FR2786185A1

FR2786185A1 - 3-aminomethylpyrrolidines, compositions pharmaceutiques les contenant et procedes pour les preparer

Info

Publication number: FR2786185A1
Application number: FR9914495A
Authority: FR
Inventors: Daniel Harry Rogers; John Saunders; John Patrick Williams
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1998-11-20
Filing date: 1999-11-18
Publication date: 2000-05-26
Also published as: ES2158814B1; ITTO991009A0; NO20012411D0; GB2343893A; UY25811A1; CN1331677A; GB9927227D0; EP1131288A1; AR023707A1; CZ20011760A3; GB2343893B; TR200101398T2; CA2350903A1; JP3593037B2; AU763960B2; AU1382500A; KR20010086045A; CN1158256C; IL143226A0; NO20012411L

Abstract

Cette invention concerne certains dérivés de 3-aminométhylpyrrolidine de formule (I) : (CF DESSIN DANS BOPI) qui sont des antagonistes des récepteurs CCR-3, des compositions pharmaceutiques les contenant, des procédés pour les utiliser et des procédés pour préparer ces composés.

Description

Cette invention concerne certains dérivés de pyrrolidine qui sont des antagonistes des récepteurs CCR-3, les compositions pharmaceutiques les contenant, les procédés pour leur utilisation et les procédés pour préparer ces composés.

L'éosinophilie tissulaire est une caractéristique d'un certain nombre de troubles pathologiques tels que l'asthme, la rhinite, l'eczéma et les infections parasitaires (voir J. Bousquet et al. N. Eng. J. Med. 323 : 1039 (1990) et A. B. Kay et C. J. Corrigan, sous la direction de Br. Bull. 48 : 51-74 (1992)). Dans l'asthme, l'accumulation et l'activation des éosinophiles sont associées à des lésions de l'épithélium bronchique et à une hypersensibilité aux médiateurs constricteurs. Les chémokines telles que le RANTES, l'éotaxine et le MCP-3 sont connues comme activant les éosinophiles (voir M. Baggiolini et C. A. Dahinden, Immunol. Today.

127-133 (1994), A. M. Rot et al., J Exp. Med. 176,1489-1495 (1992), et P. D. et al., Ponath, J Clint. Invest., vol. 97, n 3,604-612 (1996)).

Cependant, contrairement au RANTES et au MCP-3, qui induisent aussi la migration d'autres types de cellules leucocytaires, l'éotaxine est sélectivement chimiotactique pour les éosinophiles (voir D. A. GriffithJohnson et al., Biochem. Biophy. Res. Commun. 197 :1167 (1993) ; et P.J.

Jose et al., Biochem. Biophy. Res. Commun. 207,788 (1994)). On observe une accumulation d'éosinophiles spécifiques au site d'administration de l'éotaxine, qu'il s'agisse d'une injection intradermique ou intrapéritonéale ou d'une inhalation en aérosol (voir D.A. Griffith-Johnson et al., Biochem.

Biophy. Res. Commun. 197:1167 (1993) ; P. J. Jose et al., J. Exp. Med., 179,

881-887 (1994) ; M. E. Rothenberg et al., J Exp. Med., 181,1211 (1995) et P. D. Ponath, J. Clint. Invest., vol. 97, n 3,604-612 (1996)).

Les glucocorticoïdes tels que la dexaméthasone, la méthprednisolone et l'hydrocortisone ont été utilisés pour traiter beaucoup de troubles liés aux éosinophiles, notamment l'asthme bronchique (R. P. Schleimer et al., Am.

Rev. Respir. Dis., 141,559 (1990)). On pense que les glucocorticoïdes inhibent la survie des éosinophiles ayant pour médiateurs IL-5, IL-3 dans ces maladies. Cependant, l'utilisation prolongée de glucocorticoïdes peut conduire à des effets secondaires tels que le glaucome, l'ostéoporose et le retard de croissance chez les patients (voir N. A. Hanania et al., J. Allergy and Clin. Immunol., vol. 96,571-579 (1995) et M. T. Sacha et al., Acta Paediatrica, vol. 86, n 2,138-142 (1997)). Il est donc souhaitable de disposer d'un autre moyen de traiter les maladies liées aux éosinophiles sans provoquer ces effets secondaires indésirables.

Récemment, le récepteur CCR-3 a été identifié comme étant un récepteur de chémokine majeur qu'utilisent les éosinophiles pour leur réponse à l'éotaxine, au RANTES et au MCP-3. Lorsqu'il est transfecté dans une lignée de pré-lymphomes P murins, CCR-3 fixe l'éotaxine, le RANTES et MCP-3 et confère des réponses chimiotactiques sur ces cellules à l'éotaxine, au RANTES au MCP-3 (voir P. D. Ponath. et al., J Exp. Med., 183, 2437-2448 (1996)). Le récepteur CCR-3 est exprimé sur la surface des éosinophiles, des cellules T (sous-type Th-2), des basophiles et des mastocytes et est très sélectif vis-à-vis de l'éotaxine. Des études ont montré que le prétraitement d'éosinophiles avec un mAb anti-CCR-3 inhibait complètement le chimiotactisme des éosinophiles à l'éotaxine, au RANTES et au MCP-3 (voir H. Heath et al., J. Clin. Invest., vol 99, n 2,178-184 (1997)).

Le fait de bloquer la capacité du récepteur CCR-3 à se lier au RANTES, au MCP-3 et à l'éotaxine, et ainsi d'empêcher le recrutement d'éosinophiles, devrait permettre de traiter les maladies inflammatoires ayant pour médiateur les éosinophiles.

La présente invention concerne donc de nouveaux dérivés de pyrrolidine qui sont capables d'inhiber la liaison de l'éotaxine au récepteur CCR-3 et ainsi de fournir un moyen de combattre les maladies induites par les éosinophiles, telles que l'asthme.

Sous un premier aspect, cette invention concerne des composés choisis dans le groupe des composés représentés par la formule (I):

dans laquelle:
Z est-N- ou -(N+R)-X- où R est un groupe alkyle, halogénoalkyle, aralkyle, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, alcoxycarbonylalkyle ou cyanoalkyle, et X- est un contre-ion pharmaceutiquement acceptable;
Ar1 et Ar2 sont, indépendamment l'un de l'autre, des groupes aryle ou hétéroaryle;
Q est un groupe alkylène linéaire ou ramifié comportant 1-3 atomes de carbone;
R'est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle;
A est soit: (I) -N(R2)C(O)- lorsque :
B est: (i) un groupe alkylène comportant 1-4 atomes de carbone y compris le cas où l'un des atomes de carbone peut éventuellement être remplacé par un groupe choisi parmi -C(O)-, -N(R4)-, -O-, -S(O)n- (où n vaut 0, 1 ou
2), -NR5C(O)- et -N(R6)SO2-; ou (ii) une chaîne alcynylène: dans laquelle:
R2est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, acyle, halogénoalkyle, hétéroalkyle, hétérocyclylalkyle,

ou -(alkylène)-C(O)-Z' où Z' est un groupe alkyle, halogénoalkyle, alcoxy, halogénoalkyloxy, hydroxy, amino, ou amino mono- ou disubstitué; et
R4, R5et R6 sont, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, acyle, halogénoalkyle, hétéroalkyle, hétérocyclylalkyle, ou -(alkylène)-C(O)-Z' où Z' est un groupe alkyle, halogénoalkyle, alcoxy, halogénoalkyloxy, hydroxy, amino ou amino mono- ou disubstitué; ou (II) un groupe choisi parmi -N(R2)C(S)-, -N(R2)C(O)N(R3)-, -N(R2)C(S)N(R3)-, -N(R2)SO2-, -N(R2)SO2N(R3)-, -N(R2)C(O)O- et -C(O)N(R3) lorsque :
B est : (i) une liaison; (ii) une chaîne alkylène de 1-4 atomes de carbone, bornes comprises, dans laquelle l'un des atomes de carbone peut éventuellement être remplacé par un groupe choisi parmi -C(O)-, -N(R4)-, -O-, -S(O)2- (où n vaut 0, 1 ou
2), -NR5C(O)- et -N(R')S02-; (iii) une chaîne alcénylène; ou (iv) une chaîne alcynylène; dans laquelle:
R3est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, acyle, halogénoalkyle, hétéroalkyle, hétérocyclylalkyle, ou -(alkylène)-C(O)-Z', où Z' est un groupe alkyle, halogéno- alkyle, alcoxy, halogénoalkyloxy, hydroxy, amino, ou amino mono- ou disubstitué ; etR2, R4, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus ; et les précurseurs de médicament, les isomères individuels, les mélanges d'isomères, et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

Sous un deuxième aspect, cette invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant une quantité thérapeutiquement active d'un composé de formule (I) ou de son sel pharmaceutiquement acceptable et un excipient pharmaceutiquement acceptable.

Sous un troisième aspect, cette invention concerne un procédé de traitement d'une maladie chez un mammifère susceptible d'être traité par administration d'un antagoniste des récepteurs CCR-3, comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) ou de son sel pharmaceutiquement acceptable. Les états pathologiques englobent les maladies respiratoires telles que'l'asthme.

Sous un quatrième aspect, cette invention concerne un procédé de préparation de composés de formule (I).

Sauf indication contraire, les termes utilisés dans la description et dans les revendications ont les significations indiquées ci-dessous.

"Alkyle" désigne un radical hydrocarboné monovalent saturé linéaire d'un à six atomes de carbone ou un radical hydrocarboné monovalent saturé ramifié de trois à six atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, propyle, 2-propyle, pentyle, et analogues.

"Alcényle" désigne un radical hydrocarboné monovalent linéaire de deux à six atomes de carbone ou un radical hydrocarboné monovalent ramifié de trois à six atomes de carbone, contenant au moins une double liaison, par exemple éthényle, propényle, et analogues.

"Alkylène" désigne un radical hydrocarboné divalent saturé linéaire d'un à six atomes de carbone ou un radical hydrocarboné divalent saturé ramifié de trois à six atomes de carbone, par exemple méthylène, éthylène, propylène, 2-méthylpropylène, pentylène, et analogues.

"Alcénylène" désigne un radical hydrocarboné divalent linéaire de deux à six atomes de carbone ou un radical hydrocarboné divalent ramifié de trois à six atomes de carbone, contenant au moins une double liaison, par exemple éthénylène, 2,4-pentadiénylène, et analogues.

"Alcynylène" désigne un radical hydrocarboné divalent linéaire de deux à six atomes de carbone ou un radical hydrocarboné divalent ramifié de trois à six atomes de carbone, contenant au moins une triple liaison, par exemple éthynylène, propynylène, et analogues.

"Acyle" désigne un radical -C(O)R dans lequel R est un groupe alkyle, halogénoalkyle, phényle éventuellement substitué, phénylalkyle éventuellement substitué, hétéroaralkyle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué, par exemple acétyle, benzoyle, thénoyle, et analogues.

"Halogéno" désigne un groupe fluoro, chloro, bromo ou iodo, de préférence fluoro et chloro.

"Halogénoalkyle" désigne un groupe alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents, par exemple -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCI3, et analogues.

"Cycloalkyle" désigne un radical hydrocarboné cyclique monovalent saturé de trois à six atomes dans le noyau, par exemple cyclopropyle, cyclohexyle, et analogues.

"Amino monosubstitué" désigne un radical -NHR dans lequel R est un groupe alkyle, hétéroalkyle, halogénoalkyle, phényle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué, par exemple méthyl- amino, (l-méthyléthyl)amino, phénylamino, et analogues.

"Amino disubstitué" désigne un radical-NRR' dans lequel R et R' sont indépendamment des groupes alkyle, hétéroalkyle, halogénoalkyle, phényle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué.

Comme exemples représentatifs, on peut citer, mais sans s'y limiter, les groupes diméthylamino, méthyléthylamino, di(l-méthyléthyl)amino, et analogues.

"Aryle" désigne un radical hydrocarbomé aromatique, monocyclique ou bicyclique, de 6 à 10 atomes dans le noyau. Le noyau aryle peut être éventuellement substitué indépendamment par un ou plusieurs substituants, de préférence un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, halogénoalkyle, alkylthio, hétéroalkyle, alcoxy, cycloalkyle, cyclo- alkylalkyle, alcényle, halogéno, cyano, nitro, phényle éventuellement substitué, phénylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétéroaralkyle éventuellement substitué, amino, amino monosubstitué, amino disubstitué, hydroxylamino, OR [où R est un atome d'hydrogène ou un groupe halogénoalkyle, phényle éventuellement substitué, phénylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué ou hétéroaralkyle éventuellement substitué], -S(O)nR [où n est un nombre entier de 0 à 2 et R est un groupe alkyle, halogénoalkyle, phényle éventuellement substitué, phénylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétéro- aralkyle éventuellement substitué, amino, amino mono- ou disubstitué], - NRC(O)R' (où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et R' est un

atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, hétéroalkyle, halogénoalkyle, phényle éventuellement substitué, ou amino mono- ou disubstitué), -NRS02R' (où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et R' est un groupe alkyle, amino, amino mono- ou disubstitué), -C(O)R (où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, halogénoalkyle, phényle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué), -COOR (où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, phényle éventuellement substitué, phénylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué ou hétéroaralkyle éventuellement substitué), -(alkylène)-COOR (où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, phényle éventuellement substitué, phénylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué ou hétéroaralkyle éventuellement substitué), alkylènedioxy, oxyalkylène en C2-C3, -CON-R'R" ou -(alkylène)CONR'R" (où R' et R" sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, halogénoalkyle, phényle éventuellement substitué, phénylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué ou hétéroaralkyle éventuellement substitué).

Plus spécifiquement, le terme aryle comprend, mais sans s'y limiter, les groupes phényle, 1-naphtyle, 2-naphtyle, et leurs dérivés.

"Alkylènedioxy" est un substituant divalent de formule -[-O-(CH2)n-O-]- (dans laquelle n vaut 1 ou 2 ) qui est fixé à deux atomes de carbone adjacents du noyau phényle, par exemple méthylènedioxyphényle ou éthylènedioxyphényle.

"Oxyalkylène en C2-C3" désigne un substituant divalent de formule -[-O-(CH2)n-]- (dans laquelle n vaut 2 ou 3) qui est fixé à deux atomes de carbone adjacents du noyau phényle, par exemple oxyéthylène ou oxypropylène. Un exemple de groupe oxyalkylène(en C2-C3)phényle est le groupe 2,3-dihydrobenzofuranyle.

"Phényle éventuellement substitué" désigne un groupe phényle qui est éventuellement substitué indépendamment par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, halogénoalkyle, halogéno, nitro, cyano,-OR (où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle), -NRR' (où R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle), -COOR (où R est un atome d'hydrogène

ou un groupe alkyle) ou -CONR'R" (où R' et R" sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle).

"Hétéroaryle" désigne un radical aromatique monovalent, monocyclique ou bicyclique, de 5 à 10 atomes dans le noyau, contenant un, deux ou trois hétéroatomes dans le noyau, choisis parmi N, 0 ou S, les atomes restant dans le noyau étant C. Le radical aromatique est éventuellement condensé à un noyau phényle ou à un noyau hétéroaryle éventuellement substitué ou est éventuellement substitué indépendamment par un ou plusieurs substituants, de préférence un ou deux substituants choisis parmi les groupes alkyle, halogénoalkyle, hétéroalkyle, alcoxy, halogéno, cyano, nitro, aryle, hétéroaryle éventuellement substitué, amino, amino monosubstitué, amino disubstitué, hydroxyamino,-OR [où R est un atome d'hydrogène ou un groupe halogénoalkyle ou phényle éventuellement substitué], -S(O)nR [où n est un nombre entier de 0 à 2 et R est un groupe alkyle, halogénoalkyle, phényle éventuellement substitué, amino, amino mono ou disubstitué], -C(O)R (où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, halogénoalkyle ou phényle éventuellement substitué),-COOR (où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou phényle éventuellement substitué), -(alkylène)-COOR (où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou phényle éventuellement substitué), méthylènedioxy, 1,2- éthylènedioxy, -CONR'R" ou -(alkylène)-CONR'R" (où R' et R" sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, halogénoalkyle ou phényle éventuellement substitué). Plus spécifiquement, le terme hétéroaryle comprend, mais sans s'y limiter, les groupes pyridyle, pyrrolyle, thiophène, pyrazolyle, thiazolyle, imidazolyle, pyrimidinyle, thiadiazolyle, indolyle, carbazolyle, azaindolyle, benzofuranyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, quinoxalinyle, benzotriazolyle, benzisoxazolyle, purinyle, quinolinyle, isoquinolinyle, benzopyranyle, 9H- 1,3,4,9-tétraazafluorène, et leurs dérivés.

"Hétéroaryle éventuellement substitué" désigne un groupe pyridyle, pyrrolyle, thiophène, pyrazolyle, thiazolyle, imidazolyle, pyrimidinyle, thiadiazolyle, indolyle, carbazolyle, azaindolyle, benzofuranyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, quinoxalinyle, benzotriazolyle, benzisoxazolyle, purinyle, quinolinyle, isoquinolinyle, benzopyranyle, un noyau 9H-1,3,4,9-tétraazafluorène éventuellement substitué indépen-

damment par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, halogénoalkyle, halogéno, nitro, cyano,-OR (où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle), -NRR' (où R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle), -COOR (où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle) ou-CONR'R" (où R' et R" sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène ou un'groupe alkyle).

"Hétérocycle" ou "hétérocyclyle" désigne un radical cyclique saturé ou insaturé de 3 à 8 atomes dans le noyau, dans lequel un ou deux atomes du noyau sont des hétéroatomes choisis parmi N, 0 ou S(O)n (où n est un nombre entier de 0 à 2), les atomes du noyau restants étant C, où un ou deux atomes de C peuvent éventuellement être remplacés par un groupe carbonyle. Le noyau hétérocyclique peut éventuellement être substitué indépendamment par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, halogénoalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, halogéno, cyano, acyle, acylamino, amino, amino monosubstitué, amino disubstitué,-COOR (où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle), -XR (où X est 0 ou S(O)n' où n est un nombre entier de 0 à 2 et R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, halogénoalkyle, cycloalkyle, aralkyle, aryle, hétéroaryle ou hétéroaralkyle), ou-CONR'R" (où R' et R" sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle).

Comme exemples représentatifs, on peut citer, mais sans s'y limiter, les groupes tétrahydropyranyle, pipéridino, pipérazino, pyrrolidino, et analogues.

"Hétéroalkyle" désigne un radical alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle tel que défini ci-dessus, portant un substituant contenant un hétéroatome choisi parmi N, 0, S(O)n, où n est un nombre entier de 0 à 2. Comme substituants représentatifs, on peut citer -NRaRb, -ORa ou -S(O)nRc, où n est un nombre entier de 0 à 2, Ra est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, halogénoalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle éventuellement substitué, phénylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué ou-COR (où R est un groupe alkyle), Rbest un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, -S02R (où R est un groupe alkyle ou hydroxyalkyle), -S02NRR' (où R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe

alkyle), -CONR'R" (où R' et R" sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle) et R' est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, amino, amino monosubstitué ou amino disubstitué. Comme exemples représentatifs, on peut citer, mais sans s'y limiter, les groupes 2-méfhoxyéthyle, 2hydroxyéthyle, 2-aminoéthyle, 2-diméthylaminoéthyle, benzyloxyméthyle, thiophèn-2-ylthiométhyle, et analogues.

"Hydroxyalkyle" désigne un radical hydrocarboné monovalent linéaire de deux à six atomes de carbone ou un radical hydrocarboné monovalent ramifié de trois ou six atomes de carbone substitué par un ou deux groupes hydroxy, à condition que, si deux groupes hydroxy sont présents, ils ne soient pas tous deux sur le même atome de carbone. Comme exemples représentatifs, on peut citer, mais sans s'y limiter, les groupes 2hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle, 3-hydroxypropyle, 1-(hydroxyméthyl)-2méthylpropyle, 2-hydroxybutyle, 3-hydroxybutyle, 4-hydroxybutyle, 2,3dihydroxypropyle, 1-(hydroxyméthyl)-2-hydroxyéthyle, 2,3-dihydroxybutyle, 3,4-dihydroxybutyle et 2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxypropyle, de préférence 2-hydroxyéthyle, 2,3-dihydroxypropyle et 1-(hydroxyméthyl)-2hydroxyéthyle.

"Cycloalkylalkyle" désigne un radical -RaRb où R' est un groupe alkylène et Rb est un groupe cycloalkyle tel que défini ci-dessus, par exemple cyclopropylméthyle, cyclohexylpropyle, 3-cyclohexyl-2-méthylpropyle, et analogues.

"Aralkyle" désigne un radical -RaRb où Ra est un groupe alkylène et Rbest un groupe aryle tel que défini ci-dessus, par exemple benzyle, phényléthyle, 3-(3-chlorophényl)-2-méthylpentyle, et analogues.

"Alcoxy" ou "halogénoalkyloxy" désigne un radical -OR où R est un groupe alkyle ou halogénoalkyle, respectivement tels que définis ci-dessus, par exemple méthoxy, et analogues.

"Eventuel" ou "éventuellement" indique que l'événement (ou la circonstance) décrit ensuite peut avoir lieu, mais n'a pas nécessairement lieu, et que la description comprend les cas où l'événement (ou la circonstance) se produit et les cas où il ne se produit pas. Par exemple, "groupe hétérocyclique éventuellement mono- ou disubstitué par un groupe

alkyle" signifie que le groupe alkyle peut être présent, mais ne l'est pas nécessairement, et la description comprend les cas où le groupe hétérocyclique est mono- ou disubstitué par un groupe alkyle et les cas où le groupe hétérocyclique n'est pas substitué par le groupe alkyle.

"Groupe amino-protecteur" désigne les groupes organiques destinés à protéger les atomes d'azote contre des réactions indésirables durant les procédés de synthèse, par exemple benzyle, benzyloxycarbonyle (CBZ), tbutoxycarbonyle (BOC), trifluoroacétyle, et analogues.

Les composés qui possèdent la même formule moléculaire, mais qui diffèrent de par la nature ou la séquence de liaison de leurs atomes ou la disposition de leurs atomes dans l'espace, sont appelés "isomères". Les isomères qui diffèrent de par la disposition de leurs atomes dans l'espace sont appelés "stéréoisomères". Les stéréoisomères qui ne sont pas des images miroir l'un de l'autre sont appelés "diastéréoisomères" et ceux qui sont des images miroir l'un de l'autre non superposables sont appelés "énantiomères". Lorsqu'un composé possède un centre d'asymétrie, par exemple si un atome de carbone est lié à quatre groupes différents, une paire d'énantiomères est possible. Un énantiomère peut être caractérisé par la configuration absolue de son centre d'asymétrie et est décrit par les règles de séquençage R et S de Cahn et Prelog, ou par la manière dont la molécule fait tourner le plan de lumière polarisée, et est appelé dextrogyre ou lévogyre (à savoir respectivement isomère (+) ou isomère (-)). Un composé chiral peut exister en tant qu'énantiomère individuel ou que mélange d'énantiomères. Un mélange contenant des proportions égales des énantiomères est appelé "mélange racémique".

Les composés de cette invention peuvent posséder un ou plusieurs centres d'asymétrie ; tels composés peuvent donc être produits sous forme de stéréoisomères (R) ou (S) individuels, ou sous forme de mélanges de stéréoisomères. Par exemple, si le substituant R1 dans un composé de formule (I) est un groupe alkyle, l'atome de carbone auquel il est fixé est alors un centre d'asymétrie et le composé de formule (I) peut exister sous forme de stéréoisomère (R) ou (S). Sauf indication contraire, la description ou le nom d'un composé particulier dans la description et les revendications est destiné à inclure à la fois les énantiomères individuels et leurs mélanges, racémiques ou autres. Les procédés de détermination de la stéréochimie et

de séparation des stéréoisomères sont bien connus dans la technique (voir la discussion au chapitre 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4ème édition, J.

March, John Wiley and Sons, New York, 1992).

Un "excipient pharmaceutiquement acceptable" désigne un excipient qui est utile pour préparer une composition pharmaceutique, qui est généralement sans danger, non toxique et qui n'est pas indésirable, que ce soit sur le plan biologique ou autre, et il comprend un excipient acceptable pour l'usage vétérinaire ainsi que l'usage pharmaceutique pour l'être humain. Un "excipient pharmaceutiquement acceptable", comme on l'entend dans la description et les revendications, englobe à la fois un et plus d'un excipient.

Un "contre-ion pharmaceutiquement acceptable" désigne un ion ayant une charge opposée à celle de la substance avec laquelle il est associée et est pharmaceutiquement acceptable. Comme exemples représentatifs, on peut citer, mais sans s'y limiter, le chlorure, le bromure, l'iodure, le méthanesulfonate, le p-tolylsulfonate, le trifluoroacétate, l'acétate, et analogues.

Un "sel pharmaceutiquement acceptable" d'un composé désigne un sel qui est pharmaceutiquement acceptable et qui possède l'activité pharmacologique souhaitée de la molécule mère. Parmi ces sels, on peut citer : (1) les sels d'addition d'acide, formés avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, et analogues ; formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide hexanoïque, l'acide cyclopentanepropionique, l'acide glycolique, l'acide pyruvique, l'acide lactique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide malique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide benzoïque, l'acide 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoïque, l'acide cinnamique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide 1,2-éthanedisulfonique, l'acide 2-hydroxyéthane- sulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide 4-chlorobenzènesulfonique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide 4-toluènesulfonique, l'acide camphosulfonique, l'acide 4-méthylbicyclo[2.2.2]oct-2-ène- 1 -carboxylique, l'acide glucoheptonique, l'acide 4,4'-méthylènebis-(3-hydroxy-2-ène-1-

carboxylique), l'acide 3-phényIpropionique, l'acide triméthylacétique, l'acide tert-butylacétique, l'acide laurylsulfurique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide salicylique, l'acide stéarique, l'acide muconique, et analogues ; (2) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans la molécule mère soit est remplacé par un ion métallique, par-exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ou un ion aluminium, soit forme un composé de coordination avec une base organique telle que l'éthanolamine, la diéthanolamine, la triéthanolamine, la trométhamine, la N-méthylglucamine, et analogues.

L'expression "groupe partant" a la signification qui lui est associée de façon classique en chimie organique de synthèse, à savoir désigne un atome ou un groupe capable d'être éliminé par un nucléophile, et comprend les atomes d'halogène et les groupes alcanesulfonyloxy, arènesulfonyloxy, ester ou amino, tels que chloro, bromo, iodo, mésyloxy, tosyloxy, trifluorosulfonyloxy, méthoxy, N,O-diméthylhydroxylamino, et analogues.

L'expression "précurseur de médicament" désigne tout composé libérant une molécule mère de médicament actif répondant à la formule (I) in vivo lorsque ce précurseur de médicament est administré à un mammifère. Les précurseurs de médicament d'un composé de formule (I) sont préparés par modification des groupes fonctionnels présents dans le composé de formule (I) de telle manière que les modifications puissent être éliminées in vivo pour libérer la molécule mère. Comme précurseurs de médicament, on peut citer les composés de formule (I) dans laquelle un groupe hydroxy, sulfhydryle ou amino dans le composé (I) est lié à tout groupe pouvant être éliminé in vivo pour régénérer respectivement le groupe hydroxyle, amino ou sulfhydryle libre. Comme exemples de précurseurs de médicament, on peut citer, mais sans s'y limiter, les esters (par exemple dérivés acétate, formiate et benzoate), les carbamates (par exemple N,N-diméthylaminocarbonyle) de groupes fonctionnels hydroxy dans les composés de formule (I), et analogues.

Le terme "traiter" ou "traitement" d'une maladie englobe: (1) prévenir la maladie, c'est-à-dire ne pas laisser les symptômes cliniques de la maladie se développer chez un mammifère susceptible d'être

exposé ou prédisposé à la maladie, mais ne manifestant pas encore ou ne présentant pas encore les symptômes de la maladie, (2) inhiber la maladie, c'est-à-dire arrêter ou réduire le développement de la maladie ou de ses symptômes cliniques, ou (3) soulager la maladie, c'est-à-dire provoquer la régression de la maladie ou de ses symptômes cliniques.

Une "quantité thérapeutiquement efficace" désigne la quantité d'un composé qui, lorsqu'il est administré à un mammifère pour traiter une maladie, est suffisant pour réaliser ce traitement pour la maladie. La "quantité thérapeutiquement efficace" variera en fonction du composé, de la maladie et de sa gravité et de l'âge, du poids, etc., du mammifère à traiter.

La nomenclature utilisée dans cette demande est généralement basée sur les recommandations de l'UICPA.

Le noyau pyrrolidine est numéroté de la manière suivante:

et les composés de l'invention sont nommés comme suit:
Un composé de formule (I), dans laquelle Z est-N-, Ar' est 3,4dichlorophényle, Q est CH2-, R' est un atome d'hydrogène, A est-NHCO-, B est -(CH2)2- et Ar2 est 5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle, est nommé

N-[l-(3,4-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-ylméthyl]-3-[5-(4-méthoxyphényl)- pyrimidin-2-yl]propionamide.

Un composé de formule (I), dans laquelle Z est-N-, Ar' est 3,4dichlorophényle, Q est -CH2-, R' est un atome d'hydrogène, A est-NHCO-, B est -CH2S- et Ar est 5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle, est nommé N-

[ 1-(3,4-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-ylméthyl]-2-[5-(4-méthoxyphényl)- pyrimidin-2-ylsulfanyl]acétamide.

Un composé de formule (I), dans laquelle Z est-N-, Ar' est 3,4dichlorophényle, Q est -CH2-, R' est un atome d'hydrogène, A est-NHCO-, B est -CH20- et Ar2est 5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle, est nommé

N-[l-(3,4-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-ylméthyl]-2-[5-(4-méthoxyphényl)- pyrimidin-2-yloxy]acétamide.

Un composé de formule (I), dans laquelle Z est-N-, Ar1 est 3,4dichlorophényle, Q est -CH2-, R' est un atome d'hydrogène, A est-NHCO-, B est -CH2N- et Ar2est 5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle, est nommé N-[ 1-(3,4-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-ylméthyl]-2-[5-(4-méthoxyphényl)- pyrimidin-2-ylamino]acétamide.

Un composé de formule (I), dans laquelle Z est-N-, Ar1 est 3,4méthylènedioxyphényle, Q est -CH2-, R' est un atome d'hydrogène, A est -NHCO-, B est -CH2S- et Ar2est 5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle, est

nommé N-[1-(3,4-méthylènedioxybenzyl)pyrrolidin-3-ylméthylJ-2-[5-(4- méthoxyphényl)pyrimidin-2-ylsulfanyl]acétamide.

Un composé de formule (I), dans laquelle Z est-N-, Ar est 3,4dichlorophényle, Q est -CH2-, R' est un atome d'hydrogène, A est-NHCO-, B est -CH2- et Ar2 est 4-méthoxyphényle, est nommé N-[I-(3,4- dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-ylméthyl]-2-(4-méthoxyphényl)acétamide.

Un composé de formule (1), dans laquelle Z est-N-, Ar est 3,4dichlorophényle, Q est -CH2-, R' est un atome d'hydrogène, A est -NHCONH-, B est une liaison et Ar est 4-méthoxyphényle, est nommé 1-

[ 1-(3,4-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-ylméthyl]-3-(4-méthoxyphényl)urée.

Des composés représentatifs de cette invention sont les suivants: I. Composés représentatifs de formule (I), dans laquelle Z est-N-, R1 est un atome d'hydrogène et A est-NHCO-.

<tb>

Composé <SEP> Ar1 <SEP> Q <SEP> B <SEP> Ar2 <SEP> Spectro. <SEP> de <SEP> masse
<tb> n <SEP> m/e
<tb> 1. <SEP> 2,3-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> 5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 519
<tb> 2. <SEP> 3,4-méthylènedioxyphényle <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> 5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle.HCl <SEP> 493
<tb> 3. <SEP> 2,3-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> (CH2)2 <SEP> 5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 500
<tb> 4. <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> 5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 519
<tb> 5. <SEP> 2,3-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> 5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle.HCl <SEP> ! <SEP> ~~~~~~~~~~~~~~
<tb> 6. <SEP> 2,3-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> (CH2) <SEP> 2 <SEP> 5- <SEP> (4-diméthylaminophényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 514
<tb> 7. <SEP> 2,3-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> (CH2)2 <SEP> 5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 499
<tb> 8. <SEP> 3,4-méthylènedioxyphényle <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> 5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 494
<tb> 9. <SEP> 2,3-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH20 <SEP> 5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 502
<tb> 10.3,4-méthylènedioxyphényle <SEP> CH2 <SEP> (CH2)2 <SEP> 5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 476
<tb> 11. <SEP> 2,3-chlorophényle <SEP> CH2 <SEP> (CH2) <SEP> 2 <SEP> 5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 466
<tb>

12. 3,4-dichlorophényle CH2 CH2S 9H- 1,3,4,9-tétraazafluorén-2-yle.TFA 501

<tb> 13. <SEP> 3,4-méthylènedioxyphényle <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> 5-phénylpyrimidin-2-yle <SEP> 464
<tb>
<tb>

<tb> Composé <SEP> Ar1 <SEP> Q <SEP> B <SEP> Ar2 <SEP> Spectro. <SEP> de <SEP> masse
<tb> n <SEP> m/e
<tb> 14.3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> (CH2) <SEP> 2 <SEP> 5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 500
<tb> 15.3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2NHS02 <SEP> phényle. <SEP> TFA
<tb> 16.2,3-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH20 <SEP> 5-(4-méthylthiophényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 518
<tb> 17.3-chlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> 5- <SEP> (4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 484
<tb> 18. <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> 5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 519
<tb> 19.2,3-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH20 <SEP> 5-benzofuran-2-ylpyrimidin-2-yle <SEP> 512
<tb> 20.2,3-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> 5-phénylpyrimidin-2-yle <SEP> 489
<tb> 21. <SEP> 3,4-méthylènedioxyphényle <SEP> CH2 <SEP> CH2O <SEP> 5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 477
<tb> 22.2,3-méthylènedioxyphényle <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> 5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 494
<tb> 23.3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH20 <SEP> 5- <SEP> (4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 502
<tb> 24.3-chlorophényle <SEP> CH2 <SEP> (CH2)2 <SEP> 5-(4-diméthylaminophényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 479
<tb> 25.2,3-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> 5-(4-méthylphényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 503
<tb> 26.3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> 5-phénylpyrimidin-2-yle
<tb> 27. <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> (CH2)2 <SEP> 5- <SEP> (4-diméthylaminophényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 514
<tb> 28.2,3-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH20 <SEP> 5-(4-méthylphényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 486
<tb> 29.3,4-méthylènedioxyphényle <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> 5-phénylpyrimidin-2-yle <SEP> 464
<tb> 30.2,3-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH20 <SEP> 5-(4-fluorophényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 490
<tb> 31.3-chlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> 5-phénylpyrimidin-2-yle <SEP> 454
<tb> 32.2,3-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> 5-phénylpyrimidin-2-yle <SEP> 489
<tb> 33 <SEP> 3,4-méthylènedioxyphényle <SEP> CH2 <SEP> CH20 <SEP> 5- <SEP> (4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 477
<tb> 34.3,4-méthylènedioxyphényle <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> 5-(4-chlorophényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 498
<tb> 35. <SEP> napht-2-yle <SEP> CH2 <SEP> (CH2)2 <SEP> 5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 482
<tb>
<tb>

<tb> Composé <SEP> Ar1 <SEP> Q <SEP> B <SEP> Ar2 <SEP> Spectro. <SEP> de <SEP> masse
<tb> n <SEP> m/e
<tb> 36. <SEP> 2,3-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2O <SEP> 5-(4-vinylphényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 498 <SEP>
<tb> 37. <SEP> 2,3-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> 5-(4-chlorophényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 523 <SEP>
<tb> 38. <SEP> 3,4-méthylènedioxyphényle <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> 5-(4-méthylphényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 478 <SEP>
<tb> 39. <SEP> 2,3-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> (CH2)2 <SEP> 5-(4-méthylphényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 484 <SEP>
<tb> 40. <SEP> 2,3-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2N <SEP> 5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle
<tb> 41. <SEP> 2,3-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> (CH2) <SEP> 2 <SEP> 1-(4-aminosulfonylphényl)pyrazol-4-yle <SEP> 537 <SEP>
<tb> 42. <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> pyrimidin-2-yle.HCl
<tb> 43. <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> pyridin-4-yle.TFA <SEP> 410 <SEP>
<tb> 44. <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> 4-amino-5-(3-chlorophényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 536 <SEP>
<tb> 45. <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> quinoxalin-2-yle <SEP> 461
<tb> 46. <SEP> 3,4-méthylènedioxyphényle <SEP> CH2 <SEP> CH20 <SEP> 5-(4-méthylthiophényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 493 <SEP>
<tb> 47. <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> napht-2-yle.TFA <SEP> 459 <SEP>
<tb>

48. 3,4-dichlorophényle CH2 CH2 1-phényl-5-méthylpyrazol-4-yle.TFA 457

<tb> 49. <SEP> 3,4-méthylènedioxyphényle <SEP> CH2 <SEP> (CH2) <SEP> 2 <SEP> 5-(2-méthylphényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 460 <SEP>
<tb> 50. <SEP> napht-2-yle <SEP> CH2 <SEP> (CH2) <SEP> 2 <SEP> 5-(2-méthylphényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 466 <SEP>
<tb> 51. <SEP> 2,3-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> (CH2) <SEP> 2 <SEP> 1-(4-méthylphényl)pyrazol-4-yle <SEP> 537 <SEP>
<tb> 52. <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> (CH2)2 <SEP> 2-bromo-4,5-diméthoxyphényl.TFA <SEP> 383
<tb> 53. <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> thiphéno-3-yle.TFA
<tb> 54. <SEP> 3,4-méthylènedioxyphényle <SEP> CH2 <SEP> CH2O <SEP> 5-(benzofuran-2-yl)pyrimidin-2-yle <SEP> 487 <SEP>
<tb> 55 <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> 4-méthylpyrimidin-2-yle.TFA <SEP> 425 <SEP>
<tb> 56. <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> 4-aminophényle.TFA
<tb> 57. <SEP> 2,3-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> (CH2)2 <SEP> 1-[4-(2-propylphényl)]pyrrazol-4-yle <SEP> 461 <SEP>
<tb>

<tb> Composé <SEP> Ar1 <SEP> Q <SEP> B <SEP> Ar2 <SEP> Spectro. <SEP> de <SEP> masse
<tb> n <SEP> m/e
<tb> 58. <SEP> 6-chloro-3,4-méthylènedioxy- <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> 5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 528
<tb> phényle
<tb> 59. <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH20 <SEP> 4-benzyloxyphényle.TFA <SEP> 499
<tb> 60. <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> (CH2)3CO <SEP> thiophén-2-yle.TFA <SEP> 439
<tb> 61.3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> (CH2)2 <SEP> 1-benzylpyrazol-4-yle <SEP> 452
<tb> 62.3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH20 <SEP> 4-acétylphényle.TFA <SEP> 435
<tb> 63.3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> (CH2) <SEP> 2 <SEP> 3-hydroxyphényle.TFA <SEP> 407
<tb> 64.3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 3-(thiophén-2-yl)pyrazol-1-yle <SEP> 449
<tb> 65.3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> (CH2)3 <SEP> 3,4-diméthoxyphényle.TFA <SEP> 465
<tb> 66. <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 5,6-diméthylbenzimidazol-1-yle.TFA <SEP> 445
<tb> 67. <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> 5-trifluorométhylpyridin-2-yle
<tb> 68. <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> (CH2)30 <SEP> 4-chloro-3-méthylphényle.TFA
<tb> 69.3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> (CH2)2CO <SEP> napht-1-yle.TFA <SEP> 469
<tb> 70.4-fluoro-3-méthoxyphényle <SEP> CH2 <SEP> CH20 <SEP> 5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 481
<tb>

71. 2,3-dichlorophényle CH2 (CH2)2 l-(2,6-diméthylpyrimidin-4-yl)pyrazol-4-yle 488

<tb> 72.3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> (CH2)30 <SEP> 2,4-dichlorophényle.TFA <SEP> 490
<tb> 73.3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> 4,6-diméthoxy-5-phénylpyrimidin-2-yle' <SEP> 519
<tb> 74.3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> 5- <SEP> (4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle
<tb> 75.3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> indol-1-yle.TFA <SEP> 416
<tb>

<tb> Composé <SEP> Ar1 <SEP> Q <SEP> B <SEP> Ar2 <SEP> Spectro. <SEP> de <SEP> masse
<tb> n <SEP> m/e
<tb> 76. <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> 2- <SEP> (pyridin-2-yl)-4-trifluorométhylpyrimidin-6- <SEP> 556
<tb> yle.TFA
<tb> 77.3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2N(CH3)CO <SEP> phényle
<tb> 78. <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> (CH2)2CO <SEP> 4-méthoxynapth- <SEP> 1 <SEP> -yle.TFA <SEP>
<tb> 79. <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH20 <SEP> 4-hydroxyméthylphényle.TFA <SEP> 423
<tb> 80.3,4-éthylènedioxyphényle <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> 5-(4-méthylphényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 492
<tb> 81.3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2S02 <SEP> 4-méthylphényle.TFA <SEP> 455
<tb>

82. 3,4-dichlorophényle CH2 (CH2)2 1-(quinoxalin-2-yl)pyrazol-4-yle 510

<tb> 83. <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> 5-(4-chlorophényl)pyrimidin-4-yle
<tb> 84.3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> (CH2)2CO <SEP> 4-méthylsulfonylphényle.TFA <SEP> 497
<tb> 85.3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> (CH2)2CO <SEP> 3,6-diméthoxynapht-2-yle.TFA <SEP> 529
<tb> 86.3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH(CH3) <SEP> O <SEP> 1-acétylnapht-2-yle.TFA <SEP> 499
<tb> 87.2,3-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 3-(2,5-difluoro-4-chlorophénylcarbonylamino)phényle
<tb> 88. <SEP> 2,3-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 3-(2,3,4,5-tétrafluorophénylcarbonylamino)phényle
<tb> 89.2,3-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 3-(acétylamino)phényle
<tb> 90. <SEP> 2,3-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 3-fluoro-4-hydroxyphényle <SEP> 411
<tb> 91. <SEP> 3,4-méthylènedioxyphényle <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 3-(2,4-diméthoxyphénylcarbonylamino)phényle
<tb> 92, <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 4-méthylsulfonyphényle
<tb>

<tb> 93. <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> *CH <SEP> (CH3) <SEP> 6-méthoxynapht-2-yle <SEP> 471
<tb> *=(R)
<tb> stéréochem.
<tb>

94.3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 5-benzoylthiophén-2-yle.TFA <SEP> 487
<tb> 95.3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 3-fluoro-4-hydroxyphényle <SEP> 411
<tb>

96. 3,4-méthylènedioxyphényle CH2 CH2S 9H-1,3,4,9-tétraazafluorén-2-yle.TFA 477

<tb> 97.2,3-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2O <SEP> 5-(3,4-méthylènedioxyphényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 531
<tb> 98.3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> (CH2)2 <SEP> 5-(3,4-méthylènedioxyphényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 529
<tb> 99.2,3-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> (CH2) <SEP> 2 <SEP> 5- <SEP> (3,4-méthylènedioxyphényl)pyrimidin-2-yle
<tb> 100 <SEP> 2,3-dichlorothiophén-5-yle <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> 5-(3,4-méthylènedioxyphényl)pyrimidin-2-yle <SEP> 553
<tb> 101.2,3-dichlorophényle <SEP> ~~ <SEP> ~ <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> 5-(3,4-méthylènedioxy)pyrimidin-2-yle <SEP> 561
<tb>

102. 3,4-dichlorophényle CH2 CH 2 S 5- ( 3,4-diméthox YP hén Y 1 )PY rimidin-2 -Y le 547

II. Composés représentatifs de formule (I), dans laquelle Z est-N-, R1 est un atome d'hydrogène et A est-NHCONH-.

<tb>

Composé <SEP> Ar1 <SEP> Q <SEP> B <SEP> Ar2 <SEP> Spectro. <SEP> de <SEP> masse
<tb> n <SEP> m/e <SEP>
<tb> 103.3,4-méthylènedioxyphényle <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 3-méthylphényle. <SEP> TFA <SEP> 382
<tb> 104. <SEP> 3,4-méthylènedioxyphényle <SEP> CH2 <SEP> liaison <SEP> 3-méthylphényle.TFA <SEP> 368
<tb> 105. <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 4-pyridyle
<tb> 106.2,3-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 4-méthoxyphényle <SEP> 423
<tb> 107. <SEP> 3-biphényle <SEP> CH2 <SEP> liaison <SEP> 3-méthylphényle. <SEP> TFA <SEP> 400
<tb> 108. <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 2-pyridyle <SEP> ~~~~~~~
<tb> 109.3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 3-fluoro-5-trifluorométhylphényle
<tb> 110. <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> liaison <SEP> 2-méthoxyphényle <SEP> 408
<tb>

111. 'i 3,4-dichlorophényle CH2 (CH2)2 phényle. Ta406

<tb> 112. <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> liaison <SEP> 3-méthoxyphényle.TFA <SEP> 422
<tb> 113. <SEP> napht-2-yle <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 4-méthoxyphényle <SEP> 405
<tb> 114. <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> liaison <SEP> 3-méthoxycarbonylphényle <SEP> 436
<tb> 115.3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> liaison <SEP> 3-chlorophényle.TFA <SEP> 422
<tb>

<u cl

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III. Composés représentatifs de formule (I), dans laquelle Z est-N-, R1 est un atome d'hydrogène et A est -NHC(S)NH-.

<tb>

Composé <SEP> Ar1 <SEP> Q <SEP> B <SEP> Ar2 <SEP> Spectro. <SEP> de <SEP> masse
<tb> n <SEP> m/e
<tb> 120.3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> liaison <SEP> 4-diméthylaminophényle
<tb> 121. <SEP> 3-phényle <SEP> (CH2)3 <SEP> liaison <SEP> 4-diméthylaminophényle <SEP> 400
<tb>

IV. Composés représentatifs de formule (I), dans laquelle Z est-N-, R1 est un atome d'hydrogène et A est -NHS02-,

<tb> Composé <SEP> Ar1 <SEP> Q <SEP> B <SEP> Ar2 <SEP> Spectro. <SEP> de <SEP> masse
<tb> n <SEP> m/e
<tb> 122.3-(3,4-dichlorophénoxy)phényle <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> phényle <SEP> 506
<tb> 123. <SEP> 8-carboxynapht-l-yle <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> phényle <SEP> 482
<tb>

V. Composés représentatifs de formule (I), dans laquelle Z est -(NR5)- X-, R1 est un atome d'hydrogène et A est -NHCONH-.

<tb>

Composé <SEP> Ar1 <SEP> Q <SEP> B <SEP> R <SEP> X- <SEP> Ar2
<tb> n
<tb> 124. <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> CH2 <SEP> CH2S <SEP> CH3 <SEP> iodure <SEP> 5-(4-méthoxyphényl)pyrimIdin-2-yle
<tb>

MODES DE REALISATION PREFERES
Bien que la définition la plus large de cette invention soit donnée cidessus sous le premier aspect de la présente invention, certains composés de formule (I) sont préférés.

(I) Un groupe préféré de composés est celui dans lequel:
R1 est un atome d'hydrogène; et
A est-NHCO-.

Au sein de ce groupe, un groupe de composés davantage préféré est celui dans lequel: (a) Z est-N-; et
Ar' est un groupe naphtyle ou un noyau phényle substitué.

Au sein de ces groupes préférés et davantage préférés, un groupe de composés encore plus préféré est celui dans lequel:
La stéréochimie au niveau de l'atome de carbone C-3 du noyau pyrrolidine est (S);
Q est une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée de 1 à 3 atomes de carbone, de préférence -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-,
B est -CH2-;
Ar' est un noyau phényle substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, cyano, nitro, halogéno, alkylènedioxy, oxyalkylène en C2-C3, alcoxy ou phénoxy, de préférence un noyau phényle substitué par un ou deux substituants choisis parmi les groupes méthyle, chloro, fluoro, bromo ou méthylènedioxy; et
Ar2 est un noyau aryle, de préférence un noyau phényle qui est éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les

groupes alcoxy, alkylthio, halogéno, amino, -NHC(O)R' (où R' est un groupe alkyle ou phényle éventuellement substitué), hydroxy ou -S02Me, de préférence un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes méthyle, méthylthio, hydroxy, méthoxy, acétyle, chloro, fluoro, bromo ou NHC(O)R' (où R' est un groupe méthyle ou un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes méthyle, méthoxy, fluoro ou chloro).

Au sein de ces groupes préférés et davantage préférés, un groupe particulièrement préféré de composés est celui dans lequel:
Ar1 est un groupe 3-chlorophényle, 4-chlorophényle, 4-fluoro-3méthoxyphényle, 2,4-difluorophényle, 3,4-difluorophényle, 3-chloro-4fluorophényle, 4-chloro-3-fluorophényle, 3,4-éthylènedioxyphényle, 2naphtyle, 2,3-dichlorophényle, 3,4-dichlorophényle, 3,4-méthylènedioxyphényle, tout particulièrement 2,3-dichlorophényle, 3,4-dichlorophényle ou 3,4-méthylènedioxyphényle; et
Ar2 est un groupe phényle, 3-(2,5-difluoro-4-chlorophénylcarbonyl- amino)phényle, 4-(2,3,4,5-tétrafluorophénylcarbonylamino)phényle, 3-(2,4diméthoxyphénylcarbonylamino)phényle, 3-(phénylcarbonylamino)phényle, 3-acétylaminophényle, 3-fluoro-4-hydroxyphényle, 3-fluorophényle, 3-méthoxyphényle ou 4-hydroxy-3-méthoxyphényle, tout particulièrement 3-(2,5-difluoro-4-chlorophénylcarbonylamino)phényle, 3acétylaminophényle, 3-(2,4-diméthoxy-phénylcarbonylamino)phényle ou 3- (phénylcarbonylamino)phényle.

(b) Un deuxième groupe davantage préféré de composés dans le groupe (I) est celui dans lequel:
Z est-N-; et
B est une chaîne alkylène, de préférence -(CH2)2-.

Au sein de ce groupe davantage préféré, un groupe encore plus préféré de composés est celui dans lequel:
La stéréochimie au niveau de l'atome de carbone C-3 du noyau pyrrolidine est (S);
Q est une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée de 1 à 3 atomes de carbone, de préférence -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-; et
Ar' est un groupe naphtyle ou un noyau phényle substitué.

Au sein de ces groupes davantage préférés et encore davantage préférés, un groupe particulièrement préféré de composés est celui dans lequel:
Ar1 est un noyau phényle substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, cyano, nitro, halogéno, alkylènedioxy, oxyalkylène en C2-C3, alcoxy ou phénoxy, de préférence un ou deux substituants choisis parmi les groupes méthyle, chloro, fluoro, bromo, méthylènedioxy; mieux encore 3-chlorophényle, 4-chlorophényle, 4-fluoro- 3-méthoxyphényle, 2,4-difluorophényle, 3,4-difluorophényle, 3-chloro-4- fluorophényle, 4-chloro-3-fluorophényle, 3,4-éthylènedioxyphényle, 2- naphtyle, 2,3-dichlorophényle, 3,4-dichlorophényle, 3,4-méthylènedioxy- phényle, tout particulièrement 2,3-dichlorophényle, 3,4-dichlorophényle ou 3,4-méthylènedioxyphényle.

Au sein des groupes préférés, davantage préférés et particulièrement préférés ci-dessus, un groupe encore plus préféré de composés est celui dans lequel: (i) Ar2 est un noyau pyrimidin-2-yle éventuellement substitué par un groupe alkyle ou un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, alcoxy, alkylthio, halogéno, alcényle, amino, amino monosubstitué, amino disubstitué ou benzofuran-2-yle, de préférence un noyau pyrimidin-2-yle éventuellement substitué par un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes méthyle, méthoxy, méthylthio, chloro, fluoro, vinyle, diméthylamino, tout particulièrement pyrimidin-2- yle, 5-(benzofuran-2-yl)pyrimidin-2-yle, 5-phénylpyrimidin-2-yle, 5-(4- méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle, 5-(3,4-diméthoxyphényl)pyrimidin-2-yle, 5-(4-diméthylaminophényl)pyrimidin-2-yle, 5-(4-méthylphényl)pyrimidin- 2-yle, 5-(4-méthylthiophényl)pyrimidin-2-yle, 5-(4-vinylphényl)pyrimidin- 2-yle, ou 5-(4-fluorophényl)pyrimidin-2-yle.

Un autre groupe particulièrement préféré de composés est celui dans lequel : (ii) Ar2 est un noyau pyrazolyle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi les groupes alkyle ou phényle qui est éventuellement substitué par un groupe choisi parmi les groupes alkyle, halogéno ou -S02R (où R est un groupe alkyle, alcoxy, amino, amino

mono- ou disubstitué), de préférence pyrazol-4-yle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi les groupes méthyle ou phényle qui est éventuellement substitué par un groupe choisi parmi les groupes méthyle, 2-propyle, fluoro, chloro, méthoxy ou -S02NH2, mieux encore 1- (4-méthylphényl)pyrazol-4-yle, 1-[4-(2-propyl)phényl]pyrazol-4-yle, 1 -(4- aminosulfonylphényl)pyrazol-4-yle ou 1-(4-fluorophényl)pyrazol-4-yle.

(iii) Un troisième groupe particulièrement préféré de composés est celui dans lequel: Ar2 est : pyridyle, de préférence 4-pyridyle; quinoxaline, de préférence quinoxalin-2-yle; ou
9H-l,3,4,9-tétraazafluorène, de préférence 9H-1,3,4,9-tétraazafluor- 2-ène.

(c) Un troisième groupe plus particulièrement préféré de composés est celui dans lequel:
Z est-N-; et
B est -CH2S-.

Au sein de ces groupes préférés et davantage préférés, un groupe encore plus préféré de composés est celui dans lequel:
La stéréochimie au niveau de l'atome de carbone C-3 du noyau pyrrolidine est (S);
Q est une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée de 1 à 3 atomes de carbone, de préférence CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-; et
Ar1 est un groupe naphtyle ou un noyau phényle substitué.

Au sein de ces groupes préférés et plus préférés, un groupe particulièrement préféré de composés est celui dans lequel:
Ar1 est un noyau phényle, qui est éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, cyano, nitro, halogéno, alkylènedioxy, oxyalkylène en C2-C3, alcoxy ou phénoxy, de préférence un ou deux substituants choisis parmi les groupes méthyle, chloro, fluoro, bromo, méthylènedioxy; mieux encore 3-chlorophényle, 4- chlorophényle, 4-fluoro-3-méthoxyphényle, 2,4-difluorophényle, 3,4- difluorophényle, 3-chloro-4-fluorophényle, 4-chloro-3-fluorophényle, 3,4- éthylènedioxyphényle, 2-naphtyle, 2,3-dichlorophényle, 3,4-dichloro-

phényle, 3,4-méthylènedioxyphényle, tout particulièrement 2,3-dichlorophényle, 3,4-dichlorophényle ou 3,4-méthylènedioxyphényle.

Au sein des groupes préférés, davantage préférés et particulièrement préférés ci-dessus, un groupe encore plus préféré de composés est celui dans lequel: (i) Ar2 est un noyau pyrimidin-2-yle éventuellement substitué par un groupe alkyle ou un noyau phényle qui est éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, alcoxy, alkylthio, halogéno, alcényle, amino, amino monosubstitué, amino disubstitué ou benzofuran-2-yle, de préférence un noyau pyrimidin-2-yle éventuellement substitué par un noyau phényle qui est éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes méthyle, méthoxy, méthylthio, chloro, fluoro, vinyle, diméthylamino, tout particulièrement pyrimidin-2-yle, 5-(benzofuran-2-yl)pyrimidin-2-yle, 5phénylpyrimidin-2-yle, 5-(4méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle, 5-(3,4diméthoxyphényl)pyrimidin-2-yle, 5-(4-diméthylaminophényl)pyrimidin-2yle, 5-(4-méthylphényl)pyrimidin-2-yle, 5-(4méthylthiophényl)pyrimidin- 2-yle, 5-(4-vinylphényl)pyrimidin-2-yle ou 5-(4-fluorophényl)pyrimidin-2- yle.

(ii) Un autre groupe particulièrement préféré de composés est celui dans lequel:
Ar2 est un noyau pyrazolyle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi les groupes alkyle ou phényle qui est éventuellement substitué par un groupe choisi parmi les groupes alkyle, halogéno ou -S02R (où R est un groupe alkyle, alcoxy, amino, amino mono- ou disubstitué), de préférence pyrazol-4-yle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi les groupes méthyle ou phényle qui est éventuellement substitué par un groupe choisi parmi les groupes méthyle, 2-propyle, fluoro, chloro, méthoxy ou -S02NH2, mieux encore 1- (4-méthylphényl)pyrazol-4-yle, 1-(4-méthoxyphényl)pyrazol-4-yle, 1 -[4-(2- propyl)phényl]pyrazol-4-yle, 1-(4-aminosulfonylphényl)pyrazol-4-yle ou 1- (4-fluorophényl)pyrazol-4-yle.

(iii) Un troisième groupe particulièrement préféré de composés est celui dans lequel: Ar2 est :

pyridyle, de préférence 4-pyridyle; quinoxaline, de préférence quinoxalin-2-yle; ou 9H-l,3,4,9-tétraazafluorène, de préférence 9H-1,3,4,9-tétraazafluor- 2-ène.

(d) Un troisième groupe davantage préféré de composés dans le groupe (I) est celui dans lequel:
Z est-N-; et
B est -CH20-'
Au sein de ces groupes préférés et davantage préférés, un groupe encore plus préféré de composés est celui dans lequel:
La stéréochimie au niveau de l'atome de carbone C-3 du noyau pyrrolidine est (S);
Q est une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée de 1 à 3 atomes de carbone, de préférence -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-; et
Ar1 est un groupe naphtyle ou un noyau phényle substitué.

Au sein de ces groupes préférés et davantage préférés, un groupe particulièrement préféré de composés est celui dans lequel:
Ar1 est un noyau phényle qui est éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, cyano, nitro, halogéno, alkylènedioxy, oxyalkylène en C2-C3, alcoxy ou phénoxy, de préférence un ou deux substituants choisis parmi les groupes méthyle, chloro, fluoro, bromo, méthylènedioxy; mieux encore 3-chlorophényle, 4- chlorophényle, 4-fluoro-3-méthoxyphényle, 2,4-difluorophényle, 3,4- difluorophényle, 3-chloro-4-fluorophényle, 4-chloro-3-fluorophényle, 3,4- éthylènedioxyphényle, 2-naphtyle, 2,3-dichlorophényle, 3,4-dichloro- phényle, 3,4-méthylènedioxyphényle, tout particulièrement 2,3-dichloro- phényle, 3,4-dichlorophényle ou 3,4-méthylènedioxyphényle.

Au sein des groupes préférés, davantage préférés et particulièrement préférés ci-dessus, un groupe encore plus préféré de composés est celui dans lequel:
Ar2 est un noyau pyrimidin-2-yle éventuellement substitué par un groupe alkyle ou un noyau phényle qui est éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, alcoxy, alkylthio, halogéno, alcényle, amino, amino monosubstitué, amino disubstitué ou benzofuran-2-yle, de préférence un noyau pyrimidin-2-yle

éventuellement substitué par un noyau phényle qui est éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes méthyle, méthoxy, méthylthio, chloro, fluoro, vinyle, diméthylamino, tout particulièrement pyrimidin-2-yle, 5-(benzofuran-2-yl)pyrimidin-2-yle, 5phénylpyrimidin-2-yle, 5-(4-méthoxyphényI)pyrimidin-2-yle, 5-(3,4-

diméthoxyphényl)pyrimidin-2-yle, 5-(4diméthylaminophényl)pyrimidin-2- yle, 5-(4-méthylphényl)pyrimidin-2-yle, 5-(4-méthylthiophényl)pyrimidin- 2-yle, 5-(4-vinylphényl)pyrimidin-2-yle ou 5-(4-fluorophényl)pyrimidin-2yle.

(ii) Un autre groupe particulièrement préféré de composés est celui dans lequel:
Ar2 est un noyau pyrazolyle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi les groupes alkyle ou phényle qui est éventuellement substitué par un groupe choisi parmi les groupes alkyle, halogéno ou -S02R (où R est un groupe alkyle, alcoxy, amino, amino mono- ou disubstitué), de préférence pyrazol-4-yle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi les groupes méthyle ou phényle qui est éventuellement substitué par un groupe choisi parmi les groupes méthyle, 2-propyle, fluoro, chloro, méthoxy ou -SO2NH2, mieux encore 1- (4-méthylphényl)pyrazol-4-yle, 1-(4-méthoxyphényl)pyrazol-4-yle, 1-[4-2- propyl)phényl]pyrazol-4-yle, 1-(4-aminosulfonylphényl)pyrazol-4-yle ou 1- (4-fluorophényl)pyrazol-4-yle.

(iii) Un troisième groupe particulièrement préféré de composés est celui dans lequel:
Ar2 est : pyridyle, de préférence 4-pyridyle; quinoxaline, de préférence quinoxalin-2-yle; ou

9H-1,3,4,9-tétraazafluoréne, de préférence 9H- 1,3,4,9-tétraazafluor- 2-ène.

(e) Un cinquième groupe davantage préféré de composés dans le groupe (I) est celui dans lequel:
Z est-N-; et
B -CH2N-.

(II) Un autre groupe préféré de composés est celui dans lequel:
Z est-N-;

R' est un atome d'hydrogène ; A est-NHCONH-.

Dans ce groupe (II) préféré, un groupe davantage préféré de composés est celui dans lequel:
B est une liaison.

Dans ces groupes préférés et davantage préférés, un groupe particulièrement préféré de composés est celui dans lequel:
La stéréochimie au niveau de l'atome de carbone C-3 du noyau pyrrolidine est (S);
Q est une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée de 1 à 3 atomes de carbone, de préférence -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-,
Ar1 est un noyau naphtyle ou phényle qui est éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, cyano, nitro, halogéno, méthylènedioxy, éthylènedioxy, alcoxy ou phénoxy; de préférence un ou deux substituants méthyle, chloro, fluoro, bromo, méthylènedioxy ; mieux encore 3-chlorophényle, 4-chlorophényle, 4-fluoro- 3-méthoxyphényle, 2,4-difluorophényle, 3,4-difluorophényle, 3-chloro-4fluorophényle, 4-chloro-3-fluorophényle, 3,4-éthylènedioxyphényle, 2naphtyle, 2,3-dichlorophényle, 3,4-dichloro-phényle, 3,4-méthylènedioxyphényle, tout particulièrement 2,3-dichlorophényle, 3,4-dichlorophényle ou 3,4-méthylènedioxyphényle ; et
Ar2 est un noyau aryle, de préférence un noyau phényle qui est éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle ou alcoxy, de préférence un noyau phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi les groupes méthyle ou méthoxy ; mieux encore phényle, 3-méthylphényle, 4-méthylphényle, 3méthoxyphényle ou 4-méthoxyphényle.

Des modes de réalisation encore davantage préférés de la présente invention sont: (Z) Les composés de formule (I) telle que définie sous le premier aspect de l'invention, dans laquelle Z est-N-; R' est un atome d'hydrogène et A est -NHC (O)-.

(1) Le composé de (Z) dans lequel Ar1 est un noyau naphtyle ou un noyau phényle, substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les

groupes alkyle, cyano, nitro, halogéno, méthylènedioxy, éthylènedioxy, alcoxy ou phénoxy.

(2) Le composé de (1) dans lequel Q et B sont -CH2-.

(3) Le composé de (2) dans lequel Ar2 est un noyau aryle.

(4) Le composé de (3) dans lequel:
Ar1 est un noyau phényle substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes méthyle, chloro, fluoro, bromo, ou méthylène- dioxy ; et
Ar2 est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alcoxy, alkylthio, halogéno, amino, -NHC(O)R' (où R' est un groupe alkyle ou phényle éventuellement substitué), hydroxy ou -S02Me.

(5) Le composé de (4) dans lequel Ar1 est un groupe 3-chlorophényle, 4- chlorophényle, 3,4-difluorophényle, 3-chloro-4-fluorophényle, 4-chloro-3- fluorophényle, 4-fluoro-3-méthoxyphényle, 2,4-difluorophényle, 3,4- éthylènedioxyphényle, 2,3-dichlorophényle, 3,4-dichlorophényle, ou 3,4- méthylènedioxyphényle.

(6) Le composé de (5) dans lequel Ar2 est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes méthyle, méthylthio, hydroxy, méthoxy, acétyle, chloro, fluoro, bromo ou -NHC(O)R' (où R' est un groupe méthyle ou un noyau phényle, éventuellement substitué par un, deux, trois ou quatre substituants choisis parmi les groupes méthyle, méthoxy, fluoro ou chloro).

(7) Le composé de (6) dans lequel Ar2 est un groupe phényle, 3-(2,5- difluoro-4-chlorophénylcarbonylamino)phényle, 4-(2,3,4,5-tétrafluoro- phénylcarbonylamino)phényle, 3-(2,4-diméthoxyphénylcarbonylamino)- phényle, 3-(phénylcarbonylamino)phényle, 3-acétylaminophényle, 3- fluoro-4-hydroxyphényle, 3-fluorophényle, 3-méthoxyphényle ou 4- hydroxy-3-méthoxyphényle.

(8) Le composé de (7) dans lequel:
Ar1 est 2,3-dichlorophényle; et
Ar2 est 3-fluoro-4-hydroxyphényle;

autrement dit le N-[l-(2,3-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-S)-ylméthyI]-2-(3- fluoro-4-hydroxyphényl)acétamide.

(9) Le composé de (7) dans lequel:

Ar1 est 2,3-dichlorophényle ; etAr2 est 3-acétylaminophényle, autrement dit le N-[1-(2,3-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(S)-ylméthyl]-2-(3- acétylaminophényl)acétamide.

(10) Le composé de (1) dans lequel:
Q est -CH2- et B est -(CH2)2-; (11) Le composé de (10) dans lequel Ar2 est un noyau hétéroaryle.

(12) Le composé de ( 11 ) dans lequel:
Ar1 est un noyau phényle substitué par un, deux ou trois substituants méthyle, chloro, fluoro, bromo ou méthylènedioxy.

(13) Le composé de (12) dans lequel Ar1 est un groupe 3-chlorophényle, 4-chlorophényle, 3,4-difluorophényle, 3-chloro-4-fluorophényle, 4-chloro- 3-fluorophényle, 4-fluoro-3-méthoxyphényle, 2,4-difluorophényle, 3,4- éthylènedioxyphényle, 2,3-dichlorophényle, 3,4-dichlorophényle ou 3,4méthylènedioxyphényle.

(14) Le composé de (13) dans lequel Ar2 est un noyau pyrimidin-2-yle, éventuellement substitué en position 5 par un noyau phényle qui est éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes méthyle, méthoxy, méthylthio, chloro, fluoro, vinyle ou diméthylamino.

(15) Le composé de (14) dans lequel Ar2 est un groupe pyrimidin-2-yle, 5-phénylpyrimidin-2-yle, 5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle, 5-(3,4diméthoxyphényl)pyrimidin-2-yle, 5-(4-méthylthiophényl)pyrimidin-2-yle, 5-(4-diméthylaminophényl)pyrimidin-2-yle, 5-(4-méthylphényl)pyrimidin- 2-yle ou 5-(4-fluorophényl)pyrimidin-2-yle.

(16) Le composé de ( 15) dans lequel:
Ar1 est 2,3-dichlorophényle ; etAr2 est 5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle; autrement dit le N-[l-(2,3-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-ylméthyl]-3-[5-(4- méthoxyphényl)pyrimidin-2-yl]propionamide.

(17) Le composé de (15) dans lequel:
Ar1 est 3,4-dichlorophényle; et
Ar2 est 5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle;

autrement dit le N-[1-(3,4-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-ylméthyl]-3-[5-(4- méthoxyphényl)pyrimidin-2-yl]propionamide.

(18) Le composé de (1) dans lequel Q est -CH2- et B est -CH2S-, (19) Le composé de (18) dans lequel:
Ar2 est un noyau hétéroaryle.

(20) Le composé de (19) dans lequel:
Ar1 est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants méthyle, chloro, fluoro, bromo ou méthylènedioxy.

(21) Le composé de (20) dans lequel Ar' est un groupe 3-chlorophényle, 4-chlorophényle, 3,4-difluorophényle, 3-chloro-4-fluorophényle, 4-chloro- 3-fluorophényle, 4-fluoro-3-méthoxyphényle, 2,4-difluorophényle, 3,4- éthylènedioxyphényle, 2,3-dichlorophényle, 3,4-dichlorophényle ou 3,4méthylènedioxyphényle.

(22) Le composé de (21) dans lequel Ar2 est un noyau pyrimidin-2-yle, éventuellement substitué en position 5 par un noyau phényle qui est éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes méthyle, méthoxy, méthylthio, chloro, fluoro, vinyle ou diméthylamino.

(23) Le composé de (22) dans lequel Ar2 est un groupe pyrimidin-2-yle, 5-phénylpyrimidin-2-yle, 5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle, 5-(3,4diméthoxyphényl)pyrimidin-2-yle, 5-(4-méthylthiophényl)pyrimidin-2-yle, 5-(4-diméthylaminophényl)pyrimidin-2-yle, 5-(4-méthylphényl)pyrimidin- 2-yle ou 5-(4-fluorophényl)pyrimidin-2-yle.

(24) Le composé de (23) dans lequel:
Ar1 est 2,3-dichlorophényle ; etAr2 est 5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle;

autrement dit le N-[l-(2,3-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-ylméthyl]-2-[5-(4- méthoxyphényl)pyrimidin-2-ylsulfanyl]acétamide.

(25) Le composé de (24) dans lequel:
Ar1 est 3,4-dichlorophényle ; etAr2 est 5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle; autrement dit le N-[l-(3,4-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-ylméthyl]-2-[5-(4- méthoxyphényl)pyrimidin-2-ylsulfanyl]acétamide.

(26) Le composé de (24) dans lequel:
Ar' est 3,4-méthylènedioxyphényle ; etAr2 est 5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle;

autrement dit le N-[l-(3,4-méthylènedioxybenzyl)pyrroIidin-3-ylméthyl]-2- [5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-ylsulfanyl]acétamide.

(27) Le composé de (1) dans lequel Q est -CH2- et B est -CH20-.

(28) Le composé de (27) dans lequel:
Ar2 est un noyau hétéroaryle.

(29) Le composé de (28) dans lequel :
Ar1 est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants méthyle, chloro, fluoro, bromo ou méthylènedioxy.

(30) Le composé de (29) dans lequel Ar1 est un groupe 3-chlorophényle, 4-chlorophényle, 3,4-difluorophényle, 3-chloro-4-fluorophényle, 4-chloro- 3-fluorophényle, 4-fluoro-3-méthoxyphényle, 2,4-difluorophényle, 3,4- éthylènedioxyphényle, 2,3-dichlorophényle, 3,4-dichlorophényle ou 3,4méthylènedioxyphényle.

(31) Le composé de (30) dans lequel Ar2 est un noyau pyrimidin-2-yle éventuellement substitué en position 5 par un noyau phényle qui est éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes méthyle, méthoxy, méthylthio, chloro, fluoro, vinyle ou diméthylamino.

(32) Le composé de (31) dans lequel Ar2 est un groupe pyrimidin-2-yle, 5-phénylpyrimidin-2-yle, 5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle, 5-(3,4diméthoxyphényl)pyrimidin-2-yle, 5-(4-méthylthiophényl)pyrimidin-2-yle, 5-(4-diméthylaminophényl)pyrimidin-2-yle, 5-(4-méthylphényl)pyrimidin- 2-yle ou 5-(4-fluorophényl)pyrimidin-2-yle.

(33) Le composé de (32) dans lequel:
Ar' est 2,3-dichlorophényle; et
Ar2 est 5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yle;

autrement dit le N-[l-(2,3-dichlorobenzyI)pyrrolidin-3-ylméthyl]-2-[5-(4- méthoxyphényl)pyrimidin-2-yloxy]acétamide.

(34) Le composé de (32) dans lequel:
Ar1 est 3,4-dichlorophényle; et
Ar2 est 5-(3,4-diméthoxyphényl)pyrimidin-2-yle;

autrement dit le N-[I-(3,4-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-ylméthyll-2-[5-(3,4diméthoxyphényl)pyrimidin-2-yloxy]acétamide. (35) Le composé de (32) dans lequel:
Ar1 est 2,3-dichlorophényle; et

Ar2 est 5-(4-méthylthiophényl)pyrimidin-2-yle;

autrement dit le N-[1-(2,3-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-ylméthyl]-2-[S-(4- méthylthiophényl)pyrimidin-2-yloxy]acétamide.

(36) Le composé de (Z) dans lequel R' est un atome d'hydrogène et A est -NHC(O)NH-.

(37) Le composé de (36) dans lequel Ar1 est un noyau naphtyle ou un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, cyano, nitro, halogéno, méthylènedioxy, éthylènedioxy, alcoxy ou phénoxy.

(38) Le composé de (37) dans lequel Q est -CH2- et B est une liaison ou -CH2- (39) Le composé de (38) dans lequel Ar2 est un noyau aryle.

(40) Le composé de (39) dans lequel :
Ar1 est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes méthyle, chloro, fluoro, bromo, ou méthylènedioxy ; etAr2 est un noyau phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi les groupes alkyle ou alcoxy.

(41) Le composé de (40) dans lequel Ar1 est un groupe 3-chlorophényle, 4-chlorophényle, 3,4-difluorophényle, 3-chloro-4-fluorophényle, 4-chloro- 3-fluorophényle, 4-fluoro-3-méthoxyphényle, 2,4-difluorophényle, 3,4- éthylènedioxyphényle, 2,3-dichlorophényle, 3,4-dichlorophényle ou 3,4- éthylènedioxyphényle.

(42) Le composé de (41) dans lequel Ar2 est un noyau phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi les groupes méthyle ou méthoxy.

(43) Le composé de (42) dans lequel Ar2 est un groupe phényle, 3méthylphényle, 4-méthylphényle, 3-méthoxyphényle ou 4-méthoxyphényle.

Les composés spécifiquement préférés de la présente invention sont:

le N-[ 1 -(2,3-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]-2-[5-(4méthoxyphényl)pyrimidin-2-ylsulfanyl]acétamide; le N-[1-(2,3-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]-3-[5-(4- méthoxyphényl)pyrimidin-2-yl]propionamide; le sel chlorhydrate de N-[l-(2,3-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)- ylméthyl]-3-[5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yl]propionamide;

le N-[1-(3,4-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]-2-[5-(4- méthoxyphényl)pyrimidin-2-ylsulfanyl]acétamide; le sel chlorhydrate de N-[I-(3,4-méthylènedioxybenzyl)pyrrolidin-3- (RS)-ylméthyl]-2-[5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-ylsulfanyl]acétamide;

le N-[1-(2,3-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]-3-[5-(3,4- diméthoxyphényl)pyrimidin-2-yl]propionamide;

le sel chlorhydrate de N-[1-(2,3-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)- ylméthyl]-2-[5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-ylsulfanyl]acétamide; le N-[I-(2,3-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]-2-[5-(4- méthoxyphényl)pyrimidin-2-yloxy]acétamide;

le N-[ 1 -(2,3-dichtorobenzy!)pyrroHdin-3-(RS)-yIméthy!]-3-[5-(4biphényl)pyrimidin-2-yl]propionamide; l'iodure de N-[1-(3,4-dichlorobenzyl)-1-méthyl-3-(RS)-{[2-(5- phénylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acétylamino]méthyl}pyrrolidinium; le N-[1-(3,4-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]-3-[5-(3,4diméthoxyphényl)pyrimidin-2-yl]propionamide; le N-[1-(3-chlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]-3-[5-(4méthoxybenzyl)pyrimidin-2-yl]propionamide; le N-[l-(3,4-méthylènedioxybenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]-2- [5-phényIpyrimidin-2-ylsulfanyl]acétamide; le N-[l-(3,4-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]-2-[5-(3,'4diméthoxyphényl)pyrimidin-2-yloxy]acétamide; le N-[ 1 -(2,3-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]-2-[ 5-(4méthylthiophényl)pyrimidin-2-yloxy]acétamide; le N-[l-(3-chlorobenzyl)pyrroIidin-3-(RS)-ylméthyl]-2-[5-(4- méthoxyphényl)pyrimidin-2-ylsulfanyl]acétamide; le N-[ 1 -(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]-2- [5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-ylsulfanyl]acétamide; le N-[ 1 -(2,3-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]-2-[5- phénylpyrimidin-2-ylsulfanyl]acétamide; le sel chlorhydrate de N-[1-(3,4-méthylènedioxybenzyl)pyrrolidin-3- (RS)-ylméthyl]-3-[5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yl]propionamide;

le N-[1-(2,3-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]-2-[5-(4- méthoxyphényl)pyrimidin-2-yloxy]acétamide;

le sel chlorhydrate de N-[1-(3,4-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)ylméthyl]-3-[5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yl]propionamide; le N-[1-(2,3-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(S)-ylméthyl]-2-(3-fluoro- 4-hydroxyphényl)acétamide; le N-[1-(2,3-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-ylméthyl]-2-(3-acétyl- aminophényl)acétamide;
Les composés de la présente invention peuvent être préparés d'un certain nombre de façon connues de l'homme du métier. Comme procédés préférés, on peut citer, mais sans s'y limiter, les procédés de synthèse généraux décrits ci-dessous.

Les produits de départ et les réactifs utilisés pour préparer ces composés sont disponibles auprès de fournisseurs du commerce tels que Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemie ou Sigma (St. Louis, Missouri, USA), Maybridge (Dist: Ryan Scientific, P. O. Box 6496, Columbia, SC 92960), Bionet Research Ltd. (Cornwall PL32 9QZ, Royaume-Uni), Menai Oraanics Ltd., (Gwynedd, N. Wales,Royaume-Uni), Butt Park Ltd. (Dist.

Interchim, Montlucon Cedex, France), ou bien sont préparés par des procédés connus de l'homme du métier, par les procédés de l'art antérieur suivants, cités pour référence, tels que Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, volumes 1-5 et suppléments (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Advanced Organic Chemistry de March (John Wiley and Sons, 1992), et Comprehensive Organic Transformations de Larock (VCH Publishers Inc., 1989). Ces schémas ne sont que des illustrations de certains procédés permettant de synthétiser les composés de cette invention, et diverses modifications peuvent être apportées à ces schémas et seront proposées à l'homme du métier après référence à cette description.

Les produits de départ et les intermédiaires de la réaction peuvent être isolés et purifiés le cas échéant par des techniques classiques, notamment, mais sans limitation, par filtration, distillation, cristallisation, chromatographie, et analogues. Ces produits peuvent être caractérisés par des moyens classiques, notamment leurs constantes physiques et leurs données spectrales.

Synthèse de composés de formule (I)
En général, les composés de formule (I) dans laquelle Z est-N- et A, B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Q, Ar1 et Ar2 sont tels que définis sous le premier aspect de la présente invention sont préparés à partir des 3-aminométhylpyrrolidines (la) ou (1b) ou de la 3-hydroxyméthylpyrrolidine (le) comme le montre la figure 1 ci-dessous. Un composé de formule (I)-dans laquelle Z est-N- peut être converti en composé correspondant de formule (I) dans laquelle -N+R-X-, éventuellement par alkylation avec un agent d'alkylation RX dans lequel R est tel que défini sous le premier aspect de la présente invention et X est un groupe partant.

La synthèse des composés de formules (la), (Ib) et (le) et leur conversion en composés de formule (I) sont décrites en détail dans les schémas A-D et E-K, respectivement.

Synthèse des composés de formules (la), (Ib) et (le)
Synthèse des composés de formule (la)
Schéma A
Un composé de formule (la) dans laquelle RI est un atome d'hydrogène est préparé de la manière indiquée dans le schéma A cidessous.

Le traitement d'itaconate de diméthyle de formule 1 du commerce avec de l'ammoniac donne la 4-aminocarbonyl-2-pyrrolidinone 2. Une réduction avec un agent réducteur approprié (tel que l'aluminohydrure de lithium, le diborane, et analogues), dans un solvant organique aprotique approprié tel que le tétrahydrofurane, donne la 3-aminométhylpyrrolidine 3.

La protection du groupe amino primaire en benzylimine, suivie du traitement avec du dicarbonate de di-tert-butyle en présence d'une base (par exemple l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium, la triéthylamine, et analogues) donne la 3-[(benzylidèneaminométhyl)-l-tert-butoxy- carbonylpyrrolidine qui, après traitement avec un acide faible, fournit la 3aminométhyl-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine de formule (Ia) recherchée.

Le composé (la) est ensuite converti en composé de formule (I), comme décrit dans les schémas E-K ci-dessous.

Schéma B
Un composé de formule (Ib) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène peut être préparé de la manière décrite dans le schéma B cidessous.

Le traitement acide de l'ester méthylique de l'acide 1-benzyl-5-oxopyrrolidine-3-carboxylique 4 avec de l'ammoniaque fournit la 3- aminocarbonyl-1-benzyl-2-pyrrolidinone 5. Une réduction de 5 avec un agent réducteur approprié (tel que l'aluminohydrure de lithium, le diborané, et analogues), dans un solvant organique aprotique approprié tel que le tétrahydrofurane, donne la 3-aminométhyl-1-benzylpyrrolidine 6. La protection du groupe amino primaire en tert-butoxycarbonyle, suivie d'une débenzylation dans les conditions standard d'une réaction d'hydrogénation fournit la 3-(tert-butoxycarbonylaminométhyl)pyrrolidine 8 . Le composé 8 est ensuite converti en composé de formule (Ib) par réaction avec un composé de formule Ar'-Q-Y dans laquelle Y est un groupe aldéhyde (-CHO) ou cétone (-C(O) R où R est un groupe alkyle), suivie de l'élimination du groupe Boc. La réaction de 8 avec Ar'-Q-Y est réalisée dans les conditions réactionnelles d'une amination réductrice, à savoir en présence d'un agent réducteur approprié (par exemple le cyanoborohydrure de sodium, le triacétoxyborohydrure de sodium, et analogues) et d'un acide organique (par exemple l'acide acétique glacial, l'acide trifluoroacétique, et analogues) à la température ambiante. Des solvants appropriés pour la

réaction sont des hydrocarbures halogénés (par exemple le 1,2-dichloro- éthane, le chloroforme et analogues).

En général, les composés de formule Ar'-Q-Y sont disponibles dans le commerce. Par exemple, le benzaldéhyde, l'acétophénone, le 3,5dichlorobenzaldéhyde, le 2-phénylpropionaldéhyde, et analogues, sont disponibles dans le commerce. Le composé (Ib) est ensuite converti en composé de formule (I) comme décrit dans les schémas E-K ci-dessous.

Schéma C
En variante, un composé de formule (Ib) dans laquelle RI est un atome d'hydrogène est préparé de la manière indiquée dans le schéma C cidessous.

Le traitement d'itaconate de diméthyle de formule 1 du commerce avec une amine de formule 9 (dans laquelle Ar1 est tel que défini dans le résumé de l'invention) fournit un composé de formule 10 qui est converti en composé de formule (Ib) telle que décrite ci-dessus. Les composés de formule 9 tels que la benzylamine, la 3,4-dichlorobenzylamine, la phénéthylamine, et analogues, sont disponibles dans le commerce.

Préparation du composé de formule (le)
Schéma D
Un composé de formule (le) dans laquelle R' est un atome d'hydrogène est préparé de la manière indiquée dans le schéma D cidessous.

Une réduction de l'ester méthylique de l'acide 1-benzyl-5-oxopyrrolidine-3-carboxylique 11 avec un agent réducteur approprié (tel que l'aluminohydrure de lithium, le borane, et analogues) donne la N-benzyl-3hydroxyméthylpyrrolidine 12. L'élimination du groupe benzyle dans des conditions réactionnelles d'une hydrogénation catalytique, suivie de la réaction du 3-hydroxyméthylpyrrole 13 avec du dicarbonate de di-tertbutyle en présence d'une base (par exemple l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium, et analogues), donne la N-tert-butoxycarbonyl-3hydroxyméthylpyrrolidine de formule (le). Le composé (le) est ensuite converti en composé de formule (I) comme indiqué ci-dessous.

Synthèse du composé de formule (I) à partir des composés de formules I(a-c)
Le composés de formule (I) dans laquelle Z est-N- et RI est un atome d'hydrogène sont préparés à partir des composés de formules I(a-c) de la manière décrite dans les schémas E-K ci-dessous.

Schéma E
Les composés de formule (I) dans laquelle A est -N(R2)C(O) où R2 est un atome d'hydrogène sont préparés à partir d'un composé de formule (la) ou (Ib) de la manière décrite dans le schéma E ci-dessous.

La réaction d'un composé de formule (la) avec un composé de formule 14 dans laquelle B est tel que défini dans le résumé de l'invention et X est un groupe partant dans des conditions d'acylation, tel qu'un groupe halogéno (en particulier CI ou Br) ou un groupe hydroxy, donne un composé de formule 16. Les conditions réactionnelles employées pour la préparation de 16 dépendent de la nature du groupe X. Si X est un groupe hydroxy, la réaction est réalisée en présence d'un agent de couplage approprié (par exemple le N,N-dicyclohexylcarbodiimide, le 1-(3-

diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, et analogues). Si X est un halogénure, la réaction est réalisée en présence d'une base organique non nucléophile (par exemple la triéthylamine ou la pyridine, de préférence la pyridine). Les solvants organiques appropriés sont le chlorure de méthylène, le tétrahydrofurane, et analogues.

En variante, 16 peut être préparé par chauffage de (Ia) avec un anhydride d'acide. Des solvants appropriés pour la réaction sont le tétrahydrofurane, le dioxane, et analogues. Les composés de formule 14 tels que l'acide 4-(2,5-diméthylphényl)-4-oxobutyrique, l'acide 4-(acétylphénoxy) acétique, la N-phénylsulfonylglycine, l'acide 2-(6-méthoxynapht- 2-yl)-2-méthylacétique, l'acide 3-benzènesulfonylpropionique, l'acide 4- (thiophén-2-ylpyrazol-1-yl)acétique, l'acide 2-(1-acétylnapht-2-yloxy)-2-

méthylacétique, l'acide 2-( 4-méthyl[ 1 ,2,3]thiadiazol-5-ylsulfanyl)acétique, l'acide 2-(quinoxalin-2-ylsulfanyl)acétique sont disponibles dans le commerce.

Le traitement de 16 avec un acide aqueux ou un anhydride d'acide aqueux tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane donne un composé de formule 17 qui est ensuite converti en composé de formule (I) par des procédés bien connus dans la technique.

Certains de ces procédés sont décrits ci-dessous.

Un composé de formule (I) peut être préparé: (i) par réaction d'un composé de formule 17 avec un composé de formule 18 dans laquelle Y est un groupe aldéhyde (-CHO) ou cétone (-C(O) R où R est un groupe alkyle) tel que décrit ci-dessus ; ou(ii) par réaction d'un composé de formule 17 avec un composé de formule 18 dans laquelle Y est un groupe partant dans des conditions d'alkylation, tel qu'un groupe halogéno (par exemple chloro, bromo ou iodo) ou sulfonyloxy (par exemple méthylsulfonyloxy ou 4-méthylphénylsulfonyloxy ou trifluorométhylsulfonyloxy). La réaction est réalisée en présence d'une base telle que le carbonate de sodium, l'hydrure de sodium, la triéthylamine, et analogues. Des solvants appropriés sont les solvants organiques aprotiques tels que le tétrahydrofurane, le N,N-diméthylformamide, et analogues.

En général, les composés de formule 18 dans laquelle Y est un groupe aldéhyde ou cétone sont disponibles dans le commerce. Par exemple, le benzaldéhyde, l'acétophénone, le 3,5-dichlorobenzaldéhyde, le 2-phénylpropionaldéhyde, et analogues, sont disponibles dans le commerce.

Les halogénures d'aralkyle tels que le bromure de benzyle, le bromure de 3,4-dichlorobenzyle, et analogues, sont également disponibles dans le commerce. D'autres peuvent être préparés à partir de composés de

départ appropriés tels que l'acide phénylacétique, le phénylpropanol, le benzyloxyéthanol, le 3,5-dichlorobenzaldéhyde, le 2-phénylpropionaldéhyde, etc., par réduction du groupe aldéhyde, cétone ou carboxy en alcool, suivie d'un traitement avec un agent d'halogénation approprié (par exemple le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle, le tétrabromure de carbone, en présence de triphénylphosphine, et analogues) ou d'un agent de sulfonylation (par exemple le chlorure de méthylsulfonyle, le chlorure de para-toluènesulfonyle et l'anhydride triflique), respectivement. Les agents réducteurs de type aldéhyde, cétone ou carboxy appropriés englobent l'aluminohydrure de lithium, le borane et analogues.

En variante, on peut préparer un composé de formule (I) directement par réaction d'un composé de formule (Ib) avec un composé de formule 14 ou 15 en employant les conditions réactionnelles décrites ci-dessus.

Schéma F
Les composés de formule (I) dans laquelle Z est-N-, RI est un atome d'hydrogène et A est -N(R2)C(0)N(R3)- ou -N(R2)C(S)N(R3)- sont préparés de la manière décrite dans le schéma F ci-dessous:

Un composé de formule (I) dans laquelle A est un groupe urée/thiourée peut être préparé à partir d'un composé de formule (Ia) en préparant d'abord un composé de formule 19 soit :

(i) par réaction d'un composé de formule (la) avec un agent d'activation tel que le carbonyldiimidazole/thiocarbonyldiimidazole, suivie d'une élimination nucléophile du groupe imidazole avec une amine primaire ou secondaire. La réaction se passe à la température ambiante. Les solvants appropriés englobent les solvants organiques polaires (par exemple le tétrahydrofurane, le dioxane et analogues); (ii) par réaction d'un composé de formule (la) avec un halogénure de carbamoyle/thiocarbamoyle. La réaction est réalisée en présence d'une base organique non nucléophile. Des solvants appropriés pour la réaction sont le dichlorométhane, le 1,2-dichloroéthane, le tétrahydrofurane ou la pyridine ; soit (iii) par réaction d'un composé de formule (la) avec un isocyanate/isothiocyanate dans un solvant organique aprotique (par exemple le benzène, le tétrahydrofurane, le diméthylformamide et analogues).

Le composé 19 est ensuite converti en composé de formule (I) de la manière décrite dans le schéma E ci-dessus.

Le composé (I) peut être préparé directement à partir d'un composé de formule (IIb) en suivant les étapes (i)-(iii) ci-dessus.

Schéma G
Les composés de formule (I) dans laquelle Z est-N-, R1 est un atome d'hydrogène et A est -N(R2)SO2- où R2 est un atome d'hydrogène sont préparés de la manière décrite dans le schéma G ci-dessous:

Un composé de formule (I) dans laquelle A est un groupe sulfonamido peut être préparé par réaction d'un composé de formule (la) avec un halogénure de sulfonyle, en utilisant les conditions réactionnelles décrites dans le procédé (ii) du schéma D ci-dessus, pour donner un composé de formule 20 qui est ensuite converti en composé de formule (I) de la manière décrite dans le schéma E ci-dessus.

Les halogénures de sulfonyle sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés par des procédés tels que ceux décrits dans (1) Langer, R. F.; Can. J Chem. 61,1583-1592, (1983) ; (2) Aveta, R.; et. al.; Gazetta Chimica Italiana, 116, 649-652, (1986) ; (3) King, J. F. et Hilhouse, J. H.; Can. J Chem.; 54, 498, (1976) ; et (4) Szymonifka, M. J. et Heck, J.

V.; Tet. Lett.; 30, 2869-2872, (1989).

Schéma H
Les composés de formule (I) dans laquelle Z est-N-, RI est un atome d'hydrogène et A est -N(R2)SO2N(R3)- où R2 est un atome d'hydrogène sont préparés de la manière décrite dans le schéma H ci-dessous:

Un composé de formule (I) dans laquelle A est un groupe sulfamide peut être préparé par réaction d'un composé de formule (la) avec un halogénure de sulfamoyle, en utilisant les conditions réactionnelles décrites dans le procédé (ii) du schéma E ci-dessus, pour donner un composé de formule 21 qui est ensuite converti en composé de formule (I) de la manière décrite dans le schéma C ci-dessus.

Les halogénures de sulfamoyle sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés par des procédés tels que ceux décrits dans Graf, R ; Brevet allemand, 931225 (1952) et Catt, J. D. et Matler, W.L; J Org.

Chem., 39, 566-568, (1974).

Schéma I
Les composés de formule (I) dans laquelle Z est-N-, RI est un atome d'hydrogène et A est -N(R2)C(O)O- où R2 est un atome d'hydrogène sont préparés de la manière décrite dans le schéma I ci-dessous:

Un composé de formule (I) dans laquelle A est un groupe carbamate peut être préparé tout d'abord par conversion d'un composé de formule (Ia) en composé de formule 23 par réaction avec un agent d'activation tel que le carbonyldiimidazole, suivie d'une élimination nucléophile du groupe imidazole avec un alcool de formule 22. La réaction se fait à la température ambiante. Les solvants appropriés englobent les solvants organiques polaires (par exemple le tétrahydrofurane, le dioxane et analogues). Un composé de formule 24 qui est ensuite converti en composé de formule (I) de la manière décrite dans le schéma E ci-dessus.

Les alcools de formule 22 tels que l'alcool benzylique, le 3benzylpropanol, et analogues, sont disponibles dans le commerce.

Schéma J
Les composés de formule (I) dans laquelle Z est-N-, R1 est un atome d'hydrogène et A est -OC(O)N(R3)- sont préparés de la manière décrite dans le schéma J ci-dessous:

Un composé de formule (I) dans laquelle A est un groupe carbamate inversé peut être préparé tout d'abord par conversion d'un composé de formule (le) en composé de formule 25 par réaction avec un agent d'activation tel que le carbonyldiimidazole, suivie d'une élimination nucléophile du groupe imidazole avec une amine de formule 24. La réaction se fait à la température ambiante. Les solvants appropriés englobent les solvants organiques polaires (par exemple le tétrahydrofurane, le dioxane et analogues). On obtient un composé de formule 25 qui est ensuite converti en composé de formule (I) de la manière décrite dans le schéma E cidessus.

L'homme du métier comprendra que les procédés ci-dessus peuvent être employés pour préparer les composés de formule (I) directement à partir d'un composé de formule (Ib).

Synthèse des composés de formule (I) dans laquelle Z est-N- en composé correspondant de formule (I) dans laquelle Z est -N+R-X-
Schéma K
Un composé de formule (I) dans laquelle Z est-N+R- peut être préparé à partir d'un composé correspondant de formule (I) de la manière indiquée dans le schéma K ci-dessous.

Un composé de formule (I) est converti en composé correspondant de formule (I) dans laquelle Z est-N+R- où R est un groupe alkyle, halogénoalkyle, aralkyle, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, alcoxycarbonylalkyle ou cyanoalkyle et X' est un iodure, par agitation dans un iodure d'alkyle non dilué tel que l'iodure de méthyle, l'iodure d'éthyle, et analogues.

Le sel iodure peut ensuite être converti en son sel chlorure correspondant à l'aide d'une résine échangeuse d'ions appropriée, telle que Dowex 1x8-50.

Les composés de l'invention sont des antagonistes des récepteurs CCR-3 et inhibent le recrutement des éosinophiles par les chémokines de CCR-3 telles que RANTES, éotaxine, MCP-2, MCP-3 et MCP-4. Les composés de cette invention et les compositions les contenant sont utiles dans le traitement de maladies induites par les éosinophiles, telles que les maladies inflammatoires ou allergiques et notamment les maladies allergiques respiratoires telles que l'asthme, la rhinite allergique, les maladies pulmonaires par hypersensibilité, la pneumopathie par hypersensibilité, les pneumonies éosinophiles (par exemple la pneumonie éosinophile chronique); les maladies inflammatoires des intestins (par exemple la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique); et le psoriasis et les dermatoses inflammatoires, telles que la dermatite et l'eczéma.

L'activité antagoniste de CCR-3 des composés de cette invention est mesurée par des essais in vitro tels que des dosages de liaison à un ligand et des dosages de chimiotactisme, comme décrit plus en détail dans les exemples 14, 15 et 16. L'activité in vivo est étudiée dans l'essai de l'asthme induit par l'ovalbumine dans le modèle de la souris Balb/c, comme décrit plus en détail dans l'exemple 17.

En général, les composés de cette invention seront administrés en quantité thérapeutiquement efficace par tout mode d'administration reconnu pour les agents qui remplissent des fonctions semblables La quantité effective du composé de cette invention, à savoir du principe actif, dépendra de nombreux facteurs tels que la gravité de la maladie à traiter, l'âge et la santé relative du sujet, la puissance du composé utilisé, la voie et la forme d'administration, et d'autres facteurs.

Les quantités thérapeutiquement efficaces des composés de formule (I) peuvent s'échelonner d'environ 0,01 à 20 mg par kilogramme de poids corporel du receveur par jour; de préférence d'environ 0,1à 10 mg/kg/jour.

Pour l'administration à une personne de 70 kg, la dose sera donc de préférence d'environ 7 mg à 0,7 g parjour.

En général, les composés de cette invention seront administrés en compositions pharmaceutiques par l'une quelconque des voies suivantes: administration orale, inhalation (par exemple inhalation intranasale ou buccale) ou parentérale (par exemple intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée). Un mode d'administration préféré est l'administration orale avec une posologie quotidienne appropriée pouvant être ajustée selon le degré d'atteinte. Les compositions peuvent se présenter sous forme de comprimés, de pilules, de gélules, de semisolides, de poudres, de formulations à effet retard, de solutions, de suspensions, de liposomes, d'élixirs, ou d'autres compositions appropriées quelconques. Une autre manière préférée d'administrer les composés de cette invention est par inhalation. Il s'agit là d'un moyen efficace pour délivrer un agent thérapeutique directement à l'appareil respiratoire pour le traitement de maladies telles que l'asthme et d'autres troubles de l'appareil respiratoire semblables ou liés (voir le brevet U.S. 5 607 915).

Le choix de la formulation dépend de divers facteurs tels que le mode d'administration du médicament et la biodisponibilité de la substance médicamenteuse. Pour une délivrance par inhalation, on peut formuler le composé en solutions ou suspensions liquides, avec des propulseurs pour aérosol ou sous forme de poudre sèche, et le charger dans un distributeur approprié pour l'administration. Il existe trois types de dispositifs inhalateurs pharmaceutiques, les inhalateurs nébuliseurs, les inhalateurs à doses (MDI) et les inhalateurs de poudre sèche (DPI). Les nébuliseurs

produisent un courant d'air à grande vitesse qui fait que les agents thérapeutiques (qui ont été formulés sous forme liquide) sont atomisés en un brouillard qui est transporté jusque dans l'appareil respiratoire du patient.

Les MDI présentent typiquement la formulation conditionnée avec un gaz comprimé. Lors de l'actionnement, le dispositif décharge une quantité mesurée d'agent thérapeutique par le gaz comprimé, ce -qui fournit un procédé fiable d'administration d'une quantité donnée d'agent. Les DPI administrent les agents thérapeutiques sous forme d'une poudre s'écoulant librement qui peut être dispersée dans le courant d'air inspiré par le patient lorsqu'il respire avec le dispositif. Pour obtenir la poudre s'écoulant librement, l'agent thérapeutique est formulé avec un excipient, tel que le lactose. Une quantité mesurée de l'agent thérapeutique est stockée dans une capsule et distribuée au patient avec chaque actionnement. Récemment, on a mis au point des formulations pharmaceutiques en particulier pour les médicaments présentant une mauvaise biodisponibilité, en se basant sur le principe que la biodisponibilité peut être accrue si l'on augmente la surface spécifique, à savoir si l'on diminue la granulométrie. Par exemple, le brevet U. S. n 4 107 288 décrit une formulation pharmaceutique ayant des particules dans la gamme granulométrique de 10 à 1 000 nm, dans laquelle la substance active est supportée sur une matrice réticulée de macromolécules. Le brevet U.S. n 5 145 684 décrit la production d'une formulation pharmaceutique dans laquelle la substance médicamenteuse est pulvérisée en nanoparticules (granulométrie moyenne de 400 nm) en présence d'un modificateur de surface, puis dispersée dans un milieu liquide pour donner une formulation pharmaceutique présentant une biodisponibilité remarquablement élevée.

Les compositions se composent en général d'un composé de formule (I) en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Les excipients acceptables sont non toxiques, facilitent l'administration et n'affectent pas de façon défavorable le bénéfice thérapeutique du composé de formule (I). De tels excipients peuvent être tout solide, liquide, semisolide ou, dans le cas d'une composition aérosol, un excipient gazeux qui est généralement disponible à l'homme du métier.

Les excipients pharmaceutiques solides englobent l'amidon, la cellulose, le talc, le glucose, le lactose, le saccharose, la gélatine, le malt, le

riz, la farine, la craie, le gel de silice, le stéarate de magnésium, le stéarate de sodium, le monostéarate de glycérol, le chlorure de sodium, le lait écrémé déshydraté, et analogues. Les excipients liquides et semisolides peuvent être choisis parmi le glycérol, le propylèneglycol, l'eau, l'éthanol et diverses huiles, notamment celles dérivées du pétrole, d'origine animale, végétale ou synthétique, par exemple l'huile d'arachide, -l'huile de soja, l'huile minérale, l'huile de sésame, etc. Les véhicules liquides préférés, en particulier pour les solutions injectables, englobent l'eau, le sérum physiologique, le dextrose aqueux et les glycols
Des gaz comprimés peuvent être utilisés pour disperser un composé de cette invention sous forme d'aérosol. Les gaz inertes qui conviennent dans ce but sont l'azote, le dioxyde de carbone, etc.

* Pour les formulations en liposomes du médicament destinées à l'administration parentérale ou orale, on dissout le médicament et les lipides dans un solvant organique approprié, par exemple le tert-butanol, le cyclohexane (1% d'éthanol). La solution est lyophilisée et le mélange lipidique est mis en suspension dans un tampon aqueux et laissé pour former un liposome. Si nécessaire, la taille des liposomes peut être réduite par passage aux ultrasons (voir Frank Szoka, Jr. et Demetrios Papahadjopoulos, "Comparative Properties and Methods of Preparation of Lipid Vesicles (Liposomes) ", Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9:467-5b8 (1980), et D. D. Lasic, "Novel Applications of Liposomes", Trends in Biotech., 16 :467-608, (1998)).

D'autres excipients pharmaceutiques appropriés et leurs formulations sont décrits dans Remington's Pharmaceutical Sciences, sous la direction de E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18ème édition, 1990).

La proportion du composé dans une formulation peut varier sur toute la gamme employée par l'homme du métier. Typiquement, la composition contient, sur la base du pourcentage pondéral (% en poids), d'environ 0,01- 99,99% en poids d'un composé de formule (I), par rapport à la formulation totale, le complément étant un ou plusieurs excipients pharmaceutiques convenables. De préférence, le composé est présent à raison d'environ 1- 80% en poids. Des formulations pharmaceutiques représentatives contenant un composé de formule (I) sont décrites dans l'exemple 13.

EXEMPLES
Exemple 1 Synthèse de la 3-(RS)-aminométhyl- 1 -tert-butoxycarbonylpyrrolidine

Etape 1
On ajoute de l'itaconate de diméthyle fondu (150 g, 0,95 mol) à une solution anhydre d'ammoniac dans du méthanol (7M, 1000 mL, 7 mol) à la température ambiante. Le réacteur est fermé avec du parafilm et ventilé avec une aiguille. On laisse reposer la solution pendant 3 jours, après quoi le solide est filtré et lavé avec du méthanol froid et séché sous vide pour donner la 4-aminocarbonylpyrrolidin-2-one pure (150 g).

Etape 2
A une suspension agitée de 4-aminocarbonylpyrrolidin-2-one (20 g, 156 mmol) dans 100 mL de tétrahydrofurane anhydre froid (0 C), dans un ballon de 1 litre sous N2, on ajoute goutte à goutte une solution d'aluminohydrure de lithium (12 g, 0,32 mmol) dans le tétrahydrofurane anhydre (350 mL). Une fois que l'addition est terminée et que le dégagement d'hydrogène s'est estompé, on retire le bain réfrigérant et on chauffe le mélange réactionnel à la température de reflux. Une fois que la réaction est terminée, on laisse le mélange réactionnel refroidir à la température ambiante et on ajoute de l'éther (300 mL). On ajoute goutte à goutte suffisamment de Na2SO4 saturé en l'espace de 1 h pour détruire l'excès d'hydrure. On évite un excès d'eau de manière à empêcher la formation de deux phases, étant donné que la diamine est très soluble dans l'eau. La suspension est filtrée sur de la Celite avec des lavages copieux avec du tétrahydrofurane et une solution à 15% de méthanol dans le tétrahydrofurane. Les lavages réunis sont concentrés sur un rotovap et le résidu âcre est distillé sous vide, pour donner la 3-(RS)-aminométhylpyrrolidine pure sous forme d'une huile mobile incolore (7,6 g).

Etape 3
On ajoute du benzaldéhyde (5,3 g, 50 mmol) à une solution de 3aminométhylpyrrolidine (5,0 g, 50 mmol) dans le toluène (anhydre, 100 mL) dans un ballon de 250 mL, à la température ambiante et sous N2. On monte un appareil de Dean et Stark et un réfrigérant, et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 4 h. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on ajoute petit à petit du dicarbonate de di-tert-butyle (5,3 g, 50 mmol), et on agite la solution résultante à la température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel est concentré sur le rotavap et le résidu est dilué avec NaHS04 1M (80 mL, 80 mmol, 1,6 équiv. ) et agité vigoureusement pendant 2 h. Le mélange réactionnel est lavé avec de l'éther pour éliminer les sous-produits organiques indésirables, puis alcalinisé avec NaOH 1M jusqu'à pH 7. Une extraction supplémentaire avec soit de l'éther soit de l'acétate d'éthyle élimine davantage de sous-produits indésirables. On rend la solution aqueuse fortement basique (pH 12) avec NaOH 1 M et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de la saumure, séchée avec Na2SO4, puis concentrée, pour donner la 3-(RS)aminométhyl-l-tertbutoxycarbonylpyrrolidine sous forme d'une huile incolore (80-90 %), que l'on utilise directement sans autre purification.

Exemple 2

Synthèse de la 3-(S)-aminométhyl-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine

Etape 1
On dissout du (S)-pyrrolidinol (30 g, 0.34 mol) dans un mélange eau/dioxane (400 mL/300 mL) et on ajoute de la N, Ndiisopropyléthylamine (120 mL, 0,69 mol, 2 équiv. ). On refroidit ce mélange réactionnel à 0 C et on ajoute lentement du dicarbonate de di-tertbutyle (90 g, 0,41 mol, 1,2 équiv. ) en solution dans le dioxane (100 mL). Le mélange résultant est agité à 0 C pendant 1 h puis à la température ambiante pendant 8 h. Le mélange réactionnel est ensuite partagé entre de

l'éther diéthylique et de l'eau. La phase aqueuse est acidifiée jusqu'à pH 3,0 avec HCI 1M et extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies et lavées avec une solution de saumure. La phase organique résultante est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée pour donner, après purification par chromatographie éclair (méthanol/

CH2C12:15/85), de la (S)-1-(tert-butoxycarbonylamino)-3-hydroxy- pyrrolidine sous forme d'un solide blanc (40 g).

Etape 2
On dissout de la (S)-l-(tert-butoxycarbonylamino)-3-hydroxy- pyrrolidine (40 g, 0,21 mol) dans du chlorure de méthylène anhydre (400 mL), en présence de N,N-diisopropyléthylamine (73 mL, 0,42 mol, 2 équiv. ), et on refroidit à l'aide d'un bain de glace. On traite cette solution avec du chlorure de méthanesulfonyle (18 mL, 0,23 mol, 1,1 équiv. ) en l'espace de 30 minutes, et on laisse sous agitation à la température ambiante pendant 4 h. La solution est concentrée et le résidu dissous dans de l'acétate d'éthyle (250 mL). La solution organique résultante est lavée avec NaHC03 à 5%, puis avec de la saumure. L'extrait organique est séché sur du sulfate de magnésium, filtré et concentré, pour donner de la (S)-I-(tertbutoxycarbonylamino)-3-méthanesulfonyloxypyrrolidine sous forme d'une' huile foncée (39 g) que l'on utilise directement sans autre purification.

Etape 3
On dissout de la (S)-l-(tert-butoxycarbonylamino)-3-méthane- sulfonyloxypyrrolidine (39 g, 0,15 mol) dans de l'acétonitrile (250 mL) et on ajoute du cyanure de tétra-n-butylammonium (75 g, 0,28 mol, 1,9 équiv. ). Le mélange résultant est chauffé à 65 C pendant 6 h puis refroidi à la température ambiante. On ajoute NaHC03 (500 mL) saturé et on extrait le mélange réactionnel avec du toluène (750 mL et 300 mL). Les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau et concentrées sous pression réduite pour donner une huile marron. Ce produit brut est purifié par chromatographie éclair avec de l'acétate d'éthyle à 20% dans l'hexane, pour donner de la (S)-l-(tert-butoxycarbonylamino)-3-cyanopyrrolidine sous forme d'une huile jaune (13,5 g).

Etape 4
On pressurise à 40 psi sous une atmosphère de H2 une solution de (S)-l-(tert-butoxycarbonylamino)-3-cyanopyrrolidine (13,5 g, 67 mmol)

dans 50 mL de NH40H à 3% dans le méthanol et de nickel de Raney (0,5 g, suspension à 50% dans de l'eau). Après 12 h d'agitation à la température ambiante, le mélange réactionnel est filtré à travers un tampon de Celite et le résidu est lavé avec 100 mL de méthanol. Le filtrat est concentré à sec pour donner une huile de (S)-l-(tert-butoxycarbonylamino)-3-amino- méthylpyrrolidine (10 g).

En procédant de la manière décrite ci-dessus, mais en remplaçant le (S)-pyrrolidinol (1) par du (R)-pyrrolidinol (1), on obtient la (R)-I-(tertbutoxycarbonylamino)-3-aminométhylpyrrolidine.

Exemple 3
Synthèse de la 3-(RS)-aminométhyl-l-(3,4-dichlorobenzyl)pyrrolidine

Etape 1
On ajoute de la 3,4-dichlorobenzylamine (18 g, 114 mmol) non diluée à une solution d'itaconate de diméthyle (20 g, 114 mmol) dans le méthanol (200 mL) à la température ambiante. La solution est agitée pendant 48 h puis concentrée sous vide. Le solide résultant est divisé de manière égale en deux, une partie étant traitée avec de l'ammoniac méthanolique (7M, 300 mL, 2,1mol). On aère la solution avec une aiguille et on la laisse reposer pendant 2 jours. La suspension de solvant et de produit est encore concentrée davantage et filtrée. Le gâteau de filtration est lavé avec du méthanol froid pour donner de la 3-aminocarbonyl-l-(3,4dichlorobenzyl)pyrrolidin-2-one (18,5 g) pure.

Etape 2
On ajoute lentement une suspension de 3-aminocarbonyl-l-(3,4dichlorobenzyl)pyrrolidin-2-one dans le tétrahydrofurane anhydre (150 mL) à une solution d'aluminohydrure de lithium (4,9 g, 128 mmol, 2 équiv.) dans le tétrahydrofurane (100 mL) sous N2 à la température ambiante. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant une nuit, dilué avec de l'éther et trempé avec de la saumure. Après 1 h d'agitation rapide, le

mélange gris est filtré à travers de la Celite (lavages à l'acétate d'éthyle) et le filtrat est concentré. Une chromatographie éclair avec une solution CHCl3/MeOH/NH3 (200:25:1) donne le composé 3-(RS)aminométhyl-1- (3,4-dichlorobenzyl)pyrrolidine sous forme d'une huile incolore (6,2 G pure à >95%.

Exemple 4-
Synthèse du sel chlorhydrate de N-[1-(2,3-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3- (RS)-ylméthyl]-3-[5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yl]propionamide

Etape 1
On agite du 1-benzyl-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxylate de méthyle (50g, 0,21 mol) dans une solution d'ammoniac dans le méthanol (7M, 400 mL, 2,8 mol). Au bout de 2 jours, on concentre la solution par chauffage (50 C) jusqu'à environ 300 mL, point auquel toutes les matières solides restent dissoutes. On laisse ensuite refroidir la réaction et on filtre les matières solides résultantes, on les lave avec de l'éther et on les sèche, pour r

obtenir l'amide d'acide l-benzyl-5-oxo-pyrrolidine-3-carboxylique sous forme de cristaux incolores (40 g).

Etape 2
On ajoute petit à petit l'amide d'acide l-benzyl-5-oxo-pyrrolidine-3- carboxylique (22 g, 0,1 mol) à une solution agitée d'aluminohydrure de lithium (9,5 g, 0,25 mol, 2,5 équiv. ) dans le tétrahydrofurane anhydre (600 mL). Une fois que l'effervescence initiale a cessé, on chauffe le mélange réactionnel au reflux à la température ambiante pendant 24 h, l'analyse du mélange réactionnel faite à ce point par CLSM montre qu'il n'y a plus de produit de départ. Le mélange réactionnel est trempé par addition goutte à goutte de solution saturée de sulfate de sodium sous agitation, jusqu'à ce qu'on n'observe plus d'effervescence. La suspension est filtrée à travers un bouchon de Celite, l'élution étant faite avec de l'éther diéthylique (200 mL).

On élimine le solvant pour obtenir la 3-(RS)-aminométhyl-1-benzyl-

pyrrolidine sous forme d'une huile (14,7 g) que l'on utilise directement sans autre purification.

Etape 3
On dissout de la 3-(RS)-aminométhyl-1-benzylpyrrolidine (14,7 g, 80 mmol) dans du chlorure de méthylène (400 mL) tout en agitant. On ajoute goutte à goutte une solution de dicarbonate de di-tert-butyle (16,8 g, 80 mmol, 1,0 équiv. ) dans le chlorure de méthylène (50 mL), et on agite le mélange réactionnel pendant une nuit. Le mélange réactionnel est concentré et le résidu est dissous dans de l'éther diéthylique (400 mL) et extrait avec une solution de NaHS04 (1M, 120 mL). La phase aqueuse est alcalinisée jusqu'à pH 12 avec de l'hydroxyde de sodium 1M et extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les fractions organiques sont réunies, lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de magnésium et filtrées. Les matières organiques sont évaporées, pour donner la 1-benzyl-3-(RS)-(N-tert- butoxycarbonylaminométhyl)pyrrolidine (22,5 g) que l'on utilise directement.

Etape 4
On dissout de la 1-benzyl-3-(RS)-(N-tert-butoxycarbonylamino- méthyl)pyrrolidine (22,2 g, 0,76 mol) dans un mélange de méthanol et d'acide acétique (1:1, 100 mL) et on l'introduit dans un flacon de Parr chargé avec du palladium sur charbon (10%, 4 g) en suspension dans du méthanol et de l'acide acétique (1:1, 100 mL). On transfère le flacon dans l'appareil de réduction de Parr et on agite la suspension sous une atmosphère d'hydrogène à 60 psi pendant 2 jours. Le mélange réactionnel est filtré à travers un bouchon de Celite, l'élution étant faite avec un mélange méthanol/chlorure de méthylène. Le solvant est concentré et le résidu co-évaporé avec du toluène, pour donner de la 3- (RS)-(N-tertbutoxycarbonylaminométhyl) pyrrolidine sous forme d'une huile incolore que l'on utilise directement.

Etape 5
On ajoute en une seule fois du triacétoxyborohydrure de sodium (3,2 g, 15 mmol, 1,5 équiv. ) à une solution agitée de 3-(RS)-(N-tert-butoxycarbonylaminométhyl)pyrrolidine (2,0 g, 10 mmol) et de 2,3dichlorobenzaldéhyde (1,9 g, 11 mmol, 1,1équiv.) dans le dichloroéthane (60 mL) à la température ambiante. La suspension est agitée pendant une

nuit, puis concentrée sous vide. Le résidu est dilué avec de l'éther et trempé avec de l'acide chlorhydrique 1M. La phase aqueuse est alcalinisée avec de l'hydroxyde de sodium 4M jusqu'à pH 12, puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis et lavés avec de la saumure, puis séchés sur du sulfate de sodium et concentrés. Une chromatographie

éclair du résidu donne de la 3-(RS)-(N-tert-butoxycarbonylaminométhyl)-l- (2,3-dichlorobenzyl) pyrrolidine sous forme d'une huile incolore (2,9 g).

L'huile est reprise dans du chlorure de méthylène (30 mL) et traitée avec de l'acide trifluoroacétique non dilué (5 mL). Au bout de 1 h, les constituants volatils sont éliminés sous une pompe à vide, puis concentrés davantage sous un vide poussé pour donner de la 3-(RS)-aminométhyl-1-(2,3- dichlorobenzyl) pyrrolidine que l'on utilise directement sans autre purification.

Etape 6
On ajoute en une seule fois une solution d'éthylate de sodium (21% en poids/vol. dans l'éthanol, 10 mL, 30 mmol, 3 équiv. ) à une suspension de perchlorate de 2- (4-méthoxyphényl)triméthinium g, 9,8 mmol) [voir Jutz, C.; Kirchlechner, R.; Seidel, H. Chem. Ber. 102, 2301, (1969) ] et de monochlorhydrate d'acide 4-amidinobutanoïque (1,5 g, 9,8 mmol) [voir S. M. McElvain ; J.P. Schroeder J Am. Chem. Soc., 71, 40, (1949) ] dans de l'éthanol absolu (40 mL). Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 12 h, puis refroidi à la température ambiante. La suspension est concentrée, diluée avec de l'eau et lavée avec de l'éther. La phase aqueuse est ensuite acidifiée avec de l'acide citrique (10 g). Le précipité est filtré, lavé avec de l'eau et de l'éther, et séché sous un vide poussé, pour donner l'acide 3-[4-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yl]propanoïque (1,85 g) sous forme d'un solide blanc cassé.

Etape 7
On ajoute du chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (0,29 g, 1,5 mmol, 1,5 équiv. ) à une suspension d'acide 3-[4-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yl]propanoïque (0,26 g, 1,0 mmol, 1,0 équiv. ), de 3-(RS)-aminométhyl-l-(2,3-dichlorobenzyl)pyrrolidine (0,26 g, 1,0 mmol), d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (0,20 g, 1,5 mmol, 1,5 équiv. ) et de diisopropyléthylamine (0,44 mL, 2,5 mmol, 2,5 équiv. ) dans Je chloroforme (2 mL). Après une nuit d'agitation à la température ambiante,

le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé tour à tour avec de l'hydroxyde de sodium 1M, de l'eau, de l'acide chlorhydrique 1M, de l'eau et de la saumure, puis séché sur du sulfate de sodium et concentré.

Le résidu est purifié par chromatographie éclair (méthanol dans le chlorure de méthylène 0#10%). Les fractions propres contenant le produit recherché sont réunies et concentrées, diluées avec du dioxane et traitées avec HCl 4M (0,2 mL) dans le dioxane. La solution est concentrée sous un vide poussé pour donner le N-(1-(2,3-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-yl- méthyl)-3-(5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yl)propionamide sous forme de sel de HCl (185 mg).

Exemple 5

Synthèse du N-[1-(2,3-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]-3-[5-(4- nitrophényl)pyrimidin-2-yl]propionamide

Etape 1
On ajoute lentement de l'oxychlorure de phosphore (83 mL, 0,79 mol) à du diméthylformamide anhydre froid (100 mL), sous N2, à une vitesse telle que la température ne s'élève pas au-dessus de 5 C. Une fois l'addition terminée, on ajoute de l'acide 4-nitrophénylacétique (48 g, 0,26 mol) en une seule fois et on chauffe le mélange réactionnel à 85 C en l'espace de 1 h. Au bout de 1 h, le mélange réactionnel est refroidi, puis versé sur de la glace. On ajoute du perchlorate de sodium monohydraté solide (37 g, 0,26 mol) pour amorcer la précipitation du produit sous forme du sel perchlorate. Une filtration du solide, suivie de lavages avec de l'eau froide, du méthanol et de l'éther, donne le perchlorate de 2-(4nitrophényl)triméthinium (81,9 g) sous forme d'un solide jaune pâle.

Etape 2
On ajoute en une seule fois une solution d'éthylate de sodium (21% en poids/vol., dans l'éthanol, 60 mL, 180 mmol, 3 équiv. ) à une suspension de perchlorate de 2-(4-nitrophényl)triméthinium (20,8 g, 60 mmol) et de sel monochlorhydrate d'acide 4-amidinopropionique (9,1g, 60 mmol) dans

l'éthanol (300 mL). On chauffe la suspension à la température ambiante pendant une nuit. La suspension résultante est filtrée, lavée avec de l'éthanol, HCl froid, de l'eau et de l'éther, puis séchée sous un vide poussé, pour donner l'acide 3-[5-(4-nitrophényl)pyrimidin-2-yI]propanoïque (13,7 g) sous forme d'un solide beige.

Etape 3
On ajoute du chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodimide (5,8 g, 30 mmol, 1,5 équiv. ) à une suspension d'acide 3- [4-(4-nitrophényl)pyrimidin-2yl]propanoïque (6,6 g, 24 mmol, 1,2 équiv.), de (1-tert-butoxycarbonyl)-3-(RS)-aminométhylpyrrolidine (4,0 g, 20 mmol), d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (4,1 g, 30 mmol, 1,5 équiv.), et de triéthylamine (7,0 mL, 50 mmol, 2,5 équiv. ) dans le chloroforme (50 mL). On ajoute du diméthylformamide (100 mL) pour dissoudre entièrement les constituants de la réaction et on agite la solution à la température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé successivement avec de l'hydroxyde de sodium 1M, de l'eau, de l'acide chlorhydrique 1 M, de l'eau et de la saumure, puis séché sur du sulfate de sodium et concentré, pour donner un solide marron clair. Ce produit est lavé avec de l'éther pour donner du N-[l-(2,3- dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]-3-[5-(4-nitrophényl)pyrimidin- 2-yl]propionamide propre (4,9 g).

Exemple 6

Synthèse du N-[1-(2,3-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]-3-[5-(4- aminophényl)pyrimidin-2-yl]propionamide

De l'hydrogène gazeux (pression du ballon) est introduit dans un récipient contenant Pd/C (10 %, 100 mg, 0,1mmol, 0,05 équiv. ) dans une

solution de N-[l-(2,3-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]-3-[5-(4- nitrophényl)pyrimidin-2-yl]propionamide (1,0 g, 2,2 mmol) dans Je méthanol (30 mL). Au bout de 1,5 h, on stoppe la réaction en purgeant avec

N2 et on filtre le mélange réactionnel à travers de la Celite, et on le concentre. Le résidu jaune est dissous dans de l'acétate d'éthyle, puis introduit dans la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 1M. La phase aqueuse est alcalinisée jusqu'à pH 11, puis extraite soigneusement avec de l'acétate d'éthyle. Les fractions organiques sont réunies et lavées avec de la saumure, puis séchées sur du sulfate de sodium et concentrées, pour donner

le N-[ 1 -(2,3-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]-3-[5-( 4-amino- phényl)pyrimidin-2yl]propionamide sous forme d'un solide cristallin jaune (630 mg).

Exemple 7

Synthèse du N-(1-(2,3-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl)-2-[5-(4- méthoxyphényl)pyrimidin-2-ylsulfanyl]acétamide

Etape 1
On ajoute du benzaldéhyde (5,3 g, 50 mmol) à une solution de 3- (RS)-aminométhylpyrrolidine (5,0 g, 50 mmol) dans le toluène (anhydre, 100 mL) dans un flacon de 250 mL, à la température ambiante et sous N2On monte un appareil de Dean et Stark et un réfrigérant, on calorifuge bien le réacteur et on chauffe le mélange réactionnel sous un reflux intense pendant 4 h. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on ajoute petit à petit du dicarbonate de di-tert-butyle (5,3 g, 50 mmol), et on agite la solution résultante à la température ambiante pendant une nuit.

Le mélange réactionnel est concentré sur le rotavap puis le résidu est dilué avec NaHS04 1M (80 mL, 80 mmol, 1,6 équiv. ) et agité vigoureusement pendant 2 h. Le mélange réactionnel est lavé avec de l'éther pour éliminer les sous-produits organiques indésirables, puis alcalinisé avec NaOH 1M jusqu'à pH 7. Une extraction plus poussée avec de l'acétate d'éthyle élimine davantage de sous-produits indésirables. La solution aqueuse est ensuite fortement alcalinisée (pH 12) avec NaOH 1 M et extraite soigneusement avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de la saumure,

séchée avec du sulfate de sodium, puis concentrée, pour donner la 3- (RS)- aminométhyl-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine sous forme d'une huile incolore que l'on utilise directement sans autre purification.

Etape 2
On ajoute goutte à goutte de la 3-(RS)-aminométhyl-l-tert- butoxycarbonylpyrrolidine (6,0 g, 30 mmol) dans le chlorure de méthylène (15 mL) à une solution froide (0 C) de chlorure de chloroacétyle (2,4 mL,
30 mmol) et de diisopropyléthylamine (5,5 mL, 32 mmol) dans le chlorure de méthylène sous N2. Au bout de 1 h, on ajoute encore 0,5 équiv. de chlorure de chloroacétyle et de diisopropylamine. Après une nuit de repos à
0 C, le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé brièvement avec de l'eau et de la saumure, puis séché sur du sulfate de sodium et concentré, pour donner le N-(1-tert-butoxycarbonylpyrrolidin-3- (RS)-ylméthyl)-2-chloroacétamide sous forme d'une huile marron foncé que l'on utilise sans autre purification.

Etape 3
On ajoute une solution d'éthylate de sodium (21% en poids/vol., 15 mL,, 45 mmol, 1,5 équiv. ) à une suspension de perchlorate de 2-(4méthoxyphényl) triméthinium (10,0 g, 30 mmol) et de thiourée (3,0 g, 40 mmol, 1,3 équiv. ) dans l'éthanol (200 mL) [voir, M. Kreemerova ; Hrebabecky ; M.Masojidkova; A. Holy, Collect. Czech. Chem. Commun., 61,458, (1996) ]. Le mélange réactionnel est chauffé à 60 C pendant 2 h.

On ajoute des quantités supplémentaires de thiourée et d'éthylate de sodium aux quantités de départ, et on chauffe le mélange réactionnel à 60 C pendant 1 h de plus. La suspension jaune est refroidie à la température ambiante, trempée avec de l'acide acétique (10 mL) et filtrée. Le solide est lavé avec de l'eau et de l'éthanol et séché sous un vide poussé pour donner la 5-(4-méthoxyphényl)-1H-pyrimidine-2-thione sous forme d'une poudre jaune s'écoulant librement (6,0 g).

Etape 4
On ajoute de la 5-(4-méthoxyphényl)-IH-pyrimidine-2-thione (0,70 g, 3 mmol) à une solution du N-(1-tert-butoxycarbonylpyrrolidin-3-(RS)- ylméthyl) -2-chloroacétamide (1,15 g, pureté -80%, -3 mmol) et de diisopropyléthylamine (0,9 mL, 5 mmol, 1,5 équiv. ) dans l'acétonitrile anhydre. On ajoute une solution éthanolique d'éthylate de sodium (2,7M,

1,2 mL, 3,2 mmol) et de diméthylformamide (20 mL) afin de dissoudre le mercaptan de départ. On agite la solution marron foncé résultante à la température ambiante pendant 2 h. Le mélange réactionnel est concentré et le résidu est chromatographié sur du gel de silice (50-100% d'acétate d'éthyle dans l'hexane). Les fractions contenant le produit principal sont réunies et concentrées pour donner un résidu huileux. La trituration de l'huile avec de l'éther donne du N-(1-tert-butoxycarbonylpyrrolidin-3-(RS)- ylméthyl)-2-[5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-ylthio]acétamide (0,60 g, 44 %) sous forme d'un solide jaune pâle.

Etape 5
On ajoute de l'acide trifluoroacétique anhydre (3 mL) à une solution

de N-(l-tert-butoxycarbonylpyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl)-2-[5-(4-méthoxy- phényl)pyrimidin-2-ylthio]acétamide (0,60 g, 1,3 mmol) dans le chlorure de méthylène (20 mL) à la température ambiante. Il apparaît immédiatement, dès l'addition de l'acide, un dégagement gazeux. Au bout de 30 min., le mélange réactionnel est concentré à l'aide d'un système en T2flon "dryvac", puis concentré davantage sous vide pour donner le N-(pyrrolidin-3-(RS)ylméthyl)-2-[5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-ylthio]acétamide que l'on dissout dans 10 mL de dichloroéthane (0,13 mmol/mL).

Etape 6
On ajoute du 2,3-dichlorobenzaldéhyde (115 mg, 0,66 mmol, 1,5 équiv. ) à du N-(pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl)-2-[5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-ylthio] acétamide dans le dichloroéthane (3,4 mL, 0,44 mmol). On ajoute un excès de Na (OAc)3BH g, 0,9 mmol, -3 équiv. ) et on agite vigoureusement la suspension résultante pendant une nuit. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'éther et trempé avec de l'acide chlorhydrique 1M pour donner un mélange trouble. La phase organique est éliminée avec précaution et la phase aqueuse est alcalinisée avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 5M jusqu'à pH 11. Après une extraction soigneuse avec de l'acétate d'éthyle, les phases organiques réunies sont lavées avec de la saumure, puis séchées sur du sulfate de sodium et concentrées. Une chromatographie sur de la silice (0-10% de méthanol dans l'acétate d'éthyle) donne le N-(1-(2,3-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl)-2-[5-(4- méthoxyphényl)pyrimidin-2-ylsulfanyl]acétamide que l'on convertit en sel

chlorhydrate en utilisant une solution d'acide chlorhydrique 4M dans du dioxane et de l'éther (60 mg).

En procédant de la manière décrite dans l'étape 6 ci-dessus, mais en remplaçant le 2,3-dichlorobenzylaldéhyde (115 mg, 0,66 mmol, 1,5 équiv.) par le 3,4-dichlorobenzaldéhyde, on obtient le sel chlorhydrate de N-(1-

(3,4-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl)-2-[5-(4-méthoxyphényl)- pyrimidin-2-ylsulfanyl]acétamide.

En procédant de la manière décrite dans l'étape 6 ci-dessus, mais en remplaçant le 2,3-dichlorobenzylaldéhyde par du 3,4-méthylènedioxybenzaldéhyde, on obtient le sel chlorhydrate de N-(1-(3,4-méthylènedioxy- benzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl)-2-[5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2- ylsulfanyl]acétamide.

Exemple 8

Synthèse du N-[l -(3,4-dichIorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]-2-[5-(4- méthoxyphényl) pyrimidin-2-yloxy]acétamide

Le mode opératoire de la synthèse de la 5-bromo-2hydroxypyrimidine utilisé est une variante de celui publié par Crosby et Berthold, J Chem. Soc. 25,1916, (1960). A une solution de chlorhydrate de 2-hydroxypyrimidine (100 g, 0,75 mol) dans de l'eau (1,2 L), on ajoute du brome (135 g, 0,84 mol) lentement, tout en agitant. On agite le mélange réactionnel continuellement pendant environ 30 min., jusqu'à ce que la couleur rouge de la solution devienne plus claire. On chauffe la solution à 80 C pour éliminer l'excès de Br2 et de HBr. Le solvant est concentré davantage sous vide et le résidu recristallisé dans de l'éthanol aqueux à 90% pour donner la 5-bromo-2-hydroxypyrimidine (111 g).

Etape 2
On ajoute de l'oxychlorure de phosphore (225 mL, 2,4 mol, 1,4 équiv. ) à un mélange de 5-bromo-2-hydroxypyrimidine (30 g, 0,17 mol) et de diméthylaniline (7,5 mL), et on chauffe la solution au reflux sous N2

pendant 4 h. Le mélange réactionnel marron foncé est refroidi, versé sur de la glace et extrait avec de l'éther. La phase organique est lavée avec une solution de bicarbonate, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée, pour donner la 5-bromo-3-chloropyrimidine (25 g, 75%) [voir, J. W. Goodby ; Hird ; Lewis ; K.J.Toyne, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 2719, (1996) ].

Etape 3
La synthèse de l'acide (5-bromopyrimidin-2-yloxy) acétique suit le mode opératoire décrit pour des analogues de même type par G.M.

Coppola ; G. E. Hardtmann ; B. S. Huegi, J. Hétérocyl. Chem., 17,1479, (1980). On lave deux fois de l'hydrure de sodium (5,0 g, dispersion à 60% dans de l'huile minérale, 124 mmol, 1,8 équiv. ) avec de l'hexane anhydre, sous N2, puis on l'ajoute goutte à goutte à une solution de glycolate de méthyle (9,4 g, 103 mmol, 1,5 équiv. ) dans le toluène (150 mL). On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 30 min., puis on ajoute de la 5-bromo-3-chloropyrimidine (13,3 g, 69 mmol) dans le toluène (50 mL). Le mélange réactionnel est chauffé à 60 C pendant une nuit et concentré. Le résidu est agité rapidement avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1M (excès) pendant 30 min., lavé avec de l'éther, puis acidifié avec de l'acide chlorhydrique 4M. Le précipité résultant est recueilli et lavé avec de l'eau froide. Le filtrat est extrait davantage avec de l'acétate d'éthyle, et la phase organique est lavée avec de la saumure, puis séchée sur du sulfate de sodium et concentrée, pour donner l'acide (5bromopyrimidin-2-yloxy) acétique (10,3 g).

Etape 4
A une solution de 3-(RS)-aminométhyl-l-tert-butoxycarbonylpyrrolidine dans le dichloroéthane (17 mL), on ajoute successivement de la diisopropyléthylamine (5,1 mL), une solution d'acide 2-(5-bromopyridin-2yloxy) acétique (2,9 g, 12,2 mmol, 1,1 équiv. ) dans le tétrahydrofurane (43 mL), de l'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (2,4 g, 17,5 mmol, 1,5 équiv.) et du chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (3,4 g, 17,6 mmol, 1,5 équiv. ). On agite la solution sous N2 pendant une nuit. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 1M, de l'acide chlorhydrique 1M, de l'eau et de la saumure, puis séché sur du sulfate de sodium et concentré. Le résidu

est soumis à une chromatographie éclair pour donner du N-(l-tert- butoxycarbonylpyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl)-2-(5-bromopyrimidin-2-yl- oxy) acétamide (4,2 g).

Etape 5
On ajoute de l'acide 4-méthoxyphénylboronique (1,0 g, 6,8 mmol,

1,05 équiv.) à une solution de N-(l-tert-butoxycarbonylpy"rrolidin-3-(RS)- ylméthyl)-2-(5-bromopyrimidin-2-yloxy)acétamide (2,7 g, 6,5 mmol) dans le 1-propanol (30 mL). On agite la suspension jusqu'à ce que tous les ingrédients soient dissous (-10 min). La solution résultante est traitée avec de l'acétate de palladium (29 mg, 0,13 mmol, 0,02 équiv. ), de la triphénylphosphine (103 mg, 0,39 mmol, 0,06 équiv. ), du carbonate de sodium aqueux 2M (3,9 mL, 7,8 mmol, 1,2 équiv. ) et de l'eau déminéralisée (9 mL). Le mélange réactionnel est chauffé au reflux sous N2 pendant 1 h. On ajoute de l'eau (20 mL) et on interrompt l'arrivée de N2. Après une nuit d'agitation à la température ambiante, on extrait soigneusement le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique jointe est lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure. La phase organique est agitée avec du charbon actif pendant 15 min, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée. La recristallisation dans de l'hexane du résidu dans l'acétate d'éthyle donne le N-(1-tert-butoxycarbonylpyrrolidin- 3-(RS)-ylméthyl)-2-(5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yloxy)acétamide propre (2,1 g). On dissout le solide dans du chlorure de méthylène (30 mL) et on ajoute goutte à goutte de l'acide trifluoroacétique non dilué (5 mL).

Au bout de 1 h environ, on concentre la solution jusqu'à l'obtention d'une huile, sur un dryvac en Téflon, puis sous un vide poussé, pour obtenir le N-

(pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl)-2-[5-(4méthoxyphényl)pyrimidin-2-yloxy]- acétamide.

Etape 6
On ajoute une solution titrée contenant N-(pyrrolidin-3-(RS)- ylméthyl)-2-(5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-yloxy)acétamide (0,44 mmol) dans le dichloroéthane (10 mL) à une solution de 3,4-dichlorobenzaldéhyde (85 mg, 0,48 mmol, 1,1 équiv. ) et de diisopropyléthylamine (0,35 mL, 2,0 mmol, 4,5 équiv. ) dans le dichloroéthane (5 mL). On ajoute un excès de Na(OAc)3BH (140 mg, 0,66 mmol, 1,5 équiv. ) et on agite rapidement le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une

nuit. Le mélange réactionnel est trempé avec du méthanol, concentré et dilué avec un système méthanol/diméthylsulfoxyde 1:1. La solution est ensuite purifiée directement par chromatographie en phase inversée préparative pour donner, après traitement avec de l'acide chlorhydrique 4M dans le dioxane (1 mL) et concentration, le sel de HCI du N-[I-(3,4-

dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]-2-[5-(4-méthoxphényl)- pyrimidin-2-yloxy] acétamide (96 mg).

Exemple 9
Synthèse du sel chlorhydrate de N-[l-(2,3-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3- (RS)-ylméthyl]-2-[5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-ylamino]acétamide

Etape 1
On ajoute une solution éthanolique d'éthylate de sodium (2,7 M, 3,8 mL, 10 mmol, 2,9 équiv. ) à une suspension de sel perchlorate de 2-(4- méthoxyphényl) triméthinium (1,1 g, 3,4 mmol) et d'acide guanidine- acétique (0,48 g, 4,0 mmol, 1,2 équiv. ) dans de l'éthanol déshydraté (20 mL). Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 30 min., puis à la température de reflux pendant 3 h. Après refroidissement, le sel de sodium est filtré et le gâteau est dissous dans 20 mL d'eau, puis acidifié avec de l'acide chlorhydrique 1M. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de la saumure et séchées sur du sulfate de sodium. L'élimination du solvant sous vide donne un solide qui contient un mélange -1:1 de régioisomères. Les deux constituants sont séparés par chromatographie à phase inversée pour donner l'acide 2-[5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-ylamino]acétique (150 mg) et le régioisomère (100 mg).

Etape 2
On ajoute du chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide solide (14 mg, 0,08 mmol, 1,5 équiv. ) à une solution de

3-(RS)-aminométhyl-1-(2,3dichlorobenzyl)pyrrolidine (13 mg, 0,05 mmol),

d'acide 2-[5-(3-méthoxyphényl)pyrimidin-2-ylamino]acétique (16 mg, 0,06 mmol, 1,2 équiv. ), d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (10 mg, 0,08 mmol, 1,5 équiv. ) et de diisopropyléthylamine (22 mL, 0,13 mmol, 2,5 équiv.) dans le diméthylformamide (0,5 mL). On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel est trempé avec du méthanol (0,3 mL), puis purifié directement par HPLC préparative,

pour donner le sel de HC1 du N-[I-(2,3dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)- ylméthyl]-2-[5-(4-méthoxyphényl)pyrimidin-2-ylamino]acétamide (11mg).

Exemple 10
Synthèse du sel trifluoroacétate de N-[1-(3,4-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3- (RS)-ylméthyl]-4-(2,5-diméthylphényl)-4-oxo-butyramide

A une solution (1 mL) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylamino- propyl)-3-éthylcarbodiimide (55 mg, 0,28 mmol, 1,8 équiv. ), d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (38 mg, 0,28 mmol, 1,8 équiv. ) et de triéthylamine (43 mL, 0,31mmol, 2,0 équiv. ) dans le chloroforme, on ajoute de l'acide 4- (2,5-diméthylphényl) -4-oxobutyrique solide (39 mg, 0,19 mmol, 1,2 équiv.) et de la 3-(RS)-aminométhyl-l-(3,4-dichlorobenzyl)pyrrolidine (40 mg, 0,16 mmol) dans le chloroforme (1mL). Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit, puis concentré et dilué avec un système diméthylsulfoxyde/méthanol (1:1, 1 mL). Le mélange réactionnel est purifié par chromatographie à phase inversée pour donner le sel trifluoroacétate de N-

[ 1-(3,4-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]-4-(2,5-diméthyl- phényl) -4-oxobutyramide sous forme d'une huile incolore (33 mg).

Autres exemples:
En procédant de la manière décrite ci-dessus, mais en remplaçant l'acide 4- (2,5-diméthylphényl)-4-oxobutyrique l'acide (4-acétyl- phénoxy) acétique, on obtient le 2-(4-acétylphénoxy)-N-[1-(3,4-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]acétamide.

En procédant de la manière décrite ci-dessus, mais en remplaçant l'acide 4-(2,5-diméthylphényl)-4-oxobutyrique par la N-phénylsulfonyl-

glycine, on obtient le 2-benzènesulfonylamino-N-[1-(3,4-dichIorobenzyl)- pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]acétamide.

En procédant de la manière décrite ci-dessus, mais en remplaçant l'acide 4-(2,5-diméthylphényl)-4oxobutyrique par l'acide' 2-(6-méthoxynapht-2-yl)-2-méthylacétique, on obtient le N-[1-(3,4-dichlorobenzyl)- pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]-2-(6-méthoxynapht-2-yl)propionamide.

En procédant de la manière décrite ci-dessus, mais en remplaçant l'acide 4-(2,5-diméthylphényl)-4-oxobutyrique par l'acide 3-benzènesulfonylpropionique, on obtient le 3-benzènesulfonyl-N-[1(3,4-dichloro- benzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]propionamide.

En procédant de la manière décrite ci-dessus, mais en remplaçant l'acide 4-(2,5-diméthylphényl)-4-oxobutyrique par l'acide (4-thiophén-2- ylpyrazol-1-yl)acétique, on obtient le N-[1-(3,4-dichlorobenzyl)pyrrolidin-

3-(RS)-ylméthyl]-2-(4-thiophén-2-ylpyrazol-1-yl)acétamide.

En procédant de la manière décrite ci-dessus, mais en remplaçant l'acide 4-(2,5-diméthylphényl)-4-oxobutyrique par l'acide 2-(chloro-3méthylbenzo[b]thiophén-2-yl)acétique, on obtient le N-[l-(3,4-dichloro- benzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]-2-(chloro-3-méthylbenzo[b]thiophén-2yl)acétamide.

En procédant de la manière décrite ci-dessus, mais en remplaçant l'acide 4-(2,5-diméthylphényl)-4-oxobutyrique par l'acide 2-(4benzyloxyphénoxy) acétique, on obtient le 2-(4-benzyloxyphénoxy)-N-[I- (3,4-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]acétamide.

En procédant de la manière décrite ci-dessus, mais en remplaçant l'acide 4-(2,5-diméthylphényl)-4-oxobutyrique par l'acide 2-méthyI-2-(4- thiophénoylphényl)acétique, on obtient le N-[1-(3,4-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]-2-(4-thiophénoylphényl)propionamide.

En procédant de la manière décrite ci-dessus, mais en remplaçant l'acide 4-(2,5-diméthylphényl)-4-oxobutyrique par l'acide 2-(1-acétylnapht- 2-yloxy)-2-méthylacétique, on obtient le 2-(1-acétylnapht-2-yloxy)-N-[1- (3,4-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]propionamide.

En procédant de la manière décrite ci-dessus, mais en remplaçant l'acide 4-(2,5-diméthylphényl)-4-oxobutyrique par la N-benzoylglycine, on

obtient le 2-benzoylamino-N-[1-(3,4-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-yl- méthyl]acétamide.

En procédant de la manière décrite ci-dessus, mais en remplaçant l'acide 4-(2,5-diméthylphényl)-4-oxobutyrique par l'acide 2-(5,6diméthylbenzimidazol-1-yl)acétique, on obtient le N-[1-(3,4-dichloro-

benzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthylJ-2-(5,6-diméthylbenzimidazol-1-yl)- acétamide.

En procédant de la manière décrite ci-dessus, mais en remplaçant l'acide 4-(2,5-diméthylphényl)-4-oxobutyique par l'acide 2-(5-méthyl-2phényloxazol-3-yl)acétique, on obtient le N-[I-(3,4-dichlorobenzyl)- pyrrol idin- 3 -(RS)-ylméthyl] -2-(5 -méthyl-2 -phény loxazol-3 -yl)acétamide.

En procédant de la manière décrite ci-dessus, mais en remplaçant l'acide 4-(2,5-diméthylphényl)-4-oxobutyrique par l'acide 2-(3-méthyl-2-Nphénylpyrazol-4-yl)acétique, on obtient le N-[1-(3,4-dichlorobenzyl)- pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]-2-(3-méthyl-2-N-phénylpyrazol-4-yl)- acétamide.

En procédant de la manière décrite ci-dessus, mais en remplaçant l'acide 4-(2,5-diméthylphényl)-4-oxobutyrique par l'acide 2-(2-pyrazin-2ylthiazol-4-yl)acétique, on obtient le N-[1-(3,4-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3- (RS)-ylméthyl]-2-(2-pyrazin-2-ylthiazol-4-yl)acétamide.

En procédant de la manière décrite ci-dessus, mais en remplaçant l'acide 4-(2,5-diméthylphényl)-4-oxobutyrique par l'acide 2-(4-méthyl-

[l,2,3]thiadiazol-5-ylsulfanyl)acétique, on obtient le N-[l-(3,4- dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]-2-(4-méthyl[ 1,2,3]thiadiazol-5- ylsulfanyl)acétamide.

En procédant de la manière décrite ci-dessus, mais en remplaçant l'acide 4-(2,5-diméthylphényl)-4-oxobutyrique par l'acide 2-(napht-2ylsulfanyl)acétique, on obtient le N-[1-(3,4dichlorobenzyl)pyrrolidin-3- (RS)-ylméthyl]-2-(napht-2-ylsulfanyl)acétamide.

En procédant de la manière décrite ci-dessus, mais en remplaçant l'acide 4-(2,5-diméthylphényl)-4-oxobutyrique par l'acide 2-(quinoxalin-2ylsulfanyl)acétique, on obtient le N-[I-(3,4-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-

(RS)-ylméthyl]-2-(quinoxalin-2-ylsulfanyl)acétamide.

En procédant de la manière décrite ci-dessus, mais en remplaçant l'acide 4-(2,5-diméthylphényl)-4-oxobutyrique par l'acide 2-(2-chloro-4=

fluorophénylsulfanyl)acétique, on obtient le 2-(2-chloro-4-fluorophényl-

sulfanyl)-N-[ 1-(3,4-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]acétamide.

En procédant de la manière décrite ci-dessus, mais en remplaçant l'acide 4-(2,5-diméthylphényl)-4-oxobutyrique par l'acide 2-[2-(pyridin-2- yl)-6-trifluorométhylpyrimidin-4-ylsulfanyl]acétique, on obtient le N-[1-

(3,4-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]-2-[2-(pyridin-2-y l)-6- trifluorométhylpyrimidin-4-ylsulfanyl]acétamide.

En procédant de la manière décrite ci-dessus, mais en remplaçant l'acide 4-(2,5-diméthylphényl)-4-oxobutyrique par l'acide 2-[5-(4-chlorophényl)pyrimidin-4-ylsulfanyl]acétique, on obtient le 2-[5-(4-chloro- phényl)pyrimidin-4-yl-sulfanyl]-N-[ 1-(3,4-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3- (RS)-ylméthyl]acétamide.

En procédant de la manière décrite ci-dessus, mais en remplaçant l'acide 4- (2,5-diméthylphényl)-4-oxobutyrique par l'acide 2-(3,4-méthylènedioxyphényl)acétique et la 3-aminométhyl-l-(3,4-dichlorobenzyl)- pyrrolidine par la 3-aminométhyl-l-(3,4-méthylènedioxybenzyl)pyrrolidine,

on obtient le N-[1-(3,4-méthylènedioxybenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]- 2-(3,4-méthylènedioxyphényl)acétamide.

En procédant de la manière décrite ci-dessus, mais en remplaçant l'acide 4-(2,5-diméthylphényl)-4-oxobutyrique par l'acide 2-(3- phénylpyrazol-1-yl)acétique et la 3-aminométhyl-1-(3,4-dichlorobenzyl)pyrrolidine par la 3-aminométhyl-1-benzylpyrrolidine, on obtient le N-[1-

(benzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]-2-(3-phénylpyrazol-1-yl)acétamide.

En procédant de la manière décrite ci-dessus, mais en remplaçant l'acide 4- (2,5-diméthylphényl)-4-oxobutyrique l'acide 2-(3-fluoro-4- hydroxyphényl)acétique et la 3-aminométhyl-l-(3,4-dichlorobenzyl)- pyrrolidine par la 3-(S)-aminométhyl-l-(2,3-dichlorobenzyl)pyrrolidine, on

obtient le N-[1-(2,3-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(S)-ylméthyl]-2-(3-fluoro- 4-hydroxyphényl)acétamide.

En procédant de la manière décrite ci-dessus, mais en remplaçant l'acide 4-(2,5-diméthylphényl)-4-oxobutyrique par l'acide 2-(3acétylaminophényl)acétique et la 3-aminométhyl-l-(3,4-dichlorobenzyl)- pyrrolidine par la 3-(S)-aminométhyl-l-(2,3-dichlorobenzyl)pyrrolidine, on

obtient le N-[1-(2,3-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(S)-ylméthyl]-2-(3-acétyl- aminophényl)acétamide.

Exemple 11

Synthèse du sel de TFA de la 1-[1-(3,4-méthylènedioxybenzyl)pyrrolidin-3- (RS)-ylméthyl]-3-m-tolylurée

On ajoute de l'isocyanate de 3-méthylphényle non dilué (16 mg, 0,12 mmol, 1,1équiv.) à une solution de 3-(RS)-aminométhyl-l-(3,4-méthylène- dioxybenzyl) pyrrolidine (28 mg, 0,12 mmol) dans le tétrahydrofurane (1 mL) à la température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit, concentré à sec et dilué avec un système diméthylsulfoxyde/méthanol (1:1, 1 mL). La solution est purifiée par chromatographie en phase inversée pour donner, après évaporation des solvants, la 1-

[ 1-(3,4-méthylènedioxybenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]-3-m-tolylurée sous forme du sel de TFA (26 mg).

Autres exemples :
En procédant de la manière décrite ci-dessus, mais en remplaçant l'isocyanate de 3-méthylphényle par l'isocyanate de 4-méthoxyphényle, on

obtient la 1-[1-(3,4-méthylènedioxybenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]-3- (4-méthoxyphényl)urée.

En procédant de la manière décrite ci-dessus, mais en remplaçant l'isocyanate de 3-méthylphényle par l'isocyanate de phénéthyle, on obtient

la 1-[1-(3,4-méthylènedioxybenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]-3-(2- phényléthyl) urée.

En procédant de la manière décrite ci-dessus, mais en remplaçant la

3-aminométhyl-1-(3,4-méthylènedioxybenzyl)pyrrolidine par la 3-(RS)aminométhyl-1-(3-phénylbenzyl)pyrrolidine, on obtient la l-[l-(3-phényl- benzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]-3-m-tolylurée.

En procédant de la manière décrite ci-dessus, mais en remplaçant la 3-(RS)-aminométhyl-l-(3,4-méthylènedioxybenzyl)pyrrolidine par la 3aminométhyl-l-(3,4-dichlorobenzyl)pyrrolidine et l'isocyanate de 3-

méthylphényle par l'isocyanate de 1-(napht-1-yl)éthyle, on obtient la 1-[1-

(3,4-dichlorobenzyl)pyrroIidin-3-(RS)-yIméthyI]-3-[l-(napht-I-yI)éthyl]- urée.

Exemple 12

Synthèse du N-[ 1-(3,4-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]-2-(9Hl,3,4,9-tétraazafluorén-2-ylsuIfanyl)acétamide

On ajoute de l'acide (9H-1,3,4,9-tétraazafluorén-2-ylsulfanyl)- acétique solide (390 mg, 1,5 mmol, 1,2 équiv. ) à une solution de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (360 mg, 1,9 mmol, 1,5 équiv. ), d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (260 mg, 1,9 mmol, 1,5 équiv. ) et de triéthylamine (0,65 mL, 4,6 mmol, 3,7 équiv. ) dans le chloroforme (10 mL). On ajoute de la 3-(RS)-aminométhyl-l-(3,4dichlorobenzyl) pyrrolidine (320 mg, 1,2 mmol) et on rend la suspension homogène en ajoutant du diméthylformamide (5 mL). On agite la solution marron pendant 14 h, puis on la concentre sous vide. Le résidu est dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé avec de l'hydroxyde de sodium 1M. La phase organique est concentrée à sec et le résidu purifié par chromatographie (méthanol 5#10% dans CHC13), pour donner le N-[1-

(3,4-dichlorobenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylméthyl]-2-(9H-1,3,4,9-tétraaza- fluorén-2-ylsulfanyl)acétamide sous forme d'un solide jaune pâle. Le solide est dissous dans HCI 4M dans le dioxane (1mL) et le mélange est concentré sous vide, pour donner le produit pur sous forme de son sel chlorhydrate (250 mg).

Exemple 13
Exemples de formulations
La suite présente des formulations pharmaceutiques représentatives contenant un composé de formule (I).

Formulation <SEP> d'un <SEP> comprimé
<tb> Les <SEP> ingrédients <SEP> suivants <SEP> sont <SEP> mélangés <SEP> intimement <SEP> et <SEP> comprimés
<tb> pour <SEP> donner <SEP> des <SEP> comprimés <SEP> sécables.
<tb>

Ingrédient <SEP> Quantité <SEP> par <SEP> comprimé, <SEP> mg
<tb> composé <SEP> de <SEP> cette <SEP> invention <SEP> 400
<tb> amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 50
<tb> croscamellose <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 25
<tb> lactose <SEP> 120
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 5
<tb> Formulation <SEP> d'une <SEP> gélule
<tb> On <SEP> mélange <SEP> intimement <SEP> les <SEP> ingrédients <SEP> suivants <SEP> et <SEP> on <SEP> les <SEP> charge
<tb> dans <SEP> une <SEP> capsule <SEP> en <SEP> gélatine <SEP> à <SEP> enveloppe <SEP> dure.
<tb>

Ingrédient <SEP> Quantité <SEP> par <SEP> gélule, <SEP> mg
<tb> composé <SEP> de <SEP> cette <SEP> invention <SEP> 200
<tb> lactose, <SEP> séché <SEP> par <SEP> atomisation <SEP> 148
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2
<tb> Formulation <SEP> d'une <SEP> suspension
<tb> On <SEP> mélange <SEP> les <SEP> ingrédients <SEP> suivants <SEP> pour <SEP> former <SEP> une <SEP> formulation
<tb> pour <SEP> administration <SEP> orale.
<tb>

IngrédientQuantité
<tb> composé <SEP> de <SEP> cette <SEP> invention <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb> acide <SEP> fumarique <SEP> 0,5 <SEP> g
<tb> chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 2,0 <SEP> g
<tb> méthylparaben <SEP> 0,15 <SEP> g
<tb> propylparaben <SEP> 0,05 <SEP> g
<tb> sucre <SEP> granulé <SEP> 25,5 <SEP> g
<tb> sorbitol <SEP> (solution <SEP> à <SEP> 70%) <SEP> 12,85 <SEP> g
<tb> Veegum <SEP> K <SEP> (Vanderbilt <SEP> Co.) <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb> arôme <SEP> 0,035 <SEP> mL
<tb> colorants <SEP> 0,5 <SEP> mg
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> q.s.p. <SEP> 100 <SEP> mL
<tb>

Formulation injectable
On mélange les ingrédients suivants pour former une formulation injectable.

Ingrédient <SEP> Quantité
<tb> composé <SEP> de <SEP> cette <SEP> invention <SEP> 0,2 <SEP> g
<tb> solution <SEP> tampon <SEP> d'acétate <SEP> de <SEP> sodium, <SEP> 0,4M <SEP> 2,0 <SEP> mL
<tb> HCl <SEP> (IN) <SEP> ou <SEP> NaOH(lN) <SEP> q. <SEP> s. <SEP> jusqu'à <SEP> pH <SEP> approprié
<tb> eau <SEP> (distillée, <SEP> stérile) <SEP> q.s.p. <SEP> 20 <SEP> mL
<tb> Formulation <SEP> en <SEP> liposomes
<tb> On <SEP> mélange <SEP> les <SEP> ingrédients <SEP> suivants <SEP> pour <SEP> former <SEP> une <SEP> formulation <SEP> en
<tb> liposomes.
<tb>

Ingrédient <SEP> Quantité
<tb> composé <SEP> de <SEP> cette <SEP> invention <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> L-a-phosphatidylcholine <SEP> 150 <SEP> mg
<tb> tert-butanol <SEP> 4 <SEP> mL
<tb>

Congeler à sec l'échantillon et lyophiliser pendant une nuit.

Reconstituer l'échantillon avec 1 mL de solution saline à 0,9%. La taille des liposomes peut être réduite par passage aux ultrasons.

Exemple 14
Essai de liaison au récepteur CCR-3 in vitro
On détermine l'activité antagoniste de CCR-3 des composés de l'invention par leur capacité à inhiber la liaison de l'éotaxine marquée à 125I à des cellules transfectées CCR-3 L1.2 [voir P. D. Ponath et al., J Exp.

Med., vol. 183, 2437-2448 (1996) ].

L'essai est réalisé dans des plaques à fond rond en polypropylène à 96 puits Costar. Les composés étudiés sont dissous dans du DMSO, puis dilués avec un tampon de liaison (50mM HEPES, I mM CaCl2, 5mM MgCl2, 0,5% sérumalbumine de bovin (BSA), 0,02% azoture de sodium, pH 7,4), de telle sorte que la concentration finale dans le DMSO soit de 2%.

On ajoute dans chaque puits 25 L de la solution étudiée ou du tampon seul avec le DMSO (échantillons témoins), puis on ajoute 25 L de 125I-éotaxine (100 pmol) (NEX314, New England Nuclear, Boston, MA) et 1,5 x 105 des cellules transfectées CCR-3 L1.2 dans 25 L de tampon de liaison. Le volume final de la réaction est de 75 L.

Après avoir incubé le mélange réactionnel pendant 1 h à la température ambiante, on stoppe la réaction en filtrant le mélange réactionnel à travers une plaque de filtration Unifilter GF/C de Packard

traitée à la polyéthylèneimine (Packard, Chicago, IL). On lave les filtres quatre fois avec un tampon de lavage glacé contenant 10mM de HEPES et 0,5M de chlorure de sodium (pH 7,2) et on les sèche à 65 C pendant à peu près 10 minutes. On ajoute 25 uL/puits de liquide de scintillation Microscint-20TM (Packard) et on détermine la radioactivité retenue sur les filtres en utilisant le TopCountTM de Packard.

La valeur de CI50 (concentration du composé étudié nécessaire pour réduire de 50% la liaison de la 125I-éotaxine aux cellules transfectées CCR-3 L1.2) pour les composés des tableaux I-V de l'invention est comprise entre 0,02 et 200uM.

Exemple 15
Inhibition du chimiotactisme ayant pour médiateur l'éotaxine de cellules transfectées CCR-3 L 1.2 - Essai in vitro
On détermine l'activité antagoniste de CCR-3 des composés de cette invention en mesurant l'inhibition du chimiotactisme ayant pour médiateur l'éotaxine des cellules transfectées CCR-3 L1.2, en utilisant une légère variante du procédé décrit dans P. D. Ponath et al., J Clin. Invest. 97 :604- 612 (1996). L'essai est réalisé dans une plaque de chimiotactisme à 24 puits (Costar Corp., Cambridge, MA). Des cellules transfectées CCR-3 L 1.2 sont cultivées dans un milieu de culture contenant du RPMI 1640,10% de sérum de veau f#tal HycloneTM, 55mM de 2-mercaptoéthanol et de la Généticine 418 (0,8 mg/mL). 18-24 heures avant l'essai, les cellules transfectées sont traitées avec de l'acide n-butyrique à une concentration finale de 5mM/l x 106 cellules/mL, isolées et remises en suspension à 1 x 107 cellules/mL dans un milieu d'essai contenant des parties égales de RPMI 1640 et de Milieu 199 (M 199) avec 0,5% de sérumalbumine de bovin.

De l'éotaxine humaine en suspension dans du sérum physiologique tamponné au phosphate à 1 mg/mL est introduite dans le compartiment du bas à une concentration finale de 100nM. Des inserts de culture Transwell (Costar Corp., Cambridge MA) possédant une porosité de 3 microns sont insérés dans chaque puits et des cellules L1.2 (1x 106) sont introduites dans le compartiment du haut à un volume final de 100 L. Les composés étudiés dans le DMSO sont ajoutés à la fois au compartiment du bas et au compartiment du haut de telle sorte que le volume final de DMSO soit de 0,5%. L'essai est réalisé contre deux ensembles de témoins. Le témoin

positif contient les cellules sans composé étudié dans le compartiment du haut et seulement l'éotaxine dans le compartiment inférieur. Le témoin négatif contient les cellules sans composé étudié dans le compartiment du haut et ni éotaxine ni composé étudié dans le compartiment inférieur. La plaque est incubée à 37 C. Au bout de 4 heures, les inserts sont retirés des compartiments et les cellules ayant migré vers le compartiment du bas sont comptées par prélèvement à la pipette de 500 uL de la suspension cellulaire du compartiment inférieur dans des tubes à amas de 1,2 mL (Costar) et comptage sur un FACS pendant 30 secondes
La valeur de CI50 (concentration du composé étudié nécessaire pour réduire de 50% le chimiotactisme ayant pour médiateur l'éotaxine des cellules transfectées CCR-3 L 1.2) pour les composés représentatifs de l'invention est comprise entre 0,006 et 1,1 M.

Exemple 16 Inhibition du chimiotactisme ayant pour médiateur l'éotaxine d'éosinophiles humains - Essai in vitro
On détermine la capacité de composés de l'invention à inhiber le chimiotactisme ayant pour médiateur l'éotaxine d'éosinophiles humains en utilisant une légère variante du procédé décrit dans M. W. Carr et al., Proc.

Natl. Acad. Sci. 91 : 3652-3656 (1994). L'essai est réalisé avec des plaques de chimiotactisme à 24 puits (Costar Corp., Cambridge, MA). Des éosinophiles sont isolés de sang à l'aide du mode opératoire décrit dans la demande PCT, publication n WO 96/2237. Les cellules endothéliales utilisées sont la lignée de cellules endothéliales ECV 304 obtenue auprès de la Collection Européenne de Cultures Cellulaires Animales (European Collection of Animal Cell Cultures - Porton Down, Salisbury, RoyaumeUni). Les cellules endothéliales sont cultivées sur des inserts de culture tissulaire Biocoat@ Transwell de 6,5 mm de diamètre (Costar Corp., Cambridge MA) possédant une porosité de 3 m. Les milieux de culture pour les cellules ECV 304 sont composés de M 199, de 10% de sérum de veau f#tal, de L-glutamine et d'antibiotiques. Les milieux d'essai se composent de parties égales de RPMI 1640 et de M 199, avec 0,5% de BSA. 24 heures avant l'essai, on étale 2 x 105 cellules ECV 304 sur chaque insert de la plaque de chimiotactisme à 24 puits et on incube à 37 C. On ajoute dans le compartiment du bas 20nM d'éotaxine diluée dans le milieu

d'essai. Le volume final dans le compartiment du bas est de 600 L. Les inserts de culture tissulaire revêtus de tissu endothélial sont insérés dans chaque puits. On ajoute au compartiment du haut 106 éosinophiles en suspension dans 100 L de tampon d'essai. Les composés étudiés dissous dans le DMSO sont ajoutés à la fois aux compartiment du haut et du bas de telle sorte que le volume de DMSO final dans chaque puits soit de 0,5%. L'essai est réalisé contre deux jeux de témoins. Le témoin positif contient des cellules dans le compartiment du haut et de l'éotaxine dans le compartiment du bas. Le témoin négatif contient des cellules dans le compartiment du haut et le tampon d'essai seulement dans le compartiment inférieur. Les plaques sont incubées à 37 C dans 5% C02/95% air pendant 1-1,5 h.

Les cellules ayant migré vers le compartiment du bas sont comptées à l'aide d'une cytométrie à circulation. On place dans un tube 500 L de la suspension cellulaire provenant du compartiment inférieur et on obtient les dénombrements cellulaires relatifs en effectuant les mesures pendant une période de temps donnée de 30 secondes.

Exemple 17
Inhibition de l'influx d'éosinophiles dans les poumons de souris balb/c sensibilisées à l'ovalbumine par l'antagoniste de CCR-3 - Essai in vivo
On détermine la capacité des composés de l'invention à inhiber l'infiltration des leucocytes dans les poumons en mesurant l'inhibition de l'accumulation des éosinophiles dans le liquide de lavage bronchioloalvéolaire (BAL) de souris balb/c mâles sensibilisées à l'ovalbumine (OA) après provocation à l'antigène par aérosol. En bref, on sensibilise des souris balb/c mâles pesant 20-25 g avec de l'OA (10 g dans 0,2 mL de solution d'hydroxyde d'aluminium) par voie intrapéritonéale les jours 1 et 14. Après une semaine, les souris sont partagées en dix groupes. Le composé étudié ou le véhicule seul (groupe témoin) ou l'anticorps anti-éotaxine (groupe témoin positif) est administré par voie intrapéritonéale, sous-cutanée ou orale. Au bout de 1 heure, les souris sont placées dans une boîte en Plexiglass et exposées à un aérosol d'OA créé par un nébuliseur PARISTARTM (PARI, Richmond, VA) pendant 20 minutes. Les souris n'ayant été ni sensibilisées ni provoquées sont incorporées à titre de témoin négatif. Au bout de 24 ou de 72 heures, les souris sont anesthésiées

(uréthanne, approximativement 1 g/kg, i. p.), une canule trachéale (tubulure PE 60) est insérée et les poumons sont lavés quatre fois avec 0,3 mL de PBS. Le liquide BAL est transféré dans des tubes en matière plastique et conservé sur de la glace. Le total des leucocytes dans une aliquote de 20 L de liquide BAL est déterminé par un compteur CoulterTM (Coulter, Miami, FI). Des dénombrements de leucocytes différentiels sont effectués sur des préparations de CytospinTM ayant été colorées avec un colorant de Wright modifié (Diff-QuickTM) par microscopie optique à l'aide de critères morphologiques standard.

La DI50 pour les composés de cette invention, dans cet essai, est comprise entre 30 et 50 mg/kg.

Claims

B est: (iii) un groupe alkylène comportant 1-4 atomes de carbone y compris le cas où l'un des atomes de carbone peut éventuellement être remplacé par un groupe choisi parmi -C(O)-, -N(R4)-, -O-, -S(O)n- (où n vaut 0, 1 ou

A est soit: (I) -N(R2)C(O)- lorsque:

R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle;

Q est un groupe alkylène linéaire ou ramifié comportant 1-3 atomes de carbone;

Ar1 et Ar2 sont, indépendamment l'un de l'autre, des groupes aryle ou hétéroaryle;

Z est-N- ou -(N+R)-X- où R est un groupe alkyle, halogénoalkyle, aralkyle, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, alcoxycarbonylalkyle ou cyanoalkyle, et X- est un contre-ion pharmaceutiquement acceptable;

dans laquelle:

REVENDICATIONS 1. Composé choisi parmi les composés de formule (I):

2), -NR5C(O)- et -N(R6)SO2-; ou (ii) une chaîne alcynylène: dans laquelle:

<Desc/Clms Page number 87>

B est: (i) une liaison; (ii) une chaîne alkylène de 1-4 atomes de carbone, bornes comprises, dans laquelle l'un des atomes de carbone peut éventuellement être remplacé par un groupe choisi parmi -C(O)-, -N(R4)-, -O-, -S(0)2- (où n vaut 0,1 pu

R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, acyle, halogénoalkyle, hétéroalkyle, hétérocyclylalkyle, ou -(alkylène)-C(O)-Z' où Z' est un groupe alkyle, halogénoalkyle, alcoxy, halogénoalkyloxy, hydroxy, amino, ou amino mono- ou disubstitué ; etR4, R5 et R6 sont, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, acyle, halogénoalkyle, hétéroalkyle, hétérocyclylalkyle, ou -(alkylène)-C(O)-Z' où Z' est un groupe alkyle, halogénoalkyle, alcoxy, halogénoalkyloxy, hydroxy, amino ou amino mono- ou disubstitué ; ou(II) un groupe choisi parmi -N(R)C(S)-, -N(R2)C(O)N(R3)-, -N(R2)C(S)N(R3)-, -N(R2)SO2-, -N(R2)SO2N(R3)-, -N(R2)C(O)O-, et -C(O)N(R3) lorsque :
2), (iii) -NR5C(O)- et -N (R6)SO2-; (iv) une chaîne alcénylène; ou (v) une chaîne alcynylène; dans laquelle:

R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, acyle, halogénoalkyle, hétéroalkyle, hétérocyclylalkyle, ou -(alkylène)-C(O)-Z', où Z' est un groupe alkyle, halogénoalkyle, alcoxy, halogénoalkyloxy, hydroxy, amino, ou amino mono- ou disubstitué ; etR2, R4, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus ; les précurseurs de médicament, les isomères individuels, les mélanges d'isomères, et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

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2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que Z est -N- ; RI est un atome d'hydrogène et A est-NHC(O)-.
3. Composé selon la revendication 2 caractérisé en ce que Ar1 est un noyau naphtyle ou phényle substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, cyano, nitro, halogéno, méthylènedioxy, éthylènedioxy, alcoxy ou phénoxy.
4. Composé selon la revendication 3 caractérisé en ce que Q et B sont -CH2-.
5. Composé selon la revendication 4 caractérisé en ce que Ar2 est un noyau aryle.

Ar2 est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alcoxy, alkylthio, halogéno, amino, -NHC(O)R' (où R' est un groupe alkyle ou phényle éventuellement substitué), hydroxy ou -S02Me.

Ar1 est un noyau phényle substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes méthyle, chloro, fluoro, bromo ou méthylènedioxy ; et
6. Composé selon la revendication 5 caractérisé en ce que:

8. Composé selon la revendication 7 caractérisé en ce que Ar2 est un noyau hétéroaryle.

Q est -CH2- et B est -(CH2)2-;
7. Composé selon la revendication 3 caractérisé en ce que:

Ar1 est un noyau phényle substitué par un, deux ou trois substituants méthyle, chloro, fluoro, bromo, ou méthylènedioxy.

9. Composé selon la revendication 8 caractérisé en ce que:

10. Composé selon la revendication 9 caractérisé en ce que Ar1 est un groupe 3-chlorophényle, 4-chlorophényle, 3,4-difluorophényle, 3chloro-4-fluorophényle, 4-chloro-3-fluorophényle, 4-fluoro-3-méthoxyphényle, 2,4-difluorophényle, 3,4-éthylènedioxyphényle, 2,3-dichlorophényle, 3,4-dichlorophényle ou 3,4-méthylènedioxyphényle.

11. Composé selon la revendication 10 caractérisé en ce que Ar2 est un noyau pyrimidin-2-yle éventuellement substitué en position 5 par un noyau phényle qui est éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes méthyle, méthoxy, méthylthio, chloro, fluoro, vinyle ou diméthylamino.

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12. Composé selon la revendication 3 caractérisé en ce que Q est CH2- et B est -CH2S-.

Ar2 est un noyau hétéroaryle.

13. Composé selon la revendication 12 caractérisé en ce que:

Ar1 est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants méthyle, chloro, fluoro, bromo ou méthylènedioxy.

14. Composé selon la revendication 13 caractérisé en ce que:

15. Composé selon la revendication 14 caractérisé en ce que Ar1 est un groupe 3-chlorophényle, 4-chlorophényle, 3,4-difluorophényle, 3chloro-4-fluorophényle, 4-chloro-3-fluorophényle, 4-fluoro-3-méthoxyphényle, 2,4-difluorophényle, 3,4-éthylènedioxyphényle, 2,3-dichlorophényle, 3,4-dichlorophényle ou 3,4-méthylènedioxyphényle.

16. Composé selon la revendication 15 caractérisé en ce que Ar2 est un noyau pyrimidin-2-yle éventuellement substitué en position 5 par un noyau phényle, qui est éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes méthyle, méthoxy, méthylthio, chloro, fluoro, vinyle ou diméthylamino.

17. Composé selon la revendication 3 caractérisé en ce que Q est -CH2- et B est -CH20-.

Ar2 est un noyau hétéroaryle.

18. Composé selon la revendication 17 caractérisé en ce que :

Ar1 est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants méthyle, chloro, fluoro, bromo ou méthylènedioxy.

19. Composé selon la revendication 18 caractérisé en ce que:

20. Composé selon la revendication 19 caractérisé en ce que Ar1 est un groupe 3-chlorophényle, 4-chlorophényle, 3,4-difluorophényle, 3chloro-4-fluorophényle, 4-chloro-3-fluorophényle, 4-fluoro-3-méthoxyphényle, 2,4-difluorophényle, 3,4-éthylènedioxyphényle, 2,3-dichlorophényle, 3,4-dichlorophényle ou 3,4-méthylènedioxyphényle.

21. Composé selon la revendication 20 caractérisé en ce que Ar2 est un noyau pyrimidin-2-yle éventuellement substitué en position 5 par un noyau phényle qui est éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes méthyle, méthoxy, méthylthio, chloro, fluoro, vinyle ou diméthylamino.

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22. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R1 est un atome d'hydrogène et A est -NHC(O)NH-.

23. Composé selon la revendication 22 caractérisé en ce que Ar1 est un noyau naphtyle ou phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, cyano, nitro, halogéno, méthylènedioxy, éthylènedioxy, alcoxy ou phénoxy.

24. Composé selon la revendication 23 caractérisé en ce que Q est -CH2- et B est une liaison ou -CH2-.

25. Composé selon la revendication 24 caractérisé en ce que Ar2 est un noyau aryle.

Ar2 est un noyau phényle qui est éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi les groupes alkyle ou alcoxy.

Ar1 est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes méthyle, chloro, fluoro, bromo ou méthylènedioxy; et

26. Composé selon la revendication 25 caractérisé en ce que:

27. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé selon la revendication 1 et un excipient pharmaceutiquement acceptable.

(i) avec un agent d'acylation de formule Ar2-B-COL dans laquelle L est un groupe partant, dans les conditions réactionnelles d'une acylation, ou un

28. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce quil comprend la réaction d'un composé de formule (IIa) dans laquelle R1, Q et Ar1 sont tels que définis dans la revendication 1 :

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anhydride d'acide de formule (Ar2-BCO)20, pour donner un composé de formule (I) dans laquelle A est -N(R2)CO- où R2 est un atome d'hydrogène; ou (ii) avec une amine de formule Ar2-B-NH(R3) dans laquelle R3 est tel que défini dans le résumé de l'invention, en présence d'un agent de couplage approprié ou d'un isocyanate de formule Ar2-B-N=C=O ou d'un halogénure de carbamoyle de formule Ar2-B-N(R3)-C(O)L dans laquelle R3 est tel que défini dans le résumé de l'invention et L est un groupe halogéno, pour fournir un composé de formule (I) dans laquelle A est -N(R2)CON(R3)- où R2 est un atome d'hydrogène ; ou(iii) avec une amine de formule Ar2-B-NH(R3) dans laquelle R3 est tel que défini dans le résumé de l'invention, en présence d'un agent de couplage approprié ou d'un isothiocyanate de formule Ar2-B-N=C=S ou d'un halogénure de thiocarbamoyle de formule Ar2-B-N(R3)-C(S)L dans laquelle R3 est tel que défini dans le résumé de l'invention et L est un groupe halogéno, pour fournir un composé de formule (I) dans laquelle A est -N(R2)C(S)N(R3)- dans lequel R2 est un atome d'hydrogène ; (iv) avec un agent de sulfonylation de formule Ar2-B-SO2L ou Ar2-B- N(R3)-SO2L dans laquelle R3 est tel que défini dans le résumé de l'invention et L est un groupe partant dans les conditions réactionnelles d'une sulfonylation, pour fournir un composé de formule (I) dans laquelle A est -N(R2)SO2- ou -N(R2)S02N(R3)- où R2 est un atome d'hydrogène ; (v) avec un alcool de formule Ar2-B-OH en présence d'un agent de couplage approprié, pour fournir un composé de formule (I) dans laquelle A est -N(R2)C(0)0- où R2 est un atome d'hydrogène ; (vi) éventuellement la conversion d'un composé de formule (I) préparé dans les étapes (i) à (v) ci-dessus, dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, en composé de formule (I) dans laquelle R2 n'est pas un atome d'hydrogène ; et (vii) éventuellement la réaction d'un composé de formule (I) préparé dans les étapes (i) à (vi) ci-dessus, avec un agent d'alkylation de formule RX dans laquelle R est un groupe alkyle et X est un groupe partant, dans des conditions d'alkylation, pour fournir un composé correspondant de formule (I) dans laquelle Z est-(N+R)- X- ; et

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(viii) éventuellement le remplacement d'un contre-ion dans le composé de formule (I) préparé dans l'étape (vii) ci-dessus, avec un autre contre-ion ; (ix) éventuellement la conversion du composé de formule (I) préparé dans les étapes (i) à (viii) ci-dessus, en sel d'addition d'acide correspondant, par traitement avec un acide.

(i) la réaction d'un composé de formule (IIb) dans laquelle RI, A, B et Ar2 sont tels que définis ci-dessus, avec un agent d'alkylation de formule Ar'-Q-Y dans laquelle Ar1 est tel que défini dans la revendication 1 et Y est un groupe partant dans les conditions réactionnelles d'une alkylation, pour fournir un composé de formule (I); et (ii) éventuellement la réaction d'un composé de formule (I) préparé dans l'étape (i) ci-dessus, avec un agent d'alkylation de formule RX dans laquelle R est un groupe alkyle et X est un groupe partant dans les conditions de l'alkylation, pour fournir un composé correspondant de formule (I) dans laquelle Z est -(N+R)- X- ; et (iii) éventuellement le remplacement d'un countre-ion, dans le composé de formule (I) préparé dans l'étape (ii) ci-dessus, par un autre countre-ion ; (iv) éventuellement la conversion du composé de formule (I) préparé dans les étapes (i) à (iii) ci-dessus, en sel d'addition d'acide correspondant, par traitement avec un acide.

29. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui comprend:

30. Composé selon la revendication 1 préparé par un procédé selon la revendication 28 ou 29.

31. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 26 en tant qu'agent thérapeutique.

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32. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 26 pour la préparation d'un médicament comprenant, comme principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 26 pour le traitement d'une maladie susceptible d'être traitée par administration d'un antagoniste de CCR-3, par exemple l'asthme.

33. Procédé de traitement d'une maladie chez un mammifère susceptible d'être traité par administration d'un antagoniste de CCR-3, comprenant l'administration au mammifère d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé selon la revendication 1.

34. L'invention telle que décrite ci-dessus.