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ITRM960501A1 - Composizione farmaceutica a base di macrolide in dispersione solida - Google Patents

Composizione farmaceutica a base di macrolide in dispersione solida Download PDF

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ITRM960501A1
ITRM960501A1 IT96RM000501A ITRM960501A ITRM960501A1 IT RM960501 A1 ITRM960501 A1 IT RM960501A1 IT 96RM000501 A IT96RM000501 A IT 96RM000501A IT RM960501 A ITRM960501 A IT RM960501A IT RM960501 A1 ITRM960501 A1 IT RM960501A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
rapamycin
composition
solid dispersion
treatment
weight
Prior art date
Application number
IT96RM000501A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrice Guitard
Barbara Haeberlin
Rainer Link
Friedrich Richter
Original Assignee
Sandoz Ag
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Filing date
Publication date
Family has litigation
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Priority claimed from GBGB9515025.6A external-priority patent/GB9515025D0/en
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
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Publication of ITRM960501A1 publication Critical patent/ITRM960501A1/it
Application granted granted Critical
Publication of IT1284871B1 publication Critical patent/IT1284871B1/it

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Description

DESCRIZIONE
a corredo di una domanda di brevetto per invenzione dal titolo "Composizione farmaceutica a base di macrolide in dispersione solida"
Composizioni farmaceutiche
Questa invenzione si riferisce a composizioni farmaceutiche per uso orale comprendenti un macrolide, per esempio una rapamicina od una ascomicina, in una dispersione solida.
La rapamicina è un macrolide di lattarne immunosoprressivo producibile, per esempio, dallo Spteptomyces hygroscopicus. La struttura della rapamicina è stata fornita da Kessler, H., et al: 1993, Helv. Chim. Acta; 76: 117. La rapamicina è un immunosoprressore estremamente potente ed inoltre è stato mostrato che possiede una attività antitumorale ed antifungina. La sua utilità come prodotto farmaceutico, tuttavia, viene limitata dalla sua biodisponibilità molto bassa e variabile. Ulteriormente la rapamicina è notevolmente insolubile nei mezzi acquosi, per esempio in acqua, rendendo difficoltosa le formulazioni di composizioni galeniche stabili. Numerosi derivati della rapamicina sono conosciuti. Alcune rapamicine sostituite nell'O-16 sono state descritte in WO 94/02136, i contenuti del quale sono stati incorporati in questa sede come riferimento. Le rapamicine sostituite nell'0-40 sono state per esempio descritte in US 5 258 389 ed in WO 94/09010 (O-aril ed O-alchil rapamicine); in WO 92/05179 (esteri di acidi carbossilici); in US 5 118 413 (esteri ammidici), in US 5 118 678 (carbammati), in US 5 100 883 (esteri fluorurati), in US 5151 413 (acetali), in US 5 120 842 (silil eteri), in WO 93/11130 (rapamicina inetilenica e derivati), in WO 94/02136 (derivati metossilici), in WO 94/02385 ed in WO/95/14023 (derivati alchenilici), tutti i quali sono stati incorporati in questa sede come riferimento. La rapamicina 32-O-diidro o sostituita sono state descritte, per esempio, in US 5 256790, incorporate in questa sede come riferimento.
Ulteriori derivati della rapamicina sono stati descritti nella domanda PCT numero EP96/02441, per esempio la 32-desossi rapamicina come descritto nell'Esempio 1 e la 16-pent-2-inilossi-32(S)-diidro rapamicina come descritto negli Esempi 2 e 3. I contenuti della domanda PCT numero EP96/02441 sono stati incorporati in queste sede come riferimento.
La rapamicina ed i suoi analoghi e derivati strutturalmente simili sono stati collettivamente chiamati in questa sede come "rapamicine".
All'atto di una somministrazione orale per gli essere umani le rapamicine solide, per esempio la rapamicina, possono non essere assorbite in una qualsiasi significativa misura nel flusso di circolazione del sangue. Sono note semplici miscele per le rapamicine, per esempio la rapamicina, con eccipienti farmaceutici convenzionali; tuttavia gli svantaggi incontrati con queste composizioni comprendono velocità di dissoluzione imprevedibili, irregolari profili di biodisponibiltà ed instabilità. Fino ad oggi non è presente alcuna formulazione solida orale somministrabile in maniera conveniente che sia disponibile per la rapamicina o per un derivato della stessa .
Stando le cose in questa maniera, sotto un aspetto, questa invenzione fornisce una composizione farmaceutica sotto forma di una dispersione solida comprendente una rapamicina ed un mezzo di veicolazione.
Le composizioni di questa invenzione forniscono una elevata biodisponibilità della sostanza farmacologica, sono convenienti per essere somministrate e sono stabili.
La rapamicina utilizzata nelle composizioni di questa invenzione può essere una qualsiasi rapamicina od un derivato della stessa, per esempio come precedentemente descritto oppure nelle domande di brevetto precedentemente menzionate.
Pertanto la rapamicina utilizzata nelle composizioni in dispersione solida di questa invenzione può essere la rapamicina oppure un derivato O-sostituito nel quale il gruppo idrossilico sull'anello cicloesilico della rapamicina è sostituito da -ORi in cui R1 è idrossi alchile, idrossi alcossi alchile, acil animino alchile ed animino alchile; per esempio come descritto in WO94/09010, per esempio la 40-0-(2-idrossi) etil rapamicina, la 40-0-(3-idrossi) propil rapamicina, la 40-0-[2-(2-idrossi) etossi] etil rapamicina e la 40-(2-acetammino etil) rapamicina. Il derivato della rapamicina può essere un derivato sostituito in 26- od in 28.
Rapamicine preferite per essere utilizzate nelle composizioni in dispersioni solide di questa invenzione comprendono la rapamicina, la 40-0- (2-idrossi) etil rapamicina, la 32-desossi rapamicina e la 16-pent-inilossi-32(S)-diidro rapamicina. Una rapamicina maggiormente preferita è la 40-0-(2-idrossi) etil rapamicina (alla quale da qui in avanti sarà fatto riferimento come al composto X).
La numerazione dei derivati della rapamicina come utilizzata in questa sede si riferisce alla struttura descritta come la Formula A alla pagina 4 della domanda PCT pubblicata WO 96/13273, i contenuti dei quali sono stati incorporati in questa sede come riferimento .
Il termine dispersione solida come utilizzato in questa sede è inteso stare ad indicare un coprecipitato della rapamicina, per esempio la 40-0-(2-idrossi) etil rapamicina o la rapamicina con il mezzo di veicolazione. Nella dispersione solida la rapamicina è in una forma amorfa o sostanzialmente amorfa ed è fisicamente legata al mezzo di veicolazione.
Le composizioni di questa invenzione possono essere somministrate in una qualsiasi forma conveniente, per esempio sotto forma di compressa, di capsula, di granulo o di polvere, per esempio in un sacchetto.
La rapamicina può essere presente nella composizione in una quantità da circa 0,001 fino a circa 30 per cento in peso sulla base del peso della composizione (per cento peso/peso) e preferibilmente in una quantità da 1 fino al 20 per cento peso/peso sulla base del peso totale della composizione.
Il mezzo di veicolazione è presente in una quantità di fino al 99, 99 per cento in peso, per esempio da 10 fino al 95 per cento in peso, sulla base del peso totale della composizione.
In una forma di realizzazione il mezzo di veicolazione comprende un polimero solubile in acqua, preferibilmente una derivato della cellulosa come idrossi propil metil cellulosa (HPMC) , ftalato di idrossi propil metil cellulosa o polivinil pirrolidone (PVP). Buoni risultati possono essere ottenuti utilizzando HPMC con una viscosità dinamica apparente bassa, per esempio inferiore rispetto a 100 cp come misurata a 20°C per una soluzione acquosa al 2 per cento in peso, per esempio inferiore rispetto a 50 cp, preferibilmente inferiore rispetto a 20 cps, per esempio la HPMC 3 cps. HPMC è ben conosciuta e descritta, per esempio, nel Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, pubblicato dalla Pharmaceutical Society of Great Britain and American Pharmaceutical Association, 1994, da pagina 229 fino pagina 232, i contenuti del quale sono stati incorporati in questa sede come riferimento. La HPMC, comprendendo la HPMC 3 cps, è disponibile commeroralmente sotto la denominazione commerciale di Pharmacoat 603 dalla società Shinetsu.
La PVP è disponibile, per esempio, sotto la denominazione di Povidone (Handbook of Pharmaceutical Excipients) e viene preferita una PVP avente un peso molecolare medio tra circa 8000 e circa 50000 Dalton.
In un’altra forma di realizzazione il mezzo di veicolazione comprende
- idrossi propil cellulosa (HPC) od un derivato della stessa. Esempi di derivati della HPC comprendono quelli che posseggono una bassa viscosità dinamica nel mezzi acquosi, per esempio, acqua, per esempio inferiore rispetto a circa 400 cp, per esempio inferiore rispetto a 150 cp come misurata in una soluzione acquosa la 2 per cento a 25°CV. Derivati della HPC preferiti hanno un basso grado di sostituzione ed un peso molecolare medio inferiore rispetto a circa 200000 Dalton, per esempio tra 50000 e 150000 Dalton. Esempi di HPC commercialmente disponibili comprendono Klucel LF, Klucel EF e Klucel JF dalla società Aqualon; e la Nisso HPC-L disponibile dalla Nippon Soda Ltd;
- un glicole polietilenico (PEG). Esempi comprendono PEG aventi un peso molecolare medio tra 1000 e 9000 Dalton, per esempio tra circa 1800 e 7000, per esempio PEG 2000, PEG 4000 oppure PEG 60000 (Handbook of Pharmeceutical Excipients);
- un gliceride poliglicolizzato saturo, disponibile per esempio sotto la denominazione commerciale di Gelucir, per esempio Gelucir 44/14, 53/10, 50/13 o 35/10 dalla società Gattefossè; o
- una ciclo destrina, per esempio una beta-ciclodestrina od una alfa-ciclodestrina. Esempi di beta-ciclodestrine utilizzabili comprendono la metilbeta-ciclodestrina; la dimetil-beta-ciclodestrina; la idrossi propil-beta-ciclodestrina; la glicosil-betaciclodestrina; la maltosil-beta-ciclodestrina; la solfo-beta-ciclodestrina; i solfo-alchil eteri della beta-ciclodestrina, per esempio i solfo-alchil
eteri. Esempi di alfa-ciclodestrine comprendono la glucosil-alfa-ciclodestrina e la maltosil-alfa-ciclodestrina.
Il mezzo di veicolazione può ulteriormente comprendere un saccarosio solubile nell'acqua oppure insolubile nell'acqua od un altro accettabile veicolo od altra accettabile carica come lattosio o cellulosa microcristallina. La carica, se presente, è generalmente in una quantità fino a circa il 30 per cento in peso, per esempio dallo 0,5 fino al 20 per cento in peso, preferibilmente da circa il 5 fino al 15 per cento in peso della composizione. La cellulosa microcristallina è disponibile commercialmente sotto la denominazione commerciale di Avicel, per esempio dalla FMC Corporation.
Il mezzo di veicolazione può ulteriormente comprendere uno o più tensioattivi, per esempio un tensioattivo non ionico, ionico, anionico od anfoterico. Esempi di tensioattivi utilizzabili comprendono
- copolimeri e copolimeri a blocchi di poliossi etilene-poliossi propilene, per esempio conosciuti sotto la denominazione commerciale di Pluronic o Poloxamer, per esempio come descritto in "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", di Fiedler, H. P., Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, terza edizione riveduta ed ampliata (1989), i contenuti dei quali sono stati inclusi in questa sede come riferimento. Un copolimero a blocchi di poliossi etilene-poliossi propilene è il Poloxamer 188 disponibile dalla società BASF;
colesterine etossilate, note per esempio sotto la denominazione commerciale di Solulan, per esempio Solulan C24 disponibile commercialmente dalla società Amerchol;
derivati vitaminici, per esempio derivati della vitamina E come il tocoferolo polietilene glicol succinato (TPGS) disponibile dalla società Eastman;
- dodecil solfato di sodio o lauril solfato di sodio;
- un acido biliare od un sale dello stesso, per esempio acido colico, acido glicolico od un sale, per esempio il colato di sodio; oppure
- lecitina.
Se presente nelle composizioni di questa invenzione il tensioattivo(i) è generalmente in una quantità fino a circa il 20 per cento, per esempio da 1 fino al 15 per cento in peso.
Nelle composizioni di questa invenzione possono essere compresi uno oppure più disintegranti. Esempi di disintegranti comprendono il Polyplasdone (Handbook of Pharmaceutical Excipients) , disponibile commercialmente dalla società ISP; glicolato di amido di sodio disponibile commercialmente dalla società Generichem; ed il sodio crosscaramellosio disponibile sotto il marchio commerciale di Ac-di-sol dalla EMC Corporation. Uno oppure più lubrificanti, per esempio lo stearato di magnesio o il biossido di silicio colloidale, possono essere ulteriormente inclusi nella composizione di questa invenzione in una quantità fino a circa il 5 per cento in peso, per esempio dallo 0,5 fino al 2 per cento in peso, sulla base del peso della composizione.
Può essere vantaggioso comprendere uno o più agenti aromatizzanti nelle composizioni di questa invenzione.
I presenti richiedenti hanno ottenuto buoni risultati utilizzando composizioni di rapamicina prive di tensioattivo. Sotto un altro aspetto questa invenzione fornisce una composizione in dispersione solida priva di tensioattivo che comprende una rapamicina come descritto in questa sede.
Nelle composizioni di questa invenzione possono essere inclusi antiossidanti e/o stabilizzanti in una quantità fino a circa 1 per cento in peso, per esempio tra 0,05 e 0,5 per cento in peso. Esempi di antiossidanti comprendono idrossi toluene butilato, DL-alfa-tocoferolo, gallato di propile, palmitato di ascorbile ed acido fumarico. L'acido maionico è uno stabilizzante appropriato.
In una forma di realizzazione di questa invenzione la composizione comprende fino al 30 per cento in peso, per esempio da 1 fino al 20 per cento in peso di 40-0-(2-idrossi) etil rapamicina e fino al 95 per cento, per esempio dal 30 fino al 90 per cento di HPMC in peso.
Il rapporto in peso della rapamicina rispetto al mezzo di veicolazione nelle composizioni di questa invenzione è generalmente non superiore rispetto ad 1:3, preferibilmente inferiore rispetto a 1:4.
Sotto un altro aspetto questa invenzione fornisce un procedimento per la preparazione di una composizione in dispersione solida come descritto in questa sede.
In una forma di realizzazione le composizioni di questa invenzione possono essere ottenute per mezzo della dissoluzione o della sospensione della rapamicina e del mezzo di veicolazione in un solvente od in una miscela di solventi. Il solvente può essere un solvente singolo od una miscela di solventi e l'ordine della dissoluzione e della sospensione della rapamicina con il mezzo di veicolazione nel solvente può essere variato. Solventi appropriati per essere impiegati nella preparazione delle composizioni in dispersione solida di questa invenzione possono essere solventi organici come un alcool, per esempio alcool etilico, alcool metilico od alcool isopropilico; un estere, per esempio acetato di etile; un etere, per esempio etere dietilico, un chetone, per esempio acetone; oppure un idrocarburo alogenato, per esempio dicloroetano . Una conveniente miscela di solventi è una miscela di alcool etilico/acetone avente un rapporto in peso di alcool etilico rispetto all’acetone da circa 1:10 fino a circa 10:1, per esempio da 1:5 fino a 5:1.
Tipicamente la rapamicina ed il mezzo di veicolazione sono presenti in un rapporto in peso con il solvente da 1:0,1 fino ad 1:20. Il solvente può essere evaporato e la rapamicina coprecipitata con il mezzo di veicolazione . Il residuo risultante può essere essiccato, per esempio a pressione ridotta, fatto passare su setacci per vagliatura e macinato. La dispersione macinata può essere combinata con altri eccipienti e, per esempio, compressa come una compressa oppure caricato in sacchetti o capsule di gelatina.
In un'altra forma di realizzazione le composizioni in dispersione solida possono essere preparate per mezzo della fusione del mezzo di veicolazione per formare un fuso e per mezzo della combinazione del fuso con la rapamicina, per esempio per mezzo della agitazione, facoltativamente alla presenza di un solvente o di una miscela di solventi come descritto in questa sede.
Alternativamente le dispersioni solide di questa invenzione possono essere preparate per mezzo di tecniche di essiccamento per nebulizzazione come descritto, per esempio, in Theory and Practice of Industriai Pharmacy, Lachmann et al., 1986. Una sospensione come formata come detto precedentemente viene dispersa attraverso un ugello in una camera mantenuta per esempio da 20 fino ad 80°C. Il solvente viene evaporato al passaggio attraverso l'ugello e le particelle finemente disperse vengono raccolte.
Le composizioni di questa invenzione, dopo la macinazione, tipicamente posseggono una dimensione media delle particelle inferiori rispetto a circa 0,5 mm, per esempio inferiori rispetto a circa 350 micrometri, per esempio da circa 100 fino a circa 300 micrometri .
Le composizioni per somministrazione orale di questa invenzione sono utili per le indicazioni conosciute della rapamicina, per esempio per le seguenti condizioni :
a) Trattamento e prevenzione contro il rigetto di tessuti da allo- o xeno-trapianto, per esempio per il trattamento delle persone che ricevono per esempio trapianti di cuore, polmoni, cuore-polmoni combinati, fegato, rene, pancreas, pelle o cornee. Esse inoltre sono indicate per la prevenzione delle malattie di trapianto rispetto all'ospite, come successivamente al trapianto di midollo osseo.
b) Trattamento e prevenzione delle malattie autoimmuni e delle condizioni di infiammazione, in maniera particolare nelle condizioni di infiammazione con eziologia comprendendo un componente autoimmune come l'artrite (per esempio l’artrite reumatoide, l'artrite cronica progressiva e l'artrite deformante) e le malattie reumatiche. Malattie autoimmuni specifiche per le quali i composti dell'invenzione possono essere utilizzati comprendono i disturbi ematologici autoimmuni (comprendendo per esempio l'anemia emolitica, l'anemia aplastica, l'anemia della cellule rosse pura e la trombocitopenia idiopatica), il lupus eritematoso sistemico, la policondrite, lo sclerodoma, la granulamatosi di Wegener, la dermatomiosite, l'epatite cronica attiva, la miastenia grave, la psoriasi, la sindrome di Steven-Johnson, la diarrea di Cocincina idiopatica, la malattia della infiammazione dell'intestino autoimmune (comprendendo per esempio la colite ulcerativa e la malattia di Crohn), la oftalmopatia endocrina, la malattia di Graves, il linfogranuloma benigno, la sclerosi multipla, la cirrosi biliare primaria, il diabete giovanile (il diabete mellito di tipo I), la iridociclocoroidite degli steroidi.
h) Trattamento e prevenzione della infezione, specialmente l'infezione da parte di patogeni aventi fattori Mip o Hip simili.
i) Trattamento delle dosi eccessive di FK-506 e di altri immunosoprressori che formano legami con la macrofilina ("macrophilin").
Nel caso in cui la composizione farmaceutica di questa invenzione sia sotto forma di dosaggio unitario, per esempio come una compressa, una capsula, granuli o polvere, ciascun dosaggio unitario opportunamente conterrà tra 1 mg e 100 mg della sostanza del farmaco, più preferibilmente tra 10 e 50 mg; per esempio 15, 20, 25 o 50 mg. Tali forme di dosaggio unitario sono appropriate per somministrazione da 1 a 5 volte al giorno in funzione del particolare obiettivo della terapia, della fase della terapia e così via.
La esatta quantità delle composizioni che deve essere somministrata dipende da numerosi fattori, per esempio dalle indicazioni conosciute dei dosaggi dell'agente attivo che forniscono livelli equivalenti nel sangue di agente attivo per esempio utilizzando dosaggi nell'intervallo da 1 fino a 1000 mg, per esempio da 5 mg fino a 100 mg di agente attivo per giorno per un adulto di 75 chilogrammi ed in modelli di animali standard. La aumentata biodisponibilità della sostanza del farmaco fornita dalle composizioni può essere osservata nelle prove standard sugli animali e nelle sperimentazioni cliniche.
La forma del dosaggio utilizzata, per esempio una pasticca, può essere rivestita, per esempio utilizzando un rivestimento enterico. Rivestimenti appropriati possono comprendere ftalato acetato di cellulosa; ftalato di idrossi propil metil cellulosa; un copolimero di acido polimetacrilico, per esempio Eudragit L, S; oppure succinato di idrossi propil metil cellulosa.
La rapamicina utilizzata nelle composizioni di questa invenzione, per esempio 40-0-(2-idrossi) etil rapamicina o rapamicina, può essere in forma cristallina od in forma amorfa prima della formazione della dispersione solida. Conseguentemente un vantaggio di questa invenzione è che la rapamicina non è necessario che sia cristallina. In questa maniera la rapamicina può essere utilizzata direttamente in combinazione, per esempio, con un solvente e non è necessario che sia isolata in anticipo. Un altro vantaggio dell'invenzione è che le velocità della dissoluzione della dispersione solida sono superiori rispetto alle velocità della dissoluzione travate per una rapamicina cristallina o per una rapamicina amorfa in una miscela semplice.
Sotto un altro aspetto questa invenzione fornisce una composizione farmaceutica sotto forma di una dispersione solida comprendente una ascomicina ed un mezzo di veicolazione.
Esempi di ascomicine appropriate per essere impiegate nelle composizioni in dispersione solida di questa invenzione comprendono la ascomicina od un derivato della stessa, per esempio la 33-epi-cloro-33-desossi ascomicina.
Fino ad oggi non è disponibile una formulazione solida per somministrazione orale somministrabile convenientemente per la 33-epi-cloro-33-desossi ascomicina. Conseguentemente sotto un altro aspetto questa invenzione fornisce una composizione farmaceutica sotto forma di una dispersione solida comprendente la 33-epi-cloro-33-desossi ascomicina ed un mezzo di veicolazione.
Il composto di 33-epi-cloro-33-desossi ascomicina è stato descritto nella domanda Europea pubblicata EP 427680 sotto l'Esempio 66a.
Da qui in avanti sarà fatto riferimento alla 33-epi-cloro-33-desossi ascomicina come al Composto Y.
Le composizioni di ascomicina, per esempio del composto Y, di questa invenzione forniscono una elevata biodisponibilità della sostanza del farmaco, sono convenienti per essere somministrate e sono stabili.
La ascomicina, per esempio il composto Y, può essere presente nella composizione in una quantità da circa 0,01 fino a circa il 30 per cento peso/peso e preferibilmente in una quantità da 1 fino al 20 per cento peso/peso.
Il mezzo di veicolazione può comprendere uno qualsiasi del componenti precedentemente menzionati in quantità in peso per cento come precedentemente descritto. Appropriati polimeri solubili in acqua, ciclodestrine ed altri eccipienti, per esempio tensioattivi, per utilizzazione nelle composizioni di 33-epi-cloro-33-desossi ascomicina sono come descritto precedentemente.
Sotto un aspetto preferito l’invenzione fornisce una composizione contenente un tensioattivo comprendente una ascomicina, per esempio il composto Y, sotto forma di una dispersione solida come descritto in questa sede.
Il rapporto in peso della ascomicina, per esempio il composto Y, rispetto al mezzo di veicolazione è generalmente non superiore rispetto a 1:3, preferibilmente inferiore rispetto ad 1:4.
Le composizioni in dispersione solida della ascomicina, per esempio del composto Y, possono essere preparate in una maniera analoga rispetto ai procedimenti precedentemente descritti.
Le composizioni per somministrazione orale del composto Y descritte in questa sede sono utili per esempio nel trattamento delle malattie infiammatorie e iperproliferative della pelle e delle manifestazioni cutanee delle malattie mediate immunologicamente. Più specificatamente le composizioni di questa invenzione sono utili come agenti antiinfiammatori e come agenti immunosoprressivi ed antiproliferativi per essere utilizzati nella prevenzione e nel trattamento delle condizioni di infiammazione e delle condizioni che richiedono la immunosoppressione, come a) la prevenzione ed il trattamento di
- rigetto del trapianto di organi e di tessuti, per esempio di cuore, rene, fegato, midollo osseo e pelle,
- malattie da trapianto rispetto all'ospite, come successivamente ai trapianti del midollo osseo, malattie autoimmuni come la artrite reumatoide, il lupus erimatoso sistemico, la tiroide di Hashimoto, la sclerosi multipla, la miastenia grave, i diabete di tipo I e la iridociclocoroidite,
- le manifestazioni cutanee delle malattie mediate immunologicamente:
b) il trattamento delle malattie della pelle infiammatorie ed iperproliferative, come la psoriasi, la dermatite atopica, la dermatite da contatto ed ulteriori dermatiti eczematose, la dermatite seborroica, il Lichen "planus", il "Pemphigus", il "Pemphigoid" bolloso, la epidermolisi bollosa, la orticaria, la angioedema, la vascolitide, gli eritemi, e eosinofilia cutanea, il Lupus erimatoso e l'acne; e
c) la Alopecia aerata.
Nel caso in cui la composizione farmaceutica di questa invenzione sia sotto forma di dosaggio unitario, per esempio come una compressa, una capsula, o polvere, ciascun dosaggio unitario opportunamente conterrà tra 1 mg e 100 mg della sostanza del farmaco, più preferibilmente tra 10 e 50 mg; per esempio 15, 20, 25 o 50 mg. Tali forme di dosaggio unitario sono appropriate per somministrazione da 1 a 5 volte al giorno in funzione del particolare obiettivo della terapia, della fase della terapia e così via.
In una forma di realizzazione di questa invenzione la composizione comprende dal 30 per cento in peso del composto Y ed il 70 per cento in peso di HPMC in un dosaggio di per esempio da 10 fino a 50 mg al giorno per utilizzazione per esempio nella psoriasi, nella dermatite atopica o nella dermatite da contatto .
La esatta quantità delle composizioni che deve essere somministrata dipende da numerosi fattori, per esempio dalla desiderata durata del trattamento e dalla velocità di rilascio del composto Y.
La utilità delle composizioni farmaceutiche contenenti il composto Y può essere osservata nelle prove cliniche standard, per esempio nelle indicazioni conosciute dei dosaggi dell'agente attivo che forniscono livelli equivalenti nel sangue di agente attivo; per esempio utilizzando dosaggi nell'intervallo da 1 fino a 1000 mg di agente attivo per giorno per un adulto di 75 chilogrammi ed in modelli di animali standard. La aumentata biodisponibilità della sostanza del farmaco fornita dalle composizioni può essere osservata nelle prove standard sugli animali e nelle sperimentazioni cliniche.
Quanto segue è una descrizione solamente a guisa di esempio delle composizioni in dispersione solida di questa invenzione.
Esempio 1
E' stata preparata una composizione in dispersione solida contenente i seguenti ingredienti (in parti in peso):
Composto X 9,1
HPMC 3 cps 81,8
Lattosio a 200 mesh 9,1
La composizione (Forma A) è stata preparata per mezzo della dissoluzione della rapamicina e del mezzo di veicolazione in una miscela di alcool etilico/acetone. Alcool etilico assoluto è stato utilizzato in un rapporto in peso di 1:1 con acetone. I solventi sono stati successivamente evaporati ed il residuo risultante secco macinato in una polvere sottile con una dimensione media delle particelle inferiore a 0,5 mm.
Esempio 2
E' stata preparata una composizione in dispersione solida contenente i seguenti ingredienti (in parti in peso):
Composto X 16,7
HPMC 3 cps 66,7
Poloxamer 188 (dalla BASF) 16,7
La composizione (Forma B) è stata preparata in una maniera analoga a quella dell'Esempio 1.
Esempio 3
E' stata preparata una composizione in dispersione solida contenente i seguenti ingredienti (in parti in peso):
Composto X 16,7
HPMC 3 cps 66,7
TPGS’ 16,7
La composizione (Forma C) è stata preparata in una maniera analoga a quella dell'Esempio 1.
* tocoferolo polietilene glicol succinato
Esempio 4
E' stata preparata una composizione in dispersione solida contenente i seguenti ingredienti (in parti in peso):
Composto X 10
HPMC 3 cps 80
Solulan C24 (dalla Amerchol) 10
La composizione (Forma D) è stata preparata in una maniera analoga a quella dell'Esempio 1.
Le sopra riportate Forme da A a D di composizioni possono essere trasformate in pasticche, caricate in capsule o trasformate in polvere e confezionate in sacchetti.
Farmacocinetiche dopo la somministrazione a ratti di 40-0- (2-idrossi) etile rapamicina
a) Somministrazione del farmaco
0,5 ml di dispersioni acquose delle composizioni del Composto X (corrispondenti a 4,0 mg di ingrediente attivo/ratto) sono state somministrate per mezzo di intubazione gastrica durante una breve anestesia di inalazione con una siringa da 1 ml, attaccata ad un tubo in polietilene. Sono stati utilizzati sei animali per ciascuna delle Forme A, B, C e D della composizione.
b) Campionamento del sangue
Agli animali è stata inserita una cannula permanente in una vena giugulare un giorno prima di questo esperimento. 0,5 mi di sangue venoso (dalla vena giugulare) sono stati raccolti da ciascun ratto e conservati in tubi con 2,5 ml di EDTA. I campioni del sangue di 2 animali (1 e 2,3 e 4,5 e 6) sono stati riuniti e conservati a -80°C fino alla analisi del farmaco. Sono stati prelevati campioni prima della somministrazione e 10 minuti (m), 30 m, 60 m, 120 m, 300 m, 480 m e 1440 m dopo la somministrazione del farmaco.
c) Dati bioanalitici
La Tabella 1 mostra i dati farmacocinetici raccolti dopo la somministrazione del Composto X ai ratti.
Tabella 1
Profili di Sommario (media di 2-3 pozzetti)
concentrazione del sangue (ng/ml)
La Forma A ha fornito come risultato livelli nel sangue superiori rispetto a quelli dopo la somministrazione delle composizioni contenenti il tensioattivo.
Studi sui Cani
Successivamente ai promettenti risultati precedenti è stato effettuato uno studio sulla biodisponibilità relativa su cani randagi tenuti a digiuno utilizzando una dose di 1 mg/kg di peso corporeo. Capsule di gelatina dura ciascuna delle quali conteneva 10 mg del composto X sono state somministrate ad 8 cani secondo una modalità a quadrato latino a quattro vie; i cani sono stati alimentati 6 ore dopo la somministrazione delle capsule e i livelli nel sangue del composto X sono stati determinati in 48 ore. Profili di concentrazione nel sangue similari del composto X sono stati osservati per tutti i cani, con un tempo di metà vita terminale del composto X nel sangue tra 10 e 40 ore. Sono stati osservati livelli di picco medi di 140 ng/ml e livelli di AUC medi di 0-48 ore di circa 1600 mg.ora/ml.
Esempio 5
E' stata preparata una composizione in dispersione solida contenente i seguenti ingredienti (in parti in peso):
La composizione (Forma E) è stata preparata per mezzo della dissoluzione del composto Y e del mezzo di veicolazione in una miscela di alcool etilico/acetone . I solventi sono stati successivamente evaporati ed il residuo risultante secco è stato macinato .
Esempio 6
E' stata preparata una composizione in dispersione solida contenente i seguenti ingredienti (in parti in peso):
Composto Y 20
HPMC 3 cps 70
Poloxamer 188 10
La composizione (Forma F) è stata preparata in una maniera analoga a quella dell'Esempio 5.
Esempio 7
E' stata preparata una composizione in dispersione solida contenente i seguenti ingredienti (in parti in peso):
Composto Y 20
HPMC 3 cps 75
Lauril solfato di sodio 5
La composizione (Forma G) è stata preparata in una maniera analoga a quella dell'Esempio 5.
Le sopra riportate Forme E e G delle composizioni possono essere trasformate in compresse, caricate in capsule o trasformate in polvere e confezionate in sacchetti.
Farmacocinetiche dopo la somministrazione a ratti di 33-epi-cloro-33-desossi-ascomicina
a) Somministrazione del farmaco
0,5 ml di dispersioni acquose delle composizioni del farmaco (corrispondenti a 4,0 mg di ingrediente attivo/ratto) sono state somministrate per mezzo di intubazione gastrica durante una breve anestesia ad inalazione con una siringa da 1 ml, attaccata ad un tubo in polietilene. Sono stati utilizzati sei animali per ciascuna delle Forme E, F, e G della composizione .
b) Campionamento del sangue
Agli animali è stata inserita una cannula permanente in una vena giugulare un giorno prima di questo esperimento. 0,5 mi di sangue venoso (dalla vena giugulare) sono stati raccolti da ciascun ratto e conservati in tubi con 2,5 mi di EDTA. I campioni del sangue di 2 animali (1 e 2,3 e 4,5 e 6) sono stati riuniti e conservati a -80°C fino alla analisi del farmaco. Sono stati prelevati campioni prima della somministrazione e 10 minuti (m), 30 m, 60 m, 120 m, 300 m, 480 m e 1440 m dopo la somministrazione del farmaco.
c) Dati bioanalitici
I campioni del sangue sono stati analizzati utilizzando la HPLC ad inversione di fase.
I risultati sono stati riportati nelle Figure 1 e 2 nelle quali i ng/ml (asse verticale) sono stati riportati in funzione del tempo in ore (asse orizzontale) .
La Figura 1 mostra che la Forma F ha fornito come risultato livelli nel sangue sostanzialmente superiori rispetto ai livelli nel sangue osservati dopo la somministrazione della Forma E oppure della Forma G.
La Figura 2 mostra che la Forma F ha fornito come risultato livelli elevati nel sangue quando somministrata con il cibo.
II composto Y è in forma amorfa nelle composizioni E, F e G all'atto della formazione e dopo 6 mesi di conservazione come determinato mediante la diffrazione a raggi X.
Le Forme E, F e G sono state valutate per le rispettive velocità di dissoluzione. All'atto della agitazione in una soluzione di dodecil solfato di sodio allo 0,2 per cento in peso in acqua a 37°C è stato scoperto che oltre l'80 per cento del composto Y disponibile era stato rilasciato e disciolto per ciascuna composizione macinata contenente 10 mg di composto Y dopo 30 minuti. Il 92 per cento del composto Y era stato rilasciato dalla Forma E. Questo è da confrontare con approssimativamente il 5 per cento di rilascio dopo 30 minuti da una equivalente quantità del composto Y cristalli

Claims (9)

  1. Rivendicazioni 1. Composizione farmaceutica sotto forma di una dispersione solida comprendente una rapamicina od una ascomicina ed un mezzo di veicolazione.
  2. 2. Composizione come rivendicato nella rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che il mezzo di veicolazione comprende un polimero solubile in acqua od una ciclo destrina.
  3. 3. Composizione farmaceutica sotto forma di una dispersione solida comprendente rapamicina o 40-0-(2-idrossi) etil rapamicina ed un mezzo di veicolazione comprendente un polimero solubile in acqua.
  4. 4. Composizione come rivendicato nella rivendicazione 3 caratterizzata dal fatto che il polimero è idrossi propil metil cellulosa o polivinil pirrolidone .
  5. 5. Composizione come rivendicato in ciascuna delle precedenti rivendicazioni comprendente fino al 30 per cento in peso della rapamicina.
  6. 6. Composizione come rivendicato in ciascuna delle precedenti rivendicazioni caratterizzata dal fatto che il polimero solubile in acqua è idrossi propil metil cellulosa in una quantità in peso fino a circa il 95 per cento.
  7. 7. Composizione come rivendicato in ciascuna delle precedenti rivendicazioni caratterizzata dal fatto che il rapporto in peso della rapamicina rispetto al polimero è inferiore rispetto ad 1:4.
  8. 8. Composizione farmaceutica sotto forma di una dispersione solida comprendente 33-epi-cloro-33-desossi ascomicina ed un mezzo di veicolazione.
  9. 9. Composizione come rivendicato nella rivendicazione 9 caratterizzata dal fatto che il mezzo di veicolazione comprende un polimero solubile in acqua oppure una ciclo destrina. 110. Composizione come rivendicato nella rivendicazione 8 o nella rivendicazione 9 ulteriormente comprendente un tensioattivo. (anteriore e posteriore), la cheratocongìuntivite "sicca", la cheratocongìuntivite primaverile, la fibrosi del polmone interstiziale, l'artrite psoriatica, la glomeronefrite (con e senza la sindrome nefrotica, per esempio comprendendo la sindrome nefrotica idiopatica o la nefropatia a variazione minima) e la dermatomiosite giovanile. c) Trattamento e prevenzione dell'asma. d) Trattamento della resistenza a farmaci multipli (MDR). MDR è particolarmente problematica nel pazienti di cancro e nei pazienti di AIDS che non rispondono alla chemioterapia convenzionale in quando i farmaci vengono pompati via dalle cellule da Pg. Le composizioni sono conseguentemente utili per il miglioramento della efficacia degli altri agenti chemioterapeutici nel trattamento e nel controllo delle condizioni di resistenza ai farmaci multipli come il cancro resistente ai farmaci multipli o l'AIDS resistente ai farmaci multipli. e) Trattamento delle malattie proliferative, per esempio i tumori, le malattie iperproliferative della pelle e simili. f) Trattamento delle infezioni fungine. g) Trattamento e prevenzione della infiammazione, specialmente nel potenziamento dell'azione
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