MXPA04009384A - Polimorfos de lansoprazol y proceso para la preparacion de los mismos. - Google Patents
Polimorfos de lansoprazol y proceso para la preparacion de los mismos.Info
- Publication number
- MXPA04009384A MXPA04009384A MXPA04009384A MXPA04009384A MXPA04009384A MX PA04009384 A MXPA04009384 A MX PA04009384A MX PA04009384 A MXPA04009384 A MX PA04009384A MX PA04009384 A MXPA04009384 A MX PA04009384A MX PA04009384 A MXPA04009384 A MX PA04009384A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- lansoprazole
- crystalline
- crystalline solid
- solid form
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 74
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 9
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 249
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 title claims description 248
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 83
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 18
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 claims description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 16
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 15
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 claims description 14
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 5
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 claims description 4
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- -1 Avicel7) Polymers 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Chemical class 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-benzimidazole Chemical class N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 2
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 2
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical group O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- NGZXDRGWBULKFA-NSOVKSMOSA-N (+)-Bebeerine Chemical compound C([C@@H]1N(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CCN3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 NGZXDRGWBULKFA-NSOVKSMOSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N Ethyl maltol Chemical compound CCC=1OC=CC(=O)C=1O YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012615 aggregate Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940093503 ethyl maltol Drugs 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005455 polacrilin Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
La presente invencion se relaciona con tres formas solidas cristalinas de lansoprazol denominadas formas D, E y F. Se describen procesos para preparar estas formas solidas cristalinas de lansoprazol.
Description
POLIMORFOS DE LANSOPRAZOL Y PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE LOS MISMOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con formas sólidas cristalinas de lansoprazol y con métodos para su preparación.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los derivados del 2- (2-piridilmetil) sulfinil - lH-bencimidazol sustituido son inhibidores de la bomba de protones gástrica muy conocidos. Estos derivados de bencimidazol incluyen lansoprazol, omeprazol , pantoprazol, y rabeprazol . Comparten la misma función de inhibir la secreción de los ácidos gástricos y por lo tanto se utilizan comúnmente como agentes antiúlcera.
Lansoprazol representa uno de los derivados de bencimidazol sustituido y su nombre químico es (2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -2 -piridinil] metil] sulfinil] - lH-bencimidazol ) . La estructura química de lansoprazol es:
Se ha descrito una forma amorfa de lansoprazol preparada mediante el método de secado por aspersión (Farm. Vest. Vol . 50, página 347 (1999) ) .
Curin et al describen una forma de etanol solvatado y una forma de etanol hidratado de lansoprazol (Farm. Vest. Vol. 48, páginas 290-291 (1997) .
Kotar et al describen dos polimorfos de lansoprazol, denominados formas A y B de lansoprazol cristalino, (Eur. J. Pharm. Sci . Vol. 4, página 182 (Suppl. 1996)) . Según Kotar, cada una de las formas A y B cristalinas de lansoprazol presenta una curva de DSC diferente. De hecho, la forma B cristalina de lansoprazol es inestable y puede pasar por una transición de sólido a sólido para formar la forma A cristalina de lansoprazol. Kotar no proporciona ningún dato de XRD para las formas A y B cristalinas de lansoprazol, y no inventa procesos para preparar estas formas cristalinas .
Los derivados de 2- (2-piridilmetilsulfinil) -bencimidazol sustituido tienden a perder estabilidad y a sufrir la descomposición cuando contienen vestigios de solvente en su estructura cristalina; esto es así particularmente cuando hay agua en los cristales. Específicamente, la Patente Estadounidense N° 6.002.011 y WO 98/21201 describen formas cristalinas libres de solvente de lansoprazol . La totalidad de las referencias citadas se incorporan en la presente como referencia,en su totalidad.
La presente invención se relaciona con las propiedades físicas del estado sólido de lansoprazol . Estas propiedades pueden influenciarse controlando las condiciones en las cuales se obtiene lansoprazol en la forma sólida. Las propiedades físicas del estado sólido incluyen, por ejemplo, la fluibilidad del sólido molido. La fluibilidad afecta la facilidad con la cual el material se manipula durante el procesamiento en un producto farmacéutico. Cuando las partículas del compuesto en polvo no fluyen unas junto a otras fácilmente, un especialista en formulaciones debe tomar en cuenta ese hecho al desarrollar una formulación de tableta o cápsula, que puede requerir el uso de deslizantes tales como dióxido de silicona coloidal, talco, almidón o fosfato de calcio tribásico.
Otra importante propiedad del estado sólido de un compuesto farmacéutico es su velocidad de disolución en el fluido acuoso. La velocidad de disolución de un ingrediente activo en el fluido estomacal de un paciente puede tener consecuencias terapéuticas ya que impone un límite superior sobre la velocidad a la cual un ingrediente activo administrado oralmente puede llegar al torrente sanguíneo del paciente. La velocidad de disolución es también una consideración al formular jarabes, . eXixires_ y otros medicamentos líquidos. La forma de estado sólido de un compuesto puede también afectar su comportamiento al compactarlo y su estabilidad en almacenamiento.
Estas características físicas prácticas se determinan mediante la conformación y la orientación de las moléculas en la célula unitaria, que definen una forma polimórfica particular de una sustancia. Una forma cristalina particular puede dar origen a diferentes propiedades espectroscópicas que pueden ser detectables mediante cristalografía de rayos X de polvo, u otros parámetros que incluyen espectrometría de 13C R y espectrometría infrarroja. Las diferentes propiedades físicas permiten que una forma cristalina sea distinguible de otra forma cristalina así como aquella del material amorfo.
No se halló ninguna indicación en la bibliografía referida a la existencia de otras formas cristalinas de lansoprazol excepto las formas las formas A, B, etanolato y etanolato-hidrato . Es necesario desarrollar formas cristalinas de lansoprazol para una mejor formulación.
OBJETIVOS Y EXTRACTO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona una forma D sólida cristalina de lansoprazol, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X que tiene picos a 20,7, 23,8, 24,8, 25,2, 25,6 y 29,9 ± 0,2 grados dos theta. Además, la forma D puede caracterizarse por un espectro de FTIR que tiene bandas de absorción a 1168, 1186, 144, 2975, 3301 y 3452 cm"1. La Forma D puede caracterizarse además por bandas de absorción de FTIR a 744, 825, 917, 980, 1023, 1073, 1110, 1260, 1275, 1299, 1311, 1460, 1582, 281, 2883, y 3014 cm"1.
La presente invención también proporciona una forma E sólida cristalina de lansoprazol, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X que tiene picos a 18,5 y 19,8 ± 0,2 grados dos theta. La Forma E puede caracterizarse además por picos de rayos X a 5,9, 9,0, 17,7 y 26,1 ± 0,2 grados dos theta. Además, la Forma E puede caracterizarse por un espectro de FTIR que tiene bandas de absorción a 1168, 1186, 1440, 2975, 3301 y 3452 era"1. La forma E puede además caracterizarse mediante bandas de absorción de FTIR a 744, 825, 917, 980, 1023, 1083, 1110, 1260, 1275, 1299, 1311, 1460, 1582, 2810, 2883, y 3014 cm"1.
La presente invención también proporciona una Forma F sólida cristalina de lansoprazol , caracterizada por_ un patrón de difracción de rayos X que tiene picos a 11,4, 14,4, 17,1, 22,9, 28,7 y 34,7 ± 0,2 grados dos theta. Además, la Forma F puede caracterizarse por un espectro de FITR que tiene bandas de absorción a 922, 1040, 1117, 1163, 1266, 1282, 1402, 1456, 2931, 2985, y 3235 cm"1. La Forma F puede caracterizarse además por bandas de absorción de FTIR a 750, 801, 813, 857, 972, 1087, 1172, 1243, 1254, 1299, 1308, 1443, 1476, y 1581 cm"1.
La presente invención proporciona métodos preparar la forma A cristalina de lansoprazol, que comprende los pasos de: a) preparar una solución de lansoprazol en un solvente que se selecciona del grupo formado por metanol, n-butanol, acetona, metiletilcetona, acetato de etilo, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida y sus mezclas optativamente con agua, y b( aislar la forma A cristalina de lansoprazol.
El lansoprazol en el paso de preparación también incluye formas amorfas y otras formas sólidas cristalinas de lansoprazol. Preferentemente, el lansoprazol en le paso de preparación es la Forma A cristalina de lansoprazol.
Optativamente, el solvente puede contener agua. Preferentemente el solvente que contiene agua se_ selecciona jel grupo formado por metanol, n-butanol, acetona, sulfóxido de dimetilo y dimetilformamida . Preferentemente, el solvente se calienta a una temperatura más alta que la temperatura ambiente; más preferentemente la temperatura es la temperatura de reflujo del solvente. La temperatura de reflujo para diferentes solventes varía según el solvente, generalmente la temperatura se entre 55 °C y 80°C. La gama de temperaturas depende de la estabilidad y solubilidad de lansoprazol mientras se calienta.
El paso de aislamiento además comprende los pasos de: c) precipitar el lansoprazol; y d) secar el lansoprazol para dar la forma A cristalina de lansoprazol. Preferentemente, el paso de precipitación se realiza enfriando la solución. Preferentemente, el solvente se enfría a temperatura ambiente. La presente invención proporciona un método de preparación de al forma D sólida cristalina de lansoprazol, que comprende los pasos de: a) preparar una solución de lansoprazol en un solvente que comprende 2 -propanol y agua; y b) aislar la forma D sólida cristalina de lansoprazol.
El lansoprazol en el paso de preparación incluye formas amorfas y otras formas cristalinas de lansoprazol. Preferentemente, el lansoprazol en el paso de preparación es la forma A cristalina de lansoprazol .
Preferentemente, el 2 -propanol y agua en la solución está presente en una relación de volumen/volumen de 97,5/2,5; y 95/5; y 80/20; o 60/40. Preferentemente, el paso de aislamiento se realiza filtrando bajo vacío.
Preferentemente, la solución se calienta a una temperatura más alta que la temperatura ambiente. Más preferentemente, cuando la relación de volumen/ olumen de 2 -propanol y agua en la solución es de 97,5/2,5 o 96/5, la solución se calienta a la temperatura de reflujo; y cuando la relación de volumen/volumen de 2-propanol y agua en la solución es de 80/20 o 60/40, la solución se calienta a una temperatura de entre 55 °C y 80 °C.
La presente invención proporciona un método de preparación de la forma E sólida cristalina de lansoprazol, que comprende los pasos de: a) preparar una solución de lansoprazol en un solvente que comprende 2 -propanol y agua; b) aislar el lansoprazol; y c) secar el lansoprazol aislado a una temperatura inferior a 40 °C para dar la forma E sólida cristalina de lansoprazol.
El lansoprazol en el paso de preparación incluye formas amorfas y sólidas cristalinas de lansoprazol. Preferentemente, el lansoprazol _en_el paso de preparación..es., la forma A cristalina de-lansoprazol. Preferentemente, el paso de preparación se realiza calentando la solución a una temperatura más alta que la temperatura ambiente. Preferentemente, la solución se calienta a la temperatura de reflujo. Preferentemente, el lansoprazol del paso (b) es la forma E sólida cristalina de lansoprazol. Preferentemente, el paso de enfriamiento se realiza enfriando la solución a temperatura ambiente.
Preferentemente, el paso de secado se realiza bajo presión reducida. Preferentemente, el paso de secado se realiza a temperatura ambiente. Más preferentemente, el paso de secado se realiza durante toda la noche y a 20 mmHg.
La presente invención proporciona un proceso para preparar la forma E sólida cristalina de lansoprazol, que comprende el paso de secar la forma D sólida cristalina de lansoprazol;
preferentemente a temperatura ambiente, a presión reducida (por ejemplo, 20 mmHg) durante un período de tiempo (por ejemplo, durante toda la noche) .
La presente invención proporciona un método de preparación de la forma amorfa de lansoprazol, que comprende los pasos de: a) preparar una solución de lansoprazol en un solvente que comprende
2 -propanol y agua; b) aislar el J.ansoprazol; y c) s.ecar_ el lansoprazol aislado a una temperatura de entre 40 °C y 50 °C para dar la forma amorfa de lansoprazol.
El lansoprazol en el paso de preparación incluye formas amorfa y otras formas sólidas cristalinas de lansoprazol. Preferentemente, el lansoprazol en el paso de preparación es la Forma A cristalina de lansoprazol. Preferentemente, el paso de preparación se realiza calentando la solución a una temperatura más alta que la temperatura ambiente. Preferentemente la solución se calienta a la temperatura de relujo.
Preferentemente, el lansoprazol aislado en el paso (b) es la forma D sólida cristalina de lansoprazol. Preferentemente, el paso de aislamiento además comprende el paso de enfriar el lansoprazol. Preferentemente, el paso de enfriamiento se realiza enfriando la solución a temperatura ambiente . Más preferentemente, la forma D se convierte en una forma amorfa de lansoprazol que comprende el paso de secar la forma D cristalina de lansoprazol; preferentemente entre 40CC y 50°C.
La presente invención proporciona un método de preparación de una mezcla de la forma A y la forma D sólidas cristalinas de lansoprazol, que comprende los pasos de: a) disolver ó suspender lansoprazol en un solvente que comprende 2 -propanol ,y agua; b) aislar la mezcla de la forma A y la forma D sólidas cristalinas de lansoprazol.
El lansoprazol en el paso de preparación incluye la forma amorfa y otras formas sólidas cristalinas de lansoprazol. Preferentemente, el lansoprazol en el paso (a) es la forma A cristalina de lansoprazol.
Preferentemente, el paso de suspensión se realiza durante 70 horas. Preferentemente, el paso de aislamiento se realiza filtrando bajo vacío. Preferentemente, el producto contiene un 50% en peso de la forma A cristalina y un 50% en peso de la forma D cristalina de lansoprazol.
La presente invención proporciona un método de preparación de la forma E de lansoprazol, que comprende el paso de moler lansoprazol. Preferentemente el material inicial es la forma D sólida cristalina de lansoprazol. Preferentemente el lansoprazol se muele con un mortero y una mano de mortero.
La presente invención proporciona un método de preparación de la forma F de lansoprazol, que comprende los pasos de: a) preparar una solución de lansoprazol en un solvente que comprende metanol; b) exponer la solución a metanol saturado/vapor de agua,-- y e) aislar la forma F sólida cristalina de lansoprazol.
El lansoprazol en el paso de preparación incluye la forma amorfa y otras formas sólidas cristalinas de lansoprazol. Preferentemente, el lansoprazol en el paso de preparación es la forma A cristalina de lansoprazol.
Preferentemente, el paso de exposición se realiza manteniendo la solución en un sistema cerrado saturado con metanol y vapor de agua. Preferentemente, el paso de exposición se realiza a 25°C durante dos semanas .
La presente invención proporciona las formas D, E y F sólidas cristalinas que deben prepararse mediante los procesos que se describieron anteriormente .
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de por lo menos una forma sólida cristalina de lansoprazol que se selecciona del grupo formado por las formas D, E y F sólidas cristalinas de lansoprazol, y un excipiente aceptable farmacéutico.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 representa el patrón de difracción de rayos X de la forma D cristalina de lansoprazol.
La Figura 2 representa el patrón de difracción de rayos X de la forma E cristalina de lansoprazol.
La Figura 3 representa el patrón de difracción de rayos X de la forma F cristalina de lansoprazol.
La Figura 4 representa el espectro de FTIR de la forma D cristalina de lansoprazol.
La Figura 5 representa el espectro de FTIR de la forma E cristalina de lansoprazol.
La Figura 6 representa el espectro de FTIR de la forma F cristalina de lansoprazol.
DESCRI CIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Definiciones :
Como se utilizan aquí, la siguientes abreviaturas:... "DMSO" se refiere a sulfóxido de dimetilo; "DMA" se refiere a dimetilamina; "DMF" se refiere a dimetilformamida; "FTIR" se refiere a Tecnología de Transformación de Fourier, "moler" se refiere a reducir un sólido en partículas finas; "suspender" se refiere a formar una suspensión final de partículas que tiene la consistencia de una crema.
La temperatura ambiente se refiere a una temperatura ambiente de 20°C a 25°C.
La presente invención se refiere a las formas cristalinas de lansoprazol. Las formas cristalinas diferentes de lansoprazol pueden poseer diferentes propiedades físicas que incluyen, por ejemplo, la fluibilidad del sólido molido. La fluibilidad afecta la facilidad con la cual el material se manipula durante el procesamiento en lansoprazol . Cuando las partículas del compuesto (?
en polvo no fluyen una junto a otra fácilmente, un especialista en formulaciones debe tomar en cuenta ese hecho al desarrollar una formulación de tableta o cápsula, que puede requerir el uso de deslizantes tales como un dióxido de silicio coloidal, talco, almidón o fosfato de calcio tribásico.
Otra propiedad física importante de las formas cristalinas de lansoprazol puede relacionarse con su velocidad de disolución en un fluido acuoso. La velocidad de disolución de un ingrediente activo en el fluido estomacal de un paciente puede tener consecuencias terapéuticas ya que impone un límite superior sobre la velocidad a la cual el ingrediente activo administrado oralmente puede llegar al torrente sanguíneo. La velocidad de disolución también es una consideración en la formulación de jarabes, elixires y otros medicamentos líquidos. La forma de estado sólido de un compuesto puede también afectar su comportamiento al compactarla y su estabilidad en almacenamiento.
Las propiedades de estas formas cristalinas de lansoprazol pueden diferir de aquellas de las formas A, B cristalinas de lansoprazol, etanolato, etanolato-hidrato y lansoprazol amorfo. Éstas incluyen solubilidad, estabilidad, higroscopicidad (capacidad de remover la humedad del aire) , capacidad de formar tabletas, biodisponibilidad, duración en almacenamiento (duración en el estante) y propiedades de flujo.
Las tres formas cristalinas de lansoprazol que se describen aquí se preparan mediante los siguientes métodos: i) las formas A y D cristalinas de lansoprazol se forman mediante la cristalización de la forma A cristalina de lansoprazol desde un solvente; _ ii) la forma E cristalina de lansoprazol se forma secando la forma D cristalina de lansoprazol; iii) la forma F cristalina de lansoprazol se forma mediante cristalización por lo cual se induce la formación de la forma cristalina de lansoprazol exponiendo la forma cristalina de lansoprazol a metanol vapor de agua; y iv) la forma E cristalina de lansoprazol se forma también moliendo lansoprazol.
Preferentemente, el lansoprazol se muele con un mortero y una mano de mortero. Optativamente, el molido incluye mezclar la forma D de lansoprazol con una cantidad mínima de solvente (por ejemplo, una mezcla de 2 -propanol y agua) insuficiente para disolver la forma D de lansoprazol. Preferentemente, la mezcla se logra agitando la mezcla a temperatura ambiente durante el tiempo necesario para producir la transformación deseada para dar (' 17
la forma E cristalina de lansoprazol. Preferentemente, la mezcla se agita durante un período de 24 horas. Preferentemente, el sólido resultante se filtra para separar la forma E cristalina de lansoprazol .
Patrones de Difracción de Polvo de Rayos X
Todos los patrones de difracción de polvo de rayes X (XRD) se obtuvieron mediante métodos conocidos en el arte. Se utilizó un difractómetro de polvo de rayos X Scintag X'TRA, equipado con un detector de Si(Li) de estado sólido, enfriado termoeléctricamente, a una velocidad de exploración de 3°min"1, una gama de exploración de 2-40 grados dos theta, con radiación de cobre de 1,5418.
Espectroscopia de FTIR
Todos los espectros de FTIR para las tres formas cristalinas de lansoprazol se recogieron sobre un Espectrómetro de espectro Uno de Perkin-Elmer, utilizando la Técnica de Reflectancia Difusa. Generalmente se halla que los espectros de FTIR de estado sólido de muchos sistemas polimórficos son sólo ligeramente diferentes, lo cual indica que el patrón de vibraciones moleculares no se ve afectado en forma importante por las diferencias en la estructura cristalina. (Véase, Drogas y las Ciencias Farmacéuticas volumen 95, página 258, "Polimorfismo en Sólidos Farmacéuticos" editado por Harry G. Brittain, 1999) .
De acuerdo con una realización, la presente invención proporciona la forma D cristalina de lansoprazol, que se caracteriza por los siguientes picos de XRD: 20,7, 23,8, 24,8, 25,2, 25,6 y 29,9 ± 0,2 grados dos thet . Un diagrama de difracción de rayos X típi-eo-de la forma D de lansoprazol se muestra en la Figura 1.
La forma D cristalina de lansoprazol produce un espectro de FTIR con bandas de absorción características a 1168, 1186, 1440, 2975, 3301 y 3452 era"1. Otras bandas de FTIR se observaron a 744, 825, 859, 917, 980, 1023, 1083, 1110, 1260, 1275, 1299, 13111, 1460, 1582, 2810, 2883 y 3014 era"1. El espectrograma de FTIR de la forma D de lansoprazol se muestra en la Figura 4.
De acuerdo con una realización, la presente invención proporciona la forma E cristalina de lansoprazol, que se caracteriza por los siguientes picos de XRD: 18,5 y 19,8+0,2 grados dos theta. La forma E cristalina de lansoprazol también presenta reflexiones de rayos X a 5,9, 9,0, 17,7 y 26,1 + 0,2 grados dos theta. Un diagrama de difracción de rayos X típico de la forma E de lansoprazol se muestra en la Figura 2.
La forma E cristalina de lansoprazol produce un espectro de FTIR con bandas de absorción características a 1168, 1186, 1440, 3301 y 3452 cm"1. otras bandas de FTIR se observaron a 744, 825, 859, 917, 980, 1023, 1083, 1110, 1260, 1275, 1299, 1311, 1460, 1582, 2810, 2883 y_ 3014 cm"1. El espectrograma de FTIR de la forma E de lansoprazol se muestra en la Figura 5.
De acuerdo con una realización, la presente invención proporciona la forma F cristalina de lansoprazol, que se caracteriza por los siguientes picos de XRD: 11,4, 14,4, 17,1, 22,9, 28,7 y 34,7±0,2 grados dos theta. Un diagrama de difracción de rayos X típico de la forma F de lansoprazol se muestra en la Figura 3.
La forma F cristalina de lansoprazol produce un espectro de FTIR con las bandas de absorción características a 922, 1040, 1117, 1163, 1266, 1282, 1402, 1456, 2931, 2985 y 3235 cm"1. otras bandas de FTIR se observaron a 750, 801, 813, 857, 972, 1087, 1172, 1243, 1254, 1299, 1308, 1443, 1476 y 1581 cm"1. El espectrograma de FTIR de la forma F de lansoprazol se muestra en la Figura 6.
?. 20
La invención se ejemplifica ahora con los siguientes Ejemplos no taxativos .
EJEMPLOS
Preparación de la Forma ? de Lansoprazol
La forma A cristalina de lansoprazol se obtuvo mediante recristalización de la forma A cristalina de lansoprazol desde solventes tales como metanol, n-butanol, acetona, metiletilcetona, acetato de etilo, DMSO o DMF. Los solventes de cristalización tales como metanol, n-butanol, acetona, DMSO y DMF pueden contener agua.
Ejemplo 1
La forma A cristalina de lansoprazol (5,0 gramos) se disolvió en metanol (30 mi) . La solución en metanol se calentó a reflujo. La solución en metanol luego se enfrió a temperatura ambiente para inducir la precipitación de lansoprazol . El lansoprazol cristalino se filtró fuera de la suspensión en metanol bajo vacío. El precipitado se secó a 40°C bajo vacío toda la noche para dar la forma A cristalina de lansoprazol (rendimiento: 2,7 gramos) .
Preparación de las Formas D y E Cristalinas de Lansoprazol Ejemplo 2
La Forma A cristalina de lansoprazol (5, 0 gramos) se__disolvió_en una mezcla de solución (65 mi) que contiene 2 -propanol y agua (v/v= 95:5) . La mezcla de la reacción se calienta a reflujo para disolverla. La mezcla de la solución luego se enfrió a temperatura ambiente para inducir la precipitación de lansoprazol. El lansoprazol precipitado se filtró fuera de la mezcla de solución bajo vacío. Se obtuvo la forma D cristalina de lansoprazol (muestra de precipitado húmedo) .
La muestra de precipitado húmedo se secó a temperatura ambiente bajo vacío (20 mmHg) toda la noche para dar la forma E cristalina de lansoprazol (rendimiento: 4,9 gramos).
El secado de la muestra de precipitado húmedo a 40 °C dio la forma amorfa de lansoprazol .
Ej emplo 3
La forma A cristalina de lansoprazol (5,0 gramos) se disolvió en 65 mi de una mezcla de solución de 2 -propanol y agua (v/v= 5:2,5) . La mezcla de solución se calentó a reflujo hasta la disolución. La mezcla de solución luego se enfrió a temperatura ambiente para inducir la precipitación de lansoprazol . El lansoprazol precipitado se filtró fuera de la mezcla de solución bajo vacío. Se obtuvo la forma D cristalina de lansoprazol (muestra de precipitado húmedo) .
La muestra de precipitado húmedo se secó a temperatura ambiente bajo vacío (20 mmHg) toda la noche para dar la forma E cristalina de lansoprazol (rendimiento: 4,9 gramos).
El secado de la muestra de precipitado húmedo a 40 °C dio la forma amorfa de lansoprazol.
Ejemplo 4
La forma A cristalina de lansoprazol (5,0 gramos) se disolvió en 50 mi de una mezcla de solución de 2 -propanol y agua (v/v= 80:20). La mezcla de solución se calentó a 80°C hasta la disolución. La mezcla de solución luego se enfrió a temperatura ambiente para inducir la precipitación de lansoprazol. El lansoprazol precipitado se filtró fuera de la mezcla de solución bajo vacío. Se obtuvo la forma D cristalina de lansoprazol (muestra de precipitado húmedo) .
La muestra de precipitado húmedo se secó a temperatura ambiente bajo vacío (20 mmHg) toda la noche para dar la forma E cristalina de lansoprazol (rendimiento : 4,9 gramps)_.
El secado de la muestra de precipitado húmedo a 40°C dio la forma amorfa de lansoprazol .
Ejemplo 5
La forma A cristalina de lansoprazol (5,0 gramos) se disolvió en (50 mi) de una mezcla de solución de 2-propanol y agua (v/v= 60:40) . La mezcla de solución se calentó a 80 °C hasta la disolución. La mezcla de solución luego se enfrió a temperatura ambiente para inducir la precipitación de lansoprazol. El lansoprazol precipitado se filtró fuera de la mezcla de solución bajo vacío. Se obtuvo la forma D cristalina de lansoprazol (muestra de precipitado húmedo) .
Preparación de una mezcla de la Forma A y la Forma D Cristalinas de Lansoprazol Ejemplo 6
La forma A cristalina de lansoprazol (1,0 gramo) se agitó en una mezcla de solución de 2-propanol y agua (v/v = 99,9:0,1) (10 mi) a temperatura ambiente durante 70 horas. La suspensión se filtró bajo vacío. El producto precipitado húmedo obtenido consistía en una mezcla de las formas A y D cristalinas de lansoprazol . La mezcla resultante contenía aproximadamente un 50% de cada forma cristalina .
Conversión de la Forma D en la Forma E Cristalina de Lansoprazol
Ejemplo 7
Una muestra húmeda de la forma D cristalina de lansoprazol obtenida en los ejemplos 2-5 se molió con un mortero y una mano de mortero. Los cristales de lansoprazol obtenidos se designaron como la forma E cristalina de lansoprazol.
Preparación de la Forma F Cristalina de Lansoprazol Ejemplo 8
La forma A cristalina de lansoprazol (2 gramos) se disolvió en 55 mi de una solución de metanol (metanol : agua v/v= 50:50). La solución de metanol (14 mi) se colocó en un vaso de precipitado de vidrio, que se introdujo en un recipiente de mayor__tamaño (volumen del recipiente de 125 mi), que contenía 14 mi de agua. El recipiente se mantuvo cerrado a temperatura ambiente durante dos semanas. El precipitado (húmedo) de lansoprazol resultante se designó como la forma F cristalina de lansoprazol.
Composición Farmacéutica de Lansoprazol
Además del ingrediente (s) activo, las composiciones farmacéuticas de lansoprazol de la presente invención pueden contener uno o más excipientes. Se agregan excipientes a la composición con una variedad de propósitos.
Los diluyentes aumentan el volumen de una composición farmacéutica sólida y puede hacer a una forma de dosificación farmacéutica que contiene la composición, más fácil de manipular para el paciente y su médico. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel7) , celulosa microcristalina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizada, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, Eudragit7) , cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodicv, sorbito!L_y talco.
Las composiciones sólidas que se compactan en una forma de dosificación como una tableta pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a unir el ingrediente activo y otros excipientes juntos después de la compresión. Los ligantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol) , carboximetilcelulosa de sodio, dextrina, etil celulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (por ejemplo, Klucel7) , hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, Methocel7) , glucosa líquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, Kollidon7, Plasdone7) , almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón.
«· 27
La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede aumentarse agregando un desintegrador a la composición. Los desintegradores incluyen ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio (por ejemplo, Ac-Di-sol7, Primellose7) , dióxido de silicio coloidal, croscaramelosa de sodio, crospovidona (por ejemplo, Kollidon7, Polyplasdone7) , goma guar^_ silicato de magnesio y aluminio, metil celulosa, celulosa microcristalina, polacrilina de potasio, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio (por ejemplo, Explotab7) y almidón.
Se pueden agregar deslizantes para mejorar las propiedades de flujo de composiciones sólidas no compactadas y mejoran la precisión de la dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico.
Cuando una forma de dosificación tal como una tableta se fabrica mediante la compactación de una composición en polvo, la composición se somete a la presión de un punzón y un troquel. Algunos excipientes e ingredientes activos tienen una tendencia a adherirse a las superficies del punzón y el troquel, lo cual puede hacer que el producto tenga picaduras y otras irregularidades superficiales. Se puede agregar un lubricante a la composición para reducir la adhesión y facilitar el desprendimiento del producto desde el troquel . Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol , benzoato de__sodio_,.. lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de zinc.
Los agentes saborizantes y mej oradores de sabor hacen a la forma de dosificación agradables al paladar para el paciente. Los agentes saborizantes comunes y los mej oradores del sabor para productos farmacéuticos que pueden incluirse en la composición de la presente invención incluyen maltol, vainilla, etil vainilla, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol y ácido tartárico .
Las composiciones pueden colorearse utilizando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su apariencia y/o facilitar la identificación del producto y el nivel de dosificación unitaria por el paciente.
La selección de excipientes y las cantidades que deben utilizarse pueden ser determinados fácilmente por el científico de formulaciones basado en la experiencia y la consideración de procedimientos estándar y obras de referencia del campo. Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para la administración oral, Jbucal , rectal, parenteral Ique ..incluye.. subcutánea, intramuscular e intravenosa), inhalante y oftálmica. Aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado depende de la naturaleza y la gravedad de la condición que se está tratando, la vía más preferida de la presente invención es la oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en la forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte farmacéutico.
Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, sachets, pastillas y tabletas así como jarabes, suspensiones y elixires líquidos. Una forma de dosificación especialmente preferida de la presente invención es una tableta.
Se han descrito numerosas realizaciones de la presente invención. El alcance de la presente invención no está limitado por las realizaciones específicas descritas aquí. Se debe entender que se pueden hacer diferentes modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.
Claims (74)
1. Una forma sólida cristalina de lansoprazol, caracterizada por los datos que se seleccionan del grupo formado por un patrón de difracción de rayos X que tiene picos a 20,7, 23,8, 24,8, 25,2, 25,6 y 29,9 ± 0,2 grados dos theta y un espectro de FTIR que tiene bandas de absorción a 1168, 1186, 1440, 2975, 3301 y 3452 cm .
2. La forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada además por un patrón de difracción de rayos X que se representa sustancialmente en la Figura 1.
3. La forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 1, además caracterizada por bandas de absorción de FTIR a 744, 825, 859, 917, 980, 1023, 1083, 1110, 1260, 1275, 1299, 1311, 1460, 1582, 2810, 2883 y 3014 cm"1.
4. La forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 1, además caracterizada por un espectro de FTIR sustancialmente representado en la Figura 4.
5. Una forma sólida cristalina de lansoprazol, caracterizada por datos que se seleccionan del grupo formado por un patrón de difracción de rayos X que tiene picos a 18,5 y 19,8 ± 0,2 grados dos theta y un espectro de FTIR que tiene bandas de absorción a 1168, 1186, 1440, 2975, 3301 y 3452 era'1.
6. La forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 5, además caracterizada por picos— del patrón de— difracción de rayos X a 5,9, 9,0, 17,7 y 26,1 ± 0,2 grados dos theta.
7. La forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada además por un patrón de difracción de rayos X sustancialmente representado en la Figura 2.
8. La forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizad además por bandas de absorción de FTIR a 744, 825, 859, 917, 1023, 1083, 1110, 1260, 1275, 1299, 1311, 1460, 1582, 2810, 2883 y 3014 cm"1.
9. La forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada además por un espectro de FTIR sustancialmente representado en la Figura 5.
10. Una forma sólida cristalina de lansoprazol, caracterizada por datos que se seleccionan del grupo formado por un patrón de difracción de rayos X que tiene picos a 11,4, 14,4, 17,1, 22,9, 28,7 y 34,7 + 0,2 grados dos theta y un espectro de FTIR que tiene bandas de absorción a 922, 1040, 1117, 1163, 1266, 1282, 1402, 1456, 2931, 2985 y 3235 era'1.
11. La forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 10, además caracterizada por un patrón de difracción de rayos X sustancialmente representado en la Figura 3.
12. La forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizada además por bandas de absorción de FTIR a 750, 801, 813, 857, 972, 1087, 1172, 1243, 1254, 1299, 1308, 1443, 1476 y 1581 cm"1.
13. La forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 10, además caracterizada por un espectro de FTIR sustancialmente representado en la Figura 6.
14. Un método de preparación de la forma A cristalina de lansoprazol, que comprende los pasos de: a) procesar una solución de lansoprazol en un solvente que se seleccioné! del grupo formado por metanol.,. n-butanol, acetona, metiletilcetona, acetato de etilo, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida y sus mezclas optativamente con agua,- y b) aislar la forma A cristalina de lansoprazol.
15. El método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el lansoprazol que se utiliza en el paso (a) se la forma A cristalina de lansoprazol.
16. El método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el solvente se selecciona del grupo formado por metanol, n-butanol, acetona, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida y sus mezclas con agua.
17. El método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el paso de preparación se realiza calentando el solvente a una temperatura más alta que la temperatura ambiente.
18. El método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el solvente se calienta a una temperatura de entre 55°C y 80°C.
19 ¦ El método de acuerdo con la reivindicación_._14_,. en donde el paso de aislamiento además comprende los pasos de: c) precipitar el lansoprazol ,- y d) secar el lansoprazol para dar la forma A cristalina de lansoprazol .
20. El método de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el paso de precipitación se realiza enfriando el solvente a temperatura ambiente .
21. Un método de preparación de la forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 1 , que comprende los pasos de: a) preparar una solución de lansoprazol en un solvente que comprende 2 -propanol y agua; y b) aislar la forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 1.
22. El método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el lansoprazol utilizado en el paso (a) es la forma A cristalina de lansoprazol .
23. El método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el 2-propanol y el agua en la solución están presentes en una relación de volumen/volumen de 97,5_a 2,5.
24. El método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el 2-propanol y agua en la solución están presentes en una relación de volumen/ olumen de 95 a 5.
25. El método de acuerdo con la reivindicación 23 o 24, en donde el paso de preparación se realiza calentando el solvente a una temperatura más alta que la temperatura ambiente.
26. El método de acuerdo con la reivindicación 25, en donde le solvente se calienta a reflujo.
27. El método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el 2-propanol y agua en la solución están presentes en una relación de volumen/volumen de 80 a 20.
28. El método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el 2-propanol y agua en la solución están presentes en una relación de volumen/volumen de 60 a 40.
29. El método de acuerdo con la reivindicación 27 o 28, en donde el paso de precipitación se realiza calentando el solvente a una temperatura más alta que la temperatura ambiente.
30. El método de acuerdo con la reivindicación 29, en donde el solvente se calienta a una temperatura de entre 55°C y 80°C.
31. El método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el paso de aislamiento además comprende el paso de enfriar la solución.
32. El método de acuerdo con la reivindicación 31, en donde el paso de enfriamiento se realiza enfriando el solvente a temperatura ambiente.
33. El método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el paso de aislamiento se realiza filtrando bajo vacío.
34. Un método de preparación de la forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende los pasos de : a) preparar una solución de lansoprazol en un solvente que comprende 2 -propanol y agua; b) aislar el lansoprazol; y c) secar el lansoprazol aislado a una temperatura inferior a 40°CjDara dar la forma ^ólida cristalina__jie lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 5.
35. El método de acuerdo con la reivindicación 34, en donde el lansoprazol que se utiliza en el paso (a) es la forma A cristalina de lansoprazol .
36. El método de acuerdo con la reivindicación 34, en donde el paso (a) se realiza calentando la solución a una temperatura más alta que la temperatura ambiente.
37. El método de acuerdo con la reivindicación 34, en donde la solución se calienta a la temperatura de reflujo.
38. El método de acuerdo con la reivindicación 34, en donde el lansoprazol en el paso (b) es la forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 5.
39. El método de acuerdo con la reivindicación 34, en donde paso de aislamiento además comprende el paso de enfriamiento lansoprazol .
40. El método de acuerdo con la reivindicación 39, en donde paso de enfriamiento se realiza enfriando la solución temperatura ambiente .
41. El método de acuerdo con la reivindicación 34, en donde el paso de secado se realiza bajo presión reducida.
42. El método de acuerdo con la reivindicación 41, en donde el paso de secado se realiza a temperatura ambiente.
43. El método de acuerdo con la reivindicación 42, en donde el paso de secado se realiza toda la noche.
44. El método de acuerdo con la reivindicación 41, en donde la presión reducida es de 20 mmHg.
45. Un método de preparación de lansoprazol amorfo, que comprende los pasos de: a) preparar una solución de lansoprazol en un solvente que comprende 2 -propanol y agua; b) aislar el lansoprazol; y c) secar el lansoprazol aislado a una temperatura de entre 40°C y 50°C para dar la forma amorfa de lansoprazol.
46. El método de acuerdo con la reivindicación 45, en donde el lansoprazol utilizado en el paso (a) es la forma A cristalina de lansoprazol .
47. El método de acuerdo con la reivindicación 45, en donde el paso de preparación se realiza calentando la solución a una temperatura más alta que la temperatura ambiente.
48. El método de acuerdo con la reivindicación 47, en donde la solución se calienta a la temperatura de reflujo.
49. El método de acuerdo con la reivindicación 45, en donde el lansoprazol aislado en el paso (b) es la forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 1.
50. El método de acuerdo con la reivindicación 45, en donde el paso de aislamiento además comprende el paso de enfriar el lansoprazol .
51. El método de acuerdo con la reivindicación 50, en donde el paso de enfriamiento se realiza enfriando la solución a temperatura ambiente .
52. El método de acuerdo con la reivindicación 45, en donde el paso de aislamiento se realiza filtrando bajo vacío.
53. El método de preparación de una mezcla de la forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 1 y la forma A, que comprende los pasos de: a) disolver o suspender lansoprazol en un solvente que comprende 2 -propanol; y b) aislar la mezcla de la forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 1 y la Forma A.
54. El método de acuerdo con la reivindicación 53, en donde el lansoprazol utilizado en el paso (a) es la forma A cristalina de lansoprazol .
55. El método de acuerdo con la reivindicación 53, en donde el paso de suspensión se realiza durante 70 horas.
56. El método de acuerdo con la reivindicación 53, en donde el paso de aislamiento se realiza filtrando bajo vacío.
57. El método de acuerdo con la reivindicación 53, en donde la mezcla contiene el 50%_en peso de la forma sólida cristalina de . lansoprazol de la reivindicación 1 y el 50% en peso de la forma A cristalina de lansoprazol.
58. Un método de preparación de la forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende el paso de moler lansoprazol .
59. El método de acuerdo con la reivindicación 58, en donde el lansoprazol es la forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 1.
60. El método de acuerdo con la reivindicación 58, en donde el lansoprazol se muele con un mortero y una mano de mortero.
61. Un método de preparación de la forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 10, que comprende los pasos de : a) preparar una solución de lansoprazol en un solvente que comprende metanol ; b) exponer la solución a metanolsaturado/vapor de agua; y c) aislar la forma sólida cristalina de lansoprazol de la reivindicación 10.
62. El método de acuerdo con la reivindicación 61, en donde el lansoprazol usado en el paso (a) es la forma A cristalina de lansoprazol .
63. El método de acuerdo con la reivindicación 61, en donde el paso de exposición se realiza a 25°C.
64. El método de acuerdo con la reivindicación 61, en donde el paso de exposición se realiza durante dos semanas.
65. Un método de preparación de la forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende el paso de secar la forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 1 a temperatura ambiente bajo vacío .
66. El método de acuerdo con la reivindicación 65, en donde el paso de secado se realiza durante toda la noche.
67. La forma sólida cristalina de lansoprazol preparada mediante el proceso de acuerdo con la reivindicación 21.
68. La forma sólida cristalina de^ lansoprazol preparada mediante el proceso de la reivindicación 34.
69. La forma sólida cristalina de lansoprazol preparada mediante el proceso de la reivindicación 53.
70. La forma sólida cristalina de lansoprazol preparada mediante el proceso de la reivindicación 61.
71. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos una forma sólida cristalina de lansoprazol que se selecciona del grupo formado por la forma sólida cristalina de lansoprazol de las reivindicaciones 1, 5 y 10; y un excipiente aceptable farmacéutico.
72. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 71, en donde la forma sólida cristalina de lansoprazol es la forma sólida cristalina de lansoprazol de la reivindicación 1.
73. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 71, en donde la forma sólida cristalina de lansoprazol es la forma sólida cristalina de lansoprazol de la reivindicación 5.
74. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 71, en donde la forma sólida cristalina de lansoprazol es la forma sólida cristalina de lansoprazol de la reivindicación 10.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36782002P | 2002-03-27 | 2002-03-27 | |
| PCT/US2003/009261 WO2003082857A2 (en) | 2002-03-27 | 2003-03-27 | Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA04009384A true MXPA04009384A (es) | 2005-01-25 |
Family
ID=28675405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MXPA04009384A MXPA04009384A (es) | 2002-03-27 | 2003-03-27 | Polimorfos de lansoprazol y proceso para la preparacion de los mismos. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040010151A1 (es) |
| EP (1) | EP1476442A2 (es) |
| JP (1) | JP2005533755A (es) |
| KR (1) | KR20040093187A (es) |
| CN (1) | CN1681802A (es) |
| AU (1) | AU2003224779A1 (es) |
| CA (1) | CA2480352A1 (es) |
| HR (1) | HRP20040979A2 (es) |
| IL (1) | IL164153A0 (es) |
| IS (1) | IS7467A (es) |
| MX (1) | MXPA04009384A (es) |
| NO (1) | NO20044606L (es) |
| PL (1) | PL373539A1 (es) |
| WO (1) | WO2003082857A2 (es) |
| ZA (1) | ZA200407799B (es) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| CA2771725C (en) * | 2002-10-16 | 2015-08-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparation comprising a non-toxic base and a proton pump inhibitor |
| CA2787378C (en) | 2004-09-13 | 2015-11-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for producing lansoprazole crystal |
| EP1681056A1 (en) * | 2005-01-14 | 2006-07-19 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for preparing lansoprazole |
| KR100758600B1 (ko) * | 2006-01-05 | 2007-09-13 | 주식회사 대웅제약 | 란소프라졸 결정형 ａ의 제조방법 |
| JP2008543953A (ja) * | 2006-04-20 | 2008-12-04 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | エスゾピクロン結晶形態ａ、実質的に純粋なエスゾピクロン及び光学的に豊富なエスゾピクロンを調製するための方法 |
| US20100093804A1 (en) * | 2006-12-07 | 2010-04-15 | Hetero Drugs Limited | novel crystalline form of lansoprazole |
| DK2102192T3 (da) | 2006-12-29 | 2013-03-04 | Il Yang Pharmaceutical Company Ltd | Racemisk ilaprazol i fast form |
| IT1391758B1 (it) * | 2008-11-11 | 2012-01-27 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo amorfo |
| IT1392813B1 (it) * | 2009-02-06 | 2012-03-23 | Dipharma Francis Srl | Forme cristalline di dexlansoprazolo |
| KR20100101405A (ko) * | 2009-03-09 | 2010-09-17 | 한미홀딩스 주식회사 | 비결정형의 (+)-란소프라졸 제조방법 및 이에 사용되는 (+)-란소프라졸 알코올레이트 |
| WO2011004387A2 (en) * | 2009-06-18 | 2011-01-13 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of dexlansoprazole polymorphic forms |
| CN102108076B (zh) * | 2009-12-23 | 2014-07-23 | 江苏豪森医药集团有限公司 | 制备无定形右兰索拉唑的方法 |
| AU2011234003B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-09-19 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of dexlansoprazole |
| EP2663306A4 (en) * | 2011-01-12 | 2014-01-01 | Hetero Research Foundation | POLYMORPHS OF DEXLANSOPRAZOLE SALTS |
| TWI846166B (zh) | 2013-11-15 | 2024-06-21 | 美商阿克比治療有限公司 | {[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸之固體型式，其組合物及用途 |
| CN103664889B (zh) * | 2013-12-19 | 2014-11-19 | 悦康药业集团有限公司 | 一种兰索拉唑化合物 |
| CN104844576B (zh) * | 2015-04-28 | 2017-03-08 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种兰索拉唑或右旋兰索拉唑晶型化合物及其制备方法 |
| CN104829594A (zh) * | 2015-05-15 | 2015-08-12 | 苗怡文 | 一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑化合物 |
| CN104958276A (zh) * | 2015-07-30 | 2015-10-07 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物胶囊 |
| CN104997738A (zh) * | 2015-08-10 | 2015-10-28 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗胃病的药物兰索拉唑组合物干混悬剂 |
| CN107011328B (zh) * | 2017-05-05 | 2019-10-15 | 广州大光制药有限公司 | 一种兰索拉唑化合物的晶型及其结晶制备方法 |
| CN108794450B (zh) * | 2018-07-24 | 2022-08-19 | 浙江恒康药业股份有限公司 | 制备无定型右旋兰索拉唑的方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK171989B1 (da) * | 1987-08-04 | 1997-09-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler |
| TW385306B (en) * | 1996-11-14 | 2000-03-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method for producing crystals of benzimidazole derivatives |
| TWI289557B (en) * | 1999-06-17 | 2007-11-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | A crystal of a hydrate of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole |
| PL333847A1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-01-02 | Inst Farmaceutyczny | Crystalline forms of lansoprozole and method of obtaining lansoprazole in pharmacologically advanthageous crystalline form |
| WO2001002389A1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-01-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Crystals of benzimidazole compounds |
| US7285668B2 (en) * | 2000-12-01 | 2007-10-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for the crystallization of (R)- or (S)-lansoprazole |
| PL368563A1 (en) * | 2001-02-02 | 2005-04-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-1h-benzimidazoles |
-
2003
- 2003-03-27 EP EP03721469A patent/EP1476442A2/en not_active Withdrawn
- 2003-03-27 US US10/401,057 patent/US20040010151A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-27 PL PL03373539A patent/PL373539A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-03-27 HR HR20040979A patent/HRP20040979A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-03-27 CN CNA038120372A patent/CN1681802A/zh active Pending
- 2003-03-27 MX MXPA04009384A patent/MXPA04009384A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-03-27 AU AU2003224779A patent/AU2003224779A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-27 JP JP2003580323A patent/JP2005533755A/ja active Pending
- 2003-03-27 IL IL16415303A patent/IL164153A0/xx unknown
- 2003-03-27 CA CA002480352A patent/CA2480352A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-27 KR KR10-2004-7015088A patent/KR20040093187A/ko not_active Ceased
- 2003-03-27 WO PCT/US2003/009261 patent/WO2003082857A2/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-09-23 IS IS7467A patent/IS7467A/is unknown
- 2004-09-28 ZA ZA200407799A patent/ZA200407799B/en unknown
- 2004-10-26 NO NO20044606A patent/NO20044606L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200407799B (en) | 2006-07-26 |
| WO2003082857A3 (en) | 2003-12-18 |
| JP2005533755A (ja) | 2005-11-10 |
| CN1681802A (zh) | 2005-10-12 |
| IS7467A (is) | 2004-09-23 |
| HRP20040979A2 (en) | 2005-06-30 |
| IL164153A0 (en) | 2005-12-18 |
| EP1476442A2 (en) | 2004-11-17 |
| AU2003224779A1 (en) | 2003-10-13 |
| PL373539A1 (en) | 2005-09-05 |
| CA2480352A1 (en) | 2003-10-09 |
| NO20044606L (no) | 2004-10-26 |
| KR20040093187A (ko) | 2004-11-04 |
| WO2003082857A2 (en) | 2003-10-09 |
| US20040010151A1 (en) | 2004-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MXPA04009384A (es) | Polimorfos de lansoprazol y proceso para la preparacion de los mismos. | |
| JP3377218B2 (ja) | オメプラゾールナトリウム塩 | |
| KR102715956B1 (ko) | 리보시클립 염 및 이의 고상 형태 | |
| JP2002501529A (ja) | Ｓ−オメプラゾールの新規な形態 | |
| WO2014076712A2 (en) | Lurasidone hydrochloride solid dispersion | |
| KR20060111675A (ko) | 테가세로드 염기 및 그것의 염의 다형태 | |
| MX2007007301A (es) | Polimorfos de clorhidrato de memantina. | |
| EP2631234A1 (en) | Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation | |
| JP4495465B2 (ja) | オメプラゾール及びエソメプラゾールのアルキルアンモニウム塩 | |
| US20040235904A1 (en) | Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation | |
| KR20060015750A (ko) | 지프라시돈 ＨＣｌ의 다형 형태 및 그 제조 방법 | |
| JP2005534633A (ja) | ガチフロキサシンの新規結晶形 | |
| JP2004526714A (ja) | ラモトリジンの新しい結晶形およびそれらの調製方法 | |
| CA2570795C (en) | Process for the preparation of crystal modifications for use in the preparation of esomeprazole sodium salt | |
| JP2007504223A (ja) | オメプラゾール及びエソメプラゾールｉｉの新規な塩 | |
| US7678816B2 (en) | Method of stabilizing lansoprazole | |
| US7683080B2 (en) | Stable iansoprazole containing more than 500 ppm, up to about 3,000 ppm water and more than 200 ppm, up to about 5,000 ppm alcohol | |
| US20070004778A1 (en) | New salts of omeprazole and esomeprazole i | |
| EP1598347A1 (en) | Polymorphs of pantoprazole sodium salt and process for the preparation thereof | |
| US10759798B2 (en) | ABT-199 addition salt and crystal form thereof, preparation method thereof, and pharmaceutical composition thereof | |
| CN115974878A (zh) | 抗肿瘤药物的盐及其晶型 | |
| CN101258156A (zh) | 无定形和结晶形态的多佐胺盐酸盐以及它们的制备方法 | |
| EP1743893A1 (en) | Stable lansoprazole containing more than 500 ppm, up to about 3,000 ppm water and more than 200 ppm, up to about 5,000 ppm alcohol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA | Abandonment or withdrawal |