JP2003171275A - ＰＰＡＲδアゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 高脂血症やアテローム性動脈硬化症の治療に
有効なＰＰＡＲδアゴニストの提供。 【解決手段】 次の化学式（１）を有するＰＰＡＲδア
ゴニスト： （式中、Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基ま
たはアルコキシ基を表し、Ｒ^２は、水素原子またはアル
キル基を表し、Ｒ^３及びＲ^４は、ハロゲン原子、アルキ
ル基、アルコキシ基、シクロアルキル基またはカルバモ
イル基を表し、あるいはＲ^３、Ｒ^４が一緒になって酸素
原子を０から２を含む５から７員環を形成しても良い、
Ｘ^１は単結合、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｘ^２は
単結合、酸素原子を表し、Ｙはカルボキシル基または生
体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を表
す、Ｗ^１及びＷ^２は単結合またはアルキレン鎖を表し、
Ｗ^３は単結合、カルボニル基、アルキレン基を表す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【0001】

【発明の属する技術】本発明は、ＰＰＡＲδアゴニスト
に関する。詳しくは、本発明はＰＰＡＲδアゴニストを
有効成分とする血中脂質低下剤に関する。

【0002】

【従来の技術】レチノイド関連受容体の１種であるペル
オキシソ−ム増殖剤応答性受容体（本明細書中、ＰＰＡ
Ｒと略記することがある）δは、ペルオキシソ−ム増殖
剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）のサブタイプのひとつで、
その発現部位に組織特異性は見られず、普遍的に発現し
ている。また、ＰＰＡＲδは、ときにＰＰＡＲβ、ある
いはヒトの場合にはＮＵＣ１とも称されている。ＰＰＡ
Ｒδの機能研究については、他のタイプ（α、γ）に比
べ機能の特定が遅れていた。しかし、最近ＰＰＡＲδの
欠損マウスが作成され、フェノタイプの報告がなされる
とともに脂質代謝、発生・分化あるいは腫瘍形成に関与
することが明らかとなってきた。また、ＰＰＡＲδアゴ
ニストは、血漿中のＨＤＬ量を増加させること、アテロ
−ム性冠状動脈硬化症の治療・予防に効果があること、
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と併用することでアテロ
−ム性冠状動脈硬化症の治療・予防に効果があること等
が報告されており（ＷＯ９７／２８１４９）、医薬品と
して期待されている。しかしながら、ＰＰＡＲδ受容体
を有意に活性化したリガンドやＰＰＡＲδ受容体が関与
する生物活性の報告は少ない。これまでにＰＰＡＲδの
生物活性として、ＷＯ９６／０１４３０号明細書にはｈ
ＮＵＣ１Ｂ（ヒトＮＵＣ１とアミノ酸１個が異なるＰＰ
ＡＲサブタイプ）がヒトＰＰＡＲαや甲状腺ホルモンレ
セプタ−の転写活性を抑制できることが示されている。
また、最近ではＷＯ９７／２８１４９号明細書におい
て、ＰＰＡＲδ蛋白質に高い親和性を有し、ＰＰＡＲδ
を有意に活性化する化合物（アゴニスト）が見出され、
さらにそれらの化合物が血漿中のＨＤＬ量（高密度リポ
蛋白）を増加させること、アテロ−ム性冠状動脈硬化症
の治療・予防に効果があること、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵
素阻害剤と併用することでアテロ−ム性冠状動脈硬化症
の治療・予防に効果があること等が報告されている。従
って、ＰＰＡＲδを活性化できるアゴニストには、ＨＤ
Ｌコレステロ−ル上昇作用、それによる動脈硬化進展抑
制やその治療、脂質低下剤や血糖降下剤としての応用が
期待される。しかしながら、十分な活性を有し臨床応用
されているものは知られていない。また、本発明のピロ
−ル誘導体については、ＰＰＡＲδを活性することもま
た血中脂質低下作用を有することもこれまで知られてい
なかった。

【0003】

【発明が解決しようとする課題】本発明ではＰＰＡＲδ
アゴニスト作用を有する医薬組成物の開発を目的とす
る。詳しくは、本発明はＰＰＡＲδアゴニストを有効成
分とする血中脂質低下剤の開発を目的とする。

【0004】

【課題を解決するための手段】本願発明者らは上記課題
を解決するために鋭意検討を重ねた結果、ピロ−ル誘導
体がＰＰＡＲδアゴニスト作用を有することを見いだ
し、さらに検討を加え、本発明を完成させるに至った。

【0005】即ち、本願発明は： （１） 式（１）

【化7】 （式中、Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から
４のアルキル基または炭素数１から４のアルコキシ基を
表し、Ｒ^２は、水素原子または炭素数１から４のアルキ
ル基を表し、Ｒ^３は、ハロゲン原子、無置換もしくは置
換されていてもよい炭素数１から４のアルキル基、無置
換もしくは置換されていてもよい炭素数１から４のアル
コキシ基、炭素数５から７のシクロアルキル基またはカ
ルバモイル基を表し、Ｒ^４は、水素原子、ハロゲン原
子、無置換もしくは置換されていてもよい炭素数１から
４のアルキル基、無置換もしくは置換されていてもよい
炭素数１から４のアルコキシ基、炭素数５から７のシク
ロアルキル基またはカルバモイル基を表し、あるいはＲ
^３、Ｒ^４が一緒になって無置換もしくは置換されていて
もよい酸素原子を０から２を含む５から７員環を形成し
ても良い、Ｘ^１は単結合、酸素原子または硫黄原子を表
し、Ｘ^２は単結合、酸素原子を表し、Ｙはカルボキシル
基または生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生
する基を表す、Ｗ^１は単結合または無置換もしくは置換
されていてもよい炭素数１から４のアルキレン鎖を表
し、Ｗ^２は無置換または置換されていてもよい炭素数１
から４のアルキレン鎖もしくは置換されていてもよい炭
素数３から４のアルケニレン鎖を表し、Ｗ^３は単結合、
カルボニル基、炭素数１から４のアルキレン基を表
す。）で表されるＰＰＡＲδアゴニスト。

【0006】（２） Ｗ^３がカルボニル基である請求項１に
記載のＰＰＡＲδアゴニスト。 （３） Ｙがカルボキシル基である請求項１に記載のＰ
ＰＡＲδアゴニスト。

【0007】（４） 式（２）

【化8】 （式中、Ｒ^１は２または３位に位置し、水素原子、炭素
数１から４のアルキル基または炭素数１から４のアルコ
キシ基を表し、Ｒ^３は、ハロゲン原子、無置換もしくは
置換されていてもよい炭素数１から４のアルキル基、無
置換もしくは置換されていてもよい炭素数１から４のア
ルコキシ基、炭素数５から７のシクロアルキル基または
カルバモイル基を表し、Ｒ^４は、水素原子、ハロゲン原
子、無置換もしくは置換されていてもよい炭素数１から
４のアルキル基、無置換もしくは置換されていてもよい
炭素数１から４のアルコキシ基、炭素数５から７のシク
ロアルキル基またはカルバモイル基を表し、あるいはＲ
^３、Ｒ^４が一緒になって無置換もしくは置換されていて
もよい酸素原子を０から２を含む５から７員環を形成し
ても良い、Ｘ^１は単結合、酸素原子または硫黄原子を表
し、Ｘ^２は単結合、酸素原子を表し、Ｗ^１は単結合また
は無置換もしくは置換されていてもよい炭素数１から４
のアルキレン鎖を表し、Ｗ^２は無置換または置換されて
いてもよい炭素数１から４のアルキレン鎖もしくは置換
されていてもよい炭素数３から４のアルケニレン鎖を表
す。）で表されるＰＰＡＲδアゴニスト。

【0008】（５） 式（３）

【化9】 （式中、Ｘ^１、Ｘ^２は単結合または酸素原子、Ｗ^１は炭
素数１から４のアルキレン鎖を表し、Ｒ^３は、ハロゲン
原子、無置換もしくは置換されていてもよい炭素数１か
ら４のアルキル基、無置換もしくは置換されていてもよ
い炭素数１から４のアルコキシ基、炭素数５から７のシ
クロアルキル基またはカルバモイル基を表し、Ｒ^４は、
水素原子、ハロゲン原子、無置換もしくは置換されてい
てもよい炭素数１から４のアルキル基、無置換もしくは
置換されていてもよい炭素数１から４のアルコキシ基、
炭素数５から７のシクロアルキル基またはカルバモイル
基を表し、あるいはＲ^３、Ｒ^４が一緒になって無置換も
しくは置換されていてもよい酸素原子を０から２を含む
５から７員環を形成しても良い、Ｗ^２は無置換または置
換されていてもよい炭素数１から４のアルキレン鎖もし
くは置換されていてもよい炭素数３から４のアルケニレ
ン鎖を表す。）で表されるＰＰＡＲδアゴニスト。

【0009】（６） 式（４）

【化10】 （式中、Ｗ^２は炭素数３から４のアルケニレン鎖を表
し、Ｒ^３は、ハロゲン原子、無置換もしくは置換されて
いてもよい炭素数１から４のアルキル基、無置換もしく
は置換されていてもよい炭素数１から４のアルコキシ
基、炭素数５から７のシクロアルキル基またはカルバモ
イル基を表す。）で表されるＰＰＡＲδアゴニスト。

【0010】（７） 式（５）

【化11】 （式中、Ｗ^２は炭素数３から４のアルケニレン鎖を表
し、Ｒ^３は、ハロゲン原子、無置換もしくは置換されて
いてもよい炭素数１から４のアルキル基、無置換もしく
は置換されていてもよい炭素数１から４のアルコキシ
基、炭素数５から７のシクロアルキル基またはカルバモ
イル基を表す）で表されるＰＰＡＲδアゴニスト。

【0011】（８） 式（６）

【化12】 （式中、Ｒ^１は２または３位に位置し、水素原子、炭素
数１から４のアルキル基または炭素数１から４のアルコ
キシ基を表し、Ｒ^３は、ハロゲン原子、無置換もしくは
置換されていてもよい炭素数１から４のアルキル基、無
置換もしくは置換されていてもよい炭素数１から４のア
ルコキシ基、炭素数５から７のシクロアルキル基または
カルバモイル基を表し、Ｘ^１は単結合、酸素原子または
硫黄原子を表し、Ｗ^１は単結合または無置換もしくは置
換されていてもよい炭素数１から４のアルキレン鎖を表
す。）で表されるＰＰＡＲδアゴニスト。 （９）請求項１から８のいずれかに記載のＰＰＡＲδア
ゴニストまたはその薬学的に許容される塩を有効成分と
する血中脂質低下剤。 （１０）請求項１から８のいずれかに記載のＰＰＡＲδ
アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を有効成分
とするアテロ−ム性冠状動脈硬化症の治療剤または予防
剤。

【0012】式（１）から（７）中の官能基は以下の記載の
通りである。炭素数１から４のアルキルとしては、メチ
ル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−ブ
チル、２−メチルプロピルが挙げられる。炭素数１から
４のアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、２−プロポキシ、ブトキシ、２−ブトキシ、２−
メチルプロポキシが挙げられる。炭素数５から７のシク
ロアルキル基としては、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルが挙げられる。酸素原子を０から２
含む５から７員環としては、シクロペンタン、シクロヘ
キサン、シクロヘプタン、テトラヒドロフラン、テトラ
ヒドロピラン、１，３−ジオキソラン、ジオキサシクロ
ヘキサン、ジオキサシクロヘプタンが挙げられる。ハロ
ゲン原子しては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子が挙げられる。

【0013】炭素数１から４のアルキレン鎖としては、メチ
レン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブ
チレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン
が挙げられる。炭素数３から４のアルケニレン鎖として
は、プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、
メチルプロペニレンが挙げられる。置換されていてもよ
い炭素数１から４のアルキル基、置換されていてもよい
炭素数１から４のアルコキシ基、置換されていてもよい
炭素数１から４の酸素原子を０から２を含む５から７員
環、置換されていてもよい炭素数１から４のアルキレン
鎖また置換されていてもよい炭素数３から４のアルケニ
レン鎖の置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１から
４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシ基が挙げ
られる。置換位置は化学的に可能な位置であれば制限は
なく、一箇所あるいは複数箇所の置換が可能である。生
体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基とし
ては、式（７）：

【化13】 ［式中、Ｒ^６、Ｒ^７は水素原子または炭素数１から４の
アルキル基を表す。ｎは０または１を表す。］または、
式（８）：

【化14】 ［式中、Ｒ^８は炭素数１から４のアルキル基を表す。］
を表す。

【0014】本発明の医薬の有効成分である複素環化合物は
薬学上許容される塩にすることができる。薬学上許容さ
れる塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられ
る。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、りんご
酸塩、酒石酸塩、フマ−ル酸塩、マレイン酸塩等の有機
酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、例えば、ナトリ
ウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、亜鉛塩等
の無機金属塩、トリエチルアミン、トリエタノ−ルアミ
ン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン塩等の有機塩
基塩が挙げられる。また、本発明には、ピロ−ル誘導体
またはその薬学上許容される塩の水和物等の溶媒和物も
含む。

【0015】式（１）で表されるピロ−ル誘導体またはその
薬学上許容される塩は以下の方法およびそれに準じた方
法で製造することができる。

【0016】式（１）で表されるピロ−ル誘導体またはその
薬学上許容される塩、不斉が生じる場合または不斉炭素
を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物
にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこ
れらの各異性体の混合物や単離されたものを含む。その
ような光学異性体を純粋に得る方法としては、例えば光
学分割が挙げられる。

【0017】光学分割法としては、ピロ−ル誘導体またはそ
の中間体を不活性溶媒中（例えばメタノ−ル、エタノ−
ル、２−プロパノ−ル等のアルコ−ル系溶媒、ジエチル
エ−テル等のエ−テル系溶媒、酢酸エチル等のエステル
系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニ
トリル等およびこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例
えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸
などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリ
デン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファ
−スルフォン酸、ブロモカンファ−スルフォン酸などの
スルフォン酸類）と塩を形成させることもできる。また
ピロ−ル誘導体またはその中間体がカルボキシル基等の
酸性置換基を有する場合は光学活性なアミン（例えばα
−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジ
ン、シンコニン、ストリキニ−ネ等の有機アミン類）と
塩を形成させることもできる。

【0018】塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の
沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるために
は、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ま
しい。析出した塩を濾取するまえに必要に応じて冷却
し、収率を向上させることができる。光学活性な酸また
はアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当
量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。
必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノ−ル、エ
タノ−ル、２−プロパノ−ル等のアルコ−ル系溶媒、ジ
エチルエ−テル等のエ−テル系溶媒、酢酸エチル等のエ
ステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ア
セトニトリル等およびこれらの混合溶媒）で再結晶し、
高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応
じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理しフ
リ−体を得ることもできる。

【0019】本発明のＰＰＡＲδアゴニストは経口的または
非経口的に投与することができる。経口的に投与する場
合、通常用いられる投与形態で投与することができる。
非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等
の形で投与することができる。上記の剤形は通常の方法
で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤さ
れる。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担
体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、
乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。

【0020】薬学的に許容される担体としては、例えば、炭
酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
砂糖、ラクト−ス、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼ
ラチン、トラガント、メチルセルロ−ス、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロ−ス、低融点ワックス、カカオバ
タ−等が挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学
的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤で
きる。本発明のピロ−ル誘導体またはその塩は薬学的に
許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカ
プセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方
法で製造できる。

【0021】注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が
挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコ−
ル溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでも良い、ポ
リエチレングリコ−ルまたは／及びプロピレングリコ−
ルの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切
な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安
定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え
製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、
式（１）で表されるピロ−ル誘導体またはその薬学上許
容される塩を分散剤とともに水に加え、粘重にすること
によっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学
的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセ
ルロ−ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロ−スまた
は公知の懸濁化剤等が挙げられる。

【0022】局所投与剤としては、上記の液剤及び、クリ−
ム、エアロゾル、スプレ−、粉剤、ロ−ション、軟膏等
が挙げられる。上記の局所投与剤は、式（１）で表され
るピロ−ル誘導体またはその薬学上許容される塩と通常
に使用される薬学的に許容される希釈剤及び担体と混合
し製造できる。軟膏及びクリ−ムは、例えば、水性また
は油性の基剤に増粘剤及び／またはゲル化剤を加えて製
剤化して得られる。該基剤としては、例えば、水、液体
パラフィン、植物油（ピ−ナッツ油、ひまし油等）等が
挙げられる。増粘剤としては、例えばソフトパラフィ
ン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコ
−ル、プロピレングリコ−ル、ポリエチレングリコ−
ル、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝋等が挙げられ
る。ロ−ションは、水性又は油性の基剤に、一種類また
はそれ以上の薬学的に許容される安定剤、懸濁化剤、乳
化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることが
できる。

【0023】散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に
製剤化される。基剤としては、タルク、ラクト−ス、澱
粉等が挙げられる。ドロップは水性又は非水性の基剤と
一種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁
化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。局所投与剤は、必
要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安
息香酸プロピル、クロロクレゾ−ル、ベンズアルコニウ
ムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含んでも良
い。式（１）で表されるピロ−ル誘導体またはその薬学
上許容される塩を有効成分とする、液剤スプレ−、散剤
またはドロップにした製剤を経鼻的に投与できる。投与
量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって
異なるが、経口投与する場合には、通常は成人に対し１
日あたり約１〜約５００mgの範囲、好ましくは約５〜約
１００mgの範囲を１回または数回に分けて投与すること
ができる。注射剤として投与する場合には約０．１〜約
３００mgの範囲、好ましくは約１〜約１００mgの範囲を
１回または数回に分けて投与することができる。

【0024】以下に本発明の製造方法について詳細に説明す
る。

【0025】本発明のピロ−ル誘導体は、例えば以下の製造
方法に従って製造することができる。

【化15】

【0026】［式中、環Ｚは、

【化16】 で表される置換されてもよいピロ−ル環を表し、Ａｒ^１
は、

【化17】 で表される置換ベンゼン環を表し、Ａｒ^２は、

【化18】 で表される置換ベンゼン環を表す。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、
Ｒ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ、Ｗ^１、Ｗ^２、およびＷ^３は、前
記と同義である。］

【0027】Ａｒ^１−Ｘ^２−Ｗ^２−の基およびＡｒ^２−Ｗ^３
−の基を、環Ｚに結合させることで、本発明のピロ−ル
誘導体を製造することができる。Ａｒ^１−Ｘ^２−Ｗ^２−
の基およびＡｒ^２−Ｗ^３−の基と、環Ｚとの結合反応と
しては、例えば、以下の各反応を例示することができ
る。 (1) フリ−デルクラフツ反応 (2) パラジウム触媒存在下の炭素炭素多重結合化合物ま
たは有機金属化合物と有機ハライドとの反応 (3) 対応する有機ハライドに対する求核置換反応 (4) カルボニル化合物と有機金属化合物との反応 (5) カルボン酸誘導体と有機金属化合物との反応 (6) Wittig反応、Horner−Emmons反応 これらの反応は、単なる例示であり、有機合成に習熟し
ている者の知識に基づき、適宜、他の製造方法で製造す
ることもできる。また、この製造方法では、Ｗ ^２または
Ｗ^３の基を先に環Ｚに結合させ、後にＡｒ^１またはＡｒ
^２の基を結合させることもできる。その結合させる方法
としては、上記の環Ｚとの反応と同様のものを使用する
ことができる。

【0028】上記の各反応において、必要に応じて、官能基
を保護することができる。保護基およびその保護、脱保
護条件については、グリ−ンら(T. W. Greene and P.
G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesi
s", 1991, JOHN WILEY &SONS, INC.)の文献に詳しく記
されている。上記各反応により生じる２重結合、水酸
基、カルボニル等は、必要に応じて、水素添加、還元、
酸化等を行うこともできる。また、上記各反応の後に、
官能基を他の官能基に変換することもできる。これらの
官能基の変換反応は、例えば、以下の論文等を参考にし
て実施することができる。 「実験化学講座」 19−26巻 (1992年、丸善) 「精密有機合成」 (1983年、南江堂) Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. 1−9
(John Wiley & Sons) Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 1−9 (1991、
Pergamon Press) Comprehensive Organic Transformations (1989、VCH P
ublishers) Survey of Organic Syntheses, Vol. 1−2 (1970、197
7、John Wiley & Sons)

【0029】例えば、環Ｚに結合しているアルキレンの１位
に存在する水酸基の還元としては、水素化ホウ素ナトリ
ウム／イソプロパノ−ル、トリエチルシラン−トリフル
オロ酢酸等の複合還元剤等を用いることで実施すること
ができる。反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフ
ラン(ＴＨＦ)、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロベ
ンゼン等が挙げられ、約−２０度から溶媒の沸点の範囲
の温度で反応できる。また、カルボニルのメチレンへの
還元に関しては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム／イ
ソプロパノ−ル、ヒドラジン／水酸化カリウムもしくは
水酸化ナトリウム、亜鉛アマルガム／塩酸等の複合還元
剤等を用いることで実施することができる。反応溶媒と
しては、例えば、ＴＨＦ、ジオキサン等が挙げられ、０
度から溶媒の沸点の範囲の温度で反応できる。

【0030】また、例えば、環Ｚに結合しているアルキレン
の１位に存在する水酸基の酸化としては、二酸化マンガ
ン等の酸化剤、4−メチルモルホリン−4−オキシド／テ
トラ−n−プロピルアンモニウムパ−ルテナ−ト等の複
合酸化剤を用いることで実施できる。反応溶媒として
は、THF、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロベンゼ
ン、クロロホルム等が挙げられ、約0度から溶媒の沸点
の範囲の温度で反応できる。

【0031】(1) フリ−デルクラフツ反応

【化19】 ［式中、環Ｚは前記と同義である。Ｑは有機基を表す。
Ｘは塩素原子、臭素原子等を表す。］ フリ−デルクラフツ反応は、例えば、J. Org. Chem. 19
83, 48, 3214−3219等に従って実施することができ、環
Ｚの炭素原子上に、Ｑ−を導入することができる。本反
応において、Ｑ−Ｘの好ましい例としては、アルキルハ
ライド、酸ハライド等が挙げられる。具体的には、塩化
アルミニウム、トリフルオロボラン−エ−テル錯体、四
塩化チタン、塩化亜鉛等のルイス酸存在下、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン等の不活性溶媒中、通常、室温か
ら溶媒の沸点の範囲の温度で反応させることができる。

【0032】ピロ−ル環の１位の窒素原子をフェニルスルホ
ニル(またはトルイルスルホニル等)で保護してフリ−デ
ルクラフツ反応を行うのが好ましい。１位にフェニルス
ルホニルで保護するには、例えば、ＮａＨ等の塩基存在
下、フェニルスルホニルクロリド等を反応させることで
実施できる。例えば、フェニルスルホニルで保護された
ピロ−ル環の場合は、ルイス酸の種類によって反応位置
を制御することができる。例えば、AlCl₃を用いれば、
３位に反応させることができ(J. Org. Chem. 1983, 48,
3214−3219)、BF₃・OEt₂を用いれば、２位に反応させ
ることができる。フリ−デルクラフツ反応の後は、加水
分解することでフェニルスルホニルを脱保護することが
できる。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
の塩基存在下、メタノ−ル、エタノ−ル等と水の混合溶
媒で、室温から溶媒の沸点の範囲の温度で反応すること
ができる。

【0033】(2) パラジウム触媒存在下の炭素炭素多重結合
化合物または有機金属化合物と有機ハライドとの反応

【化20】 ［式中、環Ｚ、QおよびＸは前記と同義である。Mは置換
スズ原子、置換ホウ素原子などを表す。Q’は対応する
有機基を表す。］

【0034】本反応は、例えば、Synth. Commun., 11, 513
(1981)、J. Am. Chem. Soc., 111, 314 (1989)、J. Or
g. Chem., 52, 422 (1987)、J. Org. Chem., 37, 2320
(1972)等に従って実施することができる。具体的には、
パラジウム触媒、塩基等の存在下、炭素炭素多重結合化
合物または有機金属化合物と有機ハライドを不活性溶媒
中で反応させることで実施できる。パラジウム触媒とし
ては、Pd(OAc)_2、PdCl₂(PPh₃)₂等の2価パラジウム触
媒、Pd(PPh₃)₄、Pd(dba)₂等の0価パラジウム触媒が挙げ
られる。塩基としては、NaHCO₃、K₂CO₃等の無機塩基、N
Et₃、iPr₂NEt、Et₂NH等の有機塩基が挙げられ、PPh₃等
のホスフィン配位子、BnEt₃NCl等の相間移動触媒、CuI
等の無機塩等を添加することで、反応が促進される。不
活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(DM
F)、THF、ジオキサン、トルエン等が挙げられる。反応
温度としては、通常、室温付近から、溶媒の沸点の範囲
が挙げられる。

【0035】(3) 対応する有機ハライドに対する求核置換反
応

【化21】 ［式中、環Ｚ、QおよびＸは前記と同義である。Ｍはア
ルカリ金属原子、マグネシウムハライド、亜鉛ハライド
等を表す。］ 本反応は、例えば、J. Org. Chem., 26, 3202 (1961)等
に従って、実施することができる。環Ｚを含む有機金属
化合物は、例えばハロゲン−金属交換反応により、また
は塩基を用いて水素原子を脱離させることで製造するこ
とができ、それにそのままＱ−Ｘを反応させることがで
きる。ＮａＨ、ＫＨ、ｔ−ブトキシカリウム、エチルマ
グネシウムブロミド、ブチルリチウム、リチウム 2,2,
6,6−テトラメチルピペリジン等の塩基存在下、ＴＨ
Ｆ、エ−テル、ＤＭＦ等の不活性溶媒中で反応させるこ
とで、ピロ−ル環の窒素原子上にＱ−を導入することが
できる。反応温度としては、約０度から約８０度の範囲
から選択することができる。

【0036】(4) カルボニル化合物と有機金属化合物との反
応

【化22】 ［式中、環Ｚ、ＱおよびＸは前記と同義である。］ 本反応は、例えば、Tetrahedron, 26, 2239 (1970)、J.
Org. Chem., 55, 6317 (1990)等に従って実施すること
ができる。本反応における有機金属化合物は、(3)の有
機金属化合物と同様に製造することができる。これを、
例えば、ＴＨＦ、エ−テル、トルエン等の不活性溶媒中
でアルデヒドと反応させることで実施することができ
る。反応温度としては、約−１００度から室温の範囲か
ら選択することができる。

【0037】(5) カルボン酸誘導体と有機金属化合物との反
応

【化23】 ［式中、環Ｚ、ＱおよびＭは前記と同義である。Vは塩
素原子、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニルオ
キシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、2−ピリジルチ
オ等を表す。］ 本反応は、例えば、Org. Lett., 2, 1649 (2000)等に従
って、実施することができる。本反応における有機金属
化合物は、(3)、(4)における有機金属化合物と同様に製
造することができる。これを、例えば、ＴＨＦ、エ−テ
ル、トルエン等の不活性溶媒中で、カルボニル基を活性
化させた化合物と反応させることで実施することができ
る。反応温度としては、約−１００度から室温の範囲か
ら選択することができる。

【0038】(6) Wittig反応、Horner−Emmons反応

【化24】 ［式中、環ＺおよびQは前記と同義である。Ｒ"はアルキ
ルを表す。］ 本反応は、例えば、Tetrahedron, 49, 1343 (1993)等に
従って、実施することができる。具体的には、ホスホニ
ウム塩、リン酸エステルなどの有機リン化合物を、Na
H、BuLi、KOtBu、などの塩基で処理し、THF、エ−テ
ル、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、カルボニル化
合物と反応させることにより実施できる。反応温度とし
ては、約−100度から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。

【0039】下記の化合物(8)は、好適には、例えば以下の
ようにして製造することができる。

【化25】 ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ、Ｗ
^１、Ｗ^２、およびＷ^３は前記と同義である。Ｒ’はフェ
ニルまたは4−トルイルを表す。］

【0040】J. Org. Chem. 1983, 48, 3214−3219 に従っ
て、ルイス酸存在下、化合物(1)と化合物(2)を不活性溶
媒中で反応させることで化合物(3)を製造することがで
きる。BF₃・OEt₂、ZnCl₂、SnCl₄等をルイス酸として用い
れば、ピロ−ル環の2位に選択的に化合物(2)を反応させ
ることができ、好適である。不活性溶媒としては、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素が
好ましく、反応温度としては約0度から溶媒の沸点の範
囲が挙げられ、通常、室温付近が望ましい。塩基存在
下、化合物(3)を加水分解することで、化合物(4)を製造
することができる。その塩基としては、NaOH、KOH等が
挙げられ、溶媒としては、ジオキサンと水の混合溶媒、
メタノ−ルと水の混合溶媒等が挙げられる。反応温度と
しては約50度から約90度までの範囲が挙げられる。塩基
存在下、化合物(4)をハロゲン化アリルと不活性溶媒中
で反応させることで、化合物(5)を製造することができ
る。塩基としては、KOtBu等が好ましく、NaH等を用いる
こともきる。不活性溶媒としては、例えば、THF、DMF等
が挙げられ、反応温度としては40度から60度の範囲が挙
げられる。

【0041】Ｒ^２がメチルである化合物(6)は、化合物(5)を
ビルスマイヤ−試薬(Org. Synth. Coll. Vol. IV, 831
等)と反応させ、次いでハロゲン化炭化水素系溶媒中で
還元することで製造することができる。還元反応では、
例えばトリエチルシラン−トリフロロ酢酸等を還元剤と
して用いることができ、通常、約0度から室温付近の範
囲の温度で反応させることができる。R⁴がメチル以外の
アルキルである化合物(6)は、ルイス酸存在下、化合物
(5)にハロゲン化アルカノイルを反応させ、次いで還元
することで製造することができる。ルイス酸としてはAl
Cl₃等が挙げられ、通常、約0度から溶媒の沸点の範囲の
温度で反応させることができる。

【0042】パラジウム触媒および塩基の存在下、化合物
(6)と化合物(7)を不活性溶媒中で反応させることで、化
合物(8)を製造することができる。パラジウム触媒とし
ては、Pd(OAc)₂等の2価パラジウム触媒、Pd(dba)₂等の0
価パラジウム触媒が挙げられる。塩基としては、NaHC
O₃、K₂CO₃、トリエチルアミン等が挙げられ、PPh₃等の
ホスフィン配位子、BnEt₃NCl等の相間移動触媒を添加す
ることで、反応が促進される。不活性溶媒としては、DM
F、THF、トルエン等が挙げられ、反応温度としては、通
常、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。

【0043】本発明によって得られる一般式（１）を有する
化合物の具体例としては、例えば以下に示した表１に示
した化合物を挙げることができる。

【0044】

【表１】

【0045】

【表２】

【0046】

【表３】

【0047】実施例 以下、実施例、参考例、試験例を挙げて本発明をさらに
詳しく説明するが、本発明はこれらによってなんら限定
されるものではない。

【0048】参考例１ （１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）（４−メチルフェニル）
ケトンの合成

【化26】

【0049】参考例１−１ （１−ベンゼンスルフォニル−１Ｈ−ピロ−ル−２−イ
ル）（４−メチルフェニル）ケトンの合成

【化27】 窒素気流下、１−ベンゼンスルフォニル−１Ｈ−ピロ−
ル（284 g, 1.37 mol）のジクロロメタン（1.0 L）溶液
に塩化ｐ−トルオイル（318 g, 2.06 mol）と三フッ化
ホウ素エ−テル錯体（350 g, 2.47 mol)を加え、混合物
を室温で7日間放置した。反応溶液を1N塩酸水（750 m
L）で2回、1N水酸化ナトリウム水溶液（750 mL）、飽和
食塩水（100 mL）で、それぞれ1回洗浄し、乾燥、濾過
した。濾液を常圧で半量まで濃縮し、ヘキサン（500 m
L）を加えた。さらに、濃縮し、ジクロロメタンを留去
した後、10度まで冷却し、結晶を濾取した。これをヘキ
サン、トルエンで洗浄、乾燥し、表題化合物を得た。
（315 g, 71 ％）¹ H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.12 (d, 2 H, J = 8.3 H
z), 7.75 − 7.78 (m,1 H), 7.72 (brd, 2 H, J = 7.9
Hz), 7.65 (brt, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.58 (brt, 2 H,
J = 7.9 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 6.69 − 6.
72 (m, 1 H),6.35 (dd, 1 H, J = 3.1 and 0.5 Hz), 2.
42 (s, 3 H).

【0050】参考例１−２ （１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）（４−メチルフェニル）
ケトンの合成

【化28】 参考例１−１の化合物(145 g, 446 mmol) をメタノ−ル
(1.0 L) に懸濁し、5N水酸化ナトリウム水 (1.1 kg)
を加え、30分間加熱還流した。混合物は均一の溶液とな
った。この溶液を0度までゆっくりと冷却し、生じた結
晶を濾取し、乾燥して表題化合物を得た。（80 g, 97
％）¹ H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 9.52 (brs, 1 H), 7.82
(d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.29 (d, 2 H, J = 8.3 Hz),
7.12 (brs, 1 H), 6.88 − 6.91 (m, 1 H), 6.32− 6.3
6 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H).

【0051】参考例２ ｛１−［（２Ｅ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−
２−プロペニル］−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル｝（４−
メチルフェニル）メタノンの合成

【化29】

【0052】参考例２−１ １−ヨ−ド−３−（メトキシメトキシ）ベンゼンの合成

【化30】 ｍ−ヨ−ドフェノ−ル（3.00 g, 13.6 mmol）のアセト
ン（30 ml）溶液に、氷冷下、炭酸カリウム（2.30 g, 1
6.6 mmol）、クロロメチルメチルエ−テル（1.20 g, 1
4.9 mmol）を加え、反応液を室温にて65時間攪拌した。
反応液に炭酸カリウム（0.600 g, 4.30 mmol）、クロロ
メチルメチルエ−テル（0.300 g, 3.70 mmol）を追加
し、室温にて2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸
エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合
物を得た（3.68 g, 102 ％）。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.40 − 7.42 (m, 1 H),
7.34 (dt, 1 H, J = 3.6 and 1.6 Hz), 6.99 − 7.02
(m, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 3.47 (s, 3 H).

【0053】参考例２−２ （２Ｅ）−３−［３−（メトキシメトキシ）フェニル］
−２−プロパナ−ルの合成

【化31】 参考例２−１の化合物（3.68 g, 13.6 mmol）、アクロ
レイン（1.6 g, 28.5 mmol）、炭酸水素ナトリウム（2.
75 g, 32.7 mmol）、塩化ベンジルトリエチルアンモニ
ウム（3.1 g, 13.6 mmol）、酢酸パラジウム（60 mg,
0.27 mmol）のDMF（20 ml）混合液を55度にて9時間攪拌
した。 反応液を水で希釈し、不溶物を濾去後、濾液を
トルエンにて抽出した。有機層を5％チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た（2.75
g, 102 ％）。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ9.70 (d, 1 H, J = 7.7 H
z), 7.45 (d, 1 H, J =15.9 Hz), 7.35 (t, 1 H, J =
7.9 Hz), 7.25 (brt, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.22(brd, 1
H, J = 7.9 Hz), 7.13 (ddd, 1 H, J = 7.9, 2.4 and
0.8 Hz), 6.71 (dd, 1 H, J = 15.9 and 7.7 Hz), 5.21
(s, 2 H), 3.49 (s, 3 H).

【0054】参考例２−３ （２Ｅ）−３−［３−（メトキシメトキシ）フェニル］
−２−プロペン−１−オ−ルの合成

【化32】 参考例２−２の化合物（2.75 g, 13.6 mmol）のメタノ
−ル（25 ml）溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム
（0.50 g, 13.2 mmol）を加え0度にて30分間、室温にて
30分間攪拌した。反応液に希塩酸水、炭酸水素ナトリウ
ム水を順次加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽
和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を
減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 1：1 → 1：
2）にて分離精製し、表題化合物を得た（2.33 g, 88
％）。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.24 (t, 1 H, J = 8.0 H
z), 7.08 (t, 1 H, J =2.0 Hz), 7.04 (d, 1 H, J = 8.
0 Hz), 6.93 (ddd, 1 H, J = 8.0, 2.0 and 0.7 Hz),
6.59 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.37 (dt, 1 H, J = 15.
9 and 5.7 Hz),5.18 (s, 2 H), 4.32 (dt, 2 H, J = 5.
7 and 1.4 Hz), 3.49 (s, 3 H), 1.46 (t, 1 H, J = 5.
7 Hz).

【0055】参考例２−４ 1−［（１Ｅ）−３−ブロモ−１−プロペニル］−３−
（メトキシメトキシ）ベンゼンの合成

【化33】 参考例２−３の化合物（1.31 g, 6.74 mmol）、トリフ
ェニルホスフィン（2.2 g, 8.46 mmol）のジクロロメタ
ン（15 ml）溶液に、氷冷下、N−ブロモスクシイミド
（1.5 g, 8.43 mmol）を加え0度にて1時間、室温にて2
時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エ
チル ＝ 8：1 → 4：1）にて分離精製し、表題化合物を
得た（1.06 g, 61 ％）。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.24 (t, 1 H, J = 7.9 H
z), 7.07 (t, 1 H, J =2.4 Hz), 7.03 (d, 1 H, J = 7.
9 Hz), 6.95 (ddd, 1 H, J = 7.9, 2.4 and 0.8 Hz),
6.61 (d, 1 H, J = 15.5 Hz), 6.39 (dt, 1 H, J = 15.
5 and 7.8 Hz),5.18 (s, 2 H), 4.15 (dd, 2 H, J = 7.
8 and 0.8 Hz), 3.48 (s, 3 H).

【0056】参考例２−５ （1−｛（２Ｅ）−３−［３−（メトキシメトキシ）フ
ェニル］−２−プロペニル｝−１Ｈ−ピロ−ル−２−イ
ル）（４−メチルフェニル）メタノンの合成

【化34】 カリウムt−ブトキシド（0.51 g, 4.55 mmol）のTHF（5
ml）溶液に、参考例１の化合物（0.77 g, 4.16 mmol）
のTHF（5 ml）溶液を加え、室温にて5分攪拌した。氷冷
下、反応液に参考例２−４の化合物（1.06 g, 4.12 mmo
l）のTHF（5ml）溶液を加え、室温にて16時間攪拌し
た。反応液に炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチル
にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢
酸エチル ＝ 4：1）、（トルエン：酢酸エチル ＝ 19：
1）にて分離精製し、表題化合物を得た（1.38 g, 92
％）。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz),
7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.20 (t, 1 H, J = 8.0
Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.99− 7.04
(m, 2 H), 6.91 (ddd, 1 H, J = 8.0, 2.4 and 0.8 H
z), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0 and 1.7 Hz), 6.47 (d, 1
H, J = 15.8 Hz), 6.42 (dt, 1 H, J =15.8 and 4.9 H
z), 6.21 (dd, 1 H, J = 4.0 and 2.5 Hz), 5.20 (d, 2
H, J =4.9 Hz), 5.16 (s, 2 H), 3.47 (s, 3 H), 2.43
(s, 3 H).

【0057】参考例２−６ ｛１−［（２Ｅ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−
２−プロペニル］−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル｝（４−
メチルフェニル）メタノンの合成

【化35】 参考例２−５の化合物（4.53 g, 12.5 mmol)のメタノ−
ル（15 ml）、ジオキサン（10 ml）溶液に、4N塩酸ジオ
キサン溶液（10 ml）を加え、室温にて30分攪拌した。
反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を
飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒
を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 4：1）にて
分離精製し、表題化合物を得た（3.71 g, 93％）。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz),
7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.15 (t, 1 H, J = 7.9
Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 2.4 and 1.7 Hz), 6.92 (br
d, 1 H, J = 7.9 Hz), 6.82 − 6.84 (m, 1 H), 6.77
(dd, 1 H, J = 4.0 and 1.7 Hz), 6.70 (ddd, 1 H, J =
7.9, 2.5 and 0.8 Hz), 6.44 (d, 1 H, J= 15.8 Hz),
6.39 (dt, 1 H, J = 15.8 and 4.8 Hz), 6.20 (dd, 1
H, J = 4.0and 2.4 Hz), 5.19 (d, 2 H, J = 4.8 Hz),
4.94 (s, 1 H), 2.42 (s, 3 H).

【0058】実施例１ （３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイ
ル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−プロペニル｝
フェノキシ）酢酸の合成

【化36】

【0059】実施例１−１ （３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイ
ル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−プロペニル｝
フェノキシ）酢酸ｔ−ブチルの合成

【化37】 参考例２−６の化合物（3.50 g, 11.0 mmol）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（30 ml）溶液に、炭酸カリウ
ム（2.25 g, 16.3 mmol）、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（2.4
5 g, 12.6 mmol）を加え50度にて2時間半攪拌した。反
応液に硫酸水素カリウム水を加え、酢酸エチルにて抽出
した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エ
チル ＝ 5：1 → 4：1）にて分離精製し、表題化合物を
得た（4.4 g, 92 ％）。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 H
z), 7.25 (d, 2 H, J= 8.1 Hz), 7.20 (t, 1 H, J = 7.
8 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 2.5 and 1.7 Hz), 6.98 (b
rd, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.89 (brt, 1 H, J = 2.0 Hz),
6.76 − 6.79(m, 1 H), 6.77 (dd, 1 H, J = 4.0 and
1.7 Hz), 6.46 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.40 (dt, 1
H, J = 15.9 and 5.0 Hz), 6.20 (dd, 1 H, J = 4.0 an
d 2.5 Hz), 5.19 (d, 2 H, J = 5.0 Hz), 4.49 (s, 2
H), 2.43 (s, 3 H), 1.47 (s, 9H).

【0060】実施例１−２ （３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイ
ル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−プロペニル｝
フェノキシ）酢酸の合成

【化38】 実施例１−１の化合物（4.4 g, 10.2 mmol）の1N水酸化
ナトリウム水溶液（20ml）、テトラヒドロフラン（20 m
l）、メタノ−ル（20 ml）溶液を室温にて１時間半攪拌
した。反応液中のメタノ−ル、テトラヒドロフランを留
去し、残渣を水で希釈後ジエチルエ−テルで洗浄した。
水層に希塩酸水を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、溶媒を減圧留去し表題化合物を得た（3.7 g,
96 ％）。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.72 (d, 2 H, J = 8.1 H
z), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.21 (t, 1 H, J =
8.0 Hz), 7.03 (dd, 1 H, J = 2.5 and 1.7 Hz), 7.01
(brd, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.90 − 6.92 (m, 1 H), 6.7
6 − 6.81 (m, 1 H), 6.77 (dd, 1 H, J = 4.0 and 1.7
Hz), 6.38 − 6.47 (m, 2 H), 6.20 (dd, 1H, J = 4.0
and 2.5 Hz), 5.17 − 5.20 (m, 2 H), 4.63 (s, 2
H), 2.42 (s,3 H).

【0061】実施例２ ４−(３−｛（１Ｅ）−３−［2−（４−メチルベンゾイ
ル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−プロペニル｝
フェノキシ)酪酸の合成

【化39】

【0062】実施例２−１ ４−(３−｛（１Ｅ）−３−［2−（４−メチルベンゾイ
ル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−プロペニル｝
フェノキシ)酪酸エチルの合成

【化40】 参考例２−６の化合物（180 mg, 0.567 mmol)のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（3.0 ml）溶液に、炭酸カリウ
ム（100 mg, 0.724 mmol)、4−ブロモ−n−酪酸エチル
（105 mg, 0.538 mmol)を加え45度にて2時間攪拌した。
反応液に4−ブロモ−n−酪酸エチル（20.0 mg, 0.100 m
mol)を追加し、50度にて更に9時間攪拌した。反応液に
炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル
＝ 4：1）にて分離精製し、表題化合物を得た（199 mg,
81％）。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.73 (d, 2 H, J = 8.1 H
z), 7.25 (d, 2 H, J =8.1 Hz), 7.19 (t, 1 H, J = 7.
9 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 2.4 and 1.7 Hz),6.94 (br
d, 1 H, J = 7.9 Hz), 6.87 − 6.89 (m, 1 H), 6.76
(dd, 1 H, J =4.0 and 1.7 Hz), 6.74 − 6.77 (m, 1
H), 6.47 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.41(dt, 1 H, J =
15.8 and 5.0 Hz), 6.20 (dd, 1 H, J = 4.0 and 2.4 H
z), 5.20 (d, 2 H, J = 5.0 Hz), 4.14 (q, 2 H, J =
7.1 Hz), 3.99 (t, 2 H, J = 6.1Hz), 2.50 (t, 2 H, J
= 7.3 Hz), 2.43 (s, 3 H), 2.09 (tt, 2 H, J = 7.3
and 6.1 Hz), 1.25 (t, 3 H, J = 7.1 Hz).

【0063】実施例２−２ ４−(３−｛（１Ｅ）−３−［2−（４−メチルベンゾイ
ル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−プロペニル｝
フェノキシ)酪酸の合成

【化41】 実施例２−１の化合物から、実施例１−２と同様にして
表題化合物を合成した。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.74 (d, 2 H, J = 8.1 H
z), 7.25 (d, 2 H, J =8.1 Hz), 7.19 (t, 1 H, J = 8.
1 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 2.5 and 1.6 Hz),6.93 (br
d, 1 H, J = 8.1 Hz), 6.92 − 6.94 (m, 1 H), 6.77
(dd, 1 H, J =4.0 and 1.6 Hz), 6.74 − 6.77 (m, 1
H), 6.48 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 6.44(dt, 1 H, J =
15.6 and 4.0 Hz), 6.20 (dd, 1 H, J = 4.0 and 2.5 H
z), 5.17 − 5.19 (m, 2 H), 4.03 (t, 2 H, J = 6.2 H
z), 2.57 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.42 (s, 3 H), 2.07
− 2.14 (m, 2 H).

【0064】参考例３ ｛３−［（１Ｅ）−３−ブロム−１−プロペニル］フェ
ノキシ｝酢酸ｔ−ブチルの合成

【化42】

【0065】参考例３−１ ｛３−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−プロペニル］
フェノキシ｝酢酸ｔ−ブチルの合成

【化43】 参考例２−２の化合物（0.56 g, 2.91 mmol）のジオキ
サン（5 ml）溶液に、4N塩酸ジオキサン溶液（4 ml）を
加え、室温にて1時間半攪拌した。反応液に飽和炭酸水
素ナトリウム水を加えてpH6付近とし、酢酸エチルにて
抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥、溶媒を減圧留去し（２Ｅ）−３−（３−
ヒドロキシフェニル）−２−プロペナ−ル混合物を得た
（0.42 g）。上記混合物（0.42 g）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（5 ml）溶液に、炭酸カリウム（0.60 g,
4.34 mmol）、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（0.68 g, 3.49 mm
ol）を加え50度にて1時間半攪拌した。反応液に5％硫酸
水素カリウム水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、
溶媒を減圧留去し｛３−［（１Ｅ）−３−オキソ−１−
プロペニル］フェノキシ｝酢酸ｔ−ブチル混合物を得た
（0.81 g）。

【0066】上記フェノキシ酢酸混合物（0.81 g）のメタノ
−ル（10 ml）溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム
（100 mg, 2.64 mmol）を加え0度にて20分間攪拌した。
反応液に希塩酸水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有
機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル ＝
2：1 → 1：1）にて分離精製し、表題化合物を得た（0.
65 g, 3行程87 ％）。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.23 (t, 1 H, J = 8.0 H
z), 7.02 (brd, 1 H, J= 8.0 Hz), 6.93 (t, 1 H, J =
2.0 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 8.0 and 2.0 Hz), 6.58
(d, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.35 (dt, 1 H, J = 15.9 and
5.8 Hz), 4.52(s, 2 H), 4.33 (dt, 2 H, J = 1.4 and
5.8 Hz), 1.49 (s, 9 H), 1.43 (t, 1H, J = 5.8 Hz).

【0067】参考例３−２ ｛３−［（１Ｅ）−３−ブロム−１−プロペニル］フェ
ノキシ｝酢酸ｔ−ブチルの合成

【化44】 参考例３−１の化合物（320 mg, 1.21 mmol）、トリフ
ェニルホスフィン（385mg, 1.47 mmol）のジクロロメタ
ン（5 ml）溶液に、氷冷下、N−ブロモスクシイミド（2
60 mg, 1.46 mmol）を加え0度にて20分間攪拌した。反
応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 6：1 →
4：1）にて分離精製し、表題化合物を得た（380 mg, 96
％）。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 7.23 (t, 1 H, J = 8.0 Hz),
7.01 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.92 (t, 1 H, J = 2.1
Hz), 6.81 (dd, 1 H, J = 8.0 and 2.1 Hz), 6.60 (d,
1 H, J = 15.6 Hz), 6.37 (dt, 1 H, J = 15.6 and 7.8
Hz), 4.52 (s,2 H), 4.15 (dd, 2 H, J = 7.8 and 0.8
Hz), 1.49 (s, 9 H).

【0068】実施例３ （３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイ
ル）−４−メチル−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−
プロペニル｝フェノキシ）酢酸の合成

【化45】

【0069】実施例３−１ （１−ベンゼンスルフォニル−１Ｈ−ピロ−ル−２−イ
ル）［４−（メトキシ）フェニル］ケトンの合成

【化46】 4−メトキシベンゾイル クロリドから、参考例１−１と
同様の操作で、表題化合物を得た。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.12 (dt, 2 H, J = 7.2
and 1.5 Hz), 7.84 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.73 (dd,
1 H, J = 1.7 and 3.2 Hz), 7.65 (tt, 1 H, J= 1.5 an
d 7.2 Hz), 7.58 (tt, 2 H, J = 1.5 and 7.2 Hz), 6.9
3 (d, 2 H, J= 8.9 Hz), 6.68 (dd, 1 H, J = 1.7 and
3.6 Hz), 6.34 (dd, 1 H, J = 3.2 and 3.6 Hz), 3.87
(s, 3 H).

【0070】実施例３−２ （１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）［４−（メトキシ）フェ
ニル］ケトンの合成

【化47】 実施例３−１の化合物から、参考例１−２と同様の方法
で、表題化合物を得た。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 9.54 (brs, 1 H), 7.94
(d, 2 H, J = 8.9 Hz),7.12 (dt, 1 H, J = 1.3 and 2.
7 Hz), 6.93 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 6.89 (ddd, 1 H,
J = 3.8, 2.4 and 1.3 Hz), 6.34 (dt, 1 H, J = 3.8 a
nd 2.7 Hz), 3.89 (s, 3 H).

【0071】実施例３−３ （４−ホルミル−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）（４−メ
トキシフェニル）ケトンの合成

【化48】 実施例３−２の化合物（1.50 g, 7.45 mmol）をニトロ
メタン（8.0 g）と塩化エチレン（8.0 g）に溶解し、10
度に冷却して、塩化アルミニウム（3.99 g, 29.8 mmo
l）を加えた。混合物にジクロロメチルメチルエ−テル
（1.88 g, 16.4 mmol）の塩化エチレン（3.0 g）溶液を
滴下し、1時間攪拌した。混合物に塩酸水を加え、クロ
ロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム、活性
炭で処理し、濾過し、濃縮した。残渣をトルエンでリパ
ルプ洗浄し、表題化合物を得た（1.2g, 70 ％）¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ10.20 (brs, 1 H), 9.90
(s, 1 H), 7.98 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.72 (dd, 1 H,
J = 3.3 and 1.4 Hz), 7.33 (dd, 1 H, J = 2.3 and
1.4 Hz), 7.01 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 3.91 (s, 3 H).

【0072】実施例３−４ （４−メチル−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）（４−メト
キシフェニル）ケトンの合成

【化49】 実施例３−３の化合物（230 mg, 1.00 mmol）を10 ％
パラジウム−炭素（230mg）とテトラヒドロフラン（3.0
mL）中で水素雰囲気下、8時間攪拌した。混合物を濾過
し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ−で精製し、表題化合物を得た（130 mg, 60
％）。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ9.38 (brs, 1 H), 7.92
(d, 2 H, J = 8.9 Hz),6.97 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 6.
89 − 6.90 (m, 1 H), 6.70 (dd, 1 H, J = 1.2, 2.0 H
z), 3.88 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H)

【0073】実施例３−５ （３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイ
ル）−４−メチル−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−
プロペニル｝フェノキシ）酢酸の合成

【化50】 カリウムt−ブトキシド（50 mg, 0.44 mmol）のTHF（2
ml）溶液に、実施例３−４の化合物（80 mg, 0.37 mmo
l）のTHF（1 ml）溶液を加え、室温にて5分攪拌した。
反応液に参考例３の化合物（125 mg, 0.38 mmol）のTHF
（1 ml）溶液を加え、室温にて5時間攪拌した。反応液
に5％硫酸水素カリウム水を加え、酢酸エチルにて抽出
した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られたカップリング
体混合物（0.19 g）をメタノ−ル（1ml）、テトラヒド
ロフラン（1 ml）に溶解し、この溶液に1N水酸化ナトリ
ウム水（1 ml）を加え室温にて3時間攪拌した。反応液
を水で希釈し、ジエチルエ−テルにて洗浄した。水層を
希塩酸水にて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶
媒を減圧留去し表題化合物を得た（137 mg, 91％）。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.83 (d, 2 H, J = 8.8 H
z), 7.23 (t, 1 H, J =8.0 Hz), 7.04 (brd, 1 H, J =
8.0 Hz), 6.95 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.91− 6.95
(m, 1 H), 6.82 (brs, 1 H), 6.80 (dd, 1 H, J = 8.0
and 2.5 Hz), 6.57 (brs, 1 H), 6.38 − 6.48 (m, 2
H), 5.11 − 5.13 (m, 2 H), 4.66 (s, 2H), 3.88 (s,
3 H), 2.09 (3 H, s).

【0074】実施例４ （３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイ
ル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−プロペニル｝
フェニル）酢酸の合成

【化51】

【0075】実施例４−１ ｛３−［（１Ｅ）−３−ｔ−ブトキシ−３−オキソ−１
−プロペニル］フェニル｝酢酸の合成

【化52】 ｍ−ブロモフェニル酢酸（4.0 g, 18.6 mmol)、アクリ
ル酸ｔ−ブチル（4.85g, 37.8 mmol)、トリエチルアミ
ン（3.8 g, 37.6 mmol)、トリ−ｏ−トリルホスフィン
（310 mg, 1.02 mmol)、酢酸パラジウム（130 mg, 0.58
0 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（50 mL）混合
液を50度にて4時間、90度にて10時間攪拌した。反応液
を炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルにて洗浄
した。水層を酸性（pH 3付近）とし、酢酸エチルにて抽
出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物混合物を得
た（5.50 g）。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.56 (d, 1 H, J = 16.0 H
z), 7.41 − 7.45 (m,2 H), 7.35 (t, 1 H, J = 7.9 H
z), 7.28 − 7.32 (m, 1 H), 6.37 (d, 1 H, J= 16.0 H
z), 3.67 (s, 2 H), 1.53 (s, 9 H).

【0076】実施例４−２ （２Ｅ）−３−［３−（２−メトキシ−２−オキソエチ
ル）フェニル］−２−プロペン酸の合成

【化53】 実施例４−１の混合物（5.50 g）のアセトン（60 mL）
溶液に、炭酸カリウム（4.80 g, 34.7 mmol）、ジメチ
ル硫酸（3.00 g, 23.8 mmol）を加え、反応液を室温に
て1時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルに
て抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、メチルエステル体
を得た。得られたメチルエステル体をジクロロメタン
（30 mL）溶液とし、この溶液にトリフルオロ酢酸（30
mL）を加え室温にて1時間半攪拌した。反応液を炭酸水
素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルにて洗浄した。水
層を酸性（pH 3付近）とし、酢酸エチルにて抽出した。
有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た（3.90 g, 3
行程収率95％）。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.77 (d, 1 H, J = 16.0 H
z), 7.45 − 7.49 (m,2 H), 7.38 (t, 1 H, J = 7.7 H
z), 7.32 − 7.36 (m, 1 H), 6.46 (d, 1 H, J= 16.0 H
z), 3.72 (s, 3 H), 3.66 (s, 2 H).

【0077】実施例４−３ ｛３−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−プロペニル］
フェニル｝酢酸メチルの合成

【化54】 実施例４−２の化合物（3.90 g, 17.7 mmol)とトリエチ
ルアミン（2.35 g, 23.2 mmol)のテトラヒドロフラン
（50 mL）溶液に、窒素気流下、0度で、クロロぎ酸エチ
ル（2.50 g, 23.0 mmol)を加え1時間攪拌した。反応液
にトリエチルアミン（0.700 g, 6.92 mmol)、クロロぎ
酸エチル（0.750 g, 6.91 mmol)を追加し、さらに0度に
て20分間攪拌した。反応液に、水素化ホウ素ナトリウム
（3.65 g, 96.5 mmol)の水（30 mL）溶液を滴下し、0度
にて20分間攪拌した。1N 塩酸水を加え酸性（pH2 −
3）とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、乾燥後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減
圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 3：1 → 1：1）
にて分離精製し、表題化合物を得た。（3.00 g, 82％）¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.28 − 7.32 (m, 3 H),
7.15 − 7.18 (m, 1 H), 6.61 (dt, 1 H, J = 15.9 and
1.4 Hz), 6.38 (dt, 1 H, J = 15.9 and 5.8 Hz), 4.3
3 (dt, 2 H, J = 5.8 and 1.4 Hz), 3.70 (s, 3 H), 3.
62 (s, 2 H), 1.43 (t, 1 H, J = 5.8 Hz).

【0078】実施例４−４ ｛３−［(１Ｅ)−３−ブロム−１−プロペニル］フェニ
ル｝酢酸メチルの合成

【化55】 実施例４−３の化合物から、参考例２−４と同様にして
表題化合物を合成した。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.29 − 7.32 (m, 3 H),
7.17 − 7.22 (m, 1 H), 6.63 (d, 1 H, J = 15.6 Hz),
6.40 (dt, 1 H, J = 15.6 and 7.8 Hz), 4.16(dd, 2
H, J = 7.8 and 0.7 Hz), 3.70 (s, 3 H), 3.62 (s, 2
H).

【0079】実施例４−５ （３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイ
ル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−プロペニル｝
フェニル）酢酸メチルの合成

【化56】 実施例４−４の化合物と参考例１の化合物から、参考例
２−５と同様にして表題化合物を合成した。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.74 (d, 2 H, J = 8.1 H
z), 7.25 (d, 2 H, J =8.1 Hz), 7.23 − 7.29 (m, 3
H), 7.13 − 7.17 (m, 1 H), 7.04 (dd, 1 H, J= 2.5 a
nd 1.6 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 4.0 and 1.6 Hz), 6.
48 (d, 1 H, J= 15.8 Hz), 6.44 (dt, 1 H, J = 15.8 a
nd 4.9 Hz), 6.20 (dd, 1 H, J = 4.0and 2.5 Hz), 5.2
0 (d, 2 H, J = 4.9 Hz), 3.68 (s, 3 H), 3.59 (s, 2
H), 2.43 (s, 3 H).

【0080】実施例４−６ （３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイ
ル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−プロペニル｝
フェニル）酢酸の合成

【化57】 実施例４−５の化合物から、実施例１−２と同様にして
表題化合物を合成した。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.73 (d, 2 H, J = 8.1 H
z), 7.25 − 7.31 (m,3 H), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 H
z), 7.14 − 7.18 (m, 1 H), 7.04 (dd, 1 H, J= 2.5 a
nd 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 4.0 and 1.7 Hz), 6.
49 (d, 1 H, J= 15.6 Hz), 6.44 (dt, 1 H, J = 15.6 a
nd 4.8 Hz), 6.20 (dd, 1 H, J = 4.0and 2.5 Hz), 5.2
0 (d, 2 H, J = 4.8 Hz), 3.63 (s, 2 H), 2.43 (s, 3
H).

【0081】実施例５ ３−メトキシ−５−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチ
ルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−プ
ロペニル｝フェノキシ）酢酸の合成

【化58】

【0082】実施例５−１ ３−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒドの合成

【化59】 0度下、60 ％ 水素化ナトリウム（2.77 g, 69.3 mmol)
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（50 mL）溶液に、エ
タンチオ−ル（7 mL）をゆっくりと加えた。0度で30分
間、攪拌した後、1時間加熱還流した。いったん室温に
戻した後、３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（3.84
g, 23.1 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（90 m
L）溶液を加えて、1時間加熱還流した。室温に戻した
後、飽和食塩水（700 mL）、26％ホルマリン水溶液（70
mL）、酢酸（130 mL）を順次加えて、攪拌した。その
混合物は、酢酸エチルで抽出して、有機層は、水洗、飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精
製して、表題化合物を得た。（2.68 g, 17.6％）¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ9.88 (s, 1 H), 7.00 (m,
1 H), 6.96 (m, 1 H),6.68 (t, 1 H, J = 2.3 Hz), 3.8
4 (s, 3 H).

【0083】実施例５−２ （２Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニ
ル）−２−プロペン酸エチルの合成

【化60】 実施例５−１の化合物（2.19 g, 14.4 mmol）のDMF（30
mL）、THF（30 mL）溶液に、ジエチルホスホノ酢酸エ
チル（3.55 g, 15.8 mmol）、水素化ナトリウム（1.27
g, 12.5 mmol）を加えて、60度で2時間攪拌した。水を
加えて反応を終結させ、酢酸エチル−トルエン（3:1）
で抽出した。水洗、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することで、
表題化合物を得た。（2.98 g, 93.1 ％）¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.58 (d, 1 H, J = 16.0 H
z), 6.65 − 6.61 (m,2 H), 6.45 (t, 1 H, J = 2.2 H
z), 6.38 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 4.27 (q, 2H, J =
7.1 Hz), 3.80 (s, 3 H), 1.34 (t, 3 H, J = 7.1 Hz).

【0084】実施例５−３ ３−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−プロペニル］−
５−メトキシフェノ−ルの合成

【化61】 実施例５−２の化合物（2.85 g, 10.7 mmol）のTHF（12
0 mL）溶液を−78度に冷却し、ここに、水素化ジイソブ
チルアルミニウム（1.0 Mヘキサン溶液、42.8mL, 42.8
mmol）を滴下した。−78度で2時間攪拌して、2N水酸化
ナトリウム水溶液を加えて攪拌した。濾別して、濾液を
酢酸エチルで抽出した。水洗、飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘ
キサン：酢酸エチル＝2:1→1:3）により分離精製するこ
とで、表題化合物を得た。（1.35 g, 70.0 ％）¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ6.54 − 6.47 (m, 3 H),
6.36 − 6.31 (m, 2 H), 4.92 (s, 1 H), 4.32 (d, 2
H, J = 5.6 Hz), 3.79 (s, 3 H).

【0085】実施例５−４ ｛３−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−プロペニル］
−５−メトキシフェノキシ｝酢酸メチルの合成

【化62】 実施例５−３の化合物とブロモ酢酸メチルから、実施例
１−１と同様にして表題化合物を合成した。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ6.59 − 6.52 (m, 3 H),
6.39 (dd, 1 H, J = 2.3 and 2.3 Hz), 6.33 (dt, 1 H,
J = 15.9 and 5.6 Hz), 4.62 (s, 2 H), 4.32(brs, 2
H), 3.81 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 1.49 (brt, 1 H).

【0086】実施例５−５ ｛３−［（１Ｅ）−３−ブロム−１−プロペニル］−５
−メトキシフェノキシ｝酢酸メチルの合成

【化63】 実施例５−４の化合物（150 mg, 0.594 mmol)のジクロ
ロメタン（2 mL）溶液に、四臭化炭素（207 mg, 0.623
mmol)、トリフェニルホスフィン（163mg, 0.623 mmol)
を加えて、室温で30分間攪拌した。反応液に、エ−テル
を加えて、沈殿を出し、濾別した。濾液は濃縮して、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エ
チル＝２：１）で精製して、表題化合物を得た。（141
mg, 75.3％）¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ6.58 − 6.52 (m, 3 H),
6.41 (dd, 1 H, J = 2.2 and 2.2 Hz), 6.36 (dt, 1 H,
J = 7.8 and 15.9 Hz), 4.63 (s, 2 H), 4.14(d, 2 H,
J = 7.8 Hz), 3.82 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H).

【0087】実施例５−６ （３−メトキシ−５−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メ
チルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−
プロペニル｝フェノキシ）酢酸メチルの合成

【化64】 実施例５−５の化合物（130 mg, 0.412 mmol)のテトラ
ヒドロフラン（5.0 mL）溶液を0度で攪拌して、参考例
１の化合物（80.1 mg, 0.433 mmol)、ｔ−ブトキシカリ
ウム（50.9 mg, 0.454 mmol)を加え、3時間40度で攪拌
した。反応液に、酢酸エチルを加えて、濾別し、濾液を
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
で精製することにより、表題の化合物を得た（53.4 mg,
30.9％）。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 H
z), 7.25 (d, 2 H, J= 8.1 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J =
1.6 and 2.6 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.6 and 4.0 H
z), 6.55 (t, 1 H, J = 1.7 Hz), 6.49 (t, 1 H, J =
1.7 Hz), 6.41 −6.37 (m, 3 H), 6.21 (dd, 1 H, J =
2.6 and 4.0 Hz), 5.19 (dd, 2 H, J = 1.2, 2.7 Hz),
4.60 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 2.43
(s, 3 H).

【0088】実施例５−７ （３−メトキシ−５−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メ
チルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−
プロペニル｝フェノキシ）酢酸の合成

【化65】 実施例５−６の化合物から、表題の化合物を得た。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 H
z), 7.25 (d, 2 H, J= 8.1 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J =
1.6 and 2.5 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.6 and 4.0 H
z), 6.56 (dd, 1 H, J = 1.7 and 1.7 Hz), 6.50 (dd,
1 H, J = 1.7 and 1.7 Hz), 6.43 − 6.34 (m, 3 H),
6.21 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.18 (dd, 2 H,
J = 1.2 and 2.7 Hz), 4.62 (s, 2 H), 3.75 (s, 3
H), 2.42 (s,3 H).

【0089】実施例６ （４−クロロ−３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチ
ルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−プ
ロペニル｝フェノキシ）酢酸の合成

【化66】

【0090】実施例６−１ １−クロロ−２−ヨ−ド−４−メトキシベンゼンの合成

【化67】 上記化合物は、１−クロロ−４−メトキシ−２−ニトロ
ベンゼンを出発原料に、Sandmeyer反応を行なうことで
合成することができる。

【0091】実施例６−２ ４−クロロ−３−ヨ−ドフェノ−ルの合成

【化68】 １−クロロ−２−ヨ−ド−４−メトキシベンゼン(2.68
g, 10.0 mmol)をジクロロメタン(20 ml)に溶解し、氷冷
下、0.91M 三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(13.0 ml,
12.0 mmol)を滴下し、氷冷下1時間、室温で1日間反応さ
せた。反応液は飽和重曹水でクエンチし、濃塩酸で酸性
とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水
で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥させた。溶媒留去
後、４−クロロ−３−ヨ−ドフェノ−ル(2.61 g, quan
t.)を薄茶色結晶として得た。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.35 (d, 1 H, J = 2.9 H
z), 7.27 (d, 1 H, J= 8.7 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J =
8.7 and 2.9 Hz), 5.30 (br, 1 H)

【0092】実施例６−３ （４−クロロ−３−ヨ−ドフェノキシ）酢酸ｔ−ブチル
の合成

【化69】 ４−クロロ−３−ヨ−ドフェノ−ル(509 mg, 2.00 mmo
l)をジメチルホルムアミド(4.0 ml)に溶解し、炭酸カリ
ウム(415 mg, 3.00 mmol)、ブロモ酢酸ｔ−ブチル(0.44
0 ml, 3.00 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。反
応液に水を加え、酢酸エチル抽出し、有機層は10％クエ
ン酸、水、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナ
トリウムにて乾燥させた。溶媒留去後、ヘキサン：酢酸
エチル(10:1)にてカラム精製し、（４−クロロ−３−ヨ
−ドフェノキシ）酢酸ｔ−ブチル(448 mg, 61％)を無色
オイルとして得た。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.36 (d, 1 H, J = 2.9 H
z), 7.32 (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 6.85 (dd, 1 H, J =
8.8 and 2.9 Hz), 4.47 (s, 2 H), 1.49 (s, 9H)

【0093】実施例６−４ ｛４−クロロ−３−［（１Ｅ）−３−オキソ−１−プロ
ペニル］フェノキシ｝酢酸ｔ−ブチルの合成

【化70】 窒素気流下、（４−クロロ−３−ヨ−ドフェノキシ）酢
酸ｔ−ブチル(448 mg,1.22 mmol)をジメチルホルムアミ
ド(2.0 ml)に溶かし、アクロレイン(0.170 ml, 2.50 mm
ol)、炭酸水素ナトリウム(210 mg, 2.50 mmol)、塩化ベ
ンジルトリエチルアンモニウム(342 mg, 1.50 mmol)、
酢酸パラジウム(5.00 mg, 20.0μmol)を加え、60°Cで2
時間反応させた。反応液を冷却し、チオ硫酸ナトリウム
でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層はチオ硫
酸ナトリウム、10％クエン酸、水、飽和重曹水、飽和食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒留去
後、｛｛４−クロロ−３−［（１Ｅ）−３−オキソ−１
−プロペニル］フェノキシ｝酢酸ｔ−ブチル(399 mg, q
uant.)を黄色結晶として得た。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 9.77 (d, 1 H, J = 7.7 H
z), 7.88 (d, 1 H, J= 15.9 Hz), 7.37 (d, 1 H, J =
8.8 Hz), 7.15 (d, 1 H, J = 3.0 Hz), 6.93 (dd, 1 H,
J = 8.8 and 3.0 Hz), 6.64 (dd, 1 H, J = 15.9 and
7.7 Hz), 4.54(s, 2 H), 1.49 (s, 9 H)

【0094】実施例６−５ ｛４−クロロ−３−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−
プロペニル］フェノキシ｝酢酸ｔ−ブチルの合成

【化71】 ｛｛４−クロロ−３−［（１Ｅ）−３−オキソ−１−プ
ロペニル］フェノキシ｝酢酸ｔ−ブチル(399 mg, 1.22
mmol)をテトラヒドロフラン(3.0 ml)、メタノ−ル(1.5
ml)に溶かし、氷冷下攪拌した。ここに水素化ホウ素ナ
トリウム(27.0mg, 0.700 mmol)水溶液(200μl)を少しず
つ滴下し、氷冷下で1時間反応させた。反応液を10％ク
エン酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層は
水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させた。溶媒留去後、｛４−クロロ−３−［（１
Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−プロペニル］フェノキシ｝
酢酸ｔ−ブチル(384 mg, quant.)を無色オイルとして得
た。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.25 (d, 1 H, J = 8.8 H
z), 7.06 (d, 1 H, J= 3.0 Hz), 6.95 (dt, 1 H, J = 1
5.9 and 1.6 Hz), 6.74 (dd, 1 H, J = 8.8 and 3.0 H
z), 6.30 (dt, 1 H, J = 15.9 and 5.5 Hz), 4.51 (s,
2 H), 4.36 (d,2 H, J = 5.5 Hz), 1.59 (br, 1 H), 1.
49 (s, 9 H)

【0095】実施例６−６ （４−クロロ−３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチ
ルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−プ
ロペニル｝フェノキシ）酢酸の合成

【化72】 ｛４−クロロ−３−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−
プロペニル］フェノキシ｝酢酸ｔ−ブチル(384 mg, 1.2
2 mmol)をテトラヒドロフラン(5.0 ml)に溶かし、氷冷
下、トリエチルアミン(0.270 ml, 1.94 mmol)、メタン
スルホニルクロリド(0.110 ml, 1.42 mmol)を順次加
え、氷冷下1時間反応させた。反応液は冷10％クエン酸
でクエンチし、酢酸エチル抽出した。有機層は、冷10％
クエン酸、冷飽和重曹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させた。溶媒留去後、残渣をテトラヒドロフラン(2,0
ml)に溶かし、臭化リチウム(261 mg, 3.00 mmol)を加
え、3時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させた。溶媒留去後、残渣はテトラヒド
ロフラン(2.0 ml)に溶解し、氷冷下参考例１の化合物(1
85 mg, 1.00 mmol)、ｔ−ブトキシカリウム(112 mg, 1.
00 mmol)、テトラヒドロフラン(2.0 ml)で調整した溶液
中に滴下した。氷冷下で5時間反応させた後、メタノ−
ル(2.0 ml)、1N水酸化ナトリウム水溶液(2.0 ml)を追加
し、室温で2時間反応させた。反応液は、ヘキサン、エ
−テルで洗浄後、硫酸水素カリウムで酸性とし、クロロ
ホルム抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナ
トリウムで乾燥させた。溶媒留去後、クロロホルム：メ
タノ−ル(10:1)にてカラム精製し、（４−クロロ−３−
｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１
Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−プロペニル｝フェノキ
シ）酢酸(177 mg, 29％)を薄茶色アモルファスとして得
た。¹ H NMR (DMSO−d₆, 400 MHz) δ7.66 (d, 2 H, J = 7.9
Hz), 7.28 − 7.38 (m, 3 H), 7.23 (m, 1 H), 7.09
(d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 8.8 and
2.6 Hz), 6.71 (brd, 1 H, J = 3.4 Hz), 6.44 − 6.58
(m, 2 H), 6.23− 6.25 (m, 1 H), 5.23 (d, 2 H, J =
4.3 Hz), 4.43 (s, 2 H), 2.39 (s, 3 H)

【0096】参考例４ （１−（３−ブテニル）−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）
（４−メチルフェニル）メタノンの合成

【化73】

【0097】参考例１の化合物（0.95 g, 5.13 mmol）のテ
トラヒドロフラン（10 ml）溶液に、60％水素化ナトリ
ウム（240 mg, 6.00 mmol）を加え、室温にて10分間攪
拌した。反応液に4−ブロモ−1−ブテン（1.0 g, 7.41
mmol）を加え、50度にて8時間攪拌した。反応液に、4−
ブロモ−1−ブテン（0.2 g, 1.48 mmol）、60％水素化
ナトリウム（100 mg, 2.50 mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（10 ml）を追加し、さらに80度にて8時間
攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル／トルエン
（1/1）にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘ
キサン：酢酸エチル ＝ 5：1）にて分離精製し、表題化
合物を得た（0.98 g, 80％）。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.71 (d, 2 H, J = 8.1 H
z), 7.25 (d, 2 H, J =8.1 Hz), 6.95 (dd, 1 H, J =
2.4, 1.7 Hz), 6.72 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.1
4 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.4 Hz), 5.79 (ddt, 1 H, J =
17.1, 10.2, 6.9Hz), 5.00 − 5.09 (m, 2 H), 4.46
(t, 2 H,J = 7.1 Hz), 2.57 (brq, 2 H, J= 7.1 Hz),
2.43 (s, 3 H).

【0098】実施例７ （３−｛（１Ｅ）−４−［２−（４−メチルベンゾイ
ル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−ブテニル｝フ
ェノキシ）酢酸の合成

【化74】

【0099】実施例７−１ （３−ヨ−ドフェノキシ）酢酸ｔ−ブチルの合成

【化75】 ｍ−ヨ−ドフェノ−ル（1.22 g, 5.55 mmol）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（15 ml）溶液に、炭酸カリウ
ム（1.40 g, 10.1 mmol）、ブロモ酢酸t−ブチル（1.22
g, 6.25 mmol）を加え、50度にて3時間攪拌した。反応
液に5％硫酸水素カリウム水を加え、酢酸エチルにて抽
出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチ
ル ＝ 4：1）にて分離精製し、表題化合物を得た（1.85
g, 100％）。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.32 (ddd, 1 H, J = 7.8,
1.5, 0.9 Hz), 7.24 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.5 Hz), 7.
00 (dd, 1 H, J = 8.3, 7.8 Hz), 6.87 (ddd, 1H, J =
8.3, 2.5, 0.9 Hz), 4.49 (s, 2 H), 1.49 (s, 9 H).

【0100】実施例７−２ （３−｛（１Ｅ）−４−［２−（４−メチルベンゾイ
ル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−ブテニル｝フ
ェノキシ）酢酸ｔ−ブチルの合成

【化76】 実施例７−１の化合物と参考例４の化合物から、参考例
２−２と同様の条件で表題化合物を合成した。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.69 (d, 2 H, J = 8.0 H
z), 7.23 (d, 2 H, J =8.0 Hz), 7.18 (t, 1 H, J = 7.
9 Hz), 6.96 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.91 (brd,
1 H, J = 7.9 Hz), 6.82 (brt, 1 H, J = 2.0 Hz), 6.
72 − 6.76 (m,1 H), 6.72 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 H
z), 6.32 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.15(dt, 1 H, J =
15.8, 7.2 Hz), 6.14 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.5 Hz), 4.
51 (t,2 H,J = 7.0 Hz),4.47 (s, 2 H), 2.68 − 2.73
(m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 1.49 (s, 9 H).

【0101】実施例７−３ （３−｛（１Ｅ）−４−［２−（４−メチルベンゾイ
ル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−ブテニル｝フ
ェノキシ）酢酸の合成

【化77】 実施例７−２の化合物から、実施例１−２と同様にして
表題化合物を合成した。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.68 (d, 2 H, J = 8.0 H
z), 7.22 (d, 2 H, J =8.0 Hz), 7.21 (t, 1 H, J = 8.
1 Hz), 6.97 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.6 Hz), 6.95 (brd,
1 H, J = 8.1 Hz), 6.84 (brt, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.
77 (dd, 1 H, J= 8.1 2.2 Hz), 6.72 (dd, 1 H, J = 4.
0, 1.6 Hz), 6.33 (d, 1 H, J = 15.8Hz), 6.17 (dt, 1
H, J = 15.8, 7.1 Hz), 6.15 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.5
Hz),4.62 (s, 2 H), 4.55 (t, 2 H,J = 7.0 Hz),2.68
− 2.74 (m, 2 H), 2.42 (s,3 H).

【0102】実施例８ （３−｛（１Ｅ）−４−［２−（４−メチルベンゾイ
ル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−ブテニル｝フ
ェニル）酢酸の合成

【化78】

【0103】実施例８−１ （３−｛（１Ｅ）−４−［２−（４−メチルベンゾイ
ル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−ブテニル｝フ
ェニル）酢酸メチルの合成

【化79】 ３−ブロモフェニル酢酸と参考例４の化合物とから、実
施例４−１と同様の方法で、（３−｛（１Ｅ）−４−
［２−（４−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−
１−イル］−１−ブテニル｝フェニル）酢酸の粗生成物
を得、メタノ−ルと塩化チオニルを用いてメチルエステ
ル化し、表題の化合物を得た。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.69 (d, 2 H, J = 8.1 H
z), 7.23 (d, 2 H, J =8.1 Hz), 7.18 − 7.25 (m, 3
H), 7.12 (brd, 1 H, J = 7.1 Hz), 6.97 (dd,1 H, J =
2.5, 1.7 Hz), 6.73 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.
37 (d, 1 H, J= 15.8 Hz), 6.18 (dt, 1 H, J = 15.8,
7.2 Hz), 6.15 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.5 Hz), 4.53 (t,
2 H,J = 7.1 Hz),3.69 (s, 3 H), 3.58 (s, 2 H), 2.7
1 (brq,2 H, J = 7.0 Hz), 2.42 (s, 3 H).

【0104】実施例８−２ （３−｛（１Ｅ）−４−［２−（４−メチルベンゾイ
ル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−ブテニル｝フ
ェニル）酢酸の合成 実施例８−１の化合物から、実施例１−２と同様にして
表題化合物を合成した。

【化80】 ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.68 (d, 2 H, J = 8.1 H
z), 7.22 (d, 2 H, J =8.1 Hz), 7.19 − 7.25 (m, 3
H), 7.13 (brd, 1 H, J = 7.0 Hz), 6.96 (dd,1 H, J =
2.5, 1.7 Hz), 6.72 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.
36 (d, 1 H, J= 15.9 Hz), 6.18 (dt, 1 H, J = 15.9,
7.1 Hz), 6.14 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.5 Hz), 4.53 (t,
2 H,J = 7.0 Hz),3.61 (s, 2 H), 2.71 (brq, 2 H, J
= 7.0 Hz), 2.42 (s, 3 H).

【0105】参考例５ （１−アリル−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）（４−メチ
ルフェニル）メタノンの合成

【化81】 ｔ−ブトキシカリウム（1.05 g, 9.36 mmol）をテトラ
ヒドロフラン（10 mL）に溶解し、参考例１の化合物
（1.65 g, 8.91 mmol）を加えた。室温で30分間攪拌
し、臭化アリル（1.62 g, 13.4 mmol）を加えた。2時間
攪拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃
縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、
表題の化合物を合成した（1.61 g, 80 ％）。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.71 (d, 2 H, J = 8.1 H
z), 7.25 (d, 2 H, J =8.1 Hz), 6.98 (dd, 1 H, J =
1.6 and 2.5 Hz), 6.74 (dd, 1 H, J = 1.6 and4.0 H
z), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.07 (ddt,
1 H, J = 10.3,16.7 and 5.6 Hz), 5.16 (dq, 1 H, J
= 10.3 and 1.3 Hz), 5.07 (dq, 1 H, J= 16.7 and 1.3
Hz), 5.05 (dt, 2 H, J = 5.6 and 1.3 Hz), 2.42 (br
s, 3 H).

【0106】実施例９ ３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）
−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−プロペニル｝安息
香酸の合成

【化82】

【0107】実施例９−１ ３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）
−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−プロペニル｝安息
香酸エチルの合成

【化83】 ３−ヨ−ド安息香酸エチルと参考例５の化合物とから、
参考例２−２と同様の条件で表題化合物を合成した。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.02 (t, 1 H, J = 1.4 H
z), 7.90 (dt, 1 H, J =7.8 and 1.4 Hz), 7.74 (brd,
2 H, J = 8.1 Hz), 7.54 (dt, 1 H, J = 7.8 and1.4 H
z), 7.36 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.25 (brd, 2 H, J =
8.1 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 2.6 and 1.6 Hz), 6.78
(dd, 1 H, J = 4.0 and 1.6 Hz), 6.46− 6.57 (m, 2
H), 6.23 (dd, 1 H, J = 4.0 and 2.6 Hz), 5.21 − 5.
25 (m, 2H), 4.37 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.43 (brs,
3 H), 1.39 (t, 3 H, J = 7.1 Hz).

【0108】実施例９−２ ３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）
−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−プロペニル｝安息
香酸の合成

【化84】 実施例９−１の化合物から、表題の化合物を合成した
(収率 100 ％)¹ H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ8.03 (t, 1 H, J = 1.4 H
z), 7.91 (dt, 1 H, J =7.8 and 1.4 Hz), 7.72 (brd,
2 H, J = 8.1 Hz), 7.63 (dt, 1 H, J = 7.8 and1.4 H
z), 7.43 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.35 (brd, 2 H, J =
8.1 Hz), 7.30 (dd, 1 H, J = 2.6 and 1.6 Hz), 6.82
(dd, 1 H, J = 4.0 and 1.6 Hz), 6.58 (dt, 1 H, J =
15.6 and 7.7 Hz), 6.53 (brd, 1 H, J = 15.6 Hz),
6.30 (dd, 1H, J = 4.0 and 2.6 Hz), 5.26 (brd, 2 H,
J = 7.7 Hz), 2.46 (brs, 3 H).

【0109】実施例１０ ３−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾ
イル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−プロペニ
ル｝フェニル）プロピオン酸の合成

【化85】

【0110】実施例１０−１ ３−（３−ヨ−ドフェニル）プロピオン酸メチルの合成

【化86】 ｍ−ニトロ桂皮酸（10.5 g, 54.4 mmol）を10 ％ パラ
ジウム−炭素（6.0 g）存在下、メタノ−ル（200 ml）
中で水素雰囲気下、2時間攪拌した。混合物を濾過し、
濾液を濃縮し３−（３−アミノフェニル）プロピオン酸
混合物を得た（9.8 g）。亜硝酸ナトリウム（4.0 g, 5
8.0 mmol）を氷冷下、濃硫酸（30 ml）に少量ずつ加え
て溶解し、この溶液に、氷冷下、上記混合物（9.8 g）
の酢酸（30 ml）、濃塩酸（10 ml）懸濁液を加え、反応
液を0度にて1時間半攪拌した。この反応液をヨウ化カリ
ウム（12.0 g, 72.3 mmol）の水（100 ml）溶液中に滴
下し、40度にて1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、
トルエン：酢酸エチル（2：1）にて抽出した。有機層を
チオ硫酸ナトリウム水、水、飽和食塩水にて洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し３−（３−ヨ
−ドフェニル）プロピオン酸混合物を得た（12.0 g）。
上記混合物（12.0 g）をメタノ−ル（200 ml）に溶解
し、この溶液に塩化チオニル（11.0 g, 92.5 mmol）を
加え、反応液を40度にて30分間攪拌した。反応液に飽和
炭酸水素ナトリウム水を加え、トルエン：酢酸エチル
（1：1）にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 5：1 → 4：1）で精製し、
表題化合物を得た（9.66 g, ３行程 61 ％）。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.53 − 7.58 (m, 2 H),
7.18 (brd, 1 H, J =7.7 Hz), 7.02 (t, 1 H, J = 7.7
Hz), 3.68 (s, 3 H), 2.89 (t, 2 H, J = 7.8Hz), 2.61
(t, 2 H, J = 7.8 Hz).

【0111】実施例１０−２ ３−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾ
イル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−プロペニ
ル｝フェニル） プロピオン酸メチルの合成

【化87】 実施例１０−１の化合物と参考例５の化合物とから、参
考例２−２と同様の条件で表題化合物を合成した。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.74 (d, 2 H, J = 8.1 H
z), 7.25 (d, 2 H, J= 8.1 Hz), 7.18 − 7.22 (m, 3
H), 7.05 − 7.08 (m, 1 H), 7.05 (dd, 1 H,J = 2.5 a
nd 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 4.0 and 1.7 Hz), 6.
48 (d, 1 H, J= 15.8 Hz), 6.42 (dt, 1 H, J = 15.8 a
nd 5.0 Hz), 6.20 (dd, 1 H, J = 4.0and 2.5 Hz), 5.2
0 (d, 2 H, J = 5.0 Hz), 3.66 (s, 3 H), 2.92 (t, 2
H, J= 7.8 Hz), 2.61 (t, 2 H, J = 7.8 Hz), 2.43 (s,
3 H).

【0112】実施例１０−３ ３−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾ
イル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−プロペニ
ル｝フェニル）プロピオン酸の合成

【化88】 実施例１０−２の化合物から、実施例１−２と同様にし
て表題化合物を合成した。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 H
z), 7.25 (d, 2 H, J= 8.1 Hz), 7.20 − 7.23 (m, 3
H), 7.06 − 7.10 (m, 1 H), 7.05 (dd, 1 H,J = 2.5 a
nd 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 4.0 and 1.7 Hz), 6.
48 (d, 1 H, J= 15.8 Hz), 6.43 (dt, 1 H, J = 15.8 a
nd 5.0 Hz), 6.20 (dd, 1 H, J = 4.0and 2.5 Hz), 5.2
0 (d, 2 H, J = 5.0 Hz), 2.93 (t, 2 H, J = 7.8 Hz),
2.66(t, 2 H, J = 7.8 Hz), 2.42 (s, 3 H).

【0113】実施例１１ （２−メチル−５−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチ
ルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−プ
ロペニル｝フェノキシ）酢酸の合成

【化89】

【0114】実施例１１−１ ４−ヨ−ド−２−メトキシ−１−メチルベンゼンの合成

【化90】 濃硫酸（27.3 g）に氷冷攪拌下で亜硝酸ナトリウム（1.
52 g, 22.0 mmol）を加えた後、3−メトキシ−4−メチ
ルアニリン（2.74 g, 20.0 mmol）の酢酸（40mL）溶液
を氷冷攪拌下で滴下した。滴下終了後、反応液を室温で
1時間攪拌下した。反応液に氷冷下で、ヨウ化カリウム
（4.98 g）の水（40 mL）溶液を滴下し、滴下終了後、
反応液を室温で8時間攪拌下した。反応液を水で希釈し
た後、トルエンで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、10％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒
を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−
（ヘキサン/クロロホルム＝ 5/1）で精製し、表題化合
物を得た（2.13 g, 43 ％）。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.19 (dd, 1 H, J = 1.6 a
nd 7.8 Hz), 7.10 (d,1 H, J = 1.6 Hz), 6.85 (d, 1
H, J = 7.8 Hz), 3.80 (s, 3 H), 2.15 (s, 3H).

【0115】実施例１１−２ ５−ヨ−ド−２−メチルフェノ−ルの合成

【化91】 実施例１１−１の化合物（2.6 g, 10.5 mmol）のジクロ
ロメタン（15 ml）溶液に、三臭化ホウ素のジクロロメ
タン溶液（0.91 M, 15 ml, 13.7 mmol）を滴下し、反応
液を室温にて１時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリ
ウム水中に注いで反応を停止し、5％硫酸水素カリウム
水で弱酸性として酢酸エチルで抽出した。有機層を水、
飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒
を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 4：1）で精
製し、表題化合物を得た（2.55 g, 103 ％）。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.17 (dd, 1 H, J = 1.6 a
nd 7.8 Hz), 7.12 (d,1 H, J = 1.6 Hz), 6.84 (d, 1
H, J = 7.8 Hz), 4.78 (s, 1 H), 2.19 (s, 3H).

【0116】実施例１１−３ （５−ヨ−ド−２−メチルフェノキシ）酢酸ｔ−ブチル
の合成

【化92】 実施例１１−２の化合物から実施例７−１と同様にして
表題化合物を合成した。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.21 (dd, 1 H, J = 7.7 a
nd 1.5 Hz), 6.96 (d,1 H, J = 1.5 Hz), 6.87 (d, 1
H, J = 7.7 Hz), 4.50 (s, 2 H), 2.23 (s, 3H), 1.49
(s, 9 H).

【0117】実施例１１−４ （２−メチル−５−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチ
ルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−プ
ロペニル｝フェノキシ）酢酸ｔ−ブチルの合成

【化93】 実施例１１−３の化合物と参考例５の化合物から、参考
例２−２と同様の条件で表題化合物を合成した。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 H
z), 7.25 (d, 2 H, J= 8.1 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 7.
7 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 2.5 and 1.7 Hz), 6.88 (d
d, 1 H, J = 7.7 and 1.3 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 4.
0 and 1.7 Hz), 6.69 (d, 1 H, J = 1.3 Hz), 6.45 (d,
1 H, J = 15.8 Hz), 6.34 (dt, 1 H,J = 15.8 and 6.0
Hz), 6.20 (dd, 1 H, J = 4.0 and 2.5 Hz), 5.18 (d,
2 H,J = 6.0 Hz), 4.51 (s, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.
26 (s, 3 H), 1.46 (s, 9 H).

【0118】実施例１１−５ （２−メチル−５−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチ
ルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−プ
ロペニル｝フェノキシ）酢酸の合成

【化94】 実施例１１−４の化合物から、実施例１−２と同様にし
て表題化合物を合成した。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 H
z), 7.25 (d, 2 H, J= 8.1 Hz), 7.08 (d, 1 H, J = 7.
7 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 2.5 and 1.7 Hz), 6.93 (d
d, 1 H, J = 7.7 and 1.3 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 4.
0 and 1.7 Hz), 6.74 (d, 1 H, J = 1.3 Hz), 6.45 (d,
1 H, J = 15.8 Hz), 6.37 (dt, 1 H,J = 15.8 and 5.6
Hz), 6.21 (dd, 1 H, J = 4.0 and 2.5 Hz), 5.17 (d,
2 H,J = 5.6 Hz), 4.66 (s, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.
26 (s, 3 H). 実施例１２ （３−｛［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ
−ル−１−イル］メチル｝フェノキシ）酢酸の合成

【化95】

【0119】実施例１２−１ ［１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロ−ル−２
−イル］（４−メチルフェニル）メタノンの合成

【化96】 カリウムt−ブトキシド（0.67 g, 5.97 mmol）のテトラ
ヒドロフラン（5 ml）溶液に、参考例１の化合物（0.69
g, 3.73 mmol）のテトラヒドロフラン（8 ml）溶液を
加え、室温にて5分攪拌した。氷冷下、反応液にm−メト
キシベンジルクロライド（0.59 g, 3.77 mmol）を加
え、室温にて6時間、50度にて8時間攪拌した。反応液に
カリウムt−ブトキシド（0.2 g, 1.78 mmol）、m−メト
キシベンジルクロライド（0.17 g, 1.09 mmol）を追加
し、6時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチ
ルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサ
ン：酢酸エチル ＝ 5：1 → 4：1）にて分離精製し、表
題化合物を得た（1.07 g, 92 ％）。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 7.70 (d, 2 H, J = 8.0 Hz),
7.23 (d, 2 H, J = 8.0Hz), 7.21 (t, 1 H, J = 7.9 H
z), 6.99 (dd, 1 H, J = 2.4, 1.7 Hz), 6.74 ~6.80
(m, 2 H), 6.77 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.69 ~
6.71 (m, 1 H), 6.20 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.4 Hz), 5.
64 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 2.41 (s, 3H).

【0120】実施例１２−２ ［１−（３−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−ピロ−ル−
２−イル］（４−メチルフェニル）メタノンの合成

【化97】 実施例１２−１の化合物から、実施例１１−２と同様に
して表題化合物を得た。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 7.69 (d, 2 H, J = 8.0 Hz),
7.23 (d, 2 H, J = 8.0Hz), 7.17 (t, 1 H, J = 7.9 H
z), 7.00 (dd, 1 H, J = 2.4, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1
H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.75 (brd, 1 H, J = 7.9 Hz),
6.71 (dd, 1 H, J= 7.9, 2.3 Hz), 6.62 ~ 6.65 (br, 1
H), 6.21 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.4 Hz),5.60 (s, 2
H), 4.78 (s, 1 H), 2.42 (s, 3 H).

【0121】実施例１２−３ （３−｛［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ
−ル−１−イル］メチル｝フェノキシ）酢酸ｔ−ブチル
の合成

【化98】 実施例１２−２の化合物から、実施例７−１と同様にし
て表題化合物を得た。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.70 (d, 2 H, J = 8.0 H
z), 7.25 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.21 (t, 1 H, J =
7.9 Hz), 6.97 (dd, 1 H, J = 2.4, 1.7 Hz), 6.81(br
d, 1 H, J = 7.9 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 H
z), 6.74 ~ 6.78 (m, 1 H), 6.69 ~ 6.72 (br, 1 H),
6.20 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.4 Hz), 5.62 (s,2 H), 4.4
5 (s, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 1.46 (s, 9 H).

【0122】実施例１２−４ （３−｛［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ
−ル−１−イル］メチル｝フェノキシ）酢酸の合成

【化99】 実施例１２−３の化合物から、実施例１−２と同様にし
て表題化合物を得た。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.68 (d, 2 H, J = 8.1 H
z), 7.24 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.23 (d, 2 H, J =
8.1 Hz), 7.00 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.83(br
d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.78 ~ 6.81 (m, 1 H), 6.78 (d
d, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.73 ~ 6.75 (br, 1 H),
6.22 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.62 (s,2 H), 4.6
0 (s, 2 H), 2.41 (s, 3 H).

【0123】実施例１３ （３−｛（１Ｅ）−３−［２−（３−クロロベンゾイ
ル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−プロペニル｝
フェノキシ）酢酸の合成

【化100】

【0124】実施例１３−１ （３−クロロフェニル）（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）
メタノンの合成

【化101】 １−ベンゼンスルフォニル−１Ｈ−ピロ−ルと３−クロ
ロベンゾイルクロライドより、参考例１と同様にして表
題化合物を得た。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ9.59 (brs, 1 H), 7.87 (d
d, 1 H, J = 1.1, 1.4Hz), 7.77 (ddd, 1 H, J = 1.3,
1.4, 7.7 Hz), 7.54 (ddd, 1 H, J = 1.1, 1.3, 8.1 H
z), 7.43 (dd, 1 H, J = 7.7, 8.1 Hz), 7.18−7.16
(m, 1 H), 6.90−6.88 (m, 1 H), 6.38−6.35 (m, 1
H).

【0125】実施例１３−２ （３−｛（１Ｅ）−３−［２−（３−クロロベンゾイ
ル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−プロペニル｝
フェノキシ）酢酸の合成

【化102】 実施例１３−１の化合物と参考例３の化合物より、実施
例３−５と同様にして表題化合物を得た。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.77 (s, 1 H), 7.67 (d,
1 H, J = 7.7 Hz), 7.50 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.38
(dd, 1 H, J = 7.7, 7.9 Hz), 7.23 (dd, 1 H,J = 7.8,
8.1 Hz), 7.09−7.08 (m, 1 H), 7.02 (d, 1 H, J =
7.8 Hz), 6.93−6.92 (m, 1 H), 6.80 (d, 1 H, J = 8.
1 Hz), 6.78−6.75 (m, 1 H), 6.48−6.36 (m, 2 H),
6.24−6.22 (m, 1 H), 5.19 (d, 2 H, J = 4.7 Hz), 4.
66 (s, 2H).

【0126】実施例１４ （３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−クロロベンゾイ
ル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−プロペニル｝
フェノキシ）酢酸の合成

【化103】

【0127】実施例１４−１ （４−クロロフェニル）（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）
メタノンの合成

【化104】 １−ベンゼンスルフォニル−１Ｈ−ピロ−ルと４−クロ
ロベンゾイルクロライドより、参考例１と同様にして表
題化合物を得た。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ9.59 (brs, 1 H), 7.85
(d, 2 H, J = 8.6 Hz),7.47 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.
17−7.15 (m, 1 H), 6.87−6.86 (m, 1 H), 6.37−6.35
(m, 1 H).

【0128】実施例１４−２ （３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−クロロベンゾイ
ル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−プロペニル｝
フェノキシ）酢酸の合成

【化105】 実施例１４−１の化合物と参考例３の化合物より、実施
例３−５と同様にして表題化合物を得た。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.75 (d, 2 H, J = 8.5 H
z), 7.42 (d, 2 H, J =8.5 Hz), 7.22 (dd, 1 H, J =
7.8, 8.1 Hz), 7.08−7.07 (m, 1 H), 7.01 (d,1 H, J
= 7.8 Hz), 6.92 (s, 1 H), 6.79 (d, 1H, J = 8.1 H
z), 6.76−6.74 (m, 1 H), 6.48−6.37 (m, 2 H), 6.23
−6.22 (m, 1 H), 5.19 (d, 2 H, J = 4.6Hz), 4.65
(s, 2 H).

【0129】実施例１５ ［３−（（１Ｅ）−３−｛２−［４−（トリフルオロメ
トキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル｝−
１−プロペニル）フェノキシ］酢酸の合成

【化106】

【0130】実施例１５−１ １Ｈ−ピロ−ル−２−イル［４−（トリフルオロメトキ
シ）フェニル］メタノンの合成

【化107】 １−ベンゼンスルフォニル−１Ｈ−ピロ−ルと４−（ト
リフルオロメトキシ）ベンゾイルクロライドより、参考
例１と同様にして表題化合物を得た。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 9.75 (brs, 1 H), 7.95 (d,
2 H, J = 8.8 Hz), 7.32 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.18
−7.16 (m, 1 H), 6.89−6.87 (m, 1 H), 6.37−6.36
(m, 1 H).

【0131】実施例１５−２ ［３−（（１Ｅ）−３−｛２−［４−（トリフルオロメ
トキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル｝−
１−プロペニル）フェノキシ］酢酸の合成

【化108】 実施例１５−１の化合物と参考例３の化合物より、実施
例３−５と同様にして表題化合物を得た。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.85 (d, 2 H, J = 8.8 H
z), 7.28 (d, 2 H, J= 8.8 Hz), 7.21 (dd, 1 H, J =
7.8, 8.0 Hz), 7.09−7.08 (m, 1 H), 7.01 (dd, 1 H,
J = 2.0, 7.8 Hz), 6.92 (dd, 1 H, J = 2.0, 2.0 Hz),
6.78 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.0 Hz), 6.78−6.76 (m, 1
H), 6.48−6.38 (m, 2 H), 6.24−6.22(m, 1 H), 5.19
(d, 2 H, J = 4.6 Hz), 4.65 (s, 2 H).

【0132】実施例１６ （３−｛（１Ｅ）−３−［２−（１,３−ベンゾジオキ
ソ−ル−５−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−
イル］−１−プロペニル｝フェノキシ）酢酸の合成

【化109】

【0133】実施例１６−１ １,３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル（１Ｈ−ピロ−
ル−２−イル）メタノンの合成

【化110】 １−ベンゼンスルフォニル−１Ｈ−ピロ−ルと３，４−
（メチレンジオキシ）ベンゾイルクロライドより、参考
例１と同様にして表題化合物を得た。¹ H NMR (CDCl₃,_, 400 MHz) δ 9.50 (brs, 1 H), 7.55
(dd, 1 H, J = 8.1 and1.7 Hz), 7.48 (d, 1 H, J = 1.
7 Hz), 7.12 (dt, 1 H, J = 1.3 and 2.7 Hz),6.89 (d,
1 H, J = 8.1 Hz), 6.88 (ddd, 1 H, J = 3.8, 2.4 an
d 1.3 Hz), 6.34 (dt, 1 H, J = 3.8 and 2.7 Hz), 6.0
6 (s, 2 H).

【0134】実施例１６−２ （３−｛（１Ｅ）−３−［２−（１,３−ベンゾジオキ
ソ−ル−５−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−
イル］−１−プロペニル｝フェノキシ）酢酸の合成

【化111】 実施例１６−１の化合物と参考例３の化合物より、実施
例３−５と同様にして表題化合物を得た。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.43 (dd, 1 H, J = 1.6,
8.1 Hz), 7.33 (d, 1 H,J = 1.6 Hz), 7.19 (dd, 1 H,
J = 7.7, 8.2 Hz), 7.03−7.02 (m, 1 H), 6.99(d, 1
H, J = 7.7 Hz), 6.90 (s, 1 H), 6.84 (d, 1 H, J =
8.1 Hz), 6.78−6.76 (m, 2 H), 6.45−6.36 (m, 2 H),
6.21−6.19 (m, 1 H), 6.03 (s, 2 H),5.14 (d, 2 H,
J = 4.2 Hz), 4.62 (s, 2 H).

【0135】実施例１７ （３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−イソプロピルベン
ゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−プロペニ
ル｝フェノキシ）酢酸の合成

【化112】

【0136】実施例１７−１ （４−イソプロピルフェニル）（１Ｈ−ピロ−ル−２−
イル）メタノンの合成

【化113】 １−ベンゼンスルフォニル−１Ｈ−ピロ−ルと４−イソ
プロピルベンゾイルクロライドより、参考例１と同様に
して表題化合物を得た。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 9.64 (brs, 1 H), 7.85 (d,
2 H, J = 8.3 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.14
−7.12 (m, 1 H), 6.92−6.90 (m, 1 H), 6.35−6.33
(m, 1 H), 2.99 (sept, 1 H, J = 6.9, 6.9 Hz), 1.29
(d, 6 H, J = 6.9 Hz).

【0137】実施例１７−２ （３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−イソプロピルベン
ゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−プロペニ
ル｝フェノキシ）酢酸の合成

【化114】 実施例１７−１の化合物と参考例３の化合物より、実施
例３−５と同様にして表題化合物を得た。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.76 (d, 2 H, J = 8.2 H
z), 7.30 (d, 2 H, J= 8.2 Hz), 7.20 (dd, 1 H, J =
7.8, 7.8 Hz), 7.06−7.04 (m, 1 H), 7.00 (dd, 1 H,
J = 2.3, 7.8 Hz), 6.92 (dd, 1 H, J = 2.3, 2.3 Hz),
6.81−6.79 (m, 1 H), 6.75 (dd, 1 H, J = 2.3, 7.8
Hz), 6.48−6.39 (m, 2 H), 6.22−6.20(m, 1 H), 5.18
(d, 2 H, J = 4.7 Hz), 4.65 (s, 2 H), 2.97 (sept,
1 H, J= 6.9 Hz), 1.28 (d, 6 H, J = 6.9 Hz).

【0138】実施例１８ （３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−シクロヘキシルベ
ンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−プロペ
ニル｝フェノキシ）酢酸の合成

【化115】

【0139】実施例１８−１ （４−シクロヘキシルフェニル）（１Ｈ−ピロ−ル−２
−イル）メタノンの合成

【化116】 １−ベンゼンスルフォニル−１Ｈ−ピロ−ルと４−シク
ロヘキシルベンゾイルクロライドより、参考例１と同様
にして表題化合物を得た。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ9.66 (brs, 1 H), 7.84
(d, 2 H, J = 8.3 Hz),7.31 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.
14−7.12 (m, 1 H), 6.92−6.90 (m, 1 H), 6.35−6.33
(m, 1 H), 2.59−2.58 (m, 1 H), 2.05−1.75 (m, 4
H), 1.48−1.26 (m, 6 H).

【0140】実施例１８−２ （３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−シクロヘキシルベ
ンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−プロペ
ニル｝フェノキシ）酢酸の合成

【化117】 実施例１８−１の化合物と参考例３の化合物より、実施
例３−５と同様にして表題化合物を得た。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.75 (d, 2 H, J = 8.3 H
z), 7.28 (d, 2 H, J =8.3 Hz), 7.22 (dd, 1 H, J =
7.8, 7.8 Hz), 7.05−7.03 (m, 1 H), 7.02 (dd, 1 H,
J = 2.3, 7.8 Hz), 6.92 (dd, 1 H, J = 2.3, 2.3 Hz),
6.81−6.78 (m,2 H), 6.45−6.43 (m, 2 H), 6.22−6.
20 (m, 1 H), 5.19 (d, 2 H, J = 4.6 Hz), 4.66 (s, 2
H), 2.57−2.56 (m, 1 H), 1.91−1.75 (m, 4 H), 1.4
7−1.25(m, 6 H).

【0141】実施例１９ （３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−エチルベンゾイ
ル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−プロペニル｝
フェノキシ）酢酸の合成

【化118】

【0142】実施例１９−１ （４−エチルフェニル）（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）
メタノンの合成

【化119】 １−ベンゼンスルフォニル−１Ｈ−ピロ−ルと４−エチ
ルベンゾイルクロライドより、参考例１と同様にして表
題化合物を得た。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ9.72 (brs, 1 H), 7.85
(d, 2 H, J = 8.3 Hz),7.31 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.
14−7.13 (m, 1 H), 6.92−6.90 (m, 1 H), 6.35−6.34
(m, 1 H), 2.74 (q, 2 H, J = 7.6 Hz), 1.29 (t, 3
H, J = 7.6 Hz).

【0143】実施例１９−２ （３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−エチルベンゾイ
ル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−１−プロペニル｝
フェノキシ）酢酸の合成

【化120】 実施例１９−１の化合物と参考例３の化合物より、実施
例３−５と同様にして表題化合物を得た。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.75 (d, 2 H, J = 8.2 H
z), 7.27 (d, 2 H, J= 8.2 Hz), 7.22 (dd, 1 H, J =
7.9, 7.9 Hz), 7.05−7.04 (m, 1 H), 7.01 (dd, 1 H,
J = 2.2, 7.9 Hz), 6.92 (dd, 1 H, J = 2.2, 2.0 Hz),
6.80−6.78 (m, 2 H), 6.45−6.43 (m, 2 H), 6.22−
6.20 (m, 1 H), 5.19 (d, 2 H, J = 4.6Hz), 4.65 (s,
2 H), 2.72 (q, 2 H, J = 7.6 Hz), 1.27 (t, 3 H, J =
7.6 Hz).

【0144】実施例２０ ［３−（（１Ｅ）−３−｛２−［４−（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル｝−１
−プロペニル）フェノキシ］酢酸の合成

【化121】

【0145】実施例２０−１ １Ｈ−ピロ−ル−２−イル［４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］メタノンの合成

【化122】 2,2,6,6−テトラメチルピペリジン（3.75 g, 26.6 mmo
l）を100 mLのTHFに溶かして、−70度で攪拌しながら、
n−ブチルリチウム（1.6Mのヘキサン溶液として17.3 m
L, 27.8 mmol）を滴下した。そのまま、1時間攪拌した
後、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ピロ−ル（5.00 g, 2
4.1 mmol）のTHF（100 mL）溶液を滴下した。さらに、1
時間攪拌した後、4−（トリフルオロメチル）ベンズア
ルデヒド（4.63 g, 26.6 mmol）のTHF（50 mL）溶液を
滴下した。室温へ1時間かけて温度を上げて、2N塩化ア
ンモニウム水溶液を加えて反応を終結させた。酢酸エチ
ルで抽出して、有機層は水、飽和食塩水で洗浄して、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、
残渣を200mLのクロロホルムに溶かして、二酸化マンガ
ン（55 g）を加えて、2時間室温攪拌した。濾別して、
濾液を濃縮して、残渣をTHF(50 mL)−メタノ−ル(50 m
L)に溶かして、4N水酸化ナトリウム（100 mL）を加え
て、60度で2時間攪拌した。水を加えて、酢酸エチルで
抽出して、有機層は水、飽和食塩水で洗浄して、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン:酢
酸エチル＝10:1→5:1）で精製することで、表題化合物
を得た。（2.85 g, 44.8 ％）¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ9.66 (brs, 1 H), 7.98
(d, 2 H, J = 8.0 Hz),7.75 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.
20−7.18 (m, 1 H), 6.88−6.86 (m, 1 H), 6.38−6.36
(m, 1 H).

【0146】実施例２０−２ ［３−（（１Ｅ）−３−｛２−［４−（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル｝−１
−プロペニル）フェノキシ］酢酸の合成

【化123】 実施例２０−１の化合物と参考例３の化合物より、実施
例３−５と同様にして表題化合物を得た。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.88 (d, 2 H, J = 8.0 H
z), 7.71 (d, 2 H, J= 8.0 Hz), 7.23 (d, 1 H, J = 7.
8, 8.0 Hz), 7.11−7.10 (m, 1 H), 7.02 (dd, 1 H, J
= 2.2, 7.8 Hz), 6.93 (dd, 1 H, J = 2.2, 2.2 Hz),
6.80 (dd, 1 H,J = 2.2, 8.0 Hz), 6.75−6.74 (m, 1
H), 6.49−6.39 (m, 2 H), 6.25−6.23(m, 1 H), 5.21
(d, 2 H, J = 4.7 Hz), 4.66 (s, 2 H).

【0147】実施例２１ （３−｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−
ピロ−ル−１−イル］エトキシ｝フェノキシ）酢酸の合
成

【化124】

【0148】実施例２１−１ ［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェノキシ］酢酸ｔ
−ブチルの合成

【化125】 ３−アセトキシフェノ−ル（3.04g, 20mmol）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（80 ml）溶液に、炭酸カルシ
ウム（2.76 g, 20 mmol）、ブロモ酢酸エチル（2.2 ml,
20 mmol）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に
水を加えて反応を停止し酢酸エチルで抽出した。有機層
を水、10％クエン酸水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽
和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減
圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 10：1）にて分
離精製し、［３−（アセチルオキシ）フェノキシ］酢酸
エチルを得た（3.30 g, 69 ％）。

【0149】水素化リチウムアルミニウム（455 mg, 12 mmo
l）のテトラヒドロフラン（12 ml）溶液に、上記［３−
（アセチルオキシ）フェノキシ］酢酸エチル（1.19 g,
5mmol）のテトラヒドロフラン（20 ml）溶液を室温にて
滴下し、反応液を室温にて2時間攪拌した。反応液に10
％塩酸水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、10％塩酸水、飽和炭酸水素ナトリウム
水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶
媒を減圧留去し、３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェ
ノ−ルを得た（864 mg, quant.）。上記３−（２−ヒド
ロキシエトキシ）フェノ−ル（864 mg, 5 mmol）のテト
ラヒドロフラン（20 ml）溶液に、炭酸カリウム（967 m
g, 7 mmol）、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（0.89 ml, 6 mmo
l）を加え室温にて2時間攪拌した。反応液に10％クエン
酸水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水、10％クエン酸水、飽和炭酸水素ナトリウム
水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶
媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 3：1）に
て分離精製し、表題化合物を得た（3.30 g, 69 ％）。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.18 (t, 1 H, J = 8.1
Hz), 6.56 (dd, 1 H, J= 8.1 Hz, 1.7 Hz), 6.46 −
6.52 (m, 2 H), 4.49 (s, 2H), 4.06 (t, 2 H, J= 4.5
Hz), 3.92 − 3.97 (m, 2 H), 2.04 (t, 2 H, J = 6.2
Hz), 1.49 (s, 9H)

【0150】実施例２１−２ （３−｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−
ピロ−ル−１−イル］エトキシ｝フェノキシ）酢酸の合
成

【化126】 ［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェノキシ］酢酸ｔ
−ブチル（268 mg, 1mmol）、トリエチルアミン（0.21
ml, 1.5 mmol）のテトラヒドロフラン（4 ml）溶液に、
メタンスルホニルクロライド（0.093 ml, 1.2 mmol）を
0度にて滴下し、反応液を0度にて1時間攪拌した。反応
液に10％クエン酸水を加えて反応を停止し、酢酸エチル
で抽出した。有機層を10％クエン酸水、飽和炭酸水素ナ
トリウム水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで
乾燥、溶媒を減圧留去し、メシル体混合物を得た。

【0151】参考例１の化合物（222 mg, 1.2 mmol）のテト
ラヒドロフラン（2 ml）溶液に、ｔ−ブトキシカリウム
（135 mg, 1.2 mmol）を0度にて加え、反応液を10分間
攪拌した。この反応液に、上記メシル体混合物のテトラ
ヒドロフラン（1 ml）溶液を加え、0度にて5時間攪拌し
た。反応液に10％クエン酸水を加えて反応を停止し、酢
酸エチルで抽出した。有機層を10％クエン酸水、飽和炭
酸水素ナトリウム水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナト
リウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エ
チル ＝ 4：1）にて分離精製し、カップリング体を得
た。上記カップリング体を10％水酸化ナトリウム水（1
ml）、メタノ−ル（4 ml）に溶解し、反応液を室温にて
1時間攪拌した。反応液をヘキサンにて洗浄後、水層を
硫酸水素カリウム水にて酸性とし、クロロホルムで抽出
した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウム
で乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を減圧下乾
燥し、表題化合物を得た（56 mg, 15 ％）。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.70 (d, 2 H, J = 8.1
Hz), 7.25 (d, 2 H, J= 8.1 Hz), 7.16 (t, 1 H, J =
8.3 Hz), 7.10 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 1.9 Hz), 6.77
(dd, 1 H, J = 4.0 Hz, 1.7 Hz), 6.48 − 6.56 (m, 3
H), 6.17 (dd, 1H, J = 4.0 Hz, 2.5 Hz), 4.76 (t, 2
H, J = 5.0 Hz), 4.63 (s, 2 H), 4.34(t, 2 H, J = 5.
0 Hz), 2.42 (s, 3 H)

【0152】実施例22 ＰＰＡＲδアゴニスト活性の評価

【0153】実施例２２−１ 実験材料 ヒト脳ｃＤＮＡライブラリ−を鋳型として、２種類のプ
ライマ−（フォワ−ドプライマ−：５’−ＧＧＣＧＧＡ
ＴＣＣＧＴＡＴＧＴＣＡＣＡＣＡＡＣＧＣＴＡＴＣＣ−
３’、リバ−スプライマ−：５’−ＣＧＧＧＧＡＴＣＣ
ＴＴＡＧＴＡＣＡＴＧＴＣＣＴＴＧＴＡＧＡＴＣＴＣＣ
−３’）を用いたＰＣＲ反応を行い、ヒトＰＰＡＲδの
リガンド結合領域（アミノ酸残基１３８−４４１を含
む）をコ−ドする遺伝子断片取得した。取得した遺伝子
断片を酵母ＧＡＬ４蛋白のＤＮＡ結合領域を含む発現ベ
クタ−ｐＭ（クロ−ンテック）のマルチクロ−ニングサ
イトに挿入し、ＧＡＬ４蛋白ＤＮＡ結合領域とヒトＰＰ
ＡＲδリガンド結合領域の融合蛋白を発現するベクタ−
プラスミドを得た。レポ−タ−プラスミドとして、ホタ
ルルシフェラ−ゼ遺伝子を含むｐＧＬ３−ｂａｓｉｃベ
クタ−（プロメガ）にＧＡＬ４蛋白応答配列ＵＡＳとウ
サギβグロビンプロモ−タ−を挿入したものを用いた。
形質転換効率の補正用に、ｌａｃＺ遺伝子を含むプラス
ミドｐβｇａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ（クロ−ンテック）を
用いた。

【0154】実施例２２−２ ルシフェラ−ゼアッセイ ＣＯＳ−１細胞は、５％活性炭・デキストラン処理ウシ
胎児血清（ギブコ）を含むフェノ−ルレッド不含ダルベ
ッコ改変イ−グル培地（ＤＭＥＭ）（ギブコ）を用い、
５％二酸化炭素存在下、３７度で培養した。ＣＯＳ−１
細胞を２４ウェルプレ−トに５ｘ１０^４個／ウェルの密
度で播種し、一晩培養した。培地を５％活性炭・デキス
トラン処理ウシ胎児血清不含培地に交換し、１ウェル当
たり、ＧＡＬ４−ＰＰＡＲδ発現プラスミド ５ｎｇ、
レポ−タ−プラスミド ５０ｎｇ、ｐβｇａｌ ｃｏｎ
ｔｒｏｌ ３５０ｎｇのＤＮＡをリポフェクトアミンプ
ラス試薬（ギブコ）を用いてトランスフェクションし
た。４時間培養後、培地を５％活性炭・デキストラン処
理ウシ胎児血清含有培地に交換し、本発明化合物を最終
濃度１μＭまたは１０μＭとなるように添加した。２４
時間培養後、ルシフェラ−ゼアッセイシステム（プロメ
ガ）添付の細胞溶解液を用いて細胞を溶解し、同添付の
ルシフェラ−ゼ測定試薬を用いて、ルミノメ−タ−にて
ルシフェラ−ゼ活性を測定した。β−ガラクトシダ−ゼ
活性は、β−ガラクトシダ−ゼ酵素測定システム（プロ
メガ）を用いて測定し、形質転換効率を補正した。ＰＰ
ＡＲδアゴニスト活性は、対照として溶媒（ＤＭＳＯ）
を添加したウェルのルシフェラ−ゼ活性を１とした相対
活性で示した。

【表４】

【発明の効果】本発明により、ピロ−ル誘導体を有効成
分とするＰＰＡＲδアゴニストが提供される。特に、本
発明化合物は、ＰＰＡＲδアゴニスト活性により、血中
脂質低下剤として有用であり、さらには、本発明化合物
を有効成分として、アテロ−ム性冠状動脈硬化症の治療
剤または予防剤として使用することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 405/06 Ｃ０７Ｄ 405/06 (72)発明者 永田 龍 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB04 CC81 DD04 EE01 4C069 AC07 BA02 BB22 4C086 AA01 AA02 AA03 BC05 GA02 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA45 ZC33

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項1】 式（１） 【化1】 （式中、Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から
   ４のアルキル基または炭素数１から４のアルコキシ基を
   表し、 Ｒ^２は、水素原子または炭素数１から４のアルキル基を
   表し、 Ｒ^３は、ハロゲン原子、無置換もしくは置換されていて
   もよい炭素数１から４のアルキル基、無置換もしくは置
   換されていてもよい炭素数１から４のアルコキシ基、炭
   素数５から７のシクロアルキル基またはカルバモイル基
   を表し、 Ｒ^４は、水素原子、ハロゲン原子、無置換もしくは置換
   されていてもよい炭素数１から４のアルキル基、無置換
   もしくは置換されていてもよい炭素数１から４のアルコ
   キシ基、炭素数５から７のシクロアルキル基またはカル
   バモイル基を表し、あるいはＲ^３、Ｒ^４が一緒になって
   無置換もしくは置換されていてもよい酸素原子を０から
   ２を含む５から７員環を形成しても良い、 Ｘ^１は単結合、酸素原子または硫黄原子を表し、 Ｘ^２は単結合、酸素原子を表し、 Ｙはカルボキシル基または生体内で加水分解されてカル
   ボキシル基を再生する基を表す、 Ｗ^１は単結合または無置換もしくは置換されていてもよ
   い炭素数１から４のアルキレン鎖を表し、 Ｗ^２は無置換または置換されていてもよい炭素数１から
   ４のアルキレン鎖もしくは置換されていてもよい炭素数
   ３から４のアルケニレン鎖を表し、 Ｗ^３は単結合、カルボニル基、炭素数１から４のアルキ
   レン基を表す。）で表されるＰＰＡＲδアゴニスト。
2. 【請求項2】 Ｗ^３がカルボニル基である請求項１に記
   載のＰＰＡＲδアゴニスト。
3. 【請求項3】 Ｙがカルボキシル基である請求項１に記
   載のＰＰＡＲδアゴニスト。
4. 【請求項4】 式（２） 【化2】 （式中、Ｒ^１は２または３位に位置し、水素原子、炭素
   数１から４のアルキル基または炭素数１から４のアルコ
   キシ基を表し、 Ｒ^３は、ハロゲン原子、無置換もしくは置換されていて
   もよい炭素数１から４のアルキル基、無置換もしくは置
   換されていてもよい炭素数１から４のアルコキシ基、炭
   素数５から７のシクロアルキル基またはカルバモイル基
   を表し、 Ｒ^４は、水素原子、ハロゲン原子、無置換もしくは置換
   されていてもよい炭素数１から４のアルキル基、無置換
   もしくは置換されていてもよい炭素数１から４のアルコ
   キシ基、炭素数５から７のシクロアルキル基またはカル
   バモイル基を表し、あるいはＲ^３、Ｒ^４が一緒になって
   無置換もしくは置換されていてもよい酸素原子を０から
   ２を含む５から７員環を形成しても良い、 Ｘ^１は単結合、酸素原子または硫黄原子を表し、 Ｘ^２は単結合、酸素原子を表し、 Ｗ^１は単結合または無置換もしくは置換されていてもよ
   い炭素数１から４のアルキレン鎖を表し、 Ｗ^２は無置換または置換されていてもよい炭素数１から
   ４のアルキレン鎖もしくは置換されていてもよい炭素数
   ３から４のアルケニレン鎖を表す。）で表されるＰＰＡ
   Ｒδアゴニスト。
5. 【請求項5】 式（３） 【化3】 （式中、Ｘ^１、Ｘ^２は単結合または酸素原子、Ｗ^１は炭
   素数１から４のアルキレン鎖を表し、 Ｒ^３は、ハロゲン原子、無置換もしくは置換されていて
   もよい炭素数１から４のアルキル基、無置換もしくは置
   換されていてもよい炭素数１から４のアルコキシ基、炭
   素数５から７のシクロアルキル基またはカルバモイル基
   を表し、 Ｒ^４は、水素原子、ハロゲン原子、無置換もしくは置換
   されていてもよい炭素数１から４のアルキル基、無置換
   もしくは置換されていてもよい炭素数１から４のアルコ
   キシ基、炭素数５から７のシクロアルキル基またはカル
   バモイル基を表し、あるいはＲ^３、Ｒ^４が一緒になって
   無置換もしくは置換されていてもよい酸素原子を０から
   ２を含む５から７員環を形成しても良い、 Ｗ^２は無置換または置換されていてもよい炭素数１から
   ４のアルキレン鎖もしくは置換されていてもよい炭素数
   ３から４のアルケニレン鎖を表す。）で表されるＰＰＡ
   Ｒδアゴニスト。
6. 【請求項6】 式（４） 【化4】 （式中、Ｗ^２は炭素数３から４のアルケニレン鎖を表
   し、Ｒ^３は、ハロゲン原子、無置換もしくは置換されて
   いてもよい炭素数１から４のアルキル基、無置換もしく
   は置換されていてもよい炭素数１から４のアルコキシ
   基、炭素数５から７のシクロアルキル基またはカルバモ
   イル基を表す。）で表されるＰＰＡＲδアゴニスト。
7. 【請求項7】 式（５） 【化5】 （式中、Ｗ^２は炭素数３から４のアルケニレン鎖を表
   し、Ｒ^３は、ハロゲン原子、無置換もしくは置換されて
   いてもよい炭素数１から４のアルキル基、無置換もしく
   は置換されていてもよい炭素数１から４のアルコキシ
   基、炭素数５から７のシクロアルキル基またはカルバモ
   イル基を表す。）で表されるＰＰＡＲδアゴニスト。
8. 【請求項8】 式（６） 【化6】 （式中、Ｒ^１は２または３位に位置し、水素原子、炭素
   数１から４のアルキル基または炭素数１から４のアルコ
   キシ基を表し、 Ｒ^３は、ハロゲン原子、無置換もしくは置換されていて
   もよい炭素数１から４のアルキル基、無置換もしくは置
   換されていてもよい炭素数１から４のアルコキシ基、炭
   素数５から７のシクロアルキル基またはカルバモイル基
   を表し、 Ｘ^１は単結合、酸素原子または硫黄原子を表し、 Ｗ^１は単結合または無置換もしくは置換されていてもよ
   い炭素数１から４のアルキレン鎖を表す。）で表される
   ＰＰＡＲδアゴニスト。
9. 【請求項9】 請求項１から８のいずれかに記載のＰＰ
   ＡＲδアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を有
   効成分とする血中脂質低下剤。
10. 【請求項10】 請求項１から８のいずれかに記載のＰＰ
    ＡＲδアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を有
    効成分とするアテロ−ム性冠状動脈硬化症の治療剤また
    は予防剤。