IT202300010182A1 - Forma solvata di trilaciclib di-cloridrato. - Google Patents
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Classifications
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Description
FORMA SOLVATA DI TRILACICLIB DI-CLORIDRATO
CAMPO TECNICO
La presente invenzione si riferisce al campo tecnico dei principi attivi farmaceutici. Nello specifico, la presente invenzione riguarda una forma solvata del principio attivo trilaciclib dicloridrato, in particolare trilaciclib di-cloridrato acido acetico emisolvato di formula II in forma cristallina, e due processi alternativi di preparazione.
TECNICA PRECEDENTE
Il trilaciclib di-cloridrato ? un principio attivo avente formula I
Formula I.
Tale principio attivo, come noto, ? in grado di arrestare temporaneamente le cellule normali per prevenire la mielosoppressione indotta dalla chemioterapia e quindi migliorare l'efficacia anti-tumorale. Pu? essere utilizzato, ad esempio, in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) che ricevono chemioterapia a base di topotecan.
In particolare, US 8,598,186; US 8,598,197; US 9,957,276; US 10,189,849 e US 10,189,850 ed il corrispondente WO 2012/061156 descrivono una classe di inibitori delle chinasi N-(eteroaril)-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-ammina dipendenti dalla ciclina compreso 2'-((5-(4-metilpiperazil-1-il)piridin-2-il)ammino)-7',8'-diidro-6'H-spiro[cicloesan-1,9'-pirazino[1',2':1,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin]-6'-one (Composto 1)
Composto 1
Inoltre, US 2019/135820 e WO 2020/041770 descrivono i procedimenti per la sintesi del Composto 1. Il Composto 1, indicato come "G1T28" o "trilaciclib", arresta transitoriamente le cellule normali per prevenire la mielosoppressione indotta da chemioterapia, migliorando quindi l'efficacia antitumorale. Il suo impiego ? previsto, ad esempio, in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) sottoposti a chemioterapia con topotecan, nonch? in combinazione con etoposide e carboplatino nel SCLC. Inoltre, il composto 1 ? utilizzato in studi clinici sull'uomo per il trattamento del carcinoma mammario triplo negativo in combinazione con lo standard di cura per il trattamento neoadiuvante del carcinoma mammario. ? pertanto sentita l?esigenza di disporre di una forma di principio attivo trilaciclib che sia caratterizzata da elevata purezza e stabilit?, nonch? un processo per produrre la stessa che sia facilmente industrializzabile e che consenta di controllare il profilo di impurezze associato al prodotto ottenuto.
SOMMARIO DELL?INVENZIONE
La Richiedente ha ora trovato una nuova forma solvata di trilaciclib, in particolare trilaciclib di-cloridrato acido acetico emisolvato di formula II in forma cristallina, che soddisfa le suddette esigenze. Pertanto, in accordo con un primo aspetto, la presente invenzione riguarda trilaciclib di-cloridrato acido acetico emisolvato di formula II in forma cristallina
Formula II,
secondo le rivendicazioni in allegato.
In accordo con un secondo aspetto, la presente invenzione riguarda un processo per ottenere trilaciclib di-cloridrato acido acetico emisolvato di formula II in forma cristallina
Formula II,
secondo le rivendicazioni in allegato.
In accordo con un terzo aspetto, la presente invenzione riguarda un ulteriore processo per ottenere trilaciclib di-cloridrato acido acetico emisolvato di formula II in forma cristallina
Formula II,
secondo le rivendicazioni in allegato.
Vantaggiosamente, la forma solvata di trilaciclib di-cloridrato, in particolare trilaciclib di-cloridrato acido acetico emisolvato di formula II in forma cristallina, ? caratterizzata da elevata purezza e stabilit?, nonch? elevata solubilit?. La forma solvata di tale principio attivo con tali caratteristiche ? vantaggiosamente ottenuta attraverso i processi secondo la presente invenzione. I processi secondo la presente invenzione consentono infatti un vantaggioso controllo del profilo di impurezze sul prodotto finale. Inoltre, i due processi dell?invenzione risultano entrambi adatti all?implementazione su scala industriale in quanto agevolmente industrializzabili.
Ulteriori aspetti, caratteristiche e vantaggi dell?invenzione risulteranno evidenti dalla seguente descrizione dettagliata.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
La figura 1 mostra lo spettro di diffrazione ai raggi X (XRPD) di trilaciclib di-cloridrato acido acetico emisolvato dell?invenzione; La figura 2 mostra i risultati dell?analisi termogravimetrica TGA eseguita su trilaciclib di-cloridrato acido acetico emisolvato dell?invenzione;
La figura 3 mostra lo spettro di risonanza magnetica nucleare dell?idrogeno <1>H-NMR di trilaciclib di-cloridrato acido acetico emisolvato dell?invenzione.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA
Per gli scopi dell?invenzione, di seguito verranno fornite le definizioni di alcuni termini e/o espressioni utilizzati nella presente descrizione e nelle rivendicazioni.
Un primo aspetto dell?invenzione riguarda quindi trilaciclib dicloridrato acido acetico emisolvato di formula II in forma cristallina
Formula II
avente un caratteristico diffrattogramma XRPD comprendente almeno un picco caratteristico espresso in valori 2-Theta (2?) scelto tra 7,2??0,2?, 14,5??0,2?, 15,9??0,2?, 18,2??0,2?, 18,9??0,2? e 22,1??0,2?.
Preferibilmente, il solvato di formula II in forma cristallina ha un caratteristico diffrattogramma XRPD comprendente almeno due picchi caratteristici espressi in valori 2-Theta (2?) scelti tra 7,2??0,2?, 14,5??0,2?, 15,9??0,2?, 18,2??0,2?, 18,9??0,2? e 22,1??0,2?.
Pi? preferibilmente, il solvato di formula II in forma cristallina ha un caratteristico diffrattogramma XRPD comprendente almeno tre picchi caratteristici espressi in valori 2-Theta (2?) scelti tra 7,2??0,2?, 14,5??0,2?, 15,9??0,2?, 18,2??0,2?, 18,9??0,2? e 22,1??0,2?.
Ancora pi? preferibilmente, il solvato di formula II in forma cristallina ha un caratteristico diffrattogramma XRPD comprendente almeno quattro picchi caratteristici espressi in valori 2-Theta (2?) scelti tra 7,2??0,2?, 14,5??0,2?, 15,9??0,2?, 18,2??0,2?, 18,9??0,2? e 22,1??0,2?.
Secondo una forma di realizzazione preferita dell?invenzione, il solvato di formula II in forma cristallina ha un caratteristico diffrattogramma XRPD comprendente o costituito dai seguenti picchi caratteristici espressi in valori 2-Theta (2?) 7,2??0,2?, 14,5??0,2?, 15,9??0,2?, 18,2??0,2?, 18,9??0,2? e 22,1??0,2?.
In aggiunta, come picco/i addizionale/i, il solvato di formula II in forma cristallina pu? ulteriormente comprendere almeno un picco caratteristico espresso in valori 2-Theta (2?) scelto tra 13,1??0,2?, 15,0??0,2?, 20.6??0,2?, 25,6??0,2?.
La forma solvata secondo l?invenzione, i.e. trilaciclib dicloridrato acido acetico emisolvato di formula II, presenta un rapporto molare tra trilaciclib di-cloridrato e acido acetico pari a 1:0,5.
Con riferimento alle formulazioni farmaceutiche finali di trilaciclib, somministrate per via endovenosa, il principio attivo trilaciclib di-cloridrato acido acetico emisolvato di formula II della presente invenzione risulta particolarmente vantaggioso grazie alla sua elevata solubilit? rispetto ad altre forme meno solubili, ad esempio a trilaciclib base libera.
Un altro aspetto dell?invenzione riguarda un processo per ottenere trilaciclib di-cloridrato acido acetico emisolvato di formula II in forma cristallina
Formula II
come definito sopra, comprendente i passaggi di:
a?) sospendere trilaciclib base in acido acetico ed aggiungere acido cloridrico, ottenendo una sospensione di trilaciclib di-cloridrato, oppure
a??) sospendere trilaciclib sotto forma di sale in acido acetico, in cui detto sale non ? trilaciclib di-cloridrato, ed aggiungere acido cloridrico, ottenendo una sospensione di trilaciclib dicloridrato, oppure
a???) sospendere trilaciclib di-cloridrato in acido acetico, ottenendo una sospensione di trilaciclib di-cloridrato;
b) aggiungere la sospensione di trilaciclib di-cloridrato ottenuta al punto a?), a??) o a???) ad un solvente organico in modo da far precipitare trilaciclib come trilaciclib solvato di formula II in forma cristallina;
c) isolare trilaciclib solvato di formula II in forma cristallina. Con riferimento al passaggio a?), a??) o a???), il trilaciclib ? preferibilmente trilaciclib base libera oppure un suo sale. Preferibilmente il sale di trilaciclib ? di-cloridrato oppure trifluoroacetato.
Secondo un aspetto preferito dell?invenzione, nel passaggio a?), a??) o a???) il rapporto tra trilaciclib e acido acetico ? compreso tra 1:4 e 1:8 in volume. Preferibilmente, detto rapporto ? compreso tra 1:5 e 1:7. Secondo un aspetto particolarmente preferito, detto rapporto ? 1:6.
Secondo un altro aspetto preferito dell?invenzione, il passaggio a?), a??) o a???) ? condotto ad una temperatura compresa tra 15?-35?C. Preferibilmente, la temperatura alla quale viene condotto il passaggio a?), a??) o a???) ? compresa tra 22?-28?C.
Per quanto riguarda i passaggi a?) e a??), preferibilmente l?acido cloridrico ? acido cloridrico anidro disciolto in un solvente organico scelto tra alcoli, eteri, esteri o loro miscele. Quando l?acido cloridrico anidro ? disciolto in un alcol, questo preferibilmente ? scelto tra metanolo, etanolo, isopropanolo o loro miscele, pi? preferibilmente l?acido cloridrico anidro ? in isopropanolo. Quando l?acido cloridrico anidro ? disciolto in un etere, questo preferibilmente ? ciclopentilmetiletere. Quando l?acido cloridrico anidro ? disciolto in un estere, questo preferibilmente ? acetato di etile, acetato di isopropile o loro miscele.
Secondo un aspetto preferito, la concentrazione di acido cloridrico anidro in solvente ? compresa tra 10-25% in peso, preferibilmente la concentrazione di acido cloridrico in isopropanolo ? 15-19% in peso.
Per quanto riguarda il passaggio b), preferibilmente il rapporto tra la sospensione ottenuta nel passaggio a?), a??) o a???) ed il solvente organico ? compreso tra 1:1 e 1:3 in volume, preferibilmente tale rapporto ? 1:2 in volume.
Secondo un aspetto preferito, l?aggiunta di cui al passaggio b) avviene ad una temperatura compresa tra 15? e 35?C, preferibilmente tra 22? e 28?C.
Con riferimento al passaggio b), il solvente organico ? preferibilmente scelto tra eteri ed esteri. Preferibilmente, quando il solvente ? un etere, esso ha formula OR1R2, in cui i gruppi R1 e R2 sono scelti, indipendentemente l?uno dall?altro, tra alchile C1-C6, lineare o ramificato, e cicloalchile C3-C6.
Secondo un aspetto preferito, quando il solvente ? un etere, esso ? ciclopentilmetiletere.
Preferibilmente, quando il solvente ? un estere, esso ? scelto tra acetato di etile e acetato di isopropile.
Vantaggiosamente, il passaggio b) viene condotto in modo tale da diluire la sospensione di trilaciclib di-cloridrato ottenuta nel precedente punto a?), a??) o a???), cos? da ottenere la precipitazione di trilaciclib di-cloridrato acido acetico emisolvato di formula II e quindi aumentare la rese del processo.
Per quanto riguarda il passaggio c) di isolamento, tale passaggio ? preferibilmente effettuato tramite filtrazione.
Secondo un aspetto preferito, il processo dell?invenzione comprende ulteriormente un passaggio d):
d) essiccare il solvato di formula II ottenuto al passaggio c) sotto vuoto ad una temperatura compresa tra 45?C e 60?C, preferibilmente ad una temperatura compresa tra 48?C e 58?C, pi? preferibilmente tra 50?C e 55?C.
Secondo un altro aspetto preferito, il passaggio di essicamento d) avviene per un tempo compreso tra 10 e 48 ore, preferibilmente tra 12 e 24 ore.
Secondo un altro aspetto preferito, il passaggio di essiccamento d) avviene ad una temperatura compresa tra 45?C e 60?C, preferibilmente ad una temperatura compresa tra 48?C e 58?C, pi? preferibilmente tra 50?C e 55?C, e per un tempo compreso tra 10 e 48 ore, preferibilmente tra 12 e 24 ore.
Un altro aspetto dell?invenzione riguarda un ulteriore processo alternativo per ottenere il solvato di formula II in forma cristallina. In particolare, secondo un altro aspetto, l?invenzione riguarda un processo per ottenere il solvato di formula II in forma cristallina
Formula II
come definito sopra, comprendente i passaggi di:
m?) sospendere trilaciclib base in una miscela di solvente organico e acido acetico ed aggiungere acido cloridrico, ottenendo una sospensione di trilaciclib di-cloridrato, oppure
m??) sospendere trilaciclib sotto forma di sale in una miscela di solvente organico e acido acetico, in cui detto sale non ? trilaciclib di-cloridrato, ed aggiungere acido cloridrico, ottenendo una sospensione di trilaciclib di-cloridrato, oppure
m???) sospendere trilaciclib di-cloridrato in una miscela di solvente organico e acido acetico, ottenendo una sospensione di trilaciclib di-cloridrato;
n) scaldare la sospensione di cui al passaggio m?), m??) o m???) ad una temperatura compresa tra 50?C e 70?C, preferibilmente tra 55?C e 65?C ad ottenere una sospensione;
o) raffreddare la sospensione di cui al passaggio n) ad una temperatura compresa tra 0?C e 30?C, preferibilmente tra 15?C e 30?C, pi? preferibilmente tra 22?C e 28 ?C;
p) isolare trilaciclib solvato di formula II in forma cristallina. Con riferimento al passaggio m?), m??) o m???), il trilaciclib ? preferibilmente trilaciclib base libera oppure un suo sale. Preferibilmente, il sale di trilaciclib ? di-cloridrato oppure trifluoroacetato.
Secondo un aspetto preferito dell?invenzione, nel passaggio m?), m??) o m???), il rapporto tra trilaciclib:solvente organico:acido acetico ? compreso tra 1:10:3 e 1:20:10 in volume. Preferibilmente, detto rapporto ? scelto tra 1:12:4 e 1:18:7 in volume. Secondo un aspetto particolarmente preferito, detto rapporto ? 1:15:5 in volume.
Secondo un altro aspetto preferito, il solvente organico di cui al passaggio m?), m??) o m???) ? scelto preferibilmente tra esteri o eteri. Quando il solvente organico ? un estere, preferibilmente ? scelto tra acetato di etile e acetato di isopropile. Quando il solvente organico ? un etere, preferibilmente esso ? un etere di formula OR1R2, in cui i gruppi R1 e R2 sono scelti, indipendentemente l?uno dall?altro, tra alchile C1-C6, lineare o ramificato, e cicloalchile C3-C6. Secondo un aspetto preferito, quando il solvente ? un etere, esso ? ciclopentilmetiletere.
Per quanto riguarda i passaggi m?) e m??), preferibilmente l?acido cloridrico ? acido cloridrico anidro disciolto in un solvente organico scelto tra alcoli, eteri, esteri o loro miscele. Quando l?acido cloridrico anidro ? disciolto in un alcol, questo preferibilmente ? scelto tra metanolo, etanolo, isopropanolo o loro miscele, pi? preferibilmente l?acido cloridrico anidro ? disciolto in isopropanolo. Quando l?acido cloridrico anidro ? disciolto in un etere, questo preferibilmente ? ciclopentilmetiletere. Quando l?acido cloridrico anidro ? disciolto in un estere, questo preferibilmente ? acetato di etile, acetato di isopropile o loro miscele. Secondo un aspetto preferito, la concentrazione di acido cloridrico anidro in solvente ? compresa tra 10-25% in peso, preferibilmente la concentrazione di acido cloridrico in isopropanolo ? 15-19% in peso.
Vantaggiosamente, l?aggiunta di solvente organico nel passaggio m?), m??), o m???) permette di ottenere la precipitazione del prodotto in tempi ridotti e quindi la purezza del prodotto risulta pi? elevata, poich? si riduce la possibilit? di formazione delle impurezze stesse.
Per quanto riguarda il passaggio p) di isolamento, tale passaggio ? preferibilmente effettuato tramite filtrazione.
Secondo un aspetto preferito, il processo dell?invenzione comprende ulteriormente un passaggio q):
q) essiccare il solvato di formula II ottenuto al passaggio p) sotto vuoto ad una temperatura compresa tra 45?C e 60?C, preferibilmente ad una temperatura compresa tra 48?C e 58?C, pi? preferibilmente tra 50?C e 55?C.
Secondo un altro aspetto preferito, il passaggio di essicamento q) avviene per un tempo compreso tra 10 e 48 ore, preferibilmente tra 12 e 24 ore.
Secondo un altro aspetto preferito, il passaggio di essiccamento q) avviene ad una temperatura compresa tra 45?C e 60?C, preferibilmente ad una temperatura compresa tra 48?C e 58?C, pi? preferibilmente tra 50?C e 55?C, e per un tempo compreso tra 10 e 48 ore, preferibilmente tra 12 e 24 ore.
Quanto riportato sopra ? da intendersi a titolo esemplificativo e non limitativo. Inoltre, il tecnico del ramo sar? in grado di comprendere che modifiche potranno essere apportate senza per questo uscire dallo scopo della presente invenzione.
ESEMPI
La presente descrizione verr? meglio illustrata negli esempi che seguono che hanno solo scopo esemplificativo e non limitativo.
Esempio 1. Preparazione di trilaciclib di-cloridrato acido acetico emisolvato da trilaciclib trifluoroacetato.
1 grammo di trilaciclib trifluoroacetato ? stato sospeso in 6 ml di acido acetico ad una temperatura di 25?C. Successivamente ? stato aggiunto 1 g di una soluzione di HCl al 17% in isopropanolo. La sospensione cos? ottenuta ? stata aggiunta su 12 ml di ciclopentilmetiletere sotto agitazione, mantenendo la temperatura di 25?C. Al termine dell?aggiunta, la sospensione ottenuta ? stata mantenuta sotto agitazione per 5 minuti. Successivamente il prodotto solido ? stato filtrato ed il pannello (cake) ? stato lavato con 2 ml di ciclopentilmetiletere. Infine, il prodotto umido risultante ? stato essiccato in stufa sotto vuoto per 16 ore a 50?C. La resa molare ottenuta ? stata dell?88%.
Esempio 2. Preparazione di trilaciclib di-cloridrato acido acetico emisolvato da trilaciclib di-cloridrato.
1 grammo di trilaciclib di-cloridrato ? stato sospeso in 20 ml di una miscela ciclopentilmetiletere: acido acetico con un rapporto di 3:1 e mantenuto sotto agitazione alla temperatura di 65?C per 24 ore; al termine delle 24 ore la massa ? stata riportata a temperatura ambiente (25?C). Il prodotto ottenuto ? stato filtrato ed il pannello lavato con 2 ml di ciclopentilmetiletere. Il cristallo ? stato quindi essiccato in stufa per 16 ore a 55?C. La resa molare ottenuta ? stata dell?85%.
Esempio 3. Preparazione di trilaciclib di-cloridrato acido acetico emisolvato da trilaciclib base libera.
1 grammo di trilaciclib base ? stato sospeso in 20 ml di una miscela ciclopentilmetiletere: acido acetico con un rapporto di 3:1, mantenuto sotto agitazione alla temperatura di 65?C per 15 minuti ed infine sono stati aggiunti 1,43 g di HCl in IPA al 17% anidro; il tutto ? stato lasciato sotto agitazione e alla temperatura di 65?C per 24 ore. Al termine delle 24 ore la temperatura ? stata riportata a temperatura ambiente (25?C). Il prodotto ? stato filtrato ed il pannello lavato con 2 ml di ciclopentilmetiletere. Il cristallo ? stato quindi essiccato in stufa per 16 ore a 55?C. La resa molare ottenuta ? stata del 90%.
Claims (10)
1. Trilaciclib di-cloridrato acido acetico emisolvato di formula II in forma cristallina
Formula II
avente un caratteristico diffrattogramma XRPD comprendente almeno un picco caratteristico espresso in valori 2-Theta (2?) scelto tra 7,2??0,2?, 14,5??0,2?, 15,9??0,2?, 18,2??0,2?, 18,9??0,2? e 22,1??0,2?.
2. Trilaciclib secondo la rivendicazione 1, avente un caratteristico diffrattogramma XRPD comprendente almeno due picchi caratteristici espressi in valori 2-Theta (2?) scelti tra 7,2??0,2?, 14,5 ??0,2?, 15,9??0,2?, 18,2??0,2?, 18,9??0,2? e 22,1??0,2?.
3. Trilaciclib secondo la rivendicazione 1, avente un caratteristico un caratteristico diffrattogramma XRPD comprendente almeno tre picchi caratteristici espressi in valori 2-Theta (2?) scelti tra 7,2??0,2?, 14,5??0,2?, 15,9??0,2?, 18,2??0,2?, 18,9??0,2? e 22,1??0,2?.
4. Processo per ottenere trilaciclib di-cloridrato acido acetico emisolvato di formula II in forma cristallina
Formula II
come definito in una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, comprendente i passaggi di:
a?) sospendere trilaciclib base in acido acetico ed aggiungere acido cloridrico, ottenendo una sospensione di trilaciclib di-cloridrato, oppure
a??) sospendere trilaciclib sotto forma di sale in acido acetico, in cui detto sale non ? trilaciclib di-cloridrato, ed aggiungere acido cloridrico, ottenendo una sospensione di trilaciclib dicloridrato, oppure
a???) sospendere trilaciclib di-cloridrato in acido acetico, ottenendo una sospensione di trilaciclib di-cloridrato;
b) aggiungere la sospensione di trilaciclib di-cloridrato ottenuta al punto a?), a??) o a???) ad un solvente organico in modo da far precipitare trilaciclib come trilaciclib solvato di formula II in forma cristallina;
c) isolare trilaciclib solvato di formula II in forma cristallina.
5. Processo secondo la rivendicazione 4, in cui il sale di cui al passaggio a??) ? trilaciclib trifluoroacetato.
6. Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 4-5, in cui nel passaggio a?), a??) o a???) il rapporto tra trilaciclib e acido acetico ? compreso tra 1:4 e 1:8 in volume, preferibilmente detto rapporto ? compreso tra 1:5 e 1:7.
7. Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 4-6, in cui il solvente organico di cui al passaggio b) ? scelto tra esteri, preferibilmente acetato di etile o acetato di isopropile, ed eteri, preferibilmente un etere di formula OR1R2, in cui i gruppi R1 e R2 sono scelti, indipendentemente l?uno dall?altro, tra alchile C1-C6, lineare o ramificato, e cicloalchile C3-C6.
8. Processo per ottenere trilaciclib di-cloridrato acido acetico emisolvato di formula II in forma cristallina
Formula II
come definito in una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, comprendente i passaggi di:
m?) sospendere trilaciclib base in una miscela di solvente organico e acido acetico ed aggiungere acido cloridrico, ottenendo una sospensione di trilaciclib di-cloridrato, oppure
m??) sospendere trilaciclib sotto forma di sale in una miscela di solvente organico e acido acetico, in cui detto sale non ? trilaciclib di-cloridrato, ed aggiungere acido cloridrico, ottenendo una sospensione di trilaciclib di-cloridrato, oppure
m???) sospendere trilaciclib di-cloridrato in una miscela di solvente organico e acido acetico, ottenendo una sospensione di trilaciclib di-cloridrato;
n) scaldare la sospensione di cui al passaggio m?), m??) o m???) ad una temperatura compresa tra 50?C e 70?C, preferibilmente tra 55?C e 65?C ad ottenere una sospensione;
o) raffreddare la sospensione di cui al passaggio n) ad una temperatura compresa tra 0?C e 30?C, preferibilmente tra 15?C e 30?C, pi? preferibilmente tra 22?C e 28?C;
p) isolare trilaciclib solvato di formula II in forma cristallina.
9. Processo secondo la rivendicazione 8, in cui il sale di cui al passaggio m??) ? trilaciclib trifluoroacetato.
10. Processo secondo la rivendicazione 8 o 9, in cui il solvente organico di cui al passaggio m?), m??) o m???) ? scelto tra esteri, preferibilmente acetato di etile o acetato di isopropile, ed eteri, preferibilmente un etere di formula OR1R2, in cui i gruppi R1 e R2 sono scelti, indipendentemente l?uno dall?altro, tra alchile C1-C6, lineare o ramificato, e cicloalchile C3-C6.
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| IT102023000010182A IT202300010182A1 (it) | 2023-05-19 | 2023-05-19 | Forma solvata di trilaciclib di-cloridrato. |
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| IT102023000010182A IT202300010182A1 (it) | 2023-05-19 | 2023-05-19 | Forma solvata di trilaciclib di-cloridrato. |
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2023
- 2023-05-19 IT IT102023000010182A patent/IT202300010182A1/it unknown
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2024
- 2024-05-15 WO PCT/IB2024/054718 patent/WO2024241152A1/en active Pending
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| WO2024241152A1 (en) | 2024-11-28 |
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