand., 47, 221 - 230 (1993); Mitchell T. N., Synthesis, 803, (1992) a Stille J. K., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25, 508 - 524, (1986).
Vhodná nekatalyzovaná kondenzačná reakcie je opísaná v Shiao, M. J. a kol., Synlett., 655, (1992).
Syntéza stanánových medziproduktov, ktoré sú potrebné na paládiom katalyzované reakcie sú opísané v Hylarides, M. D. a kol., Joumal of Organometallic Chemistry, 367, 259 - 265,(1989).
Alternatívne môžu byť zlúčeniny vzorca (III) pripravené vznikom kruhov A v zlúčeninách vzorca (XII), kde Z je funkčná skupina schopná cyklizácic, pomocou cyklizačnej reakcie. Vhodné činidlá a podmienky sú opísané v Bredereck H., Chem. Ber.; 96, 1505, (1963); Fuchigami. T., Bull. Chem. Soc. Jpn., 49, str. 3607, (1976); Huffman, K. R., J. Org. Chem., 28, str. 1812, (1963); Palusso, G., Gazz. Chim. Ital., 90, str. 1290, (1960) a Ainsworth C. J., Heterocycl. Chem., 3, str. 470, (1966). Tieto reakcie sú zvlášť vhodné na prípravu päťčlenných kruhov A. Spôsoby vhodné na prípravu východiskových látok pre tieto cyklizačné reakcie sú opisanc napríklad v Zhang M. Q. a kol.; J. Heterocyclic. Chem.; 28, 673, (1991) a Kosugi, M., a kol., Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 767 - 768 (1987).
Zlúčeniny vzorca (VI) a (X) môžu byť pripravené analogickým spôsobom, ako je opísané na prípravu zlúčenín vzorca (III).
Zlúčeniny vzorca (VII) môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (XIII)
so zlúčeninou vzorca (IX), ktorá je už opísaná, analogickým spôsobom, ako je opísané v spôsobe (e).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII) môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (XIV)
Ra vA
Z-N NP (XIV) , kde Z je odstupujúca skupina alebo atóm vodíka a P je ochranná skupina, analogickým spôsobom, ako je opísané v spôsobe (a) a (b), a potom odstránením ochrannej skupiny. Alternatívne, zlúčenina vzorca (XIII) môže byť pripravená reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV) s vhodným fenolom.
V tomto prípade je vhodný význam pre odstupujúcu skupinu Z, napríklad atóm halogénu alebo sulfonyloxyskupina, napríklad atóm fluóru, chlóru, brómu, mezyloxylová alebo 4-tolylsulfonyloxylová skupina.
Vhodným činidlom pre kondenzačnú reakciu, keď Z je atóm halogénu alebo sulfonyloxyskupina je, napríklad, vhodná zásada, napríklad uhličitan alkalického kovu alebo uhličitan kovu alkalických zemín, hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín alebo hydrid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad uhličitan sodný, hydroxid sodný alebo hydrid sodný, napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný alebo hydrid draselný. Alkylačná reakcia sa výhodne uskutočňuje vo vhodnom inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, napríklad N,N-dimetylformamide, Ν,Ν-dimetylacetamide, dimetylsulfoxide, acetóne, 1,2-dimetoxyetáne alebo tetrahydrofuráne a pri teplote v rozsahu napríklad -10 °C až 150 °C, obvykle pri teplote blízkej laboratórnej teplote.
Vhodným činidlom pre kondenzačnú reakciu alkoholu vzorca (XIV), kde Z je hydroxylovú skupina, kde sa hydroxylová skupina prevádza in situ na nahraditeľnú skupinu, ako už bolo definované, je napríklad činidlo získané pokiaľ uvedený alkohol reaguje s dialkylazodikarboxylátom obsahujúcim v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka v prítomnosti triarylfosfínu alebo trialkylfosfínu obsahujúceho v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad s dietylazodikarboxylátom v prítomnosti trifenylfosfínu alebo tributylfosfínu. Reakcia sa výhodne uskutočňuje vo vhodnom inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, napríklad v acetóne, 1,2-dimetoxyetáne alebo tetrahydrofuráne a pri teplote v rozsahu napríklad 10 °C až 80 °C, obvykle pri teplote blízkej laboratórnej teplote.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV) s vhodnou kyselinou vzorca (III) alebo ketónom vzorca (VI) použitím analogického spôsobu ako už bolo opísané v (a) a (b), alebo fenolickým derivátom použitím analogického spôsobu ako už bolo opísané v spojení so zlúčeninou vzorca (XIII) a následne odstránením ochrannej skupiny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IX), kde X2 je skupina SO2, môžu byť pripravené pomocou oxidácie zlúčeniny vzorca (IX), kde X2 je atóm síry, analogickým spôsobom, ako je opísané v spôsobe (g). Vhodne činidlá a podmienky sú opísané v Newmann M. S., a kol., Organic Synthesis. diel 51, str. 139. Spôsoby prípravy tioanalógov skupiny Q sú opísané v Kharash, N. a kol., J. Am. Chem. Soc., 73, str. 3240, 1951.
Pokiaľ sú potrebné farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I), môžu sa pripraviť napríklad reakciou uvedenej zlúčeniny s vhodnou kyselinou alebo zásadou bežným spôsobom.
Pokiaľ sa požaduje opticky aktívna forma zlúčenín všeobecného vzorca (I), môže sa získať napríklad uskutočnením už uvedených postupov s použitím opticky aktívnych východiskových látok alebo rozdelením racemickej formy uvedených zlúčenín s použitím bežných postupov, napríklad tvorbou diastereoizomémych solí, s použitím chromatografických postupov, uskutočnenie s použitím chirálne špecifických enzymatických spôsobov alebo pridaním pomocnej zvláštnej chirálnej zlúčeniny, ktorá napomáha rozdeleniu. Ako sa už uviedlo, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú inhibítormi enzýmu faktora Xa. Účinky takej inhibície môžu byť demonštrované s použitím jedného alebo viacerých štandardných testov, ktorc sú opísané.
a) Meranie inhibicie faktora Xa
V in vivo testovacom systéme založenom na spôsobe podľa Kettner a kol., J. Biol. Chem., 1990, 265, 18289 až 18297, sa rôzne koncentrácie testovanej zlúčeniny rozpustia v pufri pri pH 7,5 obsahujúcom 0,5 % polyetylénglykolu (PEG 6000) a inkubuje sa pri 37 °C s ľudským faktorom Xa (0,001 jednotky/ml, 0,3 ml) 15 minút. Pridá sa chromogénny substrát S-2765 (Kabi Vitrum AB, 20 μΜ) a zmes sa inkubuje 20 minút pri 37 °C a meria sa absorbancia pri 405 nm. Určí sa maximálna reakčná rýchlosť Vmax a porovná sa s kontrolnou vzorkou neobsahujúcou žiadnu testovanú zlúčeninu. Sila inhibítora je vyjadrená ako hodnota ICJ0.
b) Meranie inhibicie trombínu
Zopakuje sa postup a) okrem toho, že sa použije ľudský trombín (0,005 jednotky/ml) a chromogénny substrát S-2238 (Kabi Vitrum AB, 7 μΜ).
c) Meranie antikoagulačnej aktivity
In vitro test, pri ktorom sa odoberie žilová krv človeka, králika alebo krysy a pridá sa priamo k roztoku citrátu sodného (3,2 g/100 ml, 9 dielov krvi na 1 diel roztoku citrátu). Odstredením (1000 g, 15 minút) sa pripraví krvná plazma a skladuje sa pri 2 až 4 °C. Bežný protrombinový časový test (PT) sa uskutoční v prítomnosti rôznych koncentrácií testovanej zlúčeniny a určí sa koncentrácia testovanej zlúčeniny potrebná na dvojnásobok zrážacieho času, CT2. Pri PT teste sa testovaná zlúčenina a krvná plazma inkubujú 10 minút pri 37 °C. Pridá sa tkanivo tromboblastinu s vápnikom (Sigma Limited, Poole, Anglicko) a meria sa tvorba fibrínu a čas potrebný na vznik zrazeniny.
d) In vivo test aktivity pri roztrúsenom vnútrožilovom zrážaní pri krysách
Vyhladovaným samiciam Alderley Park krýs (300 až 450 g) sa vopred orálne podá (5 ml/kg) zlúčeniny alebo nosiča (5 % DMSO/ /PEG 200) v rôznych časoch pred anestézou InravalR (120 mg/kg i. p.). Odkryje sa ľavá krčná cieva a pravá krčnica a kanylujú sa. Z krčnice sa odoberie 1 ml vzorky krvi a prevedie sa do 3,2 % roztoku citrátu trisodného. 0,5 ml úplnej krvi sa potom spracuje pomocou EDTA a použije sa na určenie počtu krvných doštičiek a zvyšok sa odstredí (5 minút, 20000 g) a vzniknutá plazma sa zmrazí na následné určenie hladiny lieku, fibrinogénu alebo komplexu trombín antitrombín (TAT). Rekombinantný ľudský tkanivový faktor (Dade Innovin Cat. B4212-50), zriedený podľa špecifikácie výrobcu, sa infúzne zavádza (2 ml/kg/hodina) 60 minút do cievy. Okamžite po ukončení infúzie sa odoberú 2 ml krvnej vzorky a takisto ako sa už uviedlo, sa určí počet krvných doštičiek, hladina lieku, koncentrácia fibrinogénu v plazme a TAT komplexu. Počítanie krvných doštičiek sa uskutoční pomocou krvného a nalyzátora T540. Hladiny fibrinogénu v plazme a TAT hladiny sa určia s použitím zrážacieho testu (Sigma Cat. 880B) a TAT ELISA (Behring). Koncentrácia zlúčeniny v plazme sa biologicky testuje s použitím ľudského faktora Xa a chromogénneho substrátu S2765 (Kabi), extrapoluje sa zo štandardnej krivky (Fragmin) a vyjadrí sa v jednotkách antifaktor Xa. Dáta sa analyzujú nasledujúcim spôsobom: zníženie počtu krvných doštičiek vyvolané tkanivovým faktorom sa normalizuje vzhľadom na počet krvných doštičiek pred dávkovaním a aktivita lieku sa vyjadri ako percentuálna inhibícia trombocytopénie vyvolanej tkanivovým faktorom v porovnaní so zvieratami, ktorá sa liečila nosičom. Zlúčeniny sú aktívne, pokiaľ dôjde k štatisticky významnej (p < 0,05) inhibícii trombocytopénie vyvolanej TF.
e) Ex vivo test antikoagulačnej aktivity
Testovaná zlúčenina sa podáva vnútrožilovo alebo orálne skupine Alderley Park Wistar krysám. Potom sa v rôznych časoch zvieratá uspia, odoberie sa krv a uskutoční sa PT koagulačný test analogicky, ako je už opísané.
f) In vivo meranie antitrombotickej aktivity
Vznik zrazeniny sa vyvolá s použitím analogického postupu, ako je opísané vo Vogel a kol., Thromb. Research, 1989, 54, 399-410. Skupina Alderley Park Wistar krýs sa uspí a chirurgicky sa odhalí dutá žila. Bočné cievy sa zošijú a dva voľné konce nite sa umiestnia 0,7 cm okolo dolnej dutej žily. Testovaná zlúčenina sa podáva vnútrožilovo alebo orálne. Vo vhodných časoch sa potom cez krčnú cievu podáva tkanivový tromboplastín (30 μΐ/kg) po 10 sekundách sa dve nite uzatvoria, čím dôjde k hromadeniu krvi v podviazanej časti dutej žily. Po 10 minútach sa podviazané tkanivo vyreže a izoluje sa zrazenina, vysuší sa a odváži.
Všeobecne majú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) aktivitu pri nasledujúcich koncentráciách alebo dávkach pri aspoň jednom z už uvedených testov a) až c): test a): IC50 (faktor Xa) v rozsahu napríklad 0,001 až 25 μΜ; test b): IC50 (trombín) napríklad viac ako 40 μΜ; test c): CT2 (PT) v rozsahu napríklad 0,1 až 50 μΜ.
Predložený vynález zahŕňa zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľné soli na použitie pri liečení.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predložený vynález poskytuje farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú heterocyklický derivát všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, v spojení s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
Prostriedky môžu byť vo forme vhodnej na orálne použitie, napríklad vo forme tabliet, toboliek, vodných alebo olejových roztokov, suspenzií alebo emulzií; na miestne použitie, napríklad vo forme krémov, mastí, gélu alebo vodného, alebo olejového roztoku alebo suspenzie; na nosné použitie napríklad vo forme prostriedku na vdychovanie nosného spreja alebo nosných kvapiek; na vaginálne alebo rektálne použitie, napríklad vo forme čapíkov; na inhalačné podávanie, napríklad ako dobre rozotrený prášok, ako sú suché prášky, mikrokryštalická forma alebo kvapalný aerosól; na použitie pod jazyk alebo bukálne použitie, napríklad vo forme tabliet alebo toboliek; alebo na parenterálne použitie (vrátane vnútrožilového, podkožného, medzisvalového, intravaskulámeho alebo infúzneho použitia), napríklad vo forme sterilného vodného alebo olejového roztoku alebo suspenzie. Všeobecne môžu byť už uvedené prostriedky pripravené bežným spôsobom s použitím bežných prísad.
Množstvo aktívnej zložky (t.j. heterocyklického derivátu všeobecného vzorca (1) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli), ktoré kombinuje s jednou alebo viacerými prísadami, čím vzniká jednotlivá dávkovacia forma sa bude meniť samozrejme v závislosti od liečeného pacienta a od spôsobu podávania. Napríklad prostriedok určený na orálne podávanie človeku bude obvykle obsahovať napríklad 0,5 mg až 2 g aktívnej zložky v kombinácii s vhodným množstvom prísady, ktoré sa môže meniť od 5 do 98 % hmotnostných celého prostriedku. Jednotková dávkovacia forma bude obvykle obsahovať asi 1 mg až 500 mg aktívnej zložky.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predložený vynález tiež poskytuje heterocyklický derivát všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ na použitie pri spôsobe liečby človeka alebo živočícha.
Vynález tiež zahŕňa použitie takej aktívnej zložky pri výrobe liečiva na použitie pri:
(i) vyvolaní inhibičného účinku proti faktoru Xa;
(ii) vyvolaní antikoagulačného efektu;
(iii) vyvolaní antitrombotického efektu;
(iv) liečbe ochorení alebo stavov sprostredkovaných faktorom Xa;
(v) liečbe ochorení alebo stavov sprostredkovaných trombózou;
(vi) liečbe porúch koagulácie; a/alebo (vii) liečbe trombózy alebo embólie spôsobenej koaguláciou sprostredkovanou faktorom Xa.
Vynález zahŕňa tiež spôsob vyvolania účinku, ktorý je už opísaný, alebo liečby ochorení alebo porúch, ktoré sú už definované, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva aktívnej zložky, ktoré je skôr definované , teplokrvným živočíchom, ktoré takúto liečbu vyžadujú.
Veľkosť dávky zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na liečebné alebo profylaktické ciele sa bude meniť podľa povahy a závažnosti liečeného stavu, veku a pohlavia živočícha alebo pacienta a spôsobe podávania, podľa princípov, ktoré sú v medicíne známe. Ako sa už uviedlo, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú vhodné na liečbu alebo prevenciu rôznych porúch, pri ktorých je indikovaná antikoagulačná liečba. Pri použití zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na tieto ciele bude táto zlúčenina všeobecne podávaná tak, že sa bude denná dávka pohybovať v rozsahu napríklad 0,5 až 100 pg/'kg telesnej hmotnosti/deň, a bude sa podávať v rozdelených dávkach. Všeobecne sa pri parenterálnom spôsobe podávania budú podávať nižšie dávky, napríklad pri vnútrožilovom podávaní sa bude dávka pohybovať v rozsahu napríklad 0,01 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti/deň. Na výhodné a veľmi výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sa všeobecne použijú nižšie dávky, napríklad denná dávka v rozsahu napríklad 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti/deň.
Aj keď sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) primáme cenné ako liečebne alebo profylaktické činidlá na použitie u teplokrvných živočíchov vrátane človeka, je možné ich tiež využiť, pokiaľ je to vhodné, na dosiahnutie antikoagulačného účinku, napríklad v priebehu ex vivo skladovania úplnej krvi alebo pri vyvíjaní biologických testov na zlúčeniny, ktoré majú antikoagulačné účinky.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť podávané pri samostatnej liečbe alebo môžu byť podávané spolu s inými farmakologicky aktívnymi činidlami ako sú trombolitické činidlá, napríklad aktivátor tkanivového plazminogénu alebo jeho deriváty, alebo straptokináza. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež podávané napríklad so známymi inhibítormi agregácie krvných doštičiek (napríklad aspirínom, antagonistami tromboxánu alebo inhibítorom tromboxánsyntázy), so známymi hypolipidemickými činidlami alebo so známymi činidlami proti vysokému tlaku.
Vynález bude ďalej ilustrovaný príkladmi, v ktorých, pokiaľ nie je uvedené inak, sa:
(i) odparovanie uskutočňuje na rotačnej odparke vo vákuu a spracovanie sa uskutočňuje po odstránení pevných zvyškov pomocou filtrácie;
(ii) operácie sa uskutočňujú pri laboratórnej teplote, to znamená v rozsahu 18 až 25 °C v atmosfére inertného plynu, ako je argón;
(iii) kolónová chromatografia (veľmi rýchly postup) a strednotlaková kvapalinová chromatografia (MPLC) sa obvykle uskutočňuje na silikagéli Merck Kieselgel (č. 9385) alebo na silikagéli s reverznou fázou Merck Lichroprep RP18 (č. 9303) od E. Merck, Darmstadt, Nemecko; alternatívne sa vysokotlaková kvapalinová chromatografia (HPLC) uskutočňuje na preparatívnej kolóne s reverznou fázou Dynamax C-18 60 A;
(iv) výťažky sú uvedené len na ilustráciu a nie sú to nevyhnutne najvyššie dosiahnuteľné výťažky;
(v) cieľové produkty všeobecného vzorca (I) majú uspokojivú elementárnu analýzu a ich štruktúra sa potvrdila pomocou nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) a hmotnostných spektrálnych techník; pokiaľ nie je uvedené inak, na určenie NMR spektrálnych údajov koncových produktov všeobecného vzorca (I) sa použili roztoky perdeuterodimetylsulfoxidu, hodnoty chemických posunov sa merali v škále δ; používajú sa nasledujúce skratky: s je singlet, d je dublet, t je triplet, kv je kvartet, m je multiplet;
(vi) medziprodukty nie sú obvykle úplne charakterizované a čistota sa overovala pomocou chromatografie na tenkej vrstve, infračervenej spektroskopie, alebo NMR analýzy;
(vii) teploty topenia sa určili s použitím automatickej aparatúry na určenie teploty topenia Mettler SP62 alebo v aparatúre s olejovým kúpeľom; teploty topenia koncových produktov všeobecného vzorca (I) sa obvykle určia po kryštalizácii z bežných organických rozpúšťadiel, ako je etanol, metanol, acetón, éter alebo hexán, samotných alebo v zmesi; a (viii) použili sa nasledujúce skratky: DMF N,N-dimetylformamid;
EtOAc etylacetát;
DMSO dimetylsulfoxid.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Metyl-4-(4-pyrimidinyl)benzoát (0,41 g, 1,9 mmol) sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti v etanole (20 ml) a 2N vodnom roztoku hydroxidu sodného (20 ml). Pokiaľ vzniká zrazenina sa potom pridáva 2N vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutá suspenzia sa odparí vo vákuu a azeotropicky sa destiluje v toluéne. Pridá sa tionylchlorid (100 ml) a dimetylformarnid (1 kvapka) a reakčná zmes sa 1 hodinu zohrieva do varu. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu a azeotropicky destiluje s dichlórmetánom, čím sa získa 4-(4-pyrimidinyl)benzoylchlorid. Chlorid kyseliny sa suspenduje v dichlórmetáne (100 ml) a ako pevná látka sa v dvoch dávkach pridá l-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)piperazínhydrochlorid (0,545 g, 1,5 mmol) a potom trietylamín (2,2 ml, 15 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa odparí vo vákuu. Vzniknutá pevná látka sa extrahuje medzi etylacetát (100 ml) a vodu (2 x 100 ml). Organická vrstva sa suší nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparí sa vo vákuu, pričom sa získa čierny olej, ktorý sa chromatograficky čistí (silikagél: 40 %, 50 %, 60 % etylacetát/hexán) a získa sa 1 -(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyrimidinyl)benzoyl]piperazín ako biela pevná látka;
'H NMR (250 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid) δ = 2,94 až 3,18 ppm (m, 4H), δ = 3,40 až 3,83 ppm (m, 4H), δ = = 7,49 ppm (d, 2H), δ = 7,83 ppm (m, 2H), δ = 8,10 ppm (dd, IH), δ = 8,14 až 8,23 ppm (m, 4H), δ = 8,43 ppm (d, IH), δ = 8,49 ppm (s, IH), δ = 8,89 ppm (d, IH), δ = = 9,26 ppm (s, IH); hmotnostná spektroskopia (M+H)+ 536.
Metyl-4-(4-pyrimidinyl)benzoát sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(a) 4(3H)-Pyrimidón (7,00 g, 72,8 mmol) sa zohrieva do varu v tionylchloride (50 ml) a dimetylformamide (3 ml) 1 hodinu. Nezíska sa číry roztok a tak sa pridá ďalší diel tionylchloridu (50 ml) a reakčná zmes sa zohrieva do varu ďalšiu hodinu. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu. Pridá sa éter (500 ml) a pevná látka sa rozruší. Vzniknutá žltá pevná látka sa odfiltruje a premyje éterom. Vo filtráte sa vylúči zrazenina. Tá sa odfiltruje a získa sa 4-chlórpyrimidín vo forme svetlohnedej pevnej látky (4,79 g);
'H NMR (250 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid) δ = = 6,62 ppm (d, IH), δ = 8,07 ppm (dd, IH), δ = 9,11 ppm (s, 1 H); hmotnostná spektroskopia (M+H)+ 115.
(b) 4-Karboxybenzénborónová kyselina (10,22 g, 61,2 mmol) sa cez noc zohrieva do varu v metanole (70 ml) s koncentrovanou kyselinou sírovou (0,5 ml). Reakčná zmes sa nechá ochladiť na laboratórnu teplotu a potom sa odparí vo vákuu. Vzniknutý olej sa extrahuje medzi etylacetát (200 ml) a vodu (200 ml). Organická vrstva sa suší nad síranom horečnatým, odfiltruje sa a odparí sa vo vákuu a získa sa zodpovedajúci metylester ako biela pevná látka (9,85 g); ‘H NMR (250 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid) δ = 3,85 ppm (s, 3H), δ = 7,89 ppm (s, 4H), δ = 8,19 ppm (s, 2H); hmotnostná spektroskopia (M-H)‘179.
(c) l,ľ-Bis(difenylfosfino)ferocén (2,48 g, 4,5 mmol) a octan paládnatý (1,0 g, 4,5 mmol) sa mieša pri 50 °C v toluéne (25 ml) v dusíkovej atmosfére 30 minút, potom sa ochladí na laboratórnu teplotu. Pridá sa metylester borónovej kyseliny z kroku b) (2,2 g, 11,2 mmol), hydrochlorid 4-chlórpyrimidínu z kroku a) (1,69 g, 11,2 mmol) a fluorid draselný (3,9 g, 67 mmol) a potom voda (25 ml). Reakčná zmes sa zohrieva cez noc v dusíkovej atmosfére do varu. Reakčná zmes sa extrahuje medzi etylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva sa suší nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparí sa vo vákuu, čím sa získa čierny olej, ktorý sa chromatograficky čistí (silikagél; 100 % etylacetát) a získa sa metyl-4-(4-pyrimidinyl)benzoát vo forme hnedej pevnej látky (1,17 g);’H NMR (250 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid) δ = 3,91 ppm (s, 3H), δ = 8,13 & 8,36 ppm (dd, 4H), δ = 8,19 ppm (dd, IH), δ = 8,94 ppm (d,lH), δ = 9,32 ppm (d, IH); hmotnostná spektroskopia (M+H/215.
Príklad 2
Metyl-4-(4-pyrimidinyl)benzoát (0,72 g, 3,4 mmol) sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti v etanole (100 ml) a 2N vodnom roztoku hydroxidu sodného (20 ml). Potom sa pridáva 2N vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej, pokiaľ vzniká zrazenina. Vzniknutá suspenzia sa odparí vo vákuu a azeotropicky sa destiluje s toluénom. Pridá sa tionylchlorid (100 ml) a dimetylformamid (1 kvapka) a reakčná zmes sa zohrieva do varu 1 hodinu. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu a azeotropicky sa destiluje s toluénom, čím sa získa 4-(4-pyrimidinyl)benzoát. Chlorid kyseliny sa suspenduje v dichlormetáne (100 ml) a ako pevná látka sa naraz pridá hydrochlorid 4-(6-chlómaft-2-ylsulfonyl)-2-metoxykarbonylpiperazín (1,0 g, 2,7 mmol) a potom trietylamin (3,8 ml, 27 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc a odparí sa vo vákuu. Vzniknutá pevná látka sa extrahuje medzi etylacetát (200 ml) a vodu (2 x 200 ml). Organická vrstva sa suší nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparí sa vo vákuu, čím sa získa hnedá pevná látka, ktorá sa čistí pomocou chromatografie (silikagél; 100% etylacetát) a získa sa l-(6-chlómafl-2-ylsulfonyl)-3metoxykarbonyl-4-[4-(4-pyrimidinyl)benzoyl]piperazín vo forme bielej pevnej látky. Tá sa znova chromatograficky čistí (silikagél: 30 %, 40 %, 60 %, 65 % etylacetát/hexán) a získa sa biela kryštalická pevná látka (1,051 g); *H NMR (250 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid) δ = 2,75 ppm (m, IH), δ = 2,92 až 4,64 ppm & 5,35 ppm (m, 9H), δ = 7,52 ppm (d, 2H), δ = 7,73 ppm (dd, IH), δ =7,80 ppm (dd, IH), δ = 8,10 ppm (d, IH), δ = = 8,14 až 8,31 ppm (m, 5H), δ = 8,51 ppm (d, IH), δ = = 8,89 ppm (d, IH), δ = 9,26 ppm (s, IH); hmotnostná spektroskopia (M+H)+ 551.
Príklad 3
4-(4-Pyridyl)benzoová kyselina (238 mg, 1,2 mmol) sa suspenduje v dimetylformamide (5 ml) s trietylamínom (0,17 ml, 1,2 mmoľj.Reakčná zmes sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti a potom sa ochladí na 5 °C. Pridá sa karbonyldiimidazol (194 mg, 1,2 mmol) a reakčná zmes sa nechá pomaly v priebehu 1 hodiny zohriať na laboratórnu teplotu. Ako pevná látka sa v jednej dávke pridá hydrochlorid 4-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)piperazínu (470 mg,
1,2 mmol) a reakčná zmes sa mieša 2 dni pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom (50 ml) a dvakrát sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml). Organická vrstva sa suší nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparí sa vo vákuu. Vzniknutá pevná látka sa čistí pomocou chromatografíe (silikagél; 2 %, 4 %, 6 %, 8 %, 10 % metanol/etylacetát) a vzniká 1 -(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)ben]zoyipiperazín vo forme bielej pevnej látky (90 mg); ]H NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) δ = 3,07 ppm (s, 4H), δ = 3,59 ppm (s, 4H), δ = 7,27 & 7,46 ppm (dd, 4H), δ = = 7,18 & 8,64 ppm (dd, 4H), δ = 7,34 ppm (m, 2H), δ = = 8,17 ppm (dd, 2H), δ = 8,39 ppm (d, IH), δ = 8,47 ppm (s, IH); hmotnostná spektroskopia (M+H)+536.
4-(4-Pyridyl)benzoová kyselina sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
a) 4-Kyanofenylborónová kyselina (1,49 g, 10 mmol), hydrochlorid 4-brómpyridínu (1,97 g, 10 mmol), 10% paládium na uhlí (322 mg) a bezvodý uhličitan sodný (2,15 g, 20 mmol) sa zohrievajú do varu v zmesi etanolu (12 ml) a vody (3 ml), cez noc v dusíkovej atmosfére. Reakčná zmes sa filtruje cez kremelinu, potom sa odparí vo vákuu. Vzniknutá biela pevná látka sa extrahuje medzi etylacetát (3 x 100 ml) a vodu (100 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia vo vákuu. Vzniknutá pevná látka sa čistí pomocou chromatografie (silikagél; 50 %, 60 %, 70 %, 80 % etylacetát/izohexán) a získa sa 4-(4-pyridyl)benzonitril vo forme kryštalickej bielej pevnej látky (1,60 g), 'H NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) δ = 7,77 ppm (dd, 2H), δ = 7,99 ppm (m, 4H), δ = = 8,69 ppm (dd, 2H); hmotnostná spektroskopia (M+H)+ 181.
b) 4-(4-Pyridyl)benzonitril (0,5 g, 2,8 mmol) sa rozpusti v koncentrovanej kyseline sírovej (10 ml) a zohrieva sa cez noc na 110 °C. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na laboratórnu teplotu a potom sa naleje do zmesi ľadu a vody. Pokiaľ sa tvorí zrazenina, pridávajú sa guľôčky hydroxidu sodného. Potom sa odfiltrujú a vzniká 4-(4-pyridyl)benzamid ako biela pevná látka (0,40 g),*H NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) δ = 7,77 ppm (d, 2H), δ = 7,89 ppm (d,
2H), δ = 8,02 ppm (d, 2H), δ = 8,65 ppm (šs, 2H), hmotnostná spektroskopia (M+H)+ 199.
c) 4-(4-Pyridyl)benzamid (0,35 g, 1,8 mmol) sa suspenduje v etanole (5 ml). Pridá sa 10 % (hmotnostné) vodný roztok hydroxidu sodného a reakčná zmes sa zohrieva dve hodiny do varu a potom sa nechá ochladiť na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa koncentrovanou kyselinou sírovou okyslí na pH 7. Vylúčená biela zrazenina sa odfiltruje a získa sa 4-(4-pyridyl)benzoová kyselina (238 mg).
Príklad 4
4-(2-Pyridyl)benzoová kyselina (199 mg, 1 mmol) sa suspenduje v dimetylformamide (5 ml) a pridá sa trietylamín (0,14 ml, 1 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 15 minút a potom sa ochladí na 5 °C. Pridá sa karbonyldiimidazol (162 mg, 1 mmol) a reakčná zmes sa nechá pomaly v priebehu 1 hodiny zohriať na laboratórnu teplotu. Ako pevná látka sa naraz pridá hydrochlorid l-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)piperazín (393 mg, 1 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc a potom sa odparí vo vákuu. Surový produkt sa rozpustí v etylacetáte (50 ml) a premyje sa vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml). Organická vrstva sa suší nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparí sa vo vákuu. Vzniknutá biela pevná látka sa čisti pomocou chromatografie (silikagél; 100 % etylacetát) a získa sa 1 -(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(2-pyridyl)benzoyl]piperazín vo forme bielej pevnej látky (92 mg); ’H NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) δ = 3,09 ppm (s, 4H), δ = 3,62 ppm (s, 4H), δ = = 7,37 ppm (t, IH), δ = 7,51 až 7,99 ppm (m, 4H), δ = 7,42 a 8,08 ppm (dd, 4H), δ = 8,17 ppm (dd, 2H), δ = 8,40 ppm (d, IH), δ = 8,47 ppm (s, IH), δ = 8,66 ppm (dd, IH); hmotnostná spektroskopia (M+H)+ 536.
Príklad 5 l-(6-Chlómaft-2-ylsulfonyl)-4-(4-jodobenzoyl)piperazín (920 mg, 1,7 mmol), dietyl-3-pyridylborán (250 mg,
1,7 mmol), tetrabutylamóniumbromid (110 mg, 0,34 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládium (69 mg, 0,06 mmol) a hydroxid draselný (286 mg, 5,1 mmol) sa zohrieva do varu v suchom tetrahydrofuráne (100 ml) dve hodiny v dusíkovej atmosfére. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na laboratórnu teplotu a odparí sa vo vákuu. Vzniknutá pevná látka sa čistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie (silikagél; 100% dichlórmetán, 50% etylacetát/hexán, 100% etylacetát) a získa sa olej. Olej sa rozpustí v etylacetáte (100 ml) a premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Etylacetátová vrstva sa oddelí, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparí vo vákuu, čím sa získa biela pena, ktorá sa trituruje hexánom. Táto pevná látka sa čisti pomocou chromatografie (silikagél; 40 %, 50%, 60%, 70% etylacetát/hexán) a získa sa l-(6-chlómaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(3-pyridyl)benzoyl]piperazín vo forme bielej pevnej látky (322,4 mg); ’H NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) δ = 3,1 ppm (s, 4H), δ = 3,6 ppm (s, 4H), δ = 7,46 ppm (d, 2H), δ = 7,5 až 7,67 ppm (m, IH), δ = 7,70 až 7,79 ppm (m, 3H), δ = 7,83 ppm (dd, IH), δ = = 8,09 ppm (dt, IH), δ = 8,15 ppm až 8,31 ppm (m, 3H), δ = 8,50 ppm (s, 1 H), δ = 8,60 ppm (dd, IH), δ = 8,90 ppm (d, IH); hmotnostná spektroskopia (M-H)+ 492.
-(6-Chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-(4-jodobenzoyl)piperazín sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
l-(6-Chlómaft-2-ylsulfonyl)piperazín (0,65 g, 2,1 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml) a pri teplote miestnosti sa pridá trietylamín (2,9 ml, 21 mmol). Ako pevná látka sa naraz pridá 4-jódbenzoylchlorid (0,56 g, 2,1 mmol) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Re akčná zmes sa odparí vo vákuu a potom sa extrahuje medzi etylacetát (100 ml) a nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Etylacetátová vrstva sa oddelí, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparí sa vo vákuu. Vzniknutá biela pevná látka sa čistí pomocou chromatografie (silikagél; 50 % etylacetát/hexán) a získa sa 1 -(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-(4-jodobenzoyl)piperazín ako biela pevná látka (0,97 g); ’H NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) δ = 3,05 ppm (s, 4H), δ = 3,53 ppm (s, 4H), δ = 7,11 ppm & 7,74 ppm (dd, 4H), δ = 7,65 až 7,84 ppm (m, 2H), δ = = 8,10 ppm až 8,28 ppm (m, 3H), δ = 8,47 ppm (s, IH); hmotnostná spektroskopia (M+H)+ 540.
Príklad 6
4-(2-Metyl-4-(3-pyridyl)benzoyl)piperazín (0,41 g, 1,5 mmol) sa pri teplote miestnosti rozpustí v dichlórmetáne (50 ml). Pridá sa 6-chlómaftalénsulfonylchlorid (0,38 g, 1,5 mmol) a trietylamín (1 ml, 7,5 mmol) a reakčná zmes sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu. Surový produkt sa rozpustí v etylacetáte (100 ml) a premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Etylacetátová vrstva sa oddelí, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparí sa vo vákuu. Vzniknutá pevná látka sa čistí pomocou chromatografie (silikagél; 50 %, 60 % etylacetát/hexán) a získa sa l-(6-chlómaft-2-ylsulfonyl)-4-[2-metyl-4-(3pyridyl)benzoyl]piperazín vo forme bielej pevnej látky (508,4 mg); ’H NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) δ = 2,15 ppm (s, 3H), δ = 2,94 až 3,25 ppm (m, 6H), δ = 3,78 ppm (m, 2H), δ = 7,23 ppm (d, IH), δ = 7,44 až 7,62 ppm (m, 3H), δ = 7,70 ppm (dd, IH), δ = 7,84 ppm (dd, IH), δ = 8,08 ppm (m, IH), pyridyl (5-H), δ = 8,12 až 8,28 ppm (m, 3H), δ = 8,48 ppm (s, IH), δ = 8,59 ppm (dd, IH), δ = 8,88 ppm (d, IH); hmotnostná spektroskopia (M+H)+ 506.
4-(2-Metyl-4-(3-pyridyl)benzoyl)piperazín sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
a) 4-Bróm-2-metylbenzoová kyselina (11,55 g, 53,7 mmol) sa suspenduje v tionylchloride (40 ml). Pridá sa jedna kvapka dimetylformamidu a vzniknutá zmes sa mieša pri 69 °C, pokiaľ sa neprestane uvoľňovať plyn. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu a dvakrát sa azeotropicky destiluje s toluénom. Vzniknutý olej sa rozpusti v dichlórmetáne (100 ml) a ochladí sa na 5 °C. Po častiach sa v priebehu 1 hodiny pridá karboxylát íerc-butyl-1-piperazín (10,0 g,
53,7 mmol) a potom trietylamín (37,5 ml, 260 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote a potom sa odparí vo vákuu. Surový produkt sa rozpustí v etylacetáte (750 ml) a premyje sa 2N vodným roztokom hydroxidu sodného a potom soľankou. Organická vrstva sa súši nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparí sa vo vákuu, čím vzniká hnedý olej. Produkt sa kryštalizuje zo zmesi etylacetát/hexán a získajú sa béžové kryštály (9,01 g); ’H NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) δ = 1,40 ppm (s, 9H), δ = 2,20 ppm (s, 3H), δ = 3,10 ppm (m, 2H), δ = 3,26 ppm (m, 2H), δ = 3,41 ppm (m, 2H), δ = 3,62 ppm (s, 2H), δ = = 7,15 ppm (d, IH), 6 = 7,44 ppm (dd, IH), δ = 7,52 ppm (d, IH); hmotnostná spektroskopia (M+H)+ 383.
b) Produkt z kroku a) (3,83 g, 10 mmol), dietyl-3-pyridylborán (1,47 g, 10 mmol), tetrabutylamóniumbromid (0,65 g, 2 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0,40 g, 0,35 mmol) a hydroxid draselný (1,68 g, 30 mmol) sa dve hodiny v dusíkovej atmosfére zohrievajú do varu v suchom tetrahydrofuráne (75 ml). Reakčná zmes sa nechá ochladiť na laboratórnu teplotu a potom sa extrahuje medzi etylacetát (250 ml) a vodu (2 x 500 ml). Etylacetátová vrstva sa oddelí, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparí sa vo vákuu. Vzniknutý olej sa čistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie (silikagél; 100 % etylacetát) a získa sa karboxylát t-butyl-4-[2-metyl-4-(3-pyridyl)benzoyl]piperazín vo forme hnedej pevnej látky (1,78 g); *H NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) δ = 1,41 ppm (s, 9H), δ = 2,60 ppm (s, 3H), δ = 3,17 ppm (m, 2H), δ = 3,27 ppm (m,2H), δ = = 3,44 ppm (m, 2H), δ = 3,66 ppm (s, 2H), δ = 7, 61 ppm (d, 1H), 8 = 7,49 ppm (dd, 1H), δ = 7,59 ppm (dd, 1 H), δ = = 7,61 ppm (s, 1H), δ = 8,08 ppm (m, 1H), δ = 8,58 ppm (dd, 1H), δ = 8,90 ppm (d, 1H); hmotnostná spektroskopia (M+H)+ 382.
c) Produkt z kroku b) (1,66 g, 4,35 mmol) sa pri laboratórnej teplote rozpustí v dichlórmetáne (50 ml). Pridá sa kyselina trifluóroctová (10 ml) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu, potom sa extrahuje medzi etylacetát a 2N vodný roztok hydroxidu sodného. Etylacetátová vrstva sa oddelí, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparí sa vo vákuu, čím sa získa 4-[2-metyl-4-(3-pyridyi)benzoyl]piperazin vo forme bezfarebného oleja (410 g).
Príklad 7
Roztok 4-(4-pyridyl)benzoovej kyseliny (398 mg), hydroxybenzotriazolu (338 mg) a dicyklohexylkarbodiimidu (453 mg) sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu, potom sa ku vzniknutej suspenzii pridá l-(6-chlómaft-2-ylsulfonyl)piperazín (621 mg) a miešanie pokračuje pri teplote miestnosti ďalších 16 hodín. Reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa odparí vo vákuu, čím vznikne pena, ktorá sa čiastočne vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie pri 20,7 kPa na silikagéli (Merck ART 9585) za elúcie 2,5 % objemovými metanolu v dichlórmetáne s 0,1 % SG 0,88 roztokom amoniaku. Získa sa biela pena (473 mg). Časť tejto peny (110 mg) sa čistí pomocou preparatívnej chromatografie na kolóne DynamaxR C-18 60A za elúcie 0, 1 % kyselinou trifluóroctovou vo vodnom acetonitrile pri gradiente 30 % až 70 % acetonitrilu. Roztok sa suší za zmrazenia a vzniká biela pena. Takto sa získa l-(6-chlómaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazín vo forme trifluóracetátu (83,5 mg); teplota topenia 175- 176 °C; ]H NMR (250 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid pri 100 °C) δ = 3,17 (t, 4H), 3,47 (t, 4H), 7,47 (d, 2H), 7,62-7,86 (m, 6H), 8,08 až 8,48 (m, 3H), 8,43 (s, 1H), 8,66 (d, 2H) ppm; hmotnostná spektroskopia: m/z 492/494 (M+H)+ (1 Cl vzor).
Príklad 8
4-(2-Metyl-4-pyridyl)benzoová kyselina (62 mg), l-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)piperazín (94 mg) a hydrochlorid 1(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (61 mg) sa rozpustí v dimetylformamide (2,5 ml) a vzniknutý roztok sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín. Prebytok dimetylformamidu sa odparí vo vákuu, pridá sa voda a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, dobre sa premyje studenou vodou a suší sa nad oxidom fosforečným. Takto získaná pevná látka sa čistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie pri 20,7 kPa na silikagéli (Merck ART 9385) za elúcie 2,5 % objemovými metanolu v dichlórmetáne. Takto sa získa l-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(2-metyl-4-pyridyl)benzoyl]piperazín (99 mg); teplota topenia 204 až 205 °C; ’H NMR (300 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid) δ = 2,48 (s, 3H), 3,03 (s, 4H), 3,57 (široký s, 4H), 7,46 (t, 3H), 7,56 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 8,17 (q, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,48 (d, 2H) ppm; hmotnostná spektroskopia: m/z 550/552 (M+H)+ (1 Br model).
4-(2-Metyl-4-pyridyl)bcnzoová kyselina sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(a) izo-Amylnitrit (7,9 g) sa pomaly pri teplote miestnosti pridá k roztoku etyl-4-aminobenzoátu (4,95 g) v 2-pikolíne (100 ml). Vzniknutá zmes sa zohrieva 2 hodiny na 100 °C a potom sa prebytočný pikolín odparí vo vákuu a vzniká čierny olej. Zmes izomérov, ktorá sa takto získa, sa čistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie pri 20,7 kPa na silikagéli (Merck ART 9385) za elúcie 25 % objemovými etylacetátu v izohexáne. Takto sa získa etyl-4-(2-metyl-4-pyridyljbenzoát (0,2 g) vo forme hnedej gumy, ktorá jc dostatočne čistá pre ďalšiu reakciu: 'H NMR (300 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid) δ = 1,32 (t, 3H), 2,53 (s, 3H), 4,33 (kv, 2H), 7,52 (d, 1 H), 7,61 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,52 (d, 1H) ppm; hmotnostná spektroskopia: m/z 242 (M+H)+.
(b) Etyl-4-(2-metyl-4-pyridyl)benzoát (185 mg) sa rozpustí v metanole (7,5 ml) a 1,0 M roztoku hydroxidu sodného (3,75 ml) a zohrieva sa 3 hodiny na 60 °C. Objem vzniknutej zmesi sa odparí na polovicu a potom sa pridá 10 ml vody, roztok sa pomocou 1,0 M kyseliny chlorovodíkovej neutralizuje na pH 7,0, vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a suší sa nad oxidom fosforečným, čím sa získa 4-(2-metyl-4-pyridyl)benzoovej kyseliny vo forme svetlohnedej pevnej látky (73 mg); teplota topenia 293 - 294 °C; 'H NMR (304 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid) δ = 2,52 (s, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,04 (d, 2H), 8,52 (d, 1H) ppm; hmotnostná spektroskopia: m/z 214 (M+H)+.
Príklad 9
4-(4-Pyridazinyl)benzoová kyselina (300 mg), l-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)piperazín (484 mg) a hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (317 mg) sa rozpustí v dimetylformamide (7,5 ml) a vzniknutý roztok sa mieša pri laboratórnej teplote 16 hodín. Pridá sa 50 ml vody a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje sa dobre studenou vodou a suší sa nad oxidom fosforečným. Takto sa získa l-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridazinyl)benzoyljpiperazin (535 mg); teplota topenia 128 - 130 °C; *H NMR (300 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid pri 100 °C) δ = 3,12 (s, 4H), 3,57 (s, 4H), 7,48 (d, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,89 (d, 2H), 7,94 (m, 1H), 8,14 (d, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 9,58 (s, 1H) ppm; hmotnostná spektroskopia: m/z 537/539 (M+H)+(l Br model).
4-(4-Pyridazinyl)benzoová kyselina sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(a) Roztok nitritu sodného (1,44 g) vo vode (3,0 ml) sa pomaly pri 0 °C pridá k miešajúcemu sa roztoku etyl-4-aminobenzoátu (3,3 g) v 48% fluórboritej kyseline (9,4 ml). Po skončení pridávania sa zmes mieša pri 0 °C ďalšiu 0,5-hodinu, potom sa filtruje a premyje sa studenou kyselinou fluoroboritou (5,0 ml), potom etanolom a nakoniec dietyléterom. Takto získaný etyl-(4-diazóniumtetrafluórborát)benzoát (4,60 g) sa zmieša so suchým octanom draselným (3,40 g) a 18-crown-6 (0,23 g) a potom pri teplote miestnosti reaguje s pyridazínom (25 ml). Zmes rýchlo sčernie a uvoľňuje sa dusík. Po 16 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa prebytočný pyridazín odparí vo vákuu a čierny zvyšok sa rozpusti v etylacetáte (50 ml) a premyje sa vodou (50 ml). Organická vrstva sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa, čim sa získa čierny zvyšok. Takto získaná zmes izomérov sa čistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na Merck ART 9385 silikagéli za elúcie etylacetátom a získa sa etyl-4-(4-pyridazinyl)benzoát (1,04 g); teplota topenia 110-112 °C, ‘H NMR (300 MHz, deuterochloroform) δ = 1,42 (t, 3H), 4,43 (kv, 2H), 7,68 (dxd, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,22 (d, 2H), 9,28 (d, 1H), 9,50 (d, 1 H) ppm; hmotnostná spektroskopia: m/z 229 (M+H)+.
(b) Etyl-4-(4-pyridazinyl)benzoát (580 mg) sa rozpustí v metanole (12,5 ml) a l,0M roztoku hydroxidu sodného (12,7 ml) a zohrieva sa 4 hodiny na 60 °C. Vzniknutá zmes sa odparí na polovicu objemu, potom sa pridá voda (25 ml), roztok sa pomocou 1,0 M kyseliny chlorovodíkovej neutralizuje na pH 7, vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a suší sa nad oxidom fosforečným, pričom sa získa 4-(4-pyridazinyl)benzoovej kyseliny vo forme svetlohnedej pevnej látky (503 mg); mp > 330 °C;
'H NMR (300 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid) δ = 8,05 (m, 5Η), 9,32 (d, 1H), 9,67 (s, 1H) ppm; hmotnostná spektroskopia: m/z 201 (M+H)+.
Príklad 10
6-Brómnaft-2-ylsulfonylchlorid (470 mg) sa naraz pridá pri teplote miestnosti k zmesi l-[2-metoxykarbonyl-4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazínu (500 mg) a trietylaminu (311 mg) v dichlórmetáne (5 ml). Po 10 minútach sa zmes odparí vo vákuu a takto získaný zvyšok sa čisti pomocou veľmi rýchlej chromatografie pri 20,7 kPa na silikagéli (Merck ART 9385) za elúcie najskôr dichlórmetánom, potom 1 % a 2 % objemovými metanolu v dichlórmetáne. Takto sa získa l-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-4-[2-metoxykarbonyl-4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazín (866 mg) vo forme peny; 'H NMR (250 MHz, deuterochloroform) δ = 3,03 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,94 (široký s, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,48 (dxd, 2H), 7,70-7,82 (m, 3H), 7,86 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,71 (dxd, 2H) ppm; hmotnostná spektroskopia: m/z 594/596 (M+H)+ (1 Br model).
l-[2-Metoxykarbonyl-4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazín sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Roztok t-butyloxykarbonylpiperazínu (14,4 g) v chloroforme (20 ml) sa pri teplote miestnosti prikvapká k roztoku anhydridu kyseliny 4-brómftalovej (17,5 g) v chloroforme (50 ml). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri 60 °C, potom sa odparí vo vákuu, pričom vzniká olej. Získa sa zmes izomérov (31,9 g) (štruktúra „C“ a „D“).
K roztoku izomémej zmesi kyselín C+D v acetóne (60 ml) sa pridá uhličitan draselný (10,7 g) a dimetylsulfát (9,71 g) a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Roztok obsahujúci estery E+F sa filtruje a filtrát sa odparí vo vákuu, pričom vzniká guma (33,0 g), ktorá sa čistí pomocou preparatívnej HPLC s použitím PhaseSep NP silikagélu, 15-35 pm, 60A a za elúcie 25 % - 50 % objemový mi etylacetátu v izohexáne. Takto sa získa štruktúra E (12,86 g), čo je pomalší izomér; teplota topenia 131 -132 °C; ’H NMR (400 MHz, deuterochloroform) δ = 1,46 (s, 9H), 3,14 (t, 2H), 3,36 (široký s, 2H), 3,56 (široký s, 2H), 3,77 (široký s, 2H), 3,89 (s, 3H), 7,16 (d, 1H), 7,71 (dxd, 1H), 8,17 (d, 1H) ppm: hmotnostná spektroskopia: m/z 427/429 (M+H)+(l Br model).
Roztok štruktúry E (4,27 g) v dimetylformamide (40 ml) sa deoxygenuje prebublávaním argónu počas 5 minút, potom sa pridá tetrakistrifenylfosfínpaládium (1,15 g), bistrifenylfosfínpaládiumdichlorid (0,70 g) a oxid strieborný (2,32 g) a zmes sa mieša 5 minút pri 100 °C, potom sa pridá trimetyl-(4-pyridyl)stanán (3,63 g) a zmes sa zohrieva ďalších 15 minút na 100 °C. Zmes sa nechá ochladiť a mieša sa pri laboratórnej teplote 20 hodín, potom sa filtruje cez kremelinu a odparí sa vo vákuu, pričom vzniká čierny zvyšok, ktorý sa mieša s 1,0M fluoridom draselným (20 ml) 1 hodinu a potom sa extrahuje etylacetátom (3 x 25 ml). Extrakty sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú a odparia, pričom sa získa čierny olej, ktorý sa čiastočne vyčisti pomocou veľmi rýchlej chromatografie pri
20,7 kPa na silikagéli (Merck ART 9385) za elúcie 25 % a 50 % objemovými etylacetátu v izohexáne, potom 2 % a 4 % objemovými metanolu v dichlórmetáne. Konečné čistenie sa uskutoční pomocou MPLC B1OTAGER P45 za elúcie etylacetátom pri 70kPa, pričom vzniká 1-íerc-butoxykarbonyl-4-[2metoxykarbonyl-4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazín (1,94 g); teplota topenia 144 - 146 °C; ’H NMR (300 MHz, deuterochloroform) δ = 1,46 (s, 9H), 3,20 (t, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,84 (dxd, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,73 (d, 2H) ppm; hmotnostná spektroskopia: m/z 370 20 (M+H)+.
2,2 molámy roztok chlorovodíka v dietyléteri (2,9 ml) sa pridá k roztoku štruktúry B (1,05 g) v dichlórmetáne (10 ml) a zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Lúhy supernatantu sa zlejú a zostávajúca guma sa trituruje éterom, pričom sa získa biela pevná látka, ktorá reaguje s nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom sa extrahuje etylacetátom (3x10 ml). Spojené organické extrakty sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia, pričom sa získa štruktúra 1 -[2-metoxykarbonyl-4(4-pyridyl)benzoyl]piperazín (500 mg) vo forme bielej peny; *H NMR (250 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid) δ = = 2,45 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 7,33 (d, 1H), 7,62 (dxd, 2H), 7,93 (dxd, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,53 (dxd, 2H) ppm; hmotnostná spektroskopia: m/z 326 (M+H)+.
Príklad 11
Miešajúca sa suspenzia 4-(4-pyridyl)benzoovej kyseliny (sodná soľ) (190 mg, 0,86 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) reaguje s oxalylchloridom (0,2 ml, 2,3 mmol) a dimetylformamidom (katalytické množstvo). Po 2 hodinách miešania sa pridá ďalší oxalylchlorid (0,2 ml, 2,3 mmol) a dimetylformamid (katalytické množstvo) a suspenzia sa mieša ďalšie 4 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a po sušení sa suspenduje v dichlórmetáne (20 ml) a reaguje s
2-(hydroxymetyl)-4-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)pipcrazínom (300 mg, 0,78 mmol) a trietylamínom (0,36 ml, 2,5 mmol). Po miešaní cez noc pri teplote miestnosti sa zmes zriedi dichlórmetánom (20 ml) a vodou (20 ml). Vznikne objemná zrazenina, ktorá sa odfiltruje, suší a rekryštalizuje z etylacetátu (10 ml), pričom sa získa l-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-3-(hydroxymetyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin ako bezfarebná pevná látka (250 mg); 'H NMR (300 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid) δ = 3-4 ppm (široký, 9H), δ = = 7,2 ppm (d, 2H), δ = 7,7 ppm (d, 2H), δ = 7,8 ppm (m, 4H), δ = 8,2 ppm (t, 2H), δ = 8,4 ppm (s, IH), δ = 8,45 ppm (s, IH), δ = 8,6 ppm (d, 2H); tiež sú prítomné signály spôsobené etylacetátom (1 mol ekv.); hmotnostná spektroskopia: (M+H)+ 566/568 (1 Br model);
elementárna analýza: C 56,8; H 4,9; N 6,3 %; pre C27H24BrN3SO4. . C4H8O2 vypočítané: C 56,9; H 4,9; N 6,4 %.
3-(Hydroxymetyl)-4-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)piperazín sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Monoacetát 3-(hydroxymetyl)piperazínu (1,1 g, 6,25 mmol) a trietylamín (2,2 ml, 2,5 ekv.) sa miešajú pri laboratórnej teplote v dichlórmetáne (50 ml) a suspenzia reaguje so 6-brómnaft-2-ylsulfonylchloridom (2,0 g, 6,5 mmol). Zmes sa mieša cez noc a potom sa zriedi ďalším dichlórmetánom (50 ml); roztok sa premyje potom vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou. Po sušení (PS papier) a odparení sa získa bezfarebná pena (1 g). Táto sa čistí chromatograficky (silikagél; dichlórmetán : metanol 19:1 objemovo), pričom sa získa 2-(hydroxymetyl)-4-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)piperazin ako bezfarebná pena (670 mg), ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia; 'H NMR (300 MHz, deuterochloroform) δ = 2,3 ppm (t, IH), δ = = 2,5 ppm (dt, 1 H), δ = 2,9 - 3,1 ppm (m, 3H), δ = 3,5 ppm (dd, IH), δ = 3,6 ppm (m, 3H), δ = 7,6 - 8,0 ppm (m, 4H), δ = 8,1 ppm (s, IH), δ = 8,3 ppm (s, IH); hmotnostná spektroskopia (M+H)+ 385/387 (1 Br model).
Príklad 12
Miešajúca sa suspenzia 4-(4-pyridyl)benzoovej kyseliny (133 mg, 0,67 mmol) v dimetylformamide (5 ml) postupne reaguje s hydrátom i-hydroxybenzotriazolu (108 mg, 0,8 mmol), hydrochloridom l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (153 mg, 0,8 mmol) a l-(5-chlórbenzofuran-2-ylsulfonyl)piperazínom (201 mg, 0,67 mmol). Po miešaní cez noc sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a zvyšok sa chromatograficky čistí (Merck Art 9385 silikagél, elúcia dichlórmetánom obsahujúcim 2 % objemové metanolu), pričom sa získa l-(5-chlórbenzofuran-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazín vo forme bezfarebnej pevnej látky (40 mg). ’H NMR (deuterochloroform) δ = 3,2 až 3,4 ppm (široký s, 4H), δ = 3,6 - 4,0 ppm (široký s, 4H), δ = 7,35 ppm (s, IH), δ = 7,5 ppm (m, 6H), δ = 7,7 ppm (m, 3H), δ = 8,7 ppm (d, 2H); hmotnostná spektroskopia (M+H)+ 482/484.
l-(5-Chlórbenzofuran-2-ylsulfonyl)piperazín sa pripraví nasledujúcim spôsobom
Miešajúci sa roztok piperazinu (1,15 g, 13,4 mmol) a trietylamínu (4,7 ml, 46,5 mmol) v dichlórmetáne (30 ml) sa ochladí na asi 5 “C a pridá sa roztok 5-chlórbenzofurán-2-sulfonylchloridu (1,69 g, 7,8 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Miešanie pokračuje 15 minút a reakčná zmes sa nechá počas miešania v priebehu 2 hodín zohriať na laboratórnu teplotu. K reakčnej zmesi sa pridá voda a organická vrstva sa oddelí; táto sa premyje dvakrát vodou, raz soľankou, potom sa suší nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparí sa, čím sa získa žltá guma. Táto sa chromatograficky čistí (Merck Art 9385 silikagél, elúcia dichlórmetánom obsahujúcim zvyšujúce sa množstvo metanolu, až do 10% objemových), pričom sa získa žltá pevná látka; po triturácii dietyléterom sa získa 5-chlórbenzofuran-2-ylsulfonylpiperazín vo forme bezfarebnej pevnej látky (1,11 g), ktorý sa ďalej použije bez čistenia;
’H NMR (deuterochloroform) δ = 2,8 - 3,0 ppm (t, 4H), δ = = 3,2 - 3,4 ppm (t, 4H), δ = 7,3 ppm (s, IH), δ = 7,45 ppm (dd, 2H), δ = 7,7ppm (s, IH); hmotnostná spektroskopia (M+H)+301/303.
Potrebná východisková látka 5-chlórbenzofuran-2-ylsulfonylchlorid sa pripraví tak, ako je opísané v európskej patentovej prihláške 0 355 827 (Mochida, deriváty hydantoínu).
Príklad 13
Ďalšie príklady sú opísané v tabuľke 1
Tabuľka 1
| Č. | Zlúčenina | Spôsob | MS: m/z | ’H-NMR (MHz, rozpúšťadlo) |
| 1 | 0 | 4-(2-metylpyrimidin-4-yl)benzoylchlorid1 + l-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)piperazín | 551/553 (M + H)+ lBr model | (300 MHz, DMSO-d6) δ = 2,66 (s,3H), 3,08 (šs,4H), 3,53 (šm,4H), 7,46 (d,2H), 7,84 (m,3H), 8,18 (m,4H), 8,40 (s,lH), 8,48 (s,lH), 8,76 (d,IH) ppm |
| 2 | O | kyselina 4-(2,6-dimetylpyrimidin-4-yl)-benzoová2 + 1 -(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-piperazín: reakcia, pri ktorej sa použije 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid | 565/567 (M + H)+ lBr model | (300 MHz, DMSO-d6) δ = 2,46 (s,3H), 2,61 (s,3H), 3,08 (šm,4H), 3,55 (šm,4H), 7,46 (d,2H), 7,80 (m,3H), 8,16 (m,4H), 8,41 (s,IH), 8,46 (s,lH), ppm |
| 3 | xcŤ | kyselina 4-(4-pyrimidinyl)benzoová+ l-(6-chlómaft-2-ylsulfonyl)piperazín: reakcia, pri ktorej sa použije 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid | 493/495 (M + H)+ 1C1 model | (300 MHz, DMSO-d6) δ = 3,0-3,20 (m,4H), 3,4-3,8 (m,4H), 7,25 (d,2H), 7,7 (d,lH), 7,8 (d,lH) 8,05 (d,lH), 8,1-8,3 (m,5H), 8,5 (s,lH), 8,9 (d,lH), 9,25 (s, 1 H) ppm |
| 4 | TA | 4-(4-pyridyl)benzoylchlorid + 4-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-2-etoxykarbonylpiperazín | 608/610 (M + H)+ 1 Br model | (300 MHz, CDClj) δ = 2,6-3,2 (t,3H), 2,3 až 2,56 (Š,1H), 2,56 - 2,74 (Š,1H), 3,60-3,82 (m,2H), 4,16-4,40 (m,3H), 4,40-4,56 (m,lH), 5,44-5,56 (š, 1 H), 7,38-7,56 (m,4H), 7,56-7,70 (d,2H), 7,70-7,82 (td,2H), 7,82-7,94 (m,2H), 8,14 (s,lH), 8,32 (s,lH), 8,64-8,72 (d,2H) PPm |
| 5 | kyselina 4-(3-fluór-4-pyridyl)-benzoová3 + l-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)piperazín: reakcia, pri ktorej sa použije l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid | 554/556 (M + H)+ lBr model | (300 MHz, DMSO-d6) δ = 3,15 (s,4H), 3,48 až 3,88 (šm,4H), 7,57 (d,2H), 7,68 - 7,80 (m,3H), 7,92 (t,2H), 8,25 (t,2H), 8,50 (s,lH), 8,58 (m,2H), 8,74 (s, 1 H) ppm |
| Č. | Zlúčenina | Spôsob | MS: m/z | ‘H-NMR (MHz, rozpúšťadlo) |
| 6 | Br | kyselina 2-metoxy-4-(4-pyridazinyljbenzoová4 + 1-(6-brómnaft-2-ylsulfonyljpiperazín: reakcia, pri ktorej sa použije l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid | 567/569 (M + H)+ lBr model | (300 MHz, DMSO-d6) δ = 2,94 (m,4H), 3,22 (m,2H), 3,63 (s,3H), 3,72 (s,2H), 7,26 (d,lH), 7,45 (d,lH), 7,47 (s,lH), 7,82 (t,2H) 8,02 (dxd.lH), 8,26 (d, IH), 8,02 (d,lH), 8,40 (s,lH), 8,48 (s,lH), 9,27 (d,lH), 9,64 (m,lH) PPm |
| 7 | kyselina 4-(l -oxo-4-pyridyl)benzoová5 + 1 -(6-brómnaft-2-ylsulfonyljpiperazin: reakcia, pri ktorej sa použije l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid + 1-hydroxybenzotriazol | 552/554 (M + H)+ lBr model | (300 MHz, CDC13) δ = 3,15 (šs,4H), 3,75 (š,4H), 7,45 (m,4H), 7,58 (d,2H), 7,75 (t,2H), 7,85 (d,lH), 7,92 (d,lH), 8,12 (s,lH), 8,25 (d,2H), 8,30 (s, 1 H) ppm | |
| 8 | kyselina 4-(2-kyano-4-pyridyl)benzoová6+ l-(6-brómnaft-2-ylsulfonyljpiperazín: reakcia, pri ktorej sa použije l-(3dimetylaminopropyl)-3-ctylkarbodiimid | 561/563 (M + H)+ lBr model | (300 MHz, CDC13) δ = 3,15 (šs,4H), 3,72 (š,4H), 7,46 (d,2H), 7,60-7,80 (m,5H), 7,86 (d,2H), 7,93 (d,lH), 8,13 (s,lH), 8,30 (s, IH), 8,79 (s, lHjppm | |
| 9 | kyselina 4-(2-amino-4-pyridyl)benzoová7 + 1 -(6-brómnaft-2-ylsulfonyljpiperazín: reakcia, pri ktorej sa použije l-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid | (300 MHz, DMSO-d6) δ = 3,06 (šs,4H), 3,20 až 3,80 (š,4H+H2O), 7,15 (s,lH), 7,18 (s,IH), 7,49 (d,2H), 7,76 (d,2H), 7,81 (t,2H), 7,908,04 (m,3H), 8,18 (t,2H), 8,40 (s,lH), 8,47 (s,lH) ppm | ||
| 10 | 0 N/CHjCH2OH|j | l-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-4-[2-karboxyM-(4-pyridyl)benzoyl]piperazín8 + dietanolamín: reakcia, pri ktorej sa použije 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid + + 1-hydroxybenzotriazol | 667/669 (M + H)+ lBr model | (300 MHz, DMSO-d6 pri 100 °C) δ = 3,18 (t,4H), 3,31 (t,4H), 3,47 (m,8H), 7,38 (d,lH), 7,63 (dd,2H), 7,74 (m,2H), 7,79 (m,lH), 7,82 (dd,lH), 8,08 (d,lH), 8,13 (d,lH), 8,31 (d,lH), 8,42 (d,lH), 8,63 (m,2H) ppm |
| 11 | kyselina 4-(4-pyridyl)benzoová + + 1 - [(E)-4-chlórstyryl su 1 fonyl ] pi perazín9: reakcia, pri ktorej sa použije 1,3-dicyklohexylkarbodiimid + 1-hydroxybezotriazol | 468/470 (M + H)+ 1C1 model | (300 MHz, DMSO-d6) δ = 3,20 (m,4H), 3,65 (šs,4H), 7,33 (d,lH), 7,46 (d,lH), 7,49 (d,2H), 7,56 (d,2H), 7,72 (d,2H), 7,81 (d,2H), 7,86 (d,2H), 8,65 (d,2H) ppm | |
| 12 | 6-brómnaft-2-ylsulfonylchlorid + + 2-oxo-1 -[4-(4-pyrimidinyl)benzoyljpiperazin10 | 552 (M + H)+ | (300 MHz, CDClj) δ = 3,64 (dd,2H), 4,00 (m,4H), 7,45 (d,2H), 7,70-7,95 (m,4H), 7,97 až 8,05 (m,3H), 8,18 (s,IH), 8,42 (s,lH), 8,82 (d,lH), 9.30 (s,lH) ppm |
Pripravené podľa spôsobu opísaného v príklade 1 a 1 (c) z 2-metyl-4-chlórpyrimidinu 2 Pripravené podľa spôsobu opísaného v príklade l(c) z 2,6 -dimetyl-4-chlórpyrimidínu a následnou hydrolýzou esteru 3 Pripravené podľa spôsobu opísaného v príklade l(c) z 3-fluór-4-jódpyridínu a následnou hydrolýzou 4 Pripravené podľa spôsobu opísaného v príklade 9(a) a (b) z metyl-4-amino-2-metoxybenzoátu 5 Pripravené z kyseliny 4-(4-pyridyl)benzoovej opísanej v príklade 3(c) pomocou esterifikácie, následnej oxidácie kyselinou 3-chlórperoxybenzoovou a potom hydrolýzou esteru 6 Pripravené paládiom katalyzovanou kondenzáciou 4-chlór-2-kyanopyridínu a kyseliny 4-karboxyfenylborónovej, pričom sa použije bis(tri-o-tolylfosfm)paládiumchlorid 7 Pripravené pomocou paládiom katalyzovanej kondenzácie 2-(N-/erc-butoxykarbonylamino)-4-brómpyridínu a kyseliny 4-karboxyetylfenylborónovej, pričom sa použije [1,1 '-bis(difenylfosfmo)ferocén]diacetylpaládium 8 Pripravené z esteru opísaného v príklade 10 pomocou bázickej hydrolýzy
Opísané v WO 96/10022, príklad 57, strana 109, posledný odsek 10 Pripravené pomocou reakcie 4-(4-pyrimidinyl)benzoylchloridu s ciou s kyselinou trifluóroctovou
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Heterocyklický derivát všeobecného vzorca (I)RaA-B-X-t/^\-xLQ (I) vkde l-terc-butoxykarbonyl-3-oxopiperazínom a následnou reakA je päťčlenný alebo šesťčlenný monocyklický aromatický kruh obsahujúci 1, 2 alebo 3 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo troma atómami alebo skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, oxoskupina, karboxylová skupina, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metylová skupina alebo etylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metoxyskupina alebo etoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metylaminoskupina alebo etylaminoskupina, alebo dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad dimetylaminoskupina alebo dietylaminoskupina;B je fenylénový kruh prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu; trifluórmetylová skupina; trifluórmetoxyskupina; kyanoskupina; nitroskupina; alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka; alkenylovú skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka a alkinylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka; substituent -(CH2)nY', kde n je 0 až 4 a Y’ je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkinyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, pyrolidin-l-ylová skupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, tiomorfolinoskupina, 1 -oxotiomorfolinoskupina, 1,1-dioxotiomorfolinoskupina, piperazin-l-ylová skupina, 4-alkylpiperazin-l-ylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfmylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylaminoskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, benzamidoskupina, alkylsulfónamidoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a fenylsulfónamidoskupina; substituent -(CH2)nY2, kde n je 0 až 4 a Y2 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí karboxylová skupina; karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, pyrolidin-l-ylkarbonylová skupina, piperidinokarbonylová skupina, morfolinokarbonylová skupina, tiomorfolinokarbonylová skupina, 1 -oxotiomorfolinokarbonylová skupina, 1,1-dioxotiomorfolinokarbonylová skupina, piperazin-l-ylkarbonylová skupina, 4-alkylpiperazin-l-ylkarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfónamidokarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, fenylsulfónamidokarbonylová skupina a benzylsulfónamidokarbonylová skupina; substituent vzorca -X3-L2-Y2, kde X3 je skupina vzorca CON(R5), skupina CON(L2-Y2), skupina C(R5)2O, skupina O, skupina N(R5) alebo skupina N(L2-Y2), L2 je alkylénovú skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, Y2 má akýkoľvek z významov už definovaných a R5 je nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka; a substituent vzorca -X3-L3-Y', kde X3 je skupina vzorca CON(R5),skupina CONjLÄY1), skupina C(R5)2O, skupina O, skupina N(R5) alebo skupina N(L3-Y'), L3 je alkylénovú skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, Y1 má akýkoľvek z významov definovaných bezprostredne a každá skupina R5 je nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a kde akákoľvek heterocyklická skupina v substituente B nesie prípadne 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí karboxylová skupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina obsahujúca v každej al kylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, a kde akákoľvek fenylová skupina v substituente B nesie prípadne 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka a alkinyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka; Ra a Rb sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, hydroxylová skupina, oxoskupina, karboxylová skupina a alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka; alebo jedna z nasledujúcich skupín-(CH2)„-R, -(CH2)n-NRR', -CO-R, -CO-NRR1, -(CH2)„-CO-R a -(CH2)„-CO-NRRl, kde n je 0, 1 alebo 2, výhodne n je 1 alebo 2;R a R1 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxykarbonylalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo, pokiaľ je to možné, R a R1 môžu spolu tvoriť päťčlenný alebo šesťčlenný prípadne substituovaný nasýtený alebo čiastočne nenasýtený, výhodne nasýtený, heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať okrem atómu dusíka, ku ktorému sú R a R1 pripojené, 1 alebo 2 ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry;X1 je SO2, CH2 alebo CO;X2 je SO2, CH2 alebo CO;Q je fenylová skupina, naftylová skupina, fenylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, fenylalkenylová skupina obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka, fenylalkinylová skupina obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka alebo heterocyklická skupina obsahujúca až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a skupina Q je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo troma substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, nitroskupina, trifluórmetylsulfonylová skupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina, obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca
- 2 až 4 atómy uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkinyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfmylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkanoylaminoskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karboxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N-alkylkarbamoylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-dialkylkarbamoylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, fenylová skupina, heteroarylová skupina, fenoxyskupina, fenyltioskupina, fenylsulftnylová skupina, fenylsulfonylová skupina, benzylová skupina, benzoylová skupina, heteroaryloxylová skupina, heteroaryltioskupina, heteroarylsulfinylová skupina a heteroarylsulfonylová skupina, a kde uvedený heteroarylový substituent alebo heteroarylová skupina v substituente obsahujúcom heteroarylovú skupinu je päťčlenný alebo šesťčlenný monocyklický heteroarylový kruh obsahujúci až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a kde uvedená fenylová skupina, heteroarylová skupina, fenoxyskupina, fenyltioskupina, fenylsulftnylová skupina, fenylsulfonylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroaryltioskupina, heteroarylsulfinylová skupina, heteroarylsulfonylová skupina, benzylová skupina alebo benzoylová skupina prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, nitroskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, aikoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylaminoskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka;a jeho farmaceutický prijateľné soli.2. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde A je pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina alebo pyridazinylová skupina.
- 3. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 2, kde A je 4-pyrimidinylová skupina alebo 4-pyridylová skupina.
- 4. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde B je parafenylénová skupina.
- 5. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R“ a Rb sú atóm vodíka.
- 6. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde X1 je skupina CO.
- 7. Zlúčenina všeobecného vzorca (1) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde X2 je skupina SO2.
- 8. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kdeA je pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina alebo pyridazinylová skupina;B je parafenylénová skupina;X2jeSO2;Q je styrylová skupina alebo naftylová skupina prípadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru alebo atómom brómu, alebo je fenylová skupina prípadne substituovaná fluórfenylovou skupinou, chlórfenylovou skupinou alebo brómfenylovou skupinou;a jej farmaceutický prijateľné soli.
- 9. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) vybraná zo skupiny, ktorú tvorí: l-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyrimidinyl)benzoyl]-piperazín l-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridazinyl)benzoyl]piperazín;a ich farmaceutický prijateľné soli.
- 10. Zlúčenina všeobecného vzorca (1) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 na použitie pri liečení.
- 11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič.
- 12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 na prípravu liečiva na použitie pri inhibícii faktora Xa.
- 13. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:(a) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde X1 je skupina CO, reakciu, obvykle v prítomnosti vhodnej zásady, amínu všeobecného vzorca (II)Ra <II>V s kyselinou všeobecného vzorca (III)A-B-COOH (III) alebo jej reaktívnym derivátom;(b) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde X1 je skupina CH2, reduktívnu amináciu ketozlúčeniny všeobecného vzorca (VI):A-B-COH (VI) s amínom všeobecného vzorca (II), ktorý je už definovaný;(c) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VII):kde Z je nahraditeľná skupina, s aktivovaným derivátom kruhu A;(d) vznik kruhu A na zlúčenine vzorca (VII), kde Z je funkčná skupina schopná cyklizácie;(e) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII):R“ , Η~\ (VIII)A-B—xi-/ \·ΗV so zlúčeninou vzorca (IX):Z-X2-Q (IX), kde Zje nahraditeľná skupina;(f) na prípravu zlúčenín, kde X1 je skupina SO2, reakciu zlúčeniny vzorca (II), ako je skôr definované, so zlúčeninou vzorca (X):A-B-SO2-Z (X), kde Z je nahraditeľná skupina;(g) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) kondenzáciou atómu dusíka piperazínového kruhu na Q a teda prípravu skupiny >N-X2-Q, je možné použiť spôsob, ktorý je analogický spôsobu opísanému vo variante (a), (c) a (g) na prípravu skupiny B-X’-Nc, (h) na prípravu zlúčenín vzorca (I), kde X1 je skupina vzorca SO2, kde B nesie alkylsulfínylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, 1 -oxotiomorfolinoskupinu alebo 1,1 -dioxotiomorfoiinoskupinu, kde X2 je skupina vzorca SO2, kde Q nesie alkylsulfínylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, fenylsulfinylovú skupinu, fenylsulfonylovú skupinu, heteroarylsulfinylovú skupinu alebo heteroarylsulfonylovú skupinu, oxidáciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá ako X1 obsahuje tioskupinu.
- 14. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kdeA je päťčlenný alebo šesťčlenný monocyklický aromatický kruh obsahujúci 1,2 alebo 3 atómy dusíka v kruhu, pripadne substituovaný jedným, dvoma alebo troma atómami alebo skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;B je fenylénový kruh prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu; trifluórmetylová skupina; trifluórmetoxyskupina; kyanoskupina; nitroskupina; alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka; alkenylovú skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka a alkinylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka; substituent -(CH^Y1, kde n je 0 až 4 a Y1 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkinyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, pyrolidin-l-ylová skupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, tiomorfolinoskupina, 1-oxotiomorfolinoskupina, 1,1-dioxotiomorfolinoskupina, piperazin-l-ylová skupina, 4-alkylpiperazin-l-ylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfínylovú skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylovú skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylaminoskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, benzamidoskupina, alkylsulfónamidoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a fenylsulfónamidoskupina; substituent -(CH2)nY2, kde n je 0 až 4 a Y2 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí karboxylová skupina; karbamoylová skupina, alkoxykarbonylovú skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N-alkylkarbamoylovú skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, pyrolidin-l-ylkarbonylová skupina, piperidinokarbonylová skupina, morfolinokarbonylová skupina, tiomorfolinokarbonylová skupina, 1-oxotiomorfolinokarbonylová skupina, 1,1-dioxotiomorfolinokarbonylová skupina, alkylsulfónamidokarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, fenylsulfónamidokarbonylová skupina a benzylsulfónamidokarbonylovú skupina; substituent vzorca -X3-L2-Y2, kde X3 je skupina vzorca CON(R5), skupina CON(L2-Y2), skupina C(R5)2O, skupina O, skupina N(R5) alebo skupina N(L2-Y2), L2 je alkylénovú skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, Y2 má akýkoľvek z významov už definovaných a R5 je nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka; a substituent vzorca -X3-L3-Y', kde X3 je skupina vzorca CON(R5),skupina CONÍ^-Y1), skupina C(R5)2O, skupina O, skupina N(R5) alebo skupina N(L3-Y'), L3 je alkylénovú skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, Y1 má akýkoľvek z významov definovaných bezprostredne a každá skupina R5 je nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a lebo substituent vybraný zo skupiny, ktorú tvorí piperazin-1-ylkarbonylalkyl obsahujúci v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo 4-alkylpiperazin-l-ylkarbonylalkyl obsahujúci v alkylových častiach 1 až 4 atómy uhlíka a kde akákoľvek heterocyklickú skupina v substituente B nesie prípadne 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí karboxylová skupina, karbamoylovú skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, a kde akákoľvek fenylová skupina v substituente B nesie prípadne 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkenylovú skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka a alkinyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka;Ra a Rb sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, karboxylová skupina a alkoxykarbonylovú skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka; alebo jedna z nasledujúcich skupín-(CH2)n-R, kde n je 0 a R je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxykarbonylalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, -(CH2)n-CO-NRR', kde n je 0, 1 alebo 2 a R a R1 sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo R a R1 spolu tvoria 1-pyrolidinylovú, 1-piperidínovú, 1-piperazinylovú alebo 4-morfolínovú skupinu;X1 je SO2, CH2 alebo CO; X2jeSO2, CH2 alebo CO;Q je fenylová skupina, naftylová skupina, fenylalkylovú skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, fenylalkenylová skupina obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka, fenylalkinylová skupina obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka alebo heterocyklickú skupina obsahujúca až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a skupina Q je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo troma substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, nitroskupina, trifluórmetylsulfonylová skupina, karboxylová skupina, karbamoylovú skupina, alkylová skupina, obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkenylovú skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkinyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfmylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylovú skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkanoylaminoskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karboxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N-alkylkarbamoylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-dialkylkarbamoylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, fenylová skupina, heteroarylová skupina, fenoxyskupina, fenyltioskupina, fenylsulfinylová skupina, fenylsulfonylová skupina, benzylovú skupina, benzoylová skupina, heteroaryloxylová skupina, heteroaryltioskupina, heteroarylsulfinylová skupina a heteroarylsulfonylovú skupina, a kde uvedený heteroarylový substituent alebo heteroarylová skupina v substituente obsahujúcom heteroarylovú skupinu je päťčlenný alebo šesťčlenný monocyklický heteroarylový kruh obsahujúci až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a kde uvedená fenylová skupina, heteroarylová skupina, fenoxyskupina, fenyltioskupina, fenylsulfinylová skupina, fenylsulfonylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroaryltioskupina, heteroarylsulfmylová skupina, heteroarylsulfonylová skupina, benzylovú skupina alebo benzoylová skupina prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, nitroskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylaminoskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka;a jej farmaceutický prijateľné soli.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9623283.0A GB9623283D0 (en) | 1996-11-08 | 1996-11-08 | Heterocyclic derivatives |
| GBGB9715893.5A GB9715893D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-07-29 | Heterocyclic derivatives |
| PCT/GB1997/003033 WO1998021188A1 (en) | 1996-11-08 | 1997-11-04 | HETEROCYCLE DERIVATIVES WHICH INHIBIT FACTOR Xa |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK61399A3 SK61399A3 (en) | 2000-02-14 |
| SK284665B6 true SK284665B6 (sk) | 2005-08-04 |
Family
ID=26310361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK613-99A SK284665B6 (sk) | 1996-11-08 | 1997-11-04 | Heterocyklické deriváty inhibujúce faktor Xa, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, spôsob ich prípravy a ich použitie |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6300330B1 (sk) |
| EP (2) | EP1358909A1 (sk) |
| JP (1) | JP2001504113A (sk) |
| KR (1) | KR20000053128A (sk) |
| CN (1) | CN1220682C (sk) |
| AT (1) | ATE258167T1 (sk) |
| AU (1) | AU731929B2 (sk) |
| BG (1) | BG64258B1 (sk) |
| BR (1) | BR9712672A (sk) |
| CA (1) | CA2266890A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ296342B6 (sk) |
| DE (1) | DE69727308T2 (sk) |
| DK (1) | DK0937048T3 (sk) |
| ES (1) | ES2213208T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0001098A3 (sk) |
| IL (1) | IL129706A (sk) |
| MY (1) | MY124122A (sk) |
| NO (1) | NO312894B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ334710A (sk) |
| PL (1) | PL189703B1 (sk) |
| PT (1) | PT937048E (sk) |
| RU (2) | RU2213732C2 (sk) |
| SK (1) | SK284665B6 (sk) |
| TR (1) | TR199901006T2 (sk) |
| TW (1) | TW458968B (sk) |
| UA (1) | UA56197C2 (sk) |
| WO (1) | WO1998021188A1 (sk) |
| YU (1) | YU20999A (sk) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| WO1997028128A1 (en) | 1996-02-02 | 1997-08-07 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
| UA56197C2 (uk) | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
| US6440972B1 (en) | 1997-02-13 | 2002-08-27 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors |
| DK0966462T3 (da) | 1997-02-13 | 2003-09-22 | Astrazeneca Ab | Heterocykliske forbindelser, der er egnede som oxidosqualencyklaseinhibitorer |
| WO1998054164A1 (en) | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sulfonamide derivatives, their production and use |
| GB9715894D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| GB9715895D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| ATE314347T1 (de) * | 1997-09-30 | 2006-01-15 | Daiichi Seiyaku Co | Sulfonylderivate |
| HUP0101810A3 (en) * | 1998-01-27 | 2002-05-28 | Aventis Pharm Prod Inc | Substituted oxoazaheterocyclyl factor xa inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| EP1054005A4 (en) | 1998-02-05 | 2003-02-05 | Takeda Chemical Industries Ltd | SULPHONAMIDE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION AND THEIR USE |
| GB9809349D0 (en) | 1998-05-02 | 1998-07-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| GB9809350D0 (en) * | 1998-05-02 | 1998-07-01 | Zeneca Ltd | Novel salt |
| SI1082321T1 (en) * | 1998-05-02 | 2005-06-30 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic derivatives which inhibit factor xa |
| WO2000009480A1 (en) * | 1998-08-11 | 2000-02-24 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel sulfonyl derivatives |
| EP1058549A4 (en) | 1998-12-23 | 2003-11-12 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | FACTOR Xa OR THROMBIN INHIBITORS |
| GB9902989D0 (en) | 1999-02-11 | 1999-03-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| TW200404789A (en) | 1999-03-15 | 2004-04-01 | Axys Pharm Inc | Novel compounds and compositions as protease inhibitors |
| GB9914342D0 (en) * | 1999-06-19 | 1999-08-18 | Zeneca Ltd | Compound |
| WO2000078747A1 (en) | 1999-06-22 | 2000-12-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Acylhydrazine derivatives, process for preparing the same and use thereof |
| GB9917344D0 (en) * | 1999-07-24 | 1999-09-22 | Zeneca Ltd | Novel salt |
| HUP0203375A3 (en) * | 1999-07-28 | 2005-03-29 | Aventis Pharm Prod Inc | Substituted oxoazaheterocyclyl compounds |
| TWI290136B (en) | 2000-04-05 | 2007-11-21 | Daiichi Seiyaku Co | Ethylenediamine derivatives |
| GB0012448D0 (en) * | 2000-05-24 | 2000-07-12 | Astrazeneca Ab | New process |
| WO2002026734A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Cor Therapeutics, Inc. | PIPERAZIN-2-ONE AMIDES AS INHIBITORS OF FACTOR Xa |
| DE60108164T2 (de) | 2000-11-02 | 2006-03-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Cholesterin senkende Benzo[b]thiophene und Benzo[d]isothiazole |
| EP1383748A2 (en) | 2000-12-22 | 2004-01-28 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors |
| US7030116B2 (en) | 2000-12-22 | 2006-04-18 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions as cathepsin inhibitors |
| US7365205B2 (en) * | 2001-06-20 | 2008-04-29 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Diamine derivatives |
| JP2005503416A (ja) | 2001-09-17 | 2005-02-03 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | ６−ｏ−カルバメート−１１，１２−ラクト−ケトライド抗菌剤 |
| KR20050044497A (ko) | 2001-11-14 | 2005-05-12 | 아벤티스 파마슈티칼스 인크. | 올리고펩티드 및 카텝신 ｓ 억제제로서 이를 포함하는조성물 |
| RU2004117082A (ru) | 2001-12-05 | 2005-04-10 | Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. (Us) | Кетолидные 6-0-ацил-производные эритромицина в качестве антибактериальных средств |
| EP1569912B1 (en) | 2002-12-03 | 2015-04-29 | Pharmacyclics, Inc. | 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors |
| PL374971A1 (en) * | 2002-08-09 | 2005-11-14 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation |
| RU2333203C2 (ru) * | 2002-12-25 | 2008-09-10 | Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. | Диаминовые производные |
| WO2005014532A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use |
| US7208601B2 (en) * | 2003-08-08 | 2007-04-24 | Mjalli Adnan M M | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
| CN101128428A (zh) * | 2005-02-24 | 2008-02-20 | 詹森药业有限公司 | 作为钾离子通道打开剂的新的吡啶衍生物 |
| WO2007008145A1 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic sulfonamide derivatives as inhibitors of factor xa |
| JP4987324B2 (ja) * | 2006-03-03 | 2012-07-25 | エヌ・イーケムキャット株式会社 | 炭素−炭素結合の生成方法 |
| GB0813142D0 (en) | 2008-07-17 | 2008-08-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| SMT202400527T1 (it) | 2019-07-01 | 2025-01-14 | Tonix Pharma Ltd | Anticorpi anti-cd154 e loro usi |
| CA3207098A1 (en) | 2021-01-06 | 2022-07-14 | Tonix Pharma Limited | Methods of inducing immune tolerance with modified anti-cd154 antibodies |
| WO2025248134A1 (en) | 2024-05-31 | 2025-12-04 | Tonix Pharma Limited | Treatment methods comprising administration of modified cd154 antibodies |
Family Cites Families (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT340933B (de) | 1973-08-20 | 1978-01-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze |
| US4167567A (en) | 1978-05-05 | 1979-09-11 | The Upjohn Company | Antihypertensive 4-aminoquinolines |
| US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| SE8203887D0 (sv) | 1982-06-23 | 1982-06-23 | Kabivitrum Ab | Nya trombininhiberande foreningar |
| DE3246932A1 (de) | 1982-12-16 | 1984-06-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte 5h-pyrimido(5,4-b)indole |
| FR2557570B1 (fr) | 1984-01-04 | 1986-04-18 | Adir | Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US4840963A (en) | 1984-03-14 | 1989-06-20 | Merck & Co., Inc. | 2-Sulfamoyl-1H-indole derivatives for the treatment of elevated intraocular pressure |
| GB8601160D0 (en) | 1986-01-17 | 1986-02-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic compounds |
| GB8603120D0 (en) | 1986-02-07 | 1986-03-12 | Pfizer Ltd | Anti-dysrhythmia agents |
| GB8609630D0 (en) | 1986-04-19 | 1986-05-21 | Pfizer Ltd | Anti-arrhythmia agents |
| SU1486061A3 (ru) * | 1987-03-26 | 1989-06-07 | Mitsubishi Chem Ind | Способ получения производных пиридазинона или их солей |
| GB8710494D0 (en) | 1987-05-02 | 1987-06-03 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
| JPH0696575B2 (ja) | 1987-09-17 | 1994-11-30 | 三菱化成株式会社 | ４−アミノピリジン誘導体及びその酸付加塩 |
| US4871721A (en) | 1988-01-11 | 1989-10-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors |
| GB8817315D0 (en) | 1988-07-20 | 1988-08-24 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| GB8819307D0 (en) | 1988-08-13 | 1988-09-14 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
| DE3905364A1 (de) | 1989-02-22 | 1990-08-23 | Hoechst Ag | Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool |
| IL94805A (en) * | 1989-06-28 | 1994-04-12 | Ciba Geigy Ag | (Arylsulfonamido- and pyridyl- or imidazolyl-)-substituted carboxylic acids, processfor their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IE64358B1 (en) | 1989-07-18 | 1995-07-26 | Ici Plc | Diaryl ether heterocycles |
| US5032604A (en) | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Class III antiarrhythmic agents |
| DE3943225A1 (de) | 1989-12-23 | 1991-06-27 | Schering Ag | Neue ss-carboline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln |
| KR920703558A (ko) | 1990-11-15 | 1992-12-18 | 원본미기재 | 메타-치환 페닐알라닌 유도체 |
| DE4036552C1 (sk) | 1990-11-16 | 1992-02-06 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim, De | |
| EP0495750A3 (en) | 1991-01-14 | 1992-09-16 | Ciba-Geigy Ag | Heterocyclic hydroxylamine |
| IT1245712B (it) | 1991-04-09 | 1994-10-14 | Boehringer Mannheim Italia | Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree |
| FR2676054B1 (fr) | 1991-05-03 | 1993-09-03 | Sanofi Elf | Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| EP0589985A1 (en) | 1991-06-21 | 1994-04-06 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | 2-amino-4-aryl-thiazoles with antiasthmatic and anti-inflammatory activities on the respiratory tract |
| AU2573592A (en) | 1991-09-19 | 1993-04-27 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridine compounds for treating leukotriene-related diseases |
| PH31294A (en) | 1992-02-13 | 1998-07-06 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazolyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and process for preparing them. |
| HU211995B (en) | 1992-06-30 | 1996-01-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process to prepare novel benzoyl amino acid derivs. and pharmaceutical compns. contg.them |
| US5371091A (en) | 1992-08-31 | 1994-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaromatic amine thrombin inhibitors |
| FR2697252B1 (fr) | 1992-10-28 | 1994-12-09 | Fournier Ind & Sante | Dérivés de 1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydro-5,5,8a-triméthyl-(8abeta)-6-isoquinolineamine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
| DE4243858A1 (de) | 1992-12-23 | 1994-06-30 | Thomae Gmbh Dr K | Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5332822A (en) | 1992-12-24 | 1994-07-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaromatic and thioheteroaromatic substituted sulfonamide thrombin inhibitors |
| US5364865A (en) | 1992-12-30 | 1994-11-15 | Sterling Winthrop Inc. | Phenoxy- and phenoxyalkyl-piperidines as antiviral agents |
| DE4302485A1 (de) | 1993-01-29 | 1994-08-04 | Merck Patent Gmbh | Piperazinderivate |
| EP0635008B1 (de) | 1993-02-10 | 2002-09-04 | Pentapharm A.G. | Piperazide von substituierten phenylalanin-derivativen als thrombin inhibitoren |
| TW257757B (sk) | 1993-03-03 | 1995-09-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | |
| DE4306506A1 (de) | 1993-03-03 | 1994-09-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 4-Alkylaminopyridine - Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4306873A1 (de) | 1993-03-05 | 1994-09-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 4-Aminopyridine-Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| GB9406144D0 (en) | 1993-03-29 | 1994-05-18 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| NZ262941A (en) | 1993-03-29 | 1997-07-27 | Zeneca Ltd | Pyridine derivatives and medicaments |
| US5681954A (en) | 1993-05-14 | 1997-10-28 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
| AU3107795A (en) | 1994-08-09 | 1996-03-07 | Pentapharm Ag | Inhibitors of the benzamidine type |
| IL115420A0 (en) * | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| EP0796098A4 (en) | 1994-12-22 | 1998-04-29 | Smithkline Beecham Corp | FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS |
| WO1996019475A1 (en) | 1994-12-22 | 1996-06-27 | Smithkline Beecham Corporation | Fibrinogen receptor antagonists |
| DE19504367A1 (de) * | 1995-02-10 | 1996-08-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Pyridin- bzw. Pyridazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| IL117149A0 (en) | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Schering Corp | Muscarinic antagonists |
| IL117580A0 (en) | 1995-03-29 | 1996-07-23 | Merck & Co Inc | Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them |
| US5856326A (en) | 1995-03-29 | 1999-01-05 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| IT1282797B1 (it) | 1995-04-21 | 1998-03-31 | Colla Paolo | Pirril-(indolil)-aril-sulfoni e relativo processo di produzione ed impiego nella terapia delle infezioni da virus dell'aids |
| GB9516709D0 (en) | 1995-08-15 | 1995-10-18 | Zeneca Ltd | Medicament |
| GB9602166D0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| WO1997028128A1 (en) | 1996-02-02 | 1997-08-07 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
| GB9602294D0 (en) | 1996-02-05 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| EP0892780B1 (en) * | 1996-02-22 | 2002-11-20 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | M-AMIDINO PHENYL ANALOGS AS FACTOR Xa INHIBITORS |
| SK18499A3 (en) | 1996-08-14 | 1999-07-12 | Zeneca Ltd | Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use |
| UA56197C2 (uk) | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
-
1997
- 1997-04-11 UA UA99063121A patent/UA56197C2/uk unknown
- 1997-11-04 RU RU99112135/04A patent/RU2213732C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-04 TR TR1999/01006T patent/TR199901006T2/xx unknown
- 1997-11-04 ES ES97911333T patent/ES2213208T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-04 WO PCT/GB1997/003033 patent/WO1998021188A1/en not_active Ceased
- 1997-11-04 PT PT97911333T patent/PT937048E/pt unknown
- 1997-11-04 IL IL12970697A patent/IL129706A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-11-04 HU HU0001098A patent/HUP0001098A3/hu unknown
- 1997-11-04 CA CA002266890A patent/CA2266890A1/en not_active Abandoned
- 1997-11-04 SK SK613-99A patent/SK284665B6/sk unknown
- 1997-11-04 EP EP03011815A patent/EP1358909A1/en not_active Withdrawn
- 1997-11-04 DK DK97911333T patent/DK0937048T3/da active
- 1997-11-04 JP JP52227498A patent/JP2001504113A/ja not_active Ceased
- 1997-11-04 CN CNB971994269A patent/CN1220682C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-04 DE DE69727308T patent/DE69727308T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-04 EP EP97911333A patent/EP0937048B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-04 AT AT97911333T patent/ATE258167T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-04 YU YU20999A patent/YU20999A/sh unknown
- 1997-11-04 CZ CZ0163499A patent/CZ296342B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-04 AU AU48748/97A patent/AU731929B2/en not_active Ceased
- 1997-11-04 NZ NZ334710A patent/NZ334710A/xx unknown
- 1997-11-04 KR KR1019990704055A patent/KR20000053128A/ko not_active Ceased
- 1997-11-04 US US09/297,768 patent/US6300330B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-04 PL PL97333241A patent/PL189703B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-11-04 BR BR9712672-1A patent/BR9712672A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-11-05 TW TW086116467A patent/TW458968B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-11-06 MY MYPI97005268A patent/MY124122A/en unknown
-
1999
- 1999-05-07 NO NO19992230A patent/NO312894B1/no unknown
- 1999-05-25 BG BG103430A patent/BG64258B1/bg unknown
-
2001
- 2001-09-27 US US09/963,686 patent/US6936610B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-05-21 RU RU2003115094/04A patent/RU2003115094A/ru not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK284665B6 (sk) | Heterocyklické deriváty inhibujúce faktor Xa, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, spôsob ich prípravy a ich použitie | |
| US6458793B1 (en) | Heterocyclic derivatives which inhibit factor Xa | |
| US6753331B1 (en) | Heterocyclic derivatives which inhibit factor Xa | |
| DE69923444T2 (de) | Heterozyklische verbindungen mit faktor xa hemmender wirkung | |
| US6486154B1 (en) | (Hetero) aryl-sulfonamide derivatives, their preparation and their use as factor XA inhibitors | |
| US6723723B1 (en) | Heterocyclic derivatives as inhibitors of factor Xa | |
| MXPA99003712A (en) | HETEROCYCLE DERIVATIVES WHICH INHIBIT FACTOR Xa | |
| CZ2000293A3 (cs) | Heterocyklické deriváty, které inhibují faktor Xa | |
| MXPA01008067A (es) | Derivados heterociclicos como inhibidores del factor xa | |
| MXPA00000505A (en) | Heterocyclic derivatives which inhibit factor xa | |
| CZ20004049A3 (cs) | Heterocyklické deriváty inhibující faktor Xa | |
| HK1060125A (en) | Heterocyclic factor xa inhibitors |