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JP2000501432A - 新規インドール―２，３―ジオン―３―オキシム誘導体 - Google Patents

新規インドール―２，３―ジオン―３―オキシム誘導体

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JP2000501432A
JP2000501432A JP10516158A JP51615898A JP2000501432A JP 2000501432 A JP2000501432 A JP 2000501432A JP 10516158 A JP10516158 A JP 10516158A JP 51615898 A JP51615898 A JP 51615898A JP 2000501432 A JP2000501432 A JP 2000501432A
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phenyl
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tetrahydro
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ニューロサーチ・アクティーゼルスカブ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、興奮性アミノ酸、たとえばグルタミン酸塩の作用に拮抗することができる新規インドール-2-3- ジオン-3- オキシム誘導体に関する。更に詳しくは、本発明のインドール- 2 -3- ジオン-3- オキシム誘導体は、一般式（Ｉ）｛式中、Ｒ3は“Het”又は式（II）の基〔式中、Hetは飽和又は不飽和４〜７員成単環のヘテロ環状環であり、Ｒ31，Ｒ32及びＲ33のうちの少なくとも１個と独立して水素、アルキル又はヒドロキシアルキルであり、Ｒ31，Ｒ32及びＲ33の少なくとも１個は独立して（ＣＨ2）nＲ34（式中Ｒ34はヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、シクロアルキル-アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ＣＯＮＲ35Ｒ36又は“Het”を示し、ｎは０，１，２又は３である。）を示す。〕の基を示す；Ｒ5はフエニル、ナフチル、チエニル又はピリジルを示し、これらのすべては置換されていてよい、“Ａ”は“ａ”と“ｂ”で示された位置でベンゾ環と融合され、次の二価の残基： （式中Ｒ6は水素、アルキル又はＣＨ2ＣＨ2ＯＨを示す。）によって形成される、５〜７個の原子を有する環を示す。｝で表わされる化学物質又はその薬学的に容認された塩。

Description

【発明の詳細な説明】 新規インドール -２，３- ジオン -３- オキシム誘導体 技術分野 本発明は、興奮性アミノ酸、たとえばグルタミン酸塩の作用に拮抗することが できる新規インドール -２，３- ジオン -３- オキシムに関する。本発明はまた 本発明の化学物質（化合物）を製造する方法、この化学物質を含有する薬剤及び これを用いる治療方法に関する。 従来技術 神経伝達物質による過剰の興奮は、ニューロンの変性及び死をもたらす。この 変性は、Ｎ- メチル -Ｄ- アスパルタート（ＮＭＤＡ）、α- アミノ -３- ヒド ロキシ -５- メチル -４- イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）レセプタ ー及びカイナートレセプターで興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）、グルタミン酸塩及び アスパラギン酸塩の毒性促進作用によってある程度媒介されると考えられる。こ の毒性促進作用は、脳血管性障害、たとえば血栓塞栓性又は出血性発作の様な状 態の領域から生じる脳虚血又は脳梗塞、脳血管けいれん、低血糖症、心臓停止、 けいれん重積状態、周産期仮死、無酸素症、たとえばおぼれる、肺手術及び脳外 傷の場合に生じる症状並びにラチリスム、アルツハイマー病及びハンチングトン 疾患でのニューロン損失の原因となる。したがって興奮性アミノ酸レセプターを 遮断することができる化合物は、上記の障害及び疾病、及び筋萎縮側索硬化症（ ＡＬＳ）、精神分裂症、パーキンソンシ症候群、てんかん、不安、苦痛及び薬物 嗜癖の治療に有用であると考えられる。 発明の要旨 本発明の目的は、新規インドール -２，３- ジオン -３- オキシム誘導体であ る。これは興奮性アミノ酸拮抗物質であり、ヒトを含めた哺乳類の障害又は疾病 したがって、第一に本発明は請求の範囲１に記載された新規インドール -２， ３- ジオン -３- オキシム誘導体を提供する。 第二に、本発明は薬剤の製造に本発明の化学物質を使用することに関する。 第三に、本発明は、本発明の化学物質の治療上有効量を薬学的に容認された賦 形剤、キャリヤー又は希釈剤と共に含有する、薬剤を提供する。 薬剤の製造に、本発明の化学物質を使用する方法に関する。 更に、本発明は脳血管性障害、ラチリスム、アルツハイマー病、ハッチングト ン疾患、筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）、精神分裂症、パーキンソン症候群、てん かん、不安、苦痛又は薬物嗜癖の治療用薬剤の製造に本発明の化学物質を使用す る方法に関する。 療する方法に於て、本発明の化学物質の有効量を、これを必要とするヒトを含め た、動物生体に投与することから成る、上記方法を提供する。 更に、本発明は、脳血管性障害、ラチリスム、アルツハイマー病、ハッチング トン疾患、筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）、精神分裂症、パーキンソン症候群、て んかん、不安、苦痛又は薬物嗜癖を治療する方法を提供する。 治療する方法に本発明の化学物質を使用する方法に於て、この化学物質の有効量 をこれを必要とする、ヒトを含めた動物生体に投与することから成る、上記方法 に関する。 更に、本発明は、脳血管性障害、ラチリスム、アルツハイマー病、ハッチング トン疾患、筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）、精神分裂症、パーキンソン症候群、て んかん、不安、苦痛又は薬物嗜癖の治療に、本発明の化学物質を使用する方法に 関する。 第七に、本発明は本発明の化学物質を製造する方法を提供する。 以下、本発明の他の目的は当業者に明らかになる。 発明の詳細な説明 インドール -２，３- ジオン -３- オキシム誘導体 第一に、本発明は新規インドール -２，３- ジオン -３- オキシム誘導体を提 供する。新規インドール -２，３- ジオン -３- オキシムは、一般式（Ｉ） ｛式中、 Ｒ1は水素、アルキル又はベンジルを示す； Ｒ3は“Het”又は次式 〔式中、“Het”は飽和又は不飽和４〜７員成単環のヘテロ環状環であり、 この環はハロゲン、アルキル、アルコキシ及びオキソから成る群より選ばれた置 換基で場合により１回又はそれ以上置換されていてよい、 Ｒ31，Ｒ32及びＲ33のうちの少なくとも１個は独立して水素、アルキル又 はヒドロキシアルキルであり、 Ｒ31，Ｒ32及びＲ33の少なくとも１個は独立して(ＣＨ2)nＲ34（式中、Ｒ34 はヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボ ニル、アルキニルオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、シクロアル キル- アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボ ニル、ＣＯＮＲ35Ｒ36又は“Het”を示し、この際Ｒ35及びＲ36は水素、アルキ ル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシア ルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル又は(ＣＨ2)n- Ｒ37を示し、こ の際Ｒ37はヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシ カルボニル、アルキニルオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、シク ロアルキル- アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアラルコキ シカルボニルを示す；又はＲ35及びＲ36はこれらが結合するＮ- 原子と一緒にな って飽和５- ないし６- 員成ヘテロ環 形成し、“Het”は上述の意味を有し、ｎは０，１，２又は３である。） を示す。〕の基を示す； Ｒ5はフエニル、ナフチル、チエニル又はピリジルを示し、これらのすべては ハロゲン、ＣＦ3、ＮＯ2、アミノ、アルキル、アルコキシ、フエニル及びＳＯ2 ＮＲ51Ｒ52（式中、Ｒ51及びＲ52は相互に独立して水素又はアルキルを示すか又 はＲ51及びＲ52はこれらが結合するＮ- 原子と一緒になって飽和 換基で１回又はそれ以上置換されていてよい； “Ａ”は“ａ”と“ｂ”で示された位置でベンゾ環と融合され、次の二価の残 基：ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ；又は ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； （式中Ｒ6は水素、アルキル又はＣＨ2ＣＨ2ＯＨを示す。） によって形成される、５〜７個の原子を有する環を示す。｝ で表わされる化学物質又はその薬学的に容認された塩によって示される。 更に好ましい実施態様で、新規インドール -２，３- ジオン -３- オキシム誘 導体は、上記一般式（Ｉ） 〔式中、 “Het”は一般式（VI） （式中、ｍは１，２，３又は４である。） のラクトン環である。〕によって表わされる。 他の好ましい実施態様で、新規インドール -２，３- ジオン -３- オキシム誘 導体は、一般式（II） 〔式中、 Ｒ1は水素、アルキル又はベンジルを示す； “Het”は飽和又は不飽和４〜７員成単環のヘテロ環状環であり、この環はハ ロゲン、アルキル、アルコキシ及びオキソから成る群より選ばれた置換基で場合 により１回又はそれ以上置換されていてよい； ｎは０、１、２、または３である； Ｒ5はフエニル、ナフチル、チエニル又はピリジルを示し、これらのすべては ハロゲン、ＣＦ3、ＮＯ2、アミノ、アルキル、アルコキシ、フエニル及びＳＯ2 ＮＲ51Ｒ52（式中、Ｒ51及びＲ52は相互に独立して水素又はアルキルを示すか又 はＲ51及びＲ52はこれらが結合するＮ- 原子と一緒になって飽和 換基で１回又はそれ以上置換されてよい； “Ａ”は“ａ”と“ｂ”で示された位置でベンゾ環と融合され、次の二価の残 基： ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ；又は ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； （式中Ｒ6は水素、アルキル又はＣＨ2ＣＨ2ＯＨを示す。） によって形成される、５〜７個の原子を有する環を示す。〕 によって表わされる。 更に好ましい実施態様で、新規インドール -２，３- ジオン -３- オキシム誘 導体は、上記一般式（II）｛式中、 ｎは０，１又は２であり、 Ｒ5はフエニル又はピリジルを示し、これらの双方はハロゲン、ＣＦ3、ＮＯ2 、アミノ、アルキル、アルコキシ、フエニル及びＳＯ2ＮＲ51Ｒ52〔式中、Ｒ51 及びＲ52は相互に独立して水素又はアルキルを示すか又はＲ51及びＲ52はこれら が結合するＮ- 原子と一緒になって-(ＣＨ2)m- 鎖（式中、ｍは２，３，４，５ 又は６である。）を形成する。〕より成る群から選ばれた置換基で１回又はそれ 以上置換されていてよい。｝ によって表わされる。 更に好ましい実施態様で、新規インドール -２，３- ジオン -３- オキシム誘 導体は、一般式（III） （式中、Ｒ1,Ｒ5,Ｒ6,“Het”及びｎは上述の意味を有する。） によって表わされる。 更なる実施態様で、新規インドール -２，３- ジオン -３- オキシム誘導体は 、一般式（II） 〔式中、“Het”は一般式（VII） （式中ｐは１，２，３又は４である。） のラクトンである。〕 によって表わされる。 もう１つの好ましい実施態様で、新規インドール -２，３- ジオン -３- オキ シム誘導体は、一般式（IV） ｛式中、 Ｒ1は水素、アルキル又はベンジルを示す； Ｒ31，Ｒ32及びＲ33のうちの少なくとも１個は独立して水素、アルキル又はヒ ドロキシアルキルであり、 Ｒ31，Ｒ32及びＲ33のうちの少なくとも１個は独立して(ＣＨ2)nＲ34（式中、 Ｒ34はヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカル ボニル、アルキニルオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、シクロア ルキル- アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカル ボニル又はＣＯＮＲ35Ｒ36を示し、この際Ｒ35及びＲ36は水素、アルキル、アル ケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラル キル又は(ＣＨ2)n- Ｒ37を示し、この際Ｒ37はヒドロキシ、カルボキシ、アルコ キシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、 シクロアルコキシカルボニル、シクロアルキル- アルコキシカルボニル、アリー ルオキシカルボニル又はアラルコキシカルボニルを示すか；又はＲ35及びＲ36は これらが結合するＮ- 原子と一 である。）を示すかあるいは Ｒ31，Ｒ32及びＲ33のうちの１つは水素又はアルキル、 Ｒ31，Ｒ32及びＲ33のうちの２つは一緒になって一般式（VI） （式中、ｍは１，２又は３である。） のラクトン環を形成する； Ｒ5はフエニル、ナフチル、チエニル又はピリジルを示し、これらのすべては ハロゲン、ＣＦ3、ＮＯ2、アミノ、アルキル、アルコキシ、フエニル及びＳＯ2 ＮＲ51Ｒ52（式中、Ｒ51及びＲ52は相互に独立して水素又はアルキルを示すか又 はＲ51及びＲ52はこれらが結合するＮ- 原子と一緒になって飽和 換基で１回又はそれ以上置換されていてよい； “Ａ”は“ａ”と“ｂ”で示された位置でベンゾ環と融合され、次の二価の残 基： ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ；又は ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； （式中Ｒ6は水素、アルキル又はＣＨ2ＣＨ2ＯＨを示す。） によって形成される、５〜７個の原子を有する環を示す。｝ の化学物質又はその薬学的に容認された塩によって表わされる。 更に、好ましい実施態様で、新規インドール -２，３- ジオン -３- オキシム 誘導体は、一般式（Ｖ） （式中、Ｒ1,Ｒ31，Ｒ32，Ｒ33，Ｒ5及びＲ6は上記の式（IV）で定義された通り の意味を有する。） で表わされる。置換基の定義 本発明に於て、アルキルは炭素原子１〜６個を有する直鎖又は分枝鎖（Ｃ1-Ｃ6 アルキル）を示すが、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ チル、イソブチル、ｔ- ブチル、ペンチル及びヘキシルに限定されない。本発明 の好ましい実施態様に於て、アルキルはＣ1-Ｃ4アルキル、好ましくはＣ1-Ｃ3ア ルキル、最も好ましくはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを示す。 本発明に於て、シクロアルキルは炭素原子３〜７個を有する環状アルキル（Ｃ3 -Ｃ7シクロアルキル）を示すが、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル及びシクロヘキシルに限定されない。 本発明に於て、アルケニルは少なくとも１個の二重結合を含む炭素原子２〜６ 個を有する基（Ｃ2-Ｃ6アルケニル）を示すが、たとえばエテニル、１，２- 又 は２，３- プロペニル、１，２- 、２，３- 又は３，４- ブテニルに限定されな い。 本発明に於て、アルキニルは、少なくとも１個の三重結合を含む炭素原子２〜 ６個を有する基（Ｃ2-Ｃ6アルキニル）を示し、たとえばエチニル、１，２- 又 は２，３- プロピニル、１，２- 、２，３- 又は３，４- ブチニルに限定されな い。 本発明に於て、シクロアルキル- アルキルは上述のアルキルに結合する上述の シクロアルキルであり、たとえばシクロプロピルメチルを示す。 本発明に於て、アリールは芳香族炭化水素、たとえばフエニル又はナフチルを 示す。 本発明に於て、アラルキルは上述のアルキルに結合する上述のアリール、たと えばベンジルを示す。 本発明に於て、アルコキシはアルキル−Ｏ−を示し、この際アルキルは上述の 意味を有する。 本発明に於て、アルコキシカルボニルはアルキル -Ｏ- ＣＯ- を示し、この際 アルキルは上述の意味を有する。 本発明に於て、シクロアルコキシカルボニルは、シクロアルキル -Ｏ- ＣＯを 示し、この際シクロアルキルは上述の意味を有する。 本発明に於て、シクロアルキル- アルコキシカルボニルはシクロアルキル- ア ルキル -Ｏ- ＣＯ- を示し、この際シクロアルキル- アルキルは上述の意味を有 する。 本発明に於て、アルケニルオキシカルボニルはアルケニル -Ｏ- ＣＯ- を示し 、この際アルケニルは上述の意味を有する。 本発明に於て、アルキニルオキシカルボニルは、アルキニル -Ｏ- ＣＯ- を示 し、この際アルキニルは上述の意味を有する。 本発明に於て、アリールオキシカルボニルはアリール -Ｏ- ＣＯ- を示し、こ の際アリールは上述の意味を有する。 本発明に於て、アラルコキシカルボニルはアラルキル -Ｏ- ＣＯ- を示し、こ の際アラルキルは上述の意味を有する。 本発明に於て、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。 本発明に於て、アミノはＮＨ2、ＮＨ- アルキル、又はＮ-(アルキル)2を示し 、この際アルキルは上述の意味を有する。 更に、本発明の新規インドール -２，３- ジオン -３- オキシム誘導体は、８ - メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-6-7-8-9-テト ラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３-Ｏ- (３-(２- オキソ)テトラヒドロフリル)オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-6-7-8-9-テ トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(５-(４- ブロモ -３- メトキシ)イソオキサゾリルメチル)オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-6-7-8-9-テ トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(５-(４- ブロモ -３- エトキシ)イソオキサゾリルメチル)オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-6-7-8-9-テ トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(４-(Ｎ，５- ジメチル -３- オキソ)イソオキサゾリルメチル)オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-6-7-8-9-テ トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(４-(Ｎ- メチル -５- ｔ- ブチル -３- オキソ)イソオキサゾリルメチル)オ キシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-6-7-8-9-テ トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(４-(５- メチル -３- メトキシ)イソオキサゾリルメチル)オキシム；又は ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-6-7-8-9-テ トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(４-(５- メチル -３- エトキシ)イソオキサゾリルメチル)オキシム； 又はその薬学的に容認された塩である。 更なる実施態様で、本発明の新規インドール -２，３- ジオン -３- オキシム 誘導体は、１- メチル -８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒ ドロ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(カルボキ シメチル)オキシム； １- メチル -８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ - ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(エトキシカル ボニルメチル)オキシム； １- メチル -８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル) -６，７，８，９- テトラヒドロ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(カルボキシメチル)オキシム； １- メチル -８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル) -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン - ２，３- ジオン -３- Ｏ-(１- エトキシカルボニル -１- メチルエチル)オキシ ム； １- メチル -８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル) -６，７，８，９- テトラヒドロ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(エトキシカルボニルメチル)オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３ ，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(カルボキシメチル)オキシ ム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３ ，２ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(１- カルボキシ -１- メチル エチル)オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３ ，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(エトキシカルボニルメチル )オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３ ，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(イソプロポキシカルボニル メチル)オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３ ，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(１- エトキシカルボニル - １- メチル)エチルオキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３ ，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(ｔ- ブトキシカルボニルメ チル）オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３ ，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ，Ｎ- ジメチルカルバモ イルメチル)オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３ ，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ- メチルカルバモイルメ チル)オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３ ，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ- フエニルカルバモイル メチル)オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３ ，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ，Ｎ- ジ（２- ヒドロキ シエチル）カルバモイルメチル)オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３ ，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(モルホリノカルボニルメチ ル)オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３ ，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(エトキシカルボニルメチル カルバモイルメチル)オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３ ，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ，Ｎ- ジ（２-(Ｎ，Ｎ- ジエチルアミノ)エチル）カルバモイル)オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-６，７，８ ，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ ン -３- Ｏ-(カルボキシメチル)オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-６，７，８ ，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ ン -３- Ｏ-(２- ヒドロキシエチル)オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-６，７，８ ，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ ン -３- Ｏ-(１-カルボキシ -１- メチルリチル)オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-６，７，８ ，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ ン -３- Ｏ-(エトキシカルボニルメチル)オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-６，７，８ ，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ ン -３- Ｏ-(シクロプロピルメトキシカルボニルメチル)オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-６，７，８ ，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ ン -３- Ｏ-(イソプロポキシカルボニルメチル)オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-６，７，８ ，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ ン -３- Ｏ-(Ｎ，Ｎ- ジメチル- カルバモイルメチル)オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-６，７，８ ，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ ン -３- Ｏ-(ピペリジノカルボニルメチル)オキシム； ８- メチル -５-(４-(ピペリジノスルホニル)フエニル)-６，７，８，９- テト ラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ -(ピペリジノカルボニルメチル)オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-６，７，８ ，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ ン -３- Ｏ-(モルホリノカルボニルメチル)オキシム；又は ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-6-7-8-9-テ トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(４- ヒドロキシ酪酸 -２- イル)オキシム； 又はその薬学的に容認される塩である。立体異性体 本発明の化学物質のいくつかは、（＋）及び（−）型で並びにラセミ形で存在 する。 ラセミ形を、公知方法によって、たとえば光学的に活性な酸でそのジアステレ オマー塩を分離し、塩基で処理して光学的に活性アミン化合物を遊離することに よって光学的対掌体に分割することができる。ラセミ体の光学的対掌体への他の 分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。本 発明のラセミ化合物は、たとえばｄ- 又はｌ-(酒石酸塩、マンデル酸塩、又はシ ヨウノウスルホン酸塩)塩の分別結晶によって、その光学的対掌体に分解するこ とかできる。 本発明の化学物質も、本発明の化学物質と光学的活性に活性化さ れたカルボン酸、たとえば（＋）又は（−）フエニルアラニン、（＋）又は（− ）フエニルグリシン、（＋）又は（−）カンフアン酸に由来するカルボン酸を反 応させてジアステレオマーアミドの生成によってあるいは本発明の化学物質と光 学的活性なクロロギ酸塩等々を反応させて、ジアステレオマーカルバミン酸塩の 生成によって分割することができる。 他の光学的異性体分割法は従来知られている。この様な方法は、Jaques J，Co llet A，& Wilen S，“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wil ey及びSons,ニューヨーク(1981)中に記載されている。 更に、オキシムである場合、本発明の化学物質は−Ｃ＝Ｎ−二重結合の周りの 置換基配列に依存して、２つの形、シン形及びアンチ形で存在することができる 。本発明の化学物質はシン形又はアンチ形であるか又はその混合物であってよい 。薬学的に容認された塩 本発明の新規インドール -２，３- ジオン -３- オキシム誘導体は、目的とす る投与に適するすべての形態で供給される。適する形態は、薬学的に（すなわち 生理学的に）容認された塩を包含する。 薬学的に容認された付加塩として、無機及び有機酸付加塩、たとえば塩酸塩、 臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、 酒石酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、アスコル ビン酸塩、ケイヒ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ステアリ ン酸塩、コハク酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、トルエン -ｐ- スルホ ン酸塩、ギ酸塩、マロン酸塩、ナフタレン -２- スルホン酸塩、サリチル酸塩及 び酢酸塩が挙げられる。この様な塩を従来公知の処理によって生成する。 化学物質及びその薬学的に容認された酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩 製造に適している。 本発明の化学物質の金属塩としてカルボキシ基を含有する本発明のアルカリ金 属塩、たとえばナトリウム塩が挙げられる。 本発明の化学物質は、薬学的に容認された溶剤、たとえば水、エタノール等々 と共に可溶化された又は溶解された形で提供される。一般に可溶化された形は本 発明の目的の溶解された形に相当する考えられる。 薬剤 更に、本発明は本発明の化学物質の治療上有効な量を含有する新規薬剤を提供 する。治療に使用される本発明の化学物質を粗製化学物質の形で投与する場合、 有効物質を、場合により薬剤中に生理学的に容認された塩の形で、賦形剤１種又 はそれ以上、キャリヤー及び（又は）希釈剤と共に生理学的に容認された塩の形 で添加するのが好ましい。 好ましい実施態様で、本発明は、本発明の化学物質又はその薬学的に容認され た塩又は誘導体をこのための薬学的に容認されたキャリヤー１種又はそれ以上及 び場合により他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する薬剤を提供する。キ ャリヤーは、製剤中の他の成分と相容でありかつこれを投与される患者に有害で ないという意味で容認されていなければならない。 この薬剤は経口、直腸、鼻腔、局所（バッカル及び舌下を含めて）、膣又は腸 管外（筋肉内、皮下及び静脈内）投与に適するか又は吸入又はガス注入に適する 形である。 通常の佐薬、キャリヤー又は希釈剤と共に、本発明の化学物質を、薬剤及びそ の単位投薬形とし、固体、たとえば錠剤又は充填カプセル、又は液体、たとえば 溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル又はこれによって充填されたカプセル 、経口使用するためのすべての形で、直腸投与様坐剤の形で又は非経口（皮下も 含む）使用用滅菌注射溶液の形で使用する。この様な薬剤及びその単位投薬形は 、通常の成分を通常の割合で、付加的有効化合物又は成分含有又は不含で含有し 、この様な単位投薬形は、有効成分の適する有効量を、使用される、計画された 一日投薬範囲に相応して含有する。したがって１錠につき有効成分１０ｍｇ、又 はもっと巾広く、０．１〜１００ｍｇを含有する錠剤は、適する代表的な単位投 薬形である。 本発明の化学物質を、多種の経口及び非経口投薬形で投与することができる。 下記の投薬形は、有効成分として本発明の化学物質又は本発明の化学物質の薬学 的に容認された塩のどちらかを含有してよいことは当業者に明らかである。 本発明の化学物質から薬剤を製造することに関して薬学的に容認されたキャリ ヤーは固体又は液体のどちらかである。固形薬剤として粉末、錠剤、丸薬、カプ セル、カシエ、坐剤及び分散可能な顆粒が挙げられる。固体キャリヤーは、希釈 剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカ プセル化材料として作用してもよい物質１種又はそれ以上であることができる。 粉末中に、キャリヤーは微粉砕された固体であって、これは微粉砕された有効 成分との混合物中にある。 錠剤中に、有効成分は適する割合で必要な結合容量を有するキャリヤーと混合 され、所望の形態と大きさに圧縮される。 粉末及び錠剤は有効物質約５又は１０〜約７０％を含有する。適するキャリヤ ーは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペク チン、テギストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナ トリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオバター等々である。 “製造”なる言葉は、キャリヤー含有又は不含で有効物質を有効物質と関連する キャリヤーによって包まれたカプセルを供給するキャリヤーとしてのカプセル化 材料を用いる有効物質の調製を含む。同様にカシエ及びロゼンジも含まれる。錠 剤、粉末、カプセル、丸薬、カシエ及びロゼンジを経口投与に適する固形で使用 することができる。 坐剤を製造するために、低沸点ロウ、たとえば脂肪酸グリセリド又はカカオバ ターの混合物を先ず融解し、有効成分をこれ中に均一に攪拌によって分散する。 次いで融解された均一な混合物を通常のサイズの型に注ぎ、冷却し、それによっ て固化する。 膣投与に適する製剤を、有効成分に加えて従来公知の適するキャリヤーを含有 するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー として製造する。 液剤としては、溶液、懸濁液及びエマルジョン、たとえば水又は水- プロピレ ングリコール溶液が挙げられる。たとえば非経口注射用液剤をポリエチレングリ コール水溶液中の溶液として調製することができる。 本発明による化学物質を非経口投与（たとえば注射、たとえばボルス注射液又 は連続注入による）のために調製し、そして単位投薬形でアンプル、前もって充 填された注射器、少量の注入剤中に又は多様な投薬容器中に添加される保存剤と 共に存在する。製剤を油状又は水性賦形剤中の懸濁液、溶液又はエマルジョンと なし、調製剤、たとえば懸濁剤、安定剤及び（又は）分散剤を含有する。あるい は有効成分は、無菌固体の無菌単離によって又は使用前に適する賦形剤、たとえ ば発熱性物質不含無菌水を溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形であって よい。 経口使用に適する水溶液を、水中に有効成分を溶解し、所望に応じて適する着 色剤、風味剤、安定剤及ひ増粘剤を加えて製造することができる。 経口使用に適する水性懸濁液を、微粉砕された有効成分を水中で粘性物質、た とえば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチ ルセルロース、又は他のよく知られた懸濁液と共に懸濁化することによって製造 することができる。 使用する少し前に、経口投与のために液状形製剤に変えられる固形製剤も挙げ られる。この様な液状形として溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。こ れらの製剤は、有効成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝物質、人工及 び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等々を含有する。 表皮への局所投与のために、本発明の化学物質を軟膏、クリーム又はローショ ンとして又は経皮吸収パッチとして調製する。軟膏及びクリームをたとえば適す る増粘剤及び（又は）ゲル化剤の添加して水性又は油性ベースを用いて調製する 。ローションを水性又は油性ベースを用いて調製し、これは一般に１種又はそれ 以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を含有する。 口中での局所投与に適する薬剤としては風味ベース、通常シヨ糖及びアカシア 又はトラガント中に有効成分を含有するロゼンジ、不活性ベース、たとえばゼラ チン及びグリセリン又はシヨ糖及びアカシア中に有効成分を含有するパスチル、 及び適する液体キャリヤー中に有効成分を含有する洗口剤が挙げられる。 溶液又は懸濁液を鼻腔に通常の手段、たとえば点滴器、ピペット又はスプレー によって直接に投与する。薬剤は単- 又は多様- 投薬形で供給される。点滴器又 はピペットの場合、これは前もって決った適当な量の溶液又は懸濁液を投与する 患者に投与することによって達成される。スプレーの場合、これはたとえば計量 して噴霧するスプレーポンプによって達成される。 呼吸器官への投与はエアゾール製剤によって達成される。このエアゾール中に 有効成分を適する噴射剤、たとえばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえ ばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフ ルオロエタン、二酸化炭素又は他の適するガスで加圧パックして供給する。エア ゾールはまた界面活性剤、たとえばレシチンを通常含有する。薬剤の投薬量は計 量バルブの供給によって調節される。 あるいは有効成分を、乾燥粉末の形でたとえば適する粉末ベース、たとえば乳 糖、でんぷん、でんぷん誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース 及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化学物質の粉末混合物の形で供給する 。通常、粉末キャリヤーは鼻腔内でゲルを形成する。粉末製剤は、単位投薬形の 形で、たとえばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又は発泡パックの形で存 在し、これから粉末を吸入器によって投与する。 呼吸器官への投与用製剤（鼻腔内製剤を含む）中で、化学物質はたとえば５ミ クロン又はそれ以下の大きさの小粒子サイズを一般に有する。この様な粒子サイ ズは従来公知の方法、たとえば微粒子への細砕化によって得られる。 所望の場合、有効成分の遊離を維持する適した製剤を使用する。 薬剤は、単位投薬形であるのが好ましい。この様な形で、薬剤を有効成分の適 する量を含有する単位投薬形に再分割する。単位投薬形は、包装された薬剤、薬 剤の別々の量を含有するパッケージ、たとえば包装された錠剤、カプセル、及び 小瓶又はアンプル中の粉末であってよい。単位投薬形はまたカプセル、錠剤、カ ッシエ又はロゼンジそれ自体であるか又は包装された形でこれらのいずれかの適 する数であってよい。 経口投与用錠剤又はカプセル及び静脈内投与用液体及び連続注入剤が好ましい 製剤である。 生物学的活性及び治療法 本発明の新規のインドール -２，３- ジオン -３- オキシム誘導体及びその薬 学的に容認された塩は価値ある治療性質を有する。特に、本発明の新規インドー ル -２，３- ジオン -３- オキシム誘導体は、興奮性アミノ酸拮抗剤であり、興 奮性アミノ酸レセプター拮抗剤に応答する、ヒトを含めた哺乳類の障害又は疾病 の治療に有用である。同一の生物学的活性は、本発明の新規インドール -２，３ - ジオン -３- オキシム誘導体の生理学的代謝物質にあてはまる。 本発明の化学物質はその生物学的活性に関係する中枢神経系障害の治療に有用 である。更に詳しくは、本発明の新規インドール -２，３- ジオン -３- オキシ ム誘導体は、ＡＭＰＡ（(ＲＳ)-α- アミノ -３- ヒドロキシ -５- メチル -４- イソオキサゾールプロピオン酸結合部位で強い興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）拮抗 性質を示す。 したがって本発明の化学物質は、化合物の生物学的活性に関係する障害又は疾 病の治療、緩和又は除去を必要とする、ヒトを含めた患者に投与される。これは 特に脳虚血、脳梗塞、興奮性アミノ酸依存性（グルタミン酸塩及び（又は）酒石 酸塩依存性を含めて）ラチリスム、アルツハイマー病、ハッチングトン疾患、筋 萎縮側索硬化症、精神分裂症、ハーキンソン症候群、てんかん、不安、苦痛（偏 頭痛）、薬物嗜癖及びけいれんである。疾病はグルタミン酸及び（又は）アスパラギン酸レセプター拮抗剤に応答する― 用薬剤の製造に、本発明の化学物質を使用する方法に関する。 更に、本発明は、脳血管性障害、ラチリスム、アルツハイマー病、ハッチング トン疾患、筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）、精神分裂症、パーキンソニズム、てん かん、不安、苦痛又は薬物嗜癖の治療用薬剤の製造に本発明の化学物質を使用す る方法に関する。 療する方法に於て、化学物質の有効量をこれを必要とするヒトを含めた、動物生 体に投与することから成る、上記方法を提供する。 更に、本発明は、脳血管性障害、ラチリスム、アルツハイマー病、ハッチング トン疾患、筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）、精神分裂症、パーキンソン症候群、て んかん、不安、苦痛又は薬物嗜癖の治療方法を提供する。 適する投薬量範囲は通常投与の厳密なモード投与される形態、投与の対象とな る症状、患者及び患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に基 づいて０．１〜１０００ｍｇ／日、１０〜５００ｍｇ／日、特に３０〜１００ｍ ｇ／日である。 製造方法 本発明の新規インドール-2,3- ジオン-3- オキシム誘導体は、通常の化学合成 法、たとえば実施例中に記載された方法によって製造される。本発明に記載され た方法の出発化合物は公知であるか又は市販の化学物質から常法で容易に製造さ れる。 ここで記載される反応の最終生成物を、常法、たとえば抽出、結晶、蒸留、ク ロマトグラフィー等によって単離することができる。 もう１つの観点で、本発明は 一般式（式中Ｒ1,Ｒ5及び“Ａ”は上述の意味を有する。） の化合物と式 （式中Ｒ3及びｍは上述の意味を有する。） の化合物を反応させ、場合によりこの様にして得られた化合物を本発明の他の化 合物又はその薬学的に容認された塩に通常の方法で変える工程から成る、本発明 の化学物質の製造方法を提供する。 例 本発明を次の例によって更に説明するが本発明の範囲はこれによって限定され ない。 例１ 予備例 トリフルオロ酢酸（１５０ｍｌ）中に４- アセトアミド -２- メチル -２Ｈ- １，３- ジヒドロ- イソインドール（１０ｇ）及び臭素（３．０ｇ）を有する溶 液を、５０℃で４０時間攪拌する。溶液を、減圧で蒸発する。残留物を水（３０ ０ｍｌ）中に溶解し、ｐＨを飽和Ｎａ2ＣＯ3で中性に調整する。この処理によっ て、生成物の結晶性沈澱を生じる。これを濾過して集める。収量９ｇ、ｍ．ｐ． （融点）１４５°−１４８° 例２ 予備例 硝酸カリウム（１．７８ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を、Ｈ2ＳＯ4 １２ｍｌ中に ５- ブロモイソキノリンを有する溶液に徐々に加える。３時間攪拌した後、反応 混 合物を、氷上に注ぎ、濃水酸化アンモニウムで中和する。黄色沈澱物を酢酸 エチルで抽出し（３回）、一緒にされた有機層を飽和ＮａＣｌで洗滌し、ＭｇＳ Ｏ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー 分離し（溶離剤としてヘキサン中の４０％酢酸エチル）、９６％の収率で５- ブ ロモ -８- ニトロイソキノリンを生じる。 例３ 予備例 無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中に５- ブロモ -８- ニトロイソキノリン（０．９９ ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）及び硫酸ジメチル（０．４１ｍｌ）を有する混合物を８ ０℃で２４時間加熱する。ＤＭＦを減圧除去し、イソキノリンメチルアンモニウ ム塩が得られる（更に精製することなく使用する）。 同様な方法で、次の化合物を製造する： 硫酸ジエチルとの反応によって２- エチル -５- ブロモ -８- ニトロキノリニウ ムエチルスルフエート。 例４ 予備例 イソキノリン塩（３．９ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍｌ）中に溶解し、水素化ホ ウ素ナトリウム（０．１５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を加える。２４時間攪拌した 後、反応混合物を酢酸エチルと水との混合物で希釈し、炭酸カリウムを少しづつ 加え、酢酸を中和する。水性相を酢酸エチルで抽出し（２回）、飽和ＮａＣｌで 洗滌し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発する。残留物をシリカゲル上でクロ マトグラフィー分離し（溶離剤としてヘキサン中の３０％酢酸エチル）、光に敏 感なＮ- メチル５- ブロモ -８- ニトロ -１，２，３，４- テトラヒドロイソキ ノリン（０．４７ｇ、４５％収率）を生じる。 Ｎ- エチル -５- ブロモ- ニトロ -１，２，３，４- テトラヒドロイソキノリ ンを同一処理に従って製造する。 例５ 予備例 ４- アセトアミド -７- ブロモ -２- メチル -２Ｈ- １，３- ジヒドロ イソ インドール（０．２ｇ）、ホウ酸フエニル（１３７ｍｇ）、テトラキス（トリフ エニルホスフィン）パラジウム〔０〕（２６ｍｇ）、ＮａＨＣＯ3（３１５ｍｇ ）の混合物を、水（３．７５ｍｌ）及びジメトキシエタン（７．５ｍｌ）の混合 物中で９０分間還流温度で攪拌する。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡ ｃ（２５ｍｌ）とＮａＯＨ水溶液（２×５ｍｌ、１Ｎ）に分配する。次いで有機 相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発して４- アセトアミド -７- フエニル -２- メチ ル -２Ｈ- １，３- ジヒドロ- イソインドール、ｍ．ｐ．１６０−６２℃を生じ る。 同様な方法で次の化合物を、適当な臭化物及びホウ酸から製造する： ４- アセトアミド -７- フエニル -２- エチル -２Ｈ- １，３- ジヒドロ- イソ インドール、ｍ．ｐ．６７−６８℃； ４- アセトアミド -７-(１- ナフチル)-２- メチル -２Ｈ- １，３- ジヒドロ- イソインドール、ｍ．ｐ．２６０−６２℃； ４- アセトアミド -５- ニトロ -７- フエニル -２- メチル -２Ｈ- １，３- ジ ヒドロ- イソインドール、ｍ．ｐ．２７０−７２℃； ５- アセトアミド -２- メチル -６- ニトロ -８- フエニル -１，２，３，４- テトラヒドロ−イソキノリン、ｍ．ｐ．２１４−２１７℃； ２- メチル -５- フエニル -８- ニトロ -１，２，３，４- テトラヒドロ- イソ キノリン、ｍ．ｐ．７５−７８℃（ホウ酸フエニルと５- ブロモ -２- メチル - ８- ニトロ -１，２，３，４- テトラヒドロ- イソキノリンとの反応から）； ２- メチル -５-(４- クロロフエニル)-８- ニトロ -１，２，３，４- テトラヒ ドロ- イソキノリン、ｍ．ｐ．１６２−１６３℃； ２- メチル -５-(４- トリフルオロメチルフエニル)-８- ニトロ -１，２，３， ４- テトラヒドロ- イソキノリン、ｍ．ｐ．１３３−１３４℃． ２- メチル -５-(４- フルオロフエニル)-８- ニトロ -１，２，３，４- テトラ ヒドロ- イソキノリン、ｍ．ｐ．１５９−１６０℃． ５- アセトアミド -２- メチル -８- フエニル -１，２，３，４- テトラヒドロ - イソキノリン、ｍ．ｐ．１４０−１４３℃． 例６ 予備例 ４- アセトアミド -７- ブロモ -２- メチル -２Ｈ- １，３- ジヒドロ- イソ インドール（８ｍｍｏｌ）、ジエチル（３- ピリジル）ボラン、テトラキス（ト リフエニルホスフィン）パラジウム（０）（４００ｍｇ）、粉末化された水酸化 カリウム（３２ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（４ｍｍｏｌ）の 混合物を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中で４８時間還流する。次いで混合物を室温に冷 却する。その後ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を加える。得られた混合物を濾過助剤 によって濾過し、濾液を蒸発する。残留物を水（５０ｍｌ）とジエチルエーテル （２５ｍｌ）に分配する。この処理によって生成物の結晶性沈澱を生じる。これ を濾過によって集め、水とジエチルエーテルで洗滌する。ｍ．ｐ．１８０−８６ ℃． 例７ 予備例 ４- アセトアミド -７- フエニル -２- メチル -２Ｈ- １，３- ジヒドロ- イ ソインドール（２．６ｇ）を、硫酸（６６％、２５ｍｌ）中で４８時間、８０℃ で攪拌しながら加熱する。その後溶液を氷上に注ぎ、次いでＮａＯＨ水溶液で中 和する。沈澱した生成物を、濾過によって集め、水洗する。ｍ．ｐ．１５４−５ ５℃． 同様な脱アセチル化で次の化合物が得られる： ４- アミノ -７-(１- ナフチル)-２- メチル -２Ｈ- １，３- ジヒドロ- イソイ ンドール、ｍ．ｐ．１４５−４８℃； ４- アミノ -５- ニトロ -７- フエニル -２- メチル -２Ｈ- １，３- ジヒドロ - イソインドール、ｍ．ｐ．１７０−７２℃ ５- アミノ -２- メチル -６- ニトロ -８- フエニル -１，２，３，４- テトラ ヒドロ- イソキノリン、ｍ．ｐ．１２８−１３０℃； ４- アミノ -７- フエニル -２- エチル -２Ｈ- １，３- ジヒドロ- イソインド ールハイドロクロライド、ｍ．ｐ．２２２−２２５℃；及び ５- アミノ -２- メチル -８- フエニル -１，２，３，４- テトラヒドロ- イソ キノリン、ｍ．ｐ．２７３−２７５℃． 例８ 予備例 ８- アミノ -２- メチル -５- フエニル -１，２，３，４- テトラヒドロ- イ ソキノリンハイドロライド、ｍ．ｐ．２１０−２１℃、８- アミノ -２- メチル -５-(４- フルオロフエニル)-１，２，３，４- テトラヒドロ- イソキノリン、 ｍ．ｐ．１４１℃、８- アミノ -２- メチル -５-(４- トリフルオロメチルフエ ニル)-１，２，３，４- テトラヒドロ- イソキノリン、ｍ．ｐ．１３２−１３４ ℃、及び８- アミノ -２- メチル -５-(４- クロロフエニル)-１，２，３，４- テトラヒドロ- イソキノリンハイドロクロライド、ｍ．ｐ．２１３−２１５℃、 が触媒としてＰｄ／Ｃ及び溶剤としてエタノールを用いて水素化してすべて得ら れる。 例９ 予備例 水（６０ｍｌ）中に４- アミノ -７- フエニル -２- メチル -２Ｈ- １，３- ジヒドロ- イソインドール（２．０ｇ、９ｍｍｏｌ）、濃塩酸（０．８３ｍｌ） 、クロラール（１．５ｍｌ）、Ｎａ2ＳＯ4（１０ｇ）、Ｎａ2ＯＨ（２．０ｇ） を有する混合物を、２時間還流し、その後冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3で中和する 。水溶液を、塩化メチレン（１００ｍｌ）中に溶解された油状残留物からデカン トする。この溶液をＮａ2ＳＯ4を介して乾燥し、溶剤を蒸発によって除去する。 残留物をメタンスルホン酸（３ｍｌ）中に溶解し、３０分間１２０℃に加熱する 。環境温度に冷却後、溶液を水（２０ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ2ＣＯ3で中和す る。不純生成物を濾過する。溶離剤として塩化メチレン／アセトン／メタ ノール（４：１：１）を用いてシリカゲル上でカラム精製した後、純粋な７- メ チル -５- フエニル -１，６，７，８- テトラヒドロベンゾ〔２，１ -ｂ：３， ４ -ｃ〕ジピロロ -２，３- ジオン、ｍ．ｐ．１８７−９０℃が得られる。 同様な方法で次の化合物を製造する： ７- エチル -５- フエニル -１，６，７，８- テトラヒドロベンゾ〔２，１ -ｂ ：３，４ -ｃ〕ジピロロ -２,３- ジオン、ｍ．ｐ．＞２５０℃（分解）； ７- メチル -５-(１- ナフチル)-１，６，７，８- テトラヒドロベンゾ〔２，１ -ｂ：３，４ -ｃ〕ジピロロ -２，３- ジオン -３- オキシム、低収率、ｍ．ｐ ．＞３００℃； ７- メチル -５-(３- ピリジル)-１，６，７，８- テトラヒドロベンゾ〔２，１ -ｂ：３，４ -ｃ〕ジピロロ -２，３- ジオン -３- オキシム、ＮＭＲ(1Ｈ，５ ００ＭＨｚ，６−Ｄ ＤＭＳＯ)：２．５ｐｐｍ（３Ｈ，Ｓ）、３．８ｐｐｍ（ ２Ｈ，Ｓ）、３．９ｐｐｍ（２Ｈ，Ｓ）、６．５−８．７ｐｐｍ（５Ｈ芳香族、 １Ｓ，４Ｍ）、１１．０ｐｐｍ（１Ｈ，Ｓ、ＮＨ）１３．４ｐｐｍ（１Ｈ，Ｓ， ＮＯＨ）； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３ ，２ -ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン、ｍ．ｐ．２８０−８２℃； ８- メチル -５-(４- クロロフエニル)-６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- 〕イソキノリン -２，３- ジオン、ｍ．ｐ．２２５℃（分解） ； ８- メチル -５-(４- トリフルオロメチルフエニル)-６，７，８，９- テトラヒ ドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン、ｍ．ｐ．２ ２０−２５℃； ８- メチル -５-(４- フルオロフエニル)-６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ - ピロロ〔３，２ -ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン、ｍ．ｐ．２２０−２１ ℃；及び ７- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔２ ，３- ｆ〕イソキノリン -２，３- ジオン、ｍ．ｐ．＞３００℃． 例１０ 予備例 ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔 ３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン４ｇを氷冷クロロスルホン酸（２０ ｍｌ）に少しづつ分けて加える。溶液を氷上で冷却する前に 1/2時間室温で攪拌 する。次いで過剰のクロロスルホン酸を慎重に分解する。水４０ｍｌを加えた後 、塩化スルホニルの重い沈澱が得られる。この固体を濾過し、水洗し、その後乾 燥せずにテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に溶解する。この溶液に、テトラ ヒドロフラン中にジメチルアミンを有する溶液（１００ｍｌ、０．５Ｍ）を滴加 する。最終混合物を３時間室温で攪拌し、，次いで蒸発する。油状残留物を、水 ／酢酸エチルに分配する。有機相を０．５Ｎ塩酸１００ｍｌで抽出する。水性相 を分離し、ｐＨを９に調整する。これによって粗生成物が沈澱し、カラムクロマ トグラフィーで精製する。 ８- メチル -５-(４- ピペリジノスルホニル) フエニル)-６，７，８，９- テ トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン、ｍ． ｐ．＞３００℃を同様に製造する。 例１１ 予備例 ＮａＨ６０％（１１０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１ ０ｍｌ）中に８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル) -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン - ２，３- ジオン（１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を有する混合物に０℃で加える。混合 物を０℃１０分間攪拌する。ヨウ化メチル（１７５μｌ、２．８ｍｍｏｌ）を加 え、混合物を１時間、環境温度で攪拌する。反応混合物を水（２０ｍｌ）に注ぎ 、酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出する。有機相を、硫酸ナトリウムを介して 乾燥し、蒸発する。溶離剤としてジクロロメタン／アセトン／メタノール（８： １：１）を用いてシリカゲル上で精製後、純粋１- メチル -８- メチル -５-(４ -(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８，９- テトラヒドロ - ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオンが得られる。収量１６０ ｍｇ、ｍ．ｐ．２３２−２４０℃（分解）． 次の化合物が同様に得られる： １- メチル -８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ- ピロ ロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン． 例１２ 予備例 １ａ）乾燥ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）中にＮ- ヒドロキシフタルイミ ド（４８．９ｇ、３０５．３７ｍｍｏｌ）及びエチル２- ブロモアセタート（５ １．０ｍｌ、４５９．８ｍｍｏｌ）を有する溶液に、トリエチルアミン（８４． ６ｍｌ、６１０．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌する。沈澱を 濾過し、ジメチルホルムアミドで洗滌する。濾液を蒸発し、残留物を希塩酸（４ ５０ｍｌ、０．７Ｍ）と共に攪拌する。沈澱を濾過し、乾燥する。収量：７２． ４ｇ． １ｂ）化合物Ｎ-(２- ブロモエトキシ) フタルイミドを、同様に１，２- ジブロ モエタン及びＮ- ヒドロキシフタルイミドから製造する。 ２ａ）上記ａ）で得られた生成物（７２．０ｇ、２８８．９ｍｍｏｌ）を、６Ｍ ＨＣｌ（７２０ｍｌ）中に懸濁する。混合物を１００℃で１．５時間攪拌する 。混合物を攪拌しながら、室温に冷却する。沈澱を濾過し、濾液を蒸発して濃縮 する。残留物に、トルエンを加え、混合物を蒸発乾固する。次いで得られた残留 物を、トルエンと酢酸エチルの混合物と共に攪拌する。この処理によって 生成物が沈澱し、濾過し、乾燥する。濾液を蒸発乾固し、残留物をメタノールで 粉砕する。これによって生成物が沈澱し、濾過し、乾燥する。全収量は２５．６ ｇである。 ２ｂ）化合物Ｏ-(２- ヒドロキシエチル)ヒドロキシルアミンハイドロクロライ ドを、上記１ｂ）で得られた化合物から同様に製造する。 例１３ 水（７５ｍｌ）中に８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒド ロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン（２．６ｇ、８ ｍｍｏｌ）を有する懸濁液を還流加熱する。例１２（２ａ）の生成物（１．１ｇ 、８．７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間、加熱を続ける。室温に冷却後、沈澱した 生成物を濾過する。 ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔２ ，３- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(カルボキシメチル)オキシ ム、収量３．２７ｇ、ｍ．ｐ．２８３−２８５℃（分解）． 次の化合物を同様に製造する： ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-６，７，８ ，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ ン -３- Ｏ-(カルボキシメチル)オキシム ハイドロクロライド、ｍ．ｐ．＞３ ３８℃（分解）； １- メチル -８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ- ピロ ロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(カルボキシメチル) オキシムハイドロクロライド、ｍ．ｐ．１８０−１９４℃（分解）； １- メチル -８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル) -６，７，８，９- テトラヒドロ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(カルボキシメチル)オキシムハイドロクロライド、ｍ．ｐ．２ ７７−２８５℃（分解）； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-６，７，８ ，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ ン -３- Ｏ-(２- ヒドロキシエチル)オキシム、ｍ．ｐ．１６３℃（分解）； １- メチル -８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル) -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン - ２，３- ジオン -３- Ｏ-(１- エトキシカルボニル -１- メチルエチル)オキシ ムメタンスルフアート、ｍ．ｐ．２５０℃（分解）； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-６，７，８ ，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ ン -３- Ｏ-(１- カルボキシ -１- メチルエチル)オキシムハイドロクロライド 、ｍ．ｐ．２５０℃（分解；２２０℃で暗色）；及び ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３ ，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(１- カルボキシ -１- メチ ルエチル)オキシムハイドロクロライド、ｍ．ｐ．２５０℃（分解；２２０℃で 暗色）． 例１４ 乾燥エタノール（５０ｍｌ）中の８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスル フアモイル)フエニル)-６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン（３．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を還流加熱 する。エーテル（２〜３ｍｌ、０．９Ｍ）中の例１２の化合物（２．４ｇ、１８ ．８ｍｍｏｌ）及びＨＣｌを加え、還流を４８時間続ける。エーテル中のＨＣｌ をこの期間中に間隔をおいて更に加える。混合物を蒸発し、残留物を水と共に攪 拌し、飽和ＮａＨＣＯ3で中和する。混合物を濾過し、溶離剤としてジクロロメ タン／メタノール／アセトン（４：１：１）を用いてシリカゲル上で精製後、純 粋８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７， ８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジ オン -３- Ｏ-(エトキシカルボニルメチル)オキシムが得られる。 化合物１- メチル -８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒド ロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(エト キシカルボニルメチル)オキシムハイドロクロライド、ｍ．ｐ．２７１−２７５ ℃（分解）を同様に製造する。 例１５ ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-６，７， ８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジ オン -３- Ｏ-(カルボキシメチル)オキシム、ＨＣｌ（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ） を乾燥テトラヒドロフラン中で還流加熱する。カルボニルジイミダゾール（３× ４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を１５分間隔で加える。カルボニルジイミダゾールの添 加後、還流を３０分間続ける。冷却後、乾燥エタノール（１ｍｌ、１６ｍｍｏｌ ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌する。溶剤を蒸発によって除去する。残留物 を水及びＮａＨＣＯ3と共に攪拌する。生じた結晶性生成物、８- メチル -５-( ４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-６，７，８，９- テトラヒド ロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(エト キシカルボニルメチル)オキシムを濾過し、乾燥する。ｍ．ｐ．＞３００℃（分 解）． 次の化合物を同様に製造する： ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３ ，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(エトキシカルボニルメチル )オキシム、ｍ．ｐ．２９４℃（分解）； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３ ，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(イソプロポキシカルボニル メチル)オキシム、ｍ．ｐ．１７４−１７６℃（分解）； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３ ，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(１- エトキシカルボニル - １- メチル)エチルオキシム、ｍ．ｐ．１５９−１６９℃； １- メチル -８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(エトキシカルボニルメチル)オキシム、ｍ．ｐ．２８７−３０ ０℃（分解）； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３ ，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(ｔ- ブトキシカルボニルメ チル)オキシム、ｍ．ｐ．２９５℃（１７６℃分解）； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３ ，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ，Ｎ- ジメチルカルバモ イルメチル)オキシム、ｍ．ｐ．１９４−１９６℃； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３ ，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ- メチルカルバモイルメ チル)オキシム、ｍ．ｐ．２１９−２２１℃； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３ ，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ- フエニルカルバモイル メチル)オキシム、ｍ．ｐ．２０８−２１０℃； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３ ，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ−（N,−ジ（２- ヒドロキシ エチル）カルバモイルメチル）オキシム、ｍ．ｐ．１３６−１４４℃（分解）； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３ ，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(モルホリノカルボニルメチ ル)オキシム、ｍ．ｐ．２１６−２１７℃； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３ ，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(エトキシカルボニルメチル カルバモイルメチル)オキシム、ｍ．ｐ．１７０−１７２℃； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３ ，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ，Ｎ- ジ(２-(Ｎ，Ｎ- ジエチルアミノ)エチル)カルバモイル)オキシム、油状物； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-６，７，８ ，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ ン -３- Ｏ-(シクロプロピルメトキシカルボニルメチル)オキシム、ｍ．ｐ．１ ４３−１４５℃； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-６，７，８ ，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ ン -３- Ｏ-(イソプロピオキシカルボニルメチル)オキシム、ｍ．ｐ．＞３００ ℃； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-６，７，８ ，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ ン -３- Ｏ-(Ｎ，Ｎ- ジメチル- カルバモイルメチル)オキシム、ｍ．ｐ．１８ ３−１８５℃； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-６，７，８ ，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ ン -３- Ｏ-(ピペリジノカルボニルメチル)オキシムメタンスルフアート、ｍ． ｐ．２００−２１１℃（分解）； ８- メチル -５-(４- ピペリジノスルホニル)フエニル)-６，７，８，９- テト ラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ -(ピペリジノカルボニルメチル)オキシムメタンスルフアート、ｍ．ｐ．１９５ −２１５℃（分解）；及び ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-６，７，８ ，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ ン -３- Ｏ-(モルホリノカルボニルメチル)オキシム、ｍ．ｐ．２２２−２２４ ℃． 例１６ 予備例 ３- メトキシ -５- メチルイソオキサゾール エーテル（１００ｍｌ）中に３- ヒドロキシ -５- メチルイソオキサゾール（ １３．５ｇ１３６ｍｍｏｌ）を有する溶液に、持続する黄色が得られるまでジア ゾメタンを加える。反応を室温でもう３０分間攪拌する。エーテルを蒸発し、残 留物を溶離剤としてエーテルを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー によって精製する。所望の生成物９ｇが得られる。 例１７ 予備例 ３- ヒドロキシ -４，５- ジメチルイソオキサゾール メタノール／水（１：５，６０ｍｌ）中にヒドロキシアミンハイドロクロライ ド（１２．１ｇ、０．１７ｍｏｌ）を有する溶液に、水２０ｍｌ中の水酸化ナト リウム（７．７ｇ、０．１９モル）を加える。反応物を−７０℃に冷却し、濾過 する。冷たい（−７０℃）濾液を、メタノール／水（１：５，６０ｍｌ）中にエ チル -２- メチルアセトアセタート（１２．５ｇ、８７ｍｍｏｌ）と水酸化ナト リウム（３．６ｇ、９０ｍｍｏｌ）を有する冷たい溶液（−７０℃）に加える。 反応物を−７０℃でもう２時間攪拌する。アセトン（１３ｍｌ）を加え、反応物 を８０℃に加熱された１０％塩酸水溶液に注ぐ。最終混合物をもう３０分間７５ −８０℃で保つ。エーテル（６×１５０ｍｌ）で抽出し、一緒にされた抽出物を 硫酸マグネシウムを介して乾燥し、溶剤を蒸発して、所望の生成物８．１ｇが得 られる。次の化合物を同様に製造する： ３- ヒドロキシ -４- メチル -５- タートブチルイソオキサゾール． 例１８ 予備例 Ｎ，４，５- トリメチル -３- イソオキサゾロン エーテル（５０ｍｌ）中に３- ヒドロキシ -４，５- ジメチルイソオキサゾー ル（７ｇ、６２ｍｍｏｌ）を有する溶液に持続する黄色が得られるまでジアゾメ タンを加える。反応物を室温でもう３０分間攪拌する。エーテルを蒸発し、残留 物を溶離剤としてエーテルを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに よって精製する。所望の生成物４ｇが得られる。 次の化合物を同様に製造する： Ｎ，４- ジメチル -５- ｔ- ブチル -３- イソオキサゾロン；及び３- メトキシ -４，５- ジメチルイソオキサゾロン． 例１９ 予備例 ３- メトキシ -４- ブロモ -５- ブロモメチル- イソオキサゾール テトラクロロメタン（１２０ｍｌ）中に、還流加熱された３- メトキシ -５- メチルイソオキサゾール（９ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）を有する溶液に、Ｎ- ブロ モスクシンイミド（１７．７ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）を２時間かけて４回に分け て加える。触媒量の過酸化ベンゾイルをＮ- ブロモスクシンイミドの第一回目及 び第三回目と同時に加える。濾液を蒸発乾固し、溶離剤として石油エーテル／エ ーテル（３：２）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって残 留物を精製する。所望の生成物１０ｇが得られる。 次の化合物を同様に製造する： ４- ブロモメチル -Ｎ，５- ジメチル -３- イソオキサゾロン； ４- ブロモメチル -Ｎ- メチル -５- ｔ- ブチル -３- イソオキサゾロン；及び ４- ブロモメチル -３- メトキシ -５- メチルイソオキサゾール． 例２０ 予備例 α- フタルイミドオキシ -γ- ブチロールアセトン、ハイドロクロライド ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中にα- ブロモ -γ- ブチロールアセトン （３．０ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）を有する溶液に、Ｎ- ヒドロキシフタルイミド（ ４．６ｇ、２８ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（７．７ｍｌ、５６ｍｍｏ ｌ）を加える。４時間室温で攪拌後、反応物を濾過し、オイルポンプを用いて蒸 発乾固する。塩酸（１Ｍ、２８ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）を加える。沈澱を濾過 し、水洗する。空気中で乾燥し、ベージュ色結晶７．１ｇを生じる。 次の化合物を同様に製造する： ４- ブロモ -３- メトキシ -５- フタルイミドオキシエチルイソオキサゾール； Ｎ，５- ジメチル -４- フタルイミドオキシメチル -３- イソオキサゾロン； Ｎ- メチル -４- フタルイミドオキシメチル -５- ｔ- ブチル -３- イソオキサ ゾロン；及び ４- フタルイミドオキシメチル -３- メトキシ -５- メチルオキサゾール． 例２１ 予備例 α- アミノオキシ -γ- ブチロラクトンハイドロクロライド α- フタルイミドオキシ -γ- ブチロラクトン（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）を塩 酸（１Ｍ、１０ｍｌ）に還流した加える。５分後、還流で５分間氷上で反応物を 冷却し、濾過する。濾液を蒸発乾固する。トルエンを加え、残存する水を共沸蒸 留で除去する。所望の生成物０．７５ｇが得られる。 次の化合物を同様に製造する： ４- ブロモ -３- メトキシ -５- アミノオキシメチルイソオキサゾールハイドロ クロライド； Ｎ，５- ジメチル -４- アミノオキシメチル -３- イソオキサゾロンハイドロク ロライド； Ｎ- メチル -４- アミノオキシメチル -５- ｔ- ブチル -３- イソオキサゾロン ハイドロクロライド；及び ４- アミノオキシメチル -３- メトキシ -５- メチルイソオキサゾールハイドロ クロライド． 例２２ 還流に加熱されたメタノール（３０ｍｌ）中に８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-６-７-８-９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ 〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン（１．０６ｇ、２．７ｍｍｏｌ） を有する溶液に、温かいメタノール（１０ｍｌ）中に溶解されたα- アミノオキ シ -γ- ブチロラクトン（０．７５ｇ、４ｍｍｏｌ）を加える。黄色結晶が沈澱 する。反応物をもう１５分間還流で加熱し、室温に冷却する。生成物を濾過し、 冷メタノールで洗滌する。 ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-6-7-8-9-テ トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(３-(２- オキソ)テトラヒドロフリル)オキシム、ハイドロクロライド０．８ ８ｇが得られる。ｍ．ｐ．２４５℃（分解）． 次の化合物を同様に製造する： ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-6-7-8-9-テ トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(５-(４- ブロモ -３- エトキシ)イソオキサゾリルメチル)オキシムハイドロ クロライド、ｍ．ｐ．２６５℃（分解）； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-6-7-8-9-テ トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(４-(Ｎ，５- ジメチル -３- オキソ)イソオキサゾリルメチル)オキシムハイ ドロクロライド、ｍ．ｐ．２６０℃（分解）； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-6-7-8-9-テ トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(４-(Ｎ- メチル -５- ｔ- ブチル -３- オキソ)イソオキサゾリルメチル)オ キシムハイドロクロライド、ｍ．ｐ．２６０℃（分解）；及び ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-6-7-8-9-テ トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(４-(５- メチル -３- エトキシ)イソオキサゾリルメチル)オキシムハイドロ クロライド． 例２３ ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-6-7-8-9- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３ - Ｏ-(３-(２-オキソ)テトラヒドロフリル)オキシム（０．６ｇ）を室温で２４ 時間、水（５ｍｌ）及びｐＨ約１２を保証する量の１Ｎ ＮａＯＨ水溶液中で攪 拌する。反応混合物を酢酸エチルで抽出する。水性層を分離し、減圧で容量２ｍ ｌに減少させる。イソプロパノール（１０−１５ｍｌ）を添加して、目的化合物 の黄色固形沈澱が得られる。 ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-6-7-8-9-テ トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(４- ヒドロオキシ酪酸 -２- イル)オキシムナトリウム塩、ｍ．ｐ．＞２０ ０℃（分解；１９０℃で暗色）． 例２４ 生物学的活性 試験管内活性（レセプター親和性）テストで、本発明の化学物質をＡＭＰＡレ セプターに対するその親和性についてテストする。 Ｌ−グルタミン酸塩（ＧＬＵ）は、哺乳類の中枢神経系の主要な興奮性神経伝 達物質である。電気- 生理学的- 及び結合研究から、ＧＬＵレセプターには少な くとも３つのサブタイプがあると考えられる。これらは仮にＮ- メチル -Ｄ- ア スパルタート（ＮＭＤＡ）レセプター、キスキュラートレセプター及びカイナー トレセプターと名づけられる。ＡＭＰＡは、伝統的に名づけられたキスキュラー トレセプターに対する有効かつ選択的作動薬であると数年来周知である。ＡＭＰ Ａによるキスキュラートレセプターの活性化は脱分極化を生じるＮａ+流入及び Ｋ+流出に関係する。3Ｈ- ＡＭＰＡは、イオン誘起型キスキュラート（ＡＭＰＡ ）レセプターを標識するための選択的放射性リガンドである。組織調製物 他に明記しない限り、調製を０〜４℃で行う。雄性ウスターラット（１５０〜 ２００ｇ）からの大脳皮質を、５〜１０秒間トリスＨＣｌ（３０ｍＭ、ｐＨ７． ４）中でウルトラ- タラックスTMホモジナイザーを用いて均一化する。懸濁液を ２７，０００ｘｇで１５分間遠心分離し、ペレットを３回緩衝剤で洗滌する（２ ７，０００ｇ ｘｇで１０分間遠心分離）。洗滌されたペレットを緩衝剤２０ｍ ｌ中に均一化し、３０分間（３７℃の）水浴上でインキュベートし、内在性グル タミン酸塩を除去し、次いで１０分間２７０００ｘｇで遠心分離する。ペレット を、緩衝剤中で均一化し、１０分間、２７，０００ｘｇで遠心分離する。最終ペ レットを緩衝剤３０ｍｌ中に再懸濁し、調製物を凍結し、−２０℃で保存する。検定 膜調製物を解凍し、２℃で１０分間２７，０００ｘｇで遠心分離する。ペレッ トをウルトラ−タラックスTMホモジナイザーを用いて２．５ｍＭＣａＣｌ2、ｐ Ｈ７．４を含有する３０ｍＭトリス- ＨＣｌ２０ｍｌで２回洗滌し、１０分間、 ２７０００ｘｇで遠心分離する。最終ペレットを２．５ｍＭＣａＣｌ2及び１０ ０ｍＭ ＫＳＣＮ、ｐＨ７．４（原組織ｇあたり１００ｍｌ）を含有する３０ｍ Ｍトリス- ＨＣｌ中に再懸濁し、結合検定に使用する。０．５（０．２）ｍｌの アリコートをテスト液２５（２０）μｌ及び3Ｈ- ＡＭＰＡ（５ｎＭ、最終濃度 ）２５（２０）μｌに加え、混合し、３０分間２℃でインキュベートする。非特 異的結合をＬ−グルタミン酸塩（０．６ｍＭ、最終濃度）を用いて測定する。 インキュベーション後、５５０μｌサンプルを氷冷された緩衝剤５ｍｌに加え 、ワットマンTMＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター上に吸引下に直接注ぎ、す ぐに氷冷された緩衝剤５ｍｌで洗滌する。サンプル２４０μｌをスカトロンTMセ ルハーベスターを用いてガラスファイバロフィルター上で濾過する。フィルター 上で放射活性の量を、通常の液体シンチレーション計数器によって測定する。特 異的結合は全結合から非特異結合を差し引く。 テスト値は、ＩＣ50（５０％まで3Ｈ- ＡＭＰＡの特異的結合を阻害するテス ト物質の濃度（μＭ）として表わされる。このテストから、本発明の８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-６，７，８，９- テトラ ヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-( エトキシカルボニルメチル)オキシムはＩＣ50値０．１μＭを有し、本発明の８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-6-7-8-9-テトラ ヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソノキリン -２，３- ジオン -３-Ｏ-( ３-(２- オキソ)テトラヒドロフリル)オキシムＩＣ50値０．１５μＭを有し、そ して本発明の８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル) -6-7-8-9-テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(４- ヒドロキシ酪酸 -２- イル)オキシムＩＣ50値０．０５μ Ｍを有することが分る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 Ｃ０７Ｄ 487/04 １３７ Ｃ０７Ｄ 487/04 １３７ １５０ １５０ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ） ｛式中、 Ｒ1は水素、アルキル又はベンジルを示す； Ｒ3は“Het”又は次式 〔式中、“Het”は飽和又は不飽和４〜７員成単環のヘテロ環状環であり 、この環はハロゲン、アルキル、アルコキシ及びオキソから成る群より選ばれた 置換基で場合により１回又はそれ以上置換されていてよい、Ｒ31，Ｒ32及びＲ33 のうちの少なくとも１個と独立して水素、アルキル又はヒドロキシアルキルであ り、 Ｒ31，Ｒ32及びＲ33の少なくとも１個は独立して（ＣＨ2）nＲ34（式中 Ｒ34はヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカル ボニル、アルキニルオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、シクロア ルキル- アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカル ボニル、ＣＯＮＲ35Ｒ36又は“Het”を示し、この際Ｒ35及びＲ36は水素、アル キル、アルケニル、アルキニル、ヒド ロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル又は（ＣＨ2）n- Ｒ37 を示し、この際Ｒ37はヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケ ニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボ ニル、シクロアルキル- アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又は アラルコキシカルボニルを示すか； 又はＲ35及びＲ36はこれらが結合するＮ - 原子と一緒になって飽和５- ０．，１，２又は３である。）を示す。〕 の基を示す； Ｒ5はフエニル、ナフチル、チエニル又はピリジルを示し、これらのすべて はハロゲン、ＣＦ3、ＮＯ2、アミノ、アルキル、アルコキシ、フエニル及びＳＯ2 ＮＲ51Ｒ52（式中、Ｒ51及びＲ52は相互に独立して水素又はアルキルを示すか 又はＲ51及びＲ52はこれらが結合するＮ- 原子と一緒にな ら選ばれた置換基で１回又はそれ以上置換されていてよい； “Ａ”は“ａ”と“ｂ”で示された位置でベンゾ環と融合され、次の二価の 残基： ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ；又は ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； （式中、Ｒ6は水素、アルキル又はＣＨ2ＣＨ2ＯＨを示す。）によって形 成される、５〜７個の原子を有する環を示す。｝ で表わされる化学物質又はその薬学的に容認された塩。 ２．“Het”が一般式（VI） （式中、ｍは１，２，３又は４である。） のラクトン環である、請求の範囲１記載の化学物質。 ３．一般式（II） 〔式中、 Ｒ1が水素、アルキル又はベンジルを示す； “Het”が飽和又は不飽和４〜７員成単環のヘテロ環状環であり、この環は ハロゲン、アルキル、アルコキシ及びオキソから成る群より選ばれた置換基で場 合により１回又はそれ以上置換されていてよい、 ｎは０，１，２又は３である； Ｒ5がフエニル、ナフチル、チエニル又はピリジルを示し、これらのすべて はハロゲン、ＣＦ3、ＮＯ2、アミノ、アルキル、アルコキシ、フエニル及びＳＯ2 ＮＲ51Ｒ52（式中、Ｒ51及びＲ52は相互に独立して水素又はアルキルを示すか 又はＲ51及びＲ52はこれらが結合するＮ- 原子と一緒にな ら選ばれた置換基で１回又はそれ以上置換されていてよい； Ａが“ａ”と“ｂ”で示された位置でベンゾ環と融合され、次の二価の残基 ： ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； a- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ；又は ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； （式中Ｒ6は水素、アルキル又はＣＨ2ＣＨ2ＯＨを示す。） によって形成される、５〜７個の原子を有する環を示す。〕 で表される請求の範囲１又は２記載の化学物質。 ４．ｎが０，１又は２であり、 Ｒ5がフエニル又はピリジルを示し、これらの双方はハロゲン、ＣＦ3、ＮＯ2 、アミノ、アルキル、アルコキシ、フエニル及びＳＯ2ＮＲ51Ｒ52 〔式中、Ｒ51及びＲ52は相互に独立して水素又はアルキルを示すか又はＲ51 及びＲ52はこれらが結合するＮ- 原子と一緒になって-(ＣＨ2)m- 鎖（式中、ｍ は２，３，４，５又は６である。）を形成する。〕 より群から選ばれた置換基で１回又はそれ以上置換されていてよい、 請求の範囲３記載の化学物質。 ５．一般式（III） （式中、Ｒ1，Ｒ5，Ｒ6，“Het”及びｎは請求の範囲３記載の意味を有する。 ） で表わされる、請求の範囲３記載の化学物質。 ６．“Het”が一般式（VII） （式中、ｐは１，２，３又は４である。） のラクトンである、請求の範囲１ないし５のいずれかに記載の化学物質。 ７．８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-6-7-8-9 -テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン-３ - Ｏ-(３-(２- オキソ)テトラヒドロフリル)オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-6-7-8-9- テトラヒドロ−１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３ - Ｏ-(５-(４- ブロモ -３- メトキシ)イソキサゾリルメチル)オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-6-7-8-9- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン - ３- Ｏ-(５-(４- ブロモ -３- エトキシ)イソオキサゾリルメチル)オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-6-7-8-9- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３ - Ｏ-(４-(Ｎ，５- ジメチル -３- オキソ)イソオキサゾリルメチル)オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-6-7-8-9- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３ - Ｏ-(４-(Ｎ- メチル -５- ｔ- ブチル -３- オキソ)イソオキサゾリルメチル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-6-7-8-9- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３ - Ｏ-(４-(５- メチル -３- メトキシ)イソオキサゾリルメチル)オキシム；又は ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-6-7-8-9- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３ - Ｏ-(４-(５- メチル -３- エトキシ)イオキサゾリルメチル)オキシム； 又はその薬学的に容認された塩である、請求の範囲３記載の化学物質。 ８．一般式（IV） ｛式中、 Ｒ1が水素、アルキル又はベンジルを示す； Ｒ31，Ｒ32及びＲ33のうちの少なくとも１個が独立して水素、アルキル又は ヒドロキシアルキルであり、 Ｒ31，Ｒ32及びＲ33のうちの少なくとも１個が独立して(ＣＨ2)nＲ34（式中 、Ｒ34はヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカ ルボニル、アルキニルオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、シクロ アルキル- アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカ ルボニル又はＣＯＮＲ35Ｒ36を示し、この際Ｒ35及びＲ36は水素、アルキル、ア ルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラ ルキル又は(ＣＨ2）n- Ｒ37を示し、この際Ｒ37はヒドロキシ、カルボキシ、ア ルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニ ル、シクロアルコキシカルボニル、シクロアルキル- アルコキシカルボニル、ア リールオキシカルボニル又はアラルコキシカルボニルを示すか；又はＲ35及びＲ36 はこれらが結合するＮ- 原子と一緒になって飽和５- ないし６- 員成ヘテロ環 状環 成し、ｎは０，１，２又は３である。） を示すかあるいは Ｒ31，Ｒ32及びＲ33のうちの１つは水素又はアルキル、 Ｒ31，Ｒ32及びＲ33のうちの２つは一緒になって一般式（VI） （式中ｍは１，２又は３である。） のラクトン環を形成する； Ｒ5はフエニル、ナフチル、チエニル又はピリジルを示し、これらのすべて はハロゲン、ＣＦ3，ＮＯ2、アミノ、アルキル、アルコキシ、フエニル及びＳＯ2 ＮＲ51Ｒ52（式中、Ｒ51及びＲ52は相互に独立して水素又はアルキルを示すか 又はＲ51及びＲ52はこれらが結合するＮ- 原子と一緒にな ら選ばれた置換基で１個又はそれ以上置換されていてよい； “Ａ”は“ａ”と“ｂ”で示された位置でベンゾ環と融合され、次の二価の 残基： ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ；又は ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； （式中Ｒ6は水素、アルキル又はＣＨ2ＣＨ2ＯＨを示す。） によって形成される、５〜７個の原子を有する環を示す。｝ で表わされる、請求の範囲１記載の化学物質又はその薬学的に容認された塩。 ９．一般式（Ｖ） （式中、Ｒ1，Ｒ31，Ｒ32，Ｒ33，Ｒ5及びＲ6は請求の範囲８記載の意味を有 する。） で表わされる、請求の範囲８記載の化学物質。 10．１- メチル -８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(カルボキシメチ ル)キシム； １- メチル -８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１ Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(エトキシカ ルボニルメチル)オキシム； １- メチル -８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニ ル)-６，７，８，９- テトラヒドロ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２， ３- ジオン -３- Ｏ-(カルボキシメチル)オキシム； １- メチル -８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニ ル)-６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(１- エトキシカルボニル -１- メチルエチル)オキ シム； １- メチル -８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニ ル)-６，７，８，９- テトラヒドロ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２， ３- ジオン -３- Ｏ-(エトキシカルボニルメチル)オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔 ３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(カルボキシメチル)オキ シム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔 ３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(１- カルボキシ -１-メ チルエチル）オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔 ３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(エトキシカルボニルメチ ル)オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔 ３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(イソプロポキシカルボニ ルメチル)オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔 ３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(１- エトキシカルボニル -１- メチル)エチルオキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔 ３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(ｔ- ブトキシカルボニル メチル)オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔 ３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ，Ｎ- ジメチルカルバ モイルメチル)オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔 ３，２- イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ- メチルカルバモイルメチ ル)オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔 ３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ- フエニルカルバモイ ルメチル)オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔 ３，２- ｆ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ，Ｎ- ジ（２- ヒドロ キシエチル）カルバモイルメチル)オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔 ３．２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(モルホリノカルボニルメ チル)オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔 ３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(エトキシカルボニルメチ ルカルバモイルメチル)オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔 ３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ，Ｎ- ジ（２-(Ｎ，Ｎ - ジエチルアミノ）エチル)カルバモイル）オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-６，７， ８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジ オン -３- Ｏ-(カルボキシメチル)オキシ； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-６，７， ８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジ オン -３- Ｏ-(２- ヒドロキシエチル)オキシ； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-６，７， ８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジ オン -３- Ｏ-(１- カルボキシ -１- メチルエチル)オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-６，７， ８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジ オン -３-Ｏ-(エトキシカルボニルメチル)オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-６，７， ８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジ オン -３- Ｏ-(シクロプロピルメトキシカルボニルメチル)オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-６，７， ８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジ オン -３- Ｏ-(イソプロポキシカルボニルメチル)オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-６，７， ８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジ オン -３- Ｏ-(Ｎ，Ｎ- ジメチル- カルバモイルメチル)オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-６，７， ８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジ オン -３- Ｏ-(ピペリジノカルボニルメチル)オキシム； ８- メチル -５-(４-(ピペリジノスルホニル)フエニル)-６，７，８，９- テ トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(ピペリジノカルボニルメチル)オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-６，７， ８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(モルホリノカルボニルメチル)オキシム；又は ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル)フエニル)-６-７-８- ９-テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(４- ヒドロキシ酪酸 -２- イル)オキシム； 又はその薬学的に容認される塩である請求の範囲８記載の化学物質。 11．薬剤の製造に使用される、請求の範囲１ないし１０のいずれかに記載の化学 物質。 12．請求の範囲１ないし１０のいずれかに記載された化学物質の治療上有効な量 及び薬学的に容認された賦形剤、キャリヤー又は希釈剤を含有する、薬剤。 請求の範囲１ないし１０のいずれかに記載の化学物質を使用する方法。 14．障害又は疾病が脳血管性障害、ラチリスム、アルツハイマー病、ハッチング トン疾患、筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）、精神分裂症、パーキンソン症候群、て んかん、不安、苦痛又は薬物嗜癖である、請求の範囲１３記載の使用方法。 於て、この方法が請求の範囲１ないし１０のいずれかに記載の化学物質の有効量 をこれを必要とするヒトを含めた、動物生体に投与することから成る、上記方法 。 16．障害又は疾病が脳血管性障害、ラチリスム、アルツハイマー病、ハッチング トン疾患、筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）、精神分裂症、パーキンソン症候群、て んかん、不安、苦痛又は薬物嗜癖である、請求の範囲１５記載の方法。 使用するための、請求の範囲１ないし１０のいずれかに記載の化学物質に於て、 この方法がこの化学物質の有効量をこれを必要とする、ヒトを含めた動物生体に 投与することから成る、上記化合物。 18．障害又は疾病が脳血管性障害、ラチリスム、アルツハイマー病、ハッチング トン疾患、筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）、精神分裂症、パーキンソン症候群、て んかん、不安、苦痛又は薬物嗜癖である、請求の範囲１７記載の使用方法。 19．一般式 （式中、Ｒ1，Ｒ5及び“Ａ”は請求の範囲１記載の意味を有する。） の化合物と式 （式中Ｒ3及びｍは請求の範囲１記載の意味を有する。） の化合物を反応させ、場合によりこの様にして得られた化合物を本発明の他の 化合物又はその薬学的に容認された塩に通常の方法で変える工程から成る、請求 の範囲１ないし１０のいずれかに記載の化学物質の製造方法。
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