JP2002521436A - 置換アニリド化合物および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＣＣＲ５受容体のモジュレーター、アゴニストまたはアンタゴニストである、置換アニリド化合物に関する。加えて、本発明は、ＣＣＲ５により媒介される病態の治療および予防に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、今日、ＣＣＲ５（Nature Medicine １９９６、２、１１７４-８）
と称されるＣＣケモカイン受容体ＣＣ−ＣＫＲ５の、モジュレーター、アゴニス
トまたはアンタゴニストである、置換アニリド化合物に関する。加えて、本発明
は、ＣＣＲ５により媒介される病態の治療および予防に関する。

【０００２】 （背景技術） Ｔ細胞は、感染物質に対する免疫応答を調節する重要な物質であるばかりでな
く、種々の慢性疾患の炎症反応の開始および維持に極めて重要な働きをすると考
えられている。Ｔ細胞、特にＣＤ４＋Ｔ細胞の数の増加または活性化の亢進が、
慢性関節リウマチの個体の滑膜にて（M.J.ElliottおよびR.N.Maini、Int.Arch.A
llergy Immunol.１０４：１１２-１１２５、１９９４）、喘息患者の気管支粘膜
にて（C.J.CorriganおよびA.B.Kay、Immunol.Today １３：５０１-５０６、１９
９２）、多発性硬化症の病変にて（R.MartinおよびH.F.McFarl、Crit.Rev.Clin.
Lab.Sci.３２：１２１-１８２、１９９５）、乾癬病変にて（J.L.Jones、J.Bert
h-Jone、A.FletcherおよびP.E.Ｈutchinson、J.Pathol.１７４：７７-８２、１
９９４）およびアテローム動脈硬化症の脂肪線条にて（R.Ross、Annu.Rev.Physi
ol.５７：７９１-８０４、１９９５）認められている。 Ｔ細胞ならびに他の炎症細胞は、種々の化学走性因子の生産に応答して組織中
に移動するであろう。これらの因子のうち、一のスーパーファミリーの８−１２
ｋＤａの蛋白がケモカインとして知られている。これらの蛋白は３−４個の保存
システイン残基が存在するなどの構造的特徴を共有している。Ｒegulated upon
Ａctivation Ｎormal Ｔ cell Ｅxpressed and Ｓecreted の略語であるＲＡＮ
ＴＥＳは、ケモカインファミリーのＣＣブランチの８ｋＤａの蛋白である。これ
らの蛋白はＧ−蛋白結合受容体との相互作用を介して免疫および炎症細胞をリク
ルートして活性化する。ＣＣブランチは、最初の２個のシステイン残基の間に介
在アミノ酸残基がないことで定義され、このファミリーのメンバーは単核細胞、
好酸球および好塩基球の移動を優勢的に惹起する（M.Baggiolini、B.Dewaldおよ
びB.Moser、Adv.Immunol.５５：９７-１７９、１９９４；ならびにJ.J.Oppenhei
m、C.O.C.Zachariae、N.MukaidaおよびK.Matsushima、Annu.Rev.Immunol.９：６
１７-６４８、１９９１）。

【０００３】 ＲＡＮＴＥＳは、Ｔ細胞、好塩基球、単球および肥満細胞を効果的に化学走性
させる。ＲＡＮＴＥＳは、最初、Ｔ−細胞の抗原活性化の後に遅れて誘発される
遺伝子産物であると同定された（T.J.Schall、J.Jongstra、B.J.Dyer、J.Jorgen
senら、J.Immunol. １４１：１０１８-１０２５、１９８８）が、ＲＡＮＴＥＳ
は、上皮および内皮細胞（C.Stellato、L.A.Beck、G.A.Gorgone、D.Proudら、J.
Immunol.１５５：４１０-４１８、１９９５；およびA.Marfaing-Koka、O.Deverg
ne、G.Gorgone、A.Portierら、J.Immunol.１５４：１８７０-１８７８、１９９
４）、滑膜繊維芽細胞（P.Rathanaswami、M.Hachicha、M.Sadick、T.J.Schallら
、J.Biol.Chem.２６８：５８３４-５８３９、１９９３）および皮膚繊維芽細胞
（M.Sticherling、M.Kupper、F.Koltrowitz、E.Bornscheuerら、J.Invest.Derma
tol.１０５：５８５-５９１、１９９５）、糸球体間質細胞（G.Wolf、S.Aberle
、F.Thaissら、Kidney Int.４４：７９５-８０４、１９９４）および血小板（Y.
Koameyoshi、A.Dorschner、A.I.Mallet、E.Ｃhristophersら、J.Exp.Med.１７６
：５８７-５９２、１９９２）を含む、種々の一群の細胞により合成かつ分泌さ
れることが明らかにされた。これらの細胞において、ＲＡＮＴＥＳのｍＲＮＡは
ＩＬ−１またはＴＮＦαに応答して速やかにアップレギュレーションされる。Ｒ
ＡＮＴＥＳのｍＲＮＡは、通常、正常な細胞では検出されない（J.M.Pattison、
P.J.NelsonおよびA.M.Krensky、Clin.Immunother.４：１-８、１９９５）が、単
核浸潤物により特徴付けられる疾患にてｍＲＮＡまたはタンパク質の増加が認め
られる。例えば、ＲＡＮＴＥＳのｍＲＮＡは、拒絶反応を起こしている腎同種移
植片（J.M.Pattison、P.J.NelsonおよびA.M.Krensky、Clin.Immunother.４：１-
８, １９９５；ならびにK.C.Nadeau、H.AzumaおよびN.I.Tilney、Proc.Natl.Aca
d. UＳA ９２：８７２９-８７３３、１９９５）、抗原に曝した後のアトピー性
皮膚炎の患者の皮膚（S.Ying、L.Taborda-Barata、Q.Meng、M.Humbertら、J.Exp
.Med.１８１：２１５３-２１５９、１９９５）および心臓移植後にアテローム性
動脈硬化症が加速的に進行した冠状動脈の内皮細胞（J.M.Pattison、P.J.Nelson
およびA.M.Krensky、Clin.Immunother.４：１-８、１９９５）において、インサ
イチューハイブリッド形成方法を用いて視覚化された。さらには、ＲＡＮＴＥＳ
に関する免疫反応性タンパク質の増加が気管支肺胞洗浄液（R.Alam、J.York、M.
Boyersら、Am.J.Resp.Crit.Care Med.１４９：Ａ９５１、１９９４）および喘息
患者由来の痰（C.M.Gelder、P.S.Thomas、D.H.Yates、I.M.Adcockら、Thorax ５
０：１０３３-１０３７、１９９５）中で検出された。

【０００４】 ＲＡＮＴＥＳと結合する数種の受容体が同定された。特に、ＣＣＲ５をＨＥＫ
２９３細胞またはＣＨＯ細胞のいずれかで発現させると、それはＲＡＮＴＥＳと
結合する。この受容体は、Ｔ−細胞にて、および単球およびマクロファージ、慢
性炎症反応の維持にて重要な役割を果たす免疫／炎症細胞にて発現する。ＣＣＲ
５を薬理学的に特徴付ければ、単離されたＴ細胞上にて観察されるＲＡＮＴＥＳ
結合部位と類似することである。したがって、ＣＣＲ５に対するＲＡＮＴＥＳの
拮抗作用ならびにＣＣＲ５の他の天然モジュレーターの拮抗作用は、Ｔ細胞およ
びマクロファージの炎症性病変へのリクルートおよび活性化を阻害し、アトピー
性および自己免疫疾患を治療するための新規な療法を提供する。 Ｔ細胞およびマクロファージはＣＣＲ５を発現するため、ＣＣＲ５の選択的受
容体モジュレーター、特にアンタゴニストは、哺乳動物のすべて、好ましくはヒ
トにおいて、喘息およびアトピー性障害（例えば、アトピー性皮膚炎およびアレ
ルギー）、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、サルコイドーシスおよ
び他の繊維症型疾患、アテローム性動脈硬化症、乾癬、自己免疫疾患、例えば、
多発性硬化症および炎症性腸疾患を含む、疾患にて効果的な作用を提供すると考
えられるが、これに限定されるものではない。さらには、ＣＤ８＋Ｔ細胞および
マクロファージはＣＯＰＤに関与しているため、ＣＣＲ５はそのリクルートにて
一の役割を果たし、したがってＣＣＲ５のアンタゴニストはＣＯＲＤの治療にて
有効な治療法を提供することができる。さらに、ＣＣＲ５はＨＩＶが細胞に侵入
するための共同受容体であるため、選択的受容体モジュレーターはＨＩＶ感染の
治療にて有用である可能性がある。 意外にも、この度、この種の非ペプチド化合物、特に本発明の置換アニリド化
合物が、ＣＣＲ５受容体モジュレーターとして機能し、したがって、ＣＣＲ５受
容体機構により媒介される病態の治療および予防にて有用性のあることが見出さ
れた。

【０００５】 （発明の開示） 一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：

【化１２】

【０００６】 ［式中： 基Ｅ中に存在する塩基性窒素は、Ｃ_１−６アルキルで四級化されていてもよく
、またはＮ−オキシドとして存在してもよく； Ｐ^１およびＰ^２は、独立して、フェニル、縮合二環式アリール、酸素、窒素お
よび硫黄より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ないし７員の単
環式複素環、または酸素、窒素および硫黄より選択される１ないし３個のヘテロ
原子を含有する８ないし１１員の縮合二環式複素環であり； ＡはＣ(Ｒ^４’)_２、ＣＲ^４’(ＯＲ^５’）、ＣＯ、Ｃ＝ＮＯＲ^６’、ＮＲ^７’
、酸素またはＳ(Ｏ)_ｃ’であり； Ｌは、式：−Ｃ(＝Ｖ)−ＤＲ^８’−、−ＤＲ^９’−Ｃ(＝Ｖ)−、−ＣＨ_２ＮＨ
−または−ＮＨＣＨ_２−で示される基であり； Ｖは酸素または硫黄であり； Ｄは窒素、炭素またはＣＨ基であり； Ｒ^１’およびＲ^２’は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケ
ニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルケニ
ル、アリール、(ＣＨ_２)_ｄ’ＮＲ^１０’Ｒ^１１’、(ＣＨ_２)_ｄ’ＮＲ^１０’ＣＯ
Ｒ^１２’、(ＣＨ_２)_ｄ’ＮＲ^１０’ＣＯ_２Ｒ^１３’、(ＣＨ_２)_ｄ’ＮＲ^１０’Ｓ
Ｏ_２Ｒ^１４’、(ＣＨ_２)_ｄ’ＣＯＮＲ^１５’Ｒ^１６’、ヒドロキシＣ_１−６アル
キル、Ｃ_１−４アルコキシアルキル（１個のＣ_１−４アルコキシまたはヒドロキ
シ基で置換されていてもよい）、(ＣＨ_２)_ｄ’ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、(ＣＨ
_２)_ｅ’ＯＣ(Ｏ)Ｒ^１７’、ＣＲ^１８’＝ＮＯＲ^１９’、ＣＮＲ^２０’＝ＮＯＲ
^１９’、ＣＯＲ^２１’、ＣＯＮＲ^１５’Ｒ^１６’、ＣＯＮＲ^１５’(ＣＨ_２)_ｆ’ ＯＣ_１−４アルキル、ＣＯＮＲ^１５’(ＣＨ_２)_ｄ’ＣＯ_２Ｒ^２２’、ＣＯＮＨＮ
Ｒ^２３’Ｒ^２４’、ＣＯＮＲ^１５’ＳＯ_２Ｒ^２５’、ＣＯ_２Ｒ^２６’、シアノ、
トリフルオロメチル、ＮＲ^１０’Ｒ^１１’、ＮＲ^１０’ＣＯＲ^１２’、ＮＲ^{２７ ’} ＣＯ(ＣＨ_２)_ｄ’ＮＲ^２７’Ｒ^２８’、ＮＲ^２７’ＣＯＮＲ^２７’Ｒ^２８’、
ＮＲ^１０’ＣＯ_２Ｒ^１３’、ＮＲ^１０’ＳＯ_２Ｒ^１４’、Ｎ＝ＣＮＲ^２７’ＮＲ ^２７’ Ｒ^２８’、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_{１− ６} アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^２９’Ｒ ^３０’ 、ＳＲ^３１’、ＳＯＲ^３２’、ＳＯ_２Ｒ^３２’、ＳＯ_２ＮＲ^３３’Ｒ^{３４ ’} 、ハロゲン、Ｃ_１−６アルカノイル、ＣＯ_２(ＣＨ_２)_ｄ’ＯＲ^３５’であるか
、またはＲ^１’は、酸素、窒素または硫黄より選択される１ないし４個のヘテロ
原子を含有する置換されていてもよい５ないし７−員の複素環であり；

【０００７】 Ｒ^３’は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロ
アルケニル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルＯＣ_１−６アルキ
ル、ＣＯＮＲ^３６’Ｒ^３７’、ＣＯ_２Ｒ^３８’、シアノ、アリール、トリフルオ
ロメチル、ＮＲ^３９’Ｒ^４０’、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ _１−６ アルカノイル、アシルオキシまたはハロゲンであり； Ｒ^４’、Ｒ^５’、Ｒ^６’、Ｒ^７’、Ｒ^１８’、Ｒ^１９’、Ｒ^２０’、Ｒ^２１’ 、Ｒ^２２’、Ｒ^２３’、Ｒ^２４’、Ｒ^２７’、Ｒ^２８’、Ｒ^３１’、Ｒ^３５’、
Ｒ^３６’、Ｒ^３７’、Ｒ^３８’、Ｒ^３９’およびＲ^４０’は、独立して、水素ま
たはＣ_１−６アルキルであり； Ｄが窒素またはＣＨ基である場合、Ｒ^８’は水素またはＣ_１−６アルキルであ
り； Ｄが窒素またはＣＨ基である場合、Ｒ^９’は水素またはＣ_１−６アルキルであ
り； Ｒ^１０’およびＲ^１１’は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであるか
、またはＲ^１０’およびＲ^１１’は、それらが結合する窒素と一緒になって、オ
キソ基によって置換されていてもよい、５−ないし６−員の複素環を形成し、６
個の環原子がある場合、その環中に１個の酸素または１個の硫黄原子が含有され
ていてもよく； Ｒ^１２’は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−４アルコキシアルキルであり
； Ｒ^１３’、Ｒ^２５’およびＲ^３２’は、独立して、Ｃ_１−６アルキルであり； Ｒ^１４’はＣ_１−６アルキルまたはフェニルであり；

【０００８】 Ｒ^１５’およびＲ^１６’は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであるか
、またはＲ^１５’およびＲ^１６’は、それらが結合する窒素と一緒になって、５
−ないし６−員の飽和複素環を形成し、６個の環原子がある場合、その環中に１
個の酸素または１個の硫黄原子が含有されていてもよく； Ｒ^１７’はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであ
り； Ｒ^２６’は水素あるいはＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ
またはＮＲ^１０’Ｒ^１１’から選択される１または２個の置換基で置換されてい
てもよいＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^２９’およびＲ^３０’は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであるか
、またはＲ^２９’およびＲ^３０’は、それらが結合する窒素と一緒になって、５
−ないし６−員の複素環を形成し、６個の環原子がある場合、その環中に１個の
酸素または１個の硫黄原子が含有されていてもよく； Ｒ^３３’およびＲ^３４’は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであるか
、またはＲ^３３’およびＲ^３４’は、それらが結合する窒素と一緒になって、５
−ないし６−員の複素環を形成し、６個の環原子がある場合、その環中に１個の
酸素または１個の硫黄原子が含有されていてもよく； ａ’およびｂ’は、独立して、１、２または３であり； ｃ’は０、１または２であり； ｄ’は１、２、３または４であり； ｅ’は０、１、２または３であり； ｆ’は１、２または３であり；

【０００９】 Ｅは、式（ａ）：

【化１３】 （式中： Ｂは酸素、Ｓ(Ｏ)_ｃ、ＣＲ^７＝ＣＲ^８またはＣＲ^７Ｒ^８であるか、またはＢは
ＮＲ^９であり； Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり；また、別
にＢ(ＣＲ^１Ｒ^２)_ａはＯＣＲ^１Ｒ^２ＣＲ^１(ＯＨ)ＣＲ^１Ｒ^２またはＯＣＲ^１Ｒ^２ ＣＲ^１(ＯＣＯＣＨ_３)ＣＲ^１Ｒ^２であり； Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアル
キル、アラルキルであるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、
酸素、窒素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよい
、置換されていてもよい５−ないし７−員の複素環を形成し、ここで任意の置換
基はＣ_１−６アルキル、アリール、ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０Ｒ^１１、ヒド
ロキシ、ＯＣＯＲ^１２、ＮＨＣＯＣ_０−６アルキルを包含し、ここでのアルキル
はＯＨ、ＮＨＣＯＣＦ_３、ＮＨＳＯ_２Ｒ^１３およびＮＨＣＯ_２Ｒ^１４で置換され
ていてもよく； Ｒ^５は水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ＣＮ、ＣＯＮＲ^１５Ｒ^１６、ＣＯ _２ Ｒ^１７、トリフルオロメチル、ＮＨＣＯ_２Ｒ^１８、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アル
コキシ、ベンジルオキシ、ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＯＣＦ_３、Ｓ(Ｏ) _ｄ Ｒ^１９、ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１またはハロゲンであり； Ｒ^６は水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
、Ｃ_１−６アルコキシまたはハロゲンであるか、またはＲ^６はＲ^８’と一緒にな
って基Ｄを形成し、ここでＤは（ＣＲ^２２Ｒ^２３)_ｅであるか、またはＤは（Ｃ
Ｒ^２２Ｒ^２３)_ｆ−Ｇであり、Ｇは酸素、硫黄、ＣＲ^２２＝ＣＲ^２３、ＣＲ^２２
＝Ｎ、＝ＣＲ^２２Ｏ、＝ＣＲ^２２Ｓまたは＝ＣＲ^２２−ＮＲ^２３であり； Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^２０、Ｒ ^２１ 、Ｒ^２２およびＲ^２３は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^９は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはフェニルＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１８およびＲ^１９は、独立して、Ｃ_１−６アルキルであり
； ａは１、２、３または４であり； ｂは１または２であり； ｃおよびｄは、独立して、０、１または２であり； ｅは２、３または４であり； ｆは０、１、２または３である） で示される基であるか；

【００１０】 また別に、Ｅは、式（ｂ）：

【化１４】 （式中： Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３１およびＲ^３２は、
独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^３０は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−７シクロアルキルであり； Ｒ^３３は水素、Ｃ_１−６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはハ
ロゲンであるか、またはＲ^３３およびＲ^８’が一緒になって基：−Ｋ−を形成し
、ここでＫは（ＣＲ^３４Ｒ^３５)_ｉであるか、またはＫは（ＣＲ^３４Ｒ^３５)_ｊ−
Ｍであり、Ｍは酸素、硫黄、ＣＲ^３４＝ＣＲ^３５、ＣＲ^３４＝ＮまたはＮ＝Ｎで
あり； Ｊは酸素、ＣＲ^３６Ｒ^３７またはＮＲ^３８であるか、またはＪは基：Ｓ(Ｏ)_ｋ であり； Ｒ^３４、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７およびＲ^３８は、独立して、水素またはＣ_{１ −６} アルキルであり； ｇは１、２または３であり； ｈは１、２または３であり； ｉは２、３または４であり； ｊは０、１、２または３であり； ｋは０、１または２である） で示される基であるか；

【００１１】 また別に、Ｅは、式（ｃ）：

【化１５】 （式中： Ｑは酸素、Ｓ(Ｏ)_ｎ、ＣＲ^４４＝ＣＲ^４５、ＣＲ^４４Ｒ^４５であるか、または
ＱはＮＲ^４６であり； Ｒ^３９およびＲ^４０は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^４１は、式（ｄ）：

【化１６】 で示される基であるか、または Ｒ^４１は、式（ｅ）：

【化１７】 で示される基であり、 Ｒ^４２は水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ＣＮ、ＣＯＮＲ^４８Ｒ^４９、Ｃ
Ｏ_２Ｒ^５０、トリフルオロメチル、ＮＨＣＯ_２Ｒ^５１、ヒドロキシ、Ｃ_１−６ア
ルコキシ、ベンジルオキシ、ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＯＣＦ_３、Ｓ(
Ｏ)_ｓＲ^５２、ＳＯ_２ＮＲ^５３Ｒ^５４またはハロゲンであり； Ｒ^４３は水素であるか、またはＲ^４３はＲ^８’と一緒になって基Ｒを形成し、
ここでＲはＣＲ^５５＝ＣＲ^５６、ＣＲ^５５＝ＣＲ^５６ＣＲ^５５Ｒ^５６または(Ｃ
Ｒ^５５Ｒ^５６)_ｔであり； Ｒ^４４、Ｒ^４５、Ｒ^４６、Ｒ^４８、Ｒ^４９、Ｒ^５０、Ｒ^５３、Ｒ^５４、Ｒ^５５ およびＲ^５６は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^４７は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−７シクロアルキルであり； Ｒ^５１およびＲ^５２は、独立して、Ｃ_１−６アルキルであり； ｌは０、１、２または３であり； ｍは１または２であり； ｎは０、１または２であり ｏ、ｐおよびｑは、独立して、１、２または３の整数であり； ｒは０、１、２または３であり； ｓは０、１または２であり； ｔは２または３である） で示される基であるか；

【００１２】 また別に、Ｅは、式（ｆ）：

【化１８】 （式中： Ｒ^５７およびＲ^５８は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^５９およびＲ^６０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロ
アルキル、アラルキルであるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になっ
て、酸素、窒素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含有していても
よい、置換されていてもよい５−ないし７−員の複素環を形成し、ここで任意の
置換基はＣ_１−６アルキル、アリール、ＣＯＮＲ^６１Ｒ^６２、ＮＲ^６１Ｒ^６２、
ヒドロキシ、ＯＣＯＲ^６３、ＮＨＣＯＣ_０−６アルキルを包含し、このアルキル
はＯＨ、ＮＨＣＯＣＦ_３、ＮＨＳＯ_２Ｒ^６４およびＮＨＣＯ_２Ｒ^６５で置換され
ていてもよく； Ｔは−(ＣＲ^６６Ｒ^６７)_ｖ−または−Ｏ(ＣＲ^６６Ｒ^６７)_ｗ−であり； Ｗは酸素、Ｓ(Ｏ)_ｘ、ＮＲ^６８であるか、またはＷはＣＲ^６９＝ＣＲ^７０また
はＣＲ^６９Ｒ^７０であり； Ｒ^６１、Ｒ^６２、Ｒ^６３、Ｒ^６６、Ｒ^６７、Ｒ^６８、Ｒ^６９およびＲ^７０は、
独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^６４およびＲ^６５は、独立して、Ｃ_１−６アルキルであり； ｕは１ないし４であり； ｖは２または３であり； ｗは１、２または３であり； ｘは０、１または２である） で示される基であるか；

【００１３】 また別に、Ｅは、式（ｇ）：

【化１９】 （式中： Ｒ^７１は、窒素、酸素または硫黄より選択される１ないし３個のヘテロ原子を
含有する、置換されていてもよい５ないし７−員の飽和または部分飽和の複素環
であるか、またはＲ^７１は１個の窒素原子および酸素、窒素または硫黄より選択
されるさらに別の１個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい６,６ま
たは６,５の二環であり； Ｒ^７２は水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ＣＮ、ＣＯＮＲ^７４Ｒ^７５、Ｃ
Ｏ_２Ｒ^７６、トリフルオロメチル、ＮＨＣＯ_２Ｒ^７７、ヒドロキシ、Ｃ_１−６ア
ルコキシ、ベンジルオキシ、ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＯＣＦ_３、Ｓ(
Ｏ)ｚＲ^７８、ＳＯ_２ＮＲ^７９Ｒ^８０またはハロゲンであり； Ｒ^７３は水素、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシまたはハ
ロゲンであるか、またはＲ^７３およびＲ^８’は一緒になって基：−Ｘ−を形成し
、ここでＸは（ＣＲ^８１Ｒ^８２)_ａａであるか、またはＸは（ＣＲ^８１Ｒ^８２)_{ａ ｂ} −Ｙであり、Ｙは酸素、硫黄またはＣＲ^８１＝ＣＲ^８２であり； Ｒ^７４、Ｒ^７５、Ｒ^７６、Ｒ^７９、Ｒ^８０、Ｒ^８１およびＲ^８２は、独立して
、水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^７７およびＲ^７８は、独立して、Ｃ_１−６アルキルであり； ｙは１または２であり； ｚは０、１または２であり； ａａは２、３または４であり； ａｂは０、１、２または３である） で示される基であるか；

【００１４】 また別に、Ｅは、式（ｈ）：

【化２０】 （式中： Ｒ^８３およびＲ^８４は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^８５およびＲ^８６は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロ
アルキル、アラルキルであるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になっ
て、酸素、窒素または硫黄より選択されるさらなる１個のヘテロ原子を含有して
いてもよい、置換されていてもよい５−ないし７−員の複素環を形成し、ここで
任意の置換基はＣ_１−６アルキル、アリール、ＣＯＮＲ^８８Ｒ^８９、ＮＲ^９０Ｒ ^９１ 、ヒドロキシ、ＯＣＯＲ^９２、ＮＨＣＯＣ_０−６アルキルを包含し、ここで
のアルキルはＯＨ、ＮＨＣＯＣＦ_３、ＮＨＳＯ_２Ｒ^９３およびＮＨＣＯ_２Ｒ^９４ で置換されていてもよく； Ｒ^８７は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたはハロゲンである
か、またはＲ^８７はＲ^８’と一緒になって基：−ＡＡ−を形成し、ここでＡＡは
(ＣＲ^９５Ｒ^９６)_ａｄであるか、またはＡＡは(ＣＲ^９５＝ＣＲ^９６)_ａｅ−ＡＢ
であり、ＡＢは酸素、硫黄、ＣＲ^９５＝ＣＲ^９６、ＣＲ^９５＝Ｎ、ＣＲ^９５ＮＲ ^９６ またはＮ＝Ｎであり； Ｚは、酸素、窒素または硫黄より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有
する、置換されていてもよい５ないし７−員の複素環を形成し； Ｒ^８８、Ｒ^８９、Ｒ^９０、Ｒ^９１、Ｒ^９２、Ｒ^９５およびＲ^９６は、独立して
、水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^９３およびＲ^９４は、独立して、Ｃ_１−６アルキルであり； ａｃは０ないし４であり； ａｄは１、２または３であり； ａｅは０、１または２である） で示される基であるか；

【００１５】 また別に、Ｅは、式（ｉ）：

【化２１】 （式中： Ｒ^９７およびＲ^９８は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロ
アルキル、アラルキルであるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になっ
て、酸素、窒素または硫黄より選択されるさらなる１個のヘテロ原子を含有して
いてもよい、置換されていてもよい５−ないし７−員の複素環を形成し、ここで
任意の置換基はＣ_１−６アルキル、アリール、ＣＯＮＲ^１０２Ｒ^１０３、ＮＲ^{１ ０４} Ｒ^１０５、ヒドロキシ、ＯＣＯＲ^１０６、ＮＨＣＯＣ_０−６アルキルを包含
し、ここでのアルキルはＯＨ、ＮＨＣＯＣＦ_３、ＮＨＳＯ_２Ｒ^１０７およびＮＨ
ＣＯ_２Ｒ^１０８で置換されていてもよく； Ｒ^９９およびＲ^１００は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^１０１は水素またはＣ_１−６アルキルであるか、またはＲ^１０１およびＲ^{８ ’} は一緒になって基：−ＡＤ−を形成し、ここでＡＤは（ＣＲ^１０９Ｒ^１１０)
_ａｉであるか、またはＡＤは（ＣＲ^１０９Ｒ^１１０)_ａｊ−ＡＥであり、ＡＥは
酸素、硫黄またはＣＲ^１０９＝ＣＲ^１１０であり； ＡＣは酸素、ＣＲ^１１１Ｒ^１１２またはＮＲ^１１３であるか、またはＡＣは基
：Ｓ(Ｏ)_ａｋであり； Ｒ^１０２、Ｒ^１０３、Ｒ^１０４、Ｒ^１０５、Ｒ^１０６、Ｒ^１０９、Ｒ^１１０、
Ｒ^１１１、Ｒ^１１２およびＲ^１１３は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキル
であり； Ｒ^１０７およびＲ^１０８は、独立して、Ｃ_１−６アルキルであり； ａｆは０、１、２、３または４であり； ａｇは１、２または３であり； ａｈは１、２、３または４であり； ａｉは２、３または４であり； ａｊは０、１、２または３であり； ａｋは０、１または２である） で示される基を意味する］ で示される新規な化合物またはその医薬上活性な塩、および上記したＣＣＲ５病
態の治療におけるその新規な使用に関する。

【００１６】 もう一つ別の態様において、本発明は、すべての哺乳動物、好ましくは、ヒト
における、ＣＯＰＤ、喘息およびアトピー性障害（例えば、アトピー性皮膚炎お
よびアレルギー）、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、サルコイドー
シスおよび他の繊維症型疾患、乾癬、自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、炎
症性腸疾患およびＨＩＶ感染を含むが、これらに限定されるものではない、ＣＣ
Ｒ５の介在する病態の治療法であって、その治療を必要とする哺乳動物に、式（
Ｉ）のアニリドまたはその医薬上活性な塩を投与することを特徴とする方法に関
する。 さらにもう一つ別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、その化合
物のための医薬上許容される担体とを含む医薬組成物に関する。特に、本発明の
医薬組成物は、すべての哺乳動物、好ましくは、ヒトにおける、喘息およびアト
ピー性障害（例えば、アトピー性皮膚炎およびアレルギー）、慢性関節リウマチ
、アテローム性動脈硬化症、サルコイドーシスおよび他の繊維症型疾患、乾癬、
自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ＣＯＲＤおよびＨＩＶを
含むが、これらに限定されるものではない、ＣＣＲ５の介在する病態の治療に用
いられる。

【００１７】 （発明を実施するための最良の形態） この度、式（Ｉ）の置換アニリドがＣＣＲ５受容体モジュレーターであること
が見出された。さらに、式（Ｉ）の受容体モジュレーターまたはその医薬上許容
される塩を用いて処理することでＣＣＲ５受容体機構を選択的に阻害することが
、哺乳動物のすべて、好ましくはヒトにおいて、ＣＯＲＤ、喘息およびアトピー
性障害（例えば、アトピー性皮膚炎およびアレルギー）、慢性関節リウマチ、ア
テローム性動脈硬化症、サルコイドーシスおよび他の繊維症型疾患、乾癬、自己
免疫疾患、例えば、多発性硬化症および炎症性腸疾患を含む、種々の病態（「Ｃ
ＣＲ５介在病態」）の治療に対して新規な治療的および予防的方法を提供するこ
とが見出された。また、ＣＣＲ５はＨＩＶが細胞中に入るための共同受容体であ
るため、選択的な受容体モジュレーターはＨＩＶ感染の治療に有用である。

【００１８】 「アルキル」なる語は、本明細書中で用いる際にはいつでも、鎖長が限定され
ない限り、炭素数が１ないし６の直鎖または分岐鎖基を意味し、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルなどを包含するが、これらに限定されるものではない。 「シクロアルキル」および「環状アルキル」なる語は、本明細書中で用いる際
にはいつでも、好ましくは炭素数が３ないし７の、モノシクロまたはビシクロ−
縮合環系の、付加的に不飽和があってもよい、環状基を意味し、シクロプロピル
、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含するが、これらに限定されるもの
ではない。 「ハロ」または「ハロゲン」なる語は、本明細書中で交換可能に用いられてお
り、その用いる場合にはいつでも、塩素、フッ素、ヨウ素および臭素元素から誘
導される基を意味する。

【００１９】 「複素環」なる語は、本明細書中で用いる場合にはいつでも、（環系が特に限
定されない限り）酸素、硫黄または窒素より選択される１ないし３個のヘテロ原
子を含有する、飽和または部分飽和の５−、６−または７−員の環系を意味し、
その環系はＣ_１−６アルキルまたはＣ_３−７シクロアルキルで置換されていても
よい。このような環の例は、ピペリジン、テトラヒドロピリジンおよびピペラジ
ンを包含するが、これらに限定されるものではない。複素環をフェニル基に縮合
させると、その「複素環」は縮合するフェニル環と一緒になって、ジヒドロ−１
,４-ベンズオキサジンおよび１,２,３,４−テトラヒドロキノリンを含む、環を
形成するが、これらに限定されるものではなく、それはＣ_１−６アルキルまたは
オキソで置換されていてもよい。 「６,６または６,５二環」なる語は、１個の窒素原子を含有し、さらに窒素、
酸素または硫黄より選択される１個のヘテロ原子を含有していてもよい６,６ま
たは６,５−二環を意味し、その環系はＣ_１−６アルキルで置換されていてもよ
い。かかる環系の例は、トロパン、イソキヌクリジンおよびグラナタン環を包含
するが、これらに限定されるものではない。

【００２０】 「ＣＣＲ５介在病態」なる語は、本明細書中で用いる場合にはいつでも、ＣＣ
Ｒ５により媒介（または調整）されているいずれの病態をも意味する。 「単環式複素環」なる語は、本明細書中で用いる場合はいつでも、チエニル、
フリル、ピロリルおよびピリジルを包含する、Ｐ^１および／またはＰ^２で表され
る、酸素、窒素および硫黄より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する
５ないし７員の単一の芳香族環を意味する。 「縮合二環式複素環」なる語は、本明細書中で用いる場合はいつでも、インド
ール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリンおよびイソキノリン環を含む
、酸素、窒素および硫黄より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する８
ないし１１員の縮合二環式芳香族環系を意味する。 適当には、式（Ｉ）の医薬上許容される塩は、限定するものではないが、塩酸
塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩および硝酸塩などの無機酸と
の塩、またはリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、
クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
、パルミチン酸塩、サリチル酸塩およびステアリン酸塩などの有機酸との塩を包
含する。

【００２１】 本発明の化合物は、水和物の形態を含む、非溶媒和ならびに溶媒和の形態にて
存在することができる。一般に、水、エタノール等の医薬上許容される溶媒との
溶媒和の形態は、本発明の目的のための非溶媒和の形態と均等な関係にある。 本発明の化合物は、１またはそれ以上の不斉炭素原子を含有していてもよく、
ラセミ体および光学活性な形態にて存在してもよい。立体中心はＲおよびＳ配置
のいずれの組み合わせであってもよく、例えば、（Ｒ,Ｒ）、（Ｒ,Ｓ）、（Ｓ,
Ｓ）または（Ｓ,Ｒ）のいずれであってもよい。これらの化合物はすべて本発明
の範囲内にある。

【００２２】 式（Ｉ）の化合物に関する種々の具体例は以下のとおりである。Ｅ基中にある
塩基性窒素は、Ｃ_１−６アルキルで四級化されていてもよく、またはＮ−オキシ
ドとして存在してもよい。 Ｐ^１およびＰ^２は、適当には、独立して、フェニル、縮合二環式アリール、酸
素、窒素および硫黄より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ない
し７員の単環式複素環、または酸素、窒素または硫黄より選択される１ないし３
個のヘテロ原子を含有する８ないし１１員の縮合二環式複素環である。好ましく
は、Ｐ^１はフェニルであり、Ｐ^２はフェニルまたはキノキサリニルである。より
好ましくは、Ｐ^１およびＰ^２はフェニルである。 Ｒ^１’が酸素、窒素または硫黄より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含
有する５−ないし７−員の複素環である場合、適当な複素環は、チエニル、フリ
ル、ピロリル、トリアゾリル、ジアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チア
ゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル
、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびジオキサニルなどの芳香族基を包含
する。飽和および部分飽和の環もまた、特にラクタムおよびチオラクタムなどの
オキソまたはチオキソ基を含む環も本発明の範囲内にある。適当には、複素環は
炭素原子を介して、あるいは窒素原子があるならば、窒素原子を介して分子の残
りの部分に連結することができる。これらの環の適当な置換基は１ないし２個の
Ｒ^３’を包含する。

【００２３】 ＡはＣ(Ｒ^４’)_２、ＣＲ^４’(ＯＲ^５’）、ＣＯ、Ｃ＝ＮＯＲ^６’、ＮＲ^７’
、酸素またはＳ(Ｏ)_ｃ’である。好ましくは、ＡはＣ(Ｒ^４’)_２、ＣＯ、Ｃ＝Ｎ
ＯＲ^６’、ＮＲ^７’、酸素または硫黄である。より好ましくは、ＡはＣＨ_２、Ｃ
Ｏ、Ｃ＝ＮＯＨ、酸素または硫黄である。最も好ましくは、ＡはＣＨ_２、ＣＯ、
酸素または硫黄である。ＡはＬに対してメタまたはパラ位にＰ^１に結合している
ことが好ましく、ＡはＬに対してパラ位にＰ^１に結合していることがより好まし
い。 Ｌは、適当には、式：−Ｃ(＝Ｖ)−ＤＲ^８’−、−ＤＲ^９’−Ｃ(＝Ｖ)−、−
ＣＨ_２ＮＨ−または−ＮＨＣＨ_２−で示される基である。Ｌは、好ましくは、−
Ｃ(＝Ｖ)−ＤＲ^８’−である。 Ｖは、適当には、酸素または硫黄である。Ｖは、好ましくは、酸素である。 Ｄは、適当には、窒素、炭素またはＣＨ基である。Ｄは、好ましくは、窒素で
ある。

【００２４】 Ｒ^１’およびＲ^２’は、適当には、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_{２ −６} アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シク
ロアルケニル、アリール、(ＣＨ_２)_ｄ’ＮＲ^１０’Ｒ^１１’、(ＣＨ_２)_ｄ’ＮＲ ^１０’ ＣＯＲ^１２’、(ＣＨ_２)_ｄ’ＮＲ^１０’ＣＯ_２Ｒ^１３’、(ＣＨ_２)_ｄ’Ｎ
Ｒ^１０’ＳＯ_２Ｒ^１４’、(ＣＨ_２)_ｄ’ＣＯＮＲ^１５’Ｒ^１６’、ヒドロキシＣ _１−６ アルキル、Ｃ_１−４アルコキシアルキル（１個のＣ_１−４アルコキシまた
はヒドロキシ基で置換されていてもよい）、(ＣＨ_２)_ｄ’ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキ
ル、(ＣＨ_２)_ｅ’ＯＣ(Ｏ)Ｒ^１７’、ＣＲ^１８’＝ＮＯＲ^１９’、ＣＮＲ^２０’ ＝ＮＯＲ^１９’、ＣＯＲ^２１’、ＣＯＮＲ^１５’Ｒ^１６’、ＣＯＮＲ^１５’(Ｃ
Ｈ_２)_ｆ’ＯＣ_１−４アルキル、ＣＯＮＲ^１５’(ＣＨ_２)_ｄ’ＣＯ_２Ｒ^２２’、
ＣＯＮＨＮＲ^２３’Ｒ^２４’、ＣＯＮＲ^１５’ＳＯ_２Ｒ^２５’、ＣＯ_２Ｒ^２６’ 、シアノ、トリフルオロメチル、ＮＲ^１０’Ｒ^１１’、ＮＲ^１０’ＣＯＲ^１２’ 、ＮＲ^２７’ＣＯ(ＣＨ_２)_ｄ’ＮＲ^２７’Ｒ^２８’、ＮＲ^２７’ＣＯＮＲ^２７’ Ｒ^２８’、ＮＲ^１０’ＣＯ_２Ｒ^１３’、ＮＲ^１０’ＳＯ_２Ｒ^１４’、Ｎ＝ＣＮＲ ^２７’ ＮＲ^２７’Ｒ^２８’、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロ
キシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ、ＯＣ(Ｏ)Ｎ
Ｒ^２９’Ｒ^３０’、ＳＲ^３１’、ＳＯＲ^３２’、ＳＯ_２Ｒ^３２’、ＳＯ_２ＮＲ^{３ ３’} Ｒ^３４’、ハロゲン、Ｃ_１−６アルカノイル、ＣＯ_２(ＣＨ_２)_ｄ’ＯＲ^{３５ ’} であるか、またはＲ^１’は、酸素、窒素または硫黄より選択される１ないし４
個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５ないし７−員の複素環である
。Ｒ^１’およびＲ^２’は、好ましくは、水素、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシま
たはハロゲンである。

【００２５】 Ｒ^３’は、適当には、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ _３−６ シクロアルケニル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルＯＣ _１−６ アルキル、ＣＯＮＲ^３６’Ｒ^３７’、ＣＯ_２Ｒ^３８’、シアノ、アリール
、トリフルオロメチル、ＮＲ^３９’Ｒ^４０’、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６ア
ルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイル、アシルオキシまたはハロゲンである。Ｒ^３’ は、好ましくは、水素、ニトロ、スルファモイルまたはＣ_１−６アルキルアミノ
である。 Ｒ^４’、Ｒ^５’、Ｒ^６’、Ｒ^７’、Ｒ^１８’、Ｒ^１９’、Ｒ^２０’、Ｒ^２１’ 、Ｒ^２２’、Ｒ^２３’、Ｒ^２４’、Ｒ^２７’、Ｒ^２８’、Ｒ^３１’、Ｒ^３５’、
Ｒ^３６’、Ｒ^３７’、Ｒ^３８’、Ｒ^３９’およびＲ^４０’は、適当には、独立し
て、水素またはＣ_１−６アルキルである。 Ｄが窒素またはＣＨ基である場合、Ｒ^８’は、適当には、水素またはＣ_１−６ アルキルである。Ｒ^８’は、好ましくは、水素である。 Ｄが窒素またはＣＨ基である場合、Ｒ^９’は、適当には、水素またはＣ_１−６ アルキルである。 Ｒ^１０’およびＲ^１１’は、適当には、独立して、水素またはＣ_１−６アルキ
ルであるか、またはＲ^１０’およびＲ^１１’は、それらが結合する窒素と一緒に
なって、オキソ基によって置換されていてもよい、５−ないし６−員の複素環を
形成し、６個の環原子がある場合、その環中に１個の酸素または１個の硫黄原子
が含有されていてもよい。 Ｒ^１２’は、適当には、水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−４アルコキシア
ルキルである。 Ｒ^１３’、Ｒ^２５’およびＲ^３２’は、適当には、独立して、Ｃ_１−６アルキ
ルである。 Ｒ^１４’は、適当には、Ｃ_１−６アルキルまたはフェニルである。

【００２６】 Ｒ^１５’およびＲ^１６’は、適当には、独立して、水素またはＣ_１−６アルキ
ルであるか、またはＲ^１５’およびＲ^１６’は、それらが結合する窒素と一緒に
なって、５−ないし６−員の飽和複素環を形成し、６個の環原子がある場合、そ
の環中に１個の酸素または１個の硫黄原子が含有されていてもよい。 Ｒ^１７’は、適当には、Ｃ_１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１−４ アルキルである。 Ｒ^２６’は、適当には、水素あるいはＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ
、ヒドロキシまたはＮＲ^１０’Ｒ^１１’から選択される１または２個の置換基で
置換されていてもよいＣ_１−６アルキルである。 Ｒ^２９’およびＲ^３０’は、適当には、独立して、水素またはＣ_１−６アルキ
ルであるか、またはＲ^２９’およびＲ^３０’は、それらが結合する窒素と一緒に
なって、５−ないし６−員の複素環を形成し、６個の環原子がある場合、その環
中に１個の酸素または１個の硫黄原子が含有されていてもよい。 Ｒ^３３’およびＲ^３４’は、適当には、独立して、水素またはＣ_１−６アルキ
ルであるか、またはＲ^３３’およびＲ^３４’は、それらが結合する窒素と一緒に
なって、５−ないし６−員の複素環を形成し、６個の環原子がある場合、その環
中に１個の酸素または１個の硫黄原子が含有されていてもよい。 ａ’およびｂ’は、独立して、１、２または３である。 ｃ’は、適当には、０、１または２である。 ｄ’は、適当には、１、２、３または４である。 ｅ’は、適当には、０、１、２または３である。 ｆ’は、適当には、１、２または３である。

【００２７】 Ｅは、適当には、式（ａ）：

【化２２】 で示される。 Ｂは、適当には、酸素、Ｓ(Ｏ)_ｃ、ＣＲ^７＝ＣＲ^８またはＣＲ^７Ｒ^８であるか
、またはＢはＮＲ^９である。Ｂは、好ましくは、ＣＲ^７Ｒ^８または酸素である。
Ｂは、より好ましくは、ＣＨ_２または酸素である。 Ｒ^１およびＲ^２は、適当には、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり
、別途、Ｂ(ＣＲ^１Ｒ^２)_ａはＯＣＲ^１Ｒ^２ＣＲ^１(ＯＨ)ＣＲ^１Ｒ^２またはＯＣＲ ^１ Ｒ^２ＣＲ^１(ＯＣＯＣＨ_３)ＣＲ^１Ｒ^２である。好ましくは、Ｒ^１およびＲ^２は
水素である。

【００２８】 Ｒ^３およびＲ^４は、適当には、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７ シクロアルキル、アラルキルであるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒
になって、酸素、窒素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含有する
ことのできる、置換されていてもよい５−ないし７−員の複素環を形成し、ここ
で任意の置換基はＣ_１−６アルキル、アリール、ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０ Ｒ^１１、ヒドロキシ、ＯＣＯＲ^１２、ＮＨＣＯＣ_０−６アルキルを包含し、ここ
でのアルキルはＯＨ、ＮＨＣＯＣＦ_３、ＮＨＳＯ_２Ｒ^１３およびＮＨＣＯ_２Ｒ^{１ ４} で置換されていてもよい。Ｒ^３およびＲ^４は、好ましくは、共にＣ_１−６アル
キルであるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素、窒素ま
たは硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含有することのできる置換されて
いてもよい５−ないし７−員の複素環を形成する。さらに好ましくは、Ｒ^３およ
びＲ^４はＣ_３−６アルキルであるか、またはそれらが結合する窒素と一緒になっ
て、１またはそれ以上のＣ_１−６アルキル、Ｎ−アセトアミドまたはヒドロキシ
で置換されていてもよい６−員環を形成する。最も好ましくは、Ｒ^３およびＲ^４ はイソプロピルであるか、またはＲ^３はイソプロピルであり、Ｒ^４はｔｅｒｔ−
ブチルであるか、あるいはそれらが結合する窒素と一緒になって、１−(２,２,
６,６−テトラメチルピペリジニル）、１−(４−アセトアミド−２,２,６,６−
テトラメチルピペリジニル）、１−(４−ヒドロキシ−２,２,６,６−テトラメチ
ルピペリジニル)または１−(４−ヒドロキシ−２,２,４,６,６−ペンタメチルピ
ペリジニル)を形成する。

【００２９】 好ましくは、Ｂ−(ＣＲ^１Ｒ^２)_ａ−ＮＲ^３Ｒ^４は、Ｒ^５に対してオルト位に、
Ｌに対してメタ位に、そしてＲ^６に対してパラ位にあり、Ｒ^５はＬに対してパラ
位にある。 Ｒ^５は、適当には、水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ＣＮ、ＣＯＮＲ^１５ Ｒ^１６、ＣＯ_２Ｒ^１７、トリフルオロメチル、ＮＨＣＯ_２Ｒ^１８、ヒドロキシ、
Ｃ_１−６アルコキシ、ベンジルオキシ、ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ
Ｆ_３、Ｓ(Ｏ)_ｄＲ^１９、ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１またはハロゲンである。Ｒ^５は、
好ましくは、Ｃ_１−６アルコキシ、ＳＣ_１−６アルキルまたはハロゲンであり；
より好ましくは、メトキシまたはメチルチオまたはヨードであって；最も好まし
くは、メトキシである。Ｒ^５がメトキシである場合、Ｌに対してパラ位にあるの
が好ましい。 Ｒ^６は、適当には、水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、トリフルオロメチル
、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシまたはハロゲンであるか、またはＲ^６はＲ^{５ ’} と一緒になって基Ｄを形成し、ここでＤは（ＣＲ^２２Ｒ^２３)_ｅであるか、ま
たはＤは（ＣＲ^２２Ｒ^２３)_ｆ−Ｇであり、ここでＧは酸素、硫黄またはＣＲ^２
２＝ＣＲ^２３、ＣＲ^２２＝Ｎ、＝ＣＲ^２２Ｏ、＝ＣＲ^２２Ｓもしくは＝ＣＲ^２２ −ＮＲ^２３である。好ましくは、Ｒ^６は水素である。

【００３０】 Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^２０、Ｒ ^２１ 、Ｒ^２２およびＲ^２３は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルである。 Ｒ^９は、水素、Ｃ_１−６アルキルまたはフェニルＣ_１−６アルキルである。 Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１８およびＲ^１９は、独立して、Ｃ_１−６アルキ
ルである。 ａは、適当には、１、２、３または４である。ａは、好ましくは、２または３
であり；より好ましくは、Ｂが酸素である場合、ａは２または３であり；ＢがＣ
Ｈ_２である場合、ａは２であり；最も好ましくは、Ｂが酸素である場合、ａは２
である。 ｂは、適当には、１または２である。好ましくは、ｂは１である。 ｃおよびｄは、適当には、独立して、０、１または２である。 ｅは、適当には、２、３または４である。 ｆは、適当には、０、１、２または３である。

【００３１】 別法として、Ｅは、適当には、式（ｂ）：

【化２３】 で示される。 Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３１およびＲ^３２は、
適当には、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルである。Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ ^２６ 、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３１およびＲ^３２は、好ましくは、水素であ
る。 Ｒ^３０は、適当には、水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−７シクロアルキル
である。好ましくは、Ｒ^３０はＣ_１−６アルキルであり；より好ましくは、Ｒ^{３ ０} はＣ_３−６アルキルであり；最も好ましくは、Ｒ^３０はイソプロピルである。 Ｒ^３３は、適当には、水素、Ｃ_１−６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシまたはハロゲンであるか、またはＲ^３３とＲ^５’が一緒になって基：−Ｋ−
を形成し、ここでＫは(ＣＲ^３４Ｒ^３５)_ｉであるか、Ｋは(ＣＲ^３４Ｒ^３５)_ｊ−
Ｍであり、Ｍは酸素、硫黄、ＣＲ^３４＝ＣＲ^３５、ＣＲ^３４＝ＮまたはＮ＝Ｎで
ある。好ましくは、Ｒ^３３は水素である。

【００３２】 Ｊは、適当には、酸素、ＣＲ^３６Ｒ^３７またはＮＲ^３８であるか、またはＪは
基：Ｓ(Ｏ)_ｋである。好ましくは、Ｊは酸素である。好ましくは、ＪはＬに対し
てパラ位にある。 Ｒ^３４、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７およびＲ^３８は、適当には、独立して、水素
またはＣ_１−６アルキルである。 ｇは、適当には、１、２または３である。好ましくは、ｇは２または３であり
；より好ましくは２である。 ｈは、適当には、１、２または３である。好ましくは、ｈは１である。 ｉは、適当には、２、３または４である。 ｊは、適当には、０、１、２または３である。 ｋは、適当には、０、１または２である。

【００３３】 本発明の範囲にある化合物と重複する既知の化合物は以下のとおりである。 Ｅ基中にある塩基性窒素がＣ_１−６アルキルで四級化されていてもよく、ある
いはＮ−オキシドとして存在してもよく；Ｅが（ｂ）であり；ＪがＣＨ_２であり
；ｇが１、２または３であり；ｈが１、２または３であり；Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ ^２６ 、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３１およびＲ^３２が水素であり；Ｒ^３０が水
素またはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^３３が水素、Ｃ_１−６アルキル、トリフル
オロメチルまたはハロゲンであり；ＬがＣＯＮＲ^８’またはＮＲ^９’ＣＯであり
；Ｒ^８’およびＲ^９’が、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり；Ｐ^１ およびＰ^２がフェニルであり；ＡがＣＯ、ＯまたはＳ(Ｏ)０−２であり；Ｒ^１’ が水素であり；Ｒ^２’が水素または１、２または３個のヒドロキシ、Ｃ１−３ア
ルキル、シアノ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ^３’が水素また
は１または２個のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＯＮ
Ｒ^３６*Ｒ^３７*、ＣＯＣ１−５アルキル、ＣＯ_２Ｒ^３８*、Ｃ_１−６アルコキシ
またはフェニルであって；Ｒ^３６*、Ｒ^３７*およびＲ^３８*が、独立して、水素
またはＣ_１−６アルキルである、式（Ｉ）の下位群の化合物が、１９９８年６月
１８日公開のＷＯ９８／２５６０４にケモカイン受容体モジュレーターとして記
載されている。

【００３４】 さらには、Ｅ基中にある塩基性窒素がＣ_１−６アルキルで四級化されていても
よく、あるいはＮ−オキシドとして存在してもよく；Ｅが（ｂ）であり；ＪがＣ
Ｈ_２であり；ｇが１、２または３であり；ｈが１、２または３であり；Ｒ^２４、
Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３１およびＲ^３２が水素であり；
Ｒ^３０が水素またはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^３３が水素、Ｃ_１−６アルキル
、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり；ＬがＣＨ_２ＮＨであり；Ｐ^１がベ
ンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、フラニル、イミダゾ
リル、インドリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキ
サゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キノリ
ル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルまたはトリアゾリルからなる群より
選択されるヘテロアリールであり；ＡがＣＯ、ＯまたはＳ(Ｏ)０−２であり；Ｐ ^２ がフェニルであり；Ｒ^１*が水素または１個のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン
、トリフルオロメチル、ＮＲ^１０*ＣＯＲ^１２*、ＮＲ^１０*ＣＯ_２Ｒ^１３*、ＮＲ ^２７ *ＣＯＮＨＲ^２８*、ＮＨＳ(Ｏ)０−２Ｒ^１４*、ＣＯＮＲ^１５*Ｒ^１６*、Ｃ
ＯＣ１−５アルキル、ＣＯ_２Ｒ^２６*、Ｃ_１−６アルコキシ、ＳＲ^３１*、ＳＯＲ ^３２ *、ＳＯ_２Ｒ^３２*またはフェニルであるか、あるいはＲ^１*が、置換されて
いてもよい、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキ
サジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル
、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルまたはトリアゾリルより選
択される複素環であり；Ｒ^２*が水素または１または２個のヒドロキシ、シアノ
、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＮＲ^１０*ＣＯＲ^１２*、ＮＲ^１０*ＣＯ_２Ｒ
^１３*、ＮＲ^２７*ＣＯＮＨＲ^２８*、ＮＨＳ(Ｏ)０−２Ｒ^１４*、ＣＯＮＲ^１５*
Ｒ^１６*、ＣＯＣ１−５アルキル、ＣＯ_２Ｒ^２６*、Ｃ_１−６アルコキシ、ＳＲ^{３ １} *、ＳＯＲ^３２*、ＳＯ_２Ｒ^３２*またはフェニルであり；Ｒ^３’が水素または
１または２個のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＯＮＲ ^３６ *Ｒ^３７*、ＣＯＣ１−５アルキル、ＣＯ_２Ｒ^３８*、Ｃ_１−６アルコキシま
たはフェニルであり；Ｒ^１０*、Ｒ^１２*、Ｒ^１５*、Ｒ^１６*、Ｒ^２７*、Ｒ^２８*
、Ｒ^３１*、Ｒ^３６*、Ｒ^３７*およびＲ^３８*が、独立して、水素またはＣ_１−６ アルキルであり；Ｒ^１３*およびＲ^３２*が、独立して、Ｃ_１−６アルキルであり
；Ｒ^１４*がＣ_１−６アルキルまたはフェニルであって；Ｒ^２６*が水素または１
もしくは２個のヒドロキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルである、式
（Ｉ）の下位群の化合物が、１９９８年６月１８日公開のＷＯ９８／２５６０４
にケモカイン受容体モジュレーターとして記載されている。

【００３５】 式（Ｉ）の化合物の好ましい下位群の化合物は、式（Ｉａ）：

【化２４】 ［式中、Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’、Ｐ^１、Ｐ^２、Ａ、ａ’、ｂ’、Ｌ、Ｒ^２４、
Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、
Ｊ、ｇおよびｈは上記と同意義である］ で示される化合物である。

【００３６】 このうち、本発明の好ましい化合物は、以下の化合物である： Ｎ−[４−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−
ベンズオキサジン−６−イル)−４−フェノキシベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]−４−メトキシフェニル]−４−フ
ェノキシベンズアミド； Ｎ−[４−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]]−４−
フェノキシベンズアミド； Ｎ−[４−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル]−４−フェノキシベンズ
アミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−４−フ
ェノキシベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−３−フェノキシベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]−４−メトキシフェニル]−３−フ
ェノキシベンズアミド； Ｎ−[４−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−３−フ
ェノキシベンズアミド； Ｎ−[４−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−４−(
フェニルメチル)ベンズアミド； Ｎ−[２−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル]−４−(フェニルメチル)
ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−フェノキシベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−(フェニルメチル)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−２−(フェニルメチル)チアゾール−４−カルボキシアミド塩酸塩； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−フェノキシベンズアミドメチオダイド； Ｎ−[１−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エチル]−１,２,３,４−テト
ラヒドロキノール−７−イル]−４−フェノキシベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−(３−ヒドロキシフェノキシ)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−[(４−クロロフェニル)スルフィニル]−３−ニトロベンズアミド
；

【００３７】 Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−[(２,４−ジクロロフェニル)スルフィニル]−３−ニトロベンズア
ミド； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
ェニル]−３−フェノキシベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
４−メトキシフェニル]−３−フェノキシベンズアミド； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
ェニル]−４−フェノキシベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
４−メトキシフェニル]−４−フェノキシベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−ベンゾイルベンズアミド； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
ェニル]−４−ベンゾイルベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
４−メトキシフェニル]−４−ベンゾイルベンズアミド； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
ェニル]−４−(フェニルメチル)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
４−メトキシフェニル]−４−(フェニルメチル)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−[(４−クロロフェニル)スルホニル]ベンズアミド； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
ェニル]−４−[(４−クロロフェニル)スルホニル]ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
４−メトキシフェニル]−４−[(４−クロロフェニル)スルホニル]ベンズアミド
； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−３−(スルファモイル)ベンズア
ミド； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
ェニル]−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−３−(スルファモイル)ベンズア
ミド；

【００３８】 Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
４−メトキシフェニル]−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−３−(スルファモ
イル)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−(４−クロロフェノキシ)−３−ニトロベンズアミド； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
ェニル]−４−(４−クロロフェノキシ)−３−ニトロベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
４−メトキシフェニル]−４−(４−クロロフェノキシ)−３−ニトロベンズアミ
ド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−(２−キノキサリニルアミノ)ベンズアミド； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
ェニル]−４−(２−キノキサリニルアミノ)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
４−メトキシフェニル]−４−(２−キノキサリニルアミノ)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−３−ニトロベンズアミド； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
ェニル]−４−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−３−ニトロベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
４−メトキシフェニル]−４−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−３−ニトロ
ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−３−ベンゾイルベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−(メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−(フェニルアミノ)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−(フェニルチオ)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−(フェニルスルホニル)ベンズアミド；

【００３９】 Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−(フェニルスルフィニル)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−[(ヒドロキシイミノ)フェニルメチル]ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−(ヒドロキシフェニルメチル)ベンズアミド； Ｎ−[１’−(１−メチルエチル)スピロ[ベンゾフラン−３(２Ｈ),４’５−ピ
ペリジン]−５−イル]−４−ベンゾイルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩； Ｎ−[１’−(１−メチルエチル)スピロ[ベンゾフラン−３(２Ｈ),４’５−ピ
ペリジン]−５−イル]−４−フェノキシベンズアミド；および Ｎ−[１’−(１−メチルエチル)スピロ[ベンゾフラン−３(２Ｈ),４’５−ピ
ペリジン]−５−イル]−４−(フェニルチオ)ベンズアミド。

【００４０】 このうち、本発明のより好ましい化合物は以下の化合物である： Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−３−フェノキシベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−(フェニルメチル)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−フェノキシベンズアミドメチオダイド； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
ェニル]−３−フェノキシベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
４−メトキシフェニル]−３−フェノキシベンズアミド； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
ェニル]−４−フェノキシベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
４−メトキシフェニル]−４−フェノキシベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−ベンゾイルベンズアミド； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
ェニル]−４−ベンゾイルベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
４−メトキシフェニル]−４−ベンゾイルベンズアミド； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
ェニル]−４−(フェニルメチル)ベンズアミド；

【００４１】 Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
４−メトキシフェニル]−４−(フェニルメチル)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
４−メトキシフェニル]−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−３−(スルファモ
イル)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−[(４−クロロフェニル)オキシ]−３−ニトロベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
４−メトキシフェニル]−４−[(４−クロロフェニル)オキシ]−３−ニトロベン
ズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−(フェニルチオ)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−[(ヒドロキシイミノ)フェニルメチル]ベンズアミド； Ｎ−[１’−(１−メチルエチル)スピロ[ベンゾフラン−３(２Ｈ),４’５−ピ
ペリジン]−５−イル]−４−ベンゾイルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩； Ｎ−[１’−(１−メチルエチル)スピロ[ベンゾフラン−３(２Ｈ),４’５−ピ
ペリジン]−５−イル]−４−フェノキシベンズアミド；および Ｎ−[１’−(１−メチルエチル)スピロ[ベンゾフラン−３(２Ｈ),４’５−ピ
ペリジン]−５−イル]−４−(フェニルチオ)ベンズアミド。

【００４２】 このうち、本発明の最も好ましい化合物は以下の化合物である： Ｎ−[１’−(１−メチルエチル)スピロ[ベンゾフラン−３(２Ｈ),４’５−ピ
ペリジン]−５−イル]−４−ベンゾイルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩； Ｎ−[１’−(１−メチルエチル)スピロ[ベンゾフラン−３(２Ｈ),４’５−ピ
ペリジン]−５−イル]−４−フェノキシベンズアミド；および Ｎ−[１’−(１−メチルエチル)スピロ[ベンゾフラン−３(２Ｈ),４’５−ピ
ペリジン]−５−イル]−４−(フェニルチオ)ベンズアミド。

【００４３】 このうち、本発明の化合物から除外される化合物は、以下の化合物である： Ｎ−[２−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−４−フ
ェノキシベンズアミド； Ｎ−[２−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル]−４−フェノキシベンズ
アミド； Ｎ−[４−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル]−３−フェノキシベンズ
アミド； Ｎ−[２−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−３−フ
ェノキシベンズアミド； Ｎ−[２−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル]−３−フェノキシベンズ
アミド； Ｎ−[４−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル]−４−(フェニルメチル)
ベンズアミド；および Ｎ−[２−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−４−(
フェニルメチル)ベンズアミド。

【００４４】 医薬組成物の処方 本発明の医薬上有効な化合物（およびその医薬上許容される塩）は、本発明の
化合物（「活性成分」）を、ＣＯＰＤ、喘息およびアトピー性疾患（例えば、ア
トピー性皮膚炎およびアレルギー）、慢性関節リウマチ、サルコイドーシスおよ
び他の繊維症型疾患、アテローム性動脈硬化症、乾癬、自己免疫疾患、例えば、
多発性硬化症、炎症性腸疾患およびＨＩＶ感染（「ＣＣＲ５−介在病態」）を治
療するのに十分な量にて、標準的な医薬担体または希釈体と、当該分野にて周知
の慣用的操作に従って組み合わせることにより調製される一般的投与形態にて投
与される。これらの操作は、所望の製剤になるよう、適宜、成分を混合し、造粒
し、圧縮または溶解することを包含する。 用いられる医薬担体は、例えば固体または液体のいずれでもよい。固体担体の
例はラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、
アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体
の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または
希釈体は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの
当該分野で周知の時間遅延性物質を単独またはワックスと共に含んでもよい。

【００４５】 広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができる。したがって、固体担体を用いる
場合、調製物は、錠剤化されるか、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカ
プセル中に入れられるか、トローチまたはロゼンジの形態であり得る。固体担体
の量は広く変化するが、好ましくは約２５ｍｇないし約１０００ｍｇである。液
体担体を用いる場合、調製物はシロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセ
ル、アンプルなどの滅菌注射用液剤または非水性液体懸濁液の形態であろう。 活性成分をまた、ＣＣＲ５介在病態の治療または予防を必要とする哺乳動物に
局所投与することもできる。局所投与での治療的作用に要求される活性成分の量
は、もちろん、選択される化合物、治療される病態の性質および重度、治療を受
ける哺乳動物で変わり、最終的には顧問医の裁量により決定される。活性成分の
適量は、局所投与の場合、１.５ｍｇないし５００ｍｇであり、最も好ましい投
与量は１ｍｇないし１００ｍｇであり、例えば５ないし２５ｍｇを一日に２回ま
たは３回投与する。 局所投与とは非全身性投与を意味し、活性成分の表皮、口腔内への外用塗布、
およびそのような化合物の耳、目および鼻への注入を包含し、その場合、化合物
は有意に血流には入らない。全身性投与とは、経口、静脈内、腹腔内および筋肉
内投与を意味する。

【００４６】 活性成分を原料の化学物質として単独で投与することができるならば、医薬処
方として投与することが好ましい。局所投与の場合、活性成分を０.００１％な
いし１０％ｗ／ｗ、例えば、製剤の１重量％から２重量％配合してもよく、１０
％ｗ／ｗと多量に含まれていてもよいが、製剤の５％ｗ／ｗを越えないことが好
ましく、より好ましくは０.１％ないし１％ｗ／ｗである。 本発明の局所製剤は、獣医薬およびヒト医薬的使用の両方にて、活性成分と一
緒に１種またはそれ以上の許容される担体を有してなり、所望により他の治療成
分を含んでいてもよい。担体は製剤の他の成分と適合するという意味で「許容で
きる」ものでなければならず、その受容者に有害であってはならない。 局所投与に適した処方は、皮膚を介して炎症部位まで浸透するのに適した液体
または半液体製剤、例えばリニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペー
スト、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。 本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、活性
成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の、好ま
しくは界面活性剤を含む適当な水性またはアルコール性溶液中に溶解することに
より調製される。ついで、得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移
し、これを密封し、オートクレーブに付すか、または９８〜１００℃に半時間維
持することにより滅菌処理する。別法として、溶液を濾過により滅菌し、無菌技
術により容器に移してもよい。滴剤に配合するのに適した殺菌剤または殺真菌剤
として、例えば、硝酸または酢酸フェニル水銀(０.００２％）、塩化ベンズアル
コニウム(０.０１％)および酢酸クロルヘキシジン(０.０１％)が挙げられる。油
性溶液の調製に適した溶媒は、グリセロール、希アルコールおよびプロピレング
リコールを包含する。

【００４７】 本発明のローションは、皮膚または目への適用に適したものを包含する。眼用
ローションは所望により殺菌剤を含んでもよい滅菌水性溶液を含み、滴剤の調製
と類似の方法により調製される。皮膚に塗布するためのローションまたはリニメ
ントはさらにアルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する薬
剤、および／またはグリセロールまたはヒマシ油または落花生油などの油などの
保湿剤を含んでもよい。 本発明のクリーム、軟膏またはペーストは、外用塗布に適する活性成分の半固
体処方である。これらは、活性成分を微細化または粉末化した形態で、単独また
は水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態で、適当な機械を用いて、グ
リース状または非グリース状基剤と混合することにより調製される。基剤は、炭
化水素、例えば、固型、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金
属石鹸；漿剤；アーモンド、トウモロコシ、落花生、ヒマシまたはオリーブ油な
どの天然源の油；羊毛脂またはその誘導体、またはアルコール、例えばプロピレ
ングリコールと共にステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂肪酸を含んでもよ
い。処方は適当な界面活性剤、例えばアニオン、カチオンまたは非イオン性界面
活性剤、例えばエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を含んでもよい。
沈殿防止剤、例えば天然ガム、セルロース誘導体または無機物質、例えば珪質性
シリカおよび他の成分、例えばラノリンを含んでいてもよい。

【００４８】 活性成分はまた吸入により投与することもできる。「吸入」とは、鼻腔内およ
び経口吸入投与を意味する。エアロゾル処方または計量された吸入剤などのかか
る投与に適する投与形態は、慣用的技法により調製することができる。吸入によ
り投与される活性成分の一日の投与量は一日に約０.１ｍｇないし１００ｍｇ、
好ましくは一日に約１ｍｇないし約１０ｍｇである。 一の態様において、本発明は、哺乳動物のすべて、好ましくはヒトにおける、
ＣＯＰＤ、喘息およびアトピー性障害（例えば、アトピー性皮膚炎およびアレル
ギー）、慢性関節リウマチ、サルコイドーシスおよび他の繊維症型疾患、アテロ
ーム性動脈硬化症、乾癬、自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、炎症性腸疾患お
よびＨＩＶ感染の治療方法であって、かかる哺乳動物に有効量のＣＣＲ５受容体
モジュレーター、特に本発明の化合物を投与してなる方法に関する。

【００４９】 「治療」なる語は、予防的または治療的療法を意味する。かかる化合物は、本
発明の化合物を慣用的な医薬上許容される担体または希釈体と公知技法に従って
組み合わせることで調製した慣用的な投与形態にてそのような哺乳動物に投与す
ることができる。医薬上許容される担体または希釈体の形態および特性は、組み
合わせる活性成分の配合量、投与経路および他の周知変数で決定されることは当
業者であれば理解するであろう。化合物は、ＣＯＰＤ、喘息およびアトピー性障
害（例えば、アトピー性皮膚炎およびアレルギー）、慢性関節リウマチ、アテロ
ーム性動脈硬化症、サルコイドーシスおよび他の繊維症型疾患、乾癬、自己免疫
疾患、例えば多発性硬化症、炎症性腸疾患およびＨＩＶ感染の治療を必要とする
哺乳動物に、これらの病態に付随する症状を減少させるのに十分な量にて投与さ
れる。投与経路は経口または非経口投与とすることができる。 本明細書にて用いる非経口なる語は、静脈内、筋肉内、皮下、経直腸、経膣ま
たは腹腔内投与を包含する。一般に、皮下および筋肉内形態の非経口投与が好ま
しい。一日の非経口投与量は、好ましくは、一日に約３０ｍｇないし約３００ｍ
ｇの活性成分からなるであろう。一日の経口投与量は、好ましくは、一日に約１
００ｍｇないし約２０００ｍｇの活性成分からなるであろう。

【００５０】 本発明の化合物の最適量および個々の投与間隔は、治療すべき症状の性質およ
び程度、投与形態、投与経路および投与部位、および治療される個々の哺乳動物
で決定され、そのような最適量は常法により決定できることは当業者であれば理
解するであろう。さらに、最適な治療方法、すなわち、所定の期間中に一日に投
与する化合物の投与量は、当業者であれば通常の治療決定試験を用いて確認する
ことができるのは明らかである。

【００５１】 調製方法 式（Ｉ）の化合物は、適宜置換したアリールまたはヘテロアリールカルボン酸
を、当該分野にて公知の方法を用いて、適宜置換したアニリンと縮合させること
で調製する。それらの化合物は、商業上入手可能であるか、または商業上入手可
能な出発物質から当該分野に公知の方法で合成される。例えば、適宜置換したア
リールまたはヘテロアリールカルボン酸を適当な試薬、例えば、塩化チオニルと
、適温、例えば、還流温度で反応させて、アリールまたはヘテロアリールカルボ
ニルクロリドを得、そのアリールまたはヘテロアリールカルボニルクロリドを適
宜置換したアニリンと適当な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在
下、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で縮合させ、式（Ｉ）の化合物を得
る。カルボン酸をアミドに変換する多くの付加的な方法が知られており、標準的
な参考書、例えば、「Compendium of Organic Synthetic Methods」、Ｉ−ＶＩ
巻（Wiley−Interscience発行）に見ることができる。

【００５２】 式（Ｉ）の化合物はまた、スキームＩに示すような固相化学法および国際特許
出願ＷＯ９９／０１１２７（１９９９年１月１４日公開）に記載されている一般
的方法を用いて調製した。例えば、スキームＩ中、適宜置換した３−(２-アミノ
エトキシ)−４−メトキシアニリンＩ−２、例えば、ＷＯ９９／０１１２７に記
載の操作に従って、商業上入手可能な２−メトキシ−５−ニトロフェノールＩ−
１から合成した、３−[２−(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]−メトキシアニリ
ンを、１％酢酸を含有するジメチルホルムアミド中、還元剤、例えば、トリアセ
トキシホウ水素化ナトリウムを用い、還元的アミノ化に付すことで、Boojamraら
（J.Ｏrg.Ｃhem. １９９５、６０、５７４２−３）の一般的プロトコルに従って
合成した、メリーフィールド樹脂（Merrifield resin）結合アルデヒドＩ−３な
どのポリマー支持体に付着させてＩ−４を得る。その得られた樹脂−結合アニリ
ンＩ−４を、例えば、ジクロロメタン中、またはジメチルホルムアミドを組み合
わせたジクロロメタン中のＮ−ブロモスクシンイミドおよびトリフェニルホスフ
ィンを用いて、ピリジンなどの有機塩基の存在下、商業上入手可能なまたは合成
することのできる適宜置換したアリール−またはヘテロアリールカルボン酸Ｉ−
５、例えば、４−フェノキシ安息香酸でアシル化し、Ｉ−６を得る。例えば、Ｉ
−４を、１０倍過剰量の、３−アリール−またはヘテロアリールカルボン酸、ト
リフェニルホスフィンおよびＮ−ブロモスクシンイミドの等モル混合物と、適当
な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で反応させ、その後で１０倍過剰量の適当な
塩基、例えば、ピリジンを加え、その混合物を適当な時間、例えば、４８時間、
緩やかに攪拌し、樹脂結合アミドＩ−６を得る。所望により、ジメチルホルムア
ミドを得られた混合物に加え、３−アリール−またはヘテロアリールカルボンの
溶解度を上げることもできる。Ｉ−６を、適当な溶媒、例えば、トリフルオロ酢
酸：ジクロロメタン：水（５０：４８：２）中、有機強酸および有機溶媒の混合
物で処理し、所望の化合物をポリマー支持体より切断して、式（Ｉ）の化合物で
ある、カルボキシアニリドＩ−７を得る。

【００５３】 スキームＩ：

【化２５】 (ａ）Ｃl(ＣＨ_２)_２ＮＲ^３Ｒ^４、Ｋ_２ＣＯ_３、ＣＨ_３ＣＯＣＨ_３；（ｂ）Ｈ_２、
５％Ｐd／Ｃ、ＭeＯＨ；（ｃ）メリーフィールド樹脂結合アルデヒド（３）、Ｎ
aＢＨ(ＯＡc)_３、１％ＨＯＡc、ＤＭＦ；（ｄ）アリール−またはヘテロアリー
ルカルボン酸、ＮＢＳ、Ｐｈ_３Ｐ、ピリジン；（ｅ）ＴＦＡ、ＣＨ_２Ｃl_２、Ｈ
_２Ｏ

【００５４】 本発明を以下の実施例を参考にして説明する。それは単に例示であって本発明
の範囲を限定するものではない。実施例において、質量分析は、特記しない限り
、高速原子衝撃を用いるＶＧ Ｚａｂ質量分光測定器で行った。

【００５５】 （実施例） 調製例１ ４−(メチルフェニルアミノ)安息香酸の調製 ４−(メチルフェニルアミノ)安息香酸エチル（２.６５ｇ、１０ミリモル）（T
etrahedron Lett. １９９７、３８、６３５９−６３６２）のテトラヒドロフラ
ン（５０ｍＬ）、エタノール（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液を１Ｎ水酸
化ナトリウム（８４ｍＬ）と反応させ、５０℃に２０時間加熱した。その混合物
の体積を減圧下で減少させ、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。水相を酢
酸でｐＨを約６まで酸性化し、沈殿した白色固体を濾過で単離し、水で洗浄し、
乾燥させて標記化合物（１.９５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２２７.８（
Ｍ＋Ｈ)＋。

【００５６】 調製例２ １’−(１−メチルエチル)スピロ[ベンゾフラン−３(２Ｈ),４’−ピペリジン]
−５−アミンの調製 ａ）５−および７−ニトロスピロ[ベンゾフラン−３(２Ｈ),４’−ピペリジン] １’−メチル−５−および７−ニトロスピロ[ベンゾフラン−３(２Ｈ),４’−
ピペリジン]（ＷＯ９６／１１９３４）（３ｇ、１２ミリモル）およびジイソプ
ロピルエチルアミン（２.５ｇ、１９ミリモル）の１,２−ジクロロエタン（８０
ｍＬ）中溶液を室温でクロロギ酸１−クロロエチル（２.３ｇ、１６ミリモル）
と反応させ、１時間攪拌し、還流温度で２０分間加熱した。その混合物を冷却し
、減圧下で濃縮して、残渣をメタノールに溶かし、還流温度で２時間加熱し、減
圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（２５０ｍＬ）と５％炭酸水素ナトリウム
（５０ｍＬ）の間に分配した。有機相を５％炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で
洗浄し、合した水相をジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した有機
相を乾燥（Ｎa_２ＳＯ_４）させ、濃縮して標記化合物（２.６５ｇ）を得た。

【００５７】 ｂ）１’−(tert−ブトキシカルボニル)−５−ニトロスピロ[ベンゾフラン−３(
２Ｈ),４’−ピペリジン] 調製例２（ａ）の化合物（２.６５ｇ、１.１３ミリモル）のテトラヒドロフラ
ン（３００ｍＬ）中溶液を二炭酸ジ−tert−ブチル（２.６ｇ、１２ミリモル）
と反応させ、室温で１６時間攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメ
タノールから結晶化させ、標記化合物（２.１ｇ）を得た。 ｃ）５−ニトロスピロ[ベンゾフラン−３(２Ｈ),４’−ピペリジン] 調製例２（ｂ）の化合物（２.１ｇ、６.３ミリモル）のジクロロメタン（５０
ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中溶液を室温に５時間保持し、減圧
下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ）と５％炭酸水素ナトリウムの
間に分配した。有機相を５％炭酸水素ナトリウムで洗浄し、合した水性洗浄液を
ジクロロメタンで抽出した。合した有機相を乾燥（Ｎa_２ＳＯ_４）させ、減圧下
で濃縮して標記化合物（１.４５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２３５.１［
Ｍ＋Ｈ］^＋。

【００５８】 ｄ）１’−(１−メチルエチル)−５−ニトロスピロ[ベンゾフラン−３(２Ｈ),４
’−ピペリジン] 調製例２（ｃ）の化合物（１.４５ｇ、６.２ミリモル）、炭酸カリウム粉末（
０.８６ｇ、６.２ミリモル）および２−ヨードプロパン（１.１ｇ、６.４ミリモ
ル）含有のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物を攪拌し、５０℃で４時
間加熱し、２−ヨードプロパン（０.１７ｇ、１ミリモル）と５０℃で９０分間
反応させ、ついで２−ヨードプロパン（０.１ｇ、１ミリモル）と５０℃で２時
間反応させた。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）
と水（２０ｍＬ）の間に分配した。有機相を洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ_４）させ、
減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／ジ
クロロメタン）に付し、標記化合物（０.８５ｇ）を得た。 ｅ）[１’−(１−メチルエチル)スピロ[ベンゾフラン−３(２Ｈ),４’−ピペリ
ジン]−５−アミン 調製例２（ｄ）（０.７８ｇ、２.８ミリモル）の、炭素上１０％パラジウム（
０.３７５ｇ）含有のメタノール（２５０ｍＬ）中溶液を、水素雰囲気（４０ｐ
ｓｉ）で４０分間振盪し、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物（０.６ｇ）を
得た。

【００５９】 調製例３ ７−アミノ−３,４−ジヒドロ−Ｎ,Ｎ−ビス(１−メチルエチル)−１(２Ｈ)−キ
ノリンエタンアミンの調製 ａ）３,４−ジヒドロ−Ｎ,Ｎ−ビス(１−メチルエチル)−７−ニトロ−１(２Ｈ)
−キノリンエタンアミン 炭酸ナトリウム（２.９ｇ、２７ミリモル）を７−ニトロ−１,２,３,４−テト
ラヒドロキキノリン（１.２ｇ、６.７ミリモル）（米国特許第５６９６１３３号
）、塩化２−(ジイソプロピルアミノ)エチル塩酸塩（４.０ｇ、２０ミリモル）
およびエタノール（２５ｍＬ）の混合物に加えた。その混合物を３時間加熱還流
し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、
ジクロロメタン、つづいて５％メタノール：ジクロロメタン）に付して精製し、
黄色油の標記化合物（１.４ｇ、６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３０６.
１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 ｂ）７−アミノ−３,４−ジヒドロ−Ｎ,Ｎ−ビス(１−メチルエチル)−１(２Ｈ)
−キノリンエタンアミン 調製例３（ａ）の化合物および炭素上５％パラジウムのエタノール中混合物を
５０ｐｓｉで水素添加した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物を得
た。

【００６０】 調製例４ ２−(フェニルメチル)−４−チアゾールカルボン酸の調製 ベンゼンエタンチオアミド（１.０ｇ、６.６ミリモル）のジオキサン（２５ｍ
Ｌ）中溶液いをブロモピリビン酸（１.１ｇ、６.６ミリモル）と反応させ、９０
℃で４時間加熱した。その混合物を水で希釈し、形成された黄褐色結晶を濾過で
集め、標記化合物を得た。

【００６１】 実施例１ Ｎ−[３−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]−４−メトキシフェニル]−４−フェ
ノキシベンズアミドの調製 ａ）３−[２(ジエチルアミノ)エトキシ]−４−メトキシアニリン／[４−ホルミ
ル−３,５−(ジメトキシ)フェノキシ]−メリーフィールド樹脂アダクト [４−ホルミル−３,５−(ジメトキシ)フェノキシ]−メリーフィールド樹脂（B
oojamraら、J.Org.Chem. １９９５、６０、５７４２−３）、３−[２−(ジエチ
ルアミノ)エトキシ]−４−メトキシアニリン（ＷＯ９５／１５９５４）およびト
リアセトキシホウ水素化ナトリウムの、１％酢酸含有のジメチルホルムアミド中
混合物を振盪し、標記したアダクトを得た。 ｂ）Ｎ−[３−[２(ジエチルアミノ)エトキシ]−４−メトキシフェニル]−４−フ
ェノキシベンズアミド／[４−ホルミル−３,５−(ジメトキシ)フェノキシ]−メ
リーフィールド樹脂アダクト 実施例１（ａ）の樹脂をIrori Micro Kanに入れ、１０倍モル過剰量の４−ク
ロロ桂皮酸、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよびトリフェニルホスフィンの等モル
のジクロロメタン中混合物と反応させ、つづいて１０倍過剰量のピリジンを添加
した。混合物を緩やかに４８時間攪拌し、その後で該樹脂を、ジメチルホルムア
ミド、ジクロロメタンおよびメタノールで３回、連続して洗浄し、標記したアダ
クトを得た。 ｃ）Ｎ−[３−[２(ジエチルアミノ)エトキシ]−４−メトキシフェニル]−４−フ
ェノキシベンズアミド 実施例１（ｂ）の樹脂をトリフルオロ酢酸：ジクロロメタン：水（５０：４８
：２）の混合液中で攪拌し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して標記化合物を
得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４３５.０（Ｍ＋Ｈ)＋。

【００６２】 実施例２−３０ ３−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]−４−メトキシアニリンに加えて４−[(
２−ジイソプロピルアミノ)エトキシ]アニリン（ＷＯ９９／０１１２７）、４−
[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]アニリン（J.Med.Chem. １９９５、３８、１６
５７−６５）、３−[(２−ジイソプロピルアミノ)エトキシ]アニリン（ＷＯ９９
／０１１２７）、３−[(２−ジイソプロピルアミノ)エトキシ]−４−メトキシア
ニリン（ＷＯ９５／１５９５４）、３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１
−ピペリジニル)エトキシ]−４−メトキシアニリン（ＷＯ９９／０１１２７）お
よび３−[(３−ジイソプロピルアミノ)プロピル]−４−メトキシアニリン（ＷＯ
９９／０１１２７）を用い、４−フェノキシ安息香酸に加えて３−フェノキシ安
息香酸、４−(フェニルメチル)安息香酸、４−ベンゾイル安息香酸、４−[(４−
クロロフェニル)スルホニル]安息香酸、５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−３
−(スルファモイル)安息香酸、４−[(４−クロロフェニル)オキシ]−３−ニトロ
安息香酸、２−[(４−カルボキシフェニル)アミノ]キノキサリンおよび４−[(４
−メチルフェニル)スルホニル]−３−ニトロ安息香酸を用いることを除き、実施
例１（ａ）−（ｃ）の操作に従って、標記化合物を得た：

【００６３】 Ｎ−[４−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]]−４−
フェノキシベンズアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４３３.２（Ｍ＋Ｈ)＋； Ｎ−[４−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル]−４−フェノキシベンズ
アミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４０５.２（Ｍ＋Ｈ)＋； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−４−フ
ェノキシベンズアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４３３.２（Ｍ＋Ｈ)＋； Ｎ−[３−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]−４−メトキシフェニル]−３−フ
ェノキシベンズアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４３５.０（Ｍ＋Ｈ)＋； Ｎ−[４−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−３−フ
ェノキシベンズアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４３３.２（Ｍ＋Ｈ)＋； Ｎ−[４−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−４−(
フェニルメチル)ベンズアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４３１.２（Ｍ＋Ｈ)＋； Ｎ−[２−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル]−４−(フェニルメチル)
ベンズアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４０３.０（Ｍ＋Ｈ)＋； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
ェニル]−３−フェノキシベンズアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６０.９（Ｍ＋
Ｈ)＋； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
４−メトキシフェニル]−３−フェノキシベンズアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５
０２.９（Ｍ＋Ｈ)＋； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
４−メトキシフェニル]−４−フェノキシベンズアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５
０３.３（Ｍ＋Ｈ)＋； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
ェニル]−４−ベンゾイルベンズアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４７３.３（Ｍ＋
Ｈ)＋； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
４−メトキシフェニル]−４−ベンゾイルベンズアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５
１５.３（Ｍ＋Ｈ)＋； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
ェニル]−４−(フェニルメチル)ベンズアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５９.３
（Ｍ＋Ｈ)＋； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
４−メトキシフェニル]−４−(フェニルメチル)ベンズアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ
／ｅ ５０１.３（Ｍ＋Ｈ)＋； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−[(４−クロロフェニル)スルホニル]ベンズアミド：ＭＳ（ＥＳ）
ｍ／ｅ ５４５.２（Ｍ＋Ｈ)＋； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
ェニル]−４−[(４−クロロフェニル)スルホニル]ベンズアミド：ＭＳ（ＥＳ）
ｍ／ｅ ５４３.２（Ｍ＋Ｈ)＋； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
４−メトキシフェニル]−４−[(４−クロロフェニル)スルホニル]ベンズアミド
：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５８５.２（Ｍ＋Ｈ)＋； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−３−(スルファモイル)ベンズア
ミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６１３.３（Ｍ＋Ｈ)＋； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
ェニル]−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−３−(スルファモイル)ベンズア
ミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６１１.３（Ｍ＋Ｈ)＋； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
４−メトキシフェニル]−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−３−(スルファモ
イル)ベンズアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６５３.３（Ｍ＋Ｈ)＋； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−(４−クロロフェノキシ)−３−ニトロベンズアミド：ＭＳ（ＥＳ
）ｍ／ｅ ５４２.２（Ｍ＋Ｈ)＋； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
ェニル]−４−(４−クロロフェノキシ)−３−ニトロベンズアミド：ＭＳ（ＥＳ
）ｍ／ｅ ５４０.２（Ｍ＋Ｈ)＋； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
４−メトキシフェニル]−４−(４−クロロフェノキシ)−３−ニトロベンズアミ
ド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５８２.２（Ｍ＋Ｈ)＋； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−(２−キノキサリニルアミノ)ベンズアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ
５１４.４（Ｍ＋Ｈ)＋； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
ェニル]−４−(２−キノキサリニルアミノ)ベンズアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ
５１２.４（Ｍ＋Ｈ)＋； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
４−メトキシフェニル]−４−(２−キノキサリニルアミノ)ベンズアミド：ＭＳ
（ＥＳ）ｍ／ｅ ５５４.２（Ｍ＋Ｈ)＋； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−３−ニトロベンズアミド：
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５７０.２（Ｍ＋Ｈ)＋； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
ェニル]−４−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−３−ニトロベンズアミド：
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５６８.３（Ｍ＋Ｈ)＋；および Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
４−メトキシフェニル]−４−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−３−ニトロ
ベンズアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６１０.３（Ｍ＋Ｈ)＋。

【００６４】 実施例３１ Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフェ
ニル]−３−フェノキシベンズアミドの調製 ３−フェノキシ安息香酸（０.１１ｇ、０.５ミリモル）および塩化チオニル（ ５ｍＬ）を３０分間加熱還流し、減圧下で濃縮して調製した、塩化３−フェノ
キシベンゾイルを、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、３−[(２−ジイソプロ
ピルアミノ)エトキシ]−４−メトキシアニリン（０.１４ｇ、０.５ミリモル）お
よびジイソプロピルエチルアミン（０.０７ｇ、０.５ミリモル）と反応させた。
その混合物を室温で１６時間攪拌し、５％炭酸ナトリウムで２回および水で洗浄
した。有機相を乾燥（ＭgＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮して残渣を得、それをク
ロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ 酢酸エチル：ヘキサン）に付して標記
化合物（０.１２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６３.２（Ｍ＋Ｈ)＋。

【００６５】 実施例３２−３５ ３−フェノキシ安息香酸の代わりに４−フェノキシ安息香酸、４−(フェニル
メチル)安息香酸、４−(フェニルチオ)安息香酸および４−(フェニルスルホニル
)安息香酸（Chim.Ther. １９７３、８、３４０−１）を用いることを除き、実施
例３１の操作に従って、標記化合物を得た。： Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−フェノキシベンズアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６３.０（Ｍ＋
Ｈ)＋； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−(フェニルメチル)ベンズアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６０.９
（Ｍ＋Ｈ)＋； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−(フェニルチオ)ベンズアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４７８.９（
Ｍ＋Ｈ)＋；および Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−(フェニルスルホニル)ベンズアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５１０
.７（Ｍ＋Ｈ)＋。

【００６６】 実施例３６ Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフェ
ニル]−４−(３−ヒドロキシフェノキシ)ベンズアミドの調製 ４−(３−ヒドロキシフェノキシ)安息香酸（０.２３ｇ、１ミリモル）、３−[
(２−ジイソプロピルアミノ)エトキシ]−４−メトキシアニリン（０.２７ｇ、１
ミリモル）およびＢＯＰ試薬（０.４４ｇ、１ミリモル）のアセトニトリル（２
０ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン（０.２ｇ、２ミリモル）と反応させ、室温
で１６時間攪拌させた。その混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液
を水で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮して残渣を得、それをＨ
ＰＬＣ（ＯＤＳ−Ａ、２０ｘ５０ｍｍ、Ａ：アセトニトリル、Ｂ：水−０.１％
トリフルオロ酢酸、１０−９０％１０分間、２５４ｎｍでＵＶ検出）に付して精
製し、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４７８.８（Ｍ＋Ｈ)＋。

【００６７】 実施例３７−４３ ４−(３−ヒドロキシフェノキシ)安息香酸の代わりに４−[(４−クロロフェニ
ル)スルフィニル]−３−ニトロ安息香酸、４−[(２,４−ジクロロフェニル)スル
フィニル]−３−ニトロ安息香酸、４−ベンゾイル安息香酸、３−ベンゾイル安
息香酸、調製例１の化合物、４−(フェニルアミノ)安息香酸および４−(フェニ
ルスルフィニル)安息香酸（Synthesis １９９０、８４７−９）を用いることを
除き、実施例３６の操作に従って、標記化合物を得た：

【００６８】 Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−[(４−クロロフェニル)スルフィニル]−３−ニトロベンズアミド
：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５７３.７（Ｍ＋Ｈ)＋； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−[(２,４−ジクロロフェニル)スルフィニル]−３−ニトロベンズア
ミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６０７.７（Ｍ＋Ｈ)＋； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−ベンゾイルベンズアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４７５.３（Ｍ＋
Ｈ)＋； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−３−ベンゾイルベンズアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４７４.９（Ｍ＋
Ｈ)＋； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−(メチルフェニルアミノ)ベンズアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４７
５.９（Ｍ＋Ｈ)＋； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−(フェニルアミノ)ベンズアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６２.０
（Ｍ＋Ｈ)＋；および Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
ェニル]−４−(フェニルスルフィニル)ベンズアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４９
４.７（Ｍ＋Ｈ)＋。

【００６９】 実施例４４ Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフェ
ニル]−４−フェノキシベンズアミドの調製 ４−(３−ヒドロキシフェノキシ)安息香酸の代わりに４−フェノキシ安息香酸
を用い、３−[(２−ジイソプロピルアミノ)エトキシ]−４−メトキシアニリンの
代わりに３−[(３−ジイソプロピルアミノ)プロピル]−４−メトキシアニリンを
用いることを除き、実施例３６の操作に従って、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ
）ｍ／ｅ ４６１.３（Ｍ＋Ｈ)＋。

【００７０】 実施例４５ Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフェ
ニル]−４−[(ヒドロキシイミノ)フェニルメチル]ベンズアミドの調製 実施例３９の化合物（０.２４ｇ、０.５ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸
塩（０.１７ｇ）およびトリエチルアミン（０.２４ｍＬ）のエタノール（１０ｍ
Ｌ）中溶液を２０時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、その残渣を酢酸
エチルと水の間に分配し、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４９０.０（
Ｍ＋Ｈ)＋。

【００７１】 実施例４６ Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフェ
ニル]−４−(ヒドロキシフェニルメチル)ベンズアミドの調製 実施例３９の化合物（０.２４ｇ、０.５ミリモル）、エタノール（２１ｍＬ）
、水（７ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）の混合
物をホウ水素化ナトリウム（０.１３ｇ、３.５ミリモル）と反応させ、室温で２
時間攪拌した。混合物を水で希釈し、減圧下で容量を減少させ、ジクロロメタン
で３回抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ_４）させ、
減圧下で濃縮して標記化合物（４０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４７７.
２（Ｍ＋Ｈ)＋。

【００７２】 実施例４７ Ｎ−[１’−(１−メチルエチル)スピロ[ベンゾフラン−３(２Ｈ),４’５−ピペ
リジン]−５−イル]−４−ベンゾイルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製 ４−ベンゾイル安息香酸（５５ｍｇ、０.２５４ミリモル）、調製例２（ｅ）
の化合物（６０ｍｇ、０.２４ミリモル）およびＢＯＰ試薬（１０８ｍｇ、０.２
４ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン（５０ｍｇ
、０.５ミリモル）と反応させ、室温で１６時間攪拌した。混合物をブラインで
クエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を５％炭酸ナトリウムおよびブ
ラインで洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ_４）させて減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ
（ＯＤＳ−Ａ、２０ｘ５０ｍｍ、Ａ：アセトニトリル、Ｂ：水−０.１％トリフ
ルオロ酢酸、１０−９０％１０分間、２５４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、
標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５５.１（Ｍ＋Ｈ)＋。

【００７３】 実施例４８−４９ Ｎ−[１’−(１−メチルエチル)スピロ[ベンゾフラン−３(２Ｈ),４’５−ピペ
リジン]−５−イル]−４−フェノキシベンズアミドおよびＮ−[１’−(１−メチ
ルエチル)スピロ[ベンゾフラン−３(２Ｈ),４’５−ピペリジン]−５−イル]−
４−(フェニルチオ)ベンズアミドの調製 ４−ベンゾイル安息香酸の代わりに４−フェノキシ安息香酸および４−(フェ
ニルチオ)安息香酸を用いることを除き、実施例４７の操作に従って、標記化合
物を得た： Ｎ−[１’−(１−メチルエチル)スピロ[ベンゾフラン−３(２Ｈ),４’５−ピ
ペリジン]−５−イル]−４−フェノキシベンズアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４
４３.１（Ｍ＋Ｈ)＋；および Ｎ−[１’−(１−メチルエチル)スピロ[ベンゾフラン−３(２Ｈ),４’５−ピ
ペリジン]−５−イル]−４−(フェニルチオ)ベンズアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ
４５９.１（Ｍ＋Ｈ)＋。

【００７４】 実施例５０ Ｎ−[１−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エチル]−１,２,３,４−テトラ
ヒドロキノール−７−イル]−４−フェノキシベンズアミドの調製 ３−フェノキシ安息香酸の代わりに４−フェノキシ安息香酸を用い、３−[(２
−ジイソプロピルアミノ)エトキシ]−４−メトキシアニリンの代わりに調製例３
(ｂ）の化合物を用いることを除き、実施例３１の操作に従って、標記化合物を
得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４７２.２（Ｍ＋Ｈ)＋。

【００７５】 実施例５１ Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフェ
ニル]−４−フェノキシベンズアミド メチオダイドの調製 メタノール（３ｍＬ）中の実施例３２の化合物（９３ｍｇ、０.２ミリモル）
をヨードメタン（８ｍＬ）と反応させ、室温で４日間維持し、減圧下で濃縮し、
残渣を酢酸エチルで、ついで１：１ 酢酸エチル：エーテルでトリチュレートし
た。残渣を１：１ 酢酸エチル：エーテルと一緒に数時間攪拌し、濾過して標記
化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４７７（Ｍ＋Ｈ)＋。

【００７６】 実施例５２ Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフェ
ニル]−２−(フェニルメチル)チアゾール−４−カルボキシアミド塩酸塩の調製 ３−フェノキシ安息香酸の代わりに調製例４の化合物を用いることを除き、実
施例３１の操作に従って、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６８.０（
Ｍ＋Ｈ)＋。

【００７７】 生物学的データ ＣＣＲ５受容体結合検定 ＣＣＲ５を安定的にトランスフェクションしたＣＨＯ細胞より由来のＣＨＯ細
胞膜（０.２５ｘ１０^４個の細胞相当）を、０.３ ^１２５Ｉ−ＲＡＮＴＥＳと一
緒に９６ウェルプレートに４５分間室温でインキュベーションした（最終反応容
積２００μｌ）。濾過して反応を止め、０.１％ウシ血清アルブミンおよび０.０
５％ＮaＮ_３を含有するリン酸緩衝生理食塩水溶液でフィルター（ＧＦ／Ｃ）を
２回洗浄した。液体シンチレーション分光測定法により放射性結合フィルターを
測定した。非特異的結合を非標識ＲＡＮＴＥＳ（１０または３０ｎＭ）の存在下
で測定し、平均して全結合の３０−５０％であった。

【００７８】 ＣＣＲ５受容体機能検定 化合物のアンタゴニスト活性を評価するのに用いた細胞機能検定は、ｈＣＣＲ
５受容体を安定して発現するＲＢＬ ２Ｈ_３細胞（ＲＢＬ ２Ｈ_３ ｈＣＣＲ５）
中でのＲＡＮＴＥＳにより誘発されるＣa^２＋の動態化であった。アゴニスト活
性は、ＣＣＲ５選択的アンタゴニストにより阻害されうる、同一細胞でのＣa^２
＋動態化を測定する。細胞をＴ−１５０フラスコ中で８０−１００％の集密にま
で成長させ、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄した。３ｍｌの１ｍＭ ＥＤＴＡを用
いて室温で３分間処理し、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）、１ｍＭ ＣaＣl_２
、１ｍＭ ＭgＣl_２および０.１％ＢＳＡを含有する、クレブス・リンゲル・ヘン
ゼライト緩衝液（Krebs Ringer Henseleit buffer）（ＫＲＨ；１１８ｍＭ Ｎa
Ｃl、４.６ｍＭ ＫＣl、２５ｍＭＮaＨＣＯ_３、１ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４および１１
ｍＭグルコース）で２ｘ１０^６細胞／ｍｌにまで希釈することで細胞をフラスコ
から取り出し、２００ｘｇで３分間遠心分離に付した。２μＭ Ｆｕｒａ−２Ａ
Ｍを含む同じ緩衝液中に細胞を２ｘ１０^６細胞／ｍｌで再懸濁させ、３７℃で３
５分間インキュベーションした。細胞を２００ｘｇで３分間遠心分離に付し、Ｆ
ｕｒａ−２ＡＭ不含の同じ緩衝液に再び懸濁させ、３７℃で１５分間インキュベ
ーションして細胞内のＦｕｒａ−２ＡＭの加水分解を終わらせ、ついで上記した
ように遠心分離に付した。細胞（１０^６細胞／ｍｌ）を５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐ
Ｈ７.４）、１ｍＭ ＣaＣl_２、１ｍＭ ＭgＣl_２および０.１％ゼラチンを含む冷
ＫＲＨに再び懸濁させ、検定を行うまで氷上に維持した。アンタゴニストについ
て実験する場合、細胞のアリコート（２ｍｌ）を、３ｍｌのプラスチックキュベ
ットにて予め３７℃に５分間暖め、マグネティックスターラーで攪拌し、温度を
３７℃に維持しながら、蛍光計（米国、ペンシルベニア州、フィラデルフィア、
Johnson、Foundation、Biomedical、Group）で蛍光を測定した。励起を３４０ｎ
ｍで測定し、放射を５１０ｎｍで測定した。種々の濃度のアンタゴニストまたは
ビヒクルを加え、蛍光を〜１５秒間モニター観察し、蛍光基線に変化がないこと
を確実にし、つづいて３３ｎＭのＲＡＮＴＥＳを添加した。３３ｎＭのＲＡＮＴ
ＥＳで刺激した後に得られたＣa^２＋の最大値を、Grynkiewiczら（１９８５）に
記載されるように計算した。ＲＡＮＴＥＳ誘発のＣａ^２＋の最大％を各濃度のア
ンタゴニストについて測定し、３３ｎＭのＲＡＮＴＥＳの最大応答を５０％阻害
する試験化合物の濃度と定義される、ＩＣ_５０を濃度応答曲線（５−７種の濃度
のアンタゴニスト）より得た。

【００７９】 本発明の化合物は、ＩＣ_５０値が０.０００１ないし１００μＭの範囲にある
、ＣＣＲ５受容体モジュレーター活性を示す。本発明の化合物についての構造／
活性の関係は、未だ完全には確立されていない。しかし、本明細書の開示により
、当業者であれば、本発明のいずれの化合物がＣＣＲ５受容体のモジュレーター
であり、０.０００１ないし１００μＭの範囲にあるＩＣ_５０値で結合するかを
測定するのに該検定を利用することができる。 限定するものではないが、本明細書にて引用した特許公報および特許出願公報
を含め、すべての刊行物を、たとえ、個々の各刊行物が具体的かつ個別的に出典
明示により本明細書の一部とすると指示されており、仮に十分に開示されている
としても、出典明示により本明細書の一部とする。 上述した記載は、その好ましい具体例を含め、本発明を十分に開示するもので
ある。本明細書において詳細に開示されている具体例の修飾および改良は後記す
る請求の範囲の範囲内にある。さらに工夫することなく、当業者であれば、上述
した記載に基づき、本発明を最大限に利用することができる。したがって、いず
れの実施例も単なる例示であり、本発明の範囲を何ら限定するものではないと解
釈すべきである。独占権および特権を請求する本発明の具体例を以下に記載する
。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/47 Ａ６１Ｋ 31/47 ４Ｃ０６３ 31/498 31/498 ４Ｃ０８６ 31/538 31/538 ４Ｃ２０６ Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 ４Ｈ００６ 11/06 11/06 17/06 17/06 19/02 19/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/00 37/00 37/06 37/06 37/08 37/08 Ｃ０７Ｃ 235/56 Ｃ０７Ｃ 235/56 Ｃ０７Ｄ 211/14 Ｃ０７Ｄ 211/14 215/38 215/38 241/54 241/54 265/36 265/36 277/46 277/46 401/12 401/12 491/107 491/107 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ウィリアム・イー・ボンディネル アメリカ合衆国19087ペンシルベニア州ウ ェイン、フランクリン・レイン1512番 (72)発明者 マイケル・ジェイ・ニーブ アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キ ング・オブ・プルシア、ビル・スミス・ブ ールバード414番 Ｆターム(参考） 4C031 JA02 4C033 AD13 4C050 AA04 BB07 CC16 EE01 FF02 GG01 HH01 4C054 AA02 BB03 CC03 DD04 EE01 FF01 4C056 AA02 AB01 AC03 AD01 AE01 EB02 EC05 4C063 AA01 BB09 CC34 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 BC28 BC52 BC73 BC82 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA45 ZA66 ZA89 ZB01 ZB11 ZB13 ZB15 4C206 AA01 AA02 AA03 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA45 ZA66 ZA89 ZA96 ZB01 ZB11 ZB13 ZB15 4H006 AA01 AA03 AB20 AB22 AB26 AB29 BJ50 BP30 BU32

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 哺乳動物におけるＣＣＲ５−介在病態の治療法であって、か
   かる治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）： 【化１】 ［式中： 基Ｅ中に存在する塩基性窒素は、Ｃ_１−６アルキルで四級化されていてもよく
   、またはＮ−オキシドとして存在してもよく； Ｐ^１およびＰ^２は、独立して、フェニル、縮合二環式アリール、酸素、窒素お
   よび硫黄より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ないし７員の単
   環式複素環、または酸素、窒素および硫黄より選択される１ないし３個のヘテロ
   原子を含有する８ないし１１員の縮合二環式複素環であり； ＡはＣ(Ｒ^４’)_２、ＣＲ^４’(ＯＲ^５’）、ＣＯ、Ｃ＝ＮＯＲ^６’、ＮＲ^７’
   、酸素またはＳ(Ｏ)_ｃ’であり； Ｌは、式：−Ｃ(＝Ｖ)−ＤＲ^８’−、−ＤＲ^９’−Ｃ(＝Ｖ)−、−ＣＨ_２ＮＨ
   −または−ＮＨＣＨ_２−で示される基であり； Ｖは酸素または硫黄であり； Ｄは窒素、炭素またはＣＨ基であり； Ｒ^１’およびＲ^２’は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケ
   ニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルケニ
   ル、アリール、(ＣＨ_２)_ｄ’ＮＲ^１０’Ｒ^１１’、(ＣＨ_２)_ｄ’ＮＲ^１０’ＣＯ
   Ｒ^１２’、(ＣＨ_２)_ｄ’ＮＲ^１０’ＣＯ_２Ｒ^１３’、(ＣＨ_２)_ｄ’ＮＲ^１０’Ｓ
   Ｏ_２Ｒ^１４’、(ＣＨ_２)_ｄ’ＣＯＮＲ^１５’Ｒ^１６’、ヒドロキシＣ_１−６アル
   キル、Ｃ_１−４アルコキシアルキル（１個のＣ_１−４アルコキシまたはヒドロキ
   シ基で置換されていてもよい）、(ＣＨ_２)_ｄ’ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、(ＣＨ
   _２)_ｅ’ＯＣ(Ｏ)Ｒ^１７’、ＣＲ^１８’＝ＮＯＲ^１９’、ＣＮＲ^２０’＝ＮＯＲ
   ^１９’、ＣＯＲ^２１’、ＣＯＮＲ^１５’Ｒ^１６’、ＣＯＮＲ^１５’(ＣＨ_２)_ｆ’ ＯＣ_１−４アルキル、ＣＯＮＲ^１５’(ＣＨ_２)_ｄ’ＣＯ_２Ｒ^２２’、ＣＯＮＨＮ
   Ｒ^２３’Ｒ^２４’、ＣＯＮＲ^１５’ＳＯ_２Ｒ^２５’、ＣＯ_２Ｒ^２６’、シアノ、
   トリフルオロメチル、ＮＲ^１０’Ｒ^１１’、ＮＲ^１０’ＣＯＲ^１２’、ＮＲ^{２７ ’} ＣＯ(ＣＨ_２)_ｄ’ＮＲ^２７’Ｒ^２８’、ＮＲ^２７’ＣＯＮＲ^２７’Ｒ^２８’、
   ＮＲ^１０’ＣＯ_２Ｒ^１３’、ＮＲ^１０’ＳＯ_２Ｒ^１４’、Ｎ＝ＣＮＲ^２７’ＮＲ ^２７’ Ｒ^２８’、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_{１− ６} アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^２９’Ｒ ^３０’ 、ＳＲ^３１’、ＳＯＲ^３２’、ＳＯ_２Ｒ^３２’、ＳＯ_２ＮＲ^３３’Ｒ^{３４ ’} 、ハロゲン、Ｃ_１−６アルカノイル、ＣＯ_２(ＣＨ_２)_ｄ’ＯＲ^３５’であるか
   、またはＲ^１’は、酸素、窒素または硫黄より選択される１ないし４個のヘテロ
   原子を含有する置換されていてもよい５ないし７−員の複素環であり； Ｒ^３’は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロ
   アルケニル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルＯＣ_１−６アルキ
   ル、ＣＯＮＲ^３６’Ｒ^３７’、ＣＯ_２Ｒ^３８’、シアノ、アリール、トリフルオ
   ロメチル、ＮＲ^３９’Ｒ^４０’、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ _１−６ アルカノイル、アシルオキシまたはハロゲンであり； Ｒ^４’、Ｒ^５’、Ｒ^６’、Ｒ^７’、Ｒ^１８’、Ｒ^１９’、Ｒ^２０’、Ｒ^２１’ 、Ｒ^２２’、Ｒ^２３’、Ｒ^２４’、Ｒ^２７’、Ｒ^２８’、Ｒ^３１’、Ｒ^３５’、
   Ｒ^３６’、Ｒ^３７’、Ｒ^３８’、Ｒ^３９’およびＲ^４０’は、独立して、水素ま
   たはＣ_１−６アルキルであり； Ｄが窒素またはＣＨ基である場合、Ｒ^８’は水素またはＣ_１−６アルキルであ
   り； Ｄが窒素またはＣＨ基である場合、Ｒ^９’は水素またはＣ_１−６アルキルであ
   り； Ｒ^１０’およびＲ^１１’は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであるか
   、またはＲ^１０’およびＲ^１１’は、それらが結合する窒素と一緒になって、オ
   キソ基によって置換されていてもよい、５−ないし６−員の複素環を形成し、６
   個の環原子がある場合、その環中に１個の酸素または１個の硫黄原子が含有され
   ていてもよく； Ｒ^１２’は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−４アルコキシアルキルであり
   ； Ｒ^１３’、Ｒ^２５’およびＲ^３２’は、独立して、Ｃ_１−６アルキルであり； Ｒ^１４’はＣ_１−６アルキルまたはフェニルであり； Ｒ^１５’およびＲ^１６’は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであるか
   、またはＲ^１５’およびＲ^１６’は、それらが結合する窒素と一緒になって、５
   −ないし６−員の飽和複素環を形成し、６個の環原子がある場合、その環中に１
   個の酸素または１個の硫黄原子が含有されていてもよく； Ｒ^１７’はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであ
   り； Ｒ^２６’は水素あるいはＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ
   またはＮＲ^１０’Ｒ^１１’から選択される１または２個の置換基で置換されてい
   てもよいＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^２９’およびＲ^３０’は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであるか
   、またはＲ^２９’およびＲ^３０’は、それらが結合する窒素と一緒になって、５
   −ないし６−員の複素環を形成し、６個の環原子がある場合、その環中に１個の
   酸素または１個の硫黄原子が含有されていてもよく； Ｒ^３３’およびＲ^３４’は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであるか
   、またはＲ^３３’およびＲ^３４’は、それらが結合する窒素と一緒になって、５
   −ないし６−員の複素環を形成し、６個の環原子がある場合、その環中に１個の
   酸素または１個の硫黄原子が含有されていてもよく； ａ’およびｂ’は、独立して、１、２または３であり； ｃ’は０、１または２であり； ｄ’は１、２、３または４であり； ｅ’は０、１、２または３であり； ｆ’は１、２または３であり； Ｅは、式（ａ）： 【化２】 （式中： Ｂは酸素、Ｓ(Ｏ)_ｃ、ＣＲ^７＝ＣＲ^８またはＣＲ^７Ｒ^８であるか、またはＢは
   ＮＲ^９であり； Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり；また、別
   にＢ(ＣＲ^１Ｒ^２)_ａはＯＣＲ^１Ｒ^２ＣＲ^１(ＯＨ)ＣＲ^１Ｒ^２またはＯＣＲ^１Ｒ^２ ＣＲ^１(ＯＣＯＣＨ_３)ＣＲ^１Ｒ^２であり； Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアル
   キル、アラルキルであるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、
   酸素、窒素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよい
   、置換されていてもよい５−ないし７−員の複素環を形成し、ここで任意の置換
   基はＣ_１−６アルキル、アリール、ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０Ｒ^１１、ヒド
   ロキシ、ＯＣＯＲ^１２、ＮＨＣＯＣ_０−６アルキルを包含し、ここでのアルキル
   はＯＨ、ＮＨＣＯＣＦ_３、ＮＨＳＯ_２Ｒ^１３およびＮＨＣＯ_２Ｒ^１４で置換され
   ていてもよく； Ｒ^５は水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ＣＮ、ＣＯＮＲ^１５Ｒ^１６、ＣＯ _２ Ｒ^１７、トリフルオロメチル、ＮＨＣＯ_２Ｒ^１８、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アル
   コキシ、ベンジルオキシ、ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＯＣＦ_３、Ｓ(Ｏ) _ｄ Ｒ^１９、ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１またはハロゲンであり； Ｒ^６は水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
   、Ｃ_１−６アルコキシまたはハロゲンであるか、またはＲ^６はＲ^８’と一緒にな
   って基Ｄを形成し、ここでＤは（ＣＲ^２２Ｒ^２３)_ｅであるか、またはＤは（Ｃ
   Ｒ^２２Ｒ^２３)_ｆ−Ｇであり、Ｇは酸素、硫黄、ＣＲ^２２＝ＣＲ^２３、ＣＲ^２２
   ＝Ｎ、＝ＣＲ^２２Ｏ、＝ＣＲ^２２Ｓまたは＝ＣＲ^２２−ＮＲ^２３であり； Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^２０、Ｒ ^２１ 、Ｒ^２２およびＲ^２３は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^９は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはフェニルＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１８およびＲ^１９は、独立して、Ｃ_１−６アルキルであり
   ； ａは１、２、３または４であり； ｂは１または２であり； ｃおよびｄは、独立して、０、１または２であり； ｅは２、３または４であり； ｆは０、１、２または３である） で示される基であるか； また別に、Ｅは、式（ｂ）： 【化３】 （式中： Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３１およびＲ^３２は、
   独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^３０は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−７シクロアルキルであり； Ｒ^３３は水素、Ｃ_１−６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはハ
   ロゲンであるか、またはＲ^３３およびＲ^８’が一緒になって基：−Ｋ−を形成し
   、ここでＫは（ＣＲ^３４Ｒ^３５)_ｉであるか、またはＫは（ＣＲ^３４Ｒ^３５)_ｊ−
   Ｍであり、Ｍは酸素、硫黄、ＣＲ^３４＝ＣＲ^３５、ＣＲ^３４＝ＮまたはＮ＝Ｎで
   あり； Ｊは酸素、ＣＲ^３６Ｒ^３７またはＮＲ^３８であるか、またはＪは基：Ｓ(Ｏ)_ｋ であり； Ｒ^３４、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７およびＲ^３８は、独立して、水素またはＣ_{１ −６} アルキルであり； ｇは１、２または３であり； ｈは１、２または３であり； ｉは２、３または４であり； ｊは０、１、２または３であり； ｋは０、１または２である） で示される基であるか； また別に、Ｅは、式（ｃ）： 【化４】 （式中： Ｑは酸素、Ｓ(Ｏ)_ｎ、ＣＲ^４４＝ＣＲ^４５、ＣＲ^４４Ｒ^４５であるか、または
   ＱはＮＲ^４６であり； Ｒ^３９およびＲ^４０は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^４１は、式（ｄ）： 【化５】 で示される基であるか、または Ｒ^４１は、式（ｅ）： 【化６】 で示される基であり、 Ｒ^４２は水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ＣＮ、ＣＯＮＲ^４８Ｒ^４９、Ｃ
   Ｏ_２Ｒ^５０、トリフルオロメチル、ＮＨＣＯ_２Ｒ^５１、ヒドロキシ、Ｃ_１−６ア
   ルコキシ、ベンジルオキシ、ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＯＣＦ_３、Ｓ(
   Ｏ)_ｓＲ^５２、ＳＯ_２ＮＲ^５３Ｒ^５４またはハロゲンであり； Ｒ^４３は水素であるか、またはＲ^４３はＲ^８’と一緒になって基Ｒを形成し、
   ここでＲはＣＲ^５５＝ＣＲ^５６、ＣＲ^５５＝ＣＲ^５６ＣＲ^５５Ｒ^５６または(Ｃ
   Ｒ^５５Ｒ^５６)ｔであり； Ｒ^４４、Ｒ^４５、Ｒ^４６、Ｒ^４８、Ｒ^４９、Ｒ^５０、Ｒ^５３、Ｒ^５４、Ｒ^５５ およびＲ^５６は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^４７は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−７シクロアルキルであり； Ｒ^５１およびＲ^５２は、独立して、Ｃ_１−６アルキルであり； ｌは０、１、２または３であり； ｍは１または２であり； ｎは０、１または２であり ｏ、ｐおよびｑは、独立して、１、２または３の整数であり； ｒは０、１、２または３であり； ｓは０、１または２であり； ｔは２または３である） で示される基であるか； また別に、Ｅは、式（ｆ）： 【化７】 （式中： Ｒ^５７およびＲ^５８は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^５９およびＲ^６０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロ
   アルキル、アラルキルであるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になっ
   て、酸素、窒素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含有していても
   よい、置換されていてもよい５−ないし７−員の複素環を形成し、ここで任意の
   置換基はＣ_１−６アルキル、アリール、ＣＯＮＲ^６１Ｒ^６２、ＮＲ^６１Ｒ^６２、
   ヒドロキシ、ＯＣＯＲ^６３、ＮＨＣＯＣ_０−６アルキルを包含し、このアルキル
   はＯＨ、ＮＨＣＯＣＦ_３、ＮＨＳＯ_２Ｒ^６４およびＮＨＣＯ_２Ｒ^６５で置換され
   ていてもよく； Ｔは−(ＣＲ^６６Ｒ^６７)_ｖ−または−Ｏ(ＣＲ^６６Ｒ^６７)_ｗ−であり； Ｗは酸素、Ｓ(Ｏ)_ｘ、ＮＲ^６８であるか、またはＷはＣＲ^６９＝ＣＲ^７０また
   はＣＲ^６９Ｒ^７０であり； Ｒ^６１、Ｒ^６２、Ｒ^６３、Ｒ^６６、Ｒ^６７、Ｒ^６８、Ｒ^６９およびＲ^７０は、
   独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^６４およびＲ^６５は、独立して、Ｃ_１−６アルキルであり； ｕは１ないし４であり； ｖは２または３であり； ｗは１、２または３であり； ｘは０、１または２である） で示される基であるか； また別に、Ｅは、式（ｇ）： 【化８】 （式中： Ｒ^７１は、窒素、酸素または硫黄より選択される１ないし３個のヘテロ原子を
   含有する、置換されていてもよい５ないし７−員の飽和または部分飽和の複素環
   であるか、またはＲ^７１は１個の窒素原子および酸素、窒素または硫黄より選択
   されるさらに別の１個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい６,６ま
   たは６,５の二環であり； Ｒ^７２は水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ＣＮ、ＣＯＮＲ^７４Ｒ^７５、Ｃ
   Ｏ_２Ｒ^７６、トリフルオロメチル、ＮＨＣＯ_２Ｒ^７７、ヒドロキシ、Ｃ_１−６ア
   ルコキシ、ベンジルオキシ、ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＯＣＦ_３、Ｓ(
   Ｏ)ｚＲ^７８、ＳＯ_２ＮＲ^７９Ｒ^８０またはハロゲンであり； Ｒ^７３は水素、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシまたはハ
   ロゲンであるか、またはＲ^７３およびＲ^８’は一緒になって基：−Ｘ−を形成し
   、ここでＸは（ＣＲ^８１Ｒ^８２)_ａａであるか、またはＸは（ＣＲ^８１Ｒ^８２)_{ａ ｂ} −Ｙであり、Ｙは酸素、硫黄またはＣＲ^８１＝ＣＲ^８２であり； Ｒ^７４、Ｒ^７５、Ｒ^７６、Ｒ^７９、Ｒ^８０、Ｒ^８１およびＲ^８２は、独立して
   、水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^７７およびＲ^７８は、独立して、Ｃ_１−６アルキルであり； ｙは１または２であり； ｚは０、１または２であり； ａａは２、３または４であり； ａｂは０、１、２または３である） で示される基であるか； また別に、Ｅは、式（ｈ）： 【化９】 （式中： Ｒ^８３およびＲ^８４は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^８５およびＲ^８６は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロ
   アルキル、アラルキルであるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になっ
   て、酸素、窒素または硫黄より選択されるさらなる１個のヘテロ原子を含有して
   いてもよい、置換されていてもよい５−ないし７−員の複素環を形成し、ここで
   任意の置換基はＣ_１−６アルキル、アリール、ＣＯＮＲ^８８Ｒ^８９、ＮＲ^９０Ｒ ^９１ 、ヒドロキシ、ＯＣＯＲ^９２、ＮＨＣＯＣ_０−６アルキルを包含し、ここで
   のアルキルはＯＨ、ＮＨＣＯＣＦ_３、ＮＨＳＯ_２Ｒ^９３およびＮＨＣＯ_２Ｒ^９４ で置換されていてもよく； Ｒ^８７は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたはハロゲンである
   か、またはＲ^８７はＲ^８’と一緒になって基：−ＡＡ−を形成し、ここでＡＡは
   (ＣＲ^９５Ｒ^９６)_ａｄであるか、またはＡＡは(ＣＲ^９５＝ＣＲ^９６)_ａｅ−ＡＢ
   であり、ＡＢは酸素、硫黄、ＣＲ^９５＝ＣＲ^９６、ＣＲ^９５＝Ｎ、ＣＲ^９５ＮＲ ^９６ またはＮ＝Ｎであり； Ｚは、酸素、窒素または硫黄より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有
   する、置換されていてもよい５ないし７−員の複素環を形成し； Ｒ^８８、Ｒ^８９、Ｒ^９０、Ｒ^９１、Ｒ^９２、Ｒ^９５およびＲ^９６は、独立して
   、水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^９３およびＲ^９４は、独立して、Ｃ_１−６アルキルであり； ａｃは０ないし４であり； ａｄは１、２または３であり； ａｅは０、１または２である） で示される基であるか； また別に、Ｅは、式（ｉ）： 【化１０】 （式中： Ｒ^９７およびＲ^９８は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロ
   アルキル、アラルキルであるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になっ
   て、酸素、窒素または硫黄より選択されるさらなる１個のヘテロ原子を含有して
   いてもよい、置換されていてもよい５−ないし７−員の複素環を形成し、ここで
   任意の置換基はＣ_１−６アルキル、アリール、ＣＯＮＲ^１０２Ｒ^１０３、ＮＲ^{１ ０４} Ｒ^１０５、ヒドロキシ、ＯＣＯＲ^１０６、ＮＨＣＯＣ_０−６アルキルを包含
   し、ここでのアルキルはＯＨ、ＮＨＣＯＣＦ_３、ＮＨＳＯ_２Ｒ^１０７およびＮＨ
   ＣＯ_２Ｒ^１０８で置換されていてもよく； Ｒ^９９およびＲ^１００は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^１０１は水素またはＣ_１−６アルキルであるか、またはＲ^１０１およびＲ^{８ ’} は一緒になって基：−ＡＤ−を形成し、ここでＡＤは（ＣＲ^１０９Ｒ^１１０)
   _ａｉであるか、またはＡＤは（ＣＲ^１０９Ｒ^１１０)_ａｊ−ＡＥであり、ＡＥは
   酸素、硫黄またはＣＲ^１０９＝ＣＲ^１１０であり； ＡＣは酸素、ＣＲ^１１１Ｒ^１１２またはＮＲ^１１３であるか、またはＡＣは基
   ：Ｓ(Ｏ)_ａｋであり； Ｒ^１０２、Ｒ^１０３、Ｒ^１０４、Ｒ^１０５、Ｒ^１０６、Ｒ^１０９、Ｒ^１１０、
   Ｒ^１１１、Ｒ^１１２およびＲ^１１３は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキル
   であり； Ｒ^１０７およびＲ^１０８は、独立して、Ｃ_１−６アルキルであり； ａｆは０、１、２、３または４であり； ａｇは１、２または３であり； ａｈは１、２、３または４であり； ａｉは２、３または４であり； ａｊは０、１、２または３であり； ａｋは０、１または２である） で示される基を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、投与することを特徴とする
   方法。
2. 【請求項２】 式（Ｉ）の化合物が、下位群の式（Ｉａ）： 【化１１】 ［式中： Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’、Ｐ^１、Ｐ^２、Ａ、ａ’、ｂ’、Ｌ、Ｒ^２４、Ｒ^２５ 、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、J、ｇ
   およびｈは、請求項１の記載と同意義である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 化合物が： Ｎ−[４−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−
   ベンズオキサジン−６−イル)−４−フェノキシベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]−４−メトキシフェニル]−４−フ
   ェノキシベンズアミド； Ｎ−[４−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]]−４−
   フェノキシベンズアミド； Ｎ−[４−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル]−４−フェノキシベンズ
   アミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−４−フ
   ェノキシベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−３−フェノキシベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]−４−メトキシフェニル]−３−フ
   ェノキシベンズアミド； Ｎ−[４−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−３−フ
   ェノキシベンズアミド； Ｎ−[４−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−４−(
   フェニルメチル)ベンズアミド； Ｎ−[２−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル]−４−(フェニルメチル)
   ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−フェノキシベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−(フェニルメチル)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−２−(フェニルメチル)チアゾール−４−カルボキシアミド塩酸塩； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−フェノキシベンズアミドメチオダイド； Ｎ−[１−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エチル]−１,２,３,４−テト
   ラヒドロキノール−７−イル]−４−フェノキシベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−(３−ヒドロキシフェノキシ)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−[(４−クロロフェニル)スルフィニル]−３−ニトロベンズアミド
   ； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−[(２,４−ジクロロフェニル)スルフィニル]−３−ニトロベンズア
   ミド； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
   ェニル]−３−フェノキシベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
   ４−メトキシフェニル]−３−フェノキシベンズアミド； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−フェノキシベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
   ４−メトキシフェニル]−４−フェノキシベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−ベンゾイルベンズアミド； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−ベンゾイルベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
   ４−メトキシフェニル]−４−ベンゾイルベンズアミド； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−(フェニルメチル)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
   ４−メトキシフェニル]−４−(フェニルメチル)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−[(４−クロロフェニル)スルホニル]ベンズアミド； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−[(４−クロロフェニル)スルホニル]ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
   ４−メトキシフェニル]−４−[(４−クロロフェニル)スルホニル]ベンズアミド
   ； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−３−(スルファモイル)ベンズア
   ミド； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
   ェニル]−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−３−(スルファモイル)ベンズア
   ミド； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
   ４−メトキシフェニル]−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−３−(スルファモ
   イル)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−(４−クロロフェノキシ)−３−ニトロベンズアミド； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−(４−クロロフェノキシ)−３−ニトロベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
   ４−メトキシフェニル]−４−(４−クロロフェノキシ)−３−ニトロベンズアミ
   ド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−(２−キノキサリニルアミノ)ベンズアミド； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−(２−キノキサリニルアミノ)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
   ４−メトキシフェニル]−４−(２−キノキサリニルアミノ)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−３−ニトロベンズアミド； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−３−ニトロベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
   ４−メトキシフェニル]−４−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−３−ニトロ
   ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−３−ベンゾイルベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−(メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−(フェニルアミノ)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−(フェニルチオ)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−(フェニルスルホニル)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−(フェニルスルフィニル)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−[(ヒドロキシイミノ)フェニルメチル]ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−(ヒドロキシフェニルメチル)ベンズアミド； Ｎ−[１’−(１−メチルエチル)スピロ[ベンゾフラン−３(２Ｈ),４’５−ピ
   ペリジン]−５−イル]−４−ベンゾイルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩； Ｎ−[１’−(１−メチルエチル)スピロ[ベンゾフラン−３(２Ｈ),４’５−ピ
   ペリジン]−５−イル]−４−フェノキシベンズアミド；および Ｎ−[１’−(１−メチルエチル)スピロ[ベンゾフラン−３(２Ｈ),４’５−ピ
   ペリジン]−５−イル]−４−(フェニルチオ)ベンズアミド； またはその医薬上許容される塩より選択される、請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】 ＣＣＲ５−介在病態が、ＣＯＰＤ、喘息およびアトピー性障
   害、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、サルコイドーシスおよび他の
   繊維症型疾患、乾癬、自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、炎症性腸疾患およ
   びＨＩＶより選択される、請求項１記載の方法。
5. 【請求項５】 Ｎ−[４−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−
   ベンズオキサジン−６−イル)−４−フェノキシベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]−４−メトキシフェニル]−４−フ
   ェノキシベンズアミド； Ｎ−[４−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]]−４−
   フェノキシベンズアミド； Ｎ−[４−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル]−４−フェノキシベンズ
   アミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−４−フ
   ェノキシベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−３−フェノキシベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]−４−メトキシフェニル]−３−フ
   ェノキシベンズアミド； Ｎ−[４−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−３−フ
   ェノキシベンズアミド； Ｎ−[４−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−４−(
   フェニルメチル)ベンズアミド； Ｎ−[２−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル]−４−(フェニルメチル)
   ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−フェノキシベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−(フェニルメチル)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−２−(フェニルメチル)チアゾール−４−カルボキシアミド塩酸塩； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−フェノキシベンズアミドメチオダイド； Ｎ−[１−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エチル]−１,２,３,４−テト
   ラヒドロキノール−７−イル]−４−フェノキシベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−(３−ヒドロキシフェノキシ)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−[(４−クロロフェニル)スルフィニル]−３−ニトロベンズアミド
   ； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−[(２,４−ジクロロフェニル)スルフィニル]−３−ニトロベンズア
   ミド； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
   ェニル]−３−フェノキシベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
   ４−メトキシフェニル]−３−フェノキシベンズアミド； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−フェノキシベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
   ４−メトキシフェニル]−４−フェノキシベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−ベンゾイルベンズアミド； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−ベンゾイルベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
   ４−メトキシフェニル]−４−ベンゾイルベンズアミド； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−(フェニルメチル)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
   ４−メトキシフェニル]−４−(フェニルメチル)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−[(４−クロロフェニル)スルホニル]ベンズアミド； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−[(４−クロロフェニル)スルホニル]ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
   ４−メトキシフェニル]−４−[(４−クロロフェニル)スルホニル]ベンズアミド
   ； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−３−(スルファモイル)ベンズア
   ミド； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
   ェニル]−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−３−(スルファモイル)ベンズア
   ミド； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
   ４−メトキシフェニル]−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−３−(スルファモ
   イル)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−(４−クロロフェノキシ)−３−ニトロベンズアミド； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−(４−クロロフェノキシ)−３−ニトロベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
   ４−メトキシフェニル]−４−(４−クロロフェノキシ)−３−ニトロベンズアミ
   ド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−(２−キノキサリニルアミノ)ベンズアミド； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−(２−キノキサリニルアミノ)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
   ４−メトキシフェニル]−４−(２−キノキサリニルアミノ)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−３−ニトロベンズアミド； Ｎ−[３−[３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−３−ニトロベンズアミド； Ｎ−[３−[２−(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニル)エトキシ]−
   ４−メトキシフェニル]−４−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−３−ニトロ
   ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−３−ベンゾイルベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−(メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−(フェニルアミノ)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−(フェニルチオ)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−(フェニルスルホニル)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−(フェニルスルフィニル)ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−[(ヒドロキシイミノ)フェニルメチル]ベンズアミド； Ｎ−[３−[２−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−４−メトキシフ
   ェニル]−４−(ヒドロキシフェニルメチル)ベンズアミド； Ｎ−[１’−(１−メチルエチル)スピロ[ベンゾフラン−３(２Ｈ),４’５−ピ
   ペリジン]−５−イル]−４−ベンゾイルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩； Ｎ−[１’−(１−メチルエチル)スピロ[ベンゾフラン−３(２Ｈ),４’５−ピ
   ペリジン]−５−イル]−４−フェノキシベンズアミド；および Ｎ−[１’−(１−メチルエチル)スピロ[ベンゾフラン−３(２Ｈ),４’５−ピ
   ペリジン]−５−イル]−４−(フェニルチオ)ベンズアミド から選択される式（Ｉ）の化合物。