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MX2015001941A - Compuestos de ácido benzoico 4-heteroarilo-sustituido como inhibidores de rorgammat y sus usos. - Google Patents

Compuestos de ácido benzoico 4-heteroarilo-sustituido como inhibidores de rorgammat y sus usos.

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MX2015001941A
MX2015001941A MX2015001941A MX2015001941A MX2015001941A MX 2015001941 A MX2015001941 A MX 2015001941A MX 2015001941 A MX2015001941 A MX 2015001941A MX 2015001941 A MX2015001941 A MX 2015001941A MX 2015001941 A MX2015001941 A MX 2015001941A
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MX
Mexico
Prior art keywords
acid
chloro
trifluoromethyl
alkyl
indazol
Prior art date
Application number
MX2015001941A
Other languages
English (en)
Inventor
Blair Lapointe
Kenneth Jay Barr
John Maclean
Hongjun Zhang
Thomas Richard Beresis
Dongshan Zhang
Neville Anthony
Yuan Tian
Corey Bienstock
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of MX2015001941A publication Critical patent/MX2015001941A/es

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la Fórmula I (ver Fórmula) y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Tales compuestos pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades o condiciones mediadas por RORgammaT.

Description

COMPUESTOS DE ÁCIDO BENZOICO SUSTITUIDO COMO INHIBIDORES DE RORgammaT Y SUS USOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Al activarse por medio de células que presentan las células auxiliares T naíf experimentan expansión clonal y finalmente se diferencian en células T efectoras secretoras de tales como los subtipos Thl y Se ha identificado un tercer subconjunto efector distinto que juega un papel clave en la provisión de inmunidad contra bacterias y hongos en las superficies mucosas et Este subconjunto de células auxiliares T efectoras puede distinguirse en base a su capacidad para producir grandes cantidades de e y se denomina Thl7 et New Eng J Med Diferentes subconjuntos T auxiliares se caracterizan por la expresión de factores de transcripción maestros específicos del Las células efectoras Thl y Th2 expresan Tbet y Una variante específica de T del receptor huérfano relacionado con el receptor de ácido retinoico se expresa altamente en células Thl7 et Immunity RORgammaT pertenece a la superfamilia del receptor de hormona nuclear et Comm RORgammaT es una forma truncada de RORgamma que carece de los primeros 21 aminoácidos de terminal N se encuentra en contraste a RORgamma que se expresa en múltiples tejidos hígado y se expresa exclusivamente en células del linaje linfoide e inductores del tejido linfoide embrionario et Science Eberl et Nat Estudios utilizando ratones knock in heterocigóticos que remplazan el marco de lectura abierta de RORgammaT con GFP verde revelaron una expresión constitutiva de GFP en aproximadamente de las células T en la lamina propia del intestino delgado que las citosinas Thl7 e et Cell En ratones deficientes de el número de células Thl7 fue marcadamente disminuido en la y la estimulación in vitro de las células T bajo condiciones de polarización de Thl7 dio como resultado una drástica disminución de la expresión de Estos resultados se sustanciaron además a través de la expresión forzada de RORgammaT en células T lo cual dio como resultado la inducción de e et Cell Los estudios anteriores demostraron la importancia de RORgammaT en la diferenciación y la estabilización del linaje se ha demostrado que un miembro de la familia se encuentra implicado en la diferenciación y la estabilización de Thl7 et Immunity el RORgammaT demostró jugar un papel crucial en celulas linfoide no En estos RORgammaT fue críticamente importante en células linfoide innatas que expresan proteínas e La disrupción genética de RORgamma en un modelo de colitis de ratón dependiente de estas células linfoide innatas evitó el desarrollo de la colitis et Nature RORgammaT demostró jugar un papel crucial en otras células no tales como los mastocitos et se reportó la expresión de RORgammaT y la secreción del tipo Thl7 de citocinas para células inductoras de tejido células T células NK et y células T et Nat Louten et Allergy sugiriendo una función importante para RORgammaT en estos subtipos de En base al papel de las células productoras de 17 sea células Thl7 o no RORgammaT se ha identificado como mediador clave en la patogénesis de varias enfermedades et Allergy Annuziato et Rheumatol Esto se confirmó utilizando varios modelos de enfermedad representativos de enfermedades La ablación genética del gen RORgamma en ratones evitó el desarrollo de enfermedades autoinmunes tales como la encefalomielitis autoinmune experimental y la colitis et Cell Buonocore et Nature Siendo RORgamma un mediador crítico en las células Thl7 y en las células no se espera que el antagonismo de la actividad transcripcional de RORgammaT tenga un efecto benéfico en enfermedades tales como pero sin limitarse artritis esclerosis enfermedad inflamatoria enfermedad de Crohn y asma et Louten et Allergy El antagonismo de RORgammaT también puede ser benéfico en otras enfermedades caracterizadas por niveles incrementados de células Thl7 niveles elevados de citocinas Thl7 de marcador característico tales como e Ejemplos de tales enfermedades son la enfermedad de Kawasaki et y tiroiditis de Hashimoto et Otro ejemplo incluye enfermedades infecciosas tales pero sin limitarse leishmaniosis mucosa et En cada uno de los ejemplos anteriores la inhibición puede mejorarse mediante la inhibición simultánea de Se han reportado compuestos que modulan Ejemplos de agonistas incluyen T0901317 y SR1078 et ACS se han reportado antagonistas tales como los esteróles oxigenados et y los compuestos descritos en la EP2181710 Numerosos trastornos inmunes e inflamatorios continúan afectando a millones de pacientes alrededor del Aunque se han realizado avances significativos en el tratamiento de estos las terapias actuales no proporcionan resultados satisfactorios para todos los por ejemplo debido a los dañinos efectos secundarios o a la insuficiente Un trastorno inmune ejemplar que necesita mejor terapia es la Se han desarrollado varios terapéuticos en un intento para tratar la Sin las terapias tradicionales para la psoriasis tienen frecuentemente efectos adversos Un trastorno inflamatorio ejemplar que necesita mejor tratamiento es la artritis Se han desarrollado numerosos terapéuticos en un intento por tratar este Sin algunos pacientes desarrollan resistencia a las terapias Por existe la necesidad de tratamientos mejorados para trastornos inmunes y trastornos La presente invención se dirige a esta necesidad y proporciona otras ventajas SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención proporciona compuestos que alteran la interacción de proteínas con RORgammaT y por tanto antagonizan la actividad transcripcional mediada por su uso para el tratamiento de enfermedades o condiciones mediadas por en particular enfermedades autoinmunes y enfermedades así como composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y vehículos DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del en Y es o n 3o A4 es CR4 o A5 es CR5 o A6 es CR6 o A7 es CR7 o con la salvedad de que no más de dos de pueden ser es alquilo o cicloalquilo es carbociclilo un heterociclil alquilo de 4 a 12 o alcoxi cada uno opcionalmente sustituido con cuatro o cinco R2 es hidroxicarbonil alquilo alquilo o R3 es alquilo alquilo alquilo alquilo alquilo hidroxilalquilo o alcoxi en donde alquilo y alcoxi se encuentran sustituidos opcionalmente con uno o más de son independientemente alcoxi alquilo alquilo alcoxi alquilo alquilo alquilo aminoalquilo o en donde alcoxi alquilo alquilo alquilo alquilo y aminoalquilo se encuentran sustituidos opcionalmente con uno o más de hidroxilo o alcoxi o un grupo que tiene la fórmula opcionalmente sustituido con uno o más de los alquilo alcoxi y en donde m es o R6 cicloalquilo o heterocicloalquilo ambos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de aminoalquilo oxo alcoxi alquilo alquilo o alcoxi en donde alcoxi alquilo alquilo y alcoxi se encuentran sustituidos opcionalmente con uno o más de amino o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de aminoalquilo oxo alcoxi alquilo alquilo o alcoxi en donde alcoxi alquilo alquilo y alcoxi se encuentran sustituidos opcionalmente con uno o más de amino o arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de aminoalquilo oxo alcoxi alquilo alquilo o alcoxi en donde alcoxi alquilo alquilo y alcoxi se encuentran sustituidos opcionalmente con uno o más de amino o heterocicloalquilo C3 carbonilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de aminoalquilo oxo alcoxi alquilo alquilo o alcoxi en donde alcoxi alquilo alquilo y alcoxi se encuentran sustituidos opcionalmente con uno o más de amino o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de aminoalquilo oxo alcoxi alquilo alquilo o alcoxi en donde alcoxi alquilo alquilo y alcoxi se encuentran sustituidos opcionalmente con uno o más de amino o cicloalquilo o dicicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de aminoalquilo oxo alcoxi alquilo alquilo o alcoxi en donde alcoxi alquilo alquilo y alcoxi se encuentran sustituidos opcionalmente con uno o más de amino o cciiccllooaallqquuiilloo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de aminoalquilo oxo alcoxi alquilo alquilo o alcoxi en donde alcoxi alquilo alquilo y alcoxi se encuentran sustituidos opcionalmente con uno o más de amino o cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de aminoalquilo oxo alcoxi alquilo alquilo o alcoxi en donde alcoxi alquilo alquilo y alcoxi se encuentran sustituidos opcionalmente con uno o más de amino o cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de aminoalquilo oxo alcoxi alquilo alquilo o alcoxi en donde alcoxi alquilo alquilo y alcoxi se encuentran sustituidos opcionalmente con uno o más de amino o cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de aminoalquilo oxo alcoxi alquilo alquilo o alcoxi en donde alcoxi alquilo alquilo y alcoxi se encuentran sustituidos opcionalmente con uno o más de amino o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno más grupos seleccionados de aminoalquilo oxo alcoxi alquilo alquilo o alcoxi en donde alcoxi alquilo alquilo y alcoxi se encuentran sustituidos opcionalmente con uno o más de amino o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de aminoalquilo oxo alcoxi alquilo alquilo o alcoxi en donde alcoxi alquilo alquilo y alcoxi se encuentran sustituidos opcionalmente con uno o más de amino o alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo cuyo alquilo puede ser sustituido con hidroxilo o o alcoxi alquilo alquilo alquilo alcoxi hidroxicarbonilalquilo alquilo alcoxi alquilo o dialquilo cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo hidroxilo o y R8 es dialquilo alcoxi alquilo alquilo cicloalquilo heterocicloalquilo alquenilo cicloalcoxi o alcoxi en donde alcoxi alquilo alquilo y alcoxi se encuentran sustituidos opcionalmente con dos o tres En una primera modalidad del compuesto que tiene la Fórmula I se encuentra un compuesto que tiene la Fórmula la la y una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo En una segunda modalidad del compuesto que tiene la Fórmula I se encuentra un compuesto que tiene la Fórmula Ib ib y una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo En un primer subconjunto de la segunda modalidad se encuentra un compuesto en donde Y es En una tercera modalidad del compuesto que tiene la Fórmula se encuentra un compuesto que tiene la Fórmula Ic Ic y una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del En una cuarta modalidad del compuesto que tiene la Fórmula I se encuentra un compuesto que tiene la Fórmula Id Id y una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del En un primer subconjunto de la cuarta modalidad se encuentra un compuesto en donde Y es En un primer subconjunto de la primera modalidad se encuentra un compuesto que tiene la Fórmula en donde x es 4 o y una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del En un segundo subconjunto se encuentra un compuesto que tiene la Fórmula If y una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del En un tercer subconjunto se encuentra un compuesto que tiene la Fórmula y una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del En un cuarto subconjunto se encuentra un compuesto que tiene la Fórmula Ih y una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del En un quinto subconjunto se encuentra un compuesto que tiene la Fórmula Ii Ii en donde es cicloalquilo o heterocicloalquilo y x es 1 y una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del En una modalidad preferida es un cicloalquilo que pero no se limita ciclopentilo y En una modalidad preferida R8a es ciclopropilo o En otra modalidad preferida es un heterocicloalquilo que tiene un heteroátomo tal como o que pero no se limita u En un quinto subconjunto de la primera modalidad se encuentra un compuesto en donde A7 se seleccionan del grupo que consiste y En un sexto subconjunto se encuentra un compuesto en donde A7 se seleccionan del grupo que consiste y En un séptimo subconjunto se encuentra un compuesto en donde A7 es o Y es En un octavo subconjunto se encuentra un compuesto en donde es cicloalquilo o heterocicloalquilo ambos opcionalmente sustituidos con cuatro o cinco heteroarilo opcionalmente sustituido con cuatro o cinco o arilo opcionalmente sustituido con cuatro o cinco En un noveno subconjunto se encuentra un compuesto en donde R1 es heteroarilo o arilo opcionalmente sustituido con cuatro o cinco En un décimo subconjunto se encuentra un compuesto en donde es arilo opcionalmente sustituido con uno o dos En un onceavo subconjunto se encuentra un compuesto en donde R1 es opcionalmente sustituido con uno o dos En un doceavo subconjunto se encuentra un compuesto en donde R2 es En un treceavo subconjunto se encuentra un compuesto en donde R6 es Una modalidad aún adicional de los compuestos de la Fórmula Ig y son compuestos en donde uno de y R7 es diferente a La invención se refiere también a aquellos compuestos en donde todas las definiciones específicas para Al a a n y y todos los grupos sustituyentes en los diversos aspectos de las invenciones definidas anteriormente se presentan en cualquier combinación dentro de la definición del compuesto de la Fórmula Ejemplos no limitantes de los compuestos de la presente invención Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido de Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido fluorobenzoico Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido metil Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido y Ácido Los términos utilizados en la presente tienen su significado ordinario y el significado de tales términos es independiente en cada presentación de los Independientemente de y excepto cuando se defina de otra las siguientes definiciones se aplican a través de la especificación y Pueden utilizase de manera intercambiable los nombres los nombres comunes y las estructuras químicas para describir la misma Si se refiere un compuesto químico utilizando tanto una estructura química como un nombre y existe ambigüedad entre la estructura y el la estructura Estas definiciones se aplican independientemente de que el término se utilice por sí mismo o en combinación con otros a menos que se indique de otra Por la definición de aplica a así como a las porciones de Como se utilizan en la presente y a través de toda esta debe entenderse que los siguientes términos tienen los siguientes a menos que se indique de otra manera El término como se utiliza en la se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que tiene uno de sus átomos de hidrógeno remplazado con un enlace que tiene el número de átomos de carbono En diferentes un grupo alquilo por de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 3 átomos de carbono Ejemplos no limitantes de grupos alquilo incluyen isohexilo y En una el grupo alquilo es En otra el grupo alquilo es A menos que se especifique de otra incluye grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena tanto ramificada como incluyendo todos los que tienen el número de átomos de carbono por incluye todos los isómeros hexil alquilo y pentil alquilo así como y e etilo y se refiere a grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena tanto ramificada como incluyendo todos los que tienen el número de carbonos y que tienen dos uniones de cadena de extremo por el término por y lo representa un grupo alquilo lineal o ramificado del número de átomos de carbono indicado unido a través de un puente de por ejemplo incluye y lo A menos que se anoten específicamente como solamente o solamente los grupos alquilo se encuentran no sustituidos o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes en cada átomo de con alquilo cicloalquilo cicloalquilo heterocicloalquilo alquenilo alquinilo alquilo alquilo y El término significa una cadena de carbón recta o ramificada que tiene el número de átomos de carbono especificado con al menos un enlace doble de Ejemplos de alquenilo pero no se limitan a y lo El término significa una cadena de carbono recta o ramificada que tiene el número de átomos de carbono especificado con al menos un enlace triple de Ejemplos de alquinilo pero no se limitan y lo A menos que se indique de otra el término variaciones del mismo tales como o como se utiliza en la se refiere a un sistema de anillo monocíclico C8 saturado o insaturado o de anillo bicíclico C7 a Ci2 saturado o Cada anillo en se encuentra ya sea unido a través de un o fusionado al otro y cada anillo se encuentra saturado o El carbociclo puede estar unido al resto de la molécula en cualquier átomo de carbono que resulte en un compuesto Los carbocíclicos saturados forman un subconjunto de carbociclos en el cual el sistema de anillos completo o poli se encuentra Los anillos carbocíclicos monocíclicos saturados también se refieren como anillos Los carbociclos bicíclicos fusionados son un subconjunto adicional de los carbociclos en los cuales un sistema de anillo bicíclico C7 a en el cual cada anillo se encuentra saturado o insaturado y dos átomos de carbono adyacentes en el caso de ser un átomo de son compartidos por cada uno de los anillos en el sistema de Un carbociclo bicíclico saturado es uno en el cual ambos anillos se encuentran Un carbociclo bicíclico insaturado es uno en el cual un anillo se encuentra insaturado y el otro insaturado o A menos que se anote de otra el carbociclo se encuentra no sustituido o sustituido con alquilo alquenilo alquinilo NH2 u Un subconjunto de los carbociclos insaturados bicíclicos fusionados son aquellos carbociclos bicíclicos en los cuales un anillo es un anillo de benceno y el otro anillo se encuentra saturado o con una unión a través de cualquier átomo de carbono que da como resultado un compuesto Ejemplos representativos de este subconjunto incluyen los Los carbociclos aromáticos forman otro subconjunto de los El término se refiere a sistemas de anillos mono y poli carbocíclicos aromáticos en los cuales los anillos carbocíclicos individuales en los sistemas de poli anillos se fusionan o se unen entre sí a través de un enlace Los grupos arilo adecuados incluyen y El término significa un anillo cíclico de un alcano que tiene los átomos de carbono de anillo totales por El término variaciones del mismo tales como o se refiere ampliamente a un sistema de anillo monocíclico saturado o insaturado estable de 4 a 8 o de anillo bicíclico estable de 7 a 12 en donde cada anillo en se encuentra ya sea unido a través de un o fusionado al otro y cada anillo se encuentra saturado o y el sistema de anillo monocíclico o de anillo bicíclico contiene uno o más heteroátomos de 1 a 6 o de 1 a 4 seleccionados de 0 y S y un balance de átomos de carbono anillo monocíclico contiene típicamente al menos un átomo de carbono y los sistemas de anillos contienen típicamente al menos dos átomos de y en donde cualquiera o más de los heteroátomos de nitrógeno y azufre se encuentra opcionalmente y cualquiera o más de los heteroátomos de nitrógeno se encuentra opcionalmente A menos que se especifique de otra el anillo heterocíclico puede estar unido en cualquier heteroátomo o átomo de siempre que la unión dé como resultado la creación de una estructura A menos que se especifique de otra cuando el anillo heterocíclico tiene se entiende que los sustituyentes pueden estar unidos a cualquier átomo en el ya sea un heteroátomo o un átomo de siempre que resulte en una estructura química Los heterocíclicos saturados forman un subconjunto de los el término se refiere generalmente a un heterociclo como se definió anteriormente en el cual el sistema de anillos completo sea mono o poli se encuentra El término heterocíclico se refiere a un sistema de anillo monocíclico saturado de 4 a 8 miembros o de anillo bicíclico estable de 7 a 12 miembros que consiste de átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados de 0 y Ejemplos representativos incluyen tetrahidrofurilo y Los heteroaromáticos forman otro subconjunto de los el término se refiere generalmente a un heterociclo como se definió anteriormente en el cual el sistema de anillos completo sea mono o poli es un sistema de anillos El término se refiere a un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros o a un anillo aromático bicíclico de 7 a 12 y que consiste de átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados de 0 y En el caso de anillos heteroarilo sustituidos que contienen al menos un átomo de nitrógeno tales sustituciones pueden ser aquellas que dan como resultado la formación de Ejemplos representativos de anillos heteroaromáticos monocíclicos incluyen tienilo y Ejemplos de anillos heteroaromáticos bicíclicos incluyen y benzotiofenilo Otro subconjunto de heterociclos es el de los heterociclos insaturados en los cuales uno o ambos anillos son insaturados que el sistema de anillos completo no sea Ejemplos representativos de heterociclos insaturados incluyen dioxinilo y En ciertos contextos en la se refiere alternativamente como fenilo que tiene como sustituyente metilenodioxi unido a dos átomos de carbono También se incluyen grupos tales como cromona y A menos que se anoten específicamente de otra manera como solamente no sustituidos o solamente los grupos arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos referidos como A menos que los sustituyentes se proporcionen los sustituyentes para arilo y como un sustituyente aislado o como parte de un sustituyente tal como en ariloxi y heteroarilo un sustituyente aislado o como parte de un sustituyente tal como en heteroariloxi y sustituidos u opcionalmente son uno a tres grupos seleccionados independientemente de halógeno alquilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco opcionalmente sustituido con de uno a cinco cicloalquilo cicloalquilo heterocicloalquilo alquenilo alquinilo alquileno halo ciano y ciano El término se refiere a bromo y yodo alternativamente como fluoro cloro bromo y yodo El término significa alquilo que tiene el número de átomos de carbono especificado en los cuales de uno a todos los átomos de hidrógeno se han remplazado por un átomo de Los términos y se refieren a un aril heteroarilo enlazado al resto de la molécula a través de un alquileno Ci a El término como se emplea en expresiones tales como significa un enlace covalente o cuando se emplea en expresiones tales como significa De manera cuando un entero que define la presencia de cierto número de átomos en un grupo es igual a esto significa que los átomos adyacentes al mismo se encuentran conectados directamente por medio de un por en la estructura en donde s es un entero igual a 1 o la estructura es cuando s es o significa que el átomo indicado está por significa A menos que se declare expresamente lo un anillo es un anillo parcial o totalmente Por un C6 monocíclico se refiere a ciclohexadieno o A menos que se declare expresamente lo todos los rangos citados en la presente son Por un heterociclo descrito como conteniendo de a 4 significa que el heterociclo puede contener 3 o 4 Cuando se presenta cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente o en cualquier fórmula que representa y describe los compuestos de la su definición en cada presentación es independiente de su definición en cualquier otra las combinaciones de sustituyentes variables son permisibles solamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos Para definiciones variables que contienen términos que tienen términos en donde r es el entero Ri es una variable definida y Rj es una variable el valor de Ri puede diferir en cada caso en el cual se presenta y el valor de Rj puede diferir en cada caso en el cual se Por si Ri y Rj se seleccionan independientemente del grupo que consiste de propilo y entonces puede ser El término alquilo como se utilizó anteriormente en la presente significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de por y Se prefiere alquilo El término alquilo significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de por y El término alquilo como se utiliza en la presente significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de que es y El término alcoxi significa un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de siendo el residuo alquilo ramificado o no El término alcoxicarbonilo significa un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono en el residuo teniendo el residuo alcoxi el mismo significado previamente El término alquilo aminocarbonilo significa un grupo cuyo grupo amino se encuentra mono sustituido o di sustituido independientemente con un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y que tiene el mismo significado previamente El grupo alquilo preferido es alquilo El término cicloalquilo significa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de tal como ciclohexilo y Se prefieren de 5 a 6 átomos de El término heterocicloalquilo significa un grupo heterocicloalquilo que tiene de 3 a 5 átomos de incluyendo de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O que pueden estar unidos a través de un nitrógeno si es o un átomo de El número de heteroátomos preferido es de uno o De mayor preferencia el número es Los heteroátomos preferidos son N u De mayor preferencia son morfolinilo y pirrolid un grupo cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo y alcoxi El término heteroarilo significa un grupo aromático que tiene de 2 a 9 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0 y como tiofenilo o isoxazolilo o El número de heteroátomos preferido es de uno o Los grupos heteroarilo preferidos son piridilo y El grupo heteroarilo puede estar unido a través de un átomo de carbono o un si es El término arilo significa un grupo hidrocarburo aromático que tiene de a 14 átomos de tal como De mayor preferencia son los grupos arilo El grupo hidrocarburo aromático más preferido es Como se utiliza en la el término debe tener el mismo significado que el término en donde X es cualquier átomo y a y b son cualquier Por debe tener el mismo significado que cuando se refiere genéricamente un grupo debe tener el mismo significado y ser intercambiable con en donde es cualquier átomo y o son cualquier Por ejemplo debe tener el mismo significado y ser intercambiable con En las definiciones anteriores con grupos el punto de unión se encuentra en el último Por el término alcoxicarbonilo se O y el término alquilo carboniloxi se El término significa que uno o más hidrógenos en se con una selección del grupo siempre que la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes no se exceda y que la sustitución dé como resultado un compuesto Las combinaciones de sustituyentes variables son permisibles solamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos Un o se define como un compuesto o estructura suficientemente robusta para sobrevivir el aislamiento a un grado de pureza útil de una mezcla de y la formulación en un agente terapéutico Por el término o cuando se refiere a un sustituyente variable significa que uno o más hidrógenos en el se con una selección del grupo siempre que la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes no se exceda y que la sustitución como resultado un compuesto El término significa que puede realizarse o no una sustitución con los radicales o residuos en el grupo en la definición de un se indica que los grupos de dicho sustituyente se encuentran opcionalmente esto incluye también el residuo alquilo de un grupo El uso de los términos y lo similar pretende aplicarse igualmente a la éster y profármaco de isómeros de racematos o profármacos de los compuestos de la El término como se utiliza en la presente se refiere a una cantidad del compuesto de la Fórmula un agente terapéutico o una composición del efectiva para producir el efecto inhibitorio o preventivo deseado cuando se administra a un sujeto que sufre de una enfermedad o trastorno mediado por En las terapias de combinación de la presente una cantidad efectiva puede referirse a cada agente individual o a la combinación en en donde las cantidades de todos los agentes administrados son conjuntamente pero en donde el agente componente de la combinación puede no estar presente de manera individual en una cantidad Un es un mamífero humano o no En una un sujeto es un En otra un sujeto es un Debe notarse que se asume que cualquier carbono así como heteroáto o con valencias no satisfechas en el los los ejemplos y las tablas en la presente tiene el número de átomos de hidrógeno suficientes para satisfacer las Los compuestos de esta invención incluyen los hidratos o solvatos de los Isómeros Ópticos Diastereómeros Isómeros Geométricos Tautómeros Los compuestos de la Fórmula I pueden contener centros asimétricos o quirales en existen en diferentes formas Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la Fórmula así como sus incluyendo las mezclas formen parte de la presente la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y Por si un compuesto de la Fórmula incorpora un enlace doble o un anillo las formas tanto cis como así como sus se encuentran abarcadas dentro del alcance de la Los compuestos descritos en la presente pueden contener un centro asimétrico y pueden existir por tanto como Cuando los compuestos de acuerdo con la invención poseen dos o más centros pueden existir adicionalmente como La presente invención incluye todos tales estereoisómeros posibles como enantiómeros disueltos sustancialmente sus mezclas así como mezclas de La Fórmula I anterior se muestra sin una estereoquímica definitiva en ciertas La presente invención incluye todos los estereoisómeros de la Fórmula I y sus sales farmacéuticamente Los pares diastereoisoméricos de enantiómeros pueden por mediante la cristalización fraccional a partir de un solvente y el par de enantiómeros así obtenido puede separarse en estereoisómeros individuales mediante medios por ejemplo mediante el uso de un ácido o base ópticamente activo como agente de disolución o en una columna quiral de cualquier enantiómero o diastereómero de un compuesto de la Fórmula general I puede obtenerse mediante síntesis utilizando materiales de inicio o reactivos ópticamente puros de configuración Cuando los compuestos descritos en la presente contienen enlaces dobles a menos que se especifique de otra tales enlaces dobles pretenden incluir isómeros geométricos tanto E como Algunos compuestos descritos en la presente pueden existir con diferentes puntos de unión de Tales compuestos se refieren como Por los compuestos que incluyen grupos pueden experimentar tautomerismo para formar grupos Las formas tanto ceto como individualmente así como sus se encuentran incluidas dentro del alcance de la presente Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales en base a sus diferencias físico químicas mediante métodos muy conocidos por los expertos en la tal por mediante cromatografía cristalización Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado un auxiliar quiral tal como alcohol quiral o cloruro de ácido de separando los diastereómeros y convirtiendo los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros algunos de los compuestos de la Fórmula pueden ser atropisómeros biarilos y se consideran parte de esta Los enantiómeros también pueden separarse mediante el uso de una columna quiral de También es posible que los compuestos de la Fórmula I puedan existir en diferentes formas tautoméricas y todas tales formas se encuentran abarcadas dentro del alcance de la por todas las formas e de los compuestos se encuentran incluidas en la Todos los estereoisómeros isómeros isómeros ópticos y lo de los presentes compuestos los de las ésteres y profármacos de los compuestos así como los de las solvatos y ésteres de los tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios incluyendo las formas enantioméricas pueden existir incluso en ausencia de carbonos las formas atropisómeros y formas se contemplan dentro del alcance de esta invención así como los isómeros Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la pueden por sustancialmente libres de otros o pueden estar por como racematos o con todos los otros u otros Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por las recomendaciones IUPAC Sales El término farmacéuticamente se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente Cuando el compuesto de la presente invención es su sal correspondiente puede prepararse convenientemente a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente incluyendo bases inorgánicas y bases Las sales derivadas de tales bases inorgánicas incluyen sales de cobre y de manganeso y de zinc y Son preferidas las sales de potasio y Las sales preparadas a partir de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas y terciarias derivadas de fuentes tanto de origen natural como Las bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables a partir de las cuales pueden formarse las sales por resinas de purxnas trometamina y lo Cuando el compuesto de la presente invención es su sal correspondiente puede prepararse convenientemente a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos no tóxicos farmacéuticamente Tales ácidos por ácido y lo Se prefieren los ácidos y Los compuestos de la Fórmula I pueden formar sales que también se encuentran dentro del alcance de esta Se entiende que la referencia a un compuesto de la Fórmula I en la presente incluye la referencia a sus a menos que se indique de otra El término sal farmacéuticamente aceptable representa aquellas sales dentro del alcance del juicio son adecuadas para su uso en contacto para los tejidos de humanos y animales inferiores sin respuesta alérgica y lo similar y son proporcionales con una proporción razonable de Las sales farmacéuticamente aceptables son muy conocidas en la Pueden obtenerse durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de la o por separado haciendo reaccionar la función de base libre con un ácido mineral adecuado tal como ácido ácido o ácido o con un ácido orgánico tal como por ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido metanosulfónico y lo La función de ácido puede hacerse reaccionar con una base orgánica o como hidróxido de hidróxido de hidróxido de carbonato de hidróxido de amonio o de Solvatos La presente invención incluye dentro de su alcance solvatos de los compuestos de la Fórmula Como se utiliza en la el término se refiere a un complejo de estequiometria variable formado por un soluto un compuesto de la Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un solvente que no interfiere con la actividad biológica del Ejemplos de solventes incluyen pero no se limitan etanol y ácido Cuando el solvente es el solvato se conoce como el hidrato pero no se limita di y Los compuestos de la invención pueden formar hidratos o Es conocido por los expertos en la que los compuestos cargados forman especies hidratadas cuando se liofilizan con o forman especies solvatadas cuando se concentran en una solución con un solvente orgánico Uno o más de los compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como etanol y lo y se pretende que la invención abarque las formas tanto solvatadas como no también puede significar una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de Esta asociación física implica grados variables de enlace iónico y incluyendo enlace de En ciertos casos el solvato tendrá la capacidad de por cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en el entramado cristalino del sólido abarca solvatos tanto en fase de solución como Ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen metanolatos y lo es un solvato en donde la molécula de solvente es Profármacos La presente invención incluye dentro de su alcance el uso de profármacos de los compuestos de esta En tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de esta invención que pueden convertirse fácilmente un vivo en el compuesto Por en los métodos de tratamiento de la presente el término abarcará el tratamiento de las diversas condiciones descritas con un compuesto de la fórmula I o con un compuesto que puede no ser un compuesto de la fórmula pero que se convierte en un compuesto de la fórmula in vivo después de su administración al Se describen procedimientos convencionales para la selección y la preparación de derivados de profármaco por en of de El término significa un compuesto un precursor de que se transforma in vivo para producir un compuesto de la Fórmula I o una hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del La transformación puede presentarse mediante varios mecanismos mediante procesos metabólicos o tales por a través de hidrólisis en Se proporciona un tratado de profármacos y el uso de profármacos por Higuchi y as Novel Delivery como nuevos sistemas de 14 de la Symposium y en Bioreversible Carriers in Drug Design reversibles en el diseño de Edward American Pharmaceutical Association and Pergamon Isótopos En los compuestos de la Fórmula genérica los átomos pueden exhibir sus abundancias isotópicas o uno o más de los átomos pueden enriquecerse artificialmente en un isótopo particular que tiene el mismo número pero una masa atómica o número de masa diferente a la masa atómica o al número de masa encontrado predominantemente en la La presente invención pretende incluir todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de la Fórmula genérica Por diferentes formas isotópicas de hidrógeno incluyen protio y deuterio El protio es el isótopo de hidrógeno predominante encontrado en la El enriquecimiento por deuterio puede proporcionar ciertas ventajas tales como el incremento de la vida media in vivo o la reducción de los requerimientos de o puede proporcionar un compuesto útil como un estándar para la caracterización de muestras Considerando la presente los compuestos isotópicamente enriquecidos dentro de la Fórmula genérica I pueden prepararse sin experimentación indebida mediante téenicas convencionales muy conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Esquemas y Ejemplos en la presente utilizando reactivos intermediarios isotópicamente enriquecidos Utilidades Los compuestos de la presente invención alteran la interacción de proteínas con el receptor huérfano gammaT relacionado con el receptor de ácido retinoico y antagonizan por tanto la actividad transcripcional mediada por y como tales son útiles en el tratamiento de enfermedades y condiciones en las cuales es deseable la inhibición de tales como las enfermedades y trastornos autoinmunes e Por otra modalidad de la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad o condición mediada por RORgammaT en un que comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto que tiene la Fórmula Ig o o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del que es efectiva para tratar la enfermedad o condición mediada por RORgammaT en el Los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse en Un aspecto adicional de la invención reside en el uso de los compuestos de acuerdo con la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de enfermedades mediadas por RORgammaT o condiciones mediadas por Otro aspecto de la invención reside en el uso de los compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos que tienen la Fórmula general I para el tratamiento de enfermedades en particular aquellas enfermedades en las cuales las células Thl7 y las células no que expresan las citocinas Thl7 de marcador juegan un papel Estas pero no se limitan el tratamiento de artritis enfermedad inflamatoria enfermedad de espondilitis anquilosante y esclerosis En otro los compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos que tienen la Fórmula general pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades inflamatorias en las cuales las células Thl7 las células no que expresan células Thl7 de marcador juegan un papel tales pero sin limitarse enfermedades osteoartritis y los compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos que tienen la fórmula general I pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades infecciosas en las cuales las células Thl7 las células no Thl7 que expresan citocinas Thl7 de marcador juegan un papel tales pero sin limitarse a leishmaniosis Los compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos que tienen la Fórmula general I también pueden utilizarse para el tratamiento de otras enfermedades en las cuales las células Thl7 las células no Thl7 que expresan citocinas Thl7 de marcador juegan un papel tales pero sin limitarse enfermedad de Kawasaki y tiroiditis de En un aspecto la enfermedad o condición es una enfermedad autoinmune o una enfermedad La enfermedad o condición pero no se limita esclerosis enfermedad inflamatoria enfermedad de espondilitis artritis enfermedad de tiroiditis de o leishmaniosis En otro los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse en terapias para tratar o prevenir la esclerosis enfermedad inflamatoria enfermedad de artritis enfermedad de tiroiditis de y leishmaniosis En otro los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse para tratar o prevenir la Aún en otro los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse para tratar la enfermedad inflamatoria Este aspecto de la presente invención incluye además el uso de un compuesto de la Fórmula Ig o o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por Vía de Los compuestos de esta invención pueden administrarse para el tratamiento o la prevención de enfermedades y padecimientos de acuerdo con la invención por cualquier medio que efectúe el contacto del compuesto de ingrediente activo con el sitio de acción en el cuerpo de un animal de sangre Por la administración puede ser incluyendo por y El término como se utiliza en la presente se refiere a modos de administración que incluyen inyección o infusión e Para el propósito de esta un animal de sangre caliente es un miembro del reino animal que posee un mecanismo homeostático e incluye mamíferos y Los compuestos pueden administrarse mediante cualquier medio convencional disponible para uso en conjunción con ya sea como agentes terapéuticos individuales o en una combinación de agentes Éstos pueden administrarse pero se administran generalmente con un vehículo farmacéutico seleccionado en base a la vía de administración seleccionada y a la práctica farmacéutica La dosis administrada dependerá de la la salud y el peso del del grado de del tipo de tratamiento si de la frecuencia del tratamiento y de la naturaleza del efecto una dosis diaria del compuesto de ingrediente activo será de aproximadamente a 2000 miligramos por de 10 a 500 miligramos al día en una o más es efectivo para obtener los resultados Estas dosis son las cantidades efectivas para el tratamiento y la prevención de las enfermedades y padecimientos descritos enfermedades y trastornos autoinmunes e Las composiciones incluyen aquellas adecuadas para administración o y lo todas en formas de dosis unitaria para su Para administración el ingrediente activo puede presentarse como unidades tales como suspensiones y lo Para administración la composición farmacéutica de la invención puede presentarse en envases de dosis unitaria o de dosis líquidos para inyección en cantidades por en viales sellados y y también puede almacenarse en condición seca congelada que requiere solamente la adición de un vehículo líquido antes de su Mezclado con tales auxiliares farmacéuticamente como se describe en la referencia et The Science and Practice of Pharmacy La ciencia y práctica Lippincott Williams ver especialmente Parte Pharmaceutical Manufacturing el agente activo puede comprimirse en unidades de dosis tales como o procesarse en cápsulas o Por medio de líquidos farmacéuticamente aceptables el agente activo puede aplicarse como una composición como una preparación para en forma de una o como un un espray Para producir unidades de dosis se contempla el uso de aditivos convencionales tales como aglutinantes poliméricos y lo En general puede utilizarse cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función de los compuestos Los vehículos adecuados con los cuales puede administrarse el agente activo de la invención como composiciones sólidas incluyen derivados de celulosa y lo o mezclas de los mismos utilizados en cantidades Para administración pueden utilizarse suspensiones soluciones salinas isotónicas y soluciones inyectables que contienen agentes de dispersión agentes humectantes farmacéuticamente tales como propilen glicol o butilen Composiciones Farmacéuticas Otro aspecto de la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente El término y pueden utilizarse de manera El término como en composición pretende abarcar un producto que comprende y farmacéuticamente que conforman el así como cualquier producto directa o de la complejación o agregación de cualquiera de dos o más de los o de la disociación de uno o más de los o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los Por las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición producida mezclando un compuesto de la Fórmula y excipientes farmacéuticamente Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto representado por la Fórmula I sales farmacéuticamente aceptables del como ingrediente un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos o Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración tópica y parenteral e aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá del huésped y de la naturaleza y la severidad de las condiciones para las cuales se administra el ingrediente Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos muy conocidos en la téenica f El ingrediente activo puede administrarse oralmente en formas de dosis tales como gránulos y o en formas de dosis tales como dispersiones y El ingrediente activo también puede administrarse en formas de dosis líquidas tales como suspensiones o Otras formas de dosis que pueden utilizarse para administrar el ingrediente activo como un parches transdérmicos o polvos para administración como una solución oftálmica o formación en gotas para para administración como un espray en aerosol o composición en polvo para inhalación o administración o como una espray o supositorio para administración rectal o Las cápsulas de gelatina contienen el ingrediente activo y vehículos en tales como derivados de estearato de ácido y lo Pueden utilizarse diluyentes similares para producir tabletas Tanto las tabletas como las cápsulas pueden fabricarse como productos de liberación sostenida para proporcionar la liberación continua del medicamento durante un período de Las tabletas comprimidas pueden recubrirse con azúcar o recubrirse con películas para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger la tableta de la o recubrirse entéricamente para su desintegración selectiva en el tracto Las formas de dosis líquida para administración oral pueden contener color y sabor para incrementar la aceptación del En el un aceite dextrosa acuosa y soluciones de azúcar relacionadas y glicoles tales como propilen glicol o polietilen glicoles son vehículos adecuados para soluciones Las soluciones para administración parenteral contienen preferentemente una sal soluble en agua del ingrediente agentes estabilizadores adecuados si es sustancias Los agentes antioxidantes tales como bisulfito de sulfito de o ácido ya sea solos o son agentes de estabilización También se utilizan ácido cítrico y sus sales y EDTA de las soluciones parenterales pueden contener tales como cloruro de metil o propil y Los vehículos farmacéuticos adecuados se describen en Pharmaceutical un texto de referencia estándar en este Para administración mediante los compuestos de la presente invención pueden suministrarse convenientemente en forma de una presentación en espray de aerosol de envases presurizados o Los compuestos también pueden suministrarse como polvos que pueden formularse y la composición en polvo puede inhalarse con la ayuda de un dispositivo inhalador de insuflación de El sistema de suministro preferido para inhalación es un aerosol para inhalación de dosis medida que puede formularse como una suspensión o solución de un compuesto de la Fórmula I en propulsores tales como fluorocarburos o Para administración una preparación oftálmica puede formularse con una solución o suspensión de porcentaje en peso apropiada de los compuestos de la Fórmula I en un vehículo oftálmico de tal manera que el compuesto se mantiene en contacto con la superficie ocular durante un período de tiempo suficiente para permitir que el compuesto penetre las regiones córnea e interna del Las formas de dosis útiles para la administración de los compuestos de esta invención pero no se limitan cápsulas de gelatina duras y inyectables parenterales y suspensiones Un gran número de cápsulas unitarias se preparan rellenando cápsulas estándar de dos piezas de gelatina dura cada una con 100 miligramos del ingrediente activo en 150 miligramos de 50 miligramos de celulosa y 6 miligramos de estearato de Se prepara una mezcla del ingrediente activo en un aceite digestivo tal como aceite de aceite de semilla de algodón o aceite de oliva y se inyecta por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina para formar cápsulas de gelatina blandas conteniendo 100 miligramos del ingrediente Las cápsulas se lavan y se Un gran número de tabletas se preparan mediante procedimientos convencionales de manera que la unidad de dosis es de 100 miligramos del ingrediente miligramos de dióxido de silicona 5 miligramos de estearato de 275 miligramos de celulosa 11 miligramos de almidón y miligramos de Pueden aplicarse recubrimientos apropiados para incrementar la palatabilidad o la absorción Una composición parenteral adecuada para administración por inyección se prepara agitando por peso del ingrediente activo en por volumen de propilen La solución se hace al volumen con agua para inyección y se Una suspensión acuosa se prepara para administración oral de manera que cada 5 mililitros contengan 100 miligramos del ingrediente activo finamente 100 miligramos de carboximetil celulosa de 5 miligramos de benzoato de gramos de solución de y mililitros de Generalmente pueden utilizarse las mismas formas de dosis cuando los compuestos de esta invención se administran de manera gradual o en conjunción con otro agente Cuando se administran fármacos en combinación la forma de dosis y la vía de administración deben seleccionarse dependiendo de la compatibilidad de los fármacos Por tanto se entiende que el término incluye la administración de dos agentes de manera concomitante o o alternativamente como una combinación de dosis fija de los dos componentes La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen la Fórmula general I en mezcla con auxiliares farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes Los auxiliares deben ser en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición y no nocivos a sus La invención incluye además una composición como se describió anteriormente en la en combinación con material de empaquetado adecuado para dicha incluyendo dicho material de empaquetado instrucciones para el uso de la composición para el uso descrito anteriormente en la La dosis exacta y el régimen de administración del ingrediente o una composición farmacéutica del pueden variar con el compuesto la vía de administración y la edad y la condición del sujeto individual al cual va a administrarse el En la administración parenteral requiere dosis más bajas que otros métodos de administración que dependen más de la Sin una dosis para humanos contiene preferentemente de a 100 mg por kg de peso La dosis deseada puede presentarse como una dosis o como múltiples administradas en intervalos apropiados a lo largo del La dosis así como el régimen de administración pueden diferir entre un receptor femenino y uno Terapia de combinación Los compuestos de la presente y sus sales y y sus derivados fisiológicamente pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades y condiciones asociadas con la actividad inapropiada de la trayectoria de Las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden por tanto la administración de al menos un compuesto de la fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del o un derivado fisiológicamente funcional del y el uso de al menos un agente farmacéuticamente activo de la fórmula y farmacéuticamente administrarse juntos o separados cuando se administran por esto puede ocurrir simultánea o secuencialmente en cualquier Las cantidades de la fórmula y farmacéuticamente y los tiempos relativos de administración se seleccionarán a fin de lograr el efecto terapéutico combinado Para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y artritis enfermedad inflamatoria espondilitis dermatitis asma y rinitis el compuesto de la fórmula puede combinarse con uno o más agentes activos diferentes tales inhibidores de inhibidores no inhibidores otros agentes para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes incluyendo auranofina u oro parenteral u inhibidores de y Ig o miméticos de los inhibidores de biosíntesis de inhibidor de o antagonista de proteína activadora de antagonista del receptor inhibidor de antagonistas del receptor de agonista del adrenoceptor al y agentes agonistas de mimético del factor de crecimiento tipo I tipo insulina inhibidores de cinasa tales como los inhibidores de las cinasas Janus 1 JAK 2 JAK 3 p38 MAPK e biologías dirigidas a la célula B tales como moduladores de estimulación selectiva tales como inhibidores de tales como el inhibidor anakinra el inhibidor tocilizumab y el inhibidor ustekinu ab También podría combinarse con anticuerpos IL17 para obtener respuestas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y Será claro para la persona experta en la téenica cuando sea utilizarse en forma de por como sales de metal álcali o de amina o como sales de adición de o o como por ésteres de alquilo o como por ejemplo para optimizar la actividad la estabilidad las características tales como la del ingrediente También será claro cuando sea los ingredientes terapéuticos pueden utilizarse en forma ópticamente Las combinaciones referidas anteriormente pueden presentarse convenientemente para su uso en forma de una composición farmacéutica y por tanto las composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se definió anteriormente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable representan un aspecto adicional de la Estas combinaciones son de particular interés en enfermedades respiratorias y se adaptan convenientemente para suministro inhalado o Los compuestos individuales de tales combinaciones pueden administrarse de manera ya sea secuencial o simultánea en composiciones farmacéuticas separadas o los compuestos individuales se administrarán simultáneamente en una composición farmacéutica Las dosis apropiadas de agentes terapéuticos conocidos se apreciarán fácilmente por los expertos en la Por las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que comprenden también al menos un agente terapéuticamente activo además del compuesto de la Fórmula o La invención incluye además un compuesto de la Fórmula I en combinación con uno o más fármacos MÉTODOS DE SÍNTESIS En los siguientes esquemas y ejemplos se ilustran los métodos para preparar los compuestos de esta Otros protocolos sintéticos serán fácilmente aparentes para los expertos en la téenica considerando la presente Los ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la Fórmula I y como tales no deben considerarse como limitantes de la invención expuesta en las reivindicaciones anexas a la A menos que se indique de otra todas las variables son como se definieron Todos los productos finales de la fórmula I se analizaron mediante NMR Los intermediarios se analizaron mediante NMR TLC La mayoría de los compuestos se purificaron mediante HPLC en fase MPLC sobre gel de recristalización swish en un solvente seguida por filtración del El curso de las reacciones se siguió mediante cromatografía de capa delgada LCMS NMR y los tiempos de reacción se proporcionan solamente para Las abreviaturas utilizadas en la presente son como Etil Éter de Etil Dicloro Ácido hexafluorofosfato de Tetrakis Bromuro de Anhídrido Litio 2 Ciclopentil metil El Esquema 1 ilustra un método general hacia la preparación de los compuestos de la Fórmula Comenzando a partir de haluro la ya sea con ácidos carboxílicos o el cloruro de ácido correspondiente en presencia de una base condujo a la formación del compuesto El subsecuente acoplamiento Suzuki con éster o ácido pinacol borónico seguido por la hidrólisis del éster proporcionó el compuesto En ciertos la hidrólisis del éster se presentó bajo la condición de acoplamiento Suzuki y condujo a la formación del producto final dentro de un ESQUEMA 1 Alternativamente el compuesto final también podría prepararse cambiando el orden de la secuencia de reacción entre la acilación y el acoplamiento Suzuki Esquema El acoplamiento Suzuki haciendo reaccionar primeramente el haluro A con éster o ácido pinacol borónico proporcionó el intermediario La subsecuente acilación en presencia de una base seguido por conformó el producto En algunos casos en donde la amida fue inestable bajo condiciones de el residuo éster podría hidrolizarse primero seguido por la reacción con ácido o cloruro de ácido para proporcionar el producto ESQUEMA 2 El Esquema 3 ilustra un método general para la preparación de los compuestos de la Fórmula I que contienen un residuo amida en la posición Comenzando a partir de haluro la acilación seguida por hidrólisis del éster proporcionó el intermediario El subsecuente acoplamiento Suzuki proporcionó el ácido El acoplamiento estándar de amida seguido por hidrólisis condujo a la formación del producto ESQUEMA 3 A4 I LiOH o HOOC L y acoplamiento Suzuki amida hidrólisis de base El Esquema 4 ilustra un método general para compuestos que contienen sustituyentes arilo o heteroarilo en la posición Comenzando a partir de haluro la acilación seguida por El compuesto de Suzuki conformó el intermediario común El subsecuente acoplamiento Suzuki y la hidrólisis del éster proporcionaron el producto el Compuesto B podría convertirse en éster o ácido pinacol borónico seguido por el subsecuente acoplamiento Suzuki con el arilo o haluro de heteroarilo apropiado y la hidrólisis suministró el producto ESQUEMA 4 B COjstquíto de arito o heteroarilo borónico acoplamiento hidrólisis de A5 A4 base Ar A aril haluro hidrólisis de éster El Esquema 5 ilustra un método general para la preparación de compuestos que contienen un residuo amina o lactamo en la posición Comenzando a partir del intermediario común A Esquema 4 para su La reacción con aminas o lactamos primarios o secundarios seguida por la hidrólisis del éster conformó el producto ESQUEMA5 o anidación tase hidrólisis de éster Z A 1 El Esquema 6 ilustra un método general para la preparación de compuestos que contienen un residuo alcohol o cetona en la posición Comenzando con haluro la acilación seguida por la reducción del residuo éster con el agente de reducción como proporcionó el Compuesto El acoplamiento Suzuki con éster o ácido borónico proporcionó el Compuesto La oxidación del alcohol seguida por la reacción con Reactivo Grignard y la subsecuente del proporcionaron el compuesto final la oxidación del producto a partir de la adición del seguida por la hidrólisis del proporcionaron el derivado de cetona I ESQUEMA 6 i I El Esquema 7 ilustra un método general para la preparación de compuestos que contienen sulfonamidas o carbamato de aminas primarias o secundarias en la posición Comenzando a partir del Compuesto la acilación seguida por reducción de con el agente de reducción como proporcionó el Compuesto El subsecuente acoplamiento Suzuki proporcionó el intermediario común Las reacciones estándar de formación de o carbamato seguidas por la hidrólisis del éster proporcionaron los compuestos finales el Compuesto C podría alquilarse primeramente con haluro en presencia de una base para proporcionar un nuevo intermediario que contiene una amina La formación estándar subsecuente de sulfonamidas y carbamatos y la hidrólisis conforman los compuestos ESQUEMA 7 COOH Ácido clorhídrico o ctoroformato o Sulfonil base hidrólisis de F etc NaH Ra alquil Rb ROCO etc Acido clorhídrico o ctoroformato o Sulfonil base El Esquema 8 ilustra una estrategia general para la preparación de compuestos que contienen sustituyentes heteroarilo en la posición pero a los que no puede accederse a través de Acoplamiento Suzuki como se muestra en el Esquema Comenzando a partir de ácido carboxílico A esquema 4 para su el acoplamiento de amida proporcionó el intermediario La cielación subsecuente mediante la reacción con en presencia de seguida por la hidrólisis del condujeron a la formación del producto final que contiene un sustituyente oxazol en la posición También se utilizó la misma estrategia para la síntesis de un número de otros análogos que contienen diferentes heterociclos en esta La construcción de esos heterociclos puede seguir las rutas muy conocidas en la ESQUEMAS El Esquema 9 ilustra una estrategia general para la preparación de compuestos que contienen un motivo benzamida Comenzando a partir de indazol no protegido o indol la acilación con cloruro B de ácido benzoico proporcionó en intermediario El subsecuente acoplamiento con varios reactivos de acoplamiento puede convertir el bromo en una variedad de sustituyentes tales como La hidrólisis final condujo a la formación del producto final ESQUEMAS El Esquema 10 ilustra un método alternativo para acceder al intermediario En lugar del acoplamiento Suzuki directo para formar B a partir de que típicamente sufrió de bajo rendimiento la protección con THP primeramente para proporcionar el intermediario seguida por acoplamiento Suzuki y podría mejorar el rendimiento total significativamente en algunos ESQUEMA 10 MATERIALES COMERCTALMENTE DESCRITOS La siguiente tabla enlista las fuentes comerciales y las vías sintéticas previamente descritas para materiales químicos empleados en la síntesis de los intermediarios y que pueden utilizarse en la síntesis de los ejemplos de la presente La lista no pretende ser o limitante en modo INTERMEDIARIOS Preparación de ácido ESQUEMA tolueno 1 día Etapa Preparación de metil clorobenzoato Se agregó a una solución de ácido en THF La mezcla se agitó a durante 1 Después se agregó el a la mezcla de La mezcla se calentó a y se agitó a durante 21 Después de se agregó por goteo a la mezcla hasta un La solución se vació en agua y el THF se La capa acuosa se extrajo con EA La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para obtener 800 mg del compuesto del LCMS calculado para C8H6BrC102 Etapa Preparación de metil ciclopropilbenzoato Se mezcló metil clorobenzoato ácido ciclopropilborónico Cy3P y K3P04 en tolueno y La mezcla de reacción se agitó a durante la noche bajo una atmosfera de Después de la mezcla se vació en agua y se extrajo con EA La capa orgánica se secó sobre y se concentró para obtener un El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para obtener 350 mg del compuesto del LCMS calculado para Etapa Preparación de ácido A una suspensión de anhidro en tolueno se agregó una solución de metil en tolueno La mezcla se sometió a reflujo bajo exclusión de se enfrió y se vació en acuoso al El ácido se aisló mediante la acidificación de la fase acuosa con al seguido por extracción con Las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para obtener el producto El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para obtener 200 del compuesto del LCMS calculado para C10H9CIO2 Preparación de metil A la solución de ácido 10 en CH30H se agregó ácido sulfúrico concentrado por La solución de mezcla se protegió mediante N2 y se agitó a durante 30 La solución se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar g del producto LCMS calculado Etapa Preparación de metil ciclopropoxibenzoato La mezcla de 1 bromociclopropano se protegió mediante N2 y se agitó a durante 24 Después la mezcla de reacción se se y se purificó mediante cromatografía de columna PE para proporcionar 198 mg del producto LCMS calculado Etapa Preparación de ácido metil ciclopropoxibenzoico A la solución de ciclopropoxibenzoato en CH3OH y se agregó KOH La solución de mezcla se agitó a durante 12 la solución se acidificó mediante acuoso 50 se extrajo con EA se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar 186 mg del producto LCMS calculado Etapa Preparación de cloruro de ciclopropoxibenzoilo A la solución de ácido metil 1 y DMF disuelto en DCM anhidro se agregó cloruro de oxalilo por La solución de mezcla se protegió mediante N2 y se agitó a temperatura ambiente durante Después la solución se concentró para proporcionar 300 mg para la siguiente etapa sin purificación 1 Etapa Preparación de metil vinilbenzoato A una mezcla de 6 y K2CO3 12 se agregó dioxano y y la mezcla se calentó a bajo microondas durante 3 La mezcla se y se diluyó con EtOAc La capa orgánica se se lavó con se secó sobre y se El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar g del compuesto del LCMS calculado para CI0H9C1O2 Etapa Preparación de ácido vinilbenzoico A una solución de metil en EtOH y H20 se agregó NaOH 10 La mezcla resultante se agitó a durante 2 La mezcla se enfrió y se acidificó con 2N de a un Después la mezcla se extrajo con EA La capa orgánica se secó sobre y se concentró para proporcionar 160 mg del compuesto del LCMS calculado para CgH7C102 183 Etapa Preparación de ácido Una mezcla de ácido 2 dioxaborolano dioxano y se protegió mediante N2 y se agitó a durante 1 Después la mezcla de reacción se se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar 200 mg del compuesto del título LCMS calculado 197 197 Etapa Preparación de ácido difluorobenzoico A la solución de difluorobenceno 100 en THF se agregó por goteo a y la mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 3 Después se agregó un exceso de hielo seco en la mezcla de reacción en porciones durante La mezcla de reacción se templó con 300 de agua y se extrajo con EA La solución acuosa se acidificó con se extrajo con EA y la capa orgánica se secó y se El material crudo se purificó mediante cromatografía de columna PE para proporcionar g del producto LCMS calculado Etapa Preparación de metil difluorobenzoato A la solución de ácido difluorobenzoico en CH3OH se agregó ácido sulfúrico concentrado por La solución de mezcla se protegió mediante N2 y se agitó a durante 30 La solución se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar g del producto LCMS calculado Etapa Preparación de metil metoxibenzoato A una solución de metil difluorobenzoato en DMF anhidro se agregó CH3ONa La solución de mezcla se protegió mediante N2 y se agitó a temperatura ambiente durante 16 La reacción se diluyó con 500 mi de EA y se lavó con agua La capa orgánica se se y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar g del producto LCMS calculado Etapa Preparación de 2 metil La mezcla de metil dioxano se desgasificó y se protegió mediante y se agitó a durante 4 Después la mezcla de reacción se se y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar g del producto LCMS calculado ESQUEMA Etapa Preparación de metil A una mezcla de metil 5 5 dppf y KOAc 15 se agregó dioxano y la mezcla se calentó a bajo argón durante 2 La mezcla se y se diluyó con La capa orgánica se se lavó con se secó sobre y se El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar g del compuesto del d Etapa Preparación de metil carboxilato Se disolvió metil metilbenzoato en AcOH Se agregó nitrito de sodio en agua por goteo a la solución del material de inicio bajo enfriamiento en hielo a temperatura El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó durante la La mitad de los solventes se evaporaron y la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc x 30 La fase orgánica recolectada se lavó con agua y salmuera x 200 se secó y se evaporó para proporcionar LCMS calculado para Etapa Preparación de metil carboxilato Se disolvió metil carboxilato en DMAC anhidro Se agregó yodo e hidróxido de potasio en porciones bajo enfriamiento en hielo a temperatura El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 La reacción se monitoreó mediante TLC MeOH en después se templó lentamente con saturado acuoso se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc x 100 La fase orgánica se evaporó y se trituró con El material precipitado se filtró y se secó para proporcionar un sólido café LCMS calculado para Etapa Preparación de metil A un matraz de fondo redondo de 250 se agregó metil cloruro de DMAP y Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 se agregó TEA 77 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la El LCMS mostró que ningún material de inicio Después la mezcla se vació en 30 ml de y las fases inferior y superior se La fase acuosa se extrajo dos veces con 20 mi de Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con dos porciones de 20 mi de agua y 10 mi de La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en 60 g de gel de sílice eluyendo con éter de de a para proporcionar un sólido beige LCMS calculado para Etapa Preparación de ácido Una mezcla de metil y LiOH en 10 mi de THF y 50 de se agitó a temperatura ambiente durante la El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en Se agregó acuoso al hasta un pH de El sólido precipitado se se lavó con agua y y se secó para proporcionar un sólido blanquecino LCMS calculado para ESQUEMA Etapa Preparación de A un matraz se agregó 10 KOH 30 y DMF seguido por la adición de 12 20 en La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 La mezcla se diluyó con y la capa orgánica se La capa acuosa se extrajo con 50 Los orgánicos combinados se lavaron con se secaron sobre y se El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar g del compuesto del LCMS calculado para C7H4BrIN2 Etapa Preparación de A un matraz se agregó 10 DMAP 10 TEA 20 y seguido por la adición de cloruro de 10 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 La mezcla se diluyó con y la capa orgánica se La capa acuosa se extrajo con x 50 Los orgánicos combinados se lavaron con se secaron sobre y se El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar g del compuesto del LCMS calculado para C15H6BrClF3IN20 Etapa Preparación de metil A una mezcla de 2 2 y KF 5 se agregó dioxano y H20 y la mezcla se calentó a bajo argón durante 6 La mezcla se y se diluyó con CH2C12 La capa orgánica se se lavó con se secó sobre y se El residuo se purificó mediante Si02 de a para proporcionar 850 mg del compuesto del LCMS calculado para C23H13BrClF3N203 ESQUEMA 10 Preparación de metil Sintetizado de acuerdo con el método mostrado en el Esquema 9 ESQUEMA Etapa Preparación de ácido Una solución de ácido en 4 mi de ácido acético y 4 mi de anhídrido acético se calentó a y se agregó una solución de mi de ácido nítrico en mi de ácido La mezcla se agitó a durante 2 horas y después se enfrió a El precipitado se filtró con un filtro de se lavó con 10 mi de se recolectó y se secó para proporcionar 700 mg del compuesto del título como un sólido que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación LCMS calculado para Etapa Preparación de ácido A una solución de ácido en MeOH se agregó y la mezcla se colocó bajo una atmosfera de H2 Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 La mezcla se filtró sobre celita y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite café que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación LCMS calculado para Etapa Preparación de ácido Una solución de ácido en HCl se enfrió a y se trató lentamente con una solución de en 5 mi de La mezcla se agitó durante 1 Mientras una mezcla de CuCl y 4 mi de se calentó a la solución de la primera etapa se agregó lentamente en la solución seguido por reflujo durante 5 Después de la el filtrado se extrajo con EA y después el solvente se retiró para proporcionar un producto crudo del compuesto del título sólido que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación LCMS calculado para Etapa metil A un vial se agregó metil morfolina Xantphos carbonato de cesio y dioxano y la reacción se calentó a durante la La mezcla se se diluyó con etil se lavó dos veces con hidrogen carbonato de sodio y se lavó una vez con Las capas acuosas se una vez con etil las capas orgánicas combinadas se secaron con y se y el solvente se evaporó bajo presión El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto del título como un aceite LCMS calculado para C12H14CINO3 Etapa ácido A un vial se agregó metil morfolinobenzoato hidróxido de potasio THF y agua y la reacción se calentó a durante el fin de La reacción se acidificó con 2N de HCl y después se extrajo dos veces con Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del LCMS calculado para ESQUEMA 3 Etapa 1 Preparación de ácido metilbenzoico Se agregó a una solución de ácido en CH3OH La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmosfera de H2 durante 2 la mezcla se filtró y se concentró para proporcionar g del compuesto del título como un sólido LCMS calculado para Etapa Preparación de ácido metilbenzoico Se disolvió ácido en CH3COOH y se calentó a A esta solución en agitación se agregó 24 seguido por NaBH3CN 24 La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a después se agregó 24 y NaBH3CN 24 La mezcla se agitó durante 16 horas a El solvente se retiró bajo presión Los residuos se dividieron entre EA y La capa orgánica se secó sobre se filtró y se concentró para obtener un El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 700 mg del compuesto del LCMS calculado para CI0H13NO2 i Etapa Preparación de metil ciclopentilbenzoato A una solución agitada de metil y pinacol éster de ácido en dioxano se agregó y a temperatura La mezcla se agitó a bajo N2 durante 8 La mezcla se lavó con H20 y después se secó sobre sulfato de sodio Después de la filtración y la el residuo se purificó mediante TLC de preparación EtOAc para proporcionar el compuesto del título como un sólido LCMS calculado para CI3H13C102 Etapa Preparación de metil ciclopentilbenzoato Una solución de metil y en EtOAc se agitó a bajo 15 psi de H2 durante 2 La mezcla de reacción se y el filtrado se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título como un aceite LCMS calculado para CI3HI5C102 239 Etapa Preparación de ácido ciclopentilbenzoico Una solución de metil en EtOH y NaOH acuoso se sometió a reflujo durante 3 Después la mezcla se acidificó mediante acuoso a un pH y se extrajo con etil Los extractos combinados se lavaron con se secaron sobre anhidro y se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un sólido LCMS calculado para Ci2Hi3C102 Etapa Preparación de cloruro de ciclopentilbenzoilo Una mezcla de ácido ciclopentilbenzoico y 5 mi de se calentó a reflujo durante 24 horas bajo Después de finalizar la la mezcla se enfrió a y se evaporó para proporcionar el compuesto del título como un aceite LCMS calculado para CI2HI2C120 I Etapa Preparación de metil A una solución de metil y pinacol áster de ácido en 10 mi de dioxano y 2 mi de agua bajo nitrógeno se agregó carbonato de sodio y y la mezcla resultante se agitó a durante 3 La mezcla se concentró y el residuo se purificó sobre gel de sílice mediante cromatografía de columna como para proporcionar el compuesto del título como un aceite LCMS calculado para C14H15CIO2 Etapa Preparación de metil ciclohexilbenzoato Una mezcla de metil 2 y en 10 mi de etil acetato se agitó a temperatura ambiente bajo H2 durante 4 La mezcla de reacción se El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma cruda pureza junto con del subproducto que se utilizó sin purificación LCMS calculado para CI4HI7C102 Etapa Preparación de ácido ciclohexilbenzoico A una solución de metil en 10 de se agregó hidróxido de sodio y la mezcla de reacción se agitó después durante 48 horas a La mezcla se diluyó con 10 mi de agua y se extrajo con PE La capa acuosa se acidificó mediante 2 de HCl a un y después se extrajo con EtOAc Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera se secaron sobre y se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un sólido LCMS calculado para Ci3Hi5C102 Etapa Preparación de cloruro de ciclohexilbenzoilo Una mezcla de ácido ciclohexilbenzoico y 5 mi de se calentó a reflujo durante 24 horas bajo La mezcla se enfrió a y se evaporó para proporcionar el compuesto del título como un aceite LCMS calculado para C13H14CI2O 257 encontrado 257 ESQUEMA Etapa Preparación de metil ciclobutilbenzoato Una mezcla de metil mg 3 y bromuro de ciclobutilzinc mi en 6 se agitó a durante 12 horas bajo La mezcla se extrajo con EA y La fase orgánica se lavó con se secó sobre se y se La purificación mediante cromatografía instantánea EtOAc proporcionó 350 mg en contenía algo de del compuesto del LCMS calculado para CI2HI3C102 Etapa Preparación de ácido ciclobutilbenzoico A una solución de metil ciclobutilbenzoato 1 en EtOH se agregó KOH en 3 La mezcla se agitó a durante 12 se acidificó con 3N de y se extrajo con La fase orgánica se lavó con se secó sobre se filtró y se La purificación mediante HPLC de preparación proporcionó 125 mg del compuesto del LCMS calculado para ESQUEMA Etapa Preparación de A una solución de en DCM se agregó cloruro de Después se agregó Et3N y DMAP La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 Se agregó y la fase acuosa se extrajo con La fase orgánica se se lavó con se secó sobre Na2S04 y se concentró para obtener el compuesto del título como un sólido crudo LCMS calculado para Ci5H7BrClF3N20 ESQUEMA Etapa 1 Preparación de il metanona 18 A una solución de en DCM se agregó cloruro de Después se agregó Et3N y DMAP La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la Se agregó y la fase acuosa se extrajo con La fase orgánica se se lavó con se secó sobre anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título como un producto sólido LCMS calculado para C15H7ICIF3N2O Etapa Preparación de metil ciclopropilbenzoato Metil ácido ciclopropilborónico Cy3P y K3P04 se agitaron durante la noche en tolueno y bajo una atmosfera de N2 La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vació en agua La mezcla se extrajo después con EA La capa orgánica se secó sobre y se El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar g del compuesto del LCMS calculado para Etapa Preparación de ácido ciclopropilbenzoico Se agregó NaOH a una solución de metil en EtOH y H20 La solución resultante se agitó a durante 14 La mezcla se enfrió y se acidificó con 2N de a un Después la mezcla se extrajo con EA La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar 160 mg del compuesto del LCMS calculado para CI0H9C1O2 Etapa Preparación de metil fluorobenzoato A una solución de ácido ciclopropilbenzoico en DCM se agregaron dos gotas de Se agregó dicloruro de oxalilo y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 La mezcla de reacción se evaporó hasta El residuo se disolvió en DCM y enseguida se agregó a una mezcla de DMAP y TEA en DCM La mezcla de reacción se agitó a durante 3 La mezcla se diluyó con y la capa orgánica se La capa acuosa se extrajo con Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre y se El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar 208 mg del compuesto del LCMS calculado para CI6HHClIN30 ESQUEMA Etapa Preparación de Una mezcla de ácido y en DCM y DMF se agitó a temperatura ambiente durante El solvente se retiró y el residuo se disolvió en DCM A una mezcla de 3 DMAP y Et3N en DCM se agregó la solución de DCM anterior por y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la La solución resultante se diluyó con y la capa acuosa se extrajo con DCM Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera se secaron sobre anhidro y se El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice EA para obtener el compuesto del título como un sólido LCMS calculado para Ci7Hi2BrClN20 ESQUEMA Etapa Preparación de Una mezcla de ácido y en DCM y se agitó a temperatura ambiente durante El solvente se retiró y el residuo se disolvió en DCM A una mezcla de DMAP y Et3N en DCM se agregó la solución de DCM anterior por y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la La solución resultante se diluyó con y la capa acuosa se extrajo con DCM Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera se secaron sobre anhidro y se El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice EA para obtener el compuesto del título como un sólido LCMS calculado para Ci7HnBrClFN20 Etapa Preparación de cloruro de ciclobutilbenzoilo A una solución de ácido y dicloruro de oxalilo en DCM se agregó una gota de y la mezcla se agitó a durante 3 La mezcla de reacción se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título crudo mg como un sólido que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación Etapa Preparación de A una solución agitada de en THF a se agregó NaH en aceite y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 Se agregó una solución de cloruro de ciclobutilbenzoilo mg en THF y la mezcla resultante se agitó a durante 2 horas tiempo después del cual El LCMS mostró la reacción La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con DCM Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera se secaron sobre y se concentraron in El producto crudo se purificó mediante TLC de preparación EtOAc para proporcionar el compuesto del título rendimiento como un sólido LCMS calculado para C17H13C1IN30 438 encontrado 438 Etapa Preparación de cloruro de ciclopropilbenzoilo A una solución de ácido en 50 mi de a se agregó dicloruro de oxalilo por y después la mezcla se agitó a durante 12 La mezcla se evaporó hasta El residuo se concentró después bajo presión reducida para proporcionar 12 g del compuesto del título como un sólido LCMS calculado para CIOH8Cl20 Etapa Preparación de A una suspensión de en 20 mi de THF a se agregó NaH por La mezcla se agitó a durante 30 y se agregó después una solución de cloruro de en THF anhidro por goteo a la La mezcla se agitó a durante otros 30 Después la mezcla de reacción se templó mediante solución saturada de se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera se secaron sobre y se evaporaron hasta El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice EtOAc para proporcionar g del compuesto del título como un sólido LCMS calculado para CI7HHClFIN20 ESQUEMA Etapa Preparación de A una solución de 20 en DMF seco se agregó KOH 80 Después de agitar a durante 30 se agregó I2 40 a La mezcla se agitó a durante 12 horas La mezcla resultante se vació en solución saturada acuosa de El sólido se recolectó mediante filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido LCMS calculado para C7H4C1IN2 Etapa Preparación de A una suspensión de NaH 2 en aceite en THF seco a se agregó 1 Después de agitar esto a durante 1 se agregó por goteo cloruro de ciclopropilbenzoilo La mezcla se agitó a durante 2 horas Después de completar la la mezcla se templó con agua y se concentró in El residuo se dividió entre etil acetato y agua La capa acuosa se extrajo con etil acetato Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título crudo como un sólido LCMS calculado para C17H11CI2IN2O ESQUEMA Etapa Preparación de ácido metilbenzoico Una mezcla de ácido 20 1 y NCS 20 en DMF anhidro se agitó a durante 12 horas bajo La mezcla se extrajo con EtOAc y La fase orgánica se lavó con se secó sobre se y se El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar g del compuesto del LCMS calculado para C8HsBrC102 Etapa Preparación de cloruro de A una solución de ácido metilbenzoico 1 en DCM se agregó 5 así como una gota de La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró para proporcionar el compuesto del que se utilizó sin purificación Etapa Preparación de A una solución de iridina en 150 mi de THF se agregó DHP y 4 La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 La mezcla se vació en agua y se extrajo con EtOAc Las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre y se El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de eluyendo con a para proporcionar el compuesto del título como un sólido LCMS calculado para Etapa Preparación de metil A una solución de y ácido en 70 de se agregaron mi de solución saturada de y La mezcla de reacción se calentó a durante 6 horas bajo una atmosfera de N2 La mezcla se filtró y se concentró in El compuesto del título crudo se utilizó directamente para la siguiente reacción sin purificación LCMS calculado para CI9HI8FN303 Etapa Preparación de metil Se agregó metil crudo a 100 mi de 4N de y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 14 La mezcla se basificó con solución saturada de NaOH a un Los precipitados sólidos blancos se se lavaron con PE y se secaron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo LCMS calculado para C14H10FN3O2 ESQUEUA Etapa Preparación de difluoroanilina A una solución de difluoroanilina en 20 mi de DCM seco se agregó NBS La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 La mezcla se filtró y se concentró bajo presión El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice a para proporcionar el compuesto del título rendimiento como un sólido LCMS calculado para C6H4BrF2N Etapa Preparación de etil difluorobenzoato A una solución de difluoroanilina en EtOH se agregó Et3N 144 y La mezcla se agitó a durante 24 horas bajo atmosfera de CO después de lo cual el LCMS mostró una conversión de La mezcla resultante se filtró y se El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice a para proporcionar el compuesto del título rendimiento 10 LCMS calculado para Etapa Preparación de etil difluorobenzoato A una solución de etil en 20 mi CH3CN a temperatura ambiente se agregó CuBr2 La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc Las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre se filtraron y se El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice a para proporcionar el compuesto del título rendimiento 68 LCMS calculado para C9H7BrF202 Etapa Preparación de etil A una solución de etil y KOAc en tolueno se agregó La mezcla se agitó a durante 4 horas bajo una atmosfera de N2 Después de enfriar a temperatura la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc Las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre Na2S04 y se filtraron y se concentraron bajo presión El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice a para proporcionar el compuesto del título rendimiento 48 como un sólido LCMS calculado para Ci5H19BF204 EJEMPLOS Ejemplo Preparación de ácido fluorobenzoico ESQUEMA A 1A Etapa Preparación de metil Se suspendió una mezcla de 1 ácido 1 y 3 en y H20 La mezcla de reacción se calentó a en un reactor de microondas durante 2 La mezcla resultante se diluyó con H20 y la capa acuosa se extrajo con etil acetato x Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera mi x se secaron sobre anhidro y se concentraron para obtener el producto crudo como un aceite LCMS calculado para CI4H10FN3O2 Etapa Preparación de fluorobenzoato Se agregó por goteo a una solución de ácido y 3 gotas de en DCM La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 Después la solución se agregó a una solución de Et3N y DMAP en DCM La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 Después la mezcla de reacción se vació en agua y se La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para obtener un producto El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 133 mg del compuesto del LCMS calculado para C24H17CIFN3O3 Etapa Preparación de ácido fluorobenzoico Se agregó a una solución de fluorobenzoato en THF y H20 y la mezcla se agitó a durante 2 La mezcla se neutralizó con 2N de hasta un pH La mezcla se extrajo con EA La capa orgánica se secó sobre y se concentró para obtener un producto El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar 17 mg del compuesto del título como un sólido LCMS calculado para C23H15C1FN303 1HNMR d Ejemplo Preparación de ácido Etapa Preparación de La mezcla de ácido y en DCM y DMF se agitó a temperatura ambiente durante 1 El solvente se retiró y el residuo se disolvió en DCM A la mezcla de carbaldehído DMAP y Et3N en DCM se agregó la anterior solución DCM por goteo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la La solución resultante se diluyó con H20 y la capa acuosa se extrajo con DCM mi x Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera mi x se secaron sobre Na2S04 anhidro y se El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice EA a para obtener el producto deseado como un sólido LCMS calculado para Ci6H7ClF3lN202 Etapa Preparación de metil Se suspendió una mezcla de ácido y en y H20 La mezcla de reacción se calentó a en un reactor de microondas durante La mezcla resultante se diluyó con H20 y la capa acuosa se extrajo con etil acetato mi x Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera se secaron sobre Na2S04 anhidro y se El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice EA para obtener el producto deseado como un sólido amarillo LCMS calculado para Etapa Preparación de ácido La mezcla de metil 40 y LiOH en THF y se agitó a temperatura ambiente durante 4 La mezcla de reacción se diluyó con H20 Se agregó una solución de de para ajustar el pH a y la capa acuosa se extrajo con etil acetato i x Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera mi x se secaron sobre anhidro y se El residuo se purificó con HPLC de preparación para obtener el producto IB deseado como un sólido LCMS calculado para C23H12C1F3N204 1HNMR d Preparación de ácido fluorobenzoico ESQUEMA C Etapa Preparación de metil fluorobenzoato A una solución de ácido ciclopropilbenzoico en DCM se agregaron dos gotas de Después se agregó dicloruro de oxalilo y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 La mezcla de reacción se concentró y el residuo se recolectó en DCM y se agregó a una mezcla de metil DMAP y TEA en DCM La mezcla de reacción se agitó a durante 3 La mezcla se diluyó con y la capa orgánica se La capa acuosa se extrajo con Los orgánicos combinados se secaron sobre y se El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto del LCMS calculado para C24H17C1FN303 Etapa Preparación de ácido fluorobenzoico Se agregó LiOH a una solución de en THF y y la mezcla se agitó a durante 2 La mezcla se neutralizó con 2N de hasta un pH La mezcla se extrajo con La capa orgánica se secó sobre y se El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto de título como un sólido LCMS calculado para C23HI5C1FN303 1HNMR d Ejemplo Preparación de ácido ESQUEMA D Etapa Preparación de ácido Se agregó metil LiOH metanol y THF a un La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 Después la mezcla se evaporó bajo presión El residuo restante se disolvió en DCM y se agregó a una mezcla de ácido picolínico cloruro de y DCM La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 La mezcla combinada se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se vaporó bajo presión El residuo se diluyó con mi de se y se purificó mediante HPLC de fase eluyendo con un gradiente de amortiguado con hidróxido de amonio al sobre una columna Waters X Bridge para proporcionar los productos LCMS calculado para C20H12FN3O3 Los siguientes ejemplos mostrados en la TABLA 1 se prepararon siguiendo procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos D en los Esquemas que pueden lograrse por los de experiencia ordinaria en la téenica de la síntesis orgánica considerando la presente TABLA 1 Ejemplo Preparación de ácido ESQUEMA E Etapa Preparación de ácido Se calentó una mezcla de ácido Cl2 y KOAc en 10 mi de dioxano y 2 mi de pura a durante 2 horas bajo Después la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc se lavó con salmuera x se secó sobre se y se purificó mediante columna de gel de sílice de para obtener como un sólido blanco LCMS calculado para Etapa Preparación de metil El compuesto se disolvió en Se agregaron morfolina y PYAOP y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 Se agregó TEA y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 Después la mezcla se diluyó con EtOAc se lavó con salmuera x 20 se secó sobre anhidro y se concentró para obtener como un sólido blanco LCMS calculado para Etapa Preparación de ácido Se agitó una mezcla de y en 10 mi de THF y 10 mi de H20 pura a temperatura ambiente durante 2 El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en Se agregó disuelto en hasta un El sólido precipitado se se lavó con agua y y se secó para proporcionar un sólido blanquecino 2A LCMS calculado para C27H19CIF3N3O5 encontrado d s J 8 J 8 J 8Hz J 8 Los siguientes ejemplos mostrados en la TABLA 2 se prepararon siguiendo procedimientos similares a los descritos para los Ejemplos E en el Esquema que pueden lograrse por los de experiencia ordinaria en la téenica de la síntesis orgánica considerando la presente TABLA 2 Ejemplo Preparación de ácido ESQUEMA F 3A Etapa Preparación de A una solución de en DCM se agregó DMAP TEA 2 seguido por la adición de cloruro de en DCM La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 después se diluyó con EA se lavó con saturado agua y se y se purificó mediante cromatografía instantánea EA para proporcionar 400 mg del compuesto del título como un sólido LCMS calculado para Ci5H7BrClF3N20 Etapa Preparación de metil A una mezcla de metil y 1 se agregó dioxano y y la mezcla se calentó a bajo argón durante 6 La mezcla se y se diluyó con CH2Cl2 La capa orgánica se se lavó con se secó sobre y se El residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar 155 mg del compuesto del LCMS calculado para C23Hi5ClF3N303 Etapa Preparación de metil Se agregó el compuesto cloruro de acetilo y DCM a un seguido por la adición de TEA La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 La mezcla se diluyó con y la capa orgánica se La capa acuosa se extrajo con Los orgánicos combinados se lavaron con se secaron sobre y se El residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar 210 g del compuesto del LCMS calculado para C25H17CIF3N3O4 Etapa Preparación de ácido A una solución agitada del compuesto se agregó THF y y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la El LCMS mostró la desaparición del material de La solución se ajustó a un pH de utilizando 1N de y se vació en THF y se lavó con salmuera La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y la capa orgánica se evaporó y se presentó para HPLC de Se recolectaron 45 mg del producto LCMS calculado para C24Hi5ClF3N304 1HNMR El siguiente ejemplo mostrado en la TABLA 3 se preparó siguiendo procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 3A en el Esquema que pueden lograrse por los de experiencia ordinaria en la de la síntesis orgánica considerando la presente TABLA 3 Ejemplo Preparación de ácido ESQUEMA G 4A Etapa Preparación de metil Se agregó dioxano a una mezcla de Xphos y y la mezcla se calentó a bajo argón durante 6 La mezcla se se diluyó con La capa orgánica se se lavó con se secó sobre y se El residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar 120 mg del compuesto del título LCMS calculado para C26HI9C1F3N304 Etapa Preparación de ácido A una solución agitada de metil se agregó THF y 3 y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la El LCMS mostró la desaparición del material de La solución se ajustó a un pH de utilizando 1N de y se vació en THF y se lavó con salmuera La capa orgánica se secó sobre y la capa orgánica se evaporó y se presentó para HPLC de preparación Se recolectaron 55 mg del producto LCMS calculado para C25H17CIF3N3O4 1HNMR d Los siguientes ejemplos mostrados en la TABLA 4 se prepararon siguiendo procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos 4A en el Esquema que pueden lograrse por los de experiencia ordinaria en la téenica de la síntesis orgánica considerando la presente TABLA 4 Ejemplo Preparación de ácido 3 f luorobenzoico ESQUEMA H Í Etapa Preparación de Se realizó una mezcla de 30 y NaOH 20 en 20 de se agregó Br2 60 disuelto en NaOH 100 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 El solvente se y el sólido precipitado se se lavó con agua y y se secó para proporcionar un sólido blanquecino calculado para 07H4BGN302 242 Etapa Preparación de Se agregaron de DMAP y CH2Cl2 a un matraz de fondo redondo de 250 después de agitar a temperatura ambiente durante 3 se agregó TEA 77 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la El LCMS mostró que no hubo ningún material de inicio Después la mezcla se vació en 30 mi de y las fases inferior y superior se La fase acuosa se extrajo dos veces con 50 mi de Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con dos porciones de 20 mi de agua y 10 mi de La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de a para proporcionar un sólido LCMS calculado para Ci5H6BrClF3N303 Etapa Preparación de Se realizó una mezcla de 20 y SnCl2 10 en 100 mi de y se agitó a durante 4 El solvente se evaporó con EtOAc mi x y agua La fase orgánica se recolectó y se secó mediante evaporación para proporcionar un sólido blanquecino LCMS calculado para 418 Etapa Preparación de Se cargó un vial para microondas de 30 mi con ácido Catacxium A y KF disueltos en THF anhidro Se agregó una barra de el vial se y la reacción se calentó durante 2 horas a una temperatura constante de La mezcla se filtró y el filtrado se después se purificó mediante cromatografía de columna para obtener el producto LCMS calculado para C23H14CIF4N3O3 492 Etapa Preparación de metil Se combinaron metil metil carbonocloridato DMAP y y después de agitar a temperatura ambiente durante 3 se agregó TEA La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido amarillo LCMS calculado para C25H16CIF4N3O5 Etapa Preparación de ácido Se agitó una mezcla de metil benzoato y en 10 ml de THF y 10 ml de H20 pura a temperatura ambiente durante 2 El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en Se agregó HCl disuelto en hasta un H El sólido precipitado se se lavó con agua y y se secó para proporcionar un sólido blanquecino LCMS calculado para C24H14C1F4N305 536 1HNMR d 8 Ejemplo Preparación de ácido trif luorobenzoico ESQUEMA Etapa Preparación de metil fluorobenzoato Se realizó una mezcla de metil en 10 mi de DMF bajo un baño de se agregó CH3I y después se retiró el baño de hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 5 El solvente se extrajo con EtOAc y agua x 20 la fase orgánica se y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con para obtener el producto LCMS calculado para C24H16CIF4N3O3 Etapa Preparación de Se combinaron metil cloruro de acetilo DMAP y CH2CI2 y después de agitar a temperatura ambiente durante 3 se agregó TEA La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido amarillo LCMS calculado para Etapa Preparación de ácido Se agitó una mezcla de y en 10 mi de THF y 10 mi de H20 pura a temperatura ambiente durante 2 El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en Se agregó en hasta un pH El sólido precipitado se se lavó con agua y y se secó para proporcionar un sólido blanquecino LCMS calculado para C25HI6C1F4N304 534 d 8 Los siguientes ejemplos mostrados en la TABLA 5 se prepararon siguiendo procedimientos similares a los descritos para los Ejemplos 5B en los Esquemas que pueden lograrse por los de experiencia ordinaria en la téenica de la síntesis orgánica considerando la presente TABLA 5 Ejemplo Preparación de ácido ESQUEMA J Etapa Preparación de Se agregó dioxano a un tubo para La solución se sometió a microondas a durante 2 horas y la capa orgánica se evaporó para su uso en la siguiente etapa sin LCMS calculado para C26H17CIF4N4O4 Etapa Preparación de ácido A una solución agitada de metil en dioxano proveniente de la etapa previa se agregó y H20 La solución se agitó durante la noche y el LCMS mostró el pico mayor del La solución se ajustó a un utilizando 1 N de La capa orgánica superior se recolectó y la capa acuosa se extrajo con THF A la capa orgánica combinada se agregaron mi de y la presentación para HPLC de preparación proporcionó 10 mg del siendo el rendimiento para dos etapas de LCMS calculado para C25H15CIF4N4O4 1HNMR d Ejemplo Preparación de ácido ESQUEMA K Etapa Preparación de metil La mezcla de metil fluorobenzoato TEA y DMF se purgó con N2 y se agitó a durante la El LCMS mostró que el material de inicio se consumió y que apareció el producto La solución resultante se se concentró y se purificó mediante de columna para proporcionar 248 mg del producto como un sólido blanco LCMS calculado para C26H16C1F4N304 Etapa Preparación de ácido A la solución de metil 0 en THF y agua se agregó LiOH 10 La solución de mezcla se agitó a durante 2 Se agregaron 100 mi de seguido por la extracción con EA y la capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar 27 mg del producto LCMS calculado para C25H14CIF4N3O4 1HNMR MHz 5 5 8 46 s 98 7 72 7 3 85 3 Ejemplo Preparación de ácido ESQUEMA L 6C Etapa Preparación de ácido A la solución de metil en THF y agua se agregó LiOH 10 La solución de mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 Se agregaron 100 mi de seguido por la extracción con EA y después la capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar 39 mg del producto LCMS calculado para C24H14CIF4N3O5 1HNMR Los siguientes ejemplos mostrados en la Tabla 6 se prepararon siguiendo procedimientos similares a los descritos para los Ejemplos 6C en los Esquemas que pueden lograrse por los de experiencia ordinaria en la téenica de la síntesis orgánica considerando la presente TABLA 6 Ejemplo Preparación de ácido ESQUEMA M Etapa Preparación de amina A una solución de nitropiridina en EtOH y agua se agregó polvo de hierro 833 y cloruro de amonio sucesivamente a temperatura La mezcla de reacción se calentó a durante 40 La reacción se filtró caliente y se enjuagó con El filtrado se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio se lavó con se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se retiró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido color LCMS calculado para C6H7BrN2 Etapa Preparación de A una solución de en diclorometano se agregó anhídrido acético a seguido por trietilamina 158 La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas punto en el cual se agregó un equivalente adicional de anhídrido acético 63 La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas La mezcla de reacción se templó con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y la fase orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado acuoso se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo para proporcionar un sólido Este sólido se trituró con etil acetato al en hexanos para producir el compuesto del título como un sólido 36 d ppm LCMS calculado para C8H9BrN20 Etapa Preparación de A una solución de 36 en cloroformo a temperatura ambiente se agregó acetato de potasio ácido acético y seguido por anhídrido acético La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de calentarse a Después se agregó por goteo nitrito de 54 La reacción se agitó después a durante 48 La mezcla de reacción se vació lentamente en una solución saturada de bicarbonato de sodio a La fase orgánica se retuvo y la fase acuosa se extrajo con diclorometano Los orgánicos combinados se concentraron después hasta un aceite café que se disolvió en metanol Se agregó hidróxido de sodio acuoso 500 a y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de retirar el metanol in La mezcla acuosa se extrajo después con etil acetato x 500 Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de y el solvente se retiró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido café claro d ppm LCMS calculado para C6H4BrN3 Etapa Preparación de metil A una solución de en metanol y acetonitrilo se agregó Et3N Binap y dicloruro de paladio La mezcla se colocó bajo 20 bar de monóxido de y se agitó a durante 18 La mezcla se se filtró y se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar 310 mg de un sólido LCMS calculado para Etapa Preparación de metil A una solución de metil en DMAC se agregó KOH La mezcla vigorosamente agitada se trató con yodo y se agregó en porciones durante 5 minutos después se agitó durante 60 La reacción se templó con 20 mi de solución de ácido cítrico al seguido por 16 mi de solución saturada de después se ajustó a un pH 8 con sólido y se dividió entre etil acetato y El extracto orgánico se secó y se concentró hasta un aceite rojo oscuro conteniendo DMAC para su uso directamente en la siguiente LCMS calculado para Etapa Preparación de metil carboxilato A la solución de metil Et3N y DMAP disuelto en DCM anhidro se agregó cloruro de en DCM anhidro por La solución de mezcla se protegió mediante N2 y se agitó a temperatura ambiente durante 20 Después la solución se concentró para proporcionar 500 mg del producto LCMS calculado Etapa Preparación de ácido carboxílico A la solución de metil carboxilato en THF y se agregó LiOH La solución de mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 Se agregó agua después la solución se acidificó mediante y se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se se se y se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar 670 mg LCMS calculado Etapa Preparación de ácido carboxílico La mezcla de ácido carboxílico ácido fenilborónico en dioxano y se agitó a bajo microondas durante 1 Después de filtrar la mezcla de se concentró y se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar 60 mg del producto LCMS calculado Etapa Preparación de metil Se disolvió ácido carboxílico en Se agregó morfolina y PYAOP y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 Se agregó TEA y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 Después la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc se lavó con salmuera mi x se secó con y se concentró para obtener 195 mg de un sólido blanco LCMS calculado para C28H2I Etapa Preparación de ácido Una mezcla de metil y LiOH en 10 mi de THF y 10 mi de se agitó a temperatura ambiente durante 2 El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en Se agregó solución en hasta que el pH fue de El sólido precipitado se se lavó con agua y y se secó para proporcionar un sólido blanquecino 184 mg LCMS calculado para 1HNMR d J 8 J 8 J J 8 Ejemplo Preparación de ácido ESQUEMA N Etapa Preparación de metil Se disolvió ácido carboxílico en Se agregó y HATU y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 seguido por la adición de TEA La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la Después la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc se lavó con salmuera se secó sobre y se concentró para obtener un sólido crudo LCMS calculado para Etapa 2 Preparación de ácido 3 Una mezcla de metil fluorobenzoato y en 5 mi de THF y 5 mi de H20 se agitó a temperatura ambiente durante 2 El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en Se agregó solución en hasta que el pH fue de El producto se extrajo mediante y se concentró para obtener un sólido El producto se purificó mediante HPLC de preparación para obtener 7B rendimiento Los datos de caracterización física para 7B fueron como LCMS calculado para d J 8 Los siguientes ejemplos mostrados en la Tabla 7 se prepararon siguiendo procedimientos similares a los descritos para los Ejemplos 7B en los Esquemas que pueden lograrse por los de experiencia ordinaria en la téenica de la síntesis orgánica considerando la presente TABLA 7 Ejemplo Preparación de ácido ESQUEMA O Etapa Preparación de metil 3 A una solución de metil en THF se agregó NBS La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura después se agregó metanol para templar la La mezcla de reacción se concentró para proporcionar un producto se trituró con y se y se recolectaron g del compuesto del título como un sólido LCMS calculado para C8H6BrN302 Etapa Preparación de metil carboxilato A una solución de metil en DCM se agregó TEA DMAP 2 después cloruro de en DCM por La reacción se agitó durante 3 horas a temperatura después se diluyó con EtOAc y la capa orgánica se lavó con saturado se lavó con agua y se secó sobre se y se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar g del compuesto del título como un sólido amarillo LCMS calculado para Ci6H8BrClF3N303 Etapa Preparación de A una solución de metil en THF seco se agregó DIBAL en 13 lentamente a después la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 La mezcla de reacción se enfrió a y se agregó NaOH acuoso al y agua sucesiva y y la mezcla se agitó durante otros 30 se se y se purificó con cromatografía instantánea para proporcionar g del compuesto del título como un sólido amarillo LCMS calculado para Ci6H8BrClF3N303 Etapa Preparación de metil Una mezcla de ácido y K3P04 en 8 ml de dioxano y agua se calentó a durante 1 hora con un baño de La mezcla de reacción se filtró y se lavó con la fase orgánica se y el producto se purificó con cromatografía de columna para obtener un sólido amarillo rendimiento Los datos de caracterización física para fueron como LCMS calculado Etapa Preparación de metil Se disolvió en DCM se agregó reactivo después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 El solvente se evaporó y el producto se purificó con cromatografía de columna para obtener sólido rendimiento Los datos de caracterización física para fueron como LCMS calculado Etapa Preparación de metil Un matraz de fondo redondo de 50 se desgasificó con nitrógeno y se enfrió a se agregó bromuro de ciclopropilmagnesio después se agregó lentamente metil en THF La mezcla se agitó de a temperatura ambiente durante 4 Se agregó y el solvente se El producto se purificó con HPLC de preparación para obtener el sólido blanco rendimiento Los datos de caracterización física para fueron como LCMS calculado Etapa Preparación de ácido Una mezcla de metil y en 2 mi de THF y 2 mi de H20 se agitó a temperatura ambiente durante 2 El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en Se agregó solución en hasta un pH de El producto se extrajo mediante y se concentró para obtener un sólido El producto se purificó mediante HPLC de preparación para obtener rendimiento Los datos de caracterización física para 8A fueron como LCMS calculado 1HNMR d J J Ejemplo Preparación de ácido ESQUEMA P Etapa Preparación de metil Se disolvió metil en DCM se agregó reactivo después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 El solvente se evaporó y el producto se purificó con cromatografía de columna para obtener un sólido crudo Los datos de caracterización física para fueron como LCMS calculado Etapa Preparación de ácido Una mezcla de metil fluorobenzoato y en 2 mi de THF y 2 mi de H20 se agitó a temperatura ambiente durante 2 El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en Se agregó solución en hasta un pH de El producto se extrajo mediante y se concentró para obtener un sólido El producto se purificó mediante HPLC de preparación para obtener 8B rendimiento Los datos de caracterización física para 8B fueron como LCMS calculado R d Los siguientes ejemplos mostrados en la Tabla 8 se prepararon siguiendo procedimientos similares a los descritos para los Ejemplos 8B en los Esquemas que pueden lograrse por los de experiencia ordinaria en la téenica de la síntesis orgánica considerando la presente TABLA 8 Ejemplo Preparación de de sodio ESQUEMA Q Q10 9A Etapa Preparación de metil carboxilato Se disolvió metil en AcOH Se agregó nitrito de sodio en agua por goteo a la solución del material de inicio bajo enfriamiento en hielo a temperatura El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó durante la La mitad de los solventes se y la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc La fase orgánica recolectada se lavó con agua y salmuera mi se y se evaporó para proporcionar el producto crudo LCMS calculado para Etapa Preparación de metil carboxilato Se disolvió metil carboxilato en DMAC anhidro Se agregó yodo e hidróxido de potasio en porciones bajo enfriamiento en hielo a temperatura El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 La reacción se monitoreó mediante TLC MeOH en después se templó lentamente con Na2S203 saturada en 100 se diluyó con agua y se extrajo con EtOAC mi La fase orgánica se evaporó y se trituró con El material precipitado se filtró y se secó para proporcionar un sólido café g LCMS calculado para Etapa Preparación de metil trif A un matraz de fondo redondo de 250 mi se agregó el compuesto metil cloruro de DMAP y CH2C12 Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 se agregó TEA 77 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la El LCMS mostró que no hubo materiales de inicio Después la mezcla se vació en 30 mi de y las fases inferior y superior se La fase acuosa se extrajo dos veces con 20 mi de Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con dos porciones de 20 mi de agua y 10 mi de La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en 60 g sobre gel de sílice eluyendo con PE de a para proporcionar un sólido beige g LCMS calculado para Etapa Preparación de ácido Una mezcla de y LiOH en 10 mi de THF y 50 mi de H20 pura se agitó a temperatura ambiente durante la El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en Se agregó solución en hasta un pH de El sólido precipitado se se lavó con agua y y se secó para proporcionar un sólido blanquecino g LCMS calculado para Etapa Preparación de ácido Una mezcla de ácido ácido y KOAc en 10 mi de dioxano y 2 mi de H20 pura se calentó a durante 2 horas bajo Después la mezcla de reacción se diluyó con EA se lavó con salmuera mi se secó sobre se y se purificó mediante columna de gel de sílice de para obtener el sólido blanco mg LCMS calculado para Etapa Preparación de metil Se disolvió ácido en CH2C12 Se agregó hidrocloruro de y PYA0P y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 Se agregó TEA y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 Después la mezcla se diluyó con EtOAC se lavó con salmuera mi se secó sobre y se concentró para obtener el producto crudo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación LCMS calculado para Etapa Preparación de metil Se agregó P0C13 a una solución de metil en piridina a La solución resultante se calentó después a y se agitó durante 6 Al la mezcla de reacción se enfrió a se diluyó con EtOAc se vació en una solución fría de saturado acuoso y se extrajo con EtOAc mi Las capas orgánicas combinadas se lavaron después con agua y salmuera se secaron y se concentraron para obtener un producto crudo LCMS calculado para Etapa Preparación de ácido Una mezcla de metil y LiOH en 10 mi de THF y 10 mi de pura se agitó a temperatura ambiente durante 2 El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en Se agregó solución en hasta que el pH fue de El sólido precipitado se se lavó con agua y y se secó para proporcionar un sólido blanquecino 36 mg LCMS calculado para 526 Etapa Preparación de de sodio Se agregó ácido benzoico a H20 y la mezcla se sonicó durante 10 Después se agregó de NaOH a la solución a y la mezcla de reacción se agitó a durante 30 Después la mezcla se secó mediante secado por congelación para obtener el compuesto 9A 38 mg LCMS calculado para C26Hi4ClF3N3Na04 1HNMR MHz d J 8 J 8 J 8 J J 8 El siguiente ejemplo mostrado en la Tabla 9 se preparó siguiendo procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 9A en el Esquema que pueden lograrse por los de experiencia ordinaria en la de la síntesis orgánica considerando la presente Ejemplo Preparación de ácido ESQUEMA S Etapa Preparación de etil A una solución de metil en DMF y TEA se agregó yoduro de cobre y bajo La mezcla se agitó bajo argón durante 2 horas a La mezcla se diluyó con La capa acuosa se extrajo con Los orgánicos combinados se lavaron con se secaron sobre y se El residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar 48 mg del compuesto del LCMS calculado para C31H24C1F3N205 Etapa Preparación de metil A una solución de metil en MeOH se agregó TsOH a La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura La mezcla se diluyó con La capa acuosa se extrajo con CH2C12 Los orgánicos combinados se lavaron con se secaron sobre y se El residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar 110 mg del compuesto del LCMS calculado para C26HigClF3N204 Etapa Preparación de ácido A una solución agitada de metil se agregó THF y y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la El LCMS mostró la desaparición del material de La solución se ajustó a un pH utilizando 1N de y se vació en THF y se lavó con salmuera La capa orgánica se secó sobre se y se presentó para HPLC de Se recolectaron 100 mg del LCMS calculado para C25Hi4ClF3N204 d Ejemplo Preparación de ácido ESQUEMA T Etapa Preparación de metil A una solución de metil en DMF y TEA se agregó yoduro de cobre y bajo La mezcla se agitó bajo argón durante 2 horas a La mezcla se diluyó con y la capa acuosa se extrajo con Los orgánicos combinados se lavaron con se secaron sobre y se El residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar 111 mg del compuesto del LCMS calculado para C3iH23ClF4N205 Etapa Preparación de metil A una solución de metil en se agregó TsOH a La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura La mezcla se diluyó con y la capa acuosa se extrajo con Los orgánicos combinados se lavaron con se secaron sobre y se El residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar 45 mg del compuesto del LCMS calculado para C26HI5C1F4N204 Etapa Preparación de metil A una solución de metil en DCM se agregó reactivo a La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura La mezcla se diluyó con H20 y se extrajo con CH2C12 Los orgánicos combinados se lavaron con se secaron sobre y se El residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar 40 mg del compuesto del LCMS calculado para C26HI3C1F4N204 Etapa Preparación de metil A una solución de metil en THF seco se agregó MeMgBr 3 en a La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura la mezcla se templó con NH4C1 la capa acuosa se extrajo con EtOAc y los orgánicos combinados se lavaron con se secaron sobre y se El residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar 41 mg del compuesto del LCMS calculado para C27HI7C1F4N204 Etapa Preparación de metil A una solución agitada de metil se agregó THF y y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la El LCMS mostró la desaparición del material de La solución se ajustó a un pH utilizando 1N de y se vació en THF y se lavó con salmuera La capa orgánica se secó sobre se y se presentó para HPLC de preparación para proporcionar 5 mg del producto LCMS calculado para C26H15C1F4N204 1HNMR d Ejemplo Preparación de ácido ESQUEMA U i Etapa Preparación de metil La mezcla de metil Cul Et3N y DMF se purgó con N2 y se agitó a durante la El LCMS mostró que el material de inicio se consumió y mostró la formación del producto La solución resultante se se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar 432 mg del producto como un sólido blanco calculado para Etapa Preparación de metil A la solución de metil en THF y agua se agregó TFA 10 La solución de mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 La mezcla se diluyó con y se extrajo con EtOAc mi La capa orgánica combinada se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar 461 mg del producto LCMS calculado Etapa Preparación de ácido A la solución de metil en THF y agua se agregó LiOH 10 La solución de mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 La mezcla se acidificó con 2N de y se extrajo con EtOAc mi La capa orgánica combinada se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar 431 mg del producto final LCMS calculado Ejemplo Preparación de ácido ESQUEMA V I 14A Etapa Preparación de metil A una solución de metil en DMF y TEA se agregó etiniltrimetilsilano yoduro de cobre y bajo La mezcla se agitó bajo argón durante 2 horas a La mezcla se diluyó con La capa acuosa se extrajo con Los orgánicos combinados se lavaron con se secaron sobre y se El residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar 90 mg del compuesto del LCMS calculado para C28H22C1F3N2O3SÍ Etapa Preparación de metil A una solución de metil en THF a se agregó TBAF La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura La mezcla se diluyó con La capa acuosa se extrajo con CH2C12 Los orgánicos combinados se lavaron con se secaron sobre y se El residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar 35 mg del compuesto del LCMS calculado para C25Hi4ClF3N203 Etapa Preparación de ácido A una solución agitada de metil se agregó THF y y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la La solución se acidificó con 1N de a un y se diluyó con THF La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera La capa orgánica se secó sobre se y se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar 43 del producto final LCMS calculado para C25H14CIF3N2O3 d Ejemplo Preparación de ácido Etapa Preparación de La mezcla de ácido carboxílico y HATU y DIPEA en DCM se agitó a temperatura ambiente durante la La mezcla de reacción se lavó con 1M de solución de solución saturada de y salmuera se secó sobre Na2S04 anhidro y se El residuo se disolvió en y se calentó a durante la El solvente se retiró bajo presión el residuo se diluyó con y la capa acuosa se extrajo con etil acetato mi Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera se secaron sobre Na2S04 y se El residuo se purificó con TLC de preparación para obtener el producto deseado como un sólido blanco LCMS calculado para C18H9CIF3IN4O2 Etapa Preparación de metil Una mezcla de phos y K3P04 se suspendió en y La mezcla de reacción se calentó a en un reactor de microondas durante 2 La mezcla resultante se diluyó con H20 y la capa acuosa se extrajo con etil acetato mi Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera mi se secaron sobre y se concentraron para obtener el producto deseado como un sólido amarillo LCMS calculado para C26Hi5ClF4N404 Etapa Preparación de ácido Una mezcla de metil y LiOH en THF y H20 se agitó a temperatura ambiente durante 4 La mezcla de reacción se diluyó con H20 y se acidificó con 2N de solución de a un La mezcla se extrajo con etil acetato mi Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera mi se secaron sobre Na2S04 y se El residuo se purificó con HPLC de preparación para obtener el producto deseado 15A como un sólido blanco LCMS calculado para C25H13CIF4N4O4 1HNMR d J Ejemplo Preparación de ácido ESQUEMA X Etapa Preparación de metil Se disolvió ácido en CH2Cl2 seguido por la adición de y PYAOP La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 seguido por la adición de TEA La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 se diluyó con EtOAC se lavó con salmuera ml se secó sobre y se concentró para proporcionar 85 mg del producto que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación LCMS calculado para Etapa Preparación de metil Se disolvió en AcOH seguido por la adición de benceno La mezcla se agitó a durante 12 Después la mezcla se diluyó con EtOAC se lavó con salmuera ml se secó sobre Na2S04 y se concentró para obtener el producto crudo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación LCMS calculado para Etapa Preparación de ácido Una mezcla de metil y en 10 mi de THF y 10 mi de H20 pura se agitó a temperatura ambiente durante 2 El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en Se agregó solución en hasta un pH de El sólido precipitado se se lavó con agua y y se secó para proporcionar un sólido blanquecino 16A LCMS calculado para d J 8 J 8 J 8 J 8 Ejemplo Preparación de ácido ESQUEMA Y Etapa Preparación de metil A la solución de metil en dioxano se agregó Pin2B2 KOAc y bajo protección de La mezcla se calentó a durante 6 Después la mezcla se enfrió y se diluyó con EtOAc se lavó con i salmuera se secó y se El residuo se purificó con cromatografía para proporcionar 125 mg del producto final LCMS calculado Etapa Preparación de metil A la solución de metil en dioxano se agregó y bajo protección de La mezcla se protegió mediante N2 y se agitó a durante 16 La solución se se y se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar 5 mg del producto LCMS calculado Etapa Preparación de ácido A la solución de metil en THF y se agregó LiOH La solución de mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 se acidificó mediante y se extrajo con EtOAc mi La capa orgánica se se y se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar 5 mg del producto final LCMS calculado Ejemplo Preparación de ácido fluorobenzoico ESQUEMA Z I I Etapa Preparación de metil Una mezcla de ácido y en DCM y DMF se agitó a temperatura ambiente durante 1 El solvente se retiró y el residuo se disolvió en tolueno anhidro La solución resultante se agregó a una mezcla de y Et3N en tolueno anhidro La mezcla de reacción se agitó a durante 3 El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar el producto deseado LCMS calculado para C2 H16CIF N3O 546 encontrado 546 Etapa Preparación de metil fluorobenzoato y Etapa Preparación de metil Se realizó una mezcla de metil AIBN y NBS en CC14 bajo y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 12 El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con para proporcionar dos LCMS calculado para C26H14CIF4N3O4 LCMS calculado para Etapa Preparación de ácido fluorobenzoico Una mezcla de metil fluorobenzoato y en 10 mi de THF y 10 mi de H20 pura se agitó a temperatura ambiente durante 2 El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en Se agregó solución en hasta un pH de El sólido precipitado se se lavó con agua y y se secó para proporcionar un sólido blanquecino 18A LCMS calculado para 530 1HNMR d 8 8 Etapa Preparación de ácido Siguiendo el mismo método para la síntesis del compuesto pero comenzando a partir de se preparó el producto deseado LCMS calculado para 608 1HNMR d 8 8 4 8 8 Ejemplo Preparación de ácido ESQUEMA AA Etapa Preparación de metil La mezcla de ácido dimetilamina M solución en m HATU y Et3N en DCM se agitó a temperatura ambiente durante 1 El solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice EA para obtener el producto deseado como un sólido blanco LCMS calculado para 548 encontrado 548 Etapa Preparación de metil La mezcla de metil y reactivo Lawesson en tolueno se agitó a durante 4 El solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice EA para obtener el producto deseado como un sólido amarillo LCMS calculado para Etapa Preparación de tetrafluoroborato de metil fluorobenzoato La mezcla de metil y tetrafluoroborato de trietiloxonio M solución en en DCE se agitó a durante la El solvente se retiró bajo presión reducida para obtener el producto crudo como un sólido El producto crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación L LCCMMSS calculado para C28H23BCIF8N3O3S 592 encontrado 592 Etapa Preparación de La mezcla de metil cianamida y Et3N 44 en MeOH se agitó a temperatura ambiente durante 2 La solución resultante se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc mi Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1N de solución de mi después salmuera mi se secaron sobre anhidro y se concentraron para obtener el producto crudo deseado como un sólido LCMS calculado para C27H18CIF4N5O3 Etapa Preparación de ácido La mezcla de y LiOH en THF y se agitó a temperatura ambiente durante 3 La mezcla de reacción se diluyó con H20 Se agregaron 2 M solución de para ajustar el pH a 3 y la capa acuosa se extrajo con etil acetato mi Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera mi se secaron sobre anhidro y se El residuo se purificó con HPLC de preparación de para obtener el producto deseado 6 como un sólido blanco LCMS calculado para C26H16CIF4N5O3 d Ejemplo Preparación de ácido ESQUEMA AB I I Etapa Preparación de metil A una solución agitada de metil carboxilato en anhidro a temperatura ambiente se agregó cloruro de DMAP y Et3N La solución se agitó a temperatura ambiente durante la La solución se diluyó con EtOAc se filtró a través de celita y se lavó con DCM La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04 La solución se evaporó con gel de sílice y se cargó sobre una El SGC proporcionó g del Rendimiento LCMS calculado para C17H9CIF3IN2O3 Etapa Preparación de A una solución agitada de metil en etanol se agregó 31 La solución se agitó a temperatura de reflujo durante la El LCMS mostró una transformación completa al La solución se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc La capa orgánica combinada se lavó con H20 salmuera y se secó sobre La solución se evaporó con gel de sílice y se cargó sobre una El TLC de preparación proporcionó 176 mg del Rendimiento LCMS calculado para C16H9CIF3IN4O2 Etapa Preparación de A una solución agitada de carbohidrazida en THF se agregó y Et3N La solución se agitó a temperatura ambiente durante la La solución se diluyó con y se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con H20 y salmuera y se secó sobre Na2S04 La capa orgánica se evaporó con gel de sílice y se cargó sobre una columna de gel de El SGC proporcionó 60 mg del rendimiento LCMS calculado para C17H7CIF3IN4O3 Etapa Preparación de metil A un tubo para microondas se agregó metil K3P04 THF La solución se sometió a microondas bajo argón a durante 2 El LCMS mostró el pico mayor del La solución superior se filtró y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación LCMS calculado para C25H13C1F4N405 Etapa Preparación de ácido A una solución agitada de metil se generó en la etapa se agregó y H20 La solución se agitó durante la noche y el LCMS mostró el pico mayor del La solución se ajustó a un utilizando 1 N de La capa orgánica superior se recolectó y la capa acuosa se extrajo con THF A la capa orgánica combinada se agregaron ml de la presentación para HPLC de preparación proporcionó 15 mg del y el rendimiento para dos etapas fue de LCMS calculado para C24HIIC1F4N405 d Ejemplo Preparación de ácido ESQUEMA AC Etapa Preparación de metil fluorobenzoato La mezcla de ácido 1 cloruro de amonio HATU y Et3N en se agitó a temperatura ambiente durante 1 El solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice EA para obtener el producto deseado como un sólido blanco LCMS calculado para C24H14CIF4N3O4 Etapa Preparación de La mezcla de metil y en EtOAc se agitó a durante la El solvente se retiró bajo presión reducida para obtener el producto crudo como un sólido El producto crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación LCMS calculado para C27H19CIF4N4O4 Etapa Preparación de metil La mezcla de metil fluorobenzoato e hidrazina en AcOH se agitó a temperatura ambiente durante 2 La solución resultante se diluyó con agua Se agregó sólido para ajustar el pH a 8 y la capa acuosa se extrajo con EtOAc mi Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera se secaron sobre anhidro y se concentraron para obtener el producto deseado como un sólido blanco LCMS calculado para C25H14CIF4N5O3 Etapa Preparación de ácido La mezcla de metil y LiOH en THF y se agitó a durante 1 La mezcla de reacción se diluyó con H20 Se agregaron de solución de HCl para ajustar el pH a 3 y la capa acuosa se extrajo con etil acetato mi Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera mi se secaron sobre Na2S04 anhidro y se El residuo se purificó con HPLC de preparación de para obtener el producto deseado 21A como un sólido blanco LCMS calculado para C24HI2C1F4N503 1HNMR d Los siguientes ejemplos mostrados en la Tabla 10 se prepararon siguiendo procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 21A en el Esquema que pueden lograrse por los de experiencia ordinaria en la téenica de la síntesis orgánica considerando la presente TABLA 10 Ejemplo Preparación de ácido ESQUEMA I Preparación de ácido A un vial de 1 andarme se agregó etil 6 bromotiazol carbonato de potasio aducto de dicloro paladio diclorometano y dioxano El recipiente se lavó con argón y se agitó durante la noche a Las reacciones se concentraron bajo presión El residuo restante se disolvió en una solución de de y se agregó después resina SiliaBond DMT La mezcla se agitó durante la noche a temperatura La mezcla se filtró después y se concentró bajo presión Se agregó después hidróxido de litio metanol y THF y la reacción se agitó durante la noche a temperatura Las reacciones se concentraron bajo presión La reacción se diluyó después con mi de se y se purificó mediante HPLC en fase inversa desencadenada por eluyendo con un gradiente de amortiguado con ácido trifluoroacético al sobre una columna Waters para proporcionar el producto deseado durante dos calculado para C24H13CIFN3O3S Los siguientes ejemplos mostrados en la Tabla 11 se prepararon siguiendo procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 22A en el Esquema que pueden lograrse por los de experiencia ordinaria en la téenica de la síntesis orgánica considerando la presente TABLA 11 Ejemplo Preparación de ácido ESQUEMA AE Etapa Preparación de ácido A un vial de 1 andarme se agregó metil ácido carbonato de potasio aducto de dicloro diclorometano y El recipiente se lavó con argón y se agitó durante la noche a Las reacciones se concentraron bajo presión El residuo restante se disolvió en una solución de de y se agregó después resina SiliaBond DMT La mezcla se agitó durante la noche a temperatura La mezcla se filtró después y se concentró bajo presión Se agregó después hidróxido de litio metanol y THF y la reacción se agitó durante la noche a temperatura Las reacciones se concentraron bajo presión La reacción se diluyó después con mi de se y se purificó mediante HPLC en fase inversa desencadenada por eluyendo con un gradiente de amortiguado con ácido trifluoroacético al sobre una columna Waters para proporcionar el producto LCMS calculado para C26H15CIFN3O3 NMR d J J J J J Los siguientes ejemplos mostrados en la Tabla 12 se prepararon siguiendo procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 23A en el Esquema que pueden lograrse por los de experiencia ordinaria en la téenica de la síntesis orgánica considerando la presente Ejemplo Preparación de ácido ESQUEMA Scheme AH i Etapa Preparación de ácido Una mezcla de ácido y KOAc en 10 mi de dioxano y 2 mi de pura se calentó a durante 2 horas bajo Después la mezcla de reacción se diluyó con EtOAC se lavó con salmuera mi x se secó sobre se y se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener un sólido blanco LCMS calculado para 503 1 Etapa Preparación de metil El compuesto se disolvió en NH4C1 Se agregó PYAOP y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 Se agregó TEA y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 Después la mezcla de reacción se diluyó con EtOAC se lavó con salmuera mi x se secó sobre y se concentró para obtener un sólido blanco LCMS calculado para Etapa Preparación de metil El compuesto se disolvió en THF anhidro bajo se agregó y la mezcla se sometió a reflujo durante 12 Se agregó MeOH para templar el exceso de La mezcla se evaporó y se obtuvo un sólido blanco LCMS calculado para Etapa Preparación de metil A un matraz de fondo redondo de 50 mi se agregó el compuesto cloruro de metanosulfonilo y Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 se agregó TEA La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la Después la mezcla se vació en 30 mi de y se separaron las fases inferior y superior La fase acuosa se extrajo con CH2C12 mi x Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua mi x y 10 mi de La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido LCMS calculado para C25HI9C1F3N305S Etapa Preparación de ácido Una mezcla de métil y en 10 mi de THF y 10 mi de H20 pura se agitó a temperatura ambiente durante 2 El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en Se agregó solución en hasta que el pH fue de El sólido precipitado se se lavó con agua y y se secó para proporcionar un sólido blanquecino 15 mg LCMS calculado para 1HNMR d J 2H Ejemplo Preparación de ácido ESQUEMA Etapa Preparación de A una solución agitada de ácido carboxílico en THF se agregó 20 La solución se sometió a reflujo durante la La solución se evaporó y se obtuvieron g de para su uso en la etapa sin purificación LCMS calculado para CI6H9C1F3IN202 Etapa Preparación de A una solución agitada de en DCM se agregó periodinano La solución se agitó durante 1 La mezcla se y el filtrado se lavó con y salmuera y se secó sobre El solvente se evaporó entonces y se purificó con cromatografía de columna para proporcionar g del Rendimiento para dos etapas LCMS calculado para CI6H7C1F3IN202 Etapa Preparación de metil fluorobenzoato A un tubo para microondas se agregó carbaldehído ácido trímero de K3P04 THF La mezcla se expuso a microondas a durante 2 horas y el compuesto se presentó para HPLC de Se obtuvieron 178 mg del producto con un rendimiento de LCMS calculado para C24HI3C1F4N204 Etapa Preparación de metil A un tubo para microondas se agregó metil fluorobenzoato NaCN etanol y La mezcla se expuso a microondas bajo argón a durante 2 La mezcla se filtró y el producto obtenido se utilizó en la siguiente etapa sin purificación LCMS calculado para C26H15C1F4N405 Etapa Preparación de ácido A una solución agitada del metil preparado anteriormente se agregó y H20 La solución se agitó durante la La solución se ajustó a un utilizando 1 N de La mezcla de reacción se extrajo con THF x A la capa orgánica combinada se agregaron mi de la presentación para HPLC de preparación proporcionó 5 mg del y el rendimiento para dos etapas fue de LCMS calculado para C25Hi3ClF4N405 1HNMR d Ejemplo Preparación de ácido ESQUEMA AJ Etapa 3 3 piridina A una solución agitada de en DMF anhidro a temperatura ambiente se agregó Br2 por La solución se agitó a temperatura ambiente durante una La solución se templó con solución de Na2S2O3 al y se diluyó con La capa acuosa se extrajo con EtOAc mi x y la capa orgánica combinada se lavó con H20 x y salmuera x y se secó sobre La solución se evaporó y se secó in vacuo y se recolectaron g del producto LCMS calculado para C7H4BrClN2 Etapa 2 3 3 A una solución agitada de en DMF anhidro se agregó cloruro de y NaH La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 La solución se templó con La suspensión se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con H20 mi x y salmuera mi x y se secó sobre La solución se evaporó y se secó in vacuo y se obtuvieron g del LCMS calculado para Ci5H6BrCl2F3N20 Etapa metil fluorobenzoato A un tubo para microondas se agregó ácido KOAc y dioxano La mezcla se expuso a microondas a durante tres horas y se filtró a través de El solvente se y el producto crudo se purificó con cromatografía de columna para proporcionar 450 mg del producto LCMS calculado para C2 H12CI2F4N2O3 511 encontrado Etapa Ácido A un tubo para microondas se agregó ácido fluorobenzoico BocNH2 NaOH 20 dioxano y La mezcla se expuso a microondas a durante 1 Despues de la filtración y la el producto crudo se presentó para purificación mediante HPLC de que proporcionó 5 mg del producto del título LCMS calculado para d Ejemplo Preparación de ácido y ácido ESQUEMA AK Etapa Preparación de ácido carboxílico A una mezcla de ácido ácido bórico y KF se agregó dioxano y y la mezcla se calentó a bajo argón durante 16 La mezcla se y se diluyó con La capa orgánica se se lavó con se secó sobre y se El residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar 220 mg del compuesto del título como un sólido LCMS calculado para C23H12CIF4N3O5 Etapa Preparación de etil Una mezcla de ácido carboxílico DPPA DIPEA y se calentó a bajo argón durante 16 La mezcla se y se diluyó con La capa orgánica se se lavó con se secó sobre y se El residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar 38 mg del compuesto del título como un sólido LCMS calculado para Etapa Preparación de ácido A una solución agitada de metil se agregó THF y y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la La solución se ajustó a un utilizando 1N de se vació en THF y se lavó con salmuera La capa orgánica se secó sobre y el solvente se La presentación del residuo para HPLC de preparación dio como resultado 60 mg del producto del LCMS calculado para C26H19CIF4N4O5 d Etapa Preparación de metil fluorobenzoato A una solución de metil m en DMF se agregó NaH 2 60 en porciones durante 5 y la mezcla se agitó a durante 1 Se agregó por goteo CH3I en THF mediante la mezcla de reacción se agitó a durante 12 horas y se templó con agua y la capa acuosa se extrajo con mi x Los orgánicos combinados se lavaron con se secaron sobre y se El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar 280 mg del compuesto del LCMS calculado para C28H23C1F4N405 Etapa Preparación de ácido fluorobenzoico A una solución agitada de metil fluorobenzoato se agregó THF y y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la La solución se ajustó a un utilizando 1N de se vació en THF y se lavó con salmuera La capa orgánica se secó sobre y el solvente orgánico se La presentación del residuo para HPLC de preparación dio como resultado 61 mg del LCMS calculado para C27H2IC1F4N405 Etapa Preparación de ácido A una solución agitada de ácido se agregó THF y 6 N de HC1 y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 La solución se ajustó a un utilizando 2N de se vació en THF y se lavó con salmuera La capa orgánica se secó sobre el solvente orgánico se evaporó y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar 20 mg del producto Rendimiento LCMS calculado para C22H13CIF4N4O3 d Ejemplo Preparación de ácido y ácido ESQUEMA AL Etapa Ácido A una solución agitada de metil en dioxano y agua se agregó BocNH2 y NaOH La mezcla se agitó bajo argón a durante 1 hora en el reactor de La mezcla se filtró y se y se agregó MeOH La solución resultante se presentó para HPLC de preparación bajo TFA al se obtuvieron 300 mg del LCMS calculado para C27H20CIF4N3O5 Etapa Ácido fluorobenzoico A una solución agitada de ácido fluorobenzoico en DCM se agregó TFA y la solución se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante 5 La mezcla se y el producto crudo se utilizó en la siguiente etapa LCMS calculado para C22H12CIF4N3O3 Etapa Ácido fluorobenzoico A una solución agitada de ácido en AC20 se agregó AcOH y la mezcla de reacción se agitó bajo argón a durante 1 El solvente se después se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 La mezcla se purificó mediante HPLC de preparación bajo TFA al dos veces para obtener 10 mg del producto LCMS calculado para C24H14CIF4N3O4 d Etapa Metil fluorobenzoato A una solución agitada de ácido en DMF anhidro a temperatura ambiente se agregó NaH 1 y después Mel La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 Se agregó etil acetato y la solución se lavó con salmuera mi x La solución se evaporó y se obtuvieron 120 mg de producto crudo para su uso en la siguiente etapa sin purificación LCMS calculado para C29H24C1F4N305 Etapa Metil A una solución agitada de metil como se generó a partir de la etapa en se agregó TFA bajo La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se Se recolectaron 70 mg del producto Éste se utilizó en la siguiente etapa sin purificación LCMS calculado para C24HieClF4N303 Etapa Ácido A una solución agitada de metil como se generó a partir de la etapa en THF se agregó y La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se ajustó a un pH utilizando 1N de La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto del 52 mg del producido para tres etapas fue de LCMS calculado para Ejemplo Preparación de ácido ESQUEMA AM Etapa Preparación de metil Una mezcla de ácido carboxilico Et3N 3 y DPPA en 15 mi de y 2 mi de agua se calentó a durante 12 La mezcla de reacción se diluyó después con EtOAc se lavó con salmuera mi se secó sobre y se concentró in El residuo crudo se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener el compuesto del LCMS calculado para Etapa Preparación de metil Una mezcla de metil fluorobenzoato y NaH en 10 mi de DMF se agitó durante 10 Después se agregó y la mezcla resultante se agitó durante 12 Después se agregó NH4CI hasta un pH y la mezcla se diluyó con EtOAc se lavó con salmuera mi se secó sobre Na2S04 anhidro y se El residuo se purificó mediante gel de sílice para obtener el compuesto del LCMS calculado para Etapa Preparación de ácido Una mezcla de metil y en 10 mi de THF y 10 mi de H20 pura se agitó a temperatura ambiente durante 2 El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en Se agregó solución en hasta un pH El sólido precipitado se se lavó con agua seguido por y después se secó para proporcionar el compuesto del título como un calculado para 537 d J J J J Ejemplo Preparación de ácido f luorobenzoico ESQUEMA Etapa Una mezcla de y NBS en DMF se agitó a temperatura ambiente durante La mezcla de reacción se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo con EA mi Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera mi se secaron sobre anhidro y se El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice EA para obtener el compuesto del título como un sólido rojo LCMS calculado para C9H8BrN Etapa Preparación de Una mezcla de en DMF se enfrió a en un baño de agua helada y se agregó NaH Después se agregó una solución de cloruro de en DMF por La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 14 Se agregó solución saturada de H4C1 para templar la La capa acuosa se extrajo con EA mi Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera mi se secaron sobre anhidro y se concentraron para obtener el compuesto del título como un sólido LCMS calculado para Ci7HioBrClF3NO Etapa Preparación de metil fluorobenzoato Una mezcla de ácido y se suspendió en y La mezcla de reacción se calentó a en un reactor de microondas durante 2 La mezcla resultante se diluyó con H20 y la capa acuosa se extrajo con etil acetato mi Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera mi se secaron sobre anhidro y se concentraron para obtener el compuesto del título como un aceite LCMS calculado para C25HI6C1F4N03 Etapa Preparación de ácido fluorobenzoico Una mezcla de metil fluorobenzoato y LiOH en THF y se agitó a temperatura ambiente durante la La mezcla de reacción se diluyó con H20 Se agregó una solución de 2 de HCl para ajustar a un y la capa acuosa se extrajo con etil acetato mi Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera mi se secaron sobre Na2S04 anhidro y se El residuo se purificó con HPLC de preparación de para obtener el compuesto del título como un sólido LCMS calculado para C24H14C1F4N03 d El siguiente ejemplo mostrado en la Tabla 13 se preparó siguiendo procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 32A en el Esquema que pueden lograrse por los de experiencia ordinaria en la téenica de la síntesis orgánica considerando la presente TABLA 13 Ejemplo Preparación de ácido difluorobenzoico ESQUEMA AO Etapa Preparación de ácido difluorobenzoico Se mezcló ácido KF y DIPEA en THF La mezcla se agitó a durante 2 horas y después se agitó a durante 1 hora bajo La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura se diluyó con THF y se El filtrado se concentró para obtener un residuo que se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar 20 mg del compuesto del título como un sólido calculado para C23HI4C1F2N303 1HNMR d Los siguientes ejemplos mostrados en la Tabla 14 se prepararon siguiendo procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 33A en el Esquema que pueden lograrse por los de experiencia ordinaria en la téenica de la síntesis orgánica considerando la presente Ejemplo Preparación de ácido difluorobenzoico ESQUEMA AP Etapa Preparación de etil difluorobenzoato A una mezcla de y de Buchwald 2a generación en 1 mi de tolueno y M de fosfato de potasio acuoso a se agregó una solución de etil en mi de tolueno durante 2 La mezcla se agitó a durante 16 horas El LCMS mostró que el producto principal fue el compuesto La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con DCM dos Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre anhidro y después se concentraron in El residuo se purificó mediante HPLC de preparación acetonitrilo ácido trifluoroacético en para proporcionar el compuesto del título rendimiento como un sólido LCMS calculado para Etapa Preparación de ácido difluorobenzoico Una mezcla de etil difluorobenzoato y LiOH en MeOH y agua se agitó a durante 2 después de lo cual el LCMS mostró la reacción Después se retiró la mayor parte del solvente bajo presión y el residuo se disolvió en agua La capa acuosa se ajustó a un pH 5 con 2 M de y se extrajo con DCM mi x Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título rendimiento como un sólido LCMS calculado para C24H16ClF2N303 NMR d J J Ejemplo Preparación de ácido ESQUEMA AQ Etapa Preparación de metil A un vial se agregaron ácido carboxilico BOP THF y finalmente DIPEA La reacción se dejó agitar después a temperatura ambiente durante 14 La reacción se concentró después y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto del título como un sólido 57 LCMS calculado para Etapa Preparación de A un vial se agregaron metil dimetoximetano y pentóxido de fósforo y la reacción se calentó a durante 4 La mezcla se enfrió se neutralizó con 2N de se diluyó con se lavó 2x con NaHC03 acuoso y lx con Las capas acuosas se lx con etil las capas orgánicas combinadas se secaron con se filtraron y el solvente se evaporó bajo presión El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto del título como un sólido LCMS calculado para C27H19CIF4N4O5 Etapa Preparación de ácido A un vial se agregaron metil THF agua e hidróxido de litio La reacción se dejó agitar durante 1 hora a temperatura se acidificó con 2N de y despues se concentró in El residuo se purificó mediante HPLC de preparación TFA para proporcionar el compuesto del título como un sólido LCMS calculado para C26H17CIF4N4O5 El siguiente ejemplo mostrado en la Tabla 15 se preparó siguiendo procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 35A en el Esquema que pueden lograrse por los de experiencia ordinaria en la téenica de la síntesis orgánica considerando la presente TABLA 15 Ejemplo Preparación de ácido ESQUEMA Etapa Preparación de metil A un matraz de fondo redondo de 250 se agregaron metil cloruro de DMAP y Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 se agregó TEA 77 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la después de lo cual el LCMS no mostró ningún material de inicio Después la mezcla se vació en 30 mi de La fase orgánica se y la fase acuosa se extrajo dos veces con 20 mi de Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con dos porciones de 20 mi de agua y 10 mi de se secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un sólido El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre 60 g de gel de sílice eluyendo con éter de de a para proporcionar un sólido beige del compuesto del LCMS calculado para Etapa Preparación de ácido Una mezcla de metil y LiOH en 10 mi de THF y 50 mi de pura se agitó a temperatura ambiente durante la El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en Se agregó HCl solución en hasta un pH El sólido precipitado se se lavó con agua y y se secó sobre para proporcionar un sólido blanquecino del compuesto del calculado para Etapa Preparación de ácido Una mezcla de ácido ácido y KOAc en 10 mi de dioxano y 2 mi de pura se calentó a durante 2 horas bajo La mezcla de reacción se diluyó después con EtOAc se lavó con salmuera mi se secó sobre y se El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice de para obtener el compuesto del título como un sólido LCMS calculado para 520 Etapa Preparación de metil Se disolvió ácido en CH2Cl2 Se agregó hidrocloruro de azetidina y PYAOP y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 Se agregó TEA y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc se lavó con salmuera mi se secó sobre y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido LCMS calculado para Etapa Preparación de ácido Una mezcla de metil fluorobenzoato y en 10 mi de THF y 10 de H20 pura se agitó a temperatura ambiente durante 2 El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en Se agregó solución en hasta un pH El sólido precipitado se se lavó secuencialmente con agua y y se secó para proporcionar el compuesto del título como un LCMS calculado para 545 1HNMR d El siguiente ejemplo mostrado en la Tabla 16 se preparó siguiendo procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 35A en el Esquema que pueden lograrse por los de experiencia ordinaria en la téenica de la síntesis orgánica considerando la presente TABLA 16 Ejemplo Preparación de ácido pirazolo ESQUEMA AS Etapa Preparación de metil Una mezcla de ácido NH4C1 HATU y NEt3 en DCM se agitó a temperatura ambiente durante 10 La mezcla se extrajo con EtOAc y La fase orgánica se lavó con se secó sobre se y se concentró para proporcionar el compuesto del título LCMS calculado para C24H15C1F4N404 Etapa Preparación de ácido A una solución de metil en THF y agua se agregó a La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 Los solventes se retiraron bajo presión La mezcla se acidificó con 1 de a un pH de y después se extrajo con se lavó con se secó sobre Na2S04 se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del LCMS calculado para C23H13C1F4N404 NMR d Los siguientes ejemplos mostrados en la Tabla 17 se prepararon siguiendo procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 37A en el Esquema que pueden lograrse por los de experiencia ordinaria en la téenica de la síntesis orgánica considerando la presente TABLA 17 Ejemplo Preparación de ácido fluorobenzoico ESQUEMA AT Etapa Preparación de metil Una mezcla de metil KOAc y dioxano se se colocó bajo una atmosfera de N2 y se agitó a durante 4 Después la solución se se y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar 425 mg del compuesto del título LCMS calculado C29H24BC1F4N205 Etapa Preparación de ácido A una solución de metil en THF y se agregó NH4OAc y NaI04 La solución de mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 Después la solución se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar 411 mg del compuesto del título LCMS calculado Ci5H6BrClF3IN20 Etapa Preparación de metil fluorobenzoato Una mezcla de ácido Nil2 NaHMDS yodo oxetano y iPrOH se colocó bajo una atmosfera de N2 y se agitó a durante horas en Después la mezcla de reacción se se y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar 9 mg del compuesto del título LCMS calculado C26Hi7ClF4N204 Etapa Preparación de ácido fluorobenzoico A una solución de metil fluorobenzoato en THF y H2 se agregó LiOH La solución de mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 La mezcla de reacción se trató después con agua se acidificó mediante y se extrajo con EA Los extractos orgánicos combinados se se y se purificaron mediante HPLC de preparación para proporcionar mg del compuesto del título LCMS calculado R d Ejemplo Preparación de ácido ESQUEMA AU Etapa Preparación de metil fluorobenzoato A una solución de metil 1 y TEA 2 en DCM se agregaron DMAP y cloruro de 1 Después de la agitación durante 2 horas a temperatura se agregaron 100 mi de La mezcla resultante se lavó secuencialmente con mi y salmuera se secó y se concentró in El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título 426 mg LCMS calculado para C22Hi4BrClFN303 Etapa Preparación de ácido fluorobenzoico Se mezcló fluorobenzoato y KOH en 5 mi de dioxano y 5 mi de H20 bajo Después de agitar a durante 2 la mezcla de reacción se enfrió a temperatura se acidificó con 1N de y se vació en 100 mi La mezcla resultante se lavó secuencialmente con H20 mi y salmuera se secó y se concentró in La cromatografía de gel de sílice proporcionó el compuesto del título LCMS calculado para C2IH13C1FN304 d s 10 1H s 8 95 8 7 99 88 6 85 2 3H s Etapa Preparación de ácido A una solución de ácido fluorobenzoico en 2 mi de se agregó NaH La mezcla se agitó durante y después se agregó Después de 3 se agregaron 2 mi de y la mezcla resultante se vació en 100 mi se lavó secuencialmente con H20 mi y salmuera se secó y se El residuo se purificó con HPLC de preparación para proporcionar 11 mg del compuesto del LCMS calculado para C24H19C1FN305 d Ejemplo Preparación de ácido fluorobenzoico ESQUEMA AV Etapa Preparación de metil fluorobenzoato Una mezcla de metil fluorobenzoato y morfolina se mezcló en 5 de tolueno bajo N2 y después se agitó a durante 2 La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura se acidificó con 1N de y después se vació en 100 La mezcla se lavó secuencialmente con mi y salmuera se secó y se concentró in El residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar el compuesto del LCMS calculado para Etapa Preparación de ácido fluorobenzoico Una mezcla de metil fluorobenzoato y LiOH en 5 mi de THF y 1 mi de se agitó durante 4 horas a temperatura se acidificó con 1N de y se El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar 10 mg del compuesto del título LCMS calculado para C25H2OC1FN404 d Ejemplo Preparación de ácido ESQUEMA Etapa Preparación de metil A una solución de ácido carboxílico en DCM se agregó dicloruro de oxalilo con enfriamiento en Después se agregó La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 El solvente se evaporó para obtener el compuesto del título como un sólido que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional LCMS calculado C23H11CI2F4N3O4 540 Etapa Preparación de metil A una solución de metil en se agregó diciclopropilamina Después se agregó Et3N La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 Se agregó agua y la fase acuosa se extrajo con La fase orgánica se se lavó con se secó sobre y se concentró para obtener el compuesto del título que se utilizó subsecuentemente sin purificación LCMS calculado Etapa Preparación de ácido Una mezcla de metil y en 4 mi de THF y 4 mi de H20 se agitó a temperatura ambiente durantel El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en agregó solución en hasta un El producto se extrajo mediante y los extractos se concentraron para obtener un sólido El producto se purificó mediante HPLC de preparación para obtener el compuesto del título rendimiento LCMS calculado d Ejemplo Preparación de ácido fluorobenzoico ESQUEMA AX Etapa Preparación de metil 3 f luorobenzoato Una mezcla de metil fluorobenzoato LiHMDS y m en 4 mi de THF se calentó bajo argón a durante 2 horas bajo Se agregó hasta un pH y la mezcla se diluyó con EtOAc se lavó con salmuera mi se secó sobre y se concentró in El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título como un sólido LCMS calculado para Etapa Preparación de metil Una mezcla de metil fluorobenzoato y NaH en 10 mi de DMF se agitó durante 10 después de lo cual se agregó CH3I y la mezcla de reacción se agitó durante 14 Se agregó hasta un pH y la mezcla se diluyó con EtOAc se lavó con salmuera mi se secó sobre y se concentró in El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener el compuesto del LCMS calculado para Etapa Preparación de ácido Una mezcla de metil fluorobenzoato y en 10 mi de THF y 10 mi de H20 pura se agitó a temperatura ambiente durante 2 El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en Se agregó solución en hasta un pH El sólido precipitado se se lavó secuencialmente con agua y y se secó para proporcionar el compuesto del título como un LCMS calculado para 453 1HNMR d Ejemplo Preparación de ácido f luorobenzoico ESQUEMA AY Etapa Preparación de ácido A una solución de metil en MeOH se agregó agua e hidróxido de sodio La mezcla se agitó a durante 1 La mezcla se acidificó mediante acuoso a un y la mezcla se evaporó hasta El residuo se purificó mediante columna instantánea de gel de sílice EA para proporcionar el compuesto del título 100 LCMS calculado para C13H8FN3O2 Etapa Preparación de ácido fluorobenzoico A una solución de ácido pirazolo benzoico en 5 mi de THF a se agregó por goteo una solución de LDA y la mezcla de reacción se agitó a durante 2 Se agregó cloruro de ciclopentilbenzoilo en 5 mi de THF por goteo a la mezcla de reacción a y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante horas y a durante 4 Después de completar la la mezcla de reacción se templó mediante 5 mi de agua y se acidificó con 2 de HCl a un La mezcla se extrajo después con EtOAc mi Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera mi se secaron sobre y se El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación ácido trifluoroacético en para proporcionar el compuesto del título como un sólido LCMS calculado para C25HI9C1FN303 NMR d J J J J J J J Ejemplo Preparación de ácido ciclobu dif luorobenzoico ESQUEMA AZ l Etapa Preparación de metil fluorobenzoato A una solución de metil en 10 mi de THF se agregó NaH por goteo a y la mezcla se agitó a durante 30 Se agregó cloruro de en 5 mi de THF por y después la mezcla se agitó a durante horas antes de dejarse llegar a durante 2 Después de completar la la mezcla de reacción se templó con 5 mi de agua y se extrajo con EtOAc mi Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera se secaron sobre se filtraron y se concentraron in El residuo se purificó mediante TLC de preparación EtOAc para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco LCMS calculado para C2 H23CIFN3O3 492 ene ont r ado 492 Etapa Preparación de ácido fluorobenzoico A una solución de metil fluorobenzoato en 5 mi de se agregó hidrato de hidróxido de litio y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a Después de completar la la mezcla se acidificó con 2 de a un y después se extrajo con EtOAc mi Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera mi se secaron sobre y se El residuo se purificó mediante HPLC de preparación ácido trifluoroacético en para proporcionar el compuesto del título como un sólido LCMS calculado para NMR d J J J J J J J J J J 13 0 1 13 Análisis Biológicos Los compuestos de la invención inhiben la actividad de La activación de la actividad de RORgammaT puede medirse el análisis bioquímico En tal puede medirse la interacción de péptidos derivados del con el dominio de enlace al ligando de RORgammaT La téenica es un análisis sensitivo de proximidad bioquímica que proporcionará información concerniente a la interacción de un ligando con el en presencia de péptidos derivados del et Methods Para identificar nuevos antagonistas de se desarrolló un análisis que emplea la interacción de RORgammaT con su péptido Este péptido imita el reclutamiento de de RORgammaT a través de su interacción con los motivos LXXLL ID casilla et Kurebayashi et Jin et Endocrinology El análisis de dominio de enlace al ligando RORy se operó de acuerdo con el siguiente Se expresó la proteína en células SF9 utilizando un sistema de expresión de La proteína se purificó mediante cromatografía de glutationa Por se lisaron las células SF9 que no expresaron ninguna proteína recombinante y el sado se agregó a la purificada a del lisado partir de células de proteína La mezcla se diluyó después en amortiguador de análisis mM de Tris pH 50 de 1 mM de mM de para obtener una concentración final de LBD de 3 nM en una placa de análisis de 384 Los compuestos a probar se inyectaron a la placa de análisis utilizando teenología Acoustic Droplet Ejection por medio de un manipulador de líquidos 550 Una reserva del péptido LXXLL biotinilado del co activador SRC1 ID se preparó en amortiguador de análisis y se agregó a cada pozo final 100 También se agregó a cada pozo una solución de anticuerpo etiquetado con europio final y estreptavidina conjugada a APC final 8 La mezcla de análisis final se incubó durante la noche a y se midió la señal de fluorescencia en un lector de placa de excitación 340 emisión APC 665 emisión de europio 615 espejo diclórico tiempo de retraso 10 tiempo de integración 200 Se calcularon los valores IC50 para los compuestos de prueba a partir del cociente de la señal de fluorescencia a 665 nra dividido entre la señal de fluorescencia a 615 DATOS BIOLÓGICOS La siguiente tabla tabula los datos biológicos descritos para la presente insufficientOCRQuality

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES con la Fórmula I I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Y es CH, CRa, o N; A4 es CR4 o N, A5 es CR5 o N, A6 es CR6 o N, A7 es CR7 o N, con la salvedad de que no más de dos de A4 -A7 pueden ser N; Ra es alquilo (C1-4) o cicloalquilo (C3-7); R1 es (i) carbociclilo (C3_i2)alquilo (C0-4); (ii) un heterociclil alquilo (C0-4) de 4 a 12 miembros , o (iii) alcoxi (Ci-4), cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco R8; R2 es hidroxicarbonilo, hidroxicarbonil alquilo (Ci-io), alquilo (Ci-i0)sulfoxiaminocarbonilo, o carbamoilo; R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo (Ci-4)carboniloxi, alquilo (Ci_4)sulfonilamino, alquilo (Ci-4)carbonilamino, alquilo (C0-4)amino, alquilo (Ci-4), hidroxilalquilo (Ci_4) o alcoxi (Ci_4), en donde alquilo (Ci-4) y alcoxi (Ci-4) se encuentran sustituidos opcionalmente con uno o más de halógenos; R4-R7 son independientemente hidrógeno, halógeno, amino, ciano, hidroxi, alcoxi (Ci-3), alquilo (Ci-4), alquilo (C0-io)aminocarbonilo, alcoxi (C0-6)carbonilamino, (di) alquilo (Ci-6)aminocarbonilo, alquilo (Ci-6)carbonilamino, alquilo (Cx- 4)amino, aminoalquilo (Ci-4) o formaldehído, en donde alcoxi (Ci-3), alquilo (Cx-4), alquilo (C0-io)aminocarbonilo, (di) alquilo (01-6)aminocarbonilo, alquilo (C1-4)amino y aminoalquilo (Cx-4) se encuentran sustituidos opcionalmente con uno o más de halógeno, hidroxilo o alcoxi (Cx-3); o un grupo que tiene la fórmula , opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: alquilo (Ci-i0), halógeno, amino, ciano, hidroxi, alcoxi (Cx-3), y en donde m es 1, 2, 3, o 4; (i) cicloalquilo (C3-7) o heterocicloalquilo (C3-5), ambos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, aminoalquilo (Ci-4), ciano, nitro, hidroxilo, oxo (=0), H2NC(O), alcoxi (Ci-3)carbonilo, (di) alquilo (Ci-6)aminocarbonilo, alquilo (Ci-4) o alcoxi (Ci_ 3), en donde alcoxi (Ci-3)carbonilo, (di) alquilo (Ci-6)aminocarbonilo, alquilo (C1-4) y alcoxi (Ci-3) se encuentran sustituidos opcionalmente con uno o más de halógeno, amino o hidroxilo; (ii) heteroarilo (C2-9), opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, aminoalquilo (Ci-4), ciano, nitro, hidroxilo, oxo (=0), H2NC(O), alcoxi (Ci-3)carbonilo, (di) alquilo (Ci- 6)aminocarbonilo, alquilo (Ci-4) o alcoxi (Ci-3), en donde alcoxi (Ci-3)carbonilo, (di) alquilo (Ci-6)aminocarbonilo, alquilo (Ci_4) y alcoxi (Ci-3) se encuentran sustituidos opcionalmente con uno o más de halógeno, amino o hidroxilo; (iii) arilo (C6-i4), opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, aminoalquilo (Ci-4), ciano, nitro, hidroxilo, oxo (=0), H2NC(0), alcoxi (Ci-3)carbonilo, (di) alquilo (Ci_ s)aminocarbonilo, alquilo (Ci-) o alcoxi (Ci_3), en donde alcoxi (C1-3)carbonilo, (di) alquilo (Ci-6)aminocarbonilo, alquilo (Ci-4) y alcoxi (Ci-3) se encuentran sustituidos opcionalmente con uno o más de halógeno, amino o hidroxilo; (iv) heterocicloalquilo (C3-5)carbonilo o heterocicloalquilo (C3-5)carbonilalquilo (Ci-4), opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, aminoalquilo (Ci-4), ciano, nitro, hidroxilo, oxo (=0), H2NC(O), alcoxi (Ci_3)carbonilo, (di) alquilo (Ci_ e)aminocarbonilo, alquilo (Ci-4) o alcoxi (Ci-3), en donde alcoxi (Ci-3)carbonilo, (di) alquilo (Ci_6)aminocarbonilo, alquilo (Ci-4) y alcoxi (Ci_3) se encuentran sustituidos opcionalmente con uno o más de halógeno, amino o hidroxilo; (v) heterocicloalquilo (C3-5)amino, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, aminoalquilo (Ci-4), ciano, nitro, hidroxilo, oxo (=0), H2NC(O), alcoxi (Ci-3)carbonilo, (di) alquilo (Ci- 6)aminocarbonilo, alquilo (Ci-4) o alcoxi (C3_3), en donde alcoxi (Ci_3)carbonilo, (di) alquilo (Ci-6)aminocarbonilo, alquilo (C1-4) y alcoxi (Ci-3) se encuentran sustituidos opcionalmente con uno o más de halógeno, amino o hidroxilo; (vi) cicloalquilo (C3-5)aminocarbonilo o dicicloalquilo (C3-5)aminocarbonilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, aminoalquilo (Ci-4), ciano, nitro, hidroxilo, oxo (=0), H2NC(O), alcoxi (Ci_3)carbonilo, (di) alquilo (Ci- 6)aminocarbonilo, alquilo (Ci-4) o alcoxi (Ci-3), en donde alcoxi (Ci-3)carbonilo, (di) alquilo (Ci-G)aminocarbonilo, alquilo (Ci-4) y alcoxi (Ci-3) se encuentran sustituidos opcionalmente con uno o más de halógeno, amino o hidroxilo; (vii) cicloalquilo (C3-5)carbonilamino, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, a inoalquilo (Ci-4), ciano, nitro, hidroxilo, oxo (=0), H2NC(O), alcoxi (Ci-3)carbonilo, (di) alquilo (C1-G)aminocarbonilo, alquilo (Ci-4) o alcoxi (Ci_3), en donde alcoxi (Ci-3)carbonilo, (di) alquilo (Oc. 6)aminocarbonilo, alquilo (Ci-4) y alcoxi (C1-3) se encuentran sustituidos opcionalmente con uno o más de halógeno, amino o hidroxilo; (viii) cicloalquilo (C3-5)alquilo (Ci-4), opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, aminoalquilo (Ci-4), ciano, nitro, hidroxilo, oxo (=0), H2NC(O), alcoxi (Ci-3)carbonilo, (di) alquilo (Ci-6)aminocarbonilo, alquilo (Ci-4) o alcoxi (Ci_3), en donde alcoxi (C1-3)carbonilo, (di) alquilo (Ci_ s)aminocarbonilo, alquilo (Ci-4) y alcoxi (Ci-3) se encuentran sustituidos opcionalmente con uno o más de halógeno, amino o hidroxilo; (ix) cicloalquilo (C3-5)amino, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, aminoalquilo (Ci-4), ciano, nitro, hidroxilo, oxo (=0), H2NC(O), alcoxi (Ci_3)carbonilo, (di) alquilo (Ci-6)aminocarbonilo, alquilo (Ci_4) o alcoxi (Ci_3), en donde alcoxi (Cx-3)carbonilo, (di) alquilo (Ci-6)aminocarbonilo, alquilo (Ci-4) y alcoxi (Ci-3) se encuentran sustituidos opcionalmente con uno o más de halógeno, amino o hidroxilo; (x) cicloalquilo (C3-5)carbonilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, aminoalquilo (Ci-4), ciano, nitro, hidroxilo, oxo (=0), H2NC(O), alcoxi (Ci-3)carbonilo, (di) alquilo (Cx- 6)aminocarbonilo, alquilo (Ci-4) o alcoxi (Ci-3), en donde alcoxi (Ci-3)carbonilo, (di) alquilo (Ci_6)aminocarbonilo, alquilo (Ci-4) y alcoxi (Ci-3) se encuentran sustituidos opcionalmente con uno o más de halógeno, amino o hidroxilo; (xi) heteroarilo (C2-9)alquilo (Cx-4), opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, aminoalquilo (Ci-4), ciano, nitro, hidroxilo, oxo (=0), H2NC(O), alcoxi (Ci_3)carbonilo, (di) alquilo (Cx_ 6)aminocarbonilo, alquilo (Ci-4) o alcoxi (Ci_3), en donde alcoxi (Ci-3)carbonilo, (di) alquilo (Ci_6)aminocarbonilo, alquilo (Cx-4) y alcoxi (Cx-3) se encuentran sustituidos opcionalmente con uno o más de halógeno, amino o hidroxilo; (xii) heteroarilo (C2-9)carbonilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, aminoalquilo (Cx-4), ciano, nitro, hidroxilo, oxo (=0), H2NC(0), alcoxi (Cx-3)carbonilo, (di) alquilo (Cx- 6)aminocarbonilo, alquilo (Cx-4) o alcoxi (Cx-3), en donde alcoxi (Cx_3)carbonilo, (di) alquilo (CX-6)aminocarbonilo, alquilo (C1-4) y alcoxi (Ci-3) se encuentran sustituidos opcionalmente con uno o más de halógeno, amino o hidroxilo; (xiii) (xiv) alquinilo (C2-4), opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo (Ci-4), cuyo alquilo (Ci-4) puede ser sustituido con hidroxilo o amino; o (xv) alcoxi (Ci-6)carbonilamino, alquilo (Ci-6)carbonilamino, alquilo (Ci-6)sulfonilaminoalquilo (C0-4), alquilo (Ci-6)aminocarbonilamino, alcoxi (Ci-s)carbonilaminoalquilo (C0-4), hidroxicarbonilalquilo (Ci-)amino, hidroxicarbonilo, alquilo (C1-6)amino, alcoxi (Ci-6lamino, alquilo (C0-6)aminocarbonilalquilo (Ci-6), dialquilo (Ci-6)aminocarbonilalquilo (Ci-S) cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo (Ci-4), hidroxilo o amino; y R8 es halógeno, ciano, amino, nitro, hidroxi, oxo(=0), H2NC(O)-, dialquilo (Ci-3)amino, alcoxi (Ci- 3)carbonilo, (di) alquilo (Ci-6)aminocarbonilo, alquilo (Ci_4), cicloalquilo (C3-7), heterocicloalquilo (C3-5), alquenilo (Ci-4), cicloalcoxi (C3-6) o alcoxi (Ci-3), en donde alcoxi (Ci_ 3)carbonilo, (di) alquilo (Ci-6)aminocarbonilo, alquilo (Ci-4) y alcoxi (Ci-3) se encuentran sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres halógenos. 2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula la o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo 3. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula Ib o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. El compuesto de la reivindicación 3 en donde Y es N. 5. El compuesto de la reivindicación 3 que tiene la Fórmula Ic le o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 6. El compuesto de la reivindicación 5 que tiene la Fórmula Id o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde Y es N. 8. El compuesto de la reivindicación 2 que tiene la Fórmula le ' en donde x es O, 1, 2, 3, 4 o 5; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo 9. El compuesto de la reivindicación 8 que tiene la Fórmula If l o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 10. El compuesto de la reivindicación que tiene la Fórmula Ig ig o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 11. El compuesto de la reivindicación 10 que tiene la Fórmula Ih o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo 12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde A4, A5, A6, A7 se seleccionan del grupo que consiste de: (i) CR4, CR5, CR6, CR7; (ii) N, CR5, CR6, CR7; y (iii) CR4, N, CR6, CR7. 13. El compuesto de la reivindicación 12, en donde A4, A5, A6, A7 es (i) CR4, CR5, CR6, CR7, o (ii) N, CR5, CR6, CR7; y, Y es N. 14. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es (i) cicloalquilo (C3-7) o heterocicloalquilo (C3-5), ambos opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco R8; (ii) heteroarilo (C2-9)alquilo (C0-4), opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco R8; o (iii) arilo (C6-i4)alquilo (C0-4), opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco R8. 15. El compuesto de la reivindicación 14, en donde R1 es (i) heteroarilo (C2-g), o (ii) arilo (06_i4), opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco 16. El compuesto de la reivindicación 15, en donde R1 es arilo (C6-i4), opcionalmente sustituido con uno o dos R8. 17. El compuesto de la reivindicación 16, en donde R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos R8. 18. El compuesto de la reivindicación 17, en donde R2 es C(O)OH. 19. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R6 es 20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de: Ácido (E)-4-(1-(2-cloro-6-(prop-1-enil)benzoil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-4-formil-1H-indazol-3-il)benzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-lH-indazol-7-carboxxlico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-ciclopropoxibenzoil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)benzoico; Ácido 3-fluoro-4- (1- (2- fenilpropanoil) -lH-indazol-3 - i 1 ) benzoico ; Ácido 3-fluoro-4-[1-(metoxiacetil)-lH-indazol-3-il]benzoico; Ácido 3-fluoro-4-[1-(piridin-3-ilcarbonilo)-1H-indazol-3-il]benzoico; Ácido 3-fluoro-4-{l-[(2-oxopirrolidin-1-il)acetil]- 1H- indazol- 3 - il Jbenzoico; Ácido 3-fluoro-4 - [1- (naf talen- l-ilcarbonilo) -1H-indazol-3 -il] benzoico ; Ácido 3-fluoro-4-{l-[(l-metil-1H-indol-2-il)carbonilo]-1H-indazol-3-il}benzoico; Ácido 4-{1-[(2-bromo-3-metilfenil)carbonilo]-1H-indazol-3-il}-3-fluorobenzoico; Ácido 4-[1-(2,3-dihidro-1H-inden-4-ilcarbonilo)-1H-indazol-3-i1]-3-fluorobenzoico; Ácido 4 -(1-{[3-(terbutoxicarbonilo)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]carbonilo}-lH-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico Ácido 4- [1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-7-ilcarbonilo)-lH-indazol-3-il]-3-fluorobenzoico; Ácido 4-[1-(l-benzofuran-7-ilcarbonilo)-IH-indazol-3-il]-3-fluorobenzoico; Ácido 4-{1-[(2-bromo-3-clorofenil)carbonilo]-1H-indazol-3-il}-3-fluorobenzoico; Ácido 3-fluoro-4-(1-(tetrahidrofuran-2-carbonilo)-1H-indazol-3-il)benzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6- (morfolina-4-carbonilo)-lH-indazol-3-il)benzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina-4-carbonilo)-1H-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6- (4-oxopiperidina-1-carbonilo)-1H-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 2-acetamido-4-(1-(2-cloro-6- (trifluorometil)benzoil)-1H-indazol-3-il)benzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-2-(metilsulfonamido)benzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6- (3-hidroxiazetidin-l-il)-1H-indazol-3-il)benzoico; Ácido 4-(6-(azetidin-1-il)-1-(2-cloro-6- (trifluorometil)benzoil)-1H-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6- (ciclopropilamino)-lH-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6- (oxetan-3-ilamino)-lH-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6- (3-hidroxipirrolidin-1-il)-1H-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6-morfolino-1H-indazol-3-il)benzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6- (metoxicarbonilamino)-lH-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6- (N-metilacetamido)-lH-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6- (ciclopropanocarboxamido)-lH-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6 (metilsulfonamido)-1H-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6 (3-metilureido)-lH-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4- (6-acetamido-1-(2-cloro-6 (trifluorometil)benzoil)-1H-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil) -6 (N-metilmetilsulfonamido)-lH-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6 (1,3-dimetilureido)-lH-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6 (2-oxo-imidazolidin-l-il)-lH-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6 (2-oxoazetidin-l-il)-1H-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(6-(2-carboxietilamino)-1-(2-cloro-6 (trifluorometil)benzoil)-1H-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6 (3-metil-2-oxoimidazolidin-l-il)-lH-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6 (2-oxopirrolidin-l-il)-lH-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6 (morfolina-4-carbonilo)-1H-indazol-3-il)benzoico; Ácido 3- (4-carboxifenil)-1-(2-cloro-6 (trifluorometil)benzoil)-lH-indazol-6-carboxílico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6-(ciclopropilcarbamoilo)-1H-pirazolo[ ,3-b]piridin-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6-(ciclopropil(metil)carbamoilo)-lH-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6- (ciclopropil(hidroxi)metil)-lH-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6-(ciclopropano-carbonilo)-lH-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6-(hidroxi(oxazol-2-il)metil)-lH-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6-(oxazol-2-carbonilo)-lH-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-3-fluorobenzoico; 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6-(5-metiloxazol-2-il)-lH-indazol-3-il)benzoato de sodio; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6-(5-metiloxazol-2-il)-lH-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6-(3-hidroxiprop-1-inil)-1H-indazol-3-i1)benzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6- (3-hidroxibut-1-inil)-1H-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(6-(3-aminoprop-l-inil)-1-(2-cloro-6- (trifluorometil)benzoil)-lH-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6-etinil-lH-indazol-3-il)benzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6- (3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-lH-ind zol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6-(5-(hidroximetil)oxazol-2-il)-lH-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6- (l-metil-lH-imidazol-4-il)-lH-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6- (oxazol-2-il)-lH-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(6-(5-bromooxazol-2-il)-1-(2-cloro-6- (trifluorometil)benzoil)-lH-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido (E)-4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)enzoil)- 6-(N'-ciano-N,N-dimetilcarbamimidoil)-lH-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)enzoil)-6- (5-oxo-4,5-dihidro-l,3,4-oxadiazol-2-il)-lH-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)enzoil)-6- (4H-1,2,4-triazol-3-il)-lH-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-lH-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-trifluorobenzoil)-6-(tiazol- 2-il)-lH-indazol-3-il)benzoico; Ácido 4-[1—{[2-cloro-6- (trifluorometil)fenil]carbonilo}-6-(l-metil-lH-imidazol-5-il)-lH-indazol-3-il]benzoico; 4-[1-{[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]carbonilo}-6-(5-metiltiofen-3-il)-lH-indazol-3-il]benzoico; Ácido 4-(1-{[2-cloro-6- (trifluorometil)fenil]carbonilo}-6-pirimidin-2-il-lH-indazol- 3-il)benzoico; Ácido 4-(1-{[2-cloro-6- (trifluorometil)fenil]carbonilo}-6-pirimidin-4-il-lH-indazol-3-il)benzoico; Ácido 4-[l-{[2-cloro-6- (trifluorometil)fenil]carbonilo} -6- (l-metil-lH-imidazol-4-il)-lH-indazol-3-il]benzoico; Ácido 4-[l-{[2-cloro-6- (trifluorometil)fenil]carbonilo}-6-(1,3-tiazol-4-il)-1H-indazol-3-il]benzoico; Ácido 4-(6-[4-(aminometil)piridin-2-il]-1-{[2- cloro-6-(trifluorometil)fenil]carbonilo}-1H-indazol-3-il)benzoico; Ácido 4-(1-{[2-cloro-6- (trifluorometil)fenil]carbonilo}-6-piridin-2-il-lH-indazol-3-il)benzoico; Ácido 4-[1-{[2-cloro-6- (trifluorometil)fenil]carbonilo}-6-(1,3-tiazol-5-il)-1H-indazol-3-il]benzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-trifluorobenzoil)-6-(tiazol- 2-il)-lH-indazol-3-il)benzoico; Ácido 4-(1-{[2-cloro-6- (trifluorometil)fenil]carbonilo}-6-piridin-4-il-lH-indazol-3-il)benzoico; Ácido 4-[l-{[2-cloro-6- (trifluorometil)fenil]carbonilo}-6-(4-cianofenil)-lH-indazol- 3-il]benzoico; Ácido 4-[l-{[2-cloro-6- (trifluorometil)fenil]carbonilo}-6-(3-cianofenil)-lH-indazol-3-il]benzoico; Ácido 4-[1-{[2-cloro-6- (trifluorometil)fenil]carbonilo}-6-(2-cianofenil)-lH-indazol-3-il]benzoico; Ácido 4-[l-{[2-cloro-6- (trifluorometil)fenil]carbonilo}-6-(2-fluorofenil)-1H-indazol-3-il]benzoico; Ácido 4- [1- { [2 -cloro- 6- (trifluorometil)fenil]carbonilo}-6-(3-fluorofenil)-1H-indazol-3-il]benzoico; Ácido 4-[1-{[2-cloro-6- (trifluorometil)fenil]carbonilo}-6-(4-fluorofenil)-1H-indazol-3-il]benzoico Ácido 4-[l-{[2-cloro-6- (trifluorometil)fenil]carbonilo}-6-(l-metil-1H-pirazol-5-il)-lH-indazol-3-il]benzoico; metil 4-(1-(2-cloro-6-trifluorobenzoil)-6-(4-hidroxifeni1)-1H-indazol-3-i1)benzoato; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6-(metilsulfonamidometil)-1H-indazol-3-il)benzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-1H-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(5-(ter-butoxicarbonilamino)-1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-1H-pirrólo[2,3-c]piridin-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(6-(ter-butoxicarbonilamino)-1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-lH-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6-(metilamino)-lH-pirazolo[4,3-b] iridin-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(5-acetamido-1-(2-cloro-6-(trifluorometil)-benzoi1)-1H-pirrólo[2,3-c]piridin-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-5-(metilamino)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-ciclopropilbenzoil)-1H-pirazolo[4,3-b] iridin-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-vinilbenzoil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(prop-l-en-2-il)benzoil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(6-cloro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-5-carbonilo)-lH-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-(dimetilamino)-6-metilbenzoil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(4-cloro-l-(2-cloro-6-ciclopropilbenzoil)-lH-indazol-3-il)-3-fluoro benzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-ciclopropilbenzoil)-4-fluoro-1H-indazol-3-i1)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-ciclobutilbenzoil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-ciclopropilbenzoil)-1H-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-morfolinobenzoil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6-(3-metilmorfolina-4-carbonilo)-1H-pirazolo [4 , 3-b]piridin-3-i1}-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6-(3,5-dimetilmorfolina-4-carbonilo)-lH-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6-(2-metoxietilamino)-lH-pirazolo[4,3-b] iridin-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-2-metil-lH-indol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(2-metil-1-(2-(trifluorometil)benzoil)-1H-indol-3-il)benzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-ciclopropilbenzoil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-3,5-difluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-ciclopropilbenzoil)-1H-indazol-3-il)-3,5-difluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-ciclopropilbenzoil)-4-fluoro-lH-indazol-3-il)-3,5-difluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-ciclopropilbenzoil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-3,5-difluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-ciclobutilbenzoil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-3,5-difluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6-(1,3-oxazinano-3-carbonilo)-lH-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)- 3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6-(oxazolidina-3-carbonilo)-1H-pirazolo [4 , 3-b]piridin-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(6-(azetidina-1-carbonilo)-1-(2-cloro-6- (trifluorometil)benzoil)-lH-indol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6-(3-metoxi-azetidina-l-carbonilo)-lH-indol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(6-(2-amino-2-oxoetil)-1-(2-cloro-6- (trifluorometil)benzoil)-lH-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(6-(2-(azetidin-l-il)-2-oxoetil)-1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-lH-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6- (2-(metilamino)-2-oxoetil)-lH-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6- (2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-lH-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6- (oxetan-3-il)-lH-indazol-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-4-(2-metoxietoxi)-6-metilbenzoil)-lH-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-3- fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-metil-4-morfolinobenzoil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil)-6- (diciclopropilcarbamoilo)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(4-amino-2-cloro-6-metilbenzoil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-3-fluorobenzoico; Ácido 4-(1-(2-cloro-6-ciclopentilbenzoil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-3-fluorobenzoico; y -Ácido 4-(1-(2-cloro-6-ciclobutilbenzoil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-3,5-difluorobenzoico. 21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 22. La composición farmacéutica de la reivindicación 21, que comprende además al menos un agente terapéuticamente activo adicional. 23. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por el receptor huérfano relacionado con el receptor de ácido retinoico gamma t (RORgammaT). 24. Un método para tratar una enfermedad o condición mediada por RORgammaT en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva para tratar la enfermedad o condición mediada por RORgammaT en el sujeto. 25. El método de la reivindicación 24, en donde la enfermedad o condición es una enfermedad autoinmune o una enfermedad inflamatoria. 26. El método de la reivindicación 25, en donde la enfermedad o condición es esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, espondilitis anquilosante, psoriasis, artritis reumatoide, asma, osteoartritis, enfermedad de Kawasaki, tiroiditis de Hashimoto, o leishmaniosis mucosa.
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Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2487159A1 (en) 2011-02-11 2012-08-15 MSD Oss B.V. RorgammaT inhibitors
WO2014026330A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-AMINOCYCLOALKYL COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2014026329A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. N-alkylated indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2014026328A1 (en) * 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-cyclohexenyl substituted indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2014026327A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-heteroaryl substituted benzoic acid compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2015095795A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. TETRAHYDRONAPHTHYRIDINE, BENZOXAZINE, AZA-BENZOXAZINE, AND RELATED BICYCLIC COMPOUNDS FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE
EA031804B1 (ru) 2014-02-03 2019-02-28 Вайтаи Фармасьютиклз, Инк. Дигидропирролопиридиновые ингибиторы ror-гамма
CA2939305A1 (en) 2014-02-27 2015-09-03 Lycera Corporation Adoptive cellular therapy using an agonist of retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma & related therapeutic methods
WO2015139621A1 (zh) * 2014-03-18 2015-09-24 北京韩美药品有限公司 4-杂芳基取代的苯甲酸或苯甲酰胺类化合物
WO2015171558A2 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Lycera Corporation BENZENESULFONAMIDO AND RELATED COMPOUNDS FOR USE AS AGONISTS OF RORγ AND THE TREATEMENT OF DISEASE
CA2947290A1 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline sulfonamide and related compounds for use as agonists of rory and the treatment of disease
TW201617314A (zh) * 2014-09-10 2016-05-16 第一三共股份有限公司 羧酸衍生物
AU2015318233B2 (en) * 2014-09-15 2020-03-12 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SI3207043T1 (sl) 2014-10-14 2019-04-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihidropirolopiridinovi inhibitorji za ROR-gama
GB201419015D0 (en) 2014-10-24 2014-12-10 Orca Pharmaceuticals Ltd Compounds
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
US10435402B2 (en) * 2015-01-08 2019-10-08 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
CA2975997A1 (en) * 2015-02-11 2016-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
JP2018513123A (ja) 2015-03-12 2018-05-24 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｒｏｒガンマ阻害剤を用いてがんを治療するための方法
JP2018515491A (ja) 2015-05-05 2018-06-14 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγの作動薬及び疾患の療法として使用するジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物
EP3307738B1 (en) 2015-06-11 2022-04-20 The Regents of the University of Michigan Aryl dihydro-2h-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of rory and the treatment of disease
WO2017024018A1 (en) 2015-08-05 2017-02-09 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Modulators of ror-gamma
CN108137585B (zh) * 2015-09-21 2021-10-22 普莱希科公司 杂环化合物及其应用
CA3002846A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic pyrazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2017075182A1 (en) * 2015-10-27 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2017075185A1 (en) * 2015-10-27 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl substituted benzoic acids as rorgammat inhibitors and uses thereof
CN108463458B (zh) 2015-11-20 2022-02-01 生命医药有限责任公司 ROR-γ的调节剂
JP6950897B2 (ja) * 2016-01-21 2021-10-13 ジーボ・バイオポーラー・チャンシェン・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッドＺｉｂｏ Ｂｉｏｐｏｌａｒ Ｃｈａｎｇｓｈｅｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ． ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤
TW202220968A (zh) 2016-01-29 2022-06-01 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
MX394691B (es) * 2016-07-29 2025-03-24 Rapt Therapeutics Inc Moduladores de receptores de quimiocinas y usos de los mismos.
WO2018130537A1 (en) * 2017-01-10 2018-07-19 ETH Zürich Cell-protective compounds and their use
EP3609883B1 (en) 2017-04-11 2022-06-29 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof
WO2018219797A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Basf Se Substituted oxadiazoles for combating phytopathogenic fungi
WO2019023207A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of rorϒ
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
AR117398A1 (es) 2018-03-12 2021-08-04 Abbvie Inc Inhibidores de la señalización mediada por tirosina cinasa 2
GB201811825D0 (en) * 2018-07-19 2018-09-05 Benevolentai Bio Ltd Organic compounds
MX2022012260A (es) * 2020-03-31 2022-11-30 Nuevolution As Compuestos activos frente a receptores nucleares.
WO2022242697A1 (zh) * 2021-05-19 2022-11-24 南京药石科技股份有限公司 Tyk2选择性抑制剂及其用途
WO2023183850A1 (en) 2022-03-23 2023-09-28 Ideaya Biosciences, Inc. Piperazine substituted indazole compounds as inhibitors of parg

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4670447A (en) 1983-08-22 1987-06-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Antipsychotic 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
PT95899A (pt) * 1989-11-17 1991-09-13 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados indole
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US6133290A (en) 1998-07-31 2000-10-17 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists
GB0117577D0 (en) 2001-02-16 2001-09-12 Aventis Pharm Prod Inc Novel heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine D receptor ligands
US7355042B2 (en) 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
PA8640701A1 (es) 2004-08-03 2006-09-08 Wyeth Corp Indazoles utiles para tratamiento de enfermedades cardiovascular
WO2006026754A2 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl pde4b inhibitors
SE0402762D0 (sv) 2004-11-11 2004-11-11 Astrazeneca Ab Indazole sulphonamide derivatives
CN100516049C (zh) * 2004-11-16 2009-07-22 永信药品工业股份有限公司 抗血管生成药n2-(取代的芳基甲基)-3-(取代的苯基)吲唑的合成
JP4954086B2 (ja) * 2004-12-08 2012-06-13 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー １ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
CA2637531A1 (en) 2006-02-17 2007-08-30 Memory Pharmaceuticals Corporation Compounds having 5-ht6 receptor affinity
JP4675801B2 (ja) 2006-03-06 2011-04-27 日本メナード化粧品株式会社 Ｒｏｒ活性化剤
JP2009529047A (ja) 2006-03-07 2009-08-13 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ヘテロ二環系ピラゾール化合物およびその使用
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DK2134685T3 (en) 2007-04-16 2015-12-07 Abbvie Inc 7-unsubstituted indole derivatives as MCL-1 inhibitors
GB0708141D0 (en) 2007-04-26 2007-06-06 Syngenta Participations Ag Improvements in or relating to organic compounds
AR067326A1 (es) 2007-05-11 2009-10-07 Novartis Ag Imidazopiridinas y pirrolo -pirimidinas sustituidas como inhibidores de cinasa de lipido
KR20100025553A (ko) 2007-06-05 2010-03-09 쉐링 코포레이션 암 치료용 ｅｒｋ 억제제로서의 폴리사이클릭 인다졸 유도체 및 이의 용도
US20100317863A1 (en) 2007-07-25 2010-12-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid Mimetics, Methods of Making Them, Pharmaceutical Compositions and Uses Thereof
EP2181710A1 (en) * 2008-10-28 2010-05-05 Phenex Pharmaceuticals AG Ligands for modulation of orphan receptor-gamma (NR1F3) activity
WO2010050837A1 (ru) 2008-10-28 2010-05-06 Haskin Lev Yakovlevich Ветроэнергетическая установка
JP5930278B2 (ja) 2008-11-25 2016-06-08 ユニバーシティー オブ ロチェスター Ｍｌｋ阻害剤および使用方法
WO2010150837A1 (ja) 2009-06-25 2010-12-29 第一三共株式会社 インドリン誘導体
WO2011014775A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Modulation of sgk1 expression in th17 cells to modulate th17-mediated immune responses
WO2011075565A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED AMINOTHIAZOLONE INDAZOLES AS ESTROGEN RELATED RECEPTOR-Aα MODULATORS
CN102883602B (zh) 2010-02-16 2017-07-18 Uwm研究基金会有限公司 降低细菌的毒力的方法
EP2571361A4 (en) 2010-05-19 2013-11-13 Univ North Carolina PYRAZOLOPYRIMIDINE COMPOUNDS FOR CANCER TREATMENT
AU2011326071A1 (en) 2010-11-08 2013-05-23 Lycera Corporation N- sulfonylated tetrahydroquinolines and related bicyclic compounds inhibition of RORy activity and the treatment of diseases
KR20120063283A (ko) 2010-12-07 2012-06-15 제일약품주식회사 신규한 피라졸로 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
EP2655382B1 (en) 2010-12-22 2022-09-28 Ludwig-Maximilians-Universität München Organozinc complexes and processes for making and using the same
EP2487159A1 (en) * 2011-02-11 2012-08-15 MSD Oss B.V. RorgammaT inhibitors
JP2014166961A (ja) 2011-06-20 2014-09-11 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規インダゾール誘導体
WO2014026328A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-cyclohexenyl substituted indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2014026327A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-heteroaryl substituted benzoic acid compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2014026330A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-AMINOCYCLOALKYL COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2014026329A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. N-alkylated indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof

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