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FR3045039A1 - Derives de resorcinol pour leur utilisation cosmetique - Google Patents

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FR3045039A1
FR3045039A1 FR1562427A FR1562427A FR3045039A1 FR 3045039 A1 FR3045039 A1 FR 3045039A1 FR 1562427 A FR1562427 A FR 1562427A FR 1562427 A FR1562427 A FR 1562427A FR 3045039 A1 FR3045039 A1 FR 3045039A1
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Abstract

La présente invention est relative à un composé de formule (I) pour son utilisation pour dépigmenter, éclaircir et/ou blanchir la peau dans laquelle R1, R2 désignent indépendamment H, un radical alkyle, un radical S* désignant un radical sucre monosaccharide ou un radical sucre polysaccharide, un radical COR6 ; R3 désigne un radical alkyle C1-C20 ; R4, R5 désignent indépendamment H, un radical alkyle C1-C20 saturé ou insaturé en C2-C20 ou ramifié en C3-C20, ou cyclique en C3-C8, éventuellement interrompu et/ou éventuellement substitué ; R7, R8 identiques ou différents, étant choisis parmi H, un groupe alkyle en C1-C10 saturé linéaire, un groupe alkyle en C2-C10 insaturé linéaire, un groupe alkyle en C3-C10 ramifié saturé ou insaturé, ou un groupe cycloalkyle en C3-C8 ; un groupe alkyle(C1-C4) (hétéro)aryle en C6 contenant éventuellement un atome d'azote, notamment un groupe benzyle ; un radical acétyle ainsi que leurs sels, leurs solvates et leurs isomères optiques et/ou géométriques, leurs racémiques, seuls ou en mélange. La présente invention concerne également des composés nouveaux (II) ainsi que leur procédé de préparation et un procédé cosmétique de dépigmentation de la peau mettant en œuvre de tels composés (I) ou (II).

Description

La présente invention concerne l’utilisation cosmétique de composés dérivés de résorcinol pour dépigmenter et/ou blanchir la peau, ainsi que certains composés dérivés de résorcinol nouveaux. A différentes périodes de leur vie, certaines personnes voient apparaître sur la peau et plus spécialement sur les mains et le visage, des taches plus foncées et/ou plus colorées, conférant à la peau une hétérogénéité. Ces taches sont dues notamment à une concentration importante de mélanine dans les kératinocytes situés à la surface de la peau. L'utilisation de substances dépigmentantes topiques inoffensives présentant une bonne efficacité est toute particulièrement recherchée en vue de traiter les taches pigmentaires.
Le mécanisme de formation de la pigmentation de la peau, c'est-à-dire de la formation de la mélanine est particulièrement complexe et fait intervenir schématiquement les principales étapes suivantes :
Tyrosine —» Dopa —» Dopaquinone —» Dopachrome —» Mélanine
La tyrosinase (monophénol dihydroxyl phénylalanine: oxygen oxydo-reductase EC 1.14.18.1) est l'enzyme essentielle intervenant dans cette suite de réactions. Elle catalyse notamment la réaction de transformation de la tyrosine en Dopa (dihydroxyphénylalanine) grâce à son activité hydroxylase et la réaction de transformation de la Dopa en dopaquinone grâce à son activité oxydase. Cette tyrosinase n’agit que lorsqu’elle est à l’état de maturation sous l’action de certains facteurs biologiques.
Une substance est reconnue comme dépigmentante si elle agit directement sur la vitalité des mélanocytes épidermiques où se déroule la mélanogénèse, et/ou si elle interfère avec une des étapes de la biosynthèse de la mélanine soit en inhibant une des enzymes impliquées dans la mélanogénèse, soit en s'intercalant comme analogue structural d’un des composés chimiques de la chaîne de synthèse de la mélanine, chaîne qui peut alors être bloquée et ainsi assurer la dépigmentation. L’arbutine et l’acide kojique sont connus comme agents dépigmentants de la peau.
On a cherché des substances qui présentent une action dépigmentante efficace, notamment supérieure à celle de l’arbutine et de l’acide kojique.
Il subsiste le besoin d'un nouvel agent blanchissant de la peau humaine à action aussi efficace que ceux connus, mais n'ayant pas leurs inconvénients, c'est-à-dire qui soit non irritant, non toxique et/ou non allergisant pour la peau, tout en étant stable dans une composition, ou bien alternativement qui possède une action renforcée de façon à pouvoir être utilisé en quantité plus faible, ce qui diminue considérablement les effets secondaires observés. A cet égard la Demanderesse a de manière surprenante et inattendue découvert que certains composés de résorcinol présentaient une bonne activité dépigmentante, même à faible concentration, sans faire preuve de cytotoxicité. A cet égard, la Demanderesse a de manière surprenante et inattendue découvert que certains composés dérivés de résorcinol présentaient une bonne activité dépigmentante, même à faible concentration.
Certains composés dérivés de résorcinol sont déjà connus dans l’art antérieur pour leur activité dépigmentante. A cet égard on peut citer en particulier les documents WO 2005/085169 et WO 2004/017936. L’invention a pour objet des composés de formule (I) tels que définis ci-après pour leur utilisation dermatologique pour dépigmenter la peau. L’invention a également pour objet de nouveaux composés de formule (II) tels que définis ci-après. L’invention a aussi pour objet un procédé de traitement cosmétique non thérapeutique de dépigmentation, d'éclaircissement et/ou de blanchiment des matières kératiniques, notamment de la peau, comprenant l’application sur la peau d’au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-après. L’invention a aussi pour objet une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (II) telle que définie ci-après. L’invention a également pour objet un procédé cosmétique non thérapeutique de dépigmentation, d'éclaircissement et/ou de blanchiment des matières kératiniques, notamment de la peau, comprenant l’application de la composition décrite précédemment.
Plus préférablement, il s’agit du procédé pour dépigmenter, éclaircir et/ou blanchir la peau. L'invention concerne également l'utilisation cosmétique non thérapeutique d’au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-après comme agent blanchissant, éclaircissant et/ou dépigmentant des matières kératiniques, notamment de la peau.
Les composés conformes à l'invention, à savoir en particulier de formule (I) ou de formule (II) telles que définies ci-après, permettent de dépigmenter et/ou d’éclaircir efficacement, voire de blanchir, la peau d’êtres humains. Ils sont notamment destinés à être appliqués sur la peau d'individus présentant des taches de pigmentation brunâtres, des taches de sénescence, ou sur la peau d'individus désirant combattre l'apparition d'une couleur brunâtre provenant de la mélanogénèse.
Ils peuvent également permettre de dépigmenter et/ou d'éclaircir les poils, les cils, les cheveux, ainsi que les lèvres et/ou les ongles. L’invention a donc pour objet des composés de formule (I) comme suit, pour leur utilisation pour dépigmenter, éclaircir et/ou blanchir la peau :
dans laquelle RI, R2 désignent indépendamment : a) H, b) un radical alkyle en C1-C20 saturé ou insaturé en C2-C20, linéaire ou branché en C3-C20, ou cyclique en C3-C8, c) un radical S* désignant un radical sucre monosaccharide ou un radical sucre polysaccharide comprenant de 2 à 5 unité(s) saccharidique(s), de préférence de 2 à 3 unité(s) saccharidique(s), préférentiellement un radical sucre comprenant 1 ou 2 unité(s) saccharidique(s) (monosaccharide ou disaccharide), ledit radical S* mono ou polysaccharide étant relié au reste de la molécule par une liaison entre l’atome de carbone Cl d’un des sucres dudit radical mono ou polysaccharide, cette liaison pouvant être anomérique a ou β, d) un radical COR6 dans lequel R6 désigne un radical alkyle en C1-C20 saturé linéaire, un radical alkyle en C2-C20 insaturé linéaire, un radical en C3-C20 branché saturé ou insaturé ou un radical cycloalkyle en C3-C8, R3 désigne un radical alkyle C1-C20 saturé ou insaturé en C2-C20, linéaire ou branché en C3-C20 ou cyclique en C3-C8, R4, R5 désignent indépendamment a) H, b) un radical alkyle C1-C20 saturé ou insaturé en C2-C20 ou ramifié en C3-C20, ou cyclique en C3-C8, éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements non adjacents, notamment un à trois, choisis parmi N, O, -CO- ou leurs combinaisons telles que -NHCO-, -NHCONH-, et/ou éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents, notamment un à trois, choisi(s) parmi : i) -OR7 ii) -SR7 iii) -NR7R8 iv) -CONHR7 v) -CONR7R8 vi) -COOR7 vii) -NHCONHR7 viii) -C(0)alkyle(Ci-C4) ix) un groupe (hétéro)cycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit groupe (hétéro)cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxyles, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cs et/ou alkyle en C|-Cs, notamment un à trois; l’un des chaînons du groupe (hétéro)cycle pouvant être un groupement carbonyle x) un groupe (hétéro)aryle en C5-C12 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyles, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cs et/ou alkyle en C|-Cs, notamment un à trois xi) -NH-C=NH(NH2) (groupement guanidine) R7, R8 identiques ou différents, étant choisis parmi H, un groupe alkyle en Ci-Cio saturé linéaire, un groupe alkyle en C2-C10 insaturé linéaire, un groupe alkyle en C3-C10 ramifié saturé ou insaturé, ou un groupe cycloalkyle en C3-C8 ; un groupe alkyle(Ci-C4) (hétéro)aryle en Cr, contenant éventuellement un atome d’azote, notamment un groupe benzyle ; un radical acétyle ; R7, R8 pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle ayant de 5 à 8 chaînons, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en C1-C10 ; c) NR9R10 avec R9 et RIO désignant un radical choisi parmi
i) -H ii) un groupe alkyle saturé linéaire en C1-C10 ou insaturé en C2-C10 ou ramifié en C3-C10 ou cyclique en C3-C8, éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO ou leurs combinaisons telles que -NHCO-, -NHCONH-, et/ou éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes alkyle en Ci-Cs, identiques ou différents, notamment un à trois iii) un groupe (hétéro)aryle en C5-C12, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N, S, notamment un à trois, éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxyles et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cs, notamment un à trois ; R9 et RIO pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle ayant de 5 à 8 chaînons, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en C1-C10 contenant éventuellement un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxyle ou alcoxy C1-C4, notamment un à trois ; d) OR11 avec Rll désignant un radical choisi parmi :
i) -H ii) un groupe alkyle saturé linéaire en C1-C10 ou ramifié en C3-C10 ou cyclique en C3-C8, R4 , R5 pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle ayant de 5 à 8 chaînons, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en Ci-Cio ; ainsi que leurs sels, leurs solvatés et leurs isomères optiques et/ou géométriques, y compris énantiomères et diastéréoisomères, leurs racémiques, seuls ou en mélange.
Dans le cadre de la présente invention, il est entendu que - lorsque le radical S* représente un radical monosaccharide il peut se trouver sous forme pyranose (l’hétérocycle sucre qui le constitue est à 6 chaînons) ou furanose (Γhétérocycle sucre qui le constitue est à 5 chaînons) ; et - lorsque ledit radical S* représente un radical polysaccharide, il comprend Γ enchaînement de 2 à 5 unités saccharidiques identiques ou différentes entres elles qui peuvent être sous forme furanose, ou pyranose.
Ces définitions du radical S* s’appliquent aux composés de formule (I) ainsi qu’aux composés de formule (II) telle que définie ci-après.
De préférence le polysaccharide est un disaccharide qui résulte de l’enchaînement d’une unité saccharidique sous forme furanose et d’une unité sous forme pyranose ou l’enchaînement d’une unité saccharidique sous forme pyranose et d’une unité sous forme furanose ; que ce soit pour le radical monosaccharide ou polysaccharidique, chaque unité saccharidique pouvant se trouver sous forme L lévogyre ou D dextrogyre, et sous forme anomérique a ou β.
De préférence le monosaccharide est choisi parmi le glucose, le galactose, le mannose, le xylose, le lyxose, le fucose, l’arabinose, le rhamnose, le quinovose, le fructose, le sorbose, le talose, la N-acétylglucosamine, la N- acétylgalactosamine, et de préférence le glucose, le galactose, le mannose, le xylose, le lyxose, le fucose, l’arabinose, le rhamnose et le fructose.
Selon un autre mode de réalisation le radical polysaccharidique peut être constitué de 2 à 5 unités saccharidiques, en particulier de 2 à 3, et de préférence de 2 unités saccharidiques, reliées entre elles via un atome d’oxygène (oxy) 5 en 1 ->4 (Cl d’une unité saccharidique ->C4 de l’autre unité saccharidique) ou 1 ->3 (Cl d’une unité saccharidique ->C3 de l’autre unité saccharidique) ou 1 ->6 (Cl d’une unité saccharidique ->C6 de l’autre unité saccharidique) dont chaque unité saccharidique est constituée d’un hétérocycle comprenant 4 ou 5 atomes de carbones.
Lorsque le radical polysaccharidique est un disaccharide, il peut être choisi parmi : le lactose, le maltulose, le palatinose, le lactulose, l’amygdalose, le turanose, le cellobiose, l’isomaltose, le rutinose et le maltose; et de préférence il peut être le maltose.
Toujours dans le cadre de la présente invention, les sels des composés de formule (I) et de formule (II) telle que définie ci-après comprennent les sels non toxiques conventionnels desdits composés tels que ceux formés à partir d’acide ou de base.
Comme sels du composé de formule (I) ou de formule (II) (lorsqu’il comprend un atome d’azote quaternisable), on peut citer : a) les sels obtenus par addition du composé de formule (I) ou (II) avec un acide minéral, notamment choisi parmi les acides chlorhydrique, borique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, nitrique, carbonique, phosphorique, tétrafluoroborique ; b) ou les sels obtenus par addition du composé de formule (I) ou (II) avec un acide organique, notamment choisi parmi les acides acétique, propionique, succinique, fumarique, lactique, glycolique, citrique, gluconique, salicylique, tartrique, téréphtalique, méthylsulfonique, éthylsulfonique, benzène sulfonique, toluène sulfonique, triflique.
On peut également citer les sels obtenus par addition du composé de formule (I) ou (II) (lorsqu’il comprend un groupe acide) avec une base minérale, telle que la soude, la potasse, l'hydroxyde de calcium, l’hydroxyde d’ammonium, l’hydroxyde de magnésium, l’hydroxyde de lithium, et les carbonates ou hydrogénocarbonates de sodium, de potassium ou de calcium par exemple ; ou avec une base organique telle qu'une alkylamine primaire, secondaire ou tertiaire, par exemple la triéthylamine ou la butylamine. Cette alkylamine primaire, secondaire ou tertiaire peut comporter un ou plusieurs atomes d'azote et/ou d'oxygène et peut donc comporter par exemple une ou plusieurs fonctions alcool; on peut notamment citer ramino-2-méthyl-2-propanol, l’éthanolamine, la triéthanolamine, la diméthylamino-2-propanol, le 2-amino-2-(hydroxyméthyl)-l,3-propanediol, la 3-(diméthylamino) propylamine.
On peut encore citer les sels d’acides aminés tels que par exemple, la lysine, l’arginine, la guanidine, l’acide glutamique, l’acide aspartique. Avantageusement, les sels des composés de formule (I) ou (II) (lorsqu’il comprend un groupe acide) peuvent être choisis parmi les sels alcalins ou alcalinoterreux tels que sodium, potassium, calcium, magnésium ; les sels d’ammonium.
Avantageusement, les sels des composés de formule (I) ou (II) (lorsqu’il comprend un atome d’azote quatemisable) peuvent être choisis parmi les halogénures tels que chlorure, bromure ; les citrate, acétate, succinate, phosphate, lactate, tartrate.
Les solvatés acceptables des composés décrits dans la présente invention comprennent des solvatés conventionnels tels que ceux formés lors de la préparation desdits composés du fait de la présence de solvants. A titre d’exemple, on peut citer les solvatés dus à la présence d’eau ou d’alcools linéaires ou ramifiés comme l’éthanol ou l’isopropanol.
Les isomères optiques sont notamment les énantiomères et les diastéréoismères.
Toujours dans le cadre de la présente invention : - un « groupe (Cx-Cy)alkyle » désigne un groupe alkyle comprenant de x à y atomes de carbone. Un tel groupe alkyle peut être linéaire et saturé et typiquement renfermer de 1 à 20 atomes de carbone ou encore de 1 à 10 atomes de carbone. Il peut également être linéaire et insaturé et typiquement renfermer de 2 à 20 atomes de carbone ou encore de 2 à 10 atomes de carbone. Il peut aussi être ramifié et typiquement renfermer de 3 à 20 atomes de carbone ou encore de 3 à 10 atomes de carbone. Un groupe alkyle peut également être cyclique, il s’agit alors d’un groupe cycloalkyle pouvant typiquement renfermer de 3 à 8 atomes de carbone.
Sans indication contraire, un « groupe (Cx-Cy)alkyle » désigne un groupe alkyle linéaire et saturé comprenant de x à y atomes de carbone.
De façon préférentielle, les groupes alkyles linéaires saturés ou ramifiés peuvent être choisis parmi : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertio-butyle, pentyle, hexyle, heptyle, 2éthylhexyle, octyle, nonyle, decyle, undecyle, dodécyle, tridécyle, tetradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, nonadécyle et eicosyle.
De façon plus préférentielle, les groupes alkyles linéaires saturés ou ramifiés peuvent être choisis parmi : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertio-butyle, pentyle, hexyle, heptyle, 2éthylhexyle et octyle.
Le groupe cycloalkyle peut être choisi parmi : cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle. - un « groupe (Cx-Cy)alcoxy » désigne un groupe linéaire et le cas échéant ramifié de formule -0(Cx-Cy)alkyle pouvant typiquement renfermer de 1 à 8 atomes de carbone ou encore de 1 à 4 atomes de carbone.
Le groupe alcoxy peut être choisi parmi méthoxy, éthoxy, propoxy et butoxy et plus particulièrement être un groupe méthoxy. - Un « groupe (hétéro)cycle saturé ou insaturé non aromatique » désigne un groupe carbocyclique monocyclique ou bicyclique, ayant de 5 à 12 chaînons, en particulier de 5 à 8 chaînons et pouvant contenir un à trois hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, S et -C(O)-.
Un tel groupe (hétéro)cycle peut être choisi parmi cyclohexyle, pipéridyle, morpholinyle, pipérazinyle, imidazolyle, et pyrrolidinyle. Préférentiellement, il s’agit du cycle pipéridyle ou morpholinyle. - Un « groupe (hétéro)aryle » désigne un groupe insaturé ou partiellement insaturé carbocyclique, monocycliques ou bicy cliques, renfermant de 5 à 12 atomes de carbone et pouvant contenir un à trois hétéroatomes choisis parmi N, O et S.
Les radicaux aryles peuvent être choisis parmi phényle, naphtyle, indényle, fluorényle et anthracényle. Préférentiellement il s’agit du groupe phényle. - Un « groupe hétéroaryle » désigne un groupe mono ou polycyclique, condensé ou non, comprenant de 5 à 22 chaînons, de 1 à 6 hétéroatomes choisis parmi l’atome d’azote, d’oxygène, de soufre, et dont au moins un cycle est aromatique.
Les radicaux hétéroaryles peuvent être choisis parmi furyle, acridinyle, benzimidazolyle, benzobistriazolyle, benzopyrazolyle, benzopyridazinyle, benzoquinolyle, benzothiazolyle, benzotriazolyle, benzoxazolyle, pyridinyle, tetrazolyle, dihydrothiazolyle, imidazopyridinyle, imidazolyle, indolyle, isoquinolyle, naphthoimidazolyle, naphthooxazolyle, naphthopyrazolyle, oxadiazolyle, oxazolyle, oxazolopyridyle, phénazinyle, phénooxazolyle, pyrazinyle, pyrazolyle, pyrilyle, pyrazoyltriazyle, pyridyle, pyridinoimidazolyle, pyrrolyle, quinolyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, thiazolyle, thiazolopyridinyle, thiazoylimidazolyle, thiopyrylyle, triazolyle, xanthyle et son sel d’ammonium.
Selon une première variante, les composés de formule (I) sont tels que R4 désigne un atome d’hydrogène, RI, R2, R3 et R5 ayant les définitions données précédemment ou par la suite, dans les préférences. A titre d’exemples de composés de formule (I) selon cette variante, on peut citer les composés 1 à 11, 14 à 25, 28 à 37, 39 à 57 décrits par la suite.
Selon une seconde variante, les composés de formule (I) sont tels que R4 et R5 sont identiques, RI, R2, et R3 ayant les définitions données précédemment ou par la suite, dans les préférences.
Selon cette variante, de préférence, R4 et R5 sont identiques et représentent un radical alkyle en C1-C20, de préférence un radical alkyle en C1-C10, éventuellement substitué par un radical OR7 tel que défini précédemment. A titre d’exemples de composés de formule (I) selon cette seconde variante, on peut citer les composés 12, 13, 26 décrits par la suite.
Selon une troisième variante, les composés de formule (I) sont tels que R4 et R5 sont différents et R4 désigne un radical choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle ou hydroxyéthyle, RI, R2, R3 et R5 ayant les définitions données précédemment ou par la suite, dans les préférences. A titre d’exemples de composés de formule (I) selon cette troisième variante, on peut citer les composés 27, 38 et 58 décrits par la suite.
Selon une quatrième variante, les composés de formule (I) sont tels que R4 et R5 forment un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique ayant de 5 à 8 chaînons, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en Ci-Cio, un tel hétérocycle pouvant être choisi parmi la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine ou la pipérazine, RI, R2, R3 ayant les définitions données précédemment ou par la suite, dans les préférences. A titre d’exemples de composés de formule (I) selon cette troisième variante, on peut citer le composé 59 décrit par la suite.
Parmi les composés de formule (I), certains sont nouveaux et constituent un autre objet de l’invention, ainsi que les compositions, en particulier les compositions cosmétiques, qui les contiennent ; il s’agit des composés de formule (II) suivante :
dans laquelle R’I, R’2 désignent indépendamment a) H, b) un radical alkyle C1-C20 saturé ou insaturé linéaire ou branché en C3-C20, ou cyclique en C3-C8, c) un radical S* désignant un radical sucre monosaccharide ou un radical sucre polysaccharide comprenant de 2 à 5 unité(s) saccharidique(s), de préférence de 2 à 3 unité(s) saccharidique(s), préférentiellement un radical sucre comprenant 1 ou 2 unité(s) saccharidique(s) (monosaccharide ou disaccharide), ledit radical S* mono ou polysaccharide étant relié au reste de la molécule par une liaison entre l’atome de carbone Cl d’un des sucres dudit radical mono ou polysaccharide, cette liaison pouvant être anomérique a ou β, d) un radical COR’6 dans lequel R’6 désigne un radical alkyle en C1-C20 saturé linéaire, un radical alkyle en C2-C20 insaturé linéaire, un radical en C3-C20 branché saturé ou insaturé ou un radical cycloalkyle en C3-C8, étant entendu que R’I et R’2 ne peuvent désigner simultanément un radical méthyle, R’3 désigne un radical alkyl en C1-C20 saturé ou insaturé en C2-C20, linéaire ou branché en C3-C20 ou cyclique en C3-C8 R’4, R’5 désignent indépendamment a) -H; b) un radical alkyle en C1-C20 saturé ou insaturé en C2-C20 ou ramifié en C3-C20 ou cyclique en C3-C8, éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements non adjacents choisis parmi N, O, -CO- ou leurs combinaisons telle que -NHCO-, -NHCONH-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents, notamment un à trois, choisi(s) parmi : i) -OR’7 ii) -SR’7 iii) -NR’7R’8 iv) -CONHR’7 v) -CONR’7R’8 vi) -COOR’7 vii) -NHCONHR’7 viii) -C(0)alkyle(Ci-C4) ix) un groupe (hétéro)cycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit groupe (hétéro)cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxyles, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cs ou alkyle en C|-Cs, notamment un à trois ; l’un des chaînons pouvant être un groupement carbonyle ; x) un groupe (hétéro)aryle en C5-C12 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyles, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cs et/ou alkyle en C|-Cs, notamment un à trois xi) -NH-C=NH(NH2) (groupement guanidine) R’7, R’8 identiques ou différents, étant choisis parmi H, un groupe alkyle en Ci-Cio saturé linéaire, un groupe alkyle en C2-C10 insaturé linéaire ou ramifié, un groupe alkyle en C3-C10 ramifié saturé ou insaturé ou un groupe cycloalkyle en C3-C8 ; un groupe alkyle(Ci-C4) (hétéro)aryle en Cr, contenant éventuellement un atome d’azote, notamment un groupe benzyle ; un radical acétyle ; R’7, R’8 pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle ayant de 5 à 8 chaînons, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en C1-C10 ; c) NR’9R’10 R’9 et R’10 désignant un radical choisi parmi
i) -H ii) un groupe alkyle saturé linéaire en C1-C10 ou insaturé en C2-C10 ou ramifié en C3-C10 ou cyclique en C3-C8, éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements non adjacents choisis parmi N, O, -CO ou leurs combinaisons telles que -NHCO-, -NHCONH-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes alkyle en Ci-Cs, identiques ou différents, notamment un à trois ; iii) un groupe (hétéro)aryle en C5-C12 , contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes non adjacents choisis parmi O, N, S, notamment un à trois, éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxyles et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cs, notamment un à trois ; R9 et RIO pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle ayant de 5 à 8 chaînons, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en C1-C10 contenant éventuellement un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxyle ou alcoxy C1-C4, notamment un à trois ; d) OR’ 11 avec R’ 11 désignant un radical choisi parmi :
i) -H ii) un groupe alkyle saturé linéaire en Cl-CIO ou ramifié en C3-C10 ou cyclique en C3-C8,
R’4 , R’5 pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle ayant de 5 à 8 chaînons, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en Cl-CIO ainsi que leurs sels, leurs solvatés, leurs isomères optiques et/ou géométriques, y compris énantiomères et diastéréoisomères, leurs racémiques, et à l’exception des 3 composés suivants :
Les quatre variantes décrites ci-dessus pour les composés de formule (I) peuvent être appliquées aux composés de formule (II) et font également partie de l’invention.
Il est entendu dans le cadre de la présente invention que lorsqu’un premier radical est substitué par un ou plusieurs deuxième radicaux, le terme « plusieurs » peut signifier deux ou trois.
De même lorsque un premier radical cyclique contient éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements, le terme « plusieurs » peut signifier deux ou trois.
De préférence, les composés de formule (I) sont tels que : RI, R2 désignent indépendamment a) H, b) un radical alkyle en Ci-Cio saturé ou insaturé en C2-C10 linéaire ou branché en C3-C10, ou cyclique en C3-C6 c) un radical S* tel que défini précédemment et en particulier un radical glucosyle, xylosyle, mannosyle, fucosyle ou maltosyle d) un radical COR6 dans lequel R6 désigne un radical alkyle en C1-C15 saturé linéaire, un radical alkyle en C2-C15 insaturé linéaire ou un radical alkyle en C3-C15 branché saturé ou insaturé, R3 désigne un radical alkyle en C1-C10 saturé linéaire, un radical alkyle en C2-C10 insaturé linéaire, un radical alkyle en C3-C10 branché saturé ou insaturé ou un radical cycloalkyle en C3-C6 R4, R5 désignent indépendamment a) -H; b) un radical alkyle en C1-C15 saturé linéaire, un radical alkyle en C2-C15 insaturé linéaire, un radical alkyle en C3-C15 branché saturé ou insaturé ou un radical cycloalkyle en C3-C8, éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements non adjacents choisis parmi N, O, -CO- ou leurs combinaisons telles que -NHCO-, -NHCONH-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents, notamment un ou deux, choisi(s) parmi : i) -OR7 -OR7 tel qu’un radical méthyle ou éthyle ou isopropyle ii) -SR7 iii) -NR7R8 iv) -CONHR7 v) -CONR7R8 vi) -COOR7 vii) -NHCONHR7 viii) -C(0)alkyle(Ci-C4) ix) un groupe (hétéro)cycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit groupe (hétéro)cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxyles et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cs ou alkyl en C|-Cx, notamment un à trois ; x) un groupe (hétéro)aryle en C5-C12 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyles, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cs et/ou alkyle en C|-Cx, notamment un à trois xi) -NH-C=NH(NH2) (groupement guanidine) R7, R8 identiques ou différents, étant choisis parmi H, un groupe alkyle en Ci-C10 saturé linéaire, un groupe alkyle en C2-C10 insaturé linéaire, un groupe alkyle en C3-C10 ramifié saturé ou insaturé ou un groupe cycloalkyle en C3-C8 ; un groupe (Ci-C4)alkyle(hétéro)aryle en C6 contenant éventuellement un atome d’azote, notamment un groupe benzyle ; un radical acétyle ; R7, R8 pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle ayant de 5 à 8 chaînons, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO- et/ou éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en C1-C10, notamment un à trois ; R4, R5 pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle ayant de 5 à 8 chaînons, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO- et/ou éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en C1-C10 tel que pyrrolidine, pipéridine, morpholine, piperazine.
De préférence, les composés de formule (II) sont tels que : R’I, R’2 désignent indépendamment a) H, b) un radical alkyle en C1-C10 saturé linéaire, un radical alkyle en C2-C10 insaturé linéaire ou branché, un groupe alkyle en C3-C10 branché insaturé ou saturé ou un groupe cycloalkyle en C3-C6 c) un radical S* désignant un radical sucre monosaccharide ou un radical sucre polysaccharide comprenant de 2 à 5 unité(s) saccharidique(s), de préférence de 2 à 3 unité(s) saccharidique(s), préférentiellement un radical sucre comprenant 1 ou 2 unité(s) saccharidique(s) (monosaccharide ou disaccharide), ledit radical S* mono ou polysaccharide étant relié au reste de la molécule par une liaison entre l’atome de carbone Cl d’un des sucres dudit radical mono ou polysaccharide, cette liaison pouvant être anomérique a ou β; et en particulier un radical glucosyle, xylosyle, mannosyle, fucosyle ou maltosyle d) un groupe COR’6 dans lequel R’6 désigne un groupe alkyle en Ci-Ci5 saturé linéaire ou un groupe alkyle en C2-C15 insaturé linéaire étant entendu que R’1 et R’2 ne peuvent désigner simultanément un radical méthyle R’3 désigne un radical alkyle en C1-C10 saturé linéaire, un radical alkyle en C2-C10 insaturé linéaire, un radical alkyle en C3-C10 branché saturé ou insaturé ou un radical cycloalkyle en C3-C6 R’4, R’5 désignent indépendamment a) -H; b) un radical alkyle en C1-C15 linéaire, un radical alkyle en C2-C15 insaturé linéaire, un radical en C3-C15 branché saturé ou insaturé ou un radical cycloalkyle en C3-Cs, éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO- ou leur combinaison telle que -NHCO-, -NHCONH-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents, notamment un à trois, choisi(s) parmi : i) -OR’7 tel qu’un radical méthyle ou éthyle ou isopropyle ii) -SR’7 iii) —NR’7R’8 iv) -CONHR’7 v) -CONR’7R’8 vi) -COOR’7 vii) -NHCONHR’7 viii) -C(0)alkyle(Ci-C4) ix) un groupe hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit groupe (hétéro)cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyles, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cs ou alkyl en Ci-Cs, notamment un à trois ; l’un des chaînons pouvant être un groupement carbonyle ; x) un groupe (hétéro)aryle en C5-C12 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyles, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cs et/ou alkyle en C|-Cx, notamment un à trois xi) -NH-C=NH(NH2) (groupement guanidine) R’7, R’8 identiques ou différents, étant choisis parmi H, un groupe alkyle en C1-C10 saturé linéaire, un radical alkyle en C2-C10 insaturé linéaire, un radical alkyle en C3-C10 ramifié saturé ou insaturé, ou un radical cycloalkyle en C3-C8; un groupe alkyle(Ci-C4) (hétéro)aryle en G, contenant éventuellement un atome d’azote, notamment un groupe benzyle ; un radical acétyle ; R’7, R’8 pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle ayant de 5 à 8 chaînons, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en C1-C10 ; R’4 , R’5 pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle ayant de 5 à 8 chaînons, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO-, notamment un ou deux, et/ou éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en C1-C10 tel que pyrrolidine, pipéridine, morpholine, pipérazine, et à l’exception du composé suivant :
Plus préférentiellement encore, les composés de formule (I) sont tels que : RI, R2 désignent indépendamment a) H, b) un radical alkyl en Ci-Cô saturé linéaire, un radical alkyle en C2-C6 insaturé linéaire ou un radical alkyle en C3-C6 branché saturé ou insaturé, tel que les radicaux éthyle, isopropyle et n-propyle c) un radical S* désignant un radical sucre monosaccharide ou un radical sucre polysaccharide comprenant de 2 à 5 unité(s) saccharidique(s), de préférence de 2 à 3 unité(s) saccharidique(s), préférentiellement un radical sucre comprenant 1 ou 2 unité(s) saccharidique(s) (monosaccharide ou disaccharide), ledit radical S* mono ou polysaccharide étant relié au reste de la molécule par une liaison entre l’atome de carbone Ci d’un des sucres dudit radical mono ou polysaccharide, cette liaison pouvant être anomérique a ou β; S* désignant en particulier un radical glucose d) un radical COR6 dans lequel R6 désigne un radical alkyle en C1-C15 saturé linéaire, tel qu’un radical méthyle ou hexyle R3 désigne un radical alkyle en Ci-Cô saturé linéaire, un radical alkyle en C3-Ce branché saturé ou insaturé ou un radical cycloalkyle en C3-C6, tel qu’un radical méthyle, éthyle ou isopropyle R4, R5 désignent indépendamment a) -H; b) un groupe alkyle en C1-C15 linéaire, un groupe alkyle en C3-C15 branché saturé ou insaturé ou un groupe cycloalkyle en C3-C8, éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements non adjacents choisis parmi N, O, -CO- ou leurs combinaisons telles que -NHCO-, -NHCONH-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents, notamment un à trois, choisi(s) parmi : i) -OR7 tel qu’un radical méthyle ou éthyle ou isopropyle ii) -SR7 tel que SH ou SMe iii) -NR7R8 tel que NH2 iv) -C0NHR7 tel que CONH2 v) -C00R7 tel que C02Me, C02Et et C02iPr vi) un groupe (hétéro)cycle saturé ou insaturé non aromatique tel que cyclohexyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyles, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en C1-C4 ou alkyl en C1-C4, notamment un à trois; l’un des chaînons pouvant être un groupement carbonyle vii) un groupe (hétéro)aryle en C5-C12, tel qu’un radical phényle, imidazolyle et indolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyles, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cs et/ou alkyle en Ci-Cx, notamment un à trois R7, R8 identiques ou différents, étant choisis parmi H, un groupe alkyle en Ci-Ce saturé linéaire ou un groupe alkyle en C3-C6 ramifié saturé ou insaturé; un groupe alkyle(Ci-C4) (hétéro)aryle en C6 contenant éventuellement un atome d’azote, notamment un groupe benzyle ; un radical acétyle ; R7, R8 pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle ayant de 5 à 8 chaînons, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en C1-C10 ; R4, R5 pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle choisi parmi la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine et la pipérazine A titre d’exemples de radicaux R4, on peut citer par exemple les radicaux, H, méthyle, éthyle, n-butyle, -(CH2)xOMe avec x désignant un nombre entier allant de 1 à 4, bornes incluses , en particulier -(CH2)2OMe. A titre d’exemples de radicaux R5, on peut citer par exemple un atome d’hydrogène, les radicaux n-butyle ; -(CH2)xOT avec x désignant un nombre entier allant de 1 à 4, bornes incluses et T désignant un radical méthyle ou éthyle, en particulier -(CH2)3OMe, -(CH2)3OEt, -(CH2)2OMe , -(CH2)2OMe ; éthyle ; n-propyle ; n-pentyle ; n- hexyle ; isopropyle ; isobutyle ; -(CH2)x-iPr, x ayant la même définition que précédemment ; cyclohexyle ; -CH2-cyclohexyle ; un radical de formule (III)
dans lequel W1 désigne un radical alkyle saturé Ci-Cr, linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un radical phényle et W2 désigne H ou un radical alkyle saturé C1-C4 linéaire ou ramifié, tel que les radicaux de formules (a) à (i) suivantes :
ou encore un radical de formule (IV)
avec y désignant un nombre entier compris entre 1 et 4 bornes incluses, p étant égal à 0, 1, 2 ou 3, q étant égal à 0,1, 2 ou 3, et p+q <6 Z désignant un radical alkyle linéaire saturé en C1-C4 tel que le méthyle, tels que les radicaux (j) et (k) suivants :
De façon encore plus préférentielle, les composés de formule (I) désignent les composés 1 à 59 tels que répertoriés dans le tableau I ci-après, ainsi que leurs sels et/ou leurs solvatés.
Plus particulièrement, les composés de formule (II) désignent les composés pour lesquels : R’I, R’2 désignent indépendamment a) H, b) un groupe alkyle en Ci-Cô saturé linéaire ou un groupe alkyle en C3-C6 ramifié insaturé ou insaturé tels que les radicaux éthyle, isopropyle et n-propyle c) un radical S* désignant un radical sucre monosaccharide ou un radical sucre polysaccharide comprenant de 2 à 5 unité(s) saccharidique(s), de préférence de 2 à 3 unité(s) saccharidique(s), préférentiellement un radical sucre comprenant 1 ou 2 unité(s) saccharidique(s) (monosaccharide ou disaccharide), ledit radical S* mono ou polysaccharide étant relié au reste de la molécule par une liaison entre l’atome de carbone Cl d’un des sucres dudit radical mono ou polysaccharide, cette liaison pouvant être anomérique a ou β; S* désignant en particulier un radical glucose d) un groupe COR’6 avec R’6 désignant un radical alkyle en C1-C15 saturé linéaire ou un groupe en C2-C15 insaturé linéaire, de préférence un radical alkyle en C1-C15 saturé linéaire, tel qu’un radical méthyle ou hexyle étant entendu que R’1 et R’2 ne peuvent désigner simultanément un radical méthyle R’3 désigne un radical alkyle en Ci-Cô saturé linéaire, un radical alkyle en C2-C10 insaturé linéaire, un radical alkyle en C3-C6 branché saturé ou insaturé ou un radical cycloalkyle en C3-C6 tel qu’un radical méthyle, éthyle, isopropyle R’4, R’5 désignent indépendamment a) -H; b) un radical alkyle en C1-C15 saturé linéaire, un radical alkyle en C2-C15 insaturé linéaire, un radical en C3-C15 branché saturé ou insaturé ou un radical cycloalkyle en C3-C8, éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements non adjacents choisis parmi N, O, -CO- ou leurs combinaisons telles que -NHCO-, -NHCONH-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents, notamment un à trois, choisi(s) parmi : i) -OR7 tel qu’un radical méthyle ou éthyle ou isopropyle ii) -SR7 tel que SH ou SMe iii) -NR7R8 tel que NH2 iv) -CONHR7 tel que CONH2 v) -COOR7 tel que C02Me, C02Et et C02iPr vi) un groupe (hétéro)cycle saturé ou insaturé non aromatique tel que cyclohexyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyles, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en C1-C4 ou alkyl en C1-C4, notamment un à trois; vii) un groupe (hétéro)aryle en C5-C12, tel qu’un radical phényle, imidazolyle et indolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyles, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cs et/ou alkyle en C|-Cx, notamment un à trois viii) -NH-C=NH(NH2) (groupement guanidine) R’7, R’8 identiques ou différents, étant choisis parmi H, un groupe alkyle en C1-C10 saturé linéaire, un groupe alkyle en C2-C10 insaturé linéaire, un groupe alkyle en C3-C10 ramifié saturé ou insaturé ou un groupe cycloalkyle en C3-C8; un groupe alkyle(Ci-C4) (hétéro)aryle en Cr, contenant éventuellement un atome d’azote, notamment un groupe benzyle ; un radical acétyle ; R’7, R’8 pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle ayant de 5 à 8 chaînons, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements, notamment un ou deux, choisis parmi N, O, -CO- et/ou éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en Ci-Cio ; R’4, R’5 pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle choisi parmi que pyrrolidine, pipéridine, morpholine, piperazine A titre d’exemples de radicaux R’4, on peut citer par exemple les radicaux, H, méthyle, éthyle, n-butyle, -(CH2)xOMe avec x désignant un nombre entier allant de 1 à 4, bornes incluses, en particulier -(CH2)2OMe. A titre d’exemples de radicaux R’5, on peut citer par exemple les radicaux n-butyle ; -(CH2)xOT avec x désignant un nombre entier allant de 1 à 4, bornes incluses et T désignant un radical méthyle ou éthyle, en particulier -(CH2)3OMe, -(CH2)3OEt, -(CH2)2OMe , -(CH2)2OMe ; éthyle ; n-propyle, ; n-pentyle ; n-hexyle ; isopropyle ; isobutyle ; -(CH2)x-iPr, x ayant la même définition que précédemment ; cyclohexyle ; -CH2-cyclohexyle ; un radical de formule (III)
dans lequel W1 désigne un radical alkyle saturé Ci-Cô linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un radical phényle et W2 désigne H ou un radical alkyle saturé C1-C4 linéaire ou ramifié, tel que les radicaux de formules (a) à (i) suivantes :
ou encore un radical de formule (IV)
(IV) avec y désignant un nombre entier compris entre 1 et 4 bornes incluses, p étant égal à 0, 1, 2 ou 3, q étant égal à 0,1, 2 ou 3, et p+q <6 Z désignant un radical alkyle linéaire saturé en C1-C4 tel que méthyle, tels que les radicaux (j) et (k) suivants :
De façon encore plus préférentielle, les composés nouveaux de formule (II) désignent les composés 1 à 59 tels que répertoriés dans le tableau I ci-après, ainsi que leurs sels et/ou leurs solvatés.
Des exemples de composés de formule (I) et (II) de l’invention sont rassemblés dans le tableau 1 ci-après.
Tableau 1
Les numéros du tableau correspondent aux numéros utilisés dans les exemples ci-après
Les composés de l’invention peuvent être préparés selon le schéma 1 suivant.
Schéma 1
Selon ce schéma 1, la synthèse des composés (I) et (II) passe par rintermédiaire clef de type dihydrocoumarine D dont la synthèse est entre autre décrite dans W02005/085169. L’homme de l’art peut en adapter la stratégie en fonction des groupements R3.
La résorcine A peut réagir en présence d’un beta céto-ester B pour conduire à la coumarine C. Cette dernière est réduite par une hydrogénation catalytique selon les conditions connues de l’homme du métier pour conduire à D. D peut également être obtenu à partir de la résorcine A en présence d’un ester alpha beta insaturé E. La fonction lactonique de D est ensuite ouverte en présence d’amine NHR4R5 avec au préalable ou non d’éventuelles modifications des fonctions phénoliques par des stratégies connues de l’homme du métier en termes de réaction et protection/déprotection (formation d’esters, d’éthers ou glycosylations). L’obtention des dérivés C et D via la réaction entre A et B ou A et E peut être réalisée notamment en présence d’un solvant organique pouvant être choisi parmi le toluène, le tétrahydrofurane, l’heptane, l’isooctane, le méthyl-tétrahydrofurane, la méthyléthyle cétone, la méthylisobutyle cétone, le dioxane, l’acétate d’éthyle, l’acétate d’isopropyle, l’isododécane et leurs mélanges, notamment à une température comprise entre 15 et 200 °C, éventuellement en présence d’un catalyseur (acides ou basiques) tel que décrit dans les publications : Synthesis of 7-hydroxycoumarins by Pechmann reaction using Nafion resin/silica nanocomposites as catalysts : Laufer MC, Hausmann H, Hôlderich WF, J of catalysis, 2003, 218, 315-320 ; Synthesis of 7-hydroxycoumarins catalysed by solid acid catalysts Hoefnagel A, Gunnewegh E, Downing R, van Bekkum H, J Chem Soc Chem Commun, 1995, 225-226 ; en particulier en présence d’un catalyseur acide tel que l’acide sulfurique, l’acide méthanesulfonique, l’acide triflique, l’acide paratoluène sulfonique, des résines sulfoniques telles que les Dowex® ou les Amberlyst® (vendues par la société Aldrich).
Les composés de formule (I) et (II) pour lesquels RI et ou R2 (R’1 et ou R’2) désignent un groupe COR6 (COR’6) peuvent être obtenus par acétylation/estérification. La réaction d’acétylation/estérification peut être effectuée avec l’anhydride acétique (ou anhydride R6COOCOR6) ou le chlorure d’acétyle (ou R6COC1), notamment en présence de solvant aprotique tel que le toluène, la pyridine, le tétrahydrofurane. La réaction d’acétylation peut être sélective en employant des groupements protecteurs sur les fonctions ne devant pas être acétylées et en effectuant après acétylation une réaction de déprotection, selon les techniques connues de la synthèse organique.
La réaction d’ouverture de la lactone D par des amines NHR4R5 peut être réalisée éventuellement en présence d’un solvant organique notamment le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le 2-méthyltétrahydrofurane, le dichlorométhane ; le toluène, le méthanol ou l’éthanol ; éventuellement en présence d’un catalyseur choisi parmi les catalyseurs acides de Lewis ou Bronsted ou les catalyseurs basiques, tels que le carbonate de potassium, la triéthylamine, la diisopropyléthylamine ; éventuellement en chauffant à une température comprise entre 15 °C et 200 °C, notamment entre 20 °C et 150 °C.
En outre lorsque les composés finaux (I) et (II) présentent sur les radicaux R4 et ou R5 (R’4 et ou R’5) un acide carboxylique libre, ces derniers peuvent être obtenus par saponification à l’aide de bases inorganiques telles que par exemple, NaOH ou LiOH en présence de solvants protiques ou aprotiques tels que par exemple l’éthanol ou le tétrahydrofurane ou l’eau à des températures variant entre 0 et 100 °C. Les sels obtenus sont alors ré-acidifiés en présence d’acide minéraux ou organiques classiques tels que par exemple : acide chlorhydrique, acide citrique. L’ensemble de ces étapes peuvent également faire appel à des stratégies de protection/déprotection usuellement utilisées en chimie organique et compilées dans l’ouvrage « Protecting Groups in Organic Synthesis » Greene, Wuts, Wiley Interscience, en fonction de la nature des radicaux.
Les stratégies de glycosilation sélectives sont connues de l’homme du métier et peuvent être trouvés notamment dans l’ouvrage « Handbook of Chemical Glycosylation » A. V. Demchenko Wiley VCH.
Ainsi la présente demande concerne également un procédé de préparation d’un composé de formule (II) tel que défini précédemment consistant
(i) à faire réagir un composé de formule D
, dans laquelle R3’ est tel que défini plus haut, par hydrogénation en vue d’une ouverture de cycle en présence d’un catalyseur tel que Pd/C, ledit composé de formule D ayant pu préalablement être protégé sur le groupe hydroxy par un groupe protecteur tel que le groupe benzyle, puis (ii) à faire réagir le composé obtenu à l’étape (i) avec un composé de formule HNR4R5, en présence d’un solvant organique notamment le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthylformamide, le diméthyl sulfoxyde, le 2-méthyltétrahydrofurane, le dichlorométhane ; le toluène, le méthanol ou l’éthanol ; éventuellement en présence d’un catalyseur choisi parmi les catalyseurs acides de Lewis ou Bronsted ou les catalyseurs basiques, tels que le carbonate de potassium, la triéthylamine, la diisopropyléthylamine ; éventuellement en chauffant à une température comprise entre 15 °C et 200 °C, notamment
entre 20 °C et 150 °C, pour aboutir au composé de formule G
dans laquelle R3’, R4’ et R5’ sont tels que définis plus haut, ledit composé de formule G pouvant donner lieu subséquemment à une modification des groupes hydroxy pour obtenir ledit composé de formule (I).
Les différents schémas ci-après décrivent différentes voies de synthèse permettant d’obtenir les composés de formule (I) et (II).
Dans ces schémas « t.a. » signifie température ambiante.
Schéma 2
Selon ce schéma 2, le composé de formule (I) ou (II) dans laquelle R1=R2=H et R3=CH3 et R4 et R5 ont les définitions rapportées ci-dessus, peut être obtenue via une succession de cinq étapes avec un rendement global satisfaisant. En se référant à la littérature, A. Gharde et B. Ghiya Journal of the Indian Chemistry Society, 1992, 69 (7), 397, une procédure adaptée a été utilisée pour accéder au composé 4 avec de Γ'acide sulfurique concentré ainsi qu’un solvant et un catalyseur. La décarboxylation subséquente au reflux en présence de H2SO4 permet d’aboutir au composé 3. L’hydrogénation dans HOAc en présence du catalyseur Pd / C permet d’obtenir la lactone 2, qui peut facilement être mise à réagir par substitution nucléophile avec des amines primaires ou secondaires pour obtenir le composé de formule (I) ou (II) dans laquelle R1=R2=H et R3=CH3 et R4 et R5 ont les définitions rapportées ci-dessus.
Schéma 3
Alternativement, le composé de formule (I) ou (II) dans laquelle R1=R2=H et R3=CH3 et R4 et R5 ont les définitions rapportées ci-dessus, peut également être obtenu avec une voie optimisée représentée par ce schéma 3. Le composé 3 est en effet disponible dans le commerce (7-hydroxy 4-méthylcoumarine). Dès lors, la même méthode peut alors directement être appliquée à partir de ce composé à l’image de ce qui a déjà été décrit au schéma 2 ci-dessus pour obtenir le composé 2 puis le composé de formule (I) ou (II) dans laquelle R1=R2=H et R3=CH3 et R4 et R5 ont les définitions rapportées ci-dessus.
Schéma 4
Selon le schéma 4, les réactifs, propionylacétate d'éthyle 5 et de résorcinol réagissent de la même manière que selon le schéma 2 ci-dessus pour donner le composé 6, qui peut être transformée en produit final conformément aux mêmes étapes que celles mentionnées ci-dessus. Une description de cette chimie peut être trouvée dans le document suivant Asian Journal of Chemistry, 2010, 22 (7), 5694-5698
Schéma 5
Selon le schéma 5, on met à réagir du résorcinol avec de Tester crotonique de méthyle en présence de MSOH en excès pour donner la 7-hydroxy-4-méthyl-3,4-dihydrocoumarine 2. Un rendement de 24 % peut ainsi être obtenu. La dernière étape est identique à celle déjà décrite plus haut.
Schéma 6
Selon le schéma 6, le glycoside de formule (I) ou (II) peut être obtenu par mise en œuvre de la réaction de glycosylation de Schmidt en présence du donneur glycosylé trichloroacétimidate 9, que Ton fait réagir avec le composé 2 pour donner Tanomère 10 suivi d’une substitution nucléophile puis de l'élimination des groupes benzyle.
Schéma 7
Selon le schéma 7, le glycoside de formule (I) ou (II) peut être obtenu par mise en œuvre de la réaction de glycosylation de Schmidt. On obtient l’anomère bêta. Il est observé un effet anomérique dû à la position voisine du groupe acétyle dans le composé 13. La déprotection subséquente est avantageusement effectuée dans des conditions très modérées.
Schéma 8
Selon le schéma 8, l’anomère bêta de glycoside 18 a été synthétisé par la réaction de Mitsunobu à partir d’ l’alpha anomère protégée glucopyrannose 8 et le composé résorcinol mono-benzyle 17.
Schéma 9
Comme illustré par ce schéma 9, les dérivés de résorcinols selon la présente invention peuvent être obtenus selon différents procédés.
Schéma 10
Le schéma 10 illustre une voie de synthèse dans laquelle le composé conforme à l’invention présente encore un autre exemple de signification pour le radical R5.
Les composés de formule (I) ou (II) selon l'invention trouvent une application toute particulière dans le domaine cosmétique.
La composition selon l’invention comprend, dans un milieu physiologiquement acceptable, un composé de formule (I) ou (II) tel que décrite précédemment.
Par milieu physiologiquement acceptable, on comprend un milieu compatible avec les matières kératiniques d’êtres humains comme la peau du corps ou du visage, les lèvres, les muqueuses, les cils, les ongles, le cuir chevelu et/ou les cheveux.
Le composé (I) ou (II) peut être présent dans la composition selon l’invention en une quantité qui peut être comprise entre 0,01 et 10 % en poids, de préférence entre 0,1 à 5 % en poids, notamment de 0,5 à 3 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
La composition selon l'invention est avantageusement une composition cosmétique : elle peut comprendre des adjuvants usuellement employés dans le domaine cosmétique. cosmétiques, les filtres UV, les polymères, les épaississants, les conservateurs, les parfums, les bactéricides, les céramides, les absorbeurs d’odeur, les antioxydants.
Ces éventuels adjuvants cosmétiques peuvent être présents dans la composition à raison de 0,001 à 80 % en poids, notamment 0,1 à 40 % en poids, par rapport au poids total de la composition. En tout état de cause, ces adjuvants, ainsi que leurs proportions, seront choisis par l'homme du métier de manière telle que les propriétés avantageuses des composés selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l'adjonction envisagée.
Comme actifs, il sera avantageux d'introduire dans la composition selon l'invention au moins un composé choisi parmi: les agents desquamants; les agents apaisants, les agents photoprotecteurs organique ou inorganique, les agents hydratants; les agents dépigmentants ; les agents anti-glycation; les inhibiteurs de NO-synthase; les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation; les agents stimulant la prolifération des fibroblastes et/ou des kératinocytes ou stimulant la différenciation des kératinocytes; les agents myorelaxants et/ou les agents dermo-décontractants; les agents tenseurs; les agents anti-pollution et/ou anti-radicalaire; les agents agissant sur la microcirculation; les agents agissant sur le métabolisme énergétique des cellules; et leurs mélanges.
La composition selon l’invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées dans le domaine cosmétique, et notamment sous forme d'une solution aqueuse ou hydroalcoolique, éventuellement gélifiée, d'une dispersion du type lotion éventuellement biphasée, d’une émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple ((E/H/E ou H/E/H par exemple), d'un gel aqueux, d'une dispersion d’huile dans une phase aqueuse à l’aide de sphérules, ces sphérules pouvant être des nanoparticules polymériques telles que les nanosphères et les nanocapsules ou, mieux, des vésicules lipidiques de type ionique et/ou non ionique; de gel aqueux ou huileux. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. On préfère utiliser selon cette invention une composition sous la forme d'une émulsion notamment huile-dans-eau.
La composition selon l'invention peut constituer une composition de soin de la peau, et notamment une crème de nettoyage, de protection, de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les pieds, pour les grands plis anatomiques ou pour le corps (par exemple crèmes de jour, crèmes de nuit, crèmes démaquillantes, crèmes de fond de teint, crèmes anti-solaires); un fond de teint fluide, un lait de démaquillage, un lait corporel de protection ou de soin, un lait anti-solaire; une lotion, gel ou mousse pour le soin de la peau, comme une lotion de nettoyage.] L’invention est illustrée plus en détail par les exemples non limitatifs suivants.
Exemple 1 : Synthèse du composé n°l / N-butyl-3-(2,4- dihydroxyphényl)butanamide A une solution de 7-hydroxy-4-méthyl-3,4-dihydrocoumarine (600 mg, 3,4 mmol) dans 10 ml de THF, on a ajouté du n-butylamine (990 mg, 13,5 mmol). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 15 heures. Ensuite, le mélange a été versé dans 200 ml d'eau et extrait avec de l'EtOAc trois fois. Les couches organiques combinées ont été lavées avec de l'eau trois fois et concentrées et séchées sous vide. Le produit brut est davantage purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange éther de pétrole : EtOAc = 3:1 pour donner 960 mg du composé n°l sous forme de solide blanc avec un rendement de 97 %.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 2 : Synthèse du composé n°2 / 3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-(3-méthoxypropyl)butanamide A une solution de 7-hydroxy-4-méthyl-3,4-dihydrocoumarine (600 mg, 3,4 mmol) dans 10 ml de THF, on a ajouté la 3-méthoxypropylamine (630 mg, 6,7 mmol). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 15 heures. Ensuite, le mélange a été versé dans 200 ml d'eau et extrait avec de l'EtOAc trois fois. Les couches organiques combinées ont été lavées avec de l'eau trois fois et concentrées et séchées sous vide. Le produit brut est davantage purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange éther de pétrole : EtOAc = 1: 1 pour donner 800 mg du composé n°2 sous forme d'huile incolore dans 90 % rendement.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 3 : Synthèse du composé n°3 / N-(4-hydroxyphénéthyl)-3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamide A une solution de 7-hydroxy-4-méthyl-3,4-dihydrocoumarine (600 mg, 3,4 mmol) dans 20 ml de THF et on a ajouté de la tyramine 4,0 ml de DMF (1,0 g, 7,3 mmol). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 15 heures. Ensuite, le mélange a été versé dans 200 ml d'eau et extrait avec de l'EtOAc trois fois. Les couches organiques combinées ont été lavées avec de l'eau trois fois et concentrées et séchées sous vide. Le produit brut est davantage purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange éther de pétrole : EtOAc = 3:1 pour donner 1,0 g de composé n°3 sous forme de solide blanc dans 94 % rendement.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 4 : Synthèse du composé n° 4 / 3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-éthylbutanamide A une solution de 7-hydroxy-4-méthyl-3,4-dihydrocoumarine (700 mg, 3,9 mmol) dans 10 ml de THF, on a ajouté 65 % de solution aqueuse d'éthylamine (1,0 ml, 14,4 mmoles). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 15 heures. Ensuite, le mélange a été versé dans 200 ml d'eau et extrait avec de l'EtOAc trois fois. Les couches organiques combinées ont été lavées avec de l'eau trois fois et concentrées et séchées sous vide. Le produit brut a été davantage purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange éther de pétrole: EtOAc =1:1 pour donner 550 mg de composé n°4 sous forme de solide blanc avec un rendement de 63 %.
Point de fusion = 130 ° C
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 5 : synthèse du composé n°9 / N-butyl-3-(2,4-dihydroxyphényl)-4-méthylpentanamide
La voie de synthèse représentée dans le schéma 4 décrit dans la description a été utilisée.
Le résorcinol (1,1 g, 10 mmol) a été ajouté dans le mélange d’isobutyryl acétate d'éthyle (2,37 g, 15 mmol) et H2SO4 concentré (9,8 g, 100 mmol) à 0 °C. Le mélange a été agité à 0 °C pendant 1 heure, puis agité à température ambiante pendant 3 heures. Après cela, le mélange a été versé dans de l'eau glacée et extrait par de l'acétate d'éthyle trois fois. La couche organique a été concentrée et séchée sous vide. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: éther de pétrole / acétate d'éthyle = 4/1) pour donner 1,21 g de 7-hydroxy-4-isopropyl-coumarine forme d'un solide blanc avec un rendement de 60 %.
Un mélange de 7-hydroxy-4-isopropyl-coumarine (1,2 g, 5,9 mole) et 10 % de Pd/C (180 mg, 15 % en poids) dans 20 ml de HOAc a été agité sous hydrogène à température ambiante pendant 36 heures. Le mélange a été filtré à travers un tampon de célite pour éliminer le Pd/C. Le filtrat a été concentré et séché sous vide. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: éther de pétrole / acétate d'éthyle = 4/1) pour donner 987 mg de 7-hydroxy-4-isopropyl-3,4- dihydrocoumarine forme d'un solide blanc avec un rendement de 82 %. A une solution de 7-hydroxy-4-isopropyl-3,4-dihydrocoumarine (412 mg, 2,0 mmol) dans 15 ml de THF, on a ajouté du n-butylamine (165 mg, 2,26 mmol). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 24 heures. Ensuite, le mélange a été concentré et séché sous vide. Le résidu résultant a été purifié par Chromatographie sur gel de silice (éluant: éther de pétrole / acétate d'éthyle = 2/1) pour donner 500 mg de N-butyl- 3- (2,4-dihydroxyphényl) -4-méthylpentanamide forme d'un solide rose avec un rendement de 91 %.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 6 : synthèse du composé n°10 / N-butyl-3-(2,4- dihydroxyphényl)pentanamide
La voie de synthèse représentée dans le schéma 4 décrit dans la description a été utilisée. 1,3-dihydroxybenzène (1,1 g, 10 mmol) a été ajouté dans le mélange de propionylacétate d'éthyle (2,16 g, 15 mmol) et H2SO4 concentré (9,8 g, 100 mmol) à 0 °C. Le mélange a été agité à 0 °C pendant 1 heure, puis agité à température ambiante pendant 3 heures. Après cela, le mélange a été versé dans de l'eau glacée et agité à 0 °C pendant 30 minutes pour aboutir à la précipitation d’un solide blanc. Le solide a été recueilli par filtration et séché sous vide. Ensuite, le solide a été lavé deux fois avec du dichlorométhane pour donner 1,58 g de 7-hydroxy-4-éthyl-coumarine sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 83 %.
Un mélange de 7-hydroxy-4-éthyl-coumarine (1,5 g, 7,9 mole) et 10 % de Pd/C (225 mg, 15 % en poids) dans 30 ml de HOAc a été agité sous hydrogène à température ambiante pendant 17 heures. Le mélange a été filtré à travers un tampon de célite pour éliminer le Pd/C. Le filtrat a été concentré et séché sous vide. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: éther de pétrole / acétate d'éthyle = 4/1) pour donner 1,3 g de 7-hydroxy-4-éthyl-3,4-dihydrocoumarine sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 85 %. A une solution de 7-hydroxy-4-éthyl-3,4-dihydrocoumarine (360 mg, 1,88 mmol) dans 10 ml de THF, on a ajouté du n-butylamine (165 mg, 2,26 mmol). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 17 heures. Ensuite, le mélange a été concentré et séché sous vide. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: éther de pétrole / acétate d'éthyle = 2/1) pour donner 374 mg de N-butyl- 3-(2,4-dihydroxyphényl) pentanamide sous forme de solide rose avec un rendement de 75 %.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 7 : synthèse du composé n°ll / 2-(3-(2,4- dihydroxyphényl)butanamido)-3-phénylpropanoate d’éthyle
Un mélange de 7-hydroxy-4-méthyl-3,4-dihydrocoumarine (562 mg, 3,16 mmol) et d'ester éthylique de DL-phénylalanine (610 mg, 3,16 mmol) a été chauffé à 120 °C pendant 5 heures. Le mélange a été refroidi à température ambiante et extrait avec de l'EtOAc. La couche organique a été concentrée et séchée sous vide. Le produit brut a été davantage purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec CH2CI2 / MeOH = 500: 3 pour donner 850 mg de composé n°ll sous forme d’un solide jaune avec 73 % rendement.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 8 : synthèse du composé n°12 / 3-(2,4-dihydroxyphényl)-N,N-diethylbutanamide A une solution de 7-hydroxy-4-méthyl-3,4-dihydrocoumarine (500 mg, 2,8 mmol) dans 20 ml de THF, on a ajouté de la diéthylamine (408 mg, 5,6 mmol) et le catalyseur DMAP. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 15 heures. Ensuite, le mélange a été versé dans 100 ml d'eau et extrait avec de l'EtOAc trois fois. Les couches organiques combinées ont été lavées avec de l'eau trois fois et concentrée et séchées sous vide. Le produit brut est davantage purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange éther de pétrole : EtOAc = 3:1 pour donner 360 mg de composé n°12 forme d'un solide blanc avec un rendement de 51 %.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 9 : synthèse du composé n°13 / N,N-dibutyl-3-(2,4- dihydroxyphényl)butanamide A une solution de 7-hydroxy-4-méthyl-3,4-dihydrocoumarine (500 mg, 2,8 mmol) dans 20ml de THF on a ajouté de la dibuthylamine (544 mg, 4,2 mmol). Le mélange réactionnel a été chauffé au reflux pendant 15 heures. Après refroidissement à température ambiante, le mélange a été versé dans 100 ml d'eau et on extrait avec de l'EtOAc trois fois. Les couches organiques combinées ont été lavées avec de l'eau trois fois et on les a concentrées et séchées sous vide. Le produit brut est davantage purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange éther de pétrole: EtOAc = 3:1 pour donner 730 mg de composé n°13 sous forme d'huile rose à 84,6 % de rendement.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 10 : synthèse du composé n°14 / 3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-propylbutanamide A une solution de 7-hydroxy du 4-méthyl-3,4-dihydrocoumarine (900 mg, 5,0 mmol) dans 20 ml de THF, on a ajouté du n-propylamine (590 mg, 10,0 mmol). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 15 heures. Ensuite, le mélange a été versé dans 100 ml d'eau et extrait avec de l'EtOAc trois fois. Les couches organiques combinées ont été lavées avec de l'eau trois fois et on les a concentrées et séchées sous vide. Le produit brut est davantage purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange éther de pétrole: EtOAc = 3:1 pour donner 600 mg de composé n°14 sou forme d’un sirop violet avec un rendement de 50,6 %.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 11 : synthèse du composé n°15 / 3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-pentylbutanamideA une solution de 7-hydroxy-4-méthyl-3,4-dihydrocoumarine (900 mg, 5,0 mmol) dans 20 ml de THF, on a ajouté de l’amylamine (870 mg, 10,0 mmol). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 15 heures. Ensuite, le mélange a été versé dans 100 ml d'eau et extrait avec de l'EtOAc trois fois. Les couches organiques combinées ont été lavées avec de l'eau trois fois et concentrées et séchées sous vide. Le produit brut est davantage purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d’éther de pétrole: EtOAc = 3: 1 pour donner 900 mg de composé n°15 comme sirop violet avec un rendement de 68 %.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 12 : synthèse du composé n°16 / 3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-hexylbutanamide A une solution de 7-hydroxy-4-méthyl-3,4-dihydrocoumarine (1,0 g, 5,6 mmol) dans de l'hexylamine, on ajoute 20 ml de THF (1,13 g, 11,2 mmol). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 15 heures. Ensuite, le mélange a été versé dans 100 ml d'eau et extrait avec de l'EtOAc trois fois. Les couches organiques combinées ont été lavées avec de l'eau trois fois et concentrées et séchées sous vide. Le produit brut est davantage purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange éther de pétrole: EtOAc = 3:1 pour donner 1,2 g de composé n°16 sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 77 %.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 13 : synthèse du composé n°17 /3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-(3-ethoxypropyl)butanamide A une solution de 7-hydroxy-4-méthyl-3,4-dihydrocoumarine (1,0 g, 5,6 mmol) dans 20 ml de THF, on a ajouté 3-éthoxy-l-propylamine (1,15 g, 11,2 mmol). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 15 heures. Ensuite, le mélange a été versé dans 100 ml d'eau et extrait avec de l'EtOAc trois fois. Les couches organiques combinées ont été lavées avec de l'eau trois fois et concentrées et séchées sous vide. Le produit brut est davantage purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange éther de pétrole: EtOAc = 3:1 pour donner 0,95 g de composé n°17 sous forme d’un sirop violet avec un rendement de 60 %.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 14 : synthèse du composé n°18 / 3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-isopropylbutanamide A une solution de 7-hydroxy-4-méthyl-3,4-dihydrocoumarine (0,8 g, 0,45 mmol) dans 3 ml de THF on a ajouté de l'isopropylamine (0,47 ml, 0,54 mmol). Après agitation à température ambiante pendant 5 heures, on a éliminé le solvant sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 50: 1) pour donner 0,85 g de composé n°18 sous forme d'un solide rose avec un rendement de 80 %.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 15 : synthèse du composé n°19 / 3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-isobutylbutanamide A une solution de 7-hydroxy-4-méthyl-3,4-dihydrocoumarine (1,0 g, 0,56 mmol) dans 3 ml de THF on a ajouté de l'isobutylamine (0,62 ml, 0,62 mmol). Après agitation à température ambiante pendant 5 heures, on a éliminé le solvant sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 50: 1) pour donner 1,2 g de composé n°19 sous forme d'un solide violet avec un rendement de 85 %.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 16 : synthèse du composé n°20 / 3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-isopentylbutanamide A une solution de 7-hydroxy-4-méthyl-3,4-dihydrocoumarine (1,0 g, 0,56 mmol) dans 5 ml de THF on a ajouté de l'isoamylamine (0,72 ml, 0,62 mmol). Après agitation à température ambiante pendant 5 heures, on a éliminé le solvant sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 60: 1) pour donner 1,29 g de composé n°20 forme d'un solide violet avec un rendement de 81 %.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 17 : synthèse du composé n°21 / 3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-(4-méthylpentyl)butanamide A une solution de 7-hydroxy-4-méthyl-3,4-dihydrocoumarine (1,0 g, 0,56 mmol) dans 10 ml de THF, on a ajouté de la 4-méthylpentylamine (0,85 g, 0,62 mmol) et de la DIPEA (1,08 ml, 0,62 mmol). Après agitation à température ambiante pendant 20 heures, on a éliminé le solvant sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éther de pétrole / acétate d'éthyle = 2: 1) pour donner 0,7 g de composé n°21 sous forme de solide rose avec un rendement de 45 %.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 18 : synthèse du composé n°22 / N-cyclohexyl-3-(2,4- dihydroxyphényl)butanamide A une solution de 7-hydroxy-4-méthyl-3,4-dihydrocoumarine (356 mg, 2,0 mmol) dans 10 ml de THF, on a ajouté de la cyclohexylamine (238 mg, 2,4 mmol). Le mélange a été agité à température ambiante pendant 16 heures. Le mélange a été concentré sous pression réduite. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: dichlorométhane / méthanol = 50/1) pour donner 430 mg de composé n°22 sous forme d’un solide rose avec un rendement de 87
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 19 : synthèse du composé n°23 / N-(cyclohexylméthyl)-3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamide A une solution de 7-hydroxy-4-méthyl-3,4-dihydrocoumarine (356 mg, 2,0 mmol) dans 10 ml de THF on a ajouté de la cyclohexaneméthylamine (271 mg, 2,4 mmol). Le mélange a été agité à température ambiante pendant 16 heures. Le mélange a été concentré sous pression réduite. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: dichlorométhane / méthanol = 50/1) pour donner 560 mg de composé n°23 sous forme de solide rose avec un rendement de 96 %.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 20 : synthèse du composé n°24 / N-(4-hydroxy-3- méthoxyphénéthyl)-3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamide A une solution de 7-hydroxy-4-méthyl-3,4-dihydrocoumarine (900 mg, 5,0 mmol) dans 20 ml de THF et 20 ml de DMF, on a ajouté du chlorhydrate de 4-hydroxy-3-méthoxyphénéthylamine (1,1 g, 5,4 mmoles) et de la DMAP (660 mg, 5,4 mmol). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 15 heures. Ensuite, 200 ml d'eau ont été versés dans le mélange et extrait avec EtOAc trois fois. Les couches organiques combinées ont été lavées avec de l'eau trois fois et on les a concentrées et séchées sous vide. Le produit brut est davantage purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d’éther de pétrole: EtOAc =1:1 pour donner 1,1 g de composé n°24 en tant que solide pourpre avec un rendement de 63 %.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 21 : synthèse du composé n°25 / 2-(3-(2,4- dihydroxyphényl)butanamido)propanoate d’éthyle A une solution de 7-hydroxy-4-méthyl-3,4-dihydrocoumarine (356 mg, 2,0 mmol) dans 15 ml de DMF on a ajouté du chlorhydrate de 2-aminopropanoate d'éthyle (370 mg, 2,4 mmol) et de triéthylamine (263 mg, 2,6 mmol). Le mélange a été chauffé à 120 °C et mis à réagir pendant 5 heures. Après refroidissement du mélange, on ajoute 30 ml d'eau au mélange et on l’extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les couches organiques ont été séchées par du sulfate de sodium et filtrées. Le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: dichlorométhane / méthanol = 50/1) pour donner 324 mg de composé n°25 sous forme d’un sirop rose avec un rendement de 55 %.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 22 : synthèse du composé n°5 / 2-(3-(2,4- dihydroxyphényl)butanamido)-4-méthylpentanoate de méthyle
Un mélange de 7-hydroxy-4-méthyl-3,4-dihydrocoumarine (1,42 g, 8 mmoles) et de méthyl 2-amino-4-méthylpentanoate (1,39 g, 9,6 mmol) a été chauffé à 120 °C pendant 4 heures. Après refroidissement à température ambiante, le mélange a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 40: 1) pour donner 2,0 g de composé n°5 sous forme d’un sirop brun avec un rendement de 77 %.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 23 : synthèse du composé n°26 / 3-(2,4-dihydroxyphényl)-N,N-bis(2-méthoxyéthyl)butanamide A une solution de 7-hydroxy-4-méthyl-3,4-dihydrocoumarine (1,42 g, 8 mmoles) dans du 10 ml de THF on a ajouté de la bis(2-méthoxyéthyl)amine (1,6 g, 12 mmol) à température ambiante. La réaction mélange a été agité à température ambiante pendant 16 heures. Le solvant a été éliminé sous pression réduite. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 50: 1) pour donner 1,9 g de composé n°26 sous forme d’un sirop rose avec un rendement de 75 %.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 24 : synthèse du composé n°27 / 2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-méthylbutanamido)acétate d’éthyle A une solution de 7-hydroxy-4-méthyl-3,4-dihydrocoumarine (890 mg, 5 mmol) et de TEA (657 mg, 6,5 mmol) dans 10 ml de DMF, on a ajouté du chlorhydrate de 2-(méthylamino)-acétate (924 mg, 6 mmol) à température ambiante. Le mélange réactionnel a été chauffé à 120 °C pendant 4 heures. Après refroidissement à température ambiante, le mélange a été versé dans 50 ml d'eau et extrait par EtOAc. La couche organique a été recueillie et concentrée sous pression réduite. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 30: 1) pour donner 964 mg de composé n°27 sous forme d’un sirop violet avec 65 % rendement.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 25 : synthèse du composé n°28 / 3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-(heptan-3-yl)butanamide A une solution de 7-hydroxy-4-méthyl-3,4-dihydrocoumarine (534 mg, 3,0 mmol) dans 25 ml de THF, on a ajouté du chlorhydrate d’heptan-3-amine (547 mg, 3,6 mmol) et de triéthylamine (394 mg, 1,3 mmol). Le mélange a été agité à température ambiante pendant 17 heures. Le mélange a été filtré et lavé avec de factate d'éthyle trois fois. Le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: dichlorométhane / méthanol = 50/1) pour donner 550 mg de composé n°28 sous forme d’un sirop rose avec un rendement de 65 %.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 26 : synthèse du composé n°30 / 3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-(2-hydroxyéthyl)butanamide A une solution de 7-hydroxy-4-méthyl-3,4-dihydrocoumarine (1,0 g, 5,6 mmol) dans 30 ml de THF, on a ajouté du 2-aminoéthanol (410 mg, 6,7 mmol). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 15 heures. Ensuite, le mélange a été versé dans 200 ml d'eau et extrait avec de l'EtOAc trois fois. Les couches organiques combinées ont été lavées avec de l'eau trois fois et concentrées et séchées sous vide. Le produit brut est davantage purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d’éther de pétrole: EtOAc = 2: 1 pour donner 400 mg de composé n°30 sous forme d’un solide blanc avec un rendement de 40 %.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 27 : synthèse du composé n°31 / 2-(3-(2,4- dihydroxyphényl)butanamido)acétate d’éthyle A une solution de 7-hydroxy-4-méthyl-3,4-dihydrocoumarine (810 mg, 4,5 mmol) dans 15 ml de DMF, on a ajouté du chlorhydrate d'ester éthylique de glycine (945 mg, 6,8 mmol) et de DMAP (830 mg, 6,8 mmol). Le mélange réactionnel a été chauffé à 120 °C pendant 4 heures. Ensuite, le mélange a été refroidi à la température ambiante et 100 ml d'HCl 1 N d'a été versé dans de l'EtOAc et extrait trois fois. Les couches organiques combinées ont été lavées avec de l'eau trois fois et concentrées et séchées sous vide. Le produit brut est davantage purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange éther de pétrole: EtOAc = 3:1 pour donner 800 mg de composé n°31 sous forme de solide blanc avec un rendement de 63 %.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 28 : synthèse du composé n°32 / acide 2-(3-(2,4- dihydroxyphényl)butanamido)acétique A une solution du composé n°24 (735 mg, 2,6 mmol) dans 10 ml de THF, on a ajouté du LiOH (129 mg, 3,1 mmol) dans 1,2 ml d'eau. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 15 heures. Ensuite, le mélange a été acidifié avec de l’HCl concentré. Le mélange a été concentré et séché sous vide, et le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange CH2CI2: MeOH = 30: 1 pour donner 275 mg de composé n°32 forme d'un solide blanc avec un rendement de 42 %.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 29 : synthèse du composé n°29 / N-éthyl-3-(2-hydroxy-4-((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxyméthyl)-tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)phényl)butanamide
La voie de synthèse représentée dans le schéma 7 décrit dans la description a été utilisée. A une solution de 2,3,4,6-tétra-O-acétyl-alpha-D-glucopyranose composé 12 (selon le schéma 7) (1 g, 2,87 mmol) dans 15 ml de CH2CI2 sec, on a ajouté 60 % de NaH (57 mg, 1,44 mmol, 0,5 équiv.) et trichoroacétonitrile (1,44 ml, 14,4 mmol) sous azote à 0 °C. Après agitation à température ambiante pendant 4 heures, on a éliminé le solvant sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle = 15: 1 à 6: 1) pour donner 1,05 g de composé 13 (selon le schéma 7) sous forme d'huile incolore avec un rendement de 74 %. A une solution du composé 13 (selon le schéma 7) (1,02 g, 2,1 mmol) et de MS 4A dans 10 ml de THF, on a ajouté 7-hydroxy-4-méthyl-3,4-dihydrocoumarine (0,37 g, 2,1 mmol) sous azote. Après refroidissement à -78 °C, 1 M de trifluorure ethérate de bore dans du THF a été ajouté goutte à goutte au mélange. Ensuite, le mélange a été agité à cette température pendant 3 heures et a été versé dans l'eau et extrait avec du dichlorométhane deux fois. Les extraits combinés ont été lavés avec une solution saturée de bicarbonate de sodium aqueux une fois, de l'eau un e fois et de la saumure une fois, dans cet ordre, séché sur du sulfate de sodium et évaporées sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / éther de pétrole = 1: 1 à 1: 4) pour donner 1 g du composé 14 (selon le schéma 7) sous forme de solide blanc avec un rendement de 94 %. A une solution du composé 14 (selon le schéma 7) (0,98 g, 1,9 mmol) dans 8 ml de THF, on a ajouté une solution d'éthylamine aqueuse à 65 % (0,2 g, 2,9 mmol). Après agitation à température ambiante pendant 5 heures, on a éliminé le solvant sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 300: 1) pour donner 0,7 g de composé 15 (selon le schéma 7) sous forme de solide blanc avec un rendement de 67 %. A une solution du composé 15 (selon le schéma 7) (0,64 g, 1,16 mmol) dans 15 ml de méthanol, on a ajouté du carbonate de potassium (0,32 g, 2,3 mmol). Après agitation à température ambiante pendant 30 minutes, le mélange a été filtré et le filtrat a été évaporé. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 6: 1 à 2: 1) pour donner 0,39 g de composé n°29 sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 87 %.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 30 : synthèse du composé n°33 / N-éthyl-3-(4-hydroxy-2-((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxyméthyl)-tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)phényl)butanamide
La voie de synthèse représentée dans le schéma 8 décrit dans la description a été utilisée. A une solution du composé 2 (selon le schéma 8) (2,0 g, 11,2 mmol) dans 20 ml de MeCN, on a ajouté du K2CO3 (2,0 g, 14,6 mmol) et de BnBr (1,5 ml, 12,4 mmol). Après agitation à reflux pendant 5 heures, le mélange a été filtré. Le filtrat a été évaporé sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éther / acétate d'éthyle = de pétrole 15: 1) pour donner 2,6 g de composé 16 (selon le schéma 7) sous forme d’un solide blanc avec un rendement de 87 %. A une solution du composé 16 (selon le schéma 8) (2,6 g, 9,7 mmol) dans 15 ml de THF, on a ajouté une solution d'éthylamine aqueuse à 65 % (0,87 g, 12,6 mmol). Après agitation à température ambiante pendant 2 heures, on a éliminé le solvant sous vide. Le résidu a été lavé avec de l'éther pour donner 2,76 g de composé 17 (selon le schéma 8) sous forme de solide blanc avec un rendement de 91 %. A une solution du composé 17 (selon le schéma 8) (0,54 g, 1,0 mmol) et de 2,3,4,6-tétra-O-benzyl-alpha-D-glucopyranose (0,31 g, 1,0 mmol) dans 15 ml de CH2CI2 on a ajouté du tributylphosphane (0,37 ml, 1,5 mmol) et du ADDP (Ι,Γ-(azobiscarbonyl)dipipéridine) (0,38 g, 1,5 mmol) à 0 0 C sous atmosphère d'azote. Après agitation à température ambiante pendant 16 heures, le mélange a été filtré. Le filtrat a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle = 3:1) pour donner 0,45 g de composé 18 (selon le schéma 8) sous forme d'huile blanche avec un rendement de 99 %. A une solution du composé 18 (selon le schéma 8) (0,78 g, 0,93 mmol) dans 20 ml de methanol, on a ajouté 0,78 g de Pd/C. Après agitation à température ambiante sous hydrogène pendant 20 heures, le mélange a été filtré. Le filtrat a été évaporé sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 10: 1 à 6: 1) pour donner 0,27 g de composé n°33 sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 75 %.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 31 : synthèse du composé n°34 / N-éthyl-3-(2-hydroxy-4-((3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxyméthyl)-tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)phényl)butanamide
La voie de synthèse représentée dans le schéma 6 décrit dans la description a été utilisée. A une solution de 2,3,4,6-tétra-O-benzyl-alpha-D-glucopyranose composé 8 (selon le schéma 6) (2 g, 3,7 mmol) dans 40 ml de CH2CI2 sec, on a ajouté du K2CO3 (0,66 g, 4,8 mmol, 1,3 équiv.) et trichoroacétonitrile (1,48 ml, 14,8 mmol) sous azote à 0 °C. Après agitation à température ambiante pendant 20 heures, le mélange a été filtré. On a éliminé le solvant sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éther / acétate d'éthyle = de pétrole 10: 1) pour donner 0,77 g de composé 9 sous forme d'huile incolore avec un rendement de 31 %. A une solution du composé 9 (selon le schéma 6) (0,77 g, 1,1 mmol) et de MS 4A dans 10 ml de CH2CI2, on a ajouté 7-hydroxy-4-méthyl-3,4-dihydrocoumarine (0,2 g, 1,1 mmol) sous azote. Après refroidissement à 0°C, 1 M de trifluorure étherate de bore (0,18 ml, 1,5 mmol) dans du THF a été ajouté goutte à goutte au mélange. Ensuite, le mélange a été agité à température ambiante pendant 20 heures et a été versé dans l'eau et extrait avec du dichlorométhane deux fois. Les extraits combinés ont été lavés avec une solution saturée de bicarbonate de sodium aqueux une fois, de l'eau une fois et de la saumure une fois, dans cet ordre, séché sur du sulfate de sodium et évaporées sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / éther de pétrole = 1: 1 à 3: 1) pour donner 0,66 g de composé 10 (selon le schéma 6) sous forme d'huile jaune en un rendement de 86 %. A une solution du composé 10 (selon le schéma 6) (0,66 g, 0,94 mmol) dans 10 ml de THF, on a ajouté une solution d'éthylamine aqueuse à 65 % (0,13 g, 1,88 mmol). Après agitation à température ambiante pendant 2 heures, on a éliminé le solvant sous vide. Le résidu a été lavé avec de l'éther pour donner 0,59 g de composé 11 (selon le schéma 6) sous forme d'huile incolore avec un rendement de 84 %. A une solution du composé 11 (selon le schéma 6) (0,58 g, 0,78 mmol) dans 15 ml de méthanol, on a ajouté 0,58 g de 10 % Pd/C. Après agitation à température ambiante sous azote pendant 20 heures, le mélange a été filtré. Le filtrat a été évaporé sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 5: 1) pour donner 0,22 g de composé n°34 forme d'un solide blanc avec un rendement de 73 %.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 32 : synthèse du composé n°35 / diacétate de 4-(4-(éthylamino)-4-oxobutan-2-yl)-1,3-phénylène
La voie de synthèse représentée dans le schéma 9 décrit dans la description a été utilisée. A une solution de 3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-butanamide (1,338 g, 6,0 mmoles ) dans 40 ml de THF a été ajouté TEA (1,8 g, 18 mmol), après quoi du chlorure d'acétyle (1,4 g, 18 mmol) a été ajouté lentement dans le mélange à 0 ° C dans un bain glacé. Le mélange a été agité à température ambiante pendant 18 heures. Le mélange a été concentré sous pression réduite. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: éther de pétrole: EtOAc =1:1) pour donner 1,62 g de composé n°35 sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 88 %.
Point de fusion : 83 °C
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 33 : synthèse du composé n°36 / diheptanoate de 4-(4-(éthylamino)-4-oxobutan-2-yl)-1,3-phénylène
La voie de synthèse représentée dans le schéma 9 décrit dans la description a été utilisée. A une solution de 3-(2,4-dihydroxyphényl) -N-butanamide (1,115 g, 5,0 mmol) dans 30 ml de THF a été ajouté du TEA (1,515 g, 15 mmol), puis du chlorure heptanoyle (2,235 g, 15 mmol) a été lentement ajouté goutte à goutte au mélange à 0 ° C dans un bain glacé. Le mélange a été agité à température ambiante pendant 18 heures. Le mélange a été concentré sous pression réduite. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: éther de pétrole: EtOAc = 2: 1) pour donner 1,2 g de composé n°36 sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 54 %.
Point de fusion : 51 °C
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 34 : synthèse du composé n°37 / acide 2-(3-(2,4- dihydroxyphényl)butanamido)-4-methylpentanoïque
La voie de synthèse représentée dans le schéma 10 décrit dans la description a été utilisée. A une solution de 2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamido)-4-méthylpentanoate de méthyle (2,57 g, 8,0 mmol) dans 60 ml de MeCN a été ajouté du K2CO3 (3,3 g, 23,9 mmol) et de BnBr (4,1 g, 24,0 mmol). Le mélange réactionnel a été chauffé au reflux pendant 12 heures. Après refroidissement à température ambiante, le mélange a été filtré et le filtrat a été concentré et séché. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant du dichlorométhane pour obtenir 2,7 g de 2-(3-(2,4-bis (benzyloxy)phényl)butanamido)-4-méthylpentanoate de méthyle sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 67 %. A une solution de 2-(3-(2,4-bis(benzyloxy)phényl)butanamido)-4-méthylpentanoate de méthyle (2,66 g, 5,3 mmol) dans 25 ml de THF a été ajouté du LiOH (290 mg, 6,9 mmol) dans 6,0 ml d'eau. Le mélange réactionnel a été agité pendant 15 heures. 100 ml d'eau ont été versés dans le mélange et acidifié avec de ΓΗΟ 6 N à pH = 2, extrait deux fois avec de l'EtOAc. La couche organique combinée a été lavée avec de l'eau trois fois et concentré et séché. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 500: 2) pour donner 2,2 g d’acide 2-(3-(2,4-bis (benzyloxy)phényl)butanamido)-4-méthyl-pentanoïque sous forme de poudre blanche avec un rendement de 85 %.
Un mélange du composé 24 (selon le schéma 10) (2,2 g, 4,5 mmol) et 200 mg de Pd/C à 10 % dans 50 ml de MeOH a été agitée sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante pendant 15 heures. Le mélange réactionnel a été filtré et le filtrat a été concentré et séché. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 500: 20) pour donner 1,15 g d’acide 2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamido)-4-méthyl-pentanoïque sous forme d’une poudre blanche avec un rendement de 83 % rendement.
Point de fusion : 115,6 °C
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 35 : synthèse du composé n°38 / acide 2-(3-(2,4- dihydroxyphényl)-N-méthylbutanamido)acétique
La voie de synthèse représentée dans le schéma 10 décrit dans la description a été utilisée. A une solution de 2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-methylbutanamido)acétate d'éthyle (2,7 g, 9,15 mmol) dans 60 ml de MeCN a été ajouté du K2CO3 (3,3 g, 23,9 mmol) et du BnBr (3,9 g, 22,8 mmol). Le mélange réactionnel a été chauffé au reflux pendant 12 heures. Après refroidissement à température ambiante, le mélange a été filtré et le filtrat a été concentré et séché. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane sur gel pour donner 4,3 g de 2- (3- (2,4-bis (benzyloxy) phényl) -N-methylbutanamido) acétate d'éthyle sous forme de poudre blanche avec un rendement de 99 %. A une solution de 2- (3- (2,4-bis(benzyloxy)phényl)-N-methylbutanamido) acétate d'éthyle (4,3 g, 9,1 mmol) dans 50 ml de THF a été ajouté du LiOH (465 mg, 11,1 mmol) dans 8,0 ml d'eau. Le mélange réactionnel a été agité pendant 15 heures. 200 ml d'eau ont été versés dans le mélange et acidifié avec HCl 6 N à pH = 2, puis extrait deux fois avec de l'EtOAc. La couche organique combinée a été lavée avec de l'eau trois fois et concentré et séché. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 500: 2) pour donner 3,5 g d'acide 2-(3-(2,4-bis(benzyloxy)phényl)-N-methylbutanamido)acétique sous forme de poudre blanche avec un rendement de 85 %.
Un mélange de 2-(3-(2,4-bis(benzyloxy)phényl)-N-methylbutanamido)acétique (3,5 g, 7,8 mmol) et 400 mg de Pd/C à 10% dans 80 ml de MeOH a été agité sous hydrogène à température ambiante pendant 15 heures. Le mélange réactionnel a été filtré et le filtrat a été concentré et séché. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 500: 20) pour donner 1,5 g de 2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-méthylbutanamido)acétique sous forme de poudre blanche avec un rendement de 72 %.
Point de fusion : 143,7 °C
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 36 : synthèse du composé n°39 / acide 2-(3-(2,4- dihydroxyphényl)butanamido)propanoïque
La voie de synthèse représentée dans le schéma 10 décrit dans la description a été utilisée. A une solution de 7-hydroxy-4-méthyl-chromane-2-one (1 g, 5,6 mmol) dans 20 ml de DMF a été ajouté du chlorhydrate de 2-aminopropanoate d’éthyle (1,0 g, 6,7 mmol) et de triéthylamine (0,97 ml, 6,7 mmol). Après agitation à 80 °C pendant 20 heures, le mélange a été filtré. Le filtrat a été versé dans l'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle deux fois. Les extraits combinés ont été lavés avec de l'eau et de la saumure, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 50: 1) pour donner 1,1 g de 2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamido)propanoate d'éthyle sous forme de sirop jaune en un rendement de 67 %.
Synthèse de 2-(3-(2,4-bis (benzyloxy)phényl)butanamido) propanoate d'éthyle: A une solution de 2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamido)propanoate de méthyle (1,0 g, 3,4 mmol) dans de l'acétonitrile, on a ajouté du K2CO3 (1,17 g, 8,5 mmol) et du bromure de benzyle (0,89 ml, 7,5 mmol). Après agitation à 80 °C pendant 20 heures, on filtre le mélange a été filtré, on évapore le sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de dichlorométhane / éther de pétrole =1:2) pour donner 0,94 g de 2-(3-(2,4-bis (benzyloxy)phényl)butanamido)propanoate d'éthyle sous forme d’un solide blanc avec un rendement de 58 %. A une solution de 2-(3-(2,4-bis(benzyloxy)phényl)butanamido)propanoate de méthyle (0,85 g, 1,8 mmol) dans 10 ml de méthanol, on ajoute une solution de LiOH (98 mg, 2,3 mmol) dans 2 ml d'eau à 0 °C. Le mélange a été agité à température ambiante pendant 20 heures. Ensuite, le solvant a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 30: là 10:1) pour donner 0,77 g d’acide 2- (3- (2,4-bis (benzyloxy) phényl) butanamido) propanoïque sous forme de solide blanc avec un rendement de 96 %. A une solution d’acide 2-(3-(2,4- bis(benzyloxy)phényl)butanamido)propanoïque (0,77 g, 1,72 mmol) dans 20 ml de méthanol, on a ajouté du Pd/C. Le mélange a été agité à température ambiante sous hydrogène pendant 20 heures. Le mélange a été filtré sur Célite® 545 (Sigma). Le filtrat a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 8: 1) pour donner 0,25 g d’acide 2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamido)propanoïque sous forme de solide blanc avec un rendement de 54 %.
Point de fusion : 55 °C
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité. été utilisée. A une solution de 7-hydroxy-4-méthyl-chromane-2-one (0,94 g, 5,3 mmol) dans 25 ml de DMF a été ajouté du chlorhydrate de L-phénylalaninate d’éthyle (1,45 g, 6,3 mmol) et de triéthylamine (0,91 ml, 6,3 mmol). Après agitation à 80 ° C pendant 20 heures, le mélange a été filtré. Le filtrat a été versé dans l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle deux fois. Les extraits combinés ont été lavés avec de l'eau et de la saumure, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 50: 1) pour donner 1 g de 2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamido)-3-phénylpropanoate d’éthyle sous forme d'un sirop jaune avec un rendement de 51 %.
Aune solution de 2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamido)-3-phénylpropanoate d’éthyle (1,0 g, 2,7 mmol) dans 25 ml d'acétonitrile a été ajouté du K2CO3 (0,93 g, 6,7 mmol) et du bromure de benzyle (0,71 ml, 5,9 mmol). Après agitation à 80 °C pendant 20 heures, on filtre le mélange et on l’évapore sous vide. Le résidu a été purifié par Chromatographie sur gel de silice (éther de dichlorométhane / éther de pétrole = 4:1) pour donner 0,82 g du 2-(3-(2,4-bis(benzyloxy)phényl)butanamido)-3-phénylpropanoate d’éthyle sous forme d’un solide blanc avec un rendement de 55 %.
Une solution de 2-(3-(2,4-bis(benzylxoy)phényl)butanamido)-3-phénylpropanoate d’éthyle (0,81 g, 1,5 mmol) dans 8 ml de méthanol, on ajoute une solution de LiOH (80 mg, 1,9 mmol) dans 1,9 ml d'eau à 0 °C. Le mélange a été agité à température ambiante pendant 20 heures. Ensuite, le solvant a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 25: 1 à 8: 1) pour donner 0,76 g d’acide 2-(3-(2,4-bis (benzyloxy)phényl)butanamido)-3-phényl propanoïque forme d'un solide blanc avec un rendement de 99 %. A une solution d’acide 2-(3-(2,4-bis(benzyloxy)phényl)butanamido)-3-phényl propanoïque ( 0,76 g, 1,45 mmol) dans 20 ml de méthanol a été ajouté du Pd/C. Le mélange a été agité à température ambiante sous hydrogène pendant 20 heures. Le mélange a été filtré sur Célite® 545 (Sigma). Le filtrat a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 10: 1) pour donner 0,26 g d’acide 2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamido)-3-phényl propanoïque sous forme de solide blanc avec un rendement de 52 %.
Point de fusion : 95,4 °C
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 38 : synthèse du composé n°41 / 3-(2,4- dihydroxyphényl)butanamide A une solution de 7-hydroxy-4-méthyl-chromane-2-one (1,2 g, 6,7 mmol) dans 50 ml de THF a été ajouté de l'ammoniac (5 ml). Après agitation à température ambiante pendant 2 heures, on a éliminé le solvant sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (EtOAc / éther de pétrole =1:1) pour donner 1,04 g de composé n°41 sous forme d'un solide rose avec un rendement de 79 %.
Point de fusion : 144-145 °C
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 39 : synthèse du composé n°42 / 2-(3-(2,4- dihydroxyphényl)butanamido)propanoate de (S)-éthyle A une solution de 7-hydroxy-4-méthyl-chromane-2-one (3,56 g, 20 mmol) dans 80 ml de DMF, on a ajouté du chlorhydrate d'ester éthylique de L-alanine (CAS: 1115-59-9) (3,7 g, 24 mmol) et de la triéthylamine (3,5 ml, 24 mmol). Le mélange a été chauffé à 80 °C et mis à réagir pendant 15 heures. Après refroidissement du mélange, on ajoute 150 ml d'eau au mélange et on extrait avec de l'acétate d'éthyle trois fois. Les couches organiques ont été séchées par du sulfate de sodium et filtrées. Le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: dichlorométhane / méthanol = 50/1) pour donner 2,9 g de composé n°42 sous forme de poudre blanche avec un rendement de 49 %.
Point de fusion : 68-69 °C
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 40 : synthèse du composé n°43 / 2-(3-(2,4- dihydroxyphényl)butanamido)propanoate de (R)-éthyle A une solution de 7-hydroxy-4-méthyl-chromane-2-one (2,85 g, 16,0 mmol) dans 40 ml de DMF on a ajouté du chlorhydrate de 2-aminopropanoate de D-éthyle (2,95 g, 19,2 mmol) et de triéthylamine (2,77 ml, 19,2 mmol). Après agitation à 80 °C pendant 20 heures, le mélange a été filtré. Le filtrat a été versé dans l'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle deux fois. Les extraits combinés ont été lavés avec de l'eau et de la saumure, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 50: 1) pour donner 2,2 g de (R) -éthyl 2- (3- (2,4-dihydroxyphényl) butanamido) propanoate d'éthyle sous forme de solide blanc avec un rendement de 47 %.
Point de fusion : 55 °C
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 41 : synthèse du composé n°44 / acide (S)-2-(3-(2,4- dihydroxyphényl)butanamido)propanoïque
La voie de synthèse représentée dans le schéma 10 décrit dans la description a été utilisée. A une solution de 2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamido)propanoate de (S)-éthyle (2,95 g, 10,0 mmol) dans 50 ml d'acétonitrile, on a ajouté du K2CO3 (2,76 g, 20,0 mmol) et du bromure de benzyle (2,4 ml, 20,0 mmol). Après agitation à 80 °C pendant 20 heures, on filtre le mélange, on l’évapore sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de dichlorométhane / éther de pétrole =1:2) pour donner 3,36 g de 2- (3- (2,4-bis (benzyloxy) phényl) butanamido) propanoate de (S) -éthyl sous forme de solide blanc avec un rendement de 70 %. A une solution de 2-(3-(2,4-bis (benzyloxy)phényl)butanamido)propanoate de (S)-éthyle (3,33 g, 7,0 mmol) dans 35 ml de méthanol, on a ajouté une solution de LiOH (385 mg, 9,1 mmol) dans 7 ml d'eau. Le mélange a été agité à température ambiante pendant 20 heures. Ensuite, le solvant a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 30: 1 à 10: 1) pour donner 0,87 g d’acide (S)-2-(3-(2,4-bis(benzyloxy)phényl)butanamido)propanoïque sous forme de solide blanc avec un rendement de 28 %. A une solution d’acide (S)-2-(3-(2,4- bis(benzyloxy)phényl)butanamido)propanoïque (0,87 g, 1,95 mmol) dans 20 ml de méthanol a été ajouté 10% de Pd/C (87 mg). Le mélange a été agité à température ambiante sous hydrogène pendant 20 heures. Le mélange a été filtré. Le filtrat a été concentré sous vide pour donner 495 mg de composé n°44 sous forme de solide blanc avec un rendement de 95 %.
Point de fusion : 87-88 °C
Exemple 42 : synthèse du composé n°45 / acide (R)-2-(3-(2,4- dihydroxyphényl)butanamido)propanoïque
La voie de synthèse représentée dans le schéma 10 décrit dans la description a été utilisée. A une solution de 7-hydroxy-4-méthyl-chromane-2-one (2,85 g, 16,0 mmol) dans 40 ml de DMF on a ajouté du chlorhydrate du 2-aminopropanoate de D-éthyle (2,95 g, 19,2 mmol) et de triéthylamine (2,77 ml, 19,2 mmol). Après agitation à 80 ° C pendant 20 heures, le mélange a été filtré. Le filtrat a été versé dans l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle deux fois. Les extraits combinés ont été lavés avec de l'eau et de la saumure, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 50: 1) pour donner 2,2 g de (R)-éthyl 2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamido)propanoate d'éthyle sous forme de solide blanc avec un rendement de 47 %. A une solution de 2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamido)propanoate de (R)-éthyl (1,66 g, 5,6 mmol) dans 30 ml d'acétonitrile, on a ajouté du K2CO3 (1,94 g, 14 mmol) et du bromure de benzyle (1,48 ml, 12,4 mmol). Après agitation à 80 °C pendant 20 heures, on filtre le mélange, on l’évapore sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 500: 1) pour donner 2,42 g de 2-(3-(2,4-bis(benzyloxy)phényl)butanamido)propanoate de (R)-éthyle sous forme d’un solide blanc avec un rendement de 91 %. A une solution de 2-(3-(2,4-bis(benzyloxy)phényl)butanamido) propanoate de (R)-éthyle (2,42 g, 5,1 mmol) dans 45 ml de méthanol, on ajoute une solution de LiOH (0,28 g, 6,6 mmol) dans 6 ml d'eau à 0 °C. Le mélange a été agité à température ambiante pendant 20 heures. Ensuite, le solvant a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 50: 1) pour donner 2,1 g d’acide (R)-2-(3-(2,4-bis (benzyloxy)phényl)butanamido)propanoïque sous forme de solide blanc avec un rendement de 92 %. A une solution d’acide (R)-2-(3-(2,4-bis (benzyloxy)phényl)butanamido) propanoïque (2 g, 4,5 mmol) dans 10 ml de méthanol et 10 ml de THF a été ajouté du Pd/C. Le mélange a été agité à température ambiante sous hydrogène pendant 20 heures.
Le mélange a été filtré sur Célite® 545 (Sigma). Le filtrat a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 15:1) pour donner 0,95 g de composé n°45 sous forme de solide blanc avec un rendement de 79 %.
Point de fusion : 130,5 °C
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 43 : synthèse du composé n°46 / 2-(3-(2,4- dihydroxyphényl)butanamido)-4-méthylpentanoate de méthyle
Un mélange de 7-hydroxy-4-méthyl-chromane-2-one (1,78 g, 10,0 mmol) et de chlorhydrate d’ester méthylique de D-leucine (5845-53-4) (1,82 g, 10,0 mmol) et de TEA (1,1 g, 10,9 mmol) dans 40 ml de DMF a été chauffé à 120 °C pendant 4 heures. Après refroidissement à température ambiante, 100 ml d'eau ont été versés dans de l'EtOAc et extraite deux fois. La couche organique combinée a été lavée avec de l'eau trois fois puis concentré et séché. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 40: 1) pour donner 1,3 g de composé n°46 sous forme d’une poudre rose avec un rendement de 40 %.
Point de fusion : 55-58 °C
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 44 : synthèse du composé n°47 / acide (R)-2-(3-(2,4- dihydroxyphényl)butanamido)-4-méthylpentanoïque
La voie de synthèse représentée dans le schéma 10 décrit dans la description a été utilisée. A une solution de 2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamido)-4-méthylpentanoate de (R)-méthyle (2,5 g, 7,7 mmol) dans 60 ml de MeCN a été ajouté du K2CO3 (3,0 g, 21,7 mmol) et de BnBr (3,42 g, 20,0 mmol). Le mélange réactionnel a été chauffé au reflux pendant 12 heures. Après refroidissement à température ambiante, le mélange a été filtré et le filtrat a été concentré à siccité. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant du dichlorométhane pour donner 3,48 g de 2-(3-(2,4-bis(benzyloxy)phényl)butanamido)-4-méthylpentanoate de (R)-méthyle sous forme de poudre blanche avec un rendement de 89 %. A une solution de 2-(3-(2,4-bis(benzyloxy)phényl)butanamido)-4-méthylpentanoate de (R)-méthyle (3,48 g, 6,9 mmol) dans 60 ml de THF a été ajouté du LiOH (580 mg, 13,8 mmol) dans 10,0 ml d'eau. Le mélange réactionnel a été agité pendant 15 heures. 100 ml d'eau ont été versés dans le mélange et acidifi é avec HCl 6 N à pH = 2, puis extrait deux fois avec de l'EtOAc. La couche organique combinée a été lavée avec de l'eau trois fois et concentré et séché. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 500: 2) pour donner 3,0 g d’acide (R)-2-(3-(2,4-bis (benzyloxy)phényl)butanamido)-4-méthyl-pentanoïque sous forme de poudre blanche avec un rendement de 91 %. A un mélange d’acide (R)-2-(3-(2,4-bis(benzyloxy)phényl)butanamido)-4-méthyl- pentanoïque (2,9 g, 6,1 mmol) et 300 mg de Pd/C à 10 % dans 80 ml de MeOH a été agité sous hydrogène à température ambiante pendant 15 heures. Le mélange réactionnel a été filtré et le filtrat a été concentré et séché. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 500: 20) pour donner 1,15 g d'acide (R)-2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamido)-4-méthyl-pentanoïque sous forme de poudre blanche avec un rendement de 89 %.
Point de fusion : 78-82 °C
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 45 : synthèse du composé n°48 / 2-(3-(2,4- dihydroxyphényl)butanamido)-3-phénylpropanoate de (R)-éthyle
Aune solution de 7-hydroxy-4-méthyl-chromane-2-one (1,3 g, 7,3 mmol) dans 30 ml de DMF on a ajouté chlorhydrate de D-phénylalaninate d’éthyle (2 g, 8,7 mmol) et de la triéthylamine (1,26 ml, 8,7 mmol). Après agitation à 80 ° C pendant 20 heures, le mélange a été filtré. Le filtrat a été versé dans l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle deux fois. Les extraits combinés ont été lavés avec de l'eau et de la saumure, séchés sur du sulfate de sodium et évaporés sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle = 3: 1 à 1: 1) pour donner 1 g de composé n°48 sous forme d'un sirop jaune avec un rendement de 44 %.
Point de fusion : 100 °C
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 46 : synthèse du composé n°6 / 3-(2,4-diéthoxyphényl)-N-éthylbutanamide
La voie de synthèse représentée dans le schéma 9 décrit dans la description a été utilisée. A une solution de 3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-butanamide (0,447 g, 2,0 mmol) dans de l'iodoéthane, on a ajouté 40 ml de MeCN (0,686 g, 4,4 mmol) et du K2CO3 (0,608 g, 4,4 mmol). Le mélange a été chauffé au reflux pendant 18 heures. Le mélange a été concentré sous pression réduite. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: éther de pétrole: acétate d'éthyle = 1: 1) pour donner 0,30 g de composé n°6 sous forme de poudre blanche avec un rendement de 54 %.
Point de fusion: 100 °C
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 47 : synthèse du composé n°49 / 3-(2-éthoxy-4-hydroxyphényl)-N-éthylbutanamide
La voie de synthèse représentée dans le schéma 9 décrit dans la description a été utilisée.
On a ajouté à une solution de 7-hydroxy-4-méthyl-chromane-2-one (5 g, 28,1 mmol) dans 100 ml d'acétonitrile carbonate de potassium (4,65 g, 33,7 mmol) et bromométhylbenzène (5,76 g, 33.7mmol) à température ambiante. Le mélange a été chauffé au reflux pendant 6 heures. Après refroidissement à température ambiante, le mélange a été filtré. Le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatagraphie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle = 10: 1) pour donner 6,87g de 7-(benzyloxy)-4-méthyl-chromane-2-one sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 91 %. A une solution de 7-(benzyloxy)-4-méthyl-chromane-2-one (2,68 g, 10 mmol) dans 20 ml de THF a été ajouté goutte à goutte 5 ml de solution d'éthylamine à 65 %. Après agitation à température ambiante pendant 2 heures, on a éliminé le solvant sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éther de pétrole / acétate d'éthyle = 1: 1) pour donner 3 g de 3-(4-(benzyloxy)-2-hydroxyphényl)-N-butanamide sous forme de solide blanc avec un rendement de 96 %. A une solution de 3-(4-(benzyloxy)-2-hydroxyphényl)-N-butanamide (1 g, 3,2 mmol) dans 50 on a ajouté de l'iodométhane ml de THF (0,593 g, 3,8 mmol) et de carbonate de potassium (0,525 g, 3,8 mmol). Le mélange a été agité au reflux pendant 4 heures. Après refroidissement à température ambiante, le mélange a été filtré et lavé avec du THF. Le filtrat a été évaporé sous vide. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur sur gel de silice (acétate d'éther de pétrole / acétate d'éthyle = 10: 1) pour donner 0,966 g de 3-(4-(benzyloxy)-2-éthoxy-phényl)-N-butanamide sous forme de solide blanc avec un rendement de 88 %. A une solution de 3-(4- (benzyloxy)-2-éthoxy-phényl)-N-butanamide (600 mg, l,76mmol) dans 30 ml d'acide acétique l'acide a été ajouté 100 mg de Pd/C. Le mélange a été agité sous hydrogène et chauffé à 100 °C pendant 6 heures. Après refroidissement à température ambiante, le mélange a été filtré. Le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 80: 1 à 60: 1) pour donner 0,67 g de composé n°49 sous forme de solide blanc avec un rendement de 78 %.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 48 : synthèse du composé n°50 / 3-(4-éthoxy-2-hydroxyphényl)-N-éthylbutanamide
La voie de synthèse représentée dans le schéma 9 décrit dans la description a été utilisée. A une solution de 7-hydroxy-4-méthyl-chromane-2-one (0,784 g, 4,4 mmol) dans 15 ml d’acétone, on ajoute du iodométhane (0,967 g, 6,2 mmoles ) et du carbonate de potassium (1,546 g, 11,2 mmol) dans l'ordre. Le mélange a été agité au reflux pendant 20 heures. Après refroidissement à température ambiante, le mélange a été filtré et lavé avec de l'acétone. Le filtrat a été évaporé sous vide. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle = 10: 1) pour donner 0,65 g de 7-éthoxy-4-méthyl-chromane-2-one sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 72 %. A une solution de 7-éthoxy-4-méthyl-chromane-2-one (0,61 g, 2,96 mmol) dans 15 ml de THF a été ajouté goutte à goutte 65 % solution d'éthylamine (0,41 g, 5,92 mmol). Après agitation à température ambiante pendant 20 heures, on a éliminé le solvant sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 80: 1 à 60: 1) pour donner 0,67 g de composé n°50 sous forme d’un blanc avec un rendement de 90 %.
Point de fusion : 150 °C
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 49 : synthèse du composé n°51 / acide (R)-2-(3-(2,4- dihydroxyphényl)butanamido)-3-phénylpropanoïque
La voie de synthèse représentée dans le schéma 11 ci-après a été utilisée.
Schéma 11
Aune solution de 7-hydroxy-4-méthyl-chromane-2-one (1,3 g, 7,3 mmol) dans 30 ml de DMF on a ajouté du chlorhydrate de D-phénylalaninate d'éthyle (2 g, 8,7 mmol) et de la triéthylamine (1,26 ml, 8,7 mmol). Après agitation à 80 °C pendant 20 heures, le mélange a été filtré. Le filtrat a été versé dans l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle deux fois. Les extraits combinés ont été lavés avec de l'eau et de la saumure, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle = 3: 1 à 1: 1) pour donner 1 g de 2- (3- (2,4-dihydroxyphényl)butanamido)-3-phénylpropanoate de (R)-éthyle sous forme d'un sirop jaune avec un rendement de 44 %.
Aune solution de 2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamido)-3-phénylpropanoate de (R)-éthyle (1,21 g, 3,26 mmol) dans 30 ml d'acétonitrile, on a ajouté du K2CO3 (1,13 g, 8,15 mmol) et du bromure de benzyle (0,86 ml, 7,18 mmol). Après agitation à 80 °C pendant 20 heures, on filtre le mélange a été filtré, on évapore le sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de dichlorométhane / éther de pétrole = 4: 1) pour donner 1,05 g de 2-(3-(2,4-bis(benzyloxy)phényl)butanamido)-3- phénylpropanoate de (R)-éthyle forme d'un solide blanc avec un rendement de 59 %. A une solution de 2-(3-(2,4-bis ( benzyloxy)phényl)butanamido)-3-phénylpropanoate (R)-éthyle (1,05 g, 1,9 mmol) dans 15 ml de méthanol, on ajoute une solution de LiOH (104 mg, 2,4 mmol) dans 2,4 ml d'eau à 0 °C. Le mélange a été agité à température ambiante pendant 20 heures. Ensuite, le solvant a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 25: 1 à 8: 1) pour donner 0,95 g d'acide de (R)-2-(3-(2,4- bis(benzyloxy)phényl)butanamido)-3-phényl propanoïque sous forme de solide blanc avec un rendement de 96 %. A une solution d’acide (R)-2-(3-(2,4-bis(benzyloxy)phényl)butanamido)-3-phényl propanoïque (1,4 g, 2,7 mmol) dans 10 ml de méthanol et 15 ml de THF a été ajouté du Pd/C. Le mélange a été agité à température ambiante sous hydrogène pendant 20 heures. Le mélange a été filtré sur Célite® 545 (Sigma). Le filtrat a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 10: 1) pour donner 0,7 g de composé n°51 sous forme de solide blanc avec un rendement de 76 %.
Point de fusion : 114,2 °C
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 50 : synthèse du composé n°52 / 3-(2,4-diisopropoxyphényl)-N-éthylbutanamide
La voie de synthèse représentée dans le schéma 9 décrit dans la description a été utilisée. A une solution de 3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-butanamide (0,893 g, 4,0 mmol) dans 60 ml de MeCN, on a ajouté le 2-iodopropane (3,4 g, 20,0 mmol) et du K2CO3 (2,76 g, 20,0 mmol). Le mélange a été chauffé au reflux pendant 18 heures. Après refroidissement, le mélange a été filtré. Le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: éther de pétrole: EtOAc = 2: 1) pour donner 0,928 g de 3- (2,4-diisopropoxyphényl) -N-butanamide sous forme de poudre blanche avec un rendement de 75 %.
Point de fusion: 111 °C
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 51 : synthèse du composé n°53 / 3-(2,4-dipropoxyphényl)-N-éthylbutanamide A une solution de 3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-butanamide (0,447 g, 2,0 mmol) dans 30 ml de MeCN a été ajouté du 1-iodopropane (1,36 g, 8,0 mmol) et du K2CO3 (1,104 g, 8,0 mmol). Le mélange a été chauffé au reflux pendant 18 heures. Après refroidissement, le mélange a été filtré, le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: éther de pétrole: EtOAc = 2: 1) pour donner 0,4 g de composé n°53 sous forme de poudre blanche avec un rendement de 65 %.
Point de fusion: 82 °C
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 52 : synthèse du composé n°54 / N-éthyl-3-(4-hydroxy-2- isopropoxyphényl)butanamide
La voie de synthèse représentée dans le schéma 9 décrit dans la description a été utilisée. A une solution de 3-(4-(benzyloxy)-2-isopropoxyphényl)-N-butanamide (940 mg, 2,64mmol) dans 30 ml d'acide acétique a été ajouté 100 mg de Pd/C. Le mélange a été agité sous hydrogène et chauffé à 100 °C pendant 6 heures. Après refroidissement à température ambiante, le mélange a été filtré. Le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 80: 1 à 60: 1) pour donner 458 mg du composé n°54 sous forme de solide blanc avec un rendement de 65 %.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité. été utilisée. A une solution de 3-(4-(benzyloxy)-2-propoxyphényl)-N-butanamide (1,12 g, 3,16mmol) dans 30 ml d'acide acétique, on a ajouté 200 mg de Pd/C. Le mélange a été agité sous hydrogène et chauffé à 100 °C pendant 6 heures. Après refroidissement à température ambiante, le mélange a été filtré. Le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 80: 1 à 60: 1) pour donner 689 mg de composé n°55 sous forme de solide blanc avec un rendement de 82 %.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 54 : synthèse du composé n°56 / N-éthyl-3-(2-hydroxy-4- isopropoxyphényl)butanamide A une solution de N-éthyl-3-(2-(benzyloxy)-4-isopropoxyphényl)butanamide (0,41 g, 1,86 mmol) dans 10 ml de THF on a ajouté goutte à goutte une solution à 65 % d'éthylamine (0,17 g, 3,72 mmol). Une fois la réaction achevée, 10 ml d'éther de pétrole a été ajouté au mélange. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 30 min. Ensuite, le précipité a été filtré et lavé avec de l'éther de pétrole. Le résidu a été séché sous vide pour donner 0,41 g de composé n°56 sous forme de solide blanc avec un rendement de 83 %.
Point de fusion : 221,6 °C
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 55 : synthèse du composé n°57 / N-éthyl-3-(2-hydroxy-4- propoxyphényl)butanamide A une solution de N-éthyl-3-(2-(benzyloxy)-4-propoxyphényl)butanamide (0,3 g, 1,36 mmol) dans 10 ml de THF on a ajouté goutte à goutte une solution à 65 % d'éthylamine (0,19 g, 2,72 mmol). Une fois la réaction achevée, 10 ml d'éther de pétrole a été ajouté au mélange. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 30 minutes. Ensuite, le précipité a été filtré et lavé avec de l'éther de pétrole. Le résidu a été séché sous vide pour donner 0,23 g de composé n°57 sous forme de solide blanc avec un rendement de 68 %.
Point de fusion : 238,3 °C
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 56 : synthèse du composé n°58 / 3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)butanamide A une solution de 7-hydroxy-4-méthyl-3,4-dihydrocoumarine (1, g, 5.6 mmoles) dans du 10 ml de THF on a ajouté du 2-(ethylamino)ethanol (0.75 g, 11.2 mmol) à température ambiante. La réaction mélange a été agité à température ambiante pendant 24 heures. Le solvant a été éliminé sous pression réduite. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 9:1) pour donner 1,2 g de composé n°58 sous forme d’une gomme avec un rendement de 79 %.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 57 : synthèse du composé n°59 / 3-(2,4-dihydroxyphényl)-l-(morpholin-4-yl)butan-l-one A une solution de 7-hydroxy-4-méthyl-3,4-dihydrocoumarine (1, g, 5.6 mmoles) dans du 10 ml de THF on a ajouté du 2-(ethylamino)ethanol (0.73 g, 11.2 mmol) à température ambiante. La réaction mélange a été agité à température ambiante pendant 16 heures. Le solvant a été éliminé sous pression réduite. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 9:1) pour donner 1,2 g de composé n°58 sous forme d’un solide blanc cassé avec un rendement de 80 %.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 58 : Mise en évidence de l’activité dépigmentante L’efficacité a été démontrée sur la base du test suivant :
Les évaluations de l'effet de prévention ou de diminution de la pigmentation de la peau et / ou de l'éclaircissement de celle-ci peau les exemples sont réalisés de la manière suivante.
La mesure de l'activité dépigmentante (réduction de la production de mélanine) de composés de formule (I) a été effectuée par dosage des mélanocytes humains normaux in vitro comme suit.
Tout d'abord, des mélanoyctes humains normaux sont cultivés et distribués dans 384 plaques. Après 24 heures, le milieu de culture a été remplacé par un milieu contenant des composés de formule (I) à évaluer. Les cellules ont été incubées 72 heures avant la mesure de la densité optique finale qui mesure la quantité de mélanine produite par les mélanocytes. Un effet dose est mis en œuvre en utilisant une large gamme de concentration des composés évalués. Ainsi, en faisant correspondre les concentrations et les mesures de mélanine, il est possible de déterminer une CI50 en μΜ: concentration à laquelle 50 % de diminution de la synthèse de mélanine est atteinte.
Les composés de formule (I) et/ou (II) ont montré un effet dépigmentant fort. Différentes compagnes de test ont été menées et rassemblées dans les tableaux 2, 3, 4 et 5 suivants.
Tableau 2
Ces résultats ont été comparés à partir de composés décrits dans fart antérieur, et plus particulièrement - dans la demande W02004/017936 : valeur de TIC50 est de 0,241 μΜ.
(B). Pour ce composé (B), la valeur de l’IC50 est de 0,26 μΜ, et - dans la demande W02005/085169 :
(C). Pour ce composé (B), la valeur de l’IC50 est de 3 μΜ.
Tableau 3
Ces résultats ont été comparés à partir de composés décrits dans l’art antérieur, et plus particulièrement - dans la demande W02004/017936 :
(A). Pour ce composé (A), la valeur de PIC50 est de 19,1 μΜ.
(B). Pour ce composé (B), la valeur de riC50 est de 24 μΜ, et - dans la demande W02005/085169 :
(C). Pour ce composé (B), la valeur de PIC50 est de 108 μΜ.
Tableau 4
Tableau 5
Exemple 59 : Composition cosmétique
On prépare une composition dépigmentante pour la peau comprenant (en gramme) :
Composé n°25 2 g PEG400 68 g
Ethanol 30 g
La composition appliquée sur la peau permet d’estomper les taches brunes. Exemple 60 : gel
On prépare un gel dépigmentant pour la peau comprenant (% en poids) : Composé n°4 0,25 %
Carbomer (Carbopol 981 de chez Lubrizol) 1 % conservateur qs eau qsp 100 %
La composition appliquée sur la peau permet d’estomper les taches brunes.

Claims (15)

  1. REVENDICATIONS
    1. Composé de formule (I) pour son utilisation pour dépigmenter, éclaircir et/ou blanchir la peau
    dans laquelle RI, R2 désignent indépendamment : a) H, b) un radical alkyle en C1-C20 saturé ou insaturé en C2-C20, linéaire ou branché en C3-C20, ou cyclique en C3-C8, c) un radical S* désignant un radical sucre monosaccharide ou un radical sucre polysaccharide comprenant de 2 à 5 unité(s) saccharidique(s), de préférence de 2 à 3 unité(s) saccharidique(s), préférentiellement un radical sucre comprenant 1 ou 2 unité(s) saccharidique(s) (monosaccharide ou disaccharide), ledit radical S* mono ou polysaccharide étant relié au reste de la molécule par une liaison entre l’atome de carbone Cl d’un des sucres dudit radical mono ou polysaccharide, cette liaison pouvant être anomérique a ou β, d) un radical COR6 dans lequel R6 désigne un radical alkyle en C1-C20 saturé linéaire, un radical alkyle en C2-C20 insaturé linéaire, un radical en C3-C20 branché saturé ou insaturé ou un radical cycloalkyle en C3-C8, R3 désigne un radical alkyle C1-C20 saturé ou insaturé en C2-C20, linéaire ou branché en C3-C20 ou cyclique en C3-C8, R4, R5 désignent indépendamment a) H, b) un radical alkyle C1-C20 saturé ou insaturé en C2-C20 ou ramifié en C3-C20, ou cyclique en C3-C8, éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements non adjacents, notamment un à trois, choisis parmi N, O, -CO- ou leurs combinaisons telles que -NHCO-, -NHCONH-, et/ou éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents, notamment un à trois, choisi(s) parmi : i) -OR7 ii) -SR7 iii) -NR7R8 iv) -CONHR7 v) -CONR7R8 vi) -COOR7 vii) -NHCONHR7 viii) -C(0)alkyle(Ci-C4) ix) un groupe (hétéro)cycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit groupe (hétéro)cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxyles, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cs et/ou alkyle en Ci-Cx, notamment un à trois; l’un des chaînons du groupe (hétéro)cycle pouvant être un groupement carbonyle x) un groupe (hétéro)aryle en C5-C12 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyles, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cs et/ou alkyle en C|-Cx, notamment un à trois xi) -NH-C=NH(NH2) (groupement guanidine) R7, R8 identiques ou différents, étant choisis parmi H, un groupe alkyle en Ci-C10 saturé linéaire, un groupe alkyle en C2-C10 insaturé linéaire, un groupe alkyle en C3-C10 ramifié saturé ou insaturé, ou un groupe cycloalkyle en C3-C8 ; un groupe alkyle(Ci-C4) (hétéro)aryle en G, contenant éventuellement un atome d’azote, notamment un groupe benzyle ; un radical acétyle ; R7, R8 pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle ayant de 5 à 8 chaînons, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en C1-C10 ; c) NR9R10 avec R9 et RIO désignant un radical choisi parmi i) -H ii) un groupe alkyle saturé linéaire en Ci-Cio ou insaturé en C2-C10 ou ramifié en C3-C10 ou cyclique en C3-C8, éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO ou leurs combinaisons telles que -NHCO-, -NHCONH-, et/ou éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes alkyle en Ci-Cs, identiques ou différents, notamment un à trois iii) un groupe (hétéro)aryle en C5-C12, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N, S, notamment un à trois, éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxyles et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cs, notamment un à trois ; R9 et RIO pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle ayant de 5 à 8 chaînons, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en C1-C10 contenant éventuellement un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxyle ou alcoxy C1-C4, notamment un à trois ; d) OR11 avec Rll désignant un radical choisi parmi : i) -H ii) un groupe alkyle saturé linéaire en C1-C10 ou ramifié en C3-C10 ou cyclique en C3-C8, R4 , R5 pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle ayant de 5 à 8 chaînons, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en C1-C10 ; ainsi que leurs sels, leurs solvatés et leurs isomères optiques et/ou géométriques, y compris énantiomères et diastéréoisomères, leurs racémiques, seuls ou en mélange.
  2. 2. Composé de formule (I) pour son utilisation pour dépigmenter, éclaircir et/ou blanchir la peau selon la revendication 1, caractérisé en ce que RI, R2 désignent indépendamment a) H, b) un radical alkyle en C1-C10 saturé ou insaturé en C2-C10 linéaire ou branché en C3-C10, ou cyclique en C3-C6 c) un radical S* tel que défini précédemment et en particulier un radical glucosyle, xylosyle, mannosyle, fucosyle ou maltosyle d) un radical COR6 dans lequel R6 désigne un radical alkyle en C1-C15 saturé linéaire, un radical alkyle en C2-C15 insaturé linéaire ou un radical alkyle en C3-C15 branché saturé ou insaturé, R3 désigne un radical alkyle en C1-C10 saturé linéaire, un radical alkyle en C2-C10 insaturé linéaire, un radical alkyle en C3-C10 branché saturé ou insaturé ou un radical cycloalkyle en C3-C6 R4, R5 désignent indépendamment a) -H; b) un radical alkyle en C1-C15 saturé linéaire, un radical alkyle en C2-C15 insaturé linéaire, un radical alkyle en C3-C15 branché saturé ou insaturé ou un radical cycloalkyle en C3-C8, éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements non adjacents choisis parmi N, O, -CO- ou leurs combinaisons telles que -NHCO-, -NHCONH-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents, notamment un ou deux, choisi(s) parmi : i) -OR7 -OR7 tel qu’un radical méthyle ou éthyle ou isopropyle ii) -SR7 iii) -NR7R8 iv) -CONHR7 v) -CONR7R8 vi) -COOR7 vii) -NHCONHR7 viii) -C(0)alkyle(Ci-C4) ix) un groupe (hétéro)cycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit groupe (hétéro)cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxyles et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cs ou alkyl en C|-Cx, notamment un à trois ; x) un groupe (hétéro)aryle en C5-C12 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyles, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cs et/ou alkyle en C|-Cx, notamment un à trois xi) -NH-C=NH(NH2) (groupement guanidine) R7, R8 identiques ou différents, étant choisis parmi H, un groupe alkyle en Ci-Cio saturé linéaire, un groupe alkyle en C2-C10 insaturé linéaire, un groupe alkyle en C3-C10 ramifié saturé ou insaturé ou un groupe cycloalkyle en C3-C8 ; un groupe (Ci-C4)alkyle(hétéro)aryle en C6 contenant éventuellement un atome d’azote, notamment un groupe benzyle ; un radical acétyle ; R7, R8 pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle ayant de 5 à 8 chaînons, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO- et/ou éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en C1-C10, notamment un à trois ; R4 , R5 pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle ayant de 5 à 8 chaînons, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO- et/ou éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en C1-C10 tel que pyrrolidine, pipéridine, morpholine, piperazine ; ainsi que leurs sels, leurs solvatés et leurs isomères optiques et/ou géométriques, y compris énantiomères et diastéréoisomères, leurs racémiques, seuls ou en mélange.
  3. 3. Composé de formule (I) pour son utilisation pour dépigmenter, éclaircir et/ou blanchir la peau selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que RI, R2 désignent indépendamment a) H, b) un radical alkyl en Ci-Cô saturé linéaire, un radical alkyle en C2-C6 insaturé linéaire ou un radical alkyle en C3-C6 branché saturé ou insaturé, tel que les radicaux éthyle, isopropyle et n-propyle c) un radical S* désignant un radical sucre monosaccharide ou un radical sucre polysaccharide comprenant de 2 à 5 unité(s) saccharidique(s), de préférence de 2 à 3 unité(s) saccharidique(s), préférentiellement un radical sucre comprenant 1 ou 2 unité(s) saccharidique(s) (monosaccharide ou disaccharide), ledit radical S* mono ou polysaccharide étant relié au reste de la molécule par une liaison entre l’atome de carbone Ci d’un des sucres dudit radical mono ou polysaccharide, cette liaison pouvant être anomérique a ou β; S* désignant en particulier un radical glucose d) un radical C0R6 dans lequel R6 désigne un radical alkyle en C1-C15 saturé linéaire, tel qu’un radical méthyle ou hexyle R3 désigne un radical alkyle en Ci-Cô saturé linéaire, un radical alkyle en C3-Ce branché saturé ou insaturé ou un radical cycloalkyle en C3-C6, tel qu’un radical méthyle, éthyle ou isopropyle R4, R5 désignent indépendamment a) -H; b) un groupe alkyle en C1-C15 linéaire, un groupe alkyle en C3-C15 branché saturé ou insaturé ou un groupe cycloalkyle en C3-C8, éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements non adjacents choisis parmi N, O, -CO- ou leurs combinaisons telles que -NHCO-, -NHCONH-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents, notamment un à trois, choisi(s) parmi : i) -OR7 tel qu’un radical méthyle ou éthyle ou isopropyle ii) -SR7 tel que SH ou SMe iii) -NR7R8 tel que NH2 iv) -CONHR7 tel que CONH2 v) -COOR7 tel que C02Me, C02Et et C02iPr vi) un groupe (hétéro)cycle saturé ou insaturé non aromatique tel que cyclohexyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyles, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en C1-C4 ou alkyl en C1-C4, notamment un à trois; l’un des chaînons pouvant être un groupement carbonyle vii) un groupe (hétéro)aryle en C5-C12, tel qu’un radical phényle, imidazolyle et indolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyles, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cs et/ou alkyle en Ci-Cx, notamment un à trois R7, R8 identiques ou différents, étant choisis parmi H, un groupe alkyle en Ci-Ce saturé linéaire ou un groupe alkyle en C3-C6 ramifié saturé ou insaturé; un groupe alkyle(Ci-C4) (hétéro)aryle en C6 contenant éventuellement un atome d’azote, notamment un groupe benzyle ; un radical acétyle ; R7, R8 pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle ayant de 5 à 8 chaînons, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en Ci-Cio ; R4, R5 pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle choisi parmi la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine et la pipérazine ainsi que leurs sels, leurs solvatés et leurs isomères optiques et/ou géométriques, y compris énantiomères et diastéréoisomères, leurs racémiques, seuls ou en mélange.
  4. 4. Composé de formule (I) pour son utilisation pour dépigmenter, éclaircir et/ou blanchir la peau selon la revendication précédente, caractérisé en ce que le radical R4 est choisi parmi les radicaux, H, méthyle, éthyle, n-butyle, -(CH2)xOMe avec x désignant un nombre entier allant de 1 à 4, bornes incluses, en particulier -(CH2)2OMe.
  5. 5. Composé de formule (I) pour son utilisation pour dépigmenter, éclaircir et/ou blanchir la peau selon l’une des revendications 3 ou 4, caractérisé en ce que le radical R5 est choisi parmi un atome d’hydrogène les radicaux n-butyle ; -(CH2)xOT avec x désignant un nombre entier allant de 1 à 4, bornes incluses et T désignant un radical méthyle ou éthyle, en particulier -(CH2)3OMe, -(CH2)3OEt, -(CH2)2OMe, -(CH2)2OMe ; éthyle ; n-propyle ; n-pentyle ; n-hexyle ; isopropyle ; isobutyle ; -(CH2)x-iPr, avec x désignant un nombre entier allant de 1 à 4, bornes incluses, en particulier -(CH2)2OMe ; cyclohexyle ; -CH2-cyclohexyle ; un radical de formule (III)
    (III) dans lequel W1 désigne un radical alkyle saturé Ci-Cô linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un radical phényle et W2 désigne H ou un radical alkyle saturé C1-C4 linéaire ou ramifié, tel que les radicaux de formules (a) à (i) suivantes :
    ou encore un radical de formule (IV)
    (IV) avec y désignant un nombre entier compris entre 1 et 4 bornes incluses, p étant égal à 0, 1, 2 ou 3, q étant égal à 0,1, 2 ou 3, et p+q <6 Z désignant un radical alkyle linéaire saturé en C1-C4 tel que le méthyle, tels que les radicaux (j) et (k) suivants :
  6. 6. Composés de formule (II) suivante :
    dans laquelle R’I, R’2 désignent indépendamment a) H, b) un radical alkyle C1-C20 saturé ou insaturé linéaire ou branché en C3-C20, ou cyclique en C3-C8, c) un radical S* désignant un radical sucre monosaccharide ou un radical sucre polysaccharide comprenant de 2 à 5 unité(s) saccharidique(s), de préférence de 2 à 3 unité(s) saccharidique(s), préférentiellement un radical sucre comprenant 1 ou 2 unité(s) saccharidique(s) (monosaccharide ou disaccharide), ledit radical S* mono ou polysaccharide étant relié au reste de la molécule par une liaison entre l’atome de carbone Cl d’un des sucres dudit radical mono ou polysaccharide, cette liaison pouvant être anomérique a ou β, d) un radical COR’6 dans lequel R’6 désigne un radical alkyle en C1-C20 saturé linéaire, un radical alkyle en C2-C20 insaturé linéaire, un radical en C3-C20 branché saturé ou insaturé ou un radical cycloalkyle en C3-C8, étant entendu que R’1 et R’2 ne peuvent désigner simultanément un radical méthyle, R’3 désigne un radical alkyl en C1-C20 saturé ou insaturé en C2-C20, linéaire ou branché en C3-C20 ou cyclique en C3-C8 R’4, R’5 désignent indépendamment a) -H; b) un radical alkyle en C1-C20 saturé ou insaturé en C2-C20 ou ramifié en C3-C20 ou cyclique en C3-C8, éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements non adjacents choisis parmi N, O, -CO- ou leurs combinaisons telle que -NHCO-, -NHCONH-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents, notamment un à trois, choisi(s) parmi : i) -OR’7 ii) -SR’7 iii) —NR’7R’8 iv) -CONHR’7 v) -CONR’7R’8 vi) -COOR’7 vii) -NHCONHR’7 viii) -C(0)alkyle(Ci-C4) ix) un groupe (hétéro)cycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit groupe (hétéro)cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxyles, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cs ou alkyle en C|-Cx, notamment un à trois ; l’un des chaînons pouvant être un groupement carbonyle ; x) un groupe (hétéro)aryle en C5-C12 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyles, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cs et/ou alkyle en C|-Cx, notamment un à trois xi) -NH-C=NH(NH2) (groupement guanidine) R’7, R’8 identiques ou différents, étant choisis parmi H, un groupe alkyle en C1-C10 saturé linéaire, un groupe alkyle en C2-C10 insaturé linéaire ou ramifié, un groupe alkyle en C3-C10 ramifié saturé ou insaturé ou un groupe cycloalkyle en C3-C8 ; un groupe alkyle(Ci-C4) (hétéro)aryle en G, contenant éventuellement un atome d’azote, notamment un groupe benzyle ; un radical acétyle ; R’7, R’8 pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle ayant de 5 à 8 chaînons, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en C1-C10 ; c) NR’9R’10 R’9 et R’10 désignant un radical choisi parmi i) -H ii) un groupe alkyle saturé linéaire en C1-C10 ou insaturé en C2-C10 ou ramifié en C3-C10 ou cyclique en C3-C8, éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements non adjacents choisis parmi N, O, -CO ou leurs combinaisons telles que -NHCO-, -NHCONH-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes alkyle en C|-Cs, identiques ou différents, notamment un à trois ; iii) un groupe (hétéro)aryle en C5-C12 , contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes non adjacents choisis parmi O, N, S, notamment un à trois, éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxyles et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en C|-Cs, notamment un à trois ; R9 et RIO pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle ayant de 5 à 8 chaînons, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en Ci-Cio contenant éventuellement un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxyle ou alcoxy C1-C4, notamment un à trois ; d) OR’11 avec R’ 11 désignant un radical choisi parmi : i) -H ii) un groupe alkyle saturé linéaire en Cl-CIO ou ramifié en C3-C10 ou cyclique en C3-C8, R’4 , R’5 pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle ayant de 5 à 8 chaînons, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en Cl-CIO, ainsi que leurs sels, leurs solvatés, leurs isomères optiques et/ou géométriques, y compris énantiomères et diastéréoisomères, leurs racémiques, et à l’exception des 3 composés suivants :
  7. 7. Composé de formule (II) selon la revendication précédente, caractérisé en ce que R’I, R’2 désignent indépendamment a) H, b) un radical alkyle en C1-C10 saturé linéaire, un radical alkyle en C2-C10 insaturé linéaire ou branché, un groupe alkyle en C3-C10 branché insaturé ou saturé ou un groupe cycloalkyle en C3-C6 c) un radical S* désignant un radical sucre monosaccharide ou un radical sucre polysaccharide comprenant de 2 à 5 unité(s) saccharidique(s), de préférence de 2 à 3 unité(s) saccharidique(s), préférentiellement un radical sucre comprenant 1 ou 2 unité(s) saccharidique(s) (monosaccharide ou disaccharide), ledit radical S* mono ou polysaccharide étant relié au reste de la molécule par une liaison entre l’atome de carbone Cl d’un des sucres dudit radical mono ou polysaccharide, cette liaison pouvant être anomérique a ou β; et en particulier un radical glucosyle, xylosyle, mannosyle, fucosyle ou maltosyle d) un groupe COR’6 dans lequel R’6 désigne un groupe alkyle en Ci-Ci5 saturé linéaire ou un groupe alkyle en C2-C15 insaturé linéaire étant entendu que R’1 et R’2 ne peuvent désigner simultanément un radical méthyle R’3 désigne un radical alkyle en C1-C10 saturé linéaire, un radical alkyle en C2-C10 insaturé linéaire, un radical alkyle en C3-C10 branché saturé ou insaturé ou un radical cycloalkyle en C3-C6 R’4, R’5 désignent indépendamment a) -H; b) un radical alkyle en C1-C15 linéaire, un radical alkyle en C2-C15 insaturé linéaire, un radical en C3-C15 branché saturé ou insaturé ou un radical cycloalkyle en C3-Cs, éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO- ou leur combinaison telle que -NHCO-, -NHCONH-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents, notamment un à trois, choisi(s) parmi : i) -OR’7 tel qu’un radical méthyle ou éthyle ou isopropyle ii) -SR’7 iii) —NR’7R’8 iv) -CONHR’7 v) -CONR’7R’8 vi) -COOR’7 vii) -NHCONHR’7 viii) -C(0)alkyle(Ci-C4) ix) un groupe hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit groupe (hétéro)cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyles, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cs ou alkyl en Ci-Cs, notamment un à trois ; l’un des chaînons pouvant être un groupement carbonyle ; x) un groupe (hétéro)aryle en C5-C12 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyles, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cs et/ou alkyle en C|-Cx, notamment un à trois xi) -NH-C=NH(NH2) (groupement guanidine) R’7, R’8 identiques ou différents, étant choisis parmi H, un groupe alkyle en C1-C10 saturé linéaire, un radical alkyle en C2-C10 insaturé linéaire, un radical alkyle en C3-C10 ramifié saturé ou insaturé, ou un radical cycloalkyle en C3-C8; un groupe alkyle(Ci-C4) (hétéro)aryle en G, contenant éventuellement un atome d’azote, notamment un groupe benzyle ; un radical acétyle ; R’7, R’8 pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle ayant de 5 à 8 chaînons, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en C1-C10 ; R’4 , R’5 pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle ayant de 5 à 8 chaînons, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO-, notamment un ou deux, et/ou éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en C1-C10 tel que pyrrolidine, pipéridine, morpholine, pipérazine, ainsi que leurs sels, leurs solvatés, leurs isomères optiques et/ou géométriques, y compris énantiomères et diastéréoisomères, leurs racémiques, et à l’exception du composé suivant :
  8. 8. Composé de formule (II) selon l’une des revendications 6 ou 7, caractérisée en ce que R’I, R’2 désignent indépendamment a) H, b) un groupe alkyle en Ci-Cô saturé linéaire ou un groupe alkyle en C3-C6 ramifié insaturé ou insaturé tels que les radicaux éthyle, isopropyle et n-propyle c) un radical S* désignant un radical sucre monosaccharide ou un radical sucre polysaccharide comprenant de 2 à 5 unité(s) saccharidique(s), de préférence de 2 à 3 unité(s) saccharidique(s), préférentiellement un radical sucre comprenant 1 ou 2 unité(s) saccharidique(s) (monosaccharide ou disaccharide), ledit radical S* mono ou polysaccharide étant relié au reste de la molécule par une liaison entre l’atome de carbone Cl d’un des sucres dudit radical mono ou polysaccharide, cette liaison pouvant être anomérique a ou β; S* désignant en particulier un radical glucose d) un groupe COR’6 avec R’6 désignant un radical alkyle en C1-C15 saturé linéaire ou un groupe en C2-C15 insaturé linéaire, de préférence un radical alkyle en C1-C15 saturé linéaire, tel qu’un radical méthyle ou hexyle étant entendu que R’1 et R’2 ne peuvent désigner simultanément un radical méthyle R’3 désigne un radical alkyle en Ci-Cô saturé linéaire, un radical alkyle en C2-C10 insaturé linéaire, un radical alkyle en C3-C6 branché saturé ou insaturé ou un radical cycloalkyle en C3-C6 tel qu’un radical méthyle, éthyle, isopropyle R’4, R’5 désignent indépendamment a) -H; b) un radical alkyle en C1-C15 saturé linéaire, un radical alkyle en C2-C15 insaturé linéaire, un radical en C3-C15 branché saturé ou insaturé ou un radical cycloalkyle en C3-C8, éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements non adjacents choisis parmi N, O, -CO- ou leurs combinaisons telles que -NHCO-, -NHCONH-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents, notamment un à trois, choisi(s) parmi : i) -OR7 tel qu’un radical méthyle ou éthyle ou isopropyle ii) -SR7 tel que SH ou SMe iii) -NR7R8 tel que NH2 iv) -CONHR7 tel que CONH2 v) -COOR7 tel que C02Me, C02Et et C02iPr vi) un groupe (hétéro)cycle saturé ou insaturé non aromatique tel que cyclohexyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyles, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en C1-C4 ou alkyl en C1-C4, notamment un à trois; vii) un groupe (hétéro)aryle en C5-C12, tel qu’un radical phényle, imidazolyle et indolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyles, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cs et/ou alkyle en Ci-Cx, notamment un à trois viii) -NH-C=NH(NH2) (groupement guanidine) R’7, R’8 identiques ou différents, étant choisis parmi H, un groupe alkyle en C1-C10 saturé linéaire, un groupe alkyle en C2-C10 insaturé linéaire, un groupe alkyle en C3-C10 ramifié saturé ou insaturé ou un groupe cycloalkyle en C3-C8; un groupe alkyle(Ci-C4) (hétéro)aryle en Cr, contenant éventuellement un atome d’azote, notamment un groupe benzyle ; un radical acétyle ; R’7, R’8 pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle ayant de 5 à 8 chaînons, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements, notamment un ou deux, choisis parmi N, O, -CO- et/ou éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en C1-C10 ; R’4, R’5 pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle choisi parmi que pyrrolidine, pipéridine, morpholine, piperazine, ainsi que leurs sels, leurs solvatés, leurs isomères optiques et/ou géométriques, y compris énantiomères et diastéréoisomères, leurs racémiques.
  9. 9. Composé de formule (II) selon la revendication précédente, caractérisé en ce que R’4 est choisi parmi les radicaux, H, méthyle, éthyle, n-butyle, -(CH2)xOMe avec x désignant un nombre entier allant de 1 à 4, bornes incluses, en particulier -(CH^OMe.
  10. 10. Composé de formule (II) selon l’une des revendications 8 ou 9, caractérisé en ce que R’5 est choisi parmi les radicaux n-butyle ; -(CH2)xOT avec x désignant un nombre entier allant de 1 à 4, bornes incluses et T désignant un radical méthyle ou éthyle, en particulier -(CEE^OMe, -(CEE^OEt, -(CEEEOMe , -(CEEEOMe ; éthyle ; n-propyle, ; n-pentyle ; n-hexyle ; isopropyle ; isobutyle ; -(CH2)x-iPr, x désignant un nombre entier allant de 1 à 4, bornes incluses, en particulier -(CH^OMe ; cyclohexyle ; -CH2-cyclohexyle ; un radical de formule (III)
    (III) dans lequel W1 désigne un radical alkyle saturé Ci-Cr, linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un radical phényle et W2 désigne H ou un radical alkyle saturé C1-C4 linéaire ou ramifié, tel que les radicaux de formules (a) à (i) suivantes :
    ou encore un radical de formule (IV)
    (IV) avec y désignant un nombre entier compris entre 1 et 4 bornes incluses, p étant égal à 0, 1, 2 ou 3, q étant égal à 0,1, 2 ou 3, et p+q <6 Z désignant un radical alkyle linéaire saturé en C1-C4 tel que méthyle, tels que les radicaux (j) et (k) suivants :
  11. 11. Composé de formule (II) choisi parmi les composés suivants - N-butyl-3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamide - 3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-(3-méthoxypropyl)butanamide - N-(4-hydroxyphénéthyl)-3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamide - 3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-éthylbutanamide - 2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamido)-4-méthylpentanoate de méthyle - 3-(2,4-diéthoxyphényl)-N-éthylbutanamide - N-butyl-3-(2,4-dihydroxyphényl)-4-méthylpentanamide - N-butyl-3-(2,4-dihydroxyphényl)pentanamide - 2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamido)-3-phénylpropanoate d’éthyle - 3-(2,4-dihydroxyphényl)-N,N-diéthylbutanamide - N,N-dibutyl-3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamide - 3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-propylbutanamide - 3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-pentylbutanamide - 3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-hexylbutanamide - 3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-(3-éthoxypropyl)butanamide - 3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-isopropylbutanamide - 3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-isobutylbutanamide - 3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-isopentylbutanamide - 3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-(4-methylpentyl)butanamide - N-cyclohexyl-3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamide - N-(cyclohexylméthyl)-3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamide - N-(4-hydroxy-3-méthoxyphénéthyl)-3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamide - 2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamido)propanoate d’éthyle - 3-(2,4-dihydroxyphényl)-N,N-bis(2-méthoxyéthyl)butanamide - 2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-méthylbutanamido)acétate d’éthyle - 3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-(heptan-3-yl)butanamide - N-éthyl-3-(2-hydroxy-4-((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxyméthyl)-tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)phényl)butanamide - 3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-(2-hydroxyéthyl)butanamide - 2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamido)acétate d’éthyle - Acide 2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamido)acétique - N-éthyl-3-(4-hydroxy-2-((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxyméthyl)-tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)phényl)butanamide - N-éthyl-3-(2-hydroxy-4-((3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxyméthyl)-tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)phényl)butanamide - diacétate de 4-(4-(éthylamino)-4-oxobutan-2-yl)-l,3-phénylène - Diheptanoate de 4-(4-(éthylamino)-4-oxobutan-2-yl)-l,3-phénylène - Acide 2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamido)-4-méthylpentanoïque - Acide 2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-méthylbutanamido)acétique - Acide 2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamido)propanoïque - Acide 2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamido)-3-phénylpropanoïque - 3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamide - 2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamido)propanoate de (S)-éthyle - 2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamido)propanoate de (R)-éthyle - Acide (S)-2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamido)propanoïque - Acide (R)-2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamido)propanoïque - 2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamido)-4-méthylpentanoate de méthyle - Acide (R)-2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamido)-4-méthylpentanoïque - 2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamido)-3-phénylpropanoate d’éthyle - 3-(2-éthoxy-4-hydroxyphényl)-N-éthylbutanamide - 3-(4-éthoxy-2-hydroxyphényl)-N-éthylbutanamide - Acide (R)-2-(3-(2,4-dihydroxyphényl)butanamido)-3-phénylpropanoïque - 3-(2,4-diisopropoxyphényl)-N-éthylbutanamide - 3-(2,4-dipropoxyphényl)-N-éthylbutanamide - N-éthyl-3-(4-hydroxy-2-isopropoxyphényl)butanamide - N-éthyl-3-(4-hydroxy-2-propoxyphényl)butanamide - N-éthyl-3-(2-hydroxy-4-isopropoxyphényl)butanamide - N-éthyl-3-(2-hydroxy-4-propoxyphényl)butanamide - 3-(2,4-dihydroxyphényl)-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)butanamide -3 -(2,4-dihy droxyphényl)-1 -(morpholin-4-yl)butan-1 -one ainsi que leurs sels, leurs solvatés, leurs isomères optiques et/ou géométriques, y compris énantiomères et diastéréoisomères, leurs racémiques.
  12. 12. Composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (II) selon l’une quelconque des revendications 6 à 11.
  13. 13. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que ledit composé de formule (II) est présent en une quantité comprise entre 0,01 et 10 % en poids, de préférence entre 0,1 à 5 % en poids, notamment de 0,5 à 3 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
  14. 14. Procédé cosmétique non thérapeutique de dépigmentation, d’éclaircissement et/ou de blanchiment des matières kératiniques, notamment de la peau, comprenant l’application de la composition selon la revendication 12 ou 13 ou d’une composition comprenant un composé de formule (I) selon l’une quelconque des revendications 1 à 5.
  15. 15. Utilisation cosmétique non thérapeutique d’au moins un composé de formule (I) ou (II) selon l’une quelconque des revendications 1 à 11 comme agent blanchissant, éclaircissant et/ou dépigmentant des matières kératiniques, notamment de la peau. 16. procédé de préparation d’un composé de formule (II) tel que défini en revendication 6 consistant (i) à faire réagir un composé de formule D
    dans laquelle R3’ est tel que défini en revendication 6, par hydrogénation en vue d’une ouverture de cycle en présence d’un catalyseur tel que Pd/C, ledit composé de formule D ayant pu préalablement être protégé sur le groupe hydroxy par un groupe protecteur tel que le groupe benzyle, puis (ii) à faire réagir le composé obtenu à l’étape (i) avec un composé de formule HNR4R5, en présence d’un solvant organique notamment le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthylformamide, le diméthyl sulfoxyde, le 2-méthyltétrahydrofurane, le dichlorométhane ; le toluène, le méthanol ou l’éthanol ; éventuellement en présence d’un catalyseur choisi parmi les catalyseurs acides de Lewis ou Bronsted ou les catalyseurs basiques, tels que le carbonate de potassium, la triéthylamine, la diisopropyléthylamine ; éventuellement en chauffant à une température comprise entre 15 °C et 200 °C, notamment entre 20 °C et 150 °C, pour aboutir au composé de formule G
    dans laquelle R3’, R4’ et R5’ sont tels que définis en revendication 6, ledit composé de formule G pouvant donner lieu subséquemment à une modification des groupes hydroxy pour obtenir ledit composé de formule (II).
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