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WO2008129188A1 - Procédé de dépigmentation des matières kératiniques à l'aide de composés carbamates de vitamine c, et utilisations desdits composés - Google Patents

Procédé de dépigmentation des matières kératiniques à l'aide de composés carbamates de vitamine c, et utilisations desdits composés Download PDF

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Publication number
WO2008129188A1
WO2008129188A1 PCT/FR2008/050402 FR2008050402W WO2008129188A1 WO 2008129188 A1 WO2008129188 A1 WO 2008129188A1 FR 2008050402 W FR2008050402 W FR 2008050402W WO 2008129188 A1 WO2008129188 A1 WO 2008129188A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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agents
alkyl radical
linear
hydroxy
oxo
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/FR2008/050402
Other languages
English (en)
Inventor
Maria Dalko
Alexandre Cavezza
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LOreal SA
Original Assignee
LOreal SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LOreal SA filed Critical LOreal SA
Publication of WO2008129188A1 publication Critical patent/WO2008129188A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/676—Ascorbic acid, i.e. vitamin C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin

Definitions

  • the present invention relates to a cosmetic treatment method, in particular for depigmenting and / or bleaching the skin, using at least one vitamin C carbamate-type compound.
  • the color of human skin is a function of various factors including seasons of the year, race and sex; it is mainly determined by the nature and concentration of melanin produced by melanocytes.
  • Melanocytes are the specialized cells that, through particular organelles, melanosomes, synthesize melanin. At different times in their life, some people see darker and / or more colored spots on the skin and more especially on the hands, giving the skin a degree of heterogeneity. These spots are also due to a high concentration of melanin in keratinocytes located on the surface of the skin.
  • the mechanism of formation of the pigmentation of the skin that is to say of the melanin is particularly complex and involves schematically the following main steps:
  • Tyrosinase (monophenol dihydroxyl phenylalanine: oxygen oxido-reductase EC 1.14.18.1) is the essential enzyme involved in this series of reactions. In particular, it catalyzes the conversion reaction of tyrosine to Dopa (dihydroxyphenylalanine) thanks to its hydroxylase activity and the conversion reaction of Dopa to dopaquinone by virtue of its oxidase activity. This tyrosinase only acts when it is maturing under the influence of certain biological factors.
  • a substance is recognized as depigmenting if it acts directly on the vitality of the epidermal melanocytes where the melanogenesis takes place, and / or if it interferes with one of the stages of melanin biosynthesis either by inhibiting one of the enzymes involved in melanogenesis, or by interposing itself as a structural analogue of one of the chemical compounds of the melanin synthesis chain, which chain can then be blocked and thus ensure depigmentation.
  • the substances most used as depigmenting agents are more particularly hydroquinone and its derivatives, in particular its ethers such as monomethyl ether and hydroquinone monoethyl ether.
  • hydroquinone is a particularly irritating and cytotoxic compound for the melanocyte, whose replacement, total or partial has been considered by many authors.
  • the subject of the invention is therefore a cosmetic process for the depigmentation, lightening and / or bleaching of keratin materials, comprising the application of a cosmetic composition comprising, in a physiologically acceptable medium, at least one compound of formula (I) as defined below.
  • the invention also relates to the cosmetic use of a compound of formula (I) as whitening, lightening and / or depigmenting agent for keratin materials.
  • the invention also relates to the use of a compound of formula (I) for the manufacture of a dermatological composition for depigmenting, lightening and / or bleaching keratin materials.
  • the compounds according to the invention make it possible to effectively depigment and / or lighten, or even whiten, the skin of human beings. They are especially intended to be applied to the skin of individuals with brownish pigmentation spots, senescence spots, or on the skin of individuals wishing combat the appearance of a brownish color from melanogenesis, for example following exposure to ultraviolet radiation. They can also help depigment and / or brighten hair, eyelashes, hair, as well as lips and / or nails.
  • R represents: a linear C1-C10 alkyl radical, optionally substituted by a phenyl group,
  • branched C3-C10 alkyl radical optionally substituted by a phenyl group, or
  • R2 represents a C1-C6 linear, cyclic C3-C6 or branched alkyl radical; C3-C6; as well as their salts and their optical isomers.
  • alkyl in the context of the present invention, means a saturated or unsaturated hydrocarbon chain.
  • alkyl groups which are suitable for the implementation of the invention, mention may especially be made of methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl, hexyl and heptyl groups. , octyl, nonyl, decyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • R represents:
  • branched C3-C6 alkyl radical optionally substituted by a phenyl group, or
  • R ' represents a linear C1-C4 alkyl radical, in particular methyl or ethyl.
  • R 2 represents a linear C 1 -C 4 alkyl radical, in particular methyl or ethyl.
  • R 1 represents the residue of an amino acid of formula NH 2 -CHR-COOH, in particular of an amino acid chosen from:
  • the amino acid can be phenylalanine, so R1 can represent -CH 2 -phenyl.
  • the more particularly preferred compounds are chosen from:
  • the compounds of formula (I) may also be in the form of salts or optical isomers.
  • salts of the compounds of formula (I) mention may be made of the salts of mineral acids, such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, boric; as well as salts of organic acids, such as propionic acid, acetic acid, sucrose cinic acid, fumaric acid, lactic acid, glycolic acid, citric acid and tartaric acid.
  • vitamin C by reaction of vitamin C with an isocyanate of formula RNCO, in particular at a temperature between 15 and 50 0 C, preferably at 20-25 0 C, in an aprotic polar solvent such as DMSO, DMF, pyridine and preferably dioxane; preferably in the presence of an organic base (for example triethylamine) or mineral (for example NaOH), for 1 to 18 hours.
  • an aprotic polar solvent such as DMSO, DMF, pyridine and preferably dioxane
  • organic base for example triethylamine
  • mineral for example NaOH
  • the reaction can be stopped by adding a protic solvent (for example water and / or ethanol) and then concentrated under reduced pressure.
  • the residue can then be taken up in water and washed with an organic solvent (for example ethyl acetate).
  • the aqueous phase may be treated with an acidic resin (eg Amberlyst 15) until an acidic pH is obtained.
  • the resin
  • Compound (I) by neutralization of vitamin C 5,6-isopropylidene, in an aprotic polar solvent such as DMSO, DMF, pyridine and preferably dioxane; with an organic base (for example triethylamine) or a mineral base (for example NaOH).
  • An isocyanate of formula RNCO can then be added, and reacting the reaction medium at a temperature between 25 and 70 0 C, for 1 to 18 hours.
  • the reaction can then be concentrated under reduced pressure, the residue taken up in a concentrated hydrochloric acid solution and stirred for 1 to 4 hours. Finally, it is possible to concentrate under reduced pressure and purify for example on silica gel, so as to obtain the desired product.
  • the compounds according to the invention find a very particular application in the cosmetic or pharmaceutical field, in particular dermatological.
  • compositions may be present, alone or as a mixture, in the cosmetic or pharmaceutical compositions, in an amount which may be between 0.01 and 10% by weight, preferably between 0.1 and 5% by weight, in particular between 0 and 5 to 3% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • the composition further comprises a physiologically acceptable medium, which will preferably be a medium cosmetically or pharmaceutically, in particular dermatologically acceptable, that is to say without odor, color or unpleasant appearance, and which does not generate tingling, tugging or redness unacceptable for the user.
  • physiologically acceptable medium an environment compatible with the keratin materials of human beings such as the skin of the body or of the face, the lips, the mucous membranes, the eyelashes, the nails, the scalp and / or the hair is understood.
  • composition according to the invention can then comprise all the adjuvants usually employed in the intended field of application.
  • adjuvants usually employed in the intended field of application.
  • These optional adjuvants may be present in the composition in a proportion of 0.001 to 80% by weight, especially 0.1 to 40% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • These adjuvants depending on their nature, can be introduced into the fatty phase or into the aqueous phase of the composition, or into lipid vesicles. In any case, these adjuvants, as well as their proportions, will be chosen by those skilled in the art in such a way that the advantageous properties of the compounds according to the invention are not, or substantially not, impaired by the addition considered.
  • retinol and its derivatives such as retinyl palmitate; ascorbic acid and its derivatives such as magnesium ascorbyl phosphate and ascorbyl glucoside; tocopherol and its derivatives such as tocopheryl acetate; nicotinic acid and its precursors such as nicotinamide; ubiquinone; glutathione and its precursors such as L-2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid; plant extracts and especially vegetable proteins and their hydrolysates, as well as phytohormones; marine extracts such as seaweed extracts; bacterial extracts; sapogenins such as diosgenin and WiId Yam extracts containing them; ceramides; hydroxy acids such as salicylic acid and n-octanoyl-5-salicylic acid; resveratrol; oligopeptides and pseudodipeptides and their acyl derivatives; manganese and magnesium salts,
  • desquamating agent any compound capable of acting:
  • ⁇ -hydroxy acids in particular salicylic acid and its derivatives (including n-octanoyl-5-salicylic acid); ⁇ -hydroxy acids, such as glycolic, citric, lactic, tartaric, malic or mandelic acids; urea; gentisic acid; oligofucoses; cinnamic acid; Saphora japonica extract; resveratrol;
  • chelating agents for mineral salts EDTA; N-acyl-N, N ', N', ethylene diaminetriacetic acid; aminosulfonic compounds and in particular (N-2-hydroxyethylpiperazine-N-2-ethane) sulfonic acid (HEPES); 2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid derivatives (procysteine); glycine-type alpha amino acid derivatives (as described in EP-0 852 949, as well as sodium methyl glycine diacetate marketed by BASF under the trade name TRILON M); honey; sugar derivatives such as O-octanoyl-6-D-maltose and N-acetyl glucosamine.
  • the desquamating agents are generally present in the composition according to the invention in proportions ranging from 0.01 to 15% by weight, preferably ranging from 0.1 to 10% by weight, relative to the total weight of the composition. .
  • ⁇ -glycyrrhetinic acid and its salts and / or derivatives thereof I glycyrrhetinic acid monoglucuronide, stearyl glycyrrhetinate, 3-stearoyloxy glycyrrhetic acid
  • ursolic acid and its salts oleanolic acid and its salts
  • betulinic acid and its salts an extract of Paeonia suffruticosa and / or lactiflora
  • salts of salicylic acid and Zinc salicylate Codif's phycosaccharides, Laminaria saccharina extract, Canola oil, bisabolol and chamomile extracts, Allantoin, SEPIC SEPIC (V
  • the soothing agents are generally present in the composition according to the invention in proportions ranging from 0.01 to 15% by weight, preferably ranging from 0.1 to 10% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • the organic photoprotective agents are chosen in particular from anthranilates; cinnamic derivatives; dibenzoylmethane derivatives; salicylic derivatives, camphor derivatives; triazine derivatives such as those described in US Pat. benzophenone derivatives; derivatives of ⁇ , ⁇ -diphenylacrylate; benzotriazole derivatives; benzaltonate derivatives; benzimidazole derivatives; imidazolines; bis-benzoazolyl derivatives as described in EP669323 and US2,463,264; p-aminobenzoic acid derivatives (PABA); methylene bis (hydroxyphenyl benzotriazole) derivatives as described in US5237071, US5166355, GB2303549, DE19726184 and EP893119; and the filter and silicone filter polymers such as those described in particular in the application WO-93/04665; dimers derived from ⁇ -alkylstyrene such as those described in the patent application DE19855649.
  • the inorganic photoprotective agents may be chosen from pigments or nanopigments (average size of the primary particles). res resides generally between 5 nm and 100 nm, preferably between 10 nm and 50 nm) of metal oxides, coated or not, such as titanium oxide nanopigments (amorphous or crystallized in rutile form and / or anatase), iron, zinc, zirconium or cerium which are all well-known UV photoprotective agents.
  • Conventional coating agents are, moreover, alumina and / or aluminum stearate.
  • Such nanopigments of metal oxides, coated or uncoated, are in particular described in patent applications EP518772 and EP518773.
  • the photoprotective agents are generally present in the composition according to the invention in proportions ranging from 0.1 to 20% by weight, preferably ranging from 0.2 to 15% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • This composition may be in any galenical form normally used in the cosmetics or pharmaceutical field, and especially in the form of an aqueous or aqueous-alcoholic solution, optionally gelled, of an optionally biphasic lotion-type dispersion, an oil-in-oil emulsion, in-water or water-in-oil or multiple (for example, (W / O / W or O / W / H), an aqueous gel, an oil dispersion in an aqueous phase with the aid of spheres, these spherules possibly being polymeric nanoparticles such as nanospheres and nanocapsules or, better still, lipid vesicles of ionic and / or nonionic type, aqueous or oily gel, these compositions are prepared according to the usual methods.
  • a composition in the form of an emulsion especially an oil-in-water emulsion
  • the composition may be more or less fluid and have the appearance of a white or colored cream, an ointment, a milk, from lotion, serum, paste, gel, mousse. It can optionally be applied in the form of an aerosol. It can also be in solid form, in particular in the form of a stick.
  • the proportion of the fatty phase can range from 5 to 80% by weight, preferably from 8 to 50% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the emulsifier and the co-emulsifier can be present in a proportion ranging from 0.3 to 30% by weight, and preferably from 0.5 to 20% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • the composition according to the invention may constitute a makeup composition, or preferentially skin care, and in particular a cream for cleaning, protecting, treating or caring for the face, for the hands, for the feet, for the skin.
  • a makeup composition or preferentially skin care, and in particular a cream for cleaning, protecting, treating or caring for the face, for the hands, for the feet, for the skin.
  • large anatomic or body folds eg day creams, night creams, make-up removers, foundation creams, sunscreen creams
  • a lotion, gel or mousse for the care of the skin, such as a cleaning lotion.
  • the reaction is then stopped by adding water and then concentrated under vacuum.
  • the residue is then taken up in water and washed with ethyl acetate.
  • the sentence The aqueous solution is then treated with an acidic resin Amberlyst 15, until an acidic pH is obtained.
  • the resin is then filtered and the aqueous phase concentrated in vacuo.
  • the residue is purified on silica gel. 1.57 g of product (yellow liquid) is obtained, ie a yield of 77%.
  • the mass and NMR spectra are in accordance with the expected structures.
  • Example 1 1 Demonstration of the activity on constitutive melanogenesis
  • a biological test has demonstrated the depigmenting activity of the compounds according to the invention.
  • the modulatory effect on the constitutive melanogenesis of the compounds was measured according to the method described in FR-A-2734825, as well as in the article by Schmidt et al., Anal. Bichem., 235 (2), 1996, pp.113-118. This test is carried out on coculture of keratinocytes and melanocytes.
  • the inhibitory activity on melanin synthesis was determined, by estimating the ratio of the incorporation of thiouracil to the incorporation of leucine, relative to 100% of the control (the control corresponds to the test carried out without test compound). IC50 values (concentration for which 50% of melanin synthesis is inhibited) were determined.
  • a biological test has demonstrated the depigmenting activity of the compounds according to the invention.
  • the modulatory effect on photoinduced melanogenesis was measured according to the method described in Example 11.
  • Cocultures of keratinocytes and melanocytes were irradiated daily with UV light, for 4 consecutive days, in the presence or in the absence of the compound according to the invention, a potentially modulating active agent for photoinduced metallogenesis.
  • UV irradiation is performed using a solar simulator.
  • Irradiation source Oriel Xenon simulator 1000W + dichroic filter + WG
  • Cocultures are irradiated once a day for 4 days. For each test, a control plate is not irradiated (quantification of constitutive melanogenesis).
  • Irradiation checks will be carried out: wells are irradiated in the presence of the solvent to quantify the placebo effect and report the effect produced.
  • the culture medium is replaced at the time of irradiation with a solution of the products in PBS.
  • the products are brought into contact with the cells 15 minutes before irradiation.
  • the cells are incubated again in their culture medium to which the products are added and 14C-thiouracil (1 ⁇ Ci / ml).
  • the inhibitory activity on melanin synthesis was determined by estimating the ratio of thiouracil incorporation to leucine incorporation, based on 100% of the control (the control corresponds to the test carried out). without test compound). IC50 values (concentration for which 50% of melanin synthesis is inhibited) were determined. The results are summarized in the following table:
  • An oil-in-water emulsion facial cream comprising (% by weight), is prepared: compound of Example 9 2% glycerol stearate 2% polysorbate 60 (ICI Tween 60) 1% stearic acid 1, 4% triethanolamine 0.7% carbomer 0.4% liquid fraction of shea butter 12% perhydrosqualene 12% antioxidant qs perfume, preservative qs water qsp 100%
  • a depigmenting gel for the skin comprising (% by weight):

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Abstract

L'invention concerne un procédé cosmétique de dépigmentation, d'éclaircissement et/ou de blanchiment des matières kératiniques, notamment de la peau, comprenant l'application d'une composition cosmétique comprenant un composé carbamate de vitamine C. L'invention concerne également l'utilisation cosmétique d'un composé carba¬ mate de vitamine C comme agent blanchissant, éclaircissant et/ou dépigmen¬ tant des matières kératiniques, ou pour la fabrication d'une composition derma- tologique destinée à dépigmenter, éclaircir et/ou blanchir les matières kératini¬ ques.

Description

Procédé de dépigmentation des matières kératiniques à l'aide de composés carbamates de vitamine C, et utilisations desdits composés
La présente invention concerne un procédé de traitement cosmétique notamment pour dépigmenter et/ou blanchir la peau, employant au moins un composé de type carbamate de vitamine C.
La couleur de la peau humaine est fonction de différents facteurs et notamment des saisons de l'année, de la race et du sexe; elle est principalement déterminée par la nature et la concentration de mélanine produite par les mélanocytes. Les mélanocytes sont les cellules spécialisées qui, par l'intermédiaire d'organel- les particuliers, les mélanosomes, synthétisent la mélanine. A différentes périodes de leur vie, certaines personnes voient apparaître sur la peau et plus spé- cialement sur les mains, des taches plus foncées et/ou plus colorées, conférant à la peau une hétérogénéité. Ces taches sont dues aussi à une concentration importante de mélanine dans les kératinocytes situés à la surface de la peau.
L'utilisation de substances dépigmentantes topiques inoffensives présentant une bonne efficacité est toute particulièrement recherchée en vue de traiter les hyperpigmentations régionales par hyperactivité mélanocytaire telles que les mélasmas idiopathiques, survenant lors de la grossesse ("masque de grossesse" ou chloasma) ou d'une contraception oestro-progestative, les hyperpigmentations localisées par hyperactivité et prolifération mélanocytaire bénigne, telles que les taches pigmentaires séniles dites lentigo actiniques, les hyper- pigmentations accidentelles, éventuellement dues à la photosensibilisation ou à la cicatrisation post-lésionnelle, ainsi que certaines leucodermies, telles que le vitiligo. Pour ces dernières (les cicatrisations pouvant aboutir à une cicatrice donnant à la peau un aspect plus blanc), à défaut de pouvoir repigmenter la peau lésée, on achève de dépigmenter les zones de peau normale résiduelle pour donner à l'ensemble de la peau une teinte blanche homogène.
Le mécanisme de formation de la pigmentation de la peau, c'est-à-dire de la for- mation de la mélanine est particulièrement complexe et fait intervenir schémati- quement les principales étapes suivantes :
Tyrosine — > Dopa — > Dopaquinone — > Dopachrome — > Mélanine La tyrosinase (monophénol dihydroxyl phénylalanine: oxygen oxydo-reductase EC 1.14.18.1 ) est l'enzyme essentielle intervenant dans cette suite de réactions. Elle catalyse notamment la réaction de transformation de la tyrosine en Dopa (dihydroxyphénylalanine) grâce à son activité hydroxylase et la réaction de transformation de la Dopa en dopaquinone grâce à son activité oxydase. Cette tyrosinase n'agit que lorsqu'elle est à l'état de maturation sous l'action de certains facteurs biologiques.
Une substance est reconnue comme dépigmentante si elle agit directement sur la vitalité des mélanocytes épidermiques où se déroule la mélanogénèse, et/ou si elle interfère avec une des étapes de la biosynthèse de la mélanine soit en inhibant une des enzymes impliquées dans la mélanogénèse, soit en s'interca- lant comme analogue structural d'un des composés chimiques de la chaîne de synthèse de la mélanine, chaîne qui peut alors être bloquée et ainsi assurer la dépigmentation. Les substances les plus utilisées en tant que dépigmentants sont plus particu- lièrement l'hydroquinone et ses dérivés, en particulier ses éthers tels que le monométhyléther et le monoéthyléther d'hydroquinone. Ces composés, bien qu'ils présentent une efficacité certaine, ne sont malheureusement pas exempts d'effets secondaires du fait de leur toxicité, ce qui peut rendre leur emploi délicat, voire dangereux. Cette toxicité provient de ce qu'ils interviennent sur des mécanismes fondamentaux de la mélanogénèse en tuant des cellules qui risquent alors de perturber leur environnement biologique et qui par conséquent obligent la peau à les évacuer en produisant des toxines. Ainsi, l'hydroquinone est un composé particulièrement irritant et cytotoxique pour le mélanocyte, dont le remplacement, total ou partiel a été envisagé par de nombreux auteurs.
On a ainsi cherché des substances qui n'interviennent pas dans le mécanisme de la mélanogénèse mais qui agissent en amont sur la tyrosinase en empê- chant son activation et sont de ce fait beaucoup moins toxiques. On utilise couramment comme inhibiteur de l'activation de la tyrosinase l'acide kojique qui complexe le cuivre présent dans le site actif de cette enzyme. Malheureusement, ce composé est instable en solution, ce qui complique quelque peu la fa- brication de la composition.
Il subsiste le besoin d'un nouvel agent blanchissant de la peau humaine à action aussi efficace que ceux connus, mais n'ayant pas leurs inconvénients, c'est-à-dire qui soit non irritant, non toxique et/ou non allergisant pour la peau, tout en étant stable dans une composition, ou bien alternativement qui possède une action renforcée de façon à pouvoir être utilisé en quantité plus faible, ce qui diminue considérablement les effets secondaires observés. A cet égard, la Demanderesse a de manière surprenante et inattendue découvert que certains composés carbamates de vitamine C présentaient une bonne activité dépigmentante, même à faible concentration, sans faire preuve de cyto- toxicité.
L'invention a donc pour objet un procédé cosmétique de dépigmentation, d'éclaircissement et/ou de blanchiment des matières kératiniques, comprenant l'application d'une composition cosmétique comprenant, dans un milieu physio- logiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-après.
L'invention concerne également l'utilisation cosmétique d'un composé de formule (I) comme agent blanchissant, éclaircissant et/ou dépigmentant des matières kératiniques.
L'invention concerne aussi l'utilisation d'un composé de formule (I) pour la fabrication d'une composition dermatologique destinée à dépigmenter, éclaircir et/ou blanchir les matières kératiniques.
Les composés selon l'invention permettent de dépigmenter et/ou d'éclaircir efficacement, voire de blanchir, la peau d'êtres humains. Ils sont notamment destinés à être appliqués sur la peau d'individus présentant des taches de pigmentation brunâtres, des taches de sénescence, ou sur la peau d'individus désirant combattre l'apparition d'une couleur brunâtre provenant de la mélanogénèse, par exemple à la suite d'une exposition aux rayonnements ultraviolet. Ils peuvent également permettre de dépigmenter et/ou d'éclaircir les poils, les cils, les cheveux, ainsi que les lèvres et/ou les ongles.
Les composés selon l'invention répondent donc à la formule (I) suivante :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle R représente : - un radical alkyle linéaire en C1-C10, éventuellement substitué par un groupement phényle,
- un radical alkyle cyclique en C3-C10, éventuellement substitué par un groupement phényle,
- un radical alkyle ramifié en C3-C10, éventuellement substitué par un groupe- ment phényle, ou
- un radical -CHR1-COOR2 dans lequel :
R1 représente H ou un radical alkyle linéaire en C1-C6, cyclique en C3-C6 ou ramifié en C3-C6, ledit radical pouvant être éventuellement (i) substitué par au moins un groupement choisi parmi =NH, -NH2, -NHR', -NR2, =0, -OH, -OR', - SH, -SR', COOR', phényle, phényle substitué par OH ou OR', ainsi que:
Figure imgf000005_0002
et/ou (ii) interrompu par un groupement -NH-, -N(COR')- ou -S-; avec R' = radical alkyle linéaire en C1-C6, cyclique en C3-C6, ou ramifié en C3- C6;
R2 représente un radical alkyle linéaire en C1-C6, cyclique en C3-C6 ou ramifié en C3-C6; ainsi que leurs sels et leurs isomères optiques.
Le terme alkyle, dans le cadre de la présente invention, signifie une chaîne hy- drocarbonée saturée ou insaturée. Parmi les groupes alkyle convenant à la mise en œuvre de l'invention, on peut notamment citer les groupes méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, n-butyle, t-butyle, isobutyle, sec-butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle.
De préférence, R représente :
- un radical alkyle linéaire en C1-C8, notamment en C2-C6, éventuellement substitué par un groupement phényle,
- un radical alkyle cyclique en C3-C6, éventuellement substitué par un groupe- ment phényle,
- un radical alkyle ramifié en C3-C6, éventuellement substitué par un groupement phényle, ou
- un radical -CHR1-COOR2.
De préférence, R1 représente H ou un radical alkyle linéaire en C1-C4 ou ramifié en C3-C4, éventuellement substitué par un groupement phényle, phényle substitué par OH, SH, SR', OH, =0, NH2 ou COOR'.
De préférence, R' représente un radical alkyle linéaire en C1-C4, en particulier méthyle ou éthyle. De préférence, R2 représente un radical alkyle linéaire en C1-C4, en particulier méthyle ou éthyle.
Dans un autre mode préféré de réalisation, R1 représente le reste d'un acide aminé de formule NH2-CHRI-COOH, notamment d'un acide aminé choisi par- mi:
Figure imgf000007_0001
L-Arginine L-Asparagine Acide L-aspartique
Figure imgf000007_0002
Glycine
Figure imgf000007_0003
Acide L-glutamique L-Glutamine
L-Cystéine
Figure imgf000007_0004
e
L-Histidine L-lsoleucine L-Leucine
Figure imgf000007_0005
L-Méthionine L-Valine L-Sérine
L-Phénylalanine
Figure imgf000007_0006
L-Tyrosine
L-Thréonine
L-Tryptophane
Plus particulièrement, l'acide aminé peut être la phénylalanine, donc R1 peut représenter -CH2-phényle.
Encore mieux, les composés de formule (I) peuvent être choisis parmi ceux pour lesquels R représente :
- un radical alkyle linéaire en C1-C10, ou
- un radical -CHR1-COOR2, avec R1 = radical alkyle linéaire en C1-C4 éventuellement substitué par un groupement phényle et tout particulièrement R1 = - CH2-phényle; et R2 représente un radical alkyle linéaire en C1-C4, en particulier méthyle ou éthyle.
On peut en particulier citer les composés suivants, seuls ou en mélange :
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Les composés plus particulièrement préférés sont choisis parmi :
- l'éthyl 2-{[({(5R)-5-[(1S)-1 ,2-dihydroxyethyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-
3-yl}oxy)carbonyl]amino}-3-phenyl propanoate, et le (5R)-5-[(1S)-1 ,2-dihydroxyethyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl hexylcarbamate.
Les composés de formule (I) peuvent également se présenter sous forme de sels ou d'isomères optiques. Comme sels des composés de formule (I), on peut citer les sels d'acides minéraux, tels que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide phosphorique, l'acide borique; ainsi que les sels d'acides organiques, tels que l'acide propionique, l'acide acétique, l'acide suc- cinique, l'acide fumarique, l'acide lactique, l'acide glycolique, l'acide citrique et l'acide tartrique.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le schéma I ci-après :
Figure imgf000010_0001
par réaction de la vitamine C avec un isocyanate de formule RNCO, notamment à une température comprise entre 15 et 500C, de préférence à 20-250C, dans un solvant polaire aprotique tel que le DMSO, le DMF, la pyridine et de préfé- rence le dioxane; de préférence en présence d'une base organique (par exemple la triéthylamine) ou minérale (par exemple NaOH), pendant 1 à 18 heures. La réaction peut être stoppée par ajout d'un solvant protique (par exemple eau et/ou éthanol), puis concentrée sous pression réduite. Le résidu peut ensuite être repris dans l'eau et lavé avec un solvant organique (par exemple de l'acétate d'éthyle). La phase aqueuse peut être traitée avec une résine acide (par exemple Amberlyst 15) jusqu'à obtenir un pH acide. On peut ensuite filtrer la résine et concentrer sous pression réduite la phase aqueuse. Le résidu peut être purifié sur gel de silice.
Les composés de formule (I) peuvent également être préparés selon le schéma II ci-après :
Composé (I)
Figure imgf000010_0002
par neutralisation de vitamine C 5,6-isopropylidène, dans un solvant polaire aprotique tel que le DMSO, le DMF, la pyridine et de préférence le dioxane; avec une base organique (par exemple la triéthylamine) ou minérale (par exemple NaOH). On peut ensuite ajouter un isocyanate de formule RNCO, et faire réagir le milieu réactionnel à une température comprise entre 25 et 700C, pendant 1 à 18 heures. La réaction peut ensuite être concentrée sous pression réduite, le résidu repris dans une solution d'acide chlorhydrique concentré et agité pendant 1 à 4 heures. On peut enfin concentrer sous pression réduite et purifier par exemple sur gel de silice, de manière à obtenir le produit recherché.
Les composés selon l'invention trouvent une application toute particulière dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, en particulier dermatologique.
Ils peuvent être présents, seuls ou en mélange, dans les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques, en une quantité qui peut être comprise entre 0,01 et 10% en poids, de préférence entre 0,1 à 5% en poids, notamment de 0,5 à 3% en poids, par rapport au poids total de la composition. La composition comprend en outre un milieu physiologiquement acceptable, qui sera préférentiellement un milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement, notamment dermatologiquement, acceptable, c'est-à-dire sans odeur, couleur ou aspect désagréable, et qui ne génère pas de picotement, tiraillement ou rougeur inacceptable pour l'utilisateur. En particulier la composition est adaptée à une application topique sur la peau. Par milieu physiologiquement acceptable, on comprend un milieu compatible avec les matières kératiniques d'êtres humains comme la peau du corps ou du visage, les lèvres, les muqueuses, les cils, les ongles, le cuir chevelu et/ou les cheveux.
La composition selon l'invention peut alors comprendre tous les adjuvants usuellement employés dans le domaine d'application envisagée. On peut notamment citer l'eau; les solvants organiques, notamment les alcools en C1-C6 et les esters d'acide carboxylique en C2-C10; les huiles carbonées et/ou siliconées, d'origine minérale, animale et/ou végétale; les cires, les pig- ments, les charges, les colorants, les tensioactifs, les émulsionnants, les co- émulsionnants; les actifs cosmétiques ou dermatologiques, les filtres UV, les polymères, les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les épaississants, les conservateurs, les parfums, les bactéricides, les céramides, les absorbeurs d'odeur, les antioxydants.
Ces éventuels adjuvants peuvent être présents dans la composition à raison de 0,001 à 80% en poids, notamment 0,1 à 40% en poids, par rapport au poids to- tal de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse ou dans la phase aqueuse de la composition, ou dans des vésicules lipidiques. En tout état de cause, ces adjuvants, ainsi que leurs proportions, seront choisis par l'homme du métier de manière telle que les propriétés avantageuses des composés selon l'invention ne soient pas, ou subs- tantiellement pas, altérées par l'adjonction envisagée.
Comme actifs, il sera avantageux d'introduire dans la composition utilisée selon l'invention au moins un composé choisi parmi: les agents desquamants; les agents apaisants, les agents photoprotecteurs organique ou inorganique, les agents hydratants; les agents dépigmentants ou propigmentants; les agents anti-glycation; les inhibiteurs de NO-synthase; les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation; les agents stimulant la prolifération des fibroblastes et/ou des kératinocytes ou stimulant la différenciation des kératinocytes; les agents myorelaxants et/ou les agents dermo-décontractants; les agents tenseurs; les agents anti-pollution et/ou anti-radicalaire; les agents agissant sur la microcirculation; les agents agissant sur le métabolisme énergétique des cellules; et leurs mélanges.
Des exemples de tels composés additionnels sont: le rétinol et ses dérivés tels que le palmitate de rétinyle; l'acide ascorbique et ses dérivés tels que l'ascorbyl phosphate de magnésium et le glucoside d'ascorbyle; le tocophérol et ses dérivés tels que l'acétate de tocophéryle; l'acide nicotinique et ses précurseurs tels que la nicotinamide; l'ubiquinone; le glutathion et ses précurseurs tels que l'acide L-2-oxothiazolidine-4-carboxylique; les extraits de plantes et notamment les protéines végétales et leurs hydrolysats, ainsi que les phytohormones; les extraits marins tels que les extraits d'algues; les extraits bactériens; les sapogénines telles que la diosgénine et les extraits de WiId Yam en contenant; les céramides; les hydroxyacides tels que l'acide salicylique et l'acide n- octanoyl-5-salicylique; le resvératrol; les oligopeptides et pseudodipeptides et leurs dérivés acylés; les sels de manganèse et de magnésium, en particulier les gluconates; et leurs mélanges.
Par agent desquamant, on entend tout composé capable d'agir :
- soit directement sur la desquamation en favorisant l'exfoliation, tel que les β- hydroxyacides, en particulier l'acide salicylique et ses dérivés (dont l'acide n- octanoyl 5-salicylique); les α-hydroxyacides, tels que les acides glycolique, citrique, lactique, tartrique, malique ou mandélique; l'urée; l'acide gentisique; les oligofucoses; l'acide cinnamique; l'extrait de Saphora japonica; le resvératrol;
- soit sur les enzymes impliquées dans la desquamation ou la dégradation des cornéodesmosomes, les glycosidases, la stratum corneum chymotryptic enzym (SCCE) voire d'autres protéases (trypsine, chymotrypsine-like). On peut citer les agents chélatant des sels minéraux: l'EDTA; l'acide N-acyl-N,N',N' éthylène diaminetriacétique; les composés aminosulfoniques et en particulier l'acide (N-2 hydroxyéthylpiperazine-N-2-éthane) sulfonique (HEPES); les dérivés de l'acide 2-oxothiazolidine-4-carboxylique (procystéine); les dérivés d'acides alpha aminés de type glycine (tels que décrits dans EP-O 852 949, ainsi que le méthyl glycine diacétate de sodium commercialisé par BASF sous la dénomination commerciale TRILON M); le miel; les dérivés de sucre tels que l'O-octanoyl-6- D-maltose et la N-acétyl glucosamine.
Les agents desquamants sont généralement présents dans la composition selon l'invention dans des proportions allant de 0,01 à 15% en poids, de préfé- rence allant de 0,1 à 10% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Comme agents apaisants utilisables dans la composition selon l'invention, on peut citer: les triterpènes pentacycliques et les extraits de plantes (par exemple Glycyrrhiza glabra) en contenant comme l'acide β-glycyrrhétinique et ses sels et/ou ses dérivés (l'acide glycyrrhétinique monoglucuronide, le stearyl glycyrrhetinate, l'acide 3-stéaroyloxy glycyrrhetique), l'acide ursolique et ses sels, l'acide oléanolique et ses sels, l'acide bétulinique et ses sels, un extrait de Paeonia suffruticosa et/ou lactiflora, les sels de l'acide salicylique et en particulier le salicylate de zinc, les phycosaccharides de la société Codif, un extrait de Laminaria saccharina, l'huile de Canola, le bisabolol et les extraits de camomille, l'allantoïne, le Sépivital EPC (diesterphosphorique de vitamine E et C) de Seppic, les huiles insaturées en oméga 3 telles que les huiles de rosier musca, de cassis, d'ecchium, de poisson, des extraits de plancton, la capryloyl glycine, le Seppicalm VG (sodium palmitoylproline et nymphéa alba) de Seppic, un extrait du Pygeum, un extrait de Boswellia serrata, un extrait de Centipeda cunnighami, un extrait d'Helianthus annuus, un extrait de Linum usitatissimum, les tocotrienols, les extraits de Cola nitida, le piperonal, un extrait de clou de girofle, un extrait d'Epilobium Angustifolium, l'aloe vera, un extrait de Bacopa moniera, les phytostérols, la cortisone, l'hydrocortisone, l'indométhacine et la beta méthasone.
Les agents apaisants sont généralement présents dans la composition selon l'invention dans des proportions allant de 0,01 à 15% en poids, de préférence allant de 0,1 à 10% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les agents photoprotecteurs organiques sont notamment choisis parmi les an- thranilates; les dérivés cinnamiques; les dérivés de dibenzoylméthane; les dérivés salicyliques, les dérivés du camphre; les dérivés de triazine tels que ceux décrits dans les demandes de brevet US4367390, EP863145, EP517104, EP570838, EP796851 , EP775698, EP878469, EP933376, EP507691 , EP507692, EP790243, EP944624; les dérivés de la benzophénone; les dérivés de β,β-diphénylacrylate; les dérivés de benzotriazole; les dérivés de benzalma- lonate; les dérivés de benzimidazole; les imidazolines; les dérivés bis- benzoazolyle tels que décrits dans les brevets EP669323 et US2,463,264; les dérivés de l'acide p-aminobenzoïque (PABA); les dérivés de méthylène bis- (hydroxyphényl benzotriazole) tels que décrits dans les demandes US5237071 , US5166355, GB2303549, DE19726184 et EP893119; et les polymères filtres et silicones filtres tels que ceux décrits notamment dans la demande WO- 93/04665; les dimères dérivés d'α-alkylstyrène tels que ceux décrits dans la demande de brevet DE19855649.
Les agents photoprotecteurs inorganiques peuvent notamment être choisis parmi des pigments ou des nanopigments (taille moyenne des particules primai- res généralement comprise entre 5 nm et 100 nm, de préférence entre 10 nm et 50 nm) d'oxydes métalliques, enrobés ou non, comme par exemple des nano- pigments d'oxyde de titane (amorphe ou cristallisé sous forme rutile et/ou ana- tase), de fer, de zinc, de zirconium ou de cérium qui sont tous des agents pho- toprotecteurs UV bien connus. Des agents d'enrobage classiques sont par ailleurs l'alumine et/ou le stéarate d'aluminium. De tels nanopigments d'oxydes métalliques, enrobés ou non enrobés, sont en particulier décrits dans les demandes de brevets EP518772 et EP518773.
Les agents photoprotecteurs sont généralement présents dans la composition selon l'invention dans des proportions allant de 0,1 à 20% en poids, de préférence allant de 0,2 à 15% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Cette composition peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, et notamment sous forme d'une solution aqueuse ou hydroalcoolique, éventuellement gélifiée, d'une dispersion du type lotion éventuellement biphasée, d'une émulsion huile- dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple ((E/H/E ou H/E/H par exemple), d'un gel aqueux, d'une dispersion d'huile dans une phase aqueuse à l'aide de sphé- rules, ces sphérules pouvant être des nanoparticules polymériques telles que les nanosphères et les nanocapsules ou, mieux, des vésicules lipidiques de type ionique et/ou non ionique; de gel aqueux ou huileux. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. On préfère utiliser selon cette invention une composition sous la forme d'une émulsion notamment huile-dans- eau. La composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'un gel, d'une mousse. Elle peut éventuellement être appliquée sous forme d'aérosol. Elle peut également se présenter sous forme solide, en particulier sous forme de stick. Lorsque la composition est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 à 80% en poids, de préférence de 8 à 50% en poids par rapport au poids total de la composition. L'émulsionnant et le co-émulsionnant peuvent être présents en une proportion allant de 0,3 à 30% en poids, et de préférence de 0,5 à 20% en poids, par rapport au poids total de la composition.
La composition selon l'invention peut constituer une composition de maquillage, ou préférentiellement de soin de la peau, et notamment une crème de nettoyage, de protection, de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les pieds, pour les grands plis anatomiques ou pour le corps (par exemple crèmes de jour, crèmes de nuit, crèmes démaquillantes, crèmes de fond de teint, crèmes anti-solaires); un fond de teint fluide, un lait de démaquillage, un lait corporel de protection ou de soin, un lait anti-solaire; une lotion, gel ou mousse pour le soin de la peau, comme une lotion de nettoyage.
L'invention est illustrée plus en détail par les exemples non limitatifs suivants.
Exemple 1 : Synthèse du (5R)-5-[(1 S)-1 ,2-dihvdroxyethvπ-4-hvdroxy-2-oxo- 2.5-dihvdrofuran-3-yl ethylcarbamate
Figure imgf000016_0001
On neutralise 1 g de vitamine C 5,6-isopropylidène avec 191 mg de NaOH, dans 30 ml de dioxane. On ajoute ensuite 0,372 ml d'éthyl isocyanate, et le milieu est chauffé à 500C pendant 6 heures. La réaction est concentrée sous pression réduite et le résidu est repris dans une solution d'acide chlorhydrique concentré et agité pendant 2 heures. On concentre sous pression réduite et on purifie sur gel de silice. On obtient 300 mg de produit pur (poudre beige), soit un rendement de 26%.
Les spectres de masse et RMN sont conformes aux structures attendues.
Exemple 2 : Synthèse du diéthyle (2S)-2-m{(5R)-5-K1 S)-1.2-dihvdroxv ethyl1-4-hvdroxy-2-oxo-2,5-dihvdrofuran-3-ylloxy)carbonyl1amino|pentane dioate
Figure imgf000017_0001
On neutralise 1 g de vitamine C 5,6-isopropylidène avec 191 mg de NaOH, dans 30 ml de dioxane. On ajoute ensuite 1 ,09 g de (S)-(-)-isocyanoglutaric acid diethyl ester et le milieu est chauffé à 500C pendant 6 heures. La réaction est concentrée sous pression réduite et le résidu est repris dans une solution d'acide chlorhydrique concentré et agité pendant 2 heures. On concentre sous pression réduite et on purifie sur gel de silice. On obtient 360 mg de produit pur (poudre marron), soit un rendement de 20%. Les spectres de masse et RMN sont conformes aux structures attendues.
Exemple 3 : Synthèse de l'éthyl 2-m{(5R)-5-K1 S)-1.2-dihvdroxyethyll-4- hvdroxy-2-oxo-2,5-dihvdrofuran-3-ylloxy)carbonyl1amino|propanoate
Figure imgf000017_0002
On neutralise 1 g de vitamine C 5,6-isopropylidène avec 191 mg de NaOH, dans 10 ml de dioxane. On ajoute ensuite 0,62 ml d'ethyl-2-isocyanato- propionate, et le milieu est chauffé à 500C pendant 4 heures. La réaction est concentrée sous pression réduite et le résidu est repris dans une solution d'acide chlorhydrique concentré et agité pendant 2 heures. On concentre sous pression réduite et on purifie sur gel de silice. On obtient 500 mg de produit pur (huile visqueuse jaune), soit un rendement de 34%.
Les spectres de masse et RMN sont conformes aux structures attendues.
Exemple 4 : Synthèse de l'éthyl 2-M{(5R)-5-K1 S)-1.2-dihvdroxyethyll-4- hvdroxy-2-oxo-215-dihvdrofuran-3-yl)oxy)carbonyl1amino)-4-(methyl sul- fanvPbutanoate
Figure imgf000018_0001
On neutralise 1 g de vitamine C 5,6-isopropylidène avec 191 mg de NaOH, dans 25 ml de dioxane. On ajoute ensuite 0,64 ml d'éthyl-2-isocyanato-4- (methylthio)butyrate, et le milieu est chauffé à 500C pendant 10 heures. La réaction est concentrée sous pression réduite et le résidu est repris dans une solution d'acide chlorhydrique concentré et agité pendant 2 heures. On concentre sous pression réduite et on purifie sur gel de silice. On obtient 200 mg de pro- duit pur (pâte marron), soit un rendement de 12%.
Les spectres de masse et RMN sont conformes aux structures attendues.
Exemple 5 : Synthèse de l'éthyl (r(((5R)-5-r(1 S)-1.2-dihvdroxyethyll-4- hvdroxy-2-oxo-2,5-dihvdrofuran-3-ylloxy)carbonyl1aminolacétate
Figure imgf000018_0002
On neutralise 1 g de vitamine C 5,6-isopropylidène avec 191 mg de NaOH, dans 30 ml de dioxane. On ajoute ensuite 0,54 ml d'éthyl-isocyanoacétate, et le milieu est chauffé à 500C pendant 7 heures. La réaction est concentrée sous pression réduite et le résidu est repris dans une solution d'acide chlorhydrique concentré et agité pendant 2 heures. On concentre sous pression réduite et on purifie sur gel de silice. On obtient 500 mg de produit pur (pâte marron), soit un rendement de 48%. Les spectres de masse et RMN sont conformes aux structures attendues.
Exemple 6 : Synthèse de (5R)-5-r(1 S)-1 ,2-dihvdroxyethyl1-4-hvdroxy-2-oxo- 2,5-dihvdrofuran-3-yl (2-phenylethyl)carbamate
Figure imgf000019_0001
On neutralise 0,5 g de vitamine C 5,6-isopropylidène avec 97 mg de NaOH, dans 15 ml de dioxane. On ajoute ensuite 0,32 ml de 2-phényl-éthyl-isocyanate, et le milieu est chauffé à 500C pendant 18 heures. La réaction est concentrée sous pression réduite et le résidu est repris dans une solution d'acide chlorhydrique concentré et agité pendant 2 heures. On concentre sous pression réduite et on purifie sur gel de silice. On obtient 250 mg de produit pur (pâte marron), soit un rendement de 53%. Les spectres de masse et RMN sont conformes aux structures attendues.
Exemple 7 : Synthèse de (5R)-5-[(1 S)-1 ,2-dihvdroxyethyl1-4-hvdroxy-2-oxo- 2,5-dihvdrofuran-3-yl cyclohexylcarbamate
Figure imgf000020_0001
On fait réagir 1 g de vitamine C et 0,74 ml de cyclohexyle isocyanate, dans 10 ml de dioxane, en présence d'1 ml de triéthylamine, sous agitation, à température ambiante pendant 3 heures. La réaction est ensuite stoppée par ajout d'eau, puis concentrée sous vide. Le résidu est ensuite repris dans l'eau et lavé avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite traitée avec une résine acide Amberlyst 15, jusqu'à obtenir un pH acide. La résine est ensuite filtrée et la phase aqueuse concentrée sous vide. Le résidu est purifié sur gel de silice. On obtient 1 ,35 g de produit (cire grise), soit un rendement de 79%.
Les spectres de masse et RMN sont conformes aux structures attendues.
Exemple 8 : Synthèse de l'éthyl 2-m((5R)-5-r(1 S)-1.2-dihvdroxyethyl1-4- hvdroxy-2-oxo-2,5-dihvdrofuran-3-yl)oxy)carbonyl1amino)-4-methyl- pentanoate
Figure imgf000020_0002
On fait réagir 1 g de vitamine C et 1 ,08 g d'éthyl-2-isocyanato-4-methylvalerate, dans 10 ml de dioxane, en présence d'1 ml de triéthylamine, sous agitation, à température ambiante pendant 18 heures.
La réaction est ensuite stoppée par ajout d'eau, puis concentrée sous vide. Le résidu est ensuite repris dans l'eau et lavé avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite traitée avec une résine acide Amberlyst 15, jusqu'à obtenir un pH acide. La résine est ensuite filtrée et la phase aqueuse concentrée sous vide. Le résidu est purifié sur gel de silice. On obtient 1 ,57 g de produit (liquide jaune), soit un rendement de 77%. Les spectres de masse et RMN sont conformes aux structures attendues.
Exemple 9 : Synthèse de l'éthyl 2-(r(((5R)-5-r(1 S)-1 ,2-dihvdroxyethyll-4- hvdroxy-2-oxo-2.5-dihvdrofuran-3-ylloxy)carbonyl1aminol-3-phenyl-propa- noate
Figure imgf000021_0001
On fait réagir 1 g de vitamine C et 1 ,27 g d'éthyl-2-isocyanato-3- phénylpropionate, dans 10 ml de dioxane, en présence d'1 ml de triéthylamine, sous agitation, à température ambiante pendant 18 heures. La réaction est ensuite stoppée par ajout d'eau, puis concentrée sous vide. Le résidu est ensuite repris dans l'eau et lavé avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite traitée avec une résine acide Amberlyst 15, jusqu'à obtenir un pH acide. La résine est ensuite filtrée et la phase aqueuse concentrée sous vide. Le résidu est purifié sur gel de silice. On obtient 830 mg de produit (liquide jaune), soit un rendement de 37%.
Les spectres de masse et RMN sont conformes aux structures attendues.
Exemple 10 : Synthèse de (5R)-5-r(1 S)-1.2-dihvdroxyethyll-4-hvdroxy-2- oxo-2,5-dihvdrofuran-3-yl hexylcarbamate
Figure imgf000022_0001
On fait réagir 1 g de vitamine C et 0,82 ml d'hexyle isocyanate, dans 10 ml de dioxane, en présence d'1 ml de triéthylamine, sous agitation, à température ambiante pendant 4 ΛA heures. La réaction est ensuite stoppée par ajout d'eau, puis concentrée sous vide. Le résidu est ensuite repris dans l'eau et lavé avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite traitée avec une résine acide Amberlyst 15, jusqu'à obtenir un pH acide. La résine est ensuite filtrée et la phase aqueuse concentrée sous vide. Le résidu est purifié sur gel de silice. On obtient 912 mg de produit (cire grise), soit un rendement de 53%.
Les spectres de masse et RMN sont conformes aux structures attendues.
Exemple 1 1 : Mise en évidence de l'activité sur la mélanogénèse constitutive
Un test biologique a mis en évidence l'activité dépigmentante des composés selon l'invention. L'effet modulateur sur la mélanogénèse constitutive des composés a été mesuré selon la méthode décrite dans le brevet FR-A-2734825, ainsi que dans l'article de Schmidt et al., Anal. Bichem., 235(2), 1996, pp.113- 118. Ce test est réalisé sur coculture de kératinocytes et de mélanocytes.
Pour les composés testés, il a été déterminé l'activité inhibitrice sur la synthèse de la mélanine, en estimant le rapport de l'incorporation de thiouracile à l'incorporation de leucine, rapporté à 100% du témoin (le témoin correspond au test réalisé sans composé à tester). Les valeurs des IC50 (concentration pour Ia- quelle 50% de la synthèse de la mélanine est inhibée) ont été déterminées.
Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant :
Figure imgf000023_0001
Exemple 12 : Mise en évidence de l'activité sur la mélanogénèse photoinduite
Un test biologique a mis en évidence l'activité dépigmentante des composés selon l'invention. L'effet modulateur sur la mélanogénèse photoinduite a été mesuré selon la méthode décrite dans l'exemple 11.
Les cocultures de kératinocytes et de mélanocytes ont subit quotidiennement une irradiation aux UV, pendant 4 jours consécutifs, en présence ou en absence de composé selon l'invention, actif potentiellement modulateur de la mé- lanogénèse photoinduite.
L'irradiation UV est réalisée à l'aide d'un simulateur solaire.
Source d'irradiation: simulateur Oriel Xénon 1000W + filtre dichroïque + WG
320/1 ,5 mm. Les cocultures sont irradiées 1 fois par jour pendant 4 jours. Pour chaque test, une plaque témoin n'est pas irradiée (quantification de la mélanogénèse constitutive).
Des contrôle d'irradiation seront réalisés: des puits sont irradiés en présence du solvant pour quantifier l'effet placebo et y rapporter l'effet produit. Pour éviter la photooxydation d'un des composants, le milieu de culture est remplacé au moment de l'irradiation, par une solution des produits dans du PBS. Les produits sont mis en contact avec les cellules 15 minutes avant l'irradiation. Après irradiation, les cellules sont remises à incuber dans leur milieu de culture auquel sont ajoutés les produits et la 14C-thiouracile (1 μCi/ml).
Pour le composé testé, il a été déterminé l'activité inhibitrice sur la synthèse de la mélanine, en estimant le rapport de l'incorporation de thiouracile à l'incorporation de leucine, rapporté à 100% du témoin (le témoin correspond au test réalisé sans composé à tester). Les valeurs des IC50 (concentration pour laquelle 50% de la synthèse de la mélanine est inhibée) ont été déterminées. Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant :
Figure imgf000024_0001
Exemple 13
On prépare une crème blanchissante de soin du visage de type émulsion huile- dans-eau, comprenant (% en poids) : composé de l'exemple 9 2% stéarate de glycérol 2% polysorbate 60 (Tween 60 de ICI) 1 % acide stéarique 1 ,4% triéthanolamine 0,7% carbomer 0,4% fraction liquide du beurre de karité 12% perhydrosqualène 12% antioxydant qs parfum, conservateur qs eau qsp 100%
Une composition similaire est préparée avec le composé de l'exemple 10.
Exemple 14
On prépare un gel dépigmentant pour la peau comprenant (% en poids) :
Composé de l'exemple 10 2% hydroxypropylcellulose (Klucel H de Hercules) 1 % antioxydant qs parfum, conservateur qs isopropanol 40% eau qsp 100% Une composition similaire est préparée avec le composé de l'exemple 9.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé cosmétique de dépigmentation, d'éclaircissement et/ou de blanchiment des matières kératiniques, comprenant l'application d'une composition cosmétique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) :
Figure imgf000026_0001
dans laquelle R représente :
- un radical alkyle linéaire en C1-C10, éventuellement substitué par un groupement phényle,
- un radical alkyle cyclique en C3-C10, éventuellement substitué par un groupement phényle, - un radical alkyle ramifié en C3-C10, éventuellement substitué par un groupement phényle, ou
- un radical -CHR1-COOR2 dans lequel :
R1 représente H ou un radical alkyle linéaire en C1-C6, cyclique en C3-C6 ou ramifié en C3-C6, ledit radical pouvant être éventuellement (i) substitué par au moins un groupement choisi parmi =NH, -NH2, -NHR', -NR2, =O, -OH, -OR', - SH, -SR', COOR', phényle, phényle substitué par OH ou OR', ainsi que:
Figure imgf000026_0002
et/ou (ii) interrompu par un groupement -NH-, -N(COR')- ou -S-; avec R' = radical alkyle linéaire en C1-C6, cyclique en C3-C6, ou ramifié en C3- C6;
R2 représente un radical alkyle linéaire en C1-C6, cyclique en C3-C6 ou ramifié en C3-C6; ainsi que leurs sels et leurs isomères optiques.
2. Procédé selon la revendication 1 , dans lequel R représente : - un radical alkyle linéaire en C1-C8, notamment en C2-C6, éventuellement substitué par un groupement phényle,
- un radical alkyle cyclique en C3-C6, éventuellement substitué par un groupement phényle,
- un radical alkyle ramifié en C3-C6, éventuellement substitué par un groupe- ment phényle, ou
- un radical -CHR1-COOR2.
3. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel :
- R1 représente H ou un radical alkyle linéaire en C1-C4 ou ramifié en C3-C4, éventuellement substitué par un groupement phényle, phényle substitué par
OH, SH, SR', OH, =0, NH2 ou COOR'; et/ou
- R' représente un radical alkyle linéaire en C1-C4, en particulier méthyle ou éthyle; et/ou
- R2 représente un radical alkyle linéaire en C1-C4, en particulier méthyle ou éthyle.
4. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel R représente :
- un radical alkyle linéaire en C1-C10, ou - un radical -CHR1-COOR2, avec R1 = radical alkyle linéaire en C1-C4 éventuellement substitué par un groupement phényle et tout particulièrement R1 = - CH2-phényle; et R2 représente un radical alkyle linéaire en C1-C4, en particulier méthyle ou éthyle.
5. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel le composé de formule (I) est choisi parmi, seul ou en mélange :
- le 5-(1 ,2-dihydroxyethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl éthylcarba- mate, - le diéthyle 2-[({[5-(1 ,2-dihydroxyethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl] oxy}carbonyl)amino] pentanedioate,
- l'éthyl 2-[({[5-(1 ,2-dihydroxyethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl]oxy} carbonyl)amino] propanoate, - l'éthyl 2-[({[5-(1 ,2-dihydroxyethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl]oxy} carbonyl)amino]-4-(methylsulfanyl) butanoate,
- l'éthyl [({[5-(1 ,2-dihydroxyethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl]oxy} carbonyl) amino] acétate,
- le 5-(1 ,2-dihydroxyethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl(2-phenylethyl) carbamate,
- le (5R)-5-[(1S)-1 ,2-dihydroxyethyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl cyclo hexylcarbamate,
- l'éthyl 2-{[({(5R)-5-[(1S)-1 ,2-dihydroxyethyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran- 3-yl}oxy) carbonyl]amino}-4-methyl pentanoate, - l'éthyl 2-{[({(5R)-5-[(1S)-1 ,2-dihydroxyethyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran- 3-yl}oxy)carbonyl]amino}-3-phenyl propanoate, et le (5R)-5-[(1S)-1 ,2-dihydroxyethyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl hexylcarbamate.
6. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel le composé de formule (I) est présent, seul ou en mélange, dans la composition, en une quantité comprise entre 0,01 et 10% en poids, de préférence entre 0,1 à 5% en poids, notamment de 0,5 à 3% en poids, par rapport au poids total de la composition.
7. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la composition comprend au moins un adjuvant choisi dans le groupe formé par : l'eau; les solvants organiques, notamment les alcools en C1-C6 et les esters d'acide car- boxylique en C2-C10; les huiles carbonées et/ou siliconées, d'origine minérale, animale et/ou végétale; les cires, les pigments, les charges, les colorants, les tensioactifs, les émulsionnants, les co-émulsionnants; les actifs cosmétiques ou dermatologiques, les filtres UV, les polymères, les gélifiants hydrophiles ou Ii- pophiles, les épaississants, les conservateurs, les parfums, les bactéricides, les céramides, les absorbeurs d'odeur, les antioxydants.
8. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la composition comprend au moins un actif choisi parmi: les agents desquamants; les agents apaisants, les agents photoprotecteurs organique ou inorganique, les agents hydratants; les agents dépigmentants ou propigmentants; les agents anti-glycation; les inhibiteurs de NO-synthase; les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation; les agents stimulant la prolifération des fibroblastes et/ou des kératinocytes ou stimulant la différenciation des kératinocytes; les agents myorelaxants et/ou les agents dermo-décontractants; les agents tenseurs; les agents anti-pollution et/ou anti-radicalaire; les agents agissant sur la microcirculation; les agents agissant sur le métabolisme énergétique des cellules; et leurs mélanges.
9. Procédé selon l'une des revendications précédentes, pour dépigmenter, éclaircir et/ou blanchir la peau.
10. Utilisation cosmétique d'un composé de formule (I) tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, comme agent blanchissant, éclaircissant et/ou dépigmentant des matières kératiniques.
11. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour la fabrication d'une composition dermatologique destinée à dépigmenter, éclaircir et/ou blanchir les matières kératiniques.
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