JP2002538159A - ８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１ｓ，６ｓ−２，８−ジアザビシクロ−［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の結晶変態ｄ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の特定の結晶変態、その製造法及び製薬学的調剤におけるその使用に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、特定の結晶変態の８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，
６Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、その製造法及び
製薬学的調製物におけるその使用に関する。

【０００２】 以下、式（Ｉ）の８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，
８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸をＣＣＤＣと呼ぶ。

【０００３】

【化１】

【０００４】 ＣＣＤＣはＤＥ−Ａ １９ ６３３ ８０５又はＰＣＴ出願番号９７ ９０３
２６０．４から既知である。これらの刊行物に従えば、それはジメチルホルム
アミド及びアセトニトリルの混合物中で、補助塩基の存在下に、７−クロロ−８
−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸を（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３
．０］ノナンと反応させることにより製造される。混合物に水を加え、次いでジ
クロロメタンを用いてＣＣＤＣを水から抽出し、抽出剤の除去によりＣＣＤＣを
単離する。これはその結晶変態が明瞭でない粉末を与える。それどころか、粉末
は大部分が非晶質であり、種々の結晶変態の混合物を含有し得る。偶然、均一な
結晶変態が生成しても、どのようにして特定の形態でそれを抽出し、得ることが
できるかが明らかでない。しかしながら、種々の結晶変態で存在し得る活性化合
物に関して、その結晶変態のいずれを薬剤の製造に用いるかを明瞭に言うことが
できることは、薬剤の製造のための予備条件である。

【０００５】 上記で概述した製造法により得られる部分的に非晶質の粉末はさらに吸湿性で
ある。しかしながら、非晶質の固体、そして特に吸湿性の固体は、例えばそれら
が低い嵩密度及び不満足な流動性を有し得るために、製薬学的に処理する場合に
取り扱い難い。さらに、吸湿性の固体の取り扱いは、例えば活性化合物含有率又
は調製される固体調剤の安定性に関して再現性のある結果を得るために、特殊な
作業技術及び装置を必要とする。

【０００６】 従って、本発明の目的は、その物理的性質、特にその結晶性のために、製薬学
的調製において取り扱い易い、ＣＣＤＣの特定の変態の結晶形を製造することで
ある。

【０００７】 この目的は、本発明に従い、以下で変態Ｄと呼ぶＣＣＤＣの新規な結晶形によ
り達成される。

【０００８】 従って、本発明は、下記の表１に挙げる高及び中強度（＞３０％相対強度）の
反射シグナル（２シータ）を有するＸ−線粉末回折図を持つことを特徴とするＣ
ＣＤＣの結晶変態Ｄを提供する。 表１： 変態ＤのＣＣＤＣのＸ−線粉末回折図

【０００９】

【表３】

【００１０】 変態ＤのＸ−線粉末回折図をまた図１に示す。

【００１１】 さらに、本発明に従うＣＣＤＣ変態Ｄは、複数のもっと別の性質においてＣＣ
ＤＣの他の形態と異なる。これらの性質は、それ自体で又は他のパラメーターと
一緒になって、本発明に従うＣＣＤＣ変態Ｄを同定するためにも役立ち得る。

【００１２】 変態ＤのＣＣＤＣは、示差熱分析（ＤＴＡ）を用いて決定される２６１℃〜２
６５℃の融点により特徴づけられる。特徴的な示差熱分析図（ｄｉｆｆｅｒｅｎ
ｔｉａｌ ｔｈｅｒｍｏｄｉａｇｒａｍ）を図２に示す。

【００１３】 変態ＤのＣＣＤＣは、それが図３に示すようなＫＢｒ中で測定される赤外スペ
クトルを有することを特徴とする。

【００１４】 結晶変態ＤのＣＣＤＣは、未知の変態のＣＣＤＣ又は非晶質ＣＣＤＣを１〜３
重量パーセントの濃度で水中に溶解し、固体が析出するまで溶液を放置し、この
固体を濾過し、得られる水−含有生成物を乾燥し、続いて転位温度より高い温度
に加熱することにより得られる。

【００１５】 通常の方法で水−含有生成物を乾燥することができる。かくして、例えば、高
められた温度で減圧下において、水−含有生成物を乾燥することができる。例え
ば五酸化リンのような通常の乾燥剤の存在下で乾燥を行うこともできる。

【００１６】 乾燥された試料を変態Ｄに転位させるために必要な温度は、乾燥された物質の
ＤＴＡにより決定することができる。一般にそれは１３０℃〜１６０℃である。

【００１７】 結晶変態ＤのＣＣＤＣは驚く程安定であり、長期間保存しても他の結晶変態又
は非晶質形態に変化しない。これらの理由のため、それは錠剤又は他の固体調剤
の調製に非常に適している。その安定性のおかげで、それはこれらの調剤に所望
の長期保存安定性を与える。従って、結晶変態Ｄを用い、特定の且つ目的が設定
された方法で（ｔａｒｇｅｔｅｄ ｍａｎｎｅｒ）、ＣＣＤＣの安定な固体調製
物を調製することが可能である。

【００１８】 結晶変態ＤのＣＣＤＣは、ヒトの医学及び獣医学の分野における病原性バクテ
リアに対して非常に活性である。その広い使用分野はＣＣＤＣのそれに相当する
。

【００１９】 ＣＣＤＣの結晶変態Ｄを同定するためのＸ−線粉末回折図は、Ｓｔｏｅからの
位置−感受性検出器（ｌｏｃａｔｉｏｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｄｅｔｅｃｔｏ
ｒ）（ＰＳＤ２）を有する透過型回折計（ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｄｉｆｆ
ｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ）ＳＴＡＤＩ−Ｐを用いて得られた。

【００２０】 示差熱分析の融点は、Ｍｅｔｔｌｅｒ−ＴｏｌｅｄｏからのＤＳＣ ８２０装
置を用いて得られた。この場合、結晶変態ＤのＣＣＤＣの試料をアルミニウムる
つぼ中で、大気にさらして１０Ｋ／分で加熱した。

【００２１】 ＫＢｒ ＩＲスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒからの８８１装置を用
いて得られた。

【００２２】 下記の実施例は、本発明を制限することなく、本発明を例示するものである。
下記の実施例で記載する溶媒／塩基系が特に好ましい。

【００２３】

【実施例】比較実施例 ３．０７ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１．３９ｇの（１Ｓ
，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、２．２４ｇの１，４
−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、２９．５ｍｌのジメ
チルホルムアミド及び２９．５ｍｌのアセトニトリルの混合物を室温で１６時間
撹拌する。反応混合物を６０℃の浴温で回転蒸発器を用いて濃縮し、残留物を１
０ｍｌの水中に取り上げる。得られる溶液を希塩酸を用いてｐＨ７に調節し、固
体を濾過する。濾液を各回２０ｍｌのジクロロメタンを用いて３回抽出する。有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を６０℃の浴温で回転蒸発器を
用いて濃縮する。これは２．４ｇの淡褐色の固体を与え、それは図４に示すＸ−
線粉末回折図を有し、従って主に非晶質である。

【００２４】 実施例１ １０１２ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を最初に３３００ｍｌ
のエタノール、１９８０ｍｌのＮ−メチル−ピロリドン及び５３４ｇのＨｕｅｎ
ｉｇ塩基の混合物中に入れる。混合物を還流下で加熱し、次いで４５９ｇの（１
Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを滴下する。滴下が
終了した後、混合物をさらに３時間還流下で撹拌し、次いで室温に冷まし、固体
を吸引濾過し、合計で１８００ｍｌのエタノールを用いて洗浄する。

【００２５】 得られる固体を４６５０ｍｌのエタノール及び４１ｇのＨｕｅｎｉｇ塩基の混
合物中に懸濁させ、反応混合物を還流下で３時間加熱する。反応混合物を再び室
温に冷まし、固体を吸引濾過し、合計で１０００ｍｌのＥｔＯＨを用いて洗浄し
、６０〜７０℃において真空乾燥室中で、重量が一定のままになるまで乾燥する
。これは１１３０ｇのベージュ色の固体を与え、それは図５に示す粉末Ｘ−線回
折図を有する。

【００２６】 ４５０ｇのこの固体及び２９４５０ｇの２回蒸留された水から、１．５％濃度
（ｗ／ｗ）の水溶液を調製し、それを０．２μｍのフィルターを介して濾過して
非溶解粒子を除去する。次いでこの溶液をポリエチレンのキャニスター中で光を
排除して、室温で４週間保存する。この期間の後、沈殿する固体を０．８μｍの
フィルターを介して濾過し、７５℃において終夜乾燥する。

【００２７】 これは２ｇの固体を与え、それはＸ−線粉末回折図に従うと主に非晶質であり
（図６）、図７に示すＤＴＡを有する。

【００２８】 この方法で得られる固体の３０ｍｇを窒素下に、１６０℃で２時間加熱する。
これは２８ｍｇの固体を与え、それは図１に示すＸ−線粉末回折図、図２に示す
示差熱分析図及び図３に示すＩＲスペクトルを有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB04 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK01 KK03 LL01 PP12 QQ10 4C086 AA01 AA03 AA04 CB05 GA15 MA01 MA02 MA04 MA05 NA03 ZB35 (54)【発明の名称】 ８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８−ジアザビシクロ−［４．３．０ ］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン 酸の結晶変態Ｄ

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の高及び中強度の反射シグナル（２シータ）を有するＸ
   −線粉末回折図 【表１】 を持つことを特徴とする結晶変態Ｄの８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（
   １Ｓ，６Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−
   フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ＣＣＤＣ
   ）。
2. 【請求項２】 以下の高及び中強度の反射シグナル（２シータ）を有するＸ
   −線粉末回折図 【表２】 ならびにＤＴＡにより決定される２６１℃〜２６５℃の融点を持つことを特徴と
   する結晶変態Ｄの８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８
   −ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−
   ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ＣＣＤＣ）。
3. 【請求項３】 １〜３重量パーセントの未知の変態のＣＣＤＣ又は非晶質Ｃ
   ＣＤＣを水中に溶解し、しばらく後に析出する固体を濾過し、この固体を乾燥し
   、転位温度より高い温度にそれを加熱することにより得られ得る、結晶変態Ｄの
   ８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８−ジアザビシクロ
   ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
   キソ−３−キノリンカルボン酸（ＣＣＤＣ）。
4. 【請求項４】 １〜３重量パーセントの未知の変態のＣＣＤＣ又は非晶質Ｃ
   ＣＤＣを水中に溶解し、しばらく後に析出する固体を濾過し、乾燥し、転位温度
   より高い温度に加熱することを特徴とする変態ＤのＣＣＤＣの製造法。
5. 【請求項５】 通常の助剤及び賦形剤に加えて請求項１及び２のいずれかに
   従う変態ＤのＣＣＤＣを含んでなることを特徴とする薬剤。
6. 【請求項６】 薬剤の製造のための請求項１及び２のいずれかに従う変態Ｄ
   のＣＣＤＣの使用。
7. 【請求項７】 抗バクテリア性組成物における請求項１及び２のいずれかに
   従う変態ＤのＣＣＤＣの使用。