DE19908448A1

DE19908448A1 - Kristallmodifikation D von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo[4.3.0)nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino incarbonsäure

Info

Publication number: DE19908448A1
Application number: DE19908448A
Authority: DE
Inventors: Thomas Himmler; Hubert Rast
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1999-02-26
Filing date: 1999-02-26
Publication date: 2000-08-31
Also published as: UA71606C2; WO2000052010A1; KR20010093300A; NZ513749A; EP1159277A1; SK11942001A3; TR200102435T2; CA2362804A1; CN1217944C; HK1045158B; AU3154400A; NO320314B1; RU2248357C2; IL144528A0; AU760710B2; KR100756474B1; BR0008520A; JP2002538159A; CZ20013065A3; CN1341116A

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine definierte Kristallmodifikation von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor- DOLLAR A 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen DOLLAR F1 Die Kristallmodifikation ist von anderen Kristallmodifikationen von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor- DOLLAR A 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure der Formel (I) durch ihr charakteristisches Röntgen-Pulverdiffraktogramm und ihr Differentialthermodiagramm unterscheidbar (siehe Beschreibung).

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine definierte Kristallmodifikation von 8-Cyan-1- cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen.

8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihy dro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure der Formel (I) soll im folgenden als CCDC be zeichnet werden.

CCDC ist bekannt aus DE-A 196 33 805 oder PCT Anm.-Nr. 97 903 260.4. Sie wird danach hergestellt durch Umsetzung von 7-Chlor-8-cyan-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure mit (1S,6S)-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Acetonitril in Gegenwart einer Hilfs base. Nach Versetzen mit Wasser wird CCDC mit Dichlormethan aus Wasser extra hiert und durch Entfernen des Extraktionsmittels isoliert. Man erhält dabei ein Pulver, das keine eindeutige Kristallmodifikation aufweist. Das Pulver ist vielmehr zu großen Teilen amorph und kann Gemische verschiedener Kristallmodifikationen enthalten. Sollte durch Zufall eine einheitliche Kristallmodifikation entstehen, ist unklar, wie sie extrahiert und definiert erhalten werden kann. Für die Herstellung von Arzneimitteln ist jedoch Voraussetzung, daß für einen Wirkstoff, der in verschie denen Kristallmodifikationen vorliegen kann, eindeutig angegeben wird, in welcher Kristallmodifikation er zur Herstellung des Mittels eingesetzt wird.

Das z. T. amorphe Pulver, das nach dem oben skizzierten Herstellverfahren erhalten wird, ist zudem hygroskopisch. Amorphe Feststoffe, und erst recht hygroskopische Feststoffe, sind in der galenischen Verarbeitung jedoch schlecht handzuhaben, da sie beispielsweise geringe Schüttdichten und mangelhafte Fließeigenschaften aufweisen. Außerdem sind zur Handhabung hygroskopischer Feststoffe spezielle Arbeitstech niken und Einrichtungen erforderlich, um reproduzierbare Ergebnisse, z. B. bezüglich des Wirkstoffgehaltes oder der Stabilität in den produzierten Festformulierungen zu erhalten.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine kristalline Form definierter Modifikation von CCDC herzustellen, die aufgrund ihrer physikalischen Eigenschaf ten, insbesondere ihrer Kristalleigenschaften in galenischen Formulierungen gut zu handhaben ist.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine neue, kristalline Form von CCDC gelöst, die nachstehend als Modifikation D bezeichnet wird.

Gegenstand der Erfindung ist daher die kristalline Modifikation D von CCDC, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie ein Röntgen-Pulverdiffraktogramm mit den in der folgenden Tabelle 1 angegebenen Reflexlagen (2 Theta) hoher und mittlerer Intensität (< 30% relative Intensität) aufweist.

Tabelle 1 Pulver-Röntgendiffraktogramm von CCDC der Modifikation D

2 θ (2 Theta)
7,6
9,5
12,8
14,2
17,5
19
19,3
19,5
20,4
21
21,8
22,6
25,2
27,5

Das Pulver-Röntgendiffraktogramm der Modifikation D ist auch in der Abb. 1 wiedergegeben.

Die erfindungsgemäße Modifikation D von CCDC unterscheidet sich außerdem in 1 einer Reihe weiterer Eigenschaften von anderen Formen der CCDC. Auch diese Eigenschaften können einzeln oder gemeinsam mit den übrigen Parametern zur Charakterisierung der erfindungsgemäßen Modifikation D von CCDC dienen.

CCDC der Modifikation D ist dadurch gekennzeichnet, daß es einen mit Hilfe der Differentialthermoanalyse (DTA) bestimmten Schmelzpunkt von 261°C bis 265°C hat. Ein charakteristisches Differentialthermodiagramm ist in der Abb. 2 wiedergegeben.

CCDC der Modifikation D ist dadurch gekennzeichnet, daß es ein in KBr gemesse nes Infrarotspektrum wie in Abb. 3 gezeigt besitzt.

Die Kristallmodifikation D von CCDC wird dadurch erhalten, daß man CCDC unbe kannter Modifikation oder amorphes CCDC in einer Konzentration zwischen 1 und 3 Gewichtsprozent in Wasser löst, diese Lösung stehen läßt bis ein Feststoff ausfällt, diesen Feststoff abfiltriert, das so erhaltene wasserhaltige Produkt trocknet und anschließend bis auf eine Temperatur, die oberhalb der Umwandlungstemperatur liegt, erhitzt.

Das Trocknen des wasserhaltigen Produktes kann nach gängigen Methoden erfolgen. So kann das wasserhaltige Produkt beispielsweise bei erhöhter Temperatur im Vaku um getrocknet werden. Es ist auch möglich, die Trocknung in Gegenwart eines übli chen Trocknungsmittels wie beispielsweise Phosphorpentoxid durchzuführen.

Die zur Umwandlung der getrockneten Probe in die Modifikation D erforderliche Temperatur kann mittels einer DTA der getrockneten Substanz bestimmt werden. In der Regel liegt sie zwischen 130°C und 160°C.

CCDC der Kristallmodifikation D ist überraschend stabil und wandelt sich auch bei längerer Lagerung nicht in eine andere Kristallmodifikation oder die amorphe Form um. Es ist aus diesen Gründen hervorragend zur Herstellung von Tabletten oder anderen Festformulierungen geeignet. Durch seine Stabilität verleiht es diesen Formulierungen die gewünschte lang andauernde Lagerstabilität. Mit der Kristall modifikation D können damit definiert und gezielt stabile feste Zubereitungen von CCDC hergestellt werden.

CCDC der Kristallmodifikation D ist hervorragend gegen pathogene Bakterien auf dem Gebiet der Human- oder Tiermedizin wirksam. Sein breites Einsatzgebiet ent spricht dem von CCDC.

Das Röntgen-Pulverdiffraktogramm zur Charakterisierung der Kristallmodifikation D von CCDC wurde mit einem Transmissions-Diffraktometer STADI-P mit orts empfindlichen Detektor (PSD2) der Firma Stoe erhalten.

Der Schmelzpunkt der Differentialthermoanalyse wurde mit dem Gerät DSC 820 der Firma Mettler-Toledo erhalten. Dabei wurde die Probe von CCDC der Kristall modifikation D in einem Aluminiumtiegel mit 5 K/min an der Luft aufgeheizt.

Das IR-Spektrum wurde mit dem Gerät 881 der Fa. Perkin-Elmer in KBr erhalten.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung ohne sie einzuschränken. Die in folgenden Beispielen eingesetzten Lösungsmittel-/Basensysteme sind besonders bevorzugt.

Vergleichsbeispiel

Eine Mischung aus 3,07 g 7-Chlor-8-cyan-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsäure, 1,39 g (1S,6S)-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan, 2,24 g 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 29,5 ml Dimethylformamid und 29,5 ml Aetonitril wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei 60°C Badtemperatur am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in 10 ml Wasser aufgenommen. Die resultierende Lösung wird mit verdünnter Salz säure auf pH 7 gestellt und der Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wird dreimal mit je 20 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert und engt das Filtrat am Rotationsverdampfer bei 60°C Badtemperatur ein. Man erhält 2,4 g hellbraunen Feststoff, der das in der Abb. 4 gezeigte Röntgen-Pulverdiffraktogramm aufweist und demnach zum großen Teil amorph ist.

Beispiel 1

1012 g 7-Chlor-8-cyan-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbon säure werden in einer Mischung aus 3300 ml Ethanol, 1980 ml N-Methyl-pyrroli don und 534 g Hünig-Base vorgelegt. Man erhitzt unter Rückfluß und tropft dann 459 g (1S,6S)-2,8-Diazabicylclo[4.3.0]nonan zu. Nach Beendigung des Zutropfens rührt man noch 3 Stunden unter Rückfluß, läßt dann auf Raumtemperatur abkühlen, saugt den Feststoff ab und wäscht ihn mit insgesamt 1800 ml Ethanol.

Der erhaltene Feststoff wird in einer Mischung aus 4650 ml Ethanol und 41 g Hünig-Base suspendiert und das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man läßt das Reaktionsgemisch wieder auf Raumtemperatur abkühlen, saugt den Feststoff ab, wäscht mit insgesamt 1000 ml EtOH nach und trocknet bei 60 bis 70°C im Vakuumtrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält 1130 g beigen Feststoff, der das in der Abb. 5 gezeigte Pulver-Röntgendiffraktogramm aufweist.

Aus 450 g dieses Feststoffes und 29 450 g doppelt destilliertem Wasser wird eine 1,5%ige (w/w) wäßrige Lösung hergestellt, die durch ein 0,2 µm-Filter filtriert wird, um etwaige ungelöste Partikel zu entfernen. Anschließend wird diese Lösung 4 Wochen bei Raumtemperatur unter Lichtausschluß in Kanistern aus Polyethylen gelagert. Nach dieser Zeit wird der ausgefallene Feststoff über ein 0,8 µm-Filter abfiltriert und über Nacht bei 75°C getrocknet.

Man erhält 2 g Feststoff, der nach Pulver-Röntgendiffraktogramm überwiegend amorph ist (Abb. 6) und die in der Abb. 7 gezeigte DTA aufweist.

30 mg des so erhaltenen Feststoffes werden 2 Stunden unter Stickstoff auf 160°C erhitzt. Man erhält 28 mg Feststoff, der das in der Abb. 1 gezeigte Pulver- Röntgendiffraktogramm, das in der Abb. 2 gezeigte Differentialthermodia gramm und das in der Abb. 3 gezeigte IR-Spektrum aufweist.

Claims

1. 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (CCDC) der Kristallmodifikation D, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Röntgen-Pulverdiffraktogramm mit folgenden Reflexlagen (2 Theta) hoher und mittlerer Intensität aufweist
2 θ (2 Theta)
7,6
9,5
12,8
14,2
17,5
19
19,3
19,5
20,4
21
21,8
22,6
25,2
27,5

2. 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (CCDC) der Kristallmodifikation D, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Röntgen-Pulverdiffraktogramm mit folgenden Reflexlagen (2 Theta) hoher und mittlerer Intensität aufweist
2 θ (2 Theta)
7,6
9,5
12,8
14,2
17,5
19
19,3
19,5
20,4
21
21,8
22,6
25,2
27,5
und einen durch DTA ermittelten Schmelzpunkt von 261°C bis 265°C besitzt.

3. 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (CCDC) der Kristallmodifikation D, dadurch erhältlich, daß man CCDC unbekannter Modifikation oder amor phes CCDC in 1 bis 3 Gewichtsprozent in Wasser löst, den nach einiger Zeit ausgefallenen Feststoff abfiltriert, trocknet und auf eine Temperatur oberhalb der Umwandlungstemperatur erhitzt.

4. Verfahren zur Herstellung von CCDC der Modifikation D, dadurch gekenn zeichnet, daß man CCDC unbekannter Modifikation oder amorphes CCDC in 1 bis 3 Gewichtsprozent in Wasser löst, den nach einiger Zeit ausgefallenen Feststoff abfiltriert, trocknet und auf eine Temperatur oberhalb der Umwand lungstemperatur erhitzt.

5. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen CCDC der Modifikation D gemäß einem der Ansprüche 1 und 2 enthält.

6. Verwendung von CCDC der Modifikation D gemäß einem der Ansprüche 1 und 2 zur Herstellung von Arzneimitteln.

7. Verwendung von CCDC der Modifikation D gemäß einem der Ansprüche 1 und 2 in antibakteriellen Mitteln.