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JP2002536450A - エポチロン誘導体、それらの製造方法、及びそれらの医薬としての使用 - Google Patents

エポチロン誘導体、それらの製造方法、及びそれらの医薬としての使用

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Publication number
JP2002536450A
JP2002536450A JP2000598504A JP2000598504A JP2002536450A JP 2002536450 A JP2002536450 A JP 2002536450A JP 2000598504 A JP2000598504 A JP 2000598504A JP 2000598504 A JP2000598504 A JP 2000598504A JP 2002536450 A JP2002536450 A JP 2002536450A
Authority
JP
Japan
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methyl
ethenyl
group
dihydroxy
dione
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000598504A
Other languages
English (en)
Inventor
クラール，ウルリッヒ
スクバラ，ベルナー
ブフマン，ベルント
シュベデ，ボルフガンク
シュイルナー，ミヒャエル
Original Assignee
シエーリング アクチエンゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1999107480 external-priority patent/DE19907480A1/de
Priority claimed from DE19954229A external-priority patent/DE19954229A1/de
Application filed by シエーリング アクチエンゲゼルシャフト filed Critical シエーリング アクチエンゲゼルシャフト
Publication of JP2002536450A publication Critical patent/JP2002536450A/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式Iの新規なエポチロン誘導体、すべての可能な立体異性体ならびにそれらの混合物を記載する：式中、R４は水素、C１−C１０アルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ２０アラルキルを意味し、R５は水素、C１−C１０アルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ２０アラルキルを意味し、R６、R７の各々は水素原子、追加の結合または酸素原子を意味し、R８はメチル基または水素を意味し、そして同時にR１ａおよびR１ｂは一緒にトリメチレン基を意味し、R２はフェニルまたはベンジル基を意味し、そしてXは2−ピリジル、2−メチル−4−チアゾリルまたは2−メチル−4−オキサゾリル基を意味するか、あるいは同時にR１ａおよびR１ｂは一緒にトリメチレン基を意味し、R２はメチル、エチルまたはプロピル基を意味し、そしてXは2−ピリジル、2−メチル−4−チアゾリルまたは2−メチル−4−オキサゾリル基を意味するか、あるいは同時にR１ａおよびR１ｂは各場合においてトリメチル基を意味し、R２はメチル、エチルまたはプロピル基を意味し、そしてXは2−ピリジル、2−メチル−4−チアゾリルまたは2−メチル−4−オキサゾリル基を意味し、ここでX中の窒素原子および／または硫黄原子は酸化された形態で存在することができ、各場合においてR２およびR８がメチル基を意味する場合、Xは窒素原子上の酸化されてもよいただ1つの2−ピリジル基であることができる。新規な化合物は製剤の製造に有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 Hoefle他は、例えば、Angew. Chem.［Applied Chem.］、1996、108、1671−
1673において、天然物質エポチロンA（R＝水素）およびエポチロンB（R＝メチル
）の細胞損傷作用を記載している：
【化２】 エポチロンA（R＝H）、エポチロンB（R＝CH３）。 この新規な構造的クラスは、乳房細胞系統および腸細胞系統に対してin vitr
o選択性を有するかつタキソールに比較してP−糖タンパク質産生多耐性腫瘍系統
に対して有意に高い活性を有しならびにタキソールの物理的性質よりすぐれた物
理的性質を有するので、悪性腫瘍を治療する医薬製剤の開発に特に好都合である
。 天然物質は医薬製剤の開発のために化学的または代謝的に十分に安定ではな
い。これらの欠点を排除するために、天然物質に対する修飾を必要とする。この
ような修飾は全体の合成アプローチを用いてのみ可能であり、そして天然物質の
広い修飾を可能とする合成戦略を必要とする。構造的変化の目的は、また、治療
範囲を拡大することである。これは、下記の文献に記載されているように、作用
の選択性を増加するおよび／または活性強度を増加するおよび／または望ましく
ない毒性副作用を減少することによって実施することができる：Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 1998、95、9642−9647。
【０００２】 エポチロンAの全体的合成は下記の文献に記載されている：Schinzer他、Chem.
Eur. J. 1996、2、No. 11、1477−1482およびAngew. Chem. 1997、109、
No. 5、pp. 543−544。エポチロン誘導体はHoefle他によりWO 97／19086に既
に記載されている。これらの誘導体は天然エポチロンAまたはBから出発して製造
された。 エポチロンおよびエポチロン誘導体の他の合成法は、Nicolaou他、Angew. Ch
em. 1997、109、No. 1／2、pp. 170−172に記載された。エポチロンAおよびB
およびいくつかのエポチロンアナローグの合成は、Nicolaou他、Nature、Vol.
387、1997、pp. 268−272に記載され、そしてエポチロンAおよびその誘導体の
合成は、Nicolaou他、J. Am. Chem. Soc.、Vol. 119、No. 34、1997、pp.
7974−7991に記載された。
【０００３】 また、固相合成の組合わせを使用してエポチロンAアナローグの製造は、Nicol
aou他、Angew. Chem. 1997、109、No. 19、pp. 2181−2187に記載されてい
る。また、いくつかのエポチロンBアナローグがその中に記載されている。 本発明の目的は、医薬製剤の開発のために十分に化学的および代謝的に安定で
ありかつ治療範囲、作用の選択性および／または望ましくない毒性副作用および
／または作用強度を有することによって天然の誘導体よりもすぐれている、利用
可能な新規なエポチロン誘導体を製造することにある。 本発明は、一般式I：
【０００４】
【化３】
【０００５】 （式中、 R４は水素、C１−C１０アルキル、アリール、又はＣ７−Ｃ２０アラルキルを
意味し； R５は水素、C１−C１０アルキル、アリール、又はＣ７−Ｃ２０アラルキルを
意味し； R６、R７の各々は水素原子、あるいは一緒になって追加の結合または酸素原子
を意味し； R８はメチル基または水素を意味し； そして同時に、R１ａおよびR１ｂは一緒になってトリメチレン基を意味し、R
２はフェニルまたはベンジル基を意味し、そしてXは2−ピリジル、2−メチル−4
−チアゾリルまたは2−メチル−4−オキサゾリル基を意味するか、あるいは 同時に、R１ａおよびR１ｂは一緒になってトリメチレン基を意味し、R２はメ
チル、エチルまたはプロピル基を意味し、そしてXは2−ピリジル、2−メチル−4
−チアゾリルまたは2−メチル−4−オキサゾリル基を意味するか、あるいは 同時に、R１ａおよびR１ｂは各場合においてトリメチル基を意味し、R２はメ
チル、エチルまたはプロピル基を意味し、そしてXは2−ピリジル、2−メチル−4
−チアゾリルまたは2−メチル−4−オキサゾリル基を意味し； ここでX中の窒素原子および／または硫黄原子は酸化された形態で存在するこ
とができ、各場合においてR２およびR８がメチル基を意味する場合、Xは窒素原
子上の酸化されてもよいただ1つの2−ピリジル基であることができる） により表わされる新規なエポチロン誘導体、すべての可能な立体異性体ならびに
それらの混合物を記載する。
【０００６】 一般式Iの化合物中の置換基： アルキル基R４およびR５として、1〜20炭素原子を有する、直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチ
ル、ヘキシル、およびデシルを考えることができる。 アルキル基R４およびR５は、過フッ素化するか、あるいは1〜5個のハロゲン原
子、ヒドロキシ基、C１−C４アルコキシ基、C６−C１２アリール基（これは1〜3
個のハロゲン原子で置換することができる）で置換することができる。
【０００７】 アリール基R４およびR５は、置換もしくは非置換の炭素環式または1もしくは
それ以上のヘテロ原子を有するを有する複素環式基、例えば、フェニル、ナフチ
ル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、
ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、チアゾリルが適当であり、これらはハロ
ゲン、OH、O−アルキル、CO２H、CO２−アルキル、−NH２、−NO２、−N３、−C
N、C１−C２０アルキル、C１−C２０アシル、C１−C２０アシルオキシ基により1
またはそれ以上の回数で置換されることができる。ヘテロアリール基中のヘテロ
原子は酸化されていてもよい；こうして、例えば、チアゾール環はN−オキシド
の形態で存在することができる。 Xを意味する2−ピリジル基、2−メチル−4−
チアゾリル基または2−メチル−4−オキサゾリル基中の窒素原子は、また、N−
オキシドの形態で存在することができる。
【０００８】 R４およびR５中のアラルキル基は、環の中に14個まで、好ましくは6〜10個のC
原子を含有しかつアルキル鎖の中に1〜8個、好ましくは1〜4個の原子を含有する
ことができる。アラルキル基、例えば、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメ
チル、ナフチルエチル、フリルメチル、チエニルエチル、およびピリジルプロピ
ルが適当である。環はハロゲン、OH、O−アルキル、CO２H、CO２−アルキル、−
NO２、−N３、−CN、C１−C２０アルキル、C１−C２０アシル、C１−C２０アシ
ルオキシ基により1またはそれ以上の回数で置換されることができる。
【０００９】 新規エポチロン誘導体の表示は、3つの部分的断片A、BおよびCの結合に基づく
（DE 197 57 200.3、出願日1997年11月13日ならびに対応するPCT／EP98／050
64）。界面は一般式I'（YおよびZ＝酸素）の中に示されている。
【化４】
【００１０】 Aは下記一般式のC1−C6断片（エポチロンナンバリングシステム）、すべての
可能な立体異性体ならびにそれらの混合物を意味する：
【化５】
【００１１】 式中、 R１ａ'、R１ｂ'は同一であるか、または異なり、そして水素、C１−C１０アル
キル、アリール、Ｃ７−Ｃ２０アラルキルを意味するか、あるいは一緒になって
−(CH２)ｍ基を意味し、m＝2、3、4または5であり； R２ａ'、R２ｂ'は同一であるか、または異なり、そして水素、C１−C１０アル
キル、アリール、又はＣ７−Ｃ２０アラルキルを意味するか、あるいは一緒にな
って−(CH２)ｎ基を意味し、n＝2、3、4または5であり； R１３はCH２OR１３ａ、CH２−Hal、CHO、CO２R１３ｂ、又はCOHalを意味し； R１４は水素、OR１４ａ、Hal、OSO２R１４ｂを意味し； R１３ａ及びR１４ａは水素、SO２−アルキル、SO２−アリール又はSO２−アラ
ルキルを意味するか、あるいは一緒になって−(CH２)ｏ基または一緒になってR
１５ａR１５ｂ基を意味し； R１３ｂ及びR１４ｂは水素、C１−C１０アルキル、アリール、又はＣ７−Ｃ２ ０ アラルキルを意味し； R１５ａ及びR１５ｂは同一であるか、または異なり、そして水素、C１−C１０ アルキル、アリール、又はＣ７−Ｃ２０アラルキルを意味するか、あるいは一緒
になって−(CH２)ｑ基を意味し； oは2〜4を意味し； qは3〜6を意味し；そして 遊離ヒドロキシル基はR１３およびR１４においてエーテル化またはエステル化
されることができ、遊離カルボニル基はAおよびR１３においてケタール化される
ことができ、エノールエーテルに変換するか、あるいは還元することができ、そ
してA中の遊離酸基は塩基でそれらの塩に変換することができる。
【００１２】 Bは下記一般式のC7−C12断片（エポチロンナンバリングシステム）を意味する
：
【化６】
【００１３】 式中、 R３'は水素、C１−C１０アルキル、アリール又はＣ７−Ｃ２０アラルキルを意
味し； R４ａ'及びR４ｂ'は同一であるか、または異なり、そして水素、C１−C１０ア
ルキル、アリール又はＣ７−Ｃ２０アラルキルを意味するか、あるいは一緒にな
って−(CH２)ｐ基を意味し、p＝2、3、4または5であり； R５'は水素、C１−C１０アルキルアリール、Ｃ７−Ｃ２０アラルキルを意味し
； D〜Eは基：
【化７】 を意味し； Vは酸素原子、2つのアルコキシ基OR１７、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ２−Ｃ １０ アルキレン−α，ω−ジオキシ基またはH／OR１６を意味し； Wは酸素原子、2つのアルコキシ基OR１９、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ２−Ｃ １０ アルキレン−α，ω−ジオキシ基またはH／OR１６を意味し； R１６及びR１８は互いに独立して水素または保護基PG１を意味し； R１７及びR１９は互いに独立してC１−C２０アルキルを意味する。
【００１４】 Cは下記一般式のC13−C16断片（エポチロンナンバリングシステム）を意味す
る：
【化８】
【００１５】 式中、 R８'は水素、C１−C１０アルキル、アリール又はＣ７−Ｃ２０アラルキルを意
味し、これらのすべては置換されていてもよく； R７'は水素原子を意味し； R２０は水素原子または保護基PG２を意味し； R２１はヒドロキシ基、ハロゲン、保護されたヒドロキシ基OPG３、ホスホニウ
ムハライド基PPh３ ＋Hal−（Ph＝フェニル；Hal＝F、Cl、Br、I）、ホスホネー
ト基P（O）（OQ）３（Q＝C１−C１０アルキルまたはフェニル）またはホスフィ
ンオキシド基P（O）Ph２（Ph＝フェニル）を意味し； Uは酸素原子、2つの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基OR２３、直鎖状も
しくは分枝鎖状のＣ２−Ｃ１０アルキレン−α，ω−ジオキシ基、H／OR９また
は基CR１０R１１を意味し； R２３はC１−C２０アルキル基を意味し； R９は水素または保護基PG３を意味し； R１０及びR１１は同一であるか、または異なり、そして水素、C１−C２０アル
キル、アリール、Ｃ７−Ｃ２０アラルキルを意味するか、あるいはR１０およびR １１ はメチレンと一緒になって5〜7員の炭素環式環を普通に意味する。
【００１６】 部分的断片A、B、C中の置換基： アルキル基R１ａ'、R１ｂ'、R２ａ'、R２ｂ'、R３'、R４'、R５'、R８'、R９
、R１０、R１１、R１２、R１３ｂ、R１４ｂ、R１５ａ、R１５ｂ、R１７およびR
２３として、1〜20個の炭素原子を有する、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、デ
シルを考えることができる。
【００１７】 アルキル基R１ａ'、R１ｂ'、R２ａ'、R２ｂ'、R３'、R４'、R５'、R８'、R９
、R１０、R１１、R１２、R１３ｂ、R１４ｂ、R１５ａ、R１５ｂ、R１７およびR
２３は、過フッ素化されていてもよく、あるいは1〜5個のハロゲン原子、ヒドロ
キシ基、C１−C４アルコキシ基、C６−C１２アリール基（これは1〜3個のハロゲ
ン原子で置換することができる）で置換されていてもよい。
【００１８】 アリール基R１ａ'、R１ｂ'、R２ａ'、R２ｂ'、R３'、R４'、R５'、R８'、R９
、R１０、R１１、R１２、R１３ｂ、R１４ｂ、R１５ａ、R１５ｂ、R１７およびR
２３として、置換又は非置換の炭素環式または1もしくはそれ以上のヘテロ原子
を有する複素環式基、例えば、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジ
ル、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キ
ノリル、チアゾリルが適当であり、これらはハロゲン、OH、O−アルキル、CO２H
、CO２−アルキル、−NH２、−NO２、−N３、−CN、C１−C２０アルキル、C１−
C２０アシル、C１−C２０アシルオキシ基により1またはそれ以上の回数で置換さ
れることができる。ヘテロアリール基中のヘテロ原子は酸化されていてもよく；
こうして、例えば、チアゾール環はN−オキシドの形態で存在することができる
。
【００１９】 R１ａ'、R１ｂ'、R２ａ'、R２ｂ'、R３'、R４'、R５'、R８'、R９、R１０、R
１１、R１２、R１３ｂ、R１４ｂ、R１５ａ、R１５ｂ、R１７およびR２３中のア
ラルキル基は、環の中に14個まで、好ましくは6〜10個のC原子を含有しかつアル
キル鎖の中に1〜8個、好ましくは1〜4個の原子を含有することができる。アラル
キル基、例えば、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル
、フリルメチル、チエニルエチル、およびピリジルプロピルが適当である。環は
ハロゲン、OH、O−アルキル、CO２H、CO２−アルキル、−NO２、−N３、−CN、C １ −C２０アルキル、C１−C２０アシル、C１−C２０アシルオキシ基により1また
はそれ以上の回数で置換されていてもよい。
【００２０】 保護基PGの代表例として、アルキル−および／またはアリール−置換シリル、
C１−C２０アルキル、C４−C７シクロアルキルを挙げることができ、これらは環
の中に酸素原子、アリール、Ｃ７−Ｃ２０アラルキル、C１−C２０アシルおよび
アロイルを含有することができる。 保護基PGのアルキル、シリルおよびアシル基として、この分野において知られ
ている基は適当である。対応するアルキルおよびシリルエーテルから容易に切り
放しすることができるアルキルまたはシリル基、例えば、メトキシメチル、メト
キシエチル、エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、テトラフラニル、トリメ
チルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルブチルジ
フェニルシリル、トリベンジルシリル、トリイソプロピルシリル、ベンジル、パ
ラ−ニトロベンジル、パラ−メトキシベンジル基ならびにアルキルスルホニルお
よびアリールスルホニル基は好ましい。アシル基、例えば、ホルミル、アセチル
、プロピオニル、イソプロピオニル、ピバリル、ブチリルまたはベンゾイルは適
当であり、これらはアミノおよび／またはヒドロキシ基で置換することができる
。
【００２１】 R９およびR１２中のアシル基PGｘおよびPGｚは1〜20個の炭素原子を含有する
ことができ、ここでホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニルおよ
びピバリル基は好ましい。 R１ａおよびR１ｂから形成されるアルキレン基中の指標mは2、3または4である
ことが好ましい。 xについて可能であるＣ２−Ｃ１０アルキレン−α，ω−ジオキシ基は、好ま
しくはエチレンケタールまたはネオペンチルケタール基である。
【００２２】 本発明は、例えば、一般式Iの化合物の下記のバージョンを提供する： R８が水素原子である、式Iの化合物。 R８がメチル基である、式Iの化合物。 R８が水素原子であり、かつR２がエチルである、式Iの化合物。 R８が水素を意味し、かつR１ａおよびR１ｂが一緒になってトリメチレン基を
意味する、式Iの化合物。 R８が水素を意味し、かつR１ａおよびR１ｂが一緒になってトリメチレン基を
意味する、式Iの化合物。 R８がメチル基を意味し、かつR１ａおよびR１ｂが一緒になってトリメチレン
基を意味し、かつXが2−ピリジルを意味する、式Iの化合物。
【００２３】 R８が水素原子を意味し、かつXが2−ピリジル基を意味する、式Iの化合物。 R２がエチル基を意味し、R１ａおよびR１ｂが一緒になってトリメチレン基を
意味し、かつXが2−ピリジルを意味する、式Iの化合物。 R８が水素原子を意味し、R２がエチル基を意味し、R１ａおよびR１ｂが一緒に
なってトリメチレン基を意味する、式Iの化合物。 R８が水素原子を意味し、R２がエチル基を意味し、R１ａおよびR１ｂが一緒に
なってトリメチレン基を意味し、かつXが2−ピリジルを意味する、式Iの化合物
。 アルキル基の場合において、R４およびR５は主としてメチル基を意味する。
【００２４】 本発明は、特に下記の化合物に関する： （4S，7R，8S，9S，13（EまたはZ）、16S（E））−4，8−ジヒドロキシ−16−
（2−（2−メチル−4−チアゾリル）エテニル）−1−オキサ−5，5，7，9，13−
ペンタメチル−シクロヘキサデク−13−エン−2，6−ジオン； （1（SまたはR），3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−7，11−ジヒドロキ
シ−3−（2−（2−メチル−4−チアゾリル）エテニル）−8，8，10，12，16−ペ
ンタメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9−ジオン
； （1（RまたはS），3S（E），7S，10R，11S，12S，16S）−7，11−ジヒドロキ
シ−3−（2−（2−メチル−4−チアゾリル）エテニル）−8，8，10，12，16−ペ
ンタメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9−ジオン
； （4S，7R，8S，9S，13（EまたはZ）、16S（E））−4，8−ジヒドロキシ−7−
エチル−16−（2−（2−メチル−4−チアゾリル）エテニル）−1−オキサ−5，5
，9，13−テトラメチル−シクロヘキサデク−13−エン−2，6−ジオン； （1（SまたはR），3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−7，11−ジヒドロキ
シ−10−エチル−3−（2−（2−メチル−4−チアゾリル）エテニル）−8，8，12
，16−テトラメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9
−ジオン；
【００２５】 （1（RまたはS），3S（E），7S，10R，11S，12S，16S）−7，11−ジヒドロキ
シ−10−エチル−3−（2−（2−メチル−4−チアゾリル）エテニル）−8，8，12
，16−テトラメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9
−ジオン； （4S，7R，8S，9S，13（EまたはZ）、16S（E））−4，8−ジヒドロキシ−16−
（1−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−1−オキサ−5，5−（1，3−トリ
メチレン）−7，9，13−トリメチル−シクロヘキサデク−13−エン−2，6−ジオ
ン； （1（SまたはR），3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−7，11−ジヒドロキ
シ−3−（1−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8−（1，3−トリメチ
レン）−10，12，16−トリメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプ
タデカ−5，9−ジオン； （1（RまたはS），3S（E），7S，10R，11S，12S，16S）−7，11−ジヒドロキ
シ−3−（1−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8−（1，3−トリメチ
レン）−10，12，16−トリメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプ
タデカ−5，9−ジオン； （4S，7R，8S，9S，13（EまたはZ）、16S（E））−4，8−ジヒドロキシ−16−
（2−（2−メチル−4−チアゾリル）エテニル）−1−オキサ−5，5−（1，3−ト
リメチレン）−7，9，13−トリメチル−シクロヘキサデク−13−エン−2，6−ジ
オン；
【００２６】 （1（SまたはR），3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−7，11−ジヒドロキ
シ−3−（2−（2−メチル−4−チアゾリル）エテニル）−8，8−（1，3−トリメ
チレン）−10，12，16−トリメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘ
プタデカ−5，9−ジオン； （1（RまたはS），3S（E），7S，10R，11S，12S，16S）−7，11−ジヒドロキ
シ−3−（2−（2−メチル−4−チアゾリル）エテニル）−8，8−（1，3−トリメ
チレン）−10，12，16−トリメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘ
プタデカ−5，9−ジオン； （4S，7R，8S，9S，13（EまたはZ）、16S（E））−4，8−ジヒドロキシ−7−
エチル−16−（2−（2−メチル−4−チアゾリル）エテニル）−1−オキサ−5，5
，7，9，13−ペンタメチル−シクロヘキサデク−13−エン−2，6−ジオン； （1（SまたはR），3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−7，11−ジヒドロキ
シ−3−（2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8，10，12，16−ペンタメチル−4
，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9−ジオン； （1（RまたはS），3S（E），7S，10R，11S，12S，16S）−7，11−ジヒドロキ
シ−3−（2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8，10，12，16−ペンタメチル−4
，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9−ジオン；
【００２７】 （4S，7R，8S，9S，13（EまたはZ）、16S（E））−4，8−ジヒドロキシ−7−
エチル−16−（1−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−1−オキサ−5，5−
（1，3−トリメチレン）−9，13−ジメチル−シクロヘキサデク−13−エン−2，
6−ジオン； （1（SまたはR），3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−7，11−ジヒドロキ
シ−10−エチル−3−（1−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8−（1
，3−トリメチレン）−12，16−ジメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0
］ヘプタデカ−5，9−ジオン； （1（RまたはS），3S（E），7S，10R，11S，12S，16S）−7，11−ジヒドロキ
シ−10−エチル−3−（1−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8−（1
，3−トリメチレン）−12，16−ジメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0
］ヘプタデカ−5，9−ジオン； （4S，7R，8S，9S，13（EまたはZ）、16S（E））−4，8−ジヒドロキシ−7−
エチル−16−（2−（2−メチル−4−チアゾリル）エテニル）−1−オキサ−5，5
−（1，3−トリメチレン）−9，13−ジメチル−シクロヘキサデク−13−エン−2
，6−ジオン； （1（SまたはR），3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−7，11−ジヒドロキ
シ−10−エチル−3−（2−（2−メチル−4−チアゾリル）エテニル）−8，8−（
1，3−トリメチレン）−12，16−ジメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．
0］ヘプタデカ−5，9−ジオン；
【００２８】 （1（RまたはS），3S（E），7S，10R，11S，12S，16S）−7，11−ジヒドロキ
シ−10−エチル−3−（2−（2−メチル−4−チアゾリル）エテニル）−8，8−（
1，3−トリメチレン）−12，16−ジメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．
0］ヘプタデカ−5，9−ジオン； （4S，7R，8S，9S，13（EまたはZ）、16S（E））−4，8−ジヒドロキシ−7−
エチル−16−（2−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−1−オキサ−5，5，
9，13−テトラメチル−シクロヘキサデク−13−エン−2，6−ジオン； （1（SまたはR），3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−7，11−ジヒドロキ
シ−10−エチル−3−（2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8，12，16−テトラ
メチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9−ジオン； （1（RまたはS），3S（E），7S，10R，11S，12S，16S）−7，11−ジヒドロキ
シ−10−エチル−3−（2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8，12，16−テトラ
メチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9−ジオン； （4S，7R，8S，9S，13（EまたはZ）、16S（E））−4，8−ジヒドロキシ−7−
エチル−16−（2−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−1−オキサ−5，5−
（1，3−トリメチレン）−9，13−ジメチル−シクロヘキサデク−13−エン−2，
6−ジオン；
【００２９】 （1（SまたはR），3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−7，11−ジヒドロキ
シ−10−エチル−3−（2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8−（1，3−トリメ
チレン）−12，16−ジメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデ
カ−5，9−ジオン； （1（RまたはS），3S（E），7S，10R，11S，12S，16S）−7，11−ジヒドロキ
シ−10−エチル−3−（2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8−（1，3−トリメ
チレン）−12，16−ジメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデ
カ−5，9−ジオン； （4S，7R，8S，9S，13Z、16S（E））−4，8−ジヒドロキシ−16−（1−メチル
−2−（2−ピリジル）エテニル）−1−オキサ−7−プロピル−5，5，9，13−テ
トラメチル−シクロヘキサデク−13−エン−2，6−ジオン； （1S，3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−10−プロピル−7，11−ジヒドロ
キシ−3−（1−メチル−2−（2−N−オキシドピリジル）エテニル）−8，8，12
，16−テトラメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9
−ジオン； （1R，3S（E），7S，10R，11S，12S，16S）−10−プロピル−7，11−ジヒドロ
キシ−3−（1−メチル−2−（2−N−オキシドピリジル）エテニル）−8，8，12
，16−テトラメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9
−ジオン；
【００３０】 （1S，3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−10−プロピル−7，11−ジヒドロ
キシ−3−（1−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8，12，16−テトラ
メチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9−ジオン； （1R，3S（E），7S，10R，11S，12S，16S）−10−プロピル−7，11−ジヒドロ
キシ−3−（1−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8，12，16−テトラ
メチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9−ジオン； （4S，7R，8S，9S，13E、16S（E））−4，8−ジヒドロキシ−16−（1−メチル
−2−（2−ピリジル）エテニル）−1−オキサ−7−プロピル−5，5，9，13−テ
トラメチル−シクロヘキサデク−13−エン−2，6−ジオン； （1R，3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−10−プロピル−7，11−ジヒドロ
キシ−3−（1−メチル−2−（2−N−オキシドピリジル）エテニル）−8，8，12
，16−テトラメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9
−ジオン； （1S，3S（E），7S，10R，11S，12S，16S）−10−プロピル−7，11−ジヒドロ
キシ−3−（1−メチル−2−（2−N−オキシドピリジル）エテニル）−8，8，12
，16−テトラメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9
−ジオン； （1R，3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−10−プロピル−7，11−ジヒドロ
キシ−3−（1−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8，12，16−テトラ
メチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9−ジオン； （1S，3S（E），7S，10R，11S，12S，16S）−10−プロピル−7，11−ジヒドロ
キシ−3−（1−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8，12，16−テトラ
メチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9−ジオン。 部分的断片Aの表示（DE 197 57 200.3、出願日1997年11月13日ならびに対応
するPCT／EP98／05064）。
【００３１】 下記式：
【化９】
【００３２】 の化合物は、エポチロンAのC1−C16断片（エポチロンナンバリングシステム）の
合成に使用することができることは知られている（Schinzer他、Chem. Eur. J
. 1996、2、No. 11、1477−1482およびSchinzer他、Angew. Chem. 1997、10
9、No. 5、pp. 543−544）。 これらの合成は、10.5％における全収率が非常に低いという欠点を有し、炭素
原子3におけるキラリティーの導入の必要性は、等しい量で使用できかつ回収で
きない、費用がかかる、化学的に不安定なキラルアジュバントの合成を必要とし
、そして約80％においてこれが提供する光学的誘導は不完全である。 しかしながら、工業的に適用可能な合成のために、高い収率および高い光学的
純度が必要である。
【００３３】 Nicolaou他、Angew. Chem. 1997、109、No. 1／2、pp. 170−172において
、エポチロンまたはエポチロン誘導体、
【化１０】
【００３４】 （TBS＝t−ブチルジメチルシリル）の合成に使用できる、C−1にカルボキシル基
を有する（C1−C6）成分の合成が記載されている。C3における立体化学は、ブラ
ウン試薬アリルイソピコカムフェニル（＋）−Ipc２B（アリル）との反応により
コントロールされる。この試薬は等モル比で反応の中に導入しなくてはならず、
そして回収することができる。 また、この成分を下記の合成のために使用することは下記の文献に記載されて
いる：エポチロンAおよびBおよびいくつかのエポチロンアナローグの合成につい
て、Nicolaou他、Nature、Vol. 387、1997、pp. 268−272、エポチロンAおよ
びその誘導体の合成について、Nicolaou他、J. Am. Chem. Soc.、Vol. 119
、No. 34、1997、pp. 7960−7973、およびエポチロンAおよびBおよびいくつか
のエポチロンアナローグの合成について、Nicolaou他、J. Am. Chem. Soc.、
Vol. 119、No. 34、1997、pp. 7974−7911。
【００３５】 固相合成の組合わせによるエポチロンA−アナローグの製造は、また、下記の
文献に記載されている：Nicolaou他、Angew. Chem. 1997、109、No. 19、pp.
2181−2187。この文献には、また、エポチロンB−アナローグが記載されてい
る。C1−C6成分として、下記の化合物が使用される：
【００３６】
【化１１】
【００３７】 工業的に適用可能な合成のために、費用がかかるキラル補助基を使用しないで
合成を実施できる場合、好都合である。 したがって、この目的は、高い収率を生成し、所望生成物を高い光学的純度で
生成し、そして費用がかかるキラル補助基を必要としない、適当な合成を見出す
ことであった。 さらに、新しい合成法はこの成分において置換基のより広い変化を可能とし、
究極的にそれからエポチロン誘導体の製造を可能とする。 一般式Aの部分的断片（合成成分）は、出発生成物として下記の化合物から容
易に製造することができる：
【００３８】 a） 一般式IIaのパントラクトン：
【化１２】 （式中、 R１ａ'及びR１ｂ'は各場合においてメチル基を意味する）、または b） 一般式XXVIIのマロン酸ジアルキルエステル：
【００３９】
【化１３】 （式中、 R１ａ'及びR１ｂ'は一般式Aにおいて示した意味を有し、そして Alkylは、互いに独立して、C１−C２０アルキル、C３−C１０シクロアルキル
またはC４−C２０アルキルシクロアルキル基を意味する）。
【００４０】 R１ａ'＝R１ｂ'＝メチルである、部分的断片Aは、＞98％の光学的純度で費用
のかからないパントラクトンから効率よく製造することができる。 この合成法は下記のダイアグラムの中にD−（−）−パントラクトンの例を使
用して記載されている。L−（＋）−パントラクトンから、A−II〜A−XIVに対応
する鏡像異性体化合物ent−A−II〜ent−A−XIVが得られ、そしてラセミ体DL−
パントラクトンから、対応するラセミ体化合物rac−A−II〜rac−A−XIVが得ら
れる：
【００４１】
【化１４】
【００４２】 工程 a（A−II ＃＃＃ A−III）： パントラクトン（A−II）の遊離ヒドロキシ基は、この分野において知られて
いる方法に従い保護される。保護基PG４として、この分野において知られている
保護基、例えば、下記の保護基が適当である：メトキシメチル、メトキシエチル
、エトキシエチル、テトラヒドロキシピラニル、テトラヒドロキシフラニル、ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフ
ェニルシリル、トリベンジルシリル、トリイソプロピルシリル、ベンジル、パラ
−ニトロベンジル、パラ−メトキシベンジル、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、イソプロピオニル、ピバリル、ブチリルまたはベンゾイル基。
【００４３】 例えば、下記の文献において概観されている：″Protective Groups in Or
ganic Synthesis″Theodora W. Green、John Wiley and Sons。 酸性条件下に切り放し可能な保護基、例えば、メトキシメチル、テトラヒドロ
ピラニル、テトラヒドロフラニル、およびトリメチルシリル基は好ましい。 テトラヒドロピラニル基は特に好ましい。
【００４４】 工程 b（A−III ＃＃＃ A−IV）： 保護されたラクトンA−IIIをラクトールA−IVに還元する。還元剤として、反
応性が変更される水素化アルミニウム、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウ
ムは適当である。この反応は不活性溶媒、例えば、トルエン中で、好ましくは低
温において実施される。
【００４５】 工程 c（A−IV ＃＃＃ A−V）： ラクトールA−IVを開環してヒドロキシオレフィンA−Vを生成すると同時に1炭
素原子だけ拡張する。この目的のために、この分野において知られている方法、
例えば、テッベ（Tebbe）に従うオレフィン化、ウィッティッヒまたはウィッテ
ィッヒ／ホルナー反応、脱水した有機金属化合物の添加は適当である。メチルト
リアリールホスホニウムハライドを使用するウィッティッヒ反応、例えば、メチ
ルトリフェニルホスホニウムブロミドと強塩基、例えば、n−ブチルリチウム、
カリウム−ｔ−ブタノレート、ナトリウムエタノレート、およびナトリウムヘキ
サメチルジシラザンとの反応は好ましい；塩基として、n−ブチルリチウムは好
ましい。
【００４６】 工程 d（A−V ＃＃＃ A−VI）： A−V中の遊離ヒドロキシ基を、この分野において知られている方法に従い保護
する。保護基PG５として、この分野において知られている保護基、例えば、工程 a（A−II ＃＃＃ A−III）においてPG４について既に前述した保護基は適当
である。 フッ化物の作用下に切り放し可能な保護基、例えば、トリメチルシリル、t−
ブチルジメチルシリル、t−ブチルフェニルシリル、トリベンジルシリル、およ
びトリイソプロピルシリル基は好ましい。 t−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルおよびt−ブチルフェニル
シリル基は特に好ましい。
【００４７】 工程 e（A−VI ＃＃＃ A−VII）： 逆マルコウニコフ配向においてA−VI中の二重結合へ水を付加する。この目的
で、この分野において知られている方法、例えば、ボランとの反応、対応するホ
ウ酸エステルへのそれらの引き続く酸化およびそれらの鹸化は適当である。ボラ
ンとして、例えば、ボラン−テトラヒドロフラン複合体、ボラン−ジメチルサル
ファイド複合体、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン有機抽出液をジエチ
ルエーテル中の9−ボラビシクロ［3．3．1］ノナンは好ましい。酸化剤として、
好ましくは過酸化水素を使用する；ホウ素エステルの鹸化のために、好ましくは
アルカリ水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムを使用する。
【００４８】 工程 f（A−VI ＃＃＃ A−VII）： 工程 a）下に導入された保護基PG４は、ここでこの分野において知られてい
る方法に従い切り放される。これが酸性条件下に切り放しできる場合、切り放し
は、水性アルコール性溶液中で希鉱酸を使用して、アルコール性溶液中の、好ま
しくはエタノールまたはイソプロパノール中の触媒量の酸、例えば、パラ−トル
エンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸−ピリジニウム塩の助けにより、達
成することができる。
【００４９】 工程 g（A−VII ＃＃＃ A−IX）： A−VII中のモノ保護1,3-ジオールの2つのアルコール官能の普通の保護は、酸
性触媒反応条件下に、一般式 R１５ａ−CO−R１５ｂのカルボニル化合物を使用
する直接的ケタール化によるか、あるいは一般式 R１５ａ−C（OC２H５）２−R １５ｂ 、R１５ａ−C（OC２H４）２−R１５ｂ、R１５ａ−C（OCH２C（CH３）２CH ２ O）−R１５ｂ（式中、各場合において、R１５ａおよびR１５ｂは前述の意味を
有する）のケタールを使用する再ケタール化により、可能である。酸として、工
程 f）において既に記載した酸は適当である；必要に応じて銅（II）または銅
（II）塩、例えば、硫酸銅（II）を添加したパラ−トルエンスルホン酸の使用は
好ましい。
【００５０】 工程 h（A−VIII ＃＃＃ A−IX）： A−VIII中の1,3-ジオールの2つのアルコール官能の普通の保護は、酸性触媒反
応条件下に、一般式 R１５ａ−CO−R１５ｂのカルボニル化合物を使用する直接
的ケタール化によるか、あるいは一般式 R１５ａ−C（OC２H５）２−R１５ｂ、
R１５ａ−C（OC２H４）２−R１５ｂ、R１５ａ−C（OCH２C（CH３）２CH２O）−R １５ｂ （式中、各場合において、R１５ａおよびR１５ｂは前述の意味を有する）
のケタールを使用する再ケタール化により、可能である。好ましくは2,2−ジメ
トキシプロパンを使用する再ケタール化は好ましい。酸として、工程 f）にお
いて既に記載した酸は適当であり、そしてショウノウ硫酸は好ましい。
【００５１】 工程 i（A−IX ＃＃＃ A−X）： 工程 d）下に導入された保護基PG５は、ここでこの分野において知られて
いる方法に従い切り放される。これがシリルエーテルである場合フルオライド、
例えば、テトラブチルアンモニウムフルオライド、フッ化水素−ピリジン複合体
、フッ化カリウムとの反応、または希鉱酸の使用、触媒量の酸、例えば、パラ−
トルエンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸−ピリジニウム塩、アルコール
溶液中の、好ましくはエタノールまたはメタノール中のショウノウ硫酸の使用は
この切り放しのために適当である。
【００５２】 工程 k（A−X ＃＃＃ A−XI）： A−X中の第一級アルコールのアルデヒドへの酸化は、この分野において知られ
ている方法に従い実施される。例えば、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジ
ニウムジクロメート、三酸化クロム−ピリジン複合体、スウェルン（Swern）ま
たは関係する方法に従う酸化、例えば、ジメチルスルホキシド中の塩化オキサリ
ルの使用、デス−マーチン（Dess−Matin）ペリオジナンの使用、窒素酸化物、
例えば、不活性溶媒中の適当な触媒、例えば、テトラプロピルアンモニウムパー
ルテネートの存在下のN−メチル−モルホリノ−N−オキシドの使用を述べること
ができる。スウェルンに従う酸化、ならびにテトラプロピルアンモニウムパール
テネートを使用するN−メチル−モルホリノ−N−オキシドの使用は好ましい。
【００５３】 工程 l（A−XI ＃＃＃ A−XII）： A−XIIのアルコールを生成するアルデヒドA−XIの反応は、一般式 M−CHR２
ａ'R２ｂ'（式中Mはアルカリ金属、好ましくはリチウムまたは2価の金属MXを意
味し、Xはハロゲンを表し、そして基R２ａ'およびR２ｂ'は各場合において前述
の意味を有する）の有機金属化合物を使用して実施される。2価の金属として、
マグネシウムおよび亜鉛は好ましい；ハロゲンXとして、塩素、臭素およびヨウ
素は好ましい。
【００５４】 工程 m（A−XII ＃＃＃ A−XIII）： A−XII中の第二級アルコールのケトンA−IIIへの酸化は、工程 k）に記載す
る条件に従い実施される。テトラプロピルアンモニウムパールテネートを使用す
るN−メチル−モルホリノ−N−オキシドによる酸化は好ましい。
【００５５】 工程 n（A−XIII ＃＃＃ A−XIV）： A−XIII中のR２ａ'が水素に等しい場合、この目的で第2保護基R２ａ'（これは
水素を排除する前述の意味を有する）を導入する可能性が存在する。この目的で
、強塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミドを使用して、A−XIII中のケ
トンをエノラートに変換し、一般式 X−R２ａ'（式中Xはハロゲンを表す）の化
合物と反応させる。ハロゲンXとして、塩素、臭素およびヨウ素は好ましい。
【００５６】 また、前述の経路を使用して、C−1上にカルボン酸またはそのエステルを含有
する、C1−C6−エポチロン成分を合成することができる（A中のR１３＝CO２R１
３ｂ）。 成分A−XXIIの合成は、D−（−）−パントラクトンから誘導された中
間体段階A−Vの例において下記のダイアグラム2に記載されている。A−V〜A−XX
VIIに対応する鏡像異性体ent−A−VはL−（＋）−パントラクトンから得られ、
そして対応するラセミ体化合物rac−A−V〜rac−A−XXVIIはラセミ体DL−パント
ラクトンから得られる。
【００５７】
【化１５】
【００５８】 工程 o（A−V ＃＃＃ A−XV）： A−V中の第一級アルコールのアルデヒドA−XVへの酸化は、工程 k）に記載す
る条件に従い実施される。スウェルンに従う酸化法は好ましい。
【００５９】 工程 p（A−XV ＃＃＃ A−XVI）： 式A−XVIのアルコールを生成するアルデヒドA−XVの反応は、一般式 M−CHR
２ａ'R２ｂ'（式中Mはアルカリ金属、好ましくはリチウムまたは2価の金属MXを
意味し、Xはハロゲンを表し、そして基R２ａ'およびR２ｂ'は各場合において前
述の意味を有する）の有機金属化合物を使用して実施される。2価の金属として
、マグネシウムおよび亜鉛は好ましい；ハロゲンXとして、塩素、臭素およびヨ
ウ素は好ましい。
【００６０】 工程 q（A−XVI ＃＃＃ A−XVII）： 逆マルコウニコフ配向においてA−XVI中の二重結合へ水を付加する。この目的
で、e）に記載する方法は適当である。
【００６１】 工程 r（A−XVII ＃＃＃ A−XVIII）： A−XVII中の遊離ヒドロキシ基を、この分野において知られている方法に従い
保護する。保護基PG６として、この分野において知られている保護基、ならびに
工程 a（A−II ＃＃＃ A−III）においてPG４について既に前述した保護基は
適当である。 塩基性または加水素分解反応条件下に切り放し可能な保護基、例えば、ベンジ
ル、パラ−ニトロベンジル、アセチル、プロピオニル、ブチリルおよびベンゾイ
ル基は好ましい。 ベンゾイル基は特に好ましい。
【００６２】 工程 s（A−XVIII ＃＃＃ A−XIX）： A−XVII中の第二級アルコールのケトンA−XIXへの酸化は、工程 k）に記載す
る条件に従い実施される。テトラプロピルアンモニウムパールテネートを使用す
るN−メチル−モルホリノ−N−オキシドによる酸化は好ましい。
【００６３】 工程 t（A−XIX ＃＃＃ A−XX）： XIX中の保護基PG６はここで選択的に切り放しすることができる。これが加水
素分解的に切り放し可能な保護基である場合、それを不活性溶媒、例えば、酢酸
エチルまたはエタノール中でパラジウムまたは白金触媒の存在下に水素化するこ
とが好ましい。これが塩基的に切り放し可能な保護基である場合、アルコール溶
液中の炭酸塩、例えば、メタノール中の炭酸カリウムを使用する鹸化、アルカリ
水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムの水溶液を使用する
鹸化は使用するために好ましいが、有機、水混和性溶媒、例えば、メタノール、
エタノール、テトラヒドロフランまたはジオキサンを同時に使用することができ
る。
【００６４】 工程 u（A−XVII ＃＃＃ A−XXI）： A−XVII中のアルコールのケトアルデヒドA−XXIへの酸化は、工程 k）に記載
する条件に従い実施される。テトラプロピルアンモニウムパールテネートを使用
するN−メチル−モルホリノ−N−オキシドによる酸化およびスウェルンに従う方
法は好ましい。
【００６５】 工程 v（A−XX ＃＃＃ A−XXI）： A−XX中の第一級アルコールのケトアルデヒドA−XXIへの酸化は、工程 k）に
記載する条件に従い実施される。テトラプロピルアンモニウムパールテネートを
使用するN−メチル−モルホリノ−N−オキシドによる酸化は好ましい。
【００６６】 工程 w（A−XXI ＃＃＃ A−XXII）： カルボン酸A−XXII（R１３ｂ＝水素）を生成するA−XXI中のアルデヒドの酸化
は、この分野において知られている方法に従い実施される。例えば、ジョーンズ
に従う酸化、過マンガン酸カリウムを使用する酸化、例えば、t−ブタノールお
よびリン酸二水素ナトリウムから成る水性系中の酸化、必要に応じて塩素トラッ
プ、例えば、2−メチル−2−ブテンの存在下の水性t−ブタノール中の塩化ナト
リウムを使用する酸化を述べることができる。 エステルA−XXII（式中R１３ｂは前述の意味を有しかつ水素に等しい）を生成
するA−XXI中のアルデヒドの酸化は、例えば、不活性溶媒、例えば、ジメチルホ
ルムアミド中でピリジニウムジクロメートおよび所望のアルコールHO−R１３ｂ
を使用して実施することができる。
【００６７】 工程 x（A−VII ＃＃＃ A−XXIII）： アルデヒドA−XXIIIを生成するA−VII中の第一級アルコールの酸化は、工程
k）に記載する条件に従い実施される。テトラプロピルアンモニウムパールテネ
ートを使用するN−メチル−モルホリノ−N−オキシドによる酸化ならびにスウェ
ルンに従う方法は好ましい。
【００６８】 工程 y（A−XXIII ＃＃＃ A−XXIV）： カルボン酸またはそのエステルを生成するアルデヒドA−XXIIIの酸化は、w）
に記載する条件に従い実施される。
【００６９】 工程 z（A−XXIV ＃＃＃ A−XXV）： 工程 d）において導入された保護基PG５は、工程 iに記載されているように
切り放しされる。
【００７０】 工程 aa（A−XXV ＃＃＃ A−XXVI）： アルデヒドA−XXVIを生成するA−XXV中の第一級アルコールの酸化は、工程 k
）に記載する条件に従い実施される。テトラプロピルアンモニウムパールテネー
トを使用するN−メチル−モルホリノ−N−オキシドによる酸化ならびにスウェル
ンに従う方法は好ましい。
【００７１】 工程 ab（A−XXVI ＃＃＃ A−XXVII）： 式A−XXVIIのアルコールを生成するアルデヒドA−XXVIの反応は、工程 l）に
記載する条件に従い実施される。
【００７２】 工程 ac（A−XXVII ＃＃＃ A−XXII）： ケトンA−XXIIを生成するA−XXVII中の第二級アルコールの酸化は、工程 k）
に記載する条件に従い実施される。テトラプロピルアンモニウムパールテネート
を使用するN−メチル−モルホリノ−N−オキシドによる酸化は好ましい。 式Aの化合物（式中R１ａ'およびR１ｂ'のすべては一般式Aにおいて示した意味
を有する）は、また、費用のかからないまたは容易に入手可能なマロン酸ジアル
キルエステルから効率よい方法において高い光学的純度で製造することができる
。 この合成法を下記のダイアグラム3に記載する。
【００７３】
【化１６】
【００７４】 工程 ad（A−XXVIII ＃＃＃ A−XXIX）： 商業的に入手可能であるか、あるいはマロン酸またはそれらのアルキルエステ
ルからこの分野において知られている方法に従い生成できる、相応して置換され
たマロン酸エステル誘導体A−XXVIIIを還元してジオールA−XXIXを製造する。こ
の目的で、この分野において知られている還元剤、例えば、水素化ジイソブチル
アルミニウム、および錯体金属水素化物、例えば、水素化リチウムアルミニウム
は適当である。
【００７５】 工程 ae（A−XXIX ＃＃＃ A−XXX）： A−XXIX中の遊離ヒドロキシ基を、この分野において知られている方法に従い
選択的に保護する。保護基PG７として、この分野において知られている保護基、
ならびに工程 a（A−II ＃＃＃ A−III）においてPG４について既に前述した
保護基は適当である。 ケイ素を含有する保護基は好ましい。
【００７６】 工程 af（A−XXX ＃＃＃ A−XXXI）： アルデヒドA−XXXIを生成するA−XXX中の残留する第一級アルコールの酸化は
、工程 k）に記載する条件に従い実施される。テトラプロピルアンモニウムパ
ールテネートを使用するN−メチル−モルホリノ−N−オキシドによる酸化、ピリ
ジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメートならびにスウェルンに従
う方法は好ましい。
【００７７】 工程 ag（A−XXXI ＃＃＃ A−XXXII）： アルデヒドA−XXXIを酢酸エステルchG１OC（O）CH３（式中chG１はキラル補助
基を意味する）とアルドール反応において反応させる。化合物chG１OC（O）CH３ は光学的に純粋な形態でアルドール反応において使用する。キラル補助基の型は
、アルドール反応が高いジアステレオ選択性で進行するか、あるいは物理的方法
で分離できるジアステレオマー混合物を生ずるかどうかを決定する。匹敵するジ
アステレオ選択性アルドール反応について、Angew. Chem. 99（1987）、24−3
7において概説されている。キラル補助基chG１−OHとして、例えば、光学的に純
粋な2−フェニル−シクロヘキサノール、プレゴール、2−ヒドロキシ−1,2,2−
トリフェニルエタノール、および8−フェニルメタノールは適当である。
【００７８】 工程 ah（A−XXXII ＃＃＃ A−XXXIII）： 次いで、この分野において知られている方法に従い、エステル単位の鹸化およ
び再使用可能な補助成分の同時の解放により、ジアステレオマー的に純粋な化合
物A−XXXIIを型A−XXXIIIまたはent−A−XXXIIIの鏡像異性体的に純粋な化合物
に変換することができる。鹸化のために、アルコール溶液中の炭酸塩、例えば、
メタノール中の炭酸カリウム、アルカリ水酸化物、例えば、水酸化リチウムまた
は水酸化ナトリウムの水溶液は適当であり、有機、水混和性溶媒、例えば、メタ
ノール、エタノール、テトラヒドロフランまたはジオキサンを同時に使用するこ
とができる。
【００７９】 工程 ai（A−XXXII ＃＃＃ A−VIII）： 工程 ahに対する別法として、キラル補助基をまた還元的に除去することがで
きる。このようにして、型A−VIIIまたはent−A−VIIIの鏡像異性体的に純粋な
化合物が得られる。還元剤として、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムお
よび錯体金属水素化物、例えば、水素化リチウムアルミニウムは適当である。 化合物A−VIIIまたはent−A−VIIIは、前述したように、型A−XIIIまたはent
−A−XIIIの化合物に変換することができる。相応して、型A−XXXIIIまたはent
−A−XXXIIIの化合物を、前述の方法に従い、型A−XXIIまたはent−A−XXIIに変
換することができる。
【００８０】 前述の方法の別法として、キラル補助基chG１を使用しないで、このシーケン
スを実施することもできる。このようにして、次いで対応するラセミ体前駆体を
介して、型rac−A−VIIIまたはrac−A−XXXIIIの化合物のラセミ体混合物を得る
。これらの混合物を引き続いてこの分野において知られているラセミ体の切り放
し方法、例えば、キラルカラム上のクロマトグラフィーに従い分離することがで
きる。しかしながら、また、ラセミ体混合物を使用して合成を続けることができ
る。 本発明は、また、一般式Aの化合物の製造に関し、この方法は、 a） 一般式IIaのパントラクトン、または b） 一般式XVIIIのマロン酸ジアルキルエステル、 を出発生成物として使用することを特徴とする。
【００８１】 さらに、こうして、本発明は、一般式A'の新規なC1−C6エポチロン成分、すべ
ての立体異性体およびそれらの混合物に関する：
【化１７】
【００８２】 式中、 R２はCH２OR２ａ、CHO、CO２R２ｂ又はCOXを意味し； R２ａ及びR２ｂは水素、C１−C２０アルキル、アリール又はＣ７−Ｃ２０アラ
ルキルを意味し； R３は水素、OR３ａ、X又はOSO２R３ｂを意味し； R３ａは水素を意味するか、あるいはR２ａと一緒になって−(CH２)ｎ基または
CR６ａR６ｂ基を意味し； R３ｂはC１−C４アルキル又はアリールを意味し； Xはハロゲンを意味し； nは2〜4を意味し； R６ａ及びR６ｂは同一であるか、または異なり、そしてC１−C８アルキル又は
C６−C１０アリールを意味するか、あるいは一緒になって−(CH２)ｏ基を意味し
； oは3〜6を意味し；
【００８３】 R６ａはさらに水素を意味することができ； R４ａ及びR４ｂは同一であるか、または異なり、そして水素、C１−C１０アル
キル又はＣ７−Ｃ２０アラルキルを意味するか、あるいは一緒になって−(CH２) ｍ 基を意味し； mは2〜5を意味し； R５ａ及びR５ｂは同一であるか、または異なり、そして水素、C１−C１０アル
キル又はＣ７−Ｃ２０アラルキルを意味するか、あるいは一緒になって−(CH２) ｐ 基を意味し； pは2〜5を意味し； R５ｃは水素を意味し； ここで遊離ヒドロキシ基はR２およびR３においてエーテル化またはエステル化
されていてもよく、遊離ヒドロキシ基はAおよびR２においてケタール化されてい
てもよく、エノールエーテルに変換されていてもよく、あるいは還元されていて
もよく、そしてA中の遊離酸基は塩基とそれらの塩に変換することができ、
【００８４】 ここで下記の化合物は排除される：
【化１８】
【００８５】 また、一般式A"：
【化１９】 （式中、 R３はOR３ａを意味し；そして R３ａは水素または保護基PGを意味し； R４ａ及びR４ｂは同一であるか、または異なり、そして水素、C１−C１０アル
キル又はＣ７−Ｃ２０アラルキルを意味するか、あるいは一緒になって−(CH２) ｍ 基を意味し； mは2〜5を意味し； R５ａ及びR５ｂは同一であるか、または異なり、そして水素、C１−C１０アル
キル又はＣ７−Ｃ２０アラルキルを意味するか、あるいは一緒になって−(CH２) ｐ 基を意味し；そして pは2〜5を意味する） の合成成分、すべての立体異性体ならびにそれらの混合物およびI中の遊離カル
ボニル基は、
【００８６】 一般式II：
【化２０】 （式中、 Xは塩素または臭素原子であり、そして2−オキサゾリジノン環が（4R，5S）−
または（4S，5R）−立体配置を有する） の化合物を、
【００８７】 一般式III：
【化２１】
【００８８】 （式中、 R４ａ及びR４ｂは同一であるか、または異なり、そして水素、C１−C１０アル
キル又はＣ７−Ｃ２０アラルキルを意味するか、あるいは一緒になって−(CH２) ｍ 基を意味し； mは2〜5を意味し； R５ａ及びR５ｂは同一であるか、または異なり、そして水素、C１−C１０アル
キル又はＣ７−Ｃ２０アラルキルを意味するか、あるいは一緒になって−(CH２) ｐ 基を意味し； pは2〜5を意味する） の化合物と反応させて、
【００８９】 一般式IV：
【化２２】
【００９０】 （式中、 2−オキサゾリジノン環は（4R，5S）−立体配置を有し、そして3'−炭素はR−
立体配置を有するか、あるいは2−オキサゾリジノン環は（4S，5R）−立体配置
を有し、そして3'−炭素はS−立体配置を有する） を生成することによって容易にケタール化することができ、そしてIV中の3'−ヒ
ドロキシ基を保護基PGで保護し、オキサゾリジノン基を切り放し、必要に応じて
保護基PGを切り放すことによって製造することができることが見出された。
【００９１】 一般式IIの化合物の炭素−ハロゲン結合の中に金属または金属塩を挿入するこ
とによって、一般式IIの化合物を金属エノラートに変換した後、一般式IIの化合
物と一般式IIIの化合物との反応は実施することができる。 金属または金属塩として、レフォルマトスキー反応（例えば、下記の文献を参
照のこと：A. Fuerstner、Synthesis 1989、571−590）に適当である、この分
野において知られている、一般にすべての金属または金属塩は適当である。 本発明によれば、塩化クロム（II）は使用することが好ましい。 オキサゾリジノン環は、一般式IVのからの切り放しにおいて、ほとんど定量的
にかつ光学的活性を損失しないで回収される。
【００９２】 アルキル基R４ａ、R４ｂ、R５ａおよびR５ｂとして、1〜最大10個の炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、およびデシルを考えることができる。 アルキル基R４ａ、R４ｂ、R５ａおよびR５ｂは過フッ素化されるか、あるいは
1〜5個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、C１−C４アルコキシ基およびC６-C１２
アリール基（これは1〜3ハロゲン原子により置換することができる）により置換
することができる。
【００９３】 R４ａ、R４ｂ、R５ａおよびR５ｂ中のアラルキル基は、環の中に14個までの炭
素原子、好ましくは6〜10個の炭素原子を含有し、そしてアルキル鎖の中に1〜8
、好ましくは1〜4個の炭素原子を含有することができる。アラルキル基として、
例えば、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、フリル
メチル、チエニルエチル、およびピリジルプロピルが考えられる。環はハロゲン
、OH、O−アルキル、NH２、CO２H、CO２−アルキル、−NO２、−N３、−CN、C１ −C２０アルキル、C１−C２０アシル、C１−C２０アシルオキシ基により1〜3回
置換されることができる。
【００９４】 保護基PGとして、のような保護基としてこの分野において知られている基は適
当である。この場合において、シリルを含有するｐｇｇ、例えば、トリメチルシ
リル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリ
ル、トリベンジルシリル、およびトリイソプロピルシリル基は好ましい。 保護基は、例えば、下記の文献において概説されている： ″Protective Gr
oups in Organic Synthesis″、Theodora W. Green、John Wiley and S
ons。 ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００９５】 本発明による方法に必要な一般式IIの化合物は、強塩基、例えば、n−ブチル
リチウムの存在下に（4R，5S）−または（4S，5R）−4−メチル−5−フェニル−
2−オキサゾリジノンをブロモ−またはクロロアセチルクロライドでアシル化す
ることによって得ることができる。 3位におけるヒドロキシ基の立体化学は、後にキラル補助基の選択によりコン
トロールされる。 本発明による方法に必要な一般式IIIの化合物は商業的に入手可能であるか、
あるいは簡単に製造することができる。 一般式IIIの化合物が商業的に入手可能でない場合、それらは、例えば、第1式
および第2式に示す方法に従い製造することができる。
【００９６】
【化２３】
【００９７】
【化２４】 本発明に従い製造される一般式Iの化合物は、記載しかつ、例えば、この出願
明細書の第2ページ、から知られているエポチロンAおよびBの合成法、ならびに
エポチロン骨格のC１−C６区画において相応して修飾されたエポチロン誘導体の
合成法に類似する方法において使用することができる（Schinzer他、Chem. Eur
. J. 1996、2、No. 11、1477−1482；Angew. Chem. 1997、109、No. 5、p
p. 543−544；Nicolaou他、Angew. Chem. 1997、109、No. 1／2、pp. 170
−172；Nature、Vol. 387、1997、pp. 268−272；J. Am. Chem. Soc.、Vol
. 119、No. 34、1997、pp. 7960−7973；J. Am. Chem. Soc.、Vol. 119
、No. 34、1997、pp. 7974−7991；Angew. Chem. 1997、109、No. 19、pp.
2181−2187）。
【００９８】 一般式A"の化合物を使用して、前以て必要な置換基の変動性がこうして達成さ
れる。 本発明による方法のいっそう有意な利点は、また、使用するキラル補助基（4R
，5S）−または（4S，5R）−4−メチル−5−フェニル−2−オキサゾリジノンを
一般式IVの保護された化合物から切り放された後に単に回収することができ、そ
して合成における光学的誘導を損失しないで再び使用することができるという事
実にある。
【００９９】 これらの方法において得られる化合物、また、それらの鏡像異性体またはこれ
らの鏡像異性体の混合物は、エポチロンAおよびエポチロンBの前述の全合成にお
ける場合のように、C−7にカルボニル官能を有する（エポチロンナンバリングシ
ステム）、エポチロン成分とのアルドール縮合に適当である。 成分A、それらの鏡像異性体またはこれらの鏡像異性体の混合物は、そのうえ
、エポチロンAおよびBの前述の全合成における場合のように、C−15にカルボニ
ル官能を有する（エポチロンナンバリングシステム）、エポチロン成分とのエス
テル化に適当である。
【０１００】
【化２５】
【０１０１】 工程 a（B−II ＃＃＃ B−III）： B−II中のヒドロキシル基をこの分野において知られている方法に従い保護す
る。保護基PG８として、この分野において知られている保護基、ならびに工程
a（A−II ＃＃＃ A−III）においてPG４について既に前述した保護基は適当で
ある。 酸反応条件下にまたはフルオライドの使用下に切り放すことができる、ケイ素
を含有する保護基、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチル
ジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリルおよびトリ
イソプロピルシリル基は好ましい。 t−ブチルジメチルシリル基は特に好ましい。
【０１０２】 工程 b（B−III ＃＃＃ B−IV）： B−III中の遊離ヒドロキシ基を、この分野において知られている方法に従い離
脱基LGに変換する。離脱基LGとして、例えば、ハロゲン、例えば、臭素またはヨ
ウ素またはアルキル−またはアリールスルホネートは適当であり、これらはこの
分野において知られている方法に従い対応するスルホン酸ハロゲン化物またはス
ルホン酸無水物から製造される。 離脱基LGとして、トリフルオロメタンスルホネートは好ましい。
【０１０３】 工程 c（B−IV ＃＃＃ B−VII）： 化合物B−IVを一般式 B−V（式中chG２は単一のアルコキシ基または他のキラ
ル補助基であることができる）のカルボニル化合物のエノラートでこの分野にお
いて知られている方法に従いアルキル化する。エノラートは強塩基、例えば、リ
チウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザンを低温において
作用することによって製造される。キラル補助基chG２−H（B−VI）として、光
学的に純粋な、費用のかからない方法で製造できるキラルアルコール、例えば、
プレゴール、2−フェニル−シクロヘキサノール、2−ヒドロキシ−1，2，2−ト
リフェニルエタノール、8−フェニルメタノールまたは光学的に純粋な、費用の
かからない方法で製造できる反応性NH基を含有する化合物、例えば、アミン、ア
ミノ酸、ラクタムまたはオキサゾリジノンは適当である。
【０１０４】 オキサゾリジノンは好ましい；式B−VIa〜B−VIdの化合物は特に好ましい。一
般式 B−VIIの化合物のα−カルボニル化に対する絶対的立体化学は、それぞれ
の対掌体の選択により設定される。このようにして、一般式 B−VII〜B−XVII
の化合物またはそれらのそれぞれの鏡像異性体ent−B−VII〜ent−B−XVIIは鏡
像異性体的に純粋な方法において得ることができる。chG２−H（B−VI）として
アキラルアルコール、例えば、エタノールを使用する場合、ラセミ体化合物rac
−B−VII〜rac−B−XVIIが得られる。
【０１０５】 工程 d（B−VII ＃＃＃ B−VIII）： 基chG２が工程 cにおいて記載したキラル補助基の1つを表す場合、後者は一
般式 B−VIIIのアルキルエステル中のB−VIIの再エステル化により回収される
。再エステル化はこの分野において知られている方法に従い実施される。対応す
るチタン（IV）アルコラートの存在下に簡単なアルコール、例えば、メタノール
またはエタノールを使用する再エステル化は好ましい。
【０１０６】 工程 e（B−VIII ＃＃＃ B−IX）： B−VIII中のエステルをアルコールB−IXに還元する。還元剤として、この分野
において知られている還元剤、例えば、水素化アルミニウム、例えば、水素化リ
チウムアルミニウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムは適当である。この
還元は不活性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン
中で実施する。
【０１０７】 工程 e'（B−VII ＃＃＃ B−IX）： 工程 d）およびe）に対する別法として、B−VII中のカルボニル基を一般式
B−IXのアルコールにこの分野において知られている方法に従い直ちに還元する
ことができる。ここで、キラル補助成分chG２−Hをまた回収することができる。
【０１０８】 工程 f（B−IX ＃＃＃ B−X）： B−IX中の遊離ヒドロキシ基をこの分野において知られている方法に従い保護
する。保護基PG９として、この分野において知られている保護基、ならびに工程 a（A−II ＃＃＃ A−III）においてPG４について既に前述した保護基は適当
である。 酸性反応条件下に切り放すことができる保護基、例えば、メトキシメチル、テ
トラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、およびトリメチルシリル基は好ま
しい。 テトラヒドロピラニルは特に好ましい。
【０１０９】 工程 g（B−X ＃＃＃ B−XI）： 工程 a）において導入された、保護基PG８をここでこの分野において知られ
ている方法に従い切り放す。これがシリルである場合、フルオライド、例えば、
テトラブチルアンモニウムフルオライド、フッ化水素−ピリジン複合体、フッ化
カリウムとの反応または希鉱酸の使用、触媒量の酸、例えば、パラ−トルエンス
ルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸−ピリジニウム塩、アルコール溶液中の、
好ましくはエタノールまたはイソプロパノール中のショウノウ硫酸の使用は切り
放しに適当である。
【０１１０】 工程 h（B−XI ＃＃＃ B−XII）： B−XI中の第一級アルコールの一般式B−XIIのアルデヒドへの酸化は、この分
野において知られている方法に従い実施される。例えば、ピリジニウムクロロク
ロメート、ピリジニウムジクロメート、三酸化クロム−ピリジン複合体を使用す
る酸化、スウェルンまたは関係する方法に従う酸化、ジメチルスルホキシド中の
塩化オキサリルの使用、デス−マーチン（Dess−Matin）ペリオジナンの使用、
適当な触媒、例えば、不活性溶媒中のテトラプロピルアンモニウムパールテネー
トの存在下の窒素酸化物、例えば、N−メチル−モルホリノ−N−オキシドの使用
を述べることができる。スウェルンに従う酸化、ならびにテトラプロピルアンモ
ニウムパールテネートを使用するN−メチル−モルホリノ−N−オキシドによる酸
化は好ましい。
【０１１１】 工程 i（B−XII ＃＃＃ B−XIII）： 一般式 B−XIIIのアルコールを生成するアルデヒドB−XIIの反応は、一般式 M−R５'（式中Mはアルカリ金属、好ましくはリチウムまたは2価の金属MXを意
味し、Xはハロゲンを表し、そしてR５'は前述の意味を有する）の有機金属化合
物を使用して、この分野において知られている方法に従い実施される。2価の金
属として、マグネシウムおよび亜鉛は好ましい；ハロゲンとして、Xは好ましく
は塩素、臭素およびヨウ素である。
【０１１２】 工程 k（B−XIII ＃＃＃ B−XIV）： アルコールB−XIIIの一般式 B−XIVのケトンへの酸化は、h）に記載する方法
に従い実施される。テトラプロピルアンモニウムパールテネートを使用するN−
メチル−モルホリノ−N−オキシドによる酸化は好ましい。
【０１１３】 工程 l（B−XIII ＃＃＃ B−XV）： B−XIII中のヒドロキシル基は、a）に記載する方法に従い保護基PG１０で保護
することができる。酸性反応条件下にまたはフッ化物を使用して切り放し可能で
ある、ケイ素を含有する保護基、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル
、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル
、およびトリイソプロピルシリル基は好ましい。 t−ブチルジフェニルシリル基は特に好ましい。
【０１１４】 工程 m（B−XV ＃＃＃ B−XVI）： 工程 f）において導入された、保護基PG９を、工程 g）に記載する方法に従
い切り放す。
【０１１５】 工程 n（B−XVI ＃＃＃ B−XVII）： アルコールB−XVIの一般式 B−XVIIのアルデヒドへの酸化は、h）に記載する
方法に従い実施される。スウェルンに従う酸化は好ましい。 一般式 B−XIIIの化合物は、ダイアグラム5に記載する方法に従い製造するこ
とができる。
【０１１６】
【化２６】
【０１１７】 工程 o（B−XVIII ＃＃＃ B−XIX）： 費用のかからない方法で得ることができる、一般式 B−XVIII（式中R４ａ'お
よびR４ｂ'は前述の意味を有する）の酢酸エチル誘導体から出発して、強塩基、
例えば、リチウムジイソプロピルアミド、およびリチウムヘキサメチルジシラザ
ンを低温において作用させることによって製造し、3−ハロゲン−1−プロピン、
好ましくは3−ブロモ−1−プロピンと反応させて、一般式 B−XIXの化合物を生
成する。
【０１１８】 工程 p（B−XIX ＃＃＃ B−XX）： エステルB−XIXのアルコールB−XXへの還元は、e）に記載する方法に従い、好
ましくは水素化ジイソブチルアルミニウムを使用して実施される。
【０１１９】 工程 q（B−XX ＃＃＃ B−XXI）： B−XX中のヒドロキシル基は、a）に記載する方法に従い保護基PG１１で保護す
ることができる。酸性反応条件下にまたはフッ化物を使用して切り放し可能であ
る、ケイ素を含有する保護基、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、
t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、
またはトリイソプロピルシリル基は好ましい。 t−ブチルジメチルシリル基は特に好ましい。
【０１２０】 工程 r（B−XXI ＃＃＃ B−XIII）： アセチレンB−XXIはこの分野において知られている方法に従い脱保護すること
ができ、そして得ることができるアセチリドを一般式 B−XXII（式中R５'は前
述の意味を有する）のカルボニル化合物と反応させて、一般式XIIIのアルコール
を生成することができる。脱保護のために、アルキルアルカリ化合物、例えば、
ブチルリチウムまたは他の強塩基、例えば、アルカリヘキサメチルジシラザンま
たはリチウムジイソプロピルアミドは適当である。n−ブチルリチウムは好まし
い。 ダイアグラム5に記載する方法において、第1ラセミ体化合物rac−B−VIII
が得られる。必要に応じて、ダイアグラム6に従い通過した工程rac−B−XIXまた
はrac−B−XXは化学的ラセミ体切り放しについての可能性を提供し、こうしてま
た、R４ａ'がR４ｂ'と同一でない場合、対掌体的に純粋な化合物B−XXまたはent
−B−XXへのアクセスを提供する。
【０１２１】
【化２７】
【０１２２】 工程 s（rac−B−XIX ＃＃＃ B−XIXa）： 光学的に純粋な方法で得ることができるキラルアルコールchG３−OHでラセミ
体化合物rac−B−XIXを、この分野において知られている方法に従い、例えば、
工程 d）に記載した方法に従い、再エステル化してジアステレオマーエステルB
−XIXaの混合物を形成し、簡単な方法で分離することができる。キラルアルコー
ルとして、例えば、プレゴール、2−フェニルシクロヘキサノール、2−ヒドロキ
シ−1，2，2−トリフェニルエタノール、および8−フェニルメタノールは適当で
ある。
【０１２３】 工程 t（B−XIXa ＃＃＃ B−XXおよびent−B−XX）： ジアステレオマー的に純粋なエステルB−XIXaを各場合において工程 eに記載
した方法に従いアルコールB−XXまたはent−B−XXに還元し、これにより工程 s
に記載した補助成分chG３−OHを回収することができる。
【０１２４】 工程 u（rac−B−XX ＃＃＃ B−XXa）： ラセミ体化合物rac−B−XXを、光学的に純粋な方法で得ることができるキラル
酸chG４−CO２Hと、この分野において知られている方法に従い反応させて、ジア
ステレオマーのエステルXXaの混合物を形成し、簡単な方法で分離することがで
きる。キラル酸として、例えば、リンゴ酸、酒石酸またはそれらの誘導体は適当
である。
【０１２５】 工程 v（B−XXa ＃＃＃ B−XXおよびent−B−XX）： ジアステレオマー的に純粋なエステルB−XXaを各場合において工程 eに記載
した方法に従いアルコールB−XXまたはent−B−XXに還元するか、あるいはこの
分野において知られている方法に従い鹸化することができ、これにより工程 u
に記載した補助成分chG４−CO２Hを回収することができる。 部分的断片Cの表示：
【化２８】 （TBDMSはt−ブチルジメチルシリル基を意味する）の化合物を、エポチロンAのC
13−C16断片（エポチロンナンバリングシステム）の合成に使用できることが知
られている（Schinzer他、Chem. Eur. J. 1996、2、No. 11、1477−1482）
。Schinzer他が記載する合成法は、シャープレス（Sharpless）に従う反応速度
論的ラセミ体切り放しを介して必要なキラリティーを導入する。クロマトグラフ
ィー的分離の必要性、不適切な鏡像異性体過剰（80％）および低い全収率は、合
成生成物の高い収率全収率高い光学的純度を必要とする、工業的合成のために、
このアプローチを失格とする。 前述の合成成分を式：
【化２９】 のホスホネートとのウィッティッヒ反応により、式
【化３０】 に変換し、次いでこれをエポチロン合成のためのC13−C20断片の導入に使用する
ことができる。 式Cの部分的断片は、合理的価格で得ることができる、費用のかからないリン
ゴ酸から高い光学的純度（＞99.5％）で効率よい方法において製造することがで
きる。 この合成をL−（−）−リンゴ酸（C−I）の例で下記のダイアグラム7に記載す
る。D（＋）−リンゴ酸（ent−C−I）から出発して、対応する鏡像異性体化合物
（ent−C−II）が得られ、そしてラセミ体リンゴ酸（rac−C−I）から出発して
、対応するラセミ体化合物（rac−C−II〜rac−C−XI）が得られる。
【０１２６】
【化３１】
【０１２７】 工程 a（リンゴ酸C−I → C−II）： L−（−）−リンゴ酸を文献において知られている方法に従いヒドロキシラク
トンC−IIに変換する（Liebigs、Ann. Chem. 1993、1273−1278）。
【０１２８】 工程 b（C−II ＃＃＃ C−III）： 化合物C−II中の遊離ヒドロキシ基を、この分野において知られている方法に
従い保護する。保護基PG１２として、この分野において知られている保護基、な
らびに節 a（A−II ＃＃＃ A−III）においてPG４について既に前述した保護
基は適当である。 フッ化物の作用により切り放すことができるが、弱酸性反応条件下に安定であ
る保護基、例えば、t−ブチルジフェニルシリル、t−ブチルジメチルシリルまた
はトリイソプロピルシリル基は好ましい。 t−ブチルジフェニルシリル基全収率t−ブチルジメチルシリル基は特に好まし
い。
【０１２９】 工程 c（C−III ＃＃＃ C−IV）： ラクトンC−IIIを、この分野において知られている方法に従いラクトールC−I
Vに還元する。反応性が修飾される水素化アルミニウム、例えば、水素化ジイソ
ブチルアルミニウムは還元剤として適当である。この反応は不活性溶媒、例えば
、トルエン中で、好ましくは低温において（−20℃〜−100℃）において実施す
る。
【０１３０】 工程 d（C−IV ＃＃＃ C−V）： 式C−Vの化合物を生成するラクトールC−IVの反応は、一般式 M−R８'（式中
Mはアルカリ金属、好ましくはリチウム、または2価の金属MXを意味し、Xはハロ
ゲンを表し、そしてR８'は前述の意味を有する）の有機金属化合物を使用して実
施される。2価の金属として、マグネシウムおよび亜鉛は好ましい；ハロゲンと
して、Xは好ましくは塩素、臭素およびヨウ素である。
【０１３１】 工程 e（C−V ＃＃＃ C−VI）： 化合物C−V中の第一級ヒドロキシルを、この分野において知られている方法に
従い、第二級ヒドロキシル基に関して選択的に保護する。 次いで第二級ヒドロキシル基を、また、必要に応じてこの分野において知られ
ている方法に従い保護する。 保護基PG１３およびPGＶＩ”として、この分野において知られている保護基、
ならびに工程 a（A−II ＃＃＃ A−III）においてPG４について既に前述した
保護基は適当である。 保護基PG10の存在下に弱酸性反応条件下に選択的に切り放すことができ、一般
式Iの化合物の合成において成分Aから導入される保護基、例えば、トリメチルシ
リル基、トリエチルシリル基またはt−ブチルジメチルシリル基は好ましい。 t−ブチルジメチルシリル基は特に好ましい。
【０１３２】 工程 f（C−VI ＃＃＃ C−VII）： ケトンC−VIIを生成するC−VI中の第二級アルコールの酸化は、この分野にお
いて知られている方法に従い実施される。例えば、ピリジニウムクロロクロメー
ト、ピリジニウムジクロメート、三酸化クロム−ピリジン複合体を使用する酸化
、スウェルンまたは関係する方法に従う酸化、例えば、ジメチルスルホキシド中
の塩化オキサリルの使用、デス−マーチン（Dess−Matin）ペリオジナンの使用
、適当な触媒、例えば、不活性溶媒中のテトラプロピルアンモニウムパールテネ
ートの存在下の窒素酸化物、例えば、N−メチル−モルホリノ−N−オキシドの使
用を述べることができる。スウェルンに従う酸化は好ましい。
【０１３３】 工程 g（C−VII ＃＃＃ C−VIII）： UがCR10'R11'に等しい化合物について、この基はこの分野において知られてい
る方法に従い確立される。この目的で、方法、例えば、ウィッティッヒまたはウ
ィッティッヒ／ホルナー反応、有機金属化合物MCHR10'R11'の添加および同時の
水を使用する切り放しは適当である。CR10'R11'P（Ph）3＋Hal−型のホスホニウ
ムハライドまたはCR10'R11'P（O）（Oアルキル）2型のホスホネート（式中Phは
フェニルに等しく、R10'、R11'およびハロゲンは既に述べた意味を有する）およ
び強塩基、例えば、n−ブチルリチウム、カリウムt−ブタノラート、ナトリウム
エタノラート、およびナトリウムヘキサメチルジシラザンを使用するウィッティ
ッヒまたはウィッティッヒ／ホルナー反応は好ましい；塩基として、n−ブチル
リチウムは好ましい。
【０１３４】 Uが2つのアルコキシ基OR２３またはＣ２−Ｃ１０アルキレン−α，ω−ジオキ
シ基を表す化合物について、ケトンをこの分野において知られている方法に従い
、例えば、アルコールHOR２３またはＣ２−Ｃ１０アルキレン−α，ω−ジオキ
シ基で酸触媒下にケタール化する。
【０１３５】 工程 h（C−VIII ＃＃＃ C−IX）： 工程 eにおいて導入された保護基PG１３を、ここでPG１２の存在下にこの分
野において知られている方法に従い選択的に切り放す。これが酸で切り放し可能
な保護基である場合、切り放しは好ましくは弱酸性条件下に、例えば、不活性溶
媒中で希有機酸との反応により切り放す。
【０１３６】 工程 i（C−IX ＃＃＃ C−X）： 遊離第一級ヒドロキシル基を必要に応じてこの分野において知られている方法
に従いハロゲン化物に変換する。好ましいハロゲン化物は塩素であるが、特に臭
素およびヨウ素である。臭素とのヒドロキシル基の置換は、例えば、トリフェニ
ルホスフィン／テトラブロモメタンにより実施することができるが、また、この
分野において知られている任意の方法に従い実施することができる。ヨウ素原子
の確立は、臭化物から、置換により、例えば、アセトン中のヨウ化ナトリウムを
使用するフィンケルステイン（Finkelstein）に従い実施することができる。ヨ
ウ素へのヒドロキシル基への直接的変換は、また、例えば、ジクロロメタン中で
元素状ヨウ素、イミダゾールおよびトリフェニルホスフィンを使用して、可能で
ある。
【０１３７】 Uが究極的にH／OR９を意味し、R９が水素原子である場合、化合物C−VI'ｎｏ
段階における第一級ヒドロキシ基のハロゲン原子への変換は、第一級ヒドロキシ
基の選択的保護の除去後に実施される。
【０１３８】 工程 k（C−X ＃＃＃ C−XI）： C13−C16単位の結合をエポチロン基またはエポチロン断片、例えば、C7−C12
の12位において、例えば、Nature Vol. 387、268−272（1997）に記載されて
いるように、ウィッティッヒ反応により、実施すべき場合、C−XI型のトリフェ
ニルホスホニウムハライド（R２１＝P（Ph）３＋Hal−）、アルキルまたはアリ
ールホスホネート（R２１＝P（O）（OQ）２）またはホスフィンオキシド（R２１
＝P（O）Ph２）をハロゲン化物C−Xから出発してこの分野において知られている
方法に従い製造する。この場合において、HalはF、Cl、BrまたはIであり、そし
てQはC１−C１０アルキル基またはフェニル基である。
【０１３９】 ホスホニウム塩の製造のために、例えば、溶媒、例えば、トルエンまたはベン
ゼン中の対応するハロゲン化物とトリフェニルホスフィンとの反応は適当である
。 ホスホネートの製造は、例えば、ハロゲン化物C−Xを金属化ジアルキルホス
ファイトと反応させることによって、実施することができる。金属化は通常強塩
基、例えば、ブチルリチウムを使用して実施される。 ホスフィンオキシドの製造は、例えば、ハロゲン化物C−Xを金属化ジフェニル
ホスフィンと反応させ、次いで酸化することによって、実施することができる。
金属化のために、強塩基、例えば、ブチルリチウムがまた適当である。次いでホ
スフィンオキシドへの引き続く酸化は、例えば、希水性過酸化水素溶液を使用し
て、実施することができる。
【０１４０】 合理的価格で得ることができる費用のかからない鏡像異性体的に純粋なリンゴ
酸から、式C"の化合物を、驚くべきことには、効率よい方法において高い光学的
純度（＞99.5％）で製造できることが発見されたが、原理的には記載する本発明
による方法において、完全なまたは部分的ラセミ体化の可能性が存在するであろ
う。 前述したように、既知の方法は、R１がメチル基であり、R２がt−ブチルジメ
チルシリル基またはベンジル基であり、R３がO−t−ブチルジメチルシリル基で
あり、そしてXが酸素原子または（2−メチルチアゾール−4−イル）メチレン基
である化合物を、わずかに約80％の光学的純度で生成するだけである。
【０１４１】 さらに、本発明による方法の化学的収率は、Schinzer他が記載する方法におい
て示されている収率よりも有意に高い。例えば、本発明による方法に従いL−（
−）−リンゴ酸から出発して26.5％の収率で製造された、（3S）−5−［［ジメ
チル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−3−［［（1，1−ジメチルエ
チル）ジフェニルシリル］オキシ］−2−ペンタノンの収率は、（3S）−ベンジ
ルオキシ−5−［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−2−ペ
ンタノンの製造においてSchinzer他が達成した収率（14.35％；Chem. Eur. J.
1996、2、No. 11、1477−1482）または（3S）−3−［［ジメチル（1，1−ジ
メチルエチル）シリル］オキシ］−5−［［（1，1−ジメチルエチル）シリル］
オキシ］−2−ペンタノンの製造において達成された収率（20.58％；Angew. Ch
em. 1997、109、No. 5、pp. 543−544）のほぼ2倍である。
【０１４２】 この比較は、前述の引用文献に示されている収率に基づく−−既に前述したよ
うに−−既知の方法に従い得られる化合物は鏡像異性体的に純粋な方法で達成さ
れず、したがって問題の対掌体的に純粋な化合物の実際の収率はより低いこと、
そして対掌体的に純粋な化合物を得るために、このプロセス段階または後のプロ
セス段階において追加の精製工程を必要とすることを考慮すべきである。 そのうえ、本発明による方法は、このC13−C16成分における置換基の非常に広
い変化を可能とする。
【０１４３】 こうして、本発明は、L−（−）−リンゴ酸、D（＋）−リンゴ酸またはラセミ
体リンゴ酸を出発生成物として使用することを特徴とする、一般式C'の化合物を
製造する方法に関する。 光学的に純粋なD（＋）−またはL−（−）−リンゴ酸を使用することが好まし
い。 本発明は、また、この方法において生成する、一般式V、VIおよびVI'の中間体
化合物に関する（下記においてVI"として組合わせる）：
【０１４４】
【化３２】 式中、 R１、PG１およびR５は一般式C'に示す意味を有し、そして PG２＋Ｈは水素原子または保護基PG２を意味する。
【０１４５】 これらの化合物は本発明に従い製造され、ここで一般式 R１Y （式中、 R１は一般式C'に示す意味を有し、そして Yはアルカリ金属原子またはMZを意味し、ここでMは2価の金属原子であり、そ
してZは水素原子である）を、一般式IV：
【０１４６】
【化３３】 （すなわち、PG１は一般式Cに示す意味を有するが、ラクトール環は開いている
）に付加する。
【０１４７】 リチウムはアルカリ原子として好ましい。 MZの場合において、マグネシウムおよび亜鉛は2価の金属原子について好まし
い；ハロゲン原子として、主として塩素、臭素およびヨウ素が考えられる。
【０１４８】 さらに、本発明は、一般式Cの新規なC13−C16エポチロン成分に関する：
【化３４】
【０１４９】 式中、 R１は水素、C１−C２０アルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ２０アラルキルを意味
し、これらのすべては置換されていてもよく； R２は水素または保護基PG１を意味し； R３はヒドロキシ基、ハロゲン、保護されたヒドロキシ基OPG２、ホスホニウム
ハライドPPh３＋Hal−（Ph＝フェニル；Hal＝F、Cl、Br、I）、ホスホネート基P
（O）（OQ）２（Q＝C１−C１０アルキルまたはフェニル）またはホスフィンオキ
シド基P（O）Ph２（Ph＝フェニル）を意味し； Xは酸素原子、2つのアルコキシ基OR４、Ｃ２−Ｃ１０アルキレン−α，ω−ジ
オキシ基（これは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる）、H／OR５また
は基CR６R７を意味し；
【０１５０】 ここで、 R４はC１−C２０アルキル基を意味し； R５は水素または保護基PG３を意味し； R６及びR７は同一であるか、または異なり、そして水素、C１−C２０アルキル
、アリール又はＣ７−Ｃ２０アラルキル基を意味するか、あるいはメチレン炭素
原子と一緒になって5〜7員の炭素環式環を意味し； ここで同時ではなく、 R１はメチル基であることができ、R２はt−ブチルジメチルシリル基またはベ
ンジル基であることができ、R３はO−t−ブチルジメチルシリル基であることが
でき、そしてXは（2−メチルチアゾール−4−イル）メチレン基であることがで
きるか、あるいは R１はメチル基であることができ、R２はt−ブチルジメチルシリル基であるこ
とができ、R３はトリフェニルホスホニウムヨウ化物基であることができ、そし
てXは（2−メチルチアゾール−4−イル）メチレン基であることができる。
【０１５１】 Schinzer他により本発明による方法以外の方法に従い既に製造された化合物（
Chem. Eur. J. 1996、2、No. 11、1477−1482およびAngew. Chem. 1997、
109、No. 5、pp. 543−544）は、第1の放棄により排除される。 第2の放棄は、下記の文献に記載されている（5E，3S−［3−［［（1，1−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−4−メチル−5−（2−メチルチアゾー
ル−4−イル）−ペント−4−エン−1−イル］−トリフェニルホスホニウムヨウ
化物を考慮する：K. C. Nicolaou他、Nature、Vol. 387、1997、268−272。 一般式Cの化合物の中に存在する置換基R１、R４、R６、R７、PG１、PG２およ
びPG３のいっそう詳細な説明について、一般式C'の置換基について前述した説明
が適用される。
【０１５２】 本発明によれば、各記号が下記の意味を有する、一般式Cのこれらの化合物が
好ましい： R１は水素原子、置換されていてもよいC１−C４アルキル基、フェニル基（置
換基ハロゲン、遊離ヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基OPG４、C１−C
４アルキル、アジド、ニトロ、ニトリルおよびアミン（NH２）から成る群から選
択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）を意味し；そして／または Xは酸素原子を意味し；そして／または R６および／またはR７を意味するアリール基は、置換基ハロゲン、遊離ヒドロ
キシ基または保護されたヒドロキシ基OPG５、CO２H、CO２−アルキル、C１−C４ アルキル、アジド、ニトロ、ニトリルおよびアミン（NH２）から成る群から選択
される1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を意味するか、あるい
は1〜2個のC１−C４アルキル基で置換されていてもよい5または6員のヘテロアリ
ール基を意味し；
【０１５３】 特に2−、3−フラニル、2−、3−、4−ピリジニル、2−、4−、5−チアゾリル
−、2−、4−および5−インダゾリル基（1または2個のC１−C４アルキル基で置
換されていてもよい）から成る群から選択される置換基を意味し；そして／また
は PG１、PG２およびPG３は置換基メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエ
チル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、トリメチルシリル、トリ
エチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、トリベ
ンジルシリル、トリイソプロピルシリル、ベンジル、パラ−ニトロベンジル、パ
ラ−メトキシベンジル、アセチル、プロピオニル、ブチリルおよびベンゾイル基
から成る群から選択され； 特にPG１はt−ブチルジフェニルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基または
トリイソプロピルシリル基であり；そして 特にPG２はt−ブチルジメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジ
ル基またはテトラヒドロピラニル基である。 保護基PG４及びPG５として、PG１、PG２およびPG３について上に示したすべて
の保護基は適当である。
【０１５４】 部分的断片ABCの表示およびIへのそれらの環化： これに関して、また、DE 197 51 200.3およびPCT／EP98／05064に記載する
方法は適当である。
【０１５５】 一般式AB：
【化３５】 （式中R１ａ'、R１ｂ'、R２ａ'、R２ｂ'、R３、R４ａ、R４ｂ、R５、R１３、R１ ４ 、D、E、VおよびZは既に述べた意味を有し、そしてPG１４は水素原子または保
護基PGを表す）の部分的断片は、ダイアグラム8に示す方法に従い前述の断片Aお
よびBから得られる。
【０１５６】
【化３６】
【０１５７】 工程 a（A＋B ＃＃＃ AB）： Wが酸素原子および必要に応じて存在する追加のカルボニル基を意味する、化
合物Bを、一般式Aのカルボニル化合物のエノラートでアルキル化する。エノラー
トは強塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジ
シラザンを低温において作用させることによって製造される。
【０１５８】 一般式ABC：
【化３７】 ABC （式中R１ａ'、R１ｂ'、R２ａ'、R２ｂ'、R３、R４ａ、R４ｂ、R５、R６、R８、
R１３、R１４、D、E、UおよびZは既に述べた意味を有する）の部分的断片は、ダ
イアグラム9に示す方法に従い前述の断片AおよびBから得られる。
【０１５９】
【化３８】
【０１６０】 工程b（AB＋C ＃＃＃ ABC）： R２１がウィッティッヒ塩および必要に応じて存在する追加のカルボニル基を
意味する）化合物Cを保護し、適当な塩基、例えば、n−ブチルリチウム、リチウ
ムジイソプロピルアミド、カリウムt−ブタノラート、ナトリウムまたはリチウ
ム−ヘキサメチルジシラザンにより脱保護し、そしてVが酸素原子を意味する、
化合物ABと反応させる。
【０１６１】 工程 c（ABC ＃＃＃ 1）： R１３がカルボン酸CO２Hを表しそしてR２０が水素原子を表す、化合物ABCを大
きいマクロリドの生成についてこの分野において知られている方法に従い反応さ
せて、Yが酸素原子を表す、一般式Iの化合物を生成する。下記の文献に記載され
ている、2，4，6−トリクロロ安息香酸クロライドおよび適当な塩基、例えば、
トリエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、および水素化ナトリウムを使
用する、方法は好ましい：Ragents for Organic Synthesis、Vol. 16、p.
353。
【０１６２】 工程 d（ABC ＃＃＃ 1）： R１３が基CH２OHを表しそしてR２０が水素原子を表す、化合物ABCは、好まし
くはトリフェニルホスフィンおよびアゾジエステル、例えば、アゾジカルボン酸
ジエチルエステルを使用して、反応させて、Yが2つの水素原子を表す、式Iの化
合物を生成する。 R１３は基CH２OSO２アルキルまたはCH２OSO２アリールまたはCH２OSO２アラル
キルを表しそしてR２０が水素原子を表す、化合物ABCは、適当な塩基、例えば、
水素化ナトリウム、n−ブチルリチウム、4−ジメチルアミノピリジン、ヒューニ
ヒ（Huenig）塩基、およびアルキルヘキサメチルジシラザンで脱保護した後、Y
が2つの水素原子を表す、式Iの化合物に環化することができる。 記載した成分A、BおよびCの柔軟な機能化は、また、前述のプロセスから誘導
されかつ成分ABCに導く結合シーケンスを保証する。これらの方法を下記表に記
載する。
【０１６３】
【表１】
【０１６４】 これらの方法に従い、成分A、BおよびCを、ダイアグラム10に示すように、結
合することができる：
【化３９】
【０１６５】 I、A、B、C、AB、ABC中の遊離ヒドロキシ基は、エーテル化またはエステル化
、ケタール化による遊離カルボニル、エノールエーテル生成または還元により、
さらに修飾することができる。 本発明は、これらの化合物のすべての立体異性体およびまたそれらの混合物に
関する。
【０１６６】 新規な誘導体の生物学的作用および適用： 式Iの新規な化合物は価値のある薬剤である。それらは形成される微小管を安
定化することによってツブリンと相互作用し、こうして、相特異的方法において
細胞分割に影響を及ぼすことができる。これは急速に成長する、新形成細胞に主
として関係し、それらの細胞の成長は細胞内調節メカニズムにより大きく影響を
受けない。この型の活性成分は、悪性腫瘍の治療に原理的に適する。適用として
、例えば、卵巣癌、胃癌、腺癌、乳癌、肺癌、頭および頸部の癌、悪性黒色腫、
急性リンパ球および骨髄球性白血病を述べることができる。
【０１６７】 本発明による化合物は、それらの特性のために、基本的に抗血管形成療法なら
びに慢性炎症性疾患、例えば、乾癬または関節炎の治療に適当である。細胞のコ
ントロールされない増殖を回避しかつ医学的移植片の適合性をよりよくするため
に、それらは基本的にこの目的に使用されるポリマー材料に適用されるか、ある
いはそれらの中に導入される。本発明による化合物は、単独で、あるいは腫瘍の
療法において使用できる他の原理および物質のクラスと組合わせて加法的または
相乗的作用を達成するために使用することができる。
【０１６８】 例として、下記との組合わせを述べることができる： ○ 白金複合体、例えば、シス−白金、カルボ白金、 ○ 内位添加物質、例えば、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシンの
クラスまたはアントラピラゾール、例えば、C1−941のクラスからの物質、 ○ ツブリンと相互作用する物質、例えば、ビンカ−アルカロイド、例えば、
ビンクリスチン、ビンブラスチンのクラス、またはタキサン、例えば、タキソー
ル、タキソテレのクラス、またはマクロイド、例えば、リゾキシンまたは他の化
合物、例えば、コルキシン、コンンブレアスタチンA−4からの物質、 ○ DNAトポイソメラーゼインヒビター、例えば、カンプトテシン、エトポシ
ド、トポテカン、テニポシド、 ○ フォレート−またはピリミジン−抗代謝物質、例えば、ロメトレキソール
、ゲンツビン、
【０１６９】 ○ DNA−アルキル化化合物、例えば、アドゼレシン、ジスタマイシンA、 ○ 成長因子（例えば、PDGF、EGF、TGFb、EGF）のインヒビター、例えば、ソ
マトスタチン、スラミン、ボンベシンアンタゴニスト、 ○ タンパク質チロシンキナーゼまたはタンパク質キナーゼAまたはCのインヒ
ビター、例えば、エルブスタチン、ゲニエテイン、スタウロスポリン、イルモフ
ォシン、8−Cl−cAMP、 ○ 抗黄体ホルモン物質のクラス、例えば、ミフェプリストン、オナプリスト
ンから、または抗エストロゲン、例えば、タモキシフェンから、または抗アンド
ロゲン、例えば、シプロテロンアセテートからの抗ホルモン物質、 ○ 転移抑制化合物、例えば、エイコサノイド、例えば、PGl２、PGE１、6−
オキソ−PGE１ならびにそれらのいっそう安定な誘導体（例えば、イロプロスト
、シカプロスト、ミソプロストール）のクラスからの化合物、 ○ 有糸分裂シグナルトランスダクションに影響を及ぼす、腫瘍RASタンパク
質のインヒビター、例えば、ファルネシル−タンパク質−トランスフェラーゼの
インヒビター、 ○ 腫瘍増殖を促進する因子またはそれらの誘導体に対して向けられた、天然
のまたは合成的に製造された抗体、例えば、erB2抗体。
【０１７０】 本発明は、また、必要に応じて普通に使用されるアジュバントおよびベヒクル
と組合わせた、薬学上適合性の化合物、すなわち、使用する投与量において無毒
である一般式Iの化合物をベースとする薬剤に関する。 この分野において知られているガレヌス製剤の方法に従い、本発明による化合
物は腸内、経皮、非経口的または局所的投与のための医薬製剤に処理することが
できる。それらは錠剤、被覆錠剤、ゲルカプセル剤、顆粒、坐剤、移植片、注射
可能な、無菌の、水性または油性の溶液、懸濁液または乳濁液、軟膏、クリーム
およびゲルの形態で投与することができる。
【０１７１】 この場合において、1またはそれ以上の活性成分をガレヌス製剤において普通
に使用されているアジュバント、例えば、アラビアゴム、タルク、澱粉、マンニ
トール、メチルセルロース、ラクトース、界面活性剤、例えば、TweenまたはMyr
j、ステアリン酸マグネシウム、水性または非水性ベヒクル、パラフィン誘導体
、クローニング剤、分散剤、乳化剤、保存剤および味覚調節のための香味剤（例
えば、エーテル性油）と混合することができる。
【０１７２】 こうして、本発明は、また、活性成分として少なくとも1種の本発明による化
合物を含有する医薬組成物に関する。投与単位は約0.1〜100mgの1種または2種以
上の活性成分を含有する。ヒトにおいて、本発明による化合物の投与量はほぼ0.
1〜100mg／日である。 下記の実施例により、本発明を詳細に説明する。これらの実施例は本発明を限
定しない。 それぞれの出発化合物の実施例に対する番号の割当ておよび本発明による化合
物に対する番号の割当てにおいて、各場合において、ナンバリングは実施例1で
開始する：
【０１７３】パントラクトンからまたはマロン酸ジアルキルエステルからの一般式Aの成分の
製造 （DE 197 51 200.3またはPCT／EP98／05064）実施例1 ．（3S）−1−オキサ−2−オキソ−3−（テトラヒドロピラン−2（RS）−イルオキ シ）−4，4−ジメチル−シクロペンタン 1リットルの無水ジクロロメタン中の74.1g（569mmol)のD−（−）−パントラ
クトンの溶液を、乾燥アルゴン雰囲気下に、102mlの3，4−ジヒドロ−2H−ピラ
ンおよび2gのパラ−トルエンスルホン酸−ピリジニウム塩と混合し、23℃におい
て16時間撹拌する。それを飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、有機相を分離し
、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過し、溶媒を除去した後、残留物を約5kgの
微細シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、n−ヘキサンおよび酢酸エチル
から成る混合物を使用する。119.6g（558mmol、98％）の標題化合物が無色油と
して単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=1.13 (3H), 1.22 (3H), 1.46-1.91 (6H), 3.50-3.61 (
1H), 3.86 (1H), 3.92 (1H), 4.01 (1H), 4.16 (1H), 5.16 (1H) ppm。
【０１７４】実施例2 ．（2RS，3S）−1−オキサ−2−ヒドロキシ−3−（テトラヒドロピラン−2（RS）
−イルオキシ）−4，4−ジメチル−シクロペンタン 2.4リットルの無水トルエン中の117.5g（548mmol)の実施例1に従い得られた化
合物の溶液を乾燥アルゴン雰囲気下に−70℃に冷却し、1時間以内に540mlのトル
エン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの1.2molの溶液と混合し、−70℃にお
いてさらに3時間撹拌する。それを−20℃に加熱し、飽和塩化アンモニウム溶液
、水と混合し、沈澱したアルミニウム塩をセライト上の濾過により分離する。濾
液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する
。濾過し、溶媒を除去した後、11.4g（515mmol、94％）の標題化合物が無色油と
して単離され、これを精製しないでさらに反応させる。 IR（CHCl３）：3480、3013、2950、2874、1262、1133、1074、1026および 808cm−１。
【０１７５】実施例3 ．（3S）−2，2−ジメチル−3−（テトラヒドロピラン−2（R）−イルオキシ）−
ペント−4−エン−1−オールおよび（3S）−2，2−ジメチル−3−（テトラヒド
ロピラン−2（S）−イルオキシ）−ペント−4−エン−1−オール 2.5リットルの無水テトラヒドロフラン中の295gのメチル−トリホスホニウム
臭化物の懸濁液を乾燥アルゴン雰囲気下に−60℃において313mlのn−ヘキサン中
のn−ブチルリチウムの2.4molの溶液と混合し、23℃に加熱し、さらに1時間撹拌
し、0℃に冷却する。
【０１７６】 それを250mlのテトラヒドロフラン中の66.2g（306mmol)の実施例2に従い得ら
れた化合物の溶液と混合し、23℃に加熱し、18時間撹拌する。それを飽和重炭酸
ナトリウム溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで数回抽出し、一緒にした有機抽出液
を硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過し、溶媒を除去した後、残留物を約5リッ
トルのシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、n−ヘキサンおよび酢酸エチ
ルから成る勾配系を使用する。36.5g（170mmol、56％）の標題化合物の非極性TH
P−異性体、14.4g（67.3mmol、22％）の標題化合物の極性THP−異性体、ならび
に7.2g（33.3mmol、11％）の出発物質が各場合において無色油として単離される
。
【０１７７】 １H-NMR (CDCl３)、非極性異性体: δ=0.78 (3H), 0.92 (3H), 1.41-1.58 (4H
), 1.63-1.87 (2H), 3.18 (1H), 3.41 (1H), 3.48 (1H), 3.68 (1H), 3.94 (1H)
, 4.00 (1H), 4.43 (1H), 5.19 (1H), 5.27 (1H), 5.75 (1H) ppm。 １H-NMR (CDCl３)、極性異性体: δ=0.83 (3H), 0.93 (3H), 1.42-1.87 (6H),
2.76 (1H), 3.30 (1H), 3.45 (1H), 3.58 (1H), 3.83 (1H), 3.89 (1H), 4.65
(1H), 5.12-5.27 (2H), 5.92 (1H) ppm。
【０１７８】実施例4 ．（3S）−1−（t−ブチルジフェニルシリルオキシ）−2，2−ジメチル−ペンタン −3−（テトラヒドロピラン−2−イルオキシ）−ペント−4−エン 1000mlの無水ジメチルホルムアミド中の59.3g（277mmol)の実施例3に従い得ら
れたTHP−異性体混合物の溶液を乾燥アルゴン雰囲気下に28gのイミダゾールおよ
び85mlのt−ブチルジフェニルクロロシランと混合し、23℃において16時間撹拌
する。それを水中に注ぎ、ジクロロメタンで数回抽出し、一緒にした有機抽出液
を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過し、溶媒を除去した後、残留
物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、n−ヘキサンおよび酢酸エチル
から成る勾配系を使用する。106.7g（236mmol、85％）の標題化合物が無色油と
して単離される。
【０１７９】 １H-NMR (CDCl３): δ=0.89 (3H), 0.99 (3H), 1.08 (9H), 1.34-1.82 (6H),
3.40 (1H), 3.51 (2H), 3.76 (1H), 4.02 (1H), 4.67 (1H), 5.18 (1H), 5.23 (
1H), 5.68 (1H), 7.30-7.48 (6H), 7.60-7.73 (4H) ppm。
【０１８０】実施例5 ．（3S）−1−（t−ブチルジフェニルシリルオキシ）−2，2−ジメチル−3−（テ
トラヒドロピラン−2−イルオキシ）−ペンタン−5−オール 82mlのテトラヒドロフラン中の3.09g（6.83mmol)の実施例4に従い得られた化
合物の溶液を乾燥アルゴン雰囲気下に23℃において13.1mlのテトラヒドロフラン
中のボランの1molの溶液と混合し、1時間反応させる。次いで、氷で冷却しなが
ら、それを16.4mlの5％の水酸化ナトリウム溶液ならびに8.2mlの30％の過酸化水
素溶液と混合し、さらに30分間撹拌する。
【０１８１】 それを水中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有機抽出液を水、飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過し、溶媒
を除去した後、残留物を微細シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、
n−ヘキサンおよび酢酸エチルから成る勾配系を使用する。1.78g（3.78mmol、55
％）の標題化合物が2つのTHP−異性体のクロマトグラフィー的に純粋な混合物と
して、ならびに0.44g（1.14mmol、17％）の実施例6の標題化合物が各場合におい
てが無色油として単離される。
【０１８２】 １H-NMR (CDCl３)、非極性THP-異性体: δ=0.80 (3H), 0.88 (3H), 1.10 (9H)
, 1.18-1.80 (9H), 3.27 (1H), 3.39 (1H), 3.48 (1H), 3.64 (1H), 3.83 (1H),
3.90-4.08 (2H), 4.49 (1H), 7.31-7.50 (6H), 7.58-7.73 (4H) ppm。 １H-NMR (CDCl３)、極性THP-異性体: δ=0.89 (3H), 0.98 (3H), 1.08 (9H),
1.36-1.60 (4H), 1.62-1.79 (3H), 1.88 (1H), 2.03 (1H), 3.37 (1H), 3.50 (1
H), 3.57 (1H), 3.62-3.83 (4H), 4.70 (1H), 7.30-7.48 (6H), 7.61-7.73 (4H)
ppm。
【０１８３】実施例6 ．（3S）−1−（t−ブチルジフェニルシリルオキシ）−2，2−ジメチル−ペンタン −3,5−ジオール 570mg（1.55mmol)の実施例12に従い得られた化合物の溶液を実施例5における
ように反応させ、仕上げおよび精製後、410mg（1.06mmol、68％）の標題化合物
が無色油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.82 (3H), 0.93 (3H), 1.08 (9H), 1.56-1.79 (2H),
3.11 (1H), 3.50 (2H), 3.78-3.92 (3H), 4.02 (1H), 7.34-7.51 (6H), 7.61-7.
71 (4H) ppm。
【０１８４】実施例7．変法I 4（S）−［2−メチル−1−（t−ブチルジフェニルシリルオキシ）−プロプ−2− イル］−2，2−ジメチル−［1，3］ジオキサン 2.6mlの無水アセトン中の100mg（0.212mmol)の実施例5に従い得られた化合物
の溶液を乾燥アルゴン雰囲気下に78.9mgの硫酸銅（II）、スパチュラ先端量のパ
ラ−トルエンスルホン酸一水和物と混合し、23℃において16時間撹拌する。それ
を飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、ジエチルエーテルで数回抽出し、飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過し、溶媒を除去
した後に得られた残留物を微細シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し
、n−ヘキサンおよび酢酸エチルから成る勾配系を使用する。24mg（56μmol、27
％）の標題化合物が無色油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.83 (3H), 0.89 (3H), 1.07 (9H), 1.30 (1H), 1.36
(3H), 1.44 (3H), 1.71 (1H), 3.24 (1H), 3.62 (1H), 3.86 (1H), 3.91-4.03 (
2H), 7.31-7.48 (6H), 7.61-7.74 (4H) ppm。
【０１８５】変法II ． 320mg（0.88mmol)の実施例6に従い得られた化合物を実施例7、変法Iにおける
ように反応させ、仕上げおよび精製後、234，g（0.548mmol、62％）の標題化合
物が単離される。
【０１８６】変法III ． 250mlの無水ジクロロメタン中の5.60g（14.5mmol)の実施例6に従い得られた化
合物の溶液を乾燥アルゴン雰囲気下に10mlの2,2−ジメトキシプロパン、145mgの
ショウノウ−10−硫酸と混合し、23℃において6時間撹拌する。それをトリエチ
ルアミンと混合し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過し、溶媒を除去した後、残留物を微細シリカ
ゲル上のクロマトグラフィーにかけ、n−ヘキサンおよび酢酸エチルから成る混
合物を使用する。5.52g（12.9mmol、89％）の標題化合物が無色油として単離さ
れる。
【０１８７】実施例8 ．（4S）−4−（2−メチル−1−ヒドロキシ−プロプ−2−イル）−2，2−ジメチル −［1，3］ジオキサン 75mlの無水テトラヒドロフラン中の5.6g（13.1mmol)の実施例7に従い得られた
化合物の溶液を乾燥アルゴン雰囲気下に39mlのテトラブチルアンモニウムフルオ
ライドの1molの溶液と混合し、50℃に16時間加熱する。それを飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液と混合し、酢酸エチルで数回抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過し、溶媒を除去した後に得られた残留物を
微細シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、n−ヘキサンおよび酢酸
エチルから成る勾配系を使用する。2.43g（12.9mmol、99％）の標題化合物が無
色油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.87 (3H), 0.90 (3H), 1.35 (1H), 1.37 (3H), 1.43
(3H), 1.77 (1H), 2.93 (1H), 3.36 (1H), 3.53 (1H), 3.79 (1H), 3.87 (1H),
3.96 (1H) ppm。
【０１８８】実施例9 ．（4S）−4−（2−メチル−1−オキソ−プロプ−2−イル）−2，2−ジメチル−［ 1，3］ジオキサン 5.7mlの無水ジクロロメタン中の0.13mlの塩化オキサリルの溶液を乾燥アルゴ
ン雰囲気下に−70℃に冷却し、0.21mlのジメチルスルホキシド、5.7mlの無水ジ
クロロメタン中の200mg（1.06mmol)の実施例8に従い得られた化合物の溶液と混
合し、0.5時間撹拌する。次いで、それを0.65mlのトリエチルアミンと混合し、
−30℃において1時間反応させ、n−ヘキサンおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液と
混合する。有機相を分離し、水性相をn−ヘキサンでさらに数回抽出し、一緒に
した有機抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過し、溶媒を
除去した後に得られた残留物を精製しないでさらに反応させる。
【０１８９】実施例10 ．（4S）−4−（2−メチル−3（RS）−ヒドロキシ−ペント−2−イル）−2，2−ジ メチル−［1，3］ジオキサン 14mlの無水ジエチルエーテル中の900mg（4.83mmol)の実施例9に従い得られた
化合物の溶液をアルゴン雰囲気下に0℃において2.42mlのジエチルエーテル中の
臭化エチルマグネシウムの2.4molの溶液と混合し、23℃に加熱し、16時間撹拌す
る。それを飽和塩化アンモニウム溶液と混合し、有機相を分離し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。濾過し、溶媒を除去した後に得られた残留物を微細シリカゲル
上のクロマトグラフィーにより精製し、n−ヘキサンおよび酢酸エチルから成る
勾配系を使用する。321mg（1.48mmol、31％）の標題化合物の非極性3R−または3
S−エピマー、542mg（2.51mmol、52％）の標題化合物の極性3S−または3R−エピ
マーならびに77mgの実施例8に従い得られた標題化合物が各場合において無色油
として単離される。
【０１９０】 １H-NMR (CDCl３)、非極性異性体: δ=0.86 (3H), 0.89 (3H), 1.03 (3H), 1.
25-1.37 (2H), 1.37 (3H), 1.46 (3H), 1.49 (1H), 1.84 (1H), 3.35 (1H), 3.5
5 (1H), 3.81-4.02 (3H) ppm。 １H-NMR (CDCl３)、極性異性体: δ=0.72 (3H), 0.91 (3H), 0.99 (3H), 1.25
-1.44 (2H), 1.38 (3H), 1.43-1.60 (1H), 1.49 (3H), 1.76 (1H), 3.39 (1H) , 3.63 (1H), 3.79-4.03 (3H) ppm。
【０１９１】実施例11 ．（4S）−4−（2−メチル−3−オキソ−ペント−2−イル）−2，2−ジメチル−［ 1，3］ジオキサン 63mlの無水ジクロロメタン中の850mg（3.93mmol)の実施例10に従い得られた化
合物の混合物の溶液をモレキュラーシーブ（4A、約80球）、690mgのN−メチルモ
ルホリノ−N−オキシド、70mgのテトラプロピルアンモニウムパールテネートと
混合し、それを乾燥アルゴン雰囲気下に23℃において16時間撹拌する。それを蒸
発により濃縮し、濾過し、溶媒を除去した後に得られた粗生成物を約200mlの微
細シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、n−ヘキサンおよび酢酸エ
チルから成る勾配系を使用する。728mg（3.39mmol、86％）の標題化合物が無色
油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=1.00 (3H), 1.07 (3H), 1.11 (3H), 1.31 (1H), 1.32
(3H), 1.41 (3H), 1.62 (1H), 2.52 (2H), 3.86 (1H), 3.97 (1H), 4.05 (1H) p
pm。
【０１９２】実施例12 ．（3S）−1−（t−ブチルジフェニルシリルオキシ）−2，2−ジメチル−2，2−ジ メチル−ペント−4−エン 1.5リットルの無水エタノール中の106.7g（236mmol)の実施例4に従い得られた
化合物の溶液を乾燥アルゴン雰囲気下に5.9gのピリジニウム−p−トルエンスル
ホネートと混合し、50℃に6時間加熱する。溶媒を除去した後、残留物を微細シ
リカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、n−ヘキサンおよび酢酸エチルから成
る混合物を使用する。82.6g（224mmol、95％）の標題化合物が無色油として単離
され、その中にさらに約5gのエトキシ−テトラヒドロフランが含有されている。 １H-NMR (CDCl３)、分析試料: δ=0.89 (6H), 1.08 (9H), 3.45 (1H), 3.49 (
1H), 3.58 (1H), 4.09 (1H), 5.21 (1H), 5.33 (1H), 5.93 (1H), 7.34-7.51 (6
H), 7.63-7.73 (4H) ppm。
【０１９３】実施例13 ．（4S）−4−（（2RS）−3−メチル−2−ヒドロキシ−プロプ−3−イル）−2，2
−ジメチル−［1，3］ジオキサン 実施例10におけるように、450mg（2.42mmol)の実施例9に従い得られた化合物
をメチルマグネシウムブロミドを使用して反応させる。仕上げおよび精製後、43
1mg（2.13mmol、88％）のクロマトグラフィー的に分離可能なエピマーの標題化
合物の混合物が無色油として単離される。
【０１９４】実施例14 ．（4S）−4−（3−メチル−2−オキソ−プロプ−3−イル）−2，2−ジメチル−［ 1，3］ジオキサン 実施例11におけるように、420mg（2.08mmol)の実施例13に従い得られた化合物
を反応させる。仕上げおよび精製後、388mg（1.94mmol、93％）の標題化合物が
無色油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=1.08 (3H), 1.12 (3H), 1.33 (3H), 1.35 (1H), 1.42
(3H), 1.63 (1H), 2.17 (3H), 3.87 (1H), 3.98 (1H), 4.04 (1H) ppm。
【０１９５】実施例15 ．（4S）−4−（（3RS）−2−メチル−2−ヒドロキシ−ヘキシ−2−イル）−2，2
−ジメチル−［1，3］ジオキサン 実施例10におけるように、n−プロピルマグネシウムブロミドを使用して450mg
（2.42mmol)の実施例9に従い得られた化合物を反応させる。仕上げおよび精製後
、合計244mg（1.06mmol、44％）の分離可能なエピマーの標題化合物の混合物お
よび191mgの実施例8に従い得られた標題化合物が各場合において無色油として単
離される。
【０１９６】 １H-NMR (CDCl３)、非極性異性体: δ=0.87 (3H), 0.89 (3H), 0.94 (3H), 1.
25-1.52 (4H), 1.38 (3H), 1.45 (3H), 1.66 (1H), 1.85 (1H), 3.46 (1H), 3.8
0-4.02 (4H) ppm。 １H-NMR (CDCl３)、極性異性体: δ=0.73 (3H), 0.92 (3H), 0.95 (3H), 1.19
-1.84 (6H), 1.37 (3H), 1.49 (3H), 3.49 (1H), 3.60 (1H), 3.80-4.03 (3H) p
pm。
【０１９７】実施例16 ．（4S）−4−（2−メチル−3−オキソ−ヘキシ−2−イル）−2，2−ジメチル−［ 1，3］ジオキサン 実施例11におけるように、230mg（1.00mmol)の実施例15に従い得られた化合物
を反応させる。仕上げおよび精製後、185mg（0.81mmol、81％）の標題化合物が
無色油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.88 (3H), 1.04 (3H), 1.12 (3H), 1.22-1.37 (1H),
1.31 (3H), 1.40 (3H), 1.48-1.71 (3H), 2.46 (2H), 3.83 (1H), 3.96 (1H), 4
.04 (1H) ppm。
【０１９８】実施例17 ．（4R）−4−（2−メチル−3−オキソ−ペント−2−イル）−2，2−ジメチル−［ 1，3］ジオキサン L−（＋）−パントラクトンから出発して、実施例1〜9および12に記載する方
法におけるようにして、それぞれの鏡像異性体中間体段階を介して、標題化合物
を製造する。 １H-NMR (CDCl３): δ=1.00 (3H), 1.07 (3H), 1.12 (3H), 1.24-1.37 (1H),
1.31 (3H), 1.40 (3H), 1.61 (1H), 2.50 (2H), 3.84 (1H), 3.95 (1H), 4.03 (
1H) ppm。
【０１９９】実施例18 ．（4R）−4−（3−メチル−2−オキソ−プロプ−2−イル）−2，2−ジメチル−［ 1，3］ジオキサン L−（＋）−パントラクトンから出発して、実施例1〜9および12〜14に記載す
る方法におけるようにして、それぞれの鏡像異性体中間体段階を介して、標題化
合物を製造する。 １H-NMR (CDCl３): δ=1.07 (3H), 1.12 (3H), 1.30-1.39 (1H), 1.33 (3H),
1.43 (3H), 1.62 (1H), 2.17 (3H), 3.86 (1H), 3.96 (1H), 4.03 (1H) ppm。
【０２００】実施例19 ．（4R）−4−（2−メチル−3−オキソ−ヘキシ−2−イル）−2，2−ジメチル−［ 1，3］ジオキサン L−（＋）−パントラクトンから出発して、実施例1〜9、12、15および16に記
載する方法におけるようにして、それぞれの鏡像異性体中間体段階を介して、標
題化合物を製造する。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.88 (3H), 1.04 (3H), 1.12 (3H), 1.22-1.37 (1H),
1.31 (3H), 1.41 (3H), 1.48-1.72 (3H), 2.47 (2H), 3.84 (1H), 3.96 (1H), 4
.05 (1H) ppm。
【０２０１】実施例20 ．（2S，4S）−2−（2−シアノフェニル）−4−［2−メチル−1−（t−ブチルジフ ェニルシリルオキシ）−プロプ−2−イル］−［1，3］ジオキサン 50mlのベンゼン中の1.00g（2.59mmol)の実施例6に従い得られた化合物の溶液
を850mgの2−シアノベンズアルデヒド、スパチュラ先端量のパラ−トルエンスル
ホン酸一水和物と混合し、乾燥アルゴン雰囲気下に水分離器中で16時間還流させ
る。それを0.5mlのトリエチルアミンと混合し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭
酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過し、溶媒を除去
した後、残留物を微細シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、n−ヘキサン
および酢酸エチルから成る混合物を使用する。1.22g（2.44mmol、94％)の標題化
合物が無色油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.99 (6H), 1.05 (9H), 1.47 (1H), 1.98 (1H), 3.34
(1H), 3.63 (1H), 3.96-4.09 (2H), 4.31 (1H), 5.75 (1H), 7.17 (2H), 7.24-7
.51 (5H), 7.51-7.74 (7H) ppm。
【０２０２】実施例21 ．（2S，4S）−2−（2−シアノフェニル）−4−（2−メチル−1−ヒドロキシ−プ
ロプ−2−イル）−［1，3］ジオキサン 実施例8におけるように、1.22g（2.44mmol)の実施例20に従い得られた化合物
を反応させ、仕上げおよび精製後、593mg（2.27mmol、93％)の標題化合物が無色
油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.89 (3H), 0.97 (3H), 1.51 (1H), 2.01 (1H), 2.42
(1H), 3.31 (1H), 3.72 (1H), 3.97 (1H), 4.02 (1H), 4.39 (1H), 5.78 (1H),
7.46 (1H), 7.63 (1H), 7.69 (1H), 7.75 (1H) ppm。
【０２０３】実施例22 ．（2S，4S）−2−（2−シアノフェニル）−4−（2−メチル−1−オキソ−プロプ
−2−イル）−［1，3］ジオキサン 実施例9におけるように、570mg（2.18mmol)の実施例21に従い得られた化合物
を反応させ、仕上げおよび精製後、780mgの標題化合物が黄色油として得られ、
これを精製しないでさらに反応させる。
【０２０４】実施例23 ．（2S，4S）−2−（2−シアノフェニル）−4−（（3RS）−2−メチル−3−ヒドロ キシ−ペント−2−イル）−［1，3］ジオキサン 実施例10におけるように、780g（最大2.18mmol)の実施例22に従い得られた化
合物を反応させ、仕上げおよび精製後、468mg（1.62mmol、74％)の標題化合物が
無色油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.81-1.09 (9H), 1.22-1.43 (1H), 1.43-1.70 (2H), 2
.04 (1H), 2.35 (0.55H), 2.89 (0.45H), 3.41-3.59 (1H), 3.89-4.13 (2H), 4.
36 (1H), 5.78 (0.45H), 5.81 (0.55H), 7.45 (1H), 7.54-7.78 (3H) ppm。
【０２０５】実施例24 ．（2S，4S）−2−（2−シアノフェニル）−4−（2−メチル−3−オキソ−ペント
−2−イル）−［1，3］ジオキサン 実施例11におけるように、463g（1.60mmol)の実施例23に従い得られた化合物
を反応させ、仕上げおよび精製後、420mg（1.46mmol、91％)の標題化合物が無色
油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=1.00 (3H), 1.19 (3H), 1.24 (3H), 1.49 (1H), 1.92
(1H), 2.56 (2H), 4.03 (1H), 4.16 (1H), 4.32 (1H), 5.78 (1H), 7.44 (1H),
7.60 (1H), 7.64-7.72 (2H) ppm。
【０２０６】実施例25 ．（4S，2S）−4−［2−メチル−1−（t−ブチルジフェニルシリルオキシ）−プロ プ−2−イル］−2−フェニル−［1，3］ジオキサン 実施例20におけるように、ベンズアルデヒドを使用して50mlのトルエン中の1.
00g（2.59mmol)の実施例6に従い得られた化合物を反応させ、仕上げおよび精製
後、1.2mg（2.53mmol、98％)の標題化合物が無色油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.93 (3H), 1.00 (3H), 1.07 (9H), 1.43 (1H), 1.92
(1H), 3.30 (1H), 3.72 (1H), 3.95 (1H), 4.00 (1H), 4.30 (1H), 5.53 (1H),
7.18 (2H), 7.29-7.49 (9H), 7.61 (2H), 7.67 (2H) ppm。
【０２０７】実施例26 ．（4S，2S）−4−（2−メチル−1−ヒドロキシ−プロプ−2−イル）−2−フェニ
ル−［1，3］ジオキサン 実施例8におけるように、1.20g（2.53mmol)の実施例25に従い得られた化合物
を反応させ、仕上げおよび精製後、518mg（2.19mmol、87％)の標題化合物が無色
油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.98 (6H), 1.49 (1H), 2.00 (1H), 2.49 (1H), 3.46
(1H), 3.62 (1H), 3.81 (1H), 3.98 (1H), 4.33 (1H), 5.51 (1H), 7.30-7.41 (
3H), 7.41-7.51 (2H) ppm。
【０２０８】実施例27 ．（2S，4S）−4−（2−メチル−1−オキソ−プロプ−2−イル）−2−フェニル−
［1，3］ジオキサン 実施例9におけるように、500g（2.12mmol)の実施例26に従い得られた化合物を
反応させ、仕上げおよび精製後、715mgの標題化合物が黄色油として得られ、こ
れを精製しないでさらに反応させる。
【０２０９】実施例28 ．（2S，4S）−4−（（3RS）−2−メチル−3−ヒドロキシ−ペント−2−イル）−2 −フェニル−［1，3］ジオキサン 実施例10におけるように、715mg（最大2.12mmol)の実施例27に従い得られた化
合物を反応させ、仕上げおよび精製後、440mg（1.66mmol、79％)の標題化合物が
無色油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.80-1.10 (9H), 1.23-1.42 (1H), 1.42-1.70 (2H), 1
.90-2.16 (1H), 2.92 (0.6H), 3.07 (0.4H), 3.40-3.53 (1H), 3.86 (1H), 3.98
(1H), 4.32 (1H), 5.49 (0.4H), 5.55 (0.6H), 7.28-7.40 (3H), 7.40-7.51 (2
H) ppm。
【０２１０】実施例29 ．（2S，4S）−4−（2−メチル−3−オキソ−ペント−2−イル）−2−フェニル−
［1，3］ジオキサン 実施例11におけるように、435mg（1.65mmol)の実施例28に従い得られた化合物
を反応させ、仕上げおよび精製後、410mg（1.56mmol、95％)の標題化合物が無色
油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=1.02 (3H), 1.17 (3H), 1.23 (3H), 1.44 (1H), 1.84
(1H), 2.58 (2H), 3.97 (1H), 4.06 (1H), 4.30 (1H), 5.50 (1H), 7.28-7.49 (
5H) ppm。
【０２１１】実施例30 ．（4S）−4−［2−メチル−1−（t−ブチルジフェニルシリルオキシ）−プロプ− 2−イル］−2，2−ペンタメチレン−［1，3］ジオキサン 実施例20におけるように、シクロヘキサノンを使用して50mlのトルエン中の1.
00mg（2.59mmol)の実施例6に従い得られた化合物を反応させ、仕上げおよび精製
後、1．09g（2.34mmol、90％)の標題化合物が無色油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.84 (3H), 0.89 (3H), 0.97-1.10 (10H), 1.20-1.64
(9H), 1.71 (1H), 2.13 (1H), 3.33 (1H), 3.56 (1H), 3.81 (1H), 3.89 (1H),
3.99 (1H), 7.32-7.49 (6H), 7.60-7.74 (4H) ppm。
【０２１２】実施例31 ．（4S）−4−（2−メチル−1−ヒドロキシ−プロプ−2−イル）−2，2−ペンタメ チレン−［1，3］ジオキサン 実施例8におけるように、1.09mg（2.34mmol)の実施例30に従い得られた化合物
を反応させ、仕上げおよび精製後、470mg（2.06mmol、88％)の標題化合物が無色
油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.88 (3H), 0.94 (3H), 1.24-1.71 (10H), 1.81 (1H),
2.18 (1H), 3.09 (1H), 3.39 (1H), 3.60 (1H), 3.80 (1H), 3.87 (1H), 4.02
(1H) ppm。
【０２１３】実施例32 ．（4S）−4−（2−メチル−1−オキソ−プロプ−2−イル）−2，2−ペンタメチレ ン−［1，3］ジオキサン 実施例9におけるように、450mg（1.97mmol)の実施例31に従い得られた化合物
を反応させ、仕上げおよび精製後、678mgの標題化合物が黄色油として得られ、
これを精製しないでさらに反応させる。
【０２１４】実施例33 ．（4S）−4−（2−メチル−3−ヒドロキシ−ペント−2−イル）−2，2−ペンタメ チレン−［1，3］ジオキサン 実施例10におけるように、678mg（最大1.97mmol)の実施例32に従い得られた化
合物を反応させ、仕上げおよび精製後、391mg（1.54mmol、77％)のエピマーの標
題化合物が無色油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.70-1.08 (9H), 1.23-1.98 (13H), 2.01-2.13 (1H),
3.37-3.50 (1H), 3.61 (0.5H), 3.80-4.06 (3.5H) ppm。
【０２１５】実施例34 ．（4S）−（2−メチル−3−オキソ−ペント−2−イル）−2，2−ペンタメチレン
−［1，3］ジオキサン 実施例11におけるように、386mg（1.51mmol)の実施例33に従い得られた化合物
を反応させ、仕上げおよび精製後、376mg（1.48mmol、98％)の標題化合物が無色
油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=1.01 (3H), 1.09 (3H), 1.17 (3H), 1.22-1.38 (3H),
1.40-1.72 (8H), 2.15 (1H), 2.57 (2H), 3.81 (1H), 3.92-4.07 (2H) ppm。
【０２１６】実施例35 ．（4S）−4−［2−メチル−1−（t−ブチルジフェニルシリルオキシ）−プロプ− 2−イル］−2，2−テトラメチレン−［1，3］ジオキサン 実施例20におけるように、シクロペンタノンを使用して50mlのトルエン中の1.
00mg（2.59mmol)の実施例6に従い得られた化合物を反応させ、仕上げおよび精製
後、997g（2.20mmol、85％)の標題化合物が無色油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.84 (3H), 0.88 (3H), 0.99-1.10 (10H), 1.30 (1H),
1.50-1.99 (8H), 3.23 (1H), 3.60 (1H), 3.80-3.98 (3H), 7.31-7.49 (6H), 7
.61-7.73 (4H) ppm。
【０２１７】実施例36 ．（4S）−4−（2−メチル−1−ヒドロキシ−プロプ−2−イル）−2，2−テトラメ チレン−［1，3］ジオキサン 実施例8におけるように、997mg（2.20mmol)の実施例35に従い得られた化合物
を反応させ、仕上げおよび精製後、415mg（1.94mmol、88％)の標題化合物が無色
油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.90 (6H), 1.36 (1H), 1.53-2.02 (9H), 2.93 (1H),
3.39 (1H), 3.55 (1H), 3.70 (1H), 3.87 (1H), 3.96 (1H) ppm。
【０２１８】実施例37 ．（4S）−4−（2−メチル−1−オキソ−プロプ−2−イル）−2，2−テトラメチレ ン−［1，3］ジオキサン 実施例9におけるように、400mg（1.87mmol)の実施例36に従い得られた化合物
を反応させ、仕上げおよび精製後、611mgの標題化合物が黄色油として得られ、
これを精製しないでさらに反応させる。
【０２１９】実施例38 ．（4S）−4−（2−メチル−3−ヒドロキシ−ペント−2−イル）−2，2−テトラメ チレン−［1，3］ジオキサン 実施例10におけるように、611mg（最大1.87mmol)の実施例37に従い得られた化
合物を反応させ、仕上げおよび精製後、353mg（1.46mmol、78％)のエピマーの標
題化合物が無色油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.71-1.09 (9H), 1.20-1.44 (2H), 1.44-1.78 (5H), 1
.78-2.02 (5H), 3.32-3.44 (1H), 3.51-3.60 (1H), 3.76 (1H), 3.80-4.02 (2H)
ppm。
【０２２０】実施例39 ．（4S）−4−（2−メチル−3−オキソ−ペント−2−イル）−2，2−テトラメチレ ン−［1，3］ジオキサン 実施例11におけるように、348mg（1.44mmol)の実施例38に従い得られた化合物
を反応させ、仕上げおよび精製後、332mg（1.38mmol、96％)の標題化合物が無色
油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=1.00 (3H), 1.07 (3H), 1.17 (3H), 1.31 (1H), 1.50-
2.00 (9H), 2.52 (2H), 3.84 (1H), 3.88-3.99 (2H) ppm。
【０２２１】実施例40 ．1，1−シクロブタンジメタノール 170mlの水素化ジイソブチルアルミニウムの1,2molの溶液を、0℃において200m
lの無水テトラヒドロフラン中の20g（99.9mmol)の1，1−シクロブタンジカルボ
ン酸ジエチルエステルの溶液に滴下する。それを0℃においてさらに1時間撹拌し
、次いで30mlの水を添加する。それをセライト上で濾過する。濾液を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、真空蒸発濃縮する。得られた粗生成物（9.9g、85.2mmol、85％
）を精製しないで次の工程において使用する。
【０２２２】実施例41 ．1−［［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］メチル］シクロ
ブタンメタノール 100mlの無水テトラヒドロフラン中の9.9g（85mmol)の実施例40に従い得られた
化合物の溶液を、0℃において35mlの無水テトラヒドロフラン中の3.4gの水素化
ナトリウム（油中の60％）の懸濁液に添加する。それをさらに30分間撹拌し、次
いで50mlのテトラヒドロフラン中の12.8gのt−ブチルジメチルシリルクロライド
の溶液を添加する。それを25℃においてさらに1時間撹拌し、次いで反応混合物
を水性飽和重炭酸ナトリウム溶液上に注ぐ。
【０２２３】 それを酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を真空中で抜出した後、得られた粗生成物をシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、n−ヘキサン／酢酸エチ
ルから成る混合物を使用する。13.5g（58.6mmol)の標題化合物が得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.04 (6H), 0.90 (9H), 1.70-2.00 (6H), 3.70 (4H) p
pm。
【０２２４】実施例42 ．1−［［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］メチル］シクロ
ブタンカルボアルデヒド 8mlの塩化オキサリルを100mlのジクロロメタン中に溶解する。それを−78℃に
冷却し、13mlのジメチルスルホキシドを添加する。それをさらに3分間撹拌し、
次いで80mlのジクロロメタン中の13.5g（58.6mmol)の実施例41に従い得られた化
合物の溶液を添加する。さらに15分間撹拌した後、58mlのトリエチルアミンを滴
下する。次いで、それを0℃に加熱する。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナト
リウム溶液上に注ぐ。それをジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発濃縮する。粗生成物を
シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた、n−ヘキサン／酢酸エチルから成
る混合物を使用すると、7.7g（33.7mmol、58％）の標題化合物が得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=9.70s (1H), 3.83s (2H), 2.20-2.30m (2H), 1.85-2.0
0m (4H), 0.90s (9H), 0.03s (6H) ppm。
【０２２５】実施例43 ．［1R−［1α（R＊），2β］］−2−フェニルシクロヘキシル3−［−1−［［［ジ メチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］メチル］シクロブチル］−3
−ヒドロキシプロパノエート（A）および ［1R−［1α（S＊），2β］］−2−フェニルシクロヘキシル3−［−1−［［［ジ メチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］メチル］シクロブチル］−3
−ヒドロキシプロパノエート（B） リチウムジイソプロピルアミドを無水テトラヒドロフラン中で7.2mlのジイソ
プロピルアミンおよびブチルリチウム（32mlのヘキサン中の1.6molの溶液）から
製造する。
【０２２６】 次いで、100mlの無水テトラヒドロフラン中の11.2g（1R−トランス）−2−フ
ェニルシクロヘキシルアセテートの溶液を−78℃において添加し、この温度にお
いてさらに30分間撹拌する。次いで、50mlのテトラヒドロフラン中の7.7g（33.7
mmol)の実施例42に従い得られた化合物の溶液を添加する。それを−78℃におい
てさらに1.5時間撹拌し、次いで反応混合物を水性飽和塩化アンモニウム溶液上
に注ぐ。それを酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発濃縮する。粗生成物をシリカゲル上のク
ロマトグラフィーにかけ、n−ヘキサン／酢酸エチルから成る混合物を使用する
と、6.34g（14.2mmol、42％)の標題化合物Aおよび4.22g（9.4mmol、28％)の標題
化合物Bが得られる。
【０２２７】 Aの１H-NMR (CDCl３): δ=0.04 (6H), 0.98 (9H), 2.69 (1H), 3.08 (1H), 3.
60 (1H), 3.67 (1H), 3.78-3.84 (1H), 4.97 (1H), 7.15-7.30 (5H) ppm。 Bの１H-NMR (CDCl３): δ=0.03 (6H), 0.90 (9H), 2.68 (1H), 2.80 (1H), 3.
56 (2H), 3.68-3.72 (1H), 4.99 (1H), 7.18-7.30m (5H) ppm。
【０２２８】実施例44 ．（S）−1−［1−［［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］メ
チル］シクロブチル］−1，3−プロパンジオール 4mlのトルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの1.2molの溶液を、0℃に
おいて10mlの無水トルエン中の1g（2.24mmol)の実施例43に従い得られた化合物A
の溶液に滴下する。0℃においてさらに1.5時間撹拌し、次いで5mlの水を添加す
る。それをセライト上で濾過する。濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発
濃縮する。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、n−ヘキサン
／酢酸エチルから成る混合物を使用すると、370mg（1.35mmol、60％）の標題化
合物が得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.05 (6H), 0.90 (9H), 1.55-1.60 (2H), 1.80 (2H),
1.90 (3H), 2.10 (1H), 3.75 (1H), 3.85-3.95 (4H) ppm。
【０２２９】実施例45 ．（S）−2，2−ジメチル−4−［1−［［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シ
リル］オキシ］メチル］シクロブチル］−1，3−ジオキサン 370mg（1.35mmol)の実施例44に従い得られた化合物を10mlのアセトン中に溶解
する。スパチュラ先端量のパラ−トルエンスルホン酸を添加し、25℃においてさ
らに2時間撹拌する。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液上に注ぐ
。それを酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィー
にかけ、n−ヘキサン／酢酸エチルから成る混合物を使用すると、338mg（1.07mm
ol、79％）の標題化合物が得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.03 (6H), 0.88 (9H), 1.38 (3H), 1.42 (3H), 1.50-
1.80 (4H), 2.00 (1H), 3.52 (1H), 3.62 (1H), 3.85-4.00 (3H) ppm。
【０２３０】実施例46 ．（R）−1−［1−［［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］メ
チル］シクロブチル］−1，3−プロパンジオール 実施例44におけるように、700mg（1.57mmol)の実施例43に従い製造された化合
物Bを反応させ、仕上げおよび精製後、250mg（0.91mmol、58％）の標題化合物が
単離される。 1H−NMRスペクトルの適用範囲は、実施例44に記載する範囲と同一である。
【０２３１】実施例47 ．（R）−2，2−ジメチル−4−［1−［［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シ
リル］オキシ］メチル］シクロブチル］−1，3−ジオキサン 実施例45におけるように、250mg（0.91mmol)の実施例46に従い製造された化合
物を反応させ、仕上げおよび精製後、228mg（0.72mmol、60％）の標題化合物が
単離される。 1H−NMRスペクトルの適用範囲は、実施例45に記載する範囲と同一である。
【０２３２】実施例48 ．1−［1−［［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］メチル］シ クロブチル］−1，3−プロパンジオール 実施例44におけるように、500mg（1.12mmol)の実施例43に従い製造された化合
物AおよびBを反応させ、仕上げおよび精製後、190mg（0.69mmol、62％）の標題
化合物が単離される。 1H−NMRスペクトルの適用範囲は、実施例44に記載する範囲と同一である。
【０２３３】実施例49 ．2，2−ジメチル−4−［1−［［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オ キシ］メチル］シクロブチル］−1，3−ジオキサン 実施例45におけるように、190mg（0.69mmol)の実施例48に従い製造された化合
物を反応させ、仕上げおよび精製後、171mg（0.54mmol、79％）の標題化合物が
単離される。 1H−NMRスペクトルの適用範囲は、実施例45に記載する範囲と同一である。
【０２３４】実施例50 ．［1R−［1α（3S＊），2β］］−2−フェニルシクロヘキシル3−［1−［［［ジ
メチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］メチル］シクロブチル］−3
−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）オキシ］プロパノエート 実施例1におけるように、460mg（1.03mmol)の実施例43に従い製造された化合
物を反応させ、仕上げおよび精製後、398mg（0.75mmol、73％）の標題化合物が
単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.01 (6H), 0.89 (9H), 1.24-1.97 (19H), 2.15-2.27
(3H), 2.66 (1H), 3.12 (1H), 3.50 (2H), 3.58 (1H), 3.98 (1H), 4.52 (1H),
4.87 (1H), 7.09-7.27 (5H) ppm。
【０２３５】実施例51 ．（S）−3−［1−［［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］メ
チル］シクロブチル］−3−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）オキシ］ プロパン酸 420mg（3.75mmol)のカリウムt−ブタノラートを5mlのジエチルエーテル中に懸
濁させる。16μlの水を添加し、さらに5分間撹拌する。次いで、5mlのジエチル
エーテル中の398mg（0.75mmol)の実施例50に従い得られた化合物の溶液を添加す
る。それをさらに3時間撹拌する。次いで、反応溶液を水で希釈し、10％の塩酸
で中和する。それをジクロロメタンで抽出し、有機相を水性飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発濃縮する。粗生成物をシリ
カゲル上のクロマトグラフィーにかけ、n−ヘキサン／酢酸エチルから成る混合
物を使用すると、112mg（0.3mmol)が得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.01 (6H), 0.90 (9H), 1.30-2.25 (10H), 3.12 (1H),
3.50 (2H), 3.58 (1H), 3.98 (1H), 4.45 (1H) ppm。
【０２３６】 実施例10におけるように、有機金属化合物、例えば、XMgCHR５ａR５ｂで酸化
することによってシリル保護基を切り放した後、反応生成物を実施例9における
ようにアルデヒドに変換し、例えば、臭化エチルマグネシウムと反応させ、実施
例11におけるように得られるアルコール混合物の引き続く酸化により請求項1に
記載の化合物に変換することができる。 実施例40において、出発物質1，1−シクロブタンジカルボン酸ジエチルエステ
ルの代わりに他の2−置換または2，2−ジ置換マロン酸エステル誘導体を使用す
る場合、、例えば、下記の化合物を実施例9、10および40〜51におけるように生
成することができる。
【０２３７】
【表２】
【０２３８】
【表３】
【０２３９】実施例52 ．（3S）−4，4−ジメチル−5−オキソ−3−（テトラヒドロピラン−2−イルオキ
シ）−ペント−1−エン 実施例9におけるように、5.0g（23.3mmol)の実施例3に従い製造された化合物
を反応させ、仕上げ後、6.1gの標題化合物が無色油として単離され、これを精製
しないでさらに反応させる。
【０２４０】実施例53 ．（3S，5RS）−4，4−ジメチル−5−ヒドロキシ−3−（テトラヒドロピラン−2− イルオキシ）−ペント−1−エン 実施例10におけるように、6.1g（最大23.3mmol)の実施例52に従い製造された
化合物を反応させ、仕上げおよび精製後、1.59g（6.56mmol、28％）の非極性ジ
アステレオマーならびに1.67g（6.89mmol、30％）の極性ジアステレオマーが各
場合において無色油として単離される。 １H-NMR (CDCl３)、非極性異性体: δ=0.79 (3H), 0.84 (3H), 1.03 (3H), 1.
23-1.62 (6H), 1.62-1.88 (2H), 3.41-3.58 (2H), 3.88-4.01 (2H), 4.08 (1H),
4.47 (1H), 5.20 (1H), 5.29 (1H), 5.78 (1H) ppm。 １H-NMR (CDCl３)、極性異性体: δ=0.78 (3H), 0.93 (3H), 1.01 (3H), 1.38
(1H), 1.47-1.85 (7H), 3.39-3.57 (3H), 3.90 (1H), 4.04 (1H), 4.62 (1H),
5.21 (1H), 5.32 (1H), 5.69 (1H) ppm。
【０２４１】実施例54 ．（3S，5S）−4，4−ジメチル−3−（テトラヒドロピラン−2−イルオキシ）−ヘ プタン−1，5−ジオールおよび／または （3S，5R）−4，4−ジメチル−3−（テトラヒドロピラン−2−イルオキシ）−ヘ プタン−1，5−ジオール 実施例5におけるように、1．59（6.56mmol)の実施例53に従い製造された非極
性化合物を反応させ、仕上げ後、1.14g（4.38mmol、67％）の標題化合物が無色
油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.78 (6H), 1.01 (3H), 1.28 (1H), 1.36-1.64 (6H),
1.64-1.93 (4H), 3.41-3.55 (2H), 3.61-3.82 (2H), 3.87 (1H), 3.99 (1H), 4.
28 (1H), 4.56 (1H) ppm。
【０２４２】実施例55 ．（3S，5Rまたは5S）−1−ベンジルオキシ−4，4−ジメチル−3−（テトラヒドロ ピラン−2−イルオキシ）−ヘプタン−5−オール 20mlの無水ピリジン中の1.04g（3.99mmol)の実施例54に従い得られた化合物の
溶液を乾燥アルゴン雰囲気下に476μlの塩化ベンゾイルと混合し、23℃において
16時間撹拌する。それを飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで
抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過し、溶媒を除去した後に得られた残
留物を約300mlの微細シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、n−ヘキ
サンおよび酢酸エチルから成る勾配系を使用する。785mg（2.15mmol、54％）の
標題化合物が無色油としてならびに352mgの出発物質が単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.83 (6H), 1.04 (3H), 1.31 (1H), 1.38-1.58 (5H),
1.74-1.99 (3H), 2.12 (1H), 3.40 (1H), 3.52 (1H), 3.90-4.03 (2H), 4.28-4.
56 (4H), 7.45 (2H), 7.58 (1H), 8.05 (2H) ppm。
【０２４３】実施例56 ．（3S）−1−ベンジルオキシ−4，4−ジメチル−3−（テトラヒドロピラン−2−
イルオキシ）−ヘプタン−5−オン 実施例11におけるように、780mg（2.14mmol)の実施例55に従い製造された化合
物を反応させ、仕上げおよび精製後、641mg（1.77mmol、83％）の標題化合物が
無色油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=1.02 (3H), 1.11 (3H), 1.23 (3H), 1.40-1.56 (4H),
1.65-1.87 (3H), 1.93 (1H), 2.59 (2H), 3.36 (1H), 3.80 (1H), 4.13 (1H), 4
.32 (1H), 4.45 (1H), 4.53 (1H), 7.45 (2H), 7.58 (1H), 8.05 (2H) ppm。
【０２４４】実施例57 ．（3S）−1−ヒドロキシ−4，4−ジメチル−3−（テトラヒドロピラン−2−イル
オキシ）−ヘプタン−5−オン 25mlのメタノール中の636mg（1.75mmol)の実施例56に従い得られた化合物の溶
液を738mgの炭酸カリウムと混合し、23℃において2時間撹拌する。それをジクロ
ロメタンと混合し、濾過し、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する
。濾過し、溶媒を除去した後に得られた残留物を約100mlの微細シリカゲル上の
クロマトグラフィーにより精製し、n−ヘキサンおよび酢酸エチルから成る勾配
系を使用する。311mg（1.20mmol、69％）の標題化合物が無色油として単離され
る。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.98 (3H), 1.07 (3H), 1.18 (3H), 1.44-1.90 (10H),
2.00 (1H), 3.50-3.68 (2H), 3.74 (1H), 3.83-4.06 (2H), 4.79 (1H) ppm。
【０２４５】2−オキサゾリジノン補助基を有する一般式A'の化合物の製造 （PCT／EP98／0506
4） 出発生成物A） 2，2−ジメチル−3−オキソペンタナール Aa） 4−（2−メチルプロプ−1−エニル）モルホリン 43.6gのモルホリンを250mlの三首丸底フラスコの中に導入する。5℃の温度に
おいて氷浴中で冷却しながら、46mlのイソブチルアルデヒドを20分以内に滴下す
る。この場合において、強い温度増加が観測された（強い発熱反応）。添加が完
結した後、水分離器を介してバッチを4時間還流させる。水分離器の体積をイソ
ブチルアルデヒドで充填する。7.5mlのH２Oを分離する。反応の終わりにおいて
、反応混合物を真空蒸留する。 油浴温度： 85〜90℃ 主要画分： m＝58.37g 82.03％ 沸点： 11mbarにおいて59℃ 収量： 58.37g 82.03％のAa）
【０２４６】A） 2，2−ジメチル−3−オキソペンタナール 200mlのエーテルp.a.中の77.14gのプロピオン酸クロライドの溶液を1000mlの
三首丸底フラスコの中に導入する。6℃の温度において氷浴中で冷却しながら、2
00mlのエーテルp.A.中の117.73gのAa）において得られた化合物の溶液を30分以
内に添加する。添加が完結した後、バッチを5時間還流させ、次いで室温におい
て一夜撹拌する。生ずる白色沈澱は湿気に対して感受性であり、これを吸引し、
エーテルで洗浄し、油ポンプ中で乾燥する。
【０２４７】 粗生成物：m＝65.26gの塩酸塩。 濾液中で、再充填を観測することができる。 粗生成物：m＝35.49g 合計：m＝100.75g。 100.75gの塩酸塩を150mlのH２O中に溶解する。次いで、全体としてNaHCO３を
有する水性相をpH0.5に設定し、次いで各回150mlのエーテルで4回抽出する。有
機相を1回ブラインで洗浄し、次いでNa２SO４で乾燥する。エーテルを常圧にお
いて蒸留し、残留物を小さいビグロー(Vigreux)カラム（6トレー）を介して真空
乾燥する。 主要画分： m＝29.65g 27.75％ 沸点： 15mbarにおいて62℃ 収量： 29.65g 27.75％のA）
【０２４８】B） 2，2−ジメチル−3−オキソ−ブタナール A）におけるように実施する。 バッチ：58.37g＝413.36mmolのAa）、M＝141.21g／mol 100mlのジエチルエーテルp.A. 32.45g＝413.38mmolの塩化アセチル、M＝078.5g／mol＝1.104g／ml 100mlのジエチルエーテルp.A. 室温において週末にわたって撹拌した。 粗生成物：m＝72.07gの塩酸塩 仕上げについては、Ab）参照。 油浴温度：75〜80℃ 主要画分： m＝18.75g 39.74％ 沸点： 11mbarにおいて50℃ 収量： 18.7g 39.65％のB）
【０２４９】C） 1−（1−オキソプロピル）シクロブタンカルボアルデヒド Ca） 1，1−シクロブタンジメタノール 170mlの水素化ジイソブチルアルミニウムの1.2molの溶液を、0℃において200
無水テトラヒドロフラン中の20g（100mmol)の1，1−シクロブタンジカルボン酸
ジエステルの溶液に滴下する。それを0℃においてさらに1時間撹拌し、次いで30
mlの水を添加する。それをセライト上で濾過する。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空蒸発濃縮する。得られた粗生成物（9.9g）を次の工程において精製しな
いで使用する。
【０２５０】Cb） 1−［［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］メチル］
シクロブタンメタノール 100mlの無水テトラヒドロフラン中の9.9g（85mmol)のCa）の溶液を、0℃にお
いて35mlの無水テトラヒドロフラン中の3.4gの水素化ナトリウム（油中の60％、
85mmol）の懸濁液に添加する。それをさらに30分間撹拌し、次いで50mlの無水テ
トラヒドロフラン中の12.8gのt−ブチルジメチルシリルクロライド（85mmol)の
溶液を添加する。それを25℃においてさらに1時間撹拌し、次いで反応混合物を
水性飽和重炭酸ナトリウム溶液上に注ぐ。それを酢酸エチルで抽出する。有機相
を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を真空
中で抜出した後、得られた粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
により精製し、ヘキサン／酢酸エチルから成る混合物を使用する。13.5g（69％
）の標題化合物が得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.04 (6H), 0.90 (9H), 1.70-2.00 (6H), 3.70 (4H) p
pm。
【０２５１】Cc） 1−［［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］メチル］
シクロブタンカルボアルデヒド 8mlの塩化オキサリルを100mlのジクロロメタン中に溶解する。それを−78℃に
冷却し、13mlのジメチルスルホキシドを添加する。それをさらに3分間撹拌し、
次いで80mlのジクロロメタン中の13.5g（58.6mmol)のCb）の溶液を添加する。さ
らに15分間撹拌した後、58mlのトリエチルアミンを滴下する。次いで、０℃に加
熱する。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液上に注ぐ。それをジク
ロロメタンで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、真空蒸発濃縮する。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにかけ、ヘキサン／酢酸エチルから成る混合物を使用すると、7.7g（58％）の
標題化合物が得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.03 (6H), 0.90 (9H), 1.85-2.00 (4H), 2.20-2.30 (
2H), 3.83 (2H), 9.70 (1H) ppm。
【０２５２】Cd） 1−［［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］メチル］
−α−エチルシクロブタンメタノール 80mlのテトラヒドロフラン中の7.7g（33.7mmol)のCcに記載する化合物の溶液
を、0℃において20mlのテトラヒドロフラン中の塩化エチルマグネシウム（40mmo
l)の2molの溶液に滴下する。それを0℃においてさらに30分間撹拌し、次いで反
応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液上に注ぐ。それを酢酸エチルで抽出する。
有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒
を抜出した後、得られた粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
より精製する。7.93g（91.5％）の標題化合物が得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.09s (6H), 0.90s (9H), 1.05 (3H), 1.30-1.50 (3H)
, 1.70-1.90 (4H), 2.09 (1H), 3.19 (1H), 3.46 (1H), 3.72 (1H), 3.85 (1H)
ppm。
【０２５３】Ce） 1−［1−［［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］メチ ル］シクロブト−1−イル］−1−プロパノン 6ml（85.7mmol)のジメチルスルホキシドを、−78℃において80mlのジクロロメ
タン中の3.76ml（43.8mmol)の塩化オキサリルに添加する。それをさらに3分間撹
拌し、次いで80mlのジクロロメタン中の7.93g（30.7mmol)のCd）に記載する化合
物の溶液を添加する。それを−78℃においてさらに15分間撹拌する。次いで、19
ml（136mmol)のトリエチルアミンと40mlのジクロロメタンとから成る混合物を滴
下する。それを−25℃に加熱し、この温度においてさらに30分間撹拌する。次い
で、反応混合物を飽和氷冷重炭酸ナトリウム溶液上に注ぐ。それをジクロロメタ
ンで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥する。溶媒を抜出した後、得られた粗生成物をシリカゲル上で濾過する。7.
87g（100％）の標題化合物が得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.05 (6H), 0.88 (9H), 1.04 (3H), 1.82-1.95 (4H),
2.33-2.47 (2H), 2.45-2.54 (2H), 3.81 (2H) ppm。
【０２５４】Cf） 1−［1−（ヒドロキシメチル）シクロブト−1−イル］−1−プロパノン 7.87g（30.7mmol)のCe）に記載する化合物を100mlのテトラヒドロフラン中に
溶解する。15mlのテトラブチルアンモニウムフルオライドの1molの溶液を添加し
、25℃においてさらに12時間撹拌する。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液上に注ぐ。それを酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を抜出した後、得られた粗生
成物をシリカゲル上で濾過する。3.19g（73.4％）の標題化合物が得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=1.07 (3H), 1.86-2.08 (4H), 2.32-2.40 (2H), 2.55-2
.65 (2H), 3.88 (2H) ppm。
【０２５５】C） 1−（1−オキソプロピル）シクロブタンカルボアルデヒド 実施例Ce）におけるように、3.19g（22.4mmol)のCf）に記載する化合物から酸
化により、3.14g（100％）標題化合物が得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=1.07 (3H), 1.85-2.00 (2H), 2.40-2.53 (6H), 9.70 (
1H) ppm。
【０２５６】実施例１ ．（R）−4，4−ジメチル−3−［3−［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリ
ル］オキシ］−5−オキソ−ヘプタン酸 2.5mlの4：1の比でテトラヒドロフランおよび水から成る混合物中の190mgの実
施例1c）に従い得られた化合物の溶液に、0℃において0.17mlの30％の過酸化水
素溶液を添加する。5分間撹拌した後、0.83mlの水中の15.8mgの水酸化リチウム
の溶液を次いで添加し、反応混合物を25℃においてさらに３時間撹拌する。次い
で、それを1.24mlの水中の208mgの亜硫酸ナトリウムの溶液と混合し、10mlの塩
化メチレンで抽出する。水性相を5N塩酸でpH＝1に設定し、各回10mlの酢酸エチ
ルで3回抽出する。
【０２５７】 硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、それを真空蒸発濃縮する。さらに、
上記塩化メチレン相を5N塩酸で洗浄し、次いでこの水性相各回10mlの酢酸で3回
抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、それを真空蒸発濃縮し、追
加量の粗生成物が得られる。こうして得られた一緒にした残留物をシリカゲル上
のクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン／0〜5％の酢酸エチルを使用す
ると、93mlの標題化合物が無色油としてならびに70mgの（4R，5S）−4−メチル
−5−フェニルオキサゾリジン−2−オンが得られる。［α］Ｄ＝＋15.5°（CHCl ３ ）。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.03-0.08 (6H), 0.86 (9H), 1.01 (3H), 1.10 (3H),
1.15 (3H), 2.35 (1H), 2.4-2.7 (3H), 4.48 (1H) ppm。
【０２５８】1a） （4R，5S）−3−（ブロモアセチル）−4−メチル−5−フェニルオキサゾ
リジン−2−オン 117mlのヘキサン中のブチルリチウムの1.6molの溶液を。−70℃において窒素
雰囲気下に、500mlのテトラヒドロフラン中の30.1gの（4R，5S）−4−メチル−5
−フェニルオキサゾリジン−2−オンの溶液似30分以内に添加する。次いで、温
度が−65℃を越えないようにして、250mlのテトラヒドロフラン中の26.8gのブロ
モアセチルクロライドの溶液を滴下する。
【０２５９】 −70℃において1.75時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、次
いで60mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、それを25℃にさせる。相を分離
した後、水性相を各回100mlのエーテルで2回抽出する。一緒にした有機相を半濃
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾液した後、真空蒸
発濃縮する。こうして得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによ
り精製する。ヘキサン／0〜5％のエーテルを使用すると、34.8gの標題化合物が
無色油として得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.95 (3H), 4.57 (2H), 4.80 (2H), 5.76 (2H), 7.2-7
.5 (5H) ppm。
【０２６０】1b） ［4R，［3（R＊）．4α，5α］］−3−［4，4−ジメチル−1，5−ジオキ
ソ−3−ヒドロキシヘプチル］−4−メチル−5−フェニル−オキサゾリジン−2− オン 218mgのヨウ化リチウムをアルゴン雰囲気下に60mlのテトラヒドロフラン中の5
.0gの無水塩化クロム（II）の溶液に添加する。次いで、2.09gの2，2−ジメチル
−3−オキソ−ペンタナール（「出発生成物」Abを参照のこと）および文献にお
いて知られている10mlのテトラヒドロフラン中の中の5.34gの以前に製造された
臭素化合物の混合物を添加する。
【０２６１】 2時間反応させた後、それを30mlの飽和塩化ナトリウム溶液と混合し、15分間
撹拌する。水性相を各回200mlのエーテルで3回抽出する。一緒にした有機相を半
濃塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、真空
蒸発濃縮する。こうして得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに
より精製する。ヘキサン／0〜5％の酢酸エチルを使用すると、1.55gの標題化合
物が無色油として得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.92 (3H), 1.06 (3H), 1.18 (3H), 1.23 (3H), 2.58
(2H), 3.07 (2H), 3.28 (1H), 4.35 (1H), 4.79 (1H), 5.70 (2H), 7.2-7.5 (5H
) ppm。
【０２６２】1c） ［4R，［3（R＊）．4α，5α］］−3−［4，4−ジメチル−3−［［ジメチ ル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−1，5−ジオキソヘプチル］−4
−メチル−5−フェニル−オキサゾリジン−2−オン 150mgの2，6−ルチジンをアルゴン雰囲気下に−70℃において3mlの塩化メチレ
ン中の347mgの前に製造したアルコールの溶液に添加する。5分間撹拌した後、34
4mgのt−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを添加し、−70
℃においてさらに45分間撹拌する。それを1mlの飽和塩化ナトリウム溶液と混合
し、25℃にさせる。
【０２６３】 次いで、それをエーテルで希釈し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄す
る。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、それを真空蒸発濃縮する。こうし
て得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサ
ン／0〜5％のエーテルを使用すると、192mgの標題化合物が111〜112℃の融点を
有する無色結晶質化合物として得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.01-0.12 (6H), 0.86 (9H), 0.90 (3H), 1.00 (3H),
1.13 (3H), 1.17 (3H), 2.56 (2H), 3.05 (2H), 4.65-4.80 (2H), 5.68 (1H), 7
.2-7.5 (5H) ppm。
【０２６４】実施例2 ．（S）−4，4−ジメチル−3−［3−［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリ
ル］オキシ］−5−オキソ−ヘプタン酸 この化合物を実施例1におけるように製造する。（4S，5R）−4−メチル−5−
フェニルオキサゾリジン−2−オンを出発生成物として使用する。NMRの適用範囲
は実施例1と同一である。 ［α］Ｄ＝−15.7°（CHCl３）
【０２６５】2a） （4S，5R）−3−（ブロモアセチル）−4−メチル−5−フェニルオキサゾ
リジン−2−オン （4S，5R）−4−メチル−5−フェニルオキサゾリジン−2−オンから出発して
、製造を実施例1a）におけるように実施する。NMRの適用範囲は1a）と同一であ
る。
【０２６６】実施例3 ．（S）−3−［3−［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−3− ［1ー（1−オキソプロピル）シクロブト−1−イル］プロパン酸 実施例1におけるように、2.79g（5.9mmol)の3b）に記載する化合物から、1.49
g（80％）の標題化合物および941mgの回収した（4S，5R）−5−フェニルオキサ
ゾリジン−2−オンを得る。標題化合物および回収すべきキラル補助基をクロマ
トグラフィーにより分離する（実施例1におけるように）か、あるいは分別結晶
化し、次いで必要に応じてクロマトグラフィーにより精製する。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.09 (3H), 0.19 (3H), 0.90 (9H), 1.08 (3H), 1.70-
2.00 (3H), 2.20-2.40 (4H), 2.47 (1H), 2.50-2.70 (2H), 4.45 (1H) ppm。
【０２６７】3a） ［4S，［3（R＊）．4α，5α］］−3−［4−ヒドロキシ−1−オキソ−3− ［1−（1−オキソプロピル）シクロブト−1−イル］プロピル］−4−メチル−5
−フェニルオキサゾリジン−2−オン 実施例1b）におけるように、テトラヒドロフラン中の3.14g（22.4mmol)のC）
に記載する化合物、9.7g（78.8mmol)の無水塩化クロム（II）、9.69g（32.5mmol
)の2a）および300mg（2.2mmol)の無水ヨウ化リチウムから、シリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィー後、3.0g（37.4％）の標題化合物が無色油として得られる
。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.93 (3H), 1.10 (3H), 1.80-2.03 (2H), 2.10-2.21 (
1H), 2.26-2.35 (3H), 2.54-2.70 (2H), 3.03-3.08 (2H), 3.34 (1H), 4.39 (1H
), 4.74-4.85 (1H), 5.69 (1H), 7.27-7.34 (2H), 7.36-7.49 (3H) ppm。
【０２６８】3b） ［4S，［3（R＊）．4α，5α］］−3−［3−［［ジメチル（1，1−ジメチ ルエチル）シリル］オキシ］−1−オキソ−3−［1−（1−オキソプロピル）シク ロブト−1−イル］プロピル］−4−メチル−5−フェニルオキサゾリジン−2−オ ン 実施例1c）におけるように、3.0g（8.35mmol)の実施例3a）に記載する化合物
、t−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートおよび2，6−トル
イジンから、ジイソプロピルエーテルから再結晶化後、2.79g（70.6％）の標題
化合物が得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.10 (3H), 0.21 (3H), 0.92 (3H), 0.95 (9H), 1.10
(3H), 1.70-1.92 (2H), 2.02-2.16 (1H), 2.20-2.40 (3H), 2.50-2.72 (2H), 2.
98-3.10 (2H), 4.63-4.75 (1H), 5.69 (1H), 7.28-7.35 (2H), 7.36-7.48 (3H)
ppm。
【０２６９】実施例4 ．（R）−3−［3−［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−3− ［1−（1−オキソプロピル）シクロブト−1−イル］プロパン酸 この化合物を実施例3におけるように製造する。出発生成物として、（4R，5S
）−3−（ブロモアセチル）−4−メチル−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン
を使用する。 NMRスペクトルの適用範囲は実施例3と同一である。 3位における立体化学は、キラル補助基4−メチル−5−フェニルオキサゾリジ
ドンのC4およびC5における立体化学の選択によりコントロールすることができる
。 中間体生成物1b）の構造は、X線構造分析により証明された。
【０２７０】成分Bの製造の実施例 （DE 197 51 200.3またはPCT／EP98／05064）実施例1 ．2，2−トリメチレン−4−ペンチン酸エチルエステル 270mlのテトラヒドロフラン中の77.2gのジイソプロピルアミンの溶液を−15℃
において窒素雰囲気下に473mlのヘキサン中のブチルリチウムの1M溶液に添加し
、次いで30分間撹拌する。次いで、170mlのテトラヒドロフラン中の85.0gのシク
ロブタンカルボン酸エチルエステルから成る溶液を−70℃においてを滴下し、1.
5時間後、190mlのテトラヒドロフラン中の78.9gの3−ブロモ−1−プロピンの溶
液を滴下し、−70℃においてさらに2.5時間撹拌する。
【０２７１】 次いで、反応混合物を600mlの飽和塩化アンモニウム溶液に添加し、各回600ml
のエーテルで3回抽出する。一緒にした有機相を各回100mlの半飽和塩化ナトリウ
ム溶液で3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過した後、それを真空蒸
発濃縮し、こうして得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより
精製する。65.5gの標題化合物が無色油として得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=1.28 (3H), 1.9-2.3 (5H), 2.47 (2H), 2.64 (2H), 4.
20 (2H) ppm。
【０２７２】実施例2 ．2，2−トリメチレン−4−ペンチン−1−オール 335mlのトルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの1.2M溶液を−70℃に
おいて窒素雰囲気下に950mlのトルエン中の65.4gの前に製造したエステルから成
る溶液に添加し、この温度において1.5時間撹拌する。次いで、30mlのイソプロ
パノールを注意して添加し、10分後、170mlの水を添加し、22℃にさせ、この温
度において2時間撹拌する。沈澱を濾過し、酢酸エチルでよく洗浄し、濾液を真
空蒸発濃縮する。こうして得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー
により精製する。ヘキサン／0〜5％のエーテルを使用すると、16.5gの標題化合
物が無色油として得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=1.75 (6H), 1.98 (1H), 2.42 (2H), 3.67 (2H) ppm。
【０２７３】実施例3 ．1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−2，2−トリメチレン−4−ペンチン 500mlのジメチルホルムアミド中の18.5gの前に製造したアルコールの溶液に、
0℃において窒素雰囲気下に、30.5gのイミダゾール、次いで33.8gのt−ブチルジ
メチルシリルクロライドを添加する。22℃において18時間撹拌した後、それを1
リットルのヘキサンおよびエーテルから成る1：1混合物で希釈し、有機相を水で
2回洗浄し、半飽和塩化ナトリウム溶液で3回洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で
乾燥する。濾過した後、それを真空蒸発濃縮し、こうして得られた残留物をシリ
カゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン／0〜5％のエーテルを
使用すると、35.5gの標題化合物が無色油として得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.06 (6H), 0.90 (9H), 1.83 (6H), 1.91 (1H), 2.32
(2H), 3.55 (2H) ppm。
【０２７４】実施例4 ．1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−2，2−トリメチレン−4−ヘプト−4−イン −6−オール 160mlのテトラヒドロフラン中の11.0gの前に製造したシリルエーテルから成る
溶液に、−70℃において窒素雰囲気下に、30mlのヘキサン中のブチルリチウムの
1.6M溶液を添加する。30分間撹拌した後、250mlのテトラヒドロフラン中の2.3g
のアセトアルデヒドから成る溶液をを滴下し、−70℃において2時間撹拌し、0℃
において2時間撹拌する。
【０２７５】 次いで反応混合物を150mlの飽和塩化アンモニウム溶液に添加し、各回300mlの
エーテルで3回抽出する。一緒にした有機相を各回100mlの半飽和塩化ナトリウム
溶液で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過した後、それを真空蒸発
濃縮し、こうして得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精
製する。ヘキサン／0〜5％のエーテルを使用すると、9.9gの標題化合物が無色油
として得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.07 (6H), 0.90 (9H), 1.45 (3H), 1.7-1.9 (m, 6H), 2.34 (2H), 3.53 (2H), 4.53 (1H) ppm。
【０２７６】実施例5 ．1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−2，2−トリメチレン−6−（テトラヒドロ
−2H−ピラン−2−イルオキシ）−4−ヘプト−4−イン 310mlの塩化メチレン中の12.0gの前に製造したアルコールに、0℃において窒
素雰囲気下に、4.33gのジヒドロピランを添加し、次いで185mgのパラ−トルエン
スルホン酸一水和物を添加する。0℃において2.5時間撹拌した後、それを3mlの
トリエチルアミンと混合し、10分後、反応混合物を500mlの塩化メチレンで希釈
する。
【０２７７】 有機相を50mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液で1回洗浄し、5各回0mlの半飽和塩
化ナトリウム溶液で3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過した後、そ
れを真空蒸発濃縮し、こうして得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーにより精製する。ヘキサン／0〜5％のエーテルを使用すると、14.6gの標題
化合物が無色油として得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.0-0.1 (6H), 0.9-1.0 (9H), 1.43 (3H), 1.4-1.9 (m
, 12H), 2.32 (2H), 3.52 (2H), 3.4-3.6 (1H), 3.84/3.98 (1H), 4.4-4.6 (1H)
, 4.80/4.94 (1H) ppm。
【０２７８】実施例6 ．1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−2，2−トリメチレン−6−（テトラヒドロ
−2H−ピラン−2−イルオキシ）−ヘプタン 20mlの酢酸エチル中の650mgの実施例5において製造されたTHP−エーテルの溶
液を65mgの炭素担持10％パラジウムと混合し、水素雰囲気下に22℃において18時
間撹拌する。次いで、触媒を濾過し、酢酸エチルでよく再洗浄し、濾液を真空蒸
発濃縮する。こうして得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによ
り精製する。ヘキサン／0〜5％のエーテルを使用すると、594mgの標題化合物が
無色油として得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.0-0.1 (6H), 0.9 (9H), 1.23 (3H), 1.1-1.9 (18H), 3.45 (2H), 3.4-3.6 (1H), 3.6-4.00 (2H), 4.64/4.73 (1H) ppm。
【０２７９】実施例7 ．4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−ブト−2−イン−1−オール 100mlのヘキサンおよびジメチルホルムアミドの1(1混合物中の175gのt−ブチ
ルジメチルシリルクロライドの溶液を0℃において窒素雰囲気下に300mlのジメチ
ルホルムアミド中の100gの2−ブチン−1−オールおよび158gのイミダゾールの溶
液にゆっくり滴下し、0℃において2時間撹拌し、22℃において16時間撹拌する。
反応混合物を2.5リットルのエーテルで希釈し、水で1回洗浄し、5％の硫酸で1回
洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で1回洗浄し、中性になるまで半飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、それを真空蒸発濃縮
する。こうして得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製
する。ヘキサン／0〜5％のエーテルを使用すると、74.3gの標題化合物が無色油
として得られる。 IR (film): 3357, 2929, 2858, 1472, 1362, 1255, 1132, 1083, 1015, 837,
778cm−１。
【０２８０】実施例8 ．（4R，5S，2'S）−4−メチル−5−フェニル−3−［1−オキソ−2−メチル−6−
（t−ブチルジメチルシリルオキシ）−ヘキシ−4−イン−1−イル］−2−オキサ ゾリジノン 11.3mlのルチジンを窒素雰囲気下に125mlのトルエン中の12gの前に製造したシ
リルエーテルの溶液に添加する。次いで、それを−40℃に冷却し、17.7mlのトリ
フルオロメタンスルホン酸無水物をこの温度において滴下する。次いで、それを
100mlのヘキサンで希釈し、10分間撹拌する。窒素雰囲気下に逆フリットを介し
て、140mlのテトラヒドロフラン中のから73.5mlのヘキサン中のブチルリチウム
の1.6M溶液を−60℃において使用し（さらに10分間撹拌する）かつ62mlのテトラ
ヒドロフラン中の23.3gの（4R，5S）−4−メチル−5−フェニル−3−プロピオニ
ル−2−オキサゾリジノンを使用して（さらに30分間撹拌する）17.8gのヘキサメ
チルジシラザンから製造した溶液に、前記溶液を添加する。
【０２８１】 それを−60℃においてさらに1時間撹拌し、次いで5mlのテトラヒドロフラン中
の6mlの酢酸と混合し、反応混合物を22℃に加熱する。それを80mlの水に添加し
、エーテルで3回抽出する。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過した後、それを真空蒸発濃縮する。こ
うして得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。ヘ
キサン／0〜5％のエーテルを使用すると、16.0gの標題化合物が無色油として得
られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.10 (6H), 0.90 (9H), 0.92 (3H), 1.28 (3H), 2.47
(1H), 2.61 (1H), 3.96 (1H), 4.26 (2H), 4.78 (1H), 5.68 (1H), 7.31 (1H),
7.3-7.5 (3H) ppm。
【０２８２】実施例9 ．（2S）−2−メチル−6−（t−ブチルジメチルシリルオキシ）−4−ヘキシン酸エ チルエステル 9.0mlのチタン（IV）エチラートを窒素雰囲気下に120mlのエタノール中の39.3
gの前に製造したアルキル化生成物の溶液に添加し、それを4時間還流させる。反
応混合物を真空蒸発濃縮し、残留物を100mlの酢酸エチル中に溶解する。3mlの水
を添加し、20分間撹拌し、沈澱を吸引し、酢酸エチルでよく再洗浄する。濾液を
真空蒸発濃縮し、200mlのヘキサンと混合し、沈澱を濾過する。沈澱をヘキサン
でよく洗浄する。濾液を真空蒸発濃縮し、こうして得られた残留物をシリカゲル
上のクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン／0〜5％のエーテルを使用す
ると、25.4gの標題化合物が無色油として得られる。 １H-NMR (CD２Cl２): δ=0.10 (3H), 0.90 (9H), 1.2-1.3 (6H), 2.37 (1H),
2.54 (1H), 2.60 (1H), 4.12 (2H), 4.27 (2H) ppm。
【０２８３】実施例10 ．（2S）−2−メチル−6−（t−ブチルジメチルシリルオキシ）−ヘキサン酸エチ
ルエステル 200mlの酢酸エチル中の10.5gの前に製造したエステルの溶液を1gの炭素担持10
％パラジウムと混合し、水素雰囲気下に22℃において3時間撹拌する。次いで、
触媒を濾過し、酢酸エチルでよく再洗浄し、濾液を真空蒸発濃縮する。こうして
得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン
／0〜5％のエーテルを使用すると、9.95gの標題化合物が無色油として得られる
。 １H-NMR (CD２Cl２): δ=0.01 (6H), 0.84 (9H), 1.07 (3H), 1.18 (3H), 1.2
-1.7 (6H), 2.38 (1H), 3.57 (2H), 4.05 (2H) ppm。
【０２８４】実施例11 ．（2S）−2−メチル−6−（t−ブチルジメチルシリルオキシ）−ヘキサン−1−オ ール 63mlのトルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの1.2M溶液を−40℃にお
いて窒素雰囲気下に130mlのトルエン中の9.94gの前に製造したエステルから成る
溶液に添加し、この温度において1時間撹拌する。次いで、15mlのイソプロパノ
ールを注意して添加し、10分後、30mlの水を添加し、22℃に到達させ、この温度
において2時間撹拌する。沈澱を濾過し、酢酸エチルでよく再洗浄し、濾液を真
空蒸発濃縮する。こうして得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー
により精製する。ヘキサン／0〜5％のエーテルを使用すると、7.9gの標題化合物
が無色油として得られる。［α］Ｄ＝−8.1°（c＝0.97、CHCl３）。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.07 (3H), 0.89 (9H), 0.91 (3H), 1.0-1.7 (7H), 3.
48 (2H), 3.52 (2H) ppm。
【０２８５】実施例12 ．（2S）−2−メチル−6−（t−ブチルジメチルシリルオキシ）−1−（テトラヒド ロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）−ヘキサン 26mlの塩化メチレン中の6.4gの前に製造したアルコールに、0℃において窒素
雰囲気下に、3.52mlの脱水ピランを添加し、次いで49mlのパラ−トルエンスルホ
ン酸一水和物を添加する。0℃において1.5時間撹拌した後、それを10mlの飽和重
炭酸ナトリウム溶液と混合し、エーテルで希釈する。有機相を半飽和塩化ナトリ
ウム溶液で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過した後、それを真空
蒸発濃縮し、こうして得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによ
り精製する。ヘキサン／0〜5％のエーテルを使用すると、4.75gの標題化合物が
無色油として得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.05 (6H), 0.89 (9H), 0.92 (3H), 1.0-1.9 (13H), 3
.19 (1H), 3.50 (1H), 3.55-3.65 (3H), 4.87 (1H), 4.57 (1H) ppm。
【０２８６】実施例13 ．（5S）−5−メチル−6−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）−ヘキ
サン−1−オール 13.5gのテトラブチルアンモニウムフルオライド三水和物を窒素雰囲気下に170
mlのテトラヒドロフラン中の4.7gの前に製造したTHP−エーテルの溶液に添加し
、3時間撹拌する。次いで、反応混合物を800mlのエーテルで希釈し、各回20mlの
半飽和塩化ナトリウム溶液で3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過し
た後、それを真空蒸発濃縮し、こうして得られた残留物をシリカゲル上のクロマ
トグラフィーにより精製する。ヘキサン／0〜5％のエーテルを使用すると、2.88
gの標題化合物が無色油として得られる。 １H-NMR (CD２Cl２): δ=0.90/0.92 (3H), 1.1-1.9 (13H), 3.18 (1H), 3.40-
3.65 (4H), 3.82 (1H), 4.53 (1H) ppm。
【０２８７】実施例14 ．（5S）−5−メチル−6−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）−ヘキ
サナール 7mlの塩化メチレン中に溶解した1.9mlのジメチルスルホキシドを窒素雰囲気下
に−70℃において10mlの塩化メチレン中に溶解した1.08mlの塩化オキサリルに注
意して滴下し、この温度において10分間撹拌する。次いで、7mlの塩化メチレン
中の2.0gの前に製造したアルコールの溶液をを滴下し、−60℃と−70℃との間に
おいて2時間撹拌する。次いで、3.86mlのトリエチルアミンを添加し、−60℃に
おいて1時間撹拌した後、反応混合物を30mlの水に添加する。相を分離した後、
水性相を各回30mlの塩化メチレンで2回抽出する。一緒にした有機相を飽和塩化
ナトリウム溶液で3回洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、それ
を真空蒸発濃縮する。1.99gのアルデヒドが得られ、これをさらに精製しないで
使用する。
【０２８８】実施例15 ．（2RS，6S）−6−メチル−7−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）− ヘプタン−2−オール 6.16mlのエーテル中の3Mのメチルマグネシウムブロミド溶液を、窒素雰囲気下
に0℃において、30mlのエーテル中の1.98gの前に製造したアルデヒドの溶液にゆ
っくり添加する。60分後、それを50mlの氷冷飽和塩化アンモニウム溶液上にゆっ
くり注ぎ、エーテルで3回抽出する。一緒にした有機相を水で1回洗浄し、飽和塩
化ナトリウム溶液で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過した後、そ
れを真空蒸発濃縮し、こうして得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーにより精製する。ヘキサン／0〜5％のエーテルを使用すると、1.57gの標題
化合物が無色油として得られる。 １H-NMR (CD２Cl２): δ=0.90/0.93 (3H), 1.15 (3H), 1.0-1.9 (13H), 3.18
(1H), 3.4-3.6 (2H), 3.7-3.9 (2H), 4.53 (1H) ppm。
【０２８９】実施例16 ．（6S）−6−メチル−7−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）−ヘプ
タン−2−オン 163mgの活性化モレキュラーシーブ（4オングストローム、粉末）および533mg
のN−メチルモルホリノ−N−オキシドを、アルゴン雰囲気下に、14mlの塩化メチ
レンと4.7mlのアセトニトリルとから成る混合物中の400mgの実施例15において製
造されたアルコールの溶液に添加し、10分間撹拌し、次いで10.5mgのテトラプロ
ピルアンモニウムパールテネートを添加する。20時間後、反応混合物を真空蒸発
濃縮する。こうして得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより
精製する。ヘキサン／0〜5％のエーテルを使用すると、690mgの標題化合物が無
色油として得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.91/0.93 (3H), 1.0-1.9 (11H), 2.13 (3H), 2.42 (2
H), 3.19 (1H), 3.4-3.6 (2H), 3.85 (1H), 4.55 (1H) ppm。
【０２９０】実施例17 ．（2S，6RS）−2−メチル−6−（t−ブチルジフェニルシリルオキシ）−1−（テ
トラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）−ヘプタン 2.13mlのt−ブチルジフェニルシリルクロライドを、0℃において窒素雰囲気下
に、20mlのジメチルホルムアミド中の1.57gの実施例15に従い製造されたアルコ
ールおよび1.11gのイミダゾールの溶液に添加し、0℃において15分間撹拌し、22
℃において16時間撹拌する。
【０２９１】 反応混合物を200mlのエーテルで希釈し、水で1回洗浄し、10％の硫酸で1回洗
浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で1回洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で中性
になるまで洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、それを真空蒸発
濃縮する。こうして得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより
精製する。ヘキサン／0〜5％のエーテルを使用すると、2.87gの標題化合物が無
色油として得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.87/0.89 (3H), 1.04 (9H), 0.9-1.9 (16H), 3.15 (1
H), 3.4-3.6 (2H), 3.8-3.9 (2H), 4.56 (1H), 7.3-7.5 (6H), 7.69 (4H) ppm。
【０２９２】実施例18 ．（2S，6RS）−2−メチル−6−（t−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ヘプタン −1−オール 131mgのピリジニウム−p−トルエンスルホネートを100mlのエタノール中の2.3
gの実施例17に従い製造されたシリルエーテルの溶液に添加し、40℃において4時
間撹拌する。それを真空蒸発濃縮し、こうして得られた残留物をシリカゲル上の
クロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン／0〜5％のエーテルを使用すると
、1.68gの標題化合物が無色油として得られる。
【０２９３】実施例19 ．（2S）−2−メチル−6−（t−ブチルジメチルシリルオキシ）−ヘキサナール 2.07gの実施例11において製造されたアルコールを実施例14におけるように酸
化し、仕上げし、クロマトグラフィーにより精製した後、2.09gの標題化合物が
無色油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.04 (6H), 0.90 (9H), 1.10 (3H), 1.31-1.48 (3H),
1.48-1.60 (2H), 1.72 (1H), 2.34 (1H), 3.61 (2H), 9.62 (1H) ppm。
【０２９４】実施例20 ．（2S，6RS）−2−メチル−6−（t−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ヘプタナ ール 2.13gの実施例18において製造されたアルコールを実施例14におけるように酸
化し、仕上げし、クロマトグラフィーにより精製した後、2.10gの標題化合物が
無色油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=1.00-1.12 (15H), 1.18-1.63 (6H), 2.22 (1H), 3.83
(1H), 7.34-7.47 (6H), 7.61-7.72 (4H), 9.54 (1H) ppm。
【０２９５】成分Cの製造実施例 （DE 197 51 200.3またはPCT／EP98／05064）実施例1 ．（S）−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−2（3H）−フラノン 10gのL−（−）−リンゴ酸を45mlのトリフルオ酢酸無水物中で25℃において2
時間撹拌する。次いで、それを真空蒸発濃縮し、7mlのメタノールを残留物に添
加し、さらに12時間撹拌する。次いで、それを真空蒸発濃縮する。得られた残留
物を150mlの無水テトラヒドロフラン中に溶解する。それを0℃に冷却し、150ml
のブライン−テトラヒドロフラン複合体を添加し、0℃においてさらに2.5時間撹
拌する。次いで、150mlのメタノールを添加する。それを室温においてさらに1時
間撹拌し、次いで真空蒸発濃縮する。得られた粗生成物を80mlのトルエン中に溶
解する。5gのDowexＲ（活性化された、酸性）を添加し、それを1時間還流させる
。次いで、DowexＲを濾過し、濾液を真空蒸発濃縮する。得られた粗生成物（7.6
1g、99.9％）を精製しないで次の工程において使用する。
【０２９６】実施例2 ．（S）−ジヒドロ−3−［［（1，1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ ］−2（3H）−フラノン 100mlのN，N−ジメチルホルムアミド中の中の7.61gの実施例1に記載する物質
および10gのイミダゾールの溶液に、24mlのt−ブチルジフェニルシリルクロライ
ドを添加する。それを25℃においてさらに2時間撹拌し、次いで反応混合物を氷
冷飽和重炭酸ナトリウム溶液上に注ぐ。それを酢酸エチルで抽出し、有機相を飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発濃縮する
。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸
エチルから成る混合物を使用すると、13.4g（52.8％）の標題化合物が得られる
。 １H-NMR (CDCl３): δ=7.72 (2H), 7.70 (2H), 7.40-7.50 (6H), 4.30-4.42 (
2H), 4.01 (1H), 2.10-2.30 (2H), 1.11 (9H) ppm。
【０２９７】実施例3 ．（2RS，3S）−3−［［（1，1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］テ トラヒドロ−2−フラノール 80mlの水素化ジイソブチルアルミニウムの1molの溶液を、−78℃において、15
0mlの無水テトラヒドロフラン中の13.4gの実施例2に記載する物質の溶液に添加
する。それを−78℃においてさらに45分間撹拌し、次いで水で急冷する。それを
酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、真空蒸発濃縮する。13.46g（99.4％）の標題化合物が得られ、こ
れを精製しないで次の工程において使用する。
【０２９８】実施例4 ．（2RS，3S）−3−［［（1，1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］− 1，4−ペンタンジオール 150mlの無水テトラヒドロフラン中の13.46gの実施例3に記載する物質の溶液を
、0℃において、20mlのテトラヒドロフラン中の塩化メチルマグネシウムの3mol
の溶液に滴下する。それを0℃においてから1時間撹拌し、次いで水性飽和塩化ア
ンモニウム溶液上に注ぐ。それを酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発濃縮する。粗生成物を
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチルから成
る混合物を使用すると、11.42g（81.6％）の標題化合物が得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=7.65-7.75 (4H), 7.40-7.55 (6H), 5.20 (1H), 4.30 (
2H), 3.70 (1H), 1.80 (2H), 1.05 (9H) ppm。
【０２９９】実施例5 ．（2RS，3S）−5−［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−3
−［［（1，1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−2−ペンタノー
ル 120mlのN，N−ジメチルホルムアミド中の11.42gの実施例4に記載する物質およ
び3.25gの1H−イミダゾールの溶液に、4.9gのt−ブチルジメチルシリルクロライ
ドを添加する。それを25℃においてさらに2時間撹拌し、次いで反応混合物を氷
冷飽和重炭酸ナトリウム溶液上に注ぐ。それを酢酸エチルで抽出し、有機相を飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発濃縮する
。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸
エチルから成る混合物を使用すると、10.64g（70.5％）の標題化合物が得られる
。 １H-NMR (CDCl３): δ=7.60-7.70 (4H), 7.30-7.45 (6H), 3.70-3.80 (2H), 3
.40 (1H), 3.00 (1H), 1.80 (1H), 1.60 (1H), 1.05-1.12 (12H), 0.82 (9H), 0
.02 (6H) ppm。
【０３００】実施例6 ．（3S）−5−［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−3−［［ （1，1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−2−ペンタノン 13mlのジメチルスルホキシドを−78℃において80mlのジクロロメタン中の7.73
mlの塩化オキサリルに添加する。それをさらに3分間撹拌し、次いで100mlのジク
ロロメタン中の10.46gの実施例5に記載する物質を添加する。さらに15分間撹拌
した後、52mlのトリエチルアミンを滴下する。次いで、それを０℃にかけ加熱す
る。
【０３０１】 次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液上に注ぐ。それをジクロロメ
タンで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、真空蒸発濃縮する。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーにかけ、ヘキサン／酢酸エチルから成る混合物を使用すると、9.3g（使用する
リンゴ酸に関して26.5％）の標題化合物が得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=7.60-7.70 (4H), 7.32-7.50 (6H), 4.25 (1H), 3.72 (
1H), 3.58 (1H), 2.05 (3H), 1.90 (1H), 1.75 (1H), 1.13 (9H), 0.89 (9H), 0
.01 (6H) ppm。実施例7 ．（R）−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−2（3H）−フラノン 10gのD（＋）−リンゴ酸を実施例1におけるように反応させる。7.26gの標題化
合物が得られる。１H−NMRスペクトルの適用範囲は1と同一である。
【０３０２】実施例8 ．（R）−ジヒドロ−3−［［（1，1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ ］−2（3H）−フラノン 実施例2におけるように、7.26gの実施例7に記載する物質から12.9gの標題化合
物が得られる。１H−NMRスペクトルの適用範囲は2と同一である。
【０３０３】実施例9 ．（2RS，3R）−3−［［（1，1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］テ トラヒドロ−2−フラノール 実施例3におけるように、12.9gの実施例8に記載する物質から12.95gの標題化
合物が得られる。１H−NMRスペクトルの適用範囲は3と同一である。
【０３０４】実施例10 ．（2RS，3R）−3−［［（1，1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］− 1，4−ペンタンジオール 実施例4におけるように、12.95gの実施例9に記載する物質から11gの標題化合
物が得られる。１H−NMRスペクトルの適用範囲は4と同一である。
【０３０５】実施例11 ．（2RS，3R）−5−［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−3
−［［（1，1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−2−ペンタノー
ル 実施例5におけるように、11gの実施例10に記載する物質から10.11gの標題化合
物が得られる。１H−NMRスペクトルの適用範囲は5と同一である。
【０３０６】実施例12 ．（R）−5−［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−3−［［
（1，1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−2−ペンタノン 実施例6におけるように、10.11gの実施例11に記載する物質から10.11gの標題
化合物が得られる。１H−NMRスペクトルの適用範囲は6と同一である。
【０３０７】実施例13 ．（3RS）−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−2（3H）−フラノン 5gのラセミ体リンゴ酸を実施例1におけるように反応させる。3.68gの標題化合
物が得られる。１H−NMRスペクトルの適用範囲は1と同一である。
【０３０８】実施例14 ．（3RS）−ジヒドロ−3−［［（1，1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキ シ］−2（3H）−フラノン 実施例2におけるように、3.68gの実施例13に記載する物質から6.5gの標題化合
物が得られる。１H−NMRスペクトルの適用範囲は2と同一である。
【０３０９】実施例15 ．（2RS，3RS）−3−［［（1，1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］
テトラヒドロ−2−フラノール 実施例3におけるように、6.5gの実施例14に記載する物質から6.51gの標題化合
物が得られる。１H−NMRスペクトルの適用範囲は15と同一である。
【０３１０】実施例16 ．（2RS，3RS）−3−［［（1，1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］
−1，4−ペンタンジオール 実施例4におけるように、6.51gの実施例15に記載する物質から5.5gの標題化合
物が得られる。１H−NMRスペクトルの適用範囲は4と同一である。
【０３１１】実施例17 ．（2RS，3RS）−5−［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−3 −［［（1，1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−2−ペンタノー
ル 実施例5におけるように、5.5gの実施例16に記載する物質から5.05gの標題化合
物が得られる。１H−NMRスペクトルの適用範囲は5と同一である。
【０３１２】実施例18 ．（3RS）−5−［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−3−［
［（1，1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−2−ペンタノン 実施例6におけるように、5.05gの実施例17に記載する物質から4.3gの標題化合
物が得られる。１H−NMRスペクトルの適用範囲は6と同一である。
【０３１３】実施例19 ．（E，3S）−1−［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−3−
［［（1，1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−4−メチル−5−（ 2−メチルチアゾル−4−イル）−ペント−4−エン 300mlの無水テトラヒドロフラン中の6.82gのジエチル（2−メチルチアゾル−4
−イル）メタンホスホネートの溶液を乾燥アルゴン雰囲気下に−5℃に冷却し、1
6.2mlのn−ヘキサン中のn−ブチルリチウムの1.6molの溶液と混合し、23℃に加
熱し、2時間撹拌する。次いで、それを−78℃に冷却し、150mlのテトラヒドロフ
ラン中の6.44g（13.68mmol)の実施例6において製造された化合物の溶液を滴下し
、23℃に加熱し、16時間撹拌する。
【０３１４】 それを飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、一緒に
した有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥す
る。濾過し、溶媒を除去した後、得られた残留物を微細シリカゲル上のクロマト
グラフィーにより精製し、n−ヘキサンおよび酢酸エチルから成る勾配系を使用
する。6.46g（11.4mmol、83％；使用したリンゴ酸に関する収率：22％）の標題
化合物が無色油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=-0.04 (6H), 0.83 (9H), 1.10 (9H), 1.79 (1H), 1.90
(1H), 1.97 (3H), 2.51 (3H), 3.51 (2H), 4.38 (1H), 6.22 (1H), 6.74 (1H),
7.23-7.47 (6H), 7.63 (2H), 7.70 (2H) ppm。
【０３１５】実施例20 ．（E，3S）−3−［［（1，1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−4
−メチル−5−（2−メチルチアゾル−4−イル）−ペント−4−エン−1−オール 48mlのテトラヒドロフラン中の4.79g（8.46mmol)の実施例19に従い製造された
化合物の溶液を氷酢酸／水／テトラヒドロフランから成る65：35：10混合物と混
合し、23℃において2.5日間撹拌する。それを飽和炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ
、酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。
【０３１６】 濾過し、溶媒を除去した後、得られた残留物を微細シリカゲル上のクロマトグ
ラフィーにより精製し、n−ヘキサンおよび酢酸エチルから成る勾配系を使用す
る。3.42g（7.57mmol、90％）の標題化合物が無色油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=1.10 (9H), 1.53 (1H), 1.81 (2H), 1.96 (3H), 2.71
(3H), 3.59 (2H), 4.41 (1H), 6.38 (1H), 6.78 (1H), 7.26-7.49 (6H), 7.65 (
2H), 7.72 (2H) ppm。
【０３１７】実施例21 ．（E，3S）−1−ブロモ−3−［［（1，1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］
オキシ］−4−メチル−5−（2−メチルチアゾル−4−イル）−ペント−4−エン 9mlのジクロロメタン中の378mg（0.84mmol)の実施例20に従い製造された化合
物の溶液を、0℃において乾燥アルゴン雰囲気下に、90μlのピリジン、439mgの
トリフェニルホスフィン、および556mgのテトラブロモメタンと混合し、0℃にお
いて1時間撹拌する。この溶液を微細シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ
、n−ヘキサンおよび酢酸エチルから成る勾配系を使用する。362mg（0.70mmol、
84％）の標題化合物が無色油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=1.09 (9H), 1.95 (3H), 2.01-2.23 (2H), 2.71 (3H),
3.15-3.35 (2H), 4.35 (1H), 6.30 (1H), 6.79 (1H), 7.25-7.49 (6H), 7.63 (2
H), 7.69 (2H) ppm。
【０３１８】実施例22 ．（E，3S）−1−ヨード−3−［［（1，1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］
オキシ］−4−メチル−5−（2−メチルチアゾル−4−イル）−ペント−4−エン 120mlのジクロロメタン中の8.41gのトリフェニルホスフィンの溶液を23℃にお
いて乾燥アルゴン雰囲気下に2.19gのイミダゾールおよび8.14gのヨウ素と混合し
、30mlのジクロロメタン中の12.2g（27.0mmol)の実施例20に従い製造された化合
物の溶液を滴下し、0.5時間撹拌する。この溶液を微細シリカゲル上のクロマト
グラフィーにかけ、n−ヘキサンおよび酢酸エチルから成る勾配系を使用する。1
2.15g（21.6mmol)の標題化合物が無色油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=1.08 (9H), 1.96 (3H), 2.10 (2H), 2.70 (3H), 2.87-
3.08 (2H), 4.24 (1H), 6.32 (1H), 6.79 (1H), 7.28-7.48 (6H), 7.60-7.72 (4
H) ppm。
【０３１９】実施例23 ．（5E，3S）−［3−［［（1，1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］
−4−メチル−5−（2−メチルチアゾル−4−イル）−ペント−4−エン−1−イル ］−トリフェニルホスホニウムイオダイド 12.55g（22.3mmol)の実施例22に従い製造された化合物、85gのトリフェニルホ
スフィンおよび11.6mlのN−エチルジイソプロピルアミンから成る懸濁液を、乾
燥アルゴン雰囲気下に80℃において、16時間撹拌する。冷却後、それをジエチル
エーテルと混合し、濾過し、残留物をジエチルエーテルで数回再洗浄し、酢酸エ
チルから再結晶化させる。15.7g（19.1mmol、74％）の標題化合物が結晶質固体
として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=1.07 (9H), 1.68-1.92 (2H), 1.98 (3H), 2.70 (3H),
2.93 (1H), 3.30 (1H), 4.53 (1H), 6.62 (1H), 7.03 (1H), 7.23-7.47 (6H), 7
.48-7.72 (16H), 7.73-7.85 (3H) ppm。
【０３２０】実施例24 ．（E，3R）−1−［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−3−
［［（1，1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−4−メチル−5−（ 2−メチルチアゾル−4−イル）−ペント−4−エン 実施例19におけるように、8.85gの実施例12に記載する化合物から8.56g（80％
）の標題化合物が得られる。１H−NMRスペクトルの適用範囲は19と同一である。
【０３２１】実施例25 ．（E，3R）−3−［［（1，1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−4
−メチル−5−（2−メチルチアゾル−4−イル）−ペント−4−エン−1−オール 実施例20におけるように、8.56gの実施例24に記載する化合物から6.25g（92％
）の標題化合物が得られる。１H−NMRスペクトルの適用範囲は20と同一である。
【０３２２】実施例26 ．（E，3R）−1−ヨード−3−［［（1，1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］
オキシ］−4−メチル−5−（2−メチルチアゾル−4−イル）−ペント−4−エン 実施例22におけるように、6.25gの実施例25に記載する化合物から6.22g（80％
）の標題化合物が得られる。１H−NMRスペクトルの適用範囲は22と同一である。
【０３２３】実施例27 ．（5E，3R）−［3−［［（1，1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］
−4−メチル−5−（2−メチルチアゾル−4−イル）−ペント−4−エン−1−イル ］−トリフェニルホスホニウムイオダイド 実施例23におけるように、6.22gの実施例26に記載する化合物から7.36g（70％
）の標題化合物が得られる。１H−NMRスペクトルの適用範囲は23と同一である。
【０３２４】実施例28 ．（E，3RS）−1−［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−3− ［［（1，1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−4−メチル−5−（ 2−メチルチアゾル−4−イル）−ペント−4−エン 実施例19におけるように、4.3gの実施例18に記載する化合物から4.52g（87％
）の標題化合物が得られる。１H−NMRスペクトルの適用範囲は19と同一である。
【０３２５】実施例29 ．（E，3RS）−3−［［（1，1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−4 −メチル−5−（2−メチルチアゾル−4−イル）−ペント−4−エン−1−オール 実施例20におけるように、4.52gの実施例28に記載する化合物から3.16g（88％
）の標題化合物が得られる。１H−NMRスペクトルの適用範囲は20と同一である。
【０３２６】実施例30 ．（E，3RS）−1−ヨード−3−［［（1，1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］ オキシ］−4−メチル−5−（2−メチルチアゾル−4−イル）−ペント−4−エン 実施例22におけるように、3.16gの実施例25に記載する化合物から3.34g（85％
）の標題化合物が得られる。１H−NMRスペクトルの適用範囲は22と同一である。
【０３２７】実施例31 ．（5E，3RS）−［3−［［（1，1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］ −4−メチル−5−（2−メチルチアゾル−4−イル）−ペント−4−エン−1−イル ］−トリフェニルホスホニウムイオダイド 実施例23におけるように、3.34gの実施例26に記載する化合物から4.35g（77％
）の標題化合物が得られる。１H−NMRスペクトルの適用範囲は23と同一である。
【０３２８】実施例32 ．（E，3S）−1−［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−3−
［［（1，1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−4−メチル−5−（ 2−ピリジル）−ペント−4−エン 実施例19におけるように、ジエチル（2−ピリジル）メタンホスホネートを使
用して2g（4.23mmol)の実施例6に従い製造された化合物を反応させ、仕上げおよ
び精製後、2g（3.68mmol)の標題化合物が無色油として得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=-0.06 (6H), 0.80 (9H), 1.09 (9H), 1.81 (1H), 1.90
(1H), 2.00 (3H), 3.53 (2H), 4.40 (1H), 6.22 (1H), 6.99 (1H), 7.06 (1H),
7.25-7.45 (6H), 7.58 (1H), 7.65-7.77 (4H), 8.58 (1H) ppm。
【０３２９】実施例33 ．（E，3S）−3−［［（1，1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−4
−メチル−5−（2−ピリジル）−ペント−4−エン−1−オール 実施例20におけるように、2g（3.68mmol)の実施例32に従い製造された化合物
を氷酢酸／水／テトラヒドロフランから成る65：35：10混合物と反応させる。精
製した後、1.38g（3.20mmol、87％）の標題化合物が得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=1.12 (9H), 1.85 (2H), 2.00 (3H), 3.62 (2H), 4.45
(1H), 6.44 (1H), 7.03 (1H), 7.08 (1H), 7.25-7.48 (6H), 7.59 (1H), 7.65-7
.77 (4H), 8.58 (1H) ppm。
【０３３０】実施例34 ．（Z，3S）−1−［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−3−
［［（1，1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−4−メチル−5−（ 3−ピリジル）−ペント−4−エン（A）および（E，3S）−1−［［ジメチル（1， 1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−3−［［（1，1−ジメチルエチル）ジフ ェニルシリル］オキシ］−4−メチル−5−（3−ピリジル）−ペント−4−エン（ B） 実施例19におけるように、ジエチル（3−ピリジル）メタンホスホネートを使
用して4.8g（10.2mmol)の実施例6に従い製造された化合物を反応させ、仕上げお
よび精製後、448mg（0.82mmol、8％)の標題化合物Aおよび3.5g（6.41mmol、63％
)の標題化合物Bが各場合において無色油として単離される。
【０３３１】 Aの１H-NMR (CDCl３): δ=-0.06 (6H), 0.81 (9H), 1.01 (9H), 1.75 (1H), 1
.97 (4H), 3.48 (2H), 4.83 (1H), 6.11 (1H), 6.97 (1H), 7.11-7.30 (5H), 7.
30-7.39 (2H), 7.39-7.50 (4H), 8.08 (1H), 8.33 (1H) ppm。 Bの１H-NMR (CDCl３): δ=-0.01 (6H), 0.85 (9H), 1.11 (9H), 1.78 (3H), 1
.83 (1H), 1.97 (1H), 3.58 (2H), 4.42 (1H), 6.03 (1H), 7.21 (1H), 7.28-7.
50 (7H), 7.65-7.75 (4H), 8.29 (1H), 8.41 (1H) ppm。
【０３３２】実施例35 ．（E，3S）−3−［［（1，1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−4
−メチル−5−（3−ピリジル）−ペント−4−エン−1−オール 実施例20におけるように、3.5g（6.41mmol)の実施例34Bに従い製造された化合
物を氷酢酸／水／テトラヒドロフランから成る65：35：10混合物と反応させる。
精製した後、2.1g（4.86mmol、76％）の標題化合物が得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=1.12 (9H), 1.75 (3H), 1.88 (2H), 3.65 (2H), 4.45
(1H), 6.25 (1H), 7.21 (1H), 7.28-7.50 (7H), 7.60-7.75 (4H), 8.30 (1H), 8
.44 (1H) ppm。
【０３３３】実施例36 ． 実施例22におけるように、2.1gの実施例35に記載する化合物から1.98g（75％
）の標題化合物が得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=1.11 (9H), 1.78 (3H), 2.17 (2H), 3.03 (2H), 4.29
(1H), 6.19 (1H), 7.22 (1H), 7.30-7.50 (7H), 7.63-7.75 (4H), 8.32 (1H), 8
.44 (1H) ppm。
【０３３４】実施例37 ． 実施例23におけるように、1.98gの実施例36に記載する化合物から2.35g（80％
）の標題化合物が得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=1.08 (9H), 1.80 (3H), 3.27 (1H), 3.56 (1H), 4.66
(1H), 6.52 (1H), 7.25-7.90 (27H), 8.35 (1H), 8.46 (1H) ppm。
【０３３５】実施例38 ．（Z，3S）−1−［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−3−
［［（1，1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−4−メチル−5−（ 4−ピリジル）−ペント−4−エン（A）および（E，3S）−1−［［ジメチル（1， 1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−3−［［（1，1−ジメチルエチル）ジフ ェニルシリル］オキシ］−4−メチル−5−（4−ピリジル）−ペント−4−エン（ B） 実施例19におけるように、ジエチル（4−ピリジル）メタンホスホネートを使
用して4.59g（9.75mmol)の実施例6に従い製造された化合物を反応させ、仕上げ
および精製後、605mg（1.11mmol、11％)の標題化合物Aおよび4.34g（7.95mmol、
82％)の標題化合物Bが各場合において無色油として単離される。
【０３３６】 Aの１H-NMR (CDCl３): δ=-0.05 (6H), 0.82 (9H), 1.02 (9H), 1.78 (1H), 1
.96 (3H), 3.48 (2H), 4.92 (1H), 6.08 (1H), 6.73 (2H), 7.20-7.30 (4H), 7.
32-7.40 (2H), 7.41-7.49 (4H), 8.30 (2H) ppm。 Bの１H-NMR (CDCl３): δ=-0.04 (6H), 0.80 (9H), 1.08 (9H), 1.78 (3H), 1
.91 (1H), 3.55 (2H), 4.39 (1H), 6.02 (1H), 6.93 (2H), 7.26-7.48 (6H), 7.
60-7.72 (4H), 8.50 (2H) ppm。
【０３３７】実施例39 ．（E，3S）−3−［［（1，1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−4
−メチル−5−（4−ピリジル）−ペント−4−エン−1−オール 実施例20におけるように、4.34g（7.95mmol)の実施例38Bに従い製造された化
合物を氷酢酸／水／テトラヒドロフランから成る65：35：10混合物と反応させる
。精製した後、2.92g（6.76mmol、85％）の標題化合物が得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=1.12 (9H), 1.78 (3H), 1.87 (2H), 3.65 (2H), 4.42
(1H), 6.26 (1H), 6.97 (2H), 7.26-7.48 (6H), 7.60-7.72 (4H), 8.52 (2H) pp
m。
【０３３８】実施例40 ． 実施例22におけるように、2.92g（6.76mmol)のの実施例39に記載する化合物か
ら2.82g（77％）の標題化合物が得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=1.08 (6H), 1.78 (3H), 2.15 (2H), 3.00 (2H), 4.26
(1H), 6.17 (1H), 6.95 (2H), 7.30-7.50 (6H), 7.60-7.70 (4H), 8.50 (2H) pp
m。
【０３３９】実施例41 ． 実施例23におけるように、2.82g（5.21mmol)の実施例40に記載する化合物から
3.27g（4.06mmol、78％）の標題化合物が得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=1.09 (6H), 1.82 (3H), 3.15 (1H), 3.50 (1H), 4.65
(1H), 6.53 (1H), 7.05 (2H), 7.25-7.48 (6H), 7.50-7.70 (4H), 8.50 (2H) pp
m。
【０３４０】本発明による一般式Iの化合物の製造実施例 実施例1 ．（4S，7R，8S，9S，13Z、16S（E））−4，8−ジヒドロキシ−7−エチル−16−（ 1−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−1−オキサ−5，5−トリメチレン− 9，13−ジメチル−シクロヘキサデク−13−エン−2，6−ジオン 実施例1a ．（3S，6R，7S，8S，12E／Z，15S，16E）−6−エチル−7−ヒドロキシ −8，12，16−トリメチル−17−（2−ピリジル）−4，4−トリメチレン−1，3， 15−トリス［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−ヘプタデ カ−12，16−ジエン−5−オン（A）および（3S，6S，7R，8S，12E／Z，15S，16E ）−6−エチル−7−ヒドロキシ−8，12，16−トリメチル−17−（2−ピリジル） −4，4−トリメチレン−1，3，15−トリス［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル ）シリル］オキシ］−ヘプタデカ−12，16−ジエン−5−オン（B）
【０３４１】 12mlの無水テトラヒドロフラン中の0.38mlのジイソプロピルアミンの溶液を乾
燥アルゴン雰囲気下に−30℃に冷却し、1.13mlのn−ヘキサン中のn−ブチルリチ
ウムの2.4molの溶液と混合し、さらに15分間撹拌する。−78℃において、12mlの
テトラヒドロフラン中の1.05g（2.53mmol)のDE 197 51 200.3に記載する方法
に従い製造された（S）−1−（1，3−ビス［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル
）シリル］オキシプロピル］シクロブチル）プロパン−１−オンの溶液を滴下し
、1時間反応させる。次いで、それを12mlのテトラヒドロフラン中の1.05g（2.53
mmol)のDE 197 51 200.3に記載する方法に従い製造された（2S，6E／Z，9S，
10E））−9−［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−11−（
2−ピリジル）−26，10−トリメチル−ウンデカ−6，10−ジエナールの溶液と混
合し、45分後それを飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぐ。
【０３４２】 それを水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有機抽出液を飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、真空蒸発濃縮する。シリカゲル上のカラムクロマト
グラフィーにかけ、n−ヘキサンおよび酢酸エチルから成る勾配系を使用すると
、1.17g（（1.41mmol、61％）の標題化合物Aおよび0.30g（0.36mmol、16％）の
ジアステレオマーBならびに出発物質が得られる。 Aの１H-NMR (CDCl３): δ=0.02-0.18 (18H), 0.80 (3H), 1.03 (3H), 1.61+1.
69 (3H), 2.06 (3H), 0.83-2.11 (39H), 2.22-2.43 (5H), 3.27 (1H), 3.34 (1H
), 3.54-3.65 (3H), 4.08-4.18 (2H), 5.18 (1H), 6.48 (1H), 7.08 (1H), 7.22
(1H), 7.62 (1H), 8.60 (1H) ppm。
【０３４３】実施例1b （3S，6R，7S，8S，12E／Z，15S，16E）−6−エチル−17−（2−ピリ ジル）−8，12，16−トリメチル−4，4−トリメチレン−1，3，7，15−テトラキ ス［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−ヘプタデカ−12， 16−ジエン−5−オン 40mlの無水ジクロロメタン中の1.17g（1.41mmol)の実施例1aに従い製造された
化合物の溶液を乾燥アルゴン雰囲気下に−78℃に冷却し、2.8mlの2，6−トルイ
ジン、2.6mlのトリフルオロメタンスルホン酸−t−ブチルジメチルシリルエステ
ルと混合し、16時間撹拌する。
【０３４４】 それを飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで数回抽出する。
一緒にした有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発濃縮する。シリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーにかけ、n−ヘキサンおよび酢酸エチルから
成る勾配系を使用すると、1.30g（1.38mmol、98％）の標題化合物が無色油とし
て単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=-0.01-0.18 (24H), 0.83-0.98 (39H), 1.07 (3H), 1.1
0-2.10 (13H), 1.60+1.68 (3H), 2.06 (3H), 2.19-2.40 (4H), 3.09 (1H), 3.69
(2H), 3.78 (1H), 4.04-4.18 (2H), 5.17 (1H), 6.48 (1H), 7.08 (1H), 7.21
(1H), 7.61 (1H), 8.60 (1H) ppm。
【０３４５】実施例1c （3S，6R，7S，8S，12E／Z，15S，16E）−6−エチル−1−ヒドロキシ −8，12，16−トリメチル−4，4−トリメチレン−17−（2−ピリジル）−3，7， 15−トリス［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−ヘプタデ カ−12，16−ジエン−5−オン 15mlのジクロロメタンおよび15mlのメタノールから成る混合物中の1.30g（1.3
8mmol)の実施例1bに従い製造された化合物の溶液を23℃において乾燥アルゴン雰
囲気下に320mgのショウノウ−10−スルホン酸と混合し、さらに22時間撹拌する
。それをトリエチルアミンと混合し、飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、ジク
ロロメタンで数回抽出する。一緒にした有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、真空蒸発濃縮する。微細シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにかけ、n
−ヘキサンおよび酢酸エチルから成る勾配系を使用すると、614mg（739mmol、54
％）の標題化合物が単離される。
【０３４６】実施例1d （3S，6R，7S，8S，12E／Z，15S，16E）−6−エチル−5−オキソ−8
，12，16−トリメチル−4，4−トリメチレン−17−（2−ピリジル）−3，7，15
−トリス［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−ヘプタデカ −12，16−ジエナール 6mlの無水ジクロロメタン中の0.16mlの塩化オキサリルの溶液を乾燥アルゴン
雰囲気下に−78℃に冷却し、0.26mlのジメチルスルホキシド、6mlの無水ジクロ
ロメタン中の610mg（0.735mmol)の実施例1cに従い製造された化合物の溶液と混
合し、0.5時間撹拌する。次いで、それを0.75mlのトリエチルアミンと混合し、0
℃に加熱し、n−ヘキサンおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合する。有機相
を分離し、水性相をn−ヘキサンでさらに数回抽出し、一緒にした有機抽出液を
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過し、溶媒を除去した後、得ら
れた残留物を精製しないでさらに反応させる。
【０３４７】実施例1e （3S，6R，7S，8S，12E，15S，16E）−6−エチル−5−オキソ−8，12 ，16−トリメチル−4，4−トリメチレン−17−（2−ピリジル）−3，7，15−ト
リス［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−ヘプタデカ−12 ，16−ジオン酸（A）および（3S，6R，7S，8S，12Z，15S，16E）−6−エチル−5 −オキソ−8，12，16−トリメチル−4，4−ト メチレン−17−（2−ピリジル） −3，7，15−トリス［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］− ヘプタデカ−12，16−ジオン酸（B） 16mlのアセトン中の651mg（最大0.74mmol)の実施例1dに従い製造された化合物
の溶液を−30℃に冷却し、540μlの標準化8Nクロモ硫酸溶液と混合し、1.5時間
撹拌する。
【０３４８】 それを水およびジエチルエーテルから成る混合物中に注ぎ、有機相を飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過し、溶媒を除去し
た後、得られた残留物を約300mlの微細シリカゲル上のクロマトグラフィーによ
り精製し、n−ヘキサンおよび酢酸エチルから成る勾配系を使用する。190mg（22
5μmol、実施例1dにおける抽出物に関して30％）の標題化合物Aおよび280mg（33
2μmol、実施例1dにおける抽出物に関して45％）の標題化合物Bが各場合におい
て無色油として単離される。
【０３４９】 Aの１H-NMR (CDCl３): δ=0.03 (3H), 0.05 (3H), 0.09 (6H), 0.13 (3H), 0.
20 (3H), 0.84-0.96 (30H), 1.02-1.50 (5H), 1.12 (3H), 1.57 (3H), 1.63-2.0
6 (4H), 1.93 (3H), 2.12-2.46 (8H), 3.07 (1H), 3.90 (1H), 4.13 (1H), 4.48
(1H), 5.12 (1H), 6.49 (1H), 7.17 (1H), 7.32 (1H), 7.70 (1H), 8.60 (1H)
ppm。 Bの１H-NMR (CDCl３): δ=0.00 (3H), 0.04 (6H), 0.08 (3H), 0.11 (3H), 0.
17 (3H), 0.84-0.97 (30H), 1.05-1.98 (8H), 1.12 (3H), 1.68 (3H), 1.91 (3H
), 2.05-2.35 (8H), 2.42 (1H), 2.94 (1H), 3.92 (1H), 4.12 (1H), 4.53 (1H)
, 5.20 (1H), 6.60 (1H), 7.17 (1H), 7.32 (1H), 7.70 (1H), 8.59 (1H) ppm。
【０３５０】実施例1f （3S，6R，7S，8S，12Z，15S，16E）−6−エチル−15−ヒドロキシ− 5−オキソ−8，12，16−トリメチル−4，4−トリメチレン−17−（2−ピリジル
）−3，7−ビス［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−ヘプ タデカ−12，16−ジオン酸 13mlの無水テトラヒドロフラン中の280mg（332μmol）の実施例1eにおいて製
造された化合物Bの溶液を乾燥アルゴン雰囲気下に5mlのテトラヒドロフラン中の
テトラブチルアンモニウムフルオライドの1molの溶液と混合し、23℃において4
時間撹拌する。それを飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで数回抽
出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過し
、溶媒を除去した後、得られた残留物（289mg)を精製しないでさらに反応させる
。
【０３５１】実施例1g （4S，7R，8S，9S，13Z、16S（E））−4，8−ビス［［ジメチル（1， 1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−7−エチル−16−（1−メチル−2−（2
−ピリジル）エテニル）−1−オキサ−5，5−トリメチレン−9，13−ジメチル− シクロヘキサデク−13−エン−2，6−ジオン 2.6mlの無水テトラヒドロフランおよび30mlのトルエン中のから成る混合物中
の289mg（最大332μmol）の実施例1fに従い製造された化合物の溶液を乾燥アル
ゴン雰囲気下に276μlのトリエチルアミン、260μlの2，4，6−テトラクロロベ
ンゾイルクロライドと混合し、20分間撹拌する。この溶液を130mlのトルエン中
の中の422mgの4−ジメチルアミノピリジンの溶液に3.5時間以内に滴下し、23℃
においてさらに2時間撹拌する。
【０３５２】 それを真空蒸発濃縮し、わずかのジクロロメタン中の中に取り、約200mlの微
細シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、n−ヘキサンおよび酢酸エ
チルから成る勾配系を使用する。165mg（232μmol、70％）の標題化合物が無色
油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=-0.05 (3H), 0.02-0.19 (9H), 0.80 (9H), 0.85-1.94
(15H), 0.94 (3H), 0.99 (3H), 1.22 (3H), 1.68 (3H), 1.99-2.80 (8H), 2.16
(3H), 2.97 (1H), 3.93 (1H), 4.41 (1H), 5.08 (1H), 5.18 (1H), 6.58 (1H),
7.11 (1H), 7.27 (1H), 7.65 (1H), 8.60 (1H) ppm。
【０３５３】実施例1 （4S，7R，8S，9S，13Z、16S（E））−4，8−ジヒドロキシ−7−エチ
ル−16−（1−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−1−オキサ−5，5−トリ メチレン−9，13−ジメチル−シクロヘキサデク−13−エン−2，6−ジオン 1.8mlの無水ジクロロメタン中の165mg（323μmol）の実施例1gに従い製造され
た化合物の溶液を0℃において乾燥アルゴン雰囲気下に合計1.4mlのほぼ20％のト
リフルオロ酢酸と少しずつ混合し、24時間撹拌する。それを飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥す
る。濾過し、溶媒を除去した後、残留物を約200mlの微細シリカゲル上のクロマ
トグラフィーにより精製し、n−ヘキサンおよび酢酸エチルから成る勾配系を使
用する。86mg（178μmol、77％）の標題化合物が無色油として単離される。
【０３５４】 １H-NMR (CDCl３): δ=1.01 (3H), 1.18-2.55 (16H), 1.25 (3H), 1.68 (3H),
2.07 (3H), 2.63 (1H), 2.97-3.10 (2H), 3.72 (1H), 4.53 (1H), 4.54-4.83 (
1H), 5.07-5.20 (2H), 6.63 (1H), 7.13 (1H), 7.31 (1H), 7.69 (1H), 8.56 (1
H) ppm。
【０３５５】実施例2 （1S，3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−7，11−ジヒドロキシ−1 0−エチル−3−（1−メチル−2−（2−N−オキシピリジル）エテニル）−8，8− トリメチレン−12，16−ジメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプ
タデカン−5，9−ジオン（A）および（1R，3S（E），7S，10R，11S，12S，16S） −7，11−ジヒドロキシ−10−エチル−3−（1−メチル−2−（2−N−オキシピリ ジル）エテニル）−8，8−トリメチレン−12，16−ジメチル−4，17−ジオキサ
ビシクロ［14．1．0］ヘプタデカン−5，9−ジオン（B）
【０３５６】 1mlのアセトニトリル中の20mg（41μmol）のに従い製造された化合物の溶液を
264μlのエチレンジアミン四酢酸ナトリウムの0.1M溶液と混合し、0℃に冷却し
、400μlの1，1，1−トリフルオロアセトンならびに37mgのオキソンと35mgの重
炭酸ナトリウムとの混合物と混合する。それを5時間処理し、チオ硫酸ナトリウ
ム溶液上に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出する。一緒にした有機抽出液を飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、濾過し、溶媒を除去した後、得られた残留物を2つの
分析用薄層プレート上のクロマトグラフィーにより精製する。移動用溶媒として
、ジクロロメタンおよびエタノールから成る混合物を使用する。15mg（29μmol
、71％）の標題化合物Aおよび4mg（8μmol、19％）の標題化合物Bが各場合にお
いて無色油として単離される。
【０３５７】 Aの１H-NMR (CDCl３): δ=0.97 (3H), 1.10-2.53 (16H), 1.20 (3H), 1.30 (3
H), 2.13 (3H), 2.65-2.80 (2H), 2.98 (1H), 3.12 (1H), 3.68 (1H), 4.61 (1H
), 5.37 (1H), 6.49 (1H), 6.94 (1H), 7.22 (1H), 7.33-7.46 (2H), 8.29 (1H)
ppm。 Bの１H-NMR (CDCl３): δ=0.93 (3H), 1.15 (3H), 1.22-2.51 (16H), 1.30 (3
H), 2.13 (3H), 2.64 (1H), 2.89 (1H), 3.18 (1H), 3.38 (1H), 3.80 (1H), 4.
62 (1H), 5.42 (1H), 5.90 (1H), 7.03 (1H), 7.21 (1H), 7.36 (1H),7.46 (1H)
, 8.30 (1H) ppm。
【０３５８】実施例3 （1S，3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−7，11−ジヒドロキシ−1 0−エチル−3−（1−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8−トリメチ
レン−12，16−ジメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカン
−5，9−ジオン 乾燥アルゴン雰囲気下に、2mlのトリクロロメタン中の15mg（29μmol）の実施
例2において製造された化合物Aの溶液を0.6mlの2−プロパノール、5mgのテトラ
プロピルアンモニウムパールテネート、モレキュラーシーブ（4オングストロー
ム）と混合し、50℃において2.5日間撹拌する。それを分析用薄層プレート上の
クロマトグラフィーにより精製する。移動用溶媒および溶離剤として、ジクロロ
メタンおよびエタノールから成る混合物を使用する。12mg（24μmol、83％）の
標題化合物が無色油として単離される。
【０３５９】 １H-NMR (CDCl３): δ=0.98 (3H), 1.22 (3H), 1.20-2.62 (17H), 1.30 (3H),
2.07 (3H), 2.78 (1H), 2.85 (1H), 3.08 (1H), 3.71 (1H), 4.53 (1H), 5.33
(1H), 5.36 (1H), 6.62 (1H), 7.18 (1H), 7.31 (1H), 7.72 (1H), 8.54 (1H) p
pm。
【０３６０】実施例4 （1R，3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−7，11−ジヒドロキシ−1 0−エチル−3−（1−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8−トリメチ
レン−12，16−ジメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカン
−5，9−ジオン 実施例3におけるように、4mg（8μmol）の実施例2において製造された化合物B
を反応させ、仕上げおよび精製後、2mg（4μmol、50％）の標題化合物が無色油
として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.94 (3H), 1.19 (3H), 1.23-2.20 (13H), 1.30 (3H),
2.13 (3H), 2.27-2.60 (4H), 3.00 (1H), 3.11 (1H), 3.15 (1H), 3.81 (1H),
3.92 (1H), 4.41 (1H), 5.61 (1H), 6.67 (1H), 7.13 (1H), 7.28 (1H), 7.67 (
1H), 8.59 (1H) ppm。
【０３６１】実施例5 ．（4S，7R，8S，9S，13Z、16S（E））−4，8−ジヒドロキシ−7−エチル−16−（ 1−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−1−オキサ−5，5−トリメチレン− 9，13−ジメチル−シクロヘキサデク−13−エン−2，6−ジオンおよび （4S，7R，8S，9S，13Z、16S（E））−7−エチル−4−ヒドロキシ−16−（1−メ チル−2−（2−ピリジル）エテニル）−1−オキサ−5，5−トリメチレン−9，13 −ジメチル−8−トリフルオロアセトキシ−シクロヘキサデク−13−エン−2，6
−ジオン
【０３６２】実施例5a （3S，6R，7S，8S，12E，15S，16E）−6−エチル−15−ヒドロキシ− 5−オキソ−8，12，16−トリメチル−4，4−トリメチレン−17−（2−ピリジル
）−3，7−ビス［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−ヘプ タデカ−12，16−ジエン酸 実施例1fにおけるように、190mg（225μmol）の実施例1eにおいて製造された
化合物Aを反応させ、仕上げおよび精製後、198mgの標題化合物が粗生成物として
単離され、これを精製しないでさらに反応させる。
【０３６３】実施例5b （4S，7R，8S，9S，13E、16S（E））−4，8−ビス［［ジメチル（1， 1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−7−エチル−16−（1−メチル−2−（2
−ピリジル）エテニル）−1−オキサ−5，5−トリメチレン−9，13−ジメチル− シクロヘキサデク−13−エン−2，6−ジオン 実施例1gにおけるように、198mg（最大225μmol）の実施例5aにおいて製造さ
れた化合物を反応させ、仕上げおよび精製後、116mg（163μmol、72％）の標題
化合物が無色油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.00 (3H), 0.03 (3H), 0.08 (3H), 0.12 (3H), 0.76-
2.21 (12H), 0.83 (9H), 0.92 (12H), 1.22 (3H), 1.47 (3H), 2.17 (3H), 2.29
-2.51 (4H), 2.82-2.99 (2H), 4.16 (1H), 4.67 (1H), 5.09 (1H), 5.31 (1H),
6.58 (1H), 7.10 (1H), 7.18 (1H), 7.62 (1H), 8.61 (1H) ppm。
【０３６４】実施例5 ．（4S，7R，8S，9S，13E、16S（E））−4，8−ジヒドロキシ−7−エチ
ル−16−（1−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−1−オキサ−5，5−トリ メチレン−9，13−ジメチル−シクロヘキサデク−13−エン−2，6−ジオン 10mlの無水テトラヒドロフラン中の116mg（163μmol）の実施例5b実施例2にお
いて製造された化合物の溶液を乾燥アルゴン雰囲気下に合計3.1mlのHF−ピリジ
ン複合体と少しずつ混合し、23℃において3日間撹拌する。それを飽和重炭酸ナ
トリウム溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで数回抽出し、一緒にした有機抽出液を
硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過し、溶媒を除去した後、得られた残留物を約
50mlの微細シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、n−ヘキサンおよ
び酢酸エチルから成る混合物を使用する。63mg（130μmol、80％）の標題化合物
が無色油として単離され、そして16mgのモノシリルエーテルが単離される。
【０３６５】 １H-NMR (CDCl３): δ=0.91-1.06 (1H), 0.99 (3H), 1.21 (3H), 1.29-1.45 (
2H), 1.52-2.24 (9H), 1.56 (3H), 2.09 (3H), 2.34-2.71 (5H), 3.06 (1H), 3.
59 (1H), 3.67 (1H), 3.90 (1H), 4.50 (1H), 5.10 (1H), 5.41 (1H), 6.60 (1H
), 7.14 (1H), 7.37 (1H), 7.69 (1H), 8.55 (1H) ppm。
【０３６６】実施例6 ．（1R，3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−7，11−ジヒドロキシ−10−エチル −3−（1−メチル−2−（2−N−オキシピリジル）エテニル）−8，8−トリメチ
レン−12，16−ジメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5 ，9−ジオン（A）および（1S，3S（E），7S，10R，11S，12S，16S）−7，11−ジ ヒドロキシ−10−エチル−3−（1−メチル−2−（2−N−オキシピリジル）エテ
ニル）−8，8−トリメチレン−12，16−ジメチル−4，17−ジオキサビシクロ［1 4．1．0］ヘプタデカ−5，9−ジオン（B） 実施例2におけるように、61mg（126μmol）の実施例5において製造された化合
物を反応させ、仕上げおよび精製後、57mgの（111μmol、88％）の標題化合物A
およびBの混合物が単離され、これを分離しないでさらに反応させる。 AおよびBの１H-NMR (CDCl３): δ=0.90+0.93 (3H), 1.03-2.52 (23H), 2.70 (
1H), 2.89+2.93 (1H), 3.10 (1H), 3.22+3.49 (1H), 3.54-3.78 (2H), 4.60+4.7
3 (1H), 5.46+5.65 (1H), 5.81+6.01 (1H), 7.09 (1H), 8.18-7.54 (4H), 8.30
(1H) ppm。
【０３６７】実施例7 ．（1R，3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−7，11−ジヒドロキシ−10−エチル −3−（1−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8−トリメチレン−12， 16−ジメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9−ジオ
ン（A）および（1S，3S（E），7S，10R，11S，12S，16S）−7，11−ジヒドロキ
シ−10−エチル−3−（1−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8−トリ メチレン−12，16−ジメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデ
カ−5，9−ジオン（B） 実施例3におけるように、56mg（109μmol）の実施例6において製造された化合
物を反応させ、仕上げおよび精製後、10mgの（20.0μmol、18％）の標題化合物A
またはBまたは23mgの（46.0μmol、42％）の標題化合物BまたはAが各場合におい
て無色油として単離される。
【０３６８】 AまたはBの１H-NMR (CDCl３): δ=0.89 (3H), 1.12-1.45 (5H), 1.20 (3H), 1
.24 (3H), 1.68-2.61 (12H), 2.06 (3H), 2.90 (1H), 3.08 (1H), 3.18 (1H), 3
.69 (1H), 4.35 (1H), 4.53 (1H), 5.43 (1H), 6.62 (1H), 7.14 (1H), 7.28 (1
H), 7.69 (1H), 8.56 (1H) ppm。 AまたはBの１H-NMR (CDCl３): δ=0.92 (3H), 1.02-1.62 (5H), 1.20 (3H), 1
.22 (3H), 1.67-2.64 (12H), 2.08 (3H), 2.89 (1H), 3.11 (1H), 3.67 (2H), 4
.47 (1H), 4.56 (1H), 5.53 (1H), 6.70 (1H), 7.16 (1H), 7.39 (1H), 7.71 (1
H), 8.52 (1H) ppm。
【０３６９】実施例8 ．（4S，7R，8S，9S，13（Z）、16S（E））−4，8−ジヒドロキシ−16−（2−（2
−メチル−4−チアゾリル）エテニル）−1−オキサ−5，5，7，9，13−ペンタメ チル−シクロヘキサデク−13−エン−2，6−ジオン 実施例1におけるように、13.8mgの標題化合物が実施例81のホスホニウム塩か
ら黄色がかった油として得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=1.1 (3H), 1.04 (3H), 1.19 (3H), 1.38 (3H), 0.8-1.
8 (8H), 1.66 (3H), 1.85-1.92 (1H), 2.21 (1H), 2.27-2.34 (1H), 2.44 (1H),
2.67 (1H), 2.92 (1H), 3.17 (1H), 3.5 (3H), 3.67 (1H), 4.35 (1H), 5.15 (
1H), 5.45 (1H), 6.71 (1H), 7.08 (1H) ppm。
【０３７０】実施例8a ．2−メチルチアゾール−4−カルボアルデヒド 476mlのトルエン中のDIBAHの1.2molの溶液を、−75℃において窒素雰囲気下に
、1070mlの塩化メチレン中の60gの2−メチルチアゾル−4−カルボン酸エチルエ
ステルから成る溶液にゆっくり滴下する。それをさらに2時間撹拌する。次いで
、150mlのイソプロパノールを添加し、次いでそれに230mlの水をゆっくり添加し
、冷たい浴を除去し、25℃においてさらに2時間激しく撹拌する。形成した沈澱
を吸引し、酢酸エチルで再洗浄する。濾液を真空蒸発濃縮し、こうして得られた
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン／エーテ
ル1：1を使用して35.6gの標題化合物が無色油として得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=2.8 (3H), 8.05 (1H), 10.0 (1H) ppm。
【０３７１】実施例8b ．（2E）−3−（2−メチルチアゾル−4−イル）−2−プロペン酸メチルエステル 51gのメチル−（トリフェニルホスホラニリデン）−アセテートを260mlのトル
エン中の16.9gの前に製造したアルデヒドから成る溶液に添加し、窒素雰囲気下
に3時間還流する。反応溶液を冷却した後、真空蒸発濃縮する。こうして得られ
た残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン／酢酸
エチル1：1を使用すると、19.9gの標題化合物が無色油として得られる。 引火点：103−105℃ １H-NMR (CDCl３): δ=2.75 (3H), 3.8 (3H), 6.72 (1H), 7.58 (1H) ppm。
【０３７２】実施例8c ．（2E）−3−（2−メチルチアゾル−4−イル）−2−プロペン−1−オール 50のトルエン中のDIBAHの1.2molの溶液を、−70℃において窒素雰囲気下に、1
00mlのトルエン／塩化メチレン中の1：1から成る溶液に滴下する。1時間後、15m
lのイソプロパノール、次いで25mlの水をそれにゆっくりを滴下し、さらに2時間
激しく撹拌する。形成した沈澱を吸引し、酢酸エチルでよく洗浄する。濾液を真
空蒸発濃縮し、こうして得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに
より精製する。ヘキサン／酢酸エチル0〜60％を使用すると、4.2gの標題化合物
が無色油として得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=1.91-1.98 (1H), 2.71 (3H), 4.30-4.38 (2H), 6.55-6
.75 (2H), 6.93 (1H) ppm。
【０３７３】実施例8d ．（2E）−3−（2−メチルチアゾル−4−イル）−プロペナール 合計8gの二酸化マンガンを30mlのトルエン中の1gの前に製造したアルコールか
ら成る溶液に添加し、窒素雰囲気下にさらに4時間激しく撹拌する。二酸化マン
ガンをセライト上で吸引し、酢酸エチルでよく洗浄し、濾液を真空蒸発濃縮する
。850mgの標題化合物が薄色結晶として得られる。 引火点：89−90℃ １H-NMR (CDCl３): δ=2.75 (3H), 6.88-7.0 (1H), 7.39 (1H), 9.7 (1H) ppm
。
【０３７４】実施例8e ．（3S，4E）−5−（2−メチルチアゾル−4−イル）−1−［（4S，5R）−4−メチ
ル−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル］−3−ヒドロキシ−4−ペ
ンテン−1−オン 60mlのTHF中の5gの無水塩化クロム（II）をアルゴン雰囲気下に導入し、218g
のヨウ化リチウムと混合する。次いで、10mlのTHF中の2.49gの前に製造したアル
デヒドおよび5.34gの（4S，5R）−3−（ブロモアセチル）−4−メチル−5−フェ
ニルオキサゾリジン−2−オンから成る溶液を滴下する。それをさらに3時間撹拌
する。40mlの飽和塩化ナトリウム溶液をそれに添加し、30分間撹拌し、相を分離
する。
【０３７５】 水性相を各回100mlの酢酸エチルで2回抽出し、一緒にした有機相を水で1回抽
出し、飽和塩化ナトリウム溶液で1回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過し、濾液を真空蒸発濃縮する。こうして得られた残留物をシリカゲル
上のクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン／酢酸エチル0〜60％を使用
すると、1.92gの標題化合物および2.5gの対応するジアステレオマーの標題化合
物が薄色結晶として得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.93 (3H), 2.71 (3H), 3.16 (1H), 3.2-3.4 (2H), 4.
75-4.9 (2H), 5.7 (1H), 6.58-6.76 (2H), 6.94 (1H), 7.38-7.5 (5H) ppm。
【０３７６】実施例8f ．（3S，4E）−5−（2−メチルチアゾル−4−イル）−1−［（4S，5R）−4−メチ
ル−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル］−3−（t−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−4−ペンテン−1−オン 0.62mlのルチジンを−70℃において窒素雰囲気下に12mlの塩化メチレン中の中
の1.42gの前に製造した標題化合物から成る溶液にを滴下し、さらに5分間撹拌す
る。次いで、1.14mlのt−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネー
トをゆっくり滴下する。1時間後、それを4mlの飽和塩化アンモニウム溶液と混合
し、反応混合物を25℃させる。
【０３７７】 それを70mlのエーテルで希釈し、水で1回洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で1
回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾液を真空蒸発濃縮する。こ
うして得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。ヘ
キサン／エーテル1：1を使用すると、1.52gの標題化合物が薄色結晶として得ら
れる。 引火点：110−112℃ １H-NMR (CDCl３): δ=0.1 (6H), 0.9 (12H), 2.72 (3H), 3.13-3.4 (2H), 4.
58-4.71 (1H), 4.86-4.97 (1H), 5.62 (1H), 6.59 (2H), 6.91 (1H), 7.23-7.49
(5H) ppm。
【０３７８】実施例8g ．（3S，4E）−5−（2−メチルチアゾル−4−イル）−3−（t−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−4−ペンテン酸エチルエステル 0.27mlのチタン（IV）エチラートを7mlのエタノール中の1.37gの前に製造した
標題化合物から成る溶液に添加し、窒素雰囲気下に4時間還流する。反応溶液を
真空蒸発濃縮し、残留物を5mlの酢酸エチル中に取り、4滴の水と混合し、20分間
撹拌する。酸化チタンを吸引し、酢酸エチルでよく洗浄し、濾液を真空蒸発濃縮
する。
【０３７９】 残留物をヘキサンと混合し、結晶を吸引し、ヘキサンで2回洗浄する。濾液を
真空蒸発濃縮する。こうして得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにより精製する。ヘキサン／エーテル30％を使用すると、910mgの標題化合物
が薄色結晶として得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.08 (6H), 0.89 (9H), 1.36 (3H), 2.46-2.64 (2H),
2.7 (3H), 4.05-4.22 (2H), 4.73-4.81 (1H), 6.46-6.6 (2H), 6.9 (1H) ppm。
【０３８０】実施例8h ．（3S，4E）−5−（2−メチルチアゾル−4−イル）−3−（t−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−4−ペンタナール 45mlのトルエン中のDIBAHの1.2molの溶液を、−70℃において窒素雰囲気下に
、100mlのトルエン中の8.8gの前に製造した標題化合物から成る溶液にゆっくり
滴下し、さらに1時間撹拌する。10mlのイソプロパノールをゆっくり滴下し、次
いでそれに22mlの水を添加し、25℃においてさらに2時間激しく撹拌する。沈澱
を吸引し、酢酸エチルでよく洗浄し、濾液を真空蒸発濃縮し、こうして得られた
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン／エーテ
ル0〜80％を使用すると、7.7gの標題化合物が黄色油として得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.1 (6H), 0.9 (9H), 2.55-2.75 (2H), 2.72 (3H), 4.
8-4.9 (1H), 6.58 (2H), 6.91 (1H), 9.8 (1H) ppm。
【０３８１】実施例i ．（3S，4E）−5−（2−メチルチアゾル−4−イル）−3−（t−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−4−ペンテン−1−オール 7.7gの前に製造した標題化合物を100mlのメタノール中に溶解し、−60℃にお
いて1.38gのCeCl３と混合する；それを窒素雰囲気下に30分間撹拌する。1.8gの
ホウ水素化ナトリウムをそれに添加し、−40℃にさせ、1時間撹拌する。それを2
0mlのアセトンと混合し、15分間撹拌し、冷たい浴を除去し、酢酸でpH7に設定す
る。この溶液を真空蒸発濃縮し、残留物を水／エーテル中に取る。
【０３８２】 水性相を各回100mlのエーテルで3回抽出し、一緒にした有機相を水で1回洗浄
し、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾液を真空蒸発濃縮する。こうして得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーにより精製する。ヘキサン／エーテル0〜80％を使用すると、7.6gの標
題化合物が黄色油として得られる。 ［α］Ｄ: -62.3°(c=0.995, CHCl３) １H-NMR (CDCl３): δ=0.08 (6H), 0.91 (9H), 1.7-2.0 (2H), 2.46 (1H), 2.
7 (3H), 3.65-3.9 (2H), 4.57-4.65 (1H), 6.52 (2H), 6.88 (1H) ppm。
【０３８３】実施例8k ．（3S，4E）−5−（2−メチルチアゾル−4−イル）−3−（t−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−1−ヨード−4−ペンテン 2gのイミダゾールを110mlの塩化メチレン中の7.73gのトリフェニルホスフィン
から成る溶液に添加する。7.48gのヨウ素をこの溶液に添加し、10分間撹拌し、
次いで30mlの塩化メチレン中の7.7gの前に製造した標題化合物から成る溶液を滴
下し、30分間撹拌する。それを濾過し、エーテルでよく洗浄し、濾液を真空蒸発
濃縮する。こうして得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより
精製する。ヘキサン／エーテル0〜30％を使用すると、9.23gの標題化合物が黄色
油として得られる。 ［α］Ｄ: +3.8°(c=0.7, CHCl３) １H-NMR (CDCl３): δ=0.1 (6H), 0.91 (9H), 2.0-2.2 (2H), 2.71 (3H), 3.1
5-3.32 (2H), 4.32-4.44 (1H), 6.4-6.6 (2H), 6.9 (1H) ppm。
【０３８４】実施例8l ．（3S，4E）−5−（2−メチルチアゾル−4−イル）−3−（t−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−4−ペンテン−トリフェニルホスホニウムイオダイド 9gの前に製造した標題化合物を6.13gのトリフェニルホスフィンと混合し、窒
素雰囲気下に100℃において2時間撹拌する。冷却後、固体残留物をエーテルおよ
びわずかの酢酸エチルで微粉砕し、ここで上清溶液をピペットで除去する。残留
物をメタノール中に溶解し、真空蒸発濃縮する。固体泡状物を再びわずかのメタ
ノール中に溶解し、トルエンと混合し、再び真空蒸発濃縮する。このプロセスを
2回反復し、次いで残留物を高真空下に乾燥する。14.1gの標題化合物が泡状物と
して得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.12 (6H), 0.89 (9H), 1.75-2.1 (2H), 2.69 (3H), 3
.4-3.6 (1H), 3.72-4.04 (1H), 4.76-4.89 (1H), 6.4-6.5 (1H), 6.66-6.76 (1H
), 7.09 (1H), 7.53-7.9 (15H) ppm。
【０３８５】実施例9 ．（4S，7R，8S，9S，13（E）、16S（E））−4，8−ジヒドロキシ−16−（2−（2
−メチル−4−チアゾリル）エテニル）−1−オキサ−5，5，7，9，13−ペンタメ チル−シクロヘキサデク−13−エン−2，6−ジオン 実施例1におけるように、15.6mgの標題化合物は実施例81のホスホニウム塩か
ら淡黄色油として得られる。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.98 (3H), 1.04 (3H), 1.17 (3H), 0.9-2.0 (5H), 1.
38 (3H), 1.58 (3H), 1.68-1.73 (1H), 2.01 (1H), 2.05-2.3 (4H), 2.4-2.66 (
3H), 2.94 (3H), 3.22 (1H), 3.61 (1H), 4.3-4.4 (1H), 5.2 (1H), 5.16 (1H), 5.64 (1H), 6.75 (1H), 7.11 (1H) ppm。
【０３８６】実施例10 ．（1R，3S（E），7S，10R，11S，12S，16S）−7，11−ジヒドロキシ−3−（2−（ 2−メチル−4−チアゾリル）エテニル）−8，8，10，12，16−ペンタメチル−4
，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカン−5，9−ジオン（A）および
（1S，3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−7，11−ジヒドロキシ−3−（2−（ 2−メチル−4−チアゾリル）エテニル）−8，8，10，12，16−ペンタメチル−4
，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカン−5，9−ジオン（B）
【０３８７】 0.52mlのEDTAおよび0.87mlの1，1，1−トリフルオロアセトン、次いで106.2mg
のオキソンおよび61mgの重炭酸ナトリウムから成る混合物を、0℃において窒素
雰囲気下に、0.92mlのアセトニトリル中の44mgの実施例8において製造した標題
化合物に添加する。それを0℃において2時間撹拌する。それを2mlのチオ硫酸ナ
トリウム溶液と混合し、5分間撹拌し、各回10mlの酢酸エチルで3回抽出する。有
機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空
蒸発濃縮する。こうして得られた残留物を調製用厚層クロマトグラフィーにより
精製する。塩化メチレン／酢酸エチル30％を使用し、2回展開すると、5.5mgの標
題化合物Aが非極性成分として、そして27mgの標題化合物Aが非極性成分として無
色油状物として得られる。
【０３８８】 Aの１H-NMR (CDCl３): δ=0.94 (3H), 1.05 (3H), 1.11 (3H), 1.1-1.60 (5H)
, 1.28 (3H), 1.35 (3H), 1.77 (2H), 1.89 (1H), 2.11 (1H), 2.41 (1H), 2.50
(1H), 2.74 (3H), 2.82 (1H), 3.08 (1H), 3.33 (1H), 3.79 (1H), 4.04 (1H),
4.14 (1H), 5.88 (1H), 6.58 (1H), 6.60 (1H), 6.96 (1H) ppm。 Bの１H-NMR (CDCl３): δ=1.00 (3H), 1.08 (3H), 1.1-1.60 (5H), 1.18 (3H)
, 1.29 (3H), 1.35 (3H), 1.64-1.75 (2H), 1.95 (1H), 2.07 (1H), 2.39 (1H),
2.42 (1H), 2.56 (1H), 2.73 (3H), 2.91 (1H), 3.35 (1H), 3.78 (1H), 3.85
(1H), 4.10 (1H), 5.70 (1H), 6.57 (1H), 6.67 (1H), 6.97 (1H) ppm。
【０３８９】実施例11 ．（1R，3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−7，11−ジヒドロキシ−3−（2−（ 2−メチル−4−チアゾリル）エテニル）−8，8，10，12，16−ペンタメチル−4
，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカン−5，9−ジオン（A）および
（1S，3S（E），7S，10R，11S，12S，16S）−7，11−ジヒドロキシ−3−（2−（ 2−メチル−4−チアゾリル）エテニル）−8，8，10，12，16−ペンタメチル−4
，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカン−5，9−ジオン（B） 実施例10におけるように、10mgの実施例9において製造された標題化合物から
、2.7mgの標題化合物Aが非極性成分として、そして5.5mgの標題化合物Bが極性成
分として、無色油の形態で得られる。
【０３９０】 Aの１H-NMR (CDCl３): δ=0.94 (3H), 1.09 (3H), 1.0-2.1 (8H), 1.11 (3H),
1.31 (3H), 1.43 (3H), 2.26 (1H), 2.39 (1H), 2.51 (1H), 2.69 (3H), 3.00
(1H), 3.12 (1H), 3.21 (1H), 3.37 (1H), 3.66 (1H), 4.16 (1H), 5.63 (1H),
6.57 (1H), 6.58 (1H), 6.95 (1H) ppm。 Bの１H-NMR (CDCl３): δ=0.95 (3H), 1.04 (3H), 1.0-1.9 (5H), 1.14 (3H),
1.28 (3H), 1.44 (3H), 1.71 (1H), 1.93 (1H), 2.00 (1H), 2.10 (1H), 2.30
(1H), 2.44 (1H), 2.52 (1H), 2.71 (3H), 2.93 (1H), 3.29 (1H), 3.68 (1H),
3.74 (1H), 4.19 (1H), 5.69 (1H), 6.56 (1H), 6.63 (1H), 6.97 (1H) ppm。
【０３９１】実施例12 ． （4S，7R，8S，9S，13Z、16S（E））−4，8−ジヒドロキシ−16−（1−メチル−
2−（2−ピリジル）エテニル）−1−オキサ−7−プロピル−5，5，9，13−テト
ラメチル−シクロヘキサデク−13−エン−2，6−ジオン
【０３９２】実施例12a ．（4S（4R，5S，6S，10E／Z，13S，14E））−4−（13−［［（1，1−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル］オキシ］−4−プロピル−15−（2−ピリジル）−3−オ
キソ−5−ヒドロキシ−2，6，10，14−テトラメチル−ペンタデカ−10，14−ジ
エン−2−イル）−2，2−ジメチル−［1，3］ジオキサン（A）および （4S（4S，5R，6S，10E／Z，13S，14E））−4−（13−［［（1，1−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル］オキシ］−4−プロピル−15−（2−ピリジル）−3−オ
キソ−5−ヒドロキシ−2，6，10，14−テトラメチル−ペンタデカ−10，14−ジ
エン−2−イル）−2，2−ジメチル−［1，3］ジオキサン（B）
【０３９３】 実施例1aにおけるように、1.2g（4.95mmol)のDE 197 51 200.3に記載する
方法に従い製造された（4S）−4−（2−メチル−3−オキソ−ヘプト−2−イル）
−2，2−ジメチル−［1，3］ジオキサンを、1.45g（3.49mmol)のDE 197 51 2
00.3に記載する方法に従い製造された（2S，6E／Z，9S，10E）−9−［［ジメチ
ル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−11−（2−ピリジル）−2，6，1
0−トリメチル−ウンデカ−6，10−デエナールと反応させ、仕上げおよびクロマ
トグラフィー分離後、1.14g（1.73mmol、50％）の標題化合物Aおよび6.87g（1.0
4mmol、30％）の標題化合物Bが各場合において無色油として単離される。
【０３９４】 Aの１H-NMR (CDCl３): δ=0.01 (3H), 0.06 (3H), 0.82 (3H), 0.89 (12H), 0
.99 (3H), 1.12-1.85 (11H), 1.24 (3H), 1.31 (3H), 1.37 (3H), 1.59+1.68 (3
H), 1.89-2.10 (2H), 2.03 (3H), 2.28 (2H), 2.85 (1H), 3.25 (1H), 3.43 (1H
), 3.87 (1H), 3.98 (1H), 4.11 (1H), 4.18 (1H), 5.16 (1H), 6.47 (1H), 7.0
8 (1H), 7.22 (1H), 7.62 (1H), 8.59 (1H) ppm。 Bの１H-NMR (CDCl３): δ=0.02 (3H), 0.07 (3H), 0.81-1.02 (15H), 1.02-1.
76 (11H), 1.07 (3H), 1.19 (3H), 1.29 (3H), 1.39 (3H), 1.61+1.69 (3H), 1.
90-2.10 (2H), 2.05 (3H), 2.29 (2H), 2.83+3.02 (1H), 3.26 (1H), 3.48 (1H)
, 3.84 (1H), 3.96 (1H), 4.06-4.21 (2H), 5.19 (1H), 6.48 (1H), 7.08 (1H),
7.23 (1H), 7.62 (1H), 8.59 (1H) ppm。
【０３９５】実施例12b ．（3S，6R，7S，8S，12E／Z，15S，16E））−15−［［（1，1−ジメチルエチル） ジメチルシリル］オキシ］−6−プロピル−17−（2−ピリジル）−5−オキソ−4 ，4，8，12，16−ペンタメチル−ヘプタデカ−12，16−ジエン−1，3，7−トリ
オール 70mlの無水エタノール中の1.79g（2.72mmol)の実施例12aにおいて製造された
化合物の溶液を乾燥アルゴン雰囲気下に1.29gのパラ−トルエンスルホン酸一水
和物と混合し、23℃において2.5時間撹拌する。それを飽和重炭酸ナトリウム溶
液と混合し、水で希釈し、ジクロロメタンで数回抽出し、一緒にした有機抽出液
を硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過し、溶媒を除去した後、得られた残留物を
約400mlの微細シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、n−ヘキサンお
よび酢酸エチルから成る移動用溶媒混合物を使用する。1.6g（2.20mmol、81％）
の標題化合物が無色油として単離される。
【０３９６】 １H-NMR (CDCl３): δ=0.02 (3H), 0.08 (3H), 0.80-0.96 (15H), 1.01-2.35
(15H), 1.05+1.08 (3H), 1.23+1.27 (3H), 1.61+1.68 (3H), 1.99+2.01 (3H), 2
.78-3.12 (2H), 3.27 (1H), 3.38+3.48 (1H), 3.85 (2H), 4.04-4.21 (3H), 5.1
1+5.23 (1H), 6.42 (1H), 7.10 (1H), 7.28 (1H), 7.63 (1H), 8.60 (1H) ppm。
【０３９７】実施例12c ．（3S，6R，7S，8S，12E／Z，15S，16E））−6−プロピル−17−（2−ピリジル） −4，4，8，12，16−ペンタメチル−1，3，7，15−テトラキス−［［ジメチル（ 1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−ヘプタデカ−12，16−ジエン−5−
オン 実施例1bにおけるように、1.36g（2.20mmol)の実施例12bに記載する化合物を
反応させ、仕上げおよび精製後、2.06g（2.14mmol、97％）の標題化合物が無色
油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.00-0.16 (18H), 0.81-0.99 (33H), 1.09 (3H), 1.03
-1.72 (15H), 1.19 (3H), 1.90-2.10 (2H), 2.06 (3H), 2.28 (2H), 3.03 (1H),
3.68 (2H), 3.81 (1H), 4.03-4.18 (2H), 5.19 (1H), 6.48 (1H), 7.08 (1H),
7.22 (1H), 7.61 (1H), 8.60 (1H) ppm。
【０３９８】実施例12d ．（3S，6R，7S，8S，12E／Z，15S，16E））−1−ヒドロキシ−17−（2−ピリジル ）−4，4，8，12，16−ペンタメチル−6−プロピル−3，7，15−トリス−［［ジ メチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−ヘプタデカ−12，16−ジエ ン−5−オン 実施例1cにおけるように、2.05g（21.13mmol)の実施例12cに記載する化合物を
反応させ、仕上げおよび精製後、1.69g（2.00mmol、94％）の標題化合物が無色
油として単離される。
【０３９９】実施例12e ．（3S，6R，7S，8S，12E／Z，15S，16E））−6−プロピル−3，7，15−トリス−
［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−4，4，8，12，16−
ペンタメチル−17−（2−ピリジル）−5−オキソ−ヘプタデカ−12，16−ジエナ ール 実施例1dにおけるように、1.69g（2.0mmol)の実施例12dに記載する化合物を反
応させ、仕上げおよび精製後、1.76gの標題化合物が粗生成物として単離され、
これを精製しないでさらに反応させる。
【０４００】実施例12f ．（3S，6R，7S，8S，12Z，15S，16E））−6−プロピル−3，7，15−トリス−［［ ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−4，4，8，12，16−ペン
タメチル−17−（2−ピリジル）−5−オキソ−ヘプタデカ−12，16−ジエン酸（ A）および （3S，6R，7S，8S，12E，15S，16E））−6−プロピル−3，7，15−トリス−［［ ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−4，4，8，12，16−ペン
タメチル−17−（2−ピリジル）−5−オキソ−ヘプタデカ−12，16−ジエン酸（ B） 実施例1eにおけるように、1.79g（最大2.00mmol)の実施例12eに記載する化合
物を反応させ、仕上げおよび精製後、672mg（0.78mmol、29％）の標題化合物Aお
よび527mg（0.61mmol、31％）の標題化合物Bが各場合において無色油として単離
される。
【０４０１】 Aの１H-NMR (CDCl３): δ=-0.04-0.16 (18H), 0.78-0.96 (33H), 1.01-1.74 (
10H), 1.11 (3H), 1.20 (3H), 1.70 (3H), 1.84 (1H), 1.92 (3H), 2.14-2.40 (
4H), 2.55 (1H), 3.02 (1H), 3.78 (1H), 4.16 (1H), 4.40 (1H), 5.22 (1H), 6
.63 (1H), 7.18 (1H), 7.33 (1H), 7.71 (1H), 8.62 (1H) ppm。 Bの１H-NMR (CDCl３): δ=-0.02-0.18 (18H), 0.78-0.96 (33H), 0.96-1.62 (
10H), 1.12-(3H), 1.22 (3H), 1.57 (3H), 1.81-2.08 (2H), 1.94 (3H), 2.23-2
.42 (3H), 2.64 (1H), 3.09 (1H), 3.83 (1H), 4.13 (1H), 4.35 (1H), 5.11 (1
H), 6.49 (1H), 7.18 (1H), 7.37 (1H), 7.71 (1H), 8.62 (1H) ppm。
【０４０２】実施例12g ．（3S，6R，7S，8S，12Z，15S，16E））−15−ヒドロキシ−6−プロピル−3，7− ビス−［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−4，4，8，12
，16−ペンタメチル−17−（2−ピリジル）−5−オキソ−ヘプタデカ−12，16− ジエン酸 実施例1fにおけるように、672mg（0.78mmol)の実施例12fに記載する化合物Aを
反応させ、仕上げおよび精製後、642mg（0.78mmol）の標題化合物が粗生成物と
して単離され、これを精製しないでさらに反応させる。
【０４０３】実施例12h ．（4S，7R，8S，9S，13Z、16S（E））−4，8−ビス［［ジメチル（1，1−ジメチ
ルエチル）シリル］オキシ］−7−プロピル−16−（1−メチル−2−（2−ピリジ ル）エテニル）−1−オキサ−5，5，9，13−テトラメチル−シクロヘキサデク− 13−エン−2，6−ジオン 実施例1gにおけるように、642mg（最大0.78mmol)の実施例12gに記載する化合
物を反応させ、仕上げおよび精製後、427mg（586μmol、75％）の標題化合物が
無色油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=-0.08 (3H), 0.09-0.12 (9H), 0.79-1.82 (10H), 0.83
(3H), 0.86 (9H), 0.94 (9H), 0.99 (3H), 1.13 (3H), 1.19 (3H), 1.69 (3H),
2.08-2.21 (1H), 2.15 (3H), 2.44 (1H), 2.54-2.82 (3H), 3.03 (1H), 3.99 (
1H), 4.06 (1H), 5.02 (1H), 5.18 (1H), 6.58 (1H), 7.10 (1H), 7.25 (1H), 7
.63 (1H), 8.60 (1H) ppm。
【０４０４】実施例12 ．（4S，7R，8S，9S，13Z、16S（E））−4，8−ジヒドロキシ−16−（1−メチル− 2−（2−ピリジル）エテニル）−1−オキサ−7−プロピル−5，5，9，13−テト
ラメチル−シクロヘキサデク−13−エン−2，6−ジオン 実施例1におけるように、425mg（584mmol)の実施例12hに記載する化合物を反
応させ、仕上げおよび精製後、204mg（408μmol、70％）の標題化合物が無色油
として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.89 (3H), 1.03 (3H), 1.07 (3H), 1.16-1.47 (4H),
1.36 (3H), 1.47-1.88 (6H), 1.72 (3H), 2.04 (3H), 2.21-2.39 (3H), 2.47 (1
H), 2.64 (1H), 2.81 (1H), 3.28 (1H), 3.67 (1H), 4.37 (1H), 4.67 (1H), 5.
11 (1H), 5.19 (1H), 6.61 (1H), 7.13 (1H), 7.29 (1H), 7.69 (1H), 8.52 (1H
) ppm。
【０４０５】実施例13 ．（1S，3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−10−プロピル−7，11−ジヒドロキ シ−3−（1−メチル−2−（2−N−オキシドピリジル）エテニル）−8，8，12，1 6−テトラメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9−ジ オン（A）および （1S，3S（E），7S，10R，11S，12S，16S）−10−プロピル−7，11−ジヒドロキ シ−3−（1−メチル−2−（2−N−オキシドピリジル）エテニル）−8，8，12，1 6−テトラメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9−ジ オン（B） 実施例2におけるように、30mg（60μmol）の実施例12に記載する化合物を反応
させ、仕上げおよび精製後、23mg（43μmol、72％）の標題化合物Aおよび5mg（9
.4μmol、16％）の標題化合物Bが各場合において無色油として単離される。
【０４０６】 Aの１H-NMR (CDCl３): δ=0.88 (3H), 0.99 (3H), 1.03 (3H), 1.08-2.03 (12
H), 1.30 (3H), 1.41 (3H), 2.10 (3H), 2.23 (2H), 2.53 (1H), 2.73 (1H), 2.
80 (1H), 3.38 (1H), 3.60 (1H), 4.52 (1H), 5.41 (1H), 6.15 (1H), 6.93 (1H
), 7.21 (1H), 7.36 (1H), 7.42 (1H), 8.27 (1H) ppm。 Bの１H-NMR (CDCl３): δ=0.90 (3H), 0.94 (3H), 1.01-1.98 (12H), 1.08 (3
H), 1.30 (3H), 1.45 (3H), 2.03 (1H), 2.12 (3H), 2.41-2.57 (2H), 2.84 (1H
), 3.30 (1H), 3.37 (1H), 3.85 (1H), 4.51 (1H), 5.39 (1H), 5.53 (1H), 7.0
2 (1H), 7.19 (1H), 7.32 (1H), 7.44 (1H), 8.29 (1H) ppm。
【０４０７】実施例14 ．（1S，3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−10−プロピル−7，11−ジヒドロキ シ−3−（1−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8，12，16−テトラメ チル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9−ジオン 実施例3におけるように、23mg（43μmol）の実施例13に記載する化合物Aを反
応させ、仕上げおよび精製後、11mg（21μmol、93％）の標題化合物が無色油と
して単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.89 (3H), 0.98 (3H), 1.06 (3H), 1.13-2.03 (12H),
1.28 (3H), 1.39 (3H), 2.09 (3H), 2.14 (1H), 2.36 (1H), 2.53 (1H), 2.80
(1H), 2.96 (1H), 3.39 (1H), 3.61 (1H), 4.38 (1H), 5.28 (1H), 5.43 (1H),
6.60 (1H), 7.14 (1H), 7.29 (1H), 7.69 (1H), 8.53 (1H) ppm。
【０４０８】実施例15 ．（1R，3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−10−プロピル−7，11−ジヒドロキ シ−3−（1−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8，12，16−テトラメ チル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカン−5，9−ジオン 実施例3におけるように、5mg（9.3μmol）の実施例13に記載する化合物Bを反
応させ、仕上げおよび精製後、1.5mg（2.9μmol、31％）の標題化合物が無色油
として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.89 (3H), 0.95 (3H), 1.01-1.92 (12H), 1.04 (3H),
1.29 (3H), 1.37 (3H), 2.09 (1H), 2.11 (3H), 2.48 (1H), 2.58 (1H), 2.98
(1H), 3.08 (1H), 3.29 (1H), 3.51 (1H), 3.92 (1H), 4.34 (1H), 5.58 (1H),
6.64 (1H), 7.12 (1H), 7.28 (1H), 7.66 (1H), 8.59 (1H) ppm。
【０４０９】実施例16 ．（4S，7R，8S，9S，13E、16S（E））−4，8−ジヒドロキシ−16−（1−メチル− 2−（2−ピリジル）エテニル）−1−オキサ−7−プロピル−5，5，9，13−テト
ラメチル−シクロヘキサデク−13−エン−2，6−ジオン
【０４１０】実施例16a ．（3S，6R，7S，8S，12E，15S，16E））−15−ヒドロキシ−6−プロピル−3，7− ビス−［［ジメチル（1，1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−4，4，8，12
，16−ペンタメチル−17−（2−ピリジル）−5−オキソ−ヘプタデカ−12，16− ジエン酸 実施例1fにおけるように、527mg（0.61mmol)の実施例12fに記載する化合物を
反応させ、仕上げおよび精製後、508mg（最大0.61mmol）の標題化合物が粗生成
物として単離され、これを精製しないでさらに反応させる。
【０４１１】実施例16b ．（4S，7R，8S，9S，13E、16S（E））−4，8−ビス−［［ジメチル（1，1−ジメ
チルエチル）シリル］オキシ］−7−プロピル−16−（1−メチル−2−（2−ピリ ジル）エテニル）−1−オキサ−5，5，9，13−テトラメチル−シクロヘキサデク −13−エン−2，6−ジオン 実施例1gにおけるように、508mg（最大0.61μmol）の実施例16aに記載する化
合物を反応させ、仕上げおよび精製後、358mg（492μmol、80％）の標題化合物
が無色油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.02-0.16 (12H), 0.79-1.72 (33H), 1.11 (3H), 1.19
(3H), 1.59 (3H), 1.86 (1H), 2.07-2.20 (1H), 2.13 (3H), 2.38 (1H), 2.48-
2.66 (3H), 2.97 (1H), 3.89 (1H), 4.39 (1H), 5.22 (1H), 5.29 (1H), 6.56 (
1H), 7.08 (1H), 7.18 (1H), 7.61 (1H), 8.59 (1H) ppm。
【０４１２】実施例16 ．（4S，7R，8S，9S，13E、16S（E））−4，8−ジヒドロキシ−16−（1−メチル− 2−（2−ピリジル）エテニル）−1−オキサ−7−プロピル−5，5，9，13−テト
ラメチル−シクロヘキサデク−13−エン−2，6−ジオン 実施例1におけるように、356mg（489μmol）の実施例16bに記載する化合物を
反応させ、仕上げおよび精製後、201mg（402μmol、82％）の標題化合物が無色
油として単離される。 １H-NMR (CDCl３): δ=0.82-2.23 (12H), 0.87 (3H), 0.98 (3H), 1.01 (3H),
1.30 (3H), 1.62 (3H), 2.08 (3H), 2.37-2.67 (4H), 3.41 (1H), 3.68 (1H),
4.20 (2H), 5.08 (1H), 5.39 (1H), 6.58 (1H), 7.12 (1H), 7.34 (1H), 7.68 (
1H), 8.53 (1H) ppm。
【０４１３】実施例17 ．（1R，3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−10−プロピル−7，11−ジヒドロキ シ−3−（1−メチル−2−（2−N−オキシドピリジル）エテニル）−8，8，12，1 6−テトラメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9−ジ オン（A）および （1S，3S（E），7S，10R，11S，12S，16S）−10−プロピル−7，11−ジヒドロキ シ−3−（1−メチル−2−（2−N−オキシドピリジル）エテニル）−8，8，12，1 6−テトラメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9−ジ オン（B） 実施例2におけるように、191mg（382μmol）の実施例16に記載する化合物を反
応させ、仕上げおよび精製後、188mg（354μmol、93％）の2つの標題化合物Aお
よびBが無色油として単離される。 AおよびBの１H-NMR (CDCl３): δ=0.82-0.94 (6H), 1.05 (3H), 1.12-1.29 (6
H), 1.32-2.24 (10H), 1.38+1.42 (3H), 2.03+2.10 (3H), 2.31-2.62 (2H), 2.8
7-2.99 (1H), 3.31-3.77 (3H), 4.56 (1H), 5.11+5.57 (1H), 5.42+5.60 (1H),
6.98+7.03 (1H), 7.21 (1H), 7.33 (1H), 7.43 (1H), 8.24-8.32 (1H) ppm。
【０４１４】実施例18 ．（1R，3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−10−プロピル−7，11−ジヒドロキ シ−3−（1−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8，12，16−テトラメ チル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9−ジオン（A）お よび （1S，3S（E），7S，10R，11S，12S，16S）−10−プロピル−7，11−ジヒドロキ シ−3−（1−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8，12，16−テトラメ チル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9−ジオン（B） 実施例3におけるように、187mg（352μmol）の実施例17に記載する化合物を反
応させ、仕上げおよび精製後、64mg（124μmol、35％）の標題化合物AまたはBお
よび13mg（25μmol、7％）の標題化合物BまたはAが各場合において無色油として
単離される。
【０４１５】 AまたはBの１H-NMR (CDCl３): δ=0.88 (3H), 0.92 (3H), 1.03 (3H), 1.10-1
.89 (11H), 1.29 (3H), 1.38 (3H), 2.06 (2H), 2.11 (3H), 2.52 (2H), 2.88 (
1H), 3.11 (1H), 3.38 (1H), 3.74 (1H), 4.38 (2H), 5.50 (1H), 6.65 (1H), 7
.12 (1H), 7.31 (1H), 7.68 (1H), 8.57 (1H) ppm。 BまたはAの１H-NMR (CDCl３): δ=0.89 (3H), 0.90 (3H), 1.04-1.90 (11H),
1.08 (3H), 1.23 (3H), 1.37 (3H), 1.99-2.16 (2H), 2.09 (3H), 2.55 (2H), 2
.94 (2H), 3.31 (1H), 3.67 (1H), 4.03 (1H), 4.31 (1H), 5.44 (1H), 6.62 (1
H), 7.13 (1H), 7.28 (1H), 7.67 (1H), 8.55 (1H) ppm。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 413/06 Ｃ０７Ｄ 413/06 417/06 417/06 493/04 １１１ 493/04 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ブフマン，ベルント ドイツ連邦共和国，デー−16540 ホーエ ン，ノイエンドルフ，エルドマンシュトラ ーセ 44 (72)発明者 シュベデ，ボルフガンク ドイツ連邦共和国，デー−13467 ベルリ ン，クロステルハイダー ベーク 35 (72)発明者 シュイルナー，ミヒャエル ドイツ連邦共和国，デー−13156 ベルリ ン，アイエンシュトラーセ 51 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 CC80 DD12 DD52 DD62 EE01 4C071 AA01 BB01 CC12 DD35 EE02 FF18 GG03 HH09 JJ04 JJ05 LL01 4C086 AA01 AA03 BC17 BC69 BC82 CA03 MA01 MA04 NA14 ZB26

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式I： 【化１】 （式中、 R４は水素、C１−C１０アルキル、アリール、又はＣ７−Ｃ２０アラルキルを
    意味し； R５は水素、C１−C１０アルキル、アリール、又はＣ７−Ｃ２０アラルキルを
    意味し； R６及びR７の各々は水素原子、あるいは一緒になって追加の結合または酸素原
    子を意味し； R８はメチル基または水素を意味し； そして同時に、R１ａおよびR１ｂは一緒になってトリメチレン基を意味し、R
    ２はフェニルまたはベンジル基を意味し、そしてXは2−ピリジル、2−メチル−4
    −チアゾリルまたは2−メチル−4−オキサゾリル基を意味するか、あるいは 同時に、R１ａおよびR１ｂは一緒になってトリメチレン基を意味し、R２はメ
    チル、エチルまたはプロピル基を意味し、そしてXは2−ピリジル、2−メチル−4
    −チアゾリルまたは2−メチル−4−オキサゾリル基を意味するか、あるいは 同時に、R１ａおよびR１ｂは各場合においてトリメチル基を意味し、R２はメ
    チル、エチルまたはプロピル基を意味し、そしてXは2−ピリジル、2−メチル−4
    −チアゾリルまたは2−メチル−4−オキサゾリル基を意味し； ここでX中の窒素原子および／または硫黄原子は酸化された形態で存在するこ
    とができ、各場合においてR２およびR８がメチル基を意味する場合、Xは窒素原
    子上の酸化されてもよいただ1つの2−ピリジル基であることができる） により表わされるエポチロン、すべての可能な立体異性体ならびにそれらの混合
    物。
  2. 【請求項２】 R８が水素原子である、請求項1に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 R８がメチル基である、請求項1に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 R２がエチルである、請求項1に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 R２がプロピルである、請求項1に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 R１ａおよびR１ｂが一緒になってトリメチレン基を意味する
    、請求項1に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 R１ａおよびR１ｂが一緒になってトリメチレン基を意味する
    、請求項3に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Xが窒素原子上で酸化された2−ピリジルを意味する、請求項
    6に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Xが窒素原子上で酸化された2−ピリジルを意味する、請求項
    7に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Xが窒素原子上で酸化されてもよい2−ピリジル基を意味す
    る、請求項2に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 R１ａおよびR１ｂが一緒になってトリメチレン基である、
    請求項4に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 R１ａおよびR１ｂが一緒になってトリメチレン基である、
    請求項5に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Xが窒素原子上で酸化されていてもよい2−ピリジル基を意
    味する、請求項11に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Xが窒素原子上で酸化されていてもよい2−ピリジル基を意
    味する、請求項12に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 R２がエチルを意味し、R１ａおよびR１ｂが一緒になって
    トリメチレン基を意味し、そしてXが窒素原子上で酸化されていてもよい2−ピリ
    ジル基を意味する、請求項2に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 R２がプロピルを意味し、R１ａおよびR１ｂが一緒になっ
    てトリメチレン基を意味し、そしてXが窒素原子上で酸化されていてもよい2−ピ
    リジル基を意味する、請求項2に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 R２がプロピル基である、請求項10に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 R５がメチル基である、請求項1に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 R１ａおよびR１ｂが各場合においてメチル基を意味し、そ
    してR２がメチルまたはプロピル基を意味する、請求項1に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 一般式Iの化合物、すなわち、 （4S，7R，8S，9S，13（EまたはZ）、16S（E））−4，8−ジヒドロキシ−16−
    （2−（2−メチル−4−チアゾリル）エテニル）−1−オキサ−5，5，7，9，13−
    ペンタメチル−シクロヘキサデク−13−エン−2，6−ジオン； （1（SまたはR），3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−7，11−ジヒドロキ
    シ−3−（2−（2−メチル−4−チアゾリル）エテニル）−8，8，10，12，16−ペ
    ンタメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9−ジオン
    ； （1（RまたはS），3S（E），7S，10R，11S，12S，16S）−7，11−ジヒドロキ
    シ−3−（2−（2−メチル−4−チアゾリル）エテニル）−8，8，10，12，16−ペ
    ンタメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9−ジオン
    ； （4S，7R，8S，9S，13（EまたはZ）、16S（E））−4，8−ジヒドロキシ−7−
    エチル−16−（2−（2−メチル−4−チアゾリル）エテニル）−1−オキサ−5，5
    ，9，13−テトラメチル−シクロヘキサデク−13−エン−2，6−ジオン； （1（SまたはR），3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−7，11−ジヒドロキ
    シ−10−エチル−3−（2−（2−メチル−4−チアゾリル）エテニル）−8，8，12
    ，16−テトラメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9
    −ジオン； （1（RまたはS），3S（E），7S，10R，11S，12S，16S）−7，11−ジヒドロキ
    シ−10−エチル−3−（2−（2−メチル−4−チアゾリル）エテニル）−8，8，12
    ，16−テトラメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9
    −ジオン； （4S，7R，8S，9S，13（EまたはZ）、16S（E））−4，8−ジヒドロキシ−16−
    （1−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−1−オキサ−5，5−（1，3−トリ
    メチレン）−7，9，13−トリメチル−シクロヘキサデク−13−エン−2，6−ジオ
    ン； （1（SまたはR），3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−7，11−ジヒドロキ
    シ−3−（1−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8−（1，3−トリメチ
    レン）−10，12，16−トリメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプ
    タデカ−5，9−ジオン； （1（RまたはS），3S（E），7S，10R，11S，12S，16S）−7，11−ジヒドロキ
    シ−3−（1−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8−（1，3−トリメチ
    レン）−10，12，16−トリメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプ
    タデカ−5，9−ジオン； （4S，7R，8S，9S，13（EまたはZ）、16S（E））−4，8−ジヒドロキシ−16−
    （2−（2−メチル−4−チアゾリル）エテニル）−1−オキサ−5，5−（1，3−ト
    リメチレン）−7，9，13−トリメチル−シクロヘキサデク−13−エン−2，6−ジ
    オン； （1（SまたはR），3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−7，11−ジヒドロキ
    シ−3−（2−（2−メチル−4−チアゾリル）エテニル）−8，8−（1，3−トリメ
    チレン）−10，12，16−トリメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘ
    プタデカ−5，9−ジオン； （1（RまたはS），3S（E），7S，10R，11S，12S，16S）−7，11−ジヒドロキ
    シ−3−（2−（2−メチル−4−チアゾリル）エテニル）−8，8−（1，3−トリメ
    チレン）−10，12，16−トリメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘ
    プタデカ−5，9−ジオン； （4S，7R，8S，9S，13（EまたはZ）、16S（E））−4，8−ジヒドロキシ−16−
    （2−（2−メチル−4−ピリジル）エテニル）−1−オキサ−5，5，7，9，13−ペ
    ンタメチル−シクロヘキサデク−13−エン−2，6−ジオン； （1（SまたはR），3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−7，11−ジヒドロキ
    シ−3−（2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8，10，12，16−ペンタメチル−4
    ，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9−ジオン； （1（RまたはS），3S（E），7S，10R，11S，12S，16S）−7，11−ジヒドロキ
    シ−3−（2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8，10，12，16−ペンタメチル−4
    ，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9−ジオン； （4S，7R，8S，9S，13（EまたはZ）、16S（E））−4，8−ジヒドロキシ−7−
    エチル−16−（1−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−1−オキサ−5，5−
    （1，3−トリメチレン）−9，13−ジメチル−シクロヘキサデク−13−エン−2，
    6−ジオン； （1（SまたはR），3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−7，11−ジヒドロキ
    シ−10−エチル−3−（1−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8−（1
    ，3−トリメチレン）−12，16−ジメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0
    ］ヘプタデカ−5，9−ジオン； （1（RまたはS），3S（E），7S，10R，11S，12S，16S）−7，11−ジヒドロキ
    シ−10−エチル−3−（1−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8−（1
    ，3−トリメチレン）−12，16−ジメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0
    ］ヘプタデカ−5，9−ジオン； （4S，7R，8S，9S，13（EまたはZ）、16S（E））−4，8−ジヒドロキシ−7−
    エチル−16−（2−（2−メチル−4−チアゾリル）エテニル）−1−オキサ−5，5
    −（1，3−トリメチレン）−9，13−ジメチル−シクロヘキサデク−13−エン−2
    ，6−ジオン； （1（SまたはR），3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−7，11−ジヒドロキ
    シ−10−エチル−3−（2−（2−メチル−4−チアゾリル）エテニル）−8，8−（
    1，3−トリメチレン）−12，16−ジメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．
    0］ヘプタデカ−5，9−ジオン； （1（RまたはS），3S（E），7S，10R，11S，12S，16S）−7，11−ジヒドロキ
    シ−10−エチル−3−（2−（2−メチル−4−チアゾリル）エテニル）−8，8−（
    1，3−トリメチレン）−12，16−ジメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．
    0］ヘプタデカ−5，9−ジオン； （4S，7R，8S，9S，13（EまたはZ）、16S（E））−4，8−ジヒドロキシ−7−
    エチル−16−（2−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−1−オキサ−5，5，
    9，13−テトラメチル−シクロヘキサデク−13−エン−2，6−ジオン； （1（SまたはR），3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−7，11−ジヒドロキ
    シ−10−エチル−3−（2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8，12，16−テトラ
    メチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9−ジオン； （1（RまたはS），3S（E），7S，10R，11S，12S，16S）−7，11−ジヒドロキ
    シ−10−エチル−3−（2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8，12，16−テトラ
    メチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9−ジオン； （4S，7R，8S，9S，13（EまたはZ）、16S（E））−4，8−ジヒドロキシ−7−
    エチル−16−（2−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−1−オキサ−5，5−
    （1，3−トリメチレン）−9，13−ジメチル−シクロヘキサデク−13−エン−2，
    6−ジオン； （1（SまたはR），3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−7，11−ジヒドロキ
    シ−10−エチル−3−（2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8−（1，3−トリメ
    チレン）−12，16−ジメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデ
    カ−5，9−ジオン； （1（RまたはS），3S（E），7S，10R，11S，12S，16S）−7，11−ジヒドロキ
    シ−10−エチル−3−（2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8−（1，3−トリメ
    チレン）−12，16−ジメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデ
    カ−5，9−ジオン； （4S，7R，8S，9S，13Z、16S（E））−4，8−ジヒドロキシ−16−（1−メチル
    −2−（2−ピリジル）エテニル）−1−オキサ−7−プロピル−5，5，9，13−テ
    トラメチル−シクロヘキサデク−13−エン−2，6−ジオン； （1S，3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−10−プロピル−7，11−ジヒドロ
    キシ−3−（1−メチル−2−（2−N−オキシドピリジル）エテニル）−8，8，12
    ，16−テトラメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9
    −ジオン； （1R，3S（E），7S，10R，11S，12S，16S）−10−プロピル−7，11−ジヒドロ
    キシ−3−（1−メチル−2−（2−N−オキシドピリジル）エテニル）−8，8，12
    ，16−テトラメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9
    −ジオン； （1S，3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−10−プロピル−7，11−ジヒドロ
    キシ−3−（1−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8，12，16−テトラ
    メチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9−ジオン； （1R，3S（E），7S，10R，11S，12S，16S）−10−プロピル−7，11−ジヒドロ
    キシ−3−（1−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8，12，16−テトラ
    メチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9−ジオン； （4S，7R，8S，9S，13E、16S（E））−4，8−ジヒドロキシ−16−（1−メチル
    −2−（2−ピリジル）エテニル）−1−オキサ−7−プロピル−5，5，9，13−テ
    トラメチル−シクロヘキサデク−13−エン−2，6−ジオン； （1R，3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−10−プロピル−7，11−ジヒドロ
    キシ−3−（1−メチル−2−（2−N−オキシドピリジル）エテニル）−8，8，12
    ，16−テトラメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9
    −ジオン； （1S，3S（E），7S，10R，11S，12S，16S）−10−プロピル−7，11−ジヒドロ
    キシ−3−（1−メチル−2−（2−N−オキシドピリジル）エテニル）−8，8，12
    ，16−テトラメチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9
    −ジオン； （1R，3S（E），7S，10R，11S，12S，16R）−10−プロピル−7，11−ジヒドロ
    キシ−3−（1−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8，12，16−テトラ
    メチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9−ジオン； （1S，3S（E），7S，10R，11S，12S，16S）−10−プロピル−7，11−ジヒドロ
    キシ−3−（1−メチル−2−（2−ピリジル）エテニル）−8，8，12，16−テトラ
    メチル−4，17−ジオキサビシクロ［14．1．0］ヘプタデカ−5，9−ジオン。
  21. 【請求項２１】 請求項1〜20のいずれか一項に記載の一般式Iの少なくとも
    1つの化合物ならびに薬学上適合性のビヒクルを含有する製剤。
  22. 【請求項２２】 製剤を製造するための請求項1〜20のいずれか一項に記載
    の一般式Iの少なくとも1つの化合物の使用。
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