CN101355939A - 用于抑制hiv复制的新物质的组合物和合成 - Google Patents
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Abstract
本发明提供用于抑制Vif的化合物和组合物和用于治疗病毒感染例如HIV感染的方法。
Description
优先权声明
本申请根据35 USC§119(e)要求2005年10月6日提交的美国临时专利申请60/725,04的优先权，将其所有内容引入作为参考。
技术领域
本发明涉及抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)复制的化合物。
背景技术
HIV-1感染性(infectivity)高度有赖于病毒编码基因即病毒体感染性因子(Virion Infectivity Factor，Vif)。就HIV-1感染性而言已经涉及Vif，这是因为发现不同类型的人类细胞对缺乏Vif的HIV-1具有不同的应答。感染了缺乏Vif的HIV-1的一些细胞类型仍然产生具有感染性的病毒，因此称为允许细胞类型(permissive cell type)。就其它细胞类型(称为非允许细胞类型)而言，编码Vif的HIV-1可产生具有感染性的病毒，而缺乏Vif的HIV-1不能产生具有感染性的病毒。
已经发现的是，一种称为“对载脂蛋白B mRNA进行编辑的酶即具有催化作用的多肽样3G”(APOBEC3G)(先前命名为Cem15)的蛋白质可使细胞对缺乏Vif的HIV-1产生免疫(即这些细胞变为非允许细胞)(Madani and Kabat，J.Virol.74：5982-5987(2000))。作为DNA编辑酶，APOBEC3G使新产生的病毒cDNA发生重度突变，所述病毒cDNA为在HIV-1逆转录期间从病毒RNA合成的DNA(Gu and Sundquist，Nature 424：21-22(2003))。在没有Vif的情况下，APOBEC3G被病毒包裹，并且在病毒感染另一个宿主细胞后发挥其作用。高度变异的病毒cDNA在逆转录的早期导致HIV-1基因组的破坏，并且在HIV-1基因组所编码的基因中导致高度有害的突变率(Gu et al.，supra)。因而，APOBEC3G对HIV-1具有破坏作用，而这种破坏作用由于Vif的存在而在HIV-1感染期间被阻止。对载脂蛋白B mRNA进行编辑的酶即具有催化作用的多肽样3F(APOBEC3F)与APOBEC3G密切相关，并且已经显示的是，其在体外具有抗逆转录病毒活性(Cho et al.，J Virol.80(4)：2069-2072(2006))。
发明内容
本发明部分地有赖于以下发现：本申请所描述的某些化合物抑制HIV复制中所涉及的病毒体感染性因子(Vif)。这些蛋白质功能抑制剂也影响第二蛋白质的细胞水平。在一些实施方案中，第一蛋白质为Vif，第二蛋白质为对载脂蛋白B mRNA进行编辑的酶即具有催化作用的多肽样3G(APOBEC3G)和/或APBEC3F。
在一个方面，本发明提供本申请所确定和描述的小分子(例如Vif抑制剂)、包括一种或多种Vif小分子抑制剂和可药用载体的组合物和包括可药用载体和治疗有效量的本申请所述抑制剂的用于抑制Vif的药物组合物，所述小分子例如具有在以下附图中所显示的结构式或其对映异构体、非对映异构体或可药用盐：图1-10B(例如图1、2、3、4、5、6、7、8、9A、9B、9C、9D、9E、9F、9G、9H、9I、9J、9K、9L、9M、9N、9O、9P、9Q、9R、9S、9T、9U、9V、9W、9X、9Y、9Z、9AA、9BB、9CC、9DD、9EE、9FF、9GG、10A和/或10B)、图18和/或图19A-D(例如图19A、19B、19C和/或19D)。本申请所描述的Vif抑制剂为可具有一种或多种以下活性的小分子化合物：提高Vif降解/转化的化合物；使APOBEC3G和/或APOBEC3F稳定的化合物；干预Vif与APOBEC3G和/或APOBEC3F相互作用的化合物；和提高APOBEC3G和/或APOBEC3F细胞浓度的化合物。在一些实施方案中，本申请所描述的化合物是单纯的。
在另一个方面，本发明提供治疗感染了包含Vif的病毒(例如HIV)的受试对象的方法。所述方法包括将治疗有效量的本申请所描述的化合物或组合物给予所述受试对象。在一些实施方案中，所述方法还包括给予第二治疗剂，例如非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)，诸如依法韦仑(efavirenz，SustivaTM)、奈韦拉平(nevirapine，ViramuneTM)和地拉韦啶(delavirdine，RescriptorTM)；核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)，诸如AZT(齐多夫定(zidovudine)，RetrovirTM)/3TC(拉米夫定(lamivudine)，EpivirTM)和d4T(司他夫定(stavudine)，ZeritTM)/3TC及d-药(ddI[地达诺新(didanosine)，VidexTM/VidexECTM]、ddC[扎西他滨(zalcitabine)，HividTM]或d4T)；核苷酸逆转录酶抑制剂，诸如替诺福韦(tenofovir，VireadTM)；和融合抑制剂，诸如恩夫韦地(enfuvirtide，FuzeonTM)。在一些实施方案中，所述化合物或药物组合物作为高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)方案的部分来给予。
在另一个方面，本发明提供合成本申请所述Vif抑制剂的方法，其包括利用微波照射来使卤代芳基和硫代芳基发生铜催化偶联。
除非另有定义，本申请所使用的所有技术术语和科学术语都具有与本发明所属领域的技术人员所通常理解相同的意义。本申请描述了用于本发明的方法和物质；另外，也可使用本领域所已知的合适方法和物质。所述物质、方法和实施例只是说明性的，而不是意在限制。将本申请所提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其它参考都全文引入作为参考。在出现抵触的情况下，本说明书(包括定义)具有决定作用。
通过以下详细描述和附图及权利要求书，本发明的其它特征和优点是显而易见的。
附图说明
图1-7列出了利用本申请所描述的筛选方法确定为Vif抑制剂的化合物。化合物对Vif的抑制百分比提供在其结构附近，而δVif/APOBEC3G具有100％的标准值。
图8列出了通过进一步分析的筛选方法选择出来的化合物。化合物对Vif的抑制百分比提供在其结构附近，而δVif/APOBEC3G具有100％的标准值。
图9A-9GG列出了与图1-8和10A-10B所示Vif抑制剂结构类似的化合物。
图10A-10B列出了本申请所示可作为HIV复制抑制剂的已知化合物。
图11A为Western印迹的复制件，其表示在按增加的摩尔比将表达载体以特定的比例(1＝130飞摩尔)共转染到293T细胞内后24小时的青色荧光蛋白(Cyan Fluorescent Protein，CFP)-APOBEC3G融和蛋白的蛋白质水平和黄色荧光蛋白(Yellow Fluorescent Protein，YFP)-Vif融和蛋白的蛋白质水平。
图11B-11D作为附图，其表示在将表达载体以特定的比例(1＝130飞摩尔)共转染到293T细胞内后24小时的荧光分析结果。图11B为与摩尔比增加的YFP-Vif共转染的CFP-APOBEC3G；图11C为与摩尔比增加的NL4GFP-HIV前病毒DNA共转染的CFP-APOBEC3G。病毒产量通过病毒所产生的绿色荧光蛋白(Green Fluorescent Protein，GFP)来测量。图11D为共转染了恒量pNL-A1Δvif或pNL-A1和一定范围pCFP-APO的细胞。标出了每种载体(pHIV∶pAPO)的摩尔比(1＝130飞摩尔)。
图12A为Western印迹的组合图，其表示以1∶4的摩尔比(1＝130皮摩尔)共转染到293T细胞内的CFP-APOBEC3G和YFP-Vif。CFP-APO3G＝CFP-APOBEC3G。
图12B为凝胶的组合图，其表示利用引物对以寡d(T)为引物而得到的cDNA进行的实时PCR的结果，所述实时PCR扩增了APOBEC3G(APO3G)或Vif的全部编码区域。
图13A为Western印迹(用抗GFP抗体探测)，其表示从共转染了YFP-Vif和表达CFP、CFP-APOBEC3G或APOBEC3G-CFP的载体(摩尔比全都为1∶8(1＝130皮摩尔))的细胞分离的蛋白质。
图13B为APOBEC3G-CFP载体的示意图，其被设计成通过在CFP编码区域的上游增加Kozak序列(CCACC)和起始密码子而从同一mRNA转录物启动全长APOBEC3G-CFP的翻译和单独CFP的翻译。
图14为本申请所述高通量筛选方法的一个实施方案的示意图。
图15A-15C为本申请所述高通量筛选方法的一个实施方案的示意图。图15A为只表达YFP-Vif的293T细胞。图15B为表达靶标蛋白质即APOBEC3G的293T细胞。图15C所显示的是，将表达YFP-Vif、CFP-ABOBEC3G或二者的293T细胞培养在96孔板中。每个孔的细胞用不同的小分子处理后，可利用荧光计就细胞所发射的增加的CFP荧光来筛选96孔板。符号
表示小分子。
图16A-16C为示意性的棒图，其显示包含YFP-Vif和CFP-APO的细胞如所期望的那样显示出CFP荧光的降低，但小分子的添加导致CFP荧光的恢复(16C)。
图17为棒图，其显示在CFP-APOBEC3G/YFP-Vif生物测定中96孔板中的CFP荧光。再次地，包含YFP-Vif和CFP-APO的细胞显示出CFP荧光的降低。
图18列出了与图1-8和10A-10B所示Vif抑制剂结构类似的化合物。
图19A-D列出了与图1-8和10A-10B所示Vif抑制剂结构类似的化合物。
图20为Vif抑制剂1的剂量-响应曲线，其显示出剂量依赖性地使感染性减小。
图21A为一套Western印迹，其表示293T细胞溶解产物中的APOBEC3G、Vif和细胞周期蛋白T1，所述293T细胞转染了pNL-Luc-E-R-、pVSV-G和15飞摩尔APOBEC3G-HA，然后用3.125、6.25、12.5、25、50μMVif抑制剂1或等量的DMSO(0)处理。
图21B为一套Western印迹，其表示293T细胞溶解产物中的APOBEC3G、Vif和细胞周期蛋白T1，所述293T细胞转染了pNL-Luc-E-R-、pVSV-G和3.75、7.5或15飞摩尔APOBEC3G-HA，然后用DMSO(-)或50μMVif抑制剂1(+)处理。
图21C-D为棒图，其显示通过以下方法来确定的感染性：用21A和21B的生产者细胞所产生的1ng病毒感染293T细胞，历时48小时(前者的结果显示在21C中)(后者的结果显示在21D中)。将所产生的每种病毒在没有APOBEC3G情况下的感染性归一化为100％，并且数据代表3次独立的实验。
图22A-B为Western印迹，其显示Vif抑制剂1以剂量依赖的方式使APOBEC3G(22A)和APOBEC3F(22B)增加。将细胞周期蛋白T1用作内部对照。
图23A-B为Western印迹，其显示没有感染(模拟)或感染了pNL4-3Luc-E-R-或ΔVif pNL43Luc-E-R-然后用DMSO或50μM Vif抑制剂1处理的H9细胞内的细胞周期蛋白T1、内源性APOBEC3G、p24和Vif(最后两种指示病毒感染)的水平(23A)和感染了pNL4-3Luc-E-R-然后用DMSO、12.5、25或50μM Vif抑制剂1处理的细胞内的细胞周期蛋白T1、内源性APOBEC3G、p24和Vif(最后两种指示病毒感染)的水平(23B)。
图24A-B为Western印迹，其显示H9细胞和MT4细胞内的细胞周期蛋白T1、内源性APOBEC3G、p24和Vif(最后两种指示病毒感染)的水平，所述H9细胞和MT4细胞利用离心法(spinoculation procedure)感染了病毒等同物即1μg pNL4-3Luc-E-R-(24A)或ΔVif pNL4-3Luc-E-R-(24B)。
图25为棒图，其显示Vif抑制剂1表现出只在APOBEC3G的存在下才剂量依赖性地使pNLA1-YFP减少。
具体实施方式
本申请所描述的化合物可用作HIV复制中所涉及的Vif的抑制剂。这些蛋白质功能抑制剂通常也影响第二蛋白质的细胞水平。在一些实施方案中，第一蛋白质为Vif，第二蛋白质为APOBEC3G和/或APOBEC3F。
确定病毒体感染性因子(Vif)抑制剂的方法
如本申请所描述，Vif至少部分通过减少APOBEC3G和/或APOBEC3F蛋白(通常存在于细胞内或在细胞内合成)的量来对抗APOBEC3G和/或APOBEC3F的抗病毒活性。在所产生或存在的APOBEC3G和/或APOBEC3F蛋白较少的情况下，较少的APOBEC3G和/或APOBEC3F蛋白被包裹到新的病毒中，因此在下一轮感染期间，较少的病毒受到APOBEC3G和/或APOBEC3F突变活性的影响。基于此信息，本发明涉及用于分离可抑制Vif的化合物(诸如小分子)的筛选方法。利用这些方法，发明人已经确定可阻断Vif功能的小分子。用这些分子阻断Vif功能，由此恢复正常水平的细胞内蛋白质合成，包括APOBEC3G和/或APOBEC3F及其它潜在的宿主防御蛋白的合成，由此恢复或增强宿主对病毒感染的应答。因而在一个方面，本发明提供确定Vif功能抑制剂(例如小分子抑制剂)的方法和由此确定的抑制剂。
在筛选方法的一个实施方案中，由于表达Vif融和蛋白的293T细胞合成与APOBEC3G和/或APOBEC3F连接的第二荧光蛋白(例如可容易检测的蛋白质即青色荧光蛋白(CFP))，所以对表达Vif融和蛋白的293T细胞进行观察，所述Vif融和蛋白包括与第一报道基团(例如荧光蛋白(例如另一种可容易检测的蛋白质；在一些实施方案中，这种蛋白质为黄色荧光蛋白(YFP)))连接的Vif。另外，在存在或不存在候选抑制剂的情况下，对同时合成YFP-Vif和CFP-APOBEC3G或同时合成YFP-Vif和CFP-APOBEC3F或同时合成三者的一些细胞进行观察。
为了在筛选中测定是否合成了第一和第二融和蛋白，利用荧光计来测量YFP-Vif和CFP-APOBEC3G的荧光或YFP-Vif和CFP-APOBEC3F的荧光或三者的荧光。在缺乏YFP-Vif的细胞内，可容易地检测到高水平的CFP荧光。然而，在合成了YFP-Vif的细胞内，CFP荧光显著地减弱，这表明YFP-Vif负性地影响CFP所连接的APOBEC3G和/或APOBEC3F的合成。在一个包括高通量筛选(HTS)的实施方案中，在多孔板(例如96孔板)中进行的细胞生长用一系列测试化合物(例如合成的小分子库)处理，然后在YFP荧光不变的情况下，测定CFP荧光的恢复程度。在YFP-Vif存在下引起CFP荧光恢复的任意测试化合物都被期望可阻断Vif功能。然后，将这些化合物视为“中标化合物(hit)”(或“候选化合物”)，然后进一步评价其作为抗病毒药物(例如抗HIV-1药物)的潜力。
本申请所使用的“测试化合物”可以是任意化学化合物，例如大分子(例如多肽、蛋白质复合物、糖蛋白或核酸)或小分子(例如氨基酸、核苷酸、有机化合物或无机化合物)。测试化合物可具有小于约100,000克/摩尔、小于约50,000克/摩尔、小于约10,000克/摩尔、小于5,000克/摩尔、小于1,000克/摩尔或小于约500克/摩尔的式量。测试化合物可以是天然存在的(例如植物产物或天然产物)或是合成的，或可既包括天然组分也包括合成组分。测试化合物的实例包括蛋白质、肽、肽模拟物(peptidomimetics)(例如拟肽)、氨基酸、氨基酸类似物、多核苷酸、多核苷酸类似物、核苷酸、核苷酸类似物和有机或无机化合物(例如杂有机化合物或有机金属化合物)。
可利用本申请所描述的筛选方法例如在小分子库中确定Vif抑制剂，这些方法记载在美国专利申请10/984,946(美国专利申请公开号为2005/0123906)和Wichroski et al.，J.Biol.Chem.2005，280(9)，8387-8396中，在此将其全文引入作为参考。
Vif抑制剂
本发明包括通过本申请所述筛选方法确定的Vif抑制剂。
在一些实施方案中，Vif抑制剂或其对映异构体、非对映异构体或可药用盐具有式I：
其中
R为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、-(C1-4烷基)-ORa、SRa、-(C1-4烷基)-SRa、C(O)Rb、-(C1-4烷基)-C(O)Rb、C(O)NRcRd、-(C1-4烷基)-C(O)NRcRd、C(O)ORa、-(C1-4烷基)-C(O)ORa、OC(O)Rb、-(C1-4烷基)-OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、-(C1-4烷基)-OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、-(C1-4烷基)-NRcCORb、NRcC(O)NRcRd、-(C1-4烷基)-NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、-(C1-4烷基)-NRcC(O)ORa、C(＝NRi)NRcRd、NRcC(＝NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、-(C1-4烷基)-S(O)Rb、S(O)NRcRd、-(C1-4烷基)-S(O)NRcRd、S(O)2Rb、-(C1-4烷基)-S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、-(C1-4烷基)-NRcS(O)2Rb、S(O)2NRcRd和-(C1-4烷基)-S(O)2NRcRd；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：OH、氨基、卤素、C1-6烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基；
Rg为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基或C2-10炔基；
R1、R2和R3独立选自H、NO2、NH2、CF3、Br、Cl、F和I；
Y为C(O)、NRgCO、SO2NRg、NRgSO2、NHC(O)NH、NgC(O)O、OC(O)Ng或CONRg；并且
Z不存在，或为O、S、NRg、CH2、SO2、C1-6烷基-ORg、CO或C1-6烷基-NRg；
排除在图10A-B中所显示的化合物1、2、3、4、5、6、7、8和9。
在一些实施方案中，Rg为H。
在一些实施方案中，R为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、-(C1-4烷基)-ORa、SRa、-(C1-4烷基)-SRa、C(O)Rb、-(C1-4烷基)-C(O)Rb、C(O)NRcRd、-(C1-4烷基)-C(O)NRcRd和C(O)ORa。
在一些实施方案中，R为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、-(C1-4烷基)-ORa、SRa、-(C1-4烷基)-SRa、C(O)Rb、-(C1-4烷基)-C(O)Rb、C(O)NRcRd、-(C1-4烷基)-C(O)NRcRd和C(O)ORa。
在一些实施方案中，R为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd和C(O)ORa。
在一些实施方案中，Vif抑制剂或其对映异构体、非对映异构体或可药用盐具有式I，其中
R为烷基、芳基、杂环基或杂芳基，所述基团各自任选取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：OH、氨基、卤素、C1-6烷基、O-C1-6烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
R1、R2和R3独立选自H、NO2、NH2、CF3、Br、Cl、F和I；
Y为NHCO或CONH；并且
Z为O、S或NH；
排除在图10A-B中所显示的化合物1、2、3、4、5、6、7、8和9。
在一些实施方案中，Vif抑制剂或其对映异构体、非对映异构体和可药用盐具有式I，其中
R为烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
R1、R2和R3独立选自H、NO2、NH2、CF3、Br、Cl、F和I；
Y为NHCO或CONH；并且
Z为O、S或NH；
排除在图10A-B中所显示的化合物1、2、3、4、5、6、7、8和9，这些化合物作为式I化合物的实例是已知的，但其用作Vif抑制剂是未知的。
在一些实施方案中，Vif抑制剂或其对映异构体、非对映异构体或可药用盐具有式II：
其中
R为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、-(C1-4烷基)-ORa、SRa、-(C1-4烷基)-SRa、C(O)Rb、-(C1-4烷基)-C(O)Rb、C(O)NRcRd、-(C1-4烷基)-C(O)NRcRd、C(O)ORa、-(C1-4烷基)-C(O)ORa、OC(O)Rb、-(C1-4烷基)-OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、-(C1-4烷基)-OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、-(C1-4烷基)-NRcCORb、NRcC(O)NRcRd、-(C1-4烷基)-NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、-(C1-4烷基)-NRcC(O)ORa、C(＝NRi)NRcRd、NRcC(＝NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、-(C1-4烷基)-S(O)Rb、S(O)NRcRd、-(C1-4烷基)-S(O)NRcRd、S(O)2Rb、-(C1-4烷基)-S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、-(C1-4烷基)-NRcS(O)2Rb、S(O)2NRcRd和-(C1-4烷基)-S(O)2NRcRd；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：OH、氨基、卤素、C1-6烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基；
Rg为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基或C2-10炔基；
R1、R2和R3独立选自H、NO2、NH2、CF3、Br、Cl、F和I；
Y为C(O)、NRgCO、SO2NRg、NRgSO2、NHC(O)NH、NHC(O)O、OC(O)NH或CONRg；并且
Z不存在，或为O、S、NRg、CH2、SO2、C1-6烷基-ORg、CO或C1-6烷基-NRg；
排除在图10A-B中所显示的化合物10、11和12。
在一些实施方案中，Rg为H。
在一些实施方案中，R为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、-(C1-4烷基)-ORa、SRa、-(C1-4烷基)-SRa、C(O)Rb、-(C1-4烷基)-C(O)Rb、C(O)NRcRd、-(C1-4烷基)-C(O)NRcRd和C(O)ORa。
在一些实施方案中，R为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、-(C1-4烷基)-ORa、SRa、-(C1-4烷基)-SRa、C(O)Rb、-(C1-4烷基)-C(O)Rb、C(O)NRcRd、-(C1-4烷基)-C(O)NRcRd和C(O)ORa。
在一些实施方案中，R为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd和C(O)ORa。
在一些实施方案中，Vif抑制剂或其对映异构体、非对映异构体或可药用盐具有式II，其中
R为烷基、芳基、杂环基或杂芳基，所述基团各自任选取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：OH、氨基、卤素、C1-6烷基、O-C1-6烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
R1、R2和R3独立选自H、NO2、NH2、CF3、Br、Cl、F和I；
Y为NHCO或CONH；并且
Z为O、S或NH；
排除在图10A-B中所显示的化合物10、11和12。
在一些实施方案中，Vif抑制剂或其对映异构体、非对映异构体和可药用盐具有式II，其中
R为烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
R1、R2和R3独立选自H、NO2、NH2、CF3、Br、Cl、F和I；
Y为NHCO或CONH；并且
Z为O、S或NH；
排除在图10A-B中所显示的化合物10至12，这些化合物作为式II化合物的3个实例是已知的，但其用作Vif抑制剂是未知的。
Vif抑制剂也包括式III-V化合物(以下所显示)和这些化合物的对映异构体、非对映异构体和可药用盐。
例如，在一些实施方案中，Vif抑制剂具有式III：
其中
X为O或NH：
R1为
R2为F、Cl、CH3、OCH3、COOH、COOCH3、CN、OCH2CH3或
或R1和R2一起形成
R3为H或COOH；
R4为H、OCH3、Br、F、COOCH3、
或R3和R4一起形成
R5为H、NO2、COOCH3、苯并[d]噻唑-2-基或SO2N(C2H5)2；
R6为H；
或R5和R6一起形成
作为另一个实例，在一些实施方案中，Vif抑制剂具有式IV：
其中
X为O或NR7；
Y为C＝O或SO2；
R1为H、CH3、
或R1和R7一起形成
R2为H、Cl、I或S-(4-硝基苯基)；
R3为H、F、Cl、Br、I、OCH3或OCH2CH3；
R4为H、CH3、OCH2CH3、NHC(O)CH3或S(O)2-哌啶；
或R3和R4一起形成OCH2O；
R5为H或Cl；
R6为H；并且
R7为H或CH3。
例如，在一些实施方案中，Vif抑制剂具有式V：
其中
X为S或O；
R1为H、CH3、OCH3、CH2CH＝CH2、C4H9、CH2C(O)NHCH2CH2OH、CH2CH2NHCH2CH＝CH2、CH2CH2(N-吗啉)、
R2为H、CH3、Cl、OCH3、CH(苯基)CH2COOH或CH(CH3)CH2CH3；
或R1和R2一起形成
R3为H；
R4为H、Br、Cl、CH3、CH(OH)CH2CH3、
R5为H；并且
R6为H或CH2CH＝CH2。
在一些实施方案中，Vif抑制剂或其对映异构体、非对映异构体或可药用盐具有式VI：
R1-Cy1-Z-Cy2-Y-Cy3-R2
VI
其中
R1为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cya1、SO2NRc1Rd1、NHSO2-C1-6烷基、C1-6氰基烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(＝NRi)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRi)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)2NRc1Rd1、Cya1或Cya1-(C1-6烷基)-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任选取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(＝NRi1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRi1)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；
Z不存在，或为O、S、NRg1、CH2、SO2、CH(ORg1)、CO、CH(NRg1)、C1-6烷基-O、C2-6烯基-O、C2-6炔基-O、C1-6烷基-S、C2-6烯基-S、C2-6炔基-S、C1-6烷基-NRg1、C2-6烯基-NRg1、C2-6炔基-NRg1、C1-6烷基-SO2、C2-6烯基-SO2、C2-6炔基-SO2或SO2NRg1；
Y为C(O)、NRg2CO、SO2NRg2、NRg2SO2、NHC(O)NH、NHC(O)O、OC(O)NH或CONRg2；
R2为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cya2、SO2NRc2Rd2、NHSO2-C1-6烷基、C1-6氰基烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(＝NRi1)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRi1)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、Cya1或Cya1-(C1-6烷基)-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任选取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(＝NRi2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRi2)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
Cy1为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRi3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRi3)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3；
Cy2为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRi4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRi4)NRc4Rd4、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4；
Cy3为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRi5)NRc5Rd5、NRc3C(＝NRi5)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5和S(O)2NRc5Rd5；
Cya1和Cya2独立选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、C(＝NRi6)NRc6Rd6、NRc6C(＝NRi6)NRc6Rd6、P(Rf6)2、P(ORe6)2、P(O)Re6Rf6、P(O)ORe6ORf6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6和S(O)2NRc6Rd6；
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5、Rb6、Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、Rc5、Rc6、Rd1、Rd2、Rd3、Rd4、Rd5、Rd6、Re1、Re2、Re3、Re4、Re5、Re6、Rf1、Rf2、Rf3、Rf4、Rf5和Rf6独立选自H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：OH、氨基、卤素、C1-6烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
Rg1和Rg2独立选自H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；并且
Ri为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基或C2-10炔基；
排除在图10A-B中所显示的化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12。
在一些实施方案中，Cy1、Cy2和Cy3中的一个或多个为苯基。
在一些实施方案中，Cy1和Cy2或Cy2和Cy3或Cy1和Cy3为苯基。
在一些实施方案中，Cy1为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3和NRc3C(O)ORa3。
在一些实施方案中，Cy1为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3和NRc3C(O)ORa3。
在一些实施方案中，Cy1为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、CN、NO2、ORa3、SRa3和NRc3Rd3。
在一些实施方案中，Cy2为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4和NRc4C(O)ORa4。
在一些实施方案中，Cy2为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4和NRc4C(O)ORa4。
在一些实施方案中，Cy2为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、CN、NO2、ORa4、SRa4和NRc4Rd4。
在一些实施方案中，Cy3为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5和NRc5C(O)ORa5。
在一些实施方案中，Cy3为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5和NRc5C(O)ORa5。
在一些实施方案中，Cy3为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、CN、NO2、ORa5、SRa5和NRc5Rd5。
在一些实施方案中，Cy1为芳基、杂芳基或环烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRi3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRi3)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3。
在一些实施方案中，Cy1为芳基或杂芳基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRi3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRi3)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3。
在一些实施方案中，Cy1为芳基或环烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRi3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRi3)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3。
在一些实施方案中，Cy1为芳基，所述基团任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRi3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRi3)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3。
在一些实施方案中，Cy2为芳基、杂芳基或环烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRi4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRi4)NRc4Rd4、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4。
在一些实施方案中，Cy2为芳基或环烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRi4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRi4)NRc4Rd4、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4。
在一些实施方案中，Cy2为芳基，所述基团任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRi4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRi4)NRc4Rd4、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4。
在一些实施方案中，Cy3为芳基、杂芳基或环烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRi5)NRc5Rd5、NRc3C(＝NRi5)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5和S(O)2NRc5Rd5。
在一些实施方案中，Cy3为芳基或环烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRi5)NRc5Rd5、NRc3C(＝NRi5)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5和S(O)2NRc5Rd5。
在一些实施方案中，Cy3为芳基，所述基团任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRi5)NRc5Rd5、NRc3C(＝NRi5)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5和S(O)2NRc5Rd5。
Cya1和Cya2独立选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、C(＝NRi6)NRc6Rd6、NRc6C(＝NRi6)NRc6Rd6、P(Rf6)2、P(ORe6)2、P(O)Re6Rf6、P(O)ORe6ORf6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6和S(O)2NRc6Rd6。
在一些实施方案中，Z为CHNRg1。
在一些实施方案中，Z为CHORg1。
在一些实施方案中，Z不存在，或为O、S、NRg1、CH2、SO2、CH(ORg1)、CO、CH(NRg1)或C1-6烷基-O。
在一些实施方案中，Z为S。
在一些实施方案中，Y为C(O)、NRg2CO、SO2NRg2、NRg2SO2、NHC(O)NH、NHC(O)O、OC(O)NH或CONRg2。
在一些实施方案中，Y为C(O)NH。
在一些实施方案中，R1为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cya1、SO2NRc1Rd1、NHSO2-C1-6烷基、C1-6氰基烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、Cya1或Cya1-(C1-6烷基)-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任选取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1和NRc1C(O)ORa1。
在一些实施方案中，R1为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、SO2NRc1Rd1、NHSO2-C1-6烷基、C1-6氰基烷基、CN、NO2、ORa1或SRa1，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任选取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1和NRc1C(O)ORa1.
在一些实施方案中，R1为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、SO2NRc1Rd1、NHSO2-C1-6烷基、C1-6氰基烷基、CN、NO2、ORa1或SRa1，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任选取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、CN、NO2、ORa1和SRa1。
在一些实施方案中，R1为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、NO2、ORa7或SRa7，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任选取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、NO2、ORa1和SRa1。
在一些实施方案中，R1为NO2。
在一些实施方案中，R2为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cya2、SO2NRc2Rd2、NHSO2-C1-6烷基、C1-6氰基烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2或NRc2C(O)ORa2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任选取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2和NRc2C(O)ORa2。
在一些实施方案中，R2为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cya2、SO2NRc2Rd2、NHSO2-C1-6烷基、C1-6氰基烷基、CN、NO2、ORa2或SRa2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任选取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2和NRc2C(O)ORa2。
在一些实施方案中，R2为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cya2、SO2NRc2Rd2、NHSO2-C1-6烷基、C1-6氰基烷基、CN、NO2、ORa7或SRa7，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任选取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、CN、NO2、ORa2和SRa2。
在一些实施方案中，R2为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、NO2、ORa7或SRa7，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任选取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、NO2、ORa2和SRa2。
在一些实施方案中，R2为C(O)CH3。
在一些实施方案中，R2为NH2。
在一些实施方案中，R2为OCH3。
在一些实施方案中，Rg1和Rg2为H。
在一些实施方案中，Cya1和Cya2独立选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6和NRc6C(O)ORa6。
在一些实施方案中，Cya1和Cya2独立选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6和NRc6C(O)ORa6。
在一些实施方案中，Cya1和Cya2独立选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、CN、NO2、ORa6、SRa6和NRc6Rd6。
在一些实施方案中，Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、Rc5和Rc6独立选自H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：OH、氨基、卤素、C1-6烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基。
在一些实施方案中，Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、Rc5和Rc6独立选自H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基或C2-10炔基，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基或C2-10炔基任选取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：OH、氨基、卤素、C1-6烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基。
在一些实施方案中，Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、Rc5和Rc6独立选自H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基或C2-10炔基。
在一些实施方案中，Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、Rc5和Rc6为H。
在一些实施方案中，Rd1、Rd2、Rd3、Rd4、Rd5和Rd6独立选自H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：OH、氨基、卤素、C1-6烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基。
在一些实施方案中，Rd1、Rd2、Rd3、Rd4、Rd5和Rd6独立选自H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基或C2-10炔基，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基或C2-10炔基任选取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：OH、氨基、卤素、C1-6烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基。
在一些实施方案中，Rd1、Rd2、Rd3、Rd4、Rd5和Rd6独立选自H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基或C2-10炔基。
在一些实施方案中，Rd1、Rd2、Rd3、Rd4、Rd5和Rd6为H。
本申请所描述的Vif抑制剂也包括在图1-10、图18或图19A-D中所列出的化合物和这些化合物的对映异构体、非对映异构体和可药用盐。在图1-8中所显示的化合物作为式III-V化合物的实例是已知的化合物，但其用作Vif抑制剂是未知的。
本申请所使用的术语“烷基”指直链或支链的饱和烃基。烷基的实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基和新戊基)等。烷基可包含1至约20个、2至约20个、1至约10个、1至约8个、1至约6个、1至约4个或1至约3个碳原子。
本申请所使用的“烯基”指具有一个或多个碳-碳双键的烷基。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基等。
本申请所使用的“炔基”指具有一个或多个碳-碳叁键的烷基。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基等。
本申请所使用的“卤代烷基”指具有一个或多个卤素取代基的烷基。卤代烷基的实例包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等。
本申请所使用的“芳基”指单环芳烃或多环(例如具有2、3或4个稠环)芳烃，诸如苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基等。在一些实施方案中，芳基具有6至约20个碳原子。
本申请所使用的“环烷基”指非芳族碳环，包括环化的烷基、烯基和炔基。环烷基可包括单环环系或多环(例如具有2、3或4个稠环)环系，包括螺环。在一些实施方案中，环烷基可具有3至约20个碳原子、3至约14个碳原子、3至约10个碳原子或3至7个碳原子。环烷基还可具有0、1、2或3个双键和/或0、1或2个叁键。环烷基的定义也包括具有一个或多个与环烷基环稠合(即与环烷基环具有共用的化学键)的芳环的基团，例如戊烷、戊烯、己烷等的苯并衍生基团。具有一个或多个稠合芳环的环烷基可通过芳族部分或非芳族部分来连接。环烷基的一个或多个成环碳原子可被氧化，例如具有氧代或硫化物取代基(sulfido substituent)。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降莰烷基、降蒎烷基、降蒈烷基、金刚烷基等。
本申请所使用的“杂芳基”指具有至少一个环杂原子(诸如硫、氧或氮)的芳族杂环。杂芳基包括单环系统和多环(例如具有2、3或4个稠环)系统。杂芳基中的任何成环N原子也可被氧化成N-氧代基团。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基等。在一些实施方案中，杂芳基具有1至约20个碳原子，在其它实施方案中为约3至约20个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基包含3至约14个、3至约7个或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1至约4个、1至约3个或1至2个杂原子。
本申请所使用的“杂环烷基”指其中一个或多个成环原子为杂原子(诸如O、N或S原子)的非芳族杂环。杂环烷基可包括单环环系或多环(例如具有2、3或4个稠环)环系及螺环。“杂环烷基”的实例包括吗啉代、硫吗啉代、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并-1，4-二噁烷、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基等。杂环烷基的定义也包括具有一个或多个与非芳族杂环稠合(即与非芳族杂环具有共用的化学键)的芳环的基团，例如酞酰亚氨基、萘二甲酰亚氨基和杂环(诸如3H-吲哚(indolene)和1H-异吲哚(isoindolene))基团的苯并衍生基团。具有一个或多个稠合芳环的杂环烷基可通过芳族部分或非芳族部分来连接。杂环烷基的定义也包括其中任意成环C、N或S原子带有一个或两个氧代取代基的基团。在一些实施方案中，杂环烷基具有1至约20个碳原子，在其它实施方案中为约3至约20个碳原子。在一些实施方案中，杂环烷基包含3至约20个、3至约14个、3至约7个或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂环烷基具有1至约4个、1至约3个或1至2个杂原子。在一些实施方案中，杂环烷基包含0至3个双键。在一些实施方案中，杂环烷基包含0至2个叁键。
本申请所使用的“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
本申请所使用的“羟基烷基”指取代有羟基的烷基。
本申请所使用的“氰基烷基”指取代有氰基的烷基。
本申请所使用的“烷氧基”指-O-烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。
本申请所使用的“芳基烷基”指被芳基取代的烷基，“环烷基烷基”指被环烷基取代的烷基。芳基烷基的实例为苄基。
本申请所使用的“杂芳基烷基”指被杂芳基取代的烷基，“杂环烷基烷基”指被杂环烷基取代的烷基。
本申请所使用的“氨基”指NH2。
本申请所使用的“烷基氨基”指被烷基取代的氨基。
本申请所使用的“二烷基氨基”指被两个烷基取代的氨基。
本申请所描述的化合物可以是不对称的(例如具有一个或多个立体异构中心)。所有立体异构体(诸如对映异构体和非对映异构体)都包括在本发明的范围内，除非另有说明。可将包含不对称取代碳原子的本发明化合物分离成光学活性形式或外消旋形式。如何从光学活性起始原料制备光学活性形式的方法在本领域中是已知的，诸如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。烯烃、C＝N双键等的多种几何异构体也作为本申请所描述的化合物，并且所有这些稳定的异构体都在本发明的范围内。本申请描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，并且可将这些顺式和反式几何异构体分离成异构体的混合物或单纯的异构形式。
包含Vif抑制剂的药物组合物
本发明包括用于抑制Vif的药物组合物，所述药物组合物包含药物载体和治疗有效量的本申请所描述的一种或多种化合物，例如式I-V化合物和/或在图1-10、图18或图19A-D中所列出的化合物。
配制药物组合物的方法在本领域中是已知的；参见例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th Ed.(Baltimore，MD：LippincottWilliams & Wilkins，2000)。药物组合物通常包括可药用载体。本申请所使用的短语“可药用载体”包括与给药模式匹配的盐水、溶剂、分散介质、涂层剂、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。也可将补充的活性化合物合并到所述组合物中。
通常将药物组合物配制成与其期望的给药途径匹配。给药途径的实例包括经由肠胃外来给药，例如通过静脉内、皮内或皮下注射；或经由粘膜来给药，例如通过口服摄入、吸入或直肠或阴道给药。意在肠胃外给药的组合物可包括以下组分：无菌稀释剂，诸如用于注射的水、盐水溶液、非挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成的溶剂；抗菌剂，诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂，诸如乙酸盐、枸橼酸盐或磷酸盐；和用于调节张力的物质，诸如氯化钠或葡萄糖。如果需要，可用酸或碱(诸如盐酸或氢氧化钠)调节pH。可将肠胃外制剂封装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
适于注射用途的药物组合物可包括无菌水性溶液(其中水可溶)或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。就静脉内给药而言，合适的载体包括生理盐水、抑菌性的水(bacteriostatic water)，CremophorELTM(BASF，Parsippany，NJ)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在各种情况下，所述组合物必须是无菌的，并且其流动程度应该达到可容易地注射。所述组合物在制备和贮存条件下应该是稳定的，并且必须进行防腐以对抗微生物(诸如细菌和真菌)的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，包括例如水、乙醇、聚醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇等)及它们的合适混合物。可例如通过以下方法来维持合适的流动性：使用涂层剂，诸如卵磷脂；在分散液的情况下维持所需要的粒度；和使用表面活性剂。可利用各种抗菌剂和抗真菌剂来防止微生物的作用，这些抗菌剂和抗真菌剂例如为对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在多种情况下，在组合物中优选地包括等渗剂，例如糖、聚醇(诸如甘露醇和山梨醇)和氯化钠。可通过将延迟吸收的物质包括在组合物中来延长可注射组合物的吸收，这些物质例如为单硬脂酸铝和明胶。
无菌可注射溶液可通过以下方法来制备：将所需量的活性化合物及以上所列举的一种或多种成分(如果需要)合并到合适的溶剂中，接下来通过过滤来实现无菌。通常，分散液通过以下方法来制备：将活性化合物合并到无菌媒介物中，所述无菌媒介物包含基础的分散介质和所需要的选自以上所列物质的其它成分。就用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末而言，优选的制备方法为真空干燥和冷冻干燥，所述方法从活性成分及任意额外所需成分的先前无菌过滤溶液得到活性成分及任意额外所需成分的粉末，
口服的组合物通常包括惰性稀释剂或可食用载体。出于治疗性口服给药的目的，可将活性化合物与赋形剂合并，并且以片剂、锭剂或胶囊剂(例如明胶胶囊剂)的形式来使用。口服的组合物也可利用流体载体来制备，用作漱口剂。可包括药学上兼容的粘合剂和/或辅料物质，作为所述组合物的部分。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可包含任意以下成分或性质类似的混合物：粘合剂，诸如微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉或乳糖；崩解剂，诸如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，诸如胶体二氧化硅；甜味剂，诸如蔗糖或糖精；或调味剂，诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂。
就吸入给药而言，化合物可从包含合适抛射剂(例如气体(诸如二氧化碳))的加压容器或给药器(dispenser)或喷雾器以气雾喷雾的形式来给予。这些方法包括美国专利6,468,798中所披露的那些方法。
本申请所描述的治疗性化合物可通过经粘膜或经皮方法来全身给药。就经粘膜或经皮给药而言，在制剂中使用适于待渗透屏障的渗透剂。这些渗透剂通常在本领域中是已知的，并且就经粘膜给药而言，包括例如清洁剂、胆汁盐和梭链孢酸衍生物。经粘膜给药可利用鼻喷雾剂或栓剂来完成。就经皮给药而言，如本领域所通常已知的那样，将活性化合物配置成软膏剂、油膏剂、凝胶剂或乳膏剂。也可将药物组合物制备成用于直肠给药的栓剂(例如用常规的栓剂基质(诸如可可脂和其它甘油酯))形式或保留灌肠剂(retention enema)形式。
在某些实施方案中，治疗性化合物与载体一起制备，所述载体可保护所述治疗性化合物，使后者不会从身体快速消除，诸如控释制剂，包括植入剂和微囊化给药系统。可使用生物可降解和生物可兼容的聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯共聚物、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。这些制剂可利用标准技术来制备。所述物质可购自Alza Corporation和NovaPharmaceuticals，Inc。也可将脂质体混悬液(包括靶向于感染细胞的脂质体，所述感染细胞带有针对病毒抗原的单克隆抗体)用作可药用载体。这些可按照本领域技术人员所已知的方法(例如在美国专利4,522,811中所描述的方法)来制备。
可将药物组合物包括在容器、包装或带有给药装置的给药器中。
这些组合物可利用多种给药途径以与已知HIV复制抑制剂和已知HIV蛋白酶抑制剂类似的剂量来给药。
一旦确定了有希望的抑制剂，就可将药物化学的标准原理用于制备所述化合物的衍生物。就改善的药理性质对衍生物进行筛选，这些药理性质例如为效力、药物动力学、稳定性、溶解度和清除率。可通过检验构效关系(SAR)来勾勒出在上述测定中决定化合物活性的基团，这在本领域中是经常进行的。药物化学领域的技术人员可对候选化合物或药物的基团进行修改，并且测量所述修改对化合物或药物效力的作用，由此制备出效力提高的衍生物。例如参见Nagarajan et al.(1988)J.Antibiot.41：1430-8。此外，如果化合物(或药物)的生物化学靶标是已知或确定的，那么靶标和化合物的结构就可对衍生物的设计和优化有指示作用。出于此目的，可购买分子建模软件(例如Molecular Simulations，Inc.)。
制备Vif抑制剂
由30,000个小分子组成的变化库(diverse library)购自ChembridgeCorporation(16981 Via Tazon，Suite G， San Diego，CA 92127)。利用本申请所描述的筛选方法(记载在美国专利申请10/984,946和Wichroski，M.J.；Ichiyama，I.；and Rana，T.M.J.Biol.Chem.2005，280(9)，8387-8396中)从上述库确定了在图1-8中所列出的Vif抑制剂。某些具有式III-V的Vif抑制剂可以是商购的。其它化合物可利用本申请所描述的合成方案或通过对这些方案进行扩展(利用本领域所已知的合成有机化学)来合成。
合成在图9和10中所显示的Vif抑制剂
在图9和10中所显示的Vif抑制剂可如在方案1中所概述的那样从常见的中间体即2-(4-硝基苯基硫基)苯甲酸4来合成。酸4可通过以下方法来得到：使4-碘-硝基苯1和2-巯基苯甲酸甲酯2发生铜催化偶联反应。酸4用SOCl2活化，之后可使所得到的酰氯5与芳基胺、杂芳基胺或烷基胺6反应，得到很多种在图9和10中所显示的Vif抑制剂。
方案1
合成在图9和10中所显示的带有磺酰胺连接基团的Vif抑制剂
在图9和10中所显示的带有磺酰胺连接基团的Vif抑制剂可如在方案2中所概述的那样通过用磺酰胺连接基团代替B和C环之间的酰胺连接基团来合成。使芳基胺或杂芳基胺8与2-碘苯磺酰氯9反应，这可得到中间体磺酰胺10，其可与4-硝基苯硫酚11偶联，得到期望的在图9和10中所显示的带有磺酰胺连接基团的Vif抑制剂(12)。
方案2
合成在图9和10中所显示的带有醚/胺连接基团的Vif抑制剂
这些抑制剂可利用在方案3中所概述的路线来合成，所述路线与在方案1中所描述的方法类似。
方案3
对硝基进行还原
为了提高图9和10所示Vif抑制剂的溶解度和细胞摄入，可将环A上的硝基还原成氨基。
方案4
合成磺酰胺
方案5
合成在图9和10中所显示的带有类似环的Vif抑制剂
23型抑制剂可利用与方案1类似的方案6从商购的2-氯-1-碘-4-硝基苯21来合成。
方案6
合成在图9和10中所显示的带有1，3-位连接基团的Vif抑制剂
29型抑制剂可在偶联步骤中利用3-取代的苯甲酸酯24来合成。在方案7中描述了合成这些类似物的路线。
方案7
逆合成在图9和10中所显示的Vif抑制剂
方案8
合成在图18中所显示的Vif抑制剂1类似物：一般反应方案
Vif抑制剂1(化合物1，图10A)的类似物可利用一般方案11至14来合成。
方案11
方案12
方案13
方案14
治疗方法
本申请所描述的Vif抑制剂可在治疗上用于恢复APOBEC3G和/或APOBEC3F和其它人类宿主防御蛋白使细胞所具有的先天HIV-1免疫力，由此对病毒(例如HIV-1)感染的受试对象进行治疗。
这些Vif抑制性化合物的剂量、毒性和治疗效力可通过标准的药学方法在细胞培养或实验动物中来确定，例如确定LD50(使群体中50％死亡的剂量)和ED50(对群体中50％治疗有效的剂量)。毒性作用和治疗作用的剂量比为治疗指数，并且可将其表达成比值LD50/ED50。显示出高治疗指数的化合物是优选的。当使用显示出毒副作用的化合物时，应该留意去设计给药系统，所述给药系统使这些化合物靶向于受影响组织位点，以便使对未感染细胞的潜在危险最小化，由此降低副作用。
得自细胞培养测定和动物研究的数据可用于推导用于人类的剂量范围。这些化合物的剂量通常在包括ED50而毒性很小或没有任何毒性的循环浓度的范围内。剂量可基于所使用的剂型和所利用的给药途径而在此范围内变化。对于在本申请所述方法中使用的任意化合物，治疗有效剂量可从细胞培养测定来初始地估计。如在细胞培养中所确定的那样，剂量也可在动物模型中来推导，得到循环血浆浓度范围，包括IC50(即对症状达到一半最大抑制作用时测试化合物的浓度)。所述信息可用于更精准地确定在人类中的有效剂量。血浆中的水平可例如通过高效液相色谱来测量。
可将药物组合物包括在容器、包装或带有给药装置的给药器中。
包括Vif抑制剂的药物组合物可在治疗感染了包括Vif的病毒(例如慢病毒属(lentivirus)，例如HIV)的受试对象的方法中使用。所述方法包括将治疗有效量的本申请所描述的Vif抑制剂组合物给予所述受试对象，从而降低受试对象的病毒负载(viral load)。如本申请所定义，Vif抑制剂的治疗有效量为足以在感染了HIV的受试对象中降低HIV负载的量。确定受试对象病毒负载的方法在本领域中是已知的。
所述组合物可按每天一次或多次至每周一次或多次来给予，包括每隔一天给予一次。技术人员应该理解的是，某些因素可影响有效治疗受试对象所需要的剂量和时间安排，这些因素包括但不限于疾病或障碍的严重度、先前的治疗、受试对象的一般健康和/或年龄及所患有的其它疾病。而且，用治疗有效量的本发明Vif抑制剂对受试对象进行的治疗可包括单一治疗，或可包括一系列治疗。本申请所描述的方法可包括例如在临床试验中或在一般临床情况下对本申请所述Vif抑制剂的临床有效性进行评价，例如通过评价Vif抑制剂是否对受试对象的病毒负载具有作用。本领域所已知的方法可用于确定病毒负载。
实施例
在以下实施例中进一步描述了本发明，这些实施例不会限制在权利要求书中所描述的本发明范围。
实施例1：Vif和APOBEC3G的共表达导致APOBEC3G的缺失
在最初设计为显示Vif和APOBEC3G相互作用的实验中，观察到的是，APOBEC3G的总细胞水平在Vif的存在下显著地降低。
包含HXB2菌株Vif的HIV-1亚基因组前病毒载体pNL-A1、相应的pNL-A1Δvif载体和包含VifC114S突变体的pNL-A1C1记载在Kao et al.，(2003)J.Virol.77：11398-11407中。单环HIV-1萤光素酶报道病毒pNL-Luc-E-R-用于示踪NL4-3菌株Vif。使用一系列HIV-1NL4-3菌株Vif缺失突变体即Δ2(Δ12-23)、Δ5(Δ43-59)、Δ6(Δ58-74)、Δ7(Δ73-87)、Δ9(Δ97-112)、Δ10(Δ111-128)和Δ12(Δ140-148)，这些HIV-1NL4-3菌株Vif缺失突变体记载在Simon et al.，(1999)J.Virol.73：2675-2681中。所有化学物质都购自Sigma(St.Louis，MO)，除非另有说明。
为了产生黄色荧光蛋白(YFP)-抗原决定部位标记的Vif版本或Vif突变体版本，对Vif编码区域进行PCR扩增，然后将其克隆到pEYFP-C1(BDBiosciences，Palo Alto，CA)的EcoR1和BamH1位点。APOBEC3G编码区域从源于冷冻人外周血单核细胞的cDNA来扩增。为了产生pCyan FluorescentProtein(CFP，青色荧光蛋白)-APO，将APOBEC3G编码序列克隆到pECFP-C1(BD Biosciences)的HindIII和SacII位点。为了表达带有C-末端抗原决定部位标签的APOBEC3G，在PCR扩增期间将Kozak核糖体识别序列(ccacc)置于紧邻APOBEC3G起始密码子的上游。通过将APOBEC3G分别克隆到pIRES-hrGFP-2a(Stratagene，La Jolla，CA)的EcoR1和Xho1位点和pECFP-N1(BD Biosciences)的HindIII和SacII位点来对带有C-末端3×血凝素(HA)标签的APOBEC3G(pAPO-HA)和pAPO-CFP进行工程化。通过将HIV-1 Tat克隆到pDsRED-N1(BD Biosciences)的HindIII和BamHI位点来产生Tat-红色荧光蛋白(Red Fluorescent Protein，RFP)。
为了诱导VifC114S编码序列的随机突变，将pNL-A1 VifC114S用作低保真度PCR的模板，然后如以上所描述的那样，将所得到的产物克隆到pEYFP-C1中。从随机克隆制备DNA(Promega，Madison，WI)，然后将其用于转染293T细胞。
在加湿孵育器(5％CO2)中在37℃将转染的293T细胞培养在达尔伯克改良伊格尔培养基(Dulbecco’s modified Eagle’s medium，DMEM；Invitrogen)中，所述培养基补充有10％胎牛血清(FCS)、100个单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素(P/S)(Invitrogen)。利用LipofectamineTM 2000脂质转染剂(Invitrogen)来将Qiagen-纯化的质粒DNA(Qiagen，Valencia，CA)转染到293T细胞中。为了进行Western印迹和免疫沉淀实验，当细胞达到约60％融合时，将293T细胞转染到6或12孔板中。所使用的载体的量和用于共转染实验的载体的摩尔比记载在结果和图例中。如果需要，通过添加pGEM(Promega)来使最终的DNA量相等。为了进行活体成像和免疫定位，将293T细胞接种到聚D-赖氨酸涂覆的35mm玻璃底培养皿中，当细胞达到约50％融合时进行转染。为了进行蛋白酶体抑制研究，将包含100μMN-Acetyl-Leu-Leu-Nle-CHO(ALLN，Calbiochem，La Jolla，CA)或等体积DMSO的培养基加至细胞，12小时后即转染后36小时进行收集或成像。
利用标准的脂质转染法用等摩尔比(每种载体都为130飞摩尔)的YFP-Vif和CFP-APOBEC3G、APOBEC3G-HA或HIV NL4前病毒DNA(包括Vif的野生型或缺乏Vif的菌株)来转染293T细胞。0至24小时后，对蛋白质进行分离和Western印迹分析。然后，利用标准的荧光法来分析印迹。
等摩尔比(每种载体都为130飞摩尔)YFP-Vif与CFP-APOBEC3G或APOBEC3G-HA的共表达使两种APOBEC3G融和蛋白的表达水平降低。此外，在YFP-Vif载体的量增加的情况下，APOBEC3G的表达降低到检测水平(Western分析和荧光分析)之下，这表明此作用是剂量依赖的(图11A-B)。当与YFP-Vif共表达时，内源性CycT1的总细胞水平保持不变，并且CFP水平也保持不变，因此上述作用是专属于APOBEC3G的(图11A)。当与HIVNL4野生型前病毒DNA共表达而不与相应的Vif缺失菌株共表达时，CFP-APOBEC3G的水平也降低，这表明上述作用事实上有赖于Vif(图11C)。在HUT78和HeLa细胞中观察到类似的结果。
在Vif(pNL-A1)：APOBEC3G(pCFP-APO)载体比例为1∶1至1∶0.0625(其中1指130飞摩尔的载体)的大范围内进一步确定了Vif所介导的APOBEC3G缺失的程度。通过比较当与Vif共表达时的CFP-APO稳态水平与等价的(equivalent)Δvif对照(pNL-A1Δvif)来确定缺失的程度。Vif所引起的CFP-APO缺失在比例为1∶0.25至1∶0.0625时是最显著的(图11D)。蛋白酶体抑制(ALLN)所引起的CFP-APO水平的恢复在比例为1∶0.25时是最显著的。尽管Vif所引起的缺失是显著的，但在比例为1∶0.125和1∶0.0625的情况下，在蛋白酶体抑制之后也观察到了CFP-APO的适度恢复(图11D)。在没有Vif的情况下，CFP-APO水平不受蛋白酶体抑制的显著影响，除以下情况之外：在pCFP-APO输入为最低水平(比例为1∶0.0625)时，此时观察到表达的适度减少(图11D)。在存在或不存在Vif的情况下，就pAPO-CFP或pAPO-HA而言观察到相同的表达分布(没有显示数据)。在存在(图11D)或不存在CFP-APO的情况下，蛋白酶体抑制使Vif的稳态水平提高，并且导致较大分子量物质的出现(图11D；箭头)。也通过共聚焦显微术(confocal microscopy)来观察pNL-A1∶pCFP-APO比例为1∶0.25时的情况。在表达Vif的细胞内，CFP-APO不是可见的，或相对于Δvif对照，检测到CFP-APO处于显著降低的水平。与免疫印迹分析一致，CFP-APO水平由于蛋白酶体抑制而提高，并且观察到共表达上述两种蛋白质的细胞的数目增加。
这些结果表明瞬时表达系统可有效地用于研究Vif和APOBEC3G之间的关系。可建立合适的表达水平，并且就研究Vif功能对APOBEC3G的作用而言，合适表达水平的建立可能是至关重要的。
实施例2：Vif和APOBEC3G的亚细胞定位
在活体293T细胞内独立表达或一起表达的Vif和APOBEC3G的亚细胞定位通过激光扫描共聚焦显微术来观察。YFP-Vif主要位于活体293T细胞的细胞核。YFP-Vif几乎遍及细胞核，但核仁除外。也观察到的是，YFP-Vif以较低的密度存在于细胞质中，这表明虽然Vif主要存在于细胞核中，但将Vif定位于293T细胞内的两个区域(compartment)。对转染的YFP-Vif载体的量所进行的滴定显示，首先在细胞核中观察到定位，接下来随表达的增加而在细胞质中观察到更大密度的染色。对于C-末端标记的Vif也观察到了这种定位模式。此外，在非允许HUT78细胞系中表达的YFP-Vif也显示出细胞核定位和细胞质定位。在活体293T细胞内，CFP-APOBEC3G专有地位于细胞质。在所观察的多数细胞内，CFP-APOBEC3G几乎遍及细胞质，然而也观察到了点状定位模式及常见的核周定位模式。
这种模式表明在分泌途径的组分(component)之间存在共区域化，因而可能与病毒体包装相关。N-末端或C-末端标记的APOBEC3G的定位模式是难以区分的，并且在HUT78细胞内观察到了相同的定位模式。如在图11A-C中所观察到的那样，当与YFP-Vif共表达时，CFP-APOBEC3G的总细胞水平降低，并且这种作用似乎具有剂量依赖性，而当与8倍之上的YFP-Vif载体共表达时，检测不到任何CFP-APOBEC3G。重要地，当与CFP-APOBEC3G共表达时，YFP-Vif主要显示为细胞质定位，这表明Vif使APOBEC3G表达水平发生改变的机制存在于细胞质中。此结果表明在Vif和APOBEC3G之间就蛋白质水平而言存在功能性相互作用，这是由于在细胞质中观察到了所述蛋白质的显著共区域化。
实施例3：Vif借助蛋白酶体降解对APOBEC3G的作用
在实施例2中所描述的结果表明就蛋白质水平而言存在功能性相互作用，因而可能借助蛋白酶体降解而作用于APOBEC3G。YFP-Vif和CFP-APOBEC3G以4∶1的载体摩尔比(1＝130飞摩尔)在293T细胞中共表达，转染后24小时，用蛋白酶体抑制剂乳胞素(10μM)、ALLN(150μM)或MG-132(10μM)处理。
为了制备总蛋白质溶胞产物，6或12孔板的每个孔都在磷酸盐缓冲盐水(PBS，Invitrogen)中洗涤一次，然后分别在400或200μl的哺乳动物蛋白质提取试剂(Mammalian Protein Extraction Reagent，M-PER，Pierce，Rockford，IL)中在4℃历时30分钟进行细胞溶解，同时轻轻转动，所述哺乳动物蛋白质提取试剂补充有0.5％(v/v)Triton-X 100(Pierce)、150mM NaCl、5mM EDTA和针对哺乳动物组织的蛋白酶抑制剂即鸡尾酒(cocktail)的1/100(v/v)稀释液。从孔收集溶胞产物，然后通过在微量离心机中以全速离心5分钟来除去不溶物。蛋白质浓度通过Dc蛋白质测定(Bio-Rad，Hercules，CA)来确定。
为了进行免疫沉淀，将0.5mg的溶胞产物在1ml的细胞溶解缓冲液中稀释至0.5mg/ml。APO-HA通过与琼脂糖结合的兔α-HA(20μg IgG；SantaCruz Biotechnology，Inc.，Santa Cruz，CA)一起孵育来沉淀。为了使CFP-APO发生免疫沉淀，首先在4℃用柱床体积为50μl的蛋白G琼脂糖凝胶(ProteinG Sepharose，Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)对溶胞产物进行预清洁，历时1小时。然后，通过将预清洁的溶胞产物与5μg的α-GFP兔多克隆(BD Biosciences)在4℃一起孵育3小时来使CFP-APO在预清洁的溶胞产物中沉淀出来。通过以下方法来捕获抗体：与柱床体积为50μl的蛋白G琼脂糖凝胶在4℃一起孵育1小时，接下来在1ml的细胞溶解缓冲液中洗涤4次，每次10分钟。通过在样品缓冲液[50mM Tris-HCl，pH 6.8、100mM二硫苏糖醇、2％(w/v)SDS、0.1％(w/v)溴酚蓝和10％(v/v)甘油]中在100℃煮沸5分钟来对蛋白质进行洗脱。
为了对蛋白质溶胞产物进行SDS-PAGE，使样品变性，然后通过添加4×SDS-PAGE样品缓冲液来稀释，接下来在100℃煮沸5分钟。蛋白质用12％SDS-PAGE溶解，然后利用Semi-Dry Electroblotter(Bio-Rad)来转移到聚偏二氟乙烯膜(PVDF，Bio-Rad Laboratories，Inc.，Hercules，CA)上。转移后，在5％(w/v)脱脂奶粉的TBS-T[20mM Tris，pH 7.4、150mM NaCl和0.1％(v/v)Tween 20]溶液中对膜进行封闭，过夜，然后在添加抗体之前和之后，在TBS-T中洗涤3次，每次10分钟。将所有抗体都稀释在2.5％(w/v)脱脂奶粉的TBS-T溶液中。CFP、YFP和GFP利用针对GFP的小鼠单克隆抗体(MAb)(稀释至1μg/ml)(BD Bioscience)来检测。RFP用稀释至0.1μg/ml的兔多克隆(BD Biosciences)检测。人CycT1用稀释至0.1μg/ml的山羊抗CycT1单克隆抗体(Santa Cruz Biotechnology)检测。HA用稀释至0.02μg/ml的兔多克隆抗体(Santa Cruz Biotechnology，Inc.)检测。Vif和Vif突变体利用稀释度为1/5000的VifMAb来检测，所述VifMAb经由AIDS Research andReference Reagent Program，Division of AIDS，NIAID，NIH：HIV-1 VifMonoclonal Antibody(#319)得自Dr.Michael H.Malim(参见Simon et al.，(1995)J.Virol.69：4166-4172、Simon et al.，(1997)J.Virol.71：5259-5267和Fouchier et al.，(1996)J.Virol.70：8263-8269)。所有辣根过氧化物酶结合的第二抗体都以0.05μg/ml的稀释度来使用(Santa Cruz Biotechnology，Inc.)。印迹用BM Chemiluminescence Blotting Kit(Roche Molecular Biochemicals，Indianapolis，IN)显影，然后曝光于Kodak BioMax MR X射线膜(EastmanKodak Company，Rochester，NY)。
添加抑制剂的时刻记为时间点0，并且每隔2小时制备1份总细胞溶解产物，其开始于添加蛋白酶体抑制剂后的4小时，结束于添加蛋白酶体抑制剂后的12小时。作为蛋白酶体抑制的阳性对照，在上述涉及抑制剂的12小时时程之前(时间点0(TP 0))和之后(时间点12(TP 12))，对细胞周期依赖性激酶抑制剂即p27(一种蛋白质，已知可借助蛋白酶体降解来对其发生作用)的内源性水平进行观察。在将总细胞蛋白质加载到每条泳道上时，几乎检测不到p27，然而在与全部3种蛋白酶体抑制剂一起孵育12小时后，p27的水平显著地提高。作为蛋白质负载的对照，在相同的印迹上对CycT1的内源性水平进行观察。结果显示在图12A中。如所期望的那样，在Vif的存在下，CFP-APOBEC3G(CFP-APO3G)的水平降低，然而全部3种抑制剂所引起的蛋白酶体抑制对CFP-APOBEC3G表达没有任何明显的作用。相反地，YFP-Vif的水平似乎随蛋白酶体抑制而提高，这表明YFP-Vif的一个亚类可能通过蛋白酶体发生降解。这可能不是全然令人惊讶的，因为图11A显示Vif的水平似乎为坪值。这些结果不排除以下可能性：Vif通过蛋白酶体非依赖性途径来介导APOBEC3G的降解。
实施例4：Vif对APOBEC3G mRNA降解的作用
为了确定Vif是否介导APOBEC3G mRNA的降解，通过实时PCR来观察信使的总细胞水平。利用标准方法学分别从单独表达YFP-Vif的细胞、单独表达CFP-APOBEC3G的细胞和以所转染载体摩尔比为8∶1(1＝130飞摩尔)来表达YFP-Vif和CFP-APOBEC3G的细胞分离总细胞RNA，然后利用寡d(T)引物来进行逆转录，从而特异性地检测mRNA。就YFP-Vif或CFP-APOBEC3G(APO3G)mRNA的总细胞水平而言，当共表达时，没有观察到任何明显的差异(图12B)。这个实验排除了Vif对转录水平或mRNA加工水平的作用，并且表明Vif对mRNA降解水平或转化水平没有作用。此外，这确认了两种表达载体的成功共转染，表明CFP-APOBEC3G表达的减少不是由与共转染相关的现象所致。
实施例5：Vif抑制APOBEC3G mRNA翻译
考虑到CFP-APOBEC3G不是通过蛋白酶体途径来降解，并且考虑到APOBEC3G的总mRNA水平在YFP-Vif的存在下不发生改变，发明人假定Vif可对mRNA输出水平发挥作用或对翻译发挥抑制作用。由于CFP-APOBEC3G的表达导致YFP-Vif在细胞质中定位的增加，所述第三种抑制机制似乎最有可能。为了对此进行检验，利用多个带有Kozak序列(有助于翻译起始)的起始密码子来对表达载体进行工程化，从而从同一转录物表达独立的蛋白质。将APOBEC3G克隆到紧邻CFP的上游，所述CFP已经包含其自身的起始密码子和有助于翻译起始的Kozak序列(CCACC)。将额外的Kozak序列置于紧邻APOBEC3G起始密码子的上游(图13B)，通过对总细胞溶解产物进行Western印迹分析而显示的是，24小时后上述载体在293T细胞内的表达导致APOBEC3G-CFP的翻译和单独CFP的翻译(图13A)。当与YFP-Vif共表达时，APOBEC3G-CFP的表达和CFP的表达都减少。
这些结果显示，YFP-Vif影响APOBEC3G-CFP和CFP自同一APOBEC3G-CFP转录物的翻译，并且YFP-Vif特异性地抑制APOBEC3G-CFP mRNA的翻译，但不是在翻译的起始位点。因而，总而言之，此分析有力地表明，Vif通过对翻译进行抑制来特异性地使APOBEC3G的表达发生改变，并且此抑制作用所需要的要素存在于编码APOBEC3G的mRNA序列中。当与YFP-Vif一起表达时，APOBEC3G-CFP和CFP的表达都减少，这表明Vif通过阻止翻译来发挥作用。基于这些结果，发明人提出一种模型，其中Vif与APOBEC3G mRNA编码序列中的区域(多个区域)结合，因而阻止翻译延长或核糖体结合(图13B)。不明确的是，此事件是开始于细胞核中然后Vif与APOBEC3G mRNA一起从细胞核运输出来，还是所合成的胞质Vif与胞质mRNA结合，从而阻止Vif在细胞核中的正常定位。
实施例6：对小分子库进行高通量筛选
就影响Vif所介导的APOBEC3G蛋白质水平降低的能力对小分子库中的化合物进行筛选。方案显示在图14中。简要地，6孔板的每个孔中的1×106个293T细胞利用Lipofectamine 2000TM转染试剂用摩尔比为8∶1的YFP-Vif和CFP-APOBEC3G编码质粒转染。将细胞培养12-16小时，然后将1ml的胰蛋白酶加至细胞，从而收集它们。将细胞重新悬浮在5ml DMEM10％FCS(无青霉素/链霉素)中。然后，在96孔板的孔中，将细胞接种到包含上述库的小分子的培养基中，而DMSO的最终浓度为1％。培养24小时后，除去培养基，然后将M-PER与1％SDS细胞溶解缓冲液加至所有孔。利用板读取器(Tecan，Maennedorf，Switzerland)如以下那样来读取荧光发射：CFP发射(475nM)；YFP发射(525nM)。将单独用CFP-APOBEC3G(0.5μg)转染的细胞、单独用YFP-Vif(3.5μg)转染的细胞或用空白pGEM(4.0μg)转染的细胞用作对照。图15A-C显示了高通量筛选方法。图15A显示了只表达YFP-Vif的293T细胞。图15B显示了表达靶标蛋白质即APOBEC3G的293T细胞。图15C所显示的是，将表达YFP-Vif、CFP-ABOBEC3G或二者的293T细胞培养在96孔板中。每个孔的细胞用不同的小分子
处理后，可利用荧光计就细胞所发射的增加的CFP荧光来筛选96孔板。表示荧光信号的示意性棒图显示在图16A-C中。例如，就图16C而言，如所期望的那样，包含YFP-Vif和CFP-APO的细胞显示出CFP荧光的降低，但小分子的添加导致CFP荧光的恢复。
结果显示在图17中，其表示在包含用pGEM、CFP-APOBEC3G、YFP-Vif或CFP-APOBEC3G和YFP-Vif转染的细胞的孔中所测量到的CFP荧光。如所期望的那样，pGEM或Vif-YFP的表达引起忽略不计的475nm荧光发射。CFP-APOBEC3G的表达导致显著的475nm荧光，并且此荧光由于YFP-Vif的共表达而相当大地减小。
利用这种系统，就Vif抑制活性对购自Chembridge的组合库即由30,000个小分子组成的变化库进行筛选。确定了多种化合物，其显示出在Vif的存在下恢复APOBEC3G表达的能力，这些化合物显示在图1-8中。
实施例7：合成在图10A中所显示的Vif抑制剂(1)
方法A：
合成2-(4-硝基苯基硫基)-N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺(1)：
Vif抑制剂1利用在方案9中所概述的方法来合成。此反应方案中的关键步骤为通过微波照射来使2-碘-N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺3与4-硝基苯硫酚4发生铜催化偶联反应。中间体化合物3通过使2-甲氧基苯胺5与2-碘苯甲酰氯2反应来得到，得率很高。
方案9：(a)Et3N，CH2Cl2，0℃至室温，过夜，98％；(b)K2CO3，碘化亚铜(催化剂)，HOCH2CH2OH，2-丙醇，微波-150W，80℃，30分钟(2×)，63％。
2-碘-N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺3：
在0℃在干燥N2气氛下向2-甲氧基苯胺5(2.46g，20mmol)的无水CH2Cl2(50mL)溶液添加Et3N(6.14mL，44mmols)。将2-碘苯甲酰氯2(5.33g，20mmol)的无水CH2Cl2(25mL)溶液缓慢加至上述反应混合物，将温度保持在0℃。15分钟后，将反应混合物温热至室温，搅拌过夜。反应混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，用H2O(40mL)和饱和NaCl水溶液(40mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，然后蒸发，得到淡粉色固体。在乙酸乙酯-己烷(1∶3)中进行重结晶，得到3(5.7g)，为白色针状物。对滤液进行浓缩，然后残余物通过硅胶快速色谱(用15％乙酸乙酯(EtOAc)的己烷溶液洗脱)来纯化，得到额外的单纯产物(1.25g)。总得率：6.95g，98％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.10(br s，1H)，7.92(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.43(ddd，J＝8.8，7.6，1.2Hz，1H)，7.17-7.09(m，2H)，7.03(t，J＝8.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，3.87(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.10，148.29，142.58，140.30，131.49，128.52，128.43，127.58，124.45，121.33，120.12，110.25，92.70，55.92；MS(ESI)：m/z 376.20(M+Na)+。
2-(4-硝基苯基硫基)-N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺(1)：
将2-碘-N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺3(0.355g，1.0mmol)、碘化亚铜(20mg，0.1mmol)、K2CO3(0.276g，2.0mmol)和4-硝基苯硫酚(0.155g，1mmol)加至带有Teflon衬里隔膜的10mL反应容器。将试管抽真空，然后用干燥的N2回充(反复3次)。乙二醇(0.1mL，2.0mmol)和2-丙醇(1mL)在室温通过注射器来添加。将反应容器在微波反应器(CEM，Explorer)中在80℃以150瓦特的功率加热30分钟(2×)。然后，使反应混合物达到室温。添加乙酸乙酯(约10mL)，对反应混合物进行过滤，然后浓缩。粗产物通过硅胶快速柱色谱(用20％EtOAc的己烷溶液洗脱)来纯化。此方法得到2-(4-硝基苯基硫基)-N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺1(0.24g，63％)，为淡黄色结晶固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝8.0Hz，1H)，8.39(s，1H，重叠的信号)，8.05(ddd，J＝9.2，2.4，1.6Hz，2H)，7.77(dd，J＝6.4，2.4Hz，1H)，7.56-7.49(m，3H)，7.29-7.25(m，2H)，7.06(ddd，J＝9.2，7.6，1.6Hz，1H)，6.95(dt，J＝8.8，0.8，1.2Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，3.78(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ165.44，148.22，146.87，146.15，140.63，135.76，131.66，130.09，129.87，129.49，128.79(2C)，127.54，124.54，124.35(2C)，121.37，120.05，110.19，55.88；MS(ESI)：m/z 402.99(M+Na)+。
方法B：
合成2-(4-硝基苯基硫基)-N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺(1)：
Vif抑制剂1和Vif抑制剂1的类似物按照在方案10中所概述的方法来合成。所述反应方案中的关键步骤为在微波照射下使取代的碘苯6与硫代水杨酸甲酯7发生铜催化偶联反应。对所得到的酯8进行水解，得到酸9，得率很高。酸9用草酰氯处理，然后使所得到的酰氯与邻甲氧基苯胺11反应，得到2-(4-硝基苯基硫基)-N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺1和2-(2-氯-4-硝基苯基硫基)-N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺12b。使酰氯10与各种其它胺反应，可得到Vif抑制剂1的类似物。
方案10：(a)K2CO3，碘化亚铜(催化剂)，1，2-DME，微波(功率为150瓦特)，80℃，30分钟(2×)；(b)Ba(OH)2·8H2O，MeOH，80℃，2小时；(c)(OCOCl)2，CH2Cl2，室温，4小时；(d)Et3N，CH2Cl2，0℃至室温，过夜。
用于偶联反应的一般方法：
将取代的碘苯6(1.0mmol)、碘化亚铜(20mg，0.1mmol)和K2CO3(0.276g，2.0mmol)加至带有Teflon衬里隔膜的10mL反应容器。将试管抽真空，然后用干燥的N2回充(反复3次)。1，2-二甲氧基乙烷(1mL)在室温通过注射器来添加，接下来添加硫代水杨酸甲酯7(1mmol)。将反应容器在微波反应器(CEM，Explorer)中在80℃以150瓦特的功率加热30分钟(2×)。然后，使反应混合物达到室温。添加乙酸乙酯(约10mL)，对反应混合物进行过滤，然后浓缩。粗产物通过硅胶快速柱色谱(用15％EtOAc的己烷溶液洗脱)来纯化。
2-(4-硝基苯基硫基)苯甲酸甲酯8a：
以上一般方法得到了2-(4-硝基苯基硫基)苯甲酸甲酯8a，为淡黄色结晶固体，得率为75％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(m，2H)，7.95(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.39(ddd，J＝8.8，7.6，1.6Hz，1H)，7.32(ddd，J＝8.8，7.6，1.6Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，3.89(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ166.82，146.93，144.95，136.71，132.71，131.88(2C)，131.72，131.25，131.07，127.30，124.42(2C)，52.56；MS(ESI)：m/z 312.50(M+Na)+。
2-(2-氯-4-硝基苯基硫基)苯甲酸甲酯8b：
以上一般方法得到了2-(2-氯-4-硝基苯基硫基)苯甲酸甲酯8b，为黄色结晶固体，得率为70％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(d，J＝2.4Hz，1H)，7.99-7.95(m，2H)，7.50-7.43(m，2H)，7.27(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，3.87(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ166.81，146.72，145.46，134.60，133.83，133.36，133.17，133.02，131.59，131.40，128.80，125.04，121.22，52.76；MS(ESI)：m/z 346.50(M+Na)+。
用于水解酯8的一般方法：
酯8(1mmol)的MeOH(10ml)溶液用Ba(OH)2·8H2O(1.5mmol)处理，然后加热至80℃，保持2小时。将反应混合物冷却至室温，然后减压除去溶剂。残余物用1M HCl的Et2O(15mL)溶液处理，用Et2O(20mL)稀释，干燥(Na2SO4)，然后过滤。对滤液进行浓缩，得到酸9，为黄色固体。此酸在不进一步纯化的情况下在下一个步骤中使用。
用于酰胺偶联的一般方法：
向苯甲酸9(1mmol)的无水CH2Cl2(10mL)溶液添加草酰氯(5mmol)，接下来添加一滴二甲基甲酰胺。将混合物在室温搅拌4小时。减压除去溶剂，然后对残余物进行高真空干燥，得到酰氯10，为黄色固体。将氮气气氛下的胺(1mmol)的无水CH2Cl2(5mL)溶液冷却至0℃，然后添加Et3N(2.2mmol)，接下来添加以上酰氯的CH2Cl2(5mL)溶液。将所得到的混合物温热至室温，搅拌过夜。其用CH2Cl2(20mL)稀释，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，然后蒸发，得到黄色固体。产物通过硅胶快速色谱来纯化。
2-(4-硝基苯基硫基)-N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺1：
以上一般方法得到了2-(4-硝基苯基硫基)-N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺1，为淡黄色结晶固体，得率为90％。分析数据与按照方法A所制备的1相同。
2-(2-氯-4-硝基苯基硫基)-N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺12b：
以上一般方法得到了2-(2-氯-4-硝基苯基硫基)-N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺12b，为黄色固体，得率为90％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(br.s，1H)，8.36(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，8.15(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.84(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.62-7.52(m，3H)，7.05(ddd，J＝9.2，8.0，1.6Hz，1H)，6.94(m，2H)，6.85(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，3.79(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ165.04，148.21，146.62，145.85，141.54，136.70，132.02，131.88，130.69，129.79，128.50，127.87，127.37，124.65，124.51，122.14，121.20，120.03，110.12，55.80；MS(ESI)：m/z 437.61(M+Na)+。
实施例8：Vif抑制剂1对RT活性显示出剂量依赖性的降低作用
为了评价Vif抑制剂1对RT活性的效力，在感染的H9细胞内进行剂量-响应实验。
简要地，以2×105个/孔铺覆在24孔板中的H9细胞用DMSO连同0、1、5、10、25或50μM Vif抑制剂1(DMSO都为0.5％)处理过夜，然后用HIV-1(X4-tropic HIV-1变种(HIV-1LAI))以2×105cpm RT/孔感染。将所有细胞在DMSO或Vif抑制剂1的存在下培养14-21天，并且病毒复制在每个第二天通过测量培养物上清中的逆转录酶活性来监测。％相对感染性的计算值在第7天确定，其先前被确定为病毒感染性的峰值。范围校正(range correction)涉及将cpm数据拟合成2参数方程式，其中下限即背景校正(backgroundcorrection)为0，而数据上限为100，即数据是范围校正的。将Grafit软件用于曲线拟合和IC50值的计算。
图20所显示的结果表明，Vif抑制剂1以剂量依赖的方式抑制RT活性，而IC50为约6.4μM。
实施例9：Vif抑制剂1使Vif表达减少并且使APOBEC3G表达增加
为了确定Vif抑制剂1对Vif表达和APOBC3G表达的作用，293T细胞用pNL-Luc-E-R-、pVSV-G和15飞摩尔APOBEC3G-HA转染。转染后4小时，细胞用3.125、6.25、12.5、25、50μM Vif抑制剂1或等量的DMSO(作为对照)处理。添加药物后24小时，制备293T总细胞溶解产物(15μg)，然后就APOBEC3G、Vif和细胞周期蛋白T1对蛋白质溶胞产物进行检验。图21A所显示的结果表明，Vif抑制剂1使Vif表达减少，并且使APOBEC3G表达增加。
如在图21B中所显示的那样，在转染了pNL-Luc-E-R-、pVSV-G和浓度增加的APOBEC3G-HA(3.75、7.5或15飞摩尔)然后用DMSO(-)或50μMVif抑制剂1(+)处理的293T细胞内得到了类似的结果。
感染性通过以下方法来确定：用图21A所示实验的生产者细胞所产生的1ng病毒感染293T细胞，历时48小时。将所产生的病毒样品在没有APOBEC3G情况下的感染性归一化为100％，并且数据代表3次独立的实验。结果显示在图21C中，并且表明浓度增加的Vif抑制剂1以剂量依赖的方式使感染性降低。就图21B所示实验的生产者细胞所产生的病毒而言，也以相同的方式确定了感染性。图21D所显示的结果表明，Vif抑制剂1在293T细胞中使Vif表达减少，并且使APOBEC3G表达增加。
实施例10：Vif抑制剂1对APOBEC3G和APOBEC3F的作用
为了评价Vif抑制剂1对APOBEC3G蛋白水平和APOBEC3F蛋白水平的作用，进行剂量-响应实验。在不存在Vif抑制剂1(DMSO)或存在Vif抑制剂1(50uM)的情况下，pNL4-3-LucE-R-与3.75、7.5、15或30飞摩尔APOBEC3G-HA(或APOBEC3F-HA)共表达。pNL4-3-LucE-R-ΔVif与相同量的APOBEC3G或F在DMSO的存在下用作对照。APOBEC3G或APOBEC3F的表达通过Western印迹利用αHA抗体来确认，而细胞周期蛋白T1用作内部对照。
图22A-B所显示的结果表明，Vif抑制剂1以剂量依赖的方式使APOBEC3G(22A)和APOBEC3F(22B)增加。这是尤其重要的，因为其表明APOBEC3F也是Vif的靶标。
实施例11：Vif抑制剂1对H9细胞内Vif蛋白质水平的作用
为了评价Vif抑制剂1对Vif蛋白质水平的作用，利用离心法用pNL4-3Luc-E-R-(病毒等同物即1μg pNL4-3Luc-E-R-或ΔVif pNL4-3Luc-E-R-(利用p24ELISA来测量))来感染H9细胞。感染后，立即对H9细胞进行洗涤，然后在完全RPMI培养基(含有10％FCS，包含DMSO(0.5％)或50μM Vif抑制剂1(DMSO也为0.5％))中孵育48小时。然后，制备H9总细胞溶解产物，就细胞周期蛋白T1、内源性APOBEC3G、p24和Vif(最后两种指示病毒感染)的存在对20μg的溶胞产物进行检验。
图23A显示了没有感染(模拟)或感染了pNL4-3Luc-E-R-或ΔVifpNL4-3Luc-E-R-然后用DMSO或50μM Vif抑制剂1处理的H9细胞内的结果。图23B显示了感染了pNL4-3Luc-E-R-然后用DMSO、12.5、25或50μM Vif抑制剂1处理的H9细胞内的结果。
这些结果表明，Vif抑制剂1在感染了pNL4-3Luc-E-R-的H9细胞内显著地使Vif蛋白质的水平降低。
实施例12：Vif抑制剂1对H9细胞内与MT4细胞内的Vif蛋白质水平
的作用
为了确定Vif抑制剂1对允许细胞与非允许细胞内的Vif蛋白质水平的作用是否存在差异，利用离心法用病毒等同物即1μg pNL4-3Luc-E-R-或ΔVif pNL4-3Luc-E-R-(利用p24ELISA来测量)来感染H9和MT4细胞。感染后，立即对H9或MT4细胞进行洗涤，然后在完全RPMI培养基(含有10％FCS，包含DMSO(0.5％)或50μM Vif抑制剂1(DMSO也为0.5％))中孵育48小时。然后，制备H9或MT4总细胞溶解产物，就细胞周期蛋白T1、内源性APOBEC3G、p24和Vif(最后两种指示病毒感染)的存在对20μg的溶胞产物进行检验。
如在图24A-B中所显示的那样，与感染了pNL4-3Luc-E-R-的允许MT4细胞比较，Vif抑制剂1在非允许H9细胞内显著地使Vif蛋白质的水平降低。
实施例13：Vif抑制剂1对Vif蛋白质半衰期的作用
确定了Vif抑制剂1对Vif蛋白质半衰期和APOBEC3G蛋白质半衰期的作用。
通过对Vif蛋白质或APOBEC3G蛋白质进行脉冲追踪标记和免疫沉淀来计算半衰期，例如像在Chu，C，and Rana，T.M.(2006)TranslationRepression in Human Cells by Micro RNA-induced Gene Silencing RequiresRCK/p54.PLos Biology，4，e210，DOI：10.1371/journal.pbio.0040210中所描述的那样。pNL4-3(Vif)以50飞摩尔来使用，而APOBEC3G以15飞摩尔来使用。就检验APOBEC3G半衰期的实验而言，pNL4-3ΔVif(luc)用pNL4-3(也为50飞摩尔)代替。DMSO和Vif抑制剂1以0.5％最终浓度来使用。
表1所显示的结果表明，Vif抑制剂1在APOBEC3G的存在下使Vif的半衰期缩短。
表1：Vif抑制剂1对Vif半衰期和APOBEC3G半衰期的作用
实施例14：Vif抑制剂1对pNLA1-YFP的作用
转染了50飞摩尔pNLA1-YFP或pNLA1-YFP与15飞摩尔pAPOBEC3G-HA的293T细胞在转染后4小时用3.125、6.25、12.5、25、50μM Vif抑制剂1或等量的DMSO(0)处理。添加药物后24小时，制备293T总细胞溶解产物，然后归一化为相等的蛋白质量，之后一式三份地对YFP荧光进行监测。显示了Vif抑制剂1的全剂量响应(full dose response)的曲线拟合，并且利用Grafit软件来确定就化合物Vif抑制剂1的浓度而言“％Vif活性”的计算值。
图25所显示的结果表明，Vif抑制剂1表现出只在APOBEC3G的存在下才剂量依赖性地使pNLA1-YFP减少。
其它实施方案
应该理解的是，尽管已经就本发明的详细说明书对本发明进行了描述，但以上描述旨在阐明而非限制本发明的范围，本发明的范围通过所附权利要求书的范围来限定。其它方面、优点和修改在所附权利要求书的范围内。
Claims (15)
1.式I化合物或其对映异构体、非对映异构体或可药用盐：
其中
R为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、-(C1-4烷基)-ORa、SRa、-(C1-4烷基)-SRa、C(O)Rb、-(C1-4烷基)-C(O)Rb、C(O)NRcRd、-(C1-4烷基)-C(O)NRcRd、C(O)ORa、-(C1-4烷基)-C(O)ORa、OC(O)Rb、-(C1-4烷基)-OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、-(C1-4烷基)-OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、-(C1-4烷基)-NRcCORb、NRcC(O)NRcRd、-(C1-4烷基)-NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、-(C1-4烷基)-NRcC(O)ORa、C(＝NRi)NRcRd、NRcC(＝NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、-(C1-4烷基)-S(O)Rb、S(O)NRcRd、-(C1-4烷基)-S(O)NRcRd、S(O)2Rb、-(C1-4烷基)-S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、-(C1-4烷基)-NRcS(O)2Rb、S(O)2NRcRd和-(C1-4烷基)-S(O)2NRcRd；
Ra、Rb、Rc、Rd、Rd、Re和Rf各自独立选自H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：OH、氨基、卤素、C1-6烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
Rg为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基或C2-10炔基；
R1、R2和R3独立选自H、NO2、NH2、CF3、Br、Cl、F和I；
Y为C(O)、NRgCO、SO2NRg、NRgSO2、NHC(O)NH、NHC(O)O、OC(O)NH或CONRg；并且
Z不存在，或为O、S、NRg、CH2、SO2、C1-6烷基-ORg、CO或C1-6烷基-NRg；
排除在图10A-B中所显示的化合物1、2、3、4、5、6、7、8和9。
2.权利要求1的化合物或其对映异构体、非对映异构体或可药用盐，其中
R为烷基、芳基、杂环基或杂芳基，所述基团各自任选取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：OH、氨基、卤素、C1-6烷基、O-C1-6烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
R1、R2和R3独立选自H、NO2、NH2、CF3、Br、Cl、F和I；
Y为NHCO或CONH；并且
Z为O、S或NH；
排除在图10A-B中所显示的化合物1、2、3、4、5、6、7、8和9。
3.式II化合物或其对映异构体、非对映异构体或可药用盐：
其中
R为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、-(C1-4烷基)-ORa、SRa、-(C1-4烷基)-SRa、C(O)Rb、-(C1-4烷基)-C(O)Rb、C(O)NRcRd、-(C1-4烷基)-C(O)NRcRd、C(O)ORa、-(C1-4烷基)-C(O)ORa、OC(O)Rb、-(C1-4烷基)-OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、-(C1-4烷基)-OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、-(C1-4烷基)-NRcCORb、NRcC(O)NRcRd、-(C1-4烷基)-NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、-(C1-4烷基)-NRcC(O)ORa、C(＝NRi)NRcRd、NRcC(＝NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、-(C1-4烷基)-S(O)Rb、S(O)NRcRd、-(C1-4烷基)-S(O)NRcRd、S(O)2Rb、-(C1-4烷基)-S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、-(C1-4烷基)-NRcS(O)2Rb、S(O)2NReRd和-(C1-4烷基)-S(O)2NRcRd；
Ra、Rb、Rc、Rd、Rd、Re和Rf各自独立选自H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：OH、氨基、卤素、C1-6烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
Rg为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基或C2-10炔基；
R1、R2和R3独立选自H、NO2、NH2、CF3、Br、Cl、F和I；
Y为C(O)、NRgCO、SO2NRg、NRgSO2、NHC(O)NH、NHC(O)O、OC(O)NH或CONRg；并且
Z不存在，或为O、S、NRg、CH2、SO2、C1-6烷基-ORg、CO或C1-6烷基-NRg；
排除在图10A-B中所显示的化合物10、11和12。
4.权利要求3的化合物或其对映异构体、非对映异构体或可药用盐，其中
R为烷基、芳基、杂环基或杂芳基，所述基团各自任选取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：OH、氨基、卤素、C1-6烷基、O-C1-6烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
R1、R2和R3独立选自H、NO2、NH2、CF3、Br、Cl、F和I；
Y为NHCO或CONH；
Z为O、S或NH；
排除在图10A-B中所显示的化合物10、11和12。
5.在图9A-9GG、图18、图19A、19B、19C或19D中所显示的化合物或其对映异构体、非对映异构体或可药用盐。
6.式III化合物：
其中
X为O或NH；
R1为
-CH3，
R2为F、Cl、CH3、OCH3、COOH、COOCH3、CN、OCH2CH3或
或R1和R2一起形成
R3为H或COOH；
R4为H、OCH3、Br、F、COOCH3、
或R3和R4一起形成
R5为H、NO2、COOCH3、苯并[d]噻唑-2-基或SO2N(C2H5)2；
R6为H；
或R5和R6一起形成
7.式IV化合物：
其中
X为O或NR7；
Y为C＝O或SO2；
R2为H、CH3、
或R1和R7一起形成
R2为H、Cl、I或S-(4-硝基苯基)；
R3为H、F、Cl、Br、I、OCH3或OCH2CH3；
R4为H、CH3、OCH2CH3、NHC(O)CH3或S(O)2-哌啶；
或R3和R4一起形成OCH2O；
R5为H或Cl；
R6为H；并且
R7为H或CH3。
8.式V化合物：
其中
X为S或O；
R1为H、CH3、OCH3、CH2CH＝CH2、C4H9、CH2C(O)NHCH2CH2OH、CH2CH2NHCH2CH＝CH2、CH2CH2(N-吗啉)、
R2为H、CH3、Cl、OCH3、CH(苯基)CH2COOH或CH(CH3)CH2CH3；
或R1和R2一起形成
R3为H；
R4为H、Br、Cl、CH3、CH(OH)CH2CH3、
R5为H；并且
R6为H或CH2CH＝CH2。
9.用于抑制病毒体感染性因子(Vif)的药物组合物，其包括药物载体和治疗有效量的图1-10B、18或19A-D的化合物。
10.用于抑制病毒体感染性因子(Vif)的药物组合物，其包括药物载体和治疗有效量的权利要求1-8中任一项的化合物。
11.权利要求1-10中任一项的化合物或组合物，其用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。
12.权利要求1-10中任一项的化合物或组合物在制备用于治疗性处置人类免疫缺陷病毒(HIV)的药物中的用途。
13.处置受试对象中HIV的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求11-10的药物组合物。
14.权利要求13的方法，其还包括给予第二治疗剂。
15.权利要求14的方法，其中所述第二治疗剂选自非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、核苷酸逆转录酶抑制剂和融合抑制剂。
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