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WO2004048341A1 - 新規ヘテロアリール誘導体 - Google Patents

新規ヘテロアリール誘導体 Download PDF

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Publication number
WO2004048341A1
WO2004048341A1 PCT/JP2003/015197 JP0315197W WO2004048341A1 WO 2004048341 A1 WO2004048341 A1 WO 2004048341A1 JP 0315197 W JP0315197 W JP 0315197W WO 2004048341 A1 WO2004048341 A1 WO 2004048341A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
optionally substituted
compound
substituted
alkyl
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2003/015197
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kantaro Ushiroda
Katsunori Maruta
Ryu Nagata
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority to JP2005510291A priority Critical patent/JPWO2004048341A1/ja
Priority to AU2003284479A priority patent/AU2003284479A1/en
Publication of WO2004048341A1 publication Critical patent/WO2004048341A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

Definitions

  • the present invention relates to a novel heteroaryl derivative having an antidiabetic action or a salt thereof.
  • the present invention relates to a novel heteroaryl derivative having an antiglycaemic effect that improves insulin resistance and controls blood glucose more safely. More specifically, a novel agent that has a peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) ⁇ -activating action, a PPARa-activating action, a PPAR ⁇ / a-activating action, or a PPAR herring activation-regulating action. It relates to a heteroaryl derivative.
  • PPAR peroxisome proliferator-activated receptor
  • SU sulfonylprea
  • Troglitazone was first launched as a thiazolidinedione drug, but was discontinued due to severe liver damage.
  • pioglizozone is currently used in clinical settings.However, as a serious side effect was reported as heart failure due to an increase in circulating plasma volume, emergency safety information was issued in October 2000. It has been shown that attention should be paid to heart failure and edema (Japanese clinical study, Vol. 59, 2228, 2 0 0 1).
  • Oral siglisun which is used in Europe and the United States, is also reported to have side effects such as upper respiratory tract infection, anemia, edema, and weight gain. Has not yet been released.
  • P PAR has subtypes such as ⁇ ⁇ (/ 3).
  • fibrates used as therapeutic agents for hyperlipidemia such as clofibrate and fenofibrate)
  • PPAR ⁇ activator may have a good effect not only on hyperlipidemia but also on diabetes mellitus.
  • an antidiabetic agent having a pyrrole group in which the type of heterocycle is different from that of the present application is known (for example, see Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-121816, WO 02/085851). However, there is no report on its efficacy and safety in clinical settings. Disclosure of the invention
  • the problem to be solved by the present invention is to have an action of activating PPARa, an action of activating PPARa, an action of activating PPAR / a, or an action of regulating PPARhear activation to improve insulin resistance.
  • Supply safe and safe diabetes prevention or treatment agents It is in.
  • the present inventors have conducted intensive studies and have found that a novel heteroaryl derivative activates PPAR ⁇ , ⁇ PARr, or PPARa / a, or modulates PPAR ⁇ / a activation to improve insulin resistance. As a result, the present inventors have found that while improving the hyperglycemic state, they are excellent in safety, and are useful for the prevention and treatment of diabetes, and completed the present invention.
  • the present invention relates to the following novel heteroaryl derivatives and salts thereof.
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a C, 1 group which may be substituted by a halogen atom; an alkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, or a halogen atom Or R 2 and R 3 may combine with each other to form an optionally substituted ring)
  • Ar 1 represents an optionally substituted arylene or an optionally substituted heteroarylene
  • Ar 2 represents an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl
  • W 1 shows an optionally substituted C 5 alkylene, optionally substituted C 2 _ ⁇ 5 Aruke two Ren, optionally substituted C 2 - C 5 alkynylene or, - Y- W 2 one (wherein, Y represents an oxygen atom, a sulfur atom or NR,, W 2 is optionally substituted C, one C 5 alkylene, optionally substituted C 2 - Ji 5 Aruke two Ren, Represents an optionally substituted C 2 -C 5 alkynylene, and R represents a hydrogen atom, C, 1 C 4 alkyl, or optionally substituted aryl, 1 C 4 alkyl.
  • R represents a hydrogen atom, C, 1 C 4 alkyl, or optionally substituted aryl, 1 C 4 alkyl.
  • X 1 is a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom, or
  • ⁇ ⁇ represents 1 ⁇ -alkylalkylene
  • 2 may be substituted with a halogen atom, C, _C 4 7 alkyl or may be substituted with a halogen atom (:, —. 4 alkoxy, may be substituted.)
  • Aryl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted aryl C, —C 4 alkyloxy, formylamino, C 2 —C 6 alkanoylamino, C, 1-C 4 alkyl optionally substituted power Ruponiruokishi, C, - C 4 it may also be substituted with Al kill I O carboxymethyl Cal Poni Rua amino, C, _ C 4 alkyl optionally substituted force Rubamoiruokishi, hydroxyl, C, one c 4 alkyl Cal Poni Le Okishi, C substituted by any group selected from a halogen atom or Shiano, - C 5 ⁇ alkylene, ®C 2 - (: 5
  • a compound represented by the above (1) or a salt thereof is a compound represented by the above (1) or a salt thereof.
  • Ring Z is the formula (4)
  • a compound represented by the above (1) or a salt thereof is a compound represented by the above (1) or a salt thereof.
  • Ring Z is the formula (5)
  • a compound represented by the above (1) or a salt thereof is a compound represented by the above (1) or a salt thereof.
  • Y 1 is a C, —C 5 alkylene or (2) a C, —C 4 alkyl optionally substituted with a halogen atom, optionally substituted with a halogen atom ((: 4 alkoxy, substituted which may be Ariru, optionally substituted Ariruokishi, it may also be substituted I Ariru C, _C 4 Arukiruokishi, Horumiruamino, C 2 _C 6 Arukanoiru Amino, optionally substituted with _ ⁇ 4 alkyl O alkoxycarbonyl Oxy,-oxycarbonylamino optionally substituted with C 4 alkyl, carbamoyloxy optionally substituted with C, _C 4 alkyl, hydroxyl, alky
  • W 1 is an optionally substituted C 2 - C 5 7 Luque two alkylene in the above (1) to (9
  • a r 1 is phenylene which may be substituted, and the bonding position of A r 1 of X 1 is
  • a r 1 is phenylene which may be substituted, and the bonding position of A r 1 of X 1 is
  • a r 1 is a good phenylene which may be substituted, the bonding position of A r 1 X 1 'is a para-position to the bonding position of W 1 (1) i (1 1) Or the salt thereof.
  • W 1 is trans C 3 - (: 4 Aruke a two lens, the bonding position of Ar 1 of X 1 The meta-position to the bonding position of W 1 (1) i (9), (1 1), (1 3) noise or a salt thereof according to any misalignment.
  • W 1 is trans C 3 - (: 4 Aruke a two lens, the bonding position of A r 1 of X 1
  • W 1 is a good Ci-Cs alkylene optionally substituted, eight 1 "1 binding position of 1, the meta-position to the bonding position of W 1 (1) - (10 ) Or the compound according to any one of (13) or a salt thereof.
  • W 1 is a good Ci_C 5 alkylene optionally substituted, binding position of A r 1 X 1 ', the (1) in the para-position to the bonding position of W 1 - (10) Or the compound according to any one of (14) or a salt thereof.
  • a medicament comprising the compound according to (1) to (19) and a prodrug thereof.
  • PPAR ⁇ agonist PPARagonist or PPAR ⁇ / argonist comprising as an active ingredient the compound according to (1) to (19) and a prodrug thereof.
  • a PPARr partial agonist, an engonist, or a PPAR ⁇ activation modifier (Module-Ichiichi) comprising, as an active ingredient, the compound according to any of (1) to (19) and a prodrug thereof.
  • a hepatic gluconeogenesis inhibitor comprising the compound according to (1) to (19) and a prodrug thereof as an active ingredient.
  • An antidiabetic agent comprising the compound according to (1) to (19) and a prodrug thereof as an active ingredient.
  • a method for treating diabetes comprising the compound according to (1) to (19) and a prodrug thereof as an active ingredient.
  • Examples of the “C t —C 4 alkyl” of “C, 1 C 4 alkyl” or “C—C alkyl optionally substituted with a halogen atom” in YR include, for example, linear or branched Ci—C 4 alkyl, specifically, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, etc., and more preferably, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl Is mentioned.
  • the “C, 1. Alkyl” in R 2 and R 3 is, for example, a linear or branched C 1.
  • Alkyl specifically, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, t-butyl, 1-pentyl, 2-hexyl, 1-heptyl, Examples include 1-octyl, 1-nonyl, 1-decyl, and more preferably, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, t-butyl, and 1-pentyl. . More preferably, methyl and ethyl are mentioned.
  • alkyl examples include linear or branched Ci— ⁇ alkyl, and specific examples include methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl and the like. And more preferably, methyl, ethyl, 1-propyl and 2-propyl.
  • “Ariru C, _C 4 alkyl”, or “Ariru C, one C 4 Arukiruokishi” as "C, one C 4 alkyl” is for example a straight or branched chain Flip E - Ji alkyl are mentioned, specifically Examples include methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, and the like, and more preferably, methyl and ethyl.
  • the “C, 1C 4 alkoxy” for Y 1 includes, for example, a linear or branched Ci—C 4 alkoxy, specifically, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and the like, and more preferably. Includes methoxy and ethoxy.
  • RA r YR “optionally substituted aryl”, “optionally substituted aryloxy”, “optionally substituted aryl” —C 4 alkyloxy ”in R 2 and R 3 ,“ is set to "Ariru" of the optionally substituted ⁇ Li one also be Rusuru Honi carbamoyl "or” substituted Ariru CI- C 4 alkyl ", include for example phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and And preferably phenyl.
  • heteroaryl in A r R 2 and R 3 includes, for example, a monocyclic or bicyclic monocyclic or bicyclic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms arbitrarily selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. And heteroaryl.
  • monocyclic 5-membered heteroaryl such as thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isothiazole, and isooxazole
  • monocyclic 6-membered such as pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine, etc.
  • heteroaryl indole, isoindole, indolizine, indazole, purine, 4-H-quinolidine, quinoline, isoquinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline
  • bicyclic heteroaryls such as benzthiazole, benzoxazole, benzofuran, benzothiophene and benzimidazole, and more preferably pyridin, thiophene, indole, benzthiazole, benzoxazole, benzofuran, Benzothiophene.
  • arylene in Ar 1 include C 6 —C 10 arylene, specifically, 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, and naphthene. Len-1,3-zil, Naphne 1,1,4-zil and the like. Preferred are 1,3-phenylene and 1,4-phenylene.
  • Heteroari one Ren” in A r for example, nitrogen atom, oxygen atom, from 1 selected arbitrarily from the group consisting of sulfur atoms 3 of the monocyclic containing hetero atoms or bicyclic into the Terrorism; Specifically, monocyclic 5-membered heteroarylenes such as thiophen-zyl, furan-zyl, and pyrroyl-zilyl, pyridine-diyl, pyrimidine-zil, pyrazine-diyl, pyridazine-diyl, and triazine-diyl-like Cyclic 6-membered heteroarylene, indole-zil, isoindyl-zyl, indolizine-zil, indazoyl-zyl, pudding-zyl, 4-H-quinolidine-dzyl, quinoline-dzyl, isoquinoline-dzyl, phthalazine And bicyclic heteroaryls such as benzy
  • Examples of the “c, _c 5 alkylene” for W 2 include straight-chain or branched-chain mono-c 5 alkylene, and specific examples thereof include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, and propane. Examples thereof include 1,2-diyl and butane-1,1,3-diyl, and more preferred examples include methylene, ethylene, trimethylene, and tetramethylene.
  • the “C, —C 5 alkylene” for Y 1 includes, for example, straight-chain or branched-chain Ci—c 5 alkylene, and specifically, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, propane 1 1 , 2-diyl, butane-1,1,3-diyl, etc., more preferably, methylene, ethylene, trimethylene, and tetramethylene, and further preferably, methylene.
  • Examples of “c 2 _c 5 alkynylene” in, W 2 and Y 1 include straight-chain or branched C 2 _C 5 alkynylene, and specifically include ethinylene, 1-propynylene, and 3-methyl-1-alkyl. —Propynylene, 2-propynylene, and the like, more preferably, 1-propynylene.
  • C 2 —C 6 alkanoylamino for Y 1 , for example, a linear or branched C 2 —C 6 alkanoylamino can be mentioned, and more preferably acetylamino, propanoylamino, and bushinoylamino. And pentanoylamino.
  • R 2 and R 3 taken together, ring which may be substituted” as the "ring" of, heptyl cyclobutyl, cyclopentyl, hexyl, cyclohexane cyclopentane, sik clever speech corruptible, phenyl, pyridyl, naphthyl And the like, but preferably include phenyl, pyridyl, and cyclohexyl.
  • halogen atom includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • "Optionally substituted by a halogen atom C, one C 4 alkyl" in Y 1 "C substituted with halo gen atom, one C 4 alkyl” is replacement in the "halogen atom in R 2, R 3 which may be C, one C 10 alkyl C substituted with "halogen atoms", - it includes C 10 alkyl ", fluorine atom, chlorine atom, alkyl of straight or branched Edakusari substituted by a bromine atom
  • Specific examples include fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl and the like, more preferably trifluoromethyl and 2,2,2-trifluoroethyl.
  • Ci-C alkoxy optionally substituted with atoms
  • Y 1 a fluorine atom, a chlorine atom, a straight substituted with bromine
  • Specific examples include a chain or branched chain C 4 alkoxy, and specific examples include fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, and 2,2,2-trifluoroethoxy. Methoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy.
  • the "Ariru one C 4 Arukiruokishi" in Y 1, for example, base Njiruoki shea, Fuenechiruokishi, 2 _ phenylalanine propoxy, 3-phenylpropyl propoxy, 4_ Fuenirubutokishi, 1 one naphthylmethoxy, 2-naphthylmethoxy and the like.
  • one C 4 which may O alkoxycarbonyl O carboxymethyl also be substituted with alkyl include straight or branched chain
  • Flip the E one C 4 alkoxy force Lupo two Ruokishi is ani Gerare, specifically Specific examples include methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, 1-propoxycarbonyloxy, 2-propoxycarbonyloxy, 1-butoxycarbonyloxy, 2-butoxycarponyloxy, and the like. More preferably, Examples include methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, and 11-propoxycarbonyl.
  • oxycarbonylamino optionally substituted with d—C 4 alkyl for Y 1 , for example, a linear or branched Ci—C 4 alkyloxycarbonylamino can be mentioned.
  • a linear or branched Ci—C 4 alkyloxycarbonylamino can be mentioned.
  • methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino 1-propoxycarbonylamino, 2-propoxycarbonylamino, 1-butoxycarbonylamino, 2-butoxycarbonylamino and the like more preferably methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, _Propoxy force Luponylamino.
  • Y 1 as a "(one C 4 alkyl optionally substituted force Rubamoiruokishi", for example linear or branched ⁇ E one C 4 alkyl force Rubamoiruokishi is exemplified et al are specifically Are methylcarbamoyloxy, dimethylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, getylcarbamoyloxy, 1-propyl rubamoyloxy, 2-propyl rubamoyloxy, 1-butyl carbamoyloxy, 2-butyl carbamoyloxy And more preferably, methyl carbamoyloxy, ethyl carbamoyloxy, 1-propyl rubamoyloxy.
  • the “., — 04 alkylcarbonyloxy” for Y 1 includes, for example, straight-chain or branched-chain alkylcarbonyloxy, and specific examples thereof include methylcarbonyloxy, ethoxylcarbonyl, 1-propylcarbonyloxy, 2-propylpyrucarbonyloxy, 1-butylcarbonyloxy, 2-butylcarbonyloxy, and the like, more preferably, methylcarbonyloxy, ethylcarboxy, 1-propylcarbonyl Oxy.
  • Examples of the “C 3 —C 8 alkylene having a cyclic structure” in Y 1 include those having a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or cycloheptyl group, for example, those shown below.
  • alkylsulfonylcarbamoyl for R 1 , for example, a linear or branched Ci—
  • alkyl include, specifically, methylsulfonylcarbamoyl, ethylsulfonylcarbamoyl, 1-propylsulfonylcarbamoyl, 2-propylsulfonylcarbamoyl, 1-butylsulfonylcarbamoyl, and 2-butylsulfonylcarbamoyl.
  • methylsulfonylcarbamoyl More preferred are methylsulfonylcarbamoyl, ethylsulfonylcarbamoyl, 1-propylsulfonylcarbamoyl, and 2-propylsulfonylcarbamoyl.
  • the “arylsulfonylcarbamoyl” for R 1 includes, for example, phenylsulfonylcarbamoyl, 1-naphthylsulfonylcarbamoyl, 2-naphthylsulfonylcarbamoyl and the like, preferably phenylsulfonylcarbamoyl.
  • aryl C, —C 4 alkyl examples include benzyl, phenyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, and the like. Preferable examples include benzyl and phenyl.
  • Ganmaupushiron Ariruokishi may be substituted in the 1 ", Ariru may be substituted in Ganmaupushiron 1 C, one C 4 Arukiruokishi", "R 2 and R 3, taken together, ring which may be substituted""Ar 2, YR 2 and Ariru substituted at R 3", "A r 2, Te Roariru R 2 and the optionally substituted in R 3 ', substituted in the" A r 1 which may be Ariren ",” Teroari one Ren also to the good have been your Keru replaced by Ar '", which may have been not good ⁇ Li one Rusuru Honi carbamoyl substitutions in the FR 1", be substituted in the "1 .
  • the “substituent” of the optionally substituted C 2 -C 5 alkynylene in W 2 includes a halogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, and a substituted Aryl, optionally substituted heteroaryl, formyloxy, alkanoyloxy, cyano, formyl, alkanol, optionally substituted alkoxy, alkoxycarbonyl group, carboxyl group, and optionally substituted alkyl Good amino, cyclic amino, alkoxyalkyl-substituted amino, alkyl-substitute
  • halogen atom an optionally substituted alkoxy, an optionally substituted alkyl, and a cyclic amino are exemplified.
  • the number of substituents may be one or more, and is preferably from 1 to 2. When there are a plurality of substituents, they may be the same or different.
  • halogen atom of the “substituent” examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine, and more preferably fluorine and chlorine.
  • alkyl which may be substituted in the above-mentioned "substituent”
  • substituted examples include a linear or branched C i-C e alkyl which may be substituted, and specifically, methyl, ethyl, and propyl , Butyl, pentyl, 2-propyl, 2-methyl-1-propyl, 2-butyl, t-butyl, 3-methyl-2-butyl, 2-methyl-2-butyl, hexyl, trifluoromethyl, methoxy Methyl, 1-methoxy-2-ethyl, morpholinometyl and the like are more preferable, and methyl, methyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-1-propyl, 1-pentyl and trifluoromethyl are more preferable.
  • alkenyl which may be substituted as the “substituent” include linear or branched C 2 -C 6 alkenyl, and specific examples thereof include vinyl, 2-probenyl and 1-probenyl. N-yl, 2-butenyl, 1-butenyl, and 2-methyl-1-propenyl, and more preferably 2-proenyl, 2-butenyl, and 2-methyl-1-proenyl.
  • aryl which may be substituted for the "substituent” include, for example, phenyl, p-chlorophenyl, m-chlorophenyl, o_chlorophenyl, p-fluorophenyl, m-fluorophenyl, o-fluoro Phenyl, p-methoxyphenyl, m-methoxyphenyl, o-methoxyphenyl, ⁇ _methylphenyl, m-methylphenyl, o_methylphenyl, p-trifluoromethylphenyl, m-trifluoromethylphenyl, 0-trifluoro And more preferably phenyl, p-chlorophenyl, p-methoxyphenyl, p-methylphenyl, p-trifluoromethylphenyl.
  • Examples of the optionally substituted heteroaryl of the ⁇ substituent '' include 1 to 3 arbitrarily selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, which may have a substituent.
  • Monocyclic or bicyclic heteroaryl containing a heteroatom is mentioned.
  • Unsubstituted heteroaryl such as drizine, indazole, purine, 4-H-quinolidine, quinoline, isoquinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, benzothiazole, benzoxazole, benzofuran, benzothiophene, or 2-methylthiophene, 2 —
  • Substituted heteroaryls such as furan, 2-methylpyrrol, 4-methylimidazole, 2-chloropyridine, 2-chloroindole, and 3-bromoquinoline; and more preferably Benzene, pyridine
  • alkanoyloxy of the “substituent” examples include straight-chain or branched-chain C 2 -C 6 alkanoyloxy, more preferably acetyloxy, propanoyloxy, butanoyloxy, isobutanoyloxy. Pentanoyloxy and hexanoyloxy.
  • alkanoyl of the above “substituent” examples include straight-chain or branched-chain C 2 — (: 6 alkanol, and more preferably acetyl, propanoyl, butanoyl, isobutynoyl, pentanoyl, hexanoyl. Is mentioned.
  • optionally substituted alkoxy of the “substituent” examples include, for example, an optionally substituted linear or branched mono-C 8 alkoxy. Specifically, methoxy, ethoxy, propoxy, 2- Proboxy, 2-methyl-propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cyclohexylmethoxy, 1-methoxy-12-ethoxy, 1-morpholino1-2-ethoxy, 1-thiomorpholino-2-ethoxy , 1-piberidino 2-ethoxy, trifluoromethoxy, etc., and more preferably, methoxy, ethoxy, 2-propoxy, cyclopentyloxy, 1-morpholino-2-ethoxy, trifluoromethoxy.
  • a ring having a substituent and the adjacent group may be formed.
  • alkoxycarbonyl of the “substituent” examples include, for example, a linear or branched C 2 _C 6 alkoxycarbonyl group, more preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, 2-propoxycarbonyl, 2 —Methyl-1-propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl.
  • Examples of the above-mentioned “substituent” which may be alkyl-substituted include, for example, a linear or branched C i -C 6 alkylamino or a linear or branched C 2 -C 2 dialkylamino. Is mentioned.
  • the linear or branched C ⁇ -C e alkylamino preferably includes methylamino, ethylamino, propylamino, 2-propylamino, and butylamino.
  • Examples of the linear or branched C 2 -C 12 dialkylamino include amino substituted with the same or different alkyl, and more preferably dimethylamino, getylamino, dipropylamino, diisopropyl. Amino, dibutylamino, ethylmethylamino, methylpropylamino, butylmethylamino, ethylbutylamino, dicyclohexylamino.
  • Examples of the cyclic amino of the ⁇ substituent '' include a 5- to 7-membered cyclic amino which may contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom as a ring-constituting atom. It may be substituted with an alkyl, a hydroxyl group or the like. Specific examples include pyrrolidino, piperidino, piperazinyl, 4-methylbiperazinyl, morpholino, thiomorpholino, and 4-hydroxypiperidino, and more preferably, morpholino and 4-hydroxypiperidino. Can be
  • alkoxyalkyl optionally substituted amino branched may be mentioned, specifically 2 —Methoxyethylamino, 2-Ethoxyethylamino, 2-Proboxyethylamino, 2-Isopropoxyethylamino, 2-Butoxyethylamino, 2-Cyclohexyloxyamino, 2-methoxy-1-methylethylamino, 2-methoxy-1-methylethylamino, and more preferably, 2-methoxyethylamino, 2-propoxyshetylamino, and 2-isopropanol.
  • Quichetilamino 2 —Methoxyethylamino, 2-Ethoxyethylamino, 2-Proboxyethylamino, 2-Isopropoxyethylamino, 2-Butoxyethylamino, 2-Cyclohexyloxyamino, 2-methoxy-1-methylethylamino, 2-methoxy-1-
  • Examples of the optionally substituted alkyl rubamoyl of the above “substituent” include linear or branched C 2 —C 6 alkylaminocarbonyl or linear or branched C 3 _C i 2 dialkyl And aminocarbonyl.
  • Examples of the straight-chain or branched-chain C 3 -C 12 dialkylaminocarbonyl include rubamoyl substituted with the same or different alkyl, and more preferably dimethylamino propylonyl, dimethylaminocarbonyl, Dipropylaminocarbonyl, diisopropylaminocarbonyl, dibutylaminocarbonyl, ethylmethylaminocarbonyl, methylpropylaminocarbonyl, butylmethylaminocarbonyl, ethylbutylaminocarbonyl, dicyclohexylaminocarbonyl. .
  • cyclic aminocarbonyl group of the “substituent” examples include a 5- to 7-membered cyclic aminocarbonyl which may contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom as a ring-constituting atom. May be further substituted with an alkyl, a hydroxyl group or the like. Specific examples include pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbonyl, piperazinylcarbonyl, 4-methylbiperazinylcarbonyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl, 4-hydroxypiperidinocarbonyl, and more preferably. Include morpholinocarbonyl and 4-hydroxypiperidinocarbonyl.
  • alkyl optionally substituted sulfamoyl group "substituent", eg if linear or branched C i-C 6 alkylamino sulfonyl or straight-chain or branched Flip 2 _ ⁇ 1 2 dialkyl Aminosulfonyl; More preferred are methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, propylaminosulfonyl, 2-propylaminosulfonyl, and butylaminosulfonyl.
  • Examples of the linear or branched C 2 -C 12 dialkylaminosulfonyl include sulfamoyl substituted with the same or different alkyl, and more preferably dimethylaminosulfonyl, getylaminosulfonyl, dipropylaminosulfonyl , Diisopropylaminosulfonyl, dibutylaminosulfonyl And methylethylaminosulfonyl, methylpropylaminosulfonyl, butylmethylaminosulfonyl, ethylbutylaminosulfonyl and dicyclohexylaminosulfonyl.
  • cyclic aminosulfonyl group of the “substituent” examples include a 5- to 7-membered cyclic aminosulfonyl which may contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom as a ring-constituting atom.
  • Sulfonyl may be further substituted with alkyl, hydroxyl group and the like.
  • Specific examples include pyrrolidinosulfonyl, piperidinosulfonyl, piperazinylsulfonyl, 4-methylpiperazinylsulfonyl, morpholinosulfonyl, thiomorpholinosulfonyl, and 4-hydroxypiperidinosulfonyl. More preferred are morpholinosulfonyl and 4-hydroxypiberidinosulfonyl.
  • alkylsulfonyl group of the “substituent” examples include a linear or branched C i-Ce alkylsulfonyl group, and specifically, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, 1-propylsulfonyl, 2 —Propylsulfonyl, 1-butylsulfonyl, 2-butylsulfonyl and the like, more preferably methylsulfonyl and 2-propylsulfonyl.
  • arylsulfonyl group of the above “substituent” examples include benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl, p-chlorobenzenesulfonyl, p-fluorobenzenesulfonyl, p-methoxybenzenesulfonyl, p-methoxybenzenesulfonyl, and p-trifluoromethylbenzene Examples include sulfonyl, m-chlorobenzene benzenesulfonyl, and 0-chlorobenzenebenzenesulfonyl, and more preferably benzenesulfonyl, p-chlorobenzenebenzenesulfonyl, p-methoxybenzenesulfonyl, and p-trifluoromethylbenzenesulfonyl.
  • alkylsulfonyloxy of the “substituent” examples include linear or branched C i-Ce alkylsulfonyloxy, and specific examples include methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy, and Propylsulfonyloxy, 2 —Propylsulfonyloxy, 1-butylsulfonyloxy, 2-butylsulfonyloxy and the like, more preferably methylsulfonyloxy and 2-propylsulfonyloxy.
  • alkylthio group as the “substituent” examples include a straight-chain or branched-chain C 6 alkylthio group. Specific examples include methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio, 2-propylthio, and 2-propylthio. —Methyl_1-propylthio, 2-butylthio, t-butylthio, 3-methyl-2-butylthio, 2-methyl-2-butylthio, hexylthio, etc., more preferably, methylthio, ethylthio, and 2-propylthio. No.
  • heteroaryl derivative of the present invention when the heteroaryl derivative of the present invention has an acidic group, examples thereof include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, zinc, and the like. And inorganic bases such as salts, organic bases such as triethylamine, triethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, and amino acids.
  • examples thereof include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, and nitrate, and acetate, propionate, and succinic acid.
  • the present invention also includes a prodrug of a heteroaryl derivative represented by the formula (1). Further, the present invention also includes a heteroaryl derivative or a prodrug of the formula (1), or a hydrate of such a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof such as an ethanol solvate. Refers to those which are chemically or biochemically hydrolyzed in vivo to regenerate the compound of the present invention.
  • the heteroaryl derivative of the present invention has a carboxyl
  • a compound in which the lipoxyl is converted to an appropriate ester is obtained.
  • this ester include methyl ester, ethyl ester, 1-propyl ester, 2-propyl ester, pivaloyloxymethyl ester, acetyloxymethyl ester, cyclohexyl acetyloxymethyl ester, 1-methylcycloalkyl ester
  • Examples include hexyl carbonyloxy methyl ester, ethoxy carboxy oxy-1-ethyl ester, cyclohexyl carbonyl carbonyloxy 1-ethyl ester, and the like.
  • the heteroaryl derivative of the present invention can be produced, for example, by the production method (1) described in detail below or a method analogous thereto.
  • the compounds used as the starting compounds may each be used as a salt.
  • Such salts include pharmaceutically acceptable salts.
  • heteroaryl moiety of the heteroaryl derivative of the present invention can be prepared by a method known per se, for example, The Chemistry of Heterocyclic Compounds (eg, a pyrazole derivative: Vo 1.22; an imidazole derivative: vo 1.6 parti; Triazole derivatives: vo 1.6 arti; indazole derivatives: V o 1.22; benzimidazole derivatives: V 01.
  • a pyrazole derivative Vo 1.22
  • an imidazole derivative vo 1.6 parti
  • Triazole derivatives vo 1.6 arti
  • indazole derivatives V o 1.22
  • benzimidazole derivatives V 01.
  • the heteroaryl derivative of the formula (1) can be produced by bonding at the ad portions.
  • the method for forming the bond of the a-d portion can be exemplified as in the production method (1-1-1) -1 (1-4). Note that these reactions are merely examples, and can be produced by other methods as appropriate based on the knowledge of those skilled in organic synthesis. The order of bond formation of the a-d portion can be appropriately changed.
  • R 1G represents an alkoxy group such as methoxy and ethoxy, an alkylamino such as morpholine, and a hydroxyl group
  • L 1 represents a chlorine atom or bromine.
  • compound (102) can be obtained by reacting compound (100) with compound (101) in an inert solvent in the presence of a base.
  • the inert solvent include ether solvents such as ether, tetrahydrofuran (THF), and dioxane; hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, and xylene; and halogens such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride.
  • Aprotic solvents such as fluorinated hydrocarbon solvents, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, and acetonitrile.
  • solvents may be used by mixing two or more kinds in an appropriate ratio.
  • sodium hydride potassium hydride
  • examples include metal hydrides such as platinum, metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and cesium carbonate; alkylamines such as triethylamine and ethyldiisopropylamine; and metal alkoxides such as sodium methoxide.
  • the reaction temperature is selected from the range of about 120 to about the boiling point of the solvent, preferably the range of about 0 to about the boiling point of the solvent.
  • oxidizing agent examples include organic peracids such as perbenzoic acid and perbenzoic acid, organic peroxides such as t-butyl peroxide, oxone, sodium periodate, and hydrogen peroxide.
  • the compound (104) can be obtained by using a usual deprotection technique for the compound (102). For example, it can be obtained by a hydrolysis reaction in the presence of an acid or a base.
  • Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and the like.
  • the solvent examples include ether solvents such as ether, THF, and dioxane; aprotic solvents such as acetone, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, and acetonitrile; and alcohol solvents such as methanol and ethanol.
  • ether solvents such as ether, THF, and dioxane
  • aprotic solvents such as acetone, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, and acetonitrile
  • alcohol solvents such as methanol and ethanol.
  • one or more solvents and water may be mixed in an appropriate ratio and used, or may be used without a solvent.
  • the reaction temperature is selected from the range of about ⁇ 20 ° C. to around the boiling point of the solvent, and preferably from about 10 to about the boiling point of the solvent.
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide; and metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogencarbonate, and sodium hydrogencarbonate. Done in
  • aqueous solvent examples include ether solvents such as ether, THF, and dioxane; A mixed solvent of one or more solvents selected from aprotic solvents such as acetone, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, and acetonitrile, and alcohol solvents such as methanol and ethanol, and an appropriate ratio of water. Used.
  • the reaction temperature is selected from the range of about 120 to about the boiling point of the solvent, and preferably ranges from about -1 O: to about the boiling point of the solvent.
  • L 2 represents a chlorine atom, a bromine atom, a halogen atom such as iodine atom, a triflate Ruo b methanesulfonyl Ruo key sheet, Q 2 and Q 3 represent an organic group.
  • Compound (105), Compound (106), Compound (108), Compound (109) are, for example, Experimental Chemistry Course 19-26 (Maruzen, published in 1992), Precision Organic Synthesis (Nankodo, published in 1983) ), Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. 1-9 (John Wiley & Sons), Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 1-9 (1991, Pergamon Press), Comprehensive Organic Transformations (1989, VCH Publ ishers)), etc. It can be manufactured by the method described above or a method according to it.
  • Compound (107) can be produced by reacting compound (105) with compound (106) or by reacting compound (108) with compound (109).
  • inert solvents examples include ether solvents such as THF, dioxane, and dimethoxyethane. Solvents, hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, and xylene; aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide, acetonitrile, and 1-methyl-2-pyrrolidinone. These solvents may be used as a mixture of two or more kinds in an appropriate ratio.
  • the base include metal carbonates such as potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate and silver carbonate, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N, And alkylamines such as N-dicyclohexylmethylamine.
  • transition metal catalyst examples include zero-valent palladium catalysts such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (tri-t-butylphosphine) palladium, and palladium dibenzylidene complex; Valent palladium catalyst and the like.
  • reaction assistant can be added to this reaction as needed.
  • the reaction assistant include monodentate ligands such as triphenylphosphine and tris (o_tolyl) phosphine, diphenylphosphinopropane, and the like.
  • Bidentate ligands such as diphenylphosphinobutane and diphenylphosphinophenol and quaternary ammonium salts such as benzyltriethylammonium chloride and benzyltriethylammonium bromide may be added.
  • the reaction temperature under the transition metal catalyst is selected from the range of about 0 to about 100, and preferably the range of about 5 Ot: to about 100.
  • the compound (107) is obtained by reacting the compound (108) with the compound (109) in an inert solvent in the presence of a base.
  • the inert solvent examples include aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide, ethyl acetate, acetonitrile, and dimethyl sulfoxide; ether solvents such as THF and dioxane; halogens such as chloroform and dichloromethane. And hydrocarbon solvents such as toluene and benzene. These solvents may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio.
  • the base examples include metal alkoxides such as t-butoxy potassium and sodium methoxide, potassium carbonate, and sodium carbonate. And metal carbonates such as cesium carbonate, alkylamines such as triethylamine and ethyldiisopropylamine, and metal hydrides such as sodium hydride.
  • the reaction temperature is selected from the range of about 120 to about the boiling point of the solvent, and preferably the range of about 0 ° C to about the boiling point of the solvent.
  • Compound (1 0 7) may be subjected to catalytic hydrogenation reaction if necessary, rw 1 by the contact Hydrogen addition reaction can experience a producing or one C 5 alkylene "which may be substituted it can.
  • the reaction can be performed in a hydrogen atmosphere, in an inert solvent, in the presence of a metal catalyst.
  • the inert solvent include alcohol solvents such as methanol and ethanol, aprotic solvents such as ethyl acetate, acetonitrile and dimethyl sulfoxide, and ether solvents such as THF and dioxane. These solvents may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio.
  • Metal catalysts include platinum oxide, activated carbon with platinum, activated carbon with palladium, palladium hydroxide, palladium black, barium sulfate with palladium, calcium carbonate with palladium, Lind 1 ar catalyst, nickel nickel, rhodium carbon, and rhodium. Alumina, tris (triphenylphosphine) chloride rhodium, ruthenium carbon, bis (triphenylphosphine) dicarbonyldilute dimethyldichloride and the like can be mentioned.
  • the hydrogen pressure in a hydrogen atmosphere is selected from the range of 1 to 150 atm, preferably the range of 1 to 10 atm.
  • reaction aid can be added as necessary.
  • reaction aid for example, acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, perchloric acid, phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, and trifluoroacetic acid, and bases such as phenylethylamine and triethylamine may be added.
  • the reaction temperature is selected from the range of about 0 to about 150, preferably the range of about 20 to about 100.
  • oxidizing agent examples include chromic acids such as manganese dioxide and pyridinum chromate, oxidation with dimethyl sulfoxide in combination with oxalyl chloride, and complex oxidation of 4-methylmorpholine / tetra-n-propylammonium pearl tenate. Agents and the like.
  • the reaction temperature is selected from the range of about ⁇ 20 to about the boiling point of the solvent, preferably the range of about 0 to about the boiling point of the solvent.
  • Compound (112) can be obtained by reacting compound (110) with compound (111) in an inert solvent in the presence of a base.
  • the inert solvent examples include aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide, ethyl acetate, acetonitrile, and dimethyl sulfoxide; ether solvents such as THF and dioxane; halogens such as chloroform and dichloromethane. And hydrocarbon solvents such as toluene and benzene. These solvents may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio.
  • the base examples include metal alkoxides such as t-butoxy potassium and sodium methoxide; metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate; and alkyl cations such as triethylamine and ethyldiisopropylamine. And hydrides such as amines and sodium hydride.
  • the reaction temperature is selected from the range of about ⁇ 20 to about the boiling point of the solvent, preferably the range of about ot: to about the boiling point of the solvent.
  • L 3 is an alkoxy such as methoxy and ethoxy, an alkylamino such as N-methyl-N-methoxyamino, N, N-dimethylamino and the like, and a deprotection of chloro group and the like.
  • M represents an alkali metal such as lithium, magnesium halide, zinc halide or the like
  • Q 6 represents an organic group.
  • Compound (113), compound (116) and compound (118) are, for example, Experimental Chemistry Lectures 19-26 (Maruzen, published in 1992), precision organic synthesis (Nankodo, published in 1983), Compend 1 um (Organic Synthetic Met hod s, Vo l. 1-9 (John Wiley & S on s), Compreh ensive Org anic Syn thesis, Vo l. 1-9 (1991 , Pe rg amon n Press), Comprehensive Organic Tran sfo rma ti ons (1989, VCH Pub1 ishers), etc., or a method analogous thereto. .
  • Compound (114) is prepared by treating compound (113) in an inert solvent with a base. Obtained by reacting aldehyde.
  • the inert solvent examples include ether solvents such as ether, THF, and dioxane; hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, and xylene; and halogen solvents such as chloroform and dichloromethane. These solvents may be used by mixing two or more kinds in an appropriate ratio.
  • Examples of the base include alkylamines such as triethylamine and ethyldiisopropylamine, n-butyllithium, lithium diisopropylamide and the like.
  • the reaction temperature is selected from the range of from about 1 to about 78 when the base is treated, preferably from about ⁇ 78 to about 0, and the reaction with the aldehyde is about ⁇ 7.
  • the temperature ranges from 8 ° C to around the boiling point of the solvent, and preferably ranges from about 178 to about 50.
  • Compound (114) can also be obtained by reacting compound (116) with compound (117) in an inert solvent.
  • inert solvent examples include ether solvents such as ether, THF, and dioxane; hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, and hexane; and halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride.
  • Compound (117) represents an organic metal compound such as aryl lithium salt and aryl magnesium halide.
  • the reaction temperature is selected from the range of about 120 to about the boiling point of the solvent, and preferably the range of about 0 ° C to about the boiling point of the solvent.
  • Compound (115) can be obtained by reacting compound (114) with an oxidizing agent in an inert solvent.
  • the inert solvent examples include halogen-based solvents such as chloroform and dichloromethane.
  • the oxidizing agent include chromic acids such as manganese dioxide, pyridinum bromide chromate, and dimethyl sulfoxide in combination with oxalyl chloride. Oxidation with sides, and complex oxidizing agents such as 4-methylmorpholine-no-tetra-n-propylammonium palmitate.
  • the reaction temperature is selected from the range of about ⁇ 78 to about the boiling point of the solvent, and preferably the range of about ⁇ 2 to about 60.
  • compound (115) is obtained by dissolving compound (118) in an inert solvent. Can also be obtained by reacting with the compound (117).
  • inert solvent examples include ether solvents such as ether, THF, and dioxane; hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, and hexane; and halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride.
  • Compound (117) represents an organic metal compound such as aryl aryl salt and aryl magnesium octalide.
  • inert solvent examples include ether solvents such as ether, THF, and dioxane; hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, and xylene; and halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride. And the like.
  • the reaction temperature is selected from the range of about 120 to about the boiling point of the solvent, and preferably the range of about 0 to about the boiling point of the solvent.
  • Compound (115) can also be obtained by reacting compound (113) with aryl aryl halide in the presence of triethylamine in pyridine, followed by alkali hydrolysis (the method described in Synthesis, 1978, 675, Alternatively, it can be produced by a method according to it.) This reaction can be carried out in a closed reaction vessel such as an autoclave if necessary.
  • the reaction temperature in the reaction between compound (115) and aryl acid halide is about 0 From 150 to 150, preferably in the range of about 0 to 110.
  • Examples of the base for the alkali hydrolysis reaction include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide, and the reaction is performed in a water-containing solvent.
  • aqueous solvent for example, a mixed solvent of one or more solvents selected from ether solvents such as ether, THF, and dioxane, and alcohol solvents such as methanol and ethanol, and an appropriate ratio of water is used.
  • the reaction temperature is selected from the range of about ⁇ 2 Ot: to about the boiling point of the solvent, and preferably about 0 to the range of about the boiling point of the solvent.
  • R 1 is “optionally substituted C 4 alkylsulfonylcarbamoyl, optionally substituted arylsulfonylcarbamoyl”
  • the compound (104) and the compound ( Compound (120) can be produced by reacting 119) in an inert solvent in the presence of a base and a dehydrating condensing agent. .
  • R 11 represents Ci—C 4 alkyl or aryl
  • Q 7 represents an organic group.
  • the inert solvent examples include: aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide, ethyl acetate, acetonitrile, and dimethyl sulfoxide; ether solvents such as THF and dioxane; and chloroform, dichloromethane and the like. Halogen solvents and the like. These solvents may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio.
  • Examples of the base include metal alkoxides such as potassium t-butoxide and sodium methoxide; metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate; triethylamine; Alkylamines such as rudiisopropylamine and 1,8-diazabicyclo [5,4,0] indene-1-ene.
  • Examples of the dehydrating condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) -capillium imide, N, N-bis (2-oxo-13-oxazolidinyl) phosphinic acid chloride, N, N'-carbonyldiimidazole and the like.
  • a reaction aid can be added to the reaction as required.
  • reaction assistant examples include N-hydroxybenztriazole, N, N-dimethyl-4-aminopyridine and the like.
  • R 2 and R 3 are aryl or heteroaryl
  • the other represents a C 4 alkyl which may be substituted with a hydrogen atom or a halogen atom
  • L 4 represents a hydroxyl group, an amino group, bromine, chlorine, etc.
  • the following compound (129) can be produced as follows, for example, by combining the production methods (111) and (114).
  • compound (121) can be protected by a dimethylsulfamoyl group as a protecting group, and the subsequent reaction can be performed.
  • a dimethylsulfamoyl group as a protecting group
  • the reaction can be carried out by reacting dimethylsulfamoyl chloride or the like in the presence of a base such as luamine.
  • Compound (122) can be produced by treating compound (121) with a base in an inert solvent and then reacting with arylaldehyde. This reaction is produced, for example, according to the method described in J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 481 (1984), Chem. Pharm. Bull., 41, 1226 (1993), or a method analogous thereto. be able to.
  • the inert solvent examples include ether solvents such as THF, halogen solvents such as dichloromethane, hydrocarbon solvents such as toluene, and the like.
  • Preferred bases include n-butyllithium and lithium diisopropylamide.
  • the reaction temperature is selected from the range of about 178 to about the boiling point of the solvent, preferably in the range of about _78: to about 0, and the reaction with the aldehyde is preferably in the range of about Ot: to about 50.
  • Compound (123) can be produced by reacting compound (122) with an oxidizing agent in an inert solvent.
  • Examples of the inert solvent include halogen solvents such as chloroform and dichloromethane, and examples of the oxidizing agent include manganese dioxide.
  • the reaction temperature ranges from about ⁇ 78 ° C. to about the boiling point of the solvent. And preferably ranges from about 20 to about 60.
  • Compound (124) can be obtained by deprotecting compound (123).
  • deprotection can be performed, for example, using a mixed solvent system of an acidic aqueous solution such as aqueous hydrochloric acid and an alcoholic solvent such as ethanol, or an ethereal solvent such as THF. It can be carried out by heating to reflux.
  • This reaction can be produced, for example, according to the method described in J. Org. Chem., 61, 4405 (1996) or a method analogous thereto.
  • the inert solvent examples include aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide, ether solvents such as THF, and halogen solvents such as dichloromethane.
  • the base examples include, for example, potassium t-butoxy. Metal alkoxides, metal carbonates such as potassium carbonate, alkylamines such as ethyldiisopropylamine, and metal hydrides such as sodium hydride.
  • the reaction temperature ranges from about 12 to about the boiling point of the solvent. Selected from a range, preferably a range from about 0 to about 60.
  • the compound (127) can be produced by reacting the compound (127) with ⁇ -haloisobutyric acid in an inert solvent in the presence of a base.
  • the inert solvent examples include aprotic solvents such as ⁇ and ⁇ -dimethylformamide, ether solvents such as THF, and halogen solvents such as dichloromethane.
  • the base examples include t-butoxy potassium and the like.
  • the reaction temperature ranges from about 120 to about the boiling point of the solvent. And preferably ranges from about 0 to about 60.
  • compound (1 28) can be produced by using conventional deprotection techniques for compound (1 27). For example, it can be obtained by a hydrolysis reaction in the presence of an acid or a base.
  • examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, and methanesulfonic acid.
  • examples of the solvent include ether solvents such as THF and dioxane, acetone, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethyl, and the like.
  • examples include aprotic solvents such as formamide and acetonitrile, and alcoholic solvents such as methanol and ethanol.
  • One or more solvents and water may be mixed in an appropriate ratio and used, or may be used without a solvent. .
  • the reaction temperature is selected from the range of about 120 to about the boiling point of the solvent, and preferably the range of about 110 to about the boiling point of the solvent.
  • examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide; and metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, and sodium hydrogen carbonate.
  • the reaction is performed in a hydrated solvent.
  • the aqueous solvent is selected from, for example, ether solvents such as THF and dioxane, aprotic solvents such as acetone, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, and acetonitrile, and alcohol solvents such as methanol and ethanol.
  • ether solvents such as THF and dioxane
  • aprotic solvents such as acetone, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, and acetonitrile
  • alcohol solvents such as methanol and ethanol.
  • a mixed solvent of more than one kind of solvent and an appropriate ratio of water is used.
  • the reaction temperature is selected from the range of about 120 to about the boiling point of the solvent, and preferably the range of about 110 to the vicinity of the boiling point of the solvent.
  • the compound (125) can be produced by reacting the compound (125) with the compound (128) in an inert solvent in the presence of a palladium catalyst and a base.
  • the inert solvent examples include ether solvents such as THF and dioxane, hydrocarbon solvents such as toluene, and aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidinone, and acetonitrile.
  • the base examples include metal carbonates such as potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and silver carbonate; alkylamines such as triethylamine, ethyldiisopropylamine, and N, N-dicyclohexylmethylamine; and palladium.
  • the catalyst examples include a zero-valent palladium catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium complex, bis (tri-t-butylphosphine) palladium, and a divalent palladium catalyst such as palladium acetate.
  • a zero-valent palladium catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium complex, bis (tri-t-butylphosphine) palladium
  • a divalent palladium catalyst such as palladium acetate.
  • reaction aid can be added to this reaction as needed.
  • reaction aid include phosphine ligands such as triphenylphosphine and tris (o-tolyl) phosphine, and benzyltriethylammonium chloride.
  • phosphine ligands such as triphenylphosphine and tris (o-tolyl) phosphine
  • benzyltriethylammonium chloride benzyltriethylammonium chloride.
  • a quaternary ammonium salt such as benzyltriethylammonium bromide may be added.
  • the reaction temperature is selected from the range of about 0 ° C. to about 100, preferably the range of about 50 to about 100.
  • the heteroaryl derivative or prodrug of the present invention may have asymmetry or may have a substituent having an asymmetric carbon, and such a compound has an optical isomer.
  • the compounds of the present invention include mixtures of these isomers and isolated ones. A method for obtaining such an optical isomer purely includes, for example, optical resolution.
  • the compound of the present invention or an intermediate thereof has a basic substituent
  • the compound is dissolved in an inert solvent (for example, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, or 2-propanol, or an ether such as getyl ether).
  • an inert solvent for example, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, or 2-propanol, or an ether such as getyl ether.
  • optically active acids eg, mandelic acid, N-benzyloxyalanine
  • monocarboxylic acids such as lactic acid, tartaric acid, dicarboxylic acids such as o-diisopropylidene tartaric acid and malic acid, and sulfonic acids such as camphorsulfonic acid and bromocamphorsulfonic acid).
  • heteroaryl derivative or prodrug of the present invention or an intermediate thereof has an acidic substituent such as dexamethasyl, optically active amines (for example, ⁇ -phenethylamine, quinine, quinidine, cinchonidine, cinchonine, strychnine, 2-amino) It can also form salts with organic amines such as 1,2-diphenylethanol and 2-amino-1,1,1-diphenylpropanol.
  • an acidic substituent such as dexamethasyl, optically active amines (for example, ⁇ -phenethylamine, quinine, quinidine, cinchonidine, cinchonine, strychnine, 2-amino) It can also form salts with organic amines such as 1,2-diphenylethanol and 2-amino-1,1,1-diphenylpropanol.
  • the temperature at which the salt is formed may be in the range from room temperature to the boiling point of the solvent. In order to improve the optical purity, it is desirable to raise the temperature once to near the boiling point of the solvent. Before the precipitated salt is collected by filtration, the salt can be cooled if necessary to improve the yield.
  • the amount of the optically active acid or amine used is in the range of about 0.5 to about 2.0 equivalents, preferably about 1 equivalent, relative to the substrate. If necessary, crystallize in an inert solvent (for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol, ether solvents such as ethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, and aromatic hydrocarbon solvents such as toluene. , Acetonitrile, etc. and their mixed solvents) An optically active salt of a purity can also be obtained. If necessary, the obtained salt can be treated with an acid or a base by a usual method to obtain a free form.
  • the heteroaryl derivative of the present invention or a salt thereof can be administered orally or parenterally. When administered orally, it can be administered in a commonly used dosage form. Parenterally, it can be administered in the form of topical administration, injection, transdermal, nasal, and the like.
  • topical administration examples include capsules, tablets, pills, powders, cachets, suppositories, and liquid preparations.
  • injection include a sterile solution or suspension.
  • the topical administration agent include creams, ointments, lotions, transdermal agents (ordinary patches, matrixes) and the like.
  • compositions are formulated in a conventional manner, together with pharmaceutically acceptable excipients and additives.
  • Pharmaceutically acceptable excipients and additives include carriers, binders, flavors, buffers, thickeners, coloring agents, stabilizers, emulsifiers, dispersants, suspending agents, preservatives, etc.
  • Can be Pharmaceutically acceptable carriers include, for example, magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, low melting wax, cacao Butter and the like.
  • Capsules can be formulated by incorporating a compound of the present invention together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compounds of the present invention can be mixed with pharmaceutically acceptable excipients or placed in a capsule without excipients. Cassiers can be produced in a similar manner.
  • Solutions for injection include solutions, suspensions, emulsions and the like.
  • an aqueous solution, water-propylene glycol solution and the like can be mentioned.
  • Solutions can also be prepared in the form of a solution of polyethylene glycol or Z and propylene glycol, which may contain water.
  • a liquid preparation suitable for oral administration can be produced by adding the compound of the present invention to water and adding a coloring agent, a flavor, a stabilizing agent, a sweetening agent, a solubilizing agent, a thickening agent and the like as needed.
  • a liquid preparation suitable for oral administration can be produced by adding the compound of the present invention to water together with a dispersant to make it viscous.
  • thickeners for example, pharmaceutically acceptable natural Or synthetic gum, resin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose or a known suspending agent.
  • topical preparation examples include the above-mentioned liquid preparations, creams, aerosols, sprays, powders, lotions, ointments and the like.
  • the above-mentioned preparation for topical administration can be produced by mixing the compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable diluent and carrier usually used.
  • Ointments and creams are obtained, for example, by formulating an aqueous or oily base with a thickener and / or a gelling agent.
  • the base include water, liquid paraffin, vegetable oil (peanut oil, castor oil, and the like).
  • the thickener include soft paraffin, aluminum stearate, cetostearyl alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, lanolin, hydrogenated lanolin, honey bean, and the like.
  • Lotions may be added to an aqueous or oily base with one or more pharmaceutically acceptable stabilizers, suspending agents, emulsifiers, diffusing agents, thickeners, coloring agents, fragrances, etc. .
  • the powder is formulated with a pharmaceutically acceptable powder base.
  • the base include sugar, lactose, starch and the like.
  • Drops may be formulated with an aqueous or non-aqueous base and one or more pharmaceutically acceptable diffusing agents, suspending agents, solubilizing agents, and the like.
  • the topical preparation may contain, if necessary, a preservative such as methyl hydroxybenzoate, propyl hydroxybenzoate, black cresol, benzalkonidum bride, and a bacterial growth inhibitor.
  • a preservative such as methyl hydroxybenzoate, propyl hydroxybenzoate, black cresol, benzalkonidum bride, and a bacterial growth inhibitor.
  • the heteroaryl derivative of the present invention or a salt thereof can be administered to a diabetic patient, particularly a type 2 diabetic or non-insulin-dependent diabetic patient. Further, or the heteroaryl derivative or a salt thereof of the present invention can control the blood glucose level of a diabetic patient.
  • the dosage and frequency of administration at this time vary depending on the symptoms, age, body weight, dosage form, etc., but in the case of oral administration, usually about 1 to about 50 per day for adults.
  • the Omg range preferably from about 5 to about 10 Omg, can be administered once or in several divided doses. When administered as an injection, it can be administered in the range of about 0.1 to about 30 mg, preferably in the range of about 1 to about 100 mg, in one or several divided doses
  • Solution A H 2 ⁇
  • Solution B acetonitrile
  • Flow rate lml / min
  • Solution A 0.05% aqueous trifluoroacetic acid
  • Solution B acetonitrile containing 0.035% trifluoroacetic acid
  • N, N-Dimethyl-1H-imidazole-1-sulfonamide (1.00 g, 5.71 r. Ol) was dissolved in 30 ml of THF and stirred at -78. To this solution was added n-butyllithium (1.57M hexane solution, 3.9 ml, 6.3 mmol), and the mixture was stirred at -78 for 30 minutes. Then, a solution of 4- (trifluoromethyl) benzaldehyde (1.49 g, 8.57 mmol) in THF (5 ml) was added, and the mixture was heated to room temperature and stirred overnight.
  • the reaction solution was filtered through Celite, and the solvent in the filtrate was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in 20 ml of THF, 50 ml of 4N diluted hydrochloric acid was added, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. While stirring under ice-cooling, a 4 N aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise to neutralize the mixture, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (320 mg, 23%).
  • the organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and azeotroped with hexane to obtain the title compound (368 mg, 99%).
  • Triazole (5.08 g, 73.6 recited 01) was dissolved in 80 ml of toluene, and triethylamine (9.52 ml, 68.4 mmol) and dimethylsulfamoyl chloride (10.6 ml, 73.6 mmol) were added, followed by stirring for 2 hours. The resulting precipitate is removed by filtration, and the filtrate is depressurized. Distilled off. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (4.52 g, 38%).
  • N, N-Dimethyl-1H-1,2,4-triazole-1-sulfonamide (2.00 g, 11.4 mmol) was dissolved in 60 ml of THF and stirred at -78. To this solution was added n-butyllithium (1.57 M hexane solution, 8.0 ml, 13 mmol), and the mixture was stirred at -78 for 1 hour. Then, a solution of 4_ (trifluoromethyl) benzaldehyde (2.98 g, 17.1 mmol) in THF (20 ml) was added, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred overnight.
  • the organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in 50 ml of chloroform, and manganese dioxide (5.00 g, 5.75 described in 01) was added, followed by stirring at 60 ° C for 3 hours.
  • the reaction was cooled to room temperature and filtered through celite.
  • Example 23 the compounds of Example 24 and Example 25 were synthesized.
  • Reference Example 14-2 was synthesized in the same manner as Reference Example 14_1.
  • the organic layer was washed with an aqueous solution of sodium thiosulfate, dehydrated with a saturated saline solution, and dried over magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography.
  • the obtained concentrated residue was dissolved in 50 ml of methanol, added with 240 mg of 10 palladium-hydrocarbon (50% water-containing product), and stirred at room temperature under a normal pressure hydrogen atmosphere for 1 hour.
  • the reaction solution was filtered through celite, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (2.30 g, 32%).
  • the organic layer was washed with water, an aqueous solution of sodium thiosulfate, and saturated saline.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (3.53 g, 94%).
  • the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure is dissolved in 150 ml of ethanol, and 300 mg of 10% palladium-carbon (50% water-containing product) is added. Stirred. The reaction solution is filtered through celite, and the solvent in the filtrate is distilled off under reduced pressure.
  • the title compound was obtained (3.08 g, 99%).
  • Example 36 The compounds of Examples 36 to 42 were synthesized in the same manner as in Example 35.
  • Example 36 The compounds of Examples 36 to 42 were synthesized in the same manner as in Example 35.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography, and the obtained concentrated residue was dissolved in 3 ml of ethanol and 3 ml of 2N Add sodium hydroxide aqueous solution, and The reaction solution was neutralized with 1 N diluted hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, dehydrated with a saturated saline solution, and the obtained solution was concentrated to obtain the title compound (84.8 mg, 51%).
  • Example 48 The compounds of Examples 48 to 53 were synthesized in the same manner as in Example 47.
  • Example 48
  • Benzimidazole (3.54 g, 30.0 mol) was dissolved in 10 ml of pyridine, and triethylamine (13.3 g, 132 mol) was added, followed by stirring at room temperature.
  • m-anis chloride (15.3 g, 90.0 mmol) was added dropwise over 30 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Further, the reaction temperature was raised to 50 and the mixture was stirred for 2 hours.
  • 150 ml of 4N aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 60 for 3 hours. After allowing the reaction solution to cool to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed sequentially with water, 1N diluted hydrochloric acid, and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. After filtering off magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography. The title compound was obtained by recrystallization from ethyl acetate (4.60 g, 61%).
  • Tribromo-3,3-dimethyl-2-butanone (5.00 g, 27.9 ol) was dissolved in formamide (37.7 g, 83.7 bc01) and stirred at 160 for 5 hours. After the reaction solution was allowed to cool to room temperature, 100 ml of water was added, and the aqueous layer was washed with 50 ml of hexane. A 2N aqueous sodium hydroxide solution was added to the obtained aqueous layer to adjust the pH of the solution to about 10, and the solution was extracted with a black hole form. The organic layer was washed with water and saturated saline and dried over magnesium sulfate. Then, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (1.67 g, 48%).
  • Tobut-3-ene-4-tol-4-tert-butyl-1H-imidazole (53.5 mg, 0.300 mmol) was dissolved in 1 ml of pyridine, and triethylamine (91.1 mg, 0.900% ol), 4-Toluoyl chloride (139 mg, 0.900 mmol) was sequentially added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 5 hours. After allowing the reaction solution to cool to room temperature, 5 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was added with 10 ml of water, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water, 1N diluted hydrochloric acid and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. Next, the solvent was distilled off under reduced pressure, and then purified by silica gel column chromatography. The title compound was obtained (29.4 mg, 33 mg).
  • Example 70 In the same manner as in Example 35, the compound of Example 70 was synthesized.
  • a reporter plasmid As a reporter plasmid, a plasmid in which a GAL4 protein response element UAS and a heron) 3 globin motor were inserted into a pGL3-basic vector (Promega) containing a firefly luciferase gene was used. To correct the transformation efficiency, a plasmid p) 3g a1 contro1 (Clontech) containing the 1 ac Z gene was used.
  • COS-1 cells are cultured in Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM) without phenol red containing 5% activated carbon and dextran-treated fetal serum (Gibco) in the presence of 5% carbon dioxide at 37. did. COS-1 cells were seeded at a density of 5 ⁇ 10 4 cells in a 24-well plate and cultured overnight. Replace the medium with 5% charcoal * dextran-treated medium without fetal serum, and use 5 ng of GAL4-PPAR ⁇ or ⁇ expression plasmid, 50 ng of reporter plasmid, pj3 ga 1 con trol per 1 ⁇ l 350 ng of DNA was transfected using Lipofectamine Plus reagent (Gibco).
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle's medium
  • Gibco dextran-treated fetal serum
  • the medium was replaced with a medium containing 5% activated carbon / dextran-treated fetal bovine serum, and the compound of the present invention was added to a final concentration of 1 or 10 M.
  • the cells were lysed using the cell lysis solution attached to Luciferase Assay System (Promega), and the luciferase activity was measured with a luminometer using the attached luciferase measurement reagent.
  • Luciferase Assay System Promega
  • Galactosidase activity was measured using a galactosidase enzyme assay system (Promega) to correct for transformation efficiency.
  • PPAR ⁇ or argonist activity was determined by adding solvent (DMSO) as a control.
  • DMSO solvent
  • the luciferase activity of Dwell was shown as a relative activity with respect to 1.
  • 10 ⁇ ? ? VIII ⁇ -agonist activity and PPAR-agonist activity are shown.
  • Example 60 8.5 4.0
  • Example 75
  • Rats Wistar rats (male, 7 weeks old, SPF standard) were purchased from Charles River Japan and used after one week of quarantine. After an overnight fast from the day before hepatocyte preparation, it was used in the experiments.
  • Collagenase solution aCl 8g / L, KCl 0.4g / L, NaH 2 P0 4 ⁇ 2H 2 00.078g / L, Na 2 HP0 4 ⁇ 12H 2 0 0.151g / L, CaC "0.56g / L, HEPES 2.38g / L, Phenol red 0.006g / L, Collagenase 0.5g / L, Trypsin inhibitor 0.05g / L, NaHC0 3 0.35g / L of (pH 7.5) 0. fill evening was used as one filtered.
  • WE medium A liquid medium (500 ml bottle) was purchased from Gibco and used after adding 10% FBS and 2 mM glutamine.
  • the rats fasted overnight are anesthetized with Nembutal and laparotomized.
  • the abdominal vein was incised and perfusion was started.
  • collagenase perfusion was performed for 6-10 minutes.
  • the liver was excised, minced with a scalpel, and suspended in WE medium.
  • the suspension was filtered with a cell strainer, and the filtrate was centrifuged at 600 rpm for 1 minute. The supernatant was removed, suspended by adding KHS, and centrifuged again.
  • hepatocytes were diluted with KHS to 6 ⁇ 10 5 cells / ml, and seeded at 0.5 ml / well on a 24-well plate containing gelatin. Measurement of hepatic gluconeogenesis inhibitory effect>
  • the total amount was added to the drug and substrate liver cells prepared above and lml / wel 1, the supernatant was collected after 3 hours incubation at 37 / 53 ⁇ 4 C0 2 conditions. Lactic acid / pyruvic acid UOmM / lmM) was used as a substrate.
  • the glucose concentration in the collected supernatant was measured by the mutarotase-GOD method to calculate the amount of hepatic gluconeogenesis.
  • Metformin (10 mM) was used as a positive control, and the action of each drug was calculated as a relative value with the gluconeogenesis inhibition rate as 100%. Table 8 shows the results.
  • hypoglycemic effect was derived from the following formula.
  • Blood glucose lowering ffl (%, Vehicle blood glucose level (last day)-Blood glucose level of test substance administration group (last day) i ⁇ ()
  • a heteroaryl derivative or a salt thereof which is useful as a preventive or therapeutic drug for diabetes, improving insulin resistance and controlling blood sugar level more safely.

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Description

明細書
新規へテロアリール誘導体
技術分野
本発明は、 抗糖尿病作用を有する新規なヘテロァリール誘導体またはその塩に関 する。
詳しくはィンスリン抵抗性を改善し、 より安全に血糖値をコントロールする抗糖 尿病作用を有する新規なヘテロァリール誘導体に関する。 さらに詳しくは、 ペルォ キシソーム増殖因子活性化受容体 （PPAR) α活性化作用、 P PARァ活性化作 用、 P PAR α/ァ活性化作用、 または P PARひ ア活性化調節作用を有する新規 なへテロァリール誘導体に関する。 背景技術
近年の生活習慣の変化に伴い、 糖尿病患者数は増加の一途を迪つており、 199 7年に我が国で行われた調査では、 糖尿病が強く疑われる人が 690万人、 糖尿病 の可能性を否定できない人が 680万人いると推定されている。 我が国の糖尿病患 者の大半は、 ィンスリン分泌能の低下とィンスリン抵抗性を基本的病態とする 2型 糖尿病に分類され、 それぞれの病態に対する薬剤が開発されてきた。
インスリン分泌能の低下に対しては、 古くから知られているスルホニルゥレア （ SU) 剤が広く使用されているが、 重篤な副作用として低血糖の危険性があるほか 、 肥満が生じやすいことが知られている。
一方、 インスリン抵抗性改善剤としては、 チアゾリジンジオン系薬剤がある。 チ ァゾリジンジオン系薬剤として最初に発売されたのはトログリタゾンであるが、 重 篤な肝障害を生じ、 発売中止となった。 我が国では、 現在、 ピオグリ夕ゾンが臨床 の場で使用されているが、 重篤な副作用として、 循環血漿量の増加による心不全が 報告されたため、 平成 12年 10月に緊急安全性情報が出され、 心不全、 浮腫に対 する注意が必要であることが示されている （日本臨床、 Vo l .59、 2228、 2 0 0 1) 。 欧米で用いられている口シグリ夕ゾンについても、 上気道感染、 貧血、 浮腫、 体重増加などの副作用があるとされており、 肝障害、 循環器系の副作用など に対する懸念のないチアゾリジンジオン系薬剤は未だ発売されていない。
チアゾリジンジオン系薬剤は P P ARァを活性化することにより、 抗糖尿病作用 を発揮すると考えられている。 P PARにはひ、 τ δ (/3) などのサブタイプが あることが知られているが、 高脂血症治療薬として用いられているフイブラート系 薬剤 （クロフイブラート、 フエノフイブラートなど） は、 PPAR aを活性化する ことにより、 薬理作用を発現すると考えられている。 動物モデルに PPAR a活性 化剤を投与することにより、 インスリン抵抗性が改善されることが近年報告されて おり (J o r n a l o f B i o l o g i c a l Ch em i s t r y, Vo l . 2 7 5、 1 66 38、 20 00) 、 P PAR α活性化剤が、 高脂血症のみならず糖 尿病に対しても良好な作用を示す可能性が示されつつある。
P P ARァあるいは aと γ両者を活性化する化合物は、 チアゾリジンジオン系薬 剤以外にもイソォキサゾリジンジオンなど多数報告されている （J o r n a l o f Me d i c i n a l Ch em i s t r y, Vo l . 43, 527, 2 000 ) が、 臨床の場での有効性、 安全性については、 未だ不明である。 従って、 良好な 抗糖尿病作用を示し安全性の高い P P A R αァゴニスト、 P P A Rァァゴニスト、 PPAR α/ァァゴ二ストまたは P PAR α/ァ活性化調節剤が切望されている。 また、 本願とはへテロ環の種類が異なるピロール基を有する糖尿病治療剤が知ら れている （例えば、 特開 2 002— 1 2 1 1 8 6、 WO 0 2/08 5 8 5 1 参 照） が、 臨床の場での有効性、 安全性についての報告はない。 発明の開示
本発明が解決しょうとする課題は、 PPARa活性化作用、 P PARァ活性化作 用、 P PARひ/ァ活性化作用または P PARひ ア活性化調節作用を有し、 インス リン抵抗性を改善し、 安全性にも優れた、 糖尿病予防または治療剤を供給すること にある。
本発明者らは、 鋭意研究した結果、 新規へテロアリール誘導体が P PAR α、 Ρ PARr、 または PPARa/ァを活性化、 あるいは P PAR α/ァ活性化を調節し 、 インスリン抵抗性を改善することにより、 高血糖状態を改善するとともに、 安全 性にも優れ、 糖尿病の予防 ·治療に対して有用であることを見出し、 本発明を完成 した。
本発明は、 以下の新規なヘテロァリール誘導体およびその塩等に関する。
すなわち、 本発明は、
(1) 式 （1)
Figure imgf000005_0001
(式中、 環 Ζは式 （2)
Figure imgf000005_0002
(R2、 R 3はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子で置換されていてもよい C,一 。アルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいへテロ ァリール、 もしくはハロゲン原子を表すか、 または、 R 2および R 3は互いに結合し て、 置換されていてもよい環を形成してもよい） の一つを表し、
Ar 1は、 置換されていてもよいァリーレン、 または置換されて'いてもよいへテロ ァリーレンを表し、
Ar2は、 置換されていてもよいァリール、 または置換されていてもよいへテロア リールを表し、 W1は、 置換されていてもよい 一 C5アルキレン、 置換されていてもよい C2_ < 5ァルケ二レン、 置換されていてもよい C2— C5アルキニレン、 または— Y— W2 一 （式中、 Yは、 酸素原子、 硫黄原子、 もしくは NRを表し、 W2は、 置換されてい てもよい C,一 C5アルキレン、 置換されていてもよい C2—じ5ァルケ二レン、 もし くは置換されていてもよい C2— C5アルキニレンを表し、 Rは、 水素原子、 C,一 C 4アルキル、 または置換されていてもよいァリール C,一 C4アルキルを表す。 ） を表 し、
X1は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 または
0
II
— S—
を表し、
丫丄は①^—じ ァルキレン、 ②ハロゲン原子で置換されていてもよい C,_C47 ルキル、 ハロゲン原子で置換されていてもよい (：,—。4アルコキシ、 置換されてい てもよぃァリール、 置換されていてもよいァリールォキシ、 置換されていてもよい ァリール C,— C4アルキルォキシ、 ホルミルァミノ、 C2— C6アルカノィルァミノ 、 C,一 C4アルキルで置換されていてもよいォキシ力ルポニルォキシ、 C,— C4アル キルで置換されていてもよぃォキシカルポニルァミノ、 C , _ C 4アルキルで置換さ れていてもよい力ルバモイルォキシ、 水酸基、 C,一 c4アルキルカルポニルォキシ 、 ハロゲン原子もしくはシァノから選ばれるいずれかの基で置換された C ,— C 5ァ ルキレン、 ®C2— (：5ァルケ二レン、 ④ハロゲン原子で置換されていてもよい C,一 C4アルキル、 ハロゲン原子で置換されていてもよい〇,—（ 4アルコキシ、 水酸基、 C,一 C4アルキル力ルポニルォキシ、 ハロゲン原子もしくはシァノから選ばれるい ずれかの基で置換された c2—〇5ァルケ二レン、 ⑤ c2— c5アルキニレン、 ⑥ハロ ゲン原子で置換されていてもよい C,一 c4アルキル、 ハロゲン原子で置換されてい てもよい C,一 C4アルコキシ、 水酸基、 C C^アルキルカルボニルォキシ、 ハロゲ ン原子もしくはシァノから選ばれるいずれかの基で置換された C2— C5アルキニレ ン、 または⑦ハロゲン原子で置換されていてもよい C,— C4アルキル、 ハロゲン原 子で置換されていてもよい 4アルコキシ、 もしくはォキソから選ばれるいず れかの基で置換されていてもよい、 環状構造を含有する C 3 _ C 8アルキレンを表し R1は、 カルポキシル、 置換されていてもよい
Figure imgf000007_0001
アルキルスルホ二ルカルバ モイル、 置換されていてもよいァリールスルホニルカルバモイル、 またはテトラゾ リルより選択される置換基を表す。 ） で表される化合物またはその塩。
)である
Figure imgf000007_0002
上記 （1) で表される化合物またはその塩。
(3) 環 Zが式 （4) である
Figure imgf000007_0003
上記 （1) で表される化合物またはその塩。
(4) 環 Zが式 （5) である
Figure imgf000007_0004
上記 （1) で表される化合物またはその塩。
(5) 環 Zがフエ二ルイミダゾ一ル、 またはべンズイミダゾールである上記式 （1 ) で表される化合物またはその塩。
(6) X1が酸素原子である上記 （1) 〜 （5) で表される化合物またはその塩。 (7) R1がカルボキシルである上記 （1) 〜 （6) で表される化合物またはその塩 (8) Y1が① C,— C5アルキレンまたは、 ②ハロゲン原子で置換されていてもよい C,— C4アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよい〇 （：4アルコキシ、置換 されていてもよいァリール、 置換されていてもよいァリールォキシ、 置換されてい てもよぃァリール C,_C4アルキルォキシ、 ホルミルァミノ、 C2_C6アルカノィル ァミノ、 _〇4アルキルで置換されていてもよいォキシカルボニルォキシ、 ― C4アルキルで置換されていてもよいォキシカルボニルァミノ、 C,_C4アルキルで 置換されていてもよい力ルバモイルォキシ、 水酸基、 アルキルカルボニル ォキシ、 ハロゲン原子またはシァノから選ばれるいずれかの基で置換された 一 C 5アルキレンである上記 （1) 〜 （7) で表される化合物またはその塩。
(9) Y1が Ci—Csアルキレン、 または (：,—。4アルキルで置換された C,一（：5ァ ルキレンである上記 （1) 〜 （7) で表される化合物またはその塩。
(1 0) W1が置換されていてもよい C^—Csアルキレンである上記 （1) 〜 （9) で表される化合物またはその塩。
(1 1) W1が置換されていてもよい C2— C57ルケ二レンである上記 （1) 〜 （9
) で表される化合物またはその塩。
(12) A r 1が置換されていてもよいフエ二レンであり、 X1の A r1の結合位置が
、 W1の結合位置に対しメタ位またはパラ位である上記 （1) ― (1 1) のいずれか 記載の化合物またはその塩。
( 13) A r 1が置換されていてもよいフエ二レンであり、 X1の A r 1の結合位置が
、 W1の結合位置に対しメタ位である上記 （1) 一 （1 1) のいずれか記載の化合物 またはその塩。
( 14) A r 1が置換されていてもよいフエ二レンであり、 X1の A r 1の結合位置が 、 W1の結合位置に対しパラ位である上記 （1) 一 （1 1) のいずれか記載の化合物 またはその塩。
(15) W1が、 トランス C3— (：4ァルケ二レンであり、 X1の Ar1の結合位置が 、 W1の結合位置に対しメタ位である上記 （1) 一 （9) 、 （1 1) 、 (1 3) のい ずれか記載の化合物またはその塩。
(16) W1が、 トランス C3— (：4ァルケ二レンであり、 X1の A r 1の結合位置が
、 W1の結合位置に対しパラ位である上記 （1) 一 （9) 、 （1 1) 、 （14) のい ずれか記載の化合物またはその塩。
(17) W1が、 置換されていてもよい Ci—Csアルキレンであり、 1の八 1" 1の結 合位置が、 W1の結合位置に対しメタ位である上記 （1) — (10) 、 （13) のい ずれか記載の化合物またはその塩。
(18) W1が、 置換されていてもよい Ci_C5アルキレンであり、 X1の A r 1の結 合位置が、 W1の結合位置に対しパラ位である上記 （1) — (10) 、 （14) のい ずれか記載の化合物またはその塩。
(19) 2-メチル -2- [4- (3- {2- [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル ]-1Η-ベンズィ ミダゾール-卜ィル}プロピル）フエノキシ]プロパン酸、 （2S) -2- [3- (3- {4-メチル -2- [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル] -1H-ィミダゾール -卜ィル}プロピル）フェ ノキシ]プロパン酸、 2-メチル -2-[3-(4- {4-フエニル- 2- [4- (トリフルォロメチル）ベ ンゾィル]- 1H-ィミダゾール -1-ィル}プチル）フエノキシ]プロパン酸、 2- (3- {4- [2- (3- メトキシベンゾィル )-4-フエニル -1H-ィミダゾ一ル -1-ィル]ブチル }フエノキシ） - 2- メチルプロパン酸、 2-メチル -2- (3- { (1E) -4- [2- (4-メチルべンゾィル) -1H-ベンズィ ミダゾール -1-ィル]ブト- 1-ェン -1-ィル}フエノキシ）プロパン酸、 または 2-メチル -2- (3- {3- [2- (4-メチルベンゾィル） -1H-ベンズィミダゾ一ル -卜ィル]プロピリレ}フェ ノキシ）プロパン酸である上記 （1) 記載の化合物またはその塩。
(20) 上記 （ 1 ) 〜 （19) 記載の化合物のプロドラッグ。
(2 1) 上記 （1) 〜 （19) 記載の化合物およびそのプロドラッグを含有してな る医薬。
(22 ) 上記 （1) 〜 （19) 記載の化合物およびそのプロドラッグを有効成分と する P PAR αァゴニスト、 P PARァァゴニス卜または P P A R α/ァァゴニスト (23) 上記 （1) 〜 （19) 記載の化合物およびそのプロドラッグを有効成分と する PPARrパーシャルァゴニスト、 アン夕ゴニストまたは P PAR α ア活性 化調節剤 （モジユレ一夕一） 。
(24) 上記 （1) 〜 （19) 記載の化合物およびそのプロドラッグを有効成分と する肝糖新生阻害剤。
(25) 上記 （1) 〜 （19) 記載の化合物およびそのプロドラッグを有効成分と する糖尿病治療剤。
(26) 上記 （1) 〜 （19) 記載の化合物およびそのプロドラッグを有効成分と する糖尿病を治療する方法。
(27) 上記 （1) 〜 （19) 記載の化合物およびそのプロドラッグを有効成分と する糖尿病治療剤を調整するための使用。
本発明に係る式 （1) で表されるヘテロァリール誘導体の、 該式中の定義につき 、 以下に具体的に説明する。
Y Rにおける 「C,一 C4アルキル」 、 または 「ハロゲン原子で置換されていて もよい Ci—C アルキル」 の 「Ct— C4アルキル」 としては、 例えば直鎖または分枝 鎖の Ci— C4アルキルが挙げられ、 具体的には、 メチル、 ェチル、 1—プロピル、 2—プロピル、 1—プチル、 2—ブチル等が挙げられ、 より好ましくは、 メチル、 ェチル、 1—プロピル、 2 _プロピルが挙げられる。
R2、 R3における 「C,一 。アルキル」 としては、 例えば直鎖または分枝鎖の C 丄一 。アルキルが挙げられ、 具体的には、 メチル、 ェチル、 1一プロピル、 2—プ 口ピル、 1—プチル、 2—プチル、 t一プチル、 1一ペンチル、 2—へキシル、 1 一へプチル、 1—ォクチル、 1—ノニル、 1—デシル等が挙げられ、 より好ましく は、 メチル、 ェチル、 1一プロピル、 2 _プロピル、 1—ブチル、 2—ブチル、 t 一プチル、 1—ペンチルが挙げられる。 さらに好ましくは、 メチル、 ェチルが挙げ られる。 「置換されていてもよい C,一 C4アルキルスルホ二ルカルバモイル」 の
Figure imgf000011_0001
アルキル」 としては、 例えば直鎖または分枝鎖の Ci— ^アルキルが挙げられ、 具 体的には、 メチル、 ェチル、 1一プロピル、 2—プロピル、 1—プチル、 2—プチ ル等が挙げられ、 より好ましくは、 メチル、 ェチル、 1—プロピル、 2—プロピル が挙げられる。
「ァリール C,_C4アルキル」 、 または 「ァリール C,一 C4アルキルォキシ」 の 「 C,一 C4アルキル」 としては、 例えば直鎖または分枝鎖のじ ェ—じ アルキルが挙げ られ、 具体的には、 メチル、 ェチル、 1—プロピル、 2—プロピル、 1—プチル、 2—ブチル等が挙げられ、 より好ましくは、 メチル、 ェチルが挙げられる。
Y1における 「C,一 C4アルコキシ」 としては、 例えば直鎖または分枝鎖の Ci—C 4アルコキシが挙げられ、 具体的には、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ 等が挙げられ、 より好ましくは、 メトキシ、 エトキシが挙げられる。
R A r Y R、 R2、 R3における 「置換されていてもよいァリール」 、 「置換されていてもよいァリ一ルォキシ」 、 「置換されていてもよいァリールじ丄— C4アルキルォキシ」 、 「置換されていてもよいァリ一ルスルホニルカルバモイル」 、 または 「置換されていてもよいァリール Ci— C4アルキル」 の 「ァリール」 とし ては、 例えばフエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル等が挙げられ、 好ましくはフ ェニルが挙げられる。
A r R2、 R3における 「ヘテロァリール」 としては、 例えば、 窒素原子、 酸素 原子、 硫黄原子からなる群から任意に選ばれる 1から 3個のへテロ原子を含む単環 性または二環性のへテロアリールが挙げられる。 具体的には、 チォフェン、 フラン 、 ピロール、 イミダゾール、 ピラゾール、 チアゾール、 ォキサゾール、 イソチアゾ ール、 イソォキサゾール等の単環性 5員環へテロァリール、 ピリジン、 ピリミジン 、 ピラジン、 ピリダジン、 トリアジン等の単環性 6員環へテロァリール、 インドー ル、 イソインドール、 インドリジン、 インダゾ一ル、 プリン、 4一 H—キノリジン 、 キノリン、 イソキノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリ ン、 ベンズチアゾール、 ベンズォキサゾール、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ベンズイミダゾール等の二環性へテロァリール等が挙げられ、 より好ましくは、 ピ リジン、 チォフェン、 インドール、 ベンズチアゾール、 ベンズォキサゾール、 ベン ゾフラン、 ベンゾチォフェンが挙げられる。
A r 1における 「ァリ一レン」 としては、 例えば C 6—C 1 0ァリ一レンが挙げられ 、 具体的には 1， 3—フエ二レン、 1 , 4—フエ二レン、 ナフ夕レン一 1， 3—ジ ィル、 ナフ夕レン一 1 , 4—ジィル等が挙げられる。 好ましくは 1， 3—フエニレ ン、 1， 4一フエ二レンが挙げられる。
A r 1における 「ヘテロァリ一レン」 としては、 例えば、 窒素原子、 酸素原子、 硫 黄原子からなる群から任意に選ばれる 1から 3個のへテロ原子を含む単環性または 二環性のへテロァリ一レンが挙げられる。 具体的には、 チォフェン—ジィル、 フラ ン―ジィル、 ピロ一ルージィル等の単環性 5員環へテロァリーレン、 ピリジンージ ィル、 ピリミジンージィル、 ピラジン一ジィル、 ピリダジン一ジィル、 トリアジン —ジィル等の単環性 6員環へテロァリーレン、 インドール—ジィル、 イソインド一 ル―ジィル、 インドリジン—ジィル、 インダゾ一ル―ジィル、 プリン—ジィル、 4 —H—キノリジン一ジィル、 キノリン一ジィル、 イソキノリン一ジィル、 フタラジ ン―ジィル、 ナフチリジン一ジィル、 キノキサリンージィル、 キナゾリン—ジィル 、 ベンズチアゾールージィル、 ベンズォキサゾール―ジィル、 ベンゾフラン—ジィ ル、 ベンゾチォフェン—ジィル等の二環性へテロァリール等が挙げられ、 より好ま しくは、 チォフェン一ジィル、 ピリジンージィル、 ピリミジン一ジィルが挙げられ る。
、 W2における 「c ,_ c 5アルキレン」 としては、 例えば直鎖または分枝鎖の 一 c 5アルキレンが挙げられ、 具体的にはメチレン、 エチレン、 卜リメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 プロパン一 1 , 2—ジィル、 ブタン一 1， 3— ジィル等が挙げられ、 より好ましくは、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テ卜 ラメチレンが挙げられる。 Y1における 「C,— C5アルキレン」 としては、 例えば直鎖または分枝鎖の Ci— c5アルキレンが挙げられ、 具体的にはメチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラ メチレン、 ペンタメチレン、 プロパン一 1， 2—ジィル、 ブタン一 1 , 3—ジィル 等が挙げられ、 より好ましくは、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチ レンが挙げられ、 さらに好ましくは、 メチレンが挙げられる。
、 W2、 Y1における 「C2— (35ァルケ二レン」 としては、 直鎖または分枝鎖 の C 2— C 5アルケニレンが挙げられ、 具体的にはシスまたはトランス—ビニレン、 シスまたはトランス一 1—プロべ二レン、 シスまたはトランス一 2 _プロぺニレン 、 シスまたはトランス— 1 _ブテニレン、 シスまたはトランス一 2—ブテニレン、 シスまたはトランス一 3 _ブテニレン、 シスまたはトランス一 3 _メチル一 2—プ ロぺニレン、 シスまたはトランス一 2—メチルー 2—プロべ二レン、 シスまたはト ランス一 1—メチル一2—プロべ二レン等が挙げられ、 より好ましくは、 トランス - 1—プロべ二レン、 トランス一 1—ブテ二レンが挙げられる。
、 W2、 Y1における 「c2_c5アルキニレン」 としては、 例えば直鎖または 分枝鎖の C2_C5アルキニレンが挙げられ、 具体的にはェチニレン、 1 _プロピニ レン、 3—メチル一 1—プロピニレン、 2—プロピニレン等が挙げられ、 より好ま しくは、 1—プロピニレンが挙げられる。
Y1における 「C2— C6アルカノィルァミノ」 としては、 例えば直鎖または分枝鎖 の C2— C6アルカノィルァミノが挙げられ、 より好ましくは、 ァセチルァミノ、 プ ロパノィルァミノ、 ブ夕ノィルァミノ、 ペンタノィルァミノが挙げられる。
「R2および R3は互いに結合して、 置換されていてもよい環」 における 「環」 と しては、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シク 口才クチル、 フエニル、 ピリジル、 ナフチル等が挙げられるが、 好ましくはフエ二 ル、 ピリジル、 シクロへキシルが挙げられる。
「ハロゲン原子」 としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙 げられる。 Y1における 「ハロゲン原子で置換されていてもよい C,一 C4アルキル」 の 「ハロ ゲン原子で置換された C,一 C4アルキル」 、 R2、 R3における 「ハロゲン原子で置 換されていてもよい C,一 C10アルキル」 の 「ハロゲン原子で置換された C,— C10 アルキル」 としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子で置換された直鎖または分 枝鎖のアルキルが挙げられ、 具体的には、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル、 ト リフルォロメチル、 2， 2, 2—トリフルォロェチル等が挙げられ、 より好ましく はトリフルォロメチル、 2， 2, 2—トリフルォロェチルが挙げられる。
Y1における 「ハロゲン原子で置換されていてもよい Ci—C アルコキシ」 の 「ハ ロゲン原子で置換された C,一 C4アルコキシ」 としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子で置換された直鎖または分枝鎖の 一 C4アルコキシが挙げられ、 具体的 には、 フルォロメトキシ、 ジフルォロメトキシ、 トリフルォロメトキシ、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシ等が挙げられ、 より好ましくはトリフルォロメトキシ、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシが挙げられる。
Y1における 「ァリール 一 C4アルキルォキシ」 としては、 例えばべンジルォキ シ、 フエネチルォキシ、 2 _フエニルプロポキシ、 3—フエニルプロポキシ、 4_ フエニルブトキシ、 1一ナフチルメトキシ、 2—ナフチルメトキシが挙げられる。
Y1における 「C,一 C4アルキルで置換されていてもよいォキシカルボニルォキシ 」 としては、 例えば直鎖または分枝鎖のじェ一 C4アルコキシ力ルポ二ルォキシが挙 げられ、 具体的には、 メトキシカルボニルォキシ、 エトキシカルボニルォキシ、 1 —プロポキシカルボニルォキシ、 2—プロポキシカルボニルォキシ、 1—ブトキシ カルボニルォキシ、 2—ブトキシカルポニルォキシ等が挙げられ、 より好ましくは 、 メトキシカルポニルォキシ、 エトキシカルボニルォキシ、 1一プロポキシ力ルポ ニルォキシが挙げられる。
Y1における 「d—C4アルキルで置換されていてもよいォキシカルボニルァミノ 」 としては、 例えば直鎖または分枝鎖の Ci— C4アルキルォキシカルボニルァミノ が挙げられ、 具体的には、 メトキシカルボニルァミノ、 エトキシカルボニルァミノ 、 1一プロポキシカルボニルァミノ、 2—プロポキシ力ルポニルァミノ、 1一ブト キシカルボニルァミノ、 2—ブトキシカルボニルァミノ等が挙げられ、 より好まし くは、 メトキシカルボニルァミノ、 エトキシカルボニルァミノ、 1 _プロポキシ力 ルポニルァミノが挙げられる。
Y 1における 「(：,一 C 4アルキルで置換されていてもよい力ルバモイルォキシ」 と しては、 例えば直鎖または分枝鎖の〇ェ一 C 4アルキル力ルバモイルォキシが挙げら れ、 具体的には、 メチルカルバモイルォキシ、 ジメチルカルバモイルォキシ、 ェチ ルカルバモイルォキシ、 ジェチルカルバモイルォキシ、 1一プロピル力ルバモイル ォキシ、 2—プロピル力ルバモイルォキシ、 1ーブチルカルバモイルォキシ、 2— プチルカルバモイルォキシ等が挙げられ、 より好ましくは、 メチルカルバモイルォ キシ、 ェチルカルバモイルォキシ、 1—プロピル力ルバモイルォキシが挙げられる
Y 1における 「。,— 04アルキルカルボニルォキシ」 としては、 例えば直鎖または 分枝鎖のじェ—じ アルキルカルボニルォキシが挙げられ、 具体的には、 メチルカル ポニルォキシ、 エヂルカルポニルォキシ、 1 _プロピルカルボニルォキシ、 2—プ 口ピルカルボニルォキシ、 1—プチルカルポニルォキシ、 2—ブチルカルボニルォ キシ等が挙げられ、 より好ましくは、 メチルカルボニルォキシ、 ェチルカルポニル ォキシ、 1—プロピルカルボニルォキシが挙げられる。
Y 1における 「環状構造を含有する C 3 _ C 8アルキレン」 としては、 シクロプロピル 、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 またはシクロへプチル基を有 する、 例えば以下に示すものが挙げられる。
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« R1における 「C,一 C4アルキルスルホ二ルカルバモイル」 としては、 例えば直鎖 または分枝鎖の Ci—
Figure imgf000016_0001
アルキルが挙げられ、 具体的には、 メチルスルホニルカル バモイル、 ェチルスルホニルカルバモイル、 1一プロピルスルホ二ルカルバモイル 、 2—プロピルスルホ二ルカルバモイル、 1一プチルスルホニルカルバモイル、 2 一プチルスルホニルカルバモイル等が挙げられ、 より好ましくは、 メチルスルホニ ルカルバモイル、 ェチルスルホニルカルバモイル、 1一プロピルスルホ二ルカルバ モイル、 2—プロピルスルホ二ルカルバモイルが挙げられる。
R1における 「ァリールスルホニルカルバモイル」 としては、 例えばフエニルスル ホニルカルバモイル、 1一ナフチルスルホニルカルバモイル、 2—ナフチルスルホ 二ルカルバモイル等が挙げられ、 好ましくはフエニルスルホニルカルバモイルが挙 げられる。
Rにおける 「ァリール C,— C4アルキル」 としては、 例えばベンジル、 フエネチ ル、 2 _フエニルプロピル、 3—フエニルプロピル、 4一フエニルブチル、 1—ナ フヂルメチル、 2—ナフチルメチル等が挙げられ、 好ましくはベンジル、 フエネチ ルが挙げられる。
ΓΥ1における置換されていてもよいァリールォキシ」 、 ΓΥ1における置換され ていてもよいァリール C,一 C4アルキルォキシ」 、 「R2および R3は互いに結合し て、 置換されていてもよい環」 、 「Ar2、 Y R2および R3における置換されて いてもよいァリール」 、 「A r 2、 R2および R3における置換されていてもよいへテ ロアリール」 、 「A r 1における置換されていてもよいァリーレン」 、 「Ar'にお ける置換されていてもよいへテロァリ一レン」 、 FR1における置換されていてもよ いァリ一ルスルホニルカルバモイル」 、 「 1における置換されていてもよい C,_ C4アルキルスルホ二ルカルバモイル」 、 「Rにおける置換されていてもよいァリ一 ル。1_じ4アルキル」 、 「W W2における置換されていてもよい C,— C5ァルキ レン」 、 「W W2における置換されていてもよい C2_C57ルケ二レン」 、 「W W2における置換されていてもよい C 2— C 5アルキニレン」 の 「置換基」 として は、 ハロゲン原子、 水酸基、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよ ぃァルケニル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいへテロァリ ール、 ホルミルォキシ、 アルカノィルォキシ、 シァノ、 ホルミル、 アルカノィル、 置換されていてもよいアルコキシ、 アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基、 ァ ルキル置換されていてもよいァミノ、 環状ァミノ、 アルコキシアルキル置換されて いてもよいァミノ、 アルキル置換されていてもよい力ルバモイル、 環状アミノカル ボニル、 アルキル置換されていてもよいスルファモイル基、 環状アミノスルフォ二 ル基、 アルキルスルフォニル基、 ァリールスルフォニル基、 アルキルスルフォニル ォキシ、 アルキルチオ基等が挙げられ、 より好ましくは、 ハロゲン原子、 水酸基、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルコキシ、 環状ァミノ、 アルコキシアルキル置換されていてもよいァミノが挙げられる。 さらに好ましくは 、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいアルコキシ、 置換されていてもよいアルキ ル、 環状ァミノが挙げられる。 置換基の数としては、 1つあるいは複数あってもよ レ^ 好ましくは 1から 2である。 置換基が複数個である場合、 同一または異なって もよい。
前記 「置換基」 のハロゲン原子としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられ 、 より好ましくはフッ素、 塩素が挙げられる。
前記 「置換基」 の置換されていてもよいアルキルとしては、 置換されてもよい直 鎖または分枝鎖の C i— C eアルキルが挙げられ、 具体的には、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 プチル、 ペンチル、 2 _プロピル、 2—メチルー 1一プロピル、 2—プチ ル、 t—プチル、 3—メチル—2—プチル、 2—メチル— 2 _ブチル、 へキシル、 トリフルォロメチル、 メトキシメチル、 1—メトキシー 2—ェチル、 モルホリノメ チル等が挙げられ、 より好ましくは、 メチル、 ェチル、 1一プロピル、 2—プロピ ル、 2—メチルー 1—プロピル、 1一ペンチル、 トリフルォロメチルが挙げられる 前記 「置換基」 の置換されていてもよいアルケニルとしては、 例えば直鎖または 分枝鎖の C 2— C 6アルケニルが挙げられ、 具体的にはビニル、 2—プロべニル、 1 —プロべニル、 2—ブテニル、 1ーブテニル、 2 _メチル— 1 一プロぺニルが挙げ られ、 より好ましくは、 2—プロべニル、 2—ブテニル、 2—メチル— 1 一プロべ ニルが挙げられる。
前記 「置換基」 の置換されていてもよいァリールとしては、 例えばフエニル、 p 一クロ口フエニル、 m—クロ口フエニル、 o _クロ口フエニル、 p—フルオロフェ ニル、 m—フルオロフェニル、 o—フルオロフェニル、 p—メトキシフエ二ル、 m ーメトキシフエ二ル、 o—メトキシフエ二ル、 ρ _メチルフエニル、 m—メチルフ ェニル、 o _メチルフエニル、 p—トリフルォロメチルフエニル、 m—トリフルォ ロメチルフエニル、 0—トリフルォロメチルフエニルが挙げられ、 より好ましくは フエニル、 p—クロ口フエニル、 p—メトキシフエニル、 p—メチルフエニル、 p 一トリフルォロメチルフエニルが挙げられる。
前記 「置換基」 の置換されていてもよいへテロアリールとしては、 例えば、 置換 基を有していてもよい、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子からなる群から任意に選ば れる 1から 3個のへテロ原子を含む単環性または二環性のへテロアリールが挙げら れる。 具体的には、 チォフェン、 フラン、 ピロ一ル、 イミダゾール、 ピラゾール、 チアゾ一ル、 ォキサゾ一ル、 イソチアゾ一ル、 イソォキサゾ一ル、 ピリジン、 ピリ ミジン、 ピラジン、 ピリダジン、 トリァジン、 インドール、 イソインドール、 イン ドリジン、 インダゾール、 プリン、 4— H—キノリジン、 キノリン、 イソキノリン 、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 ベンズチアゾール、 ベ ンズォキサゾ一ル、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン等の無置換へテロアリール、 または 2—メチルチオフェン、 2 —クロ口フラン、 2—メチルピロ一ル、 4—メチ ルイミダゾ一ル、 2—クロ口ピリジン、 2—クロ口インドール、 3—ブロモキノリ ン、 等の置換へテロアリールが挙げられ、 より好ましくは、 チォフェン、 ピリジン 、 ピリミジン、 インドール、 ベンズチアゾール、 ベンズォキサゾール、 ベンゾフラ ン、 ベンゾチォフェンが挙げられる。
前記 「置換基」 のアルカノィルォキシとしては、 例えば直鎖または分枝鎖の C 2— C 6アルカノィルォキシが挙げられ、 より好ましくは、 ァセチルォキシ、 プロパノィ ルォキシ、 ブタノィルォキシ、 イソブタノィルォキシ、 ペンタノィルォキシ、 へキ サノィルォキシが挙げられる。
前記 「置換基」 のアルカノィルとしては、 例えば直鎖または分枝鎖の C 2— (：6ァ ルカノィルが挙げられ、 より好ましくは、 ァセチル、 プロパノィル、 ブ夕ノィル、 イソブ夕ノィル、 ペンタノィル、 へキサノィルが挙げられる。
前記 「置換基」 の置換されていてもよいアルコキシとしては、 例えば置換されて もよい直鎖または分枝鎖の 一 C 8アルコキシが挙げられ、 具体的には、 メトキシ 、 エトキシ、 プロボキシ、 2—プロボキシ、 2—メチル—プロボキシ、 ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 シクロペンチルォキシ、 シクロへキシルォキシ 、 シクロへキシルメトキシ、 1—メトキシ一 2—エトキシ、 1—モルホリノ一 2— エトキシ、 1ーチオモルホリノ— 2—エトキシ、 1ーピベリジノー 2 _エトキシ、 トリフルォロメトキシ等が挙げられ、 より好ましくは、 メトキシ、 エトキシ、 2— プロポキシ、 シクロペンチルォキシ、 1—モルホリノ一 2—エトキシ、 トリフルォ ロメトキシが挙げられる。 また、 隣接してアルキル、 アルコキシがある場合は、 隣 接基と置換基を有する環を形成しても良く、 具体的には、 メチレンジォキシ、 ェチ レンジォキシ、 2—メチルーメチレンジォキシ、 2—メチルーエチレンジォキシ、 1一ォキシ一 2—エチレン、 1—ォキシ— 2—プロピレン等が挙げられ、 より好ま しくは、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシが挙げられる。
前記 「置換基」 のアルコキシカルポニルとしては、 例えば直鎖または分枝鎖の C 2 _ C 6アルコキシカルポニル基が挙げられ、 より好ましくは、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 2—プロポキシカルボニル、 2—メ チル一プロポキシカルボニル、 ブトキシカルポニル、 ペンチルォキシカルボニル、 へキシルォキシカルボニルが挙げられる。 前記 「置換基」 のアルキル置換されていてもよいァミノとしては、 例えば直鎖ま たは分枝鎖の C i一 C 6アルキルァミノもしくは直鎖または分枝鎖の C 2— C i 2ジァ ルキルァミノが挙げられる。 直鎖または分枝鎖の C^— C eアルキルァミノとしては 、 好ましくはメチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 2—プロピルアミノ 、 プチルァミノが挙げられる。直鎖または分枝鎖の C 2— C 1 2ジアルキルァミノとし ては、 例えば、 同一または異なるアルキルで置換されたァミノが挙げられ、 より好 ましくは、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルアミノ、 ジイソプロピル ァミノ、 ジブチルァミノ、 ェチルメチルァミノ、 メチルプロピルァミノ、 プチルメ チルァミノ、 ェチルプチルァミノ、 ジシクロへキシルァミノが挙げられる。
前記 「置換基」 の環状ァミノとしては、 例えば、 環構成原子として酸素原子、 硫 黄原子、 または窒素原子を含んでいてもよい 5〜7員環状のァミノが挙げられ、 こ の環状アミノはさらにアルキル、 水酸基等で置換されていてもよい。 具体的にはピ ロリジノ、 ピペリジノ、 ピペラジニル、 4ーメチルビペラジニル、 モルホリノ、 チ オモルホリノ、 4—ヒドロキシピペリジノ等が挙げられ、 より好ましくは、 モルホ リノ、 4—ヒドロキシピペリジノが挙げられる。
前記 「置換基」 のアルコキシアルキル置換されていてもよいァミノとしては、 例 えば直鎖または分枝鎖の C 2 _ C 8アルコキシアルキル置換されていてもよいアミノ が挙げられ、 具体的には 2—メトキシェチルァミノ、 2—エトキシェチルァミノ、 2—プロボキシェチルァミノ、 2—イソプロボキシェチルァミノ、 2—ブトキシェ チルァミノ、 2—シクロへキシルォキシェチルァミノ、 2—メトキシ一 2—メチル エヂルァミノ、 2—メトキシー 1ーメチルェチルァミノ等が挙げられ、 より好まし くは、 2—メトキシェチルァミノ、 2—プロボキシェチルァミノ、 2—イソプロボ キシェチルァミノが挙げられる。
前記 「置換基」 のアルキル置換されていてもよい力ルバモイルとしては、 例えば 直鎖または分枝鎖の C 2— C 6アルキルァミノカルボニルもしくは直鎖または分枝鎖 の C 3 _ C i 2ジアルキルァミノカルボニルが挙げられる。 直鎖または分枝鎖の C 2 - C 6アルキルアミノカルボニルとしては、 より好ましくは、 メチルァミノカルポニル 、 ェチルァミノカルボニル、 プロピルアミノカルボニル、 2—プロピルアミノカル ポニル、 プチルァミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖の C 3— C 1 2ジァ ルキルアミノカルポニルとしては、 例えば、 同一または異なるアルキルで置換され た力ルバモイルが挙げられ、 より好ましくは、 ジメチルァミノ力ルポニル、 ジェチ ルァミノカルボニル、 ジプロピルアミノカルボニル、 ジイソプロピルアミノカルポ ニル、 ジブチルァミノカルボニル、 ェチルメチルァミノ力ルポニル、 メチルプロピ ルァミノカルボニル、 プチルメチルァミノカルボニル、 ェチルプチルァミノカルボ ニル、 ジシクロへキシルァミノ力ルポニルが挙げられる。
前記 「置換基」 の環状アミノカルボニル基としては、 例えば、 環構成原子として 酸素原子、 硫黄原子、 または窒素原子を含んでいてもよい 5〜7員環状のアミノカ ルポニルが挙げられ、 この環状アミノカルボニルはさらにアルキル、 水酸基等で置 換されていてもよい。 具体的にはピロリジノカルボニル、 ピペリジノカルボニル、 ピペラジニルカルポニル、 4ーメチルビペラジニルカルボニル、 モルホリノカルボ ニル、 チオモルホリノ力ルポニル、 4—ヒドロキシピペリジノカルボニル等が挙げ られ、 より好ましくは、 モルホリノカルボニル、 4—ヒドロキシピペリジノカルボ ニルが挙げられる。
前記 「置換基」 のアルキル置換されていてもよいスルファモイル基としては、 例 えば直鎖または分枝鎖の C i— C 6アルキルアミノスルフォニルもしくは直鎖または 分枝鎖のじ2 _〇1 2ジアルキルアミノスルフォニルが挙げられる。 より好ましくは、 メチルアミノスルフォニル、 ェチルアミノスルフォニル、 プロピルアミノスルフォ ニル、 2—プロピルアミノスルフォニル、 ブチルアミノスルフォニルが挙げられる 。 直鎖または分枝鎖の C 2— C 1 2ジアルキルアミノスルフォニルとしては、 例えば、 同一または異なるアルキルで置換されたスルファモイルが挙げられ、 より好ましく は、 ジメチルアミノスルフォニル、 ジェチルアミノスルフォニル、 ジプロピルアミ ノスルフォニル、 ジイソプロピルアミノスルフォニル、 ジブチルアミノスルフォ二 ル、 ェチルメチルアミノスルフォニル、 メチルプロピルアミノスルフォニル、 ブチ ルメチルアミノスルフォニル、 ェチルブチルアミノスルフォニル、 ジシクロへキシ ルアミノスルフォニルが挙げられる。
前記 「置換基」 の環状アミノスルフォニル基としては、 例えば、 環構成原子とし て酸素原子、 硫黄原子、 または窒素原子を含んでいてもよい 5〜7員環状のァミノ スルフォニルが挙げられ、 この環状アミノスルフォニルはさらにアルキル、 水酸基 等で置換されていてもよい。 具体的にはピロリジノスルフォニル、 ピベリジノスル フォニル、 ピペラジニルスルフォニル、 4ーメチルピペラジニルスルフォニル、 モ ルホリノスルフォニル、 チオモルホリノスルフォニル、 4ーヒドロキシピペリジノ スルフォニル等が挙げられる。 より好ましくは、 モルホリノスルフォニル、 4—ヒ ドロキシピベリジノスルフォニルが挙げられる。
前記 「置換基」 のアルキルスルフォニル基としては、 例えば直鎖または分枝鎖の C i— C eアルキルスルフォニル基が挙げられ、 具体的には、 メチルスルフォニル、 ェチルスルフォニル、 1一プロピルスルフォニル、 2—プロピルスルフォニル、 1 一プチルスルフォニル、 2—プチルスルフォニル等が挙げられ、 より好ましくは、 メチルスルフォニル、 2—プロピルスルフォニルが挙げられる。
前記 「置換基」 のァリ一ルスルフォニル基としては、 例えばベンゼンスルフォニ ル、 p—トルエンスルフォニル、 p—クロ口ベンゼンスルフォニル、 p—フルォロ ベンゼンスルフォニル、 p—メトキシベンゼンスルフォニル、 p—トリフルォロメ チルベンゼンスルフォニル、 m—クロ口ベンゼンスルフォニル、 0—クロ口べンゼ ンスルフォニル等が挙げられ、 より好ましくは、 ベンゼンスルフォニル、 p—クロ 口ベンゼンスルフォニル、 p—メトキシベンゼンスルフォニル、 p—トリフルォロ メチルベンゼンスルフォニルが挙げられる。
前記 「置換基」 のアルキルスルフォニルォキシとしては、 例えば直鎖または分枝 鎖の C i— C eアルキルスルフォニルォキシが挙げられ、 具体的には、 メチルスルフ ォニルォキシ、 ェチルスルフォニルォキシ、 1 一プロピルスルフォニルォキシ、 2 —プロピルスルフォニルォキシ、 1ーブチルスルフォニルォキシ、 2—ブチルスル フォニルォキシ等が挙げられ、 より好ましくは、 メチルスルフォニルォキシ、 2— プロピルスルフォニルォキシが挙げられる。
前記 「置換基」 のアルキルチオ基としては、 例えば直鎖または分枝鎖のじェ一 C 6 アルキルチオ基が挙げられ、 具体的には、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ 、 プチルチオ、 ペンチルチオ、 2—プロピルチオ、 2—メチル _ 1一プロピルチオ 、 2—プチルチオ、 t—プチルチオ、 3—メチルー 2—プチルチオ、 2—メチルー 2—プチルチオ、 へキシルチオ等が挙げられ、 より好ましくは、 メチルチオ、 ェチ ルチオ、 2—プロピルチオが挙げられる。
薬学上許容される塩としては、 本発明のへテロアリール誘導体が酸性基を有する 場合は、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩等のアルカリ土類金属寧、 亜鉛塩等の無機金属塩、 トリェチルアミ ン、 トリエタノールァミン、 トリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタン、 アミノ酸 等有機塩基塩等が挙げられる。 本発明のへテロアリール誘導体が塩基性基を有する 場合は、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩等の無機酸塩 、 および酢酸塩、 プロピオン酸塩、 コハク酸塩、 乳酸塩、 リンゴ酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスル ホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 ァスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる 本発明には、 式 （1 ) のへテロァリール誘導体のプロドラッグも含まれる。 また 、 本発明には、 式 （1 ) のへテロァリール誘導体もしくはプロドラッグ、 またはそ れらの薬学上許容される塩の水和物、 エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる プロドラッグとしては、 生体内で化学的または生化学的に加水分解されて本発明 の化合物を再生するものを言う。 例えば、 本発明へテロアリール誘導体がカルポキ シルを有する場合には、 その力ルポキシルが適当なエステルに変換された化合物が 挙げられる。 このエステルの具体例としては、 メチルエステル、 ェチルエステル、 1一プロピルエステル、 2-プロピルエステル、 ピバロィルォキシメチルエステル、 ァセチルォキシメチルエステル、 シクロへキシルァセチルォキシメチルエステル、 1ーメチルシクロへキシルカルポニルォキシメチルエステル、 エトキシカルポニル ォキシ _ 1—ェチルエステル、 シク口へキシルォキシカルボニルォキシー 1—ェチ ルエステル等が挙げられる。
本発明のへテロアリール誘導体は、 例えば以下に詳述する製造法 （1) もしくは これらに準ずる方法によって製造することができる。
なお、 原料化合物として用いられる化合物は、 それぞれ塩として用いてもよい。 このような塩としては、 薬学上許容されるような塩が挙げられる。
本発明のへテロアリール誘導体のヘテロァリール部分は、 自体公知の方法、 例え ば T he Chemi s t r y o f He t e r o c yc l i c C omp o u n d s (例えば、 ピラゾール誘導体： V o 1. 22 ; イミダゾール誘導体： v o 1. 6 p a r t i ; トリアゾール誘導体： v o 1. 6 a r t i ; インダ ゾール誘導体： V o 1. 22 ; ベンゾイミダゾ一ル誘導体： V 01. 40 p a r t 1 , p a r t 2等が挙げられる） 、 Me t hod e n d e r Or g an i s c h e n Ch em i e (Ho u b e n-We y 1 ) (例えば、 ピラゾール誘導 体： He t a r e ne III, TE I L 2, E8 b, p 399-710 ; イミダ ゾ一ル誘導体： He t a r e n e III, TE I L 3, E8 c, p l -215 ; トリァゾール誘導体： He t a r e n e II， TE I L 2, E7 b, p 286- 686 ; インダゾール誘導体： He t a r e n e III, TE I L 2, E 8 b, P 764-856 ； ベンゾイミダゾール誘導体： He t a r e n e III, TE I L 3, E8 c， p 216— 391等が挙げられる） 、 Comp r eh e n s i v e He t e r o c yc l i c Ch emi s t r y (例えば'、 ピラゾ一リレ誘導体 、 インダゾール誘導体： vo l . 5 ； イミダゾール誘導体、 ベンゾイミダゾ一ル 誘導体： V o 1. 5 ； トリァゾール誘導体： V oに 5 ； などが挙げられる） 、 Comp r e hen s i v e He t e r o c yc l i c Ch em i s t r y II (例えば、 ピラゾール誘導体、 インダゾール誘導体： vo l . 3 ； イミダゾー ル誘導体、 ベンゾイミダゾール誘導体： V o 1. 3 ； トリアゾ一ル誘導体： V o 1. 4等が挙げられる） 、 ヘテロ環化合物の化学 （講談社、 1988年発行） 、 新 実験化学講座 14巻 [IV] (丸善、 1977発行） 等に記載されている方法あるいは それに準じた方法によって製造することができる。
製造法 （ 1 )
)
Figure imgf000025_0001
式 （1) のへテロァリール誘導体は、 a— dの部分でそれぞれ結合させることで、 製造することができる。 a— d部分の結合形成方法は、 製造法 （1一 1) 一 （1— 4) のように例示することができる。 なお、 これらの反応は単なる例示であり、 有 機合成に習熟している者の知識に基づき、 適宜、 他の方法で製造することもできる 。 a— d部分の結合形成の順番については、 適宜変更することができる。
以降の各反応において、 必要に応じて、 官能基を保護することができる。 保護基 およびその保護、 脱保護の技術は T.W.Greene and P.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Ed.， John Wiley and Sons, inc. , New York(1991)に 詳しく述べられている。
製造法 （ 1一 1 ) 結合 a部分の製造法
Figure imgf000026_0001
0
^ HO儿丫1 -X1-Ar1-Q1
(104)
(式中、 A r 1, X1、 Y1は、 前記と同じ意味を有し、 R1Gはメトキシ、 エトキシ 等のアルコキシ基、 モルホリン等のアルキルァミノ、 水酸基を表し、 L1は塩素原子 、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子、 トリフルォロメ夕ンスルフォニルォキ シ、 メタンスルフォニルォキシ、 p—トルエンスルフォニルォキシ等の脱離基を表 し、 Q1は有機基を表す。 ）
化合物 （100) および化合物 （10 1) は、 例えば、 実験化学講座 19〜26 巻（丸善、 1992年発行）、精密有機合成（南江堂、 1983年発行）、 Co即 endium of Organic Synthetic Methods, Vol. 1-9 (John Wiley & Sons)、 Co即 rehensive Organic Synthesis, Vol. 1-9 (1991, Pergamon Press), Comprehensive Organic Transformations (1989、 VCH Publ ishers)等に記載されている方法あるいはそれに準 じた方法によって製造することができる。
X1が酸素原子、 または硫黄原子を表す場合、 化合物 （102) は化合物 （100 ) と化合物 （10 1) を不活性溶媒中、 塩基存在下、 反応させることで得られる。 不活性溶媒としては、 例えばエーテル、 テトラヒドロフラン （THF) 、 ジォキ サン等のエーテル系溶媒、 トルエン、 ベンゼン、 キシレン等の炭化水素系溶媒、 ジ クロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水 素系溶媒、 ジメチルスルフォキシド、 N、 N—ジメチルホルムアミド、 ァセトニト リル等の非プロトン溶媒等が挙げられる。 これらの溶媒は、 2種類以上を適宜の割 合で混合して用いてもよい。 塩基としては、 例えば水素化ナトリウム、 水素化カリ ゥム等の金属ヒドリ ド、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭 酸セシウム等の金属炭酸塩、 トリェチルァミン、 ェチルジイソプロピルアミン等の アルキルアミン類、 ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。 反応温度は、 約一 2 0でから溶媒の沸点付近の範囲から選択され、 好ましくは約 0 から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
X 1が硫黄原子の場合、 化合物 （1 0 3 ) は化合物 （1 0 2 ) を酸化剤と反応させ ることで得られる。
酸化剤としては、 例えばメタクロ口過安息香酸、 過安息香酸等の有機過酸、 t一 ブチルパーォキシド等の有機過酸化物、 ォキソン、 過ヨウ素酸ナトリウム、 過酸化 水素水等が挙げられる。
R 1 Qが水酸基以外の場合、 化合物 （1 0 2 ) を通常の脱保護の技術を用いること で化合物 （1 0 4 ) が得られる。 例えば、 酸または塩基存在下、 加水分解反応によ つて得られる。
酸としては、 例えば塩酸、 硫酸、 酢酸、 臭化水素酸、 トリフルォロ酢酸、 メタン スルフォン酸等が挙げられる。
溶媒としては、 例えばエーテル、 TH F、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ァセ トン、 ジメチルスルフォキシド、 N、 N—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル 等の非プロトン溶媒、 メタノール、 エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ 、 1種類以上の溶媒と水を適宜の割合で混合して用いてよく、 また無溶媒で行って もよい。
反応温度は、 約— 2 0 °Cから溶媒の沸点付近の範囲から選択され、 好ましくは約一 1 0でから溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
塩基としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等の 水酸化アルカリ金属、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水 素ナトリウム等の金属炭酸塩等が挙げられ、 含水溶媒中で行われる。
含水溶媒としては、 例えばエーテル、 T H F、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 アセトン、 ジメチルスルフォキシド、 N、 N—ジメチルホルムアミド、 ァセトニト リル等の非プロトン溶媒、 メタノール、 エタノール等のアルコール系溶媒等から選 ばれる 1種類以上の溶媒と適宜の割合の水との混合溶媒が用いられる。
反応温度は、 約一 20 から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、 好ましくは約 - 1 O :から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
製造法 （1一 2) 結合 b部分の製造法
Q2— X1— Ar1 -し2 H-W1- Q3
Q2
Figure imgf000028_0001
(108) (109)
(式中、 Ar L 、 X1· Y, W W2は、 前記と同じ意味を有し、 L2は塩素原子 、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子、 トリフルォロメタンスルフォニルォキ シを表し、 Q2、 Q3は有機基を表す。 ）
化合物 （105) 、 化合物 （1 06) 、 化合物 （108) 、 化合物 （109) は 、 例えば、 実験化学講座 1 9〜26巻 （丸善、 1 992年発行） 、 精密有機合成 （ 南江堂、 1983年発行) 、 Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. 1-9 (John Wiley & Sons)、 Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 1-9 (1991、 Pergamon Press), Comprehensive Organic Transformations (1989、 VCH Publ ishers))等に記載 されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
化合物 （107) は化合物 （1 05) と化合物 （106) との反応、 あるいは化 合物 （108) と化合物 （1 09) との反応によって製造できる。
化合物 （1 05) と化合物 （106) を、 不活性溶媒中、 遷移金属触媒、 塩基存 在下、 反応させることで化合物 （1 07) が得られる。
不活性溶媒としては、 THF、 ジォキサン、 ジメトキシェタン等のエーテル系溶 媒、 トルエン、 ベンゼン、 キシレン等の炭化水素系溶媒、 N、 N—ジメチルホルム アミド、 ァセトニトリル、 1一メチル—2—ピロリジノン等の非プロトン性溶媒等 が挙げられる。 これらの溶媒は、 2種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい 塩基としては、 例えば炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸銀等の金属炭酸 塩、 トリェチルァミン、 ェチルジイソプロピルァミン、 N， N—ジシクロへキシル メチルァミン等のアルキルアミン類等が挙げられる。
遷移金属触媒としては、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム、 ビ ス （トリ t 一ブチルホスフィン） パラジウム、 パラジウムジベンジリデン錯体等の 0価のパラジウム触媒、 酢酸パラジウム、 ジクロロビス （トリフエニルホスフィン ) パラジウム等の 2価のパラジゥム触媒等が挙げられる。
本反応には、 必要に応じ反応助剤を加えることができ、 反応助剤としては、 例え ばトリフエニルホスフィン、 トリス （o _トリル） ホスフィン等の単座配位子、 ジ フエニルホスフイノプロパン、 ジフエニルホスフイノブタン、 ジフエニルホスフィ ノフエロセン等の二座配位子、 ベンジルトリェチルアンモニゥムクロリ ド、 ベンジ ルトリエチルアンモニゥムブロミド等の 4級アンモニゥム塩等を加えてもよい。 遷移金属触媒下の反応温度は、 約 0 から約 1 0 0 の範囲から選択され、 好ま しくは約 5 O t:から約 1 0 0での範囲が挙げられる。
化合物 （1 0 8 ) と化合物 （1 0 9 ) を、 不活性溶媒中、 塩基存在下、 反応させ ることで化合物 （1 0 7 ) が得られる。
不活性溶媒としては、 例えば、 N、 N—ジメチルホルムアミド、 酢酸ェチル、 ァ セトニトリル、 ジメチルスルフォキシド等の非プロトン性溶媒、 T H F、 ジォキサ ン等のエーテル系溶媒、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、 トル ェン、 ベンゼン等の炭化水素系溶媒等が挙げられる。 これらの溶媒は、 2種類以上 を適宜の割合で混合して用いてもよい。 塩基としては、 例えば t—ブトキシカリウ ム、 ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム 、 炭酸セシウム等の金属炭酸塩、 トリェチルァミン、 ェチルジイソプロピルアミン 等のアルキルアミン類、 水素化ナトリゥム等の水素化金属等が挙げられる。
反応温度は、 約一 2 0でから溶媒の沸点付近の範囲から選択され、 好ましくは約 0 °Cから溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
化合物 （1 0 7 ) は、 必要に応じて接触水素添加反応に付してもよく、 該接触水 素添加反応により rw1が置換されていてもよい 一 C 5アルキレン」 を製造するこ とができる。
該反応は、 水素雰囲気下、 不活性溶媒中、 金属触媒存在下、 行うことができる。 不活性溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール等のアルコール系溶媒、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 ジメチルスルフォキシド等の非プロトン性溶媒、 T H F、 ジォキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。 これらの溶媒は、 2種類以 上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 金属触媒としては、 酸化白金、 白金付活 性炭、 パラジウム付活性炭、 水酸化パラジウム、 パラジウムブラック、 パラジウム 付硫酸バリウム、 パラジウム付炭酸カルシウム、 L i n d 1 a r触媒、 ラネ一ニッ ケル、 ロジウム炭素、 ロジウムアルミナ、 トリス （トリフエニルホスフィン） クロ 口ロジウム、 ルテニウム炭素、 ビス （トリフエニルホスフィン） ジカルボ二ルルテ 二ゥムジクロリド等が挙げられる。
水素雰囲気下での水素圧は、 1〜 1 5 0気圧の範囲から選択され、 好ましくは 1 〜1 0気圧の範囲が挙げられる。
本反応には、 必要に応じ反応助剤を加えることができる。
反応助剤としては、 例えば硫酸、 塩酸、 過塩素酸、 リン酸、 酢酸、 シユウ酸、 ト リフルォロ酢酸等の酸、 フエニルェチルァミン、 トリェチルァミン等の塩基等を加 えてもよい。
反応温度は、 約 0でから約 1 5 0での範囲から選択され、 好ましくは約 2 0でか ら約 1 0 0での範囲が挙げられる。
また、 該接触水素添加反応において、 ケトンがアルコールに還元された場合、 酸 化剤によってケトン体へと変換することができる。
酸化剤としては、 例えば、 二酸化マンガン、 ピリジニゥムクロ口クロメート等の クロム酸類、 塩化ォキサリル等と組み合わせたジメチルスルフォキシドによる酸化 、 4 _メチルモルホリン /テトラ _n—プロピルアンモニゥムパールテナート等の 複合酸化剤等が挙げられる。 反応温度は約- 20 から溶媒の沸点付近の範囲から 選択され、 好ましくは約 0でから溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
製造法 （1一 3) 結合 c部分の製造法
Figure imgf000031_0001
(式中、 Ι W1'環 Zは、 前記と同じ意味を有し、 Q4、 Q5は有機基を表す。 ） 化合物 （1 10) および化合物 （1 1 1) は、 例えば、 実験化学講座 19〜26 巻（丸善、 1992年発行）、精密有機合成（南江堂、 1 983年発行）、 Co即 endium of Organic Synthetic Methods, Vol. 1-9 (John Wiley & Sons), Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 1-9 (1991, Pergamon Press), Comprehensive Organic Transformations (1989, VCH Publ ishers)等に記載されている方法あるいはそれに準 じた方法によって製造することができる。
化合物 （112) は、 不活性溶媒中、 塩基存在下、 化合物 （1 10) と化合物 （ 11 1) を反応させることで得ることができる。
不活性溶媒としては、 例えば、 N、 N—ジメチルホルムアミド、 酢酸ェチル、 ァ セトニトリル、 ジメチルスルフォキシド等の非プロトン性溶媒、 THF、 ジォキサ ン等のエーテル系溶媒、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、 トル ェン、 ベンゼン等の炭化水素系溶媒等が挙げられる。 これらの溶媒は、 2種類以上 を適宜の割合で混合して用いてもよい。 塩基としては、 例えば t _ブトキシカリウ ム、 ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム 等の金属炭酸塩、 トリェチルァミン、 ェチルジイソプロピルアミン等のアルキルァ ミン類、 水素化ナトリゥム等の水素化金属等が挙げられる。
反応温度は、 約— 20 から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、 好ましくは約 ot:から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
製造法 （1一 4) 結合 d部分の製造法
Figure imgf000032_0001
(116) (118)
(式中、 Ar2は、 前記と同じ意味を有し、 L3はメトキシ、 エトキシ等のアルコキ シ、 N—メチルー N—メトキシァミノ基、 N、 N—ジメチルァミノ等のアルキルァ ミノ、 クロル基等の脱離基を表し、 Mはリチウム等のアルカリ金属、 マグネシウムハ ライド、 亜鉛ハライド等を表し、 Q6は有機基を表す。 ）
化合物 （1 13) 、 化合物 （1 16) 、 化合物 （1 18) は、 例えば、 実験化学 講座 19〜26巻 （丸善、 1992年発行） 、 精密有機合成 （南江堂、 1983年 発行) 、 Comp e nd i um o f Or g an i c Syn t h e t i c M e t hod s, Vo l . 1-9 (J ohn Wi l e y & S on s) 、 Comp r e h en s i v e O r g an i c Syn t h e s i s, Vo l . 1—9 (1991, Pe r g amo n P r e s s) , Comp r e h e n s i v e Or g an i c T r an s f o rma t i on s ( 1989、 VCH P u b 1 i s h e r s) 等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって 製造することができる。
化合物 （1 14) は化合物 （1 13) を不活性溶媒中、 塩基処理後、 ァリールァ ルデヒドを反応させることで得られる。
不活性溶媒としては、 例えばエーテル、 THF、 ジォキサン等のエーテル系溶媒 、 トルエン、 ベンゼン、 キシレン等の炭化水素系溶媒、 クロ口ホルム、 ジクロロメ タン等のハロゲン系溶媒等が挙げられる。 これらの溶媒は、 2種類以上を適宜の割 合で混合して用いてもよい。
塩基としては、 例えばトリェチルァミン、 ェチルジイソプロピルアミン等のアル キルアミン類、 n—ブチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられ る。
反応温度は、 塩基処理の際は、 約一 78 :から溶媒の沸点付近から選択され、 好 ましくは約 _ 78でから約 0での範囲が挙げられ、 アルデヒドとの反応は、 約— 7 8 °Cから溶媒の沸点付近が挙げられ、 好ましくは約一 78 から約 50 の範囲が 挙げられる。
また、 化合物 （114) は化合物 （116) を不活性溶媒中、 化合物 （1 17) と反応させることでも得られる。
不活性溶媒としては、 例えばエーテル、 THF、 ジォキサン等のエーテル系溶媒 、 トルエン、 ベンゼン、 へキサン等の炭化水素系溶媒、 ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 ジクロロエタン、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる 。 化合物 （1 17) はァリールリチウム塩、 ァリールマグネシウムハライド等の有 機金属化合物を表す。
反応温度は、 約一 20 から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、 好ましくは約 0°Cから溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
化合物 （1 15) は化合物 （1 14) を不活性溶媒中、 酸化剤と反応させること で得られる。
不活性溶媒としては、 例えばクロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒 等が挙げられる。 酸化剤としては、 例えば、 二酸化マンガン、 ピリジニゥムクロ口 クロメート等のクロム酸類、 塩化ォキサリル等と組み合わせたジメチルスルフォキ シドによる酸化、 4一メチルモルホリンノテトラ— n—プロピルアンモニゥムパ一 ルテナート等の複合酸化剤等が挙げられる。 反応温度は約- 78でから溶媒の沸点 付近の範囲から選択され、 好ましくは約— 2 から約 60での範囲が挙げられる また、 化合物 （115) は、 化合物 （1 18) を不活性溶媒中、 化合物 （1 17 ) と反応させることでも得られる。
不活性溶媒としては、 例えばエーテル、 THF、 ジォキサン等のエーテル系溶媒 、 トルエン、 ベンゼン、 へキサン等の炭化水素系溶媒、 ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 ジクロロェタン、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる 。 化合物 （117) はァリールリチウム塩、 ァリールマグネシウム八ライド等の有 機金属化合物を表す。 不活性溶媒としては、 例えばエーテル、 THF、 ジォキサン 等のエーテル系溶媒、 トルエン、 ベンゼン、 キシレン等の炭化水素系溶媒、 ジクロ ロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系 溶媒等が挙げられる。
反応温度は、 約一 20 から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、 好ましくは約 0 から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
Figure imgf000034_0001
また化合物 （115) は、 化合物 （1 13) をピリジン中、 トリェチルァミン存在 下、 ァリール酸ハライドと反応させた後、 アルカリ加水分解することで得ることも できる （Sy n t h e s i s, 1978, 675記載の方法、 あるいはそれに準じ た方法によって製造することができる） 。 この反応は、 必要に応じてオートクレー ブなどの密閉反応容器中でおこなうことができる。
化合物 （115) とァリール酸ハライドとの反応における反応温度としては、 約 0 から 150 の範囲から選択され、 好ましくは約 0 から 1 10での範囲が挙げ られる。
アルカリ加水分解反応の塩基としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム 、 水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられ、 含水溶媒中で行われる。 含水溶媒としては、 例えばエーテル、 THF、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 メ夕ノール、 ェタノ一ル等のアルコール系溶媒等から選ばれる 1種類以上の溶媒と 適宜の割合の水との混合溶媒が用いられる。
反応温度は、 約— 2 Ot:から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、 好ましくは約 0でから溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
製造法 （1一 5)
式 （1) において、 R1が 「置換されていてもよいじェ一 C4アルキルスルホ二ルカ ルバモイル、 置換されていてもよいァリールスルホニルカルバモイル」 の場合、 化 合物 （104) と化合物 （1 19) を不活性溶媒中、 塩基、 脱水縮合剤存在下反応 することにより化合物 （120) を製造することができる。 。
0 R"zb、NH2 ON 09
HO儿 Y1-X1_Ar1-Q7 ( * R" 、N人 Y1— X1— Ar1~Q7
(104) H (120)
(式中、 Y X1、 Ar 1は、 前記と同じ意味を有し、 R11は Ci— C4アルキルま たはァリールを表し、 Q 7は有機基を表す。 ）
不活性溶媒としては、 例えば、 . N、 N—ジメチルホルムアミド、 酢酸ェチル、 ァ セトニトリル、 ジメチルスルフォキシド等の非プロトン性溶媒、 THF、 ジォキサ ン等のエーテル系溶媒、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒等が挙 げられる。 これらの溶媒は、 2種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 塩 基としては、 例えば t一ブトキシカリウム、 ナトリウムメトキシド等の金属アルコ キシド、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等の金属炭酸塩、 トリェチルァミン、 ェチ ルジイソプロピルアミン、 1, 8—ジァザビシクロ [5、 4、 0] ゥンデセ一 7— ェン等のアルキルアミン類が挙げられる。 脱水縮合剤としては、 例えば、 ジシクロ へキシルカルポジイミド、 1一ェチル _ 3— (3 ' —ジメチルァミノプロピル） 力 ルポジイミド、 N、 N—ビス （2—ォキソ一 3 _ォキサゾリジニル） ホスフィン酸 クロリド、 N、 N' —カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。
本反応にはそれぞれの必要に応じて、 反応助剤を加えることができる。
反応助剤としては、 N—ヒドロキシベンズトリアゾール、 N、 N—ジメチルー 4 ーァミノピリジン等が挙げられる。
製造法 （1一 6)
式 （1) において、 R2、 R 3のいずれか一方、 あるいは両方に、 ァリール、 また はへテロァリールが存在する場合、 例えば Comprehensive Heterocyclic Chemistry (例えば、 ピラゾ一ル誘導体、 インダゾ一ル誘導体： vo l . 5 ； イミダゾ一ル 誘導体、 ベンゾイミダゾール誘導体： V 0 1. 5 ； トリァゾール誘導体： V o 1 . 5 ； などが挙げられる） 、 Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (例えば 、 ピラゾ一ル誘導体、 インダゾール誘導体： v o 1. 3 ； イミダゾ一ル誘導体、 ベンゾィミダゾ一ル誘導体： V o 1. 3 ； トリァゾ一ル誘導体： V 0 1. 4等が 挙げられる） 、 Org.Lett., 1, 1521 (1999), Tetrahedron Lett.， 29, 5013(1999)等に記 載されている方法、 あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。 環 Zがイミダプールの場合、 例えば化合物 （1 50) 、 あるいは化合物 （1 5 1 ) をホルムアミドと 1 50〜200 にて加熱することにより製造することができ る。
Figure imgf000036_0001
(150) (151) (152)
(式中、 R2、 R 3のいずれか一方、 あるいは両方がァリール、 またはへテロアリー ル、 他方は水素原子、 もしくはハロゲン原子で置換されていてもよい 一 C4アル キルを表し、 L 4は水酸基、 アミノ基、 臭素、 塩素等を表す） また環 Z上の置換基として、 R 2または R 3に臭素またはヨウ素が存在する場合、 ァリールボロン酸、 またはへテロァリ一ルポロン酸との S u z u k iカップリング 反応（J.0rganomet.Chem，576， 147(1999), J.Am.Chem.Soc, 122,4020(2000),
J.Am.Chem.Soc, 124, 6343 (2002)等記載の方法、 またはそれに準じた方法によって製 造できる） 、 ァリールスズ化合物、 またはへテロアリールスズ化合物との S t i 1 1 eカップリング反応（Angew.Chem. Int.Ed.Engl， 25, 508(1986)記載の方法、 または それに準じた方法によって製造できる） 等によっても R2または R3にァリール、 ま たはへテロアリールの導入を行うことができる。
下記の化合物 （129) は、 例えば製造法 （1一 1) 一 （1一 4) を組み合わせ て、 以下のようにして製造することができる。
Figure imgf000037_0001
(式中、 Ar Ar 2、 L R1 Qは、 前記と同じ意味を有し、 Pgは保護基を表 す。 ）
化合物 （121) について、 この場合、 例えば保護基としてジメチルスルファモ ィル基で保護し以降の反応を行うことができる。 環 Z上の窒素原子のひとつをジメチ ルスルファモイル基で保護するには、 例えばトルエン等の不活性溶媒中、 トリェチ ルァミン等の塩基存在下、 ジメチルスルファモイルクロリド等を反応させることで 実施できる。
化合物 （1 21) を不活性溶媒中、 塩基処理後、 ァリールアルデヒドと反応させ ることで化合物 （122) を製造することができる。 本反応は、 例えば、 J. Chem. Soc. Perkin Trans. I，481 (1984)、 Chem.Pharm.Bull.， 41, 1226 (1993)等に記載されて いる方法あるいはそれに準じた方法に従って製造することができる。
不活性溶媒としては、 THF等のエーテル系溶媒、 ジクロロメタン等のハロゲン 系溶媒、 トルエン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、 塩基としては、 n—プチルリ チウム、 リチウムジイソプロピルアミド等が好ましく、 塩基処理の反応温度として は約一 78 から溶媒の沸点付近から選択され、 好ましくは約 _ 78 :から約 0 の範囲が挙げられ、 アルデヒドとの反応は、 好ましくは約 Ot:から約 50 の範囲 が挙げられる。
化合物 （122) を不活性溶媒中、 酸化剤と反応することで、 化合物 （123) を製造することができる。
不活性溶媒としては、 例えばクロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒 が挙げられ、 酸化剤としては、 例えば、 二酸化マンガン等が挙げられ、 反応温度は 約- 78 °Cから溶媒の沸点付近の範囲から選択され、 好ましくは約 20でから約 6 0での範囲が挙げられる。
化合物 （123) を脱保護することにより、 化合物 （124) を得ることができ る。
例えば保護基としてジメチルスルファモイル基を用いた場合、 脱保護するには、 例えば塩酸水等の酸性水溶液とエタノール等のアルコール系溶媒、 あるいは THF 等のエーテル系溶媒との混合溶媒系にて、 加熱還流することで実施できる。 本反応 は、 例えば、 J. Org. Chem.，61, 4405 (1996)等に記載されている方法あるいはそれに準 じた方法に従つて製造することができる。
化合物 （124) を不活性溶媒中、 塩基存在下、 ハロゲン化ァリルと反応させる ことで化合物 （1 2 5 ) を製造することができる。
不活性溶媒としては、 例えば、 N、 N—ジメチルホルムアミド等の非プロトン性 溶媒、 T H F等のエーテル系溶媒、 ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒等が挙げら れ、 塩基としては、 例えば t _ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、 炭酸カリ ゥム等の金属炭酸塩、 ェチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、 水素化 ナトリウム等の水素化金属等が挙げられ、 反応温度は、 約一 2 から溶媒の沸点 付近の範囲から選択され、 好ましくは約 0 から約 6 0での範囲が挙げられる。 化合物 （1 2 6 ) を不活性溶媒中、 塩基存在下、 α—ハローイソ酪酸類と反応さ せることで化合物 （1 2 7 ) を製造することができる。
不活性溶媒としては、 例えば、 Ν、 Ν—ジメチルホルムアミド等の非プロトン性 溶媒、 T H F等のエーテル系溶媒、 ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒等が挙げら れ、 塩基としては、 例えば t—ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、 炭酸カリ ゥム等の金属炭酸塩、 ェチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、 水素化 ナトリウム等の水素化金属等が挙げられ、 反応温度は、 約一 2 0 から溶媒の沸点 付近の範囲から選択され、 好ましくは約 0 から約 6 0での範囲が挙げられる。
R 1 Qが水酸基以外の場合、 化合物 （1 2 7 ) を通常の脱保護の技術を用いること で化合物 （1 2 8 ) を製造することができる。 例えば、 酸または塩基存在下、 加水 分解反応によって得られる。
酸加水分解の場合、 酸としては、 例えば塩酸、 硫酸、 メタンスルフォン酸等が挙 げられ、 溶媒としては、 例えば T H F、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 アセトン 、 ジメチルスルフォキシド、 N、 N—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル等の 非プロトン溶媒、 メタノール、 エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、 1 種類以上の溶媒と水を適宜の割合で混合して用いてよく、 また無溶媒で行ってもよ い。
反応温度は、 約一 2 0でから溶媒の沸点付近の範囲から選択され、 好ましくは約 一 1 0 °Cから溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。 アルカリ加水分解の場合、 塩基としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリ ゥム、 水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸塩等が挙げられ、 含水溶媒中 で行われる。
含水溶媒としては、 例えば TH F、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 アセトン、 ジメチルスルフォキシド、 N、 N—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル等の非 プロトン溶媒、 メタノール、 エタノール等のアルコール系溶媒等から選ばれる 1種 類以上の溶媒と適宜の割合の水との混合溶媒が用いられる。
反応温度は、 約一 2 O :から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、 好ましくは約 一 1 0 から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
化合物 （1 2 5 ) と化合物 （1 2 8 ) を、 不活性溶媒中、 パラジウム触媒および 塩基存在下、 反応させることで化合物 （1 2 9 ) を製造することができる。
不活性溶媒としては、 T H F、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 トルエン等の炭 化水素系溶媒、 N、 N—ジメチルホルムアミド、 1一メチル—2—ピロリジノン、 ァセトニトリル等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、 塩基としては、 例えば炭酸力 リウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸銀等の金属炭酸塩、 トリェチルァミン、 ェチル ジイソプロピルァミン、 N， N—ジシクロへキシルメチルァミン等のアルキルアミ ン類等が挙げられ、 パラジウム触媒としては、 テトラキス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム錯体、 ビス （トリ t—ブチルホスフィン） パラジウム等の 0価のパ ラジウム触媒、 酢酸パラジウム等の 2価のパラジウム触媒等が挙げられる。
本反応には、 必要に応じ反応助剤を加えることができ、 反応助剤としては、 例え ばトリフエニルホスフィン、 トリス （o—トリル） ホスフィン等のホスフィン配位 子、 ベンジルトリェチルアンモニゥムクロリド、 ベンジルトリェチルアンモニゥム ブロミド等の 4級アンモニゥム塩等を加えてもよい。
反応温度は、 約 0 °Cから約 1 0 0 の範囲から選択され、 好ましくは約 5 0 か ら約 1 0 0での範囲が挙げられる。 本発明のへテロァリール誘導体もしくはプロドラッグは、 不斉が生じる場合また は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、 そのような化合物にあっては光学 異性体が存在する。 本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたもの を含む。 そのような光学異性体を純粋に得る方法としては、 例えば光学分割が挙げ られる。
光学分割法としては、 本発明化合物またはその中間体が塩基性置換基を有する場 合、 不活性溶媒中 （例えばメタノール、 エタノール、 2—プロパノール等のアルコ ール系溶媒、 ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、 酢酸ェチル等のエステル系溶 媒、 トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、 ァセトニトリル等およびこれらの混合溶 媒） 、 光学活性な酸 （例えば、 マンデル酸、 N—べンジルォキシァラニン、 乳酸な どのモノカルボン酸類、 酒石酸、 o—ジイソプロピリデン酒石酸、 リンゴ酸などの ジカルボン酸類、 カンファースルフォン酸、 ブロモカンファースルフォン酸などの スルフォン酸類） と塩を形成させることもできる。
本発明のへテロァリール誘導体もしくはプロドラッグまたはその中間体が力ルポ キシル等の酸性置換基を有する場合は光学活性なァミン （例えば α—フエネチルァ ミン、 キニン、 キニジン、 シンコニジン、 シンコニン、 ストリキニーネ、 2 _アミ ノー 1， 2—ジフエニルエタノール、 2—ァミノ一 1 , 1—ジフエニルプロパノー ル等の有機アミン類） と塩を形成させることもできる。
塩を形成させる温度としては、 室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。 光学純 度を向上させるためには、 一旦、 溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい 。 析出した塩を濾取する前に必要に応じて冷却し、 収率を向上させることができる 。 光学活性な酸またはァミンの使用量は、 基質に対し約 0 . 5〜約 2 . 0当量の範 囲、 好ましくは 1当量前後の範囲が適当である。 必要に応じ結晶を不活性溶媒中 （ 例えばメタノール、 エタノール、 2 _プロパノール等のアルコール系溶媒、 ジェチ ルエーテル等のエーテル系溶媒、 酢酸ェチル等のエステル系溶媒、 トルエン等の芳 香族炭化水素系溶媒、 ァセトニトリル等およびこれらの混合溶媒） で再結晶し、 高 純度の光学活性な塩を得ることもできる。 必要に応じ、 得られた塩を通常の方法で 酸または塩基と処理しフリー体を得ることもできる。
本発明のへテロアリール誘導体またはその塩は経口的または非経口的に投与する ことができる。 経口的に投与する場合、 通常用いられる投与形態で投与することが できる。 非経口的には、 局所投与剤、 注射剤、 経皮剤、 経鼻剤等の形で投与する ことができる。 経口剤または直腸投与剤としては、 例えば、 カプセル、 錠剤、 ピル 、 散剤、 カシエ剤、 座剤、 液剤等が挙げられる。 注射剤としては、 例えば、 無菌の 溶液または懸濁液等が挙げられる。 局所投与剤としては、 例えば、 クリーム、 軟膏 、 ローション、 経皮剤 （通常のパッチ剤、 マトリクス剤） 等が挙げられる。
上記の剤形は通常の方法で、 薬学的に許容される賦形剤、 添加剤とともに製剤さ れる。 薬学的に許容される陚形剤、 添加剤としては、 担体、 結合剤、 香料、 緩衝剤 、 増粘剤、 着色剤、 安定剤、 乳化剤、 分散剤、 懸濁化剤、 防腐剤等が挙げられる。 薬学的に許容される担体としては、 例えば、 炭酸マグネシウム、 ステアリン酸マ グネシゥム、 タルク、 砂糖、 ラクトース、 ぺクチン、 デキストリン、 澱粉、 ゼラチ ン、 トラガント、 メチルセルロース、 ナトリウムカルポキシメチルセルロース、 低 融点ワックス、 カカオバター等が挙げられる。 カプセルは、 本発明化合物を薬学的 に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。 本発明化合物は薬学的 に許容される賦形剤と共に混合し、 または賦形剤なしにカプセルの中に入れること ができる。 カシエ剤も同様の方法で製造できる。
注射用液剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳剤等が挙げられる。 例えば、 水溶液、 水 一プロピレングリコール溶液等が挙げられる。 液剤は、 水を含んでもよい、 ポリエ チレングリコールまたは Zおよびプロピレングリコールの溶液の形で製造すること もできる。 経口投与に適切な液剤は、 本発明化合物を水に加え、 着色剤、 香料、 安 定化剤、 甘味剤、 溶解剤、 増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。 ま た経口投与に適切な液剤は、 本発明化合物を分散剤とともに水に加え、 粘重にする ことによつても製造できる。 増粘剤としては、 例えば、 薬学的に許容される天然ま たは合成ガム、 レジン、 メチルセルロース、 ナトリウムカルポキシメチルセルロー スまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。
局所投与剤としては、 上記の液剤および、 クリーム、 エアロゾル、 スプレー、 粉 剤、 ローション、 軟膏等が挙げられる。 上記の局所投与剤は、 本発明化合物と通常 に使用される薬学的に許容される希釈剤および担体と混合し製造できる。 軟膏およ びクリームは、 例えば、 水性または油性の基剤に増粘剤および またはゲル化剤を 加えて製剤化して得られる。 該基剤としては、 例えば、 水、 液体パラフィン、 植物 油 （ピーナッツ油、 ひまし油等） 等が挙げられる。 増粘剤としては、 例えばソフト パラフィン、 ステアリン酸アルミニウム、 セトステアリルアルコール、 プロピレン グリコール、 ポリエチレングリコール、 ラノリン、 水素添加ラノリン、 蜜蝌等が挙 げられる。
ローションは、 水性または油性の基剤に、 一種類またはそれ以上の薬学的に許容 される安定剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 拡散剤、 増粘剤、 着色剤、 香料等を加えること ができる。
散剤は、 薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。 基剤としては、 夕 ルク、 ラクトース、 澱粉等が挙げられる。 ドロップは水性または非水性の基剤と一 種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、 懸濁化剤、 溶解剤等と共に製剤化 できる。
局所投与剤は、 必要に応じて、 ヒドロキシ安息香酸メチル、 ヒドロキシ安息香酸 プロピル、 クロ口クレゾール、 ベンズアルコニゥムク bリド等の防腐剤、 細菌増殖 防止剤を含んでもよい。
本発明のへテロアリール誘導体またはその塩は、 糖尿病の患者、 特に 2型糖尿病 またはインスリン非依存型糖尿病患者に対して投与できる。 また、 または本発明の ヘテロァリール誘導体またはその塩は、 糖尿病の患者の血糖値をコントロールする ことができる。 その際の、 投与量、 投与回数は症状、 年齢、 体重、 投与形態等によ つて異なるが、 経口投与する場合には、 通常は成人に対し 1日あたり約 1〜約 5 0 Omgの範囲、 好ましくは約 5〜約 10 Omgの範囲を 1回または数回に分けて投与す ることができる。 注射剤として投与する場合には約 0. 1〜約 30 Omgの範囲、 好 ましくは約 1〜約 100 mgの範囲を 1回または数回に分けて投与することができる
本発明によって得られる一般式 （1) を有する化合物の具体例としては、 例えば 以下の表 1〜表 6に示した化合物を挙げることができる。
Figure imgf000045_0001
表 2
Figure imgf000046_0001
表 3
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
表 5
Figure imgf000049_0001
表 6
Figure imgf000050_0001
実施例
以下に参考例および実施例を挙げて、 本発明を具体的に説明するが、 本発明はこ れらに限定されるものではない。
LC - MS分析条件
(method A)
本体： ZQ2000 (waters社） 、 イオン化法： E S I
カラム ： XTerra MS C18 2· 5 ΠΙ (2.1x20mm) (waters社）
A液： H2〇、 B液：ァセトニトリル、 流速： lml/min
分析条件；
O.Omin → 0.5min:A液 95%—定 （B液 5%)
0.5min → 2.5min:A液 95% →1% (B液 5% →99%) 2.5min → 3.5min A液 1%—定 （B液 99%)
Omin → 3.5minにおいて、 A液 +B液 （=全量） に対して 0.06%ギ酸存在下にて分 析）
(method B)
本体： AP I 150 EX (PE S C I E X社） 、 イオン化法： E S I カラム： Combi Screen Hydrosphere C18 S-5 m (4.6x50匪） （YMC社）
A液： 0. 05 %トリフルォロ酢酸水
B液： 0. 035%トリフルォロ酢酸含有ァセトニトリル
流速： 3. 5ml/min
分析条件；
O.Omin → 0.5min:A液 90%—定 （B液 10%)
0.5min → 4.2min:A液 90% →1% (B液 10% →99%)
4.2min → 4.4min A液 1%—定 （B液 99%)
R.T. = Retention Time 参考例 1
( 1—ァリル -1H-ィミダゾール -2-ィル） [4- (トリフルォロメチル）フエニル]メ夕ノ ンの合成
参考例 1一 1
N，N-ジメチル -1H-イミダゾ一ル -1-スルホンアミドの合成
Me2N02S、 イミダゾール （5.00 g， 73.6 隨01) を 80 mlのトルエンに溶かして、 トリェチル ァミン （9.52 ml, 68.4 mmol) 、 ジメチルスルファモイルクロリド （6.77 ml, 63.3 mmol) を加えて、 8時間室温攪拌した。 生じた沈殿を濾過して除去し、 濾液を減圧留 去した。得られた残渣をへキサンで共沸することによって、表題化合物を得た（10.9 g, 98 ¾) 。
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) 6 7.87 (s, 1 H), 7.23 (d, 1 H, J = 1.4 Hz), 7.11 (d， 1 H, J = 1.4 Hz), 2.82 (s， 6 H) .
参考例 1一 2
1H-ィミダゾール -2-ィル [4- (トリフルォロメチル）フェニル]メタノンの合成
Figure imgf000052_0001
N，N-ジメチル -1H-イミダゾ一ル -1-スルホンアミド （1.00 g, 5.71 龍 ol) を 30 ml の THFに溶かして、 -78 でで攪拌した。 この溶液に n—ブチルリチウム （1.57M のへキサン溶液， 3.9 ml， 6.3 mmol) を加えて、 -78 でのまま 30 分間攪拌した。 次いで、 4一 （トリフルォロメチル） ベンズアルデヒド （1.49 g, 8.57 mmol) の T HF (5 ml) 溶液を加えて、 室温へと温度を上げて終夜攪拌した。 反応溶液に 2.5 N の希塩酸、 へキサン一酢酸ェチル （3 ： 1) 溶液を加えて、 水層を抽出した。 水層は 、 4 Nの水酸化ナトリウム水溶液を加えることで、 塩基性にして、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層は水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣を 150 mlのクロ口ホルムに溶かして、 二酸化マン ガン （20.0 g, 23.0 mmol) を加えて 70 で 2時間攪拌した。 反応液は、 セライト を通して濾過を行い、 濾液の溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を 20 mlの THFに 溶かして、 4 N希塩酸を 50 ml加えて、 4時間加熱還流した。 氷冷下攪拌しながら、 4 N水酸化ナトリウム水溶液の滴下を行い中和して、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は 、 水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによつ て、 表題化合物を得た （320 mg, 23 %) 。
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) 6 10.61 (brs, 1 H)， 8.69 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.78 (d, 2 H, J - 8.2 Hz), 7.42 (d, 1 H, J = 0.9 Hz), 7.34 (d, 1 H, J = 0.9 Hz). 参考例 1一 3
(1-ァリル- 1H-ィミダゾ一ル -2-ィル） [4- (トリフルォロメチル）フエニル]メタノンの 合成
Figure imgf000053_0001
1H-イミダゾ一ル -2-ィル [4- (トリフルォロメチル）フエニル]メタノン（320 mg， 1.33 mmol) を 5 mlの THFに溶かして、 t—ブトキシカリウム （164 mg， 1.46匪 ol) を 加えた。 室温で 30分間攪拌した後、 臭化ァリル （213 mg, 2.00腿01) を加えて、 40 でで 4時間攪拌した。 反応溶液に水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は、 水 、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し て、 へキサンで共沸することで、 表題化合物を得た （368 mg, 99 %) 。
Ή腿 (CDC13， 400 MHz) 6 8.34 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.74 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.28 (d, 1 H, J = 0.8 Hz), 7.22 (d， 1 H， J = 0.8 Hz), 6.08 (ddt, 1 H, J = 10.3, 17.0, 5.8 Hz), 5.28 (d, 1 H, J = 10.3 Hz), 5.16 (d， 1 H, J = 17.0 Hz), 5.13 (d， 2 H, J = 5.8 Hz).
参考例 2
(卜ァリル- 1H - 1， 2， 4-トリァゾール- 5-ィル） [4- (トリフルォロメチル）フエニル]メタ ノンの合成
参考例 2 - 1
N，N-ジメチル -1H - 1, 2， 4-トリアゾール -1-スルホンアミドの合成
Figure imgf000053_0002
トリァゾール （5.08 g, 73.6誦01) を 80 mlのトルエンに溶かして、 トリェチル ァミン （9.52 ml, 68.4 mmol) 、 ジメチルスルファモイルクロリド （10.6ml， 73.6 mmol) を加えて、 で 2時間攪拌した。 生じた沈殿を濾過して除去し、 濾液を減圧 留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することに よって、 表題化合物を得た （4.52 g, 38 %) 。
Ή腿 (CDC13, 400 MHz) δ 8.58 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H)， 2.99 (s, 6 H). 参考例 2— 2
1H-1, , 4-トリアゾ一ル- 5-ィル [4- (トリフルォロメチル）フエニル]メタノンの合成
Figure imgf000054_0001
N，N -ジメチル -1H - 1，2,4-トリァゾール -1 -スルホンアミド (2.00 g, 11.4 mmol) を 60 mlの THFに溶かして、 -78 で攪拌した。 この溶液に n—ブチルリチウム (1.57 Mのへキサン溶液， 8.0 ml， 13 mmol) を加えて、 -78 でのまま 1時間攪拌し た。 次いで、 4_ (トリフルォロメチル） ベンズアルデヒド （2.98 g， 17.1 mmol) の THF (20 ml) 溶液を加えて、 室温へと温度を上げて終夜攪拌した。 反応溶液に 塩化アンモニゥム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は水、 飽和食塩 水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた 残渣を 150 mlのクロ口ホルムに溶かして、 二酸化マンガン （12.0 g, 13.8 mmol) を 加えて 70 °Cで 2時間攪拌した。 反応液は、 セライトを通して濾過を行い、 濾液の溶 媒を減圧留去した。 得られた残渣を 40 mlの THFに溶かして、 4 N希塩酸を 100 ml 加えて、 4時間加熱還流した。 氷冷下攪拌しながら、 4 N水酸化ナトリウム水溶液の 滴下を行い中和して、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は、 水、 飽和食塩水で洗浄し た後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸 ェチルから再結晶することによって、 表題化合物を得た （1.54 g， 56 %) 。
Ή NMR (DMS0-d6) 400 MHz) 6 14.96 (brs, 1 H), 8.80 (s， 1 H), 8.43 (d， 2 H， J - 8.3 Hz), 7.96 (d, 2 H, J = 8.3 Hz).
参考例 2— 3
(1-7リル -1H- 1， 2, 4—トリァゾ一ル -5-ィル) [4- (トリフルォロメチル）フエニル]メタ ノンの合成
Figure imgf000055_0001
1H-1,2, 4-トリァゾール -5-ィル [4- (トリフルォロメチル）フエニル]メタノン (241 mg, 1.00 mmol) を 3 mlの DMFに溶かして、 氷冷下攪拌した。 水素化ナトリウム （ 60%, 44.0 mg, 1.10 mmol) を加えた後、 5CT で 1時間攪拌した。 さらに反応溶液 中に、 5(T のまま臭化ァリル （107 mg， 1.00 mmol) の DMF (1 ml) 溶液を加えた 。 50でで 2時間攪拌した後、 室温に温度を下げ、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層は、 水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製するこ とによって、 表題化合物を得た （41.8 mg, 15 %) 。
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.47 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 8.07 (s， 1 H), 7.78 (d, 2 H， J = 8.2 Hz), 6.07 (ddt, 1 H， J = 10.3, 17.0, 5.8 Hz), 5.28 (d， 1 H, J = 10.3 Hz), 5.26 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 5.24 (d, 1 H, J = 17.0 Hz).
参考例 3
(1—ァリル- 1H-ピラゾール -5-ィル）（4-プロピルフエニル）メタノンの合成 参考例 3— 1
卜ァリル- 1H-ピラゾール -5-力ルバルデヒドの合成
Figure imgf000055_0002
ピラゾールー 3—カルバルデヒド （3.00 g, 31.2匪01) を 20 mlの DMFに溶か して攪拌しながら、 炭酸カリウム （6.47g， 46.8 mmol) 、 臭化ァリル （3· 50 g， 32.8 廳 01) を加えた。 室温で 6時間攪拌した後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機 層は、 水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することに よって、 表題化合物を得た （429 mg, 10 。
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) <5 9.86 (s, 1 H), 7.59 (d， 1 H, J = 2.0 Hz), 6.93 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 5.99 (ddt, 1 H, J = 10.3, 17.1, 5.7 Hz), 5.19 (dd， 1 H, J = 1.2, 10.3 Hz), 5.16 (d， 2 H, J = 5.7 Hz), 5.09 (dd, 1 H, J = 1.2, 17.1 Hz).
参考例 3 - 2
(1 -ァリル- 1H-ビラゾ一ル -5 -ィル）（4-プロピルフエニル）メタノンの合成
Figure imgf000056_0001
粉末状のマグネシウム （26.7 mg， 1.10 mmol) に 1 _ n—プロピル— 4—ブロモ ベンゼン （220 mg， 1.10匪 ol) を室温下で滴下した。 反応液は、 さらに 50でで 1時 間攪拌した後、 - 78でに冷却した。 この反応液に、 卜ァリル- 1H-ピラゾール -5-カル バルデヒド （75,0 mg, 0.551 mmol) の THF (1 ml) 溶液を加えて、 室温で 2時間 攪拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 は、 水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去して得られた残渣を 50 mlのクロ口ホルムに溶かして、 二酸化マンガン （5.00g, 5.75誦01) を加えて 60°Cで 3時間攪拌した。 反応液を室温まで温度を下げて、 セラ イトを通して濾過した。 濾液の溶媒を減圧留去して、 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製することによって、 表題化合物を得た （64.0 mg， 46 Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.81 (d, 2 Η, J = 8.2 Hz), 7.56 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.29 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 6.67 (d， 1 H， J = 2.0 Hz), 6.06 (ddt, 1 H, J = 10.3, 17.1, 5.7 Hz), 5.19 (d, 1 H， J = 10.3 Hz), 5.17 (d, 2 H, J = 5.7 Hz), 5.13 (d, 1 H, J = 17.1 Hz), 2.67 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 1.69 (tq, 2 H, J = 7.4， 7.3 Hz), 0.96 (t， 3 H, J - 7.3 Hz). 参考例 4
(2S) -2- (3-ョードフエノキシ）プ口パン酸の合成
参考例 4一 1
(1 R) — 1—メチルー 2 _モルホリン一 4—ィル— 2—ォキソェチル 4ーメチ ルベンゼンスルホナートの合成
Figure imgf000057_0001
窒素雰囲気下、 D— ( + ) —乳酸メチル （20.8 g， 200 mmo 1) とモルホリン （19.1 ml, 220 mmol) に氷冷攪拌下で水素化ナトリウム （60% in parafin liquid) (800 mg, 20.0 讓 ol) を少しずつ加えた後 5(TCで 3時間加熱攪拌した。 室温冷却後トルェ ンで共沸させて過剰のモルホリンを除去し、 減圧乾燥し （2R) -1—モルホリン一 4—ィルー 1一ォキソプロパン一 2—オール （32.1 g) を得た。
続いて窒素雰囲気下、 水素化ナトリウム (60¾ in parafin liquid) (8.41 g， 210 腿 ol) のテトラヒドロフラン （120 ml) 懸濁液に、 氷冷攪拌下先程の （2R) - 1— モルホリン— 4—ィル _ 1一ォキソプロパン— 2—オール （32.1 g) のテトラヒド 口フラン （150 ml) 溶液を滴下後 50°Cで 30分加熱攪拌した。 氷冷後、 塩化 p—ト ルエンスルホニル （45.8 g, 234 mmol) のテトラヒドロフラン （180 ml) 溶液を滴 下し、 室温で 4時間攪拌した。 1N塩酸水を加えた後酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水 および飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、 溶媒を減圧 留去した。 油状の残渣にジェチルエーテルを加え、 析出した結晶を濾取し、 ジェチ ルエーテルで洗浄後、 減圧乾燥して白色固体の表題化合物 （36.1 g, 58¾) を得た。
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) (57.81 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.35 (d, 2 H, J - 8.0 Hz), 5.27 (q, 1 H, J = 6.8 Hz), 3.64-3.46 (m, 8 H)， 2.46 (s, 3 H)， 1.47 (d， 3 H, J = 6.8 Hz).
参考例 4一 2
4一 [ (2 S) — 2— （3—ョ一ドフエノキシ） プロパノィル] モルホリンの合成
Figure imgf000058_0001
m-ョードフエノール （11.0 g， 50.0 mmol) のジメチルフオルムアミド （100 ml ) 溶液に、 炭酸カリウム （10.0 g, 72.4 mmol) を加えた後、 （ 1 R) — 1—メチル ― 2一モルホリン— 4ーィルー 2一ォキソェチル 4一メチルベンゼンスルホナー ト （16.45 g, 52.5 mmol) を加え、 50 で 3時間加熱攪拌した。 室温放冷後反応液に 5%硫酸水素カリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を水および飽 和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、 溶媒を減圧留去した 。 残渣を酢酸ェチルで再結晶し、 白色固体の表題化合物 （15.40 g, 85 %) を得た。
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) (57.32 (dd, 1 H, J = 1.7 and 7.8 Hz), 7.25 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.4 Hz), 7.00 (dd, 1 H, J = 7.8 and 8.1 Hz), 6.87 (dd, 1 H, J = 2.4 and 8.1 Hz), 4.92 (q, 1 H， J = 6.8 Hz), 3.67 - 3.46 (m, 8 H), 1.60 (d, 3 H, J = 6.8 Hz).
参考例 4一 3
(2S) -2 - (3-ョードフエノキシ）プロパン酸の合成
Figure imgf000058_0002
4- [ (2 S) -2- (3—ョードフエノキシ） プロパノィル] モルホリン （3.00 g, 8.31 mmol) を THF (50 ml) 一メタノール （50 ml) に溶かして、 2 N水酸化リ チウム水溶液 （50 ml) を加えて、 60 で 3時間攪拌した。 室温に温度を下げた後、 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、 水層をへキサン—酢酸ェチル （3 ： 1) 混合溶 媒で洗浄した。 水層は、 濃塩酸を滴下することによって、 酸性にして、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層は、 1 N希塩酸、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して表題化合物を得た （2.51 g, quant.) 。 Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.33 (d， 1 H, J = 7.8 Hz), 7.26 (s, 1 H), 7.00 (dd， 1 H， J = 7.8, 8.3 Hz), 6.85 (d, 1 H， J = 8.3 Hz), 4.77 (q， 1 H， J = 6.9 Hz), 1.65 (d, 3 H, J = 6.9 Hz).
参考例 5
2- (4-ョ一ドフエノキシ） -2-メチルプロパン酸の合成
Figure imgf000059_0001
p_ョ一ドフエノール （5.00 g， 22.7 mmol) を 150 mlの DMFに溶かして、 炭酸 カリウム （4.72 g, 34.1 mmol) 、 α-ブロモイソ酪酸ェチル （4.21 g, 21.6誦 ol) を加えて、 80でで 6時間攪拌した。 水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は、 水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去 して、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。 残渣を 100 mlのェタノ一 ルに溶かして、 100 mlの 4N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。 室温で終夜攪拌した 後、 4N希塩酸で中和して、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は、 1N希塩酸、 飽和食塩 水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去することによ つて、 表題化合物を得た （4.50 g， 68 %) 。
Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.56 (d, 2 Η, J = 8.9 Hz), 6.70 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 1.60 (s， 6 H).
実施例 1
(2S) -2- [3- ((IE) -3- {2- [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル]- 1H-ィミダゾール -1- ィル}プロプ- 1 -ェニル）フエノキシ]プロパン酸の合成
Figure imgf000059_0002
(2S)- 2 -（3-ョ一ドフエノキシ）プロパン酸 (62.4mg, 0.214脑 ol) 、 （卜ァリル- 1H- イミダゾール- 2-ィル） [4- (トリフルォロメチル）フエニル]メタノン (57.0mg, 0.203 mmol) を 2 mlの DMFに溶かして、 酢酸パラジウム （4.6 mg, 0.02 mmol) 、 炭酸水 素ナトリウム （34.1 mg, 0.406 mmol) 、 トリェチルベンジルアンモニゥムクロライ ド （92.5 mg, 0.406 mmol) をそれぞれ加えて、 60°Cで 4時間攪拌した。 室温に温度 を下げた後、 反応溶液に飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層は、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 溶媒を減圧留去して、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することに よって、 表題化合物を得た （58.3 mg, 65 ¾) 。
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.32 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.73 (d， 2 H, J = 8.2 Hz), 7.30 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.23 (dd, 1 H, J = 7· 6, 8.2 Hz), 7.01 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.92 (s, 1 H); 6.78 (d， 1 H, J = 8.2 Hz), 6.54 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.38 (dt， 1 H, J = 15.8, 6.2 Hz), 5.24 (d， 2 H, J = 6.2 Hz), 4.77 (q, 1 H, J = 6.8 Hz), 1.62 (d, 3 H, J = 6.8 Hz).
実施例 1と同様に、 実施例 2から実施例 19までの化合物を合成した。
実施例 2
(2S) -2- (3- { (1E) -3- [2- (4-ィソブチルベンゾィル) -1H-ィミダゾール -1-ィル]プロプ -卜ェニル }フエノキシ）プロパン酸
Figure imgf000060_0001
Ή NMR (CDC13， 400 MHz) δ 8.14 (d， 2 H, J = 8.3 Hz), 7.28 (d， 1 H, J = 0.9 Hz), 7.23 (d， 2 H， J = 8.3 Hz), 7.22 (dd, 1 H， J = 7.7, 8.1 Hz), 7.21 (d， 1 H, J = 0.9 Hz), 6.99 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 6.91 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.1 Hz), 6.52 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.38 (dt， 1 H, J = 15.8, 6.3 Hz), 5.20 (d， 2 H, J = 6.3 Hz), 4.76 (q, 1 H, J = 6.8 Hz), 2.53 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.90 (tsept, 1 H， J = 7.2, 6.6 Hz), 1.62 (d， 3 H, J = 6.8 Hz), 0.91 (d, 6 H， J = 6.6 Hz).
実施例 3
(2S) -2- (3- { (IE) -3- [2- (4 -チェン _3 -ィルペンゾィル） -1H -ィミダゾール- 1 -ィル]プ ロブ-卜ェニル }フエノキシ）プロパン酸
Figure imgf000061_0001
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.27 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.70 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.58 - 7.57 (m, 1 H)， 7.46 - 7.41 (m, 2 H), 7.30 (s， 1 H), 7.23 (s， 1 H), 7.21 (dd, 1 H, J = 7.7, 8.1 Hz), 7.00 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 6.91 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 2.3, 8.1 Hz), 6.53 (d， 1 H, J = 15.8 Hz), 6.39 (dt, 1 H， J = 15.8, 6.2 Hz), 5.22 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 4.76 (q, 1 H, J = 6.8 Hz), 1.61 (d， 3 H, J = 6.8 Hz).
実施例 4
(2S) -2- (3- { (IE) -3- [2- (4-チェン _2-ィルべンゾィル) -1H-ィミダゾ一ル -1-ィル]プ
Figure imgf000061_0002
Ή腿 (CDC13, 400 MHz) δ 8.23 (d， 2 H, J = 8.3 Hz), 7.66 (d， 2 H, J = 8.3 Hz), 7.39 - 7.37 (m, 1 H), 7.31 - 7.30 (m, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H)， 7.17 (dd, 1 H, J = 7.5， 8.3 Hz), 7.07― 7.05 (m, 1 H), 6.96 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 2.1 Hz)， 6.74 (dd, 1 H, J = 2.1, 8.3 Hz), 6.47 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.34 (dt, 1 H, J = 15.9, 6.3 Hz), 5.17 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 4.73 (q, 1 H， J = 6.9 Hz), 1.57 (d, 3 H, J = 6.9 Hz).
実施例 5
(2S) -2- (3- { (IE) -3- [2- (4-ペンチルベンゾィル) -1H-ィミダゾール-卜ィル]プロプ- 1- ェニル }フエノキシ）プロパン酸
H02C
Figure imgf000062_0001
Ή NMR (CDC13> 400 MHz) δ 8. 15 (d， 2 H, J = 8.2 Hz), 7.31 (s， 1 H)， 7.30 (d， 2 H, J = 8.2 Hz), 7.26 (s, 1 H), 7.23 (dd, 1 H, J = 7.7, 8.0 Hz), 7.01 (d, 1 H, J - 7.7 Hz), 6.92 (d, 1 H, J - 2.3 Hz), 6.81 (dd, 1 H, J = 2.3， 8.0 Hz), 6.53 (d， 1 H， J = 15.9 Hz), 6.39 (dt, 1 H, J = 15.9, 6. Hz), 5.21 (d， 2 H, J = 6.2 Hz), 4.79 (q, 1 H, J = 6.8 Hz), 2.67 (t, 2 H, J = 7.8 Hz), 1.64 (d, 3 H， J = 6.8 Hz), 1.42一 1.28 (m, 6 H), 0.89 (t, 3 H, J = 7.0 Hz). 実施例 6
(2 S) -2- (3- { (IE) -3- [2- (4-ブロモベンゾィル）- 1H-ィミダゾール -1-ィル]プロプ-卜 ェニル }フエノキシ）プロパン酸
Figure imgf000062_0002
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.03 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.53 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.21 (d, 1 H， J = 0.8 Hz), 7.16 (d, 1 H， J = 0.8 Hz), 7.15 (dd, 1 H， J = 7.7, 8.2 Hz), 6.92 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 6.84 (d, 1 H， J = 2.1 Hz), 6.71 (dd, 1 H， J = 2.1, 8.2 Hz), 6.45 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.29 (dt, 1 H, J = 15.8, 6.3 Hz), 5.13 (d， 2 H, J = 6.3 Hz), 4.68 (q, 1 H, J = 6.8 Hz), 1.54 (d， 3 H, J = 6.8 Hz).
実施例 7
(2S) -2- (3- { (IE) -3- [2- (4-プロピルべンゾィル) -1H-ィミダゾール-トイル]プロブ-卜 ェニル }フエノキシ）プロパン酸
Figure imgf000063_0001
Ή NMR (CDC13， 400 MHz) δ 8.15 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.28 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.27 (s, 1 H), 7.22 (dd, 1 H， J = 7.7, 8.1 Hz), 7.21 (s, 1 H), 7.00 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 6.91 (d, 1 H, J = 2.1 Hz)， 6.79 (dd, 1 H， J = 2.1, 8.1 Hz), 6.52 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.38 (dt, 1 H， J = 15.9, 6.2 Hz), 5.20 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 4.77 (q, 1 H， ] = 6.8 Hz), 2.65 (t， 2 H， J = 7.3 Hz), 1.64 (tq， 2 H, J = 7.3, 7.3 Hz), 1.62 (d, 3 H, J = 6.8 Hz), 0.95 (t, 3 H， J = 7.3 Hz). 実施例 8
(2S) -2- [3- ( (1 E)— 3- {5 -メチル- 2 - [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル] 1H -イミダ ゾール -卜ィル}プロブ-卜ェニル）フエノキシ]プロパン酸
Figure imgf000063_0002
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.27 (d， 2 H, J = 8.2 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.22 (dd, 1 H, J = 7.7, 8.1 Hz), 7.10 (s, 1 H), 6.99 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 6.89 (d, 1 H, J = 1.9 Hz), 6.78 (dd, 1 H， J = 1.9, 8.1 Hz), 6.37 (d, 1 H, J = 16.1 Hz), 6.32 (dt, 1 H, J = 16.1, 3.8 Hz), 5.21 (d， 2 H, J = 3.8 Hz), 4.78 (q, 1 H， J = 6.8 Hz), 2.35 (s， 3 H), 1.62 (d, 3 H, J = 6.8 Hz).
実施例 9
(2S) -2- (3- { (IE) -3- [4-メチル- 2- (4-メチルベンゾィル) -1H -ィミダゾール- 1 -ィル] プロプ-卜ェニル }フエノキシ）プロパン酸
Figure imgf000064_0001
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) <5 8.10 (d， 2 H, J = 8.2 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.20 (dd, 1 H, J = 7.7， 8.2 Hz), 6.98 (d， 1 H, J = 7.7 Hz), 6.93 (s， 1 H)， 6.89 (s， 1 H)， 6.77 (d， 1 H, J = 8.2 Hz), 6.49 (d， 1 H, J = 15.9 Hz)， 6.35 (dt, 1 H, J = 15.9, 6.2 Hz), 5.12 (d, 2 H， J = 6.2 Hz), 4.71 (q， 1 H, J = 6.8 Hz), 2.40 (s， 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.57 (d, 3 H， J = 6.8 Hz).
実施例 10
(2S) -2- [3- ((IE) -3- {4-メチル- 2- [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル] -1H -ィミダ ゾ一ル -1-ィル}プロブ-卜ェニル）フエノキシ]プロパン酸
Figure imgf000064_0002
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.30 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.22 (dd, 1 H, J = 7.5, 8.1 Hz), 7.00 (s, 1 H)， 6.99 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.90 (d， 1 H, J = 2.1 Hz), 6.77 (dd, 1 H， J = 2.1, 8.1 Hz), 6.52 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.35 (dt, 1 H, J = 15.8, 6.3 Hz), 5.17 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 4.73 (q, 1 H, J = 6.8 Hz), 2.26 (s, 3 H), 1.59 (d, 3 H, J = 6.8 Hz).
実施例 1 1 (2S) -2- (3- { (IE) -3- [2- (4-メチルベンゾィル)- 1H-ベンズィミダゾール -1-ィル]プロ プ -1-ェニル }フエノキシ）プロパン酸
Figure imgf000065_0001
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) <5 8.21 (d， 2 H, J = 8.2 Hz), 7.93 (d， 1 H, J = 8.1 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.42 (dd, 1 H, J = 7.1, 8.1 Hz), 7.37 (dd, 1 H, J = 7.1, 8.1 Hz), 7.31 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.18 (dd, 1 H, J = 7.8, 8.1 Hz), 6.95 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.74 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.1 Hz), 6.51 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.42 (dt, 1 H, J = 15.9, 5.3 Hz), 5.34 (d， 2 H, J = 5.3 Hz), 4.74 (q， 1 H, J = 6.8 Hz), 2.43 (s， 3 H), 1.60 (d， 3 H, J = 6.8 Hz).
実施例 12
(2S) -2- (3- {(IE) -3- [2- (4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル)- 1H-ベンズィミダゾ一 ル -卜ィル]プロブ-卜ェニル }フエノキシ）プロパン酸
Figure imgf000065_0002
Ή匿 (CDC13, 400 MHz) δ 8.41 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.93 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.78 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.55 (d, 1 H， J = 8.2 Hz), 7.47 (dd, 1 H， J = 7.1, 8.1 Hz), 7.39 (dd, 1 H, J = 7.1， 8.1 Hz), 7.18 (dd, 1 H, J = 7.8, 8.1 Hz), 6.96 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.87 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 6.74 (dd, 1 H， J = 2.3, 8.1 Hz), 6.53 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.41 (dt, 1 H， J = 15.9, 5.8 Hz), 5.40 (d, 2 H, J - 5.8 Hz), 4.73 (q, 1 H, J = 6.8 Hz), 1.58 (d, 3 H, J = 6.8 Hz).
実施例 13
2 -（3- { (IE) -3- [2- (4-ィソブチルベンゾィル) -1H-ィミダゾ一ル -卜ィル]プロプ-卜ェ 二ル}フエノキシ）-2-メチルプロパン酸
Figure imgf000066_0001
Ή NMR (CDC13， 400 MHz) <5 8.14 (d, 2 H， J = 8.3 Hz), 7.27 (d， 1 H， J = 0.9 Hz), 7.23 (d， 2 H, J = 8.3 Hz)， 7.21 (dd， 1 H, J = 7.8, 8.1 Hz), 7.20 (d， 1 H, J = 0.9 Hz), 7.04 (d， 1 H, J = 7.8 Hz), 6.95 (d, 1 H, J - 2.3 Hz), 6.81 (dd, 1 H， J = 2.3, 8.1 Hz), 6.51 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.37 (dt, 1 H, J = 15.8, 6.3 Hz), 5.19 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 2.52 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.90 (tsept, 1 H, J = 7.2, 6.6 Hz), 1.55 (s, 6 H), 0.91 (d， 6 H， J = 6.6 Hz).
実施例 14
(2S) -2- [3- ( (IE) -4- {2- [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル] - 1H-ィミダゾール -1- ィル }ブト-卜ェニル）フエノキシ]プロパン酸
Figure imgf000066_0002
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.15 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.65 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.26 (s， 1 H)， 7.18 (s, 1 H)， 7.12 (dd, 1 H, J = 7.7, 8.2 Hz), 6.84 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 6.73 (s, 1 H), 6.71 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 6.22 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.07 (dt, 1 H， J = 15.8, 7.2 Hz), 4.69 (q, 1 H, J = 6.8 Hz), 4.62 (dq, 2 H， J = 7.2， 6.9 Hz), 2.71 (q, 2 H, J = 6.9 Hz), 1.59 (d, 3 H, J = 6.8 Hz).
実施例 15
2-メチル -2- (4- { (IE) -3- [2- (4-メチルベンゾィル) -1H-ベンズィミダゾール- 1-ィル] プロプ-卜ェニル }フエノキシ）プロパン酸
Figure imgf000067_0001
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.22 (d， 2 H, J = 8. Hz), 7.94 (d， 1 H, J = 7.9 Hz), 7.54 (d, 1 H， J = 8.1 Hz), 7.44 (dd, 1 H， J = 7.1, 7.9 Hz), 7.37 (dd, 1 H, J = 7.1, 8.1 Hz), 7.32 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.24 (d， 2 H, J = 8.7 Hz), 6.83 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 6.53 (d， 1 H, J = 15.9 Hz), 6.34 (dt, 1 H， J = 15.9， 6.0 Hz), 5.34 (d， 2 H， J = 6.0 Hz), 2.44 (s, 3 H), 1.55 (s, 6 H).
実施例 16
2- (4- {(IE) -3- [2- (4-ィソブチルベンゾィル）- 1H-ィミダゾ一ル -1-ィル]プロブ-卜ェ 二ル}フエノキシ）-2-メチルプロパン酸
Figure imgf000067_0002
Ή腿 (CDC13， 400 MHz) δ 8.18 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.29 (d， 2 H, J = 8.3 Hz), 7.28 (s， 1 H)， 7.27 (s， 1 H), 7.23 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.88 (d, 2 H， J = 8.6 Hz), 6.48 (d， 1 H, J = 15.7 Hz), 6.32 (dt, 1 H, J = 15.7， 6.3 Hz), 5.21 (d， 2 H, J = 6.3 Hz), 2.54 (d， 2 H， J = 7.2 Hz), 1.91 (tsept, 1 H, J = 7.2, 6.6 Hz), 1.57 (s, 6 H)， 0.91 (d， 6 H, J = 6.6 Hz).
実施例 17
2-メチル- 2 - [4- ((IE) -3-{2- [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル] - 1H-ィミダゾール - 1-ィル }プロプ -1-ェニル）フエノキシ]プロパン酸
Figure imgf000068_0001
NMR (CDClj, 400 MHz) δ 8.31 (d, 2 H, J = 8.1 Hz)， 7.71 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.31 (d, 1 H, J = 0.9 Hz), 7.28 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.27 (d, 1 H， J = 0.9 Hz), 6.85 (d, 2 H, J - 8.7 Hz), 6.55 (d， 1 H, J = 15.8 Hz), 6.29 (dt, 1 H, J = 15.8， 6.5 Hz), 5.23 (d, 2 H, J = 6.5 Hz), 1.58 (s, 6 H).
実施例 18
2-メチル- 2- [4- ( (IE) - 3- {2 - [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル] - 1H-ベンズィミダ ゾ一ル- 1-ィル}プロプ- 1-ェニル）フエノキシ]プロパン酸
Figure imgf000068_0002
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.45 (d， 2 H, J = 8.1 Hz), 7.95 (d， 1 H, J = 8.2 Hz), 7.79 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.57 (d， 1 H, J = 8.2 Hz), 7.48 (dd, 1 H, J = 7.1, 8.2 Hz), 7.41 (dd, 1 H, J = 7.1, 8.2 Hz), 7.26 (d， 2 H, J = 8.6 Hz), 6.85 (d， 2 H, J = 8.6 Hz), 6.55 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.35 (dt, 1 H, J = 15.9, 6.0 Hz), 5.41 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 1.55 (s, 6 H).
実施例 19
2 -メチル- 2- (4- { (IE) -4- [2- (4-メチルベンゾィル) -1H-ベンズィミダゾール -1 -ィル] ブ卜-卜ェニル }フエノキシ）プロパン酸
Figure imgf000068_0003
Ή NMR (CDC13， 400 MHz) δ 8.09 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.92 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.52 (d， 1 H, J = 8.1 Hz)， 7.45 (dd, 1 H, J = 7.1, 8.1 Hz), 7.37 (dd, 1 H, J = 7.1, 8.1 Hz), 7.21 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.04 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 6.74 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 6.23 (d， 1 H, J = 15.8 Hz), 6.03 (dt, 1 H, J = 15.8, 7.2 Hz), 4.73 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 2.78 (dt, 2 H, J = 7.2， 7.0 Hz), 2.40 (s, 3 H), 1.55 (s, 6 H) .
実施例 20
(2S) -2- [3- ( (IE) -3-{5- [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル] -1H-1, 2, 4-トリァゾー ル -卜ィル}プロプ -卜ェニル）フエノキシ]プロパン酸の合成
Figure imgf000069_0001
(1-7リル -1H-1 , 2， 4-トリァゾール -5-ィル） [4- (トリフルォロメチル）フエニル]メ 夕ノン （41.8 mg， 0.149 mmol) 、 （2S)-2-(3-ョ一ドフエノキシ）プロパン酸 （43.5 mg, 0.149蘭 ol) を 1 mlの DMFに溶かして、 酢酸パラジウム （3.3 mg, 0.015龍 ol ) 、 炭酸水素ナトリウム （25.0 mg, 0.298腿 ol) 、 トリェチルベンジルアンモニゥ ムクロライド （67.9 mg， 0.298删 ol) をそれぞれ加えて、 70 で 8時間攪拌した。 室温に温度を下げた後、 反応溶液に飽和リン酸ニ水素ナトリゥム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 することによって、 表題化合物を得た （41.0 mg, 62 %) 。
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.48 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 8.08 (s, 1 H)， 7.79 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.23 (dd, 1 H, J = 7.8, 8.1 Hz), 7.03 (d, 1 H， J = 7.8 Hz), 6.93 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J = 2.4, 8.1 Hz), 6.65 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.40 (dt, 1 H， J = 15.8, 6.6 Hz), 5.40 (d, 2 H, J = 6.6 Hz), 4.80 (q, 1 H, J - 6.8 Hz), 1.64 (d, 3 H, J = 6.8 Hz). 実施例 20と同様に、 実施例 2 1、 実施例 22の化合物を合成した。
実施例 2 1
(2S)-2-(3-KlE)- 3- [5- (4-ィソブチルペンゾィル)- 1H-1, 2, 4-トリァゾール- 1 -ィ ル]プロブ-卜ェニル }フエノキシ）プロパン酸
Figure imgf000070_0001
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) <5 8.25 (d, 2 H, J = 8.3 Hz) , 8.06 (s, 1 H), 7.29 (d， 2 H, J = 8.3 Hz), 7.21 (dd, 1 H, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.01 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 6.91 (d， 1 H, J = 2.2 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 2.2, 7.7 Hz), 6.62 (d, 1
H, J = 15.9 Hz), 6.41 (dt， 1 H, J = 15.9, 6.5 Hz), 5.35 (d， 2 H, J = 6.5 Hz), 4.79 (q, 1 H， J = 6.8 Hz), 2.56 (d, 2 H, J = 7. Hz), 1.92 (tsept, 1 H, J = 7.2, 6.6 Hz), 1.61 (d, 3 H, J = 6.8 Hz), 0.92 (d， 6 H, J = 6.6 Hz).
実施例 22
2- (4- { (IE) -3- [5- (4-ィソブチルベンゾィル) -1H-1, 2, 4-トリァゾール -1 -ィル]プロ ブ-卜ェニル }フエノキシ） - 2-メチルプロパン酸
Figure imgf000070_0002
Ή NMR (CDC13， 400 MHz) δ 8.26 (d, 2 H, J = 8.4 Hz) , 8.05 (s, 1 H), 7.30 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.29 (d， 2 H, J = 8.5 Hz), 6.87 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.64 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 6.35 (dt, 1 H, J = 16.0, 6.6 Hz), 5.34 (d, 2 H, J = 6.6 Hz), 2.56 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.92 (tsept, 1 H, J = 7.2, 6.6 Hz),
I.56 (s, 6 H), 0.92 (d, 6 H， J = 6.6 Hz).
実施例 23 (2S) -2- (3 - { (IE) -3- [5- (4-プロピルべンゾィル)- 1H-ピラゾール- 1-ィル]プロプ -ト ェニル }フエノキシ）プロパン酸の合成
Figure imgf000071_0001
(卜ァリル- 1H-ピラゾ一ル- 5-ィル）（4-プロピルフエニル）メタノン（30.2 mg， 0.119 龍 ol) 、 （2S)- 2-(3 -ョードフエノキシ）プロパン酸 （43.5 mg, 0.149腿 ol) を 1 ml の DMFに溶かして、 酢酸パラジウム （2.7 mg， 0.012 mmol) 、 炭酸水素ナトリウ ム （20· Omg, 0.238 mmol) 、 トリェチルベンジルアンモニゥムクロライド （54.2 mg, 0.238翻 ol) をそれぞれ加えて、 6(TCで 5時間攪拌した。 室温に温度を下げた後、 反 応溶液に飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層は、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去して、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、 表題化 合物を得た （16.4 mg, 33 。
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.81 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.58 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.29 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.17 (dd, 1 H, J = 7.7, 8.2 Hz), 6.97 (d， 1 H, J = 7.7 Hz), 6.89 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 2.3, 8.2 Hz), 6.68 (d, 1 H, J - 2.0 Hz), 6.53 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.41 (dt, 1 H, J = 15.9, 6.1 Hz), 5.31 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 4.77 (q， 1 H, J - 6.8 Hz), 2.67 (t, 2 H， J = 7.9 Hz), 1.67 (tt， 2 H, J = 7.4, 7.9 Hz), 1.62 (d， 3 H, J = 6.8 Hz), 0.96 (d, 3 H， J = 7.4 Hz).
実施例 23と同様に、 実施例 24、 実施例 25の化合物を合成した。
実施例 24
(2S)_2 - [3-((1Ε) - 3-{5- [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル] -1H-ピラゾール -1-ィ ル}プロブ-卜ェニル）フエノキシ]プロパン酸
Figure imgf000072_0001
ΉΉ NNMMRR ((CCDDCCI133,， 440000 MMHHzz)) δδ 77..9966 ((dd,, 22 HH,, JJ == 88..11 HHzz)),, 77..7766 ((dd，， 22 HH,, JJ -- 88..11 HHzz)),, 77..6600 ((dd,, 11 HH，， JJ == 22..11 HHzz)),, 77..1199 ((dddd,, 11 HH,, JJ == 77·· 77，， 88..11 HHzz)),, 66..9999 ((dd,, 11 HH,, JJ == 77..77 HHzz)),, 66..9911 ((dd，， 11 HH,, JJ == 22..22 HHzz)),, 66..7766 ((dddd,, 11 HH,, JJ == 22..22，， 88..11 HHzz)) ,, 66..6677 ((dd,, 11 HH,, JJ == 22..11 HHzz)),, 66..5555 ((dd,, 11 HH,, JJ == 1155..99 HHzz)),, 66..4400 ((ddtt,, 11 HH,, JJ == 1155..99,, 66..44 HHzz)),, 55..3355 ((dd,, 22 HH，， JJ == 66..44 HHzz)),, 44..7788 ((qq,, 11 HH，， JJ == 66..88 HHzz)),, 11..6633 ((dd,, 33 HH，， JJ == 66..88 HHzz))..
実実施施例例 2255
22 --メメチチルル-- 22-- ((44-- {{ ((IIEE)) --33-- [[55-- ((44--ププロロピピルルべべンンゾゾィィルル))-- 11HH--ビビララゾゾーールル --卜卜ィィルル]]ププロロププ
Figure imgf000072_0002
Figure imgf000072_0003
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.81 (d， 2 H, J = 8.3 Hz), 7.59 (d， 1 H, J = 2.0 Hz), 7.30 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.22 (d， 2 H, J = 8.7 Hz), 6.84 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 6.68 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 6.55 (d, 1 H， J = 15.8 Hz), 6.32 (dt, 1 H, J = 15.8, 6.5 Hz), 5.32 (d， 2 H, J = 6.5 Hz), 2.67 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 1.68 (tq, 2 H, J = 7.4, 7.3 Hz), 1.58 (s, 6 H), 0.96 (t， 3 H, J = 7.3 Hz). 実施例 26
(2S) -2- (3- {3- [2- (4 -メチルベンゾィル) -1H-ベンズィミダゾ一ル-卜ィル]プロピル) フエノキシ）プロパン酸の合成
Figure imgf000073_0001
(2S) -2- (3- { (IE) -3- [2- (4 -メチルベンゾィル) -1H-ベンズィミダゾール -1-ィル]プ ロブ-卜ェニル }フエノキシ）プロパン酸 （21.2 mg， 48.1 mmol) を 4 mlのメタノール に溶かして、 2.1 mgの 10 パラジウム一炭素 （50 % wet) を加えて、 室温で常圧水 素下、 3時間攪拌を行った。 濾過をして、 濾液の溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、 表題化合物を得た （16.8 mg, 79 %) 。
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.16 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.87 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.38 (dd, 1 H, J = 7.1， 7.6 Hz), 7.33一 7.29 (m, 4 H), 7.18 (dd, 1 H， J = 7.7, 8.2 Hz), 6.81 (d， 1 H, J = 7.7 Hz), 6.74 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 6.71 (dd, 1 H, J = 2.3, 8.2 Hz), 4.75 (q, 1 H， J = 6.8 Hz), 4.53 (t， 2 H, J = 7.5 Hz), 2.71 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.44 (s, 3 H), 2.23 (tt， 2 H, J = 7.5, 7.5 Hz), 1.60 (d, 3 H, J = 6.8 Hz).
実施例 26と同様に、 実施例 27から実施例 35の化合物を合成した。
実施例 27
(2S) -2- (3- {3- [2- (4 -ィソブチルベンゾィル) -1H-ィミダゾール- 1-ィル]プロピル }フ エノキシ）プロパン酸
Figure imgf000073_0002
Ή墮 (CDC13, 400 MHz) δ 8.07 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.20 (d, 1 H, J = 1.0 Hz), 7.18 (dd, 1 H, J = 7.6, 8.1 Hz), 7.05 (d， 1 H， J = 1.0 Hz), 6.80 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.73 (dd, 1 H, J = 2.0， 8.1 Hz), 6.71 (d, 1 H, J - 2.0 Hz), 4.71 (q, 1 H， J = 6.8 Hz), 4.36 (m， 2 H), 2.66 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.54 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.16 (tt, 2 H, J = 7.5, 7.5 Hz), 1.91 (tsept, 1 H, J = 7.2, 6.6 Hz), 1.58 (d, 3 H, J = 6.8 Hz), 0.92 (d, 6 H, J = 6.6 Hz).
実施例 28
2- (3- {3- [2- (4 -ィソブチルベンゾィル） -1H-ィミダゾ一ル -1 -ィル]プロピル }フエノ キシ） -2-メチルプロパン酸
Figure imgf000074_0001
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.13 (d， 2 Η, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.22 (s, 1 H), 7.18 (dd, 1 H, J = 7.1， 7.6 Hz), 7.11 (s, 1 H), 6.88 (d, 1 H, J - 7.6 Hz), 6.78 (s, 1 H), 6.77 (d， 1 H, J = 7.1 Hz), 4.39 (t， 2 H, J = 7.4 Hz), 2.69 (t， 2 H， J = 7.4 Hz), 2.54 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.18 (tt, 2 H, J = 7.4， 7.4 Hz), 1.91 (tsept, 1 H, J = 7.2, 6.6 Hz), 1.58 (s， 6 H), 0.91 (d, 6 H， J = 6.6 Hz).
実施例 29
(2S) -2- [3— (4- {2- [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル]- 1H-ィミダゾール -卜ィル} プチル）フエノキシ]プロパン酸
H02C
Figure imgf000074_0002
Ή NMR (CDC13， 400 MHz) δ 8.25 (d， 2 H, J = 8.1 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 1 H， J = 0.9 Hz), 7.16 (dd, 1 H, J = 7.6, 7.9 Hz), 7.15 (d, 1
H, J = 0.9 Hz), 6.77 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.70 (s， 1 H), 6.69 (d, 1 H， J = 7.9 Hz), 4.72 (q, 1 H, J = 6.9 Hz), 4.44 (t, 2 H， J = 7.5 Hz), 2.62 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 1.88 (tt, 2 H, J = 7.4, 7.5 Hz), 1.85 (tt， 2 H, J = 7.4, 7.4 Hz),
I.59 (d， 3 H， J = 6.9 Hz).
実施例 30
(2S) -2- [3- (3- U-メチル -2- [4 - (トリフルォロメチル）ベンゾィル] - 1H-ィミダゾ一ル -卜ィル}プロピル）フエノキシ]プロパン酸
Figure imgf000075_0001
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.31 (d， 2 H, J = 8.1 Hz), 7.73 (d， 2 H， J = 8.1 Hz), 7.20 (dd, 1 H, J = 7.8, 7.9 Hz), 6.90 (s， 1 H)， 6.83 (d, 1 H, J = 7.8 Hz) , 6.75 (s， 1 H) , 6.74 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 4.79 (q， 1 H, J = 6.8 Hz), 4. 0 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 2.69 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.27 (s, 3 H), 2.18 (tt, 2 H, J = 7.4, 7.5 Hz), 1.63 (d, 3 H, J = 6.8 Hz).
実施例 31
2-メチル -2- [4- (3- {2- [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル]- 1H-ィミダゾ一ル- 1-ィ ル}プロピル）フエノキシ]プロパン酸
Figure imgf000075_0002
Ή腿 (CDC13， 400 MHz) δ 8.30 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz)， 7.25 (d， 1 H, J = 0.8 Hz), .7.16 (d, 1 H, J - 0.8 Hz) , 7.09 (d， 2 H, J = 8.5 Hz), 6.86 (d， 2 H, J = 8.5 Hz), 4.48 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 2.68 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.19 (tt， 2 H, J = 7.3, 7.5 Hz), 1.56 (s， 6 H). 実施例 32
2 -メチル -2- [4- -1H-ベンズイミダゾ ル-卜ィル }プロ
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0002
NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.39 (d， 2 H, J = 8.1 Hz), 7.91 (d, 1 H， J = 8.2 Hz), 7.79 (d， 2 H, J = 8.1 Hz)， 7.44 (dd, 1 H, J = 7.1, 8.2 Hz), 7.38 (dd, 1 H, J = 7.1, 8.2 Hz), 7.34 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.08 (d， 2 H, J = 8.5 Hz), 6.86 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 4.63 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.73 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 2.25 (tt, 2 H, J = 7.5, 7.6 Hz), 1.56 (s, 6 H).
実施例 33
2-メチル -2- (4_ {3- [2- (4-メチルベンゾィル） -1H -ベンズイミダゾ一ル-卜ィル]プロ ピル }フエノキシ）プロパン酸
Figure imgf000076_0003
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.17 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.90 (d, 1 H, J - 8.0 Hz), 7.42 (dd, 1 H, J = 7.1, 8.0 Hz), 7.37 (dd, 1 H, J = 7.1， 8.0 Hz), 7.34 (d， 1 H, J = 8.0 Hz), 7.31 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.01 (d, 2 H， J = 8.3 Hz), 6.80 (d, 2 H， J - 8.3 Hz), 4.55 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.67 (t， 2 H， J = 7.6 Hz), 2.43 (s, 3 H)， 2.21 (tt, 2 H, J = 7.5, 7.6 Hz), 1.50 (s, 6 H) .
実施例 34
2 -メチル -2- (4- U- [2- (4-メチルベンゾィル）― 1 H—ベンズィミダゾ一ル- 1ーィル]ブチ ル}フエノキシ）プロパン酸
Figure imgf000077_0001
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.17 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.91 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.46 - 7.34 (m, 2 H)， 7.41 (d， 1 H, J = 8.0 Hz), 7.30 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 6.99 (d， 2 H, J = 8.1 Hz), 6.78 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 4.56 (t， 2 H， J = 7.1 Hz), 2.58 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.43 (s, 3 H)， 1.93 (tt， 2 H, J = 7.1, 7.2 Hz), 1.67 (tt, 2 H, J = 7.2, 7.5 Hz), 1.48 (s， 6 H).
参考例 6
(3 -メトキシフエ二ル） [4- (4-メトキシフエ二ル) - 1 H-イミダゾール -2-ィル]メタノン の合成
参考例 6 - 1
4 -（4-メトキシフエニル） -1H-イミダゾ一ルの合成
Figure imgf000077_0002
4 ' —メトキシフエナシルブロミド （2.29g， 10.0 mmol) をホルムアミド （45.0g, 1.00 mol) に溶かして、 170 で 6時間攪拌した。 反応溶液を室温まで冷却した後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層は、 水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して、 200 mlのへキサン一酢酸エヂ ル （5:1) を加えた。 懸濁液のまま 50でで 2時間攪拌した後、 さらに室温で 5時間攪拌 した。 析出した結晶を濾取して、 へキサンで洗浄することによって、 表題化合物を 得た （1.52 g， 87 %) 。 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.05 (brs, 1 H), 7.68 (d, 1 H, J = 1.1 Hz), 7.63 (d， 2 H, J = 8.9 Hz), 7.23 (d, 1 H, J = 1.1 Hz), 6.91 (d， 2 H, J = 8.9 Hz), 3.81 (s, 3 H).
参考例 6 - 2
4- (4-メトキシフエ二ル） -N，N-ジメチル- 1H-イミダゾール- 1 -スルホンアミドの合成
Figure imgf000078_0001
4- (4-メトキシフエ二ル）- 1H -イミダゾ一ル （1.02 g, 5.86匪01) を 100 mlのァセ トニトリルに溶かして、 炭酸カリウム （1.21 g, 8.78誦01) とジメチルスルファモ イルクロリド （1.01 , 7.03 mmol) を順次加えて、 70°Cで 7時間攪拌した。 反応溶 液を室温まで冷却した後、 水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は、 水、 飽 和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して、 得られた残渣をトルエンで 3回共沸することによって、 表題化合物を得た （1.60 g, 97 %)
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.95 (d, 1 Η, J = 1.2 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.40 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 6.95 (d， 2 H, J = 8.9 Hz), 3.84 (s, 3 H)， 2.90 (s, 6 H).
参考例 6— 3
2- (3-メトキシベンゾィル）-4- (4-メトキシフエ二ル） -Ν,Ν-ジメチル -1H-イミダゾ一 ル- 1-スルホンアミドの合成
Figure imgf000079_0001
4-(4-メトキシフエ二ル)- N，N-ジメチル -1H-イミダゾール -1-スルホンアミド（1.60 g, 5.69 miol) を 50 mlの THFに溶かして、 _78でで攪拌した。 この溶液に n—ブ チルリチウム （1.58 Mのへキサン溶液， 4.7 ml, 7.4 mmol) を加えて、 -78でのま ま 30分間攪拌した。 次いで、 N, 3-ジメトキシ- N-メチルベンズアミドの THF (5 ml ) 溶液を加えて、 室温へと温度を上げて終夜攪拌した。 反応溶液に、 2N塩化アンモ ニゥム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は、 水、 飽和食塩水で洗浄 した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して、 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することによって、 表題化合物を得た (1.12 g, 48 ¾) 。
Ή腿 (CDC13, 400 MHz) δ 7.75 (d， 2 H, J = 8.8 Hz), 7.73 (s, 1 H), 7.72 (d, 1 H， J = 8.0 Hz), 7.69 (s, 1 H), 7.40 (dd, 1 H， J = 8.0, 8.2 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 6.94 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 3.87 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H)， 3.13 (s， 6 H).
参考例 6— 4
(3-メトキシフエ二ル） [4-(4-メトキシフエ二ル)- 1H-イミダゾール- 2-ィル]メタノン の合成
Figure imgf000079_0002
2 -（3-メトキシベンゾィル）- 4-(4-メトキシフエ二ル）- Ν,Ν-ジメチル- 1H-イミダゾ ール-卜スルホンアミド （1.12 g, 2.70 mmol) を 100 mlのエタノールに懸濁させ、 100 mlの 4N希塩酸を加えて、 70でで 3時間攪拌した。 溶媒をおおよそ減圧留去した 後、 2N水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶液の pHをおよそ 4にすると、 結晶が析出 してきた。結晶を濾取して、水洗することによって、表題化合物を得た（832 mg, quant. ) 。
Ή NMR (DMS0-d6, 400 MHz) δ 8.11 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 8.10 (s, 1 H), 7.92 (s， 1 H), 7.86 (d, 2 H, J - 8.8 Hz), 7.51 (dd, 1 H， J = 7.5, 8.2 Hz), 7.26 (d， 1 H, J = 8.2 Hz), 7.01 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 3.86 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H).
参考例 6と同様にして、 参考例 7から参考例 10までの化合物を合成した。
参考例 7
(3-メトキシフエニル）（4-フエニル -1H-イミダゾール -2-ィル）メタノン
Figure imgf000080_0001
LC-MS R.T. 2.37 min. , m/z 279 (M+l)
参考例 8
(4-フェニル -1H-ィミダゾ一ル -2-ィル） [4- (トリフルォロメチル）フエニル]メタノン
Figure imgf000080_0002
LC-MS R.T. 2.59 min., m/z 317 (M+l)
参考例 9 (3-メトキシフエニル） [4- (2-メトキシフエニル) -1 H- ·ィミダゾール -2-ィル]メタノン
Figure imgf000081_0001
LC-MS R.T. 2.42 min. , m/z 309 (Mil)
参考例 10
(4-フエニル- 1H-イミダゾ一ル- 2-ィル） [6- (トリフルォロメチル）ピリジン- 3-ィル] メタノン
Figure imgf000081_0002
LC-MS R.T. 2.45 min., m/z 318 (M+l)
参考例 11
(卜ブト- 3-ェン-卜ィル- 4-フエニル -1H-イミダゾ一ル -2-ィル) (3-メトキシフエ )メタノンの合成
Figure imgf000081_0003
(3 -メトキシフエ二ル）（4-フエニル -1H-イミダゾ一ル -2-ィル）メタノン（278 mg, 1.00 mmol) を 3 mlの DMFに溶かして、 炭酸カリウム （207 mg， 1.50 mmol) 、 18-クラ ゥン- 6 (26.4 mg, 0.100 mmol) 、 4—ブロモー 1—ブテン （162 mg, 1.20 mmol) をそれぞれ加えて、 80 で 5時間攪拌した。 反応溶液を室温まで冷却して、 水を加え て、 酢酸ェチルで抽出した。 溶媒を減圧留去した後、 得られた残渣をトルエンで共 沸することによって、 表題化合物を得た （309 mg, 93 %) 。 Ή NMR (CDC13> 400 MHz) δ 8.07 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 8.00 (s， 1 H), 7.83 (d,
2 H, J = 8.0 Hz), 7.44 (s, 1 H ), 7.42 (dd， 1 H， J = 7.7, 8.2 Hz), 7.40 (dd,
2 H, J = 7.4, 8.0 Hz), 7.29 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.16 (d， 1 H, J = 8.2 Hz),
5.88 - 5.78 (m, 1 H), 5.12 - 5.07 On, 2 H), 4.55 (t， 2 H， J = 7.1 Hz), 3.90
(s, 3 H)， 2.66 (dt, 2 H, J = 7.0, 7.1 Hz).
参考例 1 1と同様にして、 参考例 12、 13の化合物を合成した。
参考例 12
(トブト- 3-ェン-トイル- 4-フエニル- 1H-ィミダゾ一ル- 2-ィル） [4 -（トリフルォロメ チ /レ）フエ二リレ]メタノン
Figure imgf000082_0001
LC-MS R.T. 2.82 min. , m/z 371 (M+l)
参考例 13
(卜ブト _3 -ェン-卜ィル- 4-フエニル -1H -イミダゾ一ル -2-ィル） [6- (トリフルォロメ チリレ）ピリジン -3-ィル]メタノン
Figure imgf000082_0002
LC-MS R.T. 2.67 min., m/z 372 (M+l)
参考例 14
2-[3- (4 -プロモブチル）フエノキシ ]-2-メチルプロパン酸 tert-ブチルの合成 参考例 14一 1
2 -（3-ョードフエノキシ）-2-メチルプロパン酸 tert-ブチルの合成
Figure imgf000083_0001
m-ョードフエノール （22.0 g, 100 nimol) を 200 mlの DM Fに溶かして、 炭酸カリ ゥム （20.7 g， 150腿 ol) 、 2-ブロモイソブチル酸 tert-ブチル （26.8 g, 120 mmol ) 、 18-クラウン- 6 (2.64 g, 10.0龍 ol) を順次加えていった。 反応溶液は 80 で 27時間攪拌した後、 室温まで冷却して水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 溶媒を 減圧留去した後、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製する ことによって、 表題化合物を得た （13.4 g, 37 %) 。
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.29 (d, 1 H， J = 7.8 Hz), 7.20 (s， 1 H)， 6.95 (dd, 1 H, J = 7.8， 8.3 Hz), 6.81 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 1.56 (s, 6 H)， 1.45 (s, 9 H).
参考例 14_ 1と同様にして、 参考例 14— 2を合成した。
参考例 14一 2
2 -（3-ョ一ドフエノキシ） -2-メチルプロパン酸ェチル
Figure imgf000083_0002
Ή NMR (CDC13， 400 MHz) δ 7.31 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.22 (s, 1 H), 6.95 (dd, 1 H, J = 7.8, 8.3 Hz) , 6.79 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 4.24 (q, 2 H, J = 7.1 Hz) , 1.59 (s, 6 H), 1.26 (t, 3 H, J = 7.1 Hz).
参考例 14一 3
2- [3- (4-ヒドロキシブチル）フエノキシ ] -2-メチルプ口パン酸 t er t -ブチル
i-BuC^C
Figure imgf000083_0003
2 -（3-ョードフエノキシ）-2-メチルプロパン酸 tert-ブチル （9.00 g， 24.8 mmol) を 180 mlの DMFに溶かして、 3—ブテン— 1一オール （3.57 g， 49.6 mmol) 、 酢酸 パラジウム （558 mg, 2.48 mmol) 、 炭酸水素ナトリウム （4.17 g, 49.5匪 ol) 、 トリェチルベンジルアンモニゥムクロリド （11.3 g， 49.5 mmol) を順次加えていつ た。 室温で 13時間撹拌した後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層はチォ硫 酸ナトリウム水溶液で洗浄し、 飽和食塩水で脱水して、 硫酸マグネシウムで乾燥し た。 溶媒は減圧留去して、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した 。 得られた濃縮残渣は、 50 mlのメタノールに溶かして、 240 mgの 10パラジウム— 力一ボン （50%含水品） を加えて、 常圧水素雰囲気下、 室温で 1時間撹拌した。 反応 溶液は、 セライトを通して濾過を行い、 濾液の溶媒を減圧留去することによって、 表題化合物を得た （2.30 g， 32 %) 。
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.12 (dd, 1 H, J = 7.6, 8.1 Hz), 6.79 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.70 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 6.66 (dd, 1 H， J = 1.8, 8.1 Hz), 3.64 (t， 2 H, J = 6.5 Hz), 2.58 (t， 2 H, J = 7.2 Hz), 1.66 (tt, 2 H， J = 6.4, 6.5 Hz), 1.59 (tt, 2 H, J = 6.4, 7.2 Hz), 1.56 (s， 6 H)， 1.44 (s， 9 H).
参考例 1 4一 4
2 - [3-(4 -プロモブチル）フエノキシ ]-2-メチルプロパン酸 tert-ブチル
Figure imgf000084_0001
2 - [3-(4-ヒドロキシブチル）フエノキシ ]-2-メチルプロパン酸 tert-ブチル （2.26 g, 7.33誦01) を 100 mlのジクロロメタンに溶かして、 0で撹拌しながら、 N -プロモス クシンイミド （1.57 g， 8.80 mmol) 、 トリフエニルホスフィン （1.96 g， 7.48 mmol ) を加えていった。 反応溶液は、 室温で 2時間撹拌して、 溶媒を減圧留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することによって、 表題化合物を得 た （2.03 g, 74.6 %) 。 ' Ή NMR (CDC13! 400 MHz) 6 7.13 (dd， 1 H， J = 7.7, 8.0 Hz), 6.78 (d， 1 H, J = 7.7 Hz), 6.69 (s, 1 H), 6.67 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.43 (t, 2 H, J = 6.7 Hz), 2.56 (t， 2 H, J = 7.5 Hz), 1.89 (tt， 2 H， J = 6.4, 6.7 Hz), 1.74 (tt， 2 H， J = 6.4, 7.5 Hz), 1.55 (s, 6 H), 1.40 (s, 9 H).
参考例 15
2-[3- (3-ブロモプロピル）フエノキシ ]-2-メチルプロパン酸 tert-ブチルの合成 参考例 15— 1
2-メチル - 2-{3- [(1Ε)-3-ォキソプロブ-卜ェン-卜ィル]フエノキシ }プロパン酸 tert - ブチルの合成
Figure imgf000085_0001
2- (3-ョードフエノキシ）- 2-メチルプロパン酸 tert-ブチル （4.69 g, 12.9腿01) を 30 mlの DMFに溶かして、 ァクロレイン （純度 90%， 884 mg, 14.2 mmol) 、 酢酸パ ラジウム （290 mg, 1.29 mmol) 、 炭酸水素ナトリウム （2.17 g, 25.8 mmol) 、 ト リエチルベンジルアンモニゥムクロリド （5.88 mg， 25.8 mmol) をそれぞれ加えて 、 70でで 5時間撹拌した。 反応溶液は、 室温へ冷却した後、 水を加えて反応を終結さ せ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は、 水、 チォ硫酸ナトリウム水溶液、 飽和食塩 水で洗浄した。 溶媒は減圧留去して、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製することで、 表題化合物を得た （3.53 g, 94 %) 。
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 9.69 (d, 1 Η, J = 7.7 Hz), 7.40 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 7.30 (dd, 1 H， J = 7.7, 8.2 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.06 (s, 1 H)， 6.93 (d， 1 H， J = 8.2 Hz), 6.66 (dd, 1 H， J = 7.7, 15.9 Hz), 1.59 (s, 6 H)， 1.43 (s， 9 H).
参考例 15— 2
2- [3- (3-ヒドロキシプロピル）フエノキシ] -2-メチルプロパン酸 t er t-ブチルの合成
Figure imgf000086_0001
2 -メチル -2- {3- [(IE) _3-ォキソプロプ-トェン-トイル]フエノキシ }プロパン酸 t er t- ブチル （3.21 g, 11.1 删 ol) を 200 mlのメタノールに溶かして、 0でで撹拌した。 その溶液に水素化ホウ素ナトリウム （836 mg, 22.1 mmol) を少しずつ加えた後、 室 温で 1時間撹拌した。 反応溶液に、 2N塩化アンモニゥム水溶液を少しずつ加えていき 、 酢酸ェチルで抽出した。 水洗して、 飽和食塩水で脱水した。 溶媒を減圧留去する ことによって得られた残渣を 150mlのエタノールに溶かして、 300 mgの 10%パラジゥ ム-カ一ボン （50%含水品） を加え、 常圧水素雰囲気下、 室温で 4時間撹拌した。 反 応溶液は、 セライトを通して濾過を行い、 濾液の溶媒を減圧留去することによって
、 表題化合物を得た （3.08 g, 99 %) 。
Ή刚 R (CDC13, 400 MHz) δ 7.13 (dd, 1 H, J = 7.5, 7.7 Hz), 6.81 (d, 1 H， J 二 7.5 Hz), 6.72 (s, 1 H)， 6.67 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 3.66 (t, 2 H, J = 6.4 Hz), 2.65 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 1.87 (tt， 2 H, J = 6.4, 7.4 Hz), 1.56 (s， 6 H), 1.44 (s， 9 H).
参考例 15— 3
2- [3- (3-ブロモプロピル）フエノキシ] -2-メチルプロパン酸 t er t-ブチルの合成
Figure imgf000086_0002
2 - [3-(3-ヒドロキシプロピル）フエノキシ ]-2-メチルプロパン酸 tert-ブチル （1.00 g, 3.40 mmol) を 50 mlのジクロロメタンに溶かして、 0でで撹拌した。 その溶液に 、 N-ブロモスクシンイミド （726 mg, 4.08丽 ol) 、 卜リフエニルホスフィン （918 mg, 3.50 mmol) を加えていった。 反応溶液は、 室温で 2時間撹拌して、 溶媒を減圧 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、 表題化合物を得た (903 mg， 74.3 %) 。
Ή NMR (CDC13， 400 MHz) δ 7.36 (d， 1 Η, J = 8.7 Hz), 7.26 (s， 1 H), 6.78 (d, 1 H, I = 3.0 Hz), 6.58 (dd, 1 H, J = 3.0, 8.7 Hz), 3.42 (t, 2 H, J - 6.6 Hz), 2.81 (t， 2 H， J = 7.3 Hz), 2.15 (tt, 2 H, J = 6.6, 7.3 Hz), 1.55 (s, 6 H), 1.45 (s， 9 H).
参考例 16
2 - (4-ョ一ドフエノキシ） -2-メチルプロパン酸 tert-ブチルの合成
Figure imgf000087_0001
4-ョ一ドフエノール （5.00 g， 22.8 mmol) を 100 mlの DMFに溶かして、 炭酸カリ ゥム （4.72 g, 34.2 mmol) 、 2-ブロモイソブチル酸 t-ブチル （6.10 g, 27.3 mmol ) を加えて、 80でで 5時間撹拌した。 反応溶液は、 室温まで冷却して、 水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 溶媒を減圧留去した後、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製することによって、 表題化合物を得た （6.48 g, 79 ¾) Ή NMR (CDC13, 400 MHz) <5 7.51 (d, 2 H, J = 6.8 Hz), 6.62 (d， 2 H, J = 6.8 Hz), 1.55 (s, 6 H), 1.43 (s, 9 H).
参考例 17
2- [3-(3-ョードプロボキシ）フエノキシ ]-2-メチルプロパン酸 tert-ブチルの合成 参考例 17— 1
2- (3-ヒドロキシフエノキシ） -2-メチルプロパン酸 tert-ブチルの合成
Figure imgf000087_0002
レソルシノール （11.0 g, 100 mmol) を 200 mlの DMFに溶かして、 炭酸カリウム (20.7 g, 150 mmol) 、 2-ブロモイソブチル酸 t-ブチル （22.3 g, 100 mmol) を加 えて、 80°Cで 7時間攪拌した。 反応溶液は、 室温まで冷却して水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 溶媒を減圧留去した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製することによって、 表題化合物を得た （3.60 g， 14 %) 。
Ή NMR (CDC13， 400 MHz) <5 7.06 (dd, 1 H, J = 8.1, 8.3 Hz), 6.44 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 6.42 (d， 1 H, J = 8.3 Hz), 6.38 (s, 1 H), 4.91 (brs, 1 H)， 1.56 (s, 6 H), 1.44 (s， 9 H).
参考例 17— 2
2- [3- (3-ョードプロボキシ）フエノキシ] -2-メチルプロパン酸 t er t-ブチルの合成
Figure imgf000088_0001
2-(3 -ヒドロキシフエノキシ） -2-メチルプロパン酸 tert-ブチル（270mg, 1.07mmol ) を 10 mlの DMFに溶かして、 炭酸カリウム （222 mg, 1.60腿 ol) 、 1,3-ジョ一 ドプロパン （3.17 g， 10.7腿 ol) を加えて、 40でで 3時間攪拌した。 反応溶液は、 室温まで冷却して水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 溶媒を減圧留去した後、 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、 表題化 合物を得た （253 mg, 56 %) 。
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.10 (dd, 1 Η, J = 7.6, 8.1 Hz), 6.51 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.44 (s， 1 H), 6.42 (d, 1 H, J = 8.1 Hz)， 3.98 (t， 2 H, J = 5.8 Hz), 3.35 (t， 2 H， J = 6.7 Hz), 2.25 (tt, 2 H, J = 5.8, 6.7 Hz), 1.57 (s, 6 H), 1.44 (s, 9 H).
参考例 18
N-メトキシ- N-メチル - 4_ (トリフルォロメチル） ベンズアミドの合成
Figure imgf000088_0002
4— (トリフルォロメチル） 安息香酸 （20.0 g, 105 匪 ol) を 200 mlの DMFに 溶かして、 0 で攪拌しながら、 Ν,Ο-ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩 （12.3 g, 126 mmol) 、 WSC I塩酸塩 （24.2 g, 126 關 ol) 、 HOB t (17.1 g, 126 mmol ) 、 トリェチルァミン （11.9 g, 117 mmol) を順次加えていった。 2時間室温で攪 拌して、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 溶媒を減圧留去して、 トルエンで共沸 することによって、 表題化合物を得た （25.3 g， quant.) 。
Ή NMR (CDC", 400 MHz) <5 7.79 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.67 (d， 2 H, J = 8.1 Hz), 3.53 (s, 3 H), 3.38 (s， 3 H) .
参考例 18と同様にして、 参考例 19、 20の化合物を合成した。
参考例 19
N，3-ジメトキシ -N-メチルベンズアミド
Figure imgf000089_0001
LC-MS R.T. 1.83 min., m/z 196 (M+l)
参考例 20
N-メトキシ- N-メチル -6 -（トリフルォロメチル）ニコチンアミド
Figure imgf000089_0002
LC-MS R.T. 1.91 min., m/z 235 (Mil)
実施例 35
2-メチル- 2- [3- (3- {4- ェニル- 2- [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル] -1H-ィミダ ゾ一ル -1-ィル}プロボキシ）フエノキシ]プロパン酸の合成
Figure imgf000090_0001
2 - [3-(3-ョードプロボキシ）フエノキシ ]-2-メチルプロパン酸 tert-ブチル （42.0 mg, 0.100 mmol) を 2 mlの DMFに溶かして、 炭酸カリウム （20.7 mg， 0.150 mmol ) 、 （4-フエニル -1Η-イミダゾ一ル -2-ィル） [4- (トリフルォロメチル）フエニル]メタ ノン （31.6 mg, 0.100 mmol) を加えて、 40でで 3時間攪拌した。 反応溶液に水を加 えて、 酢酸ェチルで抽出した。 溶媒を減圧留去した後、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製した。 得られた濃縮残渣を 5 mlのクロ口ホルムに 溶かして、 2.5 mlのトリフルォロ酢酸を加え、 50でで 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留 去して、 トルエンで共沸することによって、 表題化合物を得た （46.3 mg， 84 ¾) 。
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.49 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.76 (d， 2 H, J = 8.1 Hz), 7.74 (d, 2 H, J = 7.0 Hz), 7.46 (s, 1 H)， 7.39 (dd, 2 H, J = 7,0, 7.3 Hz), 7.30 (t, 1 H， J = 7.3 Hz), 7.16 (dd, 1 H, J = 8.2, 8.3 Hz), 6.60 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.53 (d， 1 H, J = 8.2 Hz), 6.49 (s, 1 H), 4.71 (t, 2 H, J = 6.7 Hz), 3.99 (t, 2 H, J = 5.6 Hz), 2.39 (tt, 2 H, J = 5.6, 6.7 Hz), 1.57 (s， 6 H).
実施例 35と同様にして、 実施例 36から実施例 42までの化合物を合成した。 実施例 36
2- (3- {3- [2- (3-メトキシベンゾィル) - 4-フェニル -1H-ィミダゾール-卜ィル]プロボ キシ }フエノキシ）-2-メチルプロパン酸
Figure imgf000091_0001
LC-MS R.T. 2.64 min. , m/z 515 (M+l)
実施例 37
2 -（3- {3- [2- (3-メトキシベンゾィル )-4- (4-メトキシフエニル) -1H-イミダゾ一ル -1· ィル]プロポキシ }フエノキシ )-2-メチルプロパン酸
Figure imgf000091_0002
LC-MS R.T. 2.61 min., m/z 545 (M+l)
実施例 38
2 -（3- {3-[2-(3-メトキシベンゾィル )-4- (2-メトキシフエニル) -1H-イミダゾール- 1- ィル]プロポキシ }フエノキシ )-2-メチルプロパン酸
Figure imgf000091_0003
LC-MS R.T. 2.64 min., m/z 545 (M+l)
実施例 39
2- (3- {3- [2 -（3 -メトキシベンゾィル) - 4-フエニル- 1H -イミダゾール-卜ィル]プロピ ル}フエノキシ）-2-メチルプロパン酸
Figure imgf000092_0001
LC-MS R.T. 2.63 min., m/z 499 (Mil)
実施例 40
2-メチル -2- [3- (3- {4-7 xニル- 2- [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル] - 1H-ィミダ ゾ一ル -卜ィル}プロピル）フエノキシ]プロパン酸
Figure imgf000092_0002
LC-MS R.T. 2.78 min., m/z 537 (Mil)
実施例 41
2-メチル -2- {3- [3- (4-7 ニル -2- { [6- (トリフルォロメチル）ピリジン _3-ィル]力ル ボニル }-1Η-ィミダゾール -1-ィル）プロピル]フエノキシ }プロパン酸
Figure imgf000092_0003
LC-MS R.T. 2.68 min., m/z 538 (M+l)
実施例 42
2- (3-{4-[2-(3-メトキシベンゾィル )-4- (4-メトキシフエ
ィル]ブチル }フエノキシ） -2-メチルプロパン酸
Figure imgf000092_0004
LC- S R.T. 2.55 min.， m/z 543 (M+l)
実施例 43
2 -メチル- 2- [3- ( (IE) -4- {4-フエ二ル- 2 - [4- (トリフルォロメチリレ）ベンゾィル] - 1H- ィミダゾール- 1-ィル}ブト -1-ェン -卜ィル）フエノキシ]プロパン酸の合成
Figure imgf000093_0001
(卜ブト- 3-ェン-卜ィル -4-フエニル- 1H-ィミダゾール -2-ィル） [4 -（トリフルォロメ チル）フエニル]メタノン （111 mg, 0.300 mmol) を 3 mlの DMFに溶かして、 2-(3- ョ一ドフエノキシ） -2-メチルプロパン酸ェチル、酢酸パラジウム（6.7 mg, 0.030腿 ol ) 、 炭酸水素ナトリウム （50.4 mg， 0.600 mmol) 、 トリェチルベンジルアンモニゥ ムクロリド （137 mg, 0.600腿 ol) をそれぞれ加えて、 7(TCで 8時間撹拌した。 反応 溶液は室温へ冷却した後、 水を加えて反応を終結させ、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層は、 水、 チォ硫酸ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 溶媒は減圧留去 して、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。 得られた濃縮残渣 は、 3 mlのエタノールに溶かして、 3 mlの 2 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、 室 温で 2時間撹拌した。 反応溶液は、 1 N希塩酸で中和して、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で脱水して、 得られた溶液を濃縮することで、 表題化合物を得た （84.8 mg, 51 %) 。
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.44 (d， 2 H, J = 8.1 Hz), 7.80 (d, 2 H, J = 7.1 Hz), 7.72 (d， 2 H， J = 8.1 Hz), 7.48 (s, 1 H), 7.40 (dd, 2 H， J = 7.1, 7.3 Hz), 7.31 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 7.13 (dd, 1 H, J = 7.7, 8.0 Hz), 6.95 (d, 1 H， J = 7.7 Hz), 6.84 (s， 1 H), 6.75 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.33 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.15 (dt, 1 H, J = 15.8, 7.2 Hz), 4.64 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 2.78 (dt, 2 H, J = 7.2, 7.0 Hz), 1.54 (s, 6 H) . 実施例 43と同様にして、 実施例 44から実施例 46までの化合物を合成した。 実施例 44
2-メチル -2- {3- [(1E)- 4- (4-フエニル -2- {[6- (トリフルォロメチル）ピリジン- 3-ィル ]力ルポニル卜 1H-ィミダゾール-卜ィル）ブト-卜ェン-卜ィル]フエノキシ }プロパン 酸
Figure imgf000094_0001
LC-MS R.T. 2.67 min., m/z 550 (M+l)
実施例 45
2- (3- {(IE) -4- [2- (3-メトキシベンゾィル) -4-フェニル - 1H-ィミダゾール-トイル]ブ 卜-卜ェン- 1 -ィル }フエノキシ )-2_メチルプロパン酸
Figure imgf000094_0002
LC-MS R.T. 2.65 min., m/z 511 (M+l)
実施例 46
(2S) -2- (3- {(IE) -4- [2- (3 -メトキシべンゾィル) -4-フェニル- 1H-ィミダゾール -1 -ィ ル]ブト-卜ェン-卜ィル }フエノキシ）プロパン酸
Figure imgf000094_0003
LC-MS R.T. 2.65 min., m/z 497 (M+l) 実施例 47
2-メチル -2- [3- (4- {4-フエニル -2- [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル] - 1H-ィミダ ゾール -1-ィル }ブチル）フエノキシ]プロパン酸の合成
Figure imgf000095_0001
2-メチル -2- [3 - ( (1E) -4- {4-7ェニル- 2- [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル] -1H- イミダゾ一ル-卜ィル }ブト- 1-ェン-卜ィル）フエノキシ]プロパン酸 （367 rag, 0.669 腿 ol) を 60 mlのメタノールに溶かして、 360 mgの 5 %ロジウム—炭素を加えた。 反 応溶液は、 常圧水素雰囲気下、 室温で 3時間撹拌した。 セライトを通して濾過をした 後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製することによって、 表題化合物を得た （229 mg, 62 %) 。
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.50 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.81 (d， 2 H, J = 8.4 Hz), 7.77 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.45 (s, 1 H)， 7.40 (dd, 2 H, J = 7.4, 8.4 Hz), 7.30 (t, 1 H， J = 7.4 Hz), 7.16 (dd, 1 H, J - 7.7, 8.0 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 6.76 (s， 1 H)， 6.74 (d, 1 H, J - 8.0 Hz), 4.48 (t, 2 H， J = 7.3 Hz), 2.65 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 1.91 (tt, 2 H, J = 7.3, 7.3 Hz), 1.70 (tt, 2 H, J = 7.3, 7.4 Hz), 1.57 (s， 6 H).
実施例 47と同様にして、 実施例 48から実施例 5 3までの化合物を合成した。 実施例 48
2- (3- {4- [2- (3 -メトキシベンゾィル) -4 -フエニル- 1H-ィミダゾ一ル- 1 -ィル]ブチル } フエノキシ）-2-メチルプロパン酸
Figure imgf000096_0001
LC-MS R.T. 2.68 min., m/z 513 (M+l)
実施例 49
2-メチル -2- {3- [4- (4-フエニル- 2- {[6- (卜リフルォロメチル）ピリジン- 3-ィル]カル ポニル }- 1H-イミダゾール-
Figure imgf000096_0002
Figure imgf000096_0003
LC-MS R.T. 2.73 min., m/z 552 (M+l)
実施例 50
2-メチル- 2- [4- ((IE) -4- {4-7ェ二ル- 2 - [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル] - 1H- ィミダゾ一ル -卜ィル}ブト- 1 -ェン-卜ィル）フエノキシ]プ口パン酸
Figure imgf000096_0004
LC-MS R.T. 2.79 min., m/z 549 (M+l)
実施例 51
2-メチル -2- [4- (4- -フエニル -2- [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル]- 1 H-ィミダ ゾール - 1-ィル}プチル）フエノキシ]プロパン酸 > _ CF3
LC-MS R.T. 2.83 min., m/z 551 (M+l)
実施例 52
(2S) -2- (3- {4- [2- (3 -メトキシベンゾィル) -4 -フエ二ル- 1H -ィミダゾール-卜ィル]ブ チル }フエノキシ）プロパン酸
Figure imgf000097_0001
LC-MS R.T. 2.63 min., m/z 499 (Mil)
実施例 53
2 - (4- {4- [2- (3-メトキシべンゾィル) -4-フェニル - 1H-ィミダゾ一ル -1 -ィル]ブチル } フエノキシ )-2-メチルプロパン酸
Figure imgf000097_0002
LC-MS R.T. 2.57 min., m/z 513 (M+l)
参考例 21
(卜ブト- 3-ェン-卜ィル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル）（3-メトキシフエ二ル）メタ ノンの合成
参考例 21 - 1
1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル（3-メトキシフエ二ル）メタノンの合成
Figure imgf000098_0001
ベンズイミダゾ一ル （3.54 g， 30.0議 ol) を 10 mlのピリジンに溶かして、 トリ ェチルァミン （13.3 g, 132隨 ol) を加え、 室温で撹拌した。 溶液中に、 m-ァニス クロリド （15.3 g， 90.0 mmol) を 30分間かけて滴下して、 室温で 1時間撹拌した。 さらに、 反応温度を 50でまで上げて 2時間撹拌した。 次に、 反応溶液中に 4N水酸化 ナトリウム水溶液を 150 ml加えて、 60でで 3時間撹拌した。 反応溶液は室温へと放冷 した後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層は、 水、 1N希塩酸、 飽和食塩水 で順次洗浄して、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 硫酸マグネシウムを濾去した後、 溶媒を減圧留去して、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。 さらに、 酢酸ェチルから再結晶することで、 表題化合物を得た （4.60 g, 61 %) 。
Ή NMR (CDC13， 400 MHz) δ 8.39 (d, 1 Η, J = 8.1 Hz), 8.14 (s, 1 H), 7.79 ( brd, 2 H)， 7.48 (dd, 1 H, J = 8.1， 8.2 Hz), 7.43 - 7.41 (m, 2 H), 7.21 (d , 1 H, J = 8.2 Hz), 3.91 (s， 3 H) .
参考例 21— 2
(卜ブト _3-ェン-卜ィル -1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル）（3-メトキシフエ二ル）メタ ノンの合成
Figure imgf000098_0002
1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル（3-メトキシフエ二ル）メタノン （2.52 g, 10.0誦 ol) を 20 mlの DMFに溶かして、 炭酸カリウム （2.07 g, 15.0 mmol) 、 18-クラウン- 6-エーテル （396 mg， 1.50 mmol) 、 4一ブロモ— 1ーブテン（2.03 g, 15.0 mmol) を順次加えていき、 80でで 4時間撹拌した。 反応溶液は、 室温に放冷した後、 水を加 えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層は、 水、 飽和食塩水で順次洗浄して、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 硫酸マグネシウムを濾去した後、 溶媒を減圧留去した。 さら に、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題化合物を得 た （3.01 g， 98 ¾) 。
Ή腿 (CDC13, 400 MHz) δ 7.93 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.92 - 7.90 (m, 1 H) ， 7.79 (s, 1 H)， 7.48 (dd， 1 H, J = 8.1, 8.2 Hz), 7.46 - 7.38 (m， 3 H), 7 .18 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 5.82 (ddt, 1 H, J = 5.1, 15.2, 7.1 Hz), 5.02 (d， 1 H, J = 15.2 Hz), 5.01 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 4.67 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 3.89 (s, 3 H), 2.66 (dt, 2 H, J = 7.1， 7.4 Hz).
参考例 22
(卜ブト _3-ェン-卜ィル -4-tert-ブチル - 1H-イミダゾール -2-ィル）（4-メチルフエ二 ル）メタノンの合成
参考例 22 - 1
4-tert-ブチル -1H-イミダゾ一ルの合成
Figure imgf000099_0001
卜ブロモ -3， 3-ジメチル -2-ブ夕ノン （5.00 g, 27.9 誦 ol) をホルムアミド （37.7 g， 83.7 讓01) に溶かして、 160でで 5時間撹拌した。 反応液は、 室温へ放冷してか ら水 100 mlを加えて、 へキサン 50 mlで水層を洗浄した。 得られた水層に 2N水酸化 ナトリウム水溶液を加えて、 溶液の pHをおよそ 10にし、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層は水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 次に、 溶媒を減 圧留去することによって、 表題化合物を得た （1.67 g, 48 %) 。
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) 6 7.56 (d, 1 H, J = 1.1 Hz), 6.77 (d, 1 H, J = 1.1 Hz), 1.31 (s, 9 H).
参考例 22 - 2
卜ブト- 3-ェン- 1-ィル -4- ter卜ブチル -1H-イミダゾールの合成
Figure imgf000100_0001
4-ter卜ブチル -1H-イミダゾール (992 mg, 8.00 mmol) を 10 mlの DMFに溶かして 、 t-ブトキシカリウム （990 mg, 8.80 mmol) を加えて 30分間室温で撹拌した。 反応 液に、 4—ブロモ _ 1ーブテン （1.62 g, 12.0 mmol) を加えて、 80 で 2時間撹拌 した。 反応液は、 室温へ放冷して、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は水、 飽和食塩 水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 次に、 溶媒を減圧留去した後、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、 表題化合物を得た （623 m g， 44 %) 。
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.38 (s， 1 H)， 6.60 (s, 1 H), 5.74 (ddt, 1 H， J = 5.1， 15.2, 7.4 Hz), 5.09 (d, 1 H, J = 15.2 Hz), 5.08 (d, 1 H, J = 5.1 Hz ), 3.92 (t， 2 H, J = 7.2 Hz), 2.51 (dt, 2 H, J = 7.4, 7.2 Hz), 1.28 (s， 9 H).
参考例 22 - 3
(1-ブト- 3-ェン -卜ィル- 4- tert-ブチル - 1H-イミダゾ一ル- 2-ィル） (4 -メチルフエ二 ル）メタノンの合成
Figure imgf000100_0002
卜ブト- 3-ェン-卜ィル- 4- tert-ブチル -1H-イミダゾ一ル (53.5 mg, 0.300 mmol) を 1 mlのピリジンに溶かして、 卜リエチルァミン （91.1 mg, 0.900讓 ol) 、 4-トル オイルクロリド （139 mg, 0.900 mmol) を順次加えていき、 60°Cで 5時間撹拌した。 反応溶液を室温へ放冷した後、 5 mlの 1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に 10 mlの水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は水 、 1N希塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 次に、 溶媒を減 圧留去した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、 表 題化合物を得た （29.4 mg, 33 ¾) 。
Ή N R (CDC13, 400 MHz) δ 8.30 (d, 2 Η, J = 8.3 Hz), 7.27 (d， 2 H, J = 8.3 Hz), 6.86 (s， 1 H), 5.77 (ddt, 1 H， J = 6.2, 17.1, 7.0 Hz), 5.07 (d, 1 H, J = 17.1 Hz), 5.06 (d， 1 H, J = 6.2 Hz), 4.42 (t， 2 H, J = 7.2 Hz), 2.59
(dt, 2 H, J = 7.0, 7.2 Hz), 2.42 (s, 3 H) , 1.32 (s, 9 H).
実施例 1と同様に、 実施例 54から実施例 63の化合物を合成した。
実施例 54
卜 [3-((1Ε) - 3-{2-[4 -（トリフルォロメチル）ベンゾィル] -1H-イミダゾール- 1 -ィル} プロプ-卜ェン- 1 -ィル）フエノキシ]シクロブタン酸
Figure imgf000101_0001
LC- MS (Method B) R. T. 4.36 min., m/z 471 (M+l)
実施例 55
2-メチル- 2- [3- ((IE) -4- {4-メチル -2- [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル]- 1H-ィ ミダゾール-卜ィル}ブ卜-卜ェン-卜ィル）フエノキシ]プロパン酸
Figure imgf000101_0002
LC- MS (Method B) R. T. 4.11 min., m/z 487 (M+l)
実施例 56
2-メチル- 2 - [3- ((IE) -4- {4-ペンチル -2- [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル] -1H- ィミダゾール-卜ィル }ブト-卜ェン-卜ィル）フエノキシ]プロパン酸
Figure imgf000102_0001
LC-MS (Method B) R. T. 4.76 min., m/z 543 (M+l)
実施例 57
2- (3- {(IE) -4- [2- (4-トリフルォロメチルべンゾィル) - 5-ペンチル -1H-ィミダゾ -卜ィル]ブ卜-卜ェン-卜ィル }フエノキシ）-2-メチルプロパン酸
Figure imgf000102_0002
LC-MS (Method B) R.T. 4.86 min., m/z 543 (M+l)
実施例 58
2- (3-{(1Ε) -4- [4- ter t-ブチル - 2- (4-メチルベンゾィル） -1H-ィミダゾ一ル-卜ィル] ブト-卜ェン-卜ィル }フエノキシ）-2-メチルプロパン酸
Figure imgf000102_0003
LC一 MS (Method B) R.T. 4.11 min., m/z 475 (M+l)
実施例 59
2-メチル- 2- (3- { (IE) -4- [2- (4-メチルべンゾィル) -4- (トリフルォロメチル) -1H-ィ ミダゾール-卜ィル]ブト-卜ェン-卜ィル }フエノキシ）プロパン酸
Figure imgf000103_0001
LC-MS (Method B) R.T. 4.57 min. , m/z 487 (M+l)
実施例 60
2 -メチル -2- (3- { (IE) -4- [2- (4-メチルベンゾィル) -1H-ベンズィミダゾール -1-ィル] ブト-卜ェン-卜ィル }フエノキシ）プロパン酸
Figure imgf000103_0002
LC-MS (Method B) R.T. 4.43 min., m/z 469 (M+l)
実施例 6 1
(2R) -2- (3- {(IE) -4- [2- (4-メチルべンゾィル) -1H-ベンズィミダゾ一ル -1-ィル]ブト -卜ェン-卜ィル }フエノキシ）プロパン酸
Figure imgf000103_0003
LC-MS (Method B) R.T. 4.32 min., m/z 455 (M+l)
実施例 62
(2S) -2- (3- { (IE) -4- [2- (4-メチルべンゾィル）- 1H-ベンズィミダゾ一ル-卜ィル]ブ卜 -1 -ェン-卜ィル }フエノキシ）プロパン酸
Figure imgf000104_0001
LC - MS (Method B) R. T. 4. 30 min. , m/z 455 (M+l)
実施例 6 3
2, 2-ジメチル- 3- (3- { (IE) -4- [2- (4-メチルベンゾィル) -1H-ベンズィミダゾ ィル]ブト -卜ェン-卜ィル }フエノキシ）プ口パン酸
Figure imgf000104_0002
LC-MS (Method B) R. T. 4. 86 min. , m/z 483 (M+l)
実施例 2 6と同様にして、 実施例 6 4から実施例 6 9の化合物を合成した。
実施例 6 4
2 -メチル -2- [3- (4- {2- [4- (トリフルォロメチル)ベンゾィル] - 1H-ィミダゾ一ル- ル }プチル）フエノキシ]プロパン酸
Figure imgf000104_0003
LC-MS (Method B) R. T. 4. 38 min. , m/z 475 (M+l)
実施例 6 5
2-メチル- 2 - [3- (4- {5-メチル- 2 - [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル] - 1H-ィミダゾ ール -卜ィル}ブチル）フエノキシ]プロパン酸
Figure imgf000105_0001
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.20 (d, 2 H, J = 8.1 Hz)， 7.71 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.16 (dd， 1 H, J = 7.7, 8.1 Hz), 7.05 (s， 1 H), 6.85 (d, 1 H, J = 7. 7 Hz), 6.76 (s, 1 H)， 6.75 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 4.37 (t, 2 H, J = 7.1 Hz) , 2.66 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.29 (s, 3 H), 1.76 (m, 4 H), 1.57 (s, 6 H). 実施例 66
2-メチル- 2- (3- {3- [2- (4-メチルベンゾィル) - 1H-ベンズィミダゾ一ル -1-ィル]プロ ピル }フエノキシ）プロパン酸
Figure imgf000105_0002
LC-MS (Method B) R.T. 4.40 min., m/z 457 (M+l)
実施例 67
2-メチル -2- [3- (3- {2- [3- (トリフルォロメチル）ベンゾィル] - 1H-ベンズィミダゾー ル-卜ィル}プロピル）フエノキシ]プロパン酸
Figure imgf000105_0003
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.52 (s, 1 H), 8.49 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.90 - 7.86 (m, 2 H), 7.65 (dd, 1 H, J = 7.8， 7.8 Hz), 7.46一 7.37 (m, 4 H), 7.34 (d, 1 H， J = 8.7 Hz), 6.81 (s, 1 H), 6.60 (d， 1 H, J = 8.7 Hz), 4.60 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 2.78 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.20 (tt， 2 H, J = 7.4, 7 .5 Hz), 1.53 (s, 6 H).
実施例 68 2-メチル -2- (3- {4- [2- (4-メチルベンゾィル) -4-フエニル- 1H-ィミダゾール -卜ィル] ブチル }フエノキシ）プロパン酸
Figure imgf000106_0001
LC- S (Method A) R. T. 4. 82 min. , m/z 497 (M+l)
実施例 6 9
2 -メチル -2- (4- {3- [2- (4-メチルベンゾィル) -4-フエニル- 1H-ィミダゾール-卜ィル] プロピル }フエノキシ）プロパン酸
Figure imgf000106_0002
LC - MS (Method A) R. T. 4. 74 min. , m/z 483 (M+l)
実施例 3 5と同様にして、 実施例 7 0の化合物を合成した。
実施例 7 0
2- (3- {3- [2- (3-メ卜キシベンゾィル) -1H-ベンズィミダゾール- 1 -ィル]プロポキシ } フエノキシ) -2 -メチルプロパン酸
Figure imgf000106_0003
LC-MS (Me thod B) R. T. 4. 26 min. , m/z 489 (M+l)
実施例 4 3と同様にして、 実施例 7 1から実施例 7 3の化合物を合成した 実施例 7 1 2 -メチル -2- (4- {(IE) -4- [2- (4-メチルベンゾィル) -4-フエニル- 1H-ィミダゾ一ル-卜 ィル]ブト-卜ェン -卜ィリレ }フエノキシ）プロパン酸
Figure imgf000107_0001
LC-MS (Method B) R.T. 4.74 min., m/z 495 (Mil)
実施例 72
3- (3- { (IE) -4- [2- (3-メトキシベンゾィル) -4-フエニル -1H-ィミダゾール -1-ィル]ブ ト- 1-ェン-卜ィル }フエノキシ）-2， 2-ジメチルプロパン酸
Figure imgf000107_0002
LC-MS (Method B) R.T. 5.03 min. , m/z 525 (M+l)
実施例 73
2-メチル- 2 - (3- { (IE) -3- [2- (4-メチルベンゾィル) -4， 5， 6， 7-テトラヒド口- 1H-ベン ズィミダゾール-卜ィル]プロプ-卜ェン-卜ィル }フエノキシ）プロパン酸
Figure imgf000107_0003
LC- MS (Method B) R.T. 3.72 min. , m/z 459 (M+l)
実施例 74
P PAR αまたはァァゴニスト活性の評価
くレポ一夕一プラスミドの作成〉
ヒト PPARaのリガンド結合領域 （アミノ酸残基 167— 468を含む） をコ ードする遺伝子断片、 またはヒト PPARrのリガンド結合領域 （アミノ酸残基 2
04— 505を含む） をコードする遺伝子断片取得を、 酵母 GAL4蛋白の DNA 結合領域を含む発現ベクター pM (クローンテック） のマルチクロ一ニンダサイト に挿入し、 GAL4蛋白DNA結合領域とヒトPPARαまたはァリガンド結合領 域の融合蛋白を発現するベクタープラスミドを得た。
レポータープラスミドとして、 ホタルルシフェラ一ゼ遺伝子を含む pGL 3-b a s i cベクター （プロメガ） に GAL 4蛋白応答配列 UASとゥサギ )3グロビンプ 口モーターを挿入したものを用いた。 形質転換効率の補正用に、 1 a c Z遺伝子を含むプラスミド p )3 g a 1 c on t r o 1 (クローンテック） を用いた。
くルシフェラーゼアツセィ〉
COS— 1細胞は、 5%活性炭 ·デキストラン処理ゥシ胎児血清 （ギブコ） を含 むフエノールレッド不含ダルベッコ改変イーグル培地 （DMEM) (ギブコ） を用 い、 5%二酸化炭素存在下、 37 で培養した。 COS - 1細胞を 24ゥエルプレ ートに 5 X 104個 Zゥエルの密度で播種し、 一晩培養した。 培地を 5%活性炭 *デ キストラン処理ゥシ胎児血清不含培地に交換し、 1ゥエル当たり、 GAL4— PP AR αまたはァ発現プラスミド 5 n g、 レポ一タープラスミド 50 ng、 p j3 g a 1 c on t r o l 350 n gの D N Aをリポフエク卜ァミンプラス試薬 （ギブ コ） を用いてトランスフエクシヨンした。 4時間培養後、 培地を 5%活性炭 ·デキ ストラン処理ゥシ胎児血清含有培地に交換し、 本発明化合物を最終濃度 1 また は 10 Mとなるように添加した。 24時間培養後、 ルシフェラ一ゼアツセィシス テム （プロメガ） 添付の細胞溶解液を用いて細胞を溶解し、 同添付のルシフェラー ゼ測定試薬を用いて、 ルミノメーターにてルシフェラ一ゼ活性を測定した。 /3—ガ ラクトシダーゼ活性は、 —ガラクトシダ一ゼ酵素測定システム （プロメガ） を用 いて測定し、 形質転換効率を補正した。
P PAR αまたはァァゴ二スト活性は、 対照として溶媒 （DMSO) を添加した ゥエルのルシフェラーゼ活性を 1とした相対活性で示した。 10^^ での？？八 αァゴニスト活性、 PPARァァゴ二スト活性 （表 7) を示した。
表 7 被検物質 PPARaァゴニスト活性 PPARァァゴニスト活性
(実施例番号） (10/ιΜ) (ΙΟ Μ)
実施例 1 8.0 2.1
実施例 2 10.2 3.1
実施例 10 12.5 2.7
実施例 1 2 3.1 4.3
実施例 13 16.7 6.7
実施例 14 24.2 7.7
実施例 1 5 ' 19.9 13.9
実施例 16 27.0 7.1
実施例 2 1 10.7 5.3
実施例 22 20.7 3.6
実施例 23 9.8 4.6
実施例 25 17.3 5.8
実施例 26 8.1 5.1
実施例 28 35.7 9.7
実施例 32 11.2 3.9
実施例 36 13.3 4.9
実施例 38 10.1 4.9
実施例 40 9.9 2.5
実施例 42 8.7 3.0
実施例 44 11.0 3.2
実施例 47 18.4 5.1
実施例 48 8.8 4.4
実施例 50 7.0 2.6
実施例 52 16.0 4.4
実施例 53 11.4 3.6
実施例 58 6.7 3.0
実施例 59 10.2 3.6
実施例 60 8.5 4.0 実施例 75
初代培養肝細胞を用いた糖新生阻害作用の評価
く材料〉
ラット： wistarラット（雄、 7週齢、 SPF規格）日本チャールズリバ一より購入し、 1 週間の検疫の後に使用した。 肝細胞調製の前日より一晩絶食した後に実験に使用し た。
前還流液： NaCl 8g/L, KCl 0.4g/L, NaH2P04- H200.078g/L, Na2HP04- 12H200.151g/L, HEPES 2.38g/L, Phenol red 0.006g/L, EGTAO.19g/L, NaHC030.35g/L, Glucose 0.9g/L (pH7.2)を 0.22 フィルター濾過して使用した。
コラゲナーゼ溶液： aCl 8g/L， KCl 0.4g/L, NaH2P04 · 2H200.078g/L, Na2HP04 · 12H20 0.151g/L, CaC" 0.56g/L, HEPES 2.38g/L, Phenol red 0.006g/L, Collagenase 0.5g/L, Trypsin inhibitor 0.05g/L, NaHC030.35g/L (pH7.5)を 0. フィル夕一 濾過して使用した。
William's E培地（WE培地) ：液体培地（500mlボトル）をギブコより購入し、 10%FBS および 2mMグルタミンを添加して使用した。
Krebs- Henseleit Solut ion(KHS) ： NaCl 6.92 g/L, KCl 0.354g/L, CaCl20.258g/L, KH2P040.162g/L, MgS04 - 7H20 0.292g/L, NaHC03 2. lg/L (ρΗ7· 5)を 0.22 フィルタ 一濾過して使用した。
く初代培養肝細胞の調製〉
一晩絶食処置したラットにネンブタール麻酔を施し、 開腹する。 門脈に力ニュー レを留置したのちに、 腹部静脈を切開し、 灌流を開始した。 前還流液にて 3〜5分間 灌流した後、 コラゲナ一ゼによる灌流を 6〜10分間行った。 肝臓を摘出し、 メスにて 細切し、 WE培地にて懸濁した。 懸濁液を細胞濾過器にて濾過し、 濾液を 600rpmXl分 間遠心分離した。 上清を除去し、 KHSを加えて懸濁し、 再度遠心分離した。 同様の操 作を再度繰り返し、 得られた肝細胞を KHSにて 6X105 cells/mlに希釈し、 ゼラチンコ 一卜した 24ゥエルプレートに 0.5ml/wellにて播種した。 く肝糖新生阻害作用の測定〉
上記で調製した肝細胞に薬剤および基質を添加して全量を lml/wel 1とし、 37 /5¾ C02条件下において 3時間培養後の上清を回収した。 基質としては乳酸/ピルビン酸 UOmM/lmM)を用いた。 回収した上清中のグルコース濃度をムタロタ一ゼ- GOD法にて 測定し肝糖新生量を算出した。 メトホルミン（10mM)をポジティブコントロールとし て使用し、 その糖新生抑制率を 100%として各薬剤の作用を相対値として算出した。 結果を表 8に示した。
表 8
Figure imgf000111_0001
実施例 76
実施例に記載の被検物質を 0.5% 力ルポメチルセルロース溶液に溶解または懸濁 し、 7から 8週齢の雄性 db/dbマウスに最終投与量として、 30 mg/kgとなるよう 1日 1回 2週間強制経口投与した。 最終日に、 尾静脈より採取した血液に直ちに過塩素酸を添 加して除蛋白処置を施した後、 グルコース CIIテストヮコー （和光純薬工業） を用い て血糖値を測定した。 結果を表 9に示した。
血糖降下作用は、 以下の計算式により導いた。
血糖降 作 ffl(%、 Vehicleの血糖値 (最終日）ー被検物質投与群の血糖値 (最終日） 一 ι ()
Vehicleの血糖値 (最終日） 表 9
Figure imgf000112_0001
産業上の利用可能性
本発明により、 インスリン抵抗性を改善し、 より安全に血糖値をコントロールす る、 糖尿病に対する予防薬または治療薬として有用な、 ヘテロァリール誘導体また はその塩の提供が可能になった。

Claims

許請求の範囲
1. 式 （1)
Figure imgf000113_0001
(式中、 環 Zは式 （2)
Figure imgf000113_0002
(R2、 R3 はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子で置換されていてもよ い C,— 。 アルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいへ テロアリール、 もしくはハロゲン原子を表すか、 または、 R2および R3 は互いに 結合して、 置換されていてもよい環を形成してもよい） の一つを表し、
Ar 1 は、 置換されていてもよいァリ一レン、 または置換されていてもよいへテ ロアリーレンを表し、
Ar2 は、 置換されていてもよいァリール、 または置換されていてもよいへテロ ァリールを表し、
W1 は、 置換されていてもよい 一 c5 アルキレン、 置換されていてもよい c2 _C5 アルケニレン、 置換されていてもよい C2 _C5 アルキニレン、 または一 Y -W2 - (式中、 Yは、 酸素原子、 硫黄原子、 もしくは NRを表し、 W2 は、 置換 されていてもよい c,— c5 アルキレン、 置換されていてもよい c2 _c5アルケニ レン、 もしくは置換されていてもよい C2 _C5 アルキニレンを表し、 Rは、 水素 原子、 C,一 C4 アルキル、 または置換されていてもよいァリール _C4 アルキ ルを表す。 ） を表し、
X1 は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 または
0 II
— S—
を表し、 γ1 は (Dc,— c5アルキレン、②ハロゲン原子で置換されていてもよい c,一 c4 アルキル、 ハロゲン原子で置換されていてもよい C,一 c4アルコキシ、 置換されて いてもよいァリール、 置換されていてもよいァリールォキシ、 置換されていてもよ ぃァリール d— c4アルキルォキシ、 ホルミルァミノ、 c2— c6アルカノィルァ ミノ、 C, _C4アルキルで置換されていてもよいォキシカルボニルォキシ、 c4 アルキルで置換されていてもよいォキシカルボニルァミノ、 c,— c4アルキル で置換されていてもよい力ルバモイルォキシ、 水酸基、 C,一 c4 アルキルカルボ二 ルォキシ、 ハロゲン原子もしくはシァノから選ばれるいずれかの基で置換された C , アルキレン、 ®c2— c5 アルケニレン、 ④ハロゲン原子で置換されていて もよい — C4 アルキル、 ハロゲン原子で置換されていてもよい C,一 c4アルコ キシ、 水酸基、 。,—（ 4アルキル力ルポニルォキシ、 ハロゲン原子もしくはシァノ から選ばれるいずれかの基で置換された c2— c5 アルケニレン、 ®c2— c5 アル キニレン、 ⑥ハロゲン原子で置換されていてもよい — c4アルキル、 ハロゲン原 子で置換されていてもよい C, _C4アルコキシ、 水酸基、 _(：4アルキルカル ポニルォキシ、 ハロゲン原子もしくはシァノから選ばれるいずれかの基で置換され た C2 — C5アルキニレン、 または⑦ハロゲン原子で置換されていてもよい C,—C 4アルキル、 ハロゲン原子で置換されていてもよい C,一 c4アルコキシ、 もしくは ォキソから選ばれるいずれかの基で置換されていてもよい、 環状構造を含有する C
3 -C8 アルキレンを表し；
R1 は、 カルボキシル、 置換されていてもよい C,—C4アルキルスルホニルカル パモイル、 置換されていてもよいァリ一ルスルホニルカルバモイル、 またはテトラ ゾリルより選択される置換基を表す。 ） で表される化合物またはその塩。
2. 環 Zが式 （3) である
Figure imgf000114_0001
請求項 1で表される化合物またはその塩。
3. 環 Zが式 （4) である
Figure imgf000115_0001
(4)
請求項 1で表される化合物またはその塩。
4. 環 Zが式 （5) である
Figure imgf000115_0002
請求項 1で表される化合物またはその塩。
5. 環 Zがフエ二ルイミダゾ一ル、 またはべンズイミダゾールである請求項 1で表される化合物またはその塩。
6. X1が酸素原子である請求項 1〜 5で表される化合物またはその塩。
7. R 1がカルボキシルである請求項 1〜 6で表される化合物またはその
¾。
8. Y1が (DCi—Csアルキレンまたは、 ②ハロゲン原子で置換されてい てもよい C,一 c4アルキル、 ハロゲン原子で置換されていてもよい c,—c4アル コキシ、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいァリールォキシ、 置換されていてもよいァリール c, _c4アルキルォキシ、 ホルミルァミノ、 c2_
C6 アルカノィルァミノ、 C,一 c4 アルキルで置換されていてもよいォキシカルボ ニルォキシ、 C,一 c4アルキルで置換されていてもよいォキシカルボニルァミノ、 c, -c4 アルキルで置換されていてもよい力ルバモイルォキシ、 水酸基、 C,一 C
4アルキル力ルポニルォキシ、 ハロゲン原子またはシァノから選ばれるいずれかの 基で置換された C, - C 5 アルキレンである請求項 1〜 7で表される化合物またはそ の塩。
9. Y1 が Ci—Cgアルキレン、 または C,— C4 アルキルで置換された C ,-C5 アルキレンである請求項 1〜 7で表される化合物またはその塩。
10. W1 が置換されていてもよい C,一 C5 アルキレンである請求項 1〜 9で表される化合物またはその塩。
1 1. W1 が置換されていてもよい C2 — C5 アルケニレンである請求項 1〜 9で表される化合物またはその塩。
12. A r 1 が置換されていてもよいフエ二レンであり、 X1 の Ar 1 の 結合位置が、 W1 の結合位置に対しメタ位またはパラ位である請求項 1— 1 1のい ずれか記載の化合物またはその塩。
13. A r 1 が置換されていてもよいフエ二レンであり、 X1 の A r 1 の 結合位置が、 W1 の結合位置に対しメタ位である請求項 1— 1 1のいずれか記載の 化合物またはその塩。
14. A r 1 が置換されていてもよいフエ二レンであり、 X1 の Ar 1 の 結合位置が、 W1 の結合位置に対しパラ位である請求項 1一 1 1のいずれか記載の 化合物またはその塩。
15. W1 が、 トランス C3 — C4 アルケニレンであり、 X1 の A r 1 の結 合位置が、 の結合位置に対しメタ位である請求項 1一 9, 1 1、 13のいずれ か記載の化合物またはその塩。
16. W1 が、 トランス C3 — C4 アルケニレンであり、 X1 の A r 1 の結 合位置が、 W1 の結合位置に対しパラ位である請求項 1一 9， 1 1、 14のいずれ か記載の化合物またはその塩。
17. W1 が、 置換されていてもよい C,一 C5 アルキレンであり、 X1 の Ar 1 の結合位置が、 W1 の結合位置に対しメタ位である請求項 1一 10, 13の いずれか記載の化合物またはその塩。
18. W1 が、 置換されていてもよい C,—C5 アルキレンであり、 X1 の A r 1 の結合位置が、 の結合位置に対しパラ位である請求項 1一 10， 14の いずれか記載の化合物またはその塩。
1 9. 2-メチル - 2- [4-(3- {2-[4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル] -1H -べ ンズイミダゾ一ル- 1-ィル }プロピル）フエノキシ]プロパン酸、 (2S)-2-[3-(3- {4-メ チル -2- [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル] - 1H-ィミダゾ一ル -1-ィル}プロピル） フエノキシ]プロパン酸、 2-メチル - 2-[3-(4-{4-フエニル- 2-[4- (トリフルォロメチ ル）ベンゾィル] -1H-イミダゾ一ル- 1 -ィル}プチル）フエノキシ]プロパン酸、
2- (3- {4- [2- (3-メトキシベンゾィル) -4-フェニル -1H-ィミダゾール-トイル]ブチル } フエノキシ） -2-メチルプロパン酸、 2-メチル -2- (3- { (1E) -4- [2- (4-メチルベンゾィ ル) -1H -べンズイミダゾール-卜ィル]ブト-卜ェン-卜ィル }フエノキシ）プロパン酸、 または 2-メチル -2- (3-{3- [2- (4-メチルベンゾィル) -1H-ベンズィミダゾール-卜ィル ]プロピル }フエノキシ）プロパン酸である請求項 1記載の化合物またはその塩。
20. 請求項 1〜 19記載の化合物のプロドラッグ。
21. 請求項 1〜19記載の化合物およびそのプロドラッグを含有してな る医薬。
22. 請求項 1〜19記載の化合物およびそのプロドラッグを有効成分と する P PAR αァゴニスト、 P PARrァゴニストまたは P P AR α/ァァゴニス卜
23. 請求項 1〜 19記載の化合物およびそのプロドラッグを有効成分と する P PARrパーシャルァゴニスト、 アン夕ゴニストまたは PPARa/r活性 化調節剤 （モジユレ一ター） 。
24. 請求項 1〜 19記載の化合物およびそのプロドラッグを有効成分と する肝糖新生阻害剤。
25. 請求項 1〜 1 9記載の化合物およびそのプロドラッグを有効成分と する糖尿病治療剤。
26. 請求項 1〜 19記載の化合物およびそのプロドラッグを有効成分と する糖尿病を治療する方法。
2 7 . 請求項 1〜1 9記載の化合物およびそのプロドラッグを有効成分と する糖尿病治療剤を調整するための使用。
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