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FR2974370A1 - Signature moleculaire des taches pigmentaires cutanees, associee a la voie de signalisation tgf-beta - smad - Google Patents

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FR2974370A1 FR1153533A FR1153533A FR2974370A1 FR 2974370 A1 FR2974370 A1 FR 2974370A1 FR 1153533 A FR1153533 A FR 1153533A FR 1153533 A FR1153533 A FR 1153533A FR 2974370 A1 FR2974370 A1 FR 2974370A1
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Christine Duval
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Stephanie Nouveau
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Abstract

La présente invention concerne une signature moléculaire des taches pigmentaires cutanées, comprenant les gènes TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A, SMAD7 et SOSTDC1, et diverses applications de cette signature. L'invention concerne notamment une méthode de caractérisation d'une tache pigmentaire apparente ou soupçonnée chez un être humain, comprenant la comparaison des niveaux d'expression, dans des échantillons de peau issue de ladite tache et de peau adjacente non lésée, d'au moins un gène dermique lié à la voie de signalisation TGF-β - SMAD choisi parmi la liste constituée des gènes TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A, SMAD7 et SOSTDC1. L'invention concerne également des méthodes d'évaluation de l'efficacité d'un traitement des taches pigmentaires, des méthodes cosmétiques et thérapeutiques de traitement des taches pigmentaires, ainsi que divers modulateurs desdits gènes et leur utilisation.

Description

La présente invention est dans le domaine cosmétique, elle est relative à la peau. Elle s'inscrit plus généralement dans le cadre de la caractérisation des taches pigmentaires de la peau et du traitement de ces taches.
La couleur de la peau est principalement due à la présence d'un pigment, la mélanine dans l'épiderme. La mélanine est synthétisée par des cellules dendritiques spécifiques localisées dans la couche basale de l'épiderme, les mélanocytes. La mélanogénèse prend place dans des organelles, les mélanosomes qui, chargés de mélanine, sont transférés aux cellules voisines épidermiques, les kératinocytes, via les dendrites. La couleur de la peau, ou pigmentation constitutive varie selon les individus en fonction de la quantité de mélanine produite ainsi que de la nature chimiques de mélanines. Les mélanines sont des macromolécules formées à partir de tyrosine (eumélanine) ou de tyrosine et de cystéine (pheomélanine). Les mécanismes de synthèse mettent en jeu des enzymes dont les principales sont la tyrosinase et la protéine associée à la tyrosinase (Tyrp-1). Naturellement, la pigmentation de la peau est stimulée par l'exposition au soleil, c'est le phénomène de bronzage.
Il existe cependant des situations où le processus de pigmentation est altéré, et qui peuvent aboutir à des défauts de pigmentation, hypopigmentations (vitiligo, albinisme) ou à l'inverse à un excès de pigmentation, hyperpigmentations. Parmi les désordres hyperpigmentaires bénins, caractérisés par une accumulation anormale (hors bronzage) de mélanine, on peut citer le lentigo actinique, le mélasma, les séquelles pigmentaires d'acné, la pigmentation post- inflammatoires, la dermite des prés, la pigmentation liée à la plante poison ivy ou encore les dychromies bénignes du visage. Le lentigo actinique, également dénommé lentigo sénile ou solaire, tache sénile, tache de vieillesse, ou encore communément dénommé "crasse sénile", "marguerites de cimetière" ou "fleurs de cimetière", est de loin la plus fréquente des lésions pigmentaires. Ce type de lésions apparaît sur des zones de la peau qui ont été photoexposées, telles que le visage, le dos des mains, les membres supérieurs et notamment la face dorsale des avant-bras, le dos, et en particulier le haut du dos. Elles touchent en général les individus à partir de 40 ans. Macroscopiquement, les lentigos actiniques sont représentés par des macules pigmentées bénignes de couleur brune plus ou moins foncée, dont les bords sont nets mais irréguliers. De taille très variable, ils peuvent s'étendre de quelques millimètres à plus de deux centimètres. Malgré sa grande fréquence, peu d'études ont été publiées sur la physiologie et la pathogenèse des lentigos actiniques. Sur la base des rares études histologiques existantes, il est connu qu'il existe une augmentation de la charge mélanique épidermique globale et plus particulièrement -2- au niveau de la couche basale. Il existe également un allongement des crêtes épidermiques qui peuvent prendre un aspect en massue dans le derme papillaire [Montagna 1980, ber Rahman 1996, Andersen 1997, Cario-Andre 20041. Enfin, il peut y avoir des anastomoses entre des crêtes adjacentes donnant un aspect en pont ou en réseau.
Une incontinence pigmentaire avec présence de mélanine et de mélanophages peut également exister dans le derme. Les traitements actuels : Les troubles pigmentaires cutanés bénins sont généralement considérés comme inesthétiques. Du fait de l'association avérée entre l'apparition des lentigos actiniques et l'exposition chronique au soleil, la prévention de leur apparition passe en général par l'application topique de produits dits photoprotecteurs comme les écrans solaires. Dans le cas de traitements « curatifs », de nombreux procédés, principalement à visées cosmétiques, ont donc été développés afin de tenter de les éliminer ou de réduire leur présence. L'élimination ou la réduction de la présence de ces troubles repose, d'ordinaire, sur l'application de traitements dépigmentants, basés sur la réduction de l'activité de synthèse de la mélanine dans les mélanocytes. Les molécules dépigmentantes interfèrent avec une ou des étapes de la mélanogénèse. L'une des voies des principaux produits utilisés à ce jour repose sur l'inhibition de la tyrosinase, une des enzymes clés du processus de mélanogénèse. Le but de ces traitements est de diminuer voire de stopper la synthèse de pigment.
Les principales substances dépigmentantes connues sont l'hydroquinone et ses dérivés, l'acide kojique, l'arbutine, les iminophénoles, l'acide ascorbique et ses dérivés, l'association de camitine et de quinone, les dérivés d'amino-phénol, et les dérivés de benzothiazole, des extraits naturels, des corticoïdes, .... On trouve souvent aussi associés à ces actifs des exfoliants permettant d'augmenter la desquamation, et ainsi d'éliminer plus facilement la mélanine présente dans le stratum cornéum. Une autre méthode de traitement non cosmétique consiste à détruire les lésions par des moyens physiques ou chimiques en utilisant les lasers ou les peelings. Cependant, ce sont des procédures assez lourdes qui ne s'attaquent pas à l'étiologie du désordre. Dans la majorité des cas, les lentigos actiniques réapparaissent quelques temps après le traitement.
Par ailleurs, il existe des inconvénients majeurs aux traitements existants. Les substances dépigmentantes peuvent présenter notamment une certaine instabilité, une faible efficacité à faible concentration, une activité biologique touchant d'autres fonctions, des propriétés toxiques ou allergisantes.
De plus, du fait qu'ils ne ciblent pas la cause profonde ayant entrainé le dérèglement de la pigmentation, il existe une grande hétérogénéité de réponse aux différents traitements dépigmentants. Ainsi, pour un traitement donné, administré par exemple de façon topique, un trouble pigmentaire cutané bénin donné, comme un lentigo actinique ou un mélasma, peut -3- s'atténuer ou disparaître, alors qu'un autre n'évoluera pas. Cette variabilité peut être observée entre des lésions chez des individus différents mais aussi chez un même individu, entre différentes lésions. Il existe donc des troubles pigmentaires cutanés bénins pour lesquels aucun traitement topique n'est efficace à ce jour.
II existe donc un besoin de trouver des traitements plus efficaces et plus inoffensifs pour ce type de lésion. Pour cela, il est nécessaire d'identifier les dérégulations moléculaires et dysfonctionnements fonctionnels pouvant exister dans ce type de désordre pigmentaire afin de pouvoir identifier de 10 nouvelles cibles et de sélectionner des actifs corrigeant ces défauts.
Dans l'art antérieur, concernant le traitement des taches pigmentaires et plus particulièrement des lentigos actiniques, il est décrit la stimulation au niveau génomique ou protéinique de molécules qui sont étroitement associées aux mélanocytes et la mélanogénèse (enzymes de la 15 mélanogénèse, protéine du mélanosome, facteurs paracrine clé de la mélanogénèse). Elle est trouvée dans l'épiderme ou le derme pour les protéines suivantes : Tyrosinase, TRP1, DCT, Pmel-17 , POMC, ET1, ETBR, SCF, c-KIT , KGF , KGFR, Hepatocyte growth factor ( HGF), MIA, TRPM1, Melan-A, Pink eye dilution, P53 et IL1a. Par ailleurs, d'autres études décrivent des modifications moléculaires ou cellulaires dans le 20 lentigo solaire ou sénile par des analyses de l'expression de gènes ou des protéines. Cependant, de ces différentes études, il ne ressort aucun mécanisme ou dysfonctionnement fonctionnel général sous-tendant l'apparition des taches pigmentaires. Aucun document de l'art antérieur n'a permis de mettre en évidence de manière fiable des dérégulations moléculaires ou des dysfonctionnements fonctionnels pouvant exister dans ce 25 type de désordre pigmentaire, au-delà des molécules étroitement associées aux mélanocytes et la mélanogénèse.
Les présents inventeurs ont mis en évidence pour la première fois l'implication de gènes dermiques liés à la matrice extracellulaire et à la jonction dermo-épidermique dans les 30 dérèglements pigmentaires se traduisant par des taches pigmentaires de la peau, et plus particulièrement l'implication de gènes liés à la voie de signalisation TGF-beta - SMAD. La matrice extracellulaire assure au niveau de la peau un rôle structural grâce à sa capacité à assurer le support et la cohésion des tissus et des cellules et grâce à ses propriétés mécaniques qui lui permettent de faire résistance à la traction (notamment du fait de la 35 présence de collagènes), à la compression (notamment du fait de la présence de protéoglycanes). Elle joue un rôle biologique important car c'est aussi un acteur majeur de la régulation de l'homéostasie épidermique et dermique. Grâce, entre autres, à ses propriétés de réservoir de -4- facteurs de croissance et de cytokines, elle est impliquée dans la morphogénèse, la prolifération, la différentiation cellulaire et la réparation tissulaire La jonction dermo-épidermique (JDE) quant à elle est réalisée par la membrane basale qui est constituée d'un feuillet de matrice extracellulaire et qui sépare l'épiderme du derme. Elle constitue une barrière de perméabilité et régule les échanges de molécules, en particulier de nutriments, entre les deux tissus. Elle assure une fonction d'attachement et d'ancrage de l'épiderme à la matrice sous-jacente et de cohésion structurale de l'epithélium. Elle joue aussi un rôle important dans la régulation de la différentiation, et de la migration des cellules épidermiques ainsi que les étapes de morphogénèse de l'épiderme.
Le Facteur de croissance transformant bêta (TGF-3) contrôle la prolifération, la différenciation cellulaire, et d'autres fonctions dans la plupart des cellules. Il joue un rôle dans l'immunité, le cancer. Certaines cellules sécrètent des TGF-3, et ont aussi des récepteurs pour le TGF-(3. Les Smad composent la voie de signalisation de TGF-3. Ils permettent la transduction du signal lorsque TGF-(3 se lie à des récepteurs membranaires. Les réponses cellulaires induites par cette voie peuvent varier pour un même type cellulaire selon le contexte cellulaire. C'est un système de signalisation très dynamique. Dans la voie canonique, le TGF-Ç3 se lie à un récepteur membranaire de type lI qui forme un complexe bidimérique avec un second récepteur de type I. Un récepteur de type III (betaglycan) aide ce processus de liaison en captant TGFbeta et en le présentant au complexe réceptoriel bidimérique. Le récepteur de type Il, lié à TGF-3, phosphoryle le récepteur de type I qui propage le signal en phosphorylant à son tour des protéines cytosoliques, les Smad (Smad 2 et 3). Les Smad régulés par le récepteur de type I (R-Smad) se lient alors à un Smad commun, Smad 4 pour composer un complexe activé. Ce complexe entre alors dans le noyau cellulaire où il agit comme facteur de transcription de multiples gènes, et conduit à une réponse d'activation ou de répression. Des récepteurs de type I spécifiques, activés par d'autres ligands tels que divers BMP (protéines morphogéniques osseuses), activent la voie de signalisation via d'autres Smad (1, 30 5 ,8). D'une manière générale, l'activation de la voie conduit aussi à la stimulation de Smad inhibitrices tels que les Smad 6 et 7 qui assurent un rétro contrôle négatif.
Parmi les gènes cibles de la voie TGFbeta, figurent de nombreux gènes codant pour des 35 molécules de la matrice extracellulaire, dont par exemple les collagènes, l'élastine, la fibronectine, les thrombospondines qui assurent principalement un rôle de structure, et simultanément, pour des protéines de remodelage matriciel qui participent au renouvellement et à la dégradation des molécules de la matrice. -5- Cette voie a aussi une action stimulatrice ou inhibitrice dans la production de nombreux facteurs de croissance et de cytokines par les cellules dermiques.
Pour la première fois, il a été montré par les présents inventeurs que certains gènes liés à la matrice extracellulaire et plus particulièrement à la voie de signalisation TGF-(3 - SMAD, ont des niveaux de transcription différant significativement entre de la peau saine et de la peau issue d'une tache pigmentaire, mettant ainsi en évidence le lien entre dérégulation de la signalisation TGF-13 - SMAD au sein de la matrice extracellulaire et modulation de la pigmentation induisant notamment l'apparition de taches pigmentaires.
On peut penser que l'augmentation ou la diminution de certaines protéines impliquées dans ces différentes voies, soit dépendantes de TGFBeta soit des BMP, peut conduire à une signalisation accrue et/ou aberrante pouvant perturber l'homéostasie dermique, jonctionnelle et se répercuter globalement au niveau épidermique.
Par conséquent, sans pour autant être lié par une quelconque théorie, les modifications d'expression de différents gènes liés à cette voie de signalisation au sein du derme ont conduit les inventeurs à penser que la dérégulation de ces gènes, signe d'une modification de tout le compartiment dermique, perturbe l'homéostasie de l'épiderme et génère des modifications importantes en particulier de l'architecture histologique de l'épiderme dans les taches pigmentaires (élongation des crêtes épidermiques dans le derme par exemple). En conséquence, la charge mélanique épidermique est augmentée et donne lieu à des taches pigmentaires.
La présente invention est relative à une signature moléculaire représentative des différences d'expression génique existant entre la peau issue de tache pigmentaire et la peau saine adjacente, et aux différentes applications et méthodes faisant usage de la connaissance de cette signature, notamment pour moduler la pigmentation de la peau, dans le traitement cosmétique des taches pigmentaires ou pour uniformiser le teint ou homogénéiser la couleur de la peau. Cette signature est constituée des 9 gènes suivants : TGFBR2 (récepteur Il du facteur de croissance transformant béta [70180kDa]), TGFBI (facteur de croissance transformant béta induit, 68 kDa), BMP2 (protéine morphogénique osseuse 2), SMAD3 (membre 3 de la famille SMAD), THBS2 (thrombospondine 2), TGFBR3 (récepteur III du facteur de croissance transformant béta), SEMA5A (domaine sema, 7 répétitions thrombospondine, semaphorine 5A), SMAD7 (membre 7 de la famille SMAD) et SOSTDC1 (protéine 1 contenant un domaine à sclérostine). Lesdits gènes s'entendent des gènes humains dénommés ainsi. Les inventeurs ont en effet mis en évidence la modulation significative et reproductible du niveau d'expression de ces gènes entre de la peau issue de tache pigmentaire et de la peau -6- saine correspondante. Par ailleurs, la modulation de ces 9 gènes au sein de taches hyperpigmentaires tend à l'augmentation de la signalisation TGF-béta - SMAD. La présente invention concerne notamment selon un premier aspect une méthode de caractérisation d'une tache pigmentaire cutanée. Une telle méthode permet entre autres de confirmer la nature de la tache pigmentaire dans le cas où cette dernière est déjà apparente, par exemple visuellement à l'oeil nu. La méthode permet également de prédire l'apparition d'une tache, quand cette dernière n'est pas encore observée mais uniquement soupçonnée, ou bien de conclure qu'une peau est encline à la formation de taches cutanées, ou sujette à des défauts de pigmentation, par exemple quand aucune tache n'est encore apparente.
Les taches pigmentaires cutanées concernées sont des taches hyperpigmentaires, ou encore dites hyperpigmentées, correspondant à un excès de pigment, ou bien des taches hypopigmentaires, ou encore hypo-pigmentées, correspondant à des défauts de pigmentation. Des hypopigmentations envisageables dans le cadre de la présente invention sont notamment le vitiligo et l'albinisme. Des désordres hyperpigmentaires bénins envisageables dans le cadre de l'invention, caractérisés par une accumulation anormale (hors bronzage) de mélanine, sont par exemple le lentigo actinique, le mélasma, les séquelles pigmentaires d'acné, la pigmentation post inflammatoires, la dermite des prés, la pigmentation liée à la plante poison ivy ou encore les dyschromies bénignes du visage. Les taches pigmentaires selon la présente invention s'entendent également des défauts, imperfections ou irrégularités de pigmentation rendant le teint non uniforme, ou la couleur de la peau non homogène. Les taches pigmentaires dont il est question sont préférentiellement des taches pigmentaires de la peau humaine. Toutefois, les désordres au niveau de la matrice extracellulaire et de la voie de signalisation TGF-(3 - SMAD dans le derme mis en évidence par les présents inventeurs étant tout-à-fait généraux, des méthodes similaires peuvent être envisagées pour d'autres espèces animales touchées également par les taches pigmentaires. Dans ce cas, les différentes méthodes, utilisations ou compositions selon l'invention seront mises en oeuvre avec les gènes de l'espèce considérée, orthologues aux gènes humains de l'invention. La méthode comprend la comparaison des niveaux d'expression au sein de la peau issue de ladite tache et au sein de la peau non lésée, de préférence adjacente, du même individu, d'au moins un gène dermique lié à la voie de signalisation TGF-[3 - SMAD choisi parmi la liste constituée des gènes TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A, SMAD7 et SOSTDC1. Les gènes TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A, SMAD7 et SOSTDCI sont les gènes de l'invention. Ils partagent un rôle dans la voie de signalisation TGF43 - SMAD.
Par ailleurs, lesdits gènes de l'invention sont dits gènes dermiques du fait qu'il s'agit de gènes exprimés majoritairement dans le derme et donnant lieu à des protéines caractéristiques du compartiment dermique ou bien de la jonction dermo-épidermique quant à sa face dermique ; et -7- ce par opposition par exemple à des protéines kératinocytaires, à des protéines intracellulaires ou à des protéine épidermiques notamment. Les niveaux d'expression de l'un au moins des gènes de l'invention sont mesurés au niveau de la peau issue de tache avérée ou supposée, et au niveau de la peau adjacente non lésée. De préférence, les niveaux sont mesurés sur des échantillons de peau prélevés au sein de la tache et au sein d'une zone adjacente non lésée. Les échantillons sont par exemple des biopsies de peau. Des biopsies de quelques millimètres de diamètres sont suffisantes, par exemple une biopsie de 2 mm, ou bien 3mm de diamètre. On peut envisager également l'excision totale d'une lésion.
La zone non lésée est de préférence une zone adjacente aussi proche que possible de la tache mais à une distance suffisante pour que l'échantillon prélevé ne contienne aucune cellule susceptible d'appartenir à la tache pigmentaire. De préférence, la zone adjacente non lésée est une zone ayant une exposition à la lumière et au soleil comparable à la zone de la tache pigmentaire. Alternativement, la zone non lésée peut provenir d'une zone symétrique sur l'autre partie du sujet, ayant un emplacement parfaitement identique ; par exemple dans le cas d'une tache sur la main gauche, la zone non lésée peut être la zone correspondante sur la main droite. Dans ce cas, la zone non lésée n'est pas à proprement parler une zone adjacente. Par non lésée, on entend une zone qui ne possède pas de tache pigmentaire, ni d'irrégularité pigmentaire, de préférence une zone homogène en terme de pigmentation.
Du fait que la zone non lésée sert de référence, elle doit dans tous les cas être aussi comparable que possible que la zone de la tache, mais dépourvue de défaut pigmentaire. Par niveau d'expression d'un gène, on entend préférentiellement, dans la présente description, le niveau de transcription dudit gène. Cependant, son niveau d'expression peut également se traduire par son niveau de traduction, à supposer toutefois qu'il s'agisse d'un gène codant pour une protéine. Tel est le cas pour les gènes de l'invention. Concernant l'évaluation du niveau de transcription du gène choisi, elle peut être réalisée par différentes manières bien connues de l'homme du métier, directement ou bien après transcription inverse. Le niveau de transcription peut notamment être évalué par l'utilisation de puces à ARN ou puces à ADN vendues dans le commerce à cet effet. Une méthode d'évaluation possible est décrite dans la partie expérimentale. ll est important de noter également que la méthode selon l'invention implique la comparaison des niveaux d'expression d'au moins l'un des gènes de l'invention. De ce fait, il peut être suffisant d'évaluer quantitativement ou qualitativement la différence entre les deux niveaux d'expression, sans pour autant évaluer et quantifier individuellement chacun des niveaux d'expression. Les niveaux d'expression d'au moins l'un des gènes de l'invention peuvent être évalués par référence ou après normalisation avec le niveau d'expression d'autres gènes, dont le niveau d'expression est supposé sensiblement identique au sein de la tache et dans la zone de peau -8- non lésée choisie. De tels gènes pour la normalisation sont bien connus de l'homme du métier et peuvent dépendre de la zone du corps où se trouve la tache. A titre d'exemple, les gènes suivants peuvent être cités comme susceptibles de servir à la normalisation des niveaux d'expression des gènes de l'invention, codant pour : La protéine ribosomale L13a (RPL13A), la beta-2-microglobuline (B2M), la protéine ribosomale S9 (RPS9), la protéine ribosomale S28 (RPS28) et la Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogénase (GAPDH ). La méthode selon l'invention est de préférence pratiquée in vitro ou bien ex vivo. Selon un mode de réalisation de la méthode de l'invention, la tache pigmentaire est une tache 10 non pathologique, bénigne, notamment par opposition aux lésions pathologiques telles que les naevi ; il peut s'agir d'une irrégularité dans la pigmentation de la peau. De préférence, une méthode selon l'invention comprend la comparaison des niveaux d'expression d'au moins deux gènes distincts parmi les gènes de l'invention, de préférence d'au moins trois gènes distincts, voire cinq gènes distincts. 11 est également envisageable de 15 comparer les niveaux d'expression d'au moins 6 gènes, voire d'au moins 8 gènes distincts ou bien des 9 gènes de l'invention. Quand deux gènes sont choisis, ils sont de préférence choisis parmi les listes des 6 gènes préférés suivants : TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2 et TGFBR3. Par exemple, les gènes choisis peuvent être TGFBR2 et, TGFBI, ou bien TGFBR2 et BMP2, ou bien TGFBI et 20 BMP2, ou bien TGFBR2 et TGFBR3. Toutes les combinaisons deux à deux, parmi les 6 gènes préférés, sont des combinaisons préférentielles pour la mise en oeuvre de l'invention. De même, toutes les combinaisons impliquant l'un des 6 gènes préférés et l'un des 8 autres gènes de l'invention sont particulièrement préférées. Pour les combinaisons de 3 gènes, sont notamment envisagées les combinaisons suivantes ; 25 TGFBR2, TGFBI et BMP2 ; TGFBR2, TGFBI et SMAD3 ; TGFBR2, TGFBI et TGFBR3 ; SMAD3, SEMA5A et SMAD7 ; TGFBR2, BMP2 et SOSTDC1 ; et TGFBI, BMP2 et SMAD3. Des combinaisons de 5 gènes envisageables selon la présente invention sont notamment les combinaisons suivantes : TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3 et THBS2; TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3 et TGFBR3 ; et TGFBR2, TGFBI, BMP2, THBS2 et TGFBR3. 30 Une combinaison particulière est celle comprenant les gènes TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A et SMAD7, qui ont pour point commun d'être modulés de la même manière, notamment d'être surexprimés au sein de taches hyperpigmentaires. D'autres combinaisons sont également envisageables au sens de la présente invention, notamment des combinaisons comprenant au moins un gène parmi TGFBR2, TGFBI, THBS2 et TGFBR3; et au 35 moins un gène parmi SMAD3, SEMA5A et SMAD7. Les 9 gènes de l'invention ont pour point commun d'appartenir à la voie de signalisation TGF-f3 - SMAD et d'être modulés de façon coopérative au niveau de taches pigmentaires, c'est-à-dire que les gènes TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A et SMAD7, qui -9- sont positivement impliqués dans cette voie de signalisation sont tous modulés dans le même sens et ils sont modulés dans le sens inverse du gène SOSTDCI qui est un antagoniste de BMP et donc négativement impliqué dans cette voie de signalisation. Toutes les combinaisons ou sous-groupes de gènes spécifiques préférés en rapport avec cet aspect de l'invention sont également préférés pour les autres aspects de l'invention. La mise en oeuvre de la méthode selon l'invention conduit à la conclusion que la tache supposée ou observée est une tache hyperpigmentaire si le niveau d'expression est supérieur dans la peau issue de la tache, ou dans l'échantillon de peau issue de la tache, par rapport au niveau dans la peau adjacente non lésée, ou dans l'échantillon de peau adjacente non lésée, si le gène est choisi parmi TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMASA et SMAD7, et - inférieur dans la peau issue de la tache, ou dans l'échantillon de peau issue de la tache, par rapport au niveau dans la peau adjacente non lésée, ou dans l'échantillon de peau adjacente non lésée, si le gène choisi est SOSTDC1.
En effet, les présents inventeurs ont mise en évidence la surexpression des gènes TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A et SMAD7 dans la peau issue de tache hyperpigmentaire, notamment de lentigo actinique, par rapport au niveau d'expression dans la peau adjacente non lésée. Ils ont également mis en évidence la sous-expression du gène SOSTDCI dans la peau issue de tache hyperpigmentaire, notamment de lentigo actinique, par rapport au niveau d'expression dans la peau adjacente non lésée. A l'inverse, la mise en oeuvre de la méthode selon l'invention conduit à la conclusion que la tache supposée ou observée est une tache hypo-pigmentaire si le niveau d'expression est : - inférieur dans la peau issue de la tache, ou dans l'échantillon de peau issue de la tache, par rapport au niveau dans la peau adjacente non lésée, ou dans l'échantillon de peau adjacente non lésée, si le gène est choisi parmi TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A et SMAD7, et - supérieur dans la peau issue de la tache, ou dans l'échantillon de peau issue de la tache, par rapport au niveau dans la peau adjacente non lésée, ou dans l'échantillon de peau adjacente non lésée, si le gène choisi est SOSTDC1.
Par supérieur ou inférieur, on entend une différence de niveaux d'expression qui est statistiquement significative, supérieure au bruit et reproductible. Par exemple, la différence de niveau d'expression est d'au moins 10 %, c'est-à-dire que si le niveau d'expression d'un gène de l'invention dans la peau non lésée est fixé à 1, le taux de modulation est d'au moins 1,1 pour un gène surexprimé dans la peau lésionnelle et d'au plus 0,9 pour un gène sous-exprimé dans la peau lésionnelle. De préférence, la méthode selon l'invention est mise en oeuvre avec au moins deux gènes, l'un appartenant à la catégorie des gènes surexprimés dans les taches hyperpigmentaires, et sous-exprimés dans les tache hypo-pigmentaires, et l'autre étant le gène SOSTDCI modulé à -10- l'inverse du premier dans les taches pigmentaires. De préférence, la méthode est mise en oeuvre avec au moins trois gènes : deux gènes choisis parmi TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A et SMAD7 et le gène SOSTDCI, modulé à l'inverse des deux premiers dans les taches pigmentaires.
De préférence, dans le cadre de cette méthode de caractérisation, le niveau d'expression d'un des gènes de l'invention est comparé au sein de la peau d'un individu de type caucasien. De préférence, ledit individu est âgé d'au moins quarante ans, de préférence d'au moins cinquante ans, voire de soixante ans. L'individu considéré, dans le cadre de la présente invention, est de préférence de sexe féminin. Comme précédemment détaillé, le niveau d'expression d'un ou de plusieurs gènes de l'invention peut être comparé au sein d'échantillon de peau dudit individu. Par ailleurs, les présents inventeurs ont également mis en évidence la modulation différentielle d'autres gènes dermiques entre de la peau issue d'une tache pigmentaire et de la peau non lésée, de préférence adjacente. Les inventeurs ont notamment mis en évidence la modulation des gènes dermiques suivants, liés à la matrice extracellulaire : - Gènes EFEMP1, ECM1, ASPN, HS3ST6, PAPLN, CHSY1 et FLRT2 codant pour des protéines de la famille des protéoglycanes et glycoprotéines extracellulaires ; - Gènes MXRA5, LYZ, CTSL2, PLAU et TIMP1 codant pour des protéines liées au remodelage matriciel ; - Gènes LEPRELI, PLOD2, COL6A3 et CRTAP codant pour des collagènes, composants de la matrice extracellulaire, et plus particulièrement des collagènes filamenteux du stroma et pour des molécules associées à la biosynthèse et à l'assemblage des collagènes ; - Gènes LAMC1, LAMB3 et LAMA3 codant pour des laminines, protéines adhésives de la matrice extracellulaire; - Gènes FRAS1, MATN2 et DST codant pour des protéines matricielles associées à la zone de la membrane basale ; Gènes ITGA2, ITGAV et ITGBI codant pour des intégrines, impliquées dans la liaison des cellules à la matrice extracellulaire ; Gène ACTN1 codant pour une actine, composant de la matrice extracellulaire.
Par conséquent, la méthode de caractérisation selon la présente invention comprend également la comparaison des niveaux d'expression au sein de la peau issue de ladite tache et au sein de la peau non lésée, de préférence adjacente, d'au moins un gène dermique lié à la voie de signalisation TGF-6 - SMAD choisi parmi la liste constituée des gènes TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A, SMAD7 et SOSTDC1 et d'au moins un second gène choisi parmi la liste des gènes suivants : EFEMP1, ECM1, ASPN, HS3ST6, PAPLN, CHSY1, FLRT2, MXRA5, LYZ, CTSL2, PLAU, TIMP1, FRAS1, LEPRELI, MATN2, DST, PLOD2, ITGA2, COL6A3, CRTAP, LAMC1, LAMB3, LAMA3, ITGAV, ITGB1 et ACTNI ; par exemple le second gène est choisi parmi la liste des gènes suivants EFEMPI, ECM1, ASPN, HS3ST6, PAPLN, -11- CHSYI, FLRT2 ou bien parmi la liste des gènes suivants : MXRA5, LYZ, CTSL2, PLAU et TIMP1, ou bien encore parmi la liste des gènes suivants : FRAS1, LEPREL1, MATN2, DST, PLOD2, ITGA2, COL6A3, CRTAP, LAMC1, LAMB3, LAMA3, ITGAV, ITGBI etACTN1. Des gènes préférés au sein de la seconde liste de gènes dermiques sont les gènes EFEMPI, ECM1, ASPN, HS3ST6, PAPLN et CHSYI, les gènes MXRA5, LYZ, CTSL2, PLAU et TIMP1 ainsi que les gènes FRAS1, LEPREL1, MATN2, DST, PLOD2 et ITGA2. De préférence, le second gène est choisi parmi les gènes EFEMP1, ECM1, ASPN, HS3ST6, PAPLN, CHSYI et FLRT2, et préférentiellement parmi les gènes EFEMP1, ECM1, ASPN, HS3ST6, PAPLN et CHSY1. Alternativement, le second gène est choisi parmi les gènes MXRA5, LYZ, CTSL2, PLAU et TIMP1. Selon une autre mise en oeuvre encore, le second gène est choisi parmi les gènes FRAS1, LEPRELI, MATN2, DST, PLOD2, ITGA2, COL6A3, CRTAP, LAMCI, LAMB3, LAMA3, ITGAV, ITGBI et ACTN1, et préférentiellement parmi les gènes FRAS1, LEPRELI, MATN2, DST, PLOD2 et ITGA2. Alternativement, le second gène peut être choisi parmi LEPRELI, PLOD2, COL6A3 et CRTAP, ou bien parmi LAMC1, LAMB3 et LAMA3, ou bien parmi FRAS1, MATN2 et DST, ou bien encore parmi ITGA2, ITGAV et ITGB1, ou bien être ACTN1. Selon une mise en oeuvre particulière, la méthode comprend la comparaison des niveaux d'expression d'au moins 3 gènes distincts, l'un choisi parmi les gènes TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A, SMAD7 et SOSTDC1, un second choisi parmi les gènes EFEMPI, ECM1, ASPN, HS3ST6, PAPLN, CHSYI et FLRT2 et un troisième choisi parmi les gènes MXRA5, LYZ, CTSL2, PLAU et TIMP1. Selon une autre mise en oeuvre encore, la méthode comprend la comparaison d'au moins 4 gènes distincts, les trois premiers étant choisis comme décrit précédemment et le 4ème dans la liste constituée de FRAS1, LEPREL1, MATN2, DST, PLOD2, ITGA2, COL6A3, CRTAP, LAMC1, LAMB3, LAMA3, ITGAV, ITGB1 et ACTN1.
Toutes les associations de gènes décrites ci-dessus sont également des associations préférées dans le cadre des autres aspects de l'invention. Si un gène supplémentaire, ou plusieurs, est choisi parmi les gènes EFEMPI, ECM1, ASPN, HS3ST6, PAPLN, CHSY1, FLRT2, MXRA5, LYZ, CTSL2, PLAU, TIMPI, FRAS1, LEPREL1, MATN2, DST, PLOD2, ITGA2, COL6A3, CRTAP, LAMC1, LAMB3, LAMA3, ITGAV, ITGBI et ACTN1, alors la méthode de caractérisation conduit à confirmer un tache hyperpigmentaire si le niveau d'expression est supérieur dans la peau issue de la tache, ou dans l'échantillon de peau issue de la tache, par rapport au niveau dans la peau adjacente non lésée, ou dans l'échantillon de peau adjacente non lésée, si le gène est choisi parmi EFEMP1, ASPN, PAPLN, CHSY1, MXRA5, LYZ, PLAU, TIMP1, FRAS1, LEPREL1, MATN2, DST, ITGA2, COL6A3, CRTAP, LAMC1, LAMB3, LAMA3, ITGAV, ITGB1 etACTN1, et inférieur dans la peau issue de la tache, ou dans l'échantillon de peau issue de la tache, par rapport au niveau dans la peau adjacente non lésée, ou dans l'échantillon de peau - 12 - adjacente non lésée, si le gène est choisi parmi HS3ST6, FLRT2, ECM1, PLOD2 et CTSL2. A l'inverse, la méthode d'évaluation conduit à confirmer une tache hypo-pigmentaire si le niveau d'expression est : - inférieur dans la peau issue de la tache, ou dans l'échantillon de peau issue de la tache, par rapport au niveau dans la peau adjacente non lésée, ou dans l'échantillon de peau adjacente non lésée, si le gène est choisi parmi EFEMP1, ASPN, PAPLN, CHSY1, MXRA5, LYZ, PLAU, TIMP1, FRAS1, LEPREL1, MATN2, DST, ITGA2, COL6A3, CRTAP, LAMC1, LAMB3, LAMA3, ]TGAV, ITGB1 etACTN1, et supérieur dans la peau issue de la tache, ou dans l'échantillon de peau issue de la tache, par rapport au niveau dans la peau adjacente non lésée, ou dans l'échantillon de peau adjacente non lésée, si le gène est choisi parmi HS3ST6, FLRT2, ECM1, PLOD2 et CTSL2. La méthode décrite est également une méthode de test pour la prédiction de la formation de taches cutanées chez un sujet. Selon cette mise en oeuvre, le niveau d'expression d'au moins un, et de préférence plusieurs, gène de l'invention est comparé dans un échantillon de peau, à son niveau d'expression dans fa peau normale. Une modulation significative du niveau d'expression par rapport à la peau normale permet de conclure que la peau du sujet testé est encline à fa formation de taches cutanées.
Par peau normale, il peut s'agir ou bien de la peau du même sujet, dans une zone corporelle notoirement dépourvue de taches, par exemple des zones non exposées au rayonnement solaire, ou bien des zones peu enclines à fa formation de taches pigmentaires. Il peut également s'agir du niveau d'expression moyen desdits gènes, dans la peau de personnes dépourvues de taches et ayant de préférence le même type de peau que le sujet testé. Les gènes de normalisation décrits plus haut pourront être utilisés pour normaliser les taux d'expression des gènes de l'invention.
La présente invention concerne également, selon un second aspect, une méthode d'évaluation de l'efficacité d'un traitement des taches ou irrégularités pigmentaires, utilisant la signature mise en évidence par les inventeurs. Le traitement évalué peut être un traitement visant l'atténuation de tache pigmentaire ou toute autre modulation de la pigmentation, pour notamment uniformiser le teint, homogénéiser la couleur de la peau ou lutter contre les dyschromies. Selon une première mise en oeuvre, cette méthode d'évaluation comprend une étape de comparaison des niveaux d'expression dans la peau issue d'une tache pigmentaire, avant et après traitement, d'au moins un gène dermique choisi parmi les gènes de l'invention, à savoir TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A, SMAD7 et SOSTDC1. Selon cette méthode d'évaluation, la comparaison des niveaux d'expression du ou des gènes choisis est réalisée au sein de la peau issue d'une tache pigmentaire, ou bien au sein d'un -13- échantillon correspondant, avant et après traitement. ll n'y a donc pas de comparaison à un niveau d'expression au sein de peau saine non lésée. Comme pour la méthode de caractérisation selon le premier aspect de l'invention, les niveaux d'expression sont avantageusement normalisés à l'aide des niveaux d'expression des gènes codant pour la protéine ribosomale L13a (RPL13A), la beta-2-microglobuline (B2M), la protéine ribosomale S9 (RPS9), la protéine ribosomale S28 (RPS28) et la Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogénase (GAPDH ). Par la méthode d'évaluation telle que décrite, un traitement donné est considéré comme efficace pour le traitement d'une tache hyperpigmentaire si le niveau d'expression est : - inférieur après traitement par rapport au niveau d'expression avant traitement, si le gène est choisi parmi TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A et SMAD7, et - supérieur après traitement par rapport au niveau d'expression avant traitement, si le gène choisi est SOSTDCI.
A l'inverse, par la méthode d'évaluation de l'invention, un traitement donné est considéré comme efficace pour le traitement de taches hypo-pigmentaires quand le niveau d'expression est : - supérieur après traitement par rapport au niveau d'expression avant traitement, si le gène est choisi parmi TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A et 20 SMAD7, et inférieur après traitement par rapport au niveau d'expression avant traitement, si le gène choisi est SOSTDC1. Un traitement sera considéré comme sans effet si les niveaux d'expression du gène choisi, avant et après traitement, sont sensiblement identiques, ou bien si les différences observées ne 25 sont pas significatives. Quand il est comparé les niveaux d'expression de plus d'un gène, le traitement est considéré comme efficace pour le traitement d'une tache ou d'une irrégularité pigmentaire si, pour la majorité des gènes testés, et de préférence pour l'ensemble des gènes testés, pris individuellement, le traitement est considéré comme efficace. Pour les autres gènes choisis, le 30 traitement doit de préférence être sans effet, mais non avoir l'effet inverse. Selon une autre mise en oeuvre, la méthode d'évaluation de l'efficacité d'un traitement des taches pigmentaires cutanées comprend la caractérisation d'une tache ou irrégularité pigmentaire selon la méthode de l'invention, avant et après traitement, et la comparaison des différences de niveaux d'expression observées entre la peau lésée de la tache ou irrégularité 35 pigmentaire et la peau saine. Selon cette mise en oeuvre de l'évaluation de l'efficacité d'un traitement, le traitement est considéré comme efficace si la différence entre les niveaux d'expression du ou des gènes 2974370 - 14 - choisis dans la peau lésée issue de la tache par rapport à la peau saine, de préférence adjacente, est moindre après traitement par rapport à ce qu'elle était avant le traitement. Quand il est comparé les niveaux d'expression de plus d'un gène, il est de préférence conclu à l'efficacité du traitement quand pour la majorité des gènes choisis, et de préférence pour 5 l'ensemble des gènes choisis, pris individuellement, on peut conclure à un traitement efficace. De préférence, la comparaison des niveaux d'expression du ou des gènes choisis est réalisée sur des échantillons de peau prélevés à partie de la tache pigmentaire. Le traitement considéré, évalué par la méthode de l'invention, n'est pas limité à un type particulier de traitement. Il peut s'agit d'un traitement par une molécule chimique, un actif, un 10 extrait naturel, notamment une huile essentielle, un acide nucléique, notamment un ARNi, un complexe protéique ou tout autre molécule ou combinaison de molécules. Il peut également s'agir d'un traitement par un moyen physique ou des ondes, notamment électromagnétiques. Ii s'agit de préférence d'un traitement topique, mais il est également envisagé d'évaluer l'efficacité de traitements administrés par voie orale, par injection, ou par tout autre moyen 15 d'administration. Le traitement testé peut viser à atténuer ou faire disparaitre une tache cutanée, à moduler la pigmentation de la peau, à uniformiser le teint, à homogénéiser la couleur de la peau ou à atténuer les dyschromies. Des traitements particulièrement préférés dans le cadre de cette invention sont des traitements cosmétiques, plus particulièrement des traitements topiques cosmétiques. Dans ce cas, la tache pigmentaire considérée est une tache ou irrégularité pigmentaire non pathologique, par exemple il s'agit d'un lentigo actinique, solaire ou sénile. Par les méthodes de l'invention, il est également possible d'évaluer l'efficacité de la combinaison de plusieurs traitements. Il est en effet possible d'évaluer des combinaisons permettant au mieux de restaurer les niveaux d'expression d'un, de plusieurs ou de tous les gènes de l'invention, tels qu'ils sont exprimés au sein de peau non lésée. Par les méthodes d'évaluation décrites ci-dessus, il est possible d'évaluer l'efficacité d'un nouveau traitement envisagé, ou bien également de quantifier ou qualifier l'efficacité de traitements déjà existants contre les taches pigmentaires, qu'elles soient hyperpigmentaires ou bien hypo-pigmentaires. Par ce biais, il peut aussi être envisagé des combinaisons de traitements susceptibles d'être particulièrement efficaces, synergiques ou complémentaires. Comme explicité pour les méthodes de caractérisation selon le premier aspect de l'invention, il est de préférence comparé les niveaux d'expression de plus d'un gène, de préférence d'au moins deux, trois, cinq, six, huit ou bien des 9 gènes de l'invention.
Des gènes ou des combinaisons de gènes tout particulièrement préférés ont déjà été explicités en regard du premier aspect de l'invention ; les mêmes gènes ou combinaisons sont préférés dans cet aspect. Notamment, il est tout particulièrement préféré que le gène choisi le soit parmi -15- les gènes TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2 et TGFBR3, et toutes les combinaisons deux à deux ou trois à trois des gènes de cette liste sont particulièrement préférées. Par ailleurs, du fait des résultats complémentaires obtenus par les inventeurs concernant d'autres gènes dermiques dont le niveau d'expression est modulé au sein de tache pigmentaire, les méthodes d'évaluation telles que décrites sont de préférence mises en oeuvre avec au moins un gène choisi parmi les gènes TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A, SMAD7 et SOSTDC1, et même de préférence parmi les gènes TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2 et TGFBR3, et au moins un second gène choisi parmi les gènes EFEMP1, ECM1, ASPN, HS3ST6, PAPLN, CHSYI, FLRT2, MXRA5, LYZ, CTSL2, PLAU, TIMP1, FRAS1, LEPREL1, MATN2, DST, PLOD2, ITGA2, COL6A3, CRTAP, LAMC1, LAMB3, LAMA3, ITGAV, ITGB1 et ACTN1. Alternativement, le second gène peut être choisi parmi les gènes EFEMP1, ECM1, ASPN, HS3ST6, PAPLN, CHSY1, FLRT2 ou bien parmi les gènes MXRA5, LYZ, CTSL2, PLAU et TIMP1 ou bien parmi les gènes FRAS1, LEPREL1, MATN2, DST, PLOD2, ITGA2, COL6A3, CRTAP, LAMC1, LAMB3, LAMA3, ITGAV, 1TGB1 et ACTN1.
Des gènes préférés au sein des gènes dermiques EFEMPI, ECM1, ASPN, HS3ST6, PAPLN, CHSY1, FLRT2 sont les gènes EFEMP1, ECM1, ASPN, HS3ST6, PAPLN et CHSY1. Des gènes préférés au sein des gènes dermiques FRAS1, LEPRELI, MATN2, DST, PLOD2, ITGA2, COL6A3, CRTAP, LAMC1, LAMB3, LAMA3, ITGAV, ITGBI et ACTNI sont les gènes FRAS1, LEPRELI, MATN2, DST, PLOD2 et ITGA2.
Si un gène supplémentaire, ou plusieurs, est choisi parmi les gènes EFEMP1, ECMI, ASPN, HS3ST6, PAPLN, CHSYI, FLRT2, MXRA5, LYZ, CTSL2, PLAU, TIMP1, FRAS1, LEPREL1, MATN2, DST, PLOD2, ITGA2, COL6A3, CRTAP, LAMCI, LAMB3, LAMA3, ITGAV, ITGB1 et ACTN1, alors la méthode d'évaluation conduit à considérer un traitement efficace pour le traitement de taches hyperpigmentaires si le niveau d'expression est - inférieur après traitement par rapport au niveau d'expression avant traitement, si le gène est choisi parmi EFEMPI, ASPN, PAPLN, CHSY1, MXRA5, LYZ, PLAU, TIMPI, FRAS1, LEPREL1, MATN2, DST, ITGA2, COL6A3, CRTAP, LAMCI, LAMB3, LAMA3, ITGAV, ITGBI et ACTN1 et supérieur après traitement par rapport au niveau d'expression avant traitement, si le 30 gène est choisi parmi HS3ST6, FLRT2, ECMI, PLOD2 et CTSL2. A l'inverse, la méthode d'évaluation conduit à considérer un traitement efficace pour le traitement de taches hypo-pigmentaires si le niveau d'expression est : supérieur après traitement par rapport au niveau d'expression avant traitement, si le gène est choisi parmi EFEMPI, ASPN, PAPLN, CHSY1, MXRA5, LYZ, PLAU, TIMP1, 35 FRASI, LEPREL1, MATN2, DST, ITGA2, COL6A3, CRTAP, LAMC1, LAMB3, LAMA3, ITGAV, 1TGB1 et ACTN1 et - inférieur après traitement par rapport au niveau d'expression avant traitement, si le gène est choisi parmi HS3ST6, FLRT2, ECM1, PLOD2 et CTSL2. -16- L'échantillon de peau provient de préférence d'un être humain de type caucasien, de préférence âgé d'au moins quarante ans, de préférence d'au moins cinquante ans, voire au moins soixante ans. De préférence, dans le cadre de la présente invention et notamment pour la méthode 5 d'évaluation décrite, il s'agit de traitement de taches hyperpigmentaires, et tout préférentiellement de lentigos actiniques, solaires ou séniles. La méthode d'évaluation de l'efficacité d'un traitement selon la présente invention est de préférence mise en oeuvre in vitro ou ex vivo. Elle peut également être mise en oeuvre in vivo. Il est souhaitable que l'échantillon de peau avant traitement et après traitement soit prélevé à 10 partir de la même tache pigmentaire, ou bien d'une tache pigmentaire très proche si la taille de la tache ne permet pas d'obtenir aisément des échantillons avant et après traitement. La présente invention concerne également une méthode in vitro d'évaluation de l'efficacité d'un traitement des taches pigmentaires ; une telle méthode comprend la comparaison, avant et après traitement, du niveau d'expression dans un modèle cellulaire représentatif de la peau, 15 d'au moins un gène dermique lié à la voie de signalisation TGF-béta - SMAD choisi parmi la liste constituée des gènes TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A, SMAD7 et SOSTDC1, ou bien du niveau d'expression ou d'activité du produit d'expression dudit gène choisi. Le modèle cellulaire peut être de tout type considéré comme approprié par l'homme du métier. il 20 peut s'agir notamment de modèles cellulaires mono ou co-cultures, ou bien de modèles tridimensionnels de peau reconstruite, ou bien de peau cultivée ex-vivo. Il existe également des modèles cellulaires représentatifs de taches pigmentaires, plus particulièrement de lentigos actiniques, qui peuvent être utilisés dans le cadre de cette méthode. De tels modèles cellulaires n'ont pas besoin de mimer les taches pigmentaires (ou le lentigo) dans leur globalité mais 25 doivent mimer des évènements biologiques, des caractéristiques morphologiques ou pigmentaires observés dans les taches pigmentaires, notamment le lentigo. De tels modèles in vitro sont bien connus de l'homme du métier. Selon une mise en oeuvre préférée de la méthode in vitro décrite ci-dessus, elle comprend la comparaison des niveaux d'expression d'au moins deux gènes, de préférence d'au moins trois, 30 cinq ou six gènes de l'invention, comme explicité pour les autres méthodes d'évaluation selon l'invention. Des gènes tout particulièrement préférés sont les gènes TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2 et TGFBR3. De même, comme explicité pour les autres méthodes d'évaluation, elles sont de préférence mises en oeuvre avec au moins deux gènes, l'un étant choisi parmi les gènes TGFBR2, TGFBI, 35 BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A, SMAD7 et SOSTDC1, et de préférence parmi les gènes TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2 et TGFBR3, et le second étant choisi parmi les gènes EFEMP1, ECM1, ASPN, HS3ST6, PAPLN, CHSY1, FLRT2, MXRA5, LYZ, CTSL2, PLAU, TIMP1, FRAS1, LEPREL1, MATN2, DST, PLOD2, ITGA2, COL6A3, CRTAP, LAMC1, -17- LAMB3, LAMAS, ITGAV, ITGB1 et ACTN1, de préférence parmi les gènes EFEMPI, ECM1, ASPN, HS3ST6, PAPLN, CHSY1 et FLRT2 ou bien parmi fes gènes MXRA5, LYZ, CTSL2, PLAU et TIMP1, ou bien encore parmi les gènes FRASI, LEPREL1, MATN2, DST, PLOD2 et ITGA2.
Toutes les combinaisons de gènes spécifiques décrites en regard des autres aspects de l'invention sont également préférées dans le cadre de cet aspect. Par ailleurs, au moyen de ces méthodes d'évaluation, il est possible de promouvoir un traitement auprès de consommateurs, en mettant en avant les résultats obtenus avec ce traitement dans les méthodes d'évaluation de l'efficacité décrites dans la présente invention. La présente invention fournit donc également une méthode permettant de recommander un produit en signalant son effet dans un protocole de test constitué par une méthode d'évaluation de l'efficacité telle que décrite précédemment. L'invention a donc également pour objet une méthode pour la promotion d'un produit cosmétique ou traitement cosmétique consistant à faire état d'une efficacité, action ou propriété dudit produit ou traitement, démontrée par au moins une méthode opérée telle que décrite précédemment. Une telle promotion du produit pourra se faire par n'importe quel canal de communication. Elle pourra être faite notamment par la vendeuse, directement sur le point de vente, par la radio et la télévision, notamment dans le cadre de spots publicitaires. Elle pourra être faite également par le canal de la presse écrite, ou par le biais de tout autre document, en particulier à des fins publicitaires (prospectus). Elle pourra se faire également par Internet, ou par tout autre réseau informatique adéquat. Elle pourra être faite également directement sur le produit, notamment sur son packaging ou sur toute notice explicative qui peut lui être associée. La présente invention concerne également une méthode de criblage de molécules pour le traitement de taches pigmentaires cutanées comprenant la mise en oeuvre d'une des méthodes d'évaluation décrites précédemment pour déterminer l'efficacité d'un traitement à base de cette molécule.
Selon un autre aspect, la présente invention concerne également une méthode cosmétique de traitement ou de prévention de tache ou irrégularité pigmentaire cutanée non pathologique de la peau humaine, comprenant la modulation du niveau d'expression ou de l'activité d'un gène dermique lié à la voie de signalisation TGF-j3 - SMAD, où ledit gène est choisi parmi la liste constituée des gènes TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A, SMAD'7 et SOSTDC1. Les taches pigmentaires cutanées non pathologiques s'entendent de taches bénignes, dont l'élimination n'est souhaitable que pour des raisons esthétiques et nullement pour des raisons thérapeutiques. Les irrégularités de pigmentation incluent les imperfections au niveau pigmentaire rendant le teint non uniforme ou la couleur de la peau non homogène. -18- Les présents inventeurs ont montré le rôle important des gènes de l'invention au sein du derme au niveau des taches pigmentaires, et notamment le lien entre dérégulation du niveau d'expression de ces gènes et apparition de taches pigmentaires. De ce fait, suspendre ou diminuer la modulation de ces gènes peut permettre de diminuer ou abolir les dérégulations observées et ainsi permettre de restaurer une situation au niveau de la matrice extracellulaire compatible avec l'absence de tache pigmentaire, avec donc un teint uniforme et une couleur de peau homogène. Pour les mêmes raisons qu'explicitées en regard des autres aspects de l'invention, il est de préférence choisi plus d'un gène au sein des gènes de l'invention, par exemple au moins deux gènes, au moins trois, cinq, six, huit. Selon une mise en oeuvre, la méthode cosmétique a pour but de moduler le niveau d'expression de l'intégralité des gènes de l'invention. La méthode cosmétique selon l'invention a pour but de restaurer des niveaux d'expression proches de ceux qui sont observés au sein de la peau saine, adjacente par exemple d'une tache pigmentaire. Des gènes particulièrement préférés sont les gènes TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2 et TGFBR3. Selon une mise en oeuvre préférée, ladite tache pigmentaire est une tache hyperpigmentaire, par exemple un lentigo actinique, sénile ou solaire. Dans un tel cas, la modulation recherchée dans les méthodes cosmétiques selon l'invention est une inhibition, totale, partielle ou temporaire, de l'expression d'au moins un gène choisi parmi les gènes TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A et SMAD7 ou bien une augmentation, éventuellement temporaire de l'expression du gène SOSTDC1. De préférence, l'inhibition n'est pas une inhibition totale, mais partielle, tendant à diminuer le niveau d'expression du gène choisi sans pour autant inhiber entièrement son expression. Selon une autre mise en oeuvre, ladite tache pigmentaire est une tache hypopigmentaire. Dans un tel cas, la modulation recherchée est inverse par rapport à la situation précédente, notamment une telle méthode vise à augmenter l'expression d'au moins un gène choisi parmi les gènes TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A et SMAD7, ou bien à inhiber ou diminuer le niveau d'expression du gène SOSTDCI. Par augmentation ou diminution du niveau d'expression, il est inclus l'augmentation ou la diminution du niveau de transcription desdits gènes, et l'augmentation ou la diminution du niveau de traduction desdits gènes, ainsi que l'augmentation ou la diminution de l'activité des protéines codées par ces gènes. De préférence, concomitamment à la modulation du niveau d'expression recherché pour l'un des gènes de l'invention, une méthode cosmétique selon l'invention comprend de préférence également la modulation d'au moins un autre gène dermique, choisi parmi les gènes EFEMP1, ECM1, ASPN, HS3ST6, PAPLN, CHSY1, FLRT2, MXRA5, LYZ, CTSL2, PLAU, TIMP1, FRAS1, LEPREL1, MATN2, DST, PLOD2, ITGA2, COL6A3, CRTAP, LAMC1, LAMB3, LAMAS, ITGAV, 1TGB1 et ACTN1. Des gènes préférés au sein de cette seconde liste de gènes dermiques sont -19- les gènes EFEMPI, ECM1, ASPN, HS3ST6, PAPLN et CHSY1 ; les gènes MXRA5, LYZ, CTSL2, PLAU et TIMPI et les gènes FRAS1, LEPREL1, MATN2, DST, PLOD2 et ITGA2. Les modulations appliquées, s'il s'agit du traitement d'une tache hyperpigmentaire sont la diminution du niveau d'expression pour les gènes EFEMP1, ASPN, PAPLN, CHSY1, MXRA5, LYZ, PLAU, TIMP1, FRAS1, LEPRELI, MATN2, DST, 1TGA2, COL6A3, CRTAP, LAMC1, LAMB3, LAMAS, ITGAV, ITGB1 et ACTNI et l'augmentation du niveau d'expression pour les gènes ECM1, HS3ST6, FLRT2, PLOD2 et CTSL2. Dans le cas de traitement de tache hypopigmentaire, les modulations appliquées sont inverses. Une méthode cosmétique selon la présente invention comprend donc l'application d'un produit, notamment molécule chimique, extrait naturel, actif, acides nucléiques, peptides, ou d'un traitement modulant le niveau d'expression ou l'activité du produit d'expression d'au moins un des gènes dermiques de l'invention. S'il s'agit d'un produit, il est de préférence appliqué de façon topique. De préférence, la modulation est effectuée grâce à l'utilisation d'un modulateur d'un des gènes de l'invention. De tels modulateurs sont décrits dans l'exemple 3 et le tableau 3. Par exemple, une méthode cosmétique selon l'invention comprendra avantageusement l'application d'un composé choisi parmi la poudre osseuse déminéralisée ou « Demineralized bone powder (DBP) », le Pioglitazone, GW0742, le Cristata L flavonoid, le Fénofibrate, l'Oxymatrine, l'acide salvianolique B, le SB-431542, un extrait de Wen-pi-tang-Hab-Wu-ling-san, le 3- deoxyglucosone (Précurseur de produit final de glycation), le Tetrandrine et la N-acetyl-serylaspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP), ou bien encore parmi les associations d'au moins deux de ces modulateurs. Par ailleurs, une méthode cosmétique selon l'invention est avantageusement mise en oeuvre après la caractérisation de la tache pigmentaire que l'on souhaite traiter par une méthode selon le premier aspect. En effet, cette première étape permet de caractériser la tache et donc de détecter les gènes dont le niveau d'expression est fortement modulé entre la zone de la tache et une zone non lésée, de préférence adjacente. Il est ensuite possible d'adapter un traitement qui permette d'agir sur le ou les gènes de l'invention qui sont modulés différentiellement au sein de cette tache, en appliquant spécifiquement des modulateurs pour lesdits gènes.
Quel que soit le traitement considéré, fa méthode cosmétique selon l'invention peut également comprendre l'application d'un ou plusieurs composés actifs additionnels visant à renforcer les effets recherchés par exemple, toute substance décrite comme dépigmentante, des agents kératolytiques et/ou desquamants, des antioxydants, des filtres solaires chimiques ou physiques UV, des agents anti-inflammatoires et/ou apaisants, des acides désoxyribonucléiques et leurs dérivés. La méthode cosmétique selon la présente invention est également applicable dans le cas de la prévention de l'apparition de taches pigmentaires ou d'autres irrégularités du teint ou de la couleur de la peau, et notamment de taches hyperpigmentées telles que le lentigo actinique. - 20 - En effet, les différentes données obtenues par les inventeurs et détaillées dans la partie expérimentale révèlent que les atteintes à la matrice extracellulaire et à la voie de signalisation TGF-E3 - SMAD, à travers les gènes mis en évidence par les inventeurs sont susceptibles de survenir en amont, avant l'apparition des taches. On peut penser que la séquence des évènements biologiques dans les taches hyperpigmentaires puisse être la suivante : 1) altération du derme (du fait de la modulation de l'expression des gènes identifiés dans cette demande) qui conduit à 2) modification de l'épiderme avec formation de crête épidermique dans le derme qui amène à 3) une augmentation de la longueur de la jonction dermo-épidermique et la formation de réseaux complexes conduisant à 4) une augmentation de la charge mélanique La présente invention concerne également l'utilisation d'un modulateur du niveau d'expression ou de l'activité du produit d'expression d'au moins un gène dermique choisi parmi la liste constituée des gènes TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A, SMAD7 et SOSTDC1, pour une application cosmétique dans le traitement de taches pigmentaires cutanées non-pathologiques ou plus généralement dans la modulation de la pigmentation de la peau. Pour le traitement de taches hyperpigmentaires, le modulateur dont il est fait usage est un inhibiteur d'au moins un gène choisi parmi TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A et SMAD7, ou bien un activateur du gène SOSTDC1. De préférence, l'inhibiteur est un inhibiteur partiel conduisant à la diminution du niveau d'expression ou à la diminution de l'activité du produit d'expression dudit gène, sans pour autant abolir entièrement l'expression ou l'activité de ce gène. A l'inverse, pour le traitement de taches hypopigmentaires, le modulateur dont il est fait usage est un activateur d'au moins un gène choisi parmi TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, 25 TGFBR3, SEMA5A et SMAD7, ou bien un inhibiteur du gène SOSTDC1. Des exemples d'inhibiteurs ou d'activateurs déjà connus et caractérisés sont divulgués dans l'exemple 3 de la partie expérimentale. De tels modulateurs peuvent notamment être l'acide salvianolique B et l'extrait Wen-pi-tang-Hab-Wu-ling-san, pour un usage dans le traitement cosmétique de taches hyperpigmentaires. 30 Des modulateurs bien connus sont également des molécules antisens, des siRNAs, et des microARNs. Des modulateurs préférés dans le cadre de la présente invention sont notamment la poudre osseuse déminéralisée ou « Demineralized bone powder (DBP) », le Pioglitazone, GW0742, le Cristata L flavonoid, le Fénofibrate, l'Oxymatrine, l'acide salvianolique B, le SB-431542, un 35 extrait de Wen-pi-tang-Hab-Wu-ling-san, le 3-deoxyglucosone (Précurseur de produit final de glycation), le Tetrandrine ou la N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP). Il est également envisageable d'utiliser une association d'au moins deux de ces modulateurs. -21 - Des modulateurs tels que décrits peuvent être utilisés dans les méthodes cosmétiques selon l'invention en association avec des modulateurs des gènes EFEMPI, ECM1, ASPN, HS3ST6, PAPLN, CHSY1 et FLRT2, ou bien des modulateurs des gènes MXRA5, LYZ, CTSL2, PLAU et TIMP1 ou bien encore des modulateurs des gènes FRASI, LEPRELI, MATN2, DST, PLOD2, ITGA2, COL6A3, CRTAP, LAMC1, LAMB3, LAMA3, ITGAV, ITGB1 etACTNI. Des combinaisons de gènes préférées ont déjà été décrites. Les modulateurs peuvent être utilisés en association avec d'autres produits, actifs ou excipients. De préférence, ils sont conditionnés sous une forme adaptée à une application topique, par exemple sous forme de pommade, de crème ou d'onguent.
Les diverses mises en oeuvre détaillées dans la section relative aux méthodes cosmétiques selon l'invention sont applicables aux utilisations pour les applications cosmétiques décrites ci-dessus. Les modulateurs selon l'invention peuvent être utilisés notamment dans des applications cosmétiques en vue d'uniformiser le teint, d'homogénéiser la couleur de la peau ou de lutter 15 contre les dyschromies. Par ailleurs, la présente invention concerne selon un autre aspect des modulateurs du niveau d'expression ou de l'activité du produit d'expression d'au moins un gène dermique choisi parmi les gènes TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A, SMAD7 et SOSTDCI, pour une application dans le traitement de taches pigmentaires cutanées, par exemple dans le 20 cadre de traitements thérapeutiques. Lesdites taches peuvent être des taches hyperpigmentaires, ou bien des taches hypopigmentaires. Des modulateurs préférés ont déjà été décrits pour les autres aspects de l'invention. Ils peuvent être associés à d'autres produits, actifs ou excipients. De préférence, ils sont conditionnés sous une forme adaptée à une application topique, par exemple sous forme de 25 pommade, de crème ou d'onguent. Dans les différentes méthodes et applications selon la présente invention, les taches pigmentaires considérées sont de préférence des taches hyperpigmentaires et tout préférentiellement des lentigos actiniques, solaires ou séniles. Les méthodes et applications selon l'invention sont basées sur la mise en évidence par les inventeurs d'une signature de 30 telles taches pigmentaires. Cette signature est caractérisée par le fait qu'elle peut être constituée par l'ensemble de la liste ou une partie des gènes cités. La présente invention est aussi relative à l'utilisation de cette signature comme nouveau procédé de sélection et de prédiction du lentigo actinique au travers des déficiences de ses 35 fonctions biologiques. Ce nouveau procédé est basé sur l'étude du niveau d'expression de tout ou partie des gènes décrits dans la présente invention dans une lésion hyperpigmentée versus une peau non lésée adjacente. - 22 - Cette invention s'inscrit également dans le cadre du traitement du lentigo actinique, grâce à l'utilisation de ces gènes comme signature moléculaire des différences d'expression génique existant entre une lésion et la peau saine adjacente. Cette signature constitue également un avantage évident pour déterminer le choix du traitement approprié et mesurer l'effet d'un produit (actif, molécule, extrait naturel), mais aussi d'un procédé (lumière, injection, voie orale) qui soit bénéfique sur la peau. La présente invention permet en effet l'évaluation de l'efficacité d'un produit ou procédé destiné à traiter le lentigo actinique en modulant au niveau de la lésion l'expression de tout ou partie des gènes décrits de sorte à ce que leur profil d'expression se rapproche de celui de la peau saine.
L'invention consiste aussi en une méthode de criblage de facteurs d'inhibition ou de prévention des lentigos actiniques. Elle consiste à évaluer des composés sur leur pouvoir d'inhibition ou d'augmentation de l'expression des gènes cités et/ou de l'expression ou l'activité des produits protéiques desdits gènes et à sélectionner en tant que facteurs permettant de prévenir, ou traiter le lentigo actinique. La vérification de l'efficacité des composés peut être réalisés sur des modèles cellulaires mono ou co cultures, ou des modèles tri dimensionnels de peau reconstruite, ou de la peau ex vivo, ou in vivo. L'invention a aussi pour objet l'utilisation de composés modulant l'expression des gènes identifiés parmi les biomarqueurs du lentigo actinique, pour prévenir ou corriger la lésion afin de retrouver un état normal de la peau, c'est-à-dire retrouver une expression se rapprochant de l'expression de la peau saine non lésée. En particulier, il n'a jamais été proposé des composés agissant sur les protéines identifiées pour prévenir ou traiter des dyschromies pigmentaires (hyperpigmentation ou hypopigmentation). De tels composés existent et sont reportés dans le tableau 3 de l'exemple 3. Les agents choisis sont notamment des modulateurs négatifs des protéines surexprimées de la voie de signalisation TGF-13 - SMAD ou des modulateurs positifs des protéines sous-exprimées. Parmi les modulateurs négatifs des protéines de la voie de signalisation TGF-j3 - SMAD on pourra citer notamment des inhibiteurs de synthèse, et/ou de la sécrétion et/ou activateur de la dégradation des protéines retrouvés surexprimés dans le lentigo. A l'inverse parmi les modulateurs positifs, on pourra citer des stimulants de synthèse, des 30 inducteurs de sécrétion ou des inhibiteurs de la dégradation des protéines sous exprimés dans le lentigo.
Partie expérimentale : Exemple 1 : Etude transcriptionnelle 35 Une étude comparative du profil d'expression génique de la peau issue d'une lésion de lentigo actinique (PL) et de peau adjacente non lésée (PN) a été réalisée. Le but de cette étude est d'identifier des marqueurs pertinents, reproductibles et significatifs reflétant les altérations associées à la formation du lentigo actinique, afin de les utiliser comme - 23 - cibles pour des traitements efficaces, ou comme biomarqueurs pour analyser l'efficacité d'un traitement donné. Brièvement, 15 volontaires féminins sains ont été recrutés afin de participer à une étude transcriptomique « full génome » (puces Affymétrix). Pour chaque volontaire, une lésion de type lentigo actinique a été diagnostiquée sur le dos de la main et le diagnostic de lentigo actinique a été vérifié par épiluminescence. Cet examen permet 1°) de vérifier le diagnostic clinique de la lésion (lentigo actinique exclusivement) selon les critères de pattern de la jonction dermo-épidermique (structure pigmentée en réseau, « fingerprint-like structure ») à différencier des éphélides (absence de structure pigmentée en réseau, pigmentation homogène et zones de « moth-eaten edges ») et des kératoses séborrhéiques planes (multiple milia-like cysts or pseudocysts, zones de « moth-eaten edges », pseudofollicular openings et fingerprint-like pattern) [Menzies et al ; Stolz et al ; Marghoob et al] 2°) de délimiter des zones homogènes en terme de structure/pattern à l'intérieur de ces lésions où seront faites les biopsies cutanées, 3°) d'établir un score phénotypique basé sur une analyse d'image quantitative avec le logiciel spécifique qui a été développé sur Matlae (logiciel SQA, CMLA, ENS Cachan, UMR CNRS 8536). Une biopsie de 3mm centrée sur la lésion a été réalisée ainsi qu'une biopsie de taille identique sur une zone de peau adjacente non lésée. Les ARN totaux de ces prélèvements ont été extraits et amplifiés. Des sondes ont été générées pour hybridation sur les puces Affymetrix. Des profils d'expression de gènes ont été générés pour chacune des 30 biopsies (2 biopsies par volontaires), et une analyse comparative a été réalisée entre PN et PL par volontaire et sur l'ensemble des volontaires. Les gènes statistiquement exprimés de façon différentielle (moyenne géométrique des patients) ont été compilés dans des listes et regroupés par familles fonctionnelles. De façon surprenante et inattendue, les inventeurs ont trouvé une expression différentielle pour plusieurs centaines de gènes entre la PN et la PL. Une liste de 437 gènes a été constituée et représente une signature moléculaire large de la lésion lentigo actinique. Parmi les 437 gènes identifiés, 169 gènes se sont révélés régulés de façon positive (« upregulés ») dans la lésion `lentigo actinique' comparée à la peau saine alors que 269 gènes étaient régulés de façon négative dans le lentigo actinique (« clown régulés »). L'ensemble de ces gènes a été subdivisé en plusieurs familles fonctionnelles. Parmi les familles fonctionnelles ou les processus biologiques identifiés, les inventeurs ont de façon surprenante trouvé une famille de gènes reflétant au niveau moléculaire un disfonctionnement de la matrice extracellulaire et de la jonction dermo-épidermique dans le lentigo actinique. Ces gènes, regroupés dans cette famille fonctionnelle nommée « Matrice extracellulaire » n'ont jamais été décrits auparavant comme associés au lentigo actinique et sont listés ci-dessous et dans les tableaux 1 et 2 : - 24 - Gènes sur-exprimés dans le lentigo actinique par rapport à 1a peau saine TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A, SMAD7, EFEMP1, ASPN, PAPLN, CHSY1, MXRA5, LYZ, PLAU, TIMP1, FRAS1, LEPREL1, MATN2, DST, ITGA2, COL6A3, CRTAP, LAMC1, LAMR3, LAMA3, ITGAV, ITGBI et ACTN1.
Gènes sous-exprimés dans le lentigo actinique par rapport à la peau saine SOSTDC1, ECM1, HS3ST6, FLRT2, CTSL2 et PLOD2.
Ces gènes codent pour des composants du derme ou des protéines impliquées dans la synthèse des composants de la matrice extracellulaire, liés au renouvellement ou au remodelage de cette matrice conjonctive, ainsi que des gènes codant pour des protéines matricielles associées à la jonction dermo-épidermique et la zone de la membrane basale. Cette famille contient aussi des gènes liés à la voie du TGFbeta, impliquée dans la synthèse des composants de la matrice extracellulaire. Les gènes de cette famille sont majoritairement sur exprimés dans le lentigo actinique. Cette famille de gènes est tout à fait originale dans un désordre pigmentaire et sous entend un rôle prépondérant du stroma dans le lentigo actinique.
Tableau 1 : liste des gènes de la famille « matrice extracellulaire » retrouvés surexprimés dans 20 le lentigo actinique Sous famille Dénomi- Numéro Nom complet Taux de Voie I fonction nation accession modulation THBS2 NM_003247 thrombospondin 2 3,41 transforming growth factor, beta- TGFBI NM 000358 induced, 68kDa 2,22 BMP2 NM_001200 boue morphogenetic protein 2 2,03 SMAD3 NM_005902 SMAD family member 3 1,76 Transforming growth factor, beta TGFb ! SMAD TGFBR3 NM_ 003243 receptor Ill 1,68 D50683 transforming growth factor, beta TGFBR2 NM_001024847 receptor Il (70/80kDa) 1,61 N M_003242 sema demain, seven thrombospondin SEMA5A NM_003966 repeats (sémaphorine) 1,56 (semaphorin 5A, semaphorin F) SMAD7 NM_005904 SMAD family member 7 1,52 -25- Sous famille Dénomi- Numéro Nom complet Taux de Voie I fonction nation accession modulation LEPREL1 NM 018192 leprecan-like 1 2,64 Collagènes COL6A3 NM_004369 collagen, type VI, alpha 3 1,90 cartilage associated protein CRTAP NM_006371 (LEPREL3) 1,60 laminin, gamma 1 (anciennement LAMC1 NM 002293 LAMB2) 1,96 L25541 laminines NM_000228 LAMB3 NM 0 01 0 1 7402 laminin, beta 3 1,94 NM_001127641 LAMA3 NM_000227 laminin, alpha 3 1,64 integrin, alpha 2 (CD49B, alpha 2 1TGA2 NM 002203 subunit of VLA-2 receptor) 1,62 Intégrines NM_001145000 ITGAV NM-001144999 integrin, alpha V (vitronectin receptor,) 1,62 N M_002210 ITGB1 NM_133376 integrin, beta 1 1,55 MXRA5 NM_015419 matrix-remodelling associated 5 2,40 Remodelage LYZ NM_000239 lysozyme (renal amyloidosis) 2,33 matriciel TIMPI NM_003254 TIMP metallopeptidase inhibitor 1 2,26 PLAU NM_002658 plasminogen activator, urokinase 1,81 NM_001039348 EGF-containing fibulin-like EFEMp1 NM_001039349 extracellular matrix protein 1 3,86 NM_004105 (FIBULINE 3) Et ASPN NM-017680 Asporin 2,77 Et glycoprotéine extracellulaire papilin, proteoglycan-like sulfated NM 1 73462 2,51 '$1 - glycoprotein CHSY1 NM_014918 carbohydrate (chondroitin) synthase 1 1,50 Membrane FRASI NM_025074 Fraser syndrome 1 4,59 basale MATN2 NM_002380 matrilin 2 2,61 -26- Sous famille Dénomi- Numéro Nom complet Taux de Voie/ fonction nation accession modulation NM_001723 DST Dystonin = BPAG1 2 '24 NM 015548 NM_001130005 Actine ACTN1 NM_001130004 actinie, alpha 1 1,58 NM_001102 Tableau 2 : liste des gènes de la famille « matrice extracellulaire » retrouvés sous-exprimés dans le lentigo actinique Sous famille Déno- Numéro d' Nom complet Taux de Voie/ fonction mination accession modulation Protéoglycanes HS3ST6 NM_001009606 heparan sulfate (glucosamine) 3-0- 0,44 sulfotransferase 6 Collagènes PLOD2 NM_000935 procollagen-lysine, 2-oxoglutarate 0,45 NM_1 82943 5-dioxygenase 2 Protéoglycanes FLRT2 NM_013231 fibronectin leucine rich 0,47 transmembrane protein 2 Remodelage CTSL2 NM_001333 cathepsin L2 (peptidase MEC 0,54 matriciel Dégradation) Protéoglycanes ECM1 1J65932 extracellular matrix protein 1 0,54 N M_004425 N M_022664 TGFb 1 SMAD SOSTDC NM_015464 sclerostin domain containing 1 0,62 1 (ectodin, BMP antagonist) Exemple 2 : matériel et méthodes 15 volontaires, femmes, phototypes ll à lV, âgées de 50 à 70 ans ont été sélectionnées. 10 Les lentigos actiniques sont choisis sur le dos de la main, de taille minimum 3mm. Ils sont caractérisés par Epiluminescence. Les différents avantages de la caractérisation par épiluminsecence sont présentés dans l'exemple 1. Deux biopsies de 3mm de diamètres sont réalisées sur une des mains de chaque patient. Pour chaque volontaire, une des biopsies correspond à la lésion de lentigo actinique (PL) et l'autre à 15 une zone adjacente de peau non lésionnelle (PN) (vérifiée également en épiluminescence). Les biopsies de 3mm sont placées, dès le prélèvement, dans du RNA later (Qiagen référence 76106) de 16 à 24h à 4°C. Le lendemain les échantillons sont placés à -20°C jusqu'aux étapes 2974370 - 27 - d'homogénéisation et d'extraction. A la décongélation, les échantillons sont découpés au scalpel pour faciliter l'homogénéisation, avant le transfert dans le tampon de lyse. L'homogénéisation est réalisée avec un potter (Fisher Labosi ref A6391000) avec des pistons en polypropylène RNase free (Fisher Labosi ref A1419753) permettant l'homogénéisation 5 directe dans les tubes Eppendorf 1,5m1. L'ARN a été extrait avec les kits RNeasy micro (Qiagen ref : 74004) en suivant les instructions du fournisseur. La quantification des ARNs est réalisée par un dosage ribogreen (Molecular Probes réf R11490). La qualité est validée avec un bio analyseur Agilent 2100 qui donne le ratio des intensités des ARNs ribosomaux 28S sur 18S ainsi qu'un RNA lntegrity Number (RIN) qui tient compte de la dégradation des ARNs. Un ARN de bonne qualité a un ratio >1,5 et un RIN > 7. Une réaction de reverse transcriptase (RT) est réalisée pour obtenir les ADNc correspondants. Deux sondes par échantillons ont été synthétisées à partir de 50 ng d'ARNs avec une étape d'amplification. Les ADNc sont marqués par fluorochromes et hybridés sur puces à ADN Affymétrix® permettant de révéler le niveau d'expression de l'ensemble des gènes du génome humain. (bio-puces à ADN de type Affymetrix U133A 2.0 U133A 2.0 contenant 54 000 sondes, permettant ainsi l'étude de l'expression de 47000 transcripts, incluant 38500 gènes caractérisés). Affymetrix Microarray suite (Mas 5.0) permet d'obtenir pour chaque transcrit, un signal de détection. Après révélation des hybridations spécifiques et traitement des données brutes (extraction, soustraction du bruit de fond, normalisation), l'expression des gènes est comparée entre la peau saine et la peau lésée. 2 puces Affymetrix HG_U133 Plus 2 ont été hybridées par échantillons. La qualité de l'hybridation a été effectuée par la méthode AffyPLM (Bolstad et coll., 2005) et par la méthode ACP (Analyses en Composantes Principales).
Les patients ne sont retenus pour la suite de l'analyse que si les 2 puces Affymetrix ont une qualité d'hybridation correcte. Pour la présente étude, 13 patients sur les 15 initiaux ont pu être analysés. La réalisation d'un profil transcriptomique de la peau saine et de la peau correspondant au lentigo actinique a permis de générer des listes de gènes différentiellement exprimés dans les deux situations, et d'identifier des biomarqueurs du lentigo actinique. Les listes sont générées sous forme de ratio d'expression entre PL (peau lésée) versus PN (peau normale). Le ratio représentant la moyenne géométrique des 13 patients est retenu.
Génération des listes de gènes différentiellement exprimées entre peau lésée et peau saine 35 Etapes : Filtre des identifiants Affymetrix (ProbeSets) : seuls les ProbeSets qui sont présents dans les deux réplicats d'au moins une biopsie sont retenus. Après ce filtre 23 968 ProbeSets sont retenus . -28- - Suppression de l'effet patient : Afin de supprimer l'effet patient observé dans les résultats des analyses différentielles, l'expression de chaque ProbeSet a été divisée par la moyenne géométrique des 4 valeurs des ProbeSets correspondant aux 4 puces. - Analyse différentielle : elle a été générée en regroupant les listes obtenues par 2 méthodes, l'analyse cNMF (consensus Non Negative Matrix Factorisation(Lee et Seung (1999), Brunet et coll. (2004), Fogel et coll. (2007), Fogel et coll. (2008)).) qui a identifié 2638 ProbeSets (dont 1521 induits et 1117 réprimés) et la méthode PLS (Partial Least Squares Regression) qui a identifier 610 ProbeSets modulés. L'union des 2 listes a permis d'obtenir une liste de 3248 ProbeSets. - Filtre sur la modulation : pour les gènes induits, sélection des ProbeSets ayant une moyenne géométrique des 13 folds corrigés (FC) ? 1.5 : liste de 562 ProbeSets induits. Pour les gènes réprimés, sélection des ProbeSets ayant une moyenne géométrique des 13 folds corrigés FC <_ 0.67: liste de 807 ProbeSets réprimés. Au total : 562 + 807 1369 ProbeSets modulés, soient 1007 ProbeSets après élimination des doublons (1002 approche cNMF + 5 approche PLS ) - Filtre sur les 13 patients :visualisation des modulations des 1007 ProbeSets sous forme d'histogrammes et sélection des ProbeSets modulés dans le même sens chez les 13 patients. Liste finale de 132 ProbeSets qui différencient les biopsies lésionnelles des biopsies non lésionnelles et qui sont modulés dans le même sens chez les 13 patients de l'étude. - Analyse de la liste des 1007 Probe sets o Filtre sur la P value (< 0.00001) Afin de ne retenir que les gènes les plus discriminants, nous avons appliqué à la liste des 1002 ProbeSets un filtre sur la P-value, P 5 0.00001. Après ce nouveau filtre 827 ProbeSets auxquels sont ajoutés les 5 ProbeSets issus de l'approche PLS liste de 832 ProbeSets Après recherche d'annotations, élimination des gènes non annotés et élimination des doublons, une liste de 437 gènes différentiellement exprimés entre PL et PN a été établie. 169 gènes sont sur-exprimés dans le LA et 269 sont sous exprimés.
A l'aide des outils, Gene ontology, PubMed, Scopus les fonctions des gènes sont recherchées et les gènes sont classés par familles fonctionnelles.
Exemple 3 : modulateurs : Il existe des composés connus pour moduler dans le sens recherché les protéines dérégulées dans le lentigo. Pour la famille des gènes/protéines de la matrice extracellulaire, on pourra citer : des fibrates dont par exemple le fenofibrate qui diminue l'expression de SMAD3, des alkaloïdes dont l'oxymatrine qui diminue SMAD3, ou des polyphenols comme par exemple l'acide salvianolique B qui diminue SMAD3 et TGFBR2, 2974370 - 29 - - des extraits naturels notamment des herbes médicinales comme le Wen-pi-tang-hab-wuling-san qui diminue SMAD3, - des composés de la famille des imidazoles antagonistes de TGF-3R1 comme le SB-431542 qui diminue SMAD3, 5 - certains miRNA, notamment les miR183 et miR29b qui diminuent 1TGB1, - des inhibiteurs de urokinase-type plasminogen activator (uPA) comme le paminobenzamidine ou le B428 4- subtituted benzo[bjthiophene-2-carboxamodine qui diminuent l'activité de PLAU, - des composés de la famille des phenylacetates comme le NaPA qui diminue expression 10 de PLAU, - des composés de la famille chimique des thiazolidinediones dont par exemple le pioglitazone qui diminue BMP2 et COL6A3, - des composés de la famille chimique des thiazoles dont par exemple le GW-0742 qui diminue l'expression de BMP2, 15 des composés de la famille des tetrazoles comme le Valsartan qui diminue TIMP1.
Concernant la protéine enzymatique PLOD2 de la famille extracellulaire sous exprimée dans le lentigo, on pourra employer les composés suivants pour restaurer son taux : - des composés de la famille des quinazolines comme le Vandetanib ( ZD64745 5) qui 20 augmentent PLOD2.
D'autres types de modulateurs peuvent également être employés pour permettre la correction de l'expression/ quantité ou activité des protéines dérégulées. On peut citer : - des acide nucléiques (de préférence ARN antisens ou ARNi), anticorps neutralisant, 25 - des moyens électrique, lumineux, mécanique ou thermique. A titre d'exemple, les ultrasons pulsés à faible intensité (LIPUS) pourront être utilisés pour augmenter la quantité ou l'activité de PLOD2. A l'inverse, en cas de tache hypopigmentaire, des modulateurs préférés seront ceux augmentant le taux d'expression ou d'activité des protéines issues des gènes TGFBR2, TGFBI, 30 BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A, SMAD7, EFEMP1, ASPN, PAPLN, CHSY1, MXRA5, LYZ, PLAU, TIMP1, FRAS1, LEPREL1, MATN2, DST, LTGA2, COL6A3, CRTAP, LAMC1, LAMB3, LAMA3, 1TGAV, ITGBI et ACTN1 et ceux diminuant le taux d'expression ou d'activité des protéines issues des gènes SOSTDC1, ECM1, HS3ST6, FLRT2, CTSL2 et PLOD2. 35 Des exemples de tels modulateurs sont également répertoriés dans le tableau 3. -30- Tableau 3. LISTE DES MODULATEURS DE GENES IMPLIQUE DANS LE LENTIGO ACTINIQUE Sous famille 1 Nom Modulateur gènelprotéine Sens de la fonction modulation TGFB/ TGFBI, transforming growth factor Poudre osseuse déminéralisée (Demineralized bone powder, DBP) Augmente SMAD R- ~nduced 68kDa expression TGFBI BMP2, bone morphogenetic Pioglitazone Diminue expr. SMAD protein2 GW0742 Diminue expr. Cristata L flavonoid augmente expr. TGFB/ SMAD3, SMAD family member3 Fenofibrate Diminue expression SMAD Diminue phosphorylation Oxymatrine Salvianolic Acid B (Sal B), composant de Danshen (une herbe traditionnelle chinoise utilisée pour les maladies chroniques rénales) antioxydant et protection cellulaire. SB-431542 (un inhibiteur spécifique de TRR-1 kinase) Wen-pi-tang-Hab-Wu-ling-san (WHW) extrait TGFBI TGFBR2, transforming growth Salvianolic acid B (SA-B) Diminue SMAD factor, p receptor II (70180kDa) expression TGFBI SMAD7, SMAD family member 7 Oxymatrine augmente SMAD expression 3-deoxyglucosone (Advanced glycation endproduct precursor) Tetrandrine N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline(Ac-SDKP) Collagène COL6A3, collagen, type VI, alpha 3 Pioglitazone Diminue expression Intégrine ITGBI, integrin, beta miR-183 , miR-29b Diminue expression Remodelage LYZ, lysozyme (renal amyloidosis) Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) Augmente matriciel PACAP38 expression -31 - Sous famille / Nom Modulateur gène/protéine Sens de la fonction modulation Remodelage TIMP1, Valsartan (angiotensin II type 1 receptor blocker ARB) Diminue expression matriciel metallopeptidase in hi bitor 1 Extrait végétal de Lupinus albus LU10 Poudre osseuse déminéralisée (Demineralized bone powder, DBP) Augmente express. Remodelage PLAU, plasminogen activator, Sodium phenylacetate (NaPA) Diminue expression matriciel urokinase P-aminobenzamidine (Urokinase-type plasminogen activator(uPA) Diminue activité inhibitor):B428 4, B392 -substituted benzo[b]thiophene-2-carboxamidines (Urokinase-type plasminogen activator(uPA) inhibitor Thienopyridine SR 25989 (Angiogenesis inhibitor) esterified dérivative of Augmente ticlopidine, expression Notoginsenoside R1 ( issu de PANAX notoginseng) Assimilé ASPN, Asporin letrozole, anastrozole Augmente Protéoglycane expression Membrane MATN2, matrilin 2 vitamine K2 menaquinone Augmente basale expression Collagène PLOD2 , beta-aminopropionitrile (bAPN) Diminue expression procollagen-lysine, 2-oxoglutarate 5-dioxygenase 2 Low-intensity pulsed ultrasound (LIPUS) ultrasons pulsés de faible intensité Augmente expr. /activité Vandetanib (ZD6474 5) Remodelage CTSL2 ,cathepsin L2 Derivés phenylalanine Diminue activité matriciel

Claims (15)

  1. REVENDICATIONS1. Méthode de caractérisation d'une tache pigmentaire REVENDICATIONS1. Méthode de caractérisation d'une tache pigmentaire cutanée apparente ou soupçonnée chez un être humain, comprenant la comparaison des niveaux d'expression, dans des
  2. 2. échantillons de peau issue de ladite tache et de peau adjacente non lésée, d'au moins un gène dermique impliqué dans la voie de la signalisation TGF-fl- SMAD choisi parmi la liste constituée des gènes TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A, SMAD7 et SOSTDCI. 10 2. Méthode selon la revendication 1, comprenant la comparaison des niveaux d'expression d'au moins deux gènes distincts, de préférence d'au moins cinq gènes distincts choisis parmi ladite liste.
  3. 3. Méthode selon la revendication 1, où ledit gène est choisi parmi la liste constituée des 15 gènes TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2 et TGFBR3.
  4. 4. Méthode selon la revendication 1, où ladite tache est confirmée comme tache hyperpigmentaire quand le niveau d'expression est a. supérieur dans l'échantillon de peau issue de la tache par rapport au niveau 20 dans l'échantillon de peau adjacente non lésée, si le gène est choisi parmi TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A et SMAD7, et b. inférieur dans l'échantillon de peau issue de la tache par rapport au niveau dans l'échantillon de peau adjacente non lésée, si le gène choisi est SOSTDCI. 25
  5. 5. Méthode selon la revendication 1, où ladite tache pigmentaire est un lentigo actinique, sénile ou solaire.
  6. 6. Méthode d'évaluation de l'efficacité d'un traitement des taches pigmentaires cutanées, comprenant la comparaison des niveaux d'expression dans un échantillon de peau 30 issue d'une telle tache, avant et après traitement, d'au moins un gène dermique impliqué dans la voie de la signalisation TGF-a- SMAD choisi parmi la liste constituée des gènes TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A, SMAD7 et SOSTDCI. 35
  7. 7. Méthode selon la revendication 6, où ledit traitement est considéré comme efficace pour le traitement de taches hyperpigmentaires quand le niveau d'expression est : inférieur après traitement par rapport au niveau d'expression avant traitement, si le gène est choisi parmi TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A et SMAD7, et FR 11 53533 B09402 CA/CS Août 2011 - 32 - 2974370 - 33 - supérieur après traitement par rapport au niveau d'expression avant traitement, si le gène choisi est SOSTDCI ; et est considéré comme efficace pour le traitement de taches hypo-pigmentaires quand le niveau d'expression est : supérieur après traitement par rapport au niveau d'expression avant traitement, si le gène est choisi parmi TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A et SMAD7, et inférieur après traitement par rapport au niveau d'expression avant traitement, si le gène choisi est SOSTDC1.
  8. 8. Méthode in vitro d'évaluation de l'efficacité d'un traitement des taches pigmentaires cutanées, comprenant la comparaison, avant et après traitement, du niveau d'expression dans un modèle cellulaire représentatif de la peau, d'au moins un gène dermique impliqué dans la voie de la signalisation TGF-fl- SMAD choisi parmi la liste constituée des gènes TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A, SMAD7 et SOSTDCI, ou bien du niveau d'expression ou d'activité du produit d'expression dudit gène choisi.
  9. 9. Méthode cosmétique de traitement ou de prévention de tache pigmentaire cutanée non pathologique de la peau humaine, comprenant la modulation du niveau d'expression ou de l'activité d'un gène dermique impliqué dans la voie de la signalisation TGF-fl- SMAD, où ledit gène est choisi parmi la liste constituée des gènes TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A, SMAD7 et SOSTDCI et où ladite modulation est effectuée grâce à l'utilisation d'une molécule antisens, d'un siRNA, d'un microRNA, d'acide salvianolique B ou d'un extrait de Wen-pi-tang-Hab-Wu-ling-san.
  10. 10. Méthode selon la revendication 9, où ladite méthode comprend la modulation d'au moins deux gènes, de préférence d'au moins cinq gènes distincts, choisis parmi la liste constituée des gènes TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A, SMAD7 et SOSTDC1.
  11. 11. Méthode selon la revendication 9, où ladite tache pigmentaire est une tache hyperpigmentaire, de préférence un lentigo actinique, sénile ou solaire, et où ladite modulation est une inhibition si le gène est choisi parmi TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A et SMAD7 ; et une augmentation du niveau d'expression ou de l'activité si le gène choisi est SOSTDC1.
  12. 12. Utilisation d'un modulateur du niveau d'expression ou de l'activité du produit d'expression d'au moins un gène dermique choisi parmi la liste constituée des gènes FR 11 53533 B09402 CA/CS Août 2011 2974370 - 34 - TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A, SMAD7 et SOSTDCI, pour une application cosmétique dans le traitement de taches pigmentaires cutanées non-pathologiques, où ledit modulateur est choisi parmi une molécule antisens, un siRNA, un microRNA, la poudre osseuse déminéralisée « Demineralized bone powder 5 (DBP) », le Pioglitazone, GW0742, le Cristata L flavonoid, le Fénofibrate, l'Oxymatrine, l'acide salvianolique B, le SB-431542, un extrait de Wen-pi-tang-Hab-Wu-ling-san, le 3-deoxyglucosone (Précurseur de produit final de glycation), le Tetrandrine et la N-acetylseryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP). 10
  13. 13. Utilisation selon la revendication 12, où ledit modulateur est une association d'au moins deux modulateurs choisis parmi la poudre osseuse déminéralisée « Demineralized bone powder (DBP) », le Pioglitazone, GW0742, le Cristata L flavonoid, le Fénofibrate, l'Oxymatrine, l'acide salvianolique B, le SB-431542, un extrait de Wen-pi-tang-Hab-Wuling-san, le 3-deoxyglucosone (Précurseur de produit final de glycation), le Tetrandrine 15 et la N-acetyl-seryl-aspartyl-Iysyl-proline (Ac-SDKP).
  14. 14. Modulateur du niveau d'expression ou de l'activité du produit d'expression d'au moins un gène dermique choisi parmi la liste constituée des gènes TGFBR2, TGFBI, BMP2, SMAD3, THBS2, TGFBR3, SEMA5A, SMAD7 et SOSTDCI, pour une application dans 20 le traitement de taches pigmentaires cutanées, où ledit modulateur est choisi parmi une molécule antisens, un siRNA, un microRNA, la poudre osseuse déminéralisée « demineralized bone powder (DBP) », le Pioglitazone, GW0742, le Cristata L flavonoid, le Fénofibrate, l'Oxymatrine, l'acide salvianolique B, le SB-431542, un extrait de Wen-pitang-Hab-Wu-ling-san, le 3-deoxyglucosone (Précurseur de produit final de glycation), le 25 Tetrandrine et la N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP).
  15. 15. Modulateur selon la revendication 14, choisi parmi la poudre osseuse déminéralisée « demineralized bone powder (DBP) », le Pioglitazone, GW0742, le Cristata L flavonoid, le Fénofibrate, l'Oxymatrine, l'acide salvianolique B, le SB-431542, un extrait de Wen-pi- 30 tang-Hab-Wu-ling-san, le 3-deoxyglucosone (Précurseur de produit final de glycation), le Tetrandrine et la N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP). FR 11 53533 B09402 CA/CS Août 2011
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