HU226619B1 - Process of making dosage units containing at least one progestogen by wet granulation - Google Patents
Process of making dosage units containing at least one progestogen by wet granulation Download PDFInfo
- Publication number
- HU226619B1 HU226619B1 HU9800154A HU9800154A HU226619B1 HU 226619 B1 HU226619 B1 HU 226619B1 HU 9800154 A HU9800154 A HU 9800154A HU 9800154 A HU9800154 A HU 9800154A HU 226619 B1 HU226619 B1 HU 226619B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- progestogen
- tablets
- desogestrel
- tablet
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 title claims description 16
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 title description 11
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 claims description 18
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- YJSTYQGZKJHXLN-OLGWUGKESA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethynyl-17-hydroxy-13-methyl-11-methylidene-2,6,7,8,9,10,12,14-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](C)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YJSTYQGZKJHXLN-OLGWUGKESA-N 0.000 claims description 12
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 12
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940077569 desogestrel and estrogen Drugs 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 56
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 10
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 8
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 8
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- MXBCYQUALCBQIJ-RYVPXURESA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-11-methylidene-1,2,3,6,7,8,9,10,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MXBCYQUALCBQIJ-RYVPXURESA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 101100504379 Mus musculus Gfral gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001131 Pulp (paper) Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003915 air pollution Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DIOLOCSXUMYFJN-UHFFFAOYSA-N calcium;azane Chemical compound N.[Ca+2] DIOLOCSXUMYFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002665 desogestrel and ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229940083544 estradiol 2 mg Drugs 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002717 polyvinylpyridine Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás dózisegységek előállítására, amelyek legalább egy szteroid progesztogént tartalmaznak, amely lehet dezogesztrél vagy Org-30659, vagyis 17a-17-hidroxi-11-metilén-19-norpregna-4,15dién-20-in-3-on, amely egy dózisegységben körülbelül 0,005-1,0 tömeg% koncentrációban van jelen.
Számos eljárás ismert tabletták vagy más szilárd vagy egyéb száraz gyógyszerkészítmények előállítására. Például a Gennaro és munkatársai, Remington’s Pharmaceutical Sciences (18. kiadás, Mack Publishing Company, 1990, főként a 8. fejezet: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture) irodalmi helyről tabletta, kapszula és pirula előállítására szolgáló eljárásokat, valamint ezek megfelelő komponenseit ismertetik.
A tabletta előállítására alkalmas eljárások közül ismert például a nedvesgranulálás, a szárazgranulálás és a közvetlen préseléses eljárás.
A nedvesgranulálási eljárások abból állnak, hogy a komponenseket lemérik (beleértve az oldószert is), majd a komponenseket összekeverik, granulálják, nedvesen szitálják, megszárítják, szárazon szitálják, nedvesítik, majd a kapott keveréket tablettává préselik. Az ilyen eljárással olyan tablettát lehet előállítani, amelynek legalább megfelelő a tablettahomogenitása. A nedvesgranulálásos eljárások rendelkezhetnek egy hátránnyal, abban az esetben, ha bizonyos olyan oldószereket alkalmaznak, amelyek környezetvédelmi vagy biztonsági megfontolásokból nem kívánatosak.
Egy további problémát jelenthet az optimális tablettahomogenitás elérése, ha az eljárást bizonyos nagyon hatékony gyógyhatású vegyületekkel alkalmazzák. Például bizonyos rendkívül hatékony szteroidvegyületek esetén egy tablettában a vegyületből rendkívül alacsony dózis, például <1,0 mg/100 mg tabletta szükséges, ilyenkor előfordul, hogy a hatóanyag nem tökéletesen egyenletesen oszlik el a tablettázókeverékben, és ez azzal az eredménnyel járhat, hogy bizonyos tabletták viszonylag nagy mennyiségű szteroidot tartalmaznak (ezek az úgynevezett szuperpotens tabletták), míg más tabletták szteroidtartalma nagyon alacsony lehet, sőt előfordulhat olyan tabletta is, amely nem tartalmaz hatóanyagot.
Az említett probléma megoldására nagyon kevés megoldást javasoltak eddig, ezek közül megemlítjük az 503521 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt száraz keveréses eljárást.
A találmány szerint új megoldást javasolunk kiváló hatóanyag-eloszlású, alacsony mikronizált vagy finomra őrölt szteroid progesztogén, így dezogesztrél vagy Org-30659 tartalmú tabletta előállítására nedvesgranulálásos eljárással, amelynek során a progesztogént és adott esetben bizonyos megfelelő vivőanyagokat vízzel összekeverünk, majd granuláljuk. A kapott granulátumot adott esetben gyógyszerészetileg alkalmazható segédanyagokkal összekeverjük, majd tablettává préseljük.
Az eljárás rendkívül alkalmas olyan tabletta előállítására, amely alacsony koncentrációjú szteroid progesztogént, így dezogesztrélt vagy Org-30569-et tartalmaz, ahol a hatóanyag körülbelül 0,005-1,0 tömeg%, előnyösen körülbelül 0,01-0,5 tömeg% koncentrációban van jelen az egyes gyógyszerészeti dózisegységben. A dezogesztrélen hatásos metabolitját, a 3-ketodezogesztrélt is értjük.
A dezogesztrélt és Org-30659 progesztogént ösztrogénekkel is összekeverhetjük, amelyek lehetnek etinil-ösztradiol (EE), ösztradiol vagy mesztranol. Általában progesztogének és ösztrogének keverékét alkalmazzuk. Különösen előnyösek a dezogesztrélt és etinil-ösztradiolt tartalmazó tabletták.
Mivel ismert, hogy a dezogesztrélt tartalmazó (valamint az Org-30659-et tartalmazó) tabletták nedvességgel szemben instabilak, számos kísérlet történt a gyártási eljárásból a víz kizárására, ilyen eljárás például a szárazon granuláló eljárás vagy a vízmentes szerves oldószerek felhasználása a nedvesgranuláló eljárásoknál. Például a piacra kerülő termék (Marvelon®) vízátnemeresztő zacskóba van csomagolva annak érdekében, hogy megakadályozzuk a tabletta és a környezet érintkezését. Rendkívül figyelemreméltó tehát az a felismerés, amelyre a találmány alapul, hogy a találmány szerinti eljárással, amely vizes közegben végzett granulálásból áll, olyan dezogesztrélt vagy Org-30659-et, valamint etinil-ösztradiolt tartalmazó granulátumot eredményez, amelyből a nedvességgel szemben a korábbi vízmentesen előállított tablettáknál lényegesen stabilabb tabletták állíthatók elő.
A nedvesgranulálás abban különbözik a szárazgranulálástól, hogy a nedvesgranulálásnál vizet vagy szerves oldószert alkalmazunk agglomerátumok vagy szemcsék előállítására.
A gyógyszeriparban legszélesebben alkalmazott granulálási eljárás a fluid ágyas granulálás és a nedves tömegben történő eljárás, amelynél egy porhoz vagy granulátumhoz folyadékot adnak egy bármely keverővei ellátott edényben, amelyben granulátumot vagy agglomerátumot állítanak elő. A nedves- (tömegben végzett) granulálásnál különféle műveleteket kell végezni, ilyenek például a hatóanyag és a vivőanyagok megőrlése, az őrölt porok összekeverése, kötőoldat készítése, a kötőoldat összekeverése a porkeverékkel a nedves massza előállítására, a nedves massza szitálása, a nedves szemcse megszárítása, a száraz szemcse szitálása, a szitált szemcse összekeverése kenőanyagokkal és szétesést elősegítő szerekkel, majd végül a szemcse kapszulába töltése vagy a szemcse tablettává préselése. Nyilvánvaló, hogy a választott vivőanyagok, valamint az adag és a választott berendezés függvényében bizonyos műveletek kombinálhatok, vagy nem szükségesek, vagy különleges műveletekre is szükség van. A szemcse előállítására szolgáló általános eljárások például a Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Volume I), Ed. H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz (1989), Marcel Dekker Inc. New York and Basel, 131-190 szakirodalmi helyről ismertek.
A nedvesgranulálás előnyei közül megemlítjük a por kohéziójának és préselhetőségének javítását, a
HU 226 619 Β1 mikronizált vagy finoman megőrölt alacsony dózisú hatóanyagok bioeloszlását és egyenletes tartalmát, a porzás és a levegő szennyezésének lényeges csökkentését és a komponensek szegregációjának megelőzését.
Kis méretekben a gyártást úgy végezhetjük, hogy a masszát mozsárban vagy rozsdamentes acél edényekben keverjük és nedvesítjük, nagyobb mennyiségek esetén kétkanalas, kétkúpos bolygókeverőket, rotációs granulátorokat, nagy nyírású keverőket és fluid ágyas granulálóberendezéseket alkalmazhatunk. A keverési eljárásokról általában a Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Volume I), Ed. H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz (1989), Marcel Dekker Inc. New York and Basel, 1-71 irodalmi helyen találhatunk összefoglaló ismertetésre. A száraz vivőanyagokat és a mikronizált vagy finomra őrölt hatóanyagokat megfelelő keverőedényben, előnyösen olyan keverőkészülékben, amelyben mind a keverést, mind a granulálási el lehet végezni, ilyen például a Gral-féle nagy nyírású keverő, összekeverjük, majd vizes kötőoldatot adagolunk. Egy másik előnyös eljárás szerint a hatóanyagokat a vizes kötőoldatban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót a vivőanyagok száraz keverékéhez adjuk, és elvégezzük a granulálást.
A nedvesgranulálással előállított granulátumok és tabletták néhány olyan inért anyagot tartalmaznak, amelyek általában megtalálhatók a hagyományos szilárd, orális adagolásra alkalmas készítményekben. Ezeket a komponenseket a következő csoportokba oszthatjuk: vivőanyagok, amelyek hozzájárulnak a készítmény kielégítő feldolgozhatóságához és préselhetőségéhez, ilyenek például a hígítóanyagok, kötőanyagok, a síkosító- és csúszást elősegítő szerek, a másik csoportba azok a vivőanyagok tartoznak, amelyek a kész tabletta kívánt fizikai tulajdonságait biztosítják, ilyenek például a szétesést elősegítő szerek és a színezékek. Szükség esetén a tablettákat elláthatjuk filmbevonattal, ismert módon, lásd például Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Volume 3), Ed. H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz (1989), Marcel Dekker Inc. New York and Basel, 93-125. oldal.
A tabletta legnagyobb részét általában a hígítószerek (töltőanyagok) teszik ki. A leggyakrabban alkalmazott hígítószerek közül megemlítjük a vízben oldhatatlan kalcium-foszfátot (di- és tribázisosak), a kalciumszulfát-dihidrátot, a kalcium-karbonátot, a keményítőt, a módosított keményítőket, a mikrokristályos cellulózt, továbbá a vízben oldható laktózt, szacharózt, dextrózt, mannitot és szorbitot.
Azokat az anyagokat, amelyek a porokat összetartják és a tablettakészítmény kohézióját biztosítják, kötőanyagoknak vagy tapadást elősegítő anyagoknak hívjuk. A kötőanyagokat adagolhatjuk szárazon, és összekeverhetjük a hígítószerekkel és a hatóanyaggal. Ebben az esetben a kötőanyagokat a víz vagy egyéb oldószerek hozzáadása aktiválja. Más előállítási eljárásoknál a tapadást elősegítő anyagokat feloldjuk vagy szuszpendáljuk valamely folyadékban, és ilyen formában adjuk hozzá a porkeverékhez. A szokásos kötőanyagok közül megemlítjük a zselatint, a vízben oldható módosított keményítőt, valamint a cukrokat, például a szacharózt, glükózt, dextrózt, a melaszokat és a laktózt. A használatos természetes és szintetikus gumik közül a következőket említjük: tragant, magnézium-alumínium-szilikát, akácia, ammónium-kalcium-alginát, nátrium-alginát, karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-propilcellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, polivinil-pirrolidon, polietilénglikol, és agyagok, például a Veegum. Például a kötőanyagoknak a különböző folyadékokban való oldhatósága függvényében a kötőanyagot a porkeverékhez adagolhatjuk vízben, víz-oldószer elegyben vagy szerves oldószerben készített oldat formájában.
A folyási tulajdonságok javítására szolgáló anyagokat csúszóanyagoknak nevezzük. Példaként a szilícium-dioxidot, a magnézium-lauril-szulfátot, a magnézium-alumínium-szilikátot, a magnézium-oxidot, talkumot vagy agyagokat említjük, ezeket bedolgozhatjuk a készítménybe a részecskék közötti súrlódás csökkentése érdekében és azon problémák megszüntetése érdekében, amelyek az anyagnak a tablettaprésben a nagyobbtól a kisebb nyílások felé történő áramlása közben jelentkeznek.
A kapszulába vagy zacskóba történő betöltés előtt vagy a tablettapréselés előtt legtöbbször kenőanyagot adagolunk a feldolgozás során a súrlódás és kopás megakadályozására. A kenőanyagok közül némelyek egyidejűleg tapadásgátló tulajdonságokkal is rendelkeznek, ami fontos lehet, ha a tablettagranulátum a bélyeg oldalaihoz és a szerszámfalhoz ragad. A kenőanyagok közül példaként a fém-sztearátokat (például magnézium-sztearát), továbbá a talkumot, sztearinsavat, nátrium-sztearil-fumarátot, keményített növényi olajokat, nagy olvadáspontú viaszokat és a kukoricakeményítőt említhetjük.
Az a komponens, amelyet azért adagolunk a tablettához, hogy elősegítsük annak felhasadását és oldódását a hatóanyag-leadás érdekében, a szétesést elősegítő szer. A szétesést elősegítő szer teljes mennyiségét adagolhatjuk a granuláláskor közvetlenül a préselés előtt, adagolhatjuk a porított anyag összes tömegéhez, mielőtt a nedvesgranulálási eljárást végezzük, vagy fel is oszthatjuk, és az egyik részét adagolhatjuk a nedvesgranuláiás előtt, és másik részét szárazon a granulátumhoz. Az alkalmazható szétesést elősegítő szerek közül példaként a következőket említjük: keményítő (Starch 1500), mikrokristályos cellulóz (Avicel PH 101 vagy Avicel PH 102), tisztított facellulóz, alginsav, nátrium-keményítő-glikolát, guargumi, kroszkarmellóznátrium, térhálósított polivinil-pirrolidon és ioncserélő gyanták.
A találmány szerinti eljárással előállított tabletták nem tartalmaznak szerves oldószereket, és tartalmaznak egy progesztogént, amely lehet dezogesztrél vagy Org-30659, amelynek mennyisége körülbelül 0,005-1,0 tömeg% egy gyógyszerészeti dózisegységre vonatkoztatva, kevés, legfeljebb 20 tömeg% (például 0,5-20 tömeg%), előnyösen <10 tömeg% vizet, és adott esetben valamely ösztrogén hatóanyagot. A pro3
HU 226 619 Β1
IV. példa
Homogén granulátumot állítunk elő a következő gesztogén előnyösen dezogesztrél, az ösztrogén előnyösen etinil-ösztradiol. A víz mennyisége változhat, és függ az alkalmazott szárítási körülményektől. A tabletták azonban mindig tartalmaznak nyomnyi mennyiségű vizet, általában <10 tömeg%, előnyösen körülbelül 0,5-10 tömeg% vizet.
Találmányunkat a továbbiakban példákkal illusztráljuk.
/. példa
A hatóanyagot homogén granulátummá dolgozzuk fel, amely tablettánként a következő anyagokat tartalmazza:
dezogesztrél (mikronizált) 150 pg
EE (mikronizált) 30 pg hidroxi-propil-cellulóz 1,95 mg kukoricakeményítő 6,50 mg kolloid szilícium-dioxid 0,98 mg magnézium-sztearát 0,33 mg laktóz 65 mg-ra kiegészítve
Egy kg-os adag előállításához egy Grál 10 nagy nyírású keverőbe 200 M laktózt és kukoricakeményítőt helyezünk. A keveréket egy percig keverjük, majd hozzáadjuk a dezogesztrél és az EE (etinil-ösztradiol) 125 ml vizes hidroxi-propil-cellulóz granulálóoldattal készített diszperzióját. 25 ml vízzel kiöblítjük az edényt, és az öblítőoldatot is a keverékhez adjuk. A keveréket 2,5 percig granuláljuk a Grál 10 készülékben. A kapott nedves masszát 4 órán keresztül Marius vákuumszekrényben szárítjuk csökkentett nyomáson 40 ’C-on. Szárítás után a granulátumot Erweka készülékben 710 μΐτι-es szitán átszitáljuk, majd összekeverjük a kolloid szilícium-dioxiddal és a magnézium-sztearáttal. A kapott granulátumot tablettává préseljük.
II. példa
Az I. példában leírt összetételű granulátumot állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a granulálást a kötőoldatban víz helyett etanollal végezzük.
III. példa
Az I. példa szerinti és a II. példa szerinti tablettákat 40 ’C-on 2 hónapig tároljuk 10, illetve 95% relatív nedvességtartalomnál. Kiszámítjuk a dezogesztrél bomlását. A következő eredményeket kapjuk:
| Bomlás %-ban | ||
| 10% relatív nedvességtartalom | 95% relatív nedvességtartalom | |
| II. példa szerinti tabletta | 1 | 4 |
| I. példa szerinti tabletta | 0 | 1 |
Látható, hogy a vizes kötőanyagoldat nélkül előállított tabletták érzékenyebbek tároláskor a nedvességtartalomra (lásd a II. példa szerinti tablettákat), míg a vizes kötőoldattal készített tabletták kevésbé érzékenyek a nedvességre, javított stabilitással rendelkeznek (az I. példa szerinti tabletták).
komponensekből:
Org-30659 (finoman őrölt) 60 pg hidroxi-propil-cellulóz 1,95 mg kukoricakeményítő 6,50 mg magnézium-sztearát 0,325 mg laktóz 56,165 mg
Egy kg-os adaghoz egy Grál 10 nagy nyírású keverőben 1 percig keverjük a laktóz 200M-et és a kukoricakeményítőt. Ezután egyszerre hozzáadjuk az Org30659 (vagyis 17a-17-hidroxi-11-metilén-19-norpregna4,15-dién-20-in-3-on) vizes granuláló hidroxi-propil-cellulóz-oldattal (125 ml) készített diszperzióját. Ezután a főzőpoharat 25 ml vízzel kiöblítjük, és az öblítőoldatot is a keverékhez adjuk. A keveréket a Grál 10 készülékben 2,5 percig granuláljuk.
A kapott nedvesített masszát 4 órán keresztül szárítjuk Marius vákuumszekrényben csökkentett nyomáson 40 ’C-on. Szárítás után a granulátumot Erweka készülékben 710 pm-es szitán szitáljuk, majd összekeverjük a magnézium-sztearáttal. A granulátumot tablettává préseljük.
V. példa
A IV. példában leírt összetételű granulátumot állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a kötőoldatban víz helyett etanolt alkalmazunk.
VI. példa
A IV. és V. példa szerint előállított tablettát 30 ’C-on tároljuk egy hónapig 10, illetve 95% relatív nedvességtartalomnál nyitott üvegedényekben. Az Org30659 bomlását számítjuk. A következő eredményeket kapjuk:
| Bomlás %-ban | ||
| 10% relatív nedvességtartalom | 95% relatív nedvességtartalom | |
| V. példa szerinti tabletta | 0 | 6 |
| IV. példa szerinti tabletta | 0 | 0 |
A vizes kötőoldat nélkül előállított tabletták érzékenyebbek tároláskor a nedvességre (lásd V. példa), míg a vizes kötőoldattal előállított tabletták kevésbé érzékenyek a nedvességre, és javított stabilitással rendelkeznek (lásd IV. példa).
VII. példa
Homogén granulátumot állítunk elő a következő komponensekből (a mennyiségeket tablettánként adjuk meg):
dezogesztrél (mikronizált) 150 pg
EE (mikronizált) 30 mg hidroxi-propil-cellulóz 1,95 mg kukoricakeményítő 6,50 mg kolloid szilícium-dioxid 0,98 mg magnézium-sztearát 0,33 mg laktóz 65 mg-ra kiegészítve
HU 226 619 Β1 hidroxi-propil-cellulóz 1,95 mg kukoricakeményítő 30% kolloid szilícium-dioxid 0,98 mg magnézium-sztearát 0,325 mg laktóz 65 mg
Egy kg-os adaghoz egy Grál 10 nagy nyírású keverőben egy percig keverjük a laktóz 200M-et, a kukoricakeményítőt, a dezogesztrélt és az EE-t (etinil-ösztradiol). Ezután egyszerre hozzáadunk 125 ml vizes hidroxi-propil-cellulóz granulálóoldatot. A főzőpoharat 25 ml vízzel kiöblítjük, és azt is a keverékhez adjuk. A keveréket 2,5 percig granuláljuk a Grál 10 készülékkel. A kapott nedves masszát 4 órán keresztül szárítjuk Marius vákuumszekrényban csökkentett nyomáson 40 °C-on. Szárítás után a granulátumot Erweka készülékben 710 pm-es szitán szitáljuk, majd összekeverjük a kolloid szilícium-dioxiddal és a magnézium-sztearáttal. A granulátumot tablettává préseljük.
Vili. példa
Homogén granulátumot állítunk elő a következő komponensekből:
Org-30659 (finoman őrölt) 60 pg polivinil-pirrolidon 1,95 mg kukoricakeményítő 6,50 mg magnézium-sztearát 0,325 mg laktóz 65 mg
A keveréket a IV. példában leírtak szerint granuláljuk és tablettává préseljük.
IX. példa (összehasonlító példa)
A Vili. példában leírt összetételű granulátumot állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy víz helyett acetont használunk. Az így előállított tablettákat 12 hónapig tároljuk 75% relatív nedvességtartalomnál 30 °C-on és 40 °C-on nyitott üvegtartályokban. A Vili. példa szerinti tablettákat ugyanolyan körülmények között tároljuk, és kiszámítjuk a hatóanyag-koncentrációt a kezdeti tartalom %-ában. A következő eredményeket kapjuk:
| 30 ’C | 40 ’C | |
| Vili. példa szerinti tabletták | 94,4% | 73,6% |
| IX. példa szerinti tabletták | 64,1% | 44,5% |
XI. példa
Tablettákat állítunk elő a következő összetétellel: Org-30569 (mikronizált) 7,5 pg ösztradiol 2 mg
A IV. példában leírt eljárással granulátumot állítunk elő 280 ml granulálófolyadékkal. A granulátumot rotációs présen tablettává préseljük.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás dózisegységek előállítására, amelyek legalább egy szteroid progesztogént tartalmaznak, amely lehet dezogesztrél vagy Org-30659, vagyis 17a17-hid roxi-11 -metilén-19-norpregna-4,15-dién-20-in3-on, amely egy dózisegységben 0,005-1,0 tömeg% koncentrációban van jelen, azzal jellemezve, hogy progesztogént és adott esetben gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyagokat vízzel összekeverünk, és a keveréket granuláljuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a granulátumot adott esetben gyógyszerészetileg alkalmazható segédanyagokkal összekeverve tablettává préseljük.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a progesztogén 0,01-0,5 tömeg%-ban van jelen az egyes gyógyszerészeti dózisegységekben.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a progesztogént valamely ösztrogénnel is összekeverjük.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy progesztogénként dezogesztrélt alkalmazunk, vagy a dezogesztrélt etinil-ösztradiollal összekeverjük.
- 6. Szervesoldószer-mentes tabletta, amely egy dözisegységre vonatkoztatva 0,005-1,0 tömeg%-ban egy progesztogént tartalmaz, amely lehet dezogesztrél vagy Org-30659, tartalmaz továbbá legfeljebb 20 tömeg% vizet és adott esetben valamely ösztrogén hatóanyagot.
- 7. A 6. igénypont szerinti tabletta, ahol a progesztogén dezogesztrél és az ösztrogén etinil-ösztradiol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94202728 | 1994-09-22 | ||
| PCT/EP1995/003692 WO1996009056A1 (en) | 1994-09-22 | 1995-09-19 | Process of making dosage units by wet granulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT77611A HUT77611A (hu) | 1998-06-29 |
| HU226619B1 true HU226619B1 (en) | 2009-04-28 |
Family
ID=8217217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9800154A HU226619B1 (en) | 1994-09-22 | 1995-09-19 | Process of making dosage units containing at least one progestogen by wet granulation |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5916593A (hu) |
| EP (1) | EP0782449B1 (hu) |
| JP (1) | JP4334616B2 (hu) |
| KR (1) | KR100384264B1 (hu) |
| CN (1) | CN1101681C (hu) |
| AT (1) | ATE236639T1 (hu) |
| AU (1) | AU700645B2 (hu) |
| BR (1) | BR9509019B1 (hu) |
| CA (1) | CA2200754C (hu) |
| CZ (1) | CZ289081B6 (hu) |
| DE (1) | DE69530308T2 (hu) |
| DK (1) | DK0782449T3 (hu) |
| ES (1) | ES2196079T3 (hu) |
| FI (1) | FI118791B (hu) |
| HU (1) | HU226619B1 (hu) |
| MX (1) | MX9702162A (hu) |
| NO (1) | NO311492B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ293606A (hu) |
| PL (1) | PL181406B1 (hu) |
| PT (1) | PT782449E (hu) |
| RU (1) | RU2166936C2 (hu) |
| WO (1) | WO1996009056A1 (hu) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0955048A1 (en) * | 1998-03-12 | 1999-11-10 | Akzo Nobel N.V. | Making dosage units using low shear granulation |
| IL128818A0 (en) * | 1998-03-12 | 2000-01-31 | Akzo Nobel Nv | Making dosage units using low shear granulation |
| WO2000050041A1 (en) * | 1999-02-24 | 2000-08-31 | Akzo Nobel N.V. | Pharmaceutical compositions containing a crystalline form of the progestagen-(17alpha)-17-hydroxy-11-methylene-19-nor-pregna-4,15-dien-20-yn-3-one (org 30659) and lactose |
| ES2319750T3 (es) * | 1999-08-31 | 2009-05-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Composicion farmaceutica que comprende etinilestradiol y drospirenona para usar como anticonceptivo. |
| US6787531B1 (en) * | 1999-08-31 | 2004-09-07 | Schering Ag | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive |
| EP1216713A1 (en) | 2000-12-20 | 2002-06-26 | Schering Aktiengesellschaft | Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes |
| US20030027848A1 (en) * | 2001-06-15 | 2003-02-06 | Anne Billotte | Stabilized formulations |
| ATE243028T1 (de) * | 2001-07-11 | 2003-07-15 | Applied Pharma Res | Fettlösliche substanzen enthaltende granulate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE10159120B4 (de) * | 2001-12-01 | 2006-08-17 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Steroidhormonhaltige transdermale therapeutische Systeme enthaltend Propylenglycolmonocaprylat und seine Verwendung |
| GB0209265D0 (en) | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TW200403075A (en) * | 2002-05-29 | 2004-03-01 | Akzo Nobel Nv | Progestagenic dosage units |
| ES2530791T3 (es) | 2002-12-20 | 2015-03-05 | Hoffmann La Roche | Formulación de ibandronato de altas dosis |
| RU2228747C1 (ru) * | 2003-03-03 | 2004-05-20 | Открытое акционерное общество "Щелковский витаминный завод" | Антиангинальное средство пролонгированного действия |
| CZ298224B6 (cs) * | 2003-04-29 | 2007-07-25 | Pliva Istrazivanje I Razvoj D.O.O. | Farmaceutická kompozice obsahující jako úcinnou látku ribavirin a zpusob její výroby |
| EP1673071A1 (en) | 2003-09-29 | 2006-06-28 | Novo Nordisk Femcare AG | Improved stability of progestogen formulations |
| PT1670440E (pt) * | 2003-09-29 | 2014-08-22 | Novo Nordisk Femcare Ag | Formulações hrt |
| JP4412963B2 (ja) * | 2003-10-10 | 2010-02-10 | 旭有機材工業株式会社 | バルブ用樹脂製部材 |
| WO2005097076A2 (en) * | 2004-04-09 | 2005-10-20 | Smithkline Beecham Corporation | Low dose pharmaceutical products |
| US7846466B2 (en) * | 2004-06-10 | 2010-12-07 | Northwestern University | Biodegradable scaffolds and uses thereof |
| BRPI0516772A (pt) * | 2004-10-25 | 2008-09-23 | Japan Tobacco Inc | formulação sólida com solubilidade e estabilidade melhoradas e método para produção da referida formulação |
| AU2006206359B2 (en) * | 2005-01-21 | 2011-03-31 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | A tetracycline metal complex in a solid dosage form |
| WO2006089674A2 (en) | 2005-02-25 | 2006-08-31 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Tablets with improved drug substance dispersibility |
| US8617597B2 (en) | 2006-07-06 | 2013-12-31 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid |
| CN101489563A (zh) * | 2006-07-06 | 2009-07-22 | 拜耳先灵医药股份有限公司 | 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂 |
| US20090269403A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Shaked Ze Ev | Oral contraceptive dosage forms and methods of making such dosage forms |
| MX2011001487A (es) * | 2008-08-08 | 2011-03-30 | Mcneil Ppc Inc | Uso de sucralosa como agente granulante. |
| PL2349220T3 (pl) * | 2008-10-09 | 2012-12-31 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Zastosowanie rozpuszczalników organicznych w granulacji na mokro moksyfloksacyny |
| US8945615B2 (en) * | 2009-02-17 | 2015-02-03 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Controlled release budesonide minitablets |
| US8945616B2 (en) * | 2009-02-17 | 2015-02-03 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Controlled release budesonide minitablets |
| JP2017001989A (ja) * | 2015-06-11 | 2017-01-05 | ニプロ株式会社 | 医薬組成物の製造方法及び医薬組成物 |
| JP6759478B2 (ja) * | 2019-02-13 | 2020-09-23 | 富士製薬工業株式会社 | 経口固形組成物、その製造方法、及びその製造方法によって得られた経口用錠剤 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3969502A (en) * | 1972-04-14 | 1976-07-13 | Schering Aktiengesellschaft | Method for contraception by the administration of sequential contraceptive preparations |
| GB2192128A (en) * | 1986-07-03 | 1988-01-06 | Fa Ez Khan | Production of pharmaceutical unit dosage forms |
| US4956182A (en) * | 1989-03-16 | 1990-09-11 | Bristol-Myers Company | Direct compression cholestyramine tablet and solvent-free coating therefor |
| US5098714A (en) * | 1989-11-16 | 1992-03-24 | Alza Corporation | Osmotic, oral dosage form for fertility control |
| US5200197A (en) * | 1989-11-16 | 1993-04-06 | Alza Corporation | Contraceptive pill |
| IE71202B1 (en) * | 1990-12-17 | 1997-02-12 | Akzo Nv | Progestagen-only contraceptive |
| IE62665B1 (en) * | 1990-12-17 | 1995-02-22 | Akzo Nv | Contraceptive regimen |
| IE67345B1 (en) * | 1991-03-12 | 1996-03-20 | Akzo Nv | Low dose dry pharmaceutical preparations |
| DE4229820C2 (de) * | 1992-09-07 | 1998-12-03 | Jenapharm Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung auf Gestagen-Basis |
| WO1994018951A1 (en) * | 1993-02-23 | 1994-09-01 | Warner-Lambert Company | A process for the preparation of substantially alcohol free pharmaceutical compositions |
| AU671706B2 (en) * | 1993-03-05 | 1996-09-05 | Akzo N.V. | Use of a Pregnane Derivative |
| NL9301562A (nl) * | 1993-09-09 | 1995-04-03 | Saturnus Ag | Preparaat voor substitutietherapie. |
| ZA939565B (en) * | 1993-12-21 | 1994-08-11 | Applied Analytical Ind Inc | Method for preparing low dose pharmaceutical products. |
-
1995
- 1995-09-19 NZ NZ293606A patent/NZ293606A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 HU HU9800154A patent/HU226619B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 CA CA002200754A patent/CA2200754C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-19 CN CN95195823A patent/CN1101681C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-19 BR BRPI9509019-3A patent/BR9509019B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 RU RU97106339/14A patent/RU2166936C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 CZ CZ1997899A patent/CZ289081B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 DK DK95933401T patent/DK0782449T3/da active
- 1995-09-19 EP EP95933401A patent/EP0782449B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-19 MX MX9702162A patent/MX9702162A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 AT AT95933401T patent/ATE236639T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 WO PCT/EP1995/003692 patent/WO1996009056A1/en not_active Ceased
- 1995-09-19 JP JP51058896A patent/JP4334616B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-19 AU AU36082/95A patent/AU700645B2/en not_active Ceased
- 1995-09-19 PT PT95933401T patent/PT782449E/pt unknown
- 1995-09-19 ES ES95933401T patent/ES2196079T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-19 KR KR1019970701723A patent/KR100384264B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-19 PL PL95319373A patent/PL181406B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 DE DE69530308T patent/DE69530308T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-19 US US08/793,976 patent/US5916593A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-03-20 FI FI971172A patent/FI118791B/fi active
- 1997-03-21 NO NO19971361A patent/NO311492B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226619B1 (en) | Process of making dosage units containing at least one progestogen by wet granulation | |
| US5527543A (en) | Pharmaceutical granulate | |
| AU742037B2 (en) | Stabilized tibolone compositions | |
| WO2005117899A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising tibolone and process for procuding the same | |
| HK1023508B (en) | Stabilized tibolone compositions | |
| HK1002172B (en) | Process of making dosage units by wet granulation | |
| HK1001998B (en) | Pharmaceutical granulate containing steroids | |
| HK1001998A1 (en) | Pharmaceutical granulate containing steroids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: N.V. ORGANON, NL Free format text: FORMER OWNER(S): AKZO NOBEL N.V., NL |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |