CZ474999A3

CZ474999A3 - Farmaceutický prostředek pro léčbu chorobných stavů zprostředkovaných CCR5

Info

Publication number: CZ474999A3
Application number: CZ19994749A
Authority: CZ
Inventors: Wiliam E. Bondinell; James A. Chan
Original assignee: Smithkline Beecham Corporation
Priority date: 1998-07-01
Filing date: 1998-07-01
Publication date: 2000-09-13

Abstract

Toto řešení skýtá farmaceutický prostředek pro léčbu chorobných stavů zprostředkovaných CCR5 a to substituovanými benzanilidy obecného vzorce I, které mají významy substituentů uvedené v popisu ajsou ligandy, agonisty nebo antagonisty receptorů CCR5.

Description

Tento vynález skýtá farmaceutický prostředek pro léčbu chorobných stavů zprostředkovaných CCR5 a to substituovanými benzanilidy obecného vzorce I, které mají významy substituentů uvedené v popisu a jsou ligandy, agonisty nebo antagonisty receptoru CCR5.

Dosavadní stav techniky

T buňky nejsou pouze klíčovými regulátory imunitní odpovědi na infekční látky, ale má se za to, že jsou rozhodující pro iniciaci a udržení zánětlivé reakce u mnohých chronických chorob. Byl ukázán zvýšený počet nebo zvýšený stav aktivity T buněk, zvláště CD4+T buněk v kloubních nitroblánách jedinců s revmatickou artritidou [M.J. Elliot a R.N. Maini,

Int. Arch. Allergy Immunol. 104, 112-1125 (1994)], v bronchiální sliznici astmatiků [C.J. Korrigan a A.B. Kay, Immunol. Today, 13, 501-506 (1992)], v lézích roztroušené sklerózy [R. Martin a H.F. McFarland, Crit. Rev. Clin. Sci. 32, 121-182 (1995)], při psoriatických lézích [J.L. Jones, J. Berth-Jone, A. Fletcher a Ρ. E. Hutchinson, J. Pathol. 174, 77— 82 (1994)] a v tukových brázdách u ateroskleróz [R. Ross, Annu. Rev. Physiol. 57, 791-804 (1995)].

T buňky, stejně jako ostatní zánětlivé buňky mohou putovat do tkání jako odpověď na produkci rozmanitých chemotaktických činitelů. Mezi těmito faktory jsou nadčeledi z 8- až 12-kDa proteinů známy jako chemokiny. Tyto proteiny sdílí strukturní rysy jako je přítomnost 3 až 4 zachovaných cysteinových zbytků. RANTES, což znamená • · « · · · 4 · · · · • · 4 « 4 4444444 44 4 _ O - 4444 44 4 4*44

4444 44 4 4444 řízený na základě aktivace normální T buňky exprimovaný a vylučovaný (Regulated upon Activation Normál T cell Expressed and Secreted) , je 8-kDa protein členem CC oddělení čeledě chemokinů. Tyto proteiny obnovují a oživují imunitní a zánětlivé buňky pomocí interakce s receptory spřaženými s G-proteiny. Oddělení CC je definováno nepřítomností zbytku zasahující aminokyseliny mezi prvními dvěma cysteinovými zbytky a členové této čeledě převážně vyvolávají pohyb jednojaderných buněk, eozinofilních leukocytů a bazofilních granulocytů [M. Baggiolini, B. Dewald a B. Moser, Adv. Immunol. 55, 97-179 (1994)] a [J.

J. Oppenheim, C. 0. C. Zachariae, N. Mukaida a K. Matsushima, Annu. Rev. Immunol., 9_, 617-648 (1991)].

RANTES účinně vyvolávají chemotaxi T buněk, bazofilních granulocytů, eozinofilních leukocytů, monocytů a žírných buněk. RANTES byl původně identifikován jako genový produkt indukovaný po antigenové aktivaci T buněk [T. J. Schall, J. Jongstra, B. J. Dyer, J. Jorgensen a kol., J. Immunol. 141, 1018-1025 (1988)], nicméně bylo ukázáno, že RANTES je syntetizován a vylučován rozmanitou skupinou buněk včetně epiteliálních a endoteliálních buněk [C. Stellato, L. A. Beck, G. A. Gorgone, D, Proud a kol.,

J. Immunol. 155, 410-418 (1995)] a [A. Marfaing-Koka, 0. Devergne, G. Gorgone, A. Portier a kol., J. Immunol. 154, 1870-1878 (1994)], synoviálních fibroblastů, [P.

Rathanaswami, M. Hachicha, M. Sadick, T. J. Schall a kol., J. Biol. Chem. 268, 5834-5839 (1993)] a kožních fibroblastů [M. Sticherling, M. Kupper, F. Koltrowitz, E. Bornscheuer a kol., J. Invest. Dermatol. 105,585-591 (1995)], mesangiálních buněk [G. Wolf, S. Aberle. F. Thaiss a kol., Kidney Int. 4 4, 795-804 (1995)] a destiček [Y. Koameyoshi, A. Dorschner, A. I. Mallet, E. Christophers a kol., J. Exp.

• · · · • · · · · · · * · · ·· · · · · · · · · · ~ · · · · · ······· 9 9 ♦ — J — ···· ·· · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

Med. 17 6, 587-592 (1992) ] . V těchto buňkách je RANTES mRNA rychle zvyšována jako odpověď na IL-1 nebo TNF_a. Ačkoliv RANTES mRNA není běžně v běžných tkáních detekována [J. M. Pattison, P. J. Nelson a A. M. Krensky, Clin. Immunother.

£, 1-8 (1995)], byla při chorobách charakterizovaných mononukleární infiltrací nalezena zvýšená hodnota mRNA nebo proteinu. Například RANTES mRNA byla zobrazena s použitím hybridizace in šitu v ledvinových aloimplantátech při prodělaném odhojení [J. M. Pattison, P. J. Nelson a A. M. Krensky, Clin. Immunother. 4_, 1-8 (1995)] a [K. C. Nadeau, H. Azuma a Ν. I. Tilney, Proč. Nati. Acad. USA 92, 87298733 (1995)], v kůži pacientů s atopickou dermatitidou po expozici antigenem [S. Ying, L. Taborda-Barata, Q. Meng. M. Hubert a kol., J. Exp. Med. 181, 2153-2159 (1995)] a v endoteliálních buňkách věnčitých tepen po prodělané intenzívní ateroskleróze po srdeční transplantaci [J. M. Pattison, P. J. Nelson a A. M. Krensky, Clin. Immunother.

4., 1-8 (1995)]. Kromě toho byl protein se zvýšenou imunoreaktivitou na RANTES zjištěn ve výplachové bronchoalveolární kapalině [R. Alarm, J. York, M. Boyers akol., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 149, A951 (1994)] a ve výměšcích dýchacího ústrojí astmatických jedinců [C. M. Gelder, P. S. Thomas, D. H. Yates, I. M. Adcock a kol., Thorax 50, 1033-1037 (1995)].

Bylo určeno několik receptorů které vážou RANTES. RANTES váže zejména CCR5, pokud je exprimován buď buňkami HEK 293 nebo buňkami CHO. Tento receptor je exprimován v T buňkách a v monocytech a makrofázích, imunitních/zánětlivých buňkách, které jsou důležité v udržování chronické zánětlivé reakce. Farmakologická charakterizace CCR5 ukazuje podobnosti s vazebnými místy RANTES zjištěnými na izolovaných T buňkách. Proto by mělo

ΦΦ φ φφφ φφφφ φφ φ φφφφ φφφφ φ φ φφφ φφφφφφφ φφ φ φφ φφ φφ φ φφ φφ opačné působení RANTES na CCR5, stejně jako opačné působení jiných přirozených ligandů CCR5, inhibovat odvod T buněk do zánětlivých lézí a poskytovat nový léčebný postup pro léčbu atopických a autoimunních chorob.

Protože T buňky exprimují CCR5, jsou selektivní receptorové ligandy CCR5, zejména antagonisté, pravděpodobně schopny poskytnout u savců, s výhodou u lidí, užitečné účinky u chorob včetně, avšak bez omezení pouze na ně, astmatických a atopických poruch (například atopické dermatitidy a alergie), revmatické artritidy, benigního lymfogranulomu a jiných fibrotických poruch, aterosklerózy, lupénky, autoimunních chorob, jako jsou roztroušená skleróza a zánětlivé onemocnění střev.

Dále, protože buňky CD8+T byly implikovány v COPD, může CCR5 hrát roli v jejich odvodu a tedy mohou antagonisté k CCR5 poskytovat eventuální léčivo při léčbě COPD. Rovněž protože CCR5 je spolureceptorem pro vstup HIV do buněk, mohou být selektivní receptorové ligandy použitelné při léčbě infekce HIV.

U podskupiny sloučenin zahrnutých v obecném vzorci (I) byla hlášena aktivita k receptoru 5-HT [mezinárodní přihláška s publikačním číslem WO 95/15954, zveřejněná 15. června 1995], [mezinárodní přihláška s publikačním číslem WO 95/17398, zveřejněná 29. června 1995], [mezinárodní přihláška s publikačním číslem WO 95/26328, zveřejněná 5. října 1995], [mezinárodní přihláška s publikačním číslem WO 96/06079, zveřejněná 29. února 1996], [GB 2276161, zveřejněná 21. září 1994] a [GB 2276165, zveřejněná 21. září 1994], [mezinárodní přihláška s publikačním číslem WO 95/30675, zveřejněná 16. listopadu 1995], [mezinárodní přihláška s publikačním číslem WO 95/17401, zveřejněná 29.

0 β

0 0 0 0 0 0

00· 0 00 0

0000000 00 0 ;června 1995], [mezinárodní přihláška s publikačním číslem WO 96/31508, zveřejněná 10. října 1996], [mezinárodní přihláška s publikačním číslem WO 97/10824, zveřejněná 27. března 1997], [mezinárodní přihláška s publikačním číslem WO 96/11934, zveřejněná 25. dubna 1996], [mezinárodní přihláška s publikačním číslem WO 96/19477, zveřejněná 27. června 1996] , [mezinárodní přihláška s publikačním číslem WO 97/17350, zveřejněná 15. května 1997], [mezinárodní přihláška s publikačním číslem WO 97/34900, zveřejněná 25. září 1997], [mezinárodní přihláška s publikačním číslem WO 97/34901, zveřejněná 25. září 1997], [mezinárodní přihláška s publikačním číslem WO 97/35862, zveřejněná 2. října 1997], [mezinárodní přihláška s publikačním číslem WO 97/19070, zveřejněná 29. května 1997], [mezinárodní přihláška s publikačním číslem WO 95/32967, zveřejněná 7. prosince 1995], [mezinárodní přihláška s publikačním číslem WO 97/07120, zveřejněná 27. února 1997], [US patent č.

931 195, vydaný 6. ledna 1976], [US patent č. 4 000 143, vydaný 28. prosince 1976].

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že tato skupina nepeptidických sloučenin obzvláště substituované benzanilidy obecného vzorce (I), působí jako ligandy receptoru CCR5, a tedy mají použití při léčbě a prevenci chorobných stavů zprostředkovaných mechanismem CCR5 receptoru.

Podstata vynálezu

Tento vynález se týká nového použití ligandu CCR5 pro léčbu určitých chorobných stavů u savců, s výhodou u lidí, včetně, avšak bez omezení pouze na ně, astmatických a atopických poruch (například atopické dermatitidy a • · · · · • · · · · · ···♦· · · · · • · · β

• ·

·· alergie), revmatické artritidy, benigního lymfogranulomu a jiných fibrotických poruch, aterosklerózy, lupénky, autoimunních chorob, jako jsou roztroušená skleróza a zánětlivé onemocnění střev a infekce HIV. Výhodnými sloučeninami pro použití jako CCR5 ligandy jsou sloučeniny mající obecný vzorec (I), jak je uvedeno výše.

Detailní popis vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že substituované sloučeniny obecného vzorce (I) jsou ligandy receptoru CCR5. Nyní bylo též zjištěno, že selektivní inhibice mechanismu receptoru CCR5 léčbou receptorovými ligandy obecného vzorce (I), nebo jeho farmaceuticky přijatelnými solemi, představuje nový léčebný a preventivní přístup k léčbě rozličných chorobných stavů, u savců, s výhodou u lidí, včetně, avšak bez omezení pouze na ně, astmatických a atopických poruch (například atopické dermatitidy a alergie) , revmatické artritidy, benigního lymfogranulomu a jiných fibrotických poruch, aterosklerózy, lupénky, autoimunních chorob, jako jsou roztroušená skleróza a zánětlivé onemocnění střev. Dále, protože buňky CD8+T byly implikovány v COPD, může CCR5 hrát roli v jejich odvodu a tedy mohou antagonisté k CCR5 poskytovat eventuální léčivo při léčbě COPD. Rovněž protože CCR5 je spolureceptorem pro vstup do buněk, mohou být selektivní receptorové ligandy použitelné při léčbě infekce HIV.

Sloučeniny pro toto použití zahrnují ligandy CCR5, jak jsou popsány v [mezinárodní přihlášce s publikačním číslem WO 95/15954, zveřejněné 15. června 1995 (USSN 08/652 581, podané 7. června 1996)], [mezinárodní přihlášce s publikačním číslem WO 95/17398, zveřejněné 29. června 1995

• · · · · · · • ♦·· · ·· · • ······· · · · • · · · · · · ·· · ·· ·· (USSN 08/663 291, podané 21. června 1996)], [mezinárodní přihlášce s publikačním číslem WO 95/26328, zveřejněné 5. října 1995 (USSN 08/718 481, podané 26. září 1996)], [mezinárodní přihlášce s publikačním číslem WO 96/06079, zveřejněné 29. února 1996 (USSN 08/793 428, podané 21. února 1996)], [GB 2276161, zveřejněné 21. září 1994] a [GB 2276165, zveřejněné 21. září 1994], [mezinárodní přihlášce s publikačním číslem WO 95/30675, zveřejněné 16. listopadu 1995 (USSN 08/737 147)], [mezinárodní přihlášce s publikačním číslem WO 95/17401, zveřejněné 29. června 1995 (USSN 08/663 290, podané 21.června 1996)], [mezinárodní přihlášce s publikačním číslem WO 96/31508, zveřejněné 10. října 1996 (USSN 08/930 848, podané 7. října 1997)], [mezinárodní přihlášce s publikačním číslem WO 97/10824, zveřejněné 27. března 1997 (USSN 09/043 346)], [mezinárodní přihlášce s publikačním číslem WO 96/11934, zveřejněné 25. dubna 1996 (USSN 08/817 619) ] , [mezinárodní přihlášce s publikačním číslem WO 96/19477, zveřejněné 27. června 1996 (USSN 08/849 932)], [mezinárodní přihlášce s publikačním číslem WO 97/17350, zveřejněné 15. května 1997 (USSN 09/068 382, podané 8. května 1998)], [mezinárodní přihlášce s publikačním číslem WO 97/34900, zveřejněné 25. září 1997 (soudní zápis č. P31419)], [mezinárodní přihlášce s publikačním číslem WO 97/34901, zveřejněné 25. září 1997 (soudní zápis č. P31418)], [mezinárodní přihlášce s publikačním číslem WO 97/35862, zveřejněné 2. října 1997 (soudní zápis č. P31426)], [mezinárodní přihlášce s publikačním číslem WO 97/19070, zveřejněné 29. května 1997 (USSN 09/077 263)], [mezinárodní přihlášce s publikačním číslem WO 95/32967, zveřejněné 7. prosince 1995 (USSN 08/737 660)], [mezinárodní přihlášce s publikačním číslem WO 97/07120, zveřejněné 27. února 1997 (USSN 09/011 338,

44

4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 • 4444 44 44 4

4 4 4 4 4

4 4444

·· 4 podané 11. února 1998)], [US patent č.3 931 195, vydaný 6. ledna 1976] a [US patent č. 4 000 143, vydaný 28. prosince 1976]

Výhodnými sloučeninami pro použiti jako ligandy CCR5 jsou sloučeniny obecného vzorce (I), jak jezde uvedeno.

Každý z těchto odkazů je zde zahrnut v jejich úplnosti.

Výhodnou skupinou sloučenin pro použiti zde jsou sloučeniny obecného vzorce (I) , nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli:

Ar-A-E

Obecný vzorec I ve kterých Ar znáči (ii) nebo (iii), skupinu vybranou ze skupin (i),

ve kterých

R¹ a R² jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, (CH₂)_aNR⁷R⁸, (CH2)aNR⁷COR⁹, (CH2) _aNR⁷CO2R¹⁰, (CH2) _aNR⁷SO₂Rⁿ, (CH₂) _aNR⁷CONR¹²R¹³, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s nasubstituovanou hydroxyskupinou, alkylová skupina s nasubstituovanou alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 «· ··»· ·· »· ·· · ·· ·· • · · · · · · « • · · · · ·· <

• · · · ···· ♦ · · · « • ·· · · · · 4 ·· · ·· ·· atomy uhlíku (popřípadě substituovanou alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou), >15.

,16 (CH₂) _aCO₂Ci-₆alkyl, (CH₂) _b0C (0) R¹⁴, CR¹⁵=NOR¹⁶, COR¹⁷, CONR¹²R¹³, ,12 ,18

CONR¹² (CH2) cOCi_4alkyl, CONR¹² (CH2) _aCO₂R¹⁸, CONHNR¹⁹R²⁰, CONR¹²SO2R²¹, CO2R²², kyanoskupina, skupina trif luormethylová, NR⁷R⁸, NR⁷COR⁹, NR²³CO (CH2) aNR²³R²⁴, NR²³CONR²³R²⁴, NR⁷CO2R¹⁰, NR⁷SO2R¹¹, N=CNR²³NR²³R²⁴, nitroskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s nasubstituovanou hydroxyskupinou, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s nasubstituovanou alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, OC (0) NR²⁵R²⁶, SR²⁷, SO2R²⁸, SO₂NR²⁵R²⁶ nebo halogenová skupina, a j e 1, 2, 3 nebo 4,

R⁷ a R⁸ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo NR⁷R⁸ tvoří heterocyklický kruh s 5 nebo 6 členy, který může být popřípadě substituován oxoskupinou a pokud je kruh 6-ti členný, může kruh popřípadě obsahovat jeden atom kyslíku nebo síry,

Rje atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

R¹⁰ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R¹¹ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina fenylová,

R¹² a R¹³ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo NR¹²R¹³ tvoří nasycený heterocyklický kruh mající 5 nebo 6 členů, pokud je kruh 6-ti členný, může kruh popřípadě obsahovat jeden atom kyslíku nebo síry,

«9 9999

9* 9 • · ·

9 9 · • 9 9»··

9 9 ♦ 9 ·

9 9 9

9 9 ♦

9 ♦ · ·

9 · 9

99 b má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3,

R¹⁴ je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R¹⁷ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, c má hodnotu 1, 2 nebo 3,

R¹⁸ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R¹⁹ a R²⁰ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R²¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R²² je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny ve které je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina nebo NR⁷R⁸,

R²³ a R²⁴ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R²⁵ a R²⁶ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo NR²⁵R²⁶ tvoří nasycený heterocyklický kruh mající 5 nebo 6 členů, který v případě že členů je 6 může popřípadě v kruhu obsahovat jeden atom kyslíku nebo atom síry,

R²⁷ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

- 11 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fr 0 0 0*0

R'

P je 5 až 7 členný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry,

R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s nasubstituovanou hydroxyskupinou,

Ci_₆alkylOCi-₆alkyl, CONR²⁹R³⁰, CO₂R³¹, kyanoskupina, arylová skupina, trifluormethylová skupina, NR²⁹R³⁰, nitroskupina, acyloxyskupina nebo halogenová skupina,

R³⁰ a R³¹ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R° je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina halogenová,

R° je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku (popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo oxoskupinou) , alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s nasubstituovanou hydroxyskupinou, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku s nasubstituovanou hydroxyskupinou, alkinylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku s nasubstituovanou hydroxyskupinou, (CH₂)dOR³², (CH2)dCOR³³, (CH2) _dCR³⁴=NOR³⁵, CONR³⁶R³⁷, CO₂R³⁸, hydroxyskupina, O(CH₂)_eR³⁹, NR³⁶R³⁷, SR⁴skupina halogenová, d má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

SO₂NR⁴¹R⁴² nebo • · φ φ « φ φ φ φ φφφ φ φ φφφφ « φ φ

Φ Φ 6

Φ Φ

R³² je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s nasubstituovanou hydroxyskupinou nebo alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

R³³ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až β atomů uhlíku,

R³⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku

R³⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku

R³⁶ a R³⁷ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo NR³⁶R³⁷ tvoří nasycený heterocyklický kruh mající 5 nebo 6 členů, který může být popřípadě substituován oxoskupinou a v případě že členů je 6 může případně v kruhu obsahovat jeden atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NH nebo NR⁴³, kde R⁴³ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, COR⁴⁴ nebo CO₂R⁴⁵ kde R⁴⁴ a R⁴⁵ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku ,

R³⁸ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, e má hodnotu 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

R³⁹ je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, CO₂H,

COsCx-galkyl nebo CONR³⁶R³⁷,

R⁴⁰ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R⁴¹ a R⁴² jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, φ Φ · φφφ» φ · · · « φ φ φ · · φφφφ φ φ φ φ · φφφφ φφ · φφφφ φφ φφ φ» · ·· ·· nebo R⁵ a R⁵ tvoří přikondenzovaný benzenový kruh popřípadě substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo halogenovou skupinou, pokud Ar je (i), (ii) nebo (iii) a A je CONR⁴⁶, NHCO, -NHCH2 nebo CH2NH, kde R⁴⁶ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku představuje E (a):

kde

R⁴⁷ a R⁴⁸ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R⁴⁹ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, CO2R⁵³, NHCO₂R⁵⁴, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina halogenová, kde R⁵³ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R⁵⁰ a R⁵¹ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, skupina aralkylová, nebo dohromady s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny tvoří popřípadě substituovaný 5- až 6- členný heterocyklický kruh obsahující jeden až dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry,

B je atom kyslíku, S(O)h kde h má hodnotu 0, 1 nebo 2, CR⁵⁵R⁵⁶ kde R⁵⁵ a R⁵⁶ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo B je NR⁵⁷, kde R⁵⁷ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s nasubstituovanou fenylovou skupinou,

R⁵² je atom vodíku nebo R⁵² dohromady s R⁴⁶ tvoří skupinu D, kde D je (CR⁵⁸R⁵⁹)í, ve které i má hodnotu 2, 3 nebo 4 a

R⁵⁸ a R⁵⁹ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo je D (CR⁵⁸R⁵⁹) j-G, kde j má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3 a G je atom kyslíku, atom síry nebo CR⁵⁸=CR⁵⁹, f má hodnotu 1 až 4 a g má hodnotu 1 nebo 2, pokud Ar je (i), (ii) nebo (iii) a A je CONR⁶⁰, NHCO nebo CH₂NH, ve kterém R⁶⁰ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, představuje E (b):

R⁶¹ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo R⁶¹ a R⁶⁰ tvoří dohromady skupinu -K-, kde K je (CR⁶⁵R⁶⁶)m ve které m má hodnotu 2, 3 nebo 4 a R⁵⁵ a R⁶⁶jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo je K (CR⁶⁵R⁶⁶) n-L, kde n má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3 a L je atom kyslíku, atom síry nebo CR⁶⁵=CR⁶⁶,

R⁶² je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, r63 _{a r}64 j_sou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

- 15 J je atom kyslíku, CR⁶⁷R⁶⁸ nebo NR⁶⁹, kde R⁶⁷, R⁶⁸ a R⁵⁹jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo J je skupina S(O)_m kde m má hodnotu 0, 1 nebo 2, k má hodnotu 1, 2 nebo 3, má hodnotu 1, 2 nebo 3, pokud Ar je (i) , (ii) nebo (iii) a A je CONR⁷⁰, NHCO, -NHCH₂ nebo CH₂NH, kdy R je atom vodíku nebo alkylova skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, představuje E (c) :

R⁷⁴ ve kterém:

M je atom kyslíku, S(O)_P ve kterém p má hodnotu 0, 1 nebo 2, CR⁷⁶=CR⁷⁷ nebo CR⁷⁶R⁷⁷ kde R⁷⁶ a R⁷⁷ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až β atomů uhlíku, nebo M je NR⁷⁸ kde R⁷⁸ je atom vodíku nebo alkylová skupina,

R⁷¹ a R⁷² jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R⁷³ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, CO2R⁷⁹, NHCO2R⁸⁰, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo halogenová skupina kde R⁷⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a R⁸⁰ je alkylová skupina obsahující 1 až β atomů uhlíku,

R⁷⁴ je atom vodíku nebo dohromady s R⁷⁰ tvoří skupinu Q, kde Q je CR⁸¹=CR⁸², CR⁸¹=CR⁸²CR⁸¹R⁸² nebo (CR⁸¹R⁸²)_q kde q má hdnotu 2 nebo 3 a R⁸¹ a R⁸² jsou nezávisle na sobě atom • ♦ · vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, n

o

R⁷⁵ má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, má hodnotu 1 nebo 2, je skupina obecného vzorce (d):

(CH₂)_f (CH₂)_s (CH₂), (d) kde r, s a t jsou na sobě vzájemně nezávislá celá čísla mající hodnoty 1, 2 nebo 3, nebo je

R⁷⁵ skupina obecného vzorce (e):

kde u má hodnotu alkylová skupina

obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, pokud Ar je (i), (ii) nebo (iii; nebo CH₂NH, představuje E (f):

a A je CONH, NHCO ,W—(CR^RW^-NR^8sR37 w //—o•T-

(f)

R⁸⁴ a R⁸⁵ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, r86 _{a r}87 j_sou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, skupina aralkylová, nebo tvoří dohromady s dusíkovým atomem ke kterému jsou • 9 • ·

• · • · • · • 9 • · připojeny popřípadě substituovaný 5- až 7-členný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry,

T je (CR⁸⁸R⁸⁹)W- nebo -0 (CR^a8R⁸⁹)x_ kde R⁸⁸ a R⁸⁹ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, w je 2 nebo 3 a x má hodnotu 1, 2 nebo3, v je 1 až 4 a

W je atom kyslíku, S(0)_y kde y má hodnotu 0, 1 nebo 2, nebo W je NR⁹⁰ kde R⁹⁰ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo W je CR⁹¹=CR⁹² nebo CR⁹¹R⁹² kde R⁹¹ a R⁹² jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, pokud Ar je (i) , (ii) nebo (iii) a A je CONR⁹³, NHCO nebo CH₂NH, ve kterém R⁹³ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, představuje E skupinu (g):

(g)

R⁹⁴ je atom vodíku, halogenová skupina, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo R⁹⁴ a R⁹³tvoří dohromady skupinu -X-, kde X je (CR⁹⁷R⁹⁸)aa kde aa má hodnotu 2, 3 nebo 4 a R⁹⁷ a R⁹⁸ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo X je (CR⁹⁷R⁹⁸) a)3-Y, kde ab má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3 a Y je atom kyslíku, atom siry nebo CR =CR ,

R⁹⁵ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, CO₂R⁹⁹, NHCO₂R¹⁰⁰, hydroxyskupina, • ·

• · ♦ 0 0 0

0 0 0 0 0

000000 ·0 · • 0 0 0 0

00 00 alkoxyskupina skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo halogenová skupina, kde R⁹⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a R¹⁰⁰ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, z má hodnotu 1 nebo 2 a

R⁹⁶ je popřípadě substituovaný, 5- až 7-členný nasycený nebo částečně nasycený heterocyklický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry nebo R⁹⁶ je popřípadě substituovaný 6,6 nebo 6,5 bicyklický kruh obsahující dusíkový atom a popřípadě další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, pokud Ar je (i) , (ii) nebo (iii) a A je CONR¹⁰¹, NHCO nebo CH2NH, ve kterém R¹⁰¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, představuje E skupinu (h):

(CR103R1O4)--_NR105R106

R1Q2 (h)

R¹⁰² je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo halogenová skupina, nebo R¹⁰² spolu s R¹⁰¹ tvoří skupinu -AA- kde AA je (CR¹⁰⁷R¹⁰⁸) ad a kde ad je 1, 2 nebo 3 a R¹⁰⁷ a R¹⁰⁸ jsou nezávile na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo AA je (CR¹⁰⁷=CR¹⁰⁸) ae-AB kde ae má hodnotu 0, 1 nebo 2 a AB je atom kyslíku, atom síry, CR¹⁰⁷=CR¹⁰⁸, CR¹⁰⁷=N, CR¹⁰²NR¹⁰⁸ nebo N=N,

• · »β · • ·

R’⁰³ a R¹⁰⁴ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku,

R¹⁰⁵ a R¹⁰⁶ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, skupina aralkylová nebo tvoří spolu s dusíkovým atomem ke kterému jsou připojeny popřípadě substituovaný 5- až 7-členný heterocyklický kruh, obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry, ac má hodnotu 0 až 4,

Z je popřípadě substituovaný, 5- až 7-členný heterocyklický kruh obsahující jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry, pokud Ar je (i), (ii) nebo (iii) a A je CONR¹⁰⁹, NHCO nebo CH₂NH, ve kterém R¹⁰⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, představuje E skupinu (i):

R^uo je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo R¹¹⁰ a R¹⁰⁹ tvoří dohromady skupinu AD-, ve které AD je (CR¹¹⁵R¹¹⁶) _ah, kde ah má hodnotu 2, 3 nebo 4 a R¹¹⁵ a R¹¹⁵ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo AD je (CR¹¹⁵R¹¹⁶) ai-AE, kde ai má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3 a AE je atom kyslíku, atom síry nebo CR¹¹⁵=CR¹¹⁶, • · • · · · · · · · · · · _e · 9 9 9 9 ··♦· ♦ · ·· · on ······· · *· ·

Λ (J ·· ·· ·· · ·· *· ·· ·*· ·

R¹¹¹ a R¹¹² jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, skupina aralkylová nebo tvoří spolu s dusíkovým atomem ke kterému jsou připojeny popřípadě substituovaný 5- až 7-členný heterocyklický kruh, obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry,

R¹¹³ a R¹¹⁴ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

AC je atom kyslíku, CR¹¹⁷R¹¹⁸ nebo NR¹¹⁹, kde'R¹¹⁷, R¹¹⁸ a R¹¹⁹jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo AC je skupinaS(0) , ve které aj má hodnotu 0, 1 nebo 2,

af	má hodnotu	1, 2 nebo 3,
ag	má hodnotu	1, 2, 3 nebo 4 a
ah	má hodnotu	0, 1, 2, 3 nebo 4.
	Vhodně, pokud Ar je (i) nebo (ii), může být koncová

fenylová skupina na (i) a (ii) připojena na fenylovou skupinu nesoucí skupinu A v jakékoliv poloze. S výhodou je koncový fenylový kruh připojen na fenyl nesoucí skupinu A v poloze meta nebo para ke skupině A, ještě výhodněji v poloze para vzhledem ke skupině A.

Vhodně je P 5- až 7- členný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry. Příklady vhodných heterocyklických kruhů zahrnují thienyl, furyl, triazolyl, diazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl,pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl a dioxanyl. Vhodně mohou být heterocyklické kruhy připojeny

9 9 9

9· 9

9 9 9

99

9 9999

9

9 9 · ·

9 9

9<

na zbytek molekuly přes uhlíkový atom nebo, pokud je přítomen, přes atom dusíku. P je s výhodou oxadiazolyl.

Vhodně, pokud Ar je (iii) , může být R⁶ připojen na fenylový kruh v kterékoliv poloze. S výhodou je R⁶ připojen v poloze meta nebo para vzhledem ke skupině A.

Vhodně jsou R¹ a R² nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, arylová skupina, (CH₂)_aNR⁷R⁸, (CH2) aNR⁷COR⁹, (CH2) _aNR⁷CO2R¹⁰, (CH2) _aNR⁷SO₂R^u, (CH₂) _aCONR¹²R¹³, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s nasubstituovanou hydroxyskupinou, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovanou alkoxyskupinou (popřípadě substituovaná alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomů uhlíku nebo hydroxyskupinou), (CH₂) CO₂C₁.₆alkyl, (CH₂) _b0C (0) R¹⁴, CR¹⁵=NOR¹⁶, CNR¹⁵=NOR¹⁶,

COR¹⁷, CONR¹²R¹³, CONR¹² (CH2) cOCi-4alkyl, CONR¹² (CH2) _aC0₂R¹⁸, CONHNR¹⁹R²⁰, CONR¹²SO2R²¹, CO2R²², kyanoskupina, trifluormethylová skupina, NR⁷R⁸, NR⁷R⁸, NR⁷COR⁹,

NR²³CO (CH2) aNR²³R²⁴, NR²³C0NR²³R²⁴, NR⁷CO2R¹⁰, NR⁷SO₂Rⁿ,

N=CNR²³NR²³R²⁴, nitroskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s nasubstituovanou hydroxyskupinou, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s nasubstituovanou alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, OC (0) NR²⁵R²⁶, SR²⁷, SOR²⁸, SO2R²⁸, SO2NR²⁵R²⁶ nebo halogenová skupina. S výhodou je nejméně jeden z R¹ nebo R²nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s výhodou methylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s výhodou methoxyskupina, s výhodou ve třetí poloze, hydroxyskupina, ·· · ·* · ·· · ·· ·· „ _w „ ··· 9 · 9 ·

9 9 9 · 9 ·· · • » « · « · ·*·» · · · · ·

OO · · · · ·· · ···· “ ZZ ·· ·· ·· · ·· ·· s výhodou ve třetí poloze, kyanoskupina, s výhodou ve čtvrté poloze a (CH₂) t>OC (0) R¹⁴, kde b je s výhodouO, a R¹⁴ je s výhodou ethyl.

Vhodně jsou R³ a R⁴ nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující 3 až β atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s nasubstituovanou hydroxy-skupinou, Ci-6alkylOCi-6alkyl, CONR²⁹R³⁰, CO2R³¹, kyanoskupina, aryl, trifluormethylová skupina, NR²⁹R³⁰, nitroskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, acyloxyskupina nebo halogenová skupina. R³ je s výhodou atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodněji methylová skupina. R⁴-P je s výhodou CH₃oxadiazolyl.

R⁶ je vhodně atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku (popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo oxoskupinou), alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s nasubstituovanou hydroxyskupinou, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku s nasubstituovanou hydroxyskupinou, alkinylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku s nasubstituovanou hydroxyskupinou, (CH₂)dOR³², (CH2)dCOR³³, (CH2)_dCR³⁴=NOR³⁵, CONR³⁶R³⁷, CO₂R³⁸, hydroxyskupina, O(CH₂)_eR³⁹, NR³⁶R³⁷, SR⁴⁰, SO₂NR⁴¹R⁴² nebo halogenová skupina. R⁶ je s výhodou cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, výhodněji cyklohexyl nebo halogenová skupina, ještě výhodněji atom jodu.

R⁷ a R⁸ jsou s výhodou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

4444 • 4444 4 • · 4 • 4 4 • · 4 o O 4 4 4 4 “ Zj “ 44 44

R⁹ je s výhodou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R^u je s výhodou alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R¹² a R¹³ jsou s výhodou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R¹⁴ je s výhodou alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R²² je s výhodou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R²⁵ a R²⁶ jsou s výhodou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

E je vhodně popsáno pomocí (a). Pokud je E popsáno pomocí (a), mohou být skupiny -B (CR⁴⁷R⁴⁸) f-NR⁵⁰R⁵¹ a R⁴⁹připojeny na fenylový kruh v jakékoliv poloze. Skupina -B (CR⁴⁷R⁴⁸) _f-NR⁵⁰R⁵¹ je s výhodou umístěna v meta nebo para poloze vzhledem k místu vazby amidu, ještě výhodněji v poloze meta. S výhodou je skupina R⁴⁹ umístěna v poloze para vzhledem k místu vazby amidu. Skupina R⁴⁹ je s výhodou alkoxyskupina, výhodněji methoxyskupina nebo halogenová skupina, ještě výhodněji atom jodu. B je s výhodou atom kyslíku nebo CR⁵⁵R⁵⁶. S výhodou má f hodnotu 2 nebo 3. R⁵⁰ a R⁵¹ jsou vhodně alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s výhodou isopropyl nebo terč.-butyl, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, s výhodou cyklohexyl, nebo tvoří dohromady s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny 5- až 7-členný heterocyklický kruh.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce (I) jsou ty, kde E představuje (a) a kde B je atom kyslíku, CR⁵⁵R⁵⁶ je

CH₂ a f má hodnotu 2 a kde B je atom kyslíku, CR⁵⁵R⁵⁶ je CH₂

99 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9

99·· · 9 9 9

9 9 9 9 • ·« ·· a · 9 9 9

9 9 19

9 9 9 9 9

91 99 ·· I·»· a f má hodnotu 3. Obzvláště výhodná je sloučenina obecného vzorce (I) ve které B je atom kyslíku, CR⁵⁵R⁵⁵ je CH₂ a f má hodnotu 2. R⁵² je s výhodou atom vodíku.

Další výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) jsou ty, kde e představuje (a) a s výhodou R⁵⁰ a R⁵¹ jsou isopropyly, R⁵⁰ je isopropyl a R⁵¹ je terč.-butyl nebo cyklohexyl, nebo NR⁵⁰R⁵¹ je 2,2,6,6,-tetramethylpiperidin. Výhodněji jsou R⁵⁰a R⁵¹ isopropyly, R⁵⁰ je isopropyl a R⁵¹ je terč.-butyl, nebo NR⁵⁰R⁵¹ je 2,2, 6, 6,-tetramethylpiperidin. S výhodou je R⁴⁹methoxyskupina.

Pokud E představuje (b), k má s výhodou hodnotu 1, J je s výhodou atom kyslíku a R⁶² je s výhodou alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodněji methyl nebo isopropyl.

Pokud E představuje (c), n je s výhodou 1, M je s výhodou atom kyslíku, R⁷¹ a R⁷² jsou s výhodou atom vodíku, R⁷³ je s výhodou alkoxyskupina substituovaná v poloze para, výhodněji para-OCH₃, R⁷⁴ je s výhodou atom vodíku a R⁷⁵ je s výhodou skupina obecného vzorce (e) ve které u má hodnotu 2 a R⁸³ je s výhodou alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodněji methylová skupina.

Výraz „alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,, nebo „Ci-₆alkyl„ jak je zde používán při všech výskytech označuje radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, pokud není omezena délka řetězce zvlášť, zahrnuje, avšak bez omezení pouze na ně, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n.butyl, sek.butyl, isobutyl, terč.-butyl a tak podobně.

Výraz „halogen,, nebo „halogenová skupina,, je zde v zaměnitelném výrazu používán při všech výskytech pro • · · • · označení radikálů odvozených z prvků zahrnujících chlor, fluor, jod a brom.

Výraz „cykloalkyl,, nebo „cykloalkylová skupina,, a „cyklická alkylová skupina,, je zde při všech výskytech používán pro označení cyklických radikálů, s výhodou tvořené 3 až 7 atomů uhlíku, kterými mohou být mono- nebo bicyklické kondenzované soustavy, které mohou navíc zahrnovat nenasycené části, zahrnují avšak bez omezení pouze na ně, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl,

1,2,3,4,-tetrahydro-naftyl a tak podobně.

Výraz „alkenyl,, nebo „alkenylová skupina,, je zde používán při všech výskytech pro označení přímého či větveného radikálu obsahujícího 2 až 6 atomů uhlíku, pokud není omezena délka řetězce zvlášť, který obsahuje nejméně jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku v řetězci, včetně, avšak bez omezení pouze na ně, ethenylu, 1-propenylu, 2methyl-l-propenylu, 1-butenylu, 2-butenylu a tak podobně.

Výraz „cykloalkenyl,, nebo „cykloalkenylová skupina,, je zde používán při všech výskytech pro označení cyklických radikálů, obsahujících s výhodou 5 až 8 uhlíků, které obsahují nejméně jednu dvojnou vazbu mezi dvěma uhlíkovými atomy v kruhu, včetně, avšak bez omezení pouze na ně, cyklopentenylu, cyklohexenylu a tak podobně,

Výraz „alkinyl,, nebo „alkinylová skupina,, je zde používán při všech výskytech pro označení přímého či větveného radikálu obsahujícího 2 až 8 atomů uhlíku, pokud není omezena délka řetězce zvlášť, který obsahuje nejméně jednu trojnou vazbu mezi dvěma atomy uhlíku v řetězci, včetně, avšak bez omezení pouze na ně, acetylenu, 1propinu, 2-propinu a tak podobně.

»í * 99 • · · · * · * « · « · · · » · · · * • · >»·· ······· ·· · « · · « ·· · · · · · • · 9 9 9 9 « · ·» · ·

Výraz „aryl,, nebo je zde používán při všech výskytech pro označení 5 až 14 členného(ých) substituovaného(ých) nebo nesubstituovaného(ých) aromatického(ých) kruhového (ých) systémů, které mohou zahrnovat bi- nebo tri-cyklické soustavy, včetně, avšak bez omezení pouze na ně, fenylu, naftylu a tak podobně.

Výraz „aralkyl,, je zde používán při všech výskytech pro označení arylového zbytku jak je definován výše, který je připojen na alkylový zbytek jak je definován výše, například benzyl nebo fenethyl a tak podobně.

Výraz „alkoxy,, nebo „alkoxyskupina,, je zde používán při všech výskytech pro označení přímého či větveného radikálu obsahujícího 1 až 6 atomů uhlíku, pokud není omezena délka řetězce zvlášť, navázaného na atom kyslíku včetně, avšak bez omezení pouze na ně, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, n-propoxyskupiny, isopropoxyskupiny a tak podobně.

Výrazy „alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s nasubstituovanou hydroxyskupinou,, nebo „hydroxyalkyl,, jsou zde zaměnitelně používány pro označení hydroxylové skupiny navázané na alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jak je definováno výše, včetně, avšak bez omezení pouze na ně, methanolu, ethanolu, n-propanolu, isopropanolu, n-butanolu, sek.-butanolu, isobutanolu, terč.-butanolu a tak podobně.

Výraz „alkoxyalkylová skupina,, nebo „alkylová skupina s nasubstituovanou alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,, je zde při všech výskytech zaměnitelně používán pro označení alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku jak je definováno výše navázané na alkylovou skupinu > ♦ > · · ·

- 27 jak je definováno výše,jako je ether, například CH₃-CH₂-OCH₂-CH₂-CH₃.

Výraz „alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s nasubstituovanou hydroxyskupinou,, je zde při všech výskytech používán pro označení hydroxylové skupiny navázané na alkoxyskupinu jak je definováno výše, například

HO-CH₂-CH(OH)CH₃.

Výraz „alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s nasubstituovanou alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku „ je zde při všech výskytech používán pro označení alkoxyskupiny jak je definováno výše, nasubstituované na alkoxyskupinu jak je definováno výše.

Výraz „acyloxy,, je zde při všech výskytech používán pro označení zbytku -O-C(O)-R, kde R je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

Výraz „alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,, je zde při všech výskytech používán pro označení C (O) Ci-4alkylové skupiny kde alkylová část je stejná jako je definována výše.

Výraz „heteroatom,, je zde při všech výskytech používán pro označení atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku. Bude uznáno, že pokud heteroatomem je dusík, může tvořit zbytek NR_aR_b, ve kterém R_a a R_b jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo mohou dohromady s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny tvořit nasycený nebo nenasycený 5-, 6- nebo

7-členný kruh, včetně, avšak bez omezení pouze na ně, pyrrolidinu, piperidinu, piperazinu, morfolinu, pyridinu a tak podobně. Bude uznáno, že nasycený nebo nenasycený 5-, • * · · · • * · · · · ······ * · · ti · · · · ·

6- nebo 7-členný kruh může popřípadě mít v kruhu jeden či více dalších heteroatomů.

Výraz „heterocyklický,, je zde při všech výskytech používán pro označení nasyceného, nebo úplně případně částečně nenasyceného5 až 10 členného kruhového systému (pokud není kruhový systém omezen jinak) ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje jeden nebo více heteroatomů, včetně, avšak bez omezení pouze na ně, pyrrolidinu, piperidinu, piperazinu, morfolinu, imidazolinu, pyrazolidinu a tak podobně.

Výraz „chorobný stav zprostředkovaný CCR5„ je zde při všech výskytech používán pro označení jakéhokoliv chorobného stavu, který je zprostředkován (nebo modulován) pomocí CCR5.

Farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce (I) vhodně zahrnují, avšak bez omezení pouze na né, soli s anorganickými kyselinami, jako je hydrochlorid, síran, fosfát, difosfát, hydrobromid a dusičnan, nebo soli s organickými kyselinami jako je malat, maleat, fumarat, vínan, sukcinat, citrát, octan, mléčnan, methansulfonat, ptoluensulfonat, palmitát, salicylát a stearát.

Mezi výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou následující sloučeniny:

N-[3-(2-dimethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-2'methyl-4'- (5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)-(1,1' -bifenyl)-4karboxamid

N-[3-(2-methylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-2'-methyl4' -(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)-(1,1'-bifenyl)-4karboxamid • 0 0 • · · · · • · · · • · 0 β • 0 0 ·

0 0 ·

0 0 0 • 0 00

Ν-[3- (2-amino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-2' -methyl-4'-(5methyl-1,2,4-3-oxadiazolyl)-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid

N-[3-(2-dimethylamino-l-methyl)ethoxy-4-methoxyfenyl]2' -methyl-4'-(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)-(1,1' -bifenyl)4-karboxamid

Oxalat 3- (2-dimethylaminoethoxy)-4-methoxy-N-[2'methyl-4'-(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)-(1,1' -bifenyl)]-4benzamidu

Oxalat N- [3- (2-diethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-2' methyl-4'-(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)-(1,1' -bifenyl)-4karboxamidu

N-[3-(2-dimethylaminoethoxy)-4-methoxyfenyl]-4'- (5ethyl-1,2,4-3-oxadiazolyl)-2'-methylbifenyl-4-karboxamid

N-[3-(2-1-pyrrolidinylethoxy)-4-methoxyfenyl]-4'-(5methyl-1,2,4-3-oxadiazolyl)-2'-methylbifenyl-4-karboxamid

Hydrochlorid N-3-(2-dimethylamino)ethoxy-4methoxyfenyl-2'-ethyl-4'-(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)(1,1' -bifenyl)-4-karboxamidu

Hydrochlorid N-[3-(2-dimethylamino)ethoxy-4methoxyfenyl]-2',3-dimethyl-4'-(5-methyl-l,2,4-3oxadiazolyl) -1,1' -bifenyl-4-karboxamidu

N-{3-[(S)-l-methylpyrrolidin-2-ylmethoxy]-4methoxyfenyl]-4'-(5-methyl-l, 2,4-3-oxadiazolyl) -2' -methylbif eny 1-4-karboxamid

Oxalat N-[3-(l-methyl-3-piperidinyloxy)-4methoxyfenyl]-4'-(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)-2'-methylbif enyl- 4-karboxamidu • · · · · · · · · • · · · ♦ * · · · · » φ « « · · ·Μ· * · · · · · ·· ·· ·· ·

Oxalat Ν- [3-(l-methyl-3-azepinyloxy)-4-methoxyfenyl]4' -(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)-2'-methyl-bifenyl-4karboxamidu

Oxalat N-[4-methoxy-3-(chinuklidinyloxy)fenyl]-2'methy1-4'-(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)bifenyl-4karboxamidu

N-{3-[(R)-l-methylpyrrolidin-2-ylmethoxy]-4methoxyfenyl}-4'-(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)-2'-methylbifenyl-4-karboxamid

N-[3-(l-methyl-3-pyrrolidinyl)-4-methoxyfenyl]-4'-(5methyl-1,2,4-3-oxadiazolyl)-2'-methyl-bifenyl-4-karboxamid

N-{3-[(R)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]-4-methoxyfenyl}—4'— (5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)-2'-methylbifenyl-4karboxamid

Hydrochlorid N- [3-(azetidin-2-ylmethoxy)-4methoxyfenyl]-4'-(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)-2' methylbifeny1-4-karboxamidu

N-[2-(dimethylaminomethyl)1,4-benzo-7-dioxanyl]-2'methyl-4'-(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)-bifenyl-4karboxamid

N-[2-(dimethylaminomethyl)1,4-benzo-6-dioxanyl]-2'methyl-4'-(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)-bifenyl-4karboxamid

2,3-Dihydro-6-(dimethylaminoethoxy)-5-methoxy-l-{4-[2methyl-4-(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)fenyl]benzoyl}indol

6-(2-Dimethylaminoethoxy)-5-methoxy-l-{4-[2-methyl-4(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)fenyl]benzoyl}indol

00000 0 0

Oxalát 2,3-dihydro-6-(2-dimethylaminoethoxy)-5methoxy-2-methyl-l-{4-[2-methyl-4-(5-methyl-1,2,4-3oxadiazolyl)fenyl]benzoyl}indolu

Oxalát 6-(2-dimethylaminoethoxy)-5-methoxy-2-methyl-l{ 4-[2-methyl-4-(5-methyl-l,2,4-3oxadiazolyl)fenyl]benzoyl}indolu

Oxalát [7-(2-dimethylaminoethoxy)-6-methoxy-2-methyl3, 4-dihydro-2H-l-chinolinyl] [2'-methyl-4'-(5-methyl-l,2,43-oxadiazolyl)-4-bifenylyl]methanonu

Oxalát [8-(2-dimethylaminoethoxy)-7-methoxy-2,3,4,5tetrahydro-lH-benz[b]-1-azepinyl]-[2' -methyl-4' -(5-methyl1,2,4-3-oxadiazolyl)-4-bifenylyl]methanonu

Hydrochlorid 5-(4- [2-methyl-4-(5-methyl-l,2,4-3oxadiazolyl) fenyl]benzoylamíno}spiro[(2,3-dihydrobenzofuran)3,4-piperidinu]

Hydrochlorid 2,3,6,7-tetrahydro-l'-methyl-5-[2'methyl-4-(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)bifenyl-4karbonyl]fůro[2,3-f]indol-3-spiro-4'-piperidinu]

Hydrochlorid 5-[4'-(5-dimethylamino-l,2,4-3oxadiazolyl) -2'-methylbifenyl-4-karbonyl]-1'-methyl2,3,5,6,7,8-hexahydrospiro(fůro[2,3-g]chinolin-3,4' piperidinu)

Hydrochlorid 5-[4'-(5-hydroxymethyl-l,2,4-3oxadiazolyl) -2'-methylbifenyl-4-karbonyl]-1'-methyl2,3,6, 7-tetrahydrospiro(fůro[2,3-f]indol-3,4'-piperidinu)

Hydrochlorid 5-[4'-(5-methoxymethyl-l,2,4-3oxadiazolyl) -2'-methylbifenyl-4-karbonyl]-1'-methyl2,3,6, 7-tetrahydrospiro(fůro[2,3-f]indol-3, 4'-piperidinu) • · · 0 0 * 0

0 1

0 <

0 00

Hydrochlorid 4'-ax-(dimethylamino-5-{2'-methyl-4 '-[ (5methyl-1,2,4-3-oxadiazolyl)-4-bifenylyl]karbonyl}-2,3,6,7tetrahydrospiro(fůro[2,3-f]indol-3,1' -cyklohexanu)

N-[3-(2-dimethylamino)ethoxyfenyl]-[1,1'-bifenyl]-4karboxamid

N-[4-(2-dimethylamino)ethoxyfenyl]-[1,1'-bifenyl]-4karboxamid

N-[2-(3-dimethylamino)propoxy-fenyl]-[1,1'-bifenyl]-4karboxamid

N-[3-(2-1-morfolinyl)ethoxy-4-methoxyfenyl]-[1,1'bifenyl]-4-karboxamid

N-[3-(2-dicyklohexylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl][1,1' -bifenyl]-4-karboxamid

N-ethyl-N-{3-[2-(N-isopropyl-N-methylamino)ethoxy]-4methoxyfenyl}-1,1'-bifenyl-4-karboxamid

N-methyl-N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4methoxyfenyl]-2'-methyl-4'-(5-methyl-l,2,4,-3-oxadiazolyl)(1,1' -bifenyl)-4-karboxamid

N-methyl-N-[3-(diisopropylamino)ethoxy-4methoxyfenyl]-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4j odbenzamid

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-3brombenzamid

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4(methoxy)benzamid

N-[4-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-4-jodbenzamid

N-[3-(2-diethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-3j odbenzamid • · · · · • · · 4

4 9 4 9

994 4 4449

4 4 9

44

4 9

4 4

4 4 4

94

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-3-jodbenzamid

N-[3-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]-3-jodbenzamid

N-[3-(2-diethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4brombenzamid

N-[4-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-4-brombenzamid

N-[3-(2-diethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-3brombenzamid

N-[4-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-4-(isopropyl)benzamid

N-[3-(2-diethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4(cyklohexyl)benzamid

N-[4-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]-4(cyklohexyl)benzamid

N-[4-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-4'-ethyl-(1,1'bifenyl)-4-karboxamid

N-[4-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]-4' -ethyl-(1,1'bifenyl)-4-karboxamid

N-[3-(2-dimethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4' methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid

N-[3-(2-dimethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4'hydroxy-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid

N-[3-(2-dimethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-3'hydroxy-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid

N-[2-(dimethylaminomethyl)-1,4-benzo-7-dioxanyl]-2'methyl-4'-(5-methyl-l,2,4,-3-oxadiazolyl)bifeny1-4karboxamid a • ♦ ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· · · 9 9 9 9 9 9 ·

9 999 9999999 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 99 9 9 9 99

Ν-[2-(dimethylaminomethyl)-1,4-benzo-6-dioxanyl]-2' methyl-4'-(5-methyl-l,2,4,-3-oxadiazolyl)bifenyl-4karboxamid

Mezi výhodnějšími sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou následující sloučeniny:

N-[3-(3-dimethylamino)propoxy-4-methoxyfenyl]-2'methyl-4'-(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl) -(1,1' -bifenyl)-4karboxamid

N-[3- (2-piperidin)ethoxy-4-methoxyfenyl]-2'-methyl-4'(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)-(1,1' -bifenyl)-4-karboxamid

Oxalat N-[3-(3-dimethylaminopropyl)-4-methoxyfenyl]2' -methyl-4'-(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)-bifenyl-4karboxamidu

Oxalat N-[3-(l-methyl-4-piperidyl)-4-methoxyfenyl]-2'methyl-4'-(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)-bifenyl-4karboxamidu

Oxalat N-[3-(l-methyl-3-piperidyl)methoxyfenyl]-2'methyl-4'- (5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)bifenyl-4karboxamidu

N-[7-(2-dimethylamino)ethoxy-2, 3-dihydro-5benzofuranyl]-2'-methyl-4'-(5-methyl-l, 2,4-3-oxadiazolyl)bifenyl-4-karboxamid

Oxalat [3-(dimethylaminomethyl) -3,6,7,8-tetrahydro-2Hfuro(2,3-g)-5-chinolinyl]-{2'-methyl-4'-[5-methyl-(1,2,4)3-oxadiazolyl]-4-bifenylyl}-methanonu

Oxalat 5-{4- [2-methyl-4-(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl ) fenyl]benzoylamino}-spiro[2,3-dihydro-benzofuran)-3,4'(1-methylhexahydroazepinu)] φ φ φ φ φ φφ φφφ

Φ Φ · • φ · φ •φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ

Oxalat 2,3,5,6,7,8-hexahydro-l’-methyl-5-{2'-methyl4' -[(5-methyl-l,2,4,-3-oxadiazolyl)-4-bifenylyl]karbonyl}fůro(2,3-g)chinolin-3-spiro-4'-piperidinu

6,7,8,9-tetrahydro-l'-methyl-5-{[2' -methyl4'-5(methyl-1,2,4,-3-oxadiazolyl)(1,1'-4-bifenylyl]karbonyl}spiro[2H-furo(2,3-h)(1)benzazepin-3-(5H),4'-piperidin]

Hydrochlorid 2,3,5,6,7,8-hexahydro-5-[4'- (5hydroxymethyl-1,2,4,-3-oxadiazolyl)-2' -methylbifenyl-4karbonyl] -1'-methylspiro[fůro(2,3-g)chinolin-3,4'piperidinu]

Hydrochlorid 4'-(dimethylamino)-5-{2'-methyl-4'-[(5methyl-1,2,4,-3-oxadiazolyl)-4-bifenylyl]karbonyl}2,3,6,7tetrahydrospiro[fůro(2,3-f)indol-3,1' -cyklohexanu]

N-[3- (2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-(1,1'bifenyl)-3-karboxamid

N-[3-(3-dimethylamino)propoxy-fenyl]-(1,1'-bifenyl)-4karboxamid

N-[4-(3-dimethylamino)propoxy-fenyl]-(1,1'-bifenyl)-4karboxamid

N- [3-(diethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-(1,1'bifenyl)-4-karboxamid

N-{3-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]-4-methoxyfenyl}-(1,1'bifenyl)-4-karboxamid

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-2-methylfenyl]-2'methyl-4'-(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)-(1,1'-bifenyl)-4karboxamid

N-[3-(2-dipropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-(1,1'bifenyl)-4-karboxamid • 0 0

0

0 • 0

00

0000

0

0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0000 0 0

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methylfenyl]-(1,1'bifenyl)-4-karboxamid

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-ethylfenyl]-(1,1'bifenyl)-4-karboxamid

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-(methoxykarbonylamino)fenyl]-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid

N- (1,1'-bifenyl)-4-yl-3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4methoxybenzamid

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4(ethoxykarbonyl)fenyl]-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid

N-[4-(2-diisopropylamino)ethoxy-3-methoxyfenyl]-(1,1'bifenyl)-4-karboxamid

N-[2-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-(1,1'bifenyl)-4-karboxamid

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-(1,1'-bifenyl)4-karboxamid

N-[2-fluor-4-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-(1,1'bifenyl)-4-karboxamid

N-[4-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-(1,1' -bifenyl)4-karboxamid

N-[2-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-(1,1' -bifenyl)4-karboxamid

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4brombenzamid

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4(isopropyl)benzamid

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4(cyklohexyl)benzamid ·

• 9 · 9 • 9 9 9 9

9 9 9 9999

9 9 9 ·

9 • 9 ···· ··

Ν-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-3,4dichlorbenzamid

Ν-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-3,5dichlorbenzamid

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4(nitro)benzamid

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-3jodbenzamid

N-[4- (2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-3-jodbenzamid

N-[4-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-3-brombenzamid

N-[4-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-4(cyklohexyl)benzamid

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4(cyklohexyl)benzamid

N-[3-(2-diethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4-ethyl(1,1' -bifenyl)-4-karboxamid

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-4' -ethyl-(1,1'bifenyl)-4-karboxamid

N-[3-(2-dimethylamino)ethoxy—4-methoxyfenyl]-3'methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid.

Mezi nejvýhodnějšími sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou následující sloučeniny:

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-2' -methyl-4' — (5— methyl-1,2,4-3-oxadiazolyl)-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-2' methyl-4'-(5-methyl-1,2,4-3-oxadiazolyl)-(1,1' -bifenyl)-4karboxamid ·♦ · • · · • φ φ • · φ φ • · · φ φ · · · · φφφφ φ φ φ φ φφφφ φ φφ φφ

Oxalat 5-{4-[2-methyl-4-(5-methyl-l,2,4-3oxadiazolyl)fenyl]benzoylamino}spiro[(2, 3-dihydrobenzofuran)3,4'- (1-methylpiperidinu)]

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-(1,1'bifenyl)-4-karboxamid

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-2'methyl-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid

N-[3- (2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-2' -methyl-4'-(5methyl-1,2,4-3-oxadiazolyl)-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid

N-{3-[2-(N-cyklohexyl-N-isopropylamino)ethoxy]-4methoxyfenyl}-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid

N-{3-[2-(cis-2,6-dimethyl-1-piperidinyl)ethoxy]-4methoxyfenyl}- (1,1'-bifenyl)-4-karboxamid

N-{3-[2-(N-ethyl-N-isopropylamino)ethoxy]-4methoxyfenyl} - (1,1'-bifenyl)-4-karboxamid

N-{3-[2-(2,5-dimethyl-1-pyrrolidinyl)ethoxy]-4methoxyfenyl}-(!,!'-bifenyl)-4-karboxamid

N-{4-methoxy-3-[2-(2,2,6,6-tetramethyl-l-piperidinyl)ethoxy]-4-methoxyfenyl}-(1,1' -bifenyl)-4-karboxamid

N-{3-[2- (N-terc.-butyl-N-isopropyl)aminoethoxy]-4methoxyfenyl}-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid

N-[3-(3-diisopropylamino)propyloxy-4-methoxyfenyl] (1,1'-bifenyl)-4-karboxamid

N-[3-(3-diisopropylamino)propyl-4-methoxyfenyl]-(1,1'bifenyl)-4-karboxamid

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-jodfenyl]—(1,1'— bifenyl)-4-karboxamid

Dihydrochlorid N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4methoxyfenyl]-(1,1'-bifenyl)-4-methanaminu ·· · • · ♦ • · · * • · ····· • · · e· · ·« ··« · • · · • · · • · · • · · · ·· ·· ·· ·· • · · · • · · » • · · · · • · · · ·· ··

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4'kyan-1,1'-bifenyl-4-karboxamid

N- [3- (2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4'kyan-2'-methyl-1,1'-bifenyl-4-karboxamid

N- [3- (2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-2naftalenkarboxamid

N- {1'-methylspiro-5-[benzofuran-3(2H), 4'-piperidin]yl}-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid

N-{3- [2-(N-isopropyl-N-methylamino)ethoxy]-4methoxyfenyl}-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4(j od)benzamid

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4(cyklohexyl)benzamid

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4'ethyl-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid

N- [3- (2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-3'methoxy- (1,1'-bifenyl)-4-karboxamid

N- [3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4'acetyl- (1,1'-bifenyl)-4-karboxamid

N-[3-(2-diethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-3'methoxy- (1,1'-bifenyl)-4-karboxamid a

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-3'hydroxy-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid.

Sloučeniny vyjmuté z rozsahu tohoto vynálezu jsou následuj ící:

N-[3-(2-dimethylaminoethoxy)-4-methoxyfenyl]-4' -(5dimethylamino-1,2,4-3-oxadiazolyl)-2' -methylbífenyl-4karboxamid • *· · • · · • · * • · * • · · · <· ·· *· • · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9999 99 99 · • · · · · · « ·· ··

Ν-[3-(l-methyl-2-azetidinylmethoxy)-4-methoxyfenyl]4' -(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)-2'-methylbifenyl-4karboxamid

Oxalat [7-(2-dimethylaminoethoxy)-6-methoxy-3,4dihydro-2H-l-chinolinyl]-{[2'-methyl-(1,2,4)-3-oxadiazolyl] -4-bifenylyl}-methanonu

Oxalat 2,3,6,7-tetrahydro-l'-methyl-5-[2' -methyl-4'(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)bifenyl-4-karbonyl]-fůro(2,3f)indol-3-spiro-3'-piperidinu

5—[4'—(5-Methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)bifenyl-4karbonyl]-1'-methyl-2,3,6,7-tetrahydrofuro(2,3-f)indol-3spiro-4'-piperidin

1'-Ethyl-5-[2'-methyl-4'-(5-methyl-l, 2,4-3-oxadiazolyl) -bifenyl-4-karbonyl]-2,3,6,7-tetrahydrospirofuro(2,3f)indol-3,4'-piperidin

N-[2-(2-dimethylamino)ethoxyfenyl]-(1,1' -bifenyl)-4karboxamid

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]benzamid

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-(1,1'bifenyl)-2-karboxamid

N-[3-(2-diethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]—4(methoxy)benzamid

N-[3-(2-diethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]—4(nitro)benzamid

N-[3-(2-dimethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl] —(1,1' bifenyl)-4-karboxamid • ·

4 4 4

4 V 4 4

4444 4 4 44

4 4 4

4 4 4 4

Ν-[3-(2-diethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]—4'-chlor(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid

N-[3-(2-diethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]—4'-acetyl (1,1' -bifenyl)-4-karboxamid

N-[3-(2-dimethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]—4'acetyl-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid

N-[3-(2-dimethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]—3'-chlor (1,1' -bifenyl)-4-karboxamid

N-[3-(2-diethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]—3'-nitro(1,1' -bifenyl)-4-karboxamid

N-[3-(2-dimethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]—3'-nitro (1,1' -bifenyl)-4-karboxamid

N-[3-(2-diethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]—4j odbenzamid

N-[4-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]—4-jodbenzamid N-[2-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]-4-jodbenzamid N-[4-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]—3-jodbenzamid N-[2-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-3-jodbenzamid N-[2-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]-3-jodbenzamid N-[3-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]—4-brombenzamid

N-[2-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]—4-brombenzamid

N-[2-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]—4-brombenzamid

N-[4-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]—3-brombenzamid

N-[2-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]—3-brombenzamid

N-[2-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]—3-brombenzamid

N-[3-(2-diethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]—4(dimethylamino)benzamid ·

9« 9 ·· 9 9 · * 9 9 · 9

9 9 9 9 9 4 4 9 9 $ 999 9 9999 4 9 99 9

9 9 9 9 · · 9 · 9 9 *í> «·* 9 ?· *«

Ν-[4-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]—4-(dimethylamino) benzamid

N-[4-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]—4-(dimethylamino)benzamid

N-[2-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]—4-(dimethylamino) benzamid

N-[2-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]—4-(dimethylamino)benzamid

N-[4-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]-4-(isopropyl)benzamid

N-[2-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]—4-(isopropyl)benzamid

N-[2-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]-4-(isopropyl)benzamid

N-[3-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]—4-(cyklohexyl)benzamid

N-[2-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-4-(cyklohexyl)benzamid

N-[2-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]-4-(cyklohexyl)benzamid

N-[2-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]—4'-ethyl-(1,1'bifenyl)-4-karboxamid a

N-[2-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]—4'-ethyl-(1,1'bifenyl)-4-karboxamid.

Formulace farmaceutických kompozic

Farmaceuticky účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu (a jejich farmaceuticky přijatelné soli) v běžných dávkových formách připravených kombinováním sloučeniny obecného vzorce (I) („aktivní složka,,) v množství • · · · · · · ·

• · « 4 * • · Λ · * · · • · e ο ♦ · · · e · ·····>« · · · • · · · « · · *4 * · -3 4f 9 dostačujícím pro léčbu COPD, astmatu a atopických nemocí (například atopických dermatitid a alergií), revmatické artritidy, benigního lymfogranulomu a jiných fibrotických poruch, aterosklerózy, lupénky, autoimunních chorob, jako jsou roztroušená skleróza, zánětlivé onemocnění střev a infekce HIV, („chorobné stavy zprostředkované CCR-5,,) s běžnými farmaceutickými nosiči nebo ředidly podle běžných postupů dobře známých v oboru. Tyto postupy mohou zahrnovat směšování, granulaci a stlačování nebo rozpouštění složek jak je vhodné pro požadovaný přípravek.

Využívaný farmaceutický nosič může být například jak pevný, tak tekutý. Příklady pevných nosičů jsou laktóza, bílá hlinka, sacharóza, mastek, želatina, agar, pektin, arabská guma, stearát hořečnatý, kyselina stearová a tak podobně. Příklady tekutých nosičů jsou sirup, olivový olej, voda a tak podobně. Obdobně může nosič nebo ředidlo obsahovat látku zpomalující uvolňování dobře známou v oboru, jako je glycerylmonostearat nebo glyceryldistearat samotný nebo s voskem.

Může být použito široké palety farmaceutických forem. Tedy pokud je použit pevný nosič, přípravek může být tabletován, umístěn v tvrdé želatinové kapsli, ve formě prášku nebo pelet, ve formě trošet nebo pastilek. Množství pevného nosiče se bude široce měnit, avšak s výhodou bude od zhruba 25 mg do asi 1000 mg. Pokud je použit tekutý nosič, přípravek bude ve formě sirupu, emulze, měkké želatinové kapsle, sterilního injekčního roztoku jako je ampule nebo nevodná kapalná suspenze.

Při potřebě léčby nebo prevence chorobných stavů zprostředkovaných CCR5 může být aktivní složka podávána savci též místně. Množství aktivní složky vyžadované pro • · ·

* · • · · «»···· * léčebný efekt při místním podání bude samozřejmě závislé na zvolené sloučenině, povaze a závažnosti léčeného chorobného stavu a předchozí léčbě savce a hlavně na úvaze lékaře. Vhodná dávka aktivní složky je od asi 1,5 mg do zhruba 500 mg pro místní podání, nej výhodněji bude dávkování od zhruba 1 mg do asi 100 mg, například zhruba 5 až asi 25 mg podávaných dvakrát denně nebo třikrát denně.

Místním podáním je označováno nesystemické podávání a zahrnuje užití aktivní složky zevně na pokožku, v dutině ústní a vkapávání takové sloučeniny do ucha, oka nebo nosu a tam, kde sloučenina nevstupuje významně do krevního proudu. Systemickým podáváním se míní orální, intravenózní, intraperitoneální a intrámuskulární podávání.

Ačkoliv je možné podávání aktivní složky jako surové chemikálie, je výhodné podávat ji jako farmaceutický přípravek. Pro místní podání může aktivní složka tvořit od zhruba 0,001 % do asi 10 % hmotnostních, například od zhruba 1 % do asi 2 % hmotnostních z váhy přípravku, ačkoliv může tvořit více jak 10 % hmotnostních, avšak s výhodou ne více než 5 % hmotnostních a ještě výhodněji od zhruba 0,1 % do asi 1 % hmotnostního z hmotnosti přípravku.

Přípravky pro místní použití podle tohoto vynálezu, jak pro použití ve veterinární medicíně, tak pro použití v humánní medicíně, zahrnují aktivní složku dohromady s jedním nebo více akceptovatelným(i) nosičem(i) a popřípadě nějakou(é) jinou(é) léčebnou(é) složku(y). Nosič musí být „akceptovatelný,, ve smyslu slučitelnosti s ostatními složkami přípravku a neškodný pro jeho příjemce.

Přípravky vhodné pro místní podání zahrnují kapalné nebo částečně kapalné přípravky vhodné pro pronikání skrze • 4

4 4 « 4 4 4

4 4 4 4 4 ·

44* «44« « 4444444 44 4 kůži do místa zánětu jako jsou tekuté masti, lotiony, krémy, masti nebo pasty a kapky vhodné podání do oka, ucha nebo nosu.

Kapky podle tohoto vynálezu mohou zahrnovat sterilní vodné nebo olejové suspenze a mohou být připraveny rozpouštěním aktivní složky ve vhodném alkoholickém nebo vodném roztoku baktericidního a/nebo fungicidního činidla a/nebo jakéhokoliv jiného vhodného ochranného prostředku a s výhodou obsahuje povrchově aktivní látku. Výsledný roztok může být poté čištěn filtrací, přenesen do vhodného obalu, který je poté hermeticky uzavřen a sterilizován autoklávováním nebo udržováním při teplotě 98 až 100 °C po dobu půl až jedné hodiny. Nebo může být roztok sterilizován filtrací a přenesen do obalu aseptickým postupem. Příklady baktericidních a fungicidních činidel vhodných pro zahrnutí do kapek jsou nitrát fenylrtuťnatý nebo octan fenylrtuťnatý (0,002 %), benzalkoniumchlorid (0,01 %) a acetat chlorhexidinu (0,01 %). Vhodná rozpouštědla pro přípravu olejového roztoku zahrnují glycerol, zředěný alkohol a propylenglykol.

Lotiony podle tohoto vynálezu zahrnují ty, které jsou vhodné pro aplikaci na kůži nebo do oka. Oční lotion může zahrnovat sterilní vodný roztok popřípadě obsahující baktericid a může být připraven způsoby podobnými těm pro přípravu kapek. Lotiony nebo tekuté masti pro nanášení na kůži mohou též zahrnovat činidlo pro urychlení schnutí a pro ochlazení kůže, jako je alkohol nebo aceton, a/nebo hydratační činidlo jako je glycerol nebo olej jako je ricínový olej nebo olej z podzemnice olejně.

Krémy, masti nebo pasty podle tohoto vynálezu jsou polotuhé formulace aktivní složky pro zevní aplikaci. Mohou

999 99 99

9 9 9 9999

9 9 9 · 9 · 9 9

999 9999999 99 «

99 9 9999 • 99 · 99 ·· v « • 9 ·

9 • 9 být připraveny směšováním aktivní složky v jemně rozmělněné nebo práškové podobě, samotné nebo v roztoku nebo suspenzi ve vodné nebo nevodné tekutině, s pomocí vhodného zařízení, s mastným nebo nemastným základem. Základ může zahrnovat uhlovodíky jako je tvrdý, měkký nebo tekutý parafin, glycerol, včelí vosk, kovové mýdlo, arabská guma, olej přírodního původu jako je mandlový olej, kukuřičný olej, olej z podzemnice olejně, ricínový olej nebo olivový olej, tuk z ovčí vlny nebo jeho deriváty nebo mastné kyseliny jako je kyselina stearová nebo kyselina olejová dohromady s alkoholem jako je propylenglykol. Formulace může zahrnovat jakékoliv vhodné povrchově aktivní činidlo, jako je anionová, kationová nebo neiontová povrchově aktivní látka jako jsou estery nebo jejich sloučeniny s polyoxyethylenem. Suspendující činidla, jako jsou přírodní pryže, deriváty celulózy nebo anorganické látky jako jsou křemičité dinasy, a mohou být též obsaženy jiné přísady jako je lanolin.

Aktivní složka může být též podávána inhalací. „Inhalací,, je míněno intranazální a orální inhalační podání. Vhodné dávkové formy pro takové podání, jako jsou aerosolové formulace nebo inhalátor s dávkovacím zařízením mohou být připraveny běžnými způsoby. Denní dávkové množství aktivní látky podávané inhalací je od asi 0,1 mg do zhruba 100 mg na den, s výhodou od asi 1 mg do zhruba 10 mg na den.

V jednom aspektu se tento vynález týká způsobu léčby COPD, astmatu a atopických poruch (například atopických dermatitid a alergií), revmatické artritidy, benigního lymfogranulomu a jiných fibrotických poruch, aterosklerózy, lupénky, autoimunních chorob jako jsou roztroušená skleróza a zánětlivé onemocnění střev a infekce HIV vše u savců, ···· • · · · • 9 9 ·

9 9 9 • · · 9 · · ·

9» 9 · s výhodou u lidí, který zahrnuje podávání účinného množství ligandu receptorů CCR5, především sloučeniny jak je zobrazena obecným vzorcem (I) .

Výrazem „léčba,, je míněno profylaktická nebo terapeutická léčba. Taková sloučenina mající obecný vzorec (I) může být podávána takovému savci v běžné dávkové formě připravené kombinováním sloučeniny obecného vzorce (I) s běžným farmaceuticky přijatelným nosičem nebo rozpouštědlem pomocí známých postupů. Odborníkem v oboru bude uznáno, že druh a charakter farmaceuticky přijatelného nosiče nebo ředidla je určován množstvím aktivní složky se kterou je kombinován, cestou podání a jinými dobře známými proměnnými. Sloučenina obecného vzorce (I) je podávána savcům při potřebě léčby astmatu a atopických poruch (například atopických dermatitid a alergií), revmatické artritidy, aterosklerózy, lupénky, autoimunních chorob jako jsou roztroušená skleróza a zánětlivé onemocnění střev a infekce HIV v množství dostatečném pro zmenšení příznaků spojených s těmito chorobnými stavy. Cesta podání může být orální nebo parenterální.

Výraz „parenterální,,, jak je zde používán, zahrnuje intravenózní podání, intramuskulární podání, subkutánní podání, intrarektální podání, intravaginální podání a intramuskulární podání. Subkutánní a intramuskulární podání jsou obecné výhodnější. Denní režim dávkování při parenterálním podání bude s výhodou od zhruba 30 mg do asi 300 mg aktivní látky denně. Denní režim dávkování při orálním podání bude s výhodou od zhruba 100 mg do asi 2000 mg aktivní látky denně.

Odborníkem v oboru bude uznáno, že optimální množství a rozložení individuálních dávek sloučeniny obecného vzorce • « 9 9 · 9

9 • · • · 9 9 9 9 9 4 9 4

4 9 9 9 9 9 9 4 9 · • · 9 9 9 9999999 ·9 9 _ Λ Q — 9 9 9 · 9 9 · 9 9 9 9 ⁴⁰ 99 9« 99 « 9 · 9 · (I) bude určeno povahou a šíří léčeného stavu, druhem, cestou a místem podání, a zvláště při léčení savců, a že toto optimum může být určeno běžnými způsoby. Bude též odborníkem v oboru rozuměno, že optimální průběh léčby, tj. počet dávek sloučeniny obecného vzorce (I) podávaných za den po určený počet dní, může být odborníkem v oboru zjištěn s použitím určujících testů pro běžný postup léčby.

Způsoby přípravy

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být připraveny způsoby uznávanými v oboru z komerčně dostupných výchozích látek. Pokud jsou výchozí látky nedostupné z komerčního zdroje, je jejich syntéza popsána zde, nebo mohou být připraveny postupy známými v oboru.

Zvláště sloučeniny obecného vzorce (I), kde R je představováno skupinou (a), je A CONH a E je představováno skupinou (d), byly připraveny podle způsobů uvedených ve WO 95/15954, zveřejněném 15. června 1995.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R je představováno skupinou (a), je A CONH a E je představováno skupinou (e), byly připraveny podle způsobů uvedených ve WO 95/17401, zveřejněném 29. června 1995.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R je představováno skupinou (a), je A CONH a E je představováno skupinou (f), byly připraveny podle způsobů uvedených ve WO 96/31508, zveřejněném 10. října 1996.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R je představováno skupinou (a), je A CONH a E je představováno skupinou (g) nebo (h), byly připraveny podle způsobů uvedených ve WO 95/30675, zveřejněném 16. listopadu 1995.

- 49 • · 0

0·

0 0

0 0 0 «· ·· • 00 00 ♦ 0 »00« 0 0 0 0 0 0 · • 0 0000 00 00 0 • · 0 »00· •0 * «0 00

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R je představováno skupinou (a), je A CONH a E je představováno skupinou (j), byly připraveny podle způsobů uvedených ve WO 96/11934, zveřejněném 25. dubna 1996.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R je představováno skupinou (a) a AE je představováno skupinou (k), byly připraveny podle způsobů uvedených ve WO 95/17398, zveřejněném 29. června 1995.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R je představováno skupinou (a) a AE je představováno skupinou (1), byly připraveny podle způsobů uvedených ve WO 97/07120, zveřejněném 27. února 1997.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R je představováno skupinou (a) a AE je představováno skupinou (m), byly připraveny podle způsobů uvedených ve WO 96/19477, zveřejněném 27. června 1996.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R je představováno skupinou (a) a AE je představováno skupinou (η), byly připraveny podle způsobů uvedených ve WO 97/19070, zveřejněném 29. května 1997.

Zvláště sloučeniny obecného vzorce (I), kde Ar je představováno skupinou (i), (ii) nebo (iii), A je CONR⁴⁶, NHCO nebo CH₂NH a E je představováno skupinou (a), byly připraveny podle způsobů uvedených ve WO 95/15954, zveřejněném 29. června 1995, WO 95/17398, zveřejněném 29. června 1995, WO 95/263284, zveřejněném 5. října 1995,

WO 96/06079, zveřejněném 29. února 1996, GB 2276161, zveřejněném 21. září 1994 a GB 2276165, zveřejněném 21. září 1994.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde Ar je

0 představováno skupinou (i), (ii) nebo (iii), A je CONR ,

· · · · 9 ·

9 9 · • · · · ·· ·· ·* ··

NHCO a E je představováno skupinou (b), byly připraveny podle způsobů uvedených ve WO 95/11934, zveřejněném 25. dubna 1995 a WO 95/19477, zveřejněném 27. června 1995. Čtyři následující aplikace pokrývají spiro sloučeniny:

WO 97/17350, zveřejněno 15. května 1997, WO 97/34900, zveřejněno 25. září 1997, WO 97/34901, zveřejněno 25. září 1997, WO 97/35862, zveřejněno 2. října 1997.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde Ar je představováno skupinou (i), (ii) nebo (iii), A je CONR⁷⁰, NHCO nebo CH₂NH a E je představováno skupinou (c) , byly připraveny podle způsobů uvedených ve WO 95/306758, zveřejněném 16. listopadu 1995 a GB 2276165, zveřejněném 21. září 1994.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde Ar je (ii), A je CONH nebo NHCO a E je představováno skupinou (f), byly připraveny podle způsobů uvedených ve WO 95/17401, zveřejněném 29. června 1995.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde Ar je představováno skupinou (i) nebo (ii) , A je CONR⁹³ a E je představováno skupinou (g), byly připraveny podle způsobů uvedených ve WO 96/31508, zveřejněném 10. října 1996.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde Ar je představováno skupinou (i) nebo (ii) , A je CONR a E je představováno skupinou (h) , byly připraveny podle způsobů uvedených ve WO 95/32767, zveřejněném 7. prosince 1995 a WO 97/07120, zveřejněném 27. února 1997.

Sloučeniny obecného vzorce (I) , kde Ar je představováno skupinou (i) nebo (ii),a A je CONR¹⁰⁹ nebo CH₂NH a E je představováno skupinou (i), byly připraveny podle způsobů uvedených ve WO 97/19070, zveřejněném 29. května 1997.

·♦ ···· • * · ··· · » · · • · · · · · · · · · ·

9 9 9 9 9 9999 9 9 · · · — s 1 — · · · · ·· · · · ♦ ·

4« 99 9 99 99

Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou též připravovány způsobem podle schématu 1, s využitím chemismu v tuhé fázi. Pryskyřice 1-1 (WO 98/17695) je spojována s vhodně substituovanou kyselinou karboxyfenylboritou, například kyselina 4-(4,4,5,5-tetramethyl-l, 3,2-2dioxaborolanyl)benzoová, při použití Suzukiho podmínek, například vhodného palladiového činidla, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) , a vhodné zásady jako je uhličitan sodný, ve vhodném rozpouštědle jako jsou ethanol a toluen, při vhodné teplotě jako je 90 °C, po vhodnou dobu jako je 24 hodin, což poskytne kyselinu bifenylkarboxylovou vázanou na pryskyřici 1-2. Adiční sloučenina 1-2 se nechá kondenzovat s vhodně substituovanými aniliny 1-4, připravenými způsoby známými v oboru z komerčně dostupných výchozích látek, nebo jak je zde popsáno, s využitím způsobů známých v oboru. Například zpracováním látky 1-2 s vhodným činidlem jako je oxalylchlorid, ve vhodném rozpouštědle jako je toluen, což poskytne bifenylkabonylchloridový adiční produkt 1-3. Zpracování látky 1-3 s látkou 1-4 ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan, za přítomnosti vhodné báze jako je diisopropylethylamin, poskytne bifenylkarboxanilidový adiční produkt 1-5. Zpracování látek 1-5 s vhodnou kyselinou a rozpouštědlem jako je směs kyseliny trifluoroctové, dichlormethanu a vody v poměru 50:48:2 poskytne látky 1-6, což jsou sloučeniny obecného vzorce (I) · • 0

0000 0

0000 0 0 0

0 0 0 0 · ·

0 « 0

0 0 0

Schéma 1

a) kyselina 4-karboxybenzenboritá, tetrakis(trifenylfosf in) palladium, uhličitan sodný, ethanol, toluen, 90 °C, • · · · 0 0 • 0 0

0 0 0 0 0 0

0 0 0

00

0 0

0 0 0 0 0 0000 0 0 0

0

00 0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0

00 hodin, b) (COC1)₂, toluen, c) 4, diisopropylethylamin, dichlormethan, d) kyselina trifluoroctová, dichlormethan.

Sloučeniny obecného vzorce (I) se též připraví způsobem podle schématu 2, při použití chemismu v tuhé fázi. Patřičně substituované (alkylamino)ethoxyaniliny 2-1 jako je 3-(2-diisopropylamino)-ethoxy-4-methoxyanilin, syntetizovaný podle způsobů uvedených v literatuře z komerčně dostupných výchozích látek a způsoby zde popsanými, se nechají reagovat s 4-formyl-3,5dimethoxyfenol-Merrifieldovou pryskyřicí 2-2[Boojamra a kol., J. Org. Chem. 60, 5742,(1995)] a jsou zpracovány se vhodným redukčním činidlem jako je natriumtriacetoxyborhydrid, ve vhodném rozpouštědle jako je dimethylformamid obsahující 1 % kyseliny octové za zisku látky 2-3. Anilin vázaný na pryskyřici 2-3 se nechá kondenzovat s patřičně substituovanou kyselinou benzoovou nebo kyselinou bifenylkarboxylovou, které jsou komerčně dostupné nebo se syntetizují způsoby známými v oboru, za použití vhodného aktivačního činidla, jako je Nbromsukcinimid a trifenylfosfin, ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan, dimethylformamid a pyridin, za zisku látky 2-4. Zpracování látky 2-4 se vhodnou kyselinou a rozpouštědlem jako je směs kyseliny trifluoroctové, dichlormethanu a vody v poměru 50:48:2, poskytne požadovaný benzanilid nebo bifenylkarboxanilid 2-5 který je sloučeninou obecného vzorce (X).

•4 ·»·«

4 4 44 44

4« 4 444 444 4

4 444· 4444

4444 4444 44 44 4

4444 44 4 4444

44 ·· · 44 44

a) BAL pryskyřice , natriumtriacetoxyborhydrid, dimethylformamid s 1 % kyseliny octové, b) kyselina halogenbenzoová, N-bromsukcinimid, trifenylfosfin, pyridin, dichlormethan, voda.

Příklady provedení vynálezu

Tento vynález je objasněn následujícími příklady, které jsou uvedeny pouze pro účel ilustrativní a nemají být pokládány za omezení rozsahu vynálezu. Pokud není uvedeno

Λ • 999

9 99 99

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9999 99 99 9

9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 jinak, jsou hmotnostní spektra v příkladech získána na hmotovém spektrometru VG Zab s použitím ozařování rychlými atomy.

Příprava 1

Příprava 4-(2-diisopropylamino)ethoxy-3-methoxyanilinu

a) 4-(2-diisopropylamino)ethoxy-3-methoxy-lnitrobenzen

Směs 4-nitroguajakolu (1,0 g, 5,9 mmol), hydrochloridu

2-diisopropylaminoethylchloridu (1,2 g, 5,9 mmol) a práškového uhličitanu draselného (1,38 g, 10 mmol) v bezvodém acetonu (100 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem, 16 hodin míchána, ochlazena, filtrována a filtrát byl ve vakuu odpařen. Odparek byl rozdělen mezi ethylacetát (300 ml) a vodu (40 ml) a organická fáze byla promyta 40 ml vody, vysušena síranem sodným a odpařena ve vakuu za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu tohoto příkladu: MS(ES) m/e 297,2 [M+H]⁺.

b) 4-(2-diisopropylamino)ethoxy-3-methoxyanilin

Směs sloučeniny z přípravy la (1,6 g, 5,4 mmol) a 5% palladium na uhlíku (0,3 g) v absolutním ethanolu (100 ml) byl po dobu 2,5 hodiny třepán v atmosféře vodíku 344,7 kPa (50 psi), filtrován a filtrát byl odpařen ve vakuu za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu tohoto příkladu: MS(ES) m/e 267,3 [M+H]⁺.

Přípravy 2 až 8

Příprava 2-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyanilinu, 3(2-diisopropylamino)ethoxyanilinu, 4-(2-diisopropylamino)56

0 000 0000 00 0 0000 0 0 0 0 0 0 000 0000000 00 0 0000 00 0 0000 00 00 00 0 0· ·0 ethoxy-2-fluoranilinu, 4-(2-diisopropylamino)ethoxyanilinu

2-(2-diisopropylamino)ethoxyanilinu, 3-(2-diisopropylamino) ethoxy-2-methylanilinu a 3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methylanillnu

Postupem z přípravy 1, kromě toho, že se nahradí 4mitroguajakol 5-methoxy-2-nitrofenolem, 3-nitrofenolem, 3fluor-4-nitrofenolem, 4-nitrofenolem, 2-nitrofenolem, 2methyl-3-nitrofenolem nebo 2-methyl-5-nitrofenolem se dostaly sloučeniny pojmenované v nadpisu tohoto příkladu:

2- (2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyanilin: MS(ES) m/e 267,2 [M+H]⁺

3- (2-diisopropylamino)ethoxyanilin: MS(ES) m/e 237,2 [M+H]⁺

4- (2-diisopropylamino)-ethoxy-2-fluoranilin: MS(ES) m/e 255,0 [M+H]⁺

4-(2-diisopropylamino)ethoxyanilin: MS(ES) m/e 237,2 [M+H]⁺

2- (2-diisopropylamino)ethoxyanilin: MS(ES) m/e 237,1 [M+H]⁺

3- (2-diisopropyl-amino)ethoxy-2-methylanilin: MS(ES) m/e 251,2 [M+H]⁺ a

3-(2-diisopropylamino)-ethoxy-4-methylanilin: MS(ES) m/e 251,1 [M+H]⁺.

Příprava 9

Příprava 3-(2-dicyklohexylamino)ethoxy-4-methoxyanilinu

a) N,N-dicyklohexy1-2-methoxy-5-nitro-fenoxyacetamid

Roztok 2-methoxy-5-nitrofenoxyacetylchloridu (0,22 g, 0,9 mmol) (připraven z kyseliny 2-methoxy-5-nitrofenoxyoctové [Brown a kol., J. Chem. Soc., 3681, (1955)] a

9

9 9 9 9 9

999 9 9999 9 9

9 9 9 • 9 9 ·

9 · 9

9 9 9

99 thionylchloridu) v 10 ml dichlormethanu byl přidán do směsi dicyklohexylaminu (0,16 g, 0,9 mmol) a diisopropylethylaminu (0,23 g, 1,76 mmol) v dichlormethanu (20 ml), ponechán při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, promyt 2 x 20 ml vody, vysušen síranem sodným a odpařen ve vakuu. Odparek byl rekrystalizován z methanolu za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu tohoto příkladu (0,16 g) .

N, N-dicyklohexyl-2-methoxy-5-aminofenoxyacetamid

Postupu z přípravy l(b), s tím rozdílem, že se sloučeninou z přípravy 9(a) nahradila sloučenina z přípravy l(a), poskytl sloučeninu pojmenovanou v nadpisu tohoto příkladu.

c) 3-(2-dicyklohexylamino)ethoxy-4-methoxyanilin

Roztok sloučeniny z přípravy 9(b) (0,15 g, 0,04 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (25 ml) byl zpracován s l,0M roztokem boranu v tetrahydrofuranu (4,3 ml, 4,3 mmol), vařen pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, ponechán při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, pečlivě zpracován s methanolem (5 ml), zahříván pod zpětným chladičem po dobu 30 minut, ochlazen a odpařen ve vakuu. Odparek byl rozdělen mezi 75 ml ethylacetátu a 15 ml vody a organická fáze byla promyta vodou (15 ml), vysušen síranem sodným, odpařen ve vakuu a zbytek byl čištěn preparativní TLC (Whatman PLK5F, směs 10 % ethanolu v dichlormethanu a 1 % triethylaminu) za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu tohoto příkladu.

Příprava 10

Příprava 3-(2-dipropylamino)ethoxy-4-methoxyanilinu

a) 3-(2-dipropylamino)ethoxy-4-methoxy-l-nitrobenzen

0

0 0 « 0 0

0 0 0

0 0 0 · · · · « 0 • 0 «0

Roztok 3-(2-bromethoxy)ethoxy-4-methoxy-l-nitrobenzenu [Mutai a kol., Tetrahedron, 40, 1755, (1948)] (0,5 g, 1,8 mmol) a dipropylaminu (1,8 g, 18 mmol) v 10 ml dimethylformamidu obsahujícím jodid draselný (0,28 g, 1,9 mmol) a uhličitan draselný (0,42 g, 3 mmol) byl zahříván na teplotu 100 °C a 16 hodin míchán. Směs byla ochlazena, rozředěna dichlormethanem (100 ml), filtrována a filtrát byl odpařen ve vakuu. Odparek byl rozdělen mezi 150 ml ethylacetátu a 30 ml vody a organická fáze byla promyta 4 x 30 ml vody, vysušena síranem sodným a odpařena ve vakuu za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu tohoto příkladu: MS(ES) m/e 297,1 [M+H] ⁺ .

b) 3-(2-dipropylamino)ethoxy-4-methoxyanilin

Postup z přípravy l(b), s tím rozdílem, že sloučeninou z přípravy 10 (a) byla nahrazena sloučenina z přípravy l(a), poskytl sloučeninu pojmenovanou v nadpisu tohoto příkladu: MS(ES) m/e 267,0 [M+H]⁺.

Přípravy 11 až 16

Příprava 3-[2-(N-cyklohexyl-N-isopropylamino)ethoxy]-4methoxyanilinu, 3-[2-(cis-2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethoxy]-4-methoxyanilinu, 3-[2-(N-ethyl-N-isopropylamino)ethoxy]-4-methoxyanillnu, 3-[2-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)-ethoxy]-4-methoxyanilinu, 3-[2-(2,2,6, 6-tetra-methyl-lpiperidinyl)-ethoxy]anilinu a 3-[2-(N-terc.-butyl-Nisopropyl)aminoethoxy]-4-methoxyanilinu.

Postup z přípravy 10, s tím rozdílem, že se Nisopropylcyklohexylaminem, cis-2,6-dimethylpiperidinem, Nethylisopropylaminem, 2,5-dimethypyrrolidinem, 2,2,6,6tetramethylpiperidinem nebo N-terc.-butylisopropylaminem

4 ··«« ·· • · · 4*4 4 4 · · • 4 4 4444 4444

4444 4444 44 44 ·

4444 44 4 4444

44 44 4 44 44 nahradil dipropylamin, poskytl sloučeniny pojmenované v nadpisu tohoto přikladu:

3-[2-(N-cyklohexyl-N-isopropylamino)ethoxy]-4methoxyanilin: MS(ES) m/e 307,2 [M+H]⁺,

3-[2-(cis-2,6-dimethyl-l-piperidinyl)-ethoxy]-4methoxyanilin: MS(ES) m/e 279,3 [M+H]⁺,

3-[2-(N-ethyl-N-isopropylamino)-ethoxy]-4-methoxyanilin: MS(ES) m/e 253,1 [M+H]⁺,

3-[2-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)-ethoxy]-4methoxyanilin: MS(ES) m/e 265,1 [M+H]⁺,

3-[2-(2,2,6,6-tetramethyl-l-piperidinyl)-ethoxy]anilin: MS(ES) m/e 307,0 [M+H]⁺ a

3-[2-(N-terc.-butyl-N-isopropyl)aminoethoxy]-4methoxyanilin: MS(ES) m/e 281 [M+H]⁺.

Přípravy 17 a 18

Příprava 3- [2- (N-isopropyl-N-methylamino)ethoxy]-4-methoxy anilinu a N-ethyl-3-[2-(N-isopropyl-N-methylamino)ethoxy]4-methoxy-anilinu

a) 3-[2-(N-isopropyl-N-methylamino)ethoxy]-4-methoxy1-nitrobenzenu

Postup z přípravy 10(a), s tím rozdílem, že se Nmethylisopropylaminem nahradil dipropylamin, poskytl sloučeninu pojmenovanou v nadpisu tohoto příkladu: MS(ES) m/e 269,4 [M+H] ⁺ .

b) 3- [2- (N-isopropyl-N-methylamino)ethoxy]-4-methoxyanilin a N-ethyl-3-[2-(N-isopropyl-N-methylamino)ethoxy]-4 methoxyanilin

9 999 9999

9 9999 9999

9999 9999 99 99 9 — 50 — 9999 999 9999

99 99 9 99 99

Postup z přípravy 1(b), s tím rozdílem, že se nahradila sloučeninou z přípravy 17(a) sloučenina z přípravy l(a), poskytl směs sloučenin pojmenovaných v nadpisu tohoto příkladu:

3-[2-(N-isopropyl-N-methylamino)ethoxy]-4-methoxyanilin:MS(ES) m/e 239,1 [M+H]⁺ a

N-ethyl-3-[2-(N-isopropyl-N-methylamino)ethoxy]-4methoxyanilin: MS(ES) m/e 267,1 [M+H]⁺.

• · 9 99 9

Příprava 19

Příprava 3- (3-diisopropylamino)propyloxy-4-methoxyanilinu

a) 3-(3-brompropoxy)-4-methoxy-l-nitrobenzen

Míchaná směs 2-methoxy-5-nitrofenolu (5,0 g, 29,6 mmol) a práškovaný uhličitan draselný (6,5 g, 47,4 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) byla zpracována s 1,3dibrompropanem (80,8 g, 0,4 mol), zahřívána po dobu 2 hodina na teplotu 90 °C, ochlazena, rozředěna 250 ml dichlormethanu a filtrována. Filtrát byl odpařen ve vakuu a odparek byl krystalizován z methanolu. Výsledná pevná látka byla rozetřena se směsí 30% ethylacetátu v hexanu a poté s vroucí směsí 30% ethylacetátu v hexanu. Spojené organické podíly byly odpařeny v vakuu za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu tohoto příkladu: ^ΧΗ NMR (300 Mhz, CDC1₃) δ 7,92 (dd, 1H) , 7,75 (d, 1H) , 6,92 (dd, 1H) , 4,20 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 2,40 (m, 2H).

b) 3-(3-diisopropylamino)propyloxy-4-methoxyanilin

Postup přípravy l(b), s tím rozdílem, že se nahradila sloučeninou z přípravy 19(a) sloučenina z přípravy l(a),

4· ···· «« 4 44 94

4 · «·· ···« • · 4 4 4 4 9 9 9 9 4

9994 4994 44 44 4

4 4 9 9 4 4 4 9 9 9

44 49 4 44 44 poskytl sloučeninu pojmenovanou v nadpisu tohoto příkladu: MS(ES) m/e 281,1 [M+H]⁺.

Příprava 20

Příprava 3- (3-diisopropylamino)propyl-4-methoxyanilinu

a) N,N-diisopropyl-3-(2-methoxy-5-nitrofenyl)propionamid

Roztok 3-(2-methoxy-5-nitrofenyl)-propionylchloridu (0,46 g, 1,9 mmol), připraveného z kyseliny 3-(2-methoxy-5nitrofenyl)propionové [Asano a kol., J. Pharm. Soc. Japan, 70, 480, (1950)] a thionylchloridu, v 5 ml dichlormethanu byl naráz přidán do roztoku diisopropylaminu (0,67 g, 6,6 mmol) ve 20 ml dichlormethanu, míchán po dobu 16 hodin, promyt 2 x 20 ml vody, vysušen síranem sodným a odpařen ve vakuu za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu tohoto příkladu: MS(ES) m/3 309,1 [M+H]⁺.

b) N,N-diisopropyl-3-(2-methoxy-5-nitrofenyl)propylamin

Roztok sloučeniny z přípravy 20 (a) (0,6 g, 1,95 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) byl zpracován s l,0M roztokem boranu v tetrahydrofuranu (15 ml, 15 mmol), zahříván pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, ponechán vychladnout, 16 hodin míchán a poté pečlivě zpracován s 10 ml methanolu. Směs byla odpařena ve vakuu a odparek byl rozpuštěn v 250 ml dichlormethanu a promyt 2 x 40 ml vody. Organická fáze byla vysušena síranem sodným a odpařena ve vakuu za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu tohoto příkladu (0,52 g): MS(ES) m/3 295,1 [M+H]⁺.

c) 3-(3-diisopropylamino)propyl-4-methoxyanilin

44 ·«

4 4 4 4 4

9 4 · 9 9 9

4494 4 9 99 9

4 4 4 4 4 • · ···· • « • · · φ · • · · ·· 49

4 9 4 999

4 4 4

Postup z přípravu 1(b), s tím rozdílem, že se nahradila sloučeninou z přípravy 20(b) sloučenina z přípravy l(a), poskytl sloučeninu pojmenovanou v nadpisu tohoto příkladu: MS(ES) m/e 265,3 [M+H]⁺.

Příprava 21

Příprava 3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-jodanilinu

a) 3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-jod-l-nitrobenzen

Postup z přípravy l(a), s tím rozdílem, že se nahradil

2-jod-5-nitrofenolem [Cambie a kol., Australian J. Chem.,

50, 767, (1997)] 4-nitroguajakol, poskytlo sloučeninu pojmenovanou v nadpisu tohoto příkladu: MS(ES) m/e 392,5 [M+H]⁺.

b) 3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-jodanilin

Směs sloučeniny z přípravy 21 (a) (0,5 g, 1,27 mmol) a heptahydrátu síranu železnatého (10,0 g, 36 mmol) ve vodě (50 ml) byla míchána , zahřívána na 100 °C a zpracována s koncentrovaným hydroxidem amonným (6 ml), který byl během 5 minut přikapán. Směs byla 5 minut míchána, ochlazena, filtrována a filtrát byl extrahován ethylacetátem.

Organická fáze byla sušena, odpařena ve vakuu a odparek byl podroben chromatografíi (silikagel, směs 5 % methanolu v dichlormethanu) za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu tohoto příkladu ve formě žluté pevné látky (0,37 g) : MS(ES) m/e 362,8 [M+HJ⁺.

Příprava 22

Příprava hydrochloridu 3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4ethylanilinu ·'·

4 9 · · · · • · · · · · · 4

4444999 44 4

4 · · · 4 ·

9 44 94

Směs sloučeniny z přípravy 21 (a) (2,0 g, 5 mmol), trimethylsilylethinu (0,8 g, 8 mmol), palladiumacetatu (15 mg) a trifenylfosfinu (30 mg) v odplyněném triethylaminu (25 ml) byla po dobu 16 hodin zahřívána na 90 °C. Směs byla odpařena ve vakuu a odparek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla promyta vodným roztokem chloridu sodného, vysušena a odpařena ve vakuu. Odparek byl čištěn rychlou chromatografií (silikagel, krokový gradient, 0 až 1 % methanolu ve směsi s dichlormethanem a amoniakem) za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu tohoto příkladu (1,0 g) : MS (ES) m/e 363 [M+H]⁺.

b) 3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-ethinyl-lnitrobenzen

Roztok sloučeniny z přípravy 22(a) (1 g, 2,7 mmol) ve ml methanolu byl zpracován s uhličitanem draselným (100 mg), míchán po dobu 5 hodin, odpařen ve vakuu a odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu tohoto příkladu (0,75 g): MS(ES) m/e 291,1 [M+H]⁺.

c) hydrochlorid 3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4ethylanilinu

Směs sloučeniny z přípravy 22(b) (0,73 g, 2,5 mmol) (0,6 g) a 10 % palladia na uhlíku (200 mg) v 60 ml směsi methanolu a ethanolu v poměru 1:1 byla třepána 4 hodiny v atmosféře vodíku, filtrována ložem Supercelu a filtrát byl odpařen ve vakuu. Odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu, zpracován s roztokem chlorovodíku v etheru, míchán a filtrován za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu tohoto příkladu (0,6 g): MS(ES) m/e 265,1 [M+H]⁺.

• · · · · · • * · · • · · · • · · · ·

0· ·· • · · *

«. · · · • · · ·

Příprava 23

Příprava 3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-(methoxykarbonylamino) anilinu.

a) hydrochlorid 3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4nitroanilinu

Postup z přípravy l(a), s tím rozdílem, že se nahradil 2-amino-5-nitrofenolu na 4-nitroguajakol, poskytl sloučeninu pojmenovanou v nadpisu tohoto příkladu: MS(ES) m/e 281,9 [M+H]⁺.

b) 3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-(methoxykarbonylamino)-1-nitrobenzen

Roztok sloučeniny z přípravy 23(a) (1,27 g, 4 mmol) a diisopropylethylaminu (2,1 ml, 12 mmol) ve 25 ml díchlormethanu byl zpracován s methylchlorformiatem (0,38 g, 4 mmol), míchán po dobu 7 hodin, smíchán s vodou a organická fáze byla promyta vodným roztokem chloridu sodného, vysušena a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn rychlou chromatografií (silikagel, krokový gradient, 0 až 1 % methanolu ve směsi dichlormethanu a amoniaku) za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu tohoto příkladu: MS(ES) m/e 339, 9 [M+H]⁺.

c) 3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-(methoxykarbonylamino)anilin

Postup z přípravy l(b), s tím rozdílem, že se nahradila sloučeninou z přípravy 23(b) sloučenina z přípravy 1(a), poskytl sloučeninu pojmenovanou v nadpisu tohoto příkladu: MS(ES) m/e 310,0 [M+H]⁺.

» · · 0 · • 0 ·

0 «· 0 » 0 « • ·

0·

0 0 0 0

Příprava 24

Příprava 3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxy-N-methylanilinu

a) N-formyl-3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4methoxyanilin

Směs kyseliny mravenčí (0,3 g, 6,4 mmol) a anhydridu kyseliny octové (0,53 g, 5,2 mmol) byla po dobu 2 hodin zahřívána na 50 °C, ochlazena, rozředěna bezvodým tetrahydrofuranem (10 ml) a zpracována v jedné dávce s roztokem

3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyanilinu [WO 95/15954] (0,5 g, 2 mmol) v 5 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs byla 16 hodin míchána, odpařena ve vakuu a odparek byl rozdělen mezi ethylacetát (85 ml) a 5% vodný roztok uhličitanu sodného (10 ml). Organická fáze byla promyta 5% roztokem uhličitanu sodného (10 ml) a poté vodným roztokem chloridu sodného (10 ml), vysušena síranem sodným a odpařena ve vakuu za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu tohoto příkladu (0,57 g): MS(ES) m/e 295,4 [M+H]⁺.

b) 3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxy-N-methylanilín

Roztok sloučeniny z přípravy 24 (a) (0,57 g, 1,9 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (25 ml) byl zpracován s 2,0M roztokem boranu v tetrahydrofuranu (2,4 ml, 4,8 mmol), míchán a vařen pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Směs byla ochlazena, ponechána 18 hodin při teplotě místnosti, pečlivě zpracována s 10 ml methanolu, vařena pod zpětným chladičem o dobu 1 hodiny, ochlazena a odpařena ve vakuu. Odparek byl rozdělen mezi ethylacetát (25 ml) a vodu (25 ml) , organická fáze byla promyta 25 ml vody a 25 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušena síranem sodným a ti tttt ·« · ·· · · · · · · · · • · · · · Φ · · · · · • · »·· ······· · · ·

9 9 9 9 · · · · · · ·· 9 9 99 · ·· · ® odpařena ve vakuu za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu tohoto příkladu (0,5 g): MS(ES) m/e 281,4 [M+H]⁺.

Přípravy 25 a 26

Příprava 2-dimethylaminomethyl-l,4-benzodioxan-6-aminu a 2dimethylaminomethyl-1,4-benzodioxan-7-aminu

a) 2-chlormethyl-6-nitro-l,4-benzodioxan a 2chlormethyl-7-nitro-l,4-benzodioxan

Podle postupu z [Gazz.Chím. Ital., 87, 1038-49 (1958)], byla směs 2-chlormethyl-l, 4-benzodioxan (2 g, 11 mmol) v 15 ml ledové kyseliny octové míchána, ochlazena a zpracována s kyselinou dusičnou (11 ml), která byla přidána v průběhu 5 minut. Směs byla po dobu 40 minut zahřívána na teplotu 95 °C, ochlazena a opatrně vlita do vody. Výsledná směs byla extrahována chloroformem a organická vrstva byla promyta a vysušena (síranem sodným). Zbytek byl destilován, bod varu 166 až 168 °C/133 Pa, za zisku směsi sloučenin pojmenovaných v nadpisu tohoto příkladu (1,39 g).

b) 2-dimethylaminomethyl-6-nitro-l,4-benzodioxan a 2dimethylaminomethyl-7-nitro-l,4-benzodioxan

Sloučeniny z příprav 25(a) až 26(a) (1,64 g, 7 mmol) byly rozpuštěny v přebytku dimethylaminu (15 ml) a po dobu 16 hodin zahřívány v tlakové nádobě při teplotě 150 °C.

Směs byla ochlazena rozetřena s etherem a filtrována. Filtrát byl odpařen ve vakuu a odparek byl destilován s bodem varu 120 °C až 130 °C /133 Pa, za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu tohoto příkladu (788 mg) ve formě oranžově zbarveného oleje. Produkt byl dále čištěn zpracováním s kyselinou/zásadou za zisku směsi sloučenin pojmenovaných v nadpisu tohoto příkladu (600 mg).

·· ··· · ·· · ·· ·· « · · · · · · · · · • · 9 · · · * · · · · • · ··· ······· ·· · __ _ · · · ♦ · 9 · ···♦

Ό / ···· ·* ♦ ·9 *·

c) 2-dimethylaminomehyl-l,4-benzodioxan-6-amin a 2dimethylaminomethyl-1,4-benzodioxan-7-amin

Sloučeniny z příprav 25(b) až 26(b) (600 mg, 2,5 mmol) a 10% palladium na uhlíku (200 mg) v ethanolu (30 ml) byly po dobu 1 hodiny míchány pod atmosférou vodíku (101,325 kPa). Směs byla filtrována, odpařena ve vakuu a podrobena chromatografii (silikagel, krokový gradient, 0 až 4 % methanolu v chloroformu) následované chromatografii na silné vrstvě (krokový gradient, 1 až 2 % methanolu v chloroformu) za zisku sloučenin pojmenovaných v nadpisu tohoto příkladu:

2-dimethylaminomethyl-l,4-benzodioxan-6-amin, TLC retenční faktor (Rf) 0,56 (silikagel, 10 % ethanolu v chloroformu).

2-dimethylaminomethyl-l,4-benzodioxan-7-amin, TLC retenční faktor (Rf) 0,51 (silikagel, 10 % ethanolu v chloroformu).

Příklad 1

Příprava N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-ethoxyfenyl](1,1' -bifenyl)-4-karboxamidu

Roztok 4-bifenylkarbonylchloridu (0,32 g, 1,5 mmol), připraveného z kyseliny 4-bifenylkarboxylové a thionylchloridu, byl v jedné dávce přidán do roztoku 3-(2diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyanilinu [WO 95/15954] (0,37 g, 1,5 mmol) a diisopropylethylaminu (0,19 g, 1,5 mmol) v dichlormethanu (20 ml). Výsledná směs byla 16 hodin míchána, extrahována 5% vodným roztokem uhličitanu sodného (10 ml), vysušena síranem sodným a odpařena ve vakuu. Odparek byl čištěn rychlou chromatografii (silikagel, 10 % • ti * ti ti ti ti · ti ti ti • · ·· ti ti • ti ti • · • ti • ti ti ti ti methanolu v dichlormethanu) za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu tohoto přikladu (0,22 g) : MS(ES) m/e 447,1 [M+H]⁺.

Příklad 2

Příprava N- [3- (2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]2' -methyl-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamidu

Postup z příkladu 1, s tím rozdílem, že je nahrazena kyselinou 2'-methyl-4-bifenylkarboxylovou [Klein a kol., J Med. Chem., 41, 437 (1998)] kyselina 4-bifenylkarboxylová, poskytl sloučeninu pojmenovanou v nadpisu tohoto příkladu: MS(ES) m/e 461,3 [M+H]⁺.

Příklad 3

Příprava N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl](1,1'-bifenyl)-3-karboxamidu

Postup z příkladu 1, s tím rozdílem, že je nahrazena kyselinou 3-bifenylkarboxylovou kyselina 4bifenylkarboxylová, poskytl sloučeninu pojmenovanou v nadpisu tohoto příkladu: MS(ES) m/e 447,3 [M+H]⁺.

Příklady 4 až 11

Příprava N-[3-(2-dimethylamino)ethoxyfenyl]-(1,1'-bifenyl)4-karboxamidu, N-[4-(2-dimethylamino)ethoxyfenyl]-(!,!'bifenyl)-4-karboxamidu, N-[2-(3-dimethylamlno)propoxyfenyl]-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamidu, N-[3-(3-dimethylamino)propoxy-fenyl]-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamidu, N-[4 — (3 — dimethylamino)propoxy-fenyl]-(1,1' -bifenyl)-4-karboxamidu,

N-[3-(diethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-(1,1'-bifenyl)-4- 69 • Φ · « · • φ • » · ··· ·ΦΦ ·· · φφφφ φφφ • φ φφφ φφφφφφφ φφ

karboxamidu, Ν— {3—[2-(1-piperidinyl)ethoxy]-4methoxyfenyl}-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamidu a N—{3—[2—(4— morfolinyl)ethoxy]-4-methoxyfenyl}-(!,!'-bifenyl)-4karboxamidu

Postup z příkladu 1, s tím rozdílem, že je nahrazen 3(2-dimethylamino)ethoxyanilinem [WO 95/15954], 3—(3— dimethyl-amino)propoxyanilinem [US 3 994 900], 3-(2diethylamino)ethoxy-4-methoxyanilinem [WO 95/15954], 3-[2(1-piperidin-yl)ethoxy]-4-methoxyanilinem [WO 95/15954] nebo 3-[2-(4-morfolinyl)ethoxy]-4-methoxyanilinem [WO 95/15954] na 3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4methoxyanilin, poskytl sloučeniny pojmenované v nadpisu tohoto příkladu:

N-[3-(2-dimethylamino)ethoxyfenyl]-(1,1'-bifenyl)-4karboxamid: MS(ES) m/e 361 [M+H]⁺,

N-[4-(2-dimethylamino)ethoxyfenyl]-(1,1'-bifenyl)-4karboxamid: MS(ES) m/e 361 [M+H]⁺,

N-[2-(3-dimethylamino)propoxy-fenyl]-(1,1' -bifenyl)-4karboxamid: MS(ES) m/e 375 [M+H]⁺,

N-[3-(3-dimethyl-amino)propoxy-fenyl]-(1,1'-bifenyl)4-karboxamid: MS (ES) m/e 373 [M+H]^4-,

N-[4-(3-dimethylamino)propoxy-fenyl]-(1,1' -bifenyl)-4karboxamid: MS(ES) m/e 375 [M+H]⁺,

N-[3-(diethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-(1,1'bifenyl)-4-karboxamid: MS(ES) m/e 419,5 [M+H]⁺,

N-{3-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]-4-methoxyfenyl}-(1,1'bifenyl)-4-kařboxamid: MS(ES) m/e 431,3 [M+H]⁺,

N-{3-[2-(4-morfolinyl)ethoxy]-4-methoxyfenyl}-(1,1'bifenyl)-4-karboxamid: MS(ES) m/e 433,0 [M+H]⁺.

·· 99·· • · 9999 ···· 9 · · 9 9 • · · · ·· · · · 9 · • 9 99 ·· · ·· ··

Příklady 12 a 13

Příprava N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-2-methylfenyl]-2'methyl-4'-(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)-(1,1'-bifenyl)-4karboxamidu a N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-2'methyl-4'-(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl) -(1,1' -bifenyl)-4karboxamidu

Postup z příkladu 1, s tím rozdílem, že je nahrazen sloučeninou z přípravy 7 nebo přípravy 3 3-(2-diisopropylamino) ethoxy-4-methoxyanilin a nahrazena kyselinou 2'methyl-[4' -(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)bifenyl]-4karboxylovou [EP 0 533 268] kyselina 4-bifenylkarboxylová, poskytl sloučeniny pojmenované v nadpisu tohoto příkladu:

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-2-methylfenyl]-2'methyl-4'-(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)-(1,1' -bifenyl)-4karboxamid: MS(ES) m/e 527,3 [M+H]⁺ a

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-2'-methyl-4'- (5methyl-1,2,4-3-oxadiazolyl)-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid:

MS(ES) m/e 513,2 [M+H]⁺.

Příklad 14

Příprava N-[3-(2-dipropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl](1,1' -bifenyl)-4-karboxamidu

Postup z příkladu 1, s tím rozdílem, že je nahrazen sloučeninou z přípravy 10 (b) 3-(2-diisopropylamino)ethoxy4-methoxyanilin, poskytl sloučeninu pojmenovanou v nadpisu tohoto příkladu: MS(ES) m/e 447,1 [M+H]⁺.

Příklady 15 až 22 • φ φ · φ φ ·· · *· · · • φ · · · φ φφφφ • · φ φ φ φ φ «φφφ φ φ φφφφ φφφφ φ φ · · · φφφφ φφ φ φ φ · · φφ φφ φφ · ♦ · ··

Příprava Ν-[3-(2-dicyklohexylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl] (1, 1' -bifenyl)-4-karboxamidu, N-{3-[2-(N-cyklohexyl-Nisopropylamino)ethoxy]-4-methoxyfenyl}-(1,1' -bifenyl)karboxamidu, N-{3- [2-(cis-2,6-1-dimethylpiperidinyl)ethoxy] -4-methoxyfenyl}-(!,!' -bifenyl) -4-karboxamidu, N-{ 3[2-(N-ethyl-N-isopropylamino)ethoxy]-4-methoxyfenyl}-(1,1'bifenyl)-karboxamidu, N-{3-[2-(2,5-dimethyl-1-pyrrolidinyl) -ethoxy]-4-methoxyfenyl}-(1,1' -bifenyl)-4-karboxamidu, N-{4-methoxy-3- [2- (2,2,6,6-tetramethyl-l-piperidinyl)ethoxy]fenyl}-(!,!'-bifenyl)-4-karboxamidu, N-{3-[2-(Nterc.-butyl-N-isopropyl)aminoethoxy]-4-methoxyfenyl·}-(1,1'bifenyl)—4-karboxamidu a N-{3-[2-(2-diisopropylamino)ethoxy]-4-methylfenyl}-(1,1' -bifenyl)-4-karboxamidu

Postup z příkladu 1, s tím rozdílem, že je nahrazen sloučeninou z přípravy 9, příprav 11 až 16 nebo přípravy 8

3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyanilin, poskytl sloučeniny pojmenované v nadpisu tohoto příkladu:

N-[3-(2-dicyklohexylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl](1, 1'-bifenyl)-4-karboxamid: MS(ES) m/e 527,5 [M+H]⁺,

N-(3-[2-(N-cyklohexyl-N-isopropylamino)ethoxy]-4methoxyfenyl}-(1,1'-bifenyl)-karboxamid: MS(ES) m/e 487,2 [M+H]⁺,

N-{3-[2- (cis-2,6-1-dimethylpiperidinyl)-ethoxy]-4methoxyfenyl}-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid: MS(ES) m/e 459,0 [M+H]⁺,

N-{3-[2-(N-ethyl-N-isopropylamino)ethoxy]-4methoxyfenyl}-(1,1'-bifenyl)-karboxamid: MS(ES) m/e 433,1 [M+H]⁺,

N-{3-[2-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)-ethoxy]-4methoxyfenyl}-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid: MS(ES) m/e 445,0 [M+H] ⁺, • · · · · • · · · · · • 0 · 0 >· ·

0000000 00 0

N-{4-methoxy-3-[2-(2/2,6,6-tetramethyl-l-piperidinyl)ethoxy]fenyl}-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid: MS(ES) m/e 486,9 [M+H]⁺,

N-{3-[2-(N-terc.-butyl-N-isopropyl)aminoethoxyJ-4methoxyfenyl}-(1,1'-bifenyl)—4-karboxamid:MS(ES) m/e 460,9 [M+H]⁺ a

N-{3-[2-(2-diisopropylamino)-ethoxy]-4-methylfenyl}(1,1' -bifenyl)-4-karboxamid: MS(ES) m/e 431,0 [M+H]⁺.

Příklad 23

Příprava N-[3- (3-diisopropylamino)propyloxy-4methoxyfenyl]-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamidu

Postup z příkladu 1, s tím rozdílem, že je nahrazen sloučeninou z přípravy 19(b) 3-(2-diisopropylamino)ethoxy4-methoxyanilin, poskytl sloučeninu pojmenovanou v nadpisu tohoto příkladu: MS(ES) m/e 461,0 [M+H]⁺.

Příklad 24

Příprava N-[3-(3-diisopropylamino)propyl-4-methoxyfenyl](1,1'-bifenyl)-4-karboxamidu

Postup z příkladu 1, s tím rozdílem, že je nahrazen sloučeninou z přípravy 20(c) na 3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyanilin, poskytl sloučeninu pojmenovanou v nadpisu tohoto příkladu: MS(ES) m/e 445,2 [M+H]⁺.

Příklad 25

Příprava N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-jodfenyl]-(!,!'bifenyl)-4-karboxamidu • 4 4

4

4444

Postup z příkladu 1, s tím rozdílem, že je nahrazen sloučeninou z přípravy 21 (b) 3-(2-diisopropylamino)ethoxy4-methoxyanilin, poskytl sloučeninu pojmenovanou v nadpisu tohoto příkladu: MS(ES) m/e 442,9 [M+H]⁺.

Příklad 26

Příprava N- [3- (3-diisopropylamino)ethoxy-4-ethylfenyl](1,1'-bifenyl)-4-karboxamidu

Postup z příkladu 1, s tím rozdílem, že je nahrazen sloučeninou z přípravy 22(c) 3-(2-diisopropylamino)ethoxy4-methoxyanilin, poskytl sloučeninu pojmenovanou v nadpisu tohoto příkladu: MS(ES) m/e 445,1 [M+H]⁺.

Příklad 27

Příprava N-[3-(3-diisopropylamino)ethoxy-4-(methoxykarbonylamino)fenyl]-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamidu

Postup z příkladu 1, s tím rozdílem, že je nahrazen sloučeninou z přípravy 23(c) 3-(2-diisopropylamino)ethoxy4-methoxyanilin, poskytl sloučeninu pojmenovanou v nadpisu tohoto příkladu: MS(ES) m/e 490,1 [M+H]⁺.

Příklad 28

Příprava N-(1,1'-bifenyl)-4-yl-3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxybenzamidu

a) N-(1,1'-bifenyl)-4-yl-3-hydroxy-4-methoxybenzamid

Roztok kyseliny 3-hydroxy-4-methoxybenzoové (0,5 g, 3 mmol) v dichlormethanu a dimethylformamidu byl ochlazen na teplotu -20 °C poté byly naráz v jedné dávce přidány N• · · · · ···· • · ···· · · · · • · · · · ···· · · · · · • · · ·· · · · · · ·· ·· ·· · ·· ·· • · ··· · ·· · bromsukcinimid (0,57 g, 3,2 mmol) a trifenylfosfin (0,8 g, 3,1 mmol) . Směs byla při teplotě -20 °C míchána po dobu 10 minut a poté zpracována s roztokem 4-aminobifenylu (0,5 g, mmol) a bezvodého pyridinu (0,3 g, 3,8 mmol) v 5 ml dichlormethanu. Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti, po dobu 20 hodin míchána , odpařena ve vakuu a odparek byl míchán ve směsi 5 % methanolu v dichlormethanu (40 ml) a filtrován, filtrát byl odpařen ve vakuu,podroben chromatografií (silikagel, směs 5 % methanolu v dichlormethanu) a podíly obsahující produkt byly shromážděny, odpařeny ve vakuu a rozpuštěny v dichlormethanu, ze kterého se vysrážela sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu (0,11 g): MS(ES) m/e 320 [M+H]⁺.

b) N-(1,1'-bifenyl)-4-yl-3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxybenzamid

Postup z přípravy l(a), s tím rozdílem, že je nahrazen sloučeninou z příkladu 28 (a) nitroguajakol, poskytl sloučeninu pojmenovanou v nadpisu tohoto příkladu: MS(ES) m/e 446,6 [M+H] ⁺ .

Příklad 29

Příprava dihydrochloridu N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4methoxyfenyl]-(1,1'-bifenyl)-4-methanaminu

Roztok sloučeniny z příkladu 1 (70 mg, 0,16 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (25 ml) byl zpracován s l,0M roztokem boranu v tetrahydrofuranu (1,56 ml, 1,56 mmol), zahříván pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, ochlazen, ponechán při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, pečlivě zpracován s 5 ml methanolu, míchán po dobu 1 hodiny a ·· φ·« φ φφ φ • · φ · · · φ • φ φ φ φ φ φφφφ • · · · · · ♦ »» φ· ·· φ

Φ· ·· • · φ φ • φ φ · φ φ φ φ φφ ·Φ odpařen ve vakuu. Odparek byl rozdělen mezi ethylacetát (50 ml) a vodu (10 ml) a organická fáze byla vysušena síranem sodným, odpařena ve vakuu, rozpuštěna v dichlormethanu a zpracována s roztokem chlorovodíku v etheru za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu tohoto příkladu: MS(ES) m/e 433,3 [M+H]⁺.

Příklady 30 a 31

Příprava N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]4'-kyan-1,1'-bifenyl-4-karboxamidu a N-[3-(2diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4' -kyan-2'-methyl1,1'-bifenyl-4-karboxamidu

Postupu z příkladu 1, s tím rozdílem, že je nahrazena kyselinou 4'-kyan-4-bifenylkarboxylovou [WO 94/12181] nebo kyselinou 4'-kyan-4-methyl-4-bifenylkarboxylovou [WO 96/19477] kyselina 4-bifenylkarboxylová, poskytl sloučeniny pojmenované v nadpisu tohoto příkladu:

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4'kyan-1,1'-bifenyl-4-karboxamid: MS(ES) m/e 472,0 [M+H]⁺ a

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4'kyan-2'-methyl-1,1'-bifenyl-4-karboxamid: MS(ES) m/e 486,0 [M+H]⁺.

Příklad 32

Příprava N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-(ethoxykarbonyl)fenyl]-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamidu

Postup z příkladu 1, s tím rozdílem, že je nahrazen 3(2-diisopropylamino)ethoxy-4-(ethoxykarbonyl)anilinem [Clinton a kol., J. Am. Chem. Soc., 79, 2290, (1957)], 39 9 9 99 9 ·· · 99 ·· ·· · · · · · · · · • · · ···· 9 · · 9

9 999 9 9999 9 9 ·· * — 76— · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ' V 99 99 99 9 99 99 (2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyanilin, poskytl sloučeninu pojmenovanou v nadpisu tohoto přikladu: MS(ES) m/e 489,1 [M+H]⁺.

Přiklad 33

Příprava N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyi]-2naftalenkarboxamidu

Postup z přikladu 1, s tim rozdílem, že je nahrazena kyselinou 2-naftalenkarboxylovou kyselina 4bifenylkarboxylová, poskytl sloučeninu pojmenovanou v nadpisu tohoto příkladu: MS(ES) m/e 421,3 [M+H]⁺.

Příklad 34

Příprava N-{1'-methylspiro[benzofuran-3(2H) , 4' -piperidin]5-yl}-(!,!'-bifenyl)-4-karboxamidu

Postup z příkladu 1, s tím rozdílem, že je nahrazen 1' -methyl-spiro[benzofuran-3(2H),4'-piperidin]-5-aminem [WO 96/11934] 3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyanilin, poskytl sloučeninu pojmenovanou v nadpisu tohoto příkladu: MS(ES) m/e 399,2 [M+H]⁺.

Příklady 35 a 36

Příprava N-{3-[2-(N-isopropyl-N-methylamino)ethoxy]-4methoxyfenyl}-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamidu a N-ethyi-N-{3[2-(N-isopropyl-N-methylamino)ethoxy]-4-methoxyfenyl}(1,1'-bifenyl)-4-karboxamidu

Postup z příkladu 1, s tím rozdílem, že je nahrazen sloučeninou z příprav 17 (b) a 18(b) 3-(2-diisopropylamino)- 77

9« 9999

· • 9 9 • · · · • · »«r* « · · »· · ♦ 9 • 9 9 9

9 9 «

9 · * »

9 9 9 €9 9« ethoxy-4-methoxyanilin, poskytl sloučeniny pojmenované v nadpisu tohoto příkladu:

N-{3-[2-(N-isopropyl-N-methylamino)ethoxy]-4methoxyfenyl}-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid: MS(ES) m/e 419,1 [M+H]⁺ a

N-ethyl-N-{3-[2-(N-isopropyl-N-methylamino)ethoxy]-4methoxyfenyl}-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid: MS(ES) m/e 446,3 [M+H]⁺.

Příklad 37

Příprava N-methyl-N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4methoxyfenyl]-2'-methyl-4' -(5-methyl-l, 2,4-3-oxadiazolyl·)(1,1'-bifenyl)-4-karboxamidu

Postup z příkladu 1, s tím rozdílem, že je nahrazen sloučeninou z přípravy 24 (b) 3-(2-diisopropylamino)ethoxy4-methoxyanilin a nahrazena kyselinou [2'-methyl-4'-(5methyl-1,2,4-3-oxadiazolyl)bifenyl]-4-karboxylovou [EP 0 533 268] kyselina 4-bifenylkarboxylová, poskytl sloučeninu pojmenovanou v nadpisu tohoto příkladu: MS(ES) m/e 557,3 [M+H]⁺.

Příklad 38

Příprava N-methyl-N-[3-(diisopropylamino)ethoxy-4methoxyfenyl]-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamidu

Postup z příkladu 1, s tím rozdílem, že je nahrazen sloučeninou z přípravy 24(b) 3-(2-diisopropylamino)ethoxy4-methoxyanilin, poskytl sloučeninu pojmenovanou v nadpisu tohoto příkladu: MS(ES) m/e 461,3[M+H]⁺.

• · • ·

Příklad 39

Příprava Ν-[4- (2-diisopropylamino)ethoxy-3-methoxyfenyl](1,1'-bifenyl)-4-karboxamidu

a) Kyselina 4'-(4-bifenylkarboxylová) vázaná na pryskyřici

Fenylbromid vázaný na pryskyřici [WO 98/17695, 3schéma 18] (1,0 g, 1,22 mmol) byl po dobu 30 minut ponechán nabobtnat ve směsi 10 ml toluenu a 4 ml ethanolu a zpracován s kyselinou 4-karboxybenzenboritou (0,6 g, 3,6 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladiem(O) (0,2 g) a 2M vodným roztokem uhličitanu sodného (3,6 ml, 7,2 mmol). Směs byla 24 hodin vařena pod zpětným chladičem, ochlazena a pryskyřice byla filtrována a postupně promyta dichlormethanem, methanolem, směsí methanolu a vody v poměru 1:1 s obsahem 15 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové, směsí methanolu a vody v poměru 1:1, dichlormethanem a methanolem. Výsledná pryskyřice byla vysušena ve vakuu.

b) 4'-(bifenyl-4-karbonylchlorid) vázaný na pryskyřici

Pryskyřice z příkladu 39(a) (0,06 g) a oxalylchlorid (0,13 g, 1 mmol) v toluenu (10 ml) byla třepána po dobu 16 hodin, filtrována a promyta toluenem a dichlormethanem.

c) 4'-{N-[4-(2-diisopropylamino)ethoxy-3methoxyfenyl]-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid} vázaný na pryskyřici

Směs pryskyřice z příkladu 39(b), sloučeniny z přípravy l(b) (0,13 g, 0,5 mmol) a diisopropylethylamin (0,05 g, 0,4 mmol) v 15 ml dichlormethanu byla třepána po dobu 20 hodin, pryskyřice byla filtrována, promyta 3 x 20 ml dichlormethanu a 2 x 20 ml methanolu a 16 hodin sušena ve vakuu.

0· • 0 0 0 0 0 0 < 0·« 0 ·· · β 0 · 0000 0 « 00 » • 0 0 0 0 0 0 *« · 0.0 00

d) N- [4- (2-diisopropylamino)ethoxy-3-methoxyfenyl](1,1' -bifenyl)-4-karboxamid

Směs pryskyřice z příkladu 39 (c), kyseliny trifluoroctové (3 ml) a dichlormethanu (0,5 ml) byla po dobu 20 hodin míchána, poté byla pryskyřice odfiltrována a promyta 3 x 10 ml methanolu. Filtrát byl odpařen ve vakuu a odparek byl rozdělen mezi 50 ml dichlormethanu a 5 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Organická fáze byla promyta vodou, vysušena síranem sodným a odpařena ve vakuu za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu tohoto příkladu: MS(ES) m/e 447,4 [M+H]⁺.

Příklady 40 až 44

Příprava N- [2-(2-diisopropylamino)ethoxy-3-methoxyfenyl](1,1' -bifenyl)-4-karboxamidu, N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamidu, N-[2-fluor-4-(2dilsopropylamino)ethoxyfenyl]-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamidu, N-[4-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-(1,1'-bifenyl)-4karboxamidu a N-[2-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-(1,1'bifenyl)-4-karboxamidu.

Postup z příkladů 39 (c) až 39(d), s tím rozdílem, že je nahrazena sloučeninou z příprav 2 až 6 sloučenina z přípravy 1, poskytl sloučeniny pojmenované v nadpisu tohoto příkladu:

N-[2-(2-diisopropylamino)ethoxy-3-methoxyfenyl]-(1,1'bifenyl)-4-karboxamid: MS(ES) m/e 447,3 [M+H]⁺,

N-[3-(2-diisopropylamino)-ethoxyfenyl]-(1,1'-bifenyl)4-karboxamid: MS(ES) m/e 417,5 [M+H]⁺,

N-[2-fluor-4-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-(1,1'bifenyl)-4-karboxamid: MS(ES) m/e 435,4 [M+H]⁺, <« · · · • · ···· · · · J

0 · « » ······· ·· J • · · 9 9 9 9 9 9 9 9

99 ·· · ·· *·

N-[4-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-(1,1' -bifenyl)4-karboxamid: 417,4 [M+H]⁺ a

N-[2-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-(1,1' -bifenyl)4-karboxamid: MS(ES) m/e 417,4 [M+H]⁺.

Příklad 45

Příprava N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4(j od)benzamidu

a) Adiční sloučenina [3-(diisopropylaminoethoxy-4methoxyanilinu]/ (4-formyl-3,5-dimethoxyfenoxy)-Merrifieldovy pryskyřice

Směs 4-formyl-3,5-dimethoxyfenoxy-Merrifieldovy pryskyřice [Boojamra a kol., J. Org. Chem. 60, 5742(1995)],

3- (2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyanilinu [WO 95/15954] a natriumtriacetoxyborhydridu v dimethylformamidu obsahujícím 1 % kyseliny octové byla třepána za zisku adiční sloučeniny pojmenované v nadpisu tohoto příkladu.

b) Adiční sloučenina N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy4- methoxyfenyl]-4-jodbenzamidu/(4-formyl-3, 5dimethoxyfenoxy)-Merrifieldovy pryskyřice

Pryskyřice z příkladu 45(a) v dimethylformamidu byla zpracována s pyridinem a s přebytkem směsi ekvivalentních množství kyseliny 4-jodbenzoové, N-bromsukcinimidu a trifenylfosfinu. Pryskyřice byla promyta za zisku adiční sloučeniny pojmenované v nadpisu tohoto příkladu.

c) N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4(j od)benzamidu

Pryskyřice z příkladu 45(b) byla míchána ve směsi kyseliny trifluoroctové, dichlormethanu a vody v poměru • · · · · t « «

I · · 4 ·♦ ··

O · · « • · · · « » · · • · · · • » · ·

50:48:2, filtrována a filtrát byl odpařen ve vakuu za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu tohoto příkladu: MS(ES) m/e 497,8 [M+H]⁺.

Příklady 46 až 70

Postup z příkladu 45, s tím rozdílem, že je použito 3-(2-diethylamino)ethoxyanilinu [WO 95/15954], 4—(2— diethylamino)ethoxyanilinu [Wyatt a kol., J. Med. Chem.,

38, 1657, (1995)], 3-(2-diethylamino)ethoxy-4-methoxyanilinu [WO 96/23769], 3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4methoxyanilinu [WO 95/15954] a sloučeniny z přípravy 3 a přípravy 5 a s použitím kyseliny 4-isopropylbenzoové, kyseliny 4-cyklohexylbenzoové, kyseliny 4'-ethyl-4bifenylkarboxylové, kyseliny 4-nitrobenzoové, kyseliny 4methoxybenzoové, kyseliny 3-brombenzoové, kyseliny 3jodbenzoové, kyseliny 4-brombenzoové a kyseliny 4jodbenzoové, poskytl následující sloučeniny:

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4jodbenzamid: MS(ES) m/e 497,0 [M+H]⁺,

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4brombenzamid: MS(ES) m/e 449,0 [M+H]⁺,

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4(izopropyl)benzamid: MS(ES) m/e 413,2 [M+H]⁺,

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4'ethyl-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid: MS(ES) m/e 475,2 [M+H]⁺,

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4(methoxy)benzamid: MS(ES) m/e 401,3 [M+H]⁺,

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4(nitro)benzamid: MS(ES) m/e 416,5 [M+H]⁺, • · · 4

4 4 »

4 4 4

44

4 ·

4 4 • · 4 4 «4 4 4

N-[4-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-4-jodbenzamid: MS(ES) m/e 467,0 [M+H]⁺,

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-3jodbenzamid: MS (ES) m/e 497, 0 [M+H]⁺,

N-[3-(2-diethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-3jodbenzamid: MS(ES) m/e 460,0 [M+H]⁺,

N-[4-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-3-jodbenzamid: MS(ES) m/e 467,0 [M+H]⁺,

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-3-jodbenzamid: MS(ES) m/e 476,0 [M+H]⁺,

N-[3-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]-3-jodbenzamid:

MS (ES) m/e 439,0 [M+H]⁺,

N-[3-(2-diethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4brombenzamid: MS(ES) m/e 423,0 [M+H]⁺,

N-[4-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-4-brombenzamid: MS(ES) m/e 418,8 [M+H]⁺,

N-[3-(2-díethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-3brombenzamid: MS(ES) m/e 423,0 [M+H]⁺,

N-[4-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-3-brombenzamid: MS(ES) m/e 418,8 [M+H]⁺,

N-[4-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-4-(isopropyl)benzamid: MS(ES) m/e 382,2 [M+H]⁺,

N-[3-(2-diethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4(cyklohexyl)benzamid: MS(ES) m/e 425,2 [M+H]⁺,

N-[4-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-4-(cyklohexyl)benzamid: MS(ES) m/e 423,0 [M+H]⁺,

N-[4-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]-4-(cyklohexyl)benzamid: MS(ES) m/e 395,0 [M+H]⁺, • · * • ····

Ν-[3- (2-diethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4' -ethyl(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid: MS(ES) m/e 447,2 [M+H]⁺,

N-[4-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-4'-ethyl-(1,1'bifenyl)-4-karboxamid: MS(ES) m/e 445,2 [M+H]⁺,

N-[4-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]-4'-ethyl-(1,1'bifenyl)-4-karboxamid: MS(ES) m/e 417,4 [M+H]⁺,

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-4'-ethyl-(1,1'bifenyl)-4-karboxamid: MS(ES) m/e 445,2 [M+H]⁺.

Příklady 71 až 73

Příprava N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]3,4-dichlorbenzamidu, N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4methoxyfenyl]-3,5-dichlorbenzamidu a N—[3—(2— diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4(cyklohexyl)benzamidu,

Postup z příkladu 1, s tím rozdílem, že je nahrazena kyselinou 3,4-dichlorbenzoovou, kyselinou 3,5dichlorbenzoovou nebo kyselinou 4-cyklohexylbenzoovou kyselina 4-bifenyl-karboxylová, poskytl sloučeniny pojmenované v nadpisu tohoto příkladu:

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-3,4dichlorbenzamid: MS(ES) m/e 439,3 [M+H]⁺,

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-3,5dichlorbenzamid: MS(ES) m/e 439,2 [M+H]⁺ a

N- [3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4(cyklohexyl)benzamid: MS(ES) m/e 453,0 [M+H]⁺.

Příklad 74 « » • · 9 9 » 9

Příprava Ν-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]3' -methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamidu,

a) Adiční sloučenina N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy4-methoxyfenyl]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-2-dioxaborolanyl)benzamidu/(4-formyl-3,5-dimethoxyfenoxy)-Merrifieldovy pryskyřice

Postup z příkladu 45(b), s tím rozdílem, že je nahrazena kyselinou 4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-2dioxaborolanyl)-benzoovou [Guiles a kol., J. Org. Chem.,

61, 5169, (1996)] kyselina 4-jodbenzoová, poskytl adiční sloučeninu pojmenovanou v nadpisu tohoto příkladu.

b) Adiční sloučenina N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy4-methoxyfenyl]-3'-methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamidu/(4formyl-3,5-dimethoxyfenoxy)-Merrifieldovy pryskyřice

Podle obecného postupu Guilese a kol., J. Org. Chem.

61, 5169, (1996), se nechá adiční sloučenina příkladu 74 (a) v dimethylformamidu reagovat s 3-jodanisolem, tetrakis(trifenylfosfin)palladiem(0) a vodným roztokem uhličitanu draselného při teplotě 80 °C po dobu 18 hodin za zisku adiční sloučeniny pojmenované v nadpisu tohoto příkladu.

c) N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-3'methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid

Postup z příkladu 45(c), s tím rozdílem, že je nahrazena adiční sloučeninou z příkladu 74(b) adiční sloučenina z příkladu 42(b), poskytl sloučeninu pojmenovanou v nadpisu tohoto příkladu: MS(ES) m/e 477,2 [M+H] ⁺.

Příklady 75 až 81

Příprava Ν-[3-(2-dimethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4'methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamidu, N-[3-(2-dimethylamino) ethoxy-4-methoxyfenyl]-4'-hydroxy-(1, 1' -bifenyl)-4karboxamidu, N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4methoxyfenyl]-4'-acetyl-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamidu, N- [3(2-diethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-3'-methoxy-(1,1'bifenyl)-4-karboxamidu, N-[3-(2-dimethylamino)ethoxy-4me thoxyfenyl]-3'-methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamidu, N[3-(2-diisopropyiamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-3' -hydroxy(1, 1'-bifenyl)-4-karboxamidu a N-[3-(2-dimethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-3'-hydroxy-(1,1' -bifenyl)-4karboxamidu

Postup z příkladu 74, s tím rozdílem, že je použito 3(2-diísopropylamino)ethoxy-4-methoxyanilinu [WO 95/15954], 3-(2-diethylamino)ethoxy-4-methoxyanilinu a 3-(2-dimethylamino ) ethoxy-4-methoxyanilinu a použito 3-jodfenolu, 3jodanisolu a 4'-jodacetofenonu, poskytl sloučeniny pojmenované v nadpisu tohoto příkladu:

N-[3-(2-dimethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4'-methoxy- (1, 1' -bifenyl) -4-karboxamid: MS(ES) m/e 421,0 [M+H]⁺,

N-[3-(2-dimethyl-amino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4'hydroxy-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid: MS(ES) m/e 407,2 [M+H] ⁺,

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4' acetyl-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid: MS(ES) m/e 489,2 [M+H] ⁺,

N-[3-(2-diethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-3'methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid: MS(ES) m/e 449,2 [M+H] ⁺,

N-[3-(2-dimethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-3'methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid: MS(ES) m/e 421,0 [M+H]⁺,

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-3'hydroxy-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid: MS(ES) m/e 463,2 [M+H]⁺ a

N-[3-(2-dimethylamino)-ethoxy-4-methoxyfenyl]-3'hydroxy-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid: MS(ES) m/e 407,2 [M+H]⁺.

Příklad 82

Příprava N-[2-(dimethylaminomethyl)-1,4-benzo-7-dioxanyl]2' -methyl-4'-(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)bifenyl)-4karboxamidu

Sloučenina z přípravy 26(c) (188 mg, 0,6 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) byla zpracována s roztokem hydroxidu sodného (55 mg) ve vodě (1 ml) a byl přidán 2'methyl-4'-(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)-bifenyl-4karbonylchlorid [WO 95/15954] (0,6 mmol). Směs byla míchána po dobu 16 hodin, odpařena ve vakuu a rozdělena mezi vodu a chloroform. Organická fáze byla vysušena síranem sodným a odpařena ve vakuu za zisku bílé pěny, která byla podrobena chromatografií (zásaditý oxid hlinitý, ethylacetát) za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu tohoto příkladu. Teplota tání 92 až 94 °C.

Příklad 84

Příprava N-[2-(dimethylaminomethyl)-1, 4-benzo-6-dioxanyl]2' -methyl-4'-(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)bifenyl)-4karboxamidu • ·

0« (· • * • · ·

0 · • « *

0

Postup z příkladu 82, s tím rozdílem, že je nahrazena sloučeninou z přípravy 25(c) sloučenina z přípravy 26(c), poskytl sloučeninu pojmenovanou v nadpisu tohoto příkladu. Teplota tání 188 až 190 °C.

Biologické údaje

Analýza vazby CCR5 receptoru

Membrány z CHO buněk (0,25 x 10⁶ buněčných ekvivalentů) pocházejících z buněk trvale transfekovaných CCR5 byly inkubovány s 0,3 ¹²⁵I-RANTES v 96-důlkové destičce po dobu 45 minut při teplotě místnosti (konečný reakční objem 200 μΐ). Reakce byla zakončena filtrací a filtry (GF/C) byly dvanáctkrát promyty roztokem fosfátem pufrovaného fyziologického roztoku s obsahem 0,1 % hovězího sérového albuminu a 0,05 % NaN3. Radioaktivita zachycená na filtrech byla měřena kapalinovou scintilační spektrometrií. Nespecifické vazby byly určeny přítomností neznačených RANTES (10 nebo 30 nM) s průměrně 30 až 50 % z celkových vazeb.

Analýza funkčnosti CCR5 receptoru

Použitá analýza funkčnosti buněk pro testování antagonistické aktivity sloučenin byla RANTES-indukovaná mobilizace Ca⁺ v RBL 2H3 buňkách trvale exprimujících hCCR5 receptor (RBL 2H3 hCCR5). Antagonistická aktivita je určována mobilizací Ca⁺ ve stejných buňkách, které jsou inhibovatelné selektivním CCR5 antagonistou. Buňky byly kultivovány na 80 až 100% shluk v T-150 lahvích a promyty fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem. Buňky byly převedeny z lahví zpracováním s 3 ml lmM EDTA po dobu 3

- 88 • 4 9 99· • 4 · ♦ · 4 · • · 4 4 4 44 ·

9 9999 9 9 99 9

4 4 » 4 · · « · 4 4 · 4 4 minut při teplotě místnosti a rozředěním na 2 x 10⁵ buněk/ml pomocí Krebs Ringer Henseleitovým pufru (KRH, 118 mM chloridu sodného, 4,6 mM chloridu draselného, 25 mM hydrogenuhličitanu sodného, 1 mM dihydrogenfosforečnanu draselného a 11 mM glukózy) s obsahem 5 mM HEPES (pH 7,4), mM chloridu vápenatého, 1 mM chloridu hořečnatého a 0,1 % BSA a odstředěn při 200 g po dobu 3 minut. Buňky byly znovu suspendovány na 2 x 10⁶ buněk/ml v tom stejném pufru s 2 μΜ Eura-2AM a poté kultivovány při teplotě 37 °C po dobu 15 minut pro dokončení hydrolýzy nitrobuněčné Fura-2AM a poté odstředěny jako je popsáno výše. Buňky (106 buněk/ml) byly znovu suspendovány v chladném KRH s 5 ml HEPES (pH 7,4), 1 mM chloridu vápenatého a 0,1 % želatiny a ponechány na ledové lázni až do analýzy. Pro studie antagonistů byly alikvoty (2 ml) buněk předehřívány na 37 °C po dobu 5 minut v 3ml kyvetách z plastické hmoty a za míchání magnetickým míchadlem a při udržování teploty na 37 °C byla na fluorometru (Johnson Foundation Biomedical Group, Philadelphia, PA, USA) měřena fluorescence. Vlnová délka buzení byla nastavena na 340 nm a emisní na 510 nm. Byly přidávány různé koncentrace antagonistů nebo vehikula a fluorescence byla sledována po dobu asi 15 sekund pro zajištění základní čáry fluorescence, následovalo přidání 33 nM RANTES. Maximum Ca²⁺ dosažené po stimulaci 33 nM RANTES bylo počítáno způsobem popsaným Gynkiewitzem a kol., (1985) . Byla určena procenta z nejvyššího Ca²⁺ vyvolaného RANTES pro každou z koncentrací antagonistů a z křivek koncentrace-odpověď (5 až 7 koncentrací antagonistů) byla určena IC₅₀, definovaná jako koncentrace testované sloučeniny, která inhibuje 50 % z maximální odpovědi vyvolané 33 mM RANTES.

- 89 0 «

0 0 0 0 « 0 0 0 » 0 0 0 0 ·0

0 0 0 » 0

0 0 0 0· «0 00 0 0*00 0 0 0 0 0 ·

000000 00 *

0 0 0 0 • 0 0 00

Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují aktivitu ligandu CCR5 receptoru s hodnotami IC₅₀ v rozsahu od 0,0001 do 100 μΜ. Vztahy mezi celkovou strukturou a aktivitou nebyly zatím pro sloučeniny podle tohoto vynálezu určeny. Nicméně vzhledem k tomuto zveřejnění, odborník vzdělaný v oboru může využít uvedené analýzy pro určení které sloučeniny obecného vzorce (I) jsou ligandy CCR5 receptoru a které se na něj váží s hodnotou IC50 v rozsahu od 0,0001 do 100 μΜ.

Všechny publikace včetně, ale bez omezení pouze na patenty a patentové přihlášky, citované v tomto popisu vynálezu jsou zde zahrnuty v referenci, stejně tak každá jednotlivá publikace byla konkrétně a jednotlivě označena pro zahrnutí v referencích v plné šíři.

Shora uvedený popis plně odkrývá vynález včetně jeho výhodných ztělesnění. Změny a zdokonalení ztělesnění zde konkrétně popsané jsou v rozsahu následujících nároků. Bez dalšího rozpracování se má za to, že odborník vzdělaný v oboru s využitím předcházejícího popisu využije uvedený vynález v jeho plném rozsahu. Proto mají být příklady chápány jako toliko vysvětlující a ne jako omezení rozsahu uvedeného vynálezu jakýmkoliv způsobem. Ztělesnění vynálezu, jejichž určité vlastnosti nebo přednosti jsou chráněny, jsou jak je určeno dále.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1' -ethyl-5-[2'-methyl-4'-(5-methyl-l, 2,4-3-oxadiazol-yl) bifenyl-4-karbonyl]-2,3,6,7-tetrahydrospirofuro(2,3-f)indol3,4'-piperidin,

N-[2-(2-dimethylamino)ethoxyfenyl]-(1,1' -bifenyl)-4karboxamid,

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-benzamid

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-(1,1'bifenyl)-2-karboxamid,

N-[3-(2-diethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl·]—4(methoxy)benzamid,

N-[3-(2-diethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4-(nitro)benzamid,

N-[3-(2-diethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]—4-(nitro)benzamid,

N-[3-(2-dimethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]—(1,1'bifenyl)-4-karboxamid,

N-[3-(2-diethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4' -chlor(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid,

N-[3-(2-diethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl] —4' -acetyl(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid,

N-[3-(2-dimethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]—4' -acetyl(1,1' -bifenyl)-4-karboxamid,

N-[3-(2-dimethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]—3' -chlor(1,1' -bifenyl)-4-karboxamid,

N-[3-(2-diethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]—3' -nitro(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid,

108.·

Ν-[3-(2-dimethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-3'-ňitro(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid,

N-[3-(2-diethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4-jodbenzamid,

N-[4-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]-4-jodbenzamid,

N-[2-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]-4-jodbenzamid,

N-[4-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]-3-jodbenzamid,

N-[2-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]—3-jodbenzamid,

N-[2-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]-3-jodbenzamid,

N-[3-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]—4-brombenzamid,

N-[2-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]—4-brombenzamid,

N-[2-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]-4-brombenzamid,

N-[4-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]—3-brombenzamid,

N-[2-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]—3-brombenzamid,

N-[2-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]-3-brombenzamid,

N-[3-(2-diethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4(dimethylamino)benzamid,

N-[4-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]—4-(dimethylamino) benzamid,

N-[4-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]—4-(dimethylamino)benzamid,

N-[2-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]—4-(dimethylamino) benzamid,

N-[2-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]—4-(dimethylamino)benzamid,

N-[4-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]—4-(isopropyl)-benzamid,

N-[2-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-4-(isopropyl)benzamid,

10£*

N-[2-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]-4-(isopropyl)-benzamid,

N-[3-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]—4-(cyklohexyl)-benzamid

N-[2-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-4-(cyklohexyl)benzamid,

N-[2-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]-4-(cyklohexyl)-benzamid

N-[2-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]—4'-ethyl-(1,1'bifenyl)-4-karboxamid a

N-[2-(2-diethylamino)ethoxyfenyl]—4 ' -ethyl-(1,1' -bifenyl) 4-karboxamid, k výrobě farmaceutického prostředku pro léčbu chorobných stavů zprostředkovaných CCR5 u savců.

1.2.4, -3-oxadiazolyl)-2'-methylbifenyl-4-karbonyl]-1'methylspiro[fůro(2,3-g)chinolin-3,4'-piperidinu], hydrochlorid 4'-(dimethylamino)-5-{2'-methyl-4'-[(5methyl-1,2,4,-3-oxadiazolyl)-4-bifenylyl]karbonyl}2,3,6,7tetrahydrospiro[fůro(2,3-f)indol-3,1'-cyklohexanu],

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-(1,1'bifenyl)-3-karboxamid,

N-[3-(3-dimethylamino)propoxy-fenyl]-(1,1' -bifenyl)-4karboxamid,

N-[4-(3-dimethylamino)propoxy-fenyl]-(1,1'-bifenyl)-4karboxamíd,

N-[3-(diethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-(1,1' -bifenyl)4-karboxamid,

N-{3-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]-4-methoxyfenyl}-(l_r1' bifenyl)-4-karboxamid,

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-2-methylfenyl]-2' -methyl4'-(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)-(1,1' -bifenyl)-4-karboxamid,

N-[3-(2-dipropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-(1,1'bifenyl)-4-karboxamid,

103* a · • · • a • a

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methylfenyl]-(1,1'bifenyl)-4-karboxamid,

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-ethylfenyl]—(1,1'— bifenyl)-4-karboxamid,

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-(methoxykarbonylamino)fenyl]-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid,

N-(1,1'-bifenyl)-4-yl-3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4methoxybenzamid,

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-(ethoxykarbonyl)fenyl] (1,1'-bifenyl)-4-karboxamid,

N-[4-(2-diisopropylamino)ethoxy-3-methoxyfenyl]-(1,1'bifenyl)-4-karboxamid,

N-[2-(2-diísopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-(1,1'bifenyl)-4-karboxamid,

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-(1,1'-bifenyl)-4karboxamid,

N-[2-fluor-4-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-(1,1'bifenyl)-4-karboxamid,

N-[4-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-(1,1' -bifenyl)-4karboxamid,

N-[2-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-(1,1'-bifenyl)-4karboxamid,

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4brombenzamid,

N— [ 3 —(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4(isopropyl)benzamid,

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4(cyklohexyl)benzamid,

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-3,4dichlorbenzamid,

104· * · · • ··· • · «

Ν-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-3,5dichlorbenzamid,

Ν-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4(nitro)benzamid,

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-3j odbenzamid,

N-[4-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-3-jodbenzamid,

N-[4-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-3-brombenzamid,

N-[4-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-4(cyklohexyl)benzamid,

N-[3-(2-diísopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4(cyklohexyl)benzamid,

N-[3-(2-diethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4-ethyl-(1,1' bifenyl)-4-karboxamíd,

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-4' -ethyl-(1,1' bifenyl)-4-karboxamid a

N-[3-(2-dimethylamino)ethoxy—4-methoxyfenyl]-3' -methoxy(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid, přičemž mezi výhodnější sloučeniny patří:

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-2' -methyl-4'-(5methyl-1,2,4-3-oxadiazolyl)-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid,

N-[3-(2-diísopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-2'-methyl 4'-(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)-(1,1' -bifenyl)-4-karboxamid, oxalat 5—{4—[2-methyl-4-(5-methyl-l,2,4-3oxadiazolyl) fenyljbenzoylamino)spiro[(2,3-dihydrobenzofuran)3,4'-(1-methylpiperidinu)],

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-(1,1'bifenyl)-4-karboxamid, • 4 • « · · · • 4 4 · ιο5.· : : ·:

···· ·· • 4 • 4 * • 4 ·4 4 • · 4 4« • 4 · 4 • ·

4 · ·

4 4 4 • · ·

4 4

Ν-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-2'-methyl (1,1'-bifenyl)-4-karboxamid,

Ν-[3-(2-diisopropylamino)ethoxyfenyl]-2'-methyl-4'-(5methyl-1,2,4-3-oxadiazolyl)-(1,l'-bifenyl)-4-karboxamid,

N-{3-[2-(N-cyklohexyl-N-isopropylamino)ethoxy]-4methoxyfenyl}-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid,

N-{3-[2-(cis-2,6-dimethy1-1-piperidinyl)ethoxy]-4methoxyfenyl}-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid,

N-{3-[2-(N-ethyl-N-isopropylamino)ethoxy]-4-methoxyfenyl] (1,1'-bifenyl)-4-karboxamid,

N-{3-[2-(2,5-dímethyl-1-pyrrolidinyl)ethoxy]-4methoxyfenyl}-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid,

N-{4-methoxy-3-[2-(2,2,6,6-tetrámethy1-1-piperidinyl)ethoxy]-4-methoxyfenyl}-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid,

N-{3-[2-(N-terc.-butyl-N-isopropyl)aminoethoxy]-4methoxyfenyl}-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid,

N-[3-(3-diisopropylamino)propyloxy-4-methoxyfenyl]-(1,1'bifenyl)-4-karboxamid,

N-[3-(3-diisopropylamino)propyl-4-methoxyfenyl]-(1,1'bifenyl)-4-karboxamid,

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-jodfenyl]-(1,1'bifenyl)-4-karboxamid, dihydrochlorid N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4methoxyfenyl]-(1,1'-bifenyl)-4-methanaminu,

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4' -kyan1,1'-bifenyl-4-karboxamid,

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4'-kyan2'-methyl-1,1'-bifenyl-4-karboxamid,

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-2naftalenkarboxamid,

106.

4 444 4 4 « ••44 44 ·· • »4

4 4 4 ·

4 4 4 4 ·

4 · 4 ·

44 44

N-{1'-methylspiro-5-[benzofuran-3(2H),4'-piperidin]-yl} (1,1'-bifenyl)-4-karboxamid,

N-{3-[2-(N-isopropyl-N-methylamino)ethoxy]-4methoxyfenyl}-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid,

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4(j od)benzamid,

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4(cyklohexyl)benzamid,

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4'-ethyl(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid,

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-3'methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid,

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-4'-acetyl (1,1'-bifenyl)-4-karboxamid,

N-[3-(2-diethylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-3' -methoxy(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid a

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-3'hydroxy-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid, s podmínkou, že jsou výjmuty následující slouěeniny:

N-[3-(2-dimethylaminoethoxy)-4-methoxyfenyl]-4'-(5dimethylamino-1,2,4-3-oxadiazolyl)-2'-methylbifenyl-4karboxamid,

N- [3- (l-methyl-2-azetidinylmethoxy) -4-methoxyfenyl] -4' - (5 methyl-1,2,4-3-oxadiazolyl)-2'-methylbifenyl-4-karboxamid, oxalat [7-(2-dimethylaminoethoxy)-6-methoxy-3, 4-dihydro2H-l-chinolinyl]-{[2'-methyl-(1,2,4)-3-oxadiazol-yl] -4bifenylyl}methanonu, oxalat 2,3,6,7-tetrahydro-l'-methyl-5-[2' -methyl-4'- (5methyl-1,2,4-3-oxadiazolyl)bifeny1-4-karbonyl]-fůro(2,3f)indol-3-spiro-3'-piperidinu, • φ

5-[4' -(5-methyl-1,2,4-3-oxadiazolyl)bifenyl-4-karbonyl]1' -methyl-2,3,6,7-tetrahydrofuro(2,3-f)indol-3-spiro-4'piperidin,

1 má hodnotu 1, 2 nebo 3, pokud Ar je (i), (ii) nebo (iii) a A je CONR⁷⁰, NHCO, NHCH2 nebo CH₂NH, kde R⁷⁰ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, představuje E (c):

ve kterém:

M je atom kyslíku, S(O)_P, kde p má hodnotu 0, 1 nebo 2, CR⁷⁶=CR⁷⁷ nebo CR⁷⁶R⁷⁷, kde R⁷⁶ a R⁷⁷ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo M je NR⁷⁸, kde R⁷⁸ je atom vodíku nebo alkylová skupina,

R⁷³ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů • 4 4 ·

97 · · ^- ⁷ ' * 4 «

4 4«

4 44 4 4 4

4444 « 44 ·

44 4 4 9 4 4 ·

4 4 4 4 4 4 4 ,80 uhlíku, CO₂R⁷⁹, NHCO₂R^ou, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo halogenová skupina, kde R⁷⁹je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a R⁸⁰ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R⁷⁴ je atom vodíku nebo dohromady s R⁷⁰ tvoří skupinu Q, kde Q je CR⁸¹=CR⁸², CR⁸¹=CR⁸²' CR⁸¹R⁸² nebo (CR⁸¹R⁸²)_q, kde q má hodnotu 2 nebo 3 a R⁸¹ a R⁸² jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, má hodnotu 1 nebo 2, je skupina obecného vzorce (d):

(CH₂), (CH₂)_s (CH₂), (d) kde r, s a t jsou na sobě vzájemně nezávislá celá čísla mající hodnoty 1, 2 nebo 3, nebo je skupina obecného vzorce (e):

-í> pu '—N \

R83 :e) kde u má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3 a R⁸³ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, pokud Ar je (i), (ii) nebo (iii) a A je CONH, NHCO nebo CH₂NH, představuje E (f):

W—(CR84_R8S)__NR£6R87

T * 9 9 • 9

9§

9 9 »·

9 9 · »

9 · ♦ ·

9 · · “

9 9 »9 ·

9 · · * • 9 * *

R⁸⁴ a R⁸⁵ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, r86 _{a r}87 j_sou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, skupina aralkylová, nebo tvoří dohromady s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny popřípadě substituovaný 5- až 7-členný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry,

T je (CR⁸⁸R⁸⁹)w- nebo -0 (CR⁸⁸R⁸⁹) x-, kde R⁸⁸ a R⁸⁹ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, w je 2 nebo 3 a x má hodnotu 1, 2 nebo 3, v je 1 až 4 a

W je atom kyslíku, S(0)_y, kde y má hodnotu 0, 1 nebo 2, nebo W je NR⁹⁰, kde R⁹⁰ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo W je CR⁹¹=CR⁹² nebo CR³¹R⁹², kde R⁹¹ a R⁹² jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, pokud Ar je (i) , (ii) nebo (iii) a A je CONR⁹³, NHCO nebo CH₂NH, kde R⁹³ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, představuje E skupinu (g):

R⁹⁴ je atom vodíku, halogenová skupina, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo R⁹⁴ a R⁹³ tvoří dohromady skupinu -X-, kde X je (CR⁹⁷R⁹⁸)_aa kde aa má hodnotu 2, 3 nebo 4 a R⁹⁷ a R⁹⁸ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo X je • ·

99 .

0 · (CR⁹⁷R⁹⁸)ab-Y, kde ab má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3 a Y je atom kyslíku, atom síry nebo CR⁹⁷=CR⁹⁸,

R⁹⁵ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, CO2R⁹⁹, NHCO2R¹⁰⁰, hydroxyskupina, alkoxyskupina skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo halogenová skupina, kde R⁹⁵je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a R¹⁰⁰ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, z má hodnotu 1 nebo 2 a

R⁹⁶ je popřípadě substituovaný, 5- až 7-členný nasycený nebo částečně nasycený heterocyklický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry nebo R⁹⁶ je popřípadě substituovaný 6,6 nebo 6,5 bicyklický kruh obsahující dusíkový atom a popřípadě další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, pokud Ar je (i) , (ii) nebo (iii) a A je CONR¹⁰¹, NHCO nebo CH₂NH, kde R¹⁰¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, představuje E skupinu (h):

Z —+—(CR^1O3R^1W)^— NR¹⁰⁵R¹⁰⁶

R102 (h)

R¹⁰² je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo halogenová skupina, nebo R¹⁰² spolu s R¹⁰¹ tvoří skupinu -AA- kde AA je (CR¹⁰⁷R¹⁰⁸) ad/ kde ad je 1, 2 nebo 3 a R¹⁰⁷ a R¹⁰⁸ jsou nezávile na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo AA je (CR¹⁰⁷=CR¹⁰⁸) _ae-AB kde ae má hodnotu 0, 1 nebo 2 a AB je atom kyslíku, atom síry, CR¹⁰⁷=CR¹⁰⁸, CR¹⁰⁷=N, CR¹⁰²NR¹⁰⁸ nebo N=N,

R¹⁰³ a R¹⁰⁴ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, • φ • ΦΦΦ

100.

φ ¹

R¹⁰⁵ a R¹⁰⁶ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, skupina aralkylová nebo tvoří spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny popřípadě substituovaný 5- až 7-členný heterocyklický kruh, obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry, ac j e 0 až 4 ,

Z je popřípadě substituovaný, 5- až 7-členný heterocyklický kruh obsahující jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry, pokud Ar je (i) , (ii) nebo (iii) a A je CONR¹⁰⁹, NHCO nebo CH2NH, kde R¹⁰⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, představuje E skupinu (i):

(CH₂)_ahNRⁱⁿR¹¹² “(CH₂)_aI

ORⁿ³R”⁴)_ag (i)

R110

R¹¹⁰ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo R¹¹⁰ a R¹⁰⁹ tvoří dohromady skupinu AD-, kde AD je (CR¹¹⁵R¹¹⁶) ahř kde ah má hodnotu 2, 3 nebo 4 a R¹¹⁵ a R¹¹⁶ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo AD je (CR¹¹⁵R¹¹⁶) _ai-AE, kde ai má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3 a AE je atom kyslíku, atom síry nebo

R¹¹¹ a R¹¹² jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, skupina aralkylová nebo tvoří spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny popřípadě substituovaný 5- až 7-členný heterocyklický kruh, obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry, *

101 * « ···

AC je atom kyslíku, CR^U7R¹¹⁸ nebo NR¹¹⁹, kde R¹¹⁷, R¹¹⁸ a R¹¹⁹jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo AC je skupina S(O)_aj, ve které aj má hodnotu 0, 1 nebo 2,

af má hodnotu 1, 2 nebo 3, ag má hodnotu 1, 2, 3 nebo 4 a ah má hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4,

k výrobě farmaceutického prostředku pro léčbu chorobných stavů zprostředkovaných CCR5 u savců.

1. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli:

Ar-A-E (I) ve kterých Ar značí skupinu vybranou ze skupin (i), (ii) nebo (iii), ve kterých

R¹ a R² jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, (CH2)aNR⁷R⁸, (CH2) _aNR⁷COR⁹, (CH2) aNR⁷CO2R¹⁰, (CH₂) _aNR⁷SO2Rⁿ, (CH2)_aNR⁷CONR¹²R¹³, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s nasubstituovanou hydroxyskupinou, alkylová skupina s nasubstituovanou alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou), (CH₂) _aCO₂Ci-₆alkyl, (CH₂) _bOC (O) R¹⁴, CR¹⁵=NOR¹⁶, COR¹⁷, CONR¹²R¹³, CONR¹² (CH2)cOCi-4alkyl, CONR¹² (CH2) _aCO₂R¹⁸, CONHNR¹⁹R²⁰, CONR¹²SO2R²¹, CO2R²², kyanoskupina, skupina trif luormethylová, NR⁷R⁸, NR⁷COR⁹, NR²³CO (CH2) aNR²³R²⁴, NR²³CONR²³R²⁴, NR⁷CO2R¹⁰, NR⁷SO₂Rⁿ,

9 9 <

?ι ::

9 9

9 9 9 9 • 9 9 9 9

9 9 9 9 9 • 9 e *

99 ·>· • 9 « 9 9 9 β «9 9

I 9 9 9

9 9 9 9

9 O 9 9 9 ň

N=CNR NR R , nitroskupma, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s nasubstituovanou hydroxyskupinou, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s nasubstituovanou alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, OC (0) NR²⁵R²⁶,

SR²⁷, SO2R²⁸, SO2NR²⁵R²⁶ nebo halogenová skupina, a je 1, 2, 3 nebo 4,

R⁹ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

R¹⁰ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R¹² a R¹³ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo NR¹²R¹³ tvoří nasycený heterocyklický kruh mající 5 nebo 6 členů, pokud je kruh 6-ti členný, může kruh popřípadě obsahovat jeden atom kyslíku nebo síry, b má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3,

R¹⁷ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, • · • 0

0 0 • 0 *

0 0 · • 0 ·

0 · · • · • 0 (0 * · c má hodnotu 1, 2 nebo 3,

R a R jsou nezávisle na sobe atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R²² je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, ve které je zahrnuta alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina a NR⁷R⁸, p p o λ

R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R²⁵ a R²⁶ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo NR²⁵R²⁶ tvoří nasycený heterocyklický kruh mající 5 nebo β členů, který v případě že členů je 6, může popřípadě v kruhu obsahovat jeden atom kyslíku nebo atom síry,

R²⁸ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

P je 5 až 7-členný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry,

R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s nasubstituovanou hydroxyskupinou, Ci_ galkylOCi-galkyl, CONR²⁹R³⁰, CO2R³¹, kyanoskupina, arylová $

&

skupina, trifluormethylová skupina, NR²⁹R³⁰, nitroskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, acyloxyskupina nebo halogenová skupina,

R , R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R⁵ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina halogenová,

R⁶ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku (popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo oxo-skupinou), alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s nasubstituovanou hydroxyskupinou, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku s nasubstituovanou hydroxyskupinou, alkínylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku s nasubstituovanou hydroxyskupinou, (CH₂)_dOR³²z (CH2)dCOR³³, (CH2) dCR³⁴=NOR³⁵, CONR³⁶R³⁷, CO2R³⁸, hydroxyskupina, O(CH2)_eR³⁹, NR³⁶R³⁷, SR⁴⁰, SO₂NR⁴¹R⁴² nebo skupina halogenová, d má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

R³³ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R³⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R³⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R³⁶ a R³⁷ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo NR³⁶R³⁷ tvoří • · • · · · * <« φ · ·* *·· nasycený heterocyklický kruh mající 5 nebo 6 členů, který může být popřípadě substituován oxoskupinou a v případě že členů je 6, může případně v kruhu obsahovat jeden atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NH, nebo NR⁴³, kde R⁴³ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, COR⁴⁴ nebo CO₂R⁴⁵, kde R⁴⁴ a R⁴⁵jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku ,

R³⁹ je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, CO₂H,

CO₂Ci-6alkyl nebo CONR³⁶R³⁷,

R⁴¹ a R⁴² jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo jinak R⁵ a R⁶ tvoří přikondenzovaný benzenový kruh, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo halogenovou skupinou, pokud Ar je (i) , (ii) nebo (iii) a A je CONR⁴⁶, NHCO, NHCH₂ nebo CH₂NH, kde R⁴⁶ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku představuje E (a):

kde

R⁴⁹ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, CO2R⁵³, NHCO2R⁵⁴, hydroxyskupina, alkoxyskupina • · • 9 ♦ · · .· · * • fc · · · • ··· obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina halogenová, kde R⁵³je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a R⁵⁴ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R⁵⁰ a R⁵¹ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, skupina aralkylová, nebo dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří popřípadě substituovaný 5- až β-členný hetero-cyklický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry,

B je atom kyslíku, S(O)h, kde h má hodnotu 0, 1 nebo 2,

CR⁵⁵=CR⁵⁶ nebo CR⁵⁵R⁵⁶, kde R⁵⁵ a R⁵⁶ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo B je NR⁵⁷, kde R⁵⁷ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s nasubstituovanou fenylovou skupinou,

R⁵² je atom vodíku nebo R⁵² dohromady s R⁴⁶ tvoří skupinu D, kde D je (CR⁵⁸R⁵⁹)í, kde i má hodnotu 2, 3 nebo 4 a

R⁵⁸ a R⁵⁹ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo je D (CR⁵⁸R⁵⁹) j-G, kde j má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3 a G je atom kysliku,atom síry nebo CR⁵⁸=CR⁵⁹, f má hodnotu 1 až 4 a g má hodnotu 1 nebo 2, pokud Ar je (i), (ii) nebo (iii) a A je CONR⁶⁰, NHCO nebo CH₂NH, ve kterém

R⁶⁰ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, E představuje (b):

f NRS2

R61 • * « ·· 0

R⁶¹ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo R⁶¹ a R⁶⁰ tvoří dohromady skupinu -K-, kde K je (CR⁶⁵R⁶⁶)m, kde m má hodnotu 2, 3 nebo 4 a R⁶⁵ a R⁶⁶ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo je K (CR⁶⁵R⁶⁶) n-L, kde n má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3 a L je atom kyslíku, atom síry nebo CR⁶⁵=CR^6S,

R⁶² je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R⁶³ a R⁶⁴ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

J je atom kyslíku, CR⁶⁷R⁶⁸ nebo NR⁶⁹, kde R⁶⁷, R⁶⁸ a R⁶⁹ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo J je skupina S(O)_m, kde m má hodnotu 0, 1 nebo 2, k má hodnotu 1, 2 nebo 3,

2. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 kde sloučenina vybraná ze souboru, který zahrnuje:

N- [3-(3-dimethylamino)propoxy-4-methoxyfenyl]-2' -methyl4'-(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl) - (1,1'-bifenyl)-4-karboxamid,

N-[3-(2-piperidin)ethoxy-4-methoxyfenyl]-2'-methyl-4'-(5methyl-1,2,4-3-oxadiazolyl)-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid, oxalat N-[3-(3-dimethylaminopropyl)-4-methoxyfenyl]-2'methyl-4'-(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl) -bifenyl-4-karboxamidu, oxalat N-[3-(l-methyl-4-piperidyl)-4-methoxyfenyl]-2'methyl-4'-(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)-bifenyl-4-karboxamidu, oxalat N-[3-(l-methyl-3-piperidyl)methoxyfenyl]-2' -methyl4' -(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)bifenyl-4-karboxamidu,

N-[7-(2-dimethylamino)ethoxy-2,3-dihydro-5-benzofuranyl]2'-methyl-4'-(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)-bifenyl-4karboxamid, oxalat [3-(dimethylaminomethyl)-3, 6, 7,8-tetrahydro-2Hfuro(2,3-g)-5-chinolinyl]-{2'-methyl-4'-[5-methyl-(1,2,4)-3oxadiazolyl]-4-bifenylyl}-methanonu, • ·

102 *’ ί • · oxalat 5-{4-[2-methyl-4-(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)fenyl]benzoylamino}-spiro[2,3-dihydro-benzofuran)-3,4'-(1methylhexahydroazepinu)], oxalat 2,3,5,6,7,8-hexahydro-l'-methyl-5-{2'-methyl-4'[(5-methyl-l,2,4,-3-oxadiazolyl)-4-bifenylyl]karbonyl}furo(2,3-g)chinolin-3-spiro-4'-piperidinu,

6,7,8,9-tetrahydro-1'-methyl-5-{[2'-methyl4'-5-(methyl1.2.4, -3-oxadiazolyl)(1,1'-4-bifenylyl]karbonyl}-spiro[2Hfuro(2,3-h)(1)benzazepin-3-(5H),4'-piperidin], hydrochlorid 2,3,5,6,7,8-hexahydro-5-[4' -(5-hydroxymethyl

3. Použití podle nároku 1, k výrobě farmaceutického prostředku s účinkem proti chorobě vybrané ze skupiny zahrnující COPD, astma a atopické poruchy, revmatickou artritidu, benigní lymfogranulom a jiné fibrotické poruchy, aterosklerózu, lupénku, autoimunní choroby, jako jsou roztroušená skleróza a zánětlivé onemocnění střev a infekce

HIV.

4. Použití podle nároku 1, kde sloučenina je vybrána ze skupiny zahrnující:

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-(1,1'bifenyl)-4-karboxamid,

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-2' methyl (1,1'-bifenyl)-4-karboxamíd,

N-[3-(2-diisopropylamino)ethoxy-4-methoxyfenyl]-2naftalenkarboxamid,

N-[3-(2-dimethylaminomethyl)-1,4-7-benzodioxanyl]-2'methyl-4'-(5-methyl-1,2,4-3-oxadiazolyl)bifenyl-4-karboxamid • · • · · no.·*:

···· ·· ·« ·· • · • · · · • I · • · · • · · • · · • ·

Ν-[2-(dimethylaminomethyl)1,4-6-benzodioxanyl]-2'-methyl 4' -(5-methyl-l,2,4-3-oxadiazolyl)bifenyl-4-karboxamid, k výrobě farmaceutického prostředku pro léčbu chorobných stavů zprostředkovaných CCR5 u savců.